KR20080072023A - 방사성 불소 표식 화합물의 제조 방법 - Google Patents

방사성 불소 표식 화합물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

(과제)높고 또한 안정된 합성 수율로 18F-FDG를 얻을 수 있는 18F-FDG의 제조 방법을 제공한다.
(해결수단)[18F]불화물 이온과 상간 이동 촉매와 칼륨 이온을 함유하는 혼합물에 기밀 조건하에서 TATM 및 불활성 유기 용제를 첨가하여 반응 용액을 조제하는 공정과, 기밀 조건하에서 상기 반응 용액에 반응 조건을 부여하여 18F-TAFDG를 얻는 공정과, 얻어진 18F-TAFDG를 탈보호 공정, 및 소망에 따라 정제 공정에 부쳐 18F-FDG를 얻는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 화합물의 제조 방법.
방사성 불소 표식 화합물

Description

방사성 불소 표식 화합물의 제조 방법 {PROCESS FOR PRODUCTION OF COMPOUND LABELED WITH RADIOACTIVE FLUORINE}
본 발명은 방사성 불소 표식 화합물, 상세하게는 2-[18F]플루오로-2-디옥시-D-글루코오스를 제조하는 방법에 관한 것이다.
양전자 방출 단층 촬영(이하, 「PET」로 함) 및 단일 광자 방사 단층 촬영(이하, 「SPECT」로 함)으로 대표되는 핵의학 검사는 암을 비롯한 여러가지 질환의 진단에 유효하다. 이들 검사 방법은 특정한 방사성 동위원소로 표식된 약제(이하, 「방사성 의약품」으로 함)를 투여하고, 상기 약제의 투여에 의해 직접적 또는 간접적으로 방출된 γ선을 검출하는 방법이다. 핵의학 검사는 질환에 대한 특이도나 감도가 높다는 우수한 성질을 갖고 있을 뿐 아니라, 병변부의 기능에 관한 정보를 얻을 수 있다라는 다른 검사 방법에는 없는 특징을 갖고 있다.
예를 들면, PET 검사에 이용되는 방사성 의약품의 하나인 2-[18F]플루오로- 2-디옥시-D-글루코오스(이하, 「18F-FDG」로 함)는 당 대사가 활발한 부위에 집적되는 성질이 있기 때문에, 당 대사가 활발한 종양을 특이적으로 검출하는 것이 가능해진다.
상기의 핵의학 검사 중, PET는 얻어지는 화상의 화질이 뛰어나기 때문에, 종래 널리 임상에 있어서 이용되고 있던 SPECT와 비교해 보다 진단 성능이 높은 화상을 제공할 수 있다. 그 때문에, PET 검사는 SPECT 검사에 버금가는 새로운 진단 양상으로서 기대받고 있어, PET 검사용의 방사성 의약품(이하, PET 진단제로 함)의 개발이 많은 연구 시설들에 의해 행해지고 있다. 예를 들면, 여러가지 리셉터 매핑(receptor mapping)제나 혈류 진단 제제가 합성되어 임상 응용을 위해 연구가 행해지고 있다.
PET 진단제는 양전자 방출 핵종인 11C, 15O, 18F 등으로 표식된 화합물을 유효 성분으로서 함유하고 있는 약제이다. PET 진단제 중에서도 18F-FDG로 대표되는 18F 표식 유기 화합물은 핵종의 반감기가 다른 PET 핵종과 비교해 길기 때문에 가장 널리 이용되고 있다. 그 대표적 화합물인 18F-FDG의 제조 방법으로서는 여러가지 방법이 보고되어 있지만, 그들의 대부분은 하마처(Hamacher)에 의해 제안된 방법(이하, 하마처법으로 함)과 온 칼럼(on column)법으로 크게 구별된다.
하마처법은 [18F]불화물 이온, 탄산 칼륨 및 상간 이동 촉매를 함유하는 액을 증산·건고(乾固)시켜 [18F]불화물 이온을 활성화시킨 후, 표식 전구체인 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-O-트리플루오로메탄술포닐-β-D-만노피라노스(이하, TATM으로 함)의 아세토니트릴 용액을 첨가하여 가열함으로써 중간체인 1,3,4,6-테 트라-O-아세틸-2-플루오로-2-디옥시글루코오스(이하, 18F-TAFDG로 함)를 얻고, 이것을 탈보호 공정 및 정제 공정에 부쳐 목적이 되는 18F-FDG를 얻는 방법이다. 한편, 온 칼럼법은 칼럼 내에서 [18F]불화물 이온의 활성화 및 18F 표식 반응을 행하고, 얻어진 표식체에 대해 탈보호 및 정제를 행함으로써 18F-FDG를 얻는 방법이다(특허문헌 1, 비특허문헌 1, 비특허문헌 2 참조).
이와 같이, 하마처법으로 18F-FDG의 합성을 행하는 경우에는 활성화시킨 [18F]불화물 이온을 함유하는 혼합물에 표식 전구체인 TATM의 아세토니트릴 용액을 첨가하여 18F화 반응토록 하는 반응액을 조제하지만, 이 조작은 예를 들면 소정의 용기 내에서 그 출구측의 밸브를 개방하거나 하여 상압하에서 행하는 것이 통상이었다(예를 들면, 비특허문헌 3 참조).
특허문헌 1 : 일본 특허 공개 평6-157572호 공보
비특허문헌 1 : Hamacher K., Coenen H. H., Stocklin G., "Efficient Stereospecific Synthesis of No-carrier-added-2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose Using Aminopolyether Supported Nucleophilic Substitutionm." J. Nucl. Med., 1986, 27, 2, p.235-238
비특허문헌 2 : K. Hamacher et al., "Computer-aided Synthesis (CAS) of No-carrier-added 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose: an Efficient Automated System for the Aminopolyether-supported Nucleophilic Fluorination" Applied Radiation and Isotopes, (Great Britain), Pergamon Press, 1990, 41, 1, p.49-55
비특허문헌 3 : David L. Alexoff et al., "Ion Chromatographic Analysis of High Specific Activity 18FDG Preparations and Detection of the Chemical Impurity 2-Deoxy-2-chloro-D-glucose.", Applied Radiation and Isotopes, (Great Britain), Pergamon Press, 1992, 43, 11, p.1313-1322
18F-FDG를 제조하는 대표적인 방법 중, 하마처법은 간편하며 자동 합성 장치에 용이하게 응용할 수 있다는 특징을 갖는 반면, 제조 수율이 크게 차이나는 경우가 있다는 문제를 갖고 있다. 18F-FDG를 상업적으로 공급하기 위해서는 보다 고(高)수율로 안정되게 제조할 수 있는 방법 내지는 조건을 이용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것으로서, 높은 방사성 불소화 수율을 안정되게 얻을 수 있는 18F-FDG의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 했다.
발명자들은 검토를 거듭한 결과, 활성화시킨 [18F]불화물 이온을 함유하는 혼합물에 표식 전구체인 TATM을 첨가하는 공정을 기밀 조건하에서 행함으로써 상기 문제점이 해결되어 18F-FDG를 보다 고수율이며 또한 보다 안정되게 제조할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
종래에는, 반응 용기에 있어서의 내압의 과도한 상승을 막는 관점에서 반응 용기로의 원료 첨가는 이른바 개방계에서 행하는 것이 통상이었다. 본 발명자들은 이와 같은 종래의 방법과는 다르게, 원료 등의 반응 용기 내로의 첨가를 기밀 상태에서 행함으로써 18F-FDG의 수율이 향상되는 것을 발견하여 본 발명을 완성시킨 것이다.
본 발명에 따른 방사성 불소 표식 화합물의 제조 방법은 [18F]불화물 이온과 상간 이동 촉매와 칼륨 이온을 함유하는 혼합물에 기밀 조건하에서 TATM 및 불활성 유기 용제를 첨가하여 반응 용액을 조제하는 공정과, 기밀 조건하에서 상기 반응 용액에 반응 조건을 부여하여 18F-TAFDG를 얻는 공정과, 얻어진 18F-TAFDG를 탈보호 공정, 및 소망에 따라 정제 공정에 부쳐 18F-FDG를 얻는 공정을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 기밀 조건이란 TATM, 불활성 유기 용제 등의 원료의 첨가 조작에 따른 원료 등의 유입 이외에는 반응 용기에 있어서의 고체, 액체 및 기체의 출입이 실질적으로 차단되어 있는 조건을 가리킨다. 따라서 기밀 조건하에 있어서의 TATM 및 불활성 유기 용제의 첨가란, 원료인 TATM 등의 유로 이외의 모든 유로가 폐쇄되어 있는 반응 용기, 또는 원료인 TATM 등을 도입시키기 위한 개구부 이외에는 개구부를 갖지 않는 반응 용기를 이용하여 상기 원료용의 유로 또는 개구부를 통해 TATM 및 불활성 유기 용제 등의 원료 등을 첨가하는 것을 가리킨다.
예를 들면, 복수의 유로를 갖는 반응 용기를 이용한 경우에는 TATM 등의 원료를 도입시키기 위한 유로 이외의 유로는 모두 폐쇄되어, 용기 내에서 외부로의 기체 등의 흐름이 실질적으로 차단되어 있는 상태에서 TATM 등의 원료를 반응 용기 내로 도입시킨다.
또한, 단일 유로에 접속된 반응 용기를 이용한 경우, 또는 1개의 도입관과 접속된 1개의 개구부만을 갖는 반응 용기를 이용한 경우에는 이 유로 또는 도입관을 이용해 TATM 등의 원료를 반응 용기 내로 도입시킨다.
그리고, 반응 용기의 모든 유로 또는 단일 유로 또는 개구부(이하 「유입구」로 총칭함)를 폐쇄함으로써 형성된 기밀 조건하에서, 가열 등의 수단에 의해 TATM의 18F화 반응을 진행시키기에 충분한 반응 조건을 부여함으로써 18F-TAFDG를 얻는다.
즉, 본 발명에 따른 제조 방법의 한 형태에 의하면, 1개 또는 복수 유로에 접속된 용기 중에 [18F]불화물 이온과 상간 이동 촉매와 칼륨 이온을 함유하는 혼합물을 얻는 공정과, 원료를 도입시키기 위한 유로 이외의 유로를 폐쇄한 상태에서 상기 원료를 도입시키기 위한 유로로부터 TATM 및 불활성 유기 용제를 상기 혼합물에 첨가하여 반응 용액을 조제하는 공정과, 상기 용기의 모든 유로를 폐쇄하고 기밀 조건하에서 상기 반응 용액을 가열하여 18F-TAFDG를 얻는 공정과, 얻어진 18F-TAFDG를 탈보호 공정에 부쳐 18F-FDG를 얻는 공정을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 제조 방법의 다른 형태에 의하면, 1개의 개구부를 갖는 용기중에 [18F]불화물 이온과 상간 이동 촉매와 칼륨 이온을 함유하는 혼합물을 얻는 공정과, 상기 개구부로부터 TATM 및 불활성 유기 용제를 상기 혼합물에 첨가하여 반응 용액을 조제하는 공정과, 상기 개구부를 폐쇄하고 기밀 조건하에서 상기 반응 용액을 가열하여 18F-TAFDG를 얻는 공정과, 얻어진 18F-TAFDG를 탈보호 공정에 부쳐 18F-FDG를 얻는 공정을 포함하는 방법이 제공된다.
[18F]불화물 이온과 상간 이동 촉매와 칼륨 이온을 함유하는 혼합물은 여러가지 방법으로 얻는 것이 가능하다. 예를 들면, [18F]불화물 이온을 함유하는 H2 18O 농축수를 음이온 교환 칼럼에 통액(通液)하여 상기 칼럼에 방사성 불소를 흡착·포집하고, 상기 칼럼에 탄산 칼륨 용액을 흘려 [18F]불화물 이온을 용출(溶出)시키고 상간 이동 촉매를 첨가해 건고시키는 방법을 이용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 반응 용액을 조제하는 공정에 있어서의 TATM의 첨가 방법으로서는 여러가지 방법을 이용할 수 있고, 예를 들면 TATM을 불활성 유기 용제에 용해시킨 용액의 상태로 첨가하는 방법을 이용할 수 있다. 이와 같은 TATM 용액을 반응 용기에 유입시키는 방법으로서는 여러가지 방법을 이용할 수 있다. 예를 들면 시약 용기에 TATM 용액을 준비하고, 이것을 불활성 가스로 가압하여 유입구로부터 반응 용기에 도입시키는 방법이나, 반응 용기를 탈기(脫氣) 등의 수단을 이용하여 미리 음압으로 해 두고, 상기 유입구로부터 TATM 용액을 용기로 끌어들이는 방법을 이용할 수 있다.
또한, 불활성 유기 용제로서는 [18F]불화물 이온, 상간 이동 촉매, 칼륨 이온 및 TATM과의 사이에서 반응성을 갖지 않는 여러가지 용제를 이용할 수 있고, 바람직하게는 아세토니트릴을 이용할 수 있다. 상기 유기 용제는 무수물이어도 되지만, 아세토니트릴 등의 양친매성 용매인 경우에는 일정량의 물을 함유하는 것이어도 된다.
18F-TAFDG의 탈보호 공정은 공지의 방법, 예를 들면 문헌(「PET용 방사성 약제의 제조 및 품질 관리-합성과 임상 사용으로의 안내-(제 2 판)」, PET 화학 워크숍편)에 기재된 방법을 이용할 수 있다. 구체적으로는, 18F-TAFDG에 염산을 첨가하여 가열하는 것에 의한 산가수분해법, 수산화나트륨 첨가에 의한 알칼리가수분해법 등의 방법이 예시된다.
또한, 본 발명에 따른 방법은 탈보호 공정 후에 정제 공정을 더 행하는 것이어도 된다. 이 경우의 정제 공정에 대해서도 공지의 방법을 이용할 수 있다(「PET용 방사성 약제의 제조 및 품질 관리-합성과 임상 사용으로의 안내-(제 2 판)」, PET 화학 워크숍편). 일례로서는, 역상계 칼럼이나 알루미나 칼럼 등에 의해 구성되는 일련의 정제 칼럼을 이용하는 방법이 예시된다.
(발명의 효과)
본 발명에 따른 방법을 이용함으로써 18F-FDG를 보다 높은 수율로 안정되게 제조하는 것이 가능해졌다.
도 1은 본 발명에 따른 방법을 실시하기 위한 합성 장치의 일례를 나타내는 계통도이다.
도 2는 본 발명에 따른 방법에 의한 18F-FDG의 합성 수율 및 종래법에 의한 18F-FDG의 합성 수율을 나타내는 도면이다.
(도면의 주요부분에 대한 부호의 설명)
1 : 반응 용기 2 : 음이온 교환 칼럼
3~5, 8 : 시약 용기 6 : 헬륨 봄베
7 : 가열 장치 9 : 정제 칼럼
10 : 18F-FDG 회수 용기 11 : 18O 농축수 회수 용기
12 : 18F 저장 용기 100a~e, h : 3방향 콕(three-way cock)
100f, g : 개폐 밸브
이하, 본 발명에 따른 방사성 불소 표식 화합물의 제조 방법에 있어서의 가장 바람직한 실시 형태에 대해 도면을 참조하여 설명한다. 본 발명에 따른 제조 방법을 실시하기 위한 장치의 일례를 도 1에 나타낸다. 도 1의 장치는 반응 용기(1), 필요한 시약 및 원료를 저장하기 위한 시약 용기(용기(3), 용기(4), 용기(5) 및 용기(8)), 음이온 교환 칼럼(2), 정제 칼럼(9), 18F-FDG 회수 용기(10), 18O 농축수 회 수 용기(11), 헬륨 봄베(6), 가열 장치(7) 및 18F 저장 용기(12)로 구성되어 있다. 도 1 중, 용기(3), 용기(4), 용기(5) 및 용기(8)에는 각각 탄산 칼륨 용액, 상간 이동 촉매, TATM의 아세토니트릴 용액 및 염산이 충전되어 있다.
본 발명에 따른 18F-FDG의 제조 방법에서는, 우선 상간 이동 촉매와 [18F]불화물 이온과 칼륨 이온을 함유하는 혼합물을 반응 용기(1) 속에 얻는다. [18F]불화물 이온은 공지의 방법으로 얻을 수 있고, 예를 들면 H2 18O 농축수를 타깃으로 해서 프로톤 조사(照射)를 행하는 방법에 의해 얻을 수 있다. 이때, [18F]불화물 이온은 타깃으로 한 H2 18O 농축수 중에 존재하고 있다. 이 [18F]불화물 이온을 함유하는 H2 18O 농축수를 용기(12)로부터 3방향 콕(100h)을 통해 음이온 교환 칼럼(2)으로 통액하고, 또한 3방향 콕(100a)을 통해 용기(11)에 회수한다. 이 조작에 의해, [18F]불화물 이온이 상기 칼럼에 흡착·포집되어 용기(11)에 회수된 H2 18O 농축수와 분리시킬 수 있다. 그 후, 밸브(100g)를 개방하고, 3방향 콕(100a, 100b, 100c 및 100d)을 조작하여 칼럼(2)의 출구측에 반응 용기(1)를 접속시킨다. 이 상태에서, 칼럼(2)에 용기(3)로부터 탄산 칼륨 용액을 흘려 [18F]불화물 이온을 상기 반응 용기(1) 속에 용출시키고, 또한 3방향 콕(100a)을 조작하여 용기(1)와 각 용기 사이 의 유로를 폐쇄한다. 이어서, 3방향 콕(100b)을 조작하여 용기(4)와 반응 용기(1)를 접속시키고, 용기(4)로부터 반응 용기(1)에 상간 이동 촉매를 첨가한다. 3방향 콕(100d)을 조작하여 용기(1)와 용기(4)의 유로를 폐쇄하고, 밸브(100g)를 개방한 채 가열 장치(7)를 이용하여 반응 용기(1)를 가열하여 건고시킨다. 이들 일련의 조작에 의해 용기(1) 내에 상간 이동 촉매와 [18F]불화물 이온과 칼륨 이온을 함유하는 혼합물을 얻을 수 있다.
여기에서 이용하는 탄산 칼륨의 양은 표식 전구체인 TATM에 대한 몰비로 하여 약 0.3 이상이면 되지만, 양이 지나치게 많으면 수율 저하의 원인이 되기 때문에 바람직하지 못하다. 바람직한 형태에 있어서는, 칼륨 이온이 TATM에 대한 몰비로 하여 0.3~4가 되도록 상기 탄산 칼륨 용액의 농도 및 양을 조정한다.
상간 이동 촉매는 18F 이온과의 사이에서 포섭체를 형성하는 성질을 갖는 여러가지 화합물을 이용할 수 있다. 구체적으로는, 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조에 통상 이용되고 있는 여러가지 화합물을 이용할 수 있고, 18-크라운-6-에테르 및 그 밖의 여러가지 아미노폴리에테르를 이용할 수 있다. 가장 바람직한 형태로서는, 크립토픽스 222(상품명, 머크사제)를 이용할 수 있다.
상간 이동 촉매와 [18F]불화물 이온과 칼륨 이온을 함유하는 혼합물이 얻어지면, 상기 혼합물과 표식 전구체 화합물인 TATM을 함유하는 반응 용액을 조제한다.
본 발명에 따른 방법은, 이 반응 용액 조제 공정을 기밀 조건에서 행하는 것 을 특징으로 하는 것이다.
이 조작을 도 1을 참조하여 설명하면, 다음과 같아진다. 우선, 가열·증산 공정 중에 개방되어 있던 밸브(100g)를 폐쇄하고, 3방향 콕(100c 및 100d)을 조작하여 용기(5)와 반응 용기(1)를 접속시킨다. 이어서, 헬륨 봄베(6)를 이용하여 용기(5)를 가압함으로써 용기(5) 속의 TATM 용액을 반응 용기(1)에 도입시킨다. TATM 용액의 반응 용기(1)로의 도입이 종료되면 헬륨가스에 의한 가압을 종료하고, 3방향 콕(100d)을 조작하여 용기(1)로부터 각 용기에 통하는 유로를 폐쇄한다.
이상의 일련 조작에 의해, 이른바 기밀 조건에서 TATM 용액의 반응 용기(1)로의 도입을 행할 수 있다.
TATM 용액의 반응 용기(1)로의 도입이 종료되면 기밀 상태를 유지한 채 가열 장치(7)를 이용하여 상기 반응 용액을 가열해 반응 조건을 부여하고, 구핵 치환 반응에 의해 18F-TAFDG를 합성한다. 반응 조건은 공지의 조건을 이용할 수 있고, 바람직하게는 75~90℃의 온도를 이용한다. 반응 시간은 공지의 조건을 이용할 수 있지만, 반응 온도를 75~90℃로 한 경우이면 5~10분으로 하면 된다(「PET용 방사성 약제의 제조 및 품질 관리-합성과 임상 사용으로의 안내-(제 2 판)」, PET화학 워크숍편). 여기에서, 반응 시간이 길수록 상기 구핵 치환 반응은 진행되지만, 동시에 방사성 불소가 감쇠되고 토탈 수량을 저하시키는 원인이 되기 때문에 주의가 필요하다.
18F-TAFDG의 합성이 종료되면 산가수분해를 행하여 칼럼 정제를 행하고, 18F- FDG를 얻는다.
우선, 밸브(100g)를 개방하고, 가열 장치(7)에서 가열함으로써 아세토니트릴을 증산시켜 18F-TAFDG를 건고시킨다. 이어서, 3방향 콕(100d 및 100e)을 조정하고, 염산이 도입된 용기(8)를 용기(1)와 접속시킨다. 그리고, 헬륨 봄베(6)를 이용하여 용기(8) 내의 염산을 용기(1)에 도입시킨다. 밸브(100g)를 폐쇄함과 아울러 3방향 콕(100d)을 조정하여 다시 용기(1)를 밀폐 조건으로 하고, 가열 장치(7)에서 가열함으로써 산가수분해를 행한다. 이때의 산의 양 및 가열 조건은 공지의 조건을 이용하면 된다(「PET용 방사성 약제의 제조 및 품질 관리-합성과 임상 사용으로의 안내-(제 2 판)」, PET 화학 워크숍편).
가수 분해 종료 후, 3방향 콕(100e 및 100d)을 조정하여 용기(1)를 정제 칼럼(9)과 접속시키고, 밸브(100f)를 개방한다. 이 상태에서, 헬륨 봄베(6)를 이용하여 용기(1)를 가압함으로써 용기(1) 내의 반응 용액을 정제 칼럼(9)을 통해 용기(10)에 회수하고, 18F-FDG를 얻을 수 있다. 또한, 정제 방법은 공지의 방법을 이용할 수 있다(「PET용 방사성 약제의 제조 및 품질 관리-합성과 임상 사용으로의 안내-(제 2 판)」, PET 화학 워크숍편).
(실시예)
이하, 실시예를 나타내어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.
(비교예1)
제조 수율의 비교를 행하기 위해 이하의 방법에 의한 18F-FDG의 합성을 행했다.
H2 18O 농축수에 프로톤 조사를 행하여 [18F]불화물 이온을 [18F]불화물 이온 함유 타깃수(水)로서 얻었다. 이 [18F]불화물 이온 함유 타깃수에 대해 CRC-712X(제품명, CAPINTEC사제)를 이용하여 방사능량을 측정했다(방사능량 A로 함). 이어서 이 타깃수를 음이온 교환 칼럼에 통액하여 [18F]불화물 이온을 흡착·포집한 후 탄산 칼륨 용액을 통액함으로써 [18F]불화물 이온을 반응 용기에 용출했다. 이 반응 용기에 크립토픽스 222(제품명, 머크사제)의 아세토니트릴 용액을 첨가하고, 가열하여 증산·건고시켜 [18F]불화물 이온, 칼륨 이온 및 상간 이동 촉매(크립토픽스 222, 제품명, 머크사제)를 함유하는 혼합물을 조제했다.
상기 반응 용기를 개방 상태로 한 채, 이 반응 용기에 TATM의 아세토니트릴 용액(농도:20㎎/㎖) 1㎖를 첨가하여 반응 용액을 조제했다. 그 후, 상기 반응 용기의 개구부를 폐쇄하여 기밀 상태로 하고, 히팅블록을 이용해 85℃에서 5분간 가열하여 표식 반응을 행했다. 반응 종료 후, 용기를 개방하여 85℃에서 5분 더 가열하여 용매를 증산시켰다. 잔사에 1㏖/L 염산을 첨가하여 가열함으로써 탈보호를 행하고, 정제 칼럼을 이용하여 정제해 18F-FDG를 합성했다. 얻어진 18F-FDG에 대해 CRC-712X( 제품명, CAPINTEC사제)를 이용하여 방사능량을 측정했다(방사능량 B로 함). 합성 조작은 25회 반복하여 행했다.
얻어진 반응물에 대해 하기의 조건에서 TLC 분석을 행해 18F-FDG의 면적 백분률을 방사 화학적 순도로서 구하여 18F-FDG가 95% 이상의 방사 화학적 순도로 얻어진 것을 확인했다.
TLC 분석 조건 :
TLC 플레이트 : Silica Gel 60 F254(제품명, 머크사제)
전개상 : 클로로포름/초산에틸=80/20
검출기 : JTC-601(제품명, 아로카사제)
측정한 방사능량(A 및 B)을 이용하여 하기 식(1)에 따라 18F-FDG의 합성 수율을 구했다. 또한, 계산에 있어서 방사능량(A 및 B)은 측정한 시간을 고려한 감쇠 보정을 행한 것을 이용했다.
18F-FDG의 합성 수율(%)=B/A×100 (1)
결과를 도 2 중에 나타낸다. 18F-FDG의 합성 수율은 58.41±10.15%였다. TATM 용액의 첨가를 개방계에서 행하는 방법에서는 18F-FDG의 합성 수율의 편차가 크며, 또한 그 평균값은 충분히 큰 값이라고는 할 수 없었다.
(실시예1)
비교예1과 마찬가지의 방법으로, 반응 용기 속에 [18F]불화물 이온, 칼륨 이 온 및 상간 이동 촉매(크립토픽스 222, 제품명, 머크사제)를 함유하는 혼합물을 조제했다. 이 반응 용기에 대해 TATM 용액의 유입구 이외를 폐쇄하고, 헬륨 봄베를 이용하여 가압함으로써 TATM의 아세토니트릴 용액(농도:20㎎/㎖) 1㎖를 상기 유입구로부터 도입시켰다.
그 후, 비교예1과 마찬가지의 방법으로 반응 및 정제 조작을 행하여 18F-FDG를 합성했다. 얻어진 18F-FDG에 대해 비교예1과 마찬가지의 방법을 이용하여 18F-FDG의 합성 수율을 구했다. 또한, 비교예1과 마찬가지의 방법으로 방사 화학적 순도를 구하여 18F-FDG가 95% 이상의 방사 화학적 순도로 얻어진 것을 확인했다. 합성 조작은 9회 반복하여 행했다.
결과를 도 2 중에 나타낸다. 본 방법에 의한 18F-FDG의 합성 수율은 75.27±3.10%이고, 종래법(비교예1)과 비교하여 고수율로 18F-FDG를 얻을 수 있으며, 또한 수율의 편차도 작다는 것이 나타내어졌다.
이상과 같이, 본 발명에 따른 제조 방법을 이용함으로써 18F-FDG의 합성 수율을 향상시킬 수 있으며, 또한 수율을 안정시키는 것이 가능하다는 것이 나타내어졌다.
본 발명에 따른 방사성 불소 표식 화합물의 제조 방법은 방사성 의약품의 하 나인 18F-FDG의 제조에 이용할 수 있고, 핵의학 검사의 분야에서 유용하다.

Claims (4)

  1. [18F]불화물 이온과 상간 이동 촉매와 칼륨 이온을 함유하는 혼합물에 기밀 조건하에서 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-O-트리플루오로메탄술포닐-β-D-만노피라노스 및 불활성 유기 용제를 첨가하여 반응 용액을 조제하는 공정;
    기밀 조건하에서 상기 반응 용액에 반응 조건을 부여하여 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-[18F]플루오로-2-디옥시글루코오스를 얻는 공정; 및
    얻어진 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-[18F]플루오로-2-디옥시글루코오스를 탈보호 공정에 부쳐 2-[18F]플루오로-2-디옥시-D-글루코오스를 얻는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 화합물의 제조 방법.
  2. 1개 또는 복수의 유로에 접속된 용기 중에, [18F]불화물 이온과 상간 이동 촉매와 칼륨 이온을 함유하는 혼합물을 얻는 공정;
    원료를 도입시키기 위한 유로 이외의 유로를 폐쇄한 상태에서, 상기 원료를 도입시키기 위한 유로로부터 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-O-트리플루오로메탄술포닐-β-D-만노피라노스 및 불활성 유기 용제를 상기 혼합물에 첨가하여 반응 용액을 조제하는 공정;
    상기 용기의 모든 유로를 폐쇄하고, 기밀 조건하에서 상기 반응 용액을 가열 하여 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-[18F]플루오로-2-디옥시글루코오스를 얻는 공정; 및
    얻어진 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-[18F]플루오로-2-디옥시글루코오스를 탈보호 공정에 부쳐 2-[18F]플루오로-2-디옥시-D-글루코오스를 얻는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 화합물의 제조 방법.
  3. 1개의 개구부를 갖는 용기 중에 [18F]불화물 이온과 상간 이동 촉매와 칼륨 이온을 함유하는 혼합물을 얻는 공정;
    상기 개구부로부터 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-O-트리플루오로메탄술포닐-β-D-만노피라노스 및 불활성 유기 용제를 상기 혼합물에 첨가하여 반응 용액을 조제하는 공정;
    상기 개구부를 폐쇄하고, 기밀 조건하에서 상기 반응 용액을 가열하여 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-[18F]플루오로-2-디옥시글루코오스를 얻는 공정; 및
    얻어진 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-[18F]플루오로-2-디옥시글루코오스를 탈보호 공정에 부쳐 2-[18F]플루오로-2-디옥시-D-글루코오스를 얻는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 화합물의 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 용액을 조제하는 공정은 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-O-트리플루오로메탄술포닐-β-D-만노피라노스를 불활성 유기 용제에 용해한 액을 불활화 가스를 이용하여 가압해 상기 혼합물에 첨가함으로써 행해지는 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 화합물의 제조 방법.
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