JP2738224B2 - 18f標識有機化合物の製造法 - Google Patents
18f標識有機化合物の製造法Info
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Description
製造法に関する。より詳しくは本発明は、医療用画像診
断技術の一つであるポジトロン断層検査法で使用される
PETシステムのうち、18Fで標識された有機化合物の
製造法に関する。
際、18F-の求核(反応)性を高めるために18F-の原料
である18F-含有水を、大環状ポリエーテル(以下、単
に「ポリエーテル」ということがある。)と塩基性非求
核性アルカリ塩(以下、単に「アルカリ塩」ということ
がある。)との存在下に加熱し蒸発乾固させる。そし
て、この乾固物がまだ90℃以上という高温のまま、これ
に基質R−Xを加え、最高150℃程度まで加熱して求核
置換反応を行わせる(特公平3−12047号公報)。
の製造法においては、反応容器としては金属製またはグ
ラッシーカーボン製のものしか使用できないといった問
題を有する。すなわち、金属製またはグラッシーカーボ
ン製の反応容器を使用した場合は収率は約80%程度が達
成されるものの、通常のガラス製容器を使用した場合は
収率は40%程度にまで低下してしまう、といった問題を
有する。
を使用した場合でも、18F標識有機化合物を高収率で製
造できる、ことを目的とする。
め、蒸発乾固物を基質R−Xの熱分解温度以下に一旦冷
却した後に基質R−Xを加え、且つ求核置換反応を基質
R−Xの熱分解温度以下にて行えば、優れた功を奏する
ことを見出し本発明を成すに至った。
しくは複素環式の脂肪族又は芳香族の基である。〕で示
される18F標識有機化合物(但し、H酸の化合物を除
く。)を、式 X−R 〔式中、Xは離核性離脱基を表し、Rは上記と同意義で
あり、Rが脂肪族基の場合はXは−OTf(トリフレー
ト)又は−OTos(トシレート)を、そしてRが芳香族
基の場合にはXは−NO2又は−N+(アルキル)3を表
す。〕で示される基質と、事実上キャリヤー無しの18F
-とを反応させることによって製造する方法に於いて、
18F-含有水を大環状ポリエーテルと塩基性非求核性ア
ルカリ塩との存在下に加熱蒸発乾固後90℃以下に冷却
し、次いでこの冷却乾固物と上記基質X−Rとを70〜90
℃、極性中性溶媒中にて反応させることを特徴とする、
18F標識有機化合物の製造法、を提供する。
(具体的には、アルキル基、アルケニル基、ω−ハロ脂
肪酸残基等)、同素環式脂肪族基(具体的には、シクロ
パラフィン残基、シクロオレフィン残基等)、複素環式
脂肪族基(具体的には、糖残基等)、同素環式芳香族基
(具体的には、フェニル基、ナフチル基等)、および複
素環式芳香族基(具体的には、フラン残基、チオフェン
残基、ピロール残基、ピリジン残基等)などが挙げられ
る。
は、例えばハロゲンおよびプソイドハロゲン等が挙げら
れる。ハロゲンとしては、具体的にはCl、Br、I等が
挙げられる。プソイドハロゲンとしては、具体的にはト
リフレート基(−OTf)、トシレート基(−OTs)、
ニトロ基、第4級アンモニウム基〔例えば−N+(アル
キル)3等]、などが挙げられる。なおRが脂肪族基の場
合はXはトリフレート基またはトシレート基、そしてR
が芳香族基の場合にはXはニトロ基または−N +(アル
キル)3である。
4,6−テトラ−O−アセチル−2−O−トリフルオロ
メタンスルホニル−β−D−マンノピラノース、メチル
4,6−O−ベンジリデン−3−O−ベンジル−2−O
−トリフルオロメタンスルホニル−β−D−グルコピラ
ノシド等が挙げられる。
リヤー無しの18F-」において、「キャリヤー無し(無
担体)」とは、同じ化学的性質の不活性物質(すなわ
ち、19F-)が存在しないことを意味する。「事実上キ
ャリヤー無し」とは、実用上の条件下で達成され得る無
担体性であって理論上達成され得る無担体性とは、1な
いし2のオーダーで隔たっている無担体性を意味する。
性非求核性アルカリ塩との存在下に加熱蒸発乾固するこ
とによって、その(求核置換)反応性が高まる。18F-
含有水は、例えば18O−濃縮水をターゲットとし、陽子
ビームを照射することにより調製することができる。
ポリエーテル等が挙げられる。具体的にはポリエーテル
としては、クリプトフィックスR 2,2,2(KryptofixR 2,
2,2)、18クローネ6R(18Krone 6R)〔いずれもファ
ーマ・メルク(Firma Merck)社製、ダルムシュタッ
ト(Darmstadt)〕等が挙げられる。
酸のアルカリ金属塩等が挙げられる。アルカリ金属とし
ては、具体的にはNa、K、Rb、およびCs等が挙げら
れる。
100ギガベクレル、好ましくは10〜50ギガベクレル程度
であり、上記ポリエーテル:上記アルカリ塩の比が10
0:1程度、好ましくは10:1程度、さらに好ましくは
2:1程度が適当である。
ルカリ塩等を混合後、この水溶液を加熱して水分を完全
に除去し乾固させる。水分子は18F-に水和し、18F-の
求核性を低下させるので好ましくない。加熱は、例えば
90〜130℃で行ってよい。
90℃以下、好ましくは80℃以下に冷却してから、基質R
−Xを混合することを特徴とする。これは、混合接触時
に基質R−Xが熱分解するのを避けるためである。従っ
て、基質R−Xが接触する全てのもの、具体的には反応
容器等、も90℃以下にしておかなければならないことは
いうまでもない。なお冷却法は、公知の如何なる方法、
例えば空冷等であってもよい。冷却中は、乾固物に湿気
等が吸収されないようにするのが好ましい。
に、求核置換反応させる。反応温度は、70〜90℃、好ま
しくは80〜85℃である。70℃未満だと反応が十分進行せ
ず、また90℃を超過すると基質R−Xの熱分解が始ま
る。反応時間は、通常5〜10分程度でよい。反応溶媒
は、極性中性溶媒、具体的にはアセトアミド、アセトニ
トリル、DMSO等が挙げられる。求核置換反応終了
後、通常の後処理、例えば分離精製等を行い、18F標識
有機化合物を得る。収率は通常、約80%程度以上が達成
される。
求核性アルカリ塩の存在下に加熱し蒸発乾固した際に、
反応容器内温度および乾固物の温度は、通常90〜120℃
という高温になっている。従来は、これらを冷却せずに
そのまま基質R−Xを添加していた。このため、基質が
熱分解を起こし、収率の低下につながっていたものと思
われる。すなわち、基質の熱分解が一旦始まると、次の
求核置換反応は阻害され、その結果収率が約40%と低く
なるものと思われる。一方本発明においては、基質を乾
固物に添加する前に、予め乾固物および反応容器等を基
質の熱分解温度以下に冷却しておく。そのため、基質を
乾固物に添加した際にも基質が熱分解を始めることはな
い。その結果、収率約80%以上が達成できるものと思わ
れる。
ス(18FDG) 37ギガベクレルの18F-含有水0.4mlを、2,2,2−ア
ミノポリエーテル27mgとK2CO3 4.6mgとアセトニトリ
ル1mlの存在下に蒸発乾固し、完全に水分を除去するた
めに110℃に昇温した。その後、反応容器に冷風を吹き
つけることにより蒸発乾固物の温度を60℃まで冷却し
た。次に、1,3,4,6−テトラ−O−アセチル−2
−O−トリフルオロメタンスルホニル−β−D−マンノ
ピラノース10mgを1mlのアセトニトリルに溶解した溶液
中に、上記蒸発乾固物を加え、5分間、80〜85℃で加熱
して求核置換反応を行った。その後、水5mlを加え、次
いでこの水溶液をセップパック(SEP−PAK)C18
カートリッジに通過させることにより、生成物をカート
リッジに捕集した。次に、0.1M塩酸10mlでカートリッ
ジを洗浄した後、アセトニトリル1mlにてカートリッジ
に捕集されている生成物を抽出し、次いでアセトニトリ
ルを蒸発減容させて約0.3mlとした。次に1M塩酸1ml
を添加し、110℃で約10分間加水分解した。得られた生
成物を塩酸除去用のイオン交換樹脂に通して、塩酸を除
去して、精製18FDGを得た。収率*)は約80%であっ
た。 *):収率(%)=〔生成物の18F放射能総量/反応前の18
F放射能総量〕×100
反応容器を使用しても収率約80%以上で18F標識有機化
合物を製造できる。具体的には本発明により、例えばP
ET用の重要な18Fで標識した放射性薬品、ブチロフェ
ノン系列の神経弛緩剤(具体的には、スピロペリドー
ル、メチルスピロペリドール、ペンペリドール等)等を
経済的に製造することができる。
Claims (1)
- 【請求項1】 式18 F−R 〔式中、Rは任意に置換された脂肪族、又は同素環式若
しくは複素環式の脂肪族又は芳香族の基である。〕で示
される18F標識有機化合物(但し、H酸の化合物を除
く。)を、式 X−R 〔式中、Xは離核性離脱基を表し、Rは上記と同意義で
あり、Rが脂肪族基の場合はXは−OTf(トリフレー
ト)又は−OTos(トシレート)を、そしてRが芳香族
基の場合にはXは−NO2又は−N+(アルキル)3を表
す。〕で示される基質と、事実上キャリヤー無しの18F
-とを反応させることによって製造する方法に於いて、18 F-含有水を大環状ポリエーテルと塩基性非求核性ア
ルカリ塩との存在下に加熱蒸発乾固後90℃以下に冷却
し、次いでこの冷却乾固物と上記基質X−Rとを70〜90
℃、極性中性溶媒中にて反応させることを特徴とする、
18F標識有機化合物の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4154595A JP2738224B2 (ja) | 1992-06-15 | 1992-06-15 | 18f標識有機化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4154595A JP2738224B2 (ja) | 1992-06-15 | 1992-06-15 | 18f標識有機化合物の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05345731A JPH05345731A (ja) | 1993-12-27 |
JP2738224B2 true JP2738224B2 (ja) | 1998-04-08 |
Family
ID=15587625
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4154595A Expired - Lifetime JP2738224B2 (ja) | 1992-06-15 | 1992-06-15 | 18f標識有機化合物の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2738224B2 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0229695D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Amersham Plc | Solid-phase preparation of 18F-labelled amino acids |
GB0428020D0 (en) * | 2004-12-22 | 2005-01-26 | Amersham Health As | Stabilisation of radiopharmaceutical precursors |
JP2007112725A (ja) * | 2005-10-18 | 2007-05-10 | Inst Nuclear Energy Research Rocaec | 無支持体の18Fで標識したアミノ酸O−(2−[18F]fluoroethyl)−L−Tyrosineの製造方法。 |
KR20080072023A (ko) * | 2005-12-02 | 2008-08-05 | 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 | 방사성 불소 표식 화합물의 제조 방법 |
CA2632133A1 (en) | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Process for production of compound labeled with radioactive fluorine |
WO2008029734A1 (fr) * | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Procédé de fabrication d'un composé organique marqué au fluor radioactif, et appareil et programme de synthèse correspondants |
US20110184159A1 (en) * | 2008-07-07 | 2011-07-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Process for production of radiopharmaceuticals |
-
1992
- 1992-06-15 JP JP4154595A patent/JP2738224B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH05345731A (ja) | 1993-12-27 |
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