JPH05500205A - ヘミンの精製法、新規なヘミン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
ヘミンの精製法、新規なヘミン誘導体及びその製造方法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ヘミンの精製法、新規なヘミン
誘導体及びその製造方法
本発明はヘミンの新規な精製法に関するものであり、また本精製法に用いること
のできる新規なヘミン誘導体及びその製造方法に関するものである。
ヘミンは例えばL−アルギニンのような塩基性アミノ酸類との水可溶性錯化合物
の形で医薬組成物の製造用として特に種々の型の貧血症、特にポルフィリン症の
治療(フィンランド特許68970)に利用可能な注射用組成物等の医薬品に用
いられる。
ヘミンは血液からヘモグロビンを種々の方法で分解することで製造される。従っ
て出発物質として例えば全血又は赤血球濃縮物が用いられる。公開されているラ
ッパら(Labbe etal)(Bi’oehem、 Biophys、 A
cta 1957.26,437)の方法の改良法に従い、ヘミンは人血(赤血
球濃縮物)からアセトンと酢酸との混合物を用いて分離される。この処理で、細
胞性物質や蛋白質類は固体物質として分離され、遠心により除去される。
遠心により得られる上清中にヘミンが含まれる。大部分の溶媒を蒸発させること
で、ヘミンは室温にて結晶化する。
しかじヘミンの製造で問題となるのは医薬用途に使用するに充分な純度のものを
作る製造方法に関してである。文献(ハンスフイッシャーFischer、 H
ans:Organic 5yntheses C。
Il、 Vol、3,422)によればヘミンはクロロホルム−ピリジン−氷酢
酸から結晶化させることができる。クロロホルム−ピリジン−氷酢酸からの結晶
化はヘミンを充分効果的には精製できない。西ドイツ特許公開3608091
Alにおいてヘミンの分離、精製を界面活性剤類(fens 1des)の存在
下酸水溶液からのヘミンの結晶化により行う方法が開示されている。この精製法
の不充分なところは得られるヘミンの純度が約98重量%と不充分な点である。
本発明により、ヘミンは医薬用途に充分な純度で製造されることが見いだされた
。従って本発明はヘミンを高収率でしかも典型的には99から100%の高純度
にて製造することが可能となるヘミンの新規な精製方法に関する。本発明はまた
本精製方法で形成される新規なヘミン誘導体及びその製造法にも関係する。
従って本発明の新規な方法によれば、上記のように製造された粗ヘミンを1.3
−ジメチル−2−イミダゾリジノン(l、3−d ime+byl−2−in+
1daxolidinone;DMI)中にて加熱しながら溶解させ、ついでこ
の混合物を冷却し、ヘミンをヘミン対DMII:3の付加物として結晶化させ、
その後得られた付加物を温水、低級アルコール又はその混合物中にて処理するこ
とで解裂させるか、または真空中にて加熱することで解裂させ、それにより遊離
したヘミンを回収する。
本発明は次の式で示される新規な化合物としてのヘミンとDMIとの付加物にも
関係する。
上式において、付加物が洗浄され、そして50℃以下の温度にて真空中で乾燥さ
れた場合n=3である。真空中にて、より高温で乾燥させるとDMIは付加物か
ら解裂により遊離され、従ってnはOから3の間で変化するようになる。付加物
の組成は高速液体クロマトグラフィーにて測定される。付加物は105℃にて完
全に解裂する結晶性物質である。
本発明に基づく方法はヘミンの重量に対してDMIを約5から10倍量、望まし
くは約6から8倍量過剰に用いることにより効果的に実施される。ヘミンは加温
DMIに非常に良く溶解する。従ってヘミンの溶解は約60から80℃の温度で
行われるのが望ましい。加熱により溶解し生成した付加物は、溶液を室温以下た
だし約8℃(DMIの融点は8℃)以上の温度、好ましくは約lO℃に冷却する
と結晶として析出する。結晶化しないロス分は少なく、その析出したヘミン−D
MI付加物の純度は非常に高い。付加物は後の使用のため回収し、貯蔵すること
ができる。
ヘミンの製造について、付加物はその付加物を温水、低級アルコール、またはそ
の混合物中に混合することで解裂される。低級アルコールとしては好ましくはC
l−C4のアルコールが使用される。防腐上の理由から70%エタノール溶液が
もっとも好ましい。アルコールはヘミンに対して過剰に使用され、好ましくは少
くとも重量でヘミンの4倍以上、更に好ましくは重量でヘミンの約6倍が使用さ
れる。解裂中、混合物は好ましくは少くとも約50℃に、たとえば60℃〜70
℃に加熱される。
次の例により本発明を説明する。
実施例
上記のラッパら(Labba et if)の改良法に基づき、ヘミンは赤血球
濃縮物からアセトンと酢酸の混合物を用いて分離される。従って細胞性物質と蛋
白質類は沈殿化し、この混合物を遠心することで、ヘミンを含む上清を回収する
。アセトンと酢酸の大部分を蒸発により除去し、残渣を一晩室温にて冷却した。
ヘミンは結晶化し、その結晶ヘミンを濾過し、洗浄した。ヘミンは最終的に真空
中にて乾燥される。
このように得たヘミンを8倍量のDMIに70℃まで加熱しながら溶解させる。
混合物を熱時瀘別し、次いで10℃まで冷却する。この温度で更に1時間撹拌す
ると、ヘミンは溶液からDMIとの純粋な付加物の形で析出する。この付加物を
濾別し、少量のエタノールで洗浄し、そして乾燥する。高速液体クロマトグラフ
ィー分析によれば、この付加物の組成は、乾燥を約50℃で行うと、ヘミン:D
MIの比は1:3である。より高温ではDMIの割合は、DMIの遊離により小
さくなる。
黒色棒状の付加結晶から105℃にてDMIは完全に解裂され、遊離される。
付加物をヘミンに対して重量で6倍量の70%エタノール中に1時間、60℃に
て混合し付加物を解裂させる。混合後、産生物を濾別し少量の無水エタノールに
て洗浄し、残存する少量の水を除去する。最後にヘミンを真空中にて乾燥すると
最終産物の純度はヘミンが99〜100%である。
国際調査報告
国際調査報告
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Claims (9)
- 1.粗ヘミンを加熱しながら1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI )中に溶解し、得られる混合物を冷却してヘミンとDMIとの1:3付加物の形 でヘミンを結晶化させ、その後、得られた付加物を温水、低級アルコール又はそ の混合物中にて処理するか或いは真空中にて加熱することによって解裂させ、そ して遊離したヘミンを回収することを特徴とするヘミンの精製方法。
- 2.粗ヘミンを重量でヘミンの5から10倍量のDMI、好ましくは6から8倍 量のDMIに溶解させることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 3.ヘミンとDMIとの混合物をヘミン−DMI付加物を結晶化させるために8 ℃から室温の間の温度に冷却することを特徴とする請求項1又は2に記載の方法 。
- 4.ヘミンとDMIとの付加物を約10℃の温度で結晶化させることを特徴とす る請求項3に記載の方法。
- 5.付加物の解裂のために、低級アルコール水溶液、特に約70%のエタノール 水溶液を用いることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 6.付加物を50℃を超える温度、好ましくは60〜70℃の温度に加熱して解 製することを特徴とする請求項5に記載の方法。
- 7.付加物を真空中にて105℃に加熱し解裂することを特徴とする請求項1〜 4のいずれかに記載の方法。
- 8.次式で表されることを特徴とするヘミンと1,3−ジメチル−2−イミダノ リジノンとの1:3付加物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
- 9.粗ヘミンを加熱しながらDM1中に溶解し、その後得られる混合物を冷却し てヘミンとDMIとの1:3付加物を結晶化させ、得られる付加物を回収し、次 いで50℃以下の温度で乾燥させることを特徴とする請求項8に記載のヘミンと DMIとの1:3付加物の製造方法。
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