PT101006B

PT101006B - Processo de preparacao de (s)(+)-4,4-(1-metil-1,2-etanodiil)-bis-(2,6-piperazinadiona) e uso como medicamento.

Info

Publication number: PT101006B
Application number: PT101006A
Authority: PT
Original assignee: Eurocetus Bv; Sicor Ltd
Priority date: 1991-10-25
Filing date: 1992-10-23
Publication date: 1999-07-30
Also published as: GR3031588T3; ATE182588T1; ES2138978T3; WO1993008172A1; DE69229677T2; DE69229677D1; DK0611369T3; EP0611369B1; PT101006A; MX9206138A; US5618936A; EP0611369A1; AU2808892A; GB9122677D0

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

O presente invento refere-se a um preparação de (S)(+)-4,4'-(1-metil-l,2-etanodi-il)-bis-(2,6-piperazinadiona) (daqui em diante designada por ICRF-187). Em particular, o invento debruça-se sobre um processo prático, utilizável à escala comercial para a preparação de ICRF-187, processo no qual são evitadas certas operações até agora . consideradas como necessárias, processo esse que produz contudo ICRF-187 com a mesma ou melhor qualidade, com um rendimento comercial muito aceitável.

O ICRF-187 foi descrito por Creighton em, inter alia, Patentes US n^a 3 941 790 e 4 275 063 como um material útil para auxiliar a regressão e atenuação de cancro em mamíferos. Em Pathologie Biologie, 1987, 35 (n^a 1) 49-53, Green descreveu como são agentes anti-tumorais eficazes certas antraciclinas, as quais contudo comportam como efeito secundário uma tendência para produzir cardiotoxicidade na administração crónica, mas revelou também pela primeira vez que a ICRF-187 podia proteger contra essa cardiotoxicidade. Uma droga anti-cancro particular, largamente usada, que sofre da desvantagem de cardiotoxicidade associada é o hidrocloreto de doxorrubicina. Na Patente US 4 963 551, Palepu et al. descrevem um método de formular ICRF-187 de uma maneira que facilita a administração intravenosa desta substância como agente cardioprotector, para reduzir ou evitar a cardiotoxicidade resultante da administração de hidrocloreto de doxorrubicina.

No que se refere à manufactura do ICRF-187, Creighton, supra, descreve essencialmente dois métodos. No primeiro método, o ácido 1,2-diaminopropanotetraacético é aquecido com formamida para provocar a incorporação do azoto e o fecho do anel. No segundo método, a tetraamida correspondente ao tetraácido anterior é aquecida em ácido polifosfórico ou fenol, realizando a ciclização.

A patente E.U. 4 764 614 descreve uma síntese alternativa em que a tetraamida do ácido propilenodiaminatetraacético é

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tratada num solvente aprótico dipolar com um derivado de metal alcalino de dimetilsulfóxido para formar um sal de di-metal alcalino da bis-piperazinadiona desejada, o produto heterocíclico desejado.

A EP-A-0 330 381 descreve também um processo alternativo de preparação, inter alia, de ICRF-187, em que um tetranitrilo correspondente é sintetizado por reacção de uma diamina apropriada com formaldeído e um cianeto de metal alcalino. 0 tetranitrilo é em seguida hidratado para dar um sal de adição de ácido da tetraamida correspondente, e esta última substância pode ser, em seguida, ciclizada.

Estes vários processos para fazer ICRF-187 sofrem de numerosas desvantagens. Assim, o processo da Patente US n²4764614 envolve vários passos químicos diferentes, incluindo uma esterificação e uma formação de amida. 0 processo da EP-A-0 339 381, supra, envolve o uso de cianetos de metal alcalino que são extremamente tóxicos e têm consequentemente desvantagens substanciais no manuseamento de grandes quantidades a uma escala industrial. Por outro lado, a produção de produtos intermediários ácido 1,2-diaminopropanotetraacético noutros processos alternativos conhecidos, em geral, só é conseguida com a produção de quantidades substanciais de subproduto sal de metal alcalino. A presença de grandes quantidades de sais de metal alcalino conduz a várias e significativas dificuldades de processamento. Além disso, o tetraácido contém usualmente impurezas co-precipitadas de diácido e triácido, cuja presença tem até agora sido olhada como prejudicial para a eficiência química global e para o sucesso do processo.

O problema da presença de sal de metal alcalino e de outros subprodutos tem gerado esforços significativos para remover esses materiais na etapa do tetraácido, antes da ciclização.

Assim em Repta et al., J. Pharmaceutical Sciences, 65 (N^a

2) 238-242, o produto tetraácido é sintetizado a partir de di-hidrocloreto de 1,2-diaminopropano por reacção com ácido

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cloroacético e hidróxido de sódio, e a remoção do subproduto sal é conseguida usando uma coluna de resina de permuta catiónica. (0 ácido glicólico estará também presente como um subproduto derivado do ácido cloroacético.) Esta técnica é muito incómoda e muito pouco prática para as operações à escala industrial. A eluição da coluna requer um volume muito substancial de água muito quente (92°C), sendo a temperatura da coluna mantida a 92°C. 0 significativo volume de eluído é então concentrado para produzir uma quantidade relativamente pequena (12,5 g) do ácido tetraacético desejado. Para além de ser completamente inadequado a uma escala comercial, este processo emprega uma cromatografia a temperatura elevada, a qual descobrimos agora conduz a perda do produto desejado. Além disso, o processo de Repta et al produz um produto hidratado e não a forma substancialmente anidra do tetraácido de partida, mais adequada a uma eficiente ciclização subsequente.

Em adição, as tentativas de separação do sal de metal alcalino e do produto tetraácido por cristalização fraccionada resultaram em perda significativa de produto e consequente abaixamento do rendimento global de ICRF-187.

Além disto, do uso de técnicas de precipitação alternativas para isolamento do tetraácido, obtém-se frequentemente, da precipitação do produto tetraácido na presença de um sal de metal alcalino, um gel não processável, quando se usa uma mistura solvente orgânico/água para conseguir a precipitação.

Este invento é baseado na verificação de que, inter alia, a separação da maior parte ou de todo o sal de metal alcalino é, muito surpreendentemente, desnecessária antes da ciclização; é possível produzir eficientemente um produto intermediário tetraácido, o qual pode ser sujeito, subsequentemente, a formação de anel por um método conhecido per se, produzindo-se assim ICRF-187 sem a necessidade sentida até agora de remover o sal de metal alcalino e outros subprodutos na etapa do tetraácido. 0 invento possibilita um processo no qual é produzido um produto tetraácido não isolado que pode ser seco

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para preparar um pó misto substancialmente anidro (o qual contém subproduto em quantidades significativas), o qual pode no entanto ser processado, por exemplo, pelo método de Creighton, supra, de modo a gerar o desejado produto cíclico, ICRF-187, num processo com tão poucos passos quanto razoável. O processo global para ICRF-187, consequentemente, não envolve o uso de reagentes perigosos tais como cianetos de metal alcalino, evita adícionalmente etapas de separação dispendiosas e pouco práticos tais como o processo de cromatografia de permuta iónica de Repta et al, supra. Além disso, o invento é baseado na importante verificação adicional de que a co-precipitação deliberada de produto tetraácido e sal de metal alcalino, contra o preconceito prevalecente, ao evitar os passos de separação do sal usados nos processos da arte anterior, evita também operações que se verificou agora serem prejudiciais. No processo global para ICRF-187, a extracção de produto orgânico só é completamente conseguida depois de se completar a ciclização.

Deste modo, o invento proporciona num aspecto um processo para a preparação de (S)(+)-4,4^,-(l-metil-l,2-etanodi-il)-bis-(2,6-piperazinadiona) (ICRF-187), no qual um produto intermediário ácido 1,2-diaminopropanotetraacético é sintetizado em conjunto com subproduto sal (não necessariamente, como é evidente, cloreto de sódio), caracterizado por o produto intermediário ácido tetraacético ser submetido a formação de anel na forma de um produto bruto possuindo quantidades substanciais de sal, produzindo-se assim a desejada ICRF-187.

Noutro aspecto, o invento proporciona um processo tal como acima, no qual o produto intermediário ácido tetraacético é quer o tetraácido livre quer o seu sal de dissódio, sendo o produto intermediário tetraácido isolado por ajuste do pH da mistura reaccional a cerca de 5,3 para formar o sal de dissódio, ou a cerca de 3 ou inferior para formar o ácido livre. Em geral, o processamento subsequente está substancialmente desimpedido seja qual for o pH da mistura reaccional na etapa de formação do tetraácido, desde que o pH não seja superior a aproximadamente

74513 —6—

pH 6.

Νο presente invento, verificou-se agora surpreendentemente que a ideia aparentemente desordenada de co-precipitação de intermediário tetraácido e subprodutos (principalmente sal de metal alcalino), e uso do co-precipitado numa ciclização subsequente, resulta num melhor rendimento do que se o tetraácido for purificado antes da ciclização. Pode ser produzido um produto substancialmente anidro adicionando mistura reaccional aquosa contendo produto tetraácido, eg como obtido seguindo o método de Repta et al, supra [substancialmente o método de Wing et al, Inorg. Chem, 8 2303 (1969)], a metanol de modo a resultar numa mistura água/solvente na qual a água constitui geralmente entre cerca de 10% e cerca de 25% (v/v) da mistura, mais preferivelmente entre cerca de 15% e cerca de 22% (v/v), idealmente cerca de 20% (v/v). A formação de uma tal mistura precipita produto tetraácido conjuntamente com sal e outros subprodutos. As nossas experiências mostraram que se a proporção de água/metanol se tornar muito maior do que cerca de 1/2, nem todo o produto tetraácido disponível é precipitado e as perdas são significativas. Por outro lado, se a razão descer abaixo de cerca de 1/10 resulta um gel não processável que não pode ser usado numa ciclização subsequente.

A natureza surpreendente destes resultados é sublinhada pelo facto de outros sistemas solvente/água aparentemente possíveis, tais como etanol/água e acetona/ água não funcionarem; em vez de proporcionarem um precipitado cristalino límpido, esses sistemas resultam sempre num gel não processável que com o tempo não muda para precipitado cristalino. Verificámos que em vez de metanol pode ser usada dimetilformamida, mas (por razões económicas) o metanol é o solvente preferido.

Se o pH da mistura reaccional final antes da precipitação é tal que o sal de dissódio é o componente tetraácido predominante, o gel que se forma primeiro imediatamente, por precipitação na mistura solvente/água transforma-se em cristais

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-Ί- —-b

em poucos minutos. Se, contudo, o pH é mais baixo (e o ácido livre é o produto tetraácido predominante) o gel demora cerca de uma hora para se transformar na forma cristalina. Estes tempos

são tempos cristalino

bastante aceitáveis para a produção de produto comercialmente utilizável para ciclização

subsequente.

Para além da vantagem de proporcionar um processo comercialmente operável para a preparação de ICRF-187, a destruição de produto por hidrólise é minimizada durante o processo global, e a separação de materiais iónicos (predominantemente sal de metal alcalino) é adiada até uma altura em que esta separação se torna relativamente fácil. Assim, enquanto que o produto final do processo global depois da ciclização, ICRF-187, é covalente e não iónico (e portanto relativamente fácil de separar de sal de metal alcalino), os produtos intermediários tetraácido são de natureza iónica.

Deverá ter-se em atenção que o processo do presente invento pode ser aplicado seja qual for a via sintética para produzir o intermediário tetraácido. Além disso, a ciclização subsequente pode, se desejado, seguir o processo descrito em Repta et al, supra, e Patente US 3 941 790.

É interessante notar que, ao empregar uma ciclização como descrita na Patente US 3 941 790, verificámos também que a necessidade da remoção do solvente de elevado ponto de ebulição/reagente formamida pode ser diminuída. Como ilustração, no Exemplo 2 da Patente US 3 941 790 depois da reacção entre o ácido tetraacético e formamida, a solução castanha resultante é evaporada sob pressão reduzida e o resíduo (seco) é retomado em metanol. Verificámos que, pelo contrário, é preferível deixar entre cerca de 100 e 200 ml de formamida por cada 100 g de produto tetraácido usado. Em seguida, é adicionada uma quantidade aproximadamente igual de um sistema solvente no qual a ICRF-187 é solúvel, mas no qual os sais de metal alcalino não o são, à mistura reaccional (contendo ainda quantidades substanciais de formamida). Os solventes adequados para este fim

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são proporcionados por álcoois solúveis em água, eg n-butanol, mas podem também usar-se dioxano ou tetra-hidrofurano (que simplesmente permite que o sal de metal alcalino seja removido por lavagem, tirando partido da separação de fases orgânica/aquosa).

Em geral, a ICRF-187 resultante da ciclização pode ser separada da massa de subproduto sal por, inter alia, partição entre água e um solvente parcialmente imiscível no qual a ICRF-187 é solúvel, mas não o referido sal, ou por cristalização fraccionada com um sistema solvente compreendendo formamida e um álcool inferior.

Na realização do processo global, a resolução óptica inicial do 1,2-diaminopropano de partida pode ser conduzida via sal do ácido D-tartárico como descreveram Repta et al, supra, e este pode ser convertido num sal hidrocloreto correspondente por tratamento com cloreto de hidrogénio em metanol, também tal como descrito por Repta et al. Para facilidade de processamento, verificamos que a condensação subsequente prossegue suavemente usando cloroacetato de sódio em vez do ácido cloroacético e hidróxido de sódio como reagentes separados usados no processo de Repta et al.

Verificámos também que a presença de uma fonte de amoníaco durante o passo de ciclização do processo global conduz a uma reacção limpa na qual a separação do produto orgânico do sal de metal alcalino é mais facilmente efectuada. A natureza das fontes de amoníaco não é crítica para este fim, mas é preferido um material tal como bicarbonato de amónio porque este não introduz qualquer outra contaminação iónica permanente na mistura reaccional global (o ião bicarbonato decompõe-se facilmente para gerar água e dióxido de carbono).

Depois da ciclização, se se desejar, o produto pode ser descolorado com carvão vegetal e pode então ser cristalizado em dioxano. Preferivelmente são empregues pelo menos três cristalizações em dioxano para gerar um produto possuindo uma

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pureza superior a 99%. Em seguida pode ser usada cristalização em água. 0 produto pode ser usado para fins terapêuticos de acordo com a prática normal.

Resumidamente, a verificação de que ICRF-187 é sensível a água a temperaturas mais elevadas e a ausência de efeitos prejudiciais do subproduto, associada à obtenção dos parâmetros reaccionais apropriados, possibilita pela primeira vez um processo que assegura as vantagens de uma relativa simplicidade química e materiais de partida economicamente disponíveis (tal como no processo de Repta et al, supra), evitando simultaneamente as impraticabilidades de, inter alia, o processo de isolamento de tetraácido de Repta et al a uma escala comercial. A convicção existente na arte de que era necessário separar o sal de metal alcalino numa etapa tão precoce quanto possível mostrou ser falsa.

invento pode assim ser expresso, num aspecto, como um processo para a preparação de ICRF-187, o qual consiste na reacção entre (S)-l,2-diaminopropano e cloroacetato de sódio para dar ácido (S)-l,2-diaminopropano-N,N,N^/,Ν'-tetraacético que é isolado sob a forma em bruto como um co-precipitado com sub-produtos da reacção (sais) e, sem outra purificação, sujeito a formação de anel para se obter ICRF-187.

Vários aspectos do processo do presente invento serão evidentes dos Exemplos que se seguem, os quais são apresentados para ilustrar o invento e não para o limitar. Será evidente para o leitor qualificado que os detalhes de processamento descritos nos Exemplos que se seguem podem ser modificados dentro do âmbito do presente invento. Os Exemplos da Secção (A) relacionam-se com a produção do tetraácido e a Secção (B) trata da ciclização subsequente. Os Exemplos (A)(l), (B)(l) e (B)(2)(g) são comparativos, mostrando essencialmente o processo de Repta/Creighton. 0 Exemplo (B)(2)(h) mostra o que acontece na presença de quantidades aumentadas de ácido glicólico, um presumível sub-produto da formação de tetraácido. As percentagens estão expressas em peso, a não ser que se indique

74513 de outro modo ou seja evidente do contexto.

-io-

EXEMPLOS

A. PREPARAÇÃO DE ÁCIDO f S)-1.2-DIAMINOPROPANO-N,N,N',N^z-TETRA-

ACÉTICO

1. Isolamento de tetraácido com remoção de sal

Repta et al, supra, afirmaram que obtiveram um rendimento de 67% do teórico, (9,0 g em 12,5 g) e visto que este é o melhor rendimento de entre os de numerosos processos da arte anterior, tentámos reproduzir este resultado. Assim, arrefeceu-se a 10° ácido cloroacético (355 g, 3,75 mol) em água (200 ml) e adicionou-se lentamente uma solução de hidróxido de sódio (350 g, 8,75 mol) em água (625 ml) de modo que não se excedesse 20°. Adicionou-se di-hidrocloreto de (S)-l,2-diaminopropano (92 g, 0,625 mol) em água (175 ml) e a solução foi deixada repousar durante 7 dias. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico concentrado (200 ml) e concentrada até 500 ml. Os sólidos resultantes foram removidos por filtração (e verificou-se que não tinham actividade óptica, i.e. não continham produto), o filtrado foi passado através de uma coluna de resina de permuta catiónica Dowex 50W-X8 (forma H⁺, Bio-Rad Laboratories, Richmond, Califórnia) e eluído com água em ebulição. 0 eluído levógiro foi concentrado até um pequeno volume, e o material cristalino que se formou no repouso foi separado por filtração e seco. 0 rendimento de tetraácido foi de 101 g (49% do teórico). A análise dos licores-mãe por actividade óptica mostrou que eles continham cerca de 5 g de produto (2% do teórico) (total 51%, c.f. reivindicado 67%).

Uma possível e provável explicação para este falhanço na coincidência com o rendimento reivindicado na arte é o de algum ácido ser retido pela resina. Assim, para além do custo da resina, as suas dificuldades práticas de requisitos de elevada temperatura e da sua produção de soluções aquosas extremamente diluídas, o passo com resina pode conduzir a perda de produto

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por absorção.

2. Isolamento de tetraácido sem remoção de substancialmente nenhum subproduto sal (a) A reacção foi conduzida exactamente como se descreveu em (1). Passados 7 dias de repouso, a mistura foi acidificada com ácido clorídrico concentrado (200 ml), o que provocou a elevação da temperatura até cerca de 40°. Esta solução quente foi rapidamente vertida em metanol (10 1) a 20° para dar um gel, o qual se transformou gradualmente num precipitado filtrável. O precipitado, que consistia em tetraácido e sais, principalmente cloreto de sódio, foi recolhido e seco a 70° sob vácuo, para dar 309 g de tetraácido possuindo um teor em cloreto de sódio de 42%.

(b) Tal como acima em (a), com excepção de a mistura reaccional acidificada ser então concentrada sob vácuo até um precipitado oleoso denso, o qual por trituração com metanol (5 1) cristaliza. Os cristais, após secagem sob vácuo a 70°, pesavam 598 g e tinham um teor em cloreto de sódio de 67%.

(c) (Isolamento como Sal de Dissódio)

A reacção foi conduzida como em (a), com excepção de a mistura reaccional ter sido acidificada com ácido clorídrico concentrado (139 ml) para dar pH 5,3, antes da precipitação em metanol (10 1) a 20°. O gel formado inicialmente transformou-se rapidamente num precipitado que foi recolhido e seco a 70° sob vácuo. Produziu 234 g (teor em cloreto de sódio: 13%).

(d) (A uma escala superior - Com remoção parcial de sal por cristalização fraccionada)

A uma mistura de di-hidrocloreto de (S)-1,2-diaminopropano (7 kg), ácido cloroacético (27 kg) e água (30

1), contida num reactor de vidro de 200 1, adicionou-se a 5-15° uma solução de hidróxido de sódio (26,7 kg) em água (48 1). A </'

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mistura reaccional é então deixada repousar a cerca de 20° durante 7 dias antes da acidificação com ácido clorídrico concentrado (15,6 kg) (pH ca 3). A mistura reaccional foi então concentrada sob vácuo até um volume de cerca de 42 1 e arrefecida a cerca de 40°. A suspensão foi imediatamente filtrada e o precipitado foi lavado com água fria (2X5L). Este precipitado, que não tinha actividade óptica, consistia principalmente em cloreto de sódio. Os filtrados combinados foram diluídos com metanol (130 1) a 20° e o gel resutante foi agitado durante a noite (tempo durante o qual se formou um precipitado abundante). 0 precipitado foi recolhido usando um funil de Buchner e passado com acetona (50 1) antes da secagem a 70° sob vácuo durante 8 horas. Produziu 19,25 kg (ensaio 54,5%, teor em cloreto de sódio: 13,4%)

B. PREPARAÇÃO DE ICRF-187

1. Usando tetraácido isento de Sal

Repta et al, supra obtiveram um rendimento de 46,6% (Creighton obteve um rendimento de 43%). Repetimos esta preparação e confirmámos os resultados como se segue:

Aqueceu-se ácido (S)-l,2-diaminopropano-N,N,N^/,N'-tetraacético (50 g) [(A)(1) acima] com formamida (125 ml) sob azoto a pressão reduzida a 100-110° durante 1 hora e em seguida a 150-155° durante 4 horas. A solução castanha foi analisada por HPLC e verificou-se que continha 35,0 g de ICRF-187. A solução foi evaporada sob pressão reduzida a 80-90° e o resíduo foi retomado em metanol (60 ml) e arrefecido num refrigerador durante a noite. A filtração, seguida por lavagem com metanol frio e secagem em vácuo deu, após recristalização em metanol aquoso/éter, 20 g de um pó branco cristalino consistindo em ICRF-187, p.f. 193° (Rendimento: 46% do teórico).

Deve notar-se que 35 g de produto presente na mistura reaccional deram apenas 20 g de produto isolado puro. Uma recuperação similar é obtida mesmo quando os sais estão

74513 —13— presentes no tetraácido de partida.

2. Usando Tetraácido contendo Sal (a) (Remoção de sal de ICRF-187 por partição entre tetra-hidrofurano e água)

Num reactor adequado foram carregados 19,25 kg de tetraácido (preparado como descrito em A.2.d. acima, contendo 54,5% de tetraácido e 13,4% de cloreto de sódio) e 80 1 de formamida. A mistura foi aquecida a 150-155° e a pressão reduzida para se obter uma destilação lenta. Passadas cerca de 5 horas, a mistura continha (análise por HPLC) 7,35 kg de ICRF-187.

A solução castanha foi evaporada sob vácuo e o residuo foi dissolvido a 50° em água (42 1) sob azoto e extractado com tetra-hidrofurano (1 X 75 1, 2 x 25 1). Os extractos orgânicos combinados foram tratados com carvão vegetal descolorante, filtrados através de um auxiliar de filtração e evaporados sob vácuo. 0 resíduo foi tratado com metanol (17 1) e agitado durante a noite a 0°. Os cristais foram recolhidos por filtração, passados com metanol frio e secos sob vácuo para dar 4,9 kg. Uma amostra (49 g) foi cristalizada em metanol aquoso/éter, dando 46,3 g de ICRF-187, p.f. 193°. A maior parte do produto (4,85 kg) foi cristalizada em dioxano para dar 4,58 kg de ICRF-187, pf 194-195°.

(b) (Um procedimento industrial no qual o sal é removido de ICRF-187 por cristalização fraccionada em Formamida/Metanol 1:1) (Note que os últimos vestígios do sal são removidos durante a recristalização com dioxano. A ICRF-187 covalente tem uma polaridade muito diferente do sal (c.f. tetraácido), e deste modo propriedades de solubilidade, e é assim muito fácil efectuar a separação nesta etapa.)

Num reactor de vidro de 50 1 carregaram-se 10 kg de

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tetraácido (preparado como descrito em A.2.d. acima, contendo 54,5% de tetraácido e 13,4% de cloreto de sódio) e 40 1 de formamida. A mistura foi aquecida a 150-155° e a pressão reduzida para se obter uma destilação lenta (ca 5 1/h). Passadas 6 horas tinham sido recolhidos 30 1 de destilado e a análise do resíduo por HPLC mostrou um teor em ICRF-187 de 3,82 kg. A solução castanha foi arrefecida a 50° e diluída com metanol (10 ml). A temperatura foi levada a 50° e o abundante precipitado de cloreto de sódio foi removido por filtração. 0 filtrado foi evaporado sob vácuo até se obter um resíduo oleoso, o qual por agitação com metanol (20 1) durante a noite a 0° deu um precipitado. 0 precipitado foi recolhido, passado com metanol frio e seco sob vácuo dando 2,65 kg de ICRF- -187. Uma amostra (50 g) foi cristalizada em metanol aquoso/éter, para dar 47,2 g de ICRF-187, pf 193°. O remanescente do produto (2,60 kg) foi cristalizado em dioxano para dar 2,45 kg de ICRF-187, p.f. 194-195°.

(c) (Procedimento à escala laboratorial)

Num balão de fundo redondo de 1 1 carregou-se formamida (600 ml) e tetraácido (A.2.d) (137,5 g). Estes foram aquecidos sob pressão reduzida a 150-155° durante 4 horas, recolhendo-se 450 ml de destilado. A mistura foi então arrefecida a 80° e diluída com 150 ml de metanol. O precipitado de sais foi retirado por filtração e lavado com 50 ml de metanol. A análise do filtrado por HPLC mostrou um teor de 51,4 g de ICRF-187. 0 isolamento foi como descrito sob B.2.b acima, com cristalização final em dioxano para dar ICRF-187 puro (37 g, pf 194-195°).

(d) (Procedimento à escala laboratorial)

Como (c), mas usando 168 g de tetraácido preparado como em

A.2.a (teor em cloreto de sódio 42%) e 600 ml de formamida. A análise do filtrado por HPLC mostrou 50,2 g de ICRF-187. Rendimento isolado: 36 g de ICRF-187, pf 194-195° (em dioxano).

74513 (e) (Procedimento à escala laboratorial)

Como (c), mas usando 325 g de tetraácido preparado como em A.2.b e 600 ml de formamida. Análise do filtrado por HPLC: 51,0 g de ICRF-187. Rendimento isolado: 36,8 g de ICRF-187, pf 194-195° (em dioxano).

(f) (Procedimento à escala laboratorial)

Como (c), mas usando 127 g de sal de dissódio de tetraácido preparado como em A.2.C. e 600 ml de formamida.

Análise do filtrado por HPLC: 49,5 g de ICRF-187. Rendimento isolado: 35,8 g de ICRF-187, pf 194-195° (em dioxano).

Para se ilustrarem os rendimentos que podem ser obtidos pelo presente processo numa síntese global, a partir do di-hidrocloreto de diaminopropano de partida, os rendimentos que se seguem podem ser baseados em certas combinações de Exemplos como acima:

Exemplo Rendimento (¾ do teórico)

Al e BI (comparativo)	23,5%
A2a e	B2d	38,5%
A2b e	B2e	39,3%
A2c e	B2f	38,3%
A2d e	B2b	36,7%.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de preparação de (S)(+)-4,4^/-(l-metil-l,2-etanodi-il)-bis-(2_z6-piperazinadiona) (ICRF-187), em que um produto intermediário ácido l_z2-diamino- propanotetra-acético é sintetizado em conjunto com um sal subproduto caracterizado por o produto intermediário ácido tetra-acético ser sujeito a formação de anel na forma de um produto em bruto possuindo quantidades substanciais de sal, de modo a produzir o ICRF-187 desejado.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido produto intermediário ácido tetra-acético ser predominantemente o ácido livre, o sal de dissódio ou uma sua mistura.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, caracterizado por o referido produto intermediário ter sido obtido por reacção de (S)-1,2-diaminopropano com cloroacetato de sódio ou ácido cloroacético na presença de hidróxido de sódio.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o referido (S)-l,2-diaminopropano ser produzido como um sal de ácido bis-forte , p.e. bis-hidrocloreto, por tratamento de

1,2-diaminopropano racémico com ácido D-tartárico para dar o sal bis-tartarato diastereoísomérico de (S)-l,2-diaminopropano, seguido por tratamento do referido tartarato com ácido forte, p.e. cloreto de hidrogénio.
5 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 4, caracterizado por após a reacção do (S)-l,2-diaminopropano com cloroacetato de sódio ou com ácido cloroacético na presença de hidróxido de sódio, o pH da mistura reaccional ser ajustado a cerca de 6 ou inferior.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o pH da mistura reaccional ser ajustado a um pH de cerca de

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5,3.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o pH da mistura reaccional ser ajustado a um pH de cerca de 3 ou inferior.
8 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 7, caracterizado por, para a referida formação do anel, o referido produto intermediário ser preparado por precipitação num sistema solvente que permite a formação de um precipitado cristalino do referido produto intermediário.
9 - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o referido sistema solvente ser metanol/água ou dimetilformamida/água.
10 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o referido sistema solvente ser criado deitando uma mistura aquosa contendo o referido produto intermediário e sal em metanol, criando-se assim uma mistura resultante na qual a água está presente numa quantidade de cerca de 10% a cerca de 25% (v/v) da quantidade de metanol, de modo a precipitar uma mistura do referido produto intermediário e de sal de metal alcalino.
11 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a referida quantidade de água ser de cerca de 15% a 22% (v/v) da quantidade de metanol.
12 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a referida quantidade de água ser de cerca de 20% (v/v) da quantidade de metanol.
13 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 12, caracterizado por a referida formação do anel ser efectuada misturando o referido produto intermediário com formamida em excesso e aquecendo, para produzir ICRF-187.

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14 - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por após o referido aquecimento ser removida formamida de modo a deixar cerca de 100 ml a cerca de 200 ml de foramida residual por 100 gr do referido produto intermediário presente na pré-formação do anel.
15 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 a 14, caracterizado por o ICRF-187 resultante da referida formação do anel ser separado da referida massa do referido sal por partição entre água e um solvente parcialmente imiscivel em que o ICRF-187 é solúvel, mas não o referido sal.
16 - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o referido solvente compreender um álcool solúvel em água, dioxano ou tetra-hidrofurano.
17 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por o ICRF-187 resulatante da referida formação de anel ser separado da referida massa do referido sal por cristalização fraccionada com um sistema solvente compreendendo formamida e um álcool inferior.
18 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por a remoção do sal do ICRF-187 resultante da referida formação do anel ser completada por filtração da solução de ICRF-187 obtida durante uma cristalização em dioxano.
19 - ICRF-187, caracterizado por ter sido preparado por um processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.
20 - Uso de ICRF-187 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento.

23. 0UI1992