CN102675227B - 一种高纯度右丙亚胺的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及的是一种高纯度右丙亚胺的制备方法。包括如下步骤：（1）环合反应：（S）-1，2-丙二胺-N,N,N’,N’-四乙酸或其二钠盐和甲酰胺进行环合反应中，使用高沸点溶剂；（2）含盐粗品制备：反应后得到的混合物，减压浓缩蒸除甲酰胺；加入有机溶剂，过滤得到固体；（3）粗品制备：含盐粗品加入二氧六环，加热回流，过滤，滤液浓缩并加入有机溶剂，得到右丙亚胺粗品；（4）精制：右丙亚胺粗品加入到N,N’-二甲基甲酰胺，加热溶解，滴加溶剂，析晶，过滤，得到的固体用溶剂洗涤，干燥，得到高纯度右丙亚胺。本工艺合成右丙亚胺收率稳定、条件容易控制、产品纯度高达99.5%以上、有机溶剂残留低、可以降低合成成本。

Description

一种高纯度右丙亚胺的制备方法

技术领域

本发明一种高纯度右丙亚胺的制备方法属于医药化工领域，更具体而言涉及到一种高纯度右丙亚胺的合成工艺，包括制备方法和精制方法。

背景技术

右丙亚胺（dexrazoxane）化学名为(S)-4,4’-（1-甲基-1,2-乙二基）-双-（2,6-哌嗪二酮），如结构式（i）所示：

右丙亚胺是丙亚胺（razoxane）的d-异构体，又名右雷佐生或得拉唑沙或ICRF-187，是螯合剂乙二胺四乙酸的亲脂性衍生物，由美国的Chiron公司开发，1992年首先在意大利上市，1995年7月获FDA批准上市。目前，右丙亚胺是临床上唯一用于减轻蒽环类抗肿瘤药物诱发的心脏毒性的药物。右丙亚胺通过在细胞内水解后，与细胞内的铁螯合，减少三价铁离子与多柔比星等蒽环类抗肿瘤药物形成复合物，防止自由基形成从而起到保护作用。此外，右丙亚胺还能抑制拓朴异构酶II产生的细胞毒性作用。

根据使用关键的环合中间体的不同，右丙亚胺的合成主要有三种不同的合成路线。1,2-丙二胺（iii）经D-酒石酸进行手性拆分，得到的S-1,2-丙二胺盐酸盐（iv）分别经不同的方法合成（S）-1,2-丙二胺-N,N,N’,N’-四乙酸（ii）、（S）-1,2-丙二胺-N,N,N’,N’-四乙酰胺（vi）和（S）-1,2-丙二胺-N,N,N’,N’-四乙酸甲酯（vii），这三个中间体进一步环合得到右丙亚胺，三种不同的合成路线如下式所示：

美国专利US3941790及US4275063中，Creighton描述了一种制备双哌啶二酮的方法，其中就包括右丙亚胺的合成。专利中丙二胺和氯乙酸反应形成四乙酸（ii），在氮气保护下四乙酸与甲酰胺在较高温度下生成右丙亚胺。以此路线合成四乙酸并进行环合反应合成右丙亚胺具有路线简洁、原料安全、容易获得的优点。但是专利中四乙酸的制备，必须根据Dwyer等在J. Am. Chem. Soc. 1959: 2955报道的方法，利用高温树脂柱纯化，费时耗力。英国专利GB978724中，Geigy AG描述了丙二胺与甲醛及氰化氢反应形成（S）-1，2-丙二胺-N, N, N’, N’-四乙腈（v），四乙腈经皂化反应制备四乙酸。而美国专利US2461519中，Bersworth等公开了丙二胺与甲醛及氰化钠在碱性条件下制备四乙酸的方法，在这些方法使用了剧毒原料氰化物，限制了这些方法在工业上的应用。

Miller在美国专利US4764614中公开了使用（S）-1，2-丙二胺-N, N, N’, N’-四乙酰胺（vi）与氨基钠在二甲基亚砜中，通过加热、降温、过滤、加酸、加热、降温等复杂操作过程制备右丙亚胺。同时由于反应在碱性条件下进行，为避免产物内酰胺的降解，操作过程需尽量密闭并采用氮气保护以减少水分的引入。英国专利GB1234935公开的方法使用四乙酰胺在多聚磷酸120^oC反应30小时以上，然后加入氨水制备右丙亚胺，同时也公开了四乙酰胺在苯酚中于165^oC反应20小时以上，而后蒸除苯酚制备右丙亚胺的合成方法。这种以四乙酰胺为中间体进行环合的路线避免使用四乙酸环合的路线中产物含盐量高的缺点，但是中间体四乙酰胺的制备过程中需要使用剧毒原料氰化物合成四乙腈（v），存在反应路线较长、环合反应时间长、反应条件苛刻及反应后处理较为繁琐等缺点，降低了右丙亚胺合成收率和质量，还对大规模生产提出了极大的挑战。

Witiak等在J. Med. Chem. 1977: 630中报道了用四乙酸甲酯的盐酸盐与过量的氨及甲醇钠在甲醇中环合，此种方法只能以较低收率制备反式环合产物。Koch等在美国专利US2010/0152447中公开了四乙酸在大过量浓硫酸催化下形成四乙酸甲酯的方法，得到的（S）-1，2-丙二胺-N, N, N’,N’-四乙酸甲酯（vii）首先在甲酰胺中于40-50^oC和气态氨下反应12小时，接着150^oC蒸馏，然后140-150^oC反应10-12小时，右丙亚胺收率报道为39-50%。此工艺中四乙酸甲酯虽然由于酯化后降低了极性，可以采用溶剂萃取进行脱盐纯化，但四乙酸甲酯在水中有相当大的溶解度，合成中需要较多体积的甲基叔丁基醚萃取，同时该工艺需使用硅胶柱快速纯化，环合反应需要使用气态氨，对设备有额外的要求，这些都提高了此路线的成本，加上后期环合需要长时间的中、高温反应，降低了产品的品质。

四乙酸、四乙酰胺和四乙酸甲酯路线单纯从反应来看，四乙酸路线无疑是路线最短、操作最安全、原料更环保和经济的路线。1991年，Macdonald等发现四乙酸环合时无机盐的存在对右丙亚胺的合成无明显影响，他们在WO9308172对Creighton的四乙酸环合路线进行了进一步优化。专利直接利用含有无机盐的四乙酸在甲酰胺中进行环合，产品采用四氢呋喃和水进行萃取，通过这种方式，能够制备千克级的右丙亚胺，报道的粗品收率能达到50-55%。Macdonald等的发现进一步突出了四乙酸路线的工业化价值，但其工艺中，采用四氢呋喃进行萃取，单位重量右丙亚胺需要45倍体积的四氢呋喃回流才能完全溶解，溶剂性差，需要使用大量的溶剂多次萃取，提高操作强度和生产成本。环合中甲酰胺的蒸出控制也十分关键，甲酰胺蒸出太多，反应体系容易固化结块，后续操作无法进行，蒸出太少，萃取难以分层，而且由于甲酰胺对产品的溶解性大，降低了反应的收率。同时，批次间甲酰胺蒸出程度不同也造成批次间操作波动性大，产品收率和操作缺乏稳定性。这些不足之处都限制了四乙酸路线的工业应用。

右丙亚胺的结构含有多个氮原子，容易发生氧化反应，同时有两个内酰胺的结构，容易降解，加上所有目前的合成方法中都涉及到较高温度的反应，所以反应得到的右丙亚胺粗品基本都是或为粉红色或为黄色的固体，需要进一步精制才能满足要用的目的。WO2007/062076中披露了右丙亚胺主要的降解产物有以下几种结构：

到目前为止，右丙亚胺的精制少见详细报道。宗在伟等在中国专利CN101139323中提出了一种酸碱处理右丙亚胺粗品从而纯化产品的方法，首先将右丙亚胺粗品和低沸点醇的混合物加酸调整为酸性，过滤，然后加入三乙胺调pH至碱性，以此方法进行精制，得到了含量较高的右丙亚胺白色固体。但此工艺需要引进额外的酸、碱，对操作、设备和成本带来一定的影响，同时三乙胺的使用也可能存在潜在的危害性。

欧洲专利EP330381和国际WO93/08172有一些简单的介绍，主要是采用混合溶剂四氢呋喃和乙醇重结晶和直接使用二氧六环的精制方法。采用混合溶剂四氢呋喃和乙醇重结晶的方法，由于右丙亚胺在两种溶剂中溶解度都不大，需要使用总体积超过70倍的溶剂，该方法批处理量小、成本高，难以工业化，同时，使用此方法精制得到的产品外观偏红色，含量只有99%左右。而二氧六环精制的方法，只需粗品重量5倍重量的二氧六环在回流条件下即可溶解，使用此方法能得到含量较高的产品，但产品析晶需要较长时间，且由于二氧六环的高溶解性，精制收率不是很高。更重要的是二氧六环溶剂残留较高，实际试验中其含量高于0.2%，而药典最大限度为0.038%，通过各种方式都难以降到药典规定限度，由于溶剂二氧六环毒性较大，而且在人体中存在较为严重的蓄积作用，采用含二氧六环的右丙亚胺注射剂将会对患者产生不可预见的毒副作用。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中存在的缺陷，提供一种高纯度右丙亚胺的制备方法，包括制备方法和精制方法。与现有技术的合成工艺相比，本发明所公开的四乙酸环合合成右丙亚胺工艺操作简单、工艺条件容易控制，成本较低，批次间产品收率稳定。经本发明方法精制得到的右丙亚胺色泽好，为白色粉末或白色结晶体，精制产品纯度高，含量达到99.5%以上，称为高纯度右丙亚胺。

本发明使用高沸点溶剂能提高甲酰胺的蒸出程度，使得每批甲酰胺都能蒸除比较彻底，而蒸馏剩下的只是基本不溶解产品的高沸点溶剂，方便了蒸馏操作。同时，使用高沸点溶剂提高了反应体系的分散性，避免了甲酰胺蒸出彻底后反应体系的固化结块，提高了操作和产品收率的稳定性。而且，反应过程避免了萃取过程，尤其是需要使用大量四氢呋喃进行萃取的过程，能够有效的提高相同设备容积的四乙酸投料量，从而提高批生产量和降低了生产成本。

本发明在精制过程中无额外酸碱引入，操作简洁、成本较低。同时本发明精制过程避免了使用二氧六环，减少了二氧六环的潜在危害。本发明精制工艺析晶操作时间与使用二氧六环的现有技术相比，所需时间短，提高了精制效率。而N,N’-二甲基甲酰的引入则可以完全通过加入水洗的方式除去，产品残留的少量无机盐也通过水或含水的溶剂洗涤除去。

本发明所涉及的专利和科技文献对于本技术领域技术人员提供了为实现本发明的所需的技术指导。除非另有说明，本发明所涉及到的技术和科学术语应该按照本领域技术人员的惯用的含义来解释。本文所提及的任何专利文献或专利申请文献、公开出版物都是以全文方式引用。存在不一致的情况下，本发明、包括定义具有解释权。

本发明中术语“约”于此使用修饰一个上下相差10%的数值。

本发明中术语“四乙酸”特指（S）-1，2-丙二胺-N, N, N’, N’-四乙酸（结构式如下）或其二钠盐：

本发明中术语“四乙酰胺”特指（S）-1，2-丙二胺-N, N, N’, N’-四乙酰胺，术语“四乙酸甲酯”特指（S）-1，2-丙二胺-N, N, N’, N’-四乙酸甲酯，术语“四乙腈”特指（S）-1，2-丙二胺-N, N, N’, N’-四乙腈。

本发明术语中“右丙亚胺”特指如下结构式的化合物：

本发明提供了一种高纯度右丙亚胺的制备方法，包括如下步骤：

（1）环合反应：在四乙酸或四乙酸二钠盐和甲酰胺进行环合反应中，使用高沸点溶剂；

所述的高沸点溶剂为聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、二甘醇（也称为二乙二醇）、二苯醚中的一种或几种的混合物，优选聚乙二醇300、聚乙二醇400，特别优选聚乙二醇400。高沸点溶剂可以在反应投料阶段到反应最后的蒸馏阶段之间的任何时间加入。所述的高沸点溶剂重量为投料四乙酸或其二钠盐的重量的0.1~3倍，优选为0.4~2倍。

（2）含盐粗品制备：反应后得到的混合物，减压浓缩蒸除甲酰胺；降温到20-60 ^oC后，加入有机溶剂，过滤得到固体；所述的有机溶剂选自C1-4醇类溶剂、C3-4酮类溶剂、醚类溶剂中的一种或几种的混合溶剂。

所述有机溶剂中，C1-4醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇， C3-4酮类溶剂为丙酮、2-丁酮，醚类溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，优选甲醇、乙醇，2-甲基四氢呋喃，特别优选乙醇。

（3）粗品制备：含盐粗品加入二氧六环，加热回流，过滤，滤液浓缩并加入有机溶剂，得到右丙亚胺粗品；所述的有机溶剂选自C1-4醇类溶剂、C3-4酮类溶剂、醚类溶剂中的一种或几种的混合溶剂。

所述有机溶剂中，C1-4醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇， C3-4酮类溶剂为丙酮、2-丁酮，醚类溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，优选为甲醇、丙酮，特别优选为甲醇。

（4）精制：右丙亚胺粗品加入到N,N’-二甲基甲酰胺，加热溶解，滴加溶剂，析晶，过滤，得到的固体用溶剂洗涤，干燥，得到高纯度右丙亚胺。所述的滴加溶剂和洗涤固体溶剂选自C1-4醇类溶剂、丙酮、四氢呋喃、水、C1-4醇类溶剂的水溶液、 四氢呋喃水溶液、丙酮水溶液中的一种或几种的混合溶剂。

所述的N,N-二甲基甲酰重量是所加入右丙亚胺粗品固体重量的2~6倍，优选为2~4倍。所述的加热溶解的温度为40~100 ^oC，优选为50-80 ^oC。所滴加溶剂量是N,N’-二甲基甲酰胺量体积比的3-8倍，优选3~6倍。

所述的C1-4醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。所述的洗涤固体所用溶剂优选甲醇水溶液、丙酮水溶液，特别优选水重量含量为30-70%的甲醇水溶液或丙酮水溶液。所述滴加的有机溶剂和固体洗涤用溶剂可以是同一种溶剂或混合物，也可以是不同的溶剂或混合物。

在上述合成工艺中，精制过程可以重复进行1~3次，优选为2次。重复所用的精制过程在本发明公开的精制方法的范围内可以与前次精制过程所用的过程、溶剂、温度不同，也可以将前次精制方法重复进行。

与之前的合成工艺相比，本发明所公开的四乙酸环合合成右丙亚胺工艺操作简单、工艺条件容易控制、成本较低，批次间产品收率稳定；经本发明方法精制得到的右丙亚胺色泽良好，产品为白色粉末或白色结晶体，为一种高纯度右丙亚胺精制产品纯度高，含量达到99.5%以上，用本发明方法精制的右丙亚胺精制品经X射线粉末衍射分析，与二氧六环精制得到的右丙亚胺精制品X射线粉末衍射分析一致。本发明所涉及工艺对所需包括试剂在内的原材料没有任何特殊的要求，对于生产设备没有特殊的要求，所以工艺特别适用于较大量生产右丙亚胺。在同等设备的基础上提高了生产能力。

具体实施方式

实施例

高效液相色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液体积比为15:85为流动相，检测波长为208nm，理论板数按右丙亚胺峰计算不低于3000，流速为1.0 mL/min。

气相色谱法条件：甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱（25m, 0.2mm）在柱温初始温度60^oC，保持6分钟，以每分钟30℃的速度升至180℃后，保持5分钟，1: 50分流进样测定。

下面用实例来进一步说明本发明，但需要指出的是，以下实施例对本发明并不构成任何限制。

实施例1

依次向500L反应釜投入80kg水、116kg氯乙酸、24kg质量浓度50%的氢氧化钠溶液，及30kg（S）-1，2-丙二胺盐酸盐和0.5kg碘化钾在70kg水中的溶液，保持温度15-25^oC反应4小时，接着加热至60 ^oC反应20小时。加入约30kg浓盐酸，调整pH值至约5.3。保持60 ^oC减压浓缩，蒸馏出约220kg水。趁热过滤，滤液转移到1000L的结晶釜，分批加入600kg甲醇。析晶约5小时，离心分离。滤饼70 ^oC干燥8小时，得到四乙酸62.5kg，含量78.3%，水分5.2%。

实施例2

反应瓶中依次投入四乙酸（100克）、甲酰胺（150mL）和聚乙二醇 300（10克），在减压下加热至100^oC反应1小时，得到的澄清溶液加热升温到150-155^oC，继续减压蒸馏反应5小时。保持减压蒸馏至内温120-130^oC无蒸出物。降温到20 ^oC，加入乙醇（100mL），得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（200mL）的反应瓶，加热回流约20分钟，过滤，滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入80mL甲醇，静止约30分钟，过滤，滤饼真空50 ^oC干燥3小时，得到34.1克右丙亚胺粗品（浅黄色固体）。

实施例3

反应瓶中依次投入四乙酸（100克）、甲酰胺（150mL）和聚乙二醇 600（40克），在减压下加热至100^oC反应1小时，得到的澄清溶液加热升温到150-155^oC，继续减压蒸馏反应5小时。保持减压蒸馏至内温120-130^oC无蒸出物。降温到50 ^oC，加入叔丁醇和四氢呋喃的混合溶液（100mL），得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（200mL）的反应瓶，加热回流约20分钟，过滤，滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入80mL叔丁醇，静止约30分钟，过滤，滤饼真空50 ^oC干燥3小时，得到32.8克右丙亚胺粗品。

实施例4

反应瓶中依次投入四乙酸（100克）、甲酰胺（150mL）和聚乙二醇 400（300克），在减压下加热至100^oC反应1小时，得到的澄清溶液加热升温到150-155^oC，继续减压蒸馏反应5小时。保持减压蒸馏至内温120-130^oC无蒸出物。降温到室温，加入甲醇（100mL），得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（200mL）的反应瓶，加热回流约30分钟，过滤，滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入80mL甲醇，静止约30分钟，过滤，滤饼真空50 ^oC干燥3小时，得到33.5克右丙亚胺粗品。

实施例5

反应瓶中依次投入四乙酸（100克）、甲酰胺（150mL）和聚乙二醇 400（40克），在减压下加热至100^oC反应1小时，得到的澄清溶液加热升温到150-155^oC，继续减压蒸馏反应5小时。保持减压蒸馏至内温120-130^oC无蒸出物。降温到室温，加入丙酮（100mL），得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（200mL）的反应瓶，加热回流约20分钟，过滤，滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入80mL丙酮，静止约30分钟，过滤，滤饼真空50 ^oC干燥3小时，得到33.2克右丙亚胺粗品。

实施例6

反应瓶中依次投入四乙酸（100克）、甲酰胺（150mL）和聚乙二醇 300（50克），在减压下加热至100^oC反应1小时，得到的澄清溶液加热升温到150-155^oC，继续减压蒸馏反应5小时。保持减压蒸馏至内温120-130^oC无蒸出物。降温到室温，加入甲基叔丁基甲醚（100mL），得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（200mL）的反应瓶，加热回流约20分钟，过滤，滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入80mL甲醇，静止约30分钟，过滤，滤饼真空50 ^oC干燥3小时，得到31.5克右丙亚胺粗品。

实施例7

在反应瓶中依次投入四乙酸（100g）、甲酰胺（150mL），在减压下加热至100^oC反应1小时，得到的澄清溶液投入二苯醚（80克，预先加热到50^oC），加热升温到150-155^oC，继续减压蒸馏反应5小时，保持减压蒸馏至内温110-120^oC基本无蒸出物。降温到40^oC，加入乙醇（90mL），得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（200mL）的反应瓶，加热回流约20分钟，过滤，滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入80mL异丙醚，静止30分钟后，过滤，滤饼真空50 ^oC干燥2小时，得到33.4克右丙亚胺粗品。

实施例8

在反应瓶中依次投入四乙酸（100g）、甲酰胺（150mL），在减压下加热至100^oC反应1小时，得到的澄清溶液投入二甘醇（200克），加热升温到150-155^oC，继续减压蒸馏反应5小时，保持减压蒸馏至内温110-120^oC基本无蒸出物。降温到60^oC，加入正丁醇（90mL），得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（200mL）的反应瓶，加热回流约20-30分钟，热过滤除去不溶盐。滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入80mL甲醇，静止约30分钟，过滤，滤饼真空50 ^oC干燥2小时，得到29.3克右丙亚胺粗品。

实施例9

在反应瓶中依次投入四乙酸（100g）、甲酰胺（150mL），在减压下加热至100^oC反应1小时，得到的澄清溶液投入二甘醇（100克）和聚乙二醇600（20克），加热升温到150-155^oC，继续减压蒸馏反应5小时，保持减压蒸馏至内温110-120^oC基本无蒸出物。降温到室温，加入丙酮（100mL），得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（200mL）的反应瓶，加热回流约20分钟，过滤，滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入80mL甲醇，静止约30分钟，过滤，滤饼真空50 ^oC干燥2小时，得到34.2克右丙亚胺粗品。

实施例10

在反应瓶中依次投入四乙酸（500g）、甲酰胺（750mL），在减压下加热至100^oC反应1小时，得到的澄清溶液投入聚乙二醇 400（200克），加热升温到150-155^oC，继续减压蒸馏反应5小时。保持减压蒸馏至内温120-130^oC无蒸出物。降温到室温，加入2-甲基四氢呋喃（500mL），得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（900mL）的反应瓶，加热回流约20分钟，过滤，滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入2-甲基四氢呋喃（250mL），静止约30分钟，过滤，滤饼真空50 ^oC干燥3小时，得到169.1克右丙亚胺粗品。

实施例11

在反应瓶中依次投入四乙酸（500g）、甲酰胺（750mL），在减压下加热至100^oC反应1小时，得到的澄清溶液投入聚乙二醇 400（200克），加热升温到150-155^oC，继续减压蒸馏反应5小时。保持减压蒸馏至内温120-130^oC无蒸出物。降温到60^oC，加入正丁醇（500mL），得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（900mL）的反应瓶，加热回流约20分钟，过滤，滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入2-甲基四氢呋喃（250mL），静止约30分钟，过滤，滤饼真空50 ^oC干燥3小时，得到167.6克丙亚胺粗品。

实施例12

反应瓶中依次投入四乙酸（500克）和甲酰胺（750mL），在减压下加热至100^oC反应1小时，得到的澄清溶液加热升温到150-155^oC，继续减压蒸馏反应5小时，加入聚乙二醇300（250克），保持减压蒸馏至内温110-120^oC基本无蒸出物。降温到室温，加入乙醇（450mL），得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（900mL）的反应瓶，加热回流约20分钟，过滤，滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入250mL甲醇，静止约30分钟，过滤，滤饼真空50 ^oC干燥3小时得到166.7克右丙亚胺粗品。

实施例13

在50L反应釜中依次投入四乙酸（15kg）和甲酰胺（25kg），在减压下加热至100^oC反应1小时，得到的澄清溶液加热升温到150-155^oC，继续减压蒸馏反应5小时，加入聚乙二醇 400（5kg），保持减压蒸馏至内温120-130^oC无蒸出物。降温到室温，加入乙醇（12kg），得到黄色固体。该固体投入50L的反应釜，加入二氧六环（30kg），加热回流约30分钟，热过滤除去不溶盐。滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入5kg甲醇，静止约30分钟，离心，滤饼真空50 ^oC干燥4小时得到5.31kg右丙亚胺粗品。

实施例14

反应瓶中依次投入四乙酸（100克）、甲酰胺（150mL）、聚乙二醇400（30克）、聚乙二醇 300（30克）、聚乙二醇600（20g），在减压下加热至100^oC反应1小时，得到的澄清溶液加热升温到150-155^oC，继续减压蒸馏反应5小时。保持减压蒸馏至内温120-130^oC无蒸出物。降温到室温，加入乙醇（100mL），得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（200mL）的反应瓶，加热回流约20分钟，过滤，滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入80mL甲醇，静止约30分钟，过滤，滤饼真空50 ^oC干燥3小时，得到30.5克右丙亚胺粗品。

实施例15

反应瓶中依次投入四乙酸（100克）、甲酰胺（150mL）、二甘醇（30g）、二苯醚（15g）和聚乙二醇 300（50克），在减压下加热至100^oC反应1小时，得到的澄清溶液加热升温到150-155^oC，继续减压蒸馏反应5小时。保持减压蒸馏至内温120-130^oC无蒸出物。降温到室温，加入乙醇（100mL），得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（200mL）的反应瓶，加热回流约20分钟，过滤，滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入80mL甲醇，静止约30分钟，过滤，滤饼真空50 ^oC干燥3小时，得到31.5克右丙亚胺粗品。

实施例16

反应瓶中依次投入四乙酸（100克）、甲酰胺（150mL）和聚乙二醇 300（100克），在减压下加热至100^oC反应1小时，得到的澄清溶液加热升温到150-155^oC，继续减压蒸馏反应5小时。保持减压蒸馏至内温120-130^oC无蒸出物。降温到20 ^oC，加入乙醇（100mL）和丙酮（50ml）的混合溶剂，得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（200mL）的反应瓶，加热回流约20分钟，过滤，滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入80mL甲醇，静止约30分钟，过滤，滤饼真空50 ^oC干燥3小时，得到29.1克右丙亚胺粗品（浅黄色固体）。

实施例17

反应瓶中依次投入四乙酸（100克）、甲酰胺（150mL）和聚乙二醇 300（200克），在减压下加热至100^oC反应1小时，得到的澄清溶液加热升温到150-155^oC，继续减压蒸馏反应5小时。保持减压蒸馏至内温120-130^oC无蒸出物。降温到20 ^oC，加入乙醇（100mL）和异丙醇（30ml），得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（200mL）的反应瓶，加热回流约20分钟，过滤，滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入80mL甲醇，静止约30分钟，过滤，滤饼真空50 ^oC干燥3小时，得到33.3克右丙亚胺粗品（浅黄色固体）。

实施例18

反应瓶中依次投入四乙酸（100克）、甲酰胺（150mL）和聚乙二醇 300（150克），在减压下加热至100^oC反应1小时，得到的澄清溶液加热升温到150-155^oC，继续减压蒸馏反应5小时。保持减压蒸馏至内温120-130^oC无蒸出物。降温到20 ^oC，加入乙醇（100mL）和异丙醚（30ml），得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（200mL）的反应瓶，加热回流约20分钟，过滤，滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入80mL甲醇，静止约30分钟，过滤，滤饼真空50 ^oC干燥3小时，得到18.3克右丙亚胺粗品（浅黄色固体）。

实施例19

反应瓶中依次投入四乙酸（100克）、甲酰胺（150mL）和聚乙二醇 300（40克），在减压下加热至100^oC反应1小时，得到的澄清溶液加热升温到150-155^oC，继续减压蒸馏反应5小时。保持减压蒸馏至内温120-130^oC无蒸出物。降温到20 ^oC，加入乙醇（100mL），得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（200mL）的反应瓶，加热回流约20分钟，过滤，滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入80mL甲醇和40ml丙酮的混合溶剂，静止约30分钟，过滤，滤饼真空50 ^oC干燥3小时，得到17.8克右丙亚胺粗品（浅黄色固体）。

实施例20

反应瓶中依次投入四乙酸（100克）、甲酰胺（150mL）和聚乙二醇 300（10克），在减压下加热至100^oC反应1小时，得到的澄清溶液加热升温到150-155^oC，继续减压蒸馏反应5小时。保持减压蒸馏至内温120-130^oC无蒸出物。降温到20 ^oC，加入乙醇（100mL），得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（200mL）的反应瓶，加热回流约20分钟，过滤，滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入80mL甲醇和30ml甲基叔丁基醚混合溶剂，静止约30分钟，过滤，滤饼真空50 ^oC干燥3小时，得到25.3克右丙亚胺粗品（浅黄色固体）。

实施例21 反应瓶中依次投入四乙酸（100克）、甲酰胺（150mL）和聚乙二醇 300（10克），在减压下加热至100^oC反应1小时，得到的澄清溶液加热升温到150-155^oC，继续减压蒸馏反应5小时。保持减压蒸馏至内温120-130^oC无蒸出物。降温到20 ^oC，加入乙醇（100mL），得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（200mL）的反应瓶，加热回流约20分钟，过滤，滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入80mL丙酮和20ml乙醚的混合溶剂，静止约30分钟，过滤，滤饼真空50 ^oC干燥3小时，得到30.5克右丙亚胺粗品（浅黄色固体）。

实施例22

反应瓶中依次投入四乙酸（100克）、甲酰胺（150mL）和聚乙二醇 300（10克），在减压下加热至100^oC反应1小时，得到的澄清溶液加热升温到150-155^oC，继续减压蒸馏反应5小时。保持减压蒸馏至内温120-130^oC无蒸出物。降温到20 ^oC，加入乙醇（100mL），得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（200mL）的反应瓶，加热回流约20分钟，过滤，滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入80mL甲醇、20ml丙酮和15ml甲基叔丁基醚的混合溶剂，静止约30分钟，过滤，滤饼真空50 ^oC干燥3小时，得到34.0克右丙亚胺粗品（浅黄色固体）。

实施例23

反应瓶中依次投入四乙酸（100克）、甲酰胺（150mL），加热至100^oC反应1小时后，再将聚乙二醇 300（10克）加入，得到的澄清溶液加热升温到150-155^oC，继续减压蒸馏反应5小时。保持减压蒸馏至内温120-130^oC无蒸出物。降温到20 ^oC，加入乙醇（100mL），得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（200mL）的反应瓶，加热回流约20分钟，过滤，滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入80mL甲醇，静止约30分钟，过滤，滤饼真空50 ^oC干燥3小时，得到30.1克右丙亚胺粗品（浅黄色固体）。

实施例24

反应瓶中依次投入四乙酸（100克）、甲酰胺（150mL），在减压下加热至100^oC反应5小时，再将聚乙二醇400（20g）加入，得到的澄清溶液加热升温到150-155^oC，继续减压蒸馏反应5小时。保持减压蒸馏至内温120-130^oC无蒸出物。降温到20 ^oC，加入乙醇（100mL），得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（200mL）的反应瓶，加热回流约20分钟，过滤，滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入80mL甲醇，静止约30分钟，过滤，滤饼真空50 ^oC干燥3小时，得到33.1克右丙亚胺粗品（浅黄色固体）。

实施例25

右丙亚胺粗品（100克）和N,N’-二甲基甲酰胺（632 mL，600克）的混合物加热到40^oC溶解，在约30分钟内滴加四氢呋喃（2.5L），得到的悬浮物降温到室温，继续搅拌1.5小时，过滤，滤饼加入甲醇水溶液（水重量含量为50%）150mL，洗涤三次，得到类白色固体，减压真空50 ^oC干燥3小时得到81.9克高纯度右丙亚胺（含量99.52%）。

实施例26

右丙亚胺粗品（100克）和N,N’-二甲基甲酰胺（400 mL）的混合物加热到70^oC溶解，在约30分钟内滴加乙醇（1.1L），得到的悬浮物降温到室温，继续搅拌约1小时，过滤，滤饼加入甲醇水溶液（水重量含量为56%）150mL，洗涤三次，得到类白色固体，减压真空50 ^oC干燥3小时得到82.6克高纯度右丙亚胺（含量99.58%）。

实施例27

右丙亚胺粗品（100克）和N,N’-二甲基甲酰胺（211 mL）的混合物加热到100^oC溶解，在约30分钟内滴加60-65^oC的正丁醇水溶液（水重量含量为56%）（1.0L），得到的悬浮物降温到室温，继续搅拌约1小时，过滤，滤饼加入丙酮水溶液（水重量含量为70%）150mL，洗涤三次，得到类白色固体，减压真空50 ^oC干燥3小时得到83.2克高纯度右丙亚胺（含量99.50%）。

实施例28

右丙亚胺粗品（50克）和N,N’-二甲基甲酰胺（150 mL）的混合物加热到60 ^oC溶解，在约30分钟内滴加甲醇（750 mL），得到的悬浮物降温到室温，继续搅拌约2小时，过滤，滤饼加入甲醇水溶液（水重量含量为56%）80mL，洗涤两次，得到1次精制的浅白色固体。1次精制的固体加入N,N’-二甲基甲酰胺（130 mL），60 ^oC溶解，在30分钟内滴加甲醇（700 mL），得到的悬浮物降温到室温，继续搅拌约1小时，过滤，滤饼加入四氢呋喃水溶液（水重量含量为53%）80mL，洗涤三次，得到2次精制的白色固体，减压真空50 ^oC干燥3小时得到41.5克高纯度右丙亚胺（含量99.71%）。

实施例29

右丙亚胺粗品（100克）和N,N’-二甲基甲酰胺（220 mL）的混合物加热到80 ^oC溶解，在约30分钟内滴加70-75 ^oC的热水（1.0 L），得到的悬浮物降温到室温，继续搅拌1小时，过滤，滤饼加入甲醇水溶液（水重量含量为50%）120mL，洗涤两次，得到1次精制的浅白色固体。1次精制的固体加入N,N’-二甲基甲酰胺（100 mL），60 ^oC溶解，在约30分钟内滴加甲醇（700 mL），得到的悬浮物降温到室温，继续搅拌约2小时，过滤，滤饼加入甲醇水溶液（水重量含量为50%）120mL，洗涤三次，得到2次精制的白色固体，减压真空50 ^oC干燥3小时得到83.6克高纯度右丙亚胺（含量99.63%）。

实施例30

右丙亚胺粗品（100克）和N,N’-二甲基甲酰胺（260 mL）的混合物加热到50 ^oC溶解，在约30分钟内滴加四氢呋喃（900 mL），得到的悬浮物降温到室温，继续搅拌1.5小时，过滤，滤饼加入四氢呋喃水溶液（水重量含量为50%）120mL，洗涤两次，得到1次精制的浅白色固体。1次精制的固体加入N,N’-二甲基甲酰胺（130 mL），60 ^oC溶解，在约30分钟内滴加丙酮（700 mL），得到的悬浮物降温到室温，继续搅拌约1.5小时，过滤，滤饼加入甲醇水溶液（水重量含量为50%）120mL，洗涤三次，得到2次精制的白色固体，减压真空50 ^oC干燥3小时得到79.5克高纯度右丙亚胺（含量99.56%）。

实施例31

右丙亚胺粗品（100克）和N,N’-二甲基甲酰胺（280 mL）的混合物加热到50 ^oC溶解，在约30分钟内滴加丙酮水溶液（水重量含量为70%，1000mL），得到的悬浮物降温到室温，继续搅拌约2小时，过滤，滤饼加入丙酮和水的混合物水重量含量为70%）150mL，洗涤两次，得到1次精制的浅白色固体。1次精制的固体加入N,N’-二甲基甲酰胺（250 mL），50 ^oC溶解，在约30分钟内滴加丙酮水溶液（水重量含量为70%，900mL），得到的悬浮物降温到室温，继续搅拌约2小时，过滤，滤饼加入丙酮和水的混合物（重量比1：2）150mL，洗涤三次，得到2次精制的白色固体，减压真空50 ^oC干燥3小时得到80.7克高纯度右丙亚胺（含量99.85%）。

实施例32

右丙亚胺粗品（1.0kg）和N,N’-二甲基甲酰胺（2.2 L）的混合物加热到70 ^oC溶解，在30分钟内分批加入65-70 ^oC的热水（11.0 L），得到的悬浮物自然降温到室温，继续搅拌约1小时，过滤，滤饼加入丙酮水溶液（水重量含量为50%）1.2 L，洗涤两次，得到1次精制的浅白色固体。1次精制的固体加入N,N’-二甲基甲酰胺（2.0 L），70 ^oC溶解，在约30分钟内分批加入65-70 ^oC的热水（9.0 L），加得到的悬浮物降温到室温，继续搅拌约1小时，过滤，滤饼加入丙酮水溶液（水重量含量为50%）1.2 L，洗涤三次，得到2次精制的白色固体，减压真空50 ^oC干燥4小时得到815克高纯度右丙亚胺（含量99.80%。经气相色谱分析，丙酮和N,N’-二甲基甲酰胺未检出）。

实施例33

右丙亚胺粗品（100克）和N,N’-二甲基甲酰胺（220 mL）的混合物加热到80 ^oC溶解，在约30分钟内滴加异丙醇水溶液（水重量含量为50%，1.2mL），得到的悬浮物降温到室温，继续搅拌约2小时，过滤，滤饼加入丙酮水溶液（水重量含量为30%），100mL，洗涤两次，得到1次精制的浅白色固体。1次精制的固体加入N,N’-二甲基甲酰胺（180 mL），70 ^oC溶解，在约30分钟内滴加乙醇水溶液（水重量含量为50%，1.0L），得到的悬浮物降温到室温，继续搅拌约2小时，过滤，滤饼加入丙酮水溶液（水重量含量为30%）100mL，洗涤两次，得到2次精制的白色固体。2次精制的固体加入N,N’-二甲基甲酰胺（180 mL），55 ^oC溶解，在约30分钟内滴加甲醇（900mL），得到的悬浮物降温到室温，继续搅拌约2小时，过滤，滤饼加入丙酮水溶液（水重量含量为30%）100mL，洗涤两次，得到3次精制的白色固体。减压真空50 ^oC干燥3小时得到64.7克高纯度右丙亚胺（含量99.91%）。

实施例34

右丙亚胺粗品（1.0kg）和N,N’-二甲基甲酰胺（2.2 L）的混合物加热到70 ^oC溶解，在30分钟内分批加入65-70 ^oC的热水（11.0 L）和正丁醇（5L）的混合溶液，得到的悬浮物自然降温到室温，继续搅拌约1小时，过滤，滤饼加入丙酮水溶液（水重量含量为50%）1.2 L，洗涤两次，得到1次精制的浅白色固体。1次精制的固体加入N,N’-二甲基甲酰胺（2.0 L），70 ^oC溶解，在约30分钟内分批加入60 ^oC的热水（9.0 L）和四氢呋喃（5L）的混合溶液，加得到的悬浮物降温到室温，继续搅拌约1小时，过滤，滤饼加入丙酮水溶液（水重量含量为50%）1.2 L，洗涤三次，得到2次精制的白色固体，减压真空50 ^oC干燥4小时得到79.5克高纯度右丙亚胺（含量99.80%。经气相色谱分析，丙酮和N,N’-二甲基甲酰胺未检出）。

实施例35

右丙亚胺粗品（100克）和N,N’-二甲基甲酰胺（220 mL）的混合物加热到80 ^oC溶解，在约30分钟内滴加70-75 ^oC的热水（1.0 L），得到的悬浮物降温到室温，继续搅拌1小时，过滤，滤饼加入甲醇水溶液（水重量含量为50%）120mL，洗涤两次，得到1次精制的浅白色固体。1次精制的固体加入N,N’-二甲基甲酰胺（100 mL），60 ^oC溶解，在约30分钟内滴加甲醇（700 mL），得到的悬浮物降温到室温，继续搅拌约2小时，过滤，滤饼加入甲醇水溶液（水重量含量为50%）120mL，洗涤三次，得到2次精制的白色固体，减压真空50 ^oC干燥3小时得到83.6克高纯度右丙亚胺（含量99.63%）。

实施例36

按照WO93/08172和CN101139323描述的精制方法和本发明实施例32所提供的精制方法进行三批精制，结果如下表：

	含量	收率	溶剂残留
				WO93/08172	98.8-99.2	68-71%	二氧六环0.22-0.28%
CN101139323	99.3-99.8%	75-85%	未检出
				本专利方法实施例32	99.8%	81.5%	未检出

本发明专利申请精制方法含量、收率和溶剂残留检测结果较WO93/08172的二氧六环工艺更优；与CN101139323结果基本一致，含量稍有提高，与CN101139323的方法相比，本发明所公开的精制工艺没有引入酸碱，减少相应的操作，避免了其使用三乙胺可能的潜在危害。

本发明的其他实施例25~35中已经将含量在实施例的后面分别列出，范围在99.50~99.91%，收率可以用右丙亚胺的粗品的量与精制后的量来计算，二氧六环在各个实施例得到的高纯度的右丙亚胺中均未检出。可以证明在本发明的范围内，各个方法均可得到高纯度的右丙亚胺。

Claims (23)

1.一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

（1）环合反应：(S)-1,2-丙二胺-N, N, N’, N’-四乙酸或其二钠盐和甲酰胺进行环合反应中，使用高沸点溶剂；

（2）含盐粗品制备：反应后得到的混合物，减压浓缩蒸除甲酰胺；降温到20~60 ^oC后，加入有机溶剂，过滤得到固体；所述有机溶剂选自C1-4醇类溶剂、C3-4酮类溶剂、醚类溶剂中的一种或几种的混合溶剂；

（3）粗品制备：含盐粗品加入二氧六环，加热回流，过滤，滤液浓缩并加入有机溶剂，得到右丙亚胺粗品；所述有机溶剂选自C1-4醇类溶剂、C3-4酮类溶剂、醚类溶剂中的一种或几种的混合溶剂；

（4）精制：右丙亚胺粗品加入到N,N’-二甲基甲酰胺，加热溶解，滴加溶剂，析晶，过滤，得到的固体用溶剂洗涤，干燥，得到高纯度右丙亚胺；所述滴加溶剂和洗涤固体的溶剂选自C1-4醇类溶剂、丙酮、四氢呋喃、水、C1-4醇类溶剂的水溶液、四氢呋喃水溶液、丙酮水溶液中的一种或几种的混合溶剂；

步骤（1）所述的高沸点溶剂选自聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、二甘醇、二苯醚中的一种或几种的混合物。

2.根据权利要求1所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的高沸点溶剂选自聚乙二醇300、聚乙二醇400。

3.根据权利要求1所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的高沸点溶剂为聚乙二醇400。

4.根据权利要求1所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于：步骤（2）和（3）所述有机溶剂中，C1-4醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇，C3-4酮类溶剂为丙酮、2-丁酮，醚类溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。

5.根据权利要求1所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于：步骤（2）中有机溶剂选自甲醇、乙醇，2-甲基四氢呋喃。

6.根据权利要求1所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于：步骤（2）中有机溶剂为乙醇。

7.根据权利要求1所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于：步骤（3）中有机溶剂选自为甲醇、丙酮。

8.根据权利要求1所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于：步骤（3）中有机溶剂为甲醇。

9.根据权利要求1所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于：步骤（4）所述的加热溶解温度为40~100^oC。

10.根据权利要求1所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于：步骤（4）所述的加热溶解温度为50-80^oC。

11.权利要求1所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于：步骤（4）所使用的N,N’-二甲基甲酰胺重量是所加入右丙亚胺粗品重量的2~6倍；所滴加溶剂量是N,N’-二甲基甲酰胺量体积比的3-8倍。

12.权利要求1所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于：步骤（4）所使用的N,N’-二甲基甲酰胺重量是所加入右丙亚胺粗品重量的2~4倍。

13.权利要求1所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于：步骤（4）所滴加溶剂量是N,N’-二甲基甲酰胺量体积比的3~6倍。

14.根据权利要求1所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于：步骤（4）所述的C1-4醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。

15.根据权利要求1所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于：步骤（4）所述的洗涤固体所用溶剂选自甲醇水溶液、丙酮水溶液。

16.根据权利要求1所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于：步骤（4）所述的洗涤固体所用溶剂选自水重量含量为30-70%的甲醇水溶液或丙酮水溶液。

17.根据权利要求1所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于：步骤（4）所滴加的有机溶剂和固体洗涤用溶剂是同一种溶剂或混合物，或是不同的溶剂或混合物。

18.根据权利要求1所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于：步骤（4）所述的精制过程重复进行1~3次。

19.根据权利要求1所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于：步骤（4）所述的精制过程重复进行2次。

20.根据权利要求18或19所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于：重复所用的精制过程可以与前次精制过程所用的过程、溶剂、温度不同，也可以将前次精制方法重复进行。

21.根据权利要求1所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于：所述的高沸点溶剂可以在反应投料阶段到反应最后的蒸馏阶段之间的任何时间加入。

22.根据权利要求1所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于：所述的高沸点溶剂重量为投料四乙酸或其二钠盐的重量的0.1~3倍。

23.根据权利要求1所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于：所述的高沸点溶剂重量为投料四乙酸或其二钠盐的重量的0.4~2倍。