CN105367481B - 一种3,3-二氟-2-氧化吲哚衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工合成技术领域，具体公开了一种3,3‑二氟‑2‑氧化吲哚衍生物的合成方法。首先选择不同的芳香胺与二氟溴乙酸的酯类生成芳香酰胺化合物；然后用卤代烃与该芳香酰胺化合物回流反应，得到N‑烷基保护的芳香酰胺化合物；然后添加促进剂和有机溶剂于50‑100℃反应6‑10小时，合成3,3‑二氟‑2‑氧化吲哚衍生物。本发明采用的合成方法操作简便，不使用任何金属，成本非常低，条件温和，转化率高，所用原料易得，价格低廉，适合于工业化生产的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药化工合成技术领域，具体涉及一种3,3-二氟-2-氧化吲哚衍生物的合成方法。
背景技术
目前，含氟化合物的合成以及其方法学的研究已经是有机合成中的一个热点和重点，特别在药物研发方面更为突出，原因是有机小分子接上氟原子后，可以提高其亲油性，若作为药物则可提高其新陈代谢稳定性和生物相容性；在材料学方面，氟原子的引入，也可以改变材料的特性，使其具有独特的性质，如材料的透气性等。
氧化吲哚的衍生物广泛存在于天然产物和生物活性物质中，如早期作为染料用的靛蓝就含有3-氧化吲哚的结构。最近五年来，3,3-二取代-2-氧化吲哚的合成引起了研究人员的广泛兴趣，大量的新合成方法被报道出来。原因之一就是氧化吲哚这个核心结构有潜在的药物作用，存在于多种抗菌剂和抗癌剂中，如盐酸罗匹尼罗，一种多巴胺激动剂，其结构中就含有氧化吲哚结构。然而，在近些年的研究中，很少将氟原子引入到氧化吲哚的3位，仅有的几篇报道也都是将含氟基团引入到氧化吲哚结构外边，并非直接与氧化吲哚直接相连。氟原子的特性和氧化吲哚的药用价值，使得两者的结合有很大的研究空间，氧化吲哚的生物利用性和其药物活性有可能有巨大的变化，因此这一领域非常值得研究。
到目前为止，合成3,3-二烷基取代的氧化吲哚的方法非常多，而合成3,3-二氟-2-氧化吲哚的合成方法只有两个。2010年胡金波研究员等报道了一种以铜为促进剂的方法合成上述化合物。该方法使用100％的铜粉作为促进剂，以碘代芳香酰胺化合物为底物，DMSO为溶剂，在65℃下反应7h，产率在31％-61％。其后，该方法没有得到改进和发展，直到2015年，Buchwald等人报道了一个以钯为催化剂的分子内关环反应合成3,3-二氟-2-氧化吲哚及其衍生物。该方法使用2％的钯盐，8％的特制膦配体，K2CO3做碱，在120℃下反应20h，产率在52％-91％。这是目前仅有的两种方法用来合成3,3-二氟-2-氧化吲哚及其衍生物。两种方法各有优缺点，第一个方法虽然条件温和，使用金属便宜，但产率较低，另外金属使用量较大；第二种方法，反应温度较高，虽然产率也较高，但是使用了贵金属和比较昂贵的膦配体，两种方法的合成成本都较高，大大限制了其工业化生产的前景，阻碍了这两种方法的进一步应用。因此急需探索一种步骤简单，条件温和，成本较低，最好不使用金属的方法来合成3,3-二氟-2-氧化吲哚及其衍生物，以进一步工业化应用。
在目前的有机合成研究中，特别是在药物的研发中，不使用金属是一个非常重要的关注点。其原因在于，金属的使用往往会成倍地提高合成成本，另外，金属的微量参与也为药物 的应用增加了不小的障碍，为了除去这些微量的残留金属，需要进一步的工艺方法，这往往又使得药物研发成本大幅提高。所以利用非金属催化的手段来合成药物活性分子是药物研发中的一个非常重要的课题。
发明内容
为克服现有技术中存在的不足之处，本发明的目的在于提供一种操作简便、条件温和、产率较高、成本低且不使用金属的3,3-二氟-2-氧化吲哚衍生物的合成方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种3,3-二氟-2-氧化吲哚衍生物的合成方法，合成步骤如下：
(1)将化合物1、化合物2混合在一起，在氮气保护下，室温搅拌1-24小时，冷却至室温，加水和乙酸乙酯分层萃取，有机相先用稀盐酸(0.1-1.0mol/L)洗涤再用饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸出溶剂后，得中间体1；
(2)将中间体1和卤代烃溶解在溶剂中，加碱，回流反应12-24小时，冷却至室温，过滤，减压蒸出溶剂，剩余物中加乙酸乙酯溶解，然后用饱和食盐水洗涤，有机相干燥，柱层析分离纯化后，得中间体2；所述溶剂为CH3CN、甲苯、二氧六环、甲醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、正己烷、DMSO或DMF；碱的摩尔用量为中间体1的摩尔用量的1-3倍；
(3)将中间体2溶于DMF与H2O的混合溶液中，加入促进剂，在50-100℃下反应6-10h，冷却至室温，向反应液中加乙酸乙酯分层萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥后，旋转蒸发出乙酸乙酯，柱层析分离纯化后，即得3,3-二氟-2-氧化吲哚衍生物；所述促进剂为次硫酸氢钠甲醛、连二亚硫酸钠或含有亚硫酸根的盐，促进剂的摩尔用量为中间体2的摩尔用量的0.5-5倍；
前述化合物1、化合物2、中间体1、卤代烃、中间体2、3,3-二氟-2-氧化吲哚衍生物的结构式分别为式I、式II、式III、式IV、式V、式VI：
式I-VI中，R1＝-H，-OCH3，-CH3，-CH2CH3，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CF3或-CH(CH3)2；R2＝-CH3，-CH(CH3)2，-CH2C6H5，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3或-C6H5；R＝-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH2CH2CH3，-CH2CH(CH3)2，或-C6H5；X＝-Br或-I。
加碱的目的是用以吸收副产物卤代酸，所述碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、 碳酸铯或磷酸钾。
DMF与H2O的体积比是2:1-1:4。
本发明中，反应结束后，加水和乙酸乙酯或者只加乙酸乙酯的目的在于萃取，对其用量无特别要求，只要确保萃取出有机相即可，优选步骤(1)中，水和乙酸乙酯的体积比为2:1-1:1。
步骤(2)和步骤(3)中，柱层析分离纯化时的洗脱剂均为V石油醚：V乙酸乙酯＝10:1-4:1。
本发明的合成路线为：
本发明中，化合物1、化合物2、中间体1、卤代烃、中间体2既可以按化学计量摩尔比参与合成反应，也可以化合物2相对化合物1、卤代烃相对中间体1按化学计量摩尔比过量参与合成反应；溶剂的量保证溶解即可。
本发明更优选，步骤(2)中的溶剂为CH3CN，碱为碳酸钾，促进剂为吊白块。
吊白块是一种工业漂白剂，防腐剂，也是一种还原剂，在高温下显示出很强的还原性。利用其加热时产生的亚硫酸根负离子自由基，发生一个单电子转移过程(SET)，这个电子转移到C-Br键上，促使C-Br键断裂，产生一个新的碳自由基，从而进一步发生分子内关环反应得到3,3-二氟-2-氧化吲哚衍生物。本发明人深入调查和研究了现有技术并对3,3-二氟-2-氧化吲哚衍生物的合成方法进行了研究，最终发现使用吊白块作为促进剂，选择含溴的二氟酰胺类化合物为底物，然后将它们加入到DMF/H2O的混合溶液中在50℃反应6-10小时，合成高纯度(95％)3,3-二氟-2-氧化吲哚。该方法反应条件温和，反应试剂非常廉价，是一个比较好的制备3,3-二氟-2-氧化吲哚衍生物的方法。
本发明的有益效果是：(1)本反应使用的原料简单易得，非常便宜，步骤简单，合成成本低，并能获得纯度高(≥95％)的产物；(2)该反应温度低，效率高，不使用金属，反应可以在水相中进行，大大降低了有机溶剂的使用量；另外反应中产生的SO2、CO2，可以利用弱碱水加以吸收，不会产生有害副产物，使用安全；(3)本合成方法反应条件温和，产物易于提纯，为3,3-二氟-2-氧化吲哚衍生物的合成提供了一种非常有工业价值的合成方法。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行进一步的阐述，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
目标产物I-1为合成步骤如下：
1.芳香酰胺的合成
称取对甲氧基苯胺1.23g(10mmol)加入到100mL的单口圆底烧瓶中，分别加入二氟溴乙酸乙酯1.92mL(15mmol)，放入一个磁子，氮气保护后，在25℃下搅拌6小时，停止搅拌；向烧瓶中加入30mL水和50mL乙酸乙酯，再搅拌5分钟，将该溶液转入到分液漏斗中，反应后溶液分层；静置后放掉水溶液，乙酸乙酯层用稀盐酸水溶液(0.5mol/L)洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次；无水硫酸钠干燥，在45℃下减压蒸出溶剂，得到淡黄色粉末2-溴-2,2-二氟-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺2.72g(产率为97％)。
2.N-烷基保护芳香酰胺的合成：
2-溴-2,2-二氟-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺1.4g(5mmol)和碘甲烷0.93mL(15mmol)溶解在15mL的乙腈溶剂中，加入1.38g无水K2CO3为碱，在80℃下回流反应24h，冷却至室温，过滤除去不溶性盐，减压蒸去溶剂，剩余物中加乙酸乙酯溶解，然后用饱和食盐水洗涤，有机相干燥，柱层析分离，洗脱剂为V石油醚：V乙酸乙酯＝4:1，纯化后即得到2-溴-2,2-二氟-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺。
3. 3,3-二氟-2-氧化吲哚衍生物的合成
2-溴-2,2-二氟-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺0.294g(1.0mmol)和吊白块0.46g(3.0mmol)分别加入到一个50mL的烧瓶中，然后向该烧瓶中再依次分别加入DMF 2mL和H2O 2mL,在50℃下搅拌反应6小时；反应完毕，冷却至室温，向烧瓶中加入20mL乙酸乙酯，混合液一起 转入到分液漏斗中，用饱和食盐水20mL洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥1小时，柱层析提纯(洗脱剂为V石油醚：V乙酸乙酯＝4:1)得到3,3-二氟-5-甲氧基-1-甲基吲哚啉-2-酮(目标产物I-1)，核磁鉴定纯度可达95％。
实施例2
目标产物I-2为合成步骤与实施例1的不同之处仅在于：以对甲基苯胺代替对甲氧基苯胺。
实施例3
目标产物I-3为合成步骤与实施例1的不同之处仅在于：以苯胺代替对甲氧基苯胺。
实施例4
目标产物I-4为合成步骤与实施例1的不同之处仅在于：以对氟苯胺代替对甲氧基苯胺。
实施例5
目标产物I-5为合成步骤与实施例1的不同之处仅在于：以对溴苯胺代替对甲氧基苯胺。
目标产物I-1～I-5的波谱数据如下：
化合物I-1：白色固体，产率69％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.15(dd,1H,J＝2.0,4.0Hz),7.02-7.05(m,1H),6.84(dt,1H,J＝1.2,8.8Hz),3.85(s,1H,OCH3 ),3.22(s,1H,NCH3 ).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:165.1(t,J＝31Hz,C＝O),156.7,137.0,121.2(t,J＝22Hz),118.4,111.1,110.3,55.8,26.4.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-112.2.
HR MS:calcd.for C10H10F2NO2[M+H]+:214.0674；found 214.0672.
化合物I-2：透明液体，产率62％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39(s,1H),7.30-7.32(m,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),3.22(s,1H,NCH3 ),2.39(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:165.3(t,J＝30Hz,C＝O),141.5,133.8,125.3,120.1(t,J＝23Hz),113.6,111.1,109.2,26.3,20.9.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-112.2.
HR MS:calcd.for C10H10F2NO[M+H]+:198.0725,found 198.0728.
化合物I-3：淡黄色固体，产率70.0％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.51-7.58(m,2H),7.18-7.22(m,1H),6.91(d,1H,J＝8.0Hz),3.24(s,3H,NCH3 ).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:165.27(t,J＝30Hz,C＝O),143.94,133.66,124.55,123.91,120.01(t,J＝22Hz),110.91(t,J＝247Hz),109.54,26.26.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-112.36.
HR MS:calcd.for C9H8F2NO[M+H]+:184.0568,found 184.0566.
化合物I-4：白色固体，产率53.0％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.31-7.34(m,1H),7.21-7.23(m,1H),6.86-6.89(m,1H),3.241(s,3H,NCH3 ).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:165.00(t,J＝30Hz,C＝O),160.67,158.24,139.87,120.13,113.04,110.53,26.45.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-112.46,-117.57.
HR MS:calcd.For C9H7F3NO[M+H]+：202.0474,found 202.0471.
化合物I-5：淡黄色固体，产率57.0％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.65-7.66(m,1H),7.59-7.63(m,1H),6.83(d,J＝8Hz,1H),3.22(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:165.33(t,J＝30Hz,C＝O),143.50,136.41,133.30,129.06,127.87,111.13,26.43.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-112.27.
HR MS:calcd.For C9H7BrF2NO[M+H]+:261.9674,found 261.9668。
Claims (4)
1.一种3，3-二氟-2-氧化吲哚衍生物的合成方法，其特征在于合成步骤如下：
(1)将化合物1、化合物2混合在一起，在氮气保护下，室温搅拌1-24小时，冷却至室温，加水和乙酸乙酯分层萃取，有机相先用稀盐酸洗涤再用饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸出溶剂后，得中间体1；
(2)将中间体1和卤代烃溶解在溶剂中，加碱，回流反应12-24小时，冷却至室温，过滤，减压蒸出溶剂，剩余物中加乙酸乙酯溶解，然后用饱和食盐水洗涤，有机相干燥，柱层析分离纯化后，得中间体2；所述溶剂为CH3CN、甲苯、二氧六环、甲醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、正己烷、DMSO或DMF；碱的摩尔用量为中间体1的摩尔用量的1-3倍；
(3)将中间体2溶于DMF与H2O的混合溶液中，加入吊白块，在50-100℃下反应6-10h，冷却至室温，向反应液中加乙酸乙酯分层萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥后，旋转蒸发出乙酸乙酯，柱层析分离纯化后，即得3，3-二氟-2-氧化吲哚衍生物；吊白块的摩尔用量为中间体2的摩尔用量的0.5-5倍；
前述化合物1、化合物2、中间体1、卤代烃、中间体2、3，3-二氟-2-氧化吲哚衍生物的结构式分别为式I、式II、式III、式IV、式V、式VI：
式I-VI中，R1＝-H，-OCH3，-CH3，-CH2CH3，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CF3或-CH(CH3)2；
R2＝-CH3，-CH(CH3)2，-CH2C6H5，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3或-C6H5；R＝-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH2CH2CH3，-CH2CH(CH3)2，或-C6H5； X＝-Br或-I；DMF与H2O的体积比是2∶1-1∶4。
2.如权利要求1所述的3，3-二氟-2-氧化吲哚衍生物的合成方法，其特征在于：碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯或磷酸钾。
3.如权利要求1所述的3，3-二氟-2-氧化吲哚衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，水和乙酸乙酯的体积比为1∶1-2∶1。
4.如权利要求1所述的3，3-二氟-2-氧化吲哚衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(2)和步骤(3)中，柱层析分离纯化时的洗脱剂均为V石油醚∶V乙酸乙酯＝10∶1-4∶1。
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| Metal-free trifluoroethylation of activated alkenes: rapid access to construct fluorinated 3,3-disubstituted 2-oxindoles;Wen-Peng Mai et al.;《Tetrahedron》;20150909;第77卷(第44期);第8416-8423页 * |
| The reaction of fluorine-containing compounds with conjugated dienoic acids initiated by sodium dithionite;Shengjie Mao et al.;《Journal of Fluorine Chemistry》;20060910;第128卷(第1期);第5-11页 * |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20180817 Termination date: 20191203 |