CN100564363C - 一种精制右丙亚胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种精制右丙亚胺的方法，所述方法包括将右丙亚胺粗品与2～20倍量的C1-3烷基醇混合搅拌，加入氯化氢或其溶液调节pH值至0.5～5，过滤，将滤饼与2～20倍量的C1-3烷基醇混合搅拌，用三乙胺调节pH值至7～10，过滤，C1-3烷基醇淋洗，滤干，30～60℃真空干燥得右丙亚胺精制品。本精制方法能有效去除粗品的颜色、产品纯度高、操作简便、生产周期短、收率高、易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种精制右丙亚胺的方法。
背景技术
右丙亚胺(dexrazoxane)又名右雷佐生或ICRF-187，是丙亚胺(razoxane)的右旋异构体，右丙亚胺化学名为(s)-(+)-4，4’-(1-甲基-1，2-联亚甲基)-双(2，6-哌嗪二酮)，其结构式为：
右丙亚胺由美国Pharmacia&Upjohn公司开发，于1995年在美国批准上市，后相继在加拿大、法国、意大利、丹麦等国家上市，临床主要作为化学保护剂，能有效地预防蒽环类抗肿瘤药物如阿霉素等诱发的心脏毒性，且不影响化疗药物的抗肿瘤活性。它通过在细胞内水解成螯合剂，与铁离子结合，干扰Fe3+——蒽环类药螯合物的形成，进而降低了含氧自由基的产生。此外，右丙亚胺也抑制了这类螯合物对心脂质的过氧化，因而对心脏具有独特的保护作用。该药作为唯一上市的对蒽环类抗肿瘤抗生素心脏毒性有预防作用的化学保护剂，已在临床上取得了显著的疗效。右丙亚胺作为抗肿瘤药物的辅助药物，上市剂型为注射剂，规格有250mg/支和500mg/支，制剂的稳定性及产品纯度受右丙亚胺粗品的精制方法影响极大，所以控制药品的质量，即提高药品纯度，降低杂质含量，成为合理用药的前提。
专利WO2007/062076中披露了右丙亚胺中降解产物主要有A、B、C三种，结构式如下：
目前，精制右丙亚胺的方法专利EP330381、WO93/08172中作了简单描述，主要有以下两种方法：方法1、用二氧六环精制，该方法是EP330381、WO93/08172中描述的右丙亚胺粗品最终精制的通用方法，该方法使用溶剂量较小，一般右丙亚胺粗品与二氧六环的重量体积配比约1∶4，精制溶液浓度高，析出的结晶颗粒较大，固体中所含溶剂二氧六环较多，需通过较高温度和较长时间才能将产品中残留溶剂二氧六环部分除去，干燥后的精制品经气相色谱分析，含二氧六环一般都在0.1％以上，远大于标准中规定的0.038％的标准，残留溶剂二氧六环毒性较大，有麻醉和刺激作用，在体内也有蓄积作用，采用含有二氧六环的右丙亚胺制成的注射剂将会对患者产生不可预见的副作用；另外右丙亚胺对温度较为敏感，长时间高温干燥产品有关物质增加，纯度降低，颜色也逐渐变深；用二氧六环精制很难有效除去粗品的颜色，所精制的产品呈粉红色。方法2、用四氢呋喃/乙醇重结晶，该方法使用的溶剂量很大，一般右丙亚胺粗品与溶剂的重量体积配比为1∶70以上，需通过热溶、脱色、过滤、冷却析晶、过滤、干燥等操作才能精制得成品，该方法操作繁琐、收率低、成本高，难以工业化生产；用该方法精制所得产品外观为粉红色，纯度不高，含量在99％左右。
发明内容
本发明的目的在于克服按上述精制右丙亚胺方法精制的产品残留溶剂高、颜色深、纯度不高、收率低的缺点，提供一种精制右丙亚胺的方法，是一种能有效去除粗品的颜色、产品纯度高、操作简便、生产周期短、收率高、易于工业化生产的右丙亚胺精制方法。
一种精制右丙亚胺的方法是采取以下方案实现的：本发明的方法是一种精制右丙亚胺的方法，其特征在于将右丙亚胺粗品与2～20倍量的C1-3烷基醇混合搅拌，加入氯化氢或其溶液调节PH值至0.5～5，过滤，将滤饼与2～20倍量的C1-3烷基醇混合搅拌，用三乙胺调节PH值至7～10，过滤，C1-3烷基醇淋洗，滤干，30～60℃真空干燥得右丙亚胺精制品。
右丙亚胺由于对光、热、空气等均不甚稳定，制备或放置过程中均产生粉红色的杂质，经上述精制方法精制右丙亚胺粗品能有效去除粗品的颜色和杂质。右丙亚胺粗品与C1-3烷基醇混合搅拌，加入氯化氢或其溶液调节PH过程中，粗品逐渐溶解澄清，后又析出白色的右丙亚胺盐，该反应过程能有效去除粗品的颜色和杂质，过滤所析出的右丙亚胺盐，让其悬浮于C1-3烷基醇中，用三乙胺调节PH值从而置换出盐酸盐让游离的右丙亚胺析晶，形成的三乙胺盐酸盐溶解于C1-3烷基醇中，游离的右丙亚胺析晶通过过滤、干燥等工序即得右丙亚胺精制品。
上述右丙亚胺的精制方法中所述的右丙亚胺粗品与2～20倍量的C1-3烷基醇混合搅拌，优选为3～10倍量。
所述的C1-3烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或其混合物，优选为甲醇。
所述的加入的氯化氢或其溶液为氯化氢气体、盐酸、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢正丙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢丙酮溶液、氯化氢乙醚溶液中的一种，优选为氯化氢甲醇溶液。
所述的右丙亚胺粗品与2～20倍量的C1-3烷基醇混合搅拌，加入氯化氢或其溶液调节PH值至0.5～5，PH值优选为0.5～3。
所述的滤饼与2～20倍量的C1-3烷基醇混合搅拌，优选为3～10倍量。
所述的滤饼与2～20倍量的C1-3烷基醇混合搅拌，用三乙胺调节PH值至7～10，PH值优选为7～9。
本发明精制右丙亚胺的方法，工艺设计合理；经本发明方法精制所得的右丙亚胺色泽好，产品为白色粉末或白色结晶体，精制产品纯度高，含量达到99.5％以上；收率高。用本发明方法精制的右丙亚胺精制品经旋转阳级X射线衍射分析，与目前通用的二氧六环精制方法精制得到的右丙亚胺精制品经旋转阳级X射线衍射分析，表明两种晶型一致。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的精制方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1：
取右丙亚胺粗品(含量96.50％，粉红色)50g，加入甲醇200ml，搅拌下加入氯化氢甲醇溶液，固体逐渐溶解澄清后又析出类白色晶体，调节PH值至1，过滤，弃滤液，将滤饼与甲醇200ml混合，搅拌下用三乙胺调节PH值至8，过滤，滤饼用甲醇淋洗，滤干，40℃真空干燥得右丙亚胺白色晶体44.5g，收率89.0％；HPLC检测含量为：99.92％。
照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定
HPLC色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(15∶85)为流动相，检测波长为208nm。理论板数按右丙亚胺峰计算应不低于3000。流速为1.0ml/min。
实施例2：
取右丙亚胺粗品(含量96.50％，粉红色)20g，加入乙醇200ml，搅拌下加入氯化氢乙醇溶液，调节PH值至1，过滤，弃滤液，将滤饼与乙醇200ml混合，搅拌下用三乙胺调节PH值至8，过滤，滤饼用乙醇淋洗，滤干，40℃真空干燥得右丙亚胺白色晶体15.5g，收率77.5％；HPLC检测含量为：99.63％。HPLC条件同实施例1。
实施例3：
取右丙亚胺粗品(含量96.50％，粉红色)10g，加入异丙醇150ml，搅拌下加入氯化氢异丙醇溶液，调节PH值至2，过滤，弃滤液，将滤饼与异丙醇200ml混合，搅拌下用三乙胺调节PH值至9，过滤，滤饼用异丙醇淋洗，滤干，40℃真空干燥得右丙亚胺白色晶体8.4g，收率84.0％；HPLC检测含量为：99.68％。
实施例4：
取右丙亚胺粗品(含量95.86％，粉红色)10g，加入甲醇150ml，搅拌下加入氯化氢甲醇溶液，调节PH值至5，过滤，弃滤液，将滤饼与甲醇150ml混合，搅拌下用三乙胺调节PH值至9，过滤，滤饼用甲醇淋洗，滤干，40℃真空干燥得右丙亚胺白色晶体8.6g，收率86.0％；HPLC检测含量为：99.62％。
实施例5：
取右丙亚胺粗品(含量95.86％，粉红色)10g，加入正丙醇100ml，搅拌下加入氯化氢正丙醇溶液，调节PH值至3，过滤，弃滤液，将滤饼与正丙醇150ml混合，搅拌下用三乙胺调节PH值至7，过滤，滤饼用正丙醇淋洗，滤干，40℃真空干燥得右丙亚胺白色晶体8.8g，收率88.0％；HPLC检测含量为：99.56％。
实施例6：
取右丙亚胺粗品(含量95.86％，粉红色)10g，加入甲醇/正丙醇(1∶1，v/v)100ml，搅拌下加入氯化氢甲醇溶液，调节PH值至3，过滤，弃滤液，将滤饼与甲醇/正丙醇(1∶1，v/v)150ml混合，搅拌下用三乙胺调节PH值至7，过滤，滤饼用甲醇/正丙醇(1∶1，v/v)淋洗，滤干，40℃真空干燥得右丙亚胺白色晶体7.9g，收率79.0％；HPLC检测含量为：99.59％。
实施例7：
取右丙亚胺粗品(含量95.86％，粉红色)10g，加入乙醇/异丙醇(2∶1，v/v)30ml，搅拌下加入氯化氢甲醇溶液，调节PH值至2，过滤，弃滤液，将滤饼与乙醇/异丙醇(2∶1，v/v)40ml混合，搅拌下用三乙胺调节PH值至8，过滤，滤饼用乙醇/异丙醇(2∶1，v/v)淋洗，滤干，40℃真空干燥得右丙亚胺白色晶体8.1g，收率81.0％；HPLC检测含量为：99.62％。
实施例8：
取右丙亚胺粗品(含量97.55％，粉红色)30g，加入甲醇60ml，搅拌下加入氯化氢甲醇溶液，调节PH值至0.5，过滤，弃滤液，将滤饼与甲醇60ml混合，搅拌下用三乙胺调节PH值至10，过滤，滤饼用甲醇淋洗，滤干，40℃真空干燥得右丙亚胺白色晶体27.4g，收率91.3％；HPLC检测含量为：99.64％。
实施例9：
取右丙亚胺粗品(含量97.55％，粉红色)50g，加入甲醇1000ml，搅拌下加入氯化氢丙酮溶液，调节PH值至2，过滤，弃滤液，将滤饼与甲醇1000ml混合，搅拌下用三乙胺调节PH值至9，过滤，滤饼用甲醇淋洗，滤干，50℃真空干燥得右丙亚胺白色晶体41.2g，收率82.4％；HPLC检测含量为：99.75％。
实施例10：
取右丙亚胺粗品(含量95.86％，粉红色)5g，加入甲醇50ml，搅拌下加入氯化氢乙醚溶液，调节PH值至1.5，过滤，弃滤液，将滤饼与甲醇50ml混合，搅拌下用三乙胺调节PH值至8，过滤，滤饼用甲醇淋洗，滤干，30℃真空干燥得右丙亚胺白色晶体4.4g，收率88.0％；HPLC检测含量为：99.82％。
实施例11：
取右丙亚胺粗品(含量95.86％，粉红色)40g，加入甲醇120ml，搅拌下通入氯化氢气体直至PH值1，过滤，弃滤液，将滤饼与甲醇120ml混合，搅拌下用三乙胺调节PH值至8，过滤，滤饼用甲醇淋洗，滤干，60℃真空干燥得右丙亚胺白色晶体35g，收率87.5％；HPLC检测含量为：99.78％。
实施例12：
取右丙亚胺粗品(含量96.50％，粉红色)15g，加入甲醇120ml，搅拌下加入氯化氢甲醇溶液，调节PH值至0.5，过滤，弃滤液，将滤饼与甲醇120ml混合，搅拌下用三乙胺调节PH值至9，过滤，滤饼用甲醇淋洗，滤干，40℃真空干燥得右丙亚胺白色晶体12.7g，收率84.7％；HPLC检测含量为：99.85％。
实施例13：
取右丙亚胺粗品(含量96.50％，粉红色)200g，加入甲醇1000ml，搅拌下加入氯化氢甲醇溶液，调节PH值至1，过滤，弃滤液，将滤饼与甲醇1000ml混合，搅拌下用三乙胺调节PH值至8，过滤，滤饼用甲醇淋洗，滤干，40℃真空干燥得177g白色右丙亚胺精制品；收率：88.5％，HPLC检测含量为：99.89％。经气相色谱分析，甲醇和二氧六环均未检出。
照气相色谱法(中国药典2000年版二部附录V E)，用甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱(25m×0.2mm)在柱温初始温度60℃，保持6分钟，以每分钟30℃升至180℃保持5分钟，1:50分流进样测定。
实施例14：
按照专利WO93/08172披露的常规精制方法精制：右丙亚胺粗品(含量96.50％，粉红色)200g用800ml二氧六环热溶后，过滤，冷却析晶，过滤，40℃真空干燥得131g淡黄色右丙亚胺精制品；收率：65.5％，HPLC检测含量为：98.7％。经气相色谱分析，二氧六环含量为0.18％，甲醇未检出。
右丙亚胺精制品(实施例13)和右丙亚胺精制品(实施例14)经X射线粉末衍射分析，结果表明所得的右丙亚胺精制品晶型一致。
仪器型号：旋转阳级X射线衍射仪D/max-YA Rigaku(日)
测试条件：Cu/石墨40KV30mA 4.00～50.00(Deg)10.00Deg/min
测试单位：南京大学现代分析中心
Claims (9)
1、一种精制右丙亚胺的方法，其特征在于将右丙亚胺粗品与2～20倍量的C1-3烷基醇混合搅拌，加入氯化氢或其溶液调节PH值至0.5～5，过滤，将滤饼与2～20倍量的C1-3烷基醇混合搅拌，用三乙胺调节PH值至7～10，过滤，C1-3烷基醇淋洗，滤干，30～60℃真空干燥得右丙亚胺精制品。
2、根据权利要求1所述的一种精制右丙亚胺的方法，其特征在于所述的右丙亚胺粗品与3～10倍量的C1-3烷基醇混合搅拌。
3、根据权利要求1所述的一种精制右丙亚胺的方法，其特征在于所述的C1-3烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或其混合物。
4、根据权利要求3所述的一种精制右丙亚胺的方法，其特征在于所述的C1-3烷基醇为甲醇。
5、根据权利要求1所述的一种精制右丙亚胺的方法，其特征在于所述的加入的氯化氢或其溶液为氯化氢气体、盐酸、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢正丙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢丙酮溶液、氯化氢乙醚溶液中的一种。
6、根据权利要求5所述的一种精制右丙亚胺的方法，其特征在于所述的加入的氯化氢或其溶液为氯化氢甲醇溶液。
7、根据权利要求1所述的一种精制右丙亚胺的方法，其特征在于所述的右丙亚胺粗品与2～20倍量的C1-3烷基醇混合搅拌，加入氯化氢或其溶液调节PH值至0.5～3。
8、根据权利要求1所述的一种精制右丙亚胺的方法，其特征在于所述的滤饼与3～10倍量的C1-3烷基醇混合搅拌。
9、根据权利要求1所述的一种精制右丙亚胺的方法，其特征在于所述的滤饼与2～20倍量的C1-3烷基醇混合搅拌，用三乙胺调节PH值至7～9。
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