CN104045636B - 黄连碱卤酸盐的合成方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种黄连碱卤酸盐的合成方法及其用途；黄连碱卤酸盐的合成方法包括以下步骤：1）将甲酸和占甲酸体积0~10%的磷酸作为溶剂，加入无水硫酸铜、氯化钠及乙二醛回流搅拌反应；2）往反应体系中加入N‑(2,3‑亚甲氧基‑N‑苄基)‑β‑(3,4‑亚甲氧基苯基)乙胺，继续回流反应；3）反应完毕后，滤饼水洗去除反应残留物；4）将滤饼放入NaHCO3溶液中加热搅拌，然后趁热过滤，滤液中加入氢卤酸，冷却结晶。本发明将黄连碱卤酸盐的收率从23.4%大幅提高到70.2%以上，大大超出了预料的收率范围，取得了预料不到的技术效果。本发明制备的黄连碱卤酸盐可以用于制备减肥药和防治心血管类疾病药物。
Description
技术领域
本发明属于药物学技术领域，具体涉及一种黄连碱卤酸盐的合成方法及其用途。
背景技术
黄连碱(Coptisine)是黄连中的主要生物碱之一，也是黄连的主要活性成分。与黄连素的广泛研究不同，关于黄连碱的生物活性研究相对较少，郑洪艳等报道过黄连碱的抗菌、降糖等生物活性（郑洪艳，天津医科大学硕士学位论文，2004年）；侯宏等报道了黄连碱的降血脂作用（侯宏，李学刚，李平，王小华，冯平，黄连生物碱的提取纯化及降脂作用，长春中医药大学学报，27(1):7～8）；易骏等研究了黄连碱的安全性（Jun Yi, Xiaoli Ye,Dezhen Wang, Kai He, Yong Yang, Xujing Liu, Xuegang Li. Safety evaluation ofmain alkaloids from Rhizoma Coptidis. Journal of Ethnopharmacology, 2013.145：303-310），发现黄连碱不仅有很好的降血脂作用，其安全性也很好。
由于黄连碱在植物中含量低，限制了对其的进一步研究与应用。陈帅等报道了盐酸黄连碱的全合成（合成化学，2009，17(4):512）：以2, 3-二甲氧基苯甲醛为起始原料，经脱甲基、环和、缩和及闭环等5步反应合成了盐酸黄连碱，总收率9.9%。陈帅等报道的全合成，总收率低的原因是最后一步闭环反应的收率很低（收率仅为23.4%）。由于反应收率低，导致黄连碱的生产成本高，开发价值小，黄连碱的优势难以发挥。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种黄连碱卤酸盐的合成方法，能够大幅提高黄连碱卤酸盐的收率，降低生产成本。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种黄连碱卤酸盐的合成方法，包括以下步骤：
1）将甲酸和占甲酸体积0~10%的磷酸作为溶剂，加入无水硫酸铜、氯化钠及乙二醛于50~60℃下回流搅拌反应；
2）往步骤1）得到的反应体系中加入N-(2, 3-亚甲氧基-N-苄基)-β-(3, 4-亚甲氧基苯基)乙胺，90℃下继续回流反应；
3）反应完毕后，体系呈红棕色，将其过滤，得滤饼，滤饼水洗去除反应残留物；
4）将步骤3）得到的滤饼放入NaHCO3溶液中加热搅拌，然后趁热过滤，滤液中加入氢卤酸，冷却结晶，过滤得到黄连碱卤酸盐晶体。
进一步，所述步骤1）中，将甲酸和占甲酸体积1%~10%的磷酸作为溶剂。
进一步，所述步骤2）中，N-(2, 3-亚甲氧基-N-苄基)-β-(3, 4-亚甲氧基苯基)乙胺与溶剂的重量体积比为1g:15~20mL。
进一步，所述步骤3）中，将滤饼超声水洗后，再加热至80℃保温处理，然后冷却、过滤、洗涤。
本发明制备的黄连碱卤酸盐其分子结构式如下：
其中，X=F-、Cl-、Br-、I-。
本类物质具有明显的减肥活性以及预防和阻止血管动脉粥样硬化的作用。
有鉴于此，本发明的目的之二在于提供一种黄连碱卤酸盐在制备减肥药和防治心血管类疾病药物中的应用。
本发明的有益效果在于：
现有技术报道的盐酸黄连碱全合成工艺中的溶剂为冰醋酸，本发明将其更换为甲酸后，黄连碱卤酸盐的收率从23.4%大幅提高到70.2%，大大超出了预料的收率范围，取得了预料不到的技术效果；并且本发明还进一步调整优化溶剂，在甲酸中混合少量磷酸后，黄连碱卤酸盐的收率进一步提高。
本发明制备的黄连碱卤酸盐具有明显的减肥活性以及预防和阻止血管动脉粥样硬化的作用，可以用于制备减肥药和防治心血管类疾病药物。可以组合物的形式通过口服、注射或外用等给药的方式用于相关疾病的患者；用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水油悬浮剂或糖浆等；用于注射给药时，可将其制成注射用溶液或油悬浮剂等；用于外用可以制成贴膏或擦剂；以上各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗疾病的类型和严重程度等变化。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1：黄连碱盐酸盐的合成
1）将85mL甲酸、8.35g无水硫酸铜、5.85g氯化钠及3.55mL39%的乙二醛装入三口烧瓶中于50℃下回流搅拌反应30分钟；
2）往步骤1）得到的反应体系中加入N-(2, 3-亚甲氧基-N-苄基)-β-(3, 4-亚甲氧基苯基)乙胺5g（16.7mmol），90℃下继续回流反应3小时；
3）反应完毕后，体系呈红棕色，将其过滤，得滤饼，滤饼转移至烧杯加入200mL水超声处理15分钟，然后加热至80℃保持15分钟，放置冷却，过滤，滤饼用水洗涤；
4）将步骤3）得到的滤饼放入2L浓度为0.5mol/L的NaHCO3溶液中搅拌并置于80℃水浴保温2小时，趁热过滤，滤液中加入100mL浓盐酸，冷却至室温，析出晶体，过滤得到黄连碱盐酸盐晶体，烘干称重4.17g。
该产物可利用薄层层析鉴别是否为纯物质，薄层层析条件：硅胶G制板, 展开剂为：苯:乙酸乙酯:异丙醇:甲醇:氨水（6:3:1.5:1.5:0.5）；所用试剂均为分析纯。
提纯后的样品采用1HNMR和13CNMR核磁共振仪测定化合物的氢谱和碳谱，溶剂均为DMSO-d6，1HNMR测定的内标为TMS。
以下是实施例1的产物的表征结果：
1HNMR (DMSO-d6) δ: 3.21 (t, 2H, 5-CH2), 4.12(s, 2H, -OCH2O-), 4.93(d,2H, 6-CH2), 6.12(s, 2H, -OCH2O-), 7.091(s, 1H, 4-CH), 7.80 (s, 1H, 1-CH), 8.00(d, 1H, 11-CH), 8.21 (d, 1H, 12-CH), 8.94 (s, 1H, 13-CH), 9.89(s, 1H, 8-CH);13CNMR(DMSO-d6) δ：26.65, 49.63, 57.08, 61.57, 101.10, 105.82, 107.54, 120.29,121.19, 121.41, 124.68，125.25, 130.78, 132.67, 137.83, 145.57, 147.63,149.66, 152.44, 160.17.。
上述数据表明，实施例1得到的化合物确实为黄连碱盐酸盐。
实施例2：黄连碱溴酸盐的合成
1）将85mL甲酸、8.5mL磷酸、8.35g无水硫酸铜、5.85g氯化钠及3.55mL39%的乙二醛装入三口烧瓶中于50℃下回流搅拌反应30分钟；
2）往步骤1）得到的反应体系中加入N-(2, 3-亚甲氧基-N-苄基)-β-(3, 4-亚甲氧基苯基)乙胺5g（16.7mmol），90℃下继续回流反应3小时；
3）反应完毕后，体系呈红棕色，将其过滤，得滤饼，滤饼转移至烧杯加入200mL水超声处理15分钟，然后加热至80℃保持15分钟，放置冷却，过滤，滤饼用水洗涤；
4）将步骤3）得到的滤饼放入2L浓度为0.5mol/L的NaHCO3溶液中搅拌并置于80℃水浴保温2小时，趁热过滤，滤液中加入100mL氢溴酸，冷却至室温，析出晶体，过滤得到黄连碱溴酸盐晶体，烘干称重4.86g。
实施例3：黄连碱碘酸盐的合成
1）将85mL甲酸、4.25mL磷酸、8.35g无水硫酸铜、5.85g氯化钠及3.55mL39%的乙二醛装入三口烧瓶中于50℃下回流搅拌反应30分钟；
2）往步骤1）得到的反应体系中加入N-(2, 3-亚甲氧基-N-苄基)-β-(3, 4-亚甲氧基苯基)乙胺5g（16.7mmol），90℃下继续回流反应3小时；
3）反应完毕后，体系呈红棕色，将其过滤，得滤饼，滤饼转移至烧杯加入200mL水超声处理15分钟，然后加热至80℃保持15分钟，放置冷却，过滤，滤饼用水洗涤；
4）将步骤3）得到的滤饼放入2L浓度为0.5mol/L的NaHCO3溶液中搅拌并置于80℃水浴保温2小时，趁热过滤，滤液中加入100mL氢碘酸，冷却至室温，析出晶体，过滤得到黄连碱碘酸盐晶体，烘干称重5.64g。
实施例4：黄连碱氟酸盐的合成
1）将85mL甲酸、0.85mL磷酸、8.35g无水硫酸铜、5.85g氯化钠及3.55mL39%的乙二醛装入三口烧瓶中于50℃下回流搅拌反应30分钟；
2）往步骤1）得到的反应体系中加入N-(2, 3-亚甲氧基-N-苄基)-β-(3, 4-亚甲氧基苯基)乙胺5g（16.7mmol），90℃下继续回流反应3小时；
3）反应完毕后，体系呈红棕色，将其过滤，得滤饼，滤饼转移至烧杯加入200mL水超声处理15分钟，然后加热至80℃保持15分钟，放置冷却，过滤，滤饼用水洗涤；
4）将步骤3）得到的滤饼放入2L浓度为0.5mol/L的NaHCO3溶液中搅拌并置于80℃水浴保温2小时，趁热过滤，滤液中加入100mL氢氟酸，冷却至室温，析出晶体，过滤得到黄连碱氟酸盐晶体，烘干称重4.50g。
比较例1：黄连碱盐酸盐的合成
1）将85mL乙酸、8.35g无水硫酸铜、5.85g氯化钠及3.55mL39%的乙二醛装入三口烧瓶中于50℃下回流搅拌反应30分钟；
2）往步骤1）得到的反应体系中加入N-(2, 3-亚甲氧基-N-苄基)-β-(3, 4-亚甲氧基苯基)乙胺5g（16.7mmol），90℃下继续回流反应3小时；
3）反应完毕后，体系呈红棕色，将其过滤，得滤饼，滤饼转移至烧杯加入200mL水超声处理15分钟，然后加热至80℃保持15分钟，放置冷却，过滤，滤饼用水洗涤；
4）将步骤3）得到的滤饼放入2L浓度为0.5mol/L的NaHCO3溶液中搅拌并置于80℃水浴保温2小时，趁热过滤，滤液中加入100mL浓盐酸，冷却至室温，析出晶体，过滤得到黄连碱盐酸盐晶体，烘干称重1.39g。
比较例2：将85mL乙酸更换为85mL乙醇，其余步骤与比较例1相同，得到黄连碱盐酸盐晶体，烘干称重1.21g。
比较例3：将85mL乙酸更换为85mL乙酸乙酯，其余步骤与比较例1相同，得到黄连碱盐酸盐晶体，烘干称重1.10g。
比较例4：将85mL乙酸更换为85mL四氢呋喃，其余步骤与比较例1相同，得到黄连碱盐酸盐晶体，烘干称重0.98g。
比较例5：将85mL乙酸更换为85mL盐酸，其余步骤与比较例1相同，得到黄连碱盐酸盐晶体，烘干称重1.43g。
比较例6：将85mL乙酸更换为85mL硫酸，其余步骤与比较例1相同，得到黄连碱盐酸盐晶体，烘干称重0.85g。
从表1的结果可以看到，将溶剂从乙酸更换为甲酸后，黄连碱卤酸盐的收率从23.4%（比较例1）大幅提高到70.2%（实施例1），而在甲酸中混合少量磷酸后，黄连碱卤酸盐的收率进一步提高（实施例2~4），并且可以得出最优选的方案是将甲酸和占甲酸体积1%~10%的磷酸作为溶剂。相反，将溶剂从乙酸更换为乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、盐酸、硫酸等溶剂后，黄连碱卤酸盐的收率更低（比较例2~6）。可见，本发明将现有技术报道的溶剂从乙酸更换为甲酸，大大超出了预料的收率范围，取得了预料不到的技术效果。
实施例5：黄连碱盐酸盐的药物片剂
取10克黄连碱盐酸盐，加入球粒状乳糖70克、硬脂酸镁15克、微晶纤维素5克，混合均匀后压制成为0.5克一片的片剂，即为每片含药50mg。
实施例6：黄连碱盐酸盐的减肥实验
实验药物为黄连碱盐酸盐（含量95%以上）。
减肥实验方法参照“天然药物（中药）新药研究指导原则”进行：将金黄地鼠分为3组，空白组（10只）给予正常饲料，高脂模型组（10只）给予高脂饲料，黄连碱盐酸盐组（10只）给予高脂饲料同时给予药物（500mg/Kg）；连续喂养6周，每周监测一次体重的变化。
从表2中可以看到，与正常对照组相比，高脂组体重明显增加；与高脂组相比，黄连碱盐酸盐组体重明显低，而与正常组接近，表明黄连碱盐酸盐有显著的减肥效果。
实施例7：黄连碱盐酸盐对动脉粥样硬化等心血管疾病的作用实验
实验药物为黄连碱盐酸盐（含量95%以上）。
实验方法参照“天然药物（中药）新药研究指导原则”进行：将Apoe小鼠分为2组，对照组（10只）给予高脂饲料，黄连碱盐酸盐组（10只）给予高脂饲料的同时给予药物（500mg/Kg）；连续喂养3个月。试验结束后，采血检测血清中氧化地密度脂蛋白（OX-LDL）和血管壁厚度，作为评价动脉粥样硬化的指标，结果见表3。
从表3中可以看到，与对照组相比，黄连碱盐酸盐组可以明显降低血清OX-LDL浓度，减少血管壁厚度，表明黄连碱盐酸盐具有预防和阻止血管动脉粥样硬化的作用。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (4)
1.一种黄连碱卤酸盐的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）将甲酸和占甲酸体积0~10%的磷酸作为溶剂，加入无水硫酸铜、氯化钠及乙二醛于50~60℃下回流搅拌反应；
2）往步骤 1）得到的反应体系中加入 N-(2,3-亚甲氧基-N-苄基)-β-(3,4-亚甲氧基苯基)乙胺，90℃下继续回流反应；
3）反应完毕后，体系呈红棕色，将其过滤，得滤饼，滤饼水洗去除反应残留物；
4）将步骤 3）得到的滤饼放入NaHCO3溶液中加热搅拌，然后趁热过滤，滤液中加入氢卤酸，冷却结晶，过滤得到黄连碱卤酸盐晶体。
2.根据权利要求 1 所述的黄连碱卤酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤 1）中，将甲酸和占甲酸体积1%~10%的磷酸作为溶剂。
3.根据权利要求 1 所述的黄连碱卤酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤 2）中，N-(2,3-亚甲氧基-N-苄基)-β-(3,4-亚甲氧基苯基)乙胺与溶剂的重量体积比为 1g:15~20mL。
4.根据权利要求 1 所述的黄连碱卤酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤 3）中，将滤饼超声水洗后，再加热至80℃保温处理，然后冷却、过滤、洗涤。
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| 盐酸黄连碱的全合成;陈帅 等;《合成化学》;20091231;第17卷;512-513 * |
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