KR101986983B1 - 망기페린-6-ｏ-베르베린염 수화물 및 그 제조방법과 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 수화물 및 그 제조방법을 제공한다. 이밖에 상기 망기페린-6-Ｏ-베르베린염이 AMPK 활성제로서 당뇨병 등을 치료하는데 있어서의 용도도 제공한다.

Description

망기페린-6-Ｏ-베르베린염 수화물 및 그 제조방법과 용도{MANGIFERIN-6-Ｏ-BERBERINE SALT HYDRATE AND PREPARATION METHOD AND USE THEREOF}
본 발명은 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 수화물 및 그 제조방법 및 AMPK 활성제 등으로서의 용도에 관한 것이다.
망기페린(mangiferin)은 천연 폴리페놀류 화합물로서, 분자식: C19H18Ｏ11, 분자량: 422이다. 이의 화학구조는 하기와 같다.
Figure 112017062749549-pct00001
베르베린(berberine)은 이소퀴놀린류 알칼로이드이다. 분자식: [ C20H18NO4]+, 분자량: 336.37이다. 이의 화학구조는 하기와 같다.
Figure 112017062749549-pct00002
망기페린과 베르베린이 이온결합으로 결합된 망기페린 베르베린염(국제공개번호: ＷＯ2010/145192A1; 발명의 명칭: 망기페린 베르베린염 및 그 제조방법 및 용도)이 공개된 바가 있다.
우선, 상기 특허 명세서 제 5 페이지- 제 7 페이지 제 2 단락에서, 상기 망기페린 베르베린염의 카본 핵자기공명 데이터, 수소 핵자기공명 데이터와 망기페린, 베르베린 원형 화합물의 상응한 데이터를 비교하여 얻은 결론: 망기페린기와 베르베린기 중의 각 원자의 화학적 환경이 변화 되었는 바, 이는 베르베린기와 망기페린기가 결합되어 망기페린 베르베린염을 형성하였음을 설명한다.
망기페린의 구조를 분석하면, 망기페린 분자 구조에 4개의 페놀성 수산기가 있기에, 망기페린 염화 부위에 다양한 가능성이 존재하여, 단일한 염화 부위의 망기페린 염을 얻는 기술난이도가 크게 증가 되도록 한다는 것을 알 수 있다.
ＷＯ2010/145192A1에 개시된 망기페린 베르베린염의 핵자기공명 데이터 분석에 따르면, 상기 망기페린 베르베린염은 망기페린-3-Ｏ-베르베린염과 망기페린-7-Ｏ-베르베린염의 조성물이여야 함을 알 수 있다. 망기페린-3-Ｏ-베르베린염과 망기페린-7-Ｏ-베르베린염의 구체적 상황에 관하여, 이를테면 양자 비례가 어떠한지에 대해 ＷＯ2010/145192A1에서는 상세히 논술한 바가 없다.
아데노신 인산(AMP) 활성화 단백질 키나아제(AMP-activated protein kinase, AMPK)는 세포내에서 에너지 대사조절을 위한 단백질 키나아제이다. AMPK에 대한 연구가 나날이 깊어짐에 따라, AMPK는 대사성 질환, 심혈관 질환, 신경계통 질환, 염증성 질환, 종양, 근육계통 질환의 발병에서 아주 중요한 작용을 발휘하는 것으로, AMPK는 질병 치료의 새로운 타겟으로 되었으나, 아직 AMPK 활성제가 출시되지 않았기에, AMPK 활성제를 연구개발하는 것은 중요한 임상적 의의를 갖고 있다(이기.AMPK: 당뇨병과 심혈관질환 치료 신타겟.중국의학 칼럼신문, 2009, (1149); 임준방. AMPK와 심혈관 재구성. 국제병리과학과 임상잡지, 2008, 28(1):33-36; Ricardo Lage, Carlos Dieguez, Antonio Vidal-Puig. et al. AMPK: a metabolic gauge regulating whole-body energy homeostasis. Trends Mol Med, 2008, 14(12): 539-49; 부경영, 고옥기.단백질 키나아제 AMPK의 연구진전. 생명과학, 17(2):147-152; 진기, 양후걸, 추남, 등. 아데노신 일인산 활성화 단백질 키나아제가 시클로옥시게나아제-2에 대한 발현과 5-플루오로우라실 결장암 민감성 치료의 관계. 실용병원 임상잡지, 2008, 5(3):56-58등).
약물 등록의 요구에 의하면, 출시될 약물이 제공하는 원료약 구조는 반드시 명확해야 하되, 원료약이 조성물이면, 그 비율 역시 반드시 확정된 것이여야만 약물 품질 제어가능한 요구에 부합될 수 있다. 따라서 단일 염화 부위의 망기페린 베르베린염을 얻는 것은, 상기 화합물이 원료약일 경우, 반드시 해결해야 할 기술적 과제이다.
그다음, ＷＯ2010/145192A1 특허 명세서 제 4 페이지 제 3 단락 내지 마지막 제 3 단락 및 실시예 1 - 6에서는 상기 망기페린 베르베린염의 제조방법에 대해 하기와 같이 상세히 논술하였다.
①반응기에 반응용매와 망기페린을 넣고 현탁하여 현탁액을 얻고, 염기성 나트륨(칼륨)염 수용액을 현탁액에 넣고, 맑아질 때까지 반응시키고, 여과하여, 용액 A을 얻는다.
②베르베린을 물에 넣고 용해시키고, 여과하여, 용액 B을 얻는다.
③용액 A을 교반상태의 용액 B에 적가하되, 적가 완료후 계속하여 교반하여, 완전히 반응시켜, 대량의 침전을 생성하고, 여과하며, 고형물을 건조시켜, 망기페린 베르베린염을 얻는다.
상기 반응용매는 물과 에탄올, 메탄올, 아세톤과 같이 물과 혼용 가능한 유기용매 중의 하나 또는 두가지 이상의 혼합물로서, 여기서 물의 체적비는 10－90％(v/v)이다.
상기 ＷＯ2010/145192A1에 개시된 제조방법에 따르면, 망기페린 베르베린염은 제조과정에서 대량의 에탄올, 메탄올, 아세톤과 같은 유기용매를 수요하는 바, 이러한 유기용매는 원가가 높을 뿐만 아니라, 산업생산에서 버거운 친환경 압력을 가져다 준다는 것을 보아낼 수 있다.
본 발명은 망기페린-6-Ｏ-베르베린염을 제공하는 것으로, 상기 망기페린-6-Ｏ-베르베린염은 하기 식(Ⅰ)의 구조를 구비하고,
Figure 112017062749549-pct00003
여기서 0≤x≤4인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 망기페린-6-Ｏ-베르베린염은, 상기 x=2인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 상기의 망기페린-6-Ｏ-베르베린염의 제조방법을 제공하는 것으로,
①염기성 나트륨염 또는 염기성 칼륨염을 물에 넣어, 농도가 0.1 % - 2 %(w/v)인 염기성 나트륨염 용액 또는 염기성 칼륨염 용액을 제조하는 단계;
②망기페린을 디메틸 술폭시드에 넣고 용해시켜, 망기페린 용액으로 제조하는 단계;
③망기페린 용액을 염기성 나트륨염 용액 또는 염기성 칼륨염 용액에 서서히 넣어, 충분히 교반시키고, 50℃ - 100℃ 에서 완전히 반응시켜, 망기페린-6-Ｏ-나트륨염 용액 또는 망기페린-6-Ｏ-칼륨염 용액을 얻는 단계;
④염산 베르베린을 취하여 50℃ - 100℃ 물을 넣고 용해시켜, 염산 베르베린 용액으로 제조하는 단계;
⑤염산 베르베린 용액을 망기페린-6-Ｏ-나트륨염 용액 또는 망기페린-6-Ｏ-칼륨염 용액과 충분히 혼합하여, 완전히 반응시켜, 침전을 석출시키고, 여과하여, 고형물을 얻는 단계;
⑥고형물을 건조시켜, 망기페린-6-Ｏ-베르베린염을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 망기페린-6-Ｏ-베르베린염의 제조방법은, 상기 망기페린과 디메틸 설폭시드의 배합율은 1:0.2-5(w/v)인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 망기페린-6-Ｏ-베르베린염의 제조방법은, 상기 망기페린과 염기성 나트륨염 또는 염기성 칼륨염의 몰 배합율은 1:0.5-1인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 망기페린-6-Ｏ-베르베린염의 제조방법은, 상기 망기페린-6-Ｏ-나트륨염 또는 망기페린-6-Ｏ-칼륨염과 염산 베르베린의 몰비는 1:1인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 망기페린-6-Ｏ-베르베린염의 제조방법은, 상기 염기성 나트륨염 또는 염기성 칼륨염은 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨으로부터 선택되는 하나 또는 두가지 이상의 혼합물이고, 상기 염산 베르베린은 황산 베르베린 또는 기타 베르베린의 의학적으로 허용 가능한 염으로 대체될 수 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 약물을 제공하는 것으로, 상기 약물은 상기의 망기페린-6-Ｏ-베르베린염과 약용가능 보조재로 구성되고, 상응한 제약방법에 따라, 임상적으로 적용되는 정제, 캡슐제, 과립제, 경구투여 용액제, 경구투여 현탁제, 시럽제, 환제 등 어느 하나의 경구투여제제; 겔제제, 연고제, 크림제 등의 외용제제; 동결건조 분말주사 등의 주사제로 제조될 수 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 상기의 망기페린-6-Ｏ-베르베린염이 AMPK 활성제를 제조하는데 있어서의 용도를 제공한다.
본 발명은 상기의 망기페린-6-Ｏ-베르베린염을 활성성분으로 하여 제조된 약물이 AMPK 활성제를 제조하는데 있어서의 용도를 제공한다.
현대의학이 AMPK가 질병 발생 발전과정에서 일으키는 중요 작용에 대한 개시를 감안해보면, 본 발명은 망기페린-6-Ｏ-베르베린염이 AMPK 활성제를 제조하는데 있어서의 용도를 제공하는 것으로, 상기 AMPK 활성제는 당뇨병, 당뇨병 각종 만성 합병증(관상동맥경화증, 아테롬성 동맥경화, 뇌혈관병, 당뇨병성 신장병, 당뇨병성 시망막병변, 신경병변, 당뇨병족, 황반엽, 백내장, 녹내장, 굴절성 변화, 홍채모양체 병변 등이 포함), 비만, 고지혈증, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 대사 증후군, 고혈압, 아테롬성 동맥경화, 허헐성 심장병, 심근 비대, 부정맥, 심부전, 기관지 감염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 폐섬유증, 간염, 단순성 지방간, 비알콜성지방간, 비알콜성지방간염, 알콜성간질환, 알콜성간염, 간섬유증, 간경화, 전립선염, 췌장염, 신장염, 네프로시스증후군, 고혈압성 신장질환, 만성 신부전, 전립선염, 류머티즘성 관절염, 류마티스 관절염, 골성관절염, 염증성 장질환, 뇌경색, 기억장애, 알츠하이머스병, 경색성치매, 파킨슨병, 종양, 루게릭병, 근무력증 중의 어느 하나 또는 몇가지를 예방 또는 치료하기 위한 것임을 특징으로 한다.
본 발명은 망기페린-6-Ｏ-베르베린염이 유방비대증, 자궁용종, 전립선 비대증, 성기능 장애, 불임, 습진, 피로를 치료하기 위한 약물을 제조하는데 있어서의 응용을 더 제공한다.
본 발명에 제공된 망기페린-6-Ｏ-베르베린염이 상기 질병 치료에서의 유효 조제량 범위는 37.5 － 600 mg/일/인이고, 바람직하게 75 - 300 mg/일/인이며, 매일 1 - 3 회 투여하고, 매일 2 회 투여하는 것이 바람직하다. 사용법은 구체적인 질병에 의해 선택가능한 바, 경구투여가 바람직하다.
망기페린-6-Ｏ-베르베린염의 물리화학적 성질:
망기페린-6-Ｏ-베르베린염, 분자식: Ｃ20Ｈ 18ＮＯ4˙Ｃ19Ｈ17Ｏ11˙xＨ2Ｏ, 등황색 분말상의 물질, 용점: 177 - 179℃, 거의 물에 용해되지 않고, 메탄올에 미세하게 용해되며, 희염산 용액에서 약간 용해된다. 구조식은 하기와 같다.
Figure 112017062749549-pct00004
망기페린-6-Ｏ-베르베린염의 스펙트럼 데이터: ESI-MS(-) m/z 756(M-), 421; ESI-MS(+)m/z 336, 423; 망기페린기 1HNMR(400MHz, DMSＯ-d6)δ: 4.56(H-1'), 6.01(H-5), 6.15(H-4), 6.88(H-8). 13CNMR(400MHz, DMSＯ-d6)δ: 161.51(C-1), 106.58(C-2), 163.06(C-3), 92.77(C-4), 155.55(C-4a), 103.74(C-4b), 98.64(C-5), 166.93(C-6), 147.03(C-7), 100.47(C-8), 100.53(C-8a), 154.37(C-8b), 176.73(C-9), 73.51(C-1'), 70.34(C-2'), 79.14(C-3'), 70.34(C-4'), 81.37(C-5'), 61.27(C-6'). 베르베린기 1HNMR(400MHz, DMSＯ-d6)δ: 3.2(H-5), 4.03(-ＯCH3), 4.07(-ＯCH3), 4.89(H-6), 6.13(-Ｏ-CH2-Ｏ-), 7.01(H-4), 7.69(H-1), 7.86(H-12), 8.07(H-11), 8.78(H-13), 9.78(H-8). 13CNMR(400MHz, DMSＯ-d6)δ: 105.33(C-1), 120.29(C-1a), 147.56(C-2), 149.71(C-3), 108.22(C-4), 130.45(C-4a), 26.28(C-5), 55.07(C-6), 145.06(C-8), 121.24(C-8a), 143.51(C-9), 150.15(C-10), 126.55(C-11), 123.33(C-12), 132.87(C-12a), 120.08(C-13), 137.3(C-13a), 56.93(C10(-ＯCH3)), 61.74(C9(-ＯCH3)), 101.96(-Ｏ-CH2-Ｏ-).
부록: 망기페린의 스펙트럼 데이터: ESI-MS m/z 421(M-); 1HNMR(400MHz, DMSＯ-d6)δ: 4.60(H-1'), 6.37(H-5), 6.86(H-4), 7.39(H-8). 3CNMR(400MHz, DMSＯ-d6)δ: 161.68(C-1), 107.54(C-2), 163.73(C-3), 93.27(C-4), 156.15(C-4a), 101.25(C-4b), 102.54(C-5), 153.91(C-6), 143.63(C-7), 108.05(C-8), 111.68(C-8a), 150.7(C-8b), 179.02(C-9), 73.04(C-1'), 70.24(C-2'), 78.9(C-3'), 70.56(C-4'), 81.44(C-5'), 61.41(C-6').
베르베린의 스펙트럼 데이터: ESI-MS m/z 336(M); 1HNMR(400MHz, DMSＯ-d6)δ: 3.26(H-5), 4.11(-ＯCH3), 4.21(-ＯCH3), 4.92(H-6), 6.11(-Ｏ-CH2-Ｏ-), 6.96(H-4), 7.66(H-1), 8.0(H-12), 8.11(H-11), 8.7(H-13), 9.76(H-8). 13CNMR(400MHz, DMSＯ-d6)δ: 106.54(C-1), 121.49(C-1a), 149.92(C-2), 152.17(C-3), 109.40(C-4), 131.90(C-4a), 28.24(C-5), 57.20(C-6), 145.73(C-8), 123.33(C-8a), 146.42(C-9), 152.02(C-10), 128.04(C-11), 124.55(C-12), 135.13(C-12a), 121.86(C-13), 139.65(C-13a), 57.61(C10(-ＯCH3)), 62.56(C9(-ＯCH3)), 103.68(-Ｏ-CH2-Ｏ-).
구조분석은 하기와 같다.
베르베린 원형 화합물과 비교해보면, 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 중의 베르베린기 탄소 핵자기공명 스펙트럼 데이터의 각 탄소원자의 화학적 변위는 차폐효과에 의해 모두 명확한 변화가 발생한다.
베르베린 원형 화합물과 비교해보면, 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 중의 망기페린기 탄소 핵자기공명 스펙트럼 데이터 중의 C6, C7, C8b 탄소원자의 화학변위는 차폐작용에 의해 현저한 변화가 발생하고, C6 화학변위 변화가 가장 크고; C5, C8, C8a 탄소원자의 화학변위는 차폐작용에 의해 모두 다른 정도의 변화가 생기되, 여기서 C6 원자 메타에 위치하는 C8와 파라에 위치하는 C8a 화학변위 변화가 비교적 크다.
상기 스펙트럼 데이터 분석에 따르면, 망기페린-6-Ｏ-와 베르베린-N+이 결합되어, 망기페린-6-Ｏ-베르베린염을 형성한다.
망기페린-6-Ｏ-베르베린염 및 그 수화물의 원소 분석 데이터:
망기페린-6-Ｏ-베르베린염 및 그 수화물의 원소 분석 데이터
샘플 질량분수, %
C H N
이론값 실측값 이론값 실측값 이론값 실측값
망기페린-6-Ｏ-베르베린염
61.82
61.57
4.62
4.70
1.85
1.84
망기페린-6-Ｏ-베르베린염 2 수화물
59.02
58.73
4.92
4.93
1.77
1.72
망기페린-6-Ｏ-베르베린염 4 수화물
56.45
56.24
5.19
5.20
1.69
1.67
다년간의 연구를 거쳐, 마침내 새로운 단일 염화 부위의 망기페린 베르베린염, 즉 망기페린-6-Ｏ-베르베린염을 성공적으로 획득하였다. 상기 망기페린-6-Ｏ-베르베린염은 망기페린 베르베린염이 원료약으로서 반드시 구조가 명확해야 한다는 문제를 해결하였을 뿐만 아니라, ＷＯ2010/145192A1에 공개된 망기페린 베르베린염에 비해, 본 발명의 화합물인 망기페린-6-Ｏ-베르베린염은 하기의 예상치 못한 기술적 효과를 얻게 된다.
1, 본 발명의 망기페린-6-Ｏ-베르베린염이 염산 용액에서의 용해도는 ＷＯ2010/145192A1에 공개된 망기페린 베르베린염보다 현저히 향상되어, 위장에서의 용해에 더욱 유리함으로써, 흡수를 증가시킨다. pH값이 1인 염산 용액에서, 망기페린-6-Ｏ-베르베린염의 최대 용해도는 12mg/ml이고, ＷＯ2010/145192A1에 공개된 망기페린 베르베린염은 4mg/ml이며, 망기페린-6-Ｏ-베르베린염이 pH값이 1인 염산 용액에서의 용해도는 ＷＯ2010/145192A1에 공개된 망기페린 베르베린염의 3배이고, 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 용액의 안정성은 ＷＯ2010/145192A1에 공개된 망기페린 베르베린염보다 훨씬 좋다.
2, 본 발명의 망기페린-6-Ｏ-베르베린염은 고습환경에서, 흡습 증량율은 ＷＯ2010/145192A1에 공개된 망기페린 베르베린염보다 훨씬 작다. 이러한 고습환경에서의 안정성은 약물의 저장에 유리하여, 제제과정에서의 수분흡수를 감소하고, 약물 품질을 향상시킨다.
3, 본 발명의 망기페린-6-Ｏ-베르베린염이 유방비대증, 자궁용종, 성기능 장애, 전립선 비대증, 불임, 피로, 습진에 대해 치료작용이 있다는 것을 뜻밖에 발견하였다. 이러한 치료작용은 ＷＯ2010/145192A1에 공개된 망기페린 베르베린염의 활성에 의해 예측과 획득이 불가하다.
망기페린-6-Ｏ-베르베린염의 제조방법을 더 획득하되, ＷＯ2010/145192A1에 공개된 망기페린 베르베린염의 제조방법에 비해, 본 발명의 제조방법은 대량의 유기용매의 사용에 따른 친환경 압력과 원가 문제를 해결하여, 산업화 생산에 더욱 적합할 뿐만 아니라, 하기의 예상치 못한 기술적 효과도 얻게 된다. 즉 새로운 단일 염화 부위의 망기페린 베르베린염을 얻는 것으로, 즉 망기페린-6-Ｏ-베르베린염이다.
시험예 1: 두가지 망기페린 베르베린염이 pH값이 1인 산성수에서의 용해상황 비교
1. 피시험 샘플:
샘플 A: 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 2 수화물
샘플 B: ＷＯ2010/145192A1에 공개된 망기페린 베르베린염 제조방법에 따라 제조된 망기페린 베르베린염.
2. 기기: PHS-3C 마이크로프로세서형 pH계(상해 강의 기기유한회사)
3. 시험방법과 결과:
정제수를 취하여, 염산을 넣어 pH값이 1인 용액(25℃ ± 2℃ )으로 갖추어 두고; 상기 용액을 각각 50 ml씩 취하여 삼각 플라스크에 넣고, 미세분말로 연마된 망기페린 베르베린염 샘플 A과 샘플 B을 각각 200 mg씩 정밀 측량하여 삼각 플라스크에 넣고, 흔들어; 용해 상황을 관찰한다.
샘플 A는 몇초 사이에 신속하게 용해되어, 용액이 맑고 투명한 상태를 이룬다.
샘플 B는 1 분내에 용해 가능하지만, 용액은 빠르게 현탁상태를 이루는 바, 침전물이 석출되는 것을 나타낸다.
별도로 용액을 50 ml씩 취하여 삼각 플라스크에 넣고, 미세분말로 연마된 망기페린 베르베린염 샘플 A 400mg과 600mg을 각각 정밀하게 측량하여, 각각 삼각 플라스크에 넣고, 흔들어; 용해 상황을 관찰한다.
400mg 샘플 A는 50ml 산성 수용액에서 신속하게 용해되어, 용액이 맑고 투명한 상태를 이루며, 24 시간 방치해도 침전물이 석출되지 않는다.
600 mg샘플 A는 50 ml 산성 수용액에서 완전히 용해되어, 용액이 맑고 투명한 상태를 이루며, 약 30 분이 지나 소량의 침전이 석출되고, 용액은 약간 현탁된 상태를 이룬다.
상기 시험결과에 따르면, 샘플 A가 pH값이 1인 염산액에서의 최대 용해도는 약 12 mg/ml이고, 샘플 B가 pH값이 1인 산성액에서의 최대 용해도는 약 4 mg/ml이다. 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 용액의 안정성은 ＷＯ2010/145192A1에 공개된 망기페린 베르베린염보다 훨씬 좋다.
4. 결론
망기페린-6-Ｏ-베르베린염이 pH값이 1인 염산액에서의 최대 용해도는 ＷＯ2010/145192A1에 공개된 망기페린 베르베린염의 3 배이다.
시험예 2: 두가지 망기페린 베르베린염의 고습환경 안정성 비교
1. 피시험 샘플:
샘플 A: 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 2 수화물
샘플 B: ＷＯ2010/145192A1에 공개된 망기페린 베르베린염 제조방법에 따라 제조된 망기페린 베르베린염
2. 기기: 만분의일 전자천평(Sartorius, 독일).
3. 고찰방법
샘플 A와 샘플 B를 각각 3 개씩 적당량을 취하여, 각각 페트리접시에 넣고, 정밀하게 측량하고, 피시험체를 항습 밀폐용기에 넣고, 25℃ 에서, RH 90 ％ ± 5 ％ 조건하에서 10 일간 방치하고, 각각 다섯번째날과 열번째날에 정밀하게 측량하여, 측량결화를 기록하고, 흡습 증량율을 계산한다.
4. 결과: 이하 표와 같음.
화합물 다섯번째날 증량율(%) 열번째날 증량율(%)
샘플 A 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 2 수화물 3.2 4.8
샘플 B 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 5.3 8.7
5. 결론
망기페린-6-Ｏ-베르베린염 2 수화물은 고습 환경에서, 흡습 증량율이 ＷＯ2010/145192A1에 공개된 망기페린 베르베린염보다 훨씬 작다.
시험예 3: 망기페린-6-Ｏ-베르베린염이 AMPK에 대한 활성화 작용
1, 재료
상기 실시예에 따라 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 2 수화물을 제조하고, DMSＯ으로 용해시킨다. 임상사용전, 배지 또는 HBS 완충액으로 희석한다. DMSＯ 최종농도 ≤ 0.2 % 이다.
L6 세포는 ATCC에서 구매한다. 고당 DMEM 배지는 GIBCＯ 회사에서 구매하고; 소태아혈청은 Hyclone 회사에서 구매한다. 항 AMPK토끼 유래 다중클론항체, 항 ACC 토끼 유래 다중클론항체, 항 AMPK 트레오닌 172 부위 인산화 토끼 유래 다중클론항체, 항 ACC 세린 79 부위 인산화 토끼 유래 다중클론항체는 Cell Signal Technology 회사에서 구매한다.
2, 실험방법
2.1 세포배양과 분화:
분화전의 L6 세포는 고당 DMEM 배지를 사용하고, 10% 소태아혈청, 100 U/ml 페니실린, 100 U/ml 스트렙토마이신을 함유하여, 5% CO2이 함유된 인큐베이터에 넣고 37℃ 에서 배양한다. L6 세포의 분화는 세포가 60% 좌우로 성장할 때, 2% 소태아혈청이 함유된 고당 DMEM배지로 바꾸어, 이틀에 한번씩 배지를 교환하되, L6 세포가 90% 좌우로 분화될 때까지 교환한다.
2.2 화합물 처리 및 샘플 수집:
우선, 6 웰판 중의 세포가 무혈청의 고당 DMEM 배지에서 기아상태로 되게 한다. 피시험체를 상이한 농도 기울기로 무혈청의 고당 DMEM 배지에 넣되, DMSＯ 함량은 0.2 %이다. 피시험체와 세포를 3 h 배양한 뒤, 차가운 1×PBS으로 2회 세척하고, 200μｌ1×SDS 전기영동 완충액(50 mM Tris·HCL, 100 mM DTT, 2% 전기영동급 SDS, 0.1% 브로모페놀블루, 10% 글리세린)을 넣어 세포를 10min 동안 열분해시킨다. 열분해액을 수집하여, 15 초 동안 초음파처리하고, 100℃ 에서 10 min동안 샘플을 삶는다.
2.3 면역 블로팅 검사:
열분해액은 10 % SDS 폴리아크릴아미드 겔 전기영동분석을 거치고 나서, 트랜스 멤브레인 기기에서 100 V으로, PVDF막에 1-2h 전이된다. 겔 중의 단백질을 니트로셀룰로오스 필름에 웨스턴 블로팅시키고, 폰소 S(Ponceau S)로 스트립을 확정한다. 블로킹액(3% 탈지분유, 0.1 % Tween , TBS 용해)에서 1 시간 블로킹하고, 1 : 1000의 1 차 항체 희석액을 넣어 4℃ 에서 밤을 지내고, TBS으로 3×15 min세척하고, 1 : 1000의 2 차 항체 희석액을 넣어, 실온에서 1 시간 배양하고, TBS으로 3×15min 세척하고, ECL에 넣고 5-10 min 씻어내어, 엑스레이 사진으로 현상한다.
3, 결과
결과표명: 1.25 - 5 μmol/L 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 2 수화물은 용량 의존적으로 AMPK 인산화 수준을 현저하게 증가시키는 동시에 ACC 인산화 수준을 현저하게 증가시켰다.
시험예 4: 망기페린-6-Ｏ-베르베린염이 대사문란 각종 지표에 대한 개선작용
2형 당뇨병 겸 비알콜성지방간 진단표준에 부합되는 환자에게, 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 정제 75 mg(제조방법은 실시예 6을 참조바람)를 매일 2회 경구투여시킨다. 6 개월후, 환자 간효소(ALT, AST), 칼라 초음파에 따른 지방간 변화, APRI지수(간섬유증 반영), 당화헤모글로빈(HbA1C), 혈청인슐린(INS), 인슐린 민감지수(ISI), 혈지(TG), 혈압(수축압, 이완압), 미세알부민뇨, 체중이 모두 뚜렷하게 개선되었다.
결과표명: 망기페린-6-Ｏ-베르베린염은 간효소를 줄이고, 지방간 변화를 개선하며, 간섬유증을 개선하고, 혈당을 낮추며, 인슐린을 낮추고, 인슐린 민감성을 증가하며, 혈지를 낮추고, 혈압을 낮추며, 요단백, 체중을 줄이는 작용을 갖는다.
구체적으로 하기 표와 같다.
망기페린-6-Ｏ-베르베린염 투여전후 각항지표 상황표(n=8, 평균수±표준차)
기선(복용전) 망기페린-6-Ｏ-베르베린염
ALT(U/L) 136.50 ± 18.25 51.85 ± 7.22*
AST(U/L) 83.32 ± 10.21 39.20 ± 4.22*
간 칼라 초음파 지방간 정상
APRI 지수 0.447 ± 0.05 0.203 ± 0.03*
HbA1C(%) 7.18 ± 0.36 5.80 ± 0.11*
INS(pmol/L) 197.99 ± 19.26 56.08 ± 18.05*
ISI -7.12 ± 0.12 -5.80 ± 0.30*
TG(mmol/L) 3.56 ± 0.89 1.41 ± 0.44*
동맥경화지수(AI) 4.12 ± 0.79 3.10 ± 0.84*
수축압(mmHg) 153.77 ± 9.03 125.86 ± 0.01*
이완압(mmHg) 94.79 ± 3.70 76.39 ± 0.51*
체중(kg) 73.35 ± 3.02 62.34 ± 2.11*
미세알부민뇨
("1+"을 1로 함)		 0.60 ± 0.02 0 ± 0*
주석: *p < 0.05.
시험예 5: 망기페린-6-Ｏ-베르베린염이 인체에 대한 각종 치료작용
환자에게 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 정제(약칭 A, 제조방법은 실시예 6을 참조바람)를 경구투여시킨다. 인체에서 망기페린-6-Ｏ-베르베린염이 류마티스 관절염, 유방비대증, 자궁용종, 전립선 비대증, 치매, 성기능 장애, 불임, 부정맥, 심부전, 피로에 대한 개선작용이 발견된다. 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 겔(약칭 B, 제조방법은 실시예 10을 참조바람)을 환부에 바르면, 습진치료 작용을 갖는다. 구체적으로 하기와 같다.
망기페린-6-Ｏ-베르베린염이 각 질병에 대한 치료상황(평균수±표준차)
질병명칭 n 사용법 용량 치료기간 지표 지표 개선 상황
복용전 복용후
류마티스 관절염 8 A, 75 mg, 일 2 회 6 개월 DAS28 평점 3.18 ± 0.29 1.80 ± 0.42*
유방비대증 8 A, 37.5 mg, 일 3 회 3 개월 종양(mm2, 칼라 초음파) 63.00 ± 12.55 23.18 ± 2.89*
자궁용종 8 A, 37.5 mg, 일 2 회 3 개월 용종(mm2, 칼라 초음파) 56.77 ± 7.81 0 ± 0*
전립선 비대증 8 A, 300 mg, 일 2 회 6 개월 전립선(cm2, 칼라 초음파) 14.19 ± 2.69 10.66 ± 2.12*
IPSS 적분 9.21 ± 0.88 7.38 ± 0.61*
치매 8 A, 150 mg, 일 2 회 12 개월 MMSE 적분 18.11 ± 3.24 23.59 ± 4.74*
성기능 장애 8 A, 150 mg, 일 2 회 6 개월 IIEF-5 적분 10.47 ± 2.13 18.97 ± 3.68*
불임 10* A, 75 mg, 일 2 회 6 개월 임신율(%) 0 30
부정맥 8 A, 75 mg, 일 2 회 3 개월 심전도 PR 간기(ms) 248.33 ± 25.81 204.50 ± 14.99*
만성 심부전 8 A, 75 mg, 일 2 회 3 개월 좌심실구혈률(%) 50.12 ± 6.99 59.32 ± 7.16*
피로 10 A, 37.5 mg, 일 1 회 3 개월 FAI 평점 120.33 ± 25.19 100.92 ± 19.15*
습진 8 B, 적당량, 일 1 회 7 일 SCORAD 평점 19.11 ± 3.76 10.63 ± 2.08*
주석: *p<0.05, #10쌍 부부.
시험예 6: 망기페린-6-Ｏ-베르베린염과 망기페린 베르베린염의 약물대사 비교
１. 시험방안
샘플 A: 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 2 수화물
샘플 B: ＷＯ2010/145192A1에 공개된 망기페린 베르베린염 제조방법에 따라 제조된 망기페린 베르베린염
SD 랫트에게 피시험 샘플 A 또는 샘플 B　100 mg/kg을 한번에 내복시켜, 0, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12와 24 h에 경정맥 채혈한다.
망기페린 표준용액의 조제: 망기페린 표준물질을 정밀하게 측량하여, 25 ml 메스플라스크에 넣고, 메탄올을 넣어 용해시키고, 눈금까지 희석하여, 표준물질 모액을 제조하여, 갖추어 둔다. 표준물질 모액을 적당량으로 정밀하게 측량하여, 2, 5, 10, 50, 100, 200 ng/ml의 망기페린이 함유된 표준용액으로 희석한다.
염산 베르베린 표준용액의 조제: 염산 베르베린 표준물질을 정밀하게 측량하여, 25 ml 메스플라스크에 넣고, 메탄올을 넣어 용해시키고, 눈금까지 희석하여, 표준물질 모액을 제조하여, 갖추어 둔다. 표준물질 모액을 적당량으로 정밀하게 측량하여, 0.2, 0.5, 2, 10, 20, 50 ng/ml의 베르베린이 함유된 표준물질 용액으로 희석한다.
내부표준용액의 조제: 글리벤클라미드를 정밀하게 측량하여, 25 ml 메스플라스크에 넣고, 아세토니트릴을 넣어 용해시키고, 눈금까지 희석하여, 글리벤클라미드 50 ng/ml의 내부표준용액을 제조한다.
혈액샘플 처리방법: 랫트 혈액을 취하여 헤파린 항응고 원심분리관에 넣고, 6000 rpm으로 10 min동안 원심분리하고, 혈장을 취하여, -20℃ 에서 냉동보관한다.
블랭크 혈장의 처리: 혈장 100 ul을 취하여, 아세토니트릴-아세트산(9:1) 용액 500 ul을 넣고 5 min동안 와류시키고, 6000 rpm으로 10 min동안 원심분리하고, 상등액을 취하여, 50℃ 에서 진공건조하고, 잔여물에 유동상 용액 100 ul을 넣고, 3 min동안 와류시키고, 6000 rpm으로 10 min동안 원심분리하여, 블랭크 혈장 샘플을 얻어, 10 ul 상등액을 취하여 샘플링한다.
혈장 샘플 투여의 전처리: 투여 각 채혈점 혈장 100ul을 취하여, 아세토니트릴-아세트산(9:1) 용액 500 ul을 넣고 5 min동안 와류시키고, 6000 rpm으로 10 min동안 원심분리하고, 상등액을 취하여, 50℃ 에서 진공건조시키고, 잔여물에 유동상 용액 100 ul을 넣어, 3 min동안 와류시키고, 6000 rpm으로 10 min동안 원심분리하여, 블랭크 혈장 샘플을 얻어, 10 ul 상등액을 취하여 샘플링한다.
크로마토그램 조건: A 상: 0.1 % 포름산 용액, B 상: 메탄올; 컬럼: Waters Xbridge C18 (50×2.1 mm, 5 μm); 유속: 0.40 mL·min-1.
기울기 용리 절차:
시간(분)
Time(min)		 유동상 B(%)
Mobile phase B(%)
0.50 18
1.20 98
2.50 98
2.51 18
4.00 정지(Stop)
질량 스펙트럼 조건: 이온검출방식: 다중이온검출(MRM); 이온극성: 양이온; 망기페린: m/z 422.9/327.1, 베르베린: m/z 337.3/321.3, 내부표준: m/z 494.2/369.1.
２.시험결과
Pharsight Phoenix 6.3 중의 비구획 모형으로 약물동태학 파라미터를 계산한다.
망기페린-6-Ｏ-베르베린염과 망기페린 베르베린염의 AUC 비교(평균수±표준차)
파라미터 망기페린-6-Ｏ-베르베린염(n=3) 망기페린 베르베린염(n=3)
망기페린 베르베린 망기페린 베르베린
AUC0 -t(ng·h·mL-1) 1831.11 ± 510.25 669.72 ± 312.83 834.21 ± 305.34 275.04 ± 114.22
상기 결과는 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 AUC 투여가 망기페린 베르베린염의 2배인 것으로, 이는 망기페린-6-Ｏ-베르베린염의 흡수가 망기페린 베르베린염보다 향상되었음을 나타낸다.
본 발명을 실시하기 위한 최선의 형태
망기페린-6-Ｏ-베르베린염 2 수화물의 제조
반응기에 물 670 ml을 넣고, 탄산수소칼륨 0.1 mol을 물에 넣고, 농도가 1.5%(w/v)인 탄산수소칼륨 용액으로 제조하고; 0.1 mol망기페린(42.2g)을 21 ml DMSＯ(망기페린과 DMSＯ의 배합율이 1 : 0.5(w/v임))에 넣고 가열하여 용해시켜, 망기페린 용액으로 제조하며; 망기페린 용액을 탄산수소칼륨 용액에 서서히 넣어, 충분히 교반시키고, 70℃ 에서 온도를 유지하여 완전히 반응시켜, 여과하여, 망기페린-6-Ｏ-칼륨염 용액을 얻어, 60℃ 에서 온도를 유지하여 갖추어 두고; 염산 베르베린 0.1 mol을 취하여 70℃ 물 3700 ml을 넣고 용해시켜, 염산 베르베린 용액을 얻어, 80℃ 에서 온도를 유지하여 갖추어 둔다. 망기페린-6-Ｏ-칼륨염 용액을 염산 베르베린 용액에 서서히 넣어, 충분히 교반시키고, 완전히 반응시켜, 정치하여 침전이 석출되면, 여과하고, 45℃ 에서 고형물을 진공건조하여, 등황색 고체 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 2 수화물 65.7 g을 얻는 바, 수율은 82.8 %이다. HPLC 측정을 거친 샘플 순도는 97.6 %이다.
본 발명에 따른 망기페린은 시중판매물품(서안양링 동과약업유한회사, 해당 추출기기를 구비하는 공장은 모두 생산가능, 함량 98 %)을 사용한다. 염산 베르베린, 황산 베르베린 등은 모두 시중판매물품(서안소초식물과학기술유한회사)을 사용한다. 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 디메틸 술폭시드(DMSＯ) 등 시약은 모두 시중판매물품을 사용한다.
제조예 1: 망기페린-6-Ｏ-나트륨염의 제조
반응기에 물 1700 ml을 넣고, 탄산수소나트륨 0.1 mol을 물에 넣어 농도가 0.5 %(w/v)인 탄산수소나트륨 용액으로 제조하고; 0.1 mol 망기페린(42.2 g)을 85 ml DMSＯ(망기페린과 DMSＯ의 배합율은 1 : 2(w/v)임)에 넣고 가열하여 용해시켜, 망기페린 용액으로 제조하며; 망기페린 용액을 탄산수소나트륨 용액에 서서히 넣어, 충분히 교반시키고, 85℃ 에서 온도를 유지하여 완전히 반응시키고, 여과하며, 반응액을 실온까지 낮추고, 반응액 체적 2 배량인 아세톤을 넣어, 충분히 교반시키고, 대량의 침전이 석출되면, 여과하고, 무수 알코올로 침전물을 충분히 씻고, 40℃ 에서 침전물을 진공 건조시키고, 분쇄하여, 담황색 분말인 망기페린-6-Ｏ-나트륨염 21.3 g을 얻는 바, 수율은 50.5 %이고, HPLC 측정을 거친 샘플순도는 98.6 %이다.
망기페린6-Ｏ-나트륨염: 1HNMR(400MHz, DMSＯ-d6)δ: 4.60(H-1'), 6.01(H-5), 6.10(H-4), 6.96(H-8). 13CNMR(400MHz, DMSＯ-d6)(δppm): 162.43(C-1), 106.82(C-2), 161.56(C-3), 93.50(C-4), 157.12(C-4a), 101.06(C-4b), 99.53(C-5), 161.56(C-6), 147.08(C-7), 103.75(C-8), 106.83(C-8a), 154.28(C-8b), 176.63(C-9) , 73.67(C-1') , 70.24(C-2') , 79.19(C-3') , 70.24(C-4') , 81.05(C-5') , 60.97(C-6').
제조예2: 망기페린-6-Ｏ-칼륨염의 제조
반응기에 물 1700 ml을 넣고, 탄산칼륨0.05 mol을 물에 넣어 농도가 0.8 %(w/v)인 탄산칼륨 용액으로 제조하고; 0.1 mol 망기페린(42.2 g)을 42 ml DMSＯ(망기페린과 DMSＯ의 배합율은 1 : 1(w/v)임)에 넣어 가열하여 용해시켜, 망기페린 용액으로 제조하며; 망기페린 용액을 탄산칼륨 용액에 천천히 넣어, 충분히 교반시키고, 60℃ 에서 온도를 유지하여 완전히 반응시켜, 여과시키고, 반응액을 40℃까지 낮추고, 반응액 체적 2 배량인 아세톤을 넣어, 충분히 교반시키고, 대량의 침전이 석출되면, 여과시키고, 무수 알코올로 침전물을 충분히 세척하고, 50℃에서 침전물을 진공건조하고, 분쇄하여, 담황색 분말 망기페린-6-Ｏ-칼륨염 25.3 g을 얻는 바, 수율은 60.2 %이고, HPLC 측정을 거친 샘플순도는 98.3 %이다.
실시예 1: 망기페린-6-Ｏ-베르베린염의 제조
반응기에 물 2000 ml을 넣고, 탄산수소나트륨 0.1 mol을 물에 넣어 농도가 0.4 %(w/v)인 탄산수소나트륨 용액으로 제조하고; 0.1 mol 망기페린(42.2 g)을 127 ml DMSＯ(망기페린과 DMSＯ의 배합율은 1 : 3(w/v))에 넣어 가열하여 용해시켜, 망기페린 용액으로 제조하며; 망기페린 용액을 탄산칼륨 용액에 천천히 넣어, 충분히 교반시키고, 80℃ 에서 온도를 유지하여 완전히 반응시키고, 여과시켜, 망기페린-6-Ｏ-나트륨염 용액을 얻어, 60℃ 에서 온도를 유지하여 갖추어 두고; 0.1 mol염산 베르베린을 취하여 60℃ 물 2000 ml을 넣고 용해시켜, 염산 베르베린 용액을 얻어, 60℃ 에서 온도를 유지하여 갖추어 둔다. 망기페린-6-Ｏ-나트륨염 용액을 염산 베르베린 용액에 천천히 넣어, 충분히 교반시키고, 완전히 반응시킨 뒤, 정치시켜 침전이 석출되면, 여과하고, 60℃ 에서 고형물을 진공건조하며, 얻어진 건조물을 적당량의 DMSＯ에 넣어 용해시키고, DMSＯ 용액을 적당량의 아세톤에 서서히 적가하여, 충분히 균일하게 교반시키고, 정치시켜, 침전이 석출되면, 여과하고, 적당량의 무수 알코올로 첨전물을 세척하고, 55℃ 에서 고형물을 진공건조하여, 등황색 고체 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 52.0 g을 얻는 바, 수율은 65.6 %이다. HPLC 측정을 거친 샘플순도는 95.6 %이다.
실시예 2: 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 2 수화물의 제조
반응기에 물 3500 ml을 넣고, 탄산나트륨 0.05 mol을 물에 넣어 농도가0.3 %(w/v)인 탄산나트륨 용액으로 제조하고; 0.1 mol망기페린(42.2 g)을 169 ml DMSＯ(망기페린과 DMSＯ의 배합율은 1 : 4(w/v))에 넣어 용해시켜, 망기페린 용액으로 제조하며; 망기페린 용액을 탄산나트륨 용액에 서서히 넣어, 충분히 교반시키고, 100℃ 에서 온도를 유지하여 완전히 반응시켜, 망기페린-6-Ｏ-나트륨염 용액을 얻고, 80℃ 에서 온도를 유지하여 갖추어 두고; 0.1 mol 염산 베르베린을 취하여 90℃ 물 3700 ml을 넣어 용해시켜, 염산 베르베린 용액을 얻어, 80℃ 에서 온도를 유지하여 갖추어 둔다. 염산 베르베린 용액을 망기페린-6-Ｏ-나트륨염 용액에 서서히 넣어, 충분히 교반시키고, 완전히 반응시키고, 정치시켜 침전이 석출되면, 여과하고, 고형물을 건조시켜, 등황색 고체 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 2 수화물 57.0 g을 얻는 바, 수율은 71.8 %이다. HPLC 측정을 거친 샘플순도는 94.5 %이다.
실시예 3: 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 2 수화물의 제조
반응기에 물 13800 ml을 넣고, 탄산칼륨 0.06 mol을 물에 넣어 농도가0.1 %(w/v)인 탄산칼륨 용액으로 제조하고; 0.1 mol망기페린(42.2g)을 210 ml DMSＯ(망기페린과 DMSＯ의 배합율은 1 : 5(w/v))에 넣어 용해시켜, 망기페린 용액으로 제조하고; 망기페린 용액을 탄산칼륨 용액에 천천히 넣어, 충분히 교반시키고, 50℃ 에서 온도를 유지하여 완전히 반응시켜, 망기페린-6-Ｏ-칼륨염 용액을 얻고, 40℃ 에서 온도를 유지하여 갖추어 두며; 0.1 mol 황산 베르베린을 취하여 50℃ 물 870 ml을 넣어 용해시키고, 여과하여, 황산 베르베린 용액을 얻어, 40℃ 에서 온도를 유지하여 갖추어 둔다. 황산 베르베린 용액을 망기페린-6-Ｏ-칼륨염 용액에 서서히 넣어, 충분히 교반시키고, 완전히 반응시키고, 정치시켜 침전이 석출되면, 여과하고, 50℃ 에서 고형물을 진공 건조시켜, 등황색 고체 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 2 수화물 48.2 g을 얻는 바, 수율은 57.6 %이다. HPLC 측정을 거친 샘플순도는95.5 %이다.
실시예 4: 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 4 수화물의 제조
반응기에 물 800 ml을 넣고, 탄산수소나트륨 0.1 mol을 물에 넣어 농도가1 %(w/v)인 탄산수소나트륨 용액으로 제조하고; 0.1 mol망기페린(42.2 g)을 8.5 ml DMSＯ(망기페린과 DMSＯ의 배합율은 1 : 0.2(w/v))에 넣고 용해시켜, 망기페린 용액으로 제조하며; 망기페린 용액을 탄산칼륨 용액에 천천히 넣어, 충분히 교반시키고, 90℃ 에서 온도를 유지하여 완전히 반응시키고, 여과하여, 망기페린-6-Ｏ-나트륨염 용액을 얻어, 80℃ 에서 온도를 유지하여 갖추어 두고; 염산 베르베린 0.1mol을 취하여 80℃ 물 37000ml을 넣고 용해시켜, 염산 베르베린 용액을 얻어, 70℃ 에서 온도를 유지하여 갖추어 둔다. 망기페린-6-Ｏ-나트륨염 용액을 염산 베르베린 용액에 넣어, 충분히 교반시키고, 완전히 반응시켜, 침전이 석출되면, 여과하고, 정제수로 침전물을 충분히 세척하고, 고형물을 건조시켜, 건조물 56.2 g을 얻는 바, 수율이 70.8 %이고; 적당량의 메탄올로, 얻어진 건조물을 재결정시켜, 등황색 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 4 수화물 35.9 g을 얻는 바, 수율은 44.3 %이다. HPLC 측정을 거친 샘플순도는 97.5 %이다.
실시예 5: 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 2 수화물의 제조
반응기에 물 380 ml을 넣고, 탄산나트륨 0.04 mol과 0.04 mol 탄산수소나트륨을 물에 넣어 농도가 2 %(w/v)인 염기성 나트륨염 용액으로 제조하고; 0.1 mol망기페린(42.2 g)을 50 ml DMSＯ(망기페린과 DMSＯ의 배합율은 1 : 1.2(w/v))에 넣고 가열하여 용해시켜, 망기페린 용액으로 제조하며; 망기페린 용액을 염기성 나트륨염 용액에 서서히 넣어, 충분히 교반시키고, 95℃ 에서 온도를 유지하여 완전히 반응시키고, 여과하여, 망기페린-6-Ｏ-나트륨염 용액을 얻어, 90℃ 에서 온도를 유지하여 갖추어 두고; 0.1 mol 염산 베르베린을 취하여 100℃ 물 3700 ml을 넣어 용해시키고, 여과하여, 염산 베르베린 용액을 얻어, 90℃ 에서 온도를 유지하여 갖추어 둔다. 염산 베르베린 용액을 망기페린-6-Ｏ-나트륨염 용액에 서서히 넣어, 충분히 교반시키고, 완전히 반응시킨 뒤, 온도를 낮추고, 정치시켜 침전이 석출되면, 여과하고, 정제수로 침전물을 충분히 세척하고, 55℃ 에서 고형물을 진공 건조시켜, 등황색 고체 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 2 수화물 64.9 g을 얻는 바, 수율은 81.8 %이다. HPLC 측정을 거친 샘플순도는 96.5 %이다.
실시예 6: 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 정제의 제조
실시예 방법에 의해 제조된 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 2 수화물을 160 메쉬로 분쇄하고, 분말 37.5 g을 취하여, 미결정 셀룰로오스 50 g을 넣고, 전호화분 녹말 45 g을 희석제로서 제제 배합을 구성하여, 균일하게 혼합하고, 10 % 포비돈 K 30 에탄올 용액을 점착제로서 연재를 제조하고, 24 메쉬로 제립하여, 건조한 후 정립화하고, 0.5 % 스테아린산과 2 %의 미세분말 실리카겔을 윤활제로서 첨가하고, 균일하고 혼합하여, 정제화하되, 1000 정으로 제조하고, 박막옷을 입히면, 약 함량이 37.5 mg/정인 정제를 바로 얻게 된다.
실시예 7: 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 과립의 제조
실시예 방법에 의해 제조된 망기페린-6-Ｏ-베르베린염을 160 메쉬로 분쇄하고, 분말 103 g을 취하여, 전호화분 녹말 150 g을 희석제로서 첨가하고, 100 g 자일로스를 방취제로서 제제 배합을 구성하여, 균일하게 혼합하고, 1% 카르복시메틸셀룰로스나트륨 용액을 점착제로서 연재를 제조하고, 24 메쉬로 제립하여, 건조한 후 정립화하고, 따로 포장하면, 약함량이 42 mg/g인 과립을 바로 얻게 된다.
실시예 8: 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 캡슐의 제조
실시예 방법에 의해 제조된 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 2 수화물을 160 메쉬로 분쇄하고, 분말 75 g을 취하여, 미결정 셀룰로오스 20 g을 넣고, 약용녹말 25 g을 희석제로서 제제 배합을 구성하여, 균일하게 혼합하고, 10 % 포비돈 K 30 에탄올 용액을 점착제로서 연재를 제조하고, 24 메쉬로 제립하여, 건조한 후 정립화하고, 따로 포장하여, 1000 알의 캡슐로 제조하되, 약함량이 75 mg/알인 캡슐을 바로 얻게 된다.
실시예 9: 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 겔제제의 제조
하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 15 g, 알긴산 나트륨 10 g을 취하고, 적당량의 물을 넣고, 교반하여 용해시켜, 기질로 제조하고, 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 4 수화물 5 g을 취하여 100 ml 디메틸 술폭시드를 넣고 용해시켜, 기질과 균일하게 혼합하여, 1000 ml 균일 액체로 제조하는 바, 즉 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 겔이다.
실시예 10: 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 동결건조 분말주사의 제조
40 g 만니톨을 취하여, 적당한 용기속에 넣고, 200 ml 주사용 증류수를 넣고, 주사기용 활성탄 0.2 g(0.1 % w/v)을 넣어, 80℃ 까지 가열하고, 30 min 동안 교반하여, 0.22 μm 밀리포어 여과막으로 여과하고, 여액은 갖추어 둔다. 10 g 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 2 수화물을 취하여, tert-뷰틸알코올 100 ml을 넣고, 망기페린-6-Ｏ-베르베린염이 완전히 용해되도록 교반한다. 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 용액 및 만니톨 용액을 혼합하고, 1000 ml까지 주사용 증류수를 추가하여, 0.22 μm밀리포어 여과막으로 여과하고, 따로 포장하되, 포장량은 한대당 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 10 mg이 함유되고, 이를 동결건조시킨다. 진공에서 스토퍼링, 캡핑, 라벨 붙이기, 포장하면 곧바로 얻게 된다.
상기 구체적인 실시예는 본 발명을 더한층 설명하는 것이나, 이에 한정되지 않는다.
산업상 이용가능성
본 발명의 화합물의 제조방법은 대량의 유기용매의 사용에 따른 친환경 압력과 원가에 관한 문제를 해결함으로써, 산업화 생산에 더욱 적합하다.

Claims (13)

  1. 하기 식(Ⅰ)의 구조를 구비하고,
    Figure 112019027051762-pct00007

    여기서 0 ＜ x ≤4이며,
    상기 식(Ⅰ)에 포함된 망기페린 그룹의 핵자기공명 데이터 13CNMR(400MHz, DMSＯ-d6)δ는 161.51(C-1), 106.58(C-2), 163.06(C-3), 92.77(C-4), 155.55(C-4a), 103.74(C-4b), 98.64(C-5), 166.93(C-6), 147.03(C-7), 100.47(C-8), 100.53(C-8a), 154.37(C-8b), 176.73(C-9), 73.51(C-1'), 70.34(C-2'), 79.14(C-3'), 70.34(C-4'), 81.37(C-5'), 61.27(C-6')인 것을 특징으로 하는 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 수화물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 x=2인 것을 특징으로 하는 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 수화물.
  3. ①염기성 나트륨염 또는 염기성 칼륨염을 물에 넣어, 농도가 0.1 % -2%(w/v)인 염기성 나트륨염 용액 또는 염기성 칼륨염 용액을 제조하는 단계;
    ②망기페린을 디메틸 술폭시드에 넣고 용해시켜, 망기페린 용액으로 제조하는 단계;
    ③망기페린 용액을 염기성 나트륨염 용액 또는 염기성 칼륨염 용액에 서서히 넣어, 충분히 교반시키고, 50℃ 내지 100℃ 에서 완전히 반응시켜, 망기페린-6-Ｏ-나트륨염 용액 또는 망기페린-6-Ｏ-칼륨염 용액을 얻는 단계;
    ④염산 베르베린을 취하여 50℃ 내지 100℃ 물을 넣고 용해시켜, 염산 베르베린 용액으로 제조하는 단계;
    ⑤염산 베르베린 용액을 망기페린-6-Ｏ-나트륨염 용액 또는 망기페린-6-Ｏ-칼륨염 용액과 충분히 혼합하여, 완전히 반응시켜, 침전을 석출시키고, 여과하여, 고형물을 얻는 단계;
    ⑥고형물을 건조시켜, 망기페린-6-Ｏ-베르베린염을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항 또는 제2항에 따른 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 수화물의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 망기페린과 디메틸 설폭시드의 배합율은 1 : 0.2 - 5(w/v)인 것을 특징으로 하는 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 수화물의 제조방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 망기페린과 염기성 나트륨염 또는 염기성 칼륨염의 몰 배합율은 1 : 0.5 - 1인 것을 특징으로 하는 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 수화물의 제조방법.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 망기페린-6-Ｏ-나트륨염 또는 망기페린-6-Ｏ-칼륨염과 염산 베르베린의 몰비는 1 : 1인 것을 특징으로 하는 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 수화물의 제조방법.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 염기성 나트륨염 또는 염기성 칼륨염은 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨으로부터 선택되는 하나 또는 두가지 이상의 혼합물이고, 상기 염산 베르베린은 황산 베르베린으로 대체될 수 있는 것을 특징으로 하는 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 수화물의 제조방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 따른 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 수화물과 약용가능 보조재로 구성되는 것을 특징으로 하는 류마티스 관절염, 유방비대증, 자궁용종, 전립선 비대증, 치매, 성기능 장애, 불임, 부정맥, 피로, 만성 심부전, 또는 습진 치료용 약물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    임상적으로 적용되는 정제, 캡슐제, 과립제, 경구투여 용액제, 경구투여 현탁제, 시럽제, 환제, 외용제제, 주사제로 제조되는 것을 특징으로 하는 약물.
  10. 제1항 또는 제2항에 따른 망기페린-6-Ｏ-베르베린염 수화물을 이용하여 AMPK 활성제를 제조하는 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 AMPK 활성제는 당뇨병, 비만, 고지혈증, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 대사 증후군, 고혈압, 아테롬성 동맥경화, 허헐성 심장병, 심근 비대, 부정맥, 심부전, 기관지 감염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 폐섬유증, 간염, 단순성 지방간, 비알콜성지방간질환, 비알콜성지방간염, 알콜성간질환, 알콜성간염, 간섬유증, 간경화, 전립선염, 췌장염, 신장염, 네프로시스증후군, 고혈압성 신장질환, 만성 신부전, 전립선염, 류머티즘성 관절염, 류마티스 관절염, 골성관절염, 염증성 장질환, 뇌경색, 기억장애, 알츠하이머스병, 경색성치매, 파킨슨병, 종양, 루게릭병, 근무력증 중의 어느 하나 또는 몇가지를 예방 또는 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 AMPK 활성제를 제조하는 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 AMPK 활성제는 당뇨병 합병 관상동맥경화증, 아테롬성 동맥경화, 뇌혈관병, 당뇨병성 신장병, 당뇨병성 시망막병변, 신경병변, 당뇨병족, 황반엽, 백내장, 녹내장, 굴절성 변화, 홍채모양체 병변 중의 하나 또는 몇가지를 예방 또는 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 AMPK 활성제를 제조하는 방법.


  13. 삭제
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