JPH0684303B2 - 骨粗鬆症治療剤 - Google Patents
骨粗鬆症治療剤Info
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- JPH0684303B2 JPH0684303B2 JP13294687A JP13294687A JPH0684303B2 JP H0684303 B2 JPH0684303 B2 JP H0684303B2 JP 13294687 A JP13294687 A JP 13294687A JP 13294687 A JP13294687 A JP 13294687A JP H0684303 B2 JPH0684303 B2 JP H0684303B2
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- JP
- Japan
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- benzofuro
- compound
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明の目的は、一般式（Ｉ） （式中のＲは水素原子または水酸基である）で表される
ベンゾフロ〔3,2-c〕キノリン誘導体またはそれらの薬
理学的に許容できる塩を含有する骨粗鬆症治療剤を提供
するものである。
ベンゾフロ〔3,2-c〕キノリン誘導体またはそれらの薬
理学的に許容できる塩を含有する骨粗鬆症治療剤を提供
するものである。
骨粗鬆症とは骨の化学的組成に変化を来すことなく、骨
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白、カルシウムおよ
びリンの減少がその生理的な特徴である。
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白、カルシウムおよ
びリンの減少がその生理的な特徴である。
骨粗鬆症は加齢とともに増加し、通常脊髄を侵し、腰背
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。
老年者にみられる大腿骨骨折の原因のほとんどは老人性
骨粗鬆症によるものであるといわれている。
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。
老年者にみられる大腿骨骨折の原因のほとんどは老人性
骨粗鬆症によるものであるといわれている。
この骨粗鬆症の原因としては内分泌および栄養障害等多
種多様であるが、これまで骨粗鬆症の治療剤として使用
されているビタミンＤ製剤、カルシウム製剤、カルシト
ニン製剤、リン製剤等は、対象が限定されたり、その効
果が確実でないために、より効果が確実な製剤の開発が
強く望まれている。
種多様であるが、これまで骨粗鬆症の治療剤として使用
されているビタミンＤ製剤、カルシウム製剤、カルシト
ニン製剤、リン製剤等は、対象が限定されたり、その効
果が確実でないために、より効果が確実な製剤の開発が
強く望まれている。
近年、上記製剤とは化学構造を全く異にするある種の3-
フェニル‐4H-1-ベンゾピラン‐4-オン誘導体が骨吸収
抑制作用を有し、骨粗鬆症の治療剤として有用であるこ
とが報告されている（特公昭54-13391号、特開昭60-489
24号、同60-54379号、同60-132917号、同60-132976
号）。
フェニル‐4H-1-ベンゾピラン‐4-オン誘導体が骨吸収
抑制作用を有し、骨粗鬆症の治療剤として有用であるこ
とが報告されている（特公昭54-13391号、特開昭60-489
24号、同60-54379号、同60-132917号、同60-132976
号）。
本発明のベンゾフロ〔3,2-c〕キノリン誘導体として
は、式 あるいは、式 で表される化合物などがすでに川瀬らによって合成さ
れ、報告されている〔ブレチン オブ ザ ケミカル
ソサイアティー オブ ジャパン（Bull.Chem.Soc.Jp
n.）53巻、1057〜1060ページ,1980年；ジャーナル オ
ブ ヘテロサイクリック ケミストリー（J.Heterocycl
ic Chem.）21巻,737〜739ページ,1984年〕。
は、式 あるいは、式 で表される化合物などがすでに川瀬らによって合成さ
れ、報告されている〔ブレチン オブ ザ ケミカル
ソサイアティー オブ ジャパン（Bull.Chem.Soc.Jp
n.）53巻、1057〜1060ページ,1980年；ジャーナル オ
ブ ヘテロサイクリック ケミストリー（J.Heterocycl
ic Chem.）21巻,737〜739ページ,1984年〕。
しかしながら、これらはいずれも合成上の興味あるいは
化学的反応性の確認のために合成されたものであり、薬
理活性に関しては、変異原性、発がん性あるいは抗がん
作用などの作用を有する可能性について示されているの
みで、それ自体の作用は何も記載されていない。さら
に、本発明のようなベンゾフロ〔3,2-c〕キノリン誘導
体が骨吸収抑制作用を示し、骨粗鬆症治療剤として有用
であることについては今まで全く報告されていない。
化学的反応性の確認のために合成されたものであり、薬
理活性に関しては、変異原性、発がん性あるいは抗がん
作用などの作用を有する可能性について示されているの
みで、それ自体の作用は何も記載されていない。さら
に、本発明のようなベンゾフロ〔3,2-c〕キノリン誘導
体が骨吸収抑制作用を示し、骨粗鬆症治療剤として有用
であることについては今まで全く報告されていない。
前記特許出願に開示されている3-フェニル‐4H-1-ベン
ゾピラン‐4-オン誘導体の骨吸収抑制作用は弱く、骨粗
鬆症の治療剤としては決して満足できるものでない。そ
れ故、本発明者らはより強い骨吸収抑制作用を有する化
合物を見出すべく鋭意検討したところ、ある種のベンゾ
フロ〔3,2-c〕キノリン誘導体またはそれらの薬理学的
に許容できる塩が強い骨吸収抑制作用を有し、かつ骨形
成促進作用をも示し、より優れた骨粗鬆症治療剤になり
得ることを見出した。
ゾピラン‐4-オン誘導体の骨吸収抑制作用は弱く、骨粗
鬆症の治療剤としては決して満足できるものでない。そ
れ故、本発明者らはより強い骨吸収抑制作用を有する化
合物を見出すべく鋭意検討したところ、ある種のベンゾ
フロ〔3,2-c〕キノリン誘導体またはそれらの薬理学的
に許容できる塩が強い骨吸収抑制作用を有し、かつ骨形
成促進作用をも示し、より優れた骨粗鬆症治療剤になり
得ることを見出した。
本発明はこれらの知見に基づくものである。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2-
c〕キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容でき
る塩は強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、安
全性の高い骨粗鬆症治療剤として有用である。
c〕キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容でき
る塩は強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、安
全性の高い骨粗鬆症治療剤として有用である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2-
c〕キノリン誘導体は一部新規化合物が含まれるが、い
ずれも文献記載の方法、例えば、ブレチン オブ ザ
ケミカル ソサイアティー オブ ジャパン（Bull.Che
m.Soc.Jpn.）53巻1057〜1060ページ（1980年）；ジャー
ナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（J.He
terocyclic Chem.）21巻,737〜739ページ（1984年）等
の方法またはそれらの類似方法により容易に製造するこ
とができる。
c〕キノリン誘導体は一部新規化合物が含まれるが、い
ずれも文献記載の方法、例えば、ブレチン オブ ザ
ケミカル ソサイアティー オブ ジャパン（Bull.Che
m.Soc.Jpn.）53巻1057〜1060ページ（1980年）；ジャー
ナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（J.He
terocyclic Chem.）21巻,737〜739ページ（1984年）等
の方法またはそれらの類似方法により容易に製造するこ
とができる。
たとえば、式 で表されるm-アニシジンと、一般式 （式中のＲ′は水素原子または低級アルコキシ基であ
る）で表されるフェニルマロン酸誘導体とを反応させ
て、一般式 （式中のＲ′は前記と同じ意味をもつ）で表される化合
物を製し、これをピリジン塩酸塩で処理して脱アルキル
と同時に閉環することにより製造することができる。
る）で表されるフェニルマロン酸誘導体とを反応させ
て、一般式 （式中のＲ′は前記と同じ意味をもつ）で表される化合
物を製し、これをピリジン塩酸塩で処理して脱アルキル
と同時に閉環することにより製造することができる。
本製造方法において、原料として使用する前記一般式
（III）で表される化合物は文献記載の方法、例えば、
ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー
（J.Heterocyclic Chem.）21巻,737〜739ページ、（198
4年）記載の方法、またはその類似方法に従い製造する
ことができる。
（III）で表される化合物は文献記載の方法、例えば、
ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー
（J.Heterocyclic Chem.）21巻,737〜739ページ、（198
4年）記載の方法、またはその類似方法に従い製造する
ことができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2-
c〕キノリン誘導体は、常法に従い薬理学的に許容でき
る塩とすることができる。例えば、本発明の一般式
（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2-c〕キノリン誘導体
を、これと当量の水酸化ナトリウムを溶解したアルコー
ル溶液に加え、加温したのち、減圧下に濃縮することに
よりナトリウム塩とすることができる。
c〕キノリン誘導体は、常法に従い薬理学的に許容でき
る塩とすることができる。例えば、本発明の一般式
（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2-c〕キノリン誘導体
を、これと当量の水酸化ナトリウムを溶解したアルコー
ル溶液に加え、加温したのち、減圧下に濃縮することに
よりナトリウム塩とすることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2-
c〕キノリン誘導体は常法に従い、種々の医薬品製剤と
することができる。すなわち、必要に応じて賦形剤、崩
壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物と混合し、常法
に従い調剤することにより、種々の製剤、例えば錠剤、
散剤、カプセル剤等とすることができる。
c〕キノリン誘導体は常法に従い、種々の医薬品製剤と
することができる。すなわち、必要に応じて賦形剤、崩
壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物と混合し、常法
に従い調剤することにより、種々の製剤、例えば錠剤、
散剤、カプセル剤等とすることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2-
c〕キノリン誘導体を骨粗鬆症治療剤として用いる場
合、大人１日当り約10〜1000mgを適宜な剤型、例えは錠
剤、散剤、カプセル剤などにし、経口投与するか、また
は大人１日当り約１〜100mgを注射剤等にして非経口投
与する。
c〕キノリン誘導体を骨粗鬆症治療剤として用いる場
合、大人１日当り約10〜1000mgを適宜な剤型、例えは錠
剤、散剤、カプセル剤などにし、経口投与するか、また
は大人１日当り約１〜100mgを注射剤等にして非経口投
与する。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2-
c〕キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容でき
る塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において、強い
骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、かつカルシウ
ム欠乏食餌を与えた時に生じるラットの骨中のカルシウ
ムおよびリンの含有量の減少を著しく抑制する作用を有
し、しかも毒性が少なく、安全性の高い骨粗鬆症治療剤
として有用である。
c〕キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容でき
る塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において、強い
骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、かつカルシウ
ム欠乏食餌を与えた時に生じるラットの骨中のカルシウ
ムおよびリンの含有量の減少を著しく抑制する作用を有
し、しかも毒性が少なく、安全性の高い骨粗鬆症治療剤
として有用である。
本発明をさらに詳述するために以下に実施例をあげる。
なお、各実施例中の化合物の融点はすべて未補正であ
る。
なお、各実施例中の化合物の融点はすべて未補正であ
る。
実施例１ 3-ヒドロキシ‐5H-ベンゾフロ〔3,2-c〕キノリン‐6-オ
ン（化合物１） m-アニシジン2.7gと2-メトキシフェニルマロン酸ジエチ
ル5.32gとをジフェニルエーテル20mlに溶解し、空気冷
却管を付して270〜290℃で約2.5時間加熱した。冷却後
ジエチルエーテル80mlを加え、析出した結晶をろ取し、
ジエチルエーテルで洗浄して4-ヒドロキシ‐7-メトキシ
‐3-（2-メトキシフェニル）‐2-キノロン5.39g（90.7
％）を得た。
ン（化合物１） m-アニシジン2.7gと2-メトキシフェニルマロン酸ジエチ
ル5.32gとをジフェニルエーテル20mlに溶解し、空気冷
却管を付して270〜290℃で約2.5時間加熱した。冷却後
ジエチルエーテル80mlを加え、析出した結晶をろ取し、
ジエチルエーテルで洗浄して4-ヒドロキシ‐7-メトキシ
‐3-（2-メトキシフェニル）‐2-キノロン5.39g（90.7
％）を得た。
融点：＞300℃ IR（KBr）：νco 1620 cm-1 NMR（d6‐DMSO） δ:3.69（s,3H）,3.81（s,3H）,6.75〜6.79（m,2H）,6.
93〜7.13（m,3H）,7.29〜7.35（m,1H）,7.76〜7.80（m,
1H）,9.56（br-s,1H）,11.18（s,1H） 元素分析値：（C17H15NO4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 68.68 5.09 4.71 実測値 68.79 5.08 4.72 4-ヒドロキシ‐7-メトキシ‐3-（2-メトキシフェニル）
‐2-キノロン5gとピリジン塩酸塩50gとの混合物を200〜
250℃で2.5〜３時間加熱還流した。反応混合物を熱時砕
氷200〜300gに注ぎ、析出した結晶をろ取し、水洗し、
アルコールで再結晶して、3-ヒドロキシ‐5H-ベンゾフ
ロ〔3,2-c〕キノリン‐6-オン1.9gを得た。
93〜7.13（m,3H）,7.29〜7.35（m,1H）,7.76〜7.80（m,
1H）,9.56（br-s,1H）,11.18（s,1H） 元素分析値：（C17H15NO4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 68.68 5.09 4.71 実測値 68.79 5.08 4.72 4-ヒドロキシ‐7-メトキシ‐3-（2-メトキシフェニル）
‐2-キノロン5gとピリジン塩酸塩50gとの混合物を200〜
250℃で2.5〜３時間加熱還流した。反応混合物を熱時砕
氷200〜300gに注ぎ、析出した結晶をろ取し、水洗し、
アルコールで再結晶して、3-ヒドロキシ‐5H-ベンゾフ
ロ〔3,2-c〕キノリン‐6-オン1.9gを得た。
融点：＞300℃ IR（KBr）：νco 1640 cm-1 NMR（d6‐DMSO） δ:6.92〜7.04（m,2H）,7.52〜7.60（m,2H）,7.89〜8.1
7（m,3H）,10.49（s,1H）,11.88（s,1H） 元素分析値：（C15H9NO3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 71.71 3.61 5.58 実測値 71.37 3.61 5.44 実施例２ 2-メトキシフェニルマロン酸ジエチルを用いる代わりに
2,4-ジメトキシフェニルマロン酸ジエチルまたは2,5-ジ
メトキシフェニルマロン酸ジエチルを用いる以外は実施
例１と同様にして下記の化合物をそれぞれ合成した。
7（m,3H）,10.49（s,1H）,11.88（s,1H） 元素分析値：（C15H9NO3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 71.71 3.61 5.58 実測値 71.37 3.61 5.44 実施例２ 2-メトキシフェニルマロン酸ジエチルを用いる代わりに
2,4-ジメトキシフェニルマロン酸ジエチルまたは2,5-ジ
メトキシフェニルマロン酸ジエチルを用いる以外は実施
例１と同様にして下記の化合物をそれぞれ合成した。
3,9-ジヒドロキシ‐5H-ベンゾフロ〔3,2-c〕キノリン‐
6-オン（化合物２） 融点：＞300℃ IR（KBr）：νco 1640 cm-1 NMR（d6‐DMSO） δ:6.77〜6.91（m,3H）,7.11〜7.12（m,1H）,7.78〜8.3
0（m,2H）,9.83（s,1H）,10.22（s,1H）,11.67（s,1H） 元素分析値：（C15H9NO4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 67.42 3.39 5.24 実測値 67.24 3.41 5.35 3,8−ジヒドロキシ‐5H-ベンゾフロ〔3,2-c〕キノリン
‐6-オン（化合物３） 融点：＞300℃ IR（KBr）：νco 1660,1630 cm-1 NMR（d6‐DMSO） δ:6.77〜6.90（m,3H）,7.39〜7.85（m,3H）,9.46（s,1
H）,10.31（s,1H）,11.64（s,1H） 元素分析値：（C15H9NO4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 67.42 3.39 5.24 実測値 67.71 3.45 5.54 実施例３ 骨吸収抑制作用 骨吸収抑制作用を「組織培養応用研究法」111〜114ペー
ジ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版,1
985年）記載の方法に従い測定した。
6-オン（化合物２） 融点：＞300℃ IR（KBr）：νco 1640 cm-1 NMR（d6‐DMSO） δ:6.77〜6.91（m,3H）,7.11〜7.12（m,1H）,7.78〜8.3
0（m,2H）,9.83（s,1H）,10.22（s,1H）,11.67（s,1H） 元素分析値：（C15H9NO4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 67.42 3.39 5.24 実測値 67.24 3.41 5.35 3,8−ジヒドロキシ‐5H-ベンゾフロ〔3,2-c〕キノリン
‐6-オン（化合物３） 融点：＞300℃ IR（KBr）：νco 1660,1630 cm-1 NMR（d6‐DMSO） δ:6.77〜6.90（m,3H）,7.39〜7.85（m,3H）,9.46（s,1
H）,10.31（s,1H）,11.64（s,1H） 元素分析値：（C15H9NO4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 67.42 3.39 5.24 実測値 67.71 3.45 5.54 実施例３ 骨吸収抑制作用 骨吸収抑制作用を「組織培養応用研究法」111〜114ペー
ジ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版,1
985年）記載の方法に従い測定した。
孵卵10〜11日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組
織をよく取り除いた後、本発明のベンゾフロ〔3,2-c〕
キノリン誘導体を添加したフェノールレッドを含有しな
いBGJb-HW2培養液（以下培養液という）1mlを用いて37
℃で１日間回転培養法により前培養を行う。なお、本発
明の化合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶解し
て、0.1モル濃度の溶液を調製し、これを培養液で1000
倍希釈し、10-4モル濃度とする。また、対照群には同容
量のジメチルスルホキサイドのみを加えて培養を行う。
織をよく取り除いた後、本発明のベンゾフロ〔3,2-c〕
キノリン誘導体を添加したフェノールレッドを含有しな
いBGJb-HW2培養液（以下培養液という）1mlを用いて37
℃で１日間回転培養法により前培養を行う。なお、本発
明の化合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶解し
て、0.1モル濃度の溶液を調製し、これを培養液で1000
倍希釈し、10-4モル濃度とする。また、対照群には同容
量のジメチルスルホキサイドのみを加えて培養を行う。
翌日、新鮮な培養液に45CaCl2を１μCi/mlの濃度に溶解
し、前培養した鶏胚大腿骨をその1mlに浸漬し、37℃に
て２時間振盪培養する。これにより培養骨中の骨塩は45
Caで標識される。培養終了後ただちにあらかじめ37℃に
加温しておいたリン酸緩衝生理食塩水で培養骨を洗浄し
て骨に付着している45Caを取り除く。この45Caの標識培
養骨を再び培養液で回転培養法（10回転／時）により培
養する。12、24、48、72時間ごとに培養液から正確に一
定量の培養液を分取し、同時に残りの培養液を捨て、新
しい培養液を加える。分取した培養液中の45Ca放射活性
を液体シンチレーションカウンターで測定し、全培養液
中の45Caの放射活性を計算する。培養終了後、骨組織を
１規定塩酸中に１日放置し、全カルシウムを溶出させ、
その放射活性を測定し、培養骨中の最終残存放射活性と
する。
し、前培養した鶏胚大腿骨をその1mlに浸漬し、37℃に
て２時間振盪培養する。これにより培養骨中の骨塩は45
Caで標識される。培養終了後ただちにあらかじめ37℃に
加温しておいたリン酸緩衝生理食塩水で培養骨を洗浄し
て骨に付着している45Caを取り除く。この45Caの標識培
養骨を再び培養液で回転培養法（10回転／時）により培
養する。12、24、48、72時間ごとに培養液から正確に一
定量の培養液を分取し、同時に残りの培養液を捨て、新
しい培養液を加える。分取した培養液中の45Ca放射活性
を液体シンチレーションカウンターで測定し、全培養液
中の45Caの放射活性を計算する。培養終了後、骨組織を
１規定塩酸中に１日放置し、全カルシウムを溶出させ、
その放射活性を測定し、培養骨中の最終残存放射活性と
する。
得られた測定値から、最初に骨組織に取り込まれた全放
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、24時間以降の培養骨中の放射活性残存減衰曲
線で破骨細胞による骨塩溶出を直線回帰し、得られた直
線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウムの
ターンオーバー率を生物学的半減期T1/2として求める。
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、24時間以降の培養骨中の放射活性残存減衰曲
線で破骨細胞による骨塩溶出を直線回帰し、得られた直
線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウムの
ターンオーバー率を生物学的半減期T1/2として求める。
本発明の化合物群および対照群は各々１群５例で実施し
た。
た。
対照群のT1/2の値と比較して、本発明の化合物群のT1/2
の値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨吸収
抑制作用を有することを示す。本発明の化合物の骨吸収
抑制作用の効力をT1/2の値を用い、以下の式により求め
る。
の値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨吸収
抑制作用を有することを示す。本発明の化合物の骨吸収
抑制作用の効力をT1/2の値を用い、以下の式により求め
る。
結果を以下に示す。
〔化 合 物〕 〔骨吸収抑制作用の効力〕 化合物 １ 1.24 化合物 ２ 1.97 化合物 ３ 2.52 実施例４ 骨形成促進作用 骨形成促進作用を「組織培養応用研究法」103〜111ペー
ジ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版,1
985年）記載の方法に従い測定した。
ジ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版,1
985年）記載の方法に従い測定した。
孵卵９日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組織を
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の化合物群、他方を対照群として用い、培養用平角試
験管の内面に一本ずつ付着させ、これにBGJb-HW2培養液
（以下培養液という）2mlを加えシリコン栓で密栓し、3
7℃で回転培養（10回転／時間）する。本発明の化合物
は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶解して、0.01モル
濃度の溶液を調製し、これを培養液で10-5モル濃度にな
るよう1000倍希釈する。また、対照群には同容量のジメ
チルスルホキサイドのみを加えて培養を行う。
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の化合物群、他方を対照群として用い、培養用平角試
験管の内面に一本ずつ付着させ、これにBGJb-HW2培養液
（以下培養液という）2mlを加えシリコン栓で密栓し、3
7℃で回転培養（10回転／時間）する。本発明の化合物
は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶解して、0.01モル
濃度の溶液を調製し、これを培養液で10-5モル濃度にな
るよう1000倍希釈する。また、対照群には同容量のジメ
チルスルホキサイドのみを加えて培養を行う。
１日毎に骨の長さを測定しつつ、新鮮な培養液で交換し
ながら骨培養を６日間継続する。
ながら骨培養を６日間継続する。
培養終了時に培養骨をリン酸緩衝生理食塩水で洗い、１
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出したCa量をオルトクレゾールフタレインに
よりキレート法で定量する。
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出したCa量をオルトクレゾールフタレインに
よりキレート法で定量する。
本実験は各群６例で実施した。
本発明の化合物の骨形成促進作用の効力を以下の式によ
り求めた。
り求めた。
結果を以下に示す。
化 合 物 骨形成促進作用の効力 化合物 ２ 1.11 実施例５ Ca欠乏食餌で飼育されたラット骨中のカルシウムおよび
リン量に対する効力 ３週齢のウィスター系雄性ラット20匹を１群10匹ずつ２
群に分け、１群に試験化合物の3,9-ジヒドロキシ‐5-ベ
ンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン‐6-オン（化合物２）300
mg/kgをCMC懸濁液で１日１回、強制的に毎日経口投与
し、他の１群には、同容量のCMCのみを投与して、それ
ぞれCa欠乏食を与えて２週間飼育し、大腿骨の中のカル
シウムおよびリン量を測定した。
リン量に対する効力 ３週齢のウィスター系雄性ラット20匹を１群10匹ずつ２
群に分け、１群に試験化合物の3,9-ジヒドロキシ‐5-ベ
ンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン‐6-オン（化合物２）300
mg/kgをCMC懸濁液で１日１回、強制的に毎日経口投与
し、他の１群には、同容量のCMCのみを投与して、それ
ぞれCa欠乏食を与えて２週間飼育し、大腿骨の中のカル
シウムおよびリン量を測定した。
結果を以下に示す。
実施例６ 急性毒性 3,9-ジヒドロキシ‐5H-ベンゾフロ〔3,2-c〕キノリン‐
6-オンをCMCにけんだくし、７週齢ICR系マウス雌雄各10
匹を用い、1000、2000、3000mg/kgを経口投与し、７日
間観察した。いずれの群においても死亡例はなく、中毒
症状も認められなかった。
6-オンをCMCにけんだくし、７週齢ICR系マウス雌雄各10
匹を用い、1000、2000、3000mg/kgを経口投与し、７日
間観察した。いずれの群においても死亡例はなく、中毒
症状も認められなかった。
実施例７ 製剤の製造 （ａ）錠剤 3,9-ジヒドロキシ‐5H-ベンゾフロ〔3,2-c〕キノリン‐
6-オン100g、乳糖95gおよびトウモロコシデンプン40gを
混合し、次いで５％ハイドロオキシプロピルセルロース
水溶液を加えて練合したのち、乾燥し、乾燥物にカルボ
キシメチルセルロースカルシウム8gおよびステアリン酸
カルシウム7gを加え混合したのち、1000錠に成形する。
6-オン100g、乳糖95gおよびトウモロコシデンプン40gを
混合し、次いで５％ハイドロオキシプロピルセルロース
水溶液を加えて練合したのち、乾燥し、乾燥物にカルボ
キシメチルセルロースカルシウム8gおよびステアリン酸
カルシウム7gを加え混合したのち、1000錠に成形する。
（ｂ）カプセル剤 3,9-ジヒドロキシ‐5H-ベンゾフロ〔3,2-c〕キノリン‐
6-オン100g、乳糖59gおよびトウモロコシデンプン35gを
混合し、さらに混合物にタルク6gを加えて混合したの
ち、硬カプセル1000カプセルに充填する。
6-オン100g、乳糖59gおよびトウモロコシデンプン35gを
混合し、さらに混合物にタルク6gを加えて混合したの
ち、硬カプセル1000カプセルに充填する。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2-c〕
キノリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる塩
は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において、10-5〜10
-4モル濃度で有意な骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を
示す。また、1000〜3000mg/kgを経口投与した場合でも
死亡例がなく、重篤な中毒症状もみられない。
キノリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる塩
は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において、10-5〜10
-4モル濃度で有意な骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を
示す。また、1000〜3000mg/kgを経口投与した場合でも
死亡例がなく、重篤な中毒症状もみられない。
従って、本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ
〔3,2-c〕キノリン誘導体は骨粗鬆症治療剤としてきわ
めて有用な化合物である。
〔3,2-c〕キノリン誘導体は骨粗鬆症治療剤としてきわ
めて有用な化合物である。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中のＲは水素原子または水酸基である）で表される
ベンゾフロ〔3,2-c〕キノリン誘導体またはそれらの薬
理学的に許容できる塩を有効成分として含有する骨粗鬆
症治療剤。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13294687A JPH0684303B2 (ja) | 1987-05-28 | 1987-05-28 | 骨粗鬆症治療剤 |
| EP88304631A EP0293146A1 (en) | 1987-05-26 | 1988-05-23 | Benzofuro [3,2-c] quinoline compounds |
| NO882256A NO882256L (no) | 1987-05-26 | 1988-05-24 | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive kinolinforbindelser. |
| DK284388A DK284388A (da) | 1987-05-26 | 1988-05-25 | Benzofuro(3,2-c)quinolinforbindelser |
| FI882465A FI882465A (fi) | 1987-05-26 | 1988-05-25 | Benzofuro (3,2-c) kinolinfoereningar. |
| KR1019880006109A KR880013896A (ko) | 1987-05-26 | 1988-05-25 | 벤조푸로[3,2-c]퀴놀린 화합물 |
| AU16670/88A AU615907B2 (en) | 1987-05-26 | 1988-05-26 | Benzofuro (3,2-c) quinoline compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13294687A JPH0684303B2 (ja) | 1987-05-28 | 1987-05-28 | 骨粗鬆症治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63297325A JPS63297325A (ja) | 1988-12-05 |
| JPH0684303B2 true JPH0684303B2 (ja) | 1994-10-26 |
Family
ID=15093192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13294687A Expired - Lifetime JPH0684303B2 (ja) | 1987-05-26 | 1987-05-28 | 骨粗鬆症治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0684303B2 (ja) |
-
1987
- 1987-05-28 JP JP13294687A patent/JPH0684303B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63297325A (ja) | 1988-12-05 |
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