JPH0720964B2 - 新規なベンゾフロキノリン誘導体 - Google Patents
新規なベンゾフロキノリン誘導体Info
- Publication number
- JPH0720964B2 JPH0720964B2 JP29571588A JP29571588A JPH0720964B2 JP H0720964 B2 JPH0720964 B2 JP H0720964B2 JP 29571588 A JP29571588 A JP 29571588A JP 29571588 A JP29571588 A JP 29571588A JP H0720964 B2 JPH0720964 B2 JP H0720964B2
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- JP
- Japan
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- benzofuro
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品として有用な新規なベンゾフロ〔3,2−
ｃ〕キノリン誘導体に関するものである。さらに詳しく
述べれば、本発明の目的は、骨吸収抑制作用と骨形成促
進作用を有し、骨粗鬆症治療剤として有用な、一般式 （式中のＲは水素原子または式−Ｏ−Ａ−Ｙで表される
基であり、Ａは低級アルキレン基であり、ＹはN,N−ジ
低級アルキルアミノ基、または少なくとも１個以上の窒
素原子を含み、窒素原子以外に酸素原子又は硫黄原子を
含むこともある５〜６員環の異項環基である）で表され
るベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン誘導体を提供するこ
とである。
ｃ〕キノリン誘導体に関するものである。さらに詳しく
述べれば、本発明の目的は、骨吸収抑制作用と骨形成促
進作用を有し、骨粗鬆症治療剤として有用な、一般式 （式中のＲは水素原子または式−Ｏ−Ａ−Ｙで表される
基であり、Ａは低級アルキレン基であり、ＹはN,N−ジ
低級アルキルアミノ基、または少なくとも１個以上の窒
素原子を含み、窒素原子以外に酸素原子又は硫黄原子を
含むこともある５〜６員環の異項環基である）で表され
るベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン誘導体を提供するこ
とである。
低級アルキレン基は、炭素数１〜６の直鎖状または枝分
かれ状のアルキレン基を示し、N,N−ジ低級アルキルア
ミノ基とは、炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状の
アルキル基で二置換されたアミノ基を示す。また少なく
とも１個以上の窒素原子を含み、窒素原子以外に酸素原
子又は硫黄原子を含むこともある５〜６員環の異項環基
とは、例えばモルホリノ基、１−ピロジニル基、Ｎ−メ
チル−３−ピペリジニル基等の脂肪族または３−ピリジ
ン基等の芳香族異項環基を示す。
かれ状のアルキレン基を示し、N,N−ジ低級アルキルア
ミノ基とは、炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状の
アルキル基で二置換されたアミノ基を示す。また少なく
とも１個以上の窒素原子を含み、窒素原子以外に酸素原
子又は硫黄原子を含むこともある５〜６員環の異項環基
とは、例えばモルホリノ基、１−ピロジニル基、Ｎ−メ
チル−３−ピペリジニル基等の脂肪族または３−ピリジ
ン基等の芳香族異項環基を示す。
骨粗鬆症とは骨の化学的組成に変化を来すことなく、骨
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白、カルシウムおよ
びリンの減少がその生理的な特徴である。
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白、カルシウムおよ
びリンの減少がその生理的な特徴である。
骨粗鬆症は加齢とともに増加し、通常脊椎を侵し、腰背
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。
老年者にみられる大腿骨骨折の原因のほとんどは老人性
骨粗鬆症によるものであるといわれている。
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。
老年者にみられる大腿骨骨折の原因のほとんどは老人性
骨粗鬆症によるものであるといわれている。
この骨粗鬆症の原因としては内分泌および栄養障害等多
種多様であるが、これまで骨粗鬆症の治療剤として使用
されているビタミンＤ製剤、カルシウム製剤、カルシト
ニン製剤、リン製剤等は、対象が限定されたり、その効
果が確実でないために、より効果が確実な製剤の開発が
強く望まれている。
種多様であるが、これまで骨粗鬆症の治療剤として使用
されているビタミンＤ製剤、カルシウム製剤、カルシト
ニン製剤、リン製剤等は、対象が限定されたり、その効
果が確実でないために、より効果が確実な製剤の開発が
強く望まれている。
近年、上記製剤とは化学構造を全く異にするある種の３
−フェニル−4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体が
骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症の治療剤として有用で
あることが報告されている（特公昭54−13391号、特開
昭60−48924号、同60−54379号、同60−132917号、同60
−132976号）。
−フェニル−4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体が
骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症の治療剤として有用で
あることが報告されている（特公昭54−13391号、特開
昭60−48924号、同60−54379号、同60−132917号、同60
−132976号）。
これまで本発明のようなベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリ
ン誘導体として、式 または、式 で表される化合物などが知られている〔ブレチンオブ
ザ ケミカル ソサイアティー オブ ジャパン（Bul
l.Chem.Soc.Jpn.）53巻,1057〜1060ページ,1980年；ジ
ャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー
（J.Heterocyclic Chem.）16巻、487〜491ページ、1979
年；同21巻,737〜739ページ,1984年〕。
ン誘導体として、式 または、式 で表される化合物などが知られている〔ブレチンオブ
ザ ケミカル ソサイアティー オブ ジャパン（Bul
l.Chem.Soc.Jpn.）53巻,1057〜1060ページ,1980年；ジ
ャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー
（J.Heterocyclic Chem.）16巻、487〜491ページ、1979
年；同21巻,737〜739ページ,1984年〕。
しかしながら、これらはいずれも合成上の興味あるいは
化学的反応性の確認のために合成されたものであり、薬
理活性に関しては変異原性、発がん性あるいは抗がん性
などの作用を有する可能性について示されているのみ
で、それ自体の作用については何も記載されていない。
さらに、本発明のようなベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリ
ン誘導体が骨吸収抑制作用を示し、骨粗鬆症治療剤とし
て有用であることについては今まで全く報告されていな
い。
化学的反応性の確認のために合成されたものであり、薬
理活性に関しては変異原性、発がん性あるいは抗がん性
などの作用を有する可能性について示されているのみ
で、それ自体の作用については何も記載されていない。
さらに、本発明のようなベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリ
ン誘導体が骨吸収抑制作用を示し、骨粗鬆症治療剤とし
て有用であることについては今まで全く報告されていな
い。
本発明者の一部の者は、すでに本発明の類縁体であるベ
ンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン誘導体が骨吸収抑制作用
および骨形成促進作用を示し、骨粗鬆症治療剤として有
用であることを見出し、すでに特許出願を行った（特願
昭62−128672号、同62−128673号、同62−132946号）。
ンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン誘導体が骨吸収抑制作用
および骨形成促進作用を示し、骨粗鬆症治療剤として有
用であることを見出し、すでに特許出願を行った（特願
昭62−128672号、同62−128673号、同62−132946号）。
本発明者らは上記の化合物よりさらに好ましい骨粗鬆症
治療剤を見出すべく鋭意検討した結果、本発明のベンゾ
フロ〔3,2−ｃ〕キノリン誘導体がすでに提案したベン
ゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン誘導体より強い骨吸収抑制
作用と骨形成促進作用を示し、骨吸収と骨形成のバラン
スを改善する効果が高いことを見出した。さらに、本発
明の化合物の中のある種の化合物は、骨の伸長効果が強
い。このように、本発明の化合物は先の化合物に比べよ
り好ましい骨粗鬆症治療剤となり得ることを見出し、本
発明をなすに至った。
治療剤を見出すべく鋭意検討した結果、本発明のベンゾ
フロ〔3,2−ｃ〕キノリン誘導体がすでに提案したベン
ゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン誘導体より強い骨吸収抑制
作用と骨形成促進作用を示し、骨吸収と骨形成のバラン
スを改善する効果が高いことを見出した。さらに、本発
明の化合物の中のある種の化合物は、骨の伸長効果が強
い。このように、本発明の化合物は先の化合物に比べよ
り好ましい骨粗鬆症治療剤となり得ることを見出し、本
発明をなすに至った。
本発明はこれらの知見に基づくものである。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2
−ｃ〕キノリン誘導体は骨吸収抑制作用と骨形成促進作
用を示し、骨粗鬆症治療剤として有用である。
−ｃ〕キノリン誘導体は骨吸収抑制作用と骨形成促進作
用を示し、骨粗鬆症治療剤として有用である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2
−ｃ〕キノリン誘導体は以下のようにして製造すること
ができる。例えば、一般式 （式中のＲ′は水素原子または水酸基である）で表され
るベンゾフロキノリン化合物と一般式 Ｙ−Ａ−Ｘ （III） （式中のＸはハロゲン原子であり、ＹおよびＡは前記と
同じ意味を持つ）で表される化合物とをジメチルホルム
アミド等の不活性有機溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基性物質の存在下
に反応させることにより製造することができる。
−ｃ〕キノリン誘導体は以下のようにして製造すること
ができる。例えば、一般式 （式中のＲ′は水素原子または水酸基である）で表され
るベンゾフロキノリン化合物と一般式 Ｙ−Ａ−Ｘ （III） （式中のＸはハロゲン原子であり、ＹおよびＡは前記と
同じ意味を持つ）で表される化合物とをジメチルホルム
アミド等の不活性有機溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基性物質の存在下
に反応させることにより製造することができる。
本製造方法において、原料として使用する前記一般式
（II）で表される化合物は文献記載の方法、例えば、ブ
レチン オブ ザ ケミカル ソサイアティー オブ
ジャパン（Bull.Chem.Soc.Jpn.）53巻,1057〜1060ペー
ジ,1980年；ジャーナル オブ ヘテロサイクリック
ケミストリー（J.Heterocyclic Chem.）16巻、487〜491
ページ、1979年；同21巻,737〜739ページ、1984年等の
方法またはそれらの類似方法により容易に製造すること
ができる。同じく、本製造方法において、原料として使
用する前記一般式（III）で表される化合物は、市販品
として入手できる。
（II）で表される化合物は文献記載の方法、例えば、ブ
レチン オブ ザ ケミカル ソサイアティー オブ
ジャパン（Bull.Chem.Soc.Jpn.）53巻,1057〜1060ペー
ジ,1980年；ジャーナル オブ ヘテロサイクリック
ケミストリー（J.Heterocyclic Chem.）16巻、487〜491
ページ、1979年；同21巻,737〜739ページ、1984年等の
方法またはそれらの類似方法により容易に製造すること
ができる。同じく、本製造方法において、原料として使
用する前記一般式（III）で表される化合物は、市販品
として入手できる。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2−
ｃ〕キノリン誘導体中、不斉炭素原子を有するものの立
体配置は、Ｒ配置でもＳ配置でもよく、両者の混合物で
もかまわない。
ｃ〕キノリン誘導体中、不斉炭素原子を有するものの立
体配置は、Ｒ配置でもＳ配置でもよく、両者の混合物で
もかまわない。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は常法に従
い、酸付加塩とすることができ、これらの塩としては塩
酸塩、スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエ
ン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩等をあげる
ことができる。
い、酸付加塩とすることができ、これらの塩としては塩
酸塩、スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエ
ン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩等をあげる
ことができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2
−ｃ〕キノリン誘導体は常法に従い、種々の医薬品製剤
とすることができる。すなわち、必要に応じて賦形剤、
崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物と混合し、常
法に従い調剤することにより、種々の製剤、例えば錠
剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。
−ｃ〕キノリン誘導体は常法に従い、種々の医薬品製剤
とすることができる。すなわち、必要に応じて賦形剤、
崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物と混合し、常
法に従い調剤することにより、種々の製剤、例えば錠
剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2
−ｃ〕キノリン誘導体を骨粗鬆症治療剤として用いる場
合、大人１日当り約10〜1000mgを適宜な剤型、例えば錠
剤、散剤、カプセル剤などにし、経口投与するか、また
は大人１日当り約１〜100mgを注射剤等にして非経口投
与する。
−ｃ〕キノリン誘導体を骨粗鬆症治療剤として用いる場
合、大人１日当り約10〜1000mgを適宜な剤型、例えば錠
剤、散剤、カプセル剤などにし、経口投与するか、また
は大人１日当り約１〜100mgを注射剤等にして非経口投
与する。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2
−ｃ〕キノリン誘導体は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実
験において、10-5モル濃度で有意な骨吸収抑制作用と骨
形成促進作用を示し、骨粗鬆症治療剤として有用であ
る。
−ｃ〕キノリン誘導体は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実
験において、10-5モル濃度で有意な骨吸収抑制作用と骨
形成促進作用を示し、骨粗鬆症治療剤として有用であ
る。
本発明をさらに詳述するために以下に実施例をあげる。
なお、各実施例中の化合物の融点はすべて未補正であ
る。
なお、各実施例中の化合物の融点はすべて未補正であ
る。
実施例１ ３（２−ジメチルアミノエトキシ）−5H−ベンゾフロ
〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン（化合物１） 6.0gの３−ヒドロキシ−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キ
ノリン−６−オンを乾燥ジメチルホルムアミドに溶か
し、２−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩1.1gお
よび炭酸水素ナトリウム6.02gを加え、120℃で16時間撹
拌した。反応終了後、反応液にクロロホルムおよび水を
加え、不溶物をろ去した後、有機層を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留
物をエーテルで洗浄した後、クロロホルム／酢酸エチル
より再結晶を行い、3.29gの３−（２−ジメチルアミノ
エトキシ）−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６
−オンを得た。
〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン（化合物１） 6.0gの３−ヒドロキシ−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キ
ノリン−６−オンを乾燥ジメチルホルムアミドに溶か
し、２−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩1.1gお
よび炭酸水素ナトリウム6.02gを加え、120℃で16時間撹
拌した。反応終了後、反応液にクロロホルムおよび水を
加え、不溶物をろ去した後、有機層を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留
物をエーテルで洗浄した後、クロロホルム／酢酸エチル
より再結晶を行い、3.29gの３−（２−ジメチルアミノ
エトキシ）−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６
−オンを得た。
融点:213〜217℃ IR（KBr）：νCO1660cm-1 NMR（CDCl3） δ:2.40（s,6H）,2.82（t,2H）,4.20（t,2H）,6.90〜7.
10（m,2H）,7.35〜7.70（m,3H）,7.98（d,1H）,8.20〜
8.35（m,1H）,11.36（br−s,1H） 実施例２ ２−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩の代わり
に、２−モルホリノエチルクロライド塩酸塩、Ｎ−メチ
ル−３−ピペリジニルメチルクロライド塩酸塩、２−
（１−ピロリジニル）エチルクロライド塩酸塩、２−ジ
エチルアミノエチルクロライド塩酸塩、２−（Ｎ−メチ
ル−２−ピロリジニル）エチルクロライド塩酸塩または
３−ピリジルメチルクロライド塩酸塩を用いて、実施例
１と同様の方法により以下の化合物を合成した。
10（m,2H）,7.35〜7.70（m,3H）,7.98（d,1H）,8.20〜
8.35（m,1H）,11.36（br−s,1H） 実施例２ ２−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩の代わり
に、２−モルホリノエチルクロライド塩酸塩、Ｎ−メチ
ル−３−ピペリジニルメチルクロライド塩酸塩、２−
（１−ピロリジニル）エチルクロライド塩酸塩、２−ジ
エチルアミノエチルクロライド塩酸塩、２−（Ｎ−メチ
ル−２−ピロリジニル）エチルクロライド塩酸塩または
３−ピリジルメチルクロライド塩酸塩を用いて、実施例
１と同様の方法により以下の化合物を合成した。
３−（２−モルホリノエトキシ）−5H−ベンゾフロ〔3,
2−ｃ〕キノリン−６−オン（化合物２） 融点:244〜251℃（分解） IR（KBr）：νCO1660cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:2.50〜3.90（m,10H）,4.25〜4.45（m,2H）,7.10〜7.
30（m,2H）,7.50〜7.70（m,2H）,7.90〜8.25（m,3H）,1
2.00（br−s,1H） ３−（Ｎ−メチル−３−ピペリジニルメトキシ）−5H−
ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン（化合物
３） 融点:251〜254℃ IR（KBr）：νCO1660cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:1.10〜3.10（m,14H）,3.95〜4.20（m,2H）,7.00〜7.
20（m,2H）,7.50〜7.65（m,2H）,7.95〜8.25（m,3H）,1
1.95（s,1H） ３−｛２−（１−ピロリジニル）エトキシ｝−5H−ベン
ゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン（化合物４） 融点:224〜228℃ IR（KBr）：νCO1660cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:1.70〜3.20（m,10H）,4.32（t,2H）,7.05〜7.25（m,
2H）,7.50〜7.70（m,2H）,7.85〜8.25（m,3H）,12.01
（s,1H） ３−（２−ジエチルアミノエトキシ）−5H−ベンゾフロ
〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン（化合物５） 融点:202〜204℃ IR（KBr）：νCO1660cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:1.10（t,6H）,2.70（q,4H）,2.96（t,2H）,4.22（t,
2H）,7.05〜7.20（m,2H）,7.50〜7.65（m,2H）,7.85〜
8.25（m,3H）,11.97（s,1H） ３−｛２−（Ｎ−メチル−２−ピロリジニル）エトキ
シ｝−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン
（化合物６） 融点:210〜216℃（分解） IR（KBr）：νCO1660cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.55〜2.50（m,11H）,3.10〜3.25（m,1H）,4.05〜4.
30（m,2H）,6.90〜7.05（m,2H）,7.35〜7.50（m,2H）,
7.60〜7.70（m,1H）,8.01（d,1H）,8.20〜8.30（m,1
H）,11.18（br−s,1H） ３−（３−ピリジルメトキシ−5H−ベンゾフロ〔3,2−
ｃ〕キノリン−６−オン（化合物７） 融点:206〜210℃ IR（KBr）：νCO1660cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:5.20（s,2H）,6.95〜7.10（m,2H）,7.20〜7.50（m,3
H）,7.60〜7.70（m,1H）,7.84（d,1H）,8.05（d,1H）,
8.15〜8.30（m,1H）,8.60〜8.80（m,2H）,10.95（br−
s,1H） 実施例３ ３−ヒドロキシ−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン
−６−オンの代わりに、等モル量の3,9−ジヒドロキシ
−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オンを、
２−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩の代わり
に、２倍モル量の２−モルホリノエチルクロライド塩酸
塩を用い、他の反応試薬も２倍量用いて実施例１と同様
の方法により以下の化合物を得た。
2−ｃ〕キノリン−６−オン（化合物２） 融点:244〜251℃（分解） IR（KBr）：νCO1660cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:2.50〜3.90（m,10H）,4.25〜4.45（m,2H）,7.10〜7.
30（m,2H）,7.50〜7.70（m,2H）,7.90〜8.25（m,3H）,1
2.00（br−s,1H） ３−（Ｎ−メチル−３−ピペリジニルメトキシ）−5H−
ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン（化合物
３） 融点:251〜254℃ IR（KBr）：νCO1660cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:1.10〜3.10（m,14H）,3.95〜4.20（m,2H）,7.00〜7.
20（m,2H）,7.50〜7.65（m,2H）,7.95〜8.25（m,3H）,1
1.95（s,1H） ３−｛２−（１−ピロリジニル）エトキシ｝−5H−ベン
ゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン（化合物４） 融点:224〜228℃ IR（KBr）：νCO1660cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:1.70〜3.20（m,10H）,4.32（t,2H）,7.05〜7.25（m,
2H）,7.50〜7.70（m,2H）,7.85〜8.25（m,3H）,12.01
（s,1H） ３−（２−ジエチルアミノエトキシ）−5H−ベンゾフロ
〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン（化合物５） 融点:202〜204℃ IR（KBr）：νCO1660cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:1.10（t,6H）,2.70（q,4H）,2.96（t,2H）,4.22（t,
2H）,7.05〜7.20（m,2H）,7.50〜7.65（m,2H）,7.85〜
8.25（m,3H）,11.97（s,1H） ３−｛２−（Ｎ−メチル−２−ピロリジニル）エトキ
シ｝−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン
（化合物６） 融点:210〜216℃（分解） IR（KBr）：νCO1660cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.55〜2.50（m,11H）,3.10〜3.25（m,1H）,4.05〜4.
30（m,2H）,6.90〜7.05（m,2H）,7.35〜7.50（m,2H）,
7.60〜7.70（m,1H）,8.01（d,1H）,8.20〜8.30（m,1
H）,11.18（br−s,1H） ３−（３−ピリジルメトキシ−5H−ベンゾフロ〔3,2−
ｃ〕キノリン−６−オン（化合物７） 融点:206〜210℃ IR（KBr）：νCO1660cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:5.20（s,2H）,6.95〜7.10（m,2H）,7.20〜7.50（m,3
H）,7.60〜7.70（m,1H）,7.84（d,1H）,8.05（d,1H）,
8.15〜8.30（m,1H）,8.60〜8.80（m,2H）,10.95（br−
s,1H） 実施例３ ３−ヒドロキシ−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン
−６−オンの代わりに、等モル量の3,9−ジヒドロキシ
−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オンを、
２−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩の代わり
に、２倍モル量の２−モルホリノエチルクロライド塩酸
塩を用い、他の反応試薬も２倍量用いて実施例１と同様
の方法により以下の化合物を得た。
3,9−ビス（２−モルホリノエトキシ）−5H−ベンゾフ
ロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン（化合物８） 融点:209〜214℃ IR（KBr）：νCO1660cm-1 NMR（CDCL3） δ:2.50〜2.75（m,8H）,2.80〜2.95（m,4H）,3.60〜3.8
5（m,8H）,4.15〜4.30（m,4H）,6.90〜7.20（m,4H）,7.
90〜8.10（m,2H）,10.75（br−s,1H） 実施例４ 骨吸収抑制作用 骨吸収抑制作用を「組織培養応用研究法」111〜114ペー
ジ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版,1
985年）記載の方法に従い測定した。
ロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン（化合物８） 融点:209〜214℃ IR（KBr）：νCO1660cm-1 NMR（CDCL3） δ:2.50〜2.75（m,8H）,2.80〜2.95（m,4H）,3.60〜3.8
5（m,8H）,4.15〜4.30（m,4H）,6.90〜7.20（m,4H）,7.
90〜8.10（m,2H）,10.75（br−s,1H） 実施例４ 骨吸収抑制作用 骨吸収抑制作用を「組織培養応用研究法」111〜114ペー
ジ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版,1
985年）記載の方法に従い測定した。
孵卵10〜11日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組
織をよく取り除いた後、本発明のベンゾフロ〔3,2−
ｃ〕キノリン誘導体を添加したBGJb−HW2培養液（以下
培養液という）1mlを用いて、37℃で１日間回転培養法
により前培養を行う。なお、本発明の化合物は一旦、ジ
メチルスルホキサイドに溶解して、0.01モル濃度の溶液
を調製し、これを培養液で1000倍希釈し、10-5モル濃度
とする。また、対照群には同容量のジメチルスルホキサ
イドのみを加えて培養を行う。
織をよく取り除いた後、本発明のベンゾフロ〔3,2−
ｃ〕キノリン誘導体を添加したBGJb−HW2培養液（以下
培養液という）1mlを用いて、37℃で１日間回転培養法
により前培養を行う。なお、本発明の化合物は一旦、ジ
メチルスルホキサイドに溶解して、0.01モル濃度の溶液
を調製し、これを培養液で1000倍希釈し、10-5モル濃度
とする。また、対照群には同容量のジメチルスルホキサ
イドのみを加えて培養を行う。
翌日、新鮮な培養液に45CaCl2を１μCi/mlの濃度に溶解
し、前培養した鶏胚大腿骨をその1mlに浸漬し、37℃に
て２時間振盪培養する。これにより培養骨中の骨塩は45
Caで標識される。培養終了後ただちにあらかじめ37℃に
加温しておいたリン酸緩衝生理食塩水で培養骨を洗浄し
て骨に付着している45Caを取り除く。この45Caの標識培
養骨を再び培養液で回転培養法（10回転／時）により培
養する。２、24、48、72時間ごとに培養液から正確に一
定量の培養液を分取し、同時に残りの培養液を捨て、新
しい培養液を加える。分取した培養液中の45Ca放射活性
を液体シンチレーションカウンターで測定し、全培養液
中の45Caの放射活性を計算する。培養終了後、骨組織を
１規定塩酸中に１日放置し、全カルシウムを溶出させ、
その放射活性を測定し、培養骨中の最終残存放射活性と
する。
し、前培養した鶏胚大腿骨をその1mlに浸漬し、37℃に
て２時間振盪培養する。これにより培養骨中の骨塩は45
Caで標識される。培養終了後ただちにあらかじめ37℃に
加温しておいたリン酸緩衝生理食塩水で培養骨を洗浄し
て骨に付着している45Caを取り除く。この45Caの標識培
養骨を再び培養液で回転培養法（10回転／時）により培
養する。２、24、48、72時間ごとに培養液から正確に一
定量の培養液を分取し、同時に残りの培養液を捨て、新
しい培養液を加える。分取した培養液中の45Ca放射活性
を液体シンチレーションカウンターで測定し、全培養液
中の45Caの放射活性を計算する。培養終了後、骨組織を
１規定塩酸中に１日放置し、全カルシウムを溶出させ、
その放射活性を測定し、培養骨中の最終残存放射活性と
する。
得られた測定値から、最初に骨組織に取り込まれた全放
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、24時間以降の培養骨中の放射活性残存減衰曲
線で破骨細胞による骨塩溶出を直線回帰し、得られた直
線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウムの
ターンオーバー率を生物学的半減期T1/2として求める。
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、24時間以降の培養骨中の放射活性残存減衰曲
線で破骨細胞による骨塩溶出を直線回帰し、得られた直
線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウムの
ターンオーバー率を生物学的半減期T1/2として求める。
本発明の化合物群および対照群は各々１群５例で実施し
た。
た。
対照群のT1/2の値と比較して、本発明の化合物群のT1/2
の値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨吸収
抑制作用を有することを示す。本発明の化合物の骨吸収
抑制作用の効力をT1/2の値を用い、以下の式により求め
る。
の値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨吸収
抑制作用を有することを示す。本発明の化合物の骨吸収
抑制作用の効力をT1/2の値を用い、以下の式により求め
る。
結果を以下に示す。
〔化合物〕 〔骨吸収抑制作用の効力〕 化合物１ 3.56 化合物２ 1.15 化合物３ 1.29 化合物４ 1.42 化合物７ 1.02 化合物８ 1.04 実施例５ 骨形成促進作用 骨形成促進作用を「組織培養応用研究法」103〜111ペー
ジ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版,1
985年）記載の方法に従い測定した。
ジ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版,1
985年）記載の方法に従い測定した。
孵卵９日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組織を
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の化合物群、他方を対照群として用い、培養用平角試
験管の内面に一本ずつ付着させ、これにBGJb−HW2培溶
液（以下培養液という）2mlを加えシリコン栓で密栓
し、37℃で回転培養（10回転／時間）する。本発明の化
合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶解して、0.01
モル濃度の溶液を調製し、これを培養液で10-5モル濃度
になるよう1000倍希釈する。また、対照群には同容量の
ビメチルスルホキサイドのみを加えて培養を行う。
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の化合物群、他方を対照群として用い、培養用平角試
験管の内面に一本ずつ付着させ、これにBGJb−HW2培溶
液（以下培養液という）2mlを加えシリコン栓で密栓
し、37℃で回転培養（10回転／時間）する。本発明の化
合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶解して、0.01
モル濃度の溶液を調製し、これを培養液で10-5モル濃度
になるよう1000倍希釈する。また、対照群には同容量の
ビメチルスルホキサイドのみを加えて培養を行う。
１日毎に骨の長さを測定しつつ、新鮮な培養液で交換し
ながら骨培養を６日間継続する。
ながら骨培養を６日間継続する。
培養終了時に培養骨をリン酸緩衝生理食塩水で洗い、１
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出したCa量をオルトクレゾールフタレインに
よりキレート法で定量する。
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出したCa量をオルトクレゾールフタレインに
よりキレート法で定量する。
本実験は各群６例で実施した。
本発明の化合物の骨形成促進作用の効力を以下の式によ
り求めた。
り求めた。
結果を以下に示す。
化合物 骨形成促進作用の効力 化合物１ 1.61 化合物２ 1.04 化合物３ 1.31 化合物４ 1.07 また、骨の伸長作用における効力を以下の式により求め
た。
た。
結果を以下に示す。
化合物 骨の伸長作用の効力 化合物２ 1.05 化合物５ 1.03 化合物７ 1.05 〔発明の効果〕 本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2−
ｃ〕キノリン誘導体は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験
において、10-5モル濃度で骨中のカルシウム含量の増加
作用または骨の伸長効果等の骨形成促進作用および骨吸
収抑制作用において有意な効果を示す。
ｃ〕キノリン誘導体は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験
において、10-5モル濃度で骨中のカルシウム含量の増加
作用または骨の伸長効果等の骨形成促進作用および骨吸
収抑制作用において有意な効果を示す。
このように、本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフ
ロ〔3,2−ｃ〕キノリン誘導体は骨粗鬆症治療剤として
きわめて有用な化合物である。
ロ〔3,2−ｃ〕キノリン誘導体は骨粗鬆症治療剤として
きわめて有用な化合物である。
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 （式中のＲは水素原子または式−Ｏ−Ａ−Ｙで表される
基であり、Ａは低級アルキレン基であり、ＹはN,N−ジ
低級アルキルアミノ基、または少なくとも１個以上の窒
素原子を含み、窒素原子以外に酸素原子又は硫黄原子を
含むこともある５〜６員環の異項環基である）で表され
るベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン誘導体およびそれら
の酸付加塩。 - 【請求項２】一般式 （式中のＲは水素原子または式−Ｏ−Ａ−Ｙで表される
基であり、Ａは低級アルキレン基であり、ＹはN,N−ジ
低級アルキルアミノ基、または少なくとも１個以上の窒
素原子を含み、窒素原子以外に酸素原子又は硫黄原子を
含むこともある５〜６員環の異項環基である）で表され
るベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン誘導体およびそれら
の酸付加塩。 - 【請求項３】式 で表されるベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン誘導体およ
びその酸付加塩。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29571588A JPH0720964B2 (ja) | 1988-11-22 | 1988-11-22 | 新規なベンゾフロキノリン誘導体 |
| EP19890312062 EP0370760A3 (en) | 1988-11-22 | 1989-11-21 | Benzofuro[3,2-c]quinoline compounds |
| US07/440,069 US5073553A (en) | 1988-11-22 | 1989-11-22 | 3-alkoxy substituted benzofuro[3,2-c]quinolin-6-one compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29571588A JPH0720964B2 (ja) | 1988-11-22 | 1988-11-22 | 新規なベンゾフロキノリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02142793A JPH02142793A (ja) | 1990-05-31 |
| JPH0720964B2 true JPH0720964B2 (ja) | 1995-03-08 |
Family
ID=17824222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29571588A Expired - Lifetime JPH0720964B2 (ja) | 1988-11-22 | 1988-11-22 | 新規なベンゾフロキノリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0720964B2 (ja) |
-
1988
- 1988-11-22 JP JP29571588A patent/JPH0720964B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02142793A (ja) | 1990-05-31 |
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