JPH0745404B2 - 骨粗鬆症治療剤 - Google Patents
骨粗鬆症治療剤Info
- Publication number
- JPH0745404B2 JPH0745404B2 JP12867387A JP12867387A JPH0745404B2 JP H0745404 B2 JPH0745404 B2 JP H0745404B2 JP 12867387 A JP12867387 A JP 12867387A JP 12867387 A JP12867387 A JP 12867387A JP H0745404 B2 JPH0745404 B2 JP H0745404B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- benzofuro
- compound
- bone
- quinolin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式（Ｉ） 〔式中のR1は置換基として水酸基、カルボキシ基、カル
バモイル基またはアルコキシカルボニル基などの基を有
することもある炭素数１〜10の直鎖状または枝分かれ状
のアルキル基であり、R2は水素原子、水酸基または式−
OR3（式中のR3は置換基として水酸基、カルボキシ基、
カルバモイル基またはアルコキシカルボニル基などの基
を有することもある炭素数１〜10の直鎖状または枝分か
れ状のアルキル基である）で表される基である〕で表さ
れるベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン誘導体またはそれ
らの薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有する
骨粗鬆症治療剤を提供することである。
バモイル基またはアルコキシカルボニル基などの基を有
することもある炭素数１〜10の直鎖状または枝分かれ状
のアルキル基であり、R2は水素原子、水酸基または式−
OR3（式中のR3は置換基として水酸基、カルボキシ基、
カルバモイル基またはアルコキシカルボニル基などの基
を有することもある炭素数１〜10の直鎖状または枝分か
れ状のアルキル基である）で表される基である〕で表さ
れるベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン誘導体またはそれ
らの薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有する
骨粗鬆症治療剤を提供することである。
骨粗鬆症とは骨の化学的組成に変化を来すことなく、骨
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白、カルシウムおよ
びリンの減少がその生理学的な特徴である。
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白、カルシウムおよ
びリンの減少がその生理学的な特徴である。
骨粗鬆症は加齢とともに増加し、通常脊髄を侵し、腰背
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。
老年者にみられる大腿骨骨折の原因のほとんどは老人性
骨粗鬆症によるものであるといわれている。
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。
老年者にみられる大腿骨骨折の原因のほとんどは老人性
骨粗鬆症によるものであるといわれている。
この骨粗鬆症の原因としては内分泌および栄養障害等多
種多様であるが、これまで骨粗鬆症の治療剤として使用
されているビタミンＤ製剤、カルシウム製剤、カルシト
ニン製剤、リン製剤等は、対象が限定されたり、その効
果が確実でないために、より効果が確実な製剤の開発が
強く望まれている。
種多様であるが、これまで骨粗鬆症の治療剤として使用
されているビタミンＤ製剤、カルシウム製剤、カルシト
ニン製剤、リン製剤等は、対象が限定されたり、その効
果が確実でないために、より効果が確実な製剤の開発が
強く望まれている。
近年、上記製剤とは化学構造を全く異にするある種の３
−フェニル−4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体が
骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症の治療剤として有用で
あることが報告されている（特公昭54−13391号、特開
昭60−38924号、同60−54379号、同60−132917号、同60
−132976号）。
−フェニル−4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体が
骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症の治療剤として有用で
あることが報告されている（特公昭54−13391号、特開
昭60−38924号、同60−54379号、同60−132917号、同60
−132976号）。
これまで本発明のようなベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリ
ン誘導体として、式 または、式 で表される化合物などが知られている〔ブレチンオブ
ザ ケミカル ソサイアティー オブ ジャパン（Bul
l.Chem.Soc.Jpn.）53巻,1057〜1060ページ,1980年；ジ
ャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー
（J.Heterocyclic.Chem.）16巻、487〜491ページ、1979
年；同21巻,737〜739ページ,1984年〕。
ン誘導体として、式 または、式 で表される化合物などが知られている〔ブレチンオブ
ザ ケミカル ソサイアティー オブ ジャパン（Bul
l.Chem.Soc.Jpn.）53巻,1057〜1060ページ,1980年；ジ
ャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー
（J.Heterocyclic.Chem.）16巻、487〜491ページ、1979
年；同21巻,737〜739ページ,1984年〕。
しかしながら、これらはいずれも合成上の興味あるいは
化学的反応性の確認のために合成されたものであり、薬
理活性に関しては変異原性、発がん性あるいは抗がん性
などの作用を有する可能性について示されているのみ
で、それ自体の作用については全く記載されていない。
さらに、本発明のようにベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリ
ン誘導体が骨吸収抑制作用を示し、骨粗鬆症治療剤とし
て有用であることについては今まで全く報告されていな
い。
化学的反応性の確認のために合成されたものであり、薬
理活性に関しては変異原性、発がん性あるいは抗がん性
などの作用を有する可能性について示されているのみ
で、それ自体の作用については全く記載されていない。
さらに、本発明のようにベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリ
ン誘導体が骨吸収抑制作用を示し、骨粗鬆症治療剤とし
て有用であることについては今まで全く報告されていな
い。
前記特許出願に開示されている３−フェニル−4H−１−
ベンゾピラン−４−オン誘導体の骨吸収抑制作用は弱
く、骨粗鬆症の治療剤としては決して満足できるもので
ない。それ故、本発明者らはより強い骨吸収抑制作用を
有する化合物を見出すべく鋭意検討したところ、ある種
のベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン誘導体またはそれら
の薬理学的に許容できる塩が強い骨吸収抑制作用を有
し、毒性も低く、従来の治療剤より優れた骨粗鬆症治療
剤になり得ることを見出した。
ベンゾピラン−４−オン誘導体の骨吸収抑制作用は弱
く、骨粗鬆症の治療剤としては決して満足できるもので
ない。それ故、本発明者らはより強い骨吸収抑制作用を
有する化合物を見出すべく鋭意検討したところ、ある種
のベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン誘導体またはそれら
の薬理学的に許容できる塩が強い骨吸収抑制作用を有
し、毒性も低く、従来の治療剤より優れた骨粗鬆症治療
剤になり得ることを見出した。
本発明はこれらの知見に基づくものである。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2
−ｃ〕キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容で
きる塩は強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、
毒性も低く、安全性の高い優れた骨粗鬆症治療剤として
有用な化合物である。
−ｃ〕キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容で
きる塩は強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、
毒性も低く、安全性の高い優れた骨粗鬆症治療剤として
有用な化合物である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2
−ｃ〕キノリン誘導体は以下のようにして製造すること
ができる。例えば、一般式 （式中のR4は水素原子または水酸基である）で表される
化合物と、一般式 R1−ｘ （III） （式中のＸは酸残基であり、R1は前記と同じ意味を持
つ）で表される化合物とを不活性有機溶媒中塩基性物質
の存在下に反応させることにより製造することができ
る。
−ｃ〕キノリン誘導体は以下のようにして製造すること
ができる。例えば、一般式 （式中のR4は水素原子または水酸基である）で表される
化合物と、一般式 R1−ｘ （III） （式中のＸは酸残基であり、R1は前記と同じ意味を持
つ）で表される化合物とを不活性有機溶媒中塩基性物質
の存在下に反応させることにより製造することができ
る。
本製造方法において、原料として使用する前記一般式
（II）および一般式（III）で表される化合物は新規化
合物も一部含まれるが、市販品として入手できるかある
いは文献記載の方法例えば、ブレチン オブ ザ ケミ
カル ソサイアティー オブジャパン（Bull.Chem.Soc.
Jpn.）53巻,1057〜1060ページ,1980年；ジャーナル オ
ブ ヘテロサイクリック ケミストリー（J.Hetero−cy
clic Chem.）16巻、487〜491ページ、1979年；同21巻,7
37〜739ページ、1984年等の方法またはそれらの類似方
法により容易に製造することができる。
（II）および一般式（III）で表される化合物は新規化
合物も一部含まれるが、市販品として入手できるかある
いは文献記載の方法例えば、ブレチン オブ ザ ケミ
カル ソサイアティー オブジャパン（Bull.Chem.Soc.
Jpn.）53巻,1057〜1060ページ,1980年；ジャーナル オ
ブ ヘテロサイクリック ケミストリー（J.Hetero−cy
clic Chem.）16巻、487〜491ページ、1979年；同21巻,7
37〜739ページ、1984年等の方法またはそれらの類似方
法により容易に製造することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2
−ｃ〕キノリン誘導体は、常法に従い薬理学的に許容で
きる塩とすることができる。例えば、本発明の一般式
（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン誘導
体でR2が水酸基である化合物あるいはR1、R3において、
少なくとも一方が水酸基またはカルボキシル基を置換基
としてもつアルキル基である化合物は、これと当量の水
酸化ナトリウムを溶解したアルコール溶液に加え、加温
したのち、減圧下に濃縮することによりナトリウム塩と
することができる。
−ｃ〕キノリン誘導体は、常法に従い薬理学的に許容で
きる塩とすることができる。例えば、本発明の一般式
（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン誘導
体でR2が水酸基である化合物あるいはR1、R3において、
少なくとも一方が水酸基またはカルボキシル基を置換基
としてもつアルキル基である化合物は、これと当量の水
酸化ナトリウムを溶解したアルコール溶液に加え、加温
したのち、減圧下に濃縮することによりナトリウム塩と
することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2
−ｃ〕キノリン誘導体は常法に従い、種々の医薬品製剤
とすることができる。すなわち、必要に応じて賦形剤、
崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物と混合し、常
法に従い調剤することにより、種々の製剤、例えば錠
剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。
−ｃ〕キノリン誘導体は常法に従い、種々の医薬品製剤
とすることができる。すなわち、必要に応じて賦形剤、
崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物と混合し、常
法に従い調剤することにより、種々の製剤、例えば錠
剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2
−ｃ〕キノリン誘導体の骨粗鬆症治療剤として用いる場
合、大人１日当り約10〜1000mgを適宜な剤型、例えば錠
剤、散剤、カプセル剤などにし、経口投与するか、また
は大人１日当り約１〜100mgを注射剤等にして非経口投
与する。
−ｃ〕キノリン誘導体の骨粗鬆症治療剤として用いる場
合、大人１日当り約10〜1000mgを適宜な剤型、例えば錠
剤、散剤、カプセル剤などにし、経口投与するか、また
は大人１日当り約１〜100mgを注射剤等にして非経口投
与する。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2
−ｃ〕キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容で
きる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において、10
-5〜10-4モル濃度で有意な骨吸収抑制作用と骨形成促進
作用を示す。しかも1000〜3000mg/kgを経口投与した場
合でも死亡例がなく、中毒症状も認められないので、安
全性の高い骨粗鬆症治療剤として有用である。
−ｃ〕キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容で
きる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において、10
-5〜10-4モル濃度で有意な骨吸収抑制作用と骨形成促進
作用を示す。しかも1000〜3000mg/kgを経口投与した場
合でも死亡例がなく、中毒症状も認められないので、安
全性の高い骨粗鬆症治療剤として有用である。
本発明をさらに詳述するために以下に参考例および実施
例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点はすべて未補正である。
例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点はすべて未補正である。
参考例１ ３−ヒドロキシ−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン
−６−オン ｍ−アニシジン2.7gと２−メトキシフェニルマロン酸ジ
エチル5.32gとをジフェニルエーテル20mlに溶解し、空
気冷却管を付して270〜290℃で約2.5時間加熱した。冷
却後ジエチルエーテル80mlを加え、析出した結晶をろ取
し、ジエチルエーテルで洗浄して４−ヒドロキシ−７−
メトキシ−３−（２−メトキシフェニル）−２−キノロ
ン5.39g（90.7％）を得た。
−６−オン ｍ−アニシジン2.7gと２−メトキシフェニルマロン酸ジ
エチル5.32gとをジフェニルエーテル20mlに溶解し、空
気冷却管を付して270〜290℃で約2.5時間加熱した。冷
却後ジエチルエーテル80mlを加え、析出した結晶をろ取
し、ジエチルエーテルで洗浄して４−ヒドロキシ−７−
メトキシ−３−（２−メトキシフェニル）−２−キノロ
ン5.39g（90.7％）を得た。
融 点：＞300℃ IR（KBr）：νco 1620cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:3.69（s,3H）,3.81（s,3H）,6.75〜6.79（m,2H）,6.
93〜7.13（m,3H）,7.29〜7.39（m,1H）,7.76〜7.80（m,
1H）,9.56（br−s,1H）,11.18（s,1H9 元素分析値：（C17H15NO4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 68.68 5.09 4.71 実測値 68.79 5.08 4.72 ４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（２−メトキシフ
ェニル）−２−キノロン5gとピリジン塩酸塩50gとの混
合物を220〜250℃で2.5〜３時間加熱還流した。反応混
合物を熱時砕氷200〜300gに注ぎ、析出した結晶をろ取
し、水洗しアルコールで再結晶して、３−ヒドロキシ−
5H−ベンゾフロ−〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン1.9g
を得た。
93〜7.13（m,3H）,7.29〜7.39（m,1H）,7.76〜7.80（m,
1H）,9.56（br−s,1H）,11.18（s,1H9 元素分析値：（C17H15NO4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 68.68 5.09 4.71 実測値 68.79 5.08 4.72 ４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（２−メトキシフ
ェニル）−２−キノロン5gとピリジン塩酸塩50gとの混
合物を220〜250℃で2.5〜３時間加熱還流した。反応混
合物を熱時砕氷200〜300gに注ぎ、析出した結晶をろ取
し、水洗しアルコールで再結晶して、３−ヒドロキシ−
5H−ベンゾフロ−〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン1.9g
を得た。
融 点：＞300℃ IR（KBr）：νco 1640cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:6.92〜7.04（m,2H）,7.52〜7.60（m,2H）,7.89〜8.1
7（m,3H）,10.49（s,1H）,11.88（s,1H） 元素分析値：（C15H9NO3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 71.71 3.61 5.58 実測値 71.37 3.61 5.44 参考例２ ２−メトキシフェニルマロン酸ジエチルを用いる代わり
に2,4−ジメトキシフェニルマロン酸ジエチルまたは2,5
−ジメトキシフェニルマロン酸ジエチルを用いる以外は
参考例１と同様にして下記の化合物をそれぞれ合成し
た。
7（m,3H）,10.49（s,1H）,11.88（s,1H） 元素分析値：（C15H9NO3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 71.71 3.61 5.58 実測値 71.37 3.61 5.44 参考例２ ２−メトキシフェニルマロン酸ジエチルを用いる代わり
に2,4−ジメトキシフェニルマロン酸ジエチルまたは2,5
−ジメトキシフェニルマロン酸ジエチルを用いる以外は
参考例１と同様にして下記の化合物をそれぞれ合成し
た。
3,9−ジヒドロキシ−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリ
ン−６−オン 融 点：＞300℃ IR（KBr）：νco 1640cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:6.77〜6.91（m,3H）,7.11〜7.12（m,2H）,7.78〜8.3
0（m,2H）,9.83（s,1H）,10.22（s,1H）,11.67（s,1H） 元素分析値：（C15H9NO4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 67.42 3.39 5.24 実測値 67.24 3.41 5.35 3,8−ジヒドロキシ−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリ
ン−６−オン 融 点：＞300℃ IR（KBr）：υco 1660,1630cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:6.77〜6.90（m,3H）,7.39〜7.85（m,3H）,9.46（s,1
H）、10.31（s,1H）,11.64（s,1H） 元素分析値：（C15H9NO4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 67.42 3.39 5.24 実測値 67.71 3.45 5.54 実施例１ ３−イソプロポキシ−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノ
リン−６−オン （化合物１） ３−ヒドロキシ−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン
−６−オン500mgをN,N−ジメチルホルムアミド20mlに溶
解し、60％水素化ナトリウム（油性）100mgを加え暫時
かきまぜた後、氷冷下にイソプロピルヨージド0.5mlを
加え室温下に一夜かきまぜた。減圧下に溶媒を留去し、
残留物を５％水酸化ナトリウム水溶液、水およびジエチ
ルエーテルで洗浄し、酢酸エチルで再結晶して、３−イ
ソプロポキシ−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン−
６−オン214mgを得た。
ン−６−オン 融 点：＞300℃ IR（KBr）：νco 1640cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:6.77〜6.91（m,3H）,7.11〜7.12（m,2H）,7.78〜8.3
0（m,2H）,9.83（s,1H）,10.22（s,1H）,11.67（s,1H） 元素分析値：（C15H9NO4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 67.42 3.39 5.24 実測値 67.24 3.41 5.35 3,8−ジヒドロキシ−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリ
ン−６−オン 融 点：＞300℃ IR（KBr）：υco 1660,1630cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:6.77〜6.90（m,3H）,7.39〜7.85（m,3H）,9.46（s,1
H）、10.31（s,1H）,11.64（s,1H） 元素分析値：（C15H9NO4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 67.42 3.39 5.24 実測値 67.71 3.45 5.54 実施例１ ３−イソプロポキシ−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノ
リン−６−オン （化合物１） ３−ヒドロキシ−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン
−６−オン500mgをN,N−ジメチルホルムアミド20mlに溶
解し、60％水素化ナトリウム（油性）100mgを加え暫時
かきまぜた後、氷冷下にイソプロピルヨージド0.5mlを
加え室温下に一夜かきまぜた。減圧下に溶媒を留去し、
残留物を５％水酸化ナトリウム水溶液、水およびジエチ
ルエーテルで洗浄し、酢酸エチルで再結晶して、３−イ
ソプロポキシ−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン−
６−オン214mgを得た。
融 点:278〜280℃ IR（KBr）：νco 1640cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.34（d,6H）,4.69（quint,1H）,6.94〜7.03（m,2
H）,7.42〜7.51（m,2H）,7.99〜8.07（m,3H）,11.79
（s,1H） 元素分析値：（C18H15NO3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 73.71 5.15 4.78 実測値 73.56 5.15 4.67 実施例２ イソプロピルヨージドの代わりに３−クロル−１−プロ
パノール−α−ブロムプロピオン酸エチルを用いた以外
は実施例１と同様にして以下の化合物を製造した。
H）,7.42〜7.51（m,2H）,7.99〜8.07（m,3H）,11.79
（s,1H） 元素分析値：（C18H15NO3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 73.71 5.15 4.78 実測値 73.56 5.15 4.67 実施例２ イソプロピルヨージドの代わりに３−クロル−１−プロ
パノール−α−ブロムプロピオン酸エチルを用いた以外
は実施例１と同様にして以下の化合物を製造した。
３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−5H−ベンゾフロ
〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン （化合物２） 融 点:275〜280℃ IR（KBr）：νco 1640cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:2.04（t,2H）,3.71（q,2H）,4.26（t,2H）,7.08〜7.
15（m,2H）,7.51〜7.63（m,2H）,7.92〜8.20（m,3H）,1
1.96（s,1H） 元素分析値：（C18H15NO4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 69.89 4.89 4.53 実測値 69.61 4.85 4.43 ３−（１−エトキシカルボニルエトキシ）−5H−ベンゾ
フロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン （化合物
３） 融 点:209〜212℃ IR（KBr）：νco 1730,1655cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:1.33（t,3H）,1.69（d,3H）,4.30（q,2H）,5.15（q,
1H）,7.06〜7.10（m,2H）,7.57〜7.62（m,2H） 7.95〜
8.20（m,3H）,12.02（s,1H） 元素分析値：（C20H17NO5として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 68.37 4.88 3.99 実測値 68.58 4.83 4.12 実施例３ ３−（１−エトキシカルボニルエトキシ）−5H−ベンゾ
フロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン （化合物４） ３−（１−エトキシカルボニルエトキシ）−5H−ベンゾ
フロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン200mgをエタノール
10mlに溶解し、10％水酸化ナトリウム水溶液20mlを加え
て80℃の水浴上で約１時間加温した。冷却後塩酸酸性と
し、析出した結晶をろ取、水洗し、含水アルコールより
再結晶して、３−（１−カルボキシエトキシ）−5H−ベ
ンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン190mgを得た。
〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン （化合物２） 融 点:275〜280℃ IR（KBr）：νco 1640cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:2.04（t,2H）,3.71（q,2H）,4.26（t,2H）,7.08〜7.
15（m,2H）,7.51〜7.63（m,2H）,7.92〜8.20（m,3H）,1
1.96（s,1H） 元素分析値：（C18H15NO4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 69.89 4.89 4.53 実測値 69.61 4.85 4.43 ３−（１−エトキシカルボニルエトキシ）−5H−ベンゾ
フロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン （化合物
３） 融 点:209〜212℃ IR（KBr）：νco 1730,1655cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:1.33（t,3H）,1.69（d,3H）,4.30（q,2H）,5.15（q,
1H）,7.06〜7.10（m,2H）,7.57〜7.62（m,2H） 7.95〜
8.20（m,3H）,12.02（s,1H） 元素分析値：（C20H17NO5として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 68.37 4.88 3.99 実測値 68.58 4.83 4.12 実施例３ ３−（１−エトキシカルボニルエトキシ）−5H−ベンゾ
フロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン （化合物４） ３−（１−エトキシカルボニルエトキシ）−5H−ベンゾ
フロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン200mgをエタノール
10mlに溶解し、10％水酸化ナトリウム水溶液20mlを加え
て80℃の水浴上で約１時間加温した。冷却後塩酸酸性と
し、析出した結晶をろ取、水洗し、含水アルコールより
再結晶して、３−（１−カルボキシエトキシ）−5H−ベ
ンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン190mgを得た。
融 点:260〜266℃ IR（KBr）：νco 1750,1730,1640cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:1.69（d,3H）,5.05（q,1H）,7.04〜7.08（m,2H）,7.
54〜7.64（m,2H）,7.90〜7.97（m,1H）,8.09〜8.23（m,
2H）,11.99（s,1H）,13.30（br−s,1H） 元素分析値：（C18H13NO5として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 66.87 4.05 4.33 実測値 66.55 4.05 4.55 実施例４ 3,9−ジイソプロポキシ−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キ
ノリン−６−オン （化合物５） ９−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−5H−ベンゾフロ
〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン （化合物６） 3,9−ジヒドロキシ−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリ
ン−６−オン267mgをN,N−ジメチルホルムアミド20mlに
溶解し、60％水素化ナトリウム80mgを加え暫時かきまぜ
た後、イソプロピルヨージド0.4mlを加え、室温下に一
夜かきまぜた。減圧下に溶媒を留去し、残留物をクロロ
ホルムに溶解し、５％水酸化ナトリウム水溶液で抽出し
た。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧下に溶媒を留去し、残留結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンより再結晶して、3,9−ジイソプロポキシ−5H−ベ
ンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン130mgを得た。
水酸化ナトリウム抽出液を塩酸酸性とし、析出する結晶
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩
化メチレン／エーテル／メタノール＝20/20/1）で精製
して、９−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−5H−ベン
ゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン45mgを得た。
54〜7.64（m,2H）,7.90〜7.97（m,1H）,8.09〜8.23（m,
2H）,11.99（s,1H）,13.30（br−s,1H） 元素分析値：（C18H13NO5として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 66.87 4.05 4.33 実測値 66.55 4.05 4.55 実施例４ 3,9−ジイソプロポキシ−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キ
ノリン−６−オン （化合物５） ９−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−5H−ベンゾフロ
〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン （化合物６） 3,9−ジヒドロキシ−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリ
ン−６−オン267mgをN,N−ジメチルホルムアミド20mlに
溶解し、60％水素化ナトリウム80mgを加え暫時かきまぜ
た後、イソプロピルヨージド0.4mlを加え、室温下に一
夜かきまぜた。減圧下に溶媒を留去し、残留物をクロロ
ホルムに溶解し、５％水酸化ナトリウム水溶液で抽出し
た。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧下に溶媒を留去し、残留結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンより再結晶して、3,9−ジイソプロポキシ−5H−ベ
ンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン130mgを得た。
水酸化ナトリウム抽出液を塩酸酸性とし、析出する結晶
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩
化メチレン／エーテル／メタノール＝20/20/1）で精製
して、９−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−5H−ベン
ゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン45mgを得た。
3,9−ジイソプロポキシ−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キ
ノリン−６−オン （化合物５） 融 点:246.5〜250℃ IR（KBr）：νco 1660 cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:1.43〜1.47（m,12H）,4.73〜4.90（m,2H）,7.04〜7.
16（m,3H）,7.54〜7.55（m,1H）,7.98〜8.03（m,2H）,1
1.85（s,1H） 元素分析値：（C21H21NO4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 71.78 6.02 3.99 実測値 71.52 6.01 4.15 ９−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−5H−ベンゾフロ
〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン （化合物６） 融 点:260〜265℃ IR（KBr）：νco 1660 cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:1.45（d,6H）,4.79（quint,1H）,7.01〜7.26（m,4
H）,7.91〜8.03（m,2H）,10.01（s,1H）,11.82（s,1H） 元素分析値：（C18H15NO4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 69.89 4.89 4.53 実測値 69.62 4.83 4.41 実施例５ イソプロピルヨージドの代わりに３−クロル−１−プロ
パノールまたはα−ブロムプロピオン酸エチルを用いた
以外は実施例４と同様にして下記の化合物を製造した。
ノリン−６−オン （化合物５） 融 点:246.5〜250℃ IR（KBr）：νco 1660 cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:1.43〜1.47（m,12H）,4.73〜4.90（m,2H）,7.04〜7.
16（m,3H）,7.54〜7.55（m,1H）,7.98〜8.03（m,2H）,1
1.85（s,1H） 元素分析値：（C21H21NO4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 71.78 6.02 3.99 実測値 71.52 6.01 4.15 ９−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−5H−ベンゾフロ
〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン （化合物６） 融 点:260〜265℃ IR（KBr）：νco 1660 cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:1.45（d,6H）,4.79（quint,1H）,7.01〜7.26（m,4
H）,7.91〜8.03（m,2H）,10.01（s,1H）,11.82（s,1H） 元素分析値：（C18H15NO4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 69.89 4.89 4.53 実測値 69.62 4.83 4.41 実施例５ イソプロピルヨージドの代わりに３−クロル−１−プロ
パノールまたはα−ブロムプロピオン酸エチルを用いた
以外は実施例４と同様にして下記の化合物を製造した。
3,9−ビス（３−ヒドロキシプロポキシ）−5H−ベンゾ
フロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン （化合物７） 融 点:225〜232℃ IR（KBr）：νco 1660,1630 cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:1.99〜2.08（m,4H）,3.67〜3.74（m,4H）,4.24（t,2
H）,4.265（t,2H）,7.05〜7.19（m,3H）,7.54（d,1H）,
7.91〜8.04（m,2H）,11.91（s,1H） 元素分析値：（C21H21NO6として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 65.78 5.52 3.65 実測値 65.53 5.41 3.59 ９−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−
5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン
（化合物８） 融 点:263.5〜267℃ IR（KBr）：νco 1640 cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:2.03（t,2H）,3.71（q,2H）,4.26（t,2H）,7.06〜7.
26（m,4H）,7.91〜8.04（m,2H）,10.01（s,1H）,11.90
（s,1H） 元素分析値：（C18H15NO5として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 66.45 4.65 4.31 実測値 66.16 4.53 4.29 3,9−ビス（１−エトキシカルボニルエトキシ）−5H−
ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン （化合
物９） 融 点:187.〜194℃ IR（KBr）：νco 1750,1670,1630 cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:1.30（t,3H）,1.33（t,3H）,1.68（d,6H）,4.24〜4.
34（m,4H）,5.14（q,1H）,5.25（q,1H）,7.05〜7.51
（m,1H）,8.01〜8.07（m,2H）,11.98（s,1H） 元素分析値：（C25H25NO8として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 64.23 5.39 3.00 実測値 63.96 5.36 2.97 3,9−ジメトキシ−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン
−６−オン （化合物10） 融 点:299〜302℃ IR（KBr）：νco 1675 cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:3.90（s,6H）,7.10〜7.30（m,3H）,7.50（d,1H）,8.
10（d,2H） 元素分析値：（C17H13NO4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 69.14 4.44 4.74 実測値 68.90 4.48 4.95 実施例６ 骨吸収抑制作用 骨吸収抑制作用を「組織培養応用研究法」111〜114ぺー
ジ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版,1
985年）記載の方法に従い測定した。
フロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン （化合物７） 融 点:225〜232℃ IR（KBr）：νco 1660,1630 cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:1.99〜2.08（m,4H）,3.67〜3.74（m,4H）,4.24（t,2
H）,4.265（t,2H）,7.05〜7.19（m,3H）,7.54（d,1H）,
7.91〜8.04（m,2H）,11.91（s,1H） 元素分析値：（C21H21NO6として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 65.78 5.52 3.65 実測値 65.53 5.41 3.59 ９−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−
5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン
（化合物８） 融 点:263.5〜267℃ IR（KBr）：νco 1640 cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:2.03（t,2H）,3.71（q,2H）,4.26（t,2H）,7.06〜7.
26（m,4H）,7.91〜8.04（m,2H）,10.01（s,1H）,11.90
（s,1H） 元素分析値：（C18H15NO5として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 66.45 4.65 4.31 実測値 66.16 4.53 4.29 3,9−ビス（１−エトキシカルボニルエトキシ）−5H−
ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン （化合
物９） 融 点:187.〜194℃ IR（KBr）：νco 1750,1670,1630 cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:1.30（t,3H）,1.33（t,3H）,1.68（d,6H）,4.24〜4.
34（m,4H）,5.14（q,1H）,5.25（q,1H）,7.05〜7.51
（m,1H）,8.01〜8.07（m,2H）,11.98（s,1H） 元素分析値：（C25H25NO8として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 64.23 5.39 3.00 実測値 63.96 5.36 2.97 3,9−ジメトキシ−5H−ベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン
−６−オン （化合物10） 融 点:299〜302℃ IR（KBr）：νco 1675 cm-1 NMR（d6−DMSO） δ:3.90（s,6H）,7.10〜7.30（m,3H）,7.50（d,1H）,8.
10（d,2H） 元素分析値：（C17H13NO4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 69.14 4.44 4.74 実測値 68.90 4.48 4.95 実施例６ 骨吸収抑制作用 骨吸収抑制作用を「組織培養応用研究法」111〜114ぺー
ジ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版,1
985年）記載の方法に従い測定した。
孵卵10〜11日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組
織をよく取り除いた後、本発明のベンゾフロ〔3,2−
ｃ〕キノリン誘導体を添加したフェノールレッドを含有
しないBGJb−HW2培養液（以下培養液という）1mlを用い
て37℃で１日間回転培養法により前培養を行う。なお、
本発明の化合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶解
して、0.1モル濃度の溶液を調製し、これを培養液で100
0倍希釈し、10-4モル濃度とす。また、対照群には同容
量のジメチルスルホキサイドのみを加えて培養を行う。
織をよく取り除いた後、本発明のベンゾフロ〔3,2−
ｃ〕キノリン誘導体を添加したフェノールレッドを含有
しないBGJb−HW2培養液（以下培養液という）1mlを用い
て37℃で１日間回転培養法により前培養を行う。なお、
本発明の化合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶解
して、0.1モル濃度の溶液を調製し、これを培養液で100
0倍希釈し、10-4モル濃度とす。また、対照群には同容
量のジメチルスルホキサイドのみを加えて培養を行う。
翌日、新鮮な培養液に45CaCl2を１μCi/mlの濃度に溶解
し、前培養した鶏胚大腿骨をその1mlに浸漬し、37℃に
て２時間振盪培養する。これにより培養骨中の骨塩は45
Caで標識される。培養終了後ただちにあらかじめ37℃に
加温しておいたリン酸緩衝生理食塩水で培養骨を洗浄し
て骨に付着している45Caを取り除く。この45Caの標識培
養骨を再び培養液で回転培養法（10回転／時）により培
養する。12、24、48、72時間ごとに培養液から正確に一
定量の培養液を分取し、同時に残りの培養液を捨て、新
しい培養液を加える。分取した培養液中の45Ca放射活性
を液体シンチレーションカウンターで測定し、全培養液
中の45Caの放射活性を計算する。培養終了後、骨組織を
１規定塩酸中に１日放置し、全カルシウムを溶出させ、
その放射活性を測定し、培養骨中の最終残存放射活性と
する。
し、前培養した鶏胚大腿骨をその1mlに浸漬し、37℃に
て２時間振盪培養する。これにより培養骨中の骨塩は45
Caで標識される。培養終了後ただちにあらかじめ37℃に
加温しておいたリン酸緩衝生理食塩水で培養骨を洗浄し
て骨に付着している45Caを取り除く。この45Caの標識培
養骨を再び培養液で回転培養法（10回転／時）により培
養する。12、24、48、72時間ごとに培養液から正確に一
定量の培養液を分取し、同時に残りの培養液を捨て、新
しい培養液を加える。分取した培養液中の45Ca放射活性
を液体シンチレーションカウンターで測定し、全培養液
中の45Caの放射活性を計算する。培養終了後、骨組織を
１規定塩酸中に１日放置し、全カルシウムを溶出させ、
その放射活性を測定し、培養骨中の最終残存放射活性と
する。
得られた測定値から、最初に骨組織に取り込まれた全放
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、24時間以降の培養骨中の放射活性残存減衰曲
線で破骨細胞による骨塩溶出を直線回帰し、得られた直
線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウムの
ターンオーバー率を生物学的半減期Ｔ1/2として求め
る。
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、24時間以降の培養骨中の放射活性残存減衰曲
線で破骨細胞による骨塩溶出を直線回帰し、得られた直
線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウムの
ターンオーバー率を生物学的半減期Ｔ1/2として求め
る。
本発明の化合物群および対照群は各々１群５例で実施し
た。
た。
対照群のＴ1/2の値と比較して、本発明の化合物群のＴ1
/2の値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨吸
収抑制作用を有することを示す。本発明の化合物の骨吸
収抑制作用の効力をＴ1/2の値を用い、以下の式により
求める。
/2の値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨吸
収抑制作用を有することを示す。本発明の化合物の骨吸
収抑制作用の効力をＴ1/2の値を用い、以下の式により
求める。
結果を以下に示す。
〔化 合 物〕 〔骨吸収抑制作用の効力〕 化合物 1 1.16 〔化 合 物〕 〔骨吸収抑制作用の効力〕 化合物 2 1.26 化合物 3 1.10 化合物 4 1.10 化合物 5 1.24 化合物 6 2.89 化合物 7 1.40 化合物 8 2.89 化合物 9 1.16 化合物10 1.04 実施例７ 骨形成促進作用 骨形成促進作用を「組織培養応用研究法」103〜111ぺー
ジ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版,1
985年）記載の方法に従い測定した。
ジ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版,1
985年）記載の方法に従い測定した。
孵卵９日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組織を
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の化合物群、他方を対照群として用い、培養用平角試
験管の内面に一本ずつ付着させ、これにBGJb−HW2培溶
液（以下培養液という）2mlを加えシリコン栓で密栓
し、37℃で回転培養（10回転／時間）する。本発明の化
合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶解して、0.01
モル濃度の溶液を調製し、これを培養液で10-5モル濃度
になるよう1000倍希釈する。また、対照群には同容量の
ジメチルスルホキサイドのみを加えて培養を行う。
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の化合物群、他方を対照群として用い、培養用平角試
験管の内面に一本ずつ付着させ、これにBGJb−HW2培溶
液（以下培養液という）2mlを加えシリコン栓で密栓
し、37℃で回転培養（10回転／時間）する。本発明の化
合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶解して、0.01
モル濃度の溶液を調製し、これを培養液で10-5モル濃度
になるよう1000倍希釈する。また、対照群には同容量の
ジメチルスルホキサイドのみを加えて培養を行う。
１日毎に骨の長さを測定しつつ、新鮮な培養液で交換し
ながら骨培養を６日間継続する。
ながら骨培養を６日間継続する。
培養終了時に培養骨をリン酸緩衝生理食塩水で洗い、１
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出しCa量をオルトクレゾールフタレインによ
りキレート法で定量する。
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出しCa量をオルトクレゾールフタレインによ
りキレート法で定量する。
本実験は各群６例で実施した。
本発明の化合物の骨形成促進作用の効力を以下の式によ
り求めた。
り求めた。
結果を以下に示す。
化 合 物 骨形成促進作用の効力 化合物 ６ 1.08 化合物 ８ 1.14 実施例８ 急性毒性 ９−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−5H−ベンゾフロ
〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オンをCMCにけんだくし、７
週齢ICR系マウス雌雄各10匹を用い、1000、2000、3000m
g/kgを経口投与し、７日間観察した。いずれの群におい
ても死亡例はなく、中毒症状も認められなかった。
〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オンをCMCにけんだくし、７
週齢ICR系マウス雌雄各10匹を用い、1000、2000、3000m
g/kgを経口投与し、７日間観察した。いずれの群におい
ても死亡例はなく、中毒症状も認められなかった。
実施例９ 製剤の製造 （ａ）錠 剤 ９−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−5H−ベンゾフロ
〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン100g、乳糖95gおよびト
ウモロコシデンプン40gを混合し、次いで５％ハイドロ
オキシプロピルセルロース水溶液を加えて練合したの
ち、乾燥し、乾燥物にカルボキシメチルセルロースカル
シウム8gおよびステアリン酸カルシウム7gを加え混合し
たのち、1000錠に成形する。
〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン100g、乳糖95gおよびト
ウモロコシデンプン40gを混合し、次いで５％ハイドロ
オキシプロピルセルロース水溶液を加えて練合したの
ち、乾燥し、乾燥物にカルボキシメチルセルロースカル
シウム8gおよびステアリン酸カルシウム7gを加え混合し
たのち、1000錠に成形する。
（ｂ）カプセル剤 ９−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−5H−ベンゾフロ
〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン100g、乳糖59gおよびト
ウモロコシデンプン35gを混合し、さらに混合物にタル
ク6gを加えて混合したのち、硬カプセル1000カプセルに
充填する。
〔3,2−ｃ〕キノリン−６−オン100g、乳糖59gおよびト
ウモロコシデンプン35gを混合し、さらに混合物にタル
ク6gを加えて混合したのち、硬カプセル1000カプセルに
充填する。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2−
ｃ〕キノリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容でき
る塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において、10-5
〜10-4モル濃度で有意な骨吸収抑制作用と骨形成促進作
用を示す。また、1000〜3000mg/kgを経口投与した場合
でも死亡例がなく、重篤な中毒症状もみられない。
ｃ〕キノリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容でき
る塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において、10-5
〜10-4モル濃度で有意な骨吸収抑制作用と骨形成促進作
用を示す。また、1000〜3000mg/kgを経口投与した場合
でも死亡例がなく、重篤な中毒症状もみられない。
このように、本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフ
ロ〔3,2−ｃ〕キノリン誘導体は骨粗鬆症治療剤として
きわめて有用な化合物である。
ロ〔3,2−ｃ〕キノリン誘導体は骨粗鬆症治療剤として
きわめて有用な化合物である。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 〔式中のR1は置換基として水酸基、カルボキシ基、カル
バモイル基またはアルコキシカルボニル基などの基を有
することもある炭素数１〜10の直鎖状または枝分かれ状
のアルキル基であり、R2は水素原子、水酸基または式−
OR3（式中のR3は置換基として水酸基、カルボキシ基、
カルバモイル基またはアルコキシカルボニル基などの基
を有することもある炭素数１〜10の直鎖状または枝分か
れ状のアルキル基である）で表される基である〕で表さ
れるベンゾフロ〔3,2−ｃ〕キノリン誘導体またはそれ
らの薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有する
骨粗鬆症治療剤。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12867387A JPH0745404B2 (ja) | 1987-05-26 | 1987-05-26 | 骨粗鬆症治療剤 |
| EP88304631A EP0293146A1 (en) | 1987-05-26 | 1988-05-23 | Benzofuro [3,2-c] quinoline compounds |
| NO882256A NO882256L (no) | 1987-05-26 | 1988-05-24 | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive kinolinforbindelser. |
| FI882465A FI882465A (fi) | 1987-05-26 | 1988-05-25 | Benzofuro (3,2-c) kinolinfoereningar. |
| DK284388A DK284388A (da) | 1987-05-26 | 1988-05-25 | Benzofuro(3,2-c)quinolinforbindelser |
| KR1019880006109A KR880013896A (ko) | 1987-05-26 | 1988-05-25 | 벤조푸로[3,2-c]퀴놀린 화합물 |
| AU16670/88A AU615907B2 (en) | 1987-05-26 | 1988-05-26 | Benzofuro (3,2-c) quinoline compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12867387A JPH0745404B2 (ja) | 1987-05-26 | 1987-05-26 | 骨粗鬆症治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63295582A JPS63295582A (ja) | 1988-12-01 |
| JPH0745404B2 true JPH0745404B2 (ja) | 1995-05-17 |
Family
ID=14990614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12867387A Expired - Lifetime JPH0745404B2 (ja) | 1987-05-26 | 1987-05-26 | 骨粗鬆症治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0745404B2 (ja) |
-
1987
- 1987-05-26 JP JP12867387A patent/JPH0745404B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63295582A (ja) | 1988-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100293867B1 (ko) | 아미노스틸바졸유도체및의약 | |
| JP2007526229A (ja) | ４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸の多形形態ａの製造方法 | |
| JPH0696556B2 (ja) | ２−キノロン誘導体 | |
| JPH0692410B2 (ja) | 新規なベンゾフロキノリン誘導体 | |
| JPH0629182B2 (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| JPH0745404B2 (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| AU615907B2 (en) | Benzofuro (3,2-c) quinoline compounds | |
| JPWO2012115249A1 (ja) | スピロケタール誘導体の結晶 | |
| CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| CN111620816A (zh) | 螺桨烷类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
| EP3747871A1 (en) | Crystal form of urate transporter 1 inhibitor and preparation method and use thereof | |
| JPH0629185B2 (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| JPH0629184B2 (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| JPH0684302B2 (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| JPH0629183B2 (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| JPH0729920B2 (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| US20050043396A1 (en) | 5-Benzoylamino-1,3-dioxacyclanes, the method for preparing the same and their use as PKC inhibitor | |
| JPH0684303B2 (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| JPH0729921B2 (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| EP0147174B1 (en) | Dihydroxybenzaldehyde derivatives as anti-inflammatory agents | |
| JPH0692411B2 (ja) | 新規なベンゾフロキノリン誘導体 | |
| JPH0692412B2 (ja) | 新規なベンゾフロキノリン誘導体 | |
| JPH0796552B2 (ja) | ベンゾフロ〔３，２−ｃ〕キノリン誘導体 | |
| JPH0368578A (ja) | ビスベンジルイソキノリン誘導体 | |
| WO1992011233A1 (en) | Arylcyanoguanidine derivative, production thereof, and potassium channel opening agent containing the same as active ingredient |