KR100293867B1 - 아미노스틸바졸유도체및의약 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 각종 악성종양의 치료에 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 아미노스틸바졸 유도체 또는 그 수화물 및 그 염에 관한 것이다 :
[화학식 1]
식중, R1및 R2는 각각 수소 등을 나타내고; R3, R4, R13및 R14는 각각 수소, C1-C3아실, 할로겐, 히드록시 등을 나타내고; R5는 수소, 히드록실화된 C1-C3알킬 등을 나타내고; R6는 C1-C3알콕시-치환된 벤젠설포닐 등을 나타내고 ; 고리 Y는 페닐 등을 나타내고; 고리 Z는 4-피리딜 및 그것의 옥사이드등을 나타낸다.

Description

아미노스틸바졸 유도체 및 의약
현재, 암의 화학치료요법에 있어서는 알킬화제, 국소 이성화효소(topoisomerase) 억제제, 대사 길항제, 세포골격제 억제제, 효소, 호르몬제, 호르몬 길항제, 항생 물질, 식물 유래 물질 등과 같은 각종 항암제가 사용되고 있다.
항암 호르몬제와 관련하여, 본 발명 화합물과 유사한 기본 골격을 갖는 스틸 벤계 호르몬제인 인산스틸베스트롤, 타목시펜 등이 전립선압, 유방암 및 기타 조직의 암 치료에 사용되고 있지만, 효과면에서, 그리고 호르몬 작용에 따른 부작용의 측면에서도 충분히 만족할 수 잇는 것은 아니다.
항미소관약 또는 튜블린 작용계 약제는 강력한 항암 효과와 광범위한 항암 스펙트럼을 나타내는, 임상적으로 중요한 의약의 군을 이룬다.
튜블린 중합 반응의 저해 작용은 항암제의 작용 메카니즘으로서 최근 주목되고 있다. 미소관(microtubule)은 세포내에 널리 존재하는 구조물이고, 유사 분열 방추장치의 주성분으로서 세포 분열시 중요한 역할을 한다. 항미소관약은 미소관의 튜블린 단백질에 결합하여, 미소관을 조립 또는 분해 중 어느 한 방향으로 향하게 하므로써 그 동태를 변화시키는데, 이로써 항암 활성이 발휘된다. 식물에서 유래한 빈카(Vinca) 알칼로이드는 대표적인 튜블린 중합 반응 저해 작용계 항암제로서 알려져 있으며, 최근에는 타키솔류가 튜블린 중합 촉진 작용에 의한 강력한 항암 활성으로 주목되고 있으나, 이들 화합물도 식물에서 유래한 것으로 실용화되기에는 입수 용이성 면에서 문제가 있다. 미소관에 작용하는 이러한 항암제는 주사제로 간편하게 사용할 수 없고, 부작용 때문에 연속 투여도 행해지지 않는다. 극히 최근에 와서 저분자량 물질인 E7010(암과 화학치료요법 1993 20:34-41, 일본 특허 공개 공보 제 평5-39256호)이 발견되었으며, 이것을 사용한 임상 치료를 시도하므로써 관심이 쏠리게 되었다.
본 발명 화합물과 유사한 스틸벤을 기본 골격으로 갖고 있는 (Z)-3, 4, 5-트리메톡시-4'-메톡시-스틸벤으로 대표되는 스틸벤 유도체 및 디히드로 스틸벤 유도체가 튜블린 중합 반응의 저해 작용을 나타낸다는 것이 보고되고 있다(J. Med. Chem. 1991, 34, 2579).
한편, 페닐에테닐 복소환기로 치환된 히드록삼산 유도체가 항알레르기 작용을 나타낸다고 하는 보고가 있다(Eur. J. Med. Chem. 1985, 20, 487-491). 또한, 테트라 히드로스틸바졸과 모노아민 옥시다아제의 상호 작용에 관한 보고도 있다(J. Med. Chem. 1994, 37, 151-157).
본 발명은 의약으로서 유용한 신규 아미노스틸바졸 유도체 또는 그 수화물 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 우수한 항암 활성을 가지며, 기존의 호르몬제에서 볼 수 있는 부작용이 없는 동시에, 경구 투여가 가능한 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여, 여러가지 화합물을 합성하고, 검토하는 과정에 있어서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이 아주 강한 항암 활성을 가지며, 또한 독성이 낮은 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 그 염, 또한, 이들 화합물을 유효 성분으로 함유하는 항암제에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식 중, R1및 R2는 동일하거나 또는 상이한 것으로, 각각 수소, 탄소수 1~6의 알킬, 탄소수 1~6의 아실, 시아노 또는 -COOR(R은 수소 또는 탄소수 1~6의 알킬)을 나타낸다.
R3, R4, R13및 R14는 동일하거나 또는 상이한 것으로, 각각 수소, 탄소수 1~6의 알킬, 탄소수 1~6의 알콕시, 탄소수 1~6의 할로알콕시, 탄소수 1~6의 아실, 탄소수 1~6의 아실옥시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 탄소수 1~6의 아실아미노, 탄소수 1~6의 아미노알킬옥시 또는 알킬 부분의 탄소수가 1~6인 모르폴리노 알킬옥시를 나타낸다. 또한, R3과 R13또는 R4와 R14가 함께 메틸렌디옥시를 나타낼 수 있다.
R5는 ① 수소, ② 할로겐, 아미노, 탄소수 1~6의 모노알킬아미노, 탄소수 1~6의 디알킬아미노, 모르폴리노, 탄소수 1~6의 알콕시 또는 히드록시로 임의 치환되는 탄소수 1~6의 알킬, ③ 할로겐으로 임의 치환되는 탄소수 2~6의 알케닐, ④ 탄소수 2~6의 알키닐, 또는 ⑤ 탄소수 1~6의 아실을 나타낸다.
R6은 ① 탄소수 1~6의 알킬, 탄소수 1~6의 알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환되는 탄소수 7~11의 아로일, 또는 ② 탄소수 1~6의 알킬, 탄소수 1~6의 알콕시, 탄소수 1~6의 할로알콕시, 히드록시, 니트로 또는 할로겐으로 임의 치환되는 탄소수 6~10의 아릴설포닐을 나타낸다.
A, B, G, Q 및 X는 동일하거나 상이하며, 각각 N, CH, N→O 또는 N+-(R7)E-(여기서 R7은 탄소수 1~6의 알킬 또는 탄소수 7~14의 아릴알킬이고, E-는 할로겐이온, 염소산이온, 질산이온 같은 음이온을 나타냄)을 나타낸다. 단, A, B, G가 동시에 N인 경우 및 A, B, G, Q 및 X가 동시에 CH인 경우는 제외된다.
Y 및 Z는 편의상, 각각의 고리에 붙인 호칭이다.
본 발명의 특징은 화학식 1로 표시되는 화합물의 구조 그 자체에 있다. 본 발명 화합물의 구조상의 특징은 스틸바졸 골격내 페닐의 오르토(o-)위치가 아미노기로 치환된 점에 있다.
상기 구조상의 특징을 갖는 본 발명 화합물은 문헌에 기재된 바가 없는 신규 화합물인 동시에, 후술하는 바와 같은 우수한 약리 작용을 보이며, 또한 독성도 낮은 것이다.
이하에 본 발명을 상세히 기술한다.
본 발명에서의 알킬은 직쇄 또는 분지쇄형의 탄소수 1~6인 것, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 등을 들 수 있다. 특히, 탄소수 1~3인 알킬이 바람직하다. 알콕시로서는 직쇄 또는 분지쇄형의 탄소수 1~6의 것, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시 등을 들 수 있다. 특히, 탄소수 1~3의 알콕시가 바람직하다. 알케닐로서는 직쇄 또는 분지쇄형의 탄소수 2~6의 것, 예컨대, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐, 메타릴, 프레닐, 이소프레닐, 1,1-디메틸알릴 등을 들 수 있다. 특히, 탄소수 2~4의 알케닐이 바람직하다. 알키닐로서는 직쇄 또는 분지쇄형의 탄소수 2~6인 것, 예컨대, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-메틸-2- 부티닐 등을 들 수 있다. 특히, 탄소수 2~4인 알키닐이 바람직하다. 아실로서는 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 1~6인 알카노일, 예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 등을 들 수 있고, 트리플루오로아세틸 등과 같이 할로겐으로 치환되어도 좋다. 특히, 탄소수 2~4인아실이 바람직하다. 아로일로서는 탄소수 7~11인 것, 예컨대, 벤조일, α-나프토일, β-나프토일 등을 들 수 있다. 특히, 벤조일이 바람직하다. 아릴설포닐의 아릴로서는 탄소수 6~10인 것, 예컨대, 페닐, α-나프틸, β-나프틸 등을 들 수 있다. 특히, 페닐이 바람직하다. 이러한 아로일 또는 아릴설포닐의 아릴은 동일하거나 상이한 하나 이상의, R6의 정의에서 예시한 치환기로 치환되어도 좋다. 할로겐으로서는 염소, 불소, 브롬, 요오드 등을 들 수 있다.
Y 고리로서는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라지닐 등을 들 수 있지만, 페닐이 바람직하며, 특히 비치환 또는 o-치환된 페닐이 바람직하다. Z 고리로서는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐 등을 들 수 있지만, 피리딜이 바람직하고, 그 중에서도 특히, 4-피리딜이 바람직하며, 특히 비치환 또는 3-치환된 4-피리딜이 바람직하다.
화학식 1에 있어서, R1, R2, R3, R4, R13및 R14가 모두 수소이고, -NR5R6가 4-[(메톡시페닐)설포닐]아미노 또는 N-(히드록시에틸)-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]아미노이고, Y 고리가 비치환 페닐 또는 히드록시 혹은 메톡시로 치환된 페닐인 동시에, Z 고리가 비치환 피리딜 또는 히드록시, 아세틸옥시 혹은 불소로 치환된 4-피리딜 또는 그것의 N-옥사이드인 화합물이 바람직하다.
본 발명의 범주에 속하는 화학식 1의 화합물의 염으로는, 예컨대 염산, 황산, 질산, 인산, 플루오르화수소산, 브롬화수소산 등과 같은 무기산과의 염, 또는 아세트산, 타르타르산, 젖산, 구연산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 캄퍼설폰산 등과 같은 유기산과의 염을 들 수 있다. 또한, R1또는 R2가 COOH인 경우의 염으로서는 나트륨, 칼륨, 칼슘 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과의 염 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물에는 시스(Z 체) 및 트랜스(E 체) 이성체가 존재할 수 있으며, 이들 각각의 이성체 및 그들 혼합물도 또한 본 발명에 포함되는 것이다.
본 발명에 포함되는 화합물로서는 후기하는 조제법으로 합성되는 실시예 화합물외에도 이하의 화합물을 예시할 수 있다.
4-[1-시아노-2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘,
4-[1,2-디메틸-2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘,
4-[1-메톡시카르보닐-2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘,
2-클로로-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘,
2-메톡시-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘,
3-메톡시-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘,
4-[2-[2-[[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]-5-메틸]페닐]에테닐]피리딘,
4-[2-[[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]-5-메톡시]페닐]에테닐]피리딘,
4-[2-[2-[[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]아미노]-5-메톡시페닐]에테닐]피리딘,
4-[2-[2-[[(2,4,6-트리메톡시페닐)설포닐]아미노]-5-메톡시페닐]에테닐]피리딘,
4-[2-[[2-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)설포닐]아미노]-5-메톡시]페닐]에테닐]피리딘,
4-[2-시아노-2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]-5-메톡시페닐]에테닐]피리딘,
4-[2-[2-[(p-메톡시벤조일)아미노]페닐]에테닐]피리딘,
2-플루오로-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 1-옥사이드,
4-[2-[2-[N-프로피오닐-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 1-옥사이드,
4-[2-[2-[N-포르밀-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 1-옥사이드,
4-[2-[2-[N-부티릴-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 1-옥사이드,
3-플루오로-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘,
2-플루오로-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘,
4-[2-[2-[N-아세틸-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘,
2-메톡시-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 1-옥사이드.
본 발명 화합물중, (E)-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 및 그 염산염(실시예 3의 화합물), (E)-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 1-옥사이드(실시예 20의 화합물), (E)-4-[2-[2-[[N-(2-히드록시에틸)-N-(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 1-옥사이드(실시예 49의 화합물), (E)-4-[2-[2-[[N-(2-히드록시에틸)-N-(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘(실시예 34의 화합물) 및 (E)-4-[2-[2-[N-아세틸-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 1-옥사이드(실시예 57의 화합물)이 바람직하고, 특히, 실시예 3, 실시예 34 및 실시예 49의 화합물이 바람직하다.
본 발명 화합물은 예컨대, 다음 방법에 의해 제조할 수 있다.
[조법 1]
[반응식 1]
(상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R13, R14, A, B, G, Q 및 X는 위에서 정의한 바와 같고, E는 히드록시기 또는 이탈기를 나타냄)
이탈기로는 염소, 브롬, 설폭시, 이미다졸릴, 카르복시를 들 수 있으나 이에 한정하는 것은 아니다.
화학식 2로 표시되는 아민을 적당한 용매 중, 화학식 3으로 표시되는 카르복실산 또는 카르복실산 혹은 설폰산의 반응성 유도체(E는 이탈기임)와 반응시켜 화학식 1을 제조한다. 반응 용매로는 반응에 지장이 없는 것이면 좋은데, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 피리딘, 아세토니트릴 등의 비양성자성 용매 및 이들 용매의 다양한 혼합물 등을 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 설폰산 혹은 카르복실산의 반응성 유도체로는 설폰산할라이드, 카르복실산할라이드, 설폰산무수물, 카르복실산무수물, N-설포닐 이미다졸리드, 활성아미드, 활성 에스테르 등과 같이 일반적으로 자주 이용되는 반응성 유도체를 들 수 있다. 그 중에서도 설폰산할라이드, 카르복실산할라이드가 바람직하다. 산할라이드로서는 산염화물, 산브롬화물 등을 들 수 있다. 산무수물로서는 모노알킬탄산으로부터 제조한 혼합산무수물, 지방족 카르복실산(예, 아세트산, 피발산, 발레르산, 이소발레르산, 트리플루오로아세트산 등)으로부터 제조한 혼합산무수물 및 그 대칭형 산무수물 등을 사용할 수 있다. 활성 아미드 화합물로서는 이미다졸, 피라졸, 4-치환 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 벤조티아졸 등의 산아미드를 들 수 있다. 활성 에스테르로서는 메틸에스테르, 메톡시메틸에스테르, 프로파길에스테르, 4-니트로페닐에스테르, 2,4-디니트로페닐에스테르, 트리클로로페닐에스테르, 메탄설포닐에스테르 등의 에스테르류, 및 N-히드록시숙신산이미드, N-히드록시프탈이미드 등의 에스테르유도체를 들 수 있다.
본 반응에 설폰산할라이드, 카르복실산할라이드를 사용하는 경우에는 적당한 탈산제 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 사용할 수 있는 탈산제로는 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 메톡시화나트륨 등의 알칼리 금속 화합물, 및 트리에틸아민, 트리에틸렌디아민 등의 유기 제 3 급 아민을 들 수 있다. 반응 용매로서 피리딘과 같은 염기성 용매를 사용하면, 이러한 탈산제는 불필요하게 된다. 통상, 본 반응은 실온에서 진행되는 경우가 많지만, 필요에 따라서 냉각 또는 가열하여, -78~150℃, 바람직하게는 0~120℃에서 행할 수 있다. 화학식 2의 아민에 대한 화학식 3의 화합물의 사용량은 탈산제를 사용하는 경우, 1 내지 10배 몰의 범위가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 내지 3배 몰이다. 탈산제를 사용하지 않는 경우는 동몰량 이하, 바람직하게는 0.5 내지 0.1배 몰의 범위이다. 반응 시간은 사용하는 출발물질, 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상, 5분~70시간이다. 또한, 상기 화학식 1에서 R6가 아로일인 화합물 1a는 화학식 2의 아민과 카르복실산을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 카르보닐디이미다졸 또는 디페닐인산아지드(DPPA) 등의 축합제의 존재하에 반응시키는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
본 발명 화합물은 이하의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
[제조법 2]
[반응식 2]
(상기 식 중, A, B, G, Q, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R13및 R14는 전술한 바와 같고, L은 -P(Ph)3Br 또는 -PO(OR0)2(R0은 알킬)등의 이탈기를 나타냄)
화학식 4로 표시되는 포스포늄염 또는 알킬아인산 디에스테르를 화학식 5로 표시되는 케톤 또는 알데히드와 그 자체 공지의 방법(Org. React., 14, 270) 또는 그것에 준한 방법에 따라 반응시킴으로써 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
[제조법 3]
[반응식 3]
(상기 식 중, A, B, G, Q, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R13및 R14는 전술한 바와 같음)
화학식 6의 화합물을 화화식 5의 화합물과 적당한 용매 중에 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조한다. 본 반응은 공지의 방법(J. Org. Chem. 41, 392)에 따라 행할 수 있다. 즉, 3염화티타늄 혹은 4염화티타늄을 리튬, 칼륨, n-부틸리튬, 수소화리튬 알루미늄, 아연 등의 환원성 물질과 조합함으로써 발생시킨 저원자가의 티타늄 존재하에 화학식 6의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[제조법 4]
[반응식 4]
(상기 식 중, A, B, G, Q, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R13및 R14는 전술한 바와 같고, L1은 요오드 등의 할로겐 원자를 나타냄)
화학식 7의 화합물을 화학식 8의 그리나드 시약과 공지의 방법(Tetrahedron Letters 30, 403)에 따라 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 즉, 이들 화합물을 반응에 불활성인 용매중에 -78℃~100℃, 바람직하게는 0℃~70℃에서, 니켈(Ni) 또는 팔라듐(Pd) 등의 금속 착화합물의 존재하에 반응시킨다. 용매로는 무수 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류 및 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류 등을 사용할 수 있다. 화학식 7의 화합물은 화학식 8의 그리나드 시약에 대하여, 통상 1.0~0.8 당량으로 사용된다.
[제조법 5]
[반응식 5]
(상기 식 중, A, B, G, Q, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R13및 R14는 위에서 정의한 바와 같고, L2은 염소, 브롬, 아세톡시 등의 이탈기를 나타냄)
화학식 9의 화합물을 황산, 인산 등의 광물산, 옥살산, p-톨루엔설폰산 등의 유기산, 삼플루오르화붕소 등의 루이스 산, 또는 황산수소칼륨 등의 염기 등과 가열함으로써 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 화학식 9의 화합물을 할로겐화 시약, 설폰화제 또는 에스테르화제로 처리하여 화학식 10의 반응성 유도체로 변환시킨 후, 이것을 반응식 1과 동일하게 염기성 조건하에 반응시키는 것에 의해서도 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
[제조법 6]
[반응식 6]
(화학식 1에 있어서 R1=R2=H인 경우에 한하여, 단 R3, R4, R13또는 R14가 니트로 또는 시아노인 경우 및 R5가 알케닐, 알키닐 또는 아실인 경우는 제외함)
(상기 식 중, A, B, G, Q, X, R3, R4, R5, R6, R13및 R14는 전술한 바와 같음)
화학식 1b의 화합물(화학식 1에 있어서 R1, R2가 수소인 화합물)는 화학식 11의 화합물을 수소화리튬 알루미늄에 의한 환원이나 촉매 환원에 따라 제조할 수 있다.
[제조법 7]
[반응식 7]
(상기 식 중, A, B, G, Q, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R13및 R14는 전술한 바와 같음)
화학식 6의 화합물과 화학식 12의 화합물을 공지의 방법(일본 특허 공개 공보 제 평 5-506857호, J. Med. Chem., 1994, 37, 151에 기재)에 준하여 축합함으로써 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
[제조법 8]
(화학식 1에 있어서 B 가 N→0인 경우)
[반응식 8]
(상기 식 중, A, G, Q, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R13및 R14는 전술한 바와 같음)
화학식 13의 화합물을 공지의 방법(실험 화학 강좌 21, 유기 화합물의 합성 III(하), 295페이지, 1958년)에 따라 유기 과산화물과 반응시켜 화학식 1d의 화합물(화학식 1에 있어서 B가 N→0인 화합물)을 제조할 수 있다.
[제조법 9]
[반응식 9]
(화학식 1에 있어서 R5가 수소인 경우를 제외함)
(상기 식 중, A, B, G, Q, X, R1, R2, R3, R4, R6, R13및 R14는 위에서 정의한 바와 같고, R15는 R5의 정의중 수소를 제외한 것을 의미한)
화학식 14의 화합물을 식 R15-OH의 알콜을 사용하여 광연(光延)반응(Synthesis 1981, 1 참조)시켜 화학식 1e의 화합물(화학식 1에 있어서, R5가 수소 이외의 화합물)을 제조할 수 있다.
[제조법 10]
[반응식 10]
(화학식 1에 있어서, R5가 수소인 경우를 제외함)
(상기 식 중, A, B, G, Q, X, R1, R2, R3, R4, R6, R13, R14및 R15는 전술한 바와 같고, E는 이탈기를 나타냄)
이탈기로서는 염소, 브롬, 요오드, 카르복시 등을 들 수 있다. 화학식 14로 표시되는 화합물을 적당한 용매 중, R15-E로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 1e의 화합물을 제조한다. 본 반응은 제조법 1과 거의 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
이상의 방법에 의해 제조한 화합물이 카르복실산알킬에스테르(R1또는 R2가 COOR이고, 이때 R은 알킬임)인 경우, 필요에 따라 알칼리 가수분해하여 유리 카르복실산(R이 수소)의 화합물로 변환시킬 수 있다. 본 가수분해 반응은 상기 에스테르화합물을 2배~30배의 부피(바람직하게는 5~10배의 부피)의 1~5% 수산화칼륨 또는 수산화나트륨/함수(含水)알콜(메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올) 용액 중에서, 실온~100℃, 바람직하게는 사용한 용매의 비등점에서 교반시킴으로써 수행할 수 있다.
또한, 본 가수분해 반응은 과잉량의 산(예, 발연황산, 황산, 염산, 브롬화수소산, 브롬화수소산/아세트산, 클로로설폰산, 폴리인산 등), 바람직하게는 10배~20배 부피의 산을 용매로 사용하여, 실온~110℃에서 행할 수도 있다.
또한, 이 에스테르를 10배~100배 부피의 목적하는 에스테르에 대응하는 알콜 중에서, 촉매량의 농축 황산 존재하에, 0℃~150℃, 바람직하게는 실온~110℃에서 교반시킴으로써 목적하는 다른 에스테르체로 변환시킬 수 있다.
또한, 생성물이 카르복실산(R1또는 R2가 COOR이고, 이 때 R은 수소임)인 경우는, 필요에 따라 에스테르화하여 에스테르(R1또는 R2가 COOR이고, 이 때 R은 알킬임)로 변환시킬 수 있다. 본 에스테르화 반응은 그 자체 공지의 에스테르화, 예컨대 염화티오닐과 알콜, 알콜과 축합제(예, 다시클로헥실카르보디이미드), 또는 알킬할라이드 혹은 치환된 알킬할라이드와 알코올레이트 등을 사용하여 수행할 수 있다. 또한, 이 카르복실산은 자체 공지의 방법에 의해 약리학적으로 허용 가능한 염의 형태(예, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등)로 변환시킬 수도 있다.
전술한 방법에 의해 얻어진 화합물의 작용기(들)(예, 아미노기, 히드록시 또는 카르복실기 등)가 보호되어 있는 경우에는 산처리, 알칼리처리, 촉매 환원 등 자체 공지의 방법에 의해 보호기(들)를 제거할 수 있다.
전술한 염기 및 수화물은 자체 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
이렇게 해서 생성되는 화학식 1의 화합물은 그 자체 공지의 방법, 예컨대 농축, pH 조절, 재분배, 용매 추출, 결정화, 재결정, 분류, 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
원료 화합물인 화학식 2는 공지의 방법(Eur. J. Med. Chem. 20, 487, 1985: J. Med. Chem., 37, 151, 1994)에 따라 제조할 수 있다. 이 방법에 의하면, 주로 E체가 제조된다. E체와 Z체의 혼합물은 공지의 방법(Org. React. 14, 270)으로 제조할 수 있다. Z체는 3중 결합 화합물을 전술한 제조법 6과 같은 방법으로 촉매 환원하여 2중 결합 화합물로 변환시킴으로써 제조할 수 있다.
원료 화합물인 화학식 4는 공지의 방법(Org. React. 14, 270) 또는 그것에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
원료 화합물인 화학식 6은 공지의 방법(일본 특허 공개 공보 제 평4-330057호)에 따라 제조할 수 있다.
원료 화합물인 화학식 7은 공지의 방법(Synthesis 1988, 236)에 따라 제조할 수 있다.
원료 화합물인 화학식 10는 공지의 방법(Org.Syn. III, 200)에 따라 합성할 수 있다.
원료 화합물인 화학식 12는 공지의 방법(J. Org. Chem. 31, 4071)에 따라 합성할 수 있다.
본 발명 화합물을 의약으로서 투여하는 경우, 본 발명 화합물은 그대로 또는 의약적으로 허용되는 무독성 또한 불활성 담체 중에, 예컨대 0.1%~99.5%, 바람직하게는 0.5%~90% 함유하는 약학 조성물로서, 사람을 포함한 포유동물에게 투여된다.
담체로서는 고형, 반고형, 또는 액상의 희석제, 충전제 및 기타 처방용 조제중 1 종류 이상을 선택적으로 사용할 수 있다. 약학 조성물은 단위 투여 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명 약학 조성물은 경구 투여, 비경구 투여(조직내 투여), 국소 투여(경피 투여 등) 또는 직장내 투여할 수 있다. 이들 투여 방법에 알맞은 제형으로 투여되는 것은 물론이다. 예컨대, 경구 투여가 특히 바람직하다.
항암제로서의 용량은 연령, 체중, 병의 성질, 정도 등의 환자의 상태, 및 투여 경로를 고려한 후에 조정하는 것이 바람직하지만, 통상 성인에 대한 본 발명 화합물의 활성 성분량은, 경구 투여의 경우 일일 0.1 mg~500 mg, 바람직하게는 일일 1 mg~200 mg 범위로 투여한다. 경우에 따라서는 그 이하로도 충분하며, 또한 반대로 그 이상의 용량을 필요로 할 때도 있다. 또한 1일 1~3회로 분할하여 투여하는 것이 바람직하다.
경구 투여는 고형 또는 액상의 단위 투여 형태, 예컨대 말제(末劑), 가루약, 정제, 당의제, 캡슐제, 과립제, 현탁제, 물약, 시럽제, 드롭스제, 설하정(舌下錠), 기타의 제형에 따라 행할 수 있다.
말제는 활성 물질을 적당히 입자 크기로 분쇄함으로써 제조된다. 가루약은 활성 물질을 적당한 크기로 분쇄하고, 이어서 유사하게 분쇄한 의약용 담체, 예컨대 전분, 만니톨 등과 같은 식용 탄수화물 등과 혼합함으로서 제조된다. 필요에 따라, 풍미제, 보존제, 분산제, 착색제, 향료 등을 섞어도 된다.
캡슐제는, 우선 상술한 바와 같이 하여 얻어진 분말형이 된 말제나 가루약 또는 정제와 관련하여 후술하는 바와 같이 하여 제조된 과립제를 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 외피속에 충전함으로써 제조된다. 윤활제나 유동화제, 예컨대 콜로이드형 실리카, 활석, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 고형의 폴리에틸렌글리콜과 같은 것을 상기 분말 또는 과립제에 혼합하고, 그리고 나서 충전 조작을 행할 수도 있다. 또한, 붕해제나 가용화제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 카르복시전분 나트륨, 탄산칼슘, 및 탄산 나트륨 등을 첨가하면, 캡슐제로 섭취되었을 때의 약효를 개선할 수 있다.
또한, 본 미분말을 식물유, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 계면 활성제중에 현탁·분산하고, 이것을 젤라틴 시이트로 둘러싸 연질 캡슐제로 제공할 수 있다. 정제는 분말 혼합물을 만들어 그것을 과립화 혹은 슬러그화하고, 이어서 붕해제 또는 윤활제를 첨가한 후, 그 혼합물을 타정(打錠)함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 적당히 분말화된 물질을 상술한 희석제나 베이스와 혼합하고, 필요에 따라 결합제(예컨대, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 등), 용해지연화제(예컨대, 파라핀, 왁스, 경화 피마자유 등), 재흡수 촉진제(예컨대, 4차염) 및 흡착제(예컨대, 벤토나이트, 고령토, 인산디칼슘 등)를 병용하여도 좋다. 분말 혼합물은 우선 결합제, 예컨대 시럽, 전분풀, 아라비아고무용액, 셀룰로스 용액 또는 고분자 물질 용액으로 적시고, 이어서 체에 강제로 통과시키므로써 과립으로 할 수 있다. 이와 같이 분말을 과립화하는 대신에, 우선 타정기(打錠機)에 건후, 얻어지는 조립질 형태의 슬러그를 파쇄하여 과립으로 하는 것도 가능하다.
이렇게 해서 얻어진 과립은 윤활제로서 스테아린산, 스테아린산염, 활석, 미네랄오일 기타를 첨가함으로써, 서로 부착하는 것을 방지할 수 있다. 이와 같이 윤활화된 과립을 계속해서 타정하여 정제를 완성한다.
이렇게 해서 제조한 정제에 필름 코팅이나 당의를 행할 수 있다.
또한, 약물은 상술한 바와 같이 과립화나 슬러그화의 공정을 거치지 않고, 자유 유동하는 불활성 담체와 혼합한 후에 직접 타정하여도 좋다. 셸랙(shellac) 밀폐 피막으로 이루어지는 투명 또는 반투명의 보호 피복, 당이나 고분자 재료의 피복 및 왁스로 이루어지는 마상(磨上) 피복을 할 수도 있다.
다른 경구 투여제형, 예컨대 용액, 시럽, 엘릭시르 등도 또 그 일정량이 약물의 일정량을 함유하는 단위 투여 형태로 할 수 있다. 시럽은 화합물을 적당한 향미를 갖는 수성 부형제 중에 용해하므로써 제조되며, 또한 엘릭시르는 비독성인 알콜성 부형제를 사용함으로써 제조될 수 있다. 현탁제는 화합물을 비독성 부형제 중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 또 필요에 따라, 가용화제 및 유화제(예컨대, 에톡시화된 이소스테아릴알콜, 폴리옥시에틸렌-소르비톨에스테르 등), 보존제, 풍미 부여제(예컨대, 페파민트유, 사카린 등) 등도 첨가할 수 있다.
필요에 따라, 경구 투여를 위한 단위 투여 제제를 미세 캡슐화할 수 있다. 또한, 본 제제는 고분자, 왁스 등으로 피복을 하거나, 그 속에 매립시킴으로써 작용시간을 연장시키거나 서방형 DDS를 제공할 수도 있다.
비경구 투여는 피하, 근육내 또는 정맥내 투여용으로 용액이나 현탁제와 같은 액상 단위 투여 형태로 행할 수 있다. 이들은 화합물의 일정량을 주사용으로 적합한 비독성 액상 부형제, 예컨대 수성이나 유성의 부형제 중에 현탁하거나 용해하고, 계속해서 해당 현탁액 또는 용액을 멸균함으로써 제조할 수 있다. 다른 방법은, 화합물의 일정량을 바이알내에 취하고, 그 후 해당 바이알과 그 내용물을 멸균하여 밀폐시킨다. 투여 직전에 용해 또는 혼합하기 위해, 분말 또는 동결 건조시킨 유효 성분을, 예비적인 바이알이나 담체와 함께 혼합하지 않고 준비하여도 좋다. 주사액을 등장화하기 위하여 비독성 염이나 염 용액을 첨가하여도 좋다. 또 안정제, 보존제, 유화제와 같은 기타 첨가제를 병용할 수 있다.
직장 투여는 화합물을 저융점인 수용성 또는 불수용성의 고체 베이스, 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 카카오버터, 고급 에스테르(예컨대, 팔미틴산미리스틸에스테르) 및 그들의 혼합물과 섞어 제조한 좌약을 사용함으로써 행할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물의 독성은 모두 후술하는 바와 같이 매우 낮다.
[실시예]
다음에, 본 발명 화합물의 대표적 화합물에 대해서 실시예를 들었으나, 본 발명이 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
이하에 본 발명 화합물의 제조에 관한 참고예, 실시예 및 본 발명 화합물의 시험예를 언급하여, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
[참고예 1]
(E)-3-(2-페닐에테닐)-2-아미노피리딘의 합성
2-아미노니코틴알데히드 1.28 g을 테트라히드로푸란(THF) 35 ml에 용해시키고, 이것에 디에틸벤질포스포네이트 2.50 g과 수산화칼륨 2.08 g을 가하여 80℃에서 4.5시간 환류시켰다. 반응액을 여과하여 불용물을 제거하고, 여과액을 감압 증발시켰다. 잔류물을 2N 염산중에 용해시키고, 에테르로 세척하였다. 그 후, 15% 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증발 제거하고 잔류물을 아세토니트릴로 재결정시켜, 황색 프리즘 결정의 표제화합물 0.83 g을 얻었다. 이것을 더이상 정제하지 않고 원료로서 사용하였다.
[참고예 2]
2-[2-(4-피리딜)에테닐]아닐린의 합성
(1) 2-[2-(4-피리딜)에테닐]-1-니트로벤젠의 합성
2-니트로벤질트리페닐포스포늄 브롬화물 12.00 g을 벤젠 120 ml 중에 현탁시키고, 아르곤 가스 기류하에, 1.6M n-부틸리튬/n-헥산 용액 20 ml을 빙냉 중에, 내온이 20℃를 초과하지 않도록 서서히 적하하였다. 그 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨 후, 빙냉하에, 이소니코틴알데히드 3.05 g을 적하시키고, 실온에서 4시간 교반시켰다. 이 반응액을 얼음물속에 넣어 에테르로 추출하였다. 추출액의 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물에 클로로포름을 가하여 희석하고, 2N 염산으로 추출하였다. 수성층에 30% 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름만)로 정제하여, 다갈색 유상물의 표제 화합물 2.53 g을 얻었다. 이것은 추가 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
(2) 2-[2-(4-피리딜)에테닐]아닐린의 합성
2-[2-(4-피리딜)에테닐]-1-니트로벤젠 2.87 g을 진한 염산 14 ml와 에탄올 14 ml의 혼합 용매에 용해시키고, 이것에 염화 제1 주석 2 수화물 8.59 g을 에탄올 25 ml에 용해시킨 용액을 빙냉하에, 서서히 적하하고, 실온에서 5시간 교반시켰다. 용매를 감압 증발 제거한 후, 30% 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증발 제거하여 황색 고체의 표제화합물 2.2 g을 얻었다. 이것을 정제하지 않고 원료로 사용하였다.
참고예 2와 동일한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
2-[2-(3-피리딜)에테닐]아닐린,
2-[2-(2-피리딜)에테닐]아닐린,
2-[2-(2-메틸피리딘-4-일)에테닐]아닐린,
2-[2-메틸-2-(4-피리딜)에테닐]아닐린.
[참고예 3]
(E)-2-[2-(4-피리딜)에테닐]아닐린의 합성
2-니트로벤즈알데히드 15.1 g에 4-피콜린 9.3 g을 가하고, 무수아세트산 5 ml를 가하여 12시간 환류시켰다. 반응액을 얼음물에 넣고, 2N-NaOH를 가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 그 추출액을 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨 후, 용매를 증발 제거하여 (E)-2-[2-(4-피리딜)에테닐]-1-니트로벤젠 22.40 g을 얻었다. 이것을 참고예 2(2)와 동일하게 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1]
(E)-2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]-3-(2-페닐에테닐)피리딘
참고예 1에서 얻은 (E)-3-(2-페닐에테닐)-2-아미노피리딘 0.8 g을 피리딘 10 ml 중에 용해시키고, p-메톡시페닐설포닐 염화물 0.92 g을 빙냉하에 서서히 가하고, 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 반응 완결 후, 용매를 증발 제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매: CHCl3/MeOH=9/1)로 정제하였다. 이렇게 하여 얻은 결정을 에탄올로 재결정시켜서, 표제 화합물(황색 판형 결정) 0.77 g을 얻었다. 융점 152-155℃
원소 분석치(C20H18N2O3S로서)
계산치(%) C: 65.55 H: 4.95 N: 7.64
실측치(%) C: 65.40 H: 4.95 N: 7.52
[실시예 2]
3-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
참고예 2와 동일한 방법으로 제조한 2-[2-(3-피리딜)에테닐]아닐린 2.24 g을 사용하여, 실시예 1과 동일하게 반응 및 후처리함으로써 E체와 Z체의 분획으로부터 결정을 얻었다. 이들 결정을 에탄올로 재결정시켜서, 표제 화합물의 Z체(백색 판형 결정) 1.51 g과 E체(황색 프리즘 결정) 0.98 g을 얻었다.
Z체
융점 131-132℃
원소 분석치(C20H18N2O3S로서)
계산치(%) C: 65.55 H: 4.95 N: 7.64
실측치(%) C: 65.52 H: 5.21 N: 7.64
E체
융점 153-154℃
원소 분석치(C20H18N2O3S로서)
계산치(%) C: 65.55 H: 4.95 N: 7.64
실측치(%) C: 65.35 H: 5.17 N: 7.59
[실시예 3A]
(E)-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
2-[2-(4-피리딜)에테닐]아닐린 4.93 g과 p-메톡시벤젠설포닐염화물 5.70 g을 사용하여, 실시예 1과 동일하게 반응 및 후처리함으로써, 얻어진 결정을 에탄올로 재결정시켜, 표제 화합물(담황백색 프리즘 결정) 1.94 g을 얻었다. 융점 207-209℃
원소 분석치(C20H18N2O3S로서)
계산치(%) C: 65.55 H: 4.95 N: 7.64
실측치(%) C: 65.61 H: 5.06 N: 7.64
[실시예 3B]
(E)-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 염산염
실시예 3A에서 얻은 화합물 1.00 g을 메탄올 100 ml에 용해시키고, 빙냉하에, 염화수소 가스-포화 에테르성 용액을 5배량 부피로 첨가하였다. 용매를 증발 제거하여 황색 분말의 표제화합물 1.07 g를 얻었다. 융점 258-261℃(분해)
원소 분석치(C20H18N2O3S·HCl로서)
계산치(%) C: 59.62 H: 4.75 N: 6.95
실측치(%) C: 59.36 H: 4.81 N: 6.90
실시예 1과 동일한 방법으로 이하의 화합물을 제조하였다.
[실시예 4]
(E)-2-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
담황백색 프리즘 결정(에탄올), 융점 137-142℃
원소 분석치(C20H18N2O3S로서)
계산치(%) C: 65.55 H: 4.95 N: 7.64
실측치(%) C: 65.54 H: 5.13 N: 7.60
[실시예 5]
(E)-2-[2-[2-[[(p-메틸페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
황백색 침상형 결정, 융점 244-246℃
원소 분석치(C21H18FN2O2S로서)
계산치(%) C: 68.55 H: 5.18 N: 7.99
실측치(%) C: 68.41 H: 5.32 N: 7.96
[실시예 6]
(E)-4-[2-[2-[[[p-(2-플루오로에톡시)페닐]설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
무색 침상형 결정, 융점 174-176℃
원소 분석치(C20H19N2O3S로서)
계산치(%) C: 63.30 H: 4.81 N: 7.03
실측치(%) C: 63.40 H: 4.86 N: 7.07
[실시예 7]
(E)-4-[2-[2-[[(p-에톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
담황색 프리즘 결정, 융점 201-203℃
원소 분석치(C21H20N2O3S로서)
계산치(%) C: 66.30 H: 5.30 N: 7.36
실측치(%) C: 66.18 H: 5.18 N: 7.39
[실시예 8]
(E)-4-[2-[2-[[(p-히드록시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
실시예 3에서 얻은 (E)-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 2.00 g을 DMF에 용해시키고, 나트륨메탄티올레이트 1.91 g를 가하여 100℃에서 밤새도록 교반시키고, 후처리하여 얻은 결정을 메탄올로 재결정시켜 표제 화합물(백색 분말) 0.19 g을 얻었다. 융점 293-296℃(분해)
원소 분석치(C19H16N2O3S로서)
계산치(%) C: 64.76 H: 4.58 N: 7.95
실측치(%) C: 64.60 H: 4.41 N: 7.90
[실시예 9]
(E)-4-[2-[2-[[N-(2-풀루우로에틸)-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 염산염
실시예 3에서 얻은 (E)-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 0.80 g을 아세톤 100 ml에 가능한한 많이 용해시키고, 1-브로모-2-플루오로에탄 1.19 g과 탄산칼륨 0.60 g을 가하여, 80℃에서 밤새도록 밀봉관내에서 반응시켰다. 냉각후, 용매를 감압 증발 제거하고, 물로 희석하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증발 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=99:1)로 정제하여 담황색 유상물 0.86 g을 얻었다. 이 유상물을 에테르에 용해시키고, 빙냉하에, 염화수소로 포화시킨 에테르 용액을 가하여, 얻은 담황색 분말을 여과 회수하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 218-220℃(분해)
원소 분석치(C22H21FN2O3S·HCl로서)
계산치(%) C: 58.86 H: 4.94 N: 6.24
실측치(%) C: 58.74 H: 5.15 N: 6.14
[실시예 10]
(E)-2-메틸-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 염산염
실시예 1 및 실시예 3B의 과정을 수행하여 표제화합물을 황색 분말로서 얻었다. 융점 249-252℃(분해)
원소 분석치(C21H20N2O3S·HCl로서)
계산치(%) C: 60.50 H: 5.08 N: 6.72
실측치(%) C: 60.36 H: 4.83 N: 6.75
실시예 1과 동일한 방법으로 이하의 화합물을 얻었다.
[실시예 11]
4-[1-메틸-2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
무색 침상형 결정, 융점 174-176℃
원소 분석치(C21H20N2O3S·HCl로서)
계산치(%) C: 65.55 H: 4.95 N: 7.64
실측치(%) C: 65.69 H: 4.95 N: 7.69
[실시예 12]
(E)-4-[2-[2-[[(p-니트로페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
황백색 분말(에탄올), 융점 281~284℃ (분해)
원소 분석치(C19H15N3O4S로서)
계산치(%) C: 59.83 H: 3.96 N: 11.02
실측치(%) C: 59.72 H: 3.86 N: 10.75
[실시예 13]
(E)-4-[2-[2-[[(p-플루오로페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
황색 침상형 결정(에탄올), 융점 272~276℃ (분해)
원소 분석치(C19H15N2O2FS로서)
계산치(%) C: 64.39 H: 4.27 N: 7.90
실측치(%) C: 64.43 H: 4.18 N: 7.65
실시예 10과 동일한 방법으로 이하의 화합물을 얻었다.
[실시예 14]
(E)-3-클로로-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 염산염
담황색 프리즘형 결정(에탄올), 융점 208~211℃
원소 분석치(C20H17ClN2O3S·HCl로서)
계산치(%) C: 54.93 H: 4.15 N: 6.41
실측치(%) C: 54.78 H: 4.28 N: 6.54
[실시예 15]
(E)-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리미딘 염산염
황색 프리즘형 결정(메탄올), 융점 213~215℃ (분해)
원소 분석치(C19H17N3O3S·HCl로서)
계산치(%) C: 56.50 H: 4.49 N: 10.40
실측치(%) C: 56.64 H: 4.49 N: 10.37
[실시예 16]
(E)-2-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리진 염산염
주황색 프리즘형 결정(에탄올), 융점 216~218℃ (분해)
원소 분석치(C19H17N3O3S·HCl로서)
계산치(%) C: 56.50 H: 4.49 N: 10.40
실측치(%) C: 56.31 H: 4.55 N: 10.29
[실시예 17]
(E)-2,6-디메틸-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 염산염
황색 분말, 융점 227~230℃(분해)
원소 분석치(C22H22N2O3S·HCl로서)
계산치(%) C: 61.32 H: 5.38 N: 6.50
실측치(%) C: 60.79 H: 5.39 N: 6.50
실시예 1과 동일한 방법으로 이하의 화합물을 얻었다.
[실시예 18]
(E)-2-메틸-4-[2-[2-[[(p-메톡시벤조일)아미노]페닐]에테닐]피리딘
무색 침상형 결정(에탄올), 융점 183~184℃
원소 분석치(C22H20N2O2로서)
계산치(%) C: 76.72 H: 5.85 N: 8.14
실측치(%) C: 76.65 H: 5.97 N: 8.12
실시예 19
(E)-2-메틸-4-[2-[4-클로로-2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
무색 침상형 결정, 융점 174-175℃
원소 분석치(C21H19ClN2O3S로서)
계산치(%) C: 60.79 H: 4.62 N: 6.75
실측치(%) C: 60.80 H: 4.68 N: 6.71
[실시예 20]
(E)-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 1-옥사이드
실시예 3에서 얻은 화합물 1.83 g을 아세트산 10 ml에 용해시키고, 30% 과산화 수소 수용액 2.80 g을 가하여 70℃에서 밤새도록 교반시켰다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하였다. 얻은 결정을 에탄올로 재결정하고, 표제 화합물(백색 침상형 결정) 0.48 g을 얻었다. 융점 224~226℃(분해)
원소 분석치(C20H18N2O4S로서)
계산치(%) C: 62.81 H: 4.74 N: 7.32
실측치(%) C: 62.71 H: 4.72 N: 7.32
실시예 1과 동일한 방법으로 이하의 화합물을 얻었다.
[실시예 21]
(E)-3-메틸-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
황갈색 프리즘형 결정(에탄올), 융점 183~185℃
원소 분석치(C21H20N2O3S로서)
계산치(%) C: 66.30 H: 5.30 N: 7.36
실측치(%) C: 66.21 H: 5.37 N: 7.38
[실시예 22]
(E)-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]-3-메톡시페닐]에테닐]피리딘
무색 침상형 결정(메탄올), 융점 205~206℃
원소 분석치(C21H20N2O4S로서)
계산치(%) C: 63.62 H: 5.08 N: 7.07
실측치(%) C: 63.67 H: 5.14 N: 7.07
[실시예 23]
(E)-4-[2-[2-[[(p-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
담황색 침상형 결정(에탄올), 융점 218~220℃
원소 분석치(C19H15ClN2O2S로서)
계산치(%) C: 61.54 H: 4.08 N: 7.55
실측치(%) C: 61.74 H: 4.02 N: 7.55
[실시예 24]
(E)-4-[2-[2-[[(2,5-디메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
담황색 판형 결정(에탄올), 융점 193~195℃
원소 분석치(C21H20N2O4S로서)
계산치(%) C: 63.62 H: 5.08 N: 7.07
실측치(%) C: 63.38 H: 5.07 N: 7.04
[실시예 25]
(E)-4-[2-[2-[[(3,4-디메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
담황색 침상형 결정(에탄올), 융점 181~183℃
원소 분석치(C21H20N2O4S로서)
계산치(%) C: 63.62 H: 5.08 N: 7.07
실측치(%) C: 63.56 H: 5.08 N: 7.07
[실시예 26]
(E)-4-[2-[2-[[(p-히드록시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 1-옥사이드
실시예 8에서 얻은 화합물 1.50 g을 사용하여, 실시예 20과 동일하게 반응 및 후처리함으로써 얻어진 결정을 메탄올로 재결정시키고, 표제 화합물(백색 미세침상형 결정) 0.23 g을 얻었다. 융점 276~278℃(분해)
원소 분석치(C19H16N2O4S로서)
계산치(%) C: 61.94 H: 4.38 N: 7.60
실측치(%) C: 61.96 H: 4.36 N: 7.58
실시예 1과 동일한 방법으로 이하의 화합물을 얻었다.
[실시예 27]
(E)-4-[2-[4-클로로-2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
무색 침상형 결정(메탄올), 융점 190~193℃
원소 분석치(C20H17CIN2O3S로서)
계산치(%) C: 59.92 H: 4.27 N: 6.99
실측치(%) C: 59.82 H: 4.26 N: 7.01
[실시예 28]
(E)-4-[2-[5-클로로-2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
무색 프리즘형 결정(에탄올), 융점 175~176℃
원소 분석치(C20H17CIN2O3S로서)
계산치(%) C: 59.92 H: 4.27 N: 6.99
실측치(%) C: 59.87 H: 4.29 N: 6.97
[실시예 29]
(E)-4-[2-[2-[N-(3,4,4-트리플루오로-3-부테닐)-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
실시예 3에서 얻은 화합물 1.83 g을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 3,4,4-트리플루오로-3-부테닐 브로마이드 1.89 g과, 탄산칼륨 1.38 g을 가하여 밀봉관중에서 80℃에서 밤새도록 반응 및 후처리함으로써 얻은 결정을 에탄올로 재결정시키고, 표제 화합물(담적색 프리즘형 결정) 1.07 g을 얻었다. 융점 148~149℃
원소 분석치(C24H21F3N2O3S로서)
계산치(%) C: 60.75 H: 4.46 N: 5.90
실측치(%) C: 60.82 H: 4.43 N: 5.97
[실시예 30]
(E)-4-[2-[2-[N-(3,3,4,4-테트라플루오로부틸)-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
실시예 3에서 얻은 화합물 1.00 g을 사용하여, 실시예 9와 동일하게 반응 및 후처리함으로써 얻어진 결정을 에탄올-에테르로 재결정시켜, 표제 화합물(담황색 프리즘형 결정) 0.61 g을 얻었다. 융점 124~126℃
원소 분석치(C24H22F4N2O3S로서)
계산치(%) C: 58.29 H: 4.48 N: 5.66
실측치(%) C: 58.29 H: 4.41 N: 5.55
[실시예 31]
(E)-4-[2-[2-[N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
실시예 3에서 얻은 화합물 1.00 g을 이용하여, 실시예 9와 동일하게 반응 및 후처리함으로써 얻어진 결정을 에탄올로 재결정시켜, 표제 화합물(백색 침상형 결정) 0.39 g을 얻었다. 융점 124~126℃
원소 분석치(C23H21F3N2O3S로서)
계산치(%) C: 59.73 H: 4.58 N: 6.06
실측치(%) C: 59.35 H: 4.75 N: 5.93
실시예 1과 동일한 방법으로 이하의 화합물을 얻었다.
[실시예 32]
(E)-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]-4,5-메틸렌디옥시페닐]에테닐]피리딘
황색 프리즘형 결정(에탄올), 융점 163~165℃
원소 분석치(C21H18N2O5S·1/4H2O로서)
계산치(%) C: 60.79 H: 4.49 N: 6.75
실측치(%) C: 60.87 H: 4.95 N: 6.44
[실시예 33]
(E)-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]-4,5-디메톡시페닐]에테닐]피리딘
담황색 침상형 결정(에탄올), 융점 209~211℃ (분해)
원소 분석치(C22H22N2O5S로서)
계산치(%) C: 61.96 H: 5.20 N: 6.57
실측치(%) C: 61.78 H: 5.36 N: 6.58
[실시예 34]
(E)-4-[2-[2-[N-(2-히드록시에틸)-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
실시예 3에서 얻은 화합물 1.00 g을 사용하여, 실시예 9와 동일하게 반응 및 후처리함으로써, 얻어진 결정을 에탄올로 재결정시켜, 표제 화합물(백색 침상형 결정) 0.57 g을 얻었다. 융점 198~200℃
원소 분석치(C22H22N2O4S로서)
계산치(%) C: 64.37 H: 5.40 N: 6.82
실측치(%) C: 64.14 H: 5.48 N: 6.76
[실시예 35]
(E)-4-[2-[2-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 염산염
실시예 3에서 얻은 화합물 1.00 g에 트리페닐포스핀 1.07 g 및 테트라히드로 푸란을 가하였다. 이것에 디메틸아미노에탄올 0.30 g, 계속해서, 아조디카르복실산디에틸 0.72 g을 가하여 실온으로 밤새도록 반응 및 후처리하고, 염산염으로 전환시킴으로써, 표제 화합물(백색 분말) 0.23 g을 얻었다. 융점 259~261℃(분해)
원소 분석치(C24H27N3O3S·2HCl·H2O로서)
계산치(%) C: 54.54 H: 5.53 N: 7.95
실측치(%) C: 54.54 H: 5.85 N: 7.94
[실시예 36]
(E)-4-[2-[2-[N-(2-아미노에틸)-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 염산염
실시예 3에서 얻은 화합물 1.00 g을 사용하여, 실시예 35와 동일하게 반응 및 후처리한 후, 산처리에 의해 아미노기의 보호기를 떼어내고, 염산염으로 전환시킴으로써, 표제 화합물(담황색 분말) 0.21 g을 얻었다. 융점 233~235℃(분해)
원소 분석치(C22H23N3O3S·2HCl·3/2H2O로서)
계산치(%) C: 51.86 H: 5.53 N: 8.25
실측치(%) C: 51.68 H: 5.65 N: 8.51
실시예 1과 동일한 방법으로 이하의 화합물을 얻었다.
[실시예 37]
(E)-4-[2-[2-[[(p-트리플루오로메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
담황백색 침상형 결정(2-프로판올), 융점 151~153℃
원소 분석치(C20H15F3N2O3S로서)
계산치(%) C: 57.14 H: 3.60 N: 6.66
실측치(%) C: 57.17 H: 3.74 N: 6.72
[실시예 38]
(E)-4-[2-[2-[[(p-에틸페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
황색 프리즘 결정(에탄올), 융점 232~234℃
원소 분석치(C21H20N2O2S로서)
계산치(%) C: 69.21 H: 5.53 N: 7.69
실측치(%) C: 69.08 H: 5.63 N: 7.68
[실시예 39]
(E)-4-[2-[3-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]2-피리딜]에테닐]페놀
3-아미노-2-[2-(4-히드록시페닐)에테닐]피리딘 0.90 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응 및 후처리함으로써 얻어진 결정을 에탄올로 재결정시켜, 표제 화합물(황색 솜모양(綿狀) 결정) 0.16 g을 얻었다. 융점 217~219℃
원소 분석치(C20H18N2O4S로서)
계산치(%) C: 62.81 H: 4.74 N: 7.32
실측치(%) C: 62.62 H: 4.79 N: 7.42
[실시예 40]
(E)-4-[2-[3-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]-2-피리딜]에테닐]페놀 염산염
실시예 39에서 얻은 화합물 0.74 g을 염산염으로 전환시킴으로써, 표제 화합물(황색 미세 침상형 결정) 0.37 g을 얻었다. 융점 222~224℃(분해)
원소 분석치(C20H18N2O4S·HCl로서)
계산치(%) C: 57.35 H: 4.57 N: 6.69
실측치(%) C: 56.93 H: 4.66 N: 6.68
실시예 1과 동일한 방법으로 이하의 화합물을 얻었다.
[실시예 41]
(E)-4-[2-[6-클로로-2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
담황색 판형 결정(에탄올), 융점 188~190℃
원소 분석치(C20H17ClN2O3S로서)
계산치(%) C: 59.92 H: 4.27 N: 6.99
실측치(%) C: 59.82 H: 4.26 N: 6.95
[실시예 42]
(E)-4-[2-[2-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]-3,4-메틸렌디옥시페닐]에테닐]피리딘
주황색 침상형 결정(에탄올), 융점 279~281℃(분해)
원소 분석치(C21H18N2O5S·2H2O로서)
계산치(%) C: 56.49 H: 4.97 N: 6.27
실측치(%) C: 56.21 H: 4.63 N: 6.36
[실시예 43]
(E)-4-[2-[6-플루오로-2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
무색 프리즘형 결정(에탄올), 융점 177~178℃
원소 분석치(C20H17FN2O3S로서)
계산치(%) C: 62.47 H: 4.46 N: 7.29
실측치(%) C: 62.48 H: 4.49 N: 7.31
[실시예 44]
(E)-4-[2-[3-메틸-2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 염산염
실시예 1 및 실시예 3B와 동일한 방법으로 주황색 침상형 결정을 얻었다.
융점 250℃이상
IR(KBr)cm-1: 1622,1593,1499,1323,1262,1148,1094,941,814,669,583,550
원소 분석치(C21H20N2O3S·HCl로서)
계산치(%) C: 60.50 H: 5.08 N: 6.72
실측치(%) C: 60.44 H: 5.10 N: 6.68
[실시예 45]
(E)-4-[2-[2-[[[4-(2-플루오로에톡시)페닐]설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 1-옥사이드
실시예 6에서 얻은 화합물 3.18 g을 사용하여, 실시예 20과 동일하게 반응 및 후처리함으로써 얻어진 결정을 메탄올로 재결정시켜, 표제 화합물(무색 프리즘형 결정) 1.21 g을 얻었다. 융점 214~215℃
원소 분석치(C21H19FN2O4S로서)
계산치(%) C: 60.86 H: 4.62 N: 6.76
실측치(%) C: 60.84 H: 4.55 N: 6.86
[실시예 46]
(E)-4-[2-[2-[[(p-에톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 1-옥사이드
실시예 6에서 얻은 화합물 3.18 g을 사용하여, 실시예 20과 동일하게 반응 및 후처리함으로써 얻어진 결정을 메탄올로 재결정시켜, 표제 화합물(무색 프리즘형 결정) 1.52 g을 얻었다. 융점 223~225℃
원소 분석치(C21H20N2O4S로서)
계산치(%) C: 63.62 H: 5.08 N: 7.07
실측치(%) C: 63.58 H: 5.07 N: 7.11
[실시예 47]
(E)-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]-3-메톡시페닐]에테닐]피리딘 1-옥사이드
실시예 22에서 얻은 화합물 3.17 g을 사용하여, 실시예 20과 동일하게 반응 및 후처리함으로써 얻어진 결정을 에탄올로 재결정시켜, 표제 화합물(무색 프리즘형 결정) 2.10 g을 얻었다. 융점 233~234℃(분해)
원소 분석치(C21H20N2O5S로서)
계산치(%) C: 61.15 H: 4.89 N: 6.79
실측치(%) C: 61.04 H: 4.85 N: 6.86
[실시예 48]
(E)-4-[2-[2-[N-(2-히드록시에틸)-N-[(p-에톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
실시예 7에서 얻은 화합물 1.00g을 사용하여, 실시예 9와 동일하게 반응 및 후처리함으로써 얻어진 결정을 에탄올로 재결정시켜, 표제 화합물(담황색 프리즘 결정) 0.56 g을 얻었다. 융점 167~169℃
원소 분석치(C23H24N2O4S로서)
계산치(%) C: 65.07 H: 5.70 N: 6.60
실측치(%) C: 64.93 H: 5.80 N: 6.60
[실시예 49]
(E)-4-[2-[2-[N-(2-히드록시에틸)-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 1-옥사이드
실시예 20에서 얻은 화합물 1.00 g을 사용하여, 실시예 9와 동일하게 반응 및 후처리함으로써 얻어진 결정을 에탄올로 재결정시켜, 표제 화합물(황색 판형 결정) 0.17 g을 얻었다. 융점 219~221℃
원소 분석치(C22H22N2O5S로서)
계산치(%) C: 61.96 H: 5.20 N: 6.57
실측치(%) C: 61.77 H: 5.32 N: 6.57
[실시예 50]
(E)-4-[2-[2-[N-(2-히드록시에틸)-N-[p-[(2-플루오로에톡시)페닐]설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
실시예 6에서 얻은 화합물 1.00 g을 사용하여 실시예 9와 동일하게 반응 및 후처리함으로써 얻어진 결정을 에탄올로 재결정시켜, 표제 화합물(담황색 미세 침상형 결정) 0.59 g을 얻었다. 융점 180~182℃
원소 분석치(C23H23FN2O4S로서)
계산치(%) C: 62.43 H: 5.24 N: 6.33
실측치(%) C: 62.36 H: 5.27 N: 6.29
[실시예 51]
(E)-4-[2-[2-[N-[2-(4-모르폴리노)에틸]-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
실시예 3에서 얻은 화합물 1.00 g을 사용하여 실시예 35와 동일하게 반응 및 후처리함으로서 얻어진 결정을 에탄올로 재결정시켜, 표제 화합물(백색 프리즘형 결정) 0.75 g을 얻었다. 융점 142~144℃
원소 분석치(C26H29N3O4S로서)
계산치(%) C: 65.11 H: 6.09 N: 8.76
실측치(%) C: 64.93 H: 6.06 N: 8.71
[실시예 52]
(E)-4-[2-[6-플루오로-2-[N-(2-히드록시에틸)-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
실시예 43에서 얻은 화합물 1.92 g을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 2-요오도에탄올 1.72 g, 탄산칼륨 0.69 g을 가하여, 밤새도록 환류하고 후처리함으로써 얻어진 결정을 에탄올로 재결정시켜, 표제 화합물(담황색 침상형 결정) 0.46 g을 얻었다. 융점 152~153℃
원소 분석치(C22H21FN2O4S로서)
계산치(%) C: 61.67 H: 4.97 N: 6.54
실측치(%) C: 61.51 H: 4.93 N: 6.62
실시예 1과 동일한 방법으로 이하의 화합물을 얻었다.
[실시예 53]
(E)-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]-3-히드록시페닐]에테닐]피리딘
황색 침상형 결정(메탄올), 융점 204~205℃(분해)
원소 분석치(C22H21FN2O4S로서)
계산치(%) C: 62.81 H: 4.74 N: 7.32
실측치(%) C: 62.65 H: 4.81 N: 7.22
[실시예 54]
(E)-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]-5-히드록시페닐]에테닐]피리딘
황색 미세 침상형 결정(에탄올), 융점 244~246℃(분해)
원소 분석치(C20H18N2O4S로서)
계산치(%) C: 62.81 H: 4.74 N: 7.32
실측치(%) C: 62.62 H: 4.58 N: 7.38
[실시예 55]
(E)-4-[2-[2-[N-(2-메톡시에틸)-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 염산염
실시예 3A 및 에서 수득된 화합물 1.00 g 및 1-브로모-2-메톡시에탄을 사용하여 실시예 9와 동일하게 반응 및 후처리하고, 염산염으로 전환시킴으로써, 표제 화합물(비결정) 0.45 g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 1662,1595,1499,1343,1262,1157,1020,806,722,586,552
원소 분석치(C23H24N2O4S·HCl·1/2H2O로서)
계산치(%) C: 58.77 H: 5.58 N: 5.96
실측치(%) C: 58.55 H: 5.62 N: 6.22
[실시예 56]
(E)-4-[2-[2-[[N-(2-히드록시에틸)-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]-3-메톡시]페닐]에테닐]피리딘
실시예 22에서 얻은 화합물 1.00 g을 사용하여 실시예 9와 동일하게 반응 및 후처리함으로써 얻어진 결정을 에탄올로 재결정시키고, 표제 화합물(담황색 침상형 결정) 0.50 g을 얻었다. 융점 170~172℃
원소 분석치(C23H24N2O5S로서)
계산치(%) C: 62.71 H: 5.49 N: 6.36
실측치(%) C: 62.64 H: 5.41 N: 6.60
[실시예 57]
(E)-4-[2-[2-[N-아세틸-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 1-옥사이드
실시예 20에서 얻은 화합물 1.54 g을 이용하여 무수 아세트산 존재하에 140℃로 10분간 반응후, 후처리함으로서 얻어진 결정을 에탄올로 재결정시켜, 표제 화합물(백색 과립형 결정) 0.62 g을 얻었다. 융점 235~237℃(분해)
원소 분석치(C22H20N2O5S로서)
계산치(%) C: 64.37 H: 5.40 N: 6.82
실측치(%) C: 64.11 H: 5.12 N: 6.85
[실시예 58]
(E)-4-[2-[2-[N-(3-히드록시프로필)-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘
실시예 3에서 얻은 화합물 1.89 g을 사용하여 실시예 9와 동일하게 반응 및 후처리하여, 표제 화합물(백색 과립형 결정) 1.89 g을 얻었다. 융점 164~167℃
원소 분석치(C23H24N2O4S로서)
계산치(%) C: 65.07 H: 5.70 N: 6.60
실측치(%) C: 65.38 H: 5.53 N: 6.80
[실시예 59]
4-1-벤질-4-[2-[2-[[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리디늄 브로마이드
실시예 3에서 얻은 화합물 1.00 g에 벤질 브롬화물 25 ml 가하여 120℃로 밤새도록 반응 및 후처리함으로써 얻어진 결정을 메탄올로 재결정시켜, 표제 화합물(황색 미세 침상형 결정) 0.62 g을 얻었다.
융점 280℃이상
IR(KBr)cm-1: 1620,1597,1518,1327,1266,1156,1092,598,571
원소 분석치(C27H25BrN2O3S로서)
계산치(%) C: 60.34 H: 4.69 N: 5.21
실측치(%) C: 60.18 H: 4.55 N: 5.39
본 발명 화합물의 항암 작용은 이하에 기재한 시험에 의해 확인할 수 있다. 이 시험방법은 시험관내 및 생체내에서의 평가법 중에 가장 널리 사용하고 있다(시험관내 평가법: European Journal of Cancer 1980, 17, 129, 생체내 평가법: Cancer Research 1988, 48, 589-601).
[시험예 1]
KB세포(사람의 비인강 암), 결장 38세포(마우스 결장암), WiDr세포(사람의 결장직장암)에 대한 시험관내 항암 효과
KB 세포, 결장 38 세포, 및 WiDr 세포는 각각 10% 소 태아 혈청 첨가 D-MEM 배지(일수 제약의 제품)을 사용하여 배양하였다. 계대(繼代) 배양한 각 세포 단일층을 0.25% 트립신과 0.02% 에틸렌디아민 4아세트산의 등량 혼합액으로 벽면으로부터 박리하고, 상기 배지에 대한 트립신의 작용을 정지시킨 후, 800 rpm에서 3분간 원심력을 이용하여 세포를 모아 상기 배지중에 현탁시켰다. 혈구계를 이용하여 이 세포 현탁액 중의 세포수를 계측한 후, 5x 104개 세포/ml가 되도록 배지로 희석하여 96-웰 평저 플레이트에 웰 당 100μl씩 나누어 넣었다.
피시험 약물은 먼저, 디메틸설폭시드에 2mg/㎖ 농도가 되도록 용해시키고, 또 상기 배지로 20μ g/㎖가 되도록 희석하였다. 이 용액을 최고농도로 하여 2배 희석액을 여러개 제조하고 100㎕씩 상기 세포 현탁액에 첨가하였다.
이상의 조제가 끝난 플레이트는 5% CO2-공기하에, 37℃에서 72시간 배양한 후, MTT[3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브롬화물]의 5 mg/ml 용액을 플레이트의 각 웰에 30μl씩 나누어 넣고, 5% CO2-공기하에 37℃에서 4시간 반응시켰다. 반응 후, 각 웰 속의 용액을 흡인 제거한 후, 디메틸설폭시드를 웰 당 100μl씩 나누어 넣고, 5분간 진탕후 540 nm에서의 흡광도를 멀티스캔(Titertek)으로 측정하여 세포 증식을 50% 억제하는 농도(IC50)를 구했다. 얻어진 IC50값을 표1에 나타내었다.
[표 1]
[시험예 2]
미소관 중합반응 저해 작용
돼지의 미정제 뇌추출액(腦粗抽出液)으로부터 윌리암스(Williams)등의 방법[Method in Enzymology 85, 36 (1982)]에 따라 미소관 단백질(미소관 단백질과 미소관 결합 단백질의 혼합 용액)을 정제하고, 본 발명 화합물의 미소관 중합 반응 저해 작용을 검토하였다. 그 미소관 단백질 용액을, 정제한 미소관 단백질로서 4 mg/ml가 되도록 빙냉하에서, GTP(구아노신-5'-트리포스페이트)가 첨가된 반응용 완충액(pH 6.8){100 mM MES [2-(N-모르폴리노)에탄설폰산], 0. 5mM MgCl2-1 mM EGTA(에틸렌글리콜비스(β-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-4아세트산), 1 mM GTP}으로 희석하고 얼음속에서 탈기시킨 후, 피시험 약물을 첨가하였다. 350 nm에서 상기 시스템의 흡광도를 37℃로 보온시킨 분광 광도계를 사용하여 2분 간격으로 30분간 측정하여, 중합 곡선을 얻었으며, 이로부터 미소관 단백질 중합을 50% 저해하는 농도를 구했다. 피시험 약물로서는 실시예 3A의 화합물을 사용하였다.
그 결과, 실시예 3A의 화합물이 미소관 단백질 중합을 50% 저해하는 농도는 11.2μM이었다.
[시험예 3]
누드 마우스 중에 이식된 WiDr 종양 세포에 대한 증식 억제 작용
5-7주 된 누드 마우스(BALB/c nu/nu, 수컷)의 피하로 계대 배양된 종양을 적출하고, 종양 주위의 피부, 결합 조직을 제거한 후, 종양을 쪼개어, 중심부의 괴사(壞死)조직을 제거한 후, 1변 2 mm의 입방체로 가늘게 잘라 그 한 입방체를 이식침(移植針)에 실어 누드 마우스 우측 흉부 피하에 이식하였다. 생착(生着)된 종양의 장경 및 단경을 캘리퍼스로 측정하고, 종양 부피를 하기 수학식 1을 이용하여 구했다. 그 부피가 약 100 mm3가 된 시점에서 1군 당 6마리씩으로 군을 나누어, 0.5% 메틸셀룰로스 용액에 현탁시킨 피시험 약물을 1일 1회, 매일 위 섭식을 이용하여 경구 투여를 행하였다.
[수학식 1]
부피 = 1/2x장경x단경2
종양 부피는 이 같은 방법으로 일정 간격을 두고 측정하여 구했다. 얻은 종양 부피로 하기 수학식 2에 의해 증식율을 구하고, 대조군과 비교하여 약품 투여군의 증식 억제율을 하기 수학식 3을 이용하여 구하였다.
[수학식 2]
증식율 = n 일째의 종양 부피/투여 개시시의 종양 부피
[수학식 3]
증식 억제율(%) = (1-약품 투여군의 증식율/대조군의 증식율)x100
피시험 약물로서 실시예 3A의 화합물을 이용하였다. 결과를 표 2에 나타내었다.
[표 2]
이 시험에 있어서, 실시예 3A의 화합물을 1일 1회, 100 mg/kg, 14일간 경구 투여하였지만, 투여 종료시에 사망예는 볼 수 없었다.
[시험예 4]
마우스에 이식된 결장-26 세포(마우스 결장암)에 대한 항암 작용
BALB/c 마우스(5주 된 수컷)의 우측 흉부 피하에 시험관내에서 배양시킨 결장-26 세포를 마우스 1 마리당 5x105개가 되도록 주사기를 사용하여 이식하였다. 시험예 3과 동일하게, 종양 부피가 약 150 mm3이 된 시점에서 1군 당 6마리씩으로 군을 나누고, 다음날부터 0.5% 메틸셀룰로스 용액에 현탁시킨 피시험 약물을 1일 1회, 8일간, 매일 위섭식을 이용하여 경구 투여를 행하였다. 종양 부피는 시험예 3과 동일한 방법을 이용하여 일정간격을 두고 측정하고, 대조군과 비교하여 피시험 약물 투여군의 증식 억제율을 구하였다. 피시험 약물로서 실시예 3A의 화합물을 사용하였다. 결과를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
[시험예 5]
마우스 단구성 백혈병 P-388 세포주에 대한 생체내 항암 시험
CDF1마우스의 복강내에 종양 세포 부유액을 마우스 1 마리당 106개씩 이식하고, 이식 다음날과 5일후(즉, 2회), 0.5% 메틸셀룰로스에 현탁시킨 피시험 약물을 경구 투여하였다. 대조군은 1군 당 8~12마리, 약품 투여군은 1군 당 6마리로 실험을 행하였다.
그 효과를 평가하기 위해, 투여군(T) 및 대조군(C) 각각의 생존 일수의 중앙값을 구하고, T/C (%)로 나타냈다. 결과를 표 4에 나타내었다.
[표 4]
[시험예 6]
급성 독성
5주 된 CDF1수컷 마우스를 이용하였다. 실시예 3B 또는 34의 화합물을 일회 경구 투여한 후, 2주후의 사망수에서 LD50값을 프로비트(Probit)법으로 산출하였다. 그 결과, 실시예 3B의 화합물의 LD50값은 510 mg/kg, 실시예 34의 화합물의 LD50값은 754 mg/kg이었다.
본 발명 화합물의 안전성은 매우 높은 것이 확인되었다.
위와 같은 시험예 1~6의 결과로 본 발명 화합물이 매우 우수한 항암 작용을 가지며, 또한 독성도 낮은 것이 확인되었다.
[처방예 1]
폴리비닐알콜 및 스테아린산 마그네슘을 제외한 위의 성분들을 균일하게 혼합한 후, 폴리비닐알콜 수용액을 결합제로서 습식 과립법으로 정제 제조용 과립을 제조하였다. 이것에 스테아린산 마그네슘을 혼합하고 타정기를 이용하여 직경 8 mm, 1정 중량 180 mg으로 성형하여 내복정으로 하였다.
[처방예 2]
위의 성분들을 균일하게 혼합한 후, 캡슐 충전기로 2호 캡슐내에 220 mg을 충전하여 경질 캡슐을 제조하였다.
[처방예 3]
위의 성분들을 균일하게 혼합하고, 골고루 섞이도록 이겨서 혼합한 후에 과립기로 직경 0.7 mm로 과립화하여 과립제를 제조하였다.
본 발명 화합물은 강한 튜블린 중합 반응 저해 작용 및 항암 작용을 가지며, 독성도 낮고, 경구 투여도 가능하므로, 폐암, 유방암, 소화기암, 전립선압, 혈액암 등의 각종 악성 종양의 치료제로서 장기간, 안전하게 사용할 수 있다.

Claims (6)

  1. (정정)
    하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이들 중 어느 하나의 수화물:
    [화학식 1]
    상기 식 중, R1및 R2는동일하거나 또는 상이한 것으로, 각각 수소, 탄소수 1~6의 알킬, 탄소수 1~6의 아실, 시아노 또는 -COOR(이 때, R은 수소 또는 탄소수 1~6의 알킬)을 나타내고,
    R3, R4, R13및 R14는 동일하거나 또는 상이한 것으로, 각각 수소, 탄소수 1~6의 알킬, 탄소수 1~6의 알콕시, 탄소수 1~6의 할로알콕시, 탄소수 1~6의 아실, 탄소수 1~6의 아실옥시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 탄소수 1~6의아실아미노, 탄소수 1~6의 아미노알킬옥시이거나 또는 알킬 부분의 탄소수가 1~6인 모르폴리노알킬옥시를 나타내며, 또한 R3과 R13또는 R4와 R14는 함께 메틸렌디옥시를 나타낼 수 있고,
    R5는 ① 수소, ② 할로겐, 아미노, 탄소수 1~6의 모노알킬아미노, 탄소수 1~6의 디알킬아미노, 모르폴리노, 탄소수 1~6의 알콕시 또는 히드록시로 선택적으로 치환되는 탄소수 1~6의 알킬, ③ 할로겐으로 선택적으로 치환되는 탄소수 2~6의 알케닐, ④ 탄소수 2~6의 알키닐 또는 ⑤ 탄소수 1~6의 아실을 나타내고,
    R6은 ① 탄소수 1~6의 알킬, 탄소수 1~6의 알콕시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되는 탄소수 7~11의 아로일 또는 ② 탄소수 1~6의 알킬, 탄소수 1~6의 알콕시, 탄소수 1~6의 할로알콕시, 히드록시, 니트로 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되는 탄소수 6~10의 아릴설포닐을 나타내며,
    A, B, G, Q 및 X는 동일하거나 또는 상이한 것으로, 각각 N, CH, N→O 또는 N+-(R7)E-(여기서, R7은 탄소수 1~6의 알킬 또는 탄소수 7~14의 아릴알킬이고, E-는 할로겐 이온, 염소산 이온, 질산 이온과 같은 음이온을 나타냄)를 나타내고,
    단, A, B, G가 동시에 N인 경우 및 A, B, G, Q 및 X가 동시에 CH인 경우는 제외되며,
    Y, Z는 각각 고리를 나타낸다.
  2. (2회 정정)
    제1항에 있어서, R1및 R2는 각각 수소이고, R3, R4, R13및 R14는 동일하거나 또는 상이한 것으로, 각각 수소, 탄소수 2~4의 아실, 할로겐 또는 히드록시이며, R5는 수소, 탄소수 2~4의 아실이거나 또는 히드록시로 치환된 탄소수 1~3의 알킬이고, R6은 탄소수 1~3의 알콕시로 치환된 벤젠설포닐이고, Y 고리는 페닐이고, Z 고리는 4-피리딜 또는 1-옥시도-4-피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 염 또는 이들 중 어느 하나의 수화물.
  3. (2회 정정)
    제1항에 있어서, R1및 R2은 각각 수소이고, R3, R4, R13및 R14는 동일하거나 또는 상이한 것으로, 각각 수소, 아세틸, 불소 또는 히드록시이며, R5는 수소, 아세틸 또는 히드록시로 치환된 에틸이고, R6은 메톡시로 치환된 벤젠설포닐이고, Y 고리는 페닐이고, Z 고리는 4-피리딜 또는 1-옥시도-4-피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 염 또는 이들 중 어느 하나의 수화물.
  4. (2회 정정)
    제1항에 있어서, (E)-4-[2-[2-[[p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘, (E)-4-[2-[2-[[p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 1-옥사이드, (E)-4-[2-[2-[N-(2-히드록시에틸)-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 1-옥사이드, (E)-4-[2-[2-[N-(2-히드록시에틸)-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 및 (E)-4-[2-[2-[N-아세틸-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 1-옥사이드로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 염 또는 이들 중 어느 하나의 수화물.
  5. (2회 정정)
    제1항에 있어서, (E)-4-[2-[2-[[p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘, (E)-4-[2-[2-[N-(2-히드록시에틸)-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 1-옥사이드, (E)-4-[2-[2-[N-(2-히드록시에틸)-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 및 (E)-4-[2-[2-[N-아세틸-N-[(p-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]에테닐]피리딘 1-옥사이드로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 염 또는 이들 중 어느 하나의 수화물.
  6. (2회 정정)
    제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 화합물, 이의 염 또는 이들 중 어느 하나의 수화물을 유효 성분으로 포함하는 항악성종양제.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69824895T2 (de) * 1998-04-15 2005-06-30 Hidaka, Hiroyoshi, Nagoya Verfahren zur bestimmung des gens eines zielproteins mit hilfe eines medikamentes
DE69936451T2 (de) * 1998-05-12 2008-03-13 Greenville Hospital System Verwendung von anti-prolaktin agentien zur behandlung von krebs
US6994283B1 (en) * 1999-04-23 2006-02-07 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method for pulverizing to fine powder
US6521658B1 (en) 1999-05-28 2003-02-18 Abbott Laboratories Cell proliferation inhibitors
CN1190423C (zh) * 1999-12-14 2005-02-23 日本新药株式会社 杂环衍生物和药物
JP2004359545A (ja) * 2001-03-08 2004-12-24 D Western Therapeutics Institute 抗癌剤耐性克服剤
RU2282446C2 (ru) * 2001-04-10 2006-08-27 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Лекарственное средство для хронического суставного ревматизма
EP1382335A4 (en) 2001-04-26 2006-05-24 Nippon Shinyaku Co Ltd PHARMACEUTICAL PRODUCTS
US6951875B2 (en) * 2001-10-29 2005-10-04 Hoffmann-La Roche Inc. Conjugated aromatic compounds with a pyridine substituent
FR2838437B1 (fr) * 2002-04-11 2004-06-04 Aventis Pharma Sa Procedes de preparation de combretastatines
JP5149482B2 (ja) * 2002-09-06 2013-02-20 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 悪性腫瘍を処置するための医薬組成物、方法および使用
WO2006078941A2 (en) * 2005-01-20 2006-07-27 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Novel sirtuin activating compounds and methods of use thereof
WO2007137196A2 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding anti cancer compounds and prodrugs thereof
US20100198262A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 Mckinley Laurence M Axial offset bone fastener system
AU2014254078A1 (en) 2013-04-19 2015-10-15 Bioventures, Llc Combretastatin analogs
US10640431B2 (en) 2013-12-13 2020-05-05 Eurochem Agro Gmbh Fertilizer mixture containing nitrification inhibitor
AU2015240880A1 (en) 2014-03-31 2016-09-15 Bioventures, Llc Disubstituted triazole analogs
CN112110829B (zh) * 2019-06-19 2023-08-01 复旦大学 一种能结合α-突触核蛋白聚集体的小分子化合物、其制备方法及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE167473T1 (de) * 1990-08-20 1998-07-15 Eisai Co Ltd Sulfonamid-derivate
JP2790926B2 (ja) * 1990-08-20 1998-08-27 エーザイ株式会社 スルホンアミド誘導体
JP2692467B2 (ja) * 1991-12-09 1997-12-17 ダイキン工業株式会社 空調制御装置の電力供給装置
JP3342485B2 (ja) * 1991-12-10 2002-11-11 塩野義製薬株式会社 芳香族スルホンアミド系ヒドロキサム酸誘導体

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