JPH0665668B2 - フエニルピラジン誘導体および抗血栓剤 - Google Patents
フエニルピラジン誘導体および抗血栓剤Info
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- JPH0665668B2 JPH0665668B2 JP60099382A JP9938285A JPH0665668B2 JP H0665668 B2 JPH0665668 B2 JP H0665668B2 JP 60099382 A JP60099382 A JP 60099382A JP 9938285 A JP9938285 A JP 9938285A JP H0665668 B2 JPH0665668 B2 JP H0665668B2
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- JP
- Japan
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- halogen atom
- lower alkyl
- alkyl group
- hydrogen atom
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は一般式（１） （式中R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基または水酸基を表わし、R2はハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水酸基
を表わす。ただし、R1が水素原子でR2がメチル基である
場合およびR1とR2が同時にメトキシ基である場合を除
く。） を有する新規フエニルピラジン誘導体および該誘導体を
有効成分とする抗血栓剤に関する。
低級アルコキシ基または水酸基を表わし、R2はハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水酸基
を表わす。ただし、R1が水素原子でR2がメチル基である
場合およびR1とR2が同時にメトキシ基である場合を除
く。） を有する新規フエニルピラジン誘導体および該誘導体を
有効成分とする抗血栓剤に関する。
（従来技術） 現在、食生活の洋風化、平均寿命の延長、老年人口の増
大などに伴い血栓性疾患が増えつつあり、これら疾患の
予防・治療への対応はますます重要視されてきている。
現在、血栓・塞栓性疾患の治療に使用されている血栓溶
解剤はその作用機序から２つに大別される。第１群は線
溶系因子で、血中で直接線溶活性を昂めるものであり、
代表的なものとしてウロキナーゼが挙げられる。この群
に入るものには大量投与で出血性梗塞が起ることがあ
り、使用には注意を要する。
大などに伴い血栓性疾患が増えつつあり、これら疾患の
予防・治療への対応はますます重要視されてきている。
現在、血栓・塞栓性疾患の治療に使用されている血栓溶
解剤はその作用機序から２つに大別される。第１群は線
溶系因子で、血中で直接線溶活性を昂めるものであり、
代表的なものとしてウロキナーゼが挙げられる。この群
に入るものには大量投与で出血性梗塞が起ることがあ
り、使用には注意を要する。
第２群は、その薬物自身には線溶活性化作用は認められ
ないが、生体に投与されて線溶亢進をもたらすものが挙
げられる。この群に属する薬物は多種にわたるが、さら
に副作用および毒性の少ない薬物が求められている。
ないが、生体に投与されて線溶亢進をもたらすものが挙
げられる。この群に属する薬物は多種にわたるが、さら
に副作用および毒性の少ない薬物が求められている。
（発明が解決しようとする問題点） 前述の第２群に属する薬物は血栓再発防止の後療法剤あ
るいは血栓予防剤として用いられることが多く、長期に
経口投与出来るものでなければならない。そのためにも
より毒性が弱く安全であることが必須になる。よつて、
本発明の目的は上述の如き長期経口投与において毒性が
低く安全である抗血栓剤を提供することである。
るいは血栓予防剤として用いられることが多く、長期に
経口投与出来るものでなければならない。そのためにも
より毒性が弱く安全であることが必須になる。よつて、
本発明の目的は上述の如き長期経口投与において毒性が
低く安全である抗血栓剤を提供することである。
（問題点を解決するための手段） 本発明によれば、新規化合物であり、抗血栓作用を有す
る下記一般式（１）で表わされるフエニルピラジン誘導
体および該誘導体を有効成分とする抗血栓剤が提供され
る。
る下記一般式（１）で表わされるフエニルピラジン誘導
体および該誘導体を有効成分とする抗血栓剤が提供され
る。
本発明の一般式（１） （式中R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基または水酸基を表わし、R2はハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水酸基
を表わす。ただし、R1が水素原子でR2がメチル基である
場合およびR1とR2が同時にメトキシ基である場合を除
く。）を有する化合物は以下のようにして製造すること
ができる。即ち、エチレンジアミンまたはその塩と一般
式（２） （式中R1およびR2は前記と同一意義を表わす）で表わさ
れるグリオキザール誘導体とを反応させることにより製
造できる。
低級アルコキシ基または水酸基を表わし、R2はハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水酸基
を表わす。ただし、R1が水素原子でR2がメチル基である
場合およびR1とR2が同時にメトキシ基である場合を除
く。）を有する化合物は以下のようにして製造すること
ができる。即ち、エチレンジアミンまたはその塩と一般
式（２） （式中R1およびR2は前記と同一意義を表わす）で表わさ
れるグリオキザール誘導体とを反応させることにより製
造できる。
この方法を実施するにあたつては、まず、エチレンジア
ミンまたはその塩とグリオキザール誘導体を室温以下で
混合する。用いる溶媒はアルコール系が最もよいが、ジ
オキサンなどのエーテル系も用いることができる。
ミンまたはその塩とグリオキザール誘導体を室温以下で
混合する。用いる溶媒はアルコール系が最もよいが、ジ
オキサンなどのエーテル系も用いることができる。
この反応混合物に塩基を加え加熱する。塩基としては水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウム
などが好ましい。又加熱温度は50゜〜150℃が好まし
い。本反応においてエチレンジアミンの代りにエチレン
ジアミンの塩を用いても全く同様に本発明化合物が得ら
れることは当業者には明白である。
酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウム
などが好ましい。又加熱温度は50゜〜150℃が好まし
い。本反応においてエチレンジアミンの代りにエチレン
ジアミンの塩を用いても全く同様に本発明化合物が得ら
れることは当業者には明白である。
反応終了後、水を加え、水と混和しない有機溶剤を用
い、粗生成物を抽出したのち精製する。精製はカラムク
ロマトグラフイー、分取薄層クロマトグラフイー、蒸留
または再結晶などを用い純粋な化合物として本発明化合
物は得られる。
い、粗生成物を抽出したのち精製する。精製はカラムク
ロマトグラフイー、分取薄層クロマトグラフイー、蒸留
または再結晶などを用い純粋な化合物として本発明化合
物は得られる。
（作 用） 本発明の化合物がすぐれた血栓防止作用を有することは
後述の実施例９（薬理試験）により詳細に示した。
後述の実施例９（薬理試験）により詳細に示した。
本発明のフエニルピラジン誘導体は血栓に起因する種々
の血栓症に対し使用される。本発明の活性化合物の投与
量は投与経路、症状、患者の状態によつて変わることは
勿論であるが、成人１日量50〜2000mgが望ましく、最適
量は、200〜1000mgである。なお、上記化合物は、300mg
／Kgの経口投与を行なつてもマウスの一般症状に対し何
ら影響を与えなかつたことから毒性は非常に弱いものと
考えられる。
の血栓症に対し使用される。本発明の活性化合物の投与
量は投与経路、症状、患者の状態によつて変わることは
勿論であるが、成人１日量50〜2000mgが望ましく、最適
量は、200〜1000mgである。なお、上記化合物は、300mg
／Kgの経口投与を行なつてもマウスの一般症状に対し何
ら影響を与えなかつたことから毒性は非常に弱いものと
考えられる。
投与方法は経口投与が最もよいが、注射剤、外用剤とし
ての投与も可能であり、必要に応じ分割投与される。
ての投与も可能であり、必要に応じ分割投与される。
本発明の化合物は単独または通常の方法で、製剤担体あ
るいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、注射剤、坐剤に製剤することができる。この担体
あるいは賦形剤の例としては、ブドウ糖、リン酸カルシ
ウム、炭酸カルシウム、澱粉、庶糖、乳糖、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、タルク、ステアリン酸マ
グネシウムなどを代表例として挙げることができる。ま
た、シクロデキストリン等で包接して安定化することも
できる。
るいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、注射剤、坐剤に製剤することができる。この担体
あるいは賦形剤の例としては、ブドウ糖、リン酸カルシ
ウム、炭酸カルシウム、澱粉、庶糖、乳糖、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、タルク、ステアリン酸マ
グネシウムなどを代表例として挙げることができる。ま
た、シクロデキストリン等で包接して安定化することも
できる。
また、上記の固形剤の他に、油性懸濁剤、シロツプのよ
うな液剤とすることもできる。
うな液剤とすることもできる。
さらに、経皮投与可能な部位の疾患に対しては、軟膏
剤、パスタ剤としての投与も有効である。
剤、パスタ剤としての投与も有効である。
（実施例） 次に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明がこれら実施例の範囲に限定されるものでないことは
いうまでもない。
明がこれら実施例の範囲に限定されるものでないことは
いうまでもない。
実施例１ ２−（４−クロロフエニル）ピラジン エチレンジアミン1.96g（31.6ミリモル）をエタノール5
0mlにとかし室温以下で撹拌しながら４−クロロフエニ
ルグリオキザール・１水塩4.9g（26.3ミリモル）を少量
ずつ加え、さらに30分室温で撹拌した。この反応液に次
いで水酸化カリウム1.60gを加え、５時間加熱還流し
た。反応終了後、過剰の試薬および溶媒を減圧下留去
し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を
濃縮後、カラムクロマトグラフイ−（ワコーゲルＣ−20
0）に付しベンゼンで溶出すると標記化合物が2.57g（収
率51％）得られた。
0mlにとかし室温以下で撹拌しながら４−クロロフエニ
ルグリオキザール・１水塩4.9g（26.3ミリモル）を少量
ずつ加え、さらに30分室温で撹拌した。この反応液に次
いで水酸化カリウム1.60gを加え、５時間加熱還流し
た。反応終了後、過剰の試薬および溶媒を減圧下留去
し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を
濃縮後、カラムクロマトグラフイ−（ワコーゲルＣ−20
0）に付しベンゼンで溶出すると標記化合物が2.57g（収
率51％）得られた。
性状：無色針状晶（ヘキサン） 融点:77〜77.5℃ マススペクトル（ｍ／Ｚ）:190（M+）1 H−NMRスペクトル（CDCl3.δppm）:7.33（2H,d,J＝8H
Z）,7.83（2H,d,J＝8HZ）,8.37（1H,d,J＝3HZ）,8.48
（1H,dd,J＝2,3HZ）,8.87（1H,d,J＝2HZ） 元素分析（C10H7ClN2として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： 63.00 3.70 14.70 実測値： 62.95 3.66 14.75 UVスペクトル（95％エタノール、nm、log ε）:252
（4.14）,285（4.14） 実施例２ ２−（４−メチルフエニル）ピラジン エチレンジアミン16g（0.267モル）、４−メチルフエニ
ルグリオキザール32.0g（0.216モル）、エタノール450m
l、水酸化カリウム13.2gを用い実施例１と同様に処理
し、標記化合物11.0g（収率30％）を得た。
Z）,7.83（2H,d,J＝8HZ）,8.37（1H,d,J＝3HZ）,8.48
（1H,dd,J＝2,3HZ）,8.87（1H,d,J＝2HZ） 元素分析（C10H7ClN2として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： 63.00 3.70 14.70 実測値： 62.95 3.66 14.75 UVスペクトル（95％エタノール、nm、log ε）:252
（4.14）,285（4.14） 実施例２ ２−（４−メチルフエニル）ピラジン エチレンジアミン16g（0.267モル）、４−メチルフエニ
ルグリオキザール32.0g（0.216モル）、エタノール450m
l、水酸化カリウム13.2gを用い実施例１と同様に処理
し、標記化合物11.0g（収率30％）を得た。
性状：無色針状晶（ヘキサン） 融点:54〜55℃ マススペクトル（ｍ／Ｚ）:170（M+）1 H−NMRスペクトル（CDCl3,δppm）:2.30（3H,S）7.17
（2H,d,J＝8HZ）,7.73（2H,d,J＝8HZ）8.30（1H,d,J＝3
HZ）,8.43（1H,dd,J＝2,3HZ）8.87（1H,d,J＝2HZ） 元素分析（C11H10N2として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 77.62 5.92 16.46 実測値 77.75 5.89 16.47 UVスペクトル（95％エタノール、nm、log ε）:254
（3.76）、288（3.70） 実施例３ ２−（４−メトキシフエニル）ピラジン エチレンジアミン10.68g（0.178モル）、４−メトキシ
フエニルグリオキザール１水塩27.0g（0.148モル）、エ
タノール200ml、水酸化カリウム9.01gを用い実施例１と
同様に反応し、標記化合物10.1g（収率37％）を得た。
（2H,d,J＝8HZ）,7.73（2H,d,J＝8HZ）8.30（1H,d,J＝3
HZ）,8.43（1H,dd,J＝2,3HZ）8.87（1H,d,J＝2HZ） 元素分析（C11H10N2として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 77.62 5.92 16.46 実測値 77.75 5.89 16.47 UVスペクトル（95％エタノール、nm、log ε）:254
（3.76）、288（3.70） 実施例３ ２−（４−メトキシフエニル）ピラジン エチレンジアミン10.68g（0.178モル）、４−メトキシ
フエニルグリオキザール１水塩27.0g（0.148モル）、エ
タノール200ml、水酸化カリウム9.01gを用い実施例１と
同様に反応し、標記化合物10.1g（収率37％）を得た。
性状：無色針状晶（ヘキサン） 融点:86〜87℃ マススペクトル（ｍ／Ｚ）:186（M+）1 H−NMRスペクトル（CDCl3,δppm）:3.83（3H,S）7.00
（2H,d,J＝10HZ）,7.97（2H,d,J＝10HZ）,8.43（1H,d,J
＝3HZ）,8.57（1H,dd,J＝2,3HZ）9.00（1H,d,J＝2HZ） 元素分析（C11H10N2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 70.95 5.41 15.04 実測値 71.24 5.46 15.12 UVスペクトル（95％エタノール、nm、log ε）:210
（4.02）、238（3.93）、267（4.05）、290（4.07）、3
21（4.00） 実施例４ ２−（３−クロロフエニル）ピラジン ３−クロロフエニルグリオキザールを用い実施例１と同
様に処理し標記化合物を収率90％で得た。
（2H,d,J＝10HZ）,7.97（2H,d,J＝10HZ）,8.43（1H,d,J
＝3HZ）,8.57（1H,dd,J＝2,3HZ）9.00（1H,d,J＝2HZ） 元素分析（C11H10N2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 70.95 5.41 15.04 実測値 71.24 5.46 15.12 UVスペクトル（95％エタノール、nm、log ε）:210
（4.02）、238（3.93）、267（4.05）、290（4.07）、3
21（4.00） 実施例４ ２−（３−クロロフエニル）ピラジン ３−クロロフエニルグリオキザールを用い実施例１と同
様に処理し標記化合物を収率90％で得た。
性状：無色針状晶（ヘキサン） 融点:53〜54℃ 元素分析（C10H7ClN2として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 63.00 3.70 14.70 実測値 63.20 3.52 14.54 マススペクトル（ｍ／Ｚ）:190（M+）1 H−NMRスペクトル（CDCl3,δppm）:7.33（2H,m）7,67
〜7.93（2H,m）,8,43（1H,d,J＝3HZ）,8.50（1H,dd,J＝
2,3HZ）,8.90（1H,d,J＝2HZ） UVスペクトル（95％エタノール,nm,log ε）:215（4.2
5）、243（4.07）、285（4.06） 実施例５ ２−（2,4−ジクロロフエニル）ピラジン 2,4−ジクロロフエニルグリオキザールを用い実施例１
と同様に処理した（収率90％）。
〜7.93（2H,m）,8,43（1H,d,J＝3HZ）,8.50（1H,dd,J＝
2,3HZ）,8.90（1H,d,J＝2HZ） UVスペクトル（95％エタノール,nm,log ε）:215（4.2
5）、243（4.07）、285（4.06） 実施例５ ２−（2,4−ジクロロフエニル）ピラジン 2,4−ジクロロフエニルグリオキザールを用い実施例１
と同様に処理した（収率90％）。
性状：無色針状晶（メタノール） 融点:131〜132℃ 元素分析（C10H6Cl2N2として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 53.36 2.69 12.45 実測値 53.50 2.84 12.19 マススペクトル（ｍ／Ｚ）:224（M+）1 H−NMRスペクトル（CDCl3,δppm）:7.20〜7.60（3H,
m）,8.50（1H,d,J＝3HZ）,8.60（1H,dd,J＝2,3HZ）8.90
（1H,d,J＝2HZ） UVスペクトル（95％エタノール、nm、log ε）:214
（4.23）、245（3.88）、278（4.02） 実施例６ ２−（3,4−ジクロロフエニル）ピラジン 3,4−ジクロロフエニルグリオキザールを用い実施例１
と同様に処理し標記化合物を得た（収率91％）。
m）,8.50（1H,d,J＝3HZ）,8.60（1H,dd,J＝2,3HZ）8.90
（1H,d,J＝2HZ） UVスペクトル（95％エタノール、nm、log ε）:214
（4.23）、245（3.88）、278（4.02） 実施例６ ２−（3,4−ジクロロフエニル）ピラジン 3,4−ジクロロフエニルグリオキザールを用い実施例１
と同様に処理し標記化合物を得た（収率91％）。
性状：無色針状晶（メタノール） 融点:122〜124℃ 元素分析（C10H6Cl2N2として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 53.36 2.69 12.45 実測値 53.50 2.69 12.43 マススペクトル（ｍ／Ｚ）:224（M+）1 H−NMRスペクトル（CDCl3,δppm）:7.47（1H,d,J＝8H
Z）,7.77（1H,dd,J＝2,8HZ）,8.08（1H,d,J＝3HZ）8.47
（1H,d,J＝3HZ）,8.50（1H,dd,J＝2,3HZ）,8.92（1H,d,
J＝2HZ） UVスペクトル（95％エタノール、nm、log ε）:215
（4.27）,252（4.07）,286（4.11） 実施例７ ２−（２−クロロフエニル）ピラジン エチレンジアミン1.96g（3.16ミリモル）、２−クロロ
フエニルグリオキザール・１水塩4.9g（2.13ミリモ
ル）、水酸化カリウム1.6g、エタノール50mlを用い実施
例１と同様に処理し標記化合物2.0g（収率49％）を得
た。
Z）,7.77（1H,dd,J＝2,8HZ）,8.08（1H,d,J＝3HZ）8.47
（1H,d,J＝3HZ）,8.50（1H,dd,J＝2,3HZ）,8.92（1H,d,
J＝2HZ） UVスペクトル（95％エタノール、nm、log ε）:215
（4.27）,252（4.07）,286（4.11） 実施例７ ２−（２−クロロフエニル）ピラジン エチレンジアミン1.96g（3.16ミリモル）、２−クロロ
フエニルグリオキザール・１水塩4.9g（2.13ミリモ
ル）、水酸化カリウム1.6g、エタノール50mlを用い実施
例１と同様に処理し標記化合物2.0g（収率49％）を得
た。
融点:38〜39℃ 沸点:115℃／2mmHg 元素分析（C10H17ClN2として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 63.00 3.70 14.70 実測値 63.23 3.77 14.52 マススペクトル（ｍ／Ｚ）:190（M+）1 H−NMRスペクトル（CDCl3,δppm）:7.40（4H,m）,8.55
（1H,d,J＝3HZ）,8,67（1H,dd,J＝2,3HZ）,8.97（1H,d,
J＝2HZ） UVスペクトル（95％エタノール、nm、log ε）:213
（4.20）,276（3.96） 実施例８ ２−（４−ヒドロキシフエニル）ピラジン ４−ヒドロキシフエニルグリオキザールを用い、実施例
１と同様に処理した（収率23％）。
（1H,d,J＝3HZ）,8,67（1H,dd,J＝2,3HZ）,8.97（1H,d,
J＝2HZ） UVスペクトル（95％エタノール、nm、log ε）:213
（4.20）,276（3.96） 実施例８ ２−（４−ヒドロキシフエニル）ピラジン ４−ヒドロキシフエニルグリオキザールを用い、実施例
１と同様に処理した（収率23％）。
性状：淡黄色プリズム晶（メタノール） 融点:216〜217℃ 元素分析（C10H8N2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 69.75 4.68 16.27 実測値 69.71 4.72 16.11 マススペクトル（ｍ／Ｚ）:172（M+）1 H−NMRスペクトル（CD3OD,δppm）:4.90（1H,S）,6.87
（2H,d,J＝8HZ）,7.90（2H,d,J＝8HZ）,8.37（1H,d,J＝
3HZ）,8.57（1H,q,J＝２および3HZ）,8.97（1H,d,J＝2H
Z） UVスペクトル（95％エタノール,nm,log ε）:239（4.0
6）,269（4.21）,290（4.25）,324（4.15） 実施例９ （薬理試験） マウス肺塞栓死に及ぼす効果について下記要領で試験し
た。
（2H,d,J＝8HZ）,7.90（2H,d,J＝8HZ）,8.37（1H,d,J＝
3HZ）,8.57（1H,q,J＝２および3HZ）,8.97（1H,d,J＝2H
Z） UVスペクトル（95％エタノール,nm,log ε）:239（4.0
6）,269（4.21）,290（4.25）,324（4.15） 実施例９ （薬理試験） マウス肺塞栓死に及ぼす効果について下記要領で試験し
た。
（被験薬） 被験薬は0.5％カルボキシメチルセルロース懸濁液とし
て、300mg／Kg（0.1ml／10g体重）を経口投与した。
て、300mg／Kg（0.1ml／10g体重）を経口投与した。
（実験動物） ddY系雄性マウス、体重18〜20gを一晩絶食させたものを
用いた。
用いた。
（実験方法） 一晩絶食したマウスに被験薬を経口投与し、３時間後に
アデノシン５′−ジフオスフエイト・ナトリウム塩（シ
グマ社、グレード（Grade）IX）30mg／Kgを尾静脈より
投与し、静注後３分以内に死亡するか否か観察した。
アデノシン５′−ジフオスフエイト・ナトリウム塩（シ
グマ社、グレード（Grade）IX）30mg／Kgを尾静脈より
投与し、静注後３分以内に死亡するか否か観察した。
アデノシン５′−ジフオスフエイト・ナトリウム塩（AD
P・2Na）は生理食塩水中300mg／10mlの濃度の溶液にな
るように調製した。
P・2Na）は生理食塩水中300mg／10mlの濃度の溶液にな
るように調製した。
コラーゲンは25mgを25ミリモルトリス・塩酸、130ミリ
モル塩化ナトリウム（pH7.3）液10mlにソニケーターで
均一に分散させた後、37℃45分間インキユベートしてポ
リマーを形成させた液を用いた（インキユベート後は氷
水中で保存）。
モル塩化ナトリウム（pH7.3）液10mlにソニケーターで
均一に分散させた後、37℃45分間インキユベートしてポ
リマーを形成させた液を用いた（インキユベート後は氷
水中で保存）。
なお、対照として0.5％カルボキシメチルセルロース10m
l／Kgのみを尾静脈より静注したものを用いた。
l／Kgのみを尾静脈より静注したものを用いた。
（実験結果） 対照として用いた群では６例中６例がADP・2Naおよびコ
ラーゲン投与により死亡した。
ラーゲン投与により死亡した。
被験薬を用いた結果を表１に示す。
この表からも明らかなように、実施例１および６の化合
物は公知の抗血栓剤であるチクロピジン（Ticlopidin
e）と同等またはそれ以上の抗血栓作用を示した。
物は公知の抗血栓剤であるチクロピジン（Ticlopidin
e）と同等またはそれ以上の抗血栓作用を示した。
実施例10 （急性毒性試験） マウスを用いた毒性試験を下記要領で実施した。
実験動物:ddY系雄性マウスの５週令、21〜27gを一群６
匹用いた。
匹用いた。
実験方法：一晩絶食したマウスに被験薬0.1ml／10g体重
の割合で経口投与した。尚、被験薬は全て、0.5％カル
ボキシメチルセルロースナトリウム塩（CMC−Na）の懸
濁液とし、コントロールは0.5％CMC−Na液のみとした。
の割合で経口投与した。尚、被験薬は全て、0.5％カル
ボキシメチルセルロースナトリウム塩（CMC−Na）の懸
濁液とし、コントロールは0.5％CMC−Na液のみとした。
結果：実施例６の化合物の毒性を下表に示す。
上の表からも明らかなように、実施例６の化合物は、い
ずれの投与群にも死亡例はなく、又遅延毒性も認められ
なかつた。また、一般症状も顕著なものは認められなか
つた。
ずれの投与群にも死亡例はなく、又遅延毒性も認められ
なかつた。また、一般症状も顕著なものは認められなか
つた。
（発明の効果） 本発明の化合物はADPあるいはコラーゲンによつて誘起
される血栓を顕著に抑制するので、心筋梗塞、脳血栓等
の血栓に起因する種々の血栓症に対して非常に有効な薬
物として使用することができる。又毒性が弱いため安全
な医薬品として使用される。
される血栓を顕著に抑制するので、心筋梗塞、脳血栓等
の血栓に起因する種々の血栓症に対して非常に有効な薬
物として使用することができる。又毒性が弱いため安全
な医薬品として使用される。
Claims (5)
- 【請求項１】一般式 （式中R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基または水酸基を表わし、R2はハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水酸基
を表わす。ただし、R1が水素原子でR2がメチル基である
場合およびR1とR2が同時にメトキシ基である場合を除
く。） を有するフエニルピラジン誘導体。 - 【請求項２】R1が水素原子またはハロゲン原子で、R2が
ハロゲン原子である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 - 【請求項３】R1およびR2の少くとも一方が炭素数１〜４
のアルキル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 - 【請求項４】R1およびR2の少くとも一方が炭素数１〜４
のアルコキシ基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 - 【請求項５】一般式 （式中R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基または水酸基を表わし、R2はハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水酸基
を表わす。ただし、R1が水素原子でR2がメチル基である
場合およびR1とR2が同時にメトキシ基である場合を除
く。） で表わされるフエニルピラジン誘導体を有効成分とする
抗血栓剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60099382A JPH0665668B2 (ja) | 1985-05-10 | 1985-05-10 | フエニルピラジン誘導体および抗血栓剤 |
| AT86106311T ATE56709T1 (de) | 1985-05-10 | 1986-05-09 | Phenylpyrazinderivate, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzung und verwendung. |
| EP86106311A EP0204172B1 (en) | 1985-05-10 | 1986-05-09 | Phenylpyrazine derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use |
| DE8686106311T DE3674250D1 (de) | 1985-05-10 | 1986-05-09 | Phenylpyrazinderivate, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzung und verwendung. |
| US06/861,314 US4755514A (en) | 1985-05-10 | 1986-05-09 | Phenylpyrazine derivatives and thrombolytic agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60099382A JPH0665668B2 (ja) | 1985-05-10 | 1985-05-10 | フエニルピラジン誘導体および抗血栓剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61257978A JPS61257978A (ja) | 1986-11-15 |
| JPH0665668B2 true JPH0665668B2 (ja) | 1994-08-24 |
Family
ID=14245964
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60099382A Expired - Lifetime JPH0665668B2 (ja) | 1985-05-10 | 1985-05-10 | フエニルピラジン誘導体および抗血栓剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4755514A (ja) |
| EP (1) | EP0204172B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0665668B2 (ja) |
| AT (1) | ATE56709T1 (ja) |
| DE (1) | DE3674250D1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4868183A (en) * | 1986-07-21 | 1989-09-19 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | N-pyrazinyl substituted P-aminophenols |
| EP0397859A4 (en) * | 1987-11-12 | 1990-12-19 | Terumo Kabushiki Kaisha | Pyrazine derivatives and medicinal preparation containing same |
| US5304648A (en) * | 1992-09-29 | 1994-04-19 | Nestec S.A. | Pyrazine preparation |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5843961A (ja) * | 1981-09-09 | 1983-03-14 | Ube Ind Ltd | 新規なピラジン誘導体及びその製造法 |
-
1985
- 1985-05-10 JP JP60099382A patent/JPH0665668B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-05-09 AT AT86106311T patent/ATE56709T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-09 DE DE8686106311T patent/DE3674250D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-09 EP EP86106311A patent/EP0204172B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-09 US US06/861,314 patent/US4755514A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 2H.ORG.KHIM=1983 * |
| BULL.SOC.CHIM.FR=1968 * |
| CHEM.LETT=1980 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0204172A3 (en) | 1987-09-30 |
| JPS61257978A (ja) | 1986-11-15 |
| DE3674250D1 (de) | 1990-10-25 |
| EP0204172B1 (en) | 1990-09-19 |
| US4755514A (en) | 1988-07-05 |
| EP0204172A2 (en) | 1986-12-10 |
| ATE56709T1 (de) | 1990-10-15 |
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