JPS62242669A - ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤のエステルプロドラツグ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、ドーパミン−β−ヒドラキシラーゼを抑制す
る化合物のエステルプロドラッグである新規な化合物に
関する。

＾匪旦豊員 カテコールアミン生合成経路において、チロシンは３工
程でノルエピネフリン（ＮＥ）に変換される。中間体は
ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）およびドー
パミン（ＤＡ）である。ドーパミンは、酸素およびアス
コルビン酸の存在下でドーパミン−β−ヒドロキシラー
ゼ（ＤＢＨ）によりノルエピネフリンに水酸化される。

カテコールアミン活性の抑制は血圧を低下させる。ウニ
インシルブーム、マヨ・クリニカル・プロシーディンゲ
ス（Ｗｅｉｎｓｈｉｌｂｏｕｍ、Ｍａｙｏ　　Ｃ１１ｎ
。

Ｐｒｏｃ、　）、５ｊ、３９（１９８０）は、アドレナ
リン様受容体に作用してカテコールアミン活性を抑制す
る化合物を報告している。また、カテコールアミン生合
成経路はその３“工程のいずれかにおいて抑制すること
ができ、これによりＮＥｉ１ｍ度が減少する。抗高血圧
症作用の発現に加え、ＮＥ合成の抑制剤は、利尿剤、ナ
トリウム利尿剤、強心剤および血管拡張剤として作用す
る。ＤＢＨ活性の抑制はＤＡｆｉ度を増加させる利点を
付加することができ、これは、エルレイヒら、「二ニー
・アンチハイパーテンシブ・ドラッグズ」、スペクトラ
ム・パブリッシング（Ｅｈｒｒｅｉｃｈ　　ｅｔ　　ａ
ｌ、　、”ＮｅｗＡｎＬｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　
　Ｄｒｕｇｓ”、　ＳｐｅｃｔｕｍＰｕｂｌｉｓｈｉｎ
ｇ）、　１９７６．４０９〜４３２頁によって報告され
ているように、ある濃度において選択的な血管拡張活性
を有することが判明している。

ＤＢＨ抑制剤は、また、ラットにおける胃潰瘍の形成を
減少または防止することがヒダ力ら、「カテコールアミ
ン・アンド・ストレス」、ウスジンら編、パーマゴンプ
レス、オックスフォード（Ｈ１ｄａｋａｅｔ　　ａｌ、
　、　”Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ　　ａｎｄ　　５
ｔｒｅｓｓ’。

ｅｄｉｔ、　　ｂｙ　　Ｕｓｄｉｎ　　ｅｔ　　ａｌ、
　　、Ｐｅｒｍａｇｏｎ　　Ｐｒｅｓｓ。

０ｘｆｏｒｄ）、１９７６．１５９〜１６５頁およびオ
スミら６ジヤパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロノー（Ｏｓｕｍｉ　　ｅｔ　　ａｌ、　、　Ｊａｐａ
ｎ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、２３，９０４（１９７３）
によって証明されている。

多数のＤＢＩＩ抑制剤が知られている。これらは、通常
、二種類に分けられており、すなわち、酵素中の銅と結
合する金属キレート剤およびフェネチルアミン同族体で
ある。ローゼンベルグら、「エッセイズ・イン・二ニー
ロケミスドリー・アンド・ニューロファーマコロジー、
第４巻」、ユーディムら編、　ジジン・ライレイ・アン
ド・サンズ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌ、、”Ｅ
ｓ５ａｙｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｓｉｓｔｒｙａｎ
ｄ　　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　Ｖｏｌ
、４．“ｅｄｉｔ　ｂｙＹｏｕｄｉｍ　　ｅｔ　　ａｌ
、　、Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ　　＆　　５ｏｎｓ）。

１９８０．１７９〜＋９２頁およびゴールドシュタイン
、ファーマコロジカル・レビューズ（Ｇｏｌｄｓｔｅｉ
ｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｒｅｖ、　）、　１８　（
１）、　７７（１９６６）はＤＢＨ抑制剤を報告してい
る。前者は、多くの強力なり　Ｂ　Ｈ抑制剤がＤＡの芳
香族環に匹敵する大きさの疎水性側鎖を有しており、フ
ェネチルアミン同族体の４〜６炭素側鎖の末端ヒドロキ
ンル基の導入が強力な抑制剤を生しうろことを示唆した
と報告している。

公知のＤ　Ｂ　Ｈ抑制剤としては、 （ａ）５−アルキルピコリン酸誘導体［スダら、ケミカ
ル・アンド・ファーマシューティカル・プリテン（Ｓｕ
ｄａ　　ｅｔ　　ａｌ、　、Ｃｈｅｗ、　　Ｐｈａｒｍ
、　Ｂｕｌｌ、　）。

１７．２３７７（＋　９６９）：ウメザワら、バイオケ
ミカル・ファーマコロジー（Ｕｍｅｚａｗａ　　ｅｔ　
　ａｌ、　。

Ｉ３ｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、　１
９．３５（１９６９）；ヒダ力ら、モレキュラー・ファ
ーマコロジー（Ｈｉｄａｋａ　　ｅｔ　　ａｌ、　、Ｍ
ｏ１．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、９，１７２（１９
７３）；ミャノら、ケミカル・アンド・ファーマシュー
ティカル・プリテン（Ｍｉｙａｎｏ　ｅＬａｌ、　、Ｃ
ｈｅｗ、　Ｐｈａｒａ、Ｂｕｌｌ、　）、２６．２３２
８（１９７８）；　ミャノら、ヘテロサイクルズ（Ｍ　
１ｙａｎ。

ｅｔ　　ａｌ、　、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、土工
、７５５（１９８０）；クラックストンら、ヨーロピア
ン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｃ１ａｘｔ
ｏｎ　　ｅｔ　　ａｌ、　。

Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、３７，１
７９（１９７６）参照］ （ｂ）ＢＲｔ、８２４２［クラックストンら、ヨーロピ
アン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｃ１ａｘ
ｔｏｎ　　ｅｔ　　ａｌ、　、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　）。

３７．１７９（１９７６）参照］ （ｃ）　１−アルキルイミダゾール−２−チオール誘導
体［ハンロンら、ライフ・サイエンシーズ（Ｉｌａｎｌ
ｏｎ　　ｅｔ　　ａｌ、　、Ｌｉｆｅ　　Ｓｃｉ、　）
、１２，４１７（１９７３）；フラーら、アトバーンシ
ーズ・イン・エンザイム・レギュレーション（Ｆｕｌｌ
ｅｒ　　ｅｔａｌ、　、Ａｄｖ、　Ｅｎｚｙｍｅ　　Ｒ
ｅｇｕｌ、　）、　１５．２６７　（１９７６）参照］ （（Ｉ）置換チオウレア誘導体［ジョンソンら、ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメ
ンタル・セラビューティクス（Ｊ　ｏｈｎｓｏｎｅｔ　
　ａｌ、　、Ｊ、　Ｐｈａｒｓａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　
Ｔｈｅｒ、　）、上且且、２２９（１９＋３９）参照］
および（ｅ）ベンジルオキシアミンおよびベンジルヒド
ラジン［フレベリングら、バイオヒミカ・工・バイオフ
ィジカ・アクタ（Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇ　　ｅｔ　　ａｌ
、　。

Ｂｉｏｃｈｅａ、　Ｂｉｏｐｈｓ、　Ａｃｔａ）、６４
　、１２５（１９６２）：フレベリングら、バイオヒミ
カ・工・バイオフィジカ・アクタ（Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇ
　ｅｔ　ａｌ、、［３ｉｏｃｈｅｍ。

Ｂｉｏｐｈｓ、　Ａｃｔａ）、８．２１５（１９６２）
：パン・デル・スクートら、ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー・アンド・エクスベリメンタル・セラピュー
テ４”エクス（Ｖａｎ　　Ｄｅｒ　　５ｃｈｏｏｔ　　
ｅｔ　　ａｌ、　。

Ｊ　、　Ｐｈａｒｓａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、
　）、１土上、７４（１９６３）；ブルーム、アンルズ
・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミ−・オブ・サイエ
ンス（Ｂｌｏｏｍ。

Ａｎｎ、　Ｎ、　Ｙ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　）、　
Ｉ　Ｏ７，８７８（１９６３）参照］が挙げられる。

明らかなように、ベンジルオキシアミンおよびベンジル
ヒドラジン以外の前記化合物は全てその金属キレート特
性に対する抑制作用に基づいている。イミダゾール−２
−チオールのアルキル誘導体はより強力であり、おそら
く該酵素のアルキル置換基の非特異的相互作用によるも
のと思われる。

ベンジルオキシアミンおよびベンジルヒドラジンはフェ
ネチルアミン同族体であり、明らかに拮抗的抑制剤とし
て作用する。

前記化合物の他に、ルンティら、イル・ファルマコ・エ
ディズイオーネ・サイエンティフィカ（Ｒｕｎｔｉ　　
ｅｔ　　ａｌ、　、Ｉｆ　　Ｆａｒｍａｃｏ　　Ｅｄ、
　Ｓｃｉ、）。

ｌ見、２６０（１９８０）は、他のフザリン酸誘導体お
よび同族体がＤ　Ｂ　Ｈを抑制するということを報告し
ている。これらには、フザリン酸の２倍の抑制活性を有
するフェニルピコリン酸、および５−（４−クロロブチ
ル）ピコリン酸、およびフザリン酸およびフザリン酸誘
導体の置換アミドおよび５−ブチロイルピコリン酸、５
−アミノピコリン酸および５−ヒドラジノピコリン酸お
よびそれらの誘導体のアミドのようなその他の化合物が
挙げられる。

ビダカら、モレキュラー・ファーマコロジー（Ｈｉｄａ
ｋａ　　ｅｔ　　ａｌ、　、Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　　Ｐ
ｈａｍａｃｏｌｏｇｙ）。

９．１７２〜１７７（１９７２）は、５−（３，４−ジ
ブロモブチル）ピコリン酸および５−（ジメチルジチオ
カルバモイル）メチルビコリン酸がＤ　Ｂ　Ｈ抑制剤で
あることを報告している。

ブピコミドである５−（ｎ−ブチル）ピコリンアミンは
エルレイヒら、「二ニー・アンデバイバーテンシブ・ド
ラッグズ」、スペクトラム・パブリケーションズ（Ｅｈ
ｒｒｅｉｃｈ　　ｅｔ　　ａｌ、　、　”ＮｅｗＡｎｔ
ｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　　Ｄｒｕｇｓ”、　Ｓｐ
ｅｃｔｒｕｍｒ’ｕｂｌｉｃａＬｉｏｎｇ）、　Ｉ　９
７６．４０９〜４３２頁によって抗血圧症活性を有する
Ｄ　Ｂ　Ｈ抑制剤であることが報告されている。

米国特許第４５３２３３１号には、２位にメルカプトま
たはアルキルチオ基を有する一連の１−フェニルおよび
１−フェニルアルキルイミダゾール化合物が開示されて
いる。これらの化合物は、ＤＢＨ抑制活性を有すると記
載されている。

米国特許第４４８７７６１号は、ストレプトベルティシ
リウム（Ｓｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕａ）の
株の発酵ブロスから単離したいくつかのメチルビリジン
誘導体を開示している。これらの化合物はＤＢＨ活性を
抑制する。

フリートマンら、サイコツマティック・メディシン（Ｆ
ｒｉｅｄａａｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ
ａｔｉｃ　Ｍｅｄ、）。

４０．１０７（１９７８）は該観察の有意性は不確実で
あるが、アルファーメチル−ＤＯＰＡ、グアネチジンお
よびレゼルピンにて処置した患者はＤＢ１１濃度が低下
したが、プロプラノロールおよび利尿剤にて処置した患
者はＤＢＨ濃度が低下しなかったと報告している。

公知のＤＢＨ抑制剤の非特異的で、しばしば、毒性であ
る性質のため、これらの化合物の臨床的用途が排除され
てきた。例えば、フザリン酸は、肝毒性である。例えば
、テレサヮら、ジャパニーズ・サーキュレーション・ジ
ャーナル（Ｔ　ｅｒｅｓａｗａｅｔ　　ａｌ、　、Ｊａ
ｐａｎ、　Ｃｉｒ、　Ｊ、　）、３５，３３９（１９７
Ｉ）およびその引用文献参照。おそらく、ピリコン酸構
造が多くの金属タンパク質や酵素と非特異的に相互作用
し、認められる種々の副作用を生じろものと考えられる
。

米国特許第３４８８４２３号には、式：［式中、Ｒ２お
よびＲ３は水素およびｎｌは置換フェニルとすることが
できる］ で示される化合物を開示している。該化合物は、鎮痛、
抗炎症および解熱特性を有していると言われている。ゲ
ルバートら（Ｇｅｒｂｅｒｔ　　ｅｔ　　ａｌ、　）、
米国特許第３９１５９８０号は、Ｒ１がフェニルまたは
フェニル（炭素数１〜３）アルキルとなりうるような化
合物をイミダゾリル−２−チオアルカン酸エステル類の
中間体として開示している。

アイバーラン。アクタ・ケミ力・スカンジナビカ（Ｉｖ
ｅｒｓｏｎ、Ａｃｔａ　　Ｃｈｅｗ、　５ｃａｎｄ、　
）、２１．２７９（１９６７）は、式： ［式中、Ｒは−ＣＯ、Ｈまたは−ＣＨｘ　Ｎ　ＨＣａ　
Ｈｓとすることができる］ で示される化合物を報告しているが、該化合物の医薬用
途を報告していない。

発明の要約 本発明は、哺乳類のＤ　Ｂ　Ｈが該ヒドロキシおよびス
ルフ、ヒドリル置換基においてエステル化された置換ヒ
ドロキシフェニル−またはヒドロキシフェニルアルキル
イミダゾール−２−チオール類の投与ならびに該ヒドロ
キシ置換基においてエステル化された置換ヒドロキシフ
ェニル−またはヒドロキシフェニルアルキルイミダゾー
ル−２−アルキルチオール類の投与により抑制されると
いう発見にある。これらの化合物の投与は、持続的ＤＢ
Ｈ抑制を生じる。

本発明の好ましい化合物としては、１−（４°−アセト
キシー３゛、５°−ジフルオロベンジル）−２−（アセ
チルチオ）イミダゾール、１−（４’−アセトキシ−３
°−フルオロベンジル）−２−（アセチルチオ）イミダ
ゾールおよびＩ−（４°−アセトキシヘンシル）−２−
（アセチルチオ）イミダゾールが挙げられる。

本発明は、また、ヒトを含む哺乳類のＤ　Ｂ　！（活性
の抑制に用いる化合物に関する。

本発明の方法に有用な化合物および医薬担体からなるこ
とを特徴とする医薬組成物も本発明に包含される。

発明の詳説 哺乳類への投与後ＤＢＨを抑制する本発明化合物は、式
： ［式中、Ｙは水素、ハロゲン、炭素数１〜４のハロアル
キルまたは合成的に得られるその置換基の４個までの組
合せ；ＲはＩＮ、−Ｃ−（Ｒ，は水素または炭素数１〜
４のアルキル）：Ｒ２はＲと同意義または炭素数１〜４
のアルキル；ｎは０〜４を意味すで示される化合物また
はその医薬上許容される塩もしくは水和物である。

好適には、ｎは０．２．３または４、好ましくは、ｌを
意味する。

好適には、Ｒｔは炭素数１〜４のアルキル、好ましくけ
、ＲＩ　　Ｃ（ＲＩは水素または炭素数１〜４のアルキ
ル）を意味する。

好適には、Ｒ１は水素、好ましくは、炭素数１〜４のア
ルキル、最も好ましくは、メチルである。

特に、本発明の好ましい化合物としては、１−（４°−
アセトキシ−３′，５′−ジフルオロベンジル）−２−
（アセデルチオ）イミダゾール、１−（４′−アセトキ
シー３°−フルオロベンジル）−２−（アセチルチオ）
イミダゾールおよび１−（４°−アセトキシベンジル）
−２−（アセチルチオ）イミダゾールが挙げられる。

式（１）に用いられる場合、炭素数１〜４のハロアルキ
ルは、１〜４個の炭素原子および１〜５個のハロゲン原
子を有するハロゲン化アルキル置換基を包含するものと
定義される。式（１）に包含されろ炭素数ｌ〜４のハロ
アルキルの例としては、トリフルオロメチルおよびペン
タクロロエチルが挙げられろ。

式（［）は、Ｒ１が水素である化合物、すなわち、イミ
ダゾール残基が式： 式（１）の化合物は、後記反応式Ｉにて示されろような
公知の方法により対応するヒドロキシフェニルイミダゾ
ール−２−チオール類および２−アルキルチオール類な
らびにヒドロキシフェニルアルキルイミダゾール−２−
チオール類および２−アルキルチオール類から調製され
る。

反応式Ｉ （Ｂ）　　　　　　　　　　　　　（Ｃ）反応式Ｉにお
いて、Ｙ、ｒｌおよびｎは前記と同意義およびＲ１は水
素または炭素数１〜４のアルキルを意味する。

反応式Ｉは、標準条件下の反応による無水酢酸のような
１〜４個の炭素原子を有する有機酸の無水物を用いた出
発のヒドロキシフェニルイミダゾール−２−チオール類
および２−アルキルチオール類ならびにヒドロキシフェ
ニルアルキルイミダゾール−２−チオール類および２−
アルキルチオール？ｎ　（Ａ　）のエステル化を示して
いる。ヒドロキシおよびスルフヒドリル基がエステル化
された式（Ｂ）の化合物は、Ｒ５が水素である式（Ａ）
の化合物から製造される。対比して、ヒドロキシ基のみ
がエステル化された式（Ｃ）の化合物は、Ｒｏが炭素数
１〜４のアルキルである式（Ａ）の化合物から製造され
る。式（Ｂ）および（Ｃ）の化合物は、本発明の式（１
）の化合物を全て包含する。

出発のヒドロキシフェニルアルキルイミダゾール−２−
チオール類および２−アルキルチオール類は、対応する
ベンジル、フェニルまたはフェニルアルキル化合物、例
えば、ベンズアルデヒド類から製造され、前記参考文献
にて公知であるか、または、後記式■（式中、Ｙは前記
と同意義、Ｒ４は炭素数！〜４のアルキルおよびｎは１
〜４）にて示されるような公知の方法により容易に入手
でき反応式■ ＩＩυ　　　　　（の 反応式■は、中間体置換ベンジルアミン類（Ｅ）を得る
ため、アミノアセトアルデヒドアセタールを用い、つい
で、例えば、接触還元またはＮａＢＨ，、ＬｉＡｌＨ４
もしくはＡｌ１−１コのような還元剤処理による還元に
よるベンズアルデヒド類（ｎ＝０）（Ｄ）の還元的アミ
ノ化を示している。酸性チオシアネートとの反応により
、中間体（Ｅ）は、イミダゾール−２−チオール生成物
（Ｆ）を生じる。例えば、ＢＢｒｓまたはＨＢｒを用い
た該アルコキシ基の脱保護または、希薄水酸化物を用い
た芳香族求核置換により出発のフェノール性化合物（Ｇ
）を得る。

スルフヒドリル残基上に位置したアルキル基を有する出
発化合物（Ａ）は、好ましくは、例えば、Ｂ［ｌｒｓで
脱保護に付し、該メルカプト基をアルキル化する臭化ア
ルキルの形成を進行させることによって製造する。別法
として、式（Ｇ）の化合物の有機溶媒、例えば、メタノ
ール、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド
中溶液または懸濁液をアルキル化剤、例えば、ヨウ化ア
ルキル、臭化アルキルまたはアルキルトシレートと反応
させる。

ｎが２．３または４のフェノール性化合物は、好ましく
は、置換フェニルアルカン酸類の酸ハライド、好ましく
は、塩化物とアミノアセトアルデヒドアセタール類のカ
ップリングおよびその後の還元によって生じる中間体置
換フェニルアルキルアミン類から製造する。

出発のヒドロキシフェニルイミダゾール−２−チオール
類（ｎ＝０）は、好ましくは、適当な置換フェニルイン
チオシアネートとアミノアセトアルデヒドアセクールの
反応、ついで、強酸触媒環化によって製造する。

本発明の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、強いま
たは適度な強さの有機または無機酸にて公知の方法によ
り形成される。例えば、該塩基を無機または有機酸と、
エタノールのような水混和性溶媒中で反応させ、溶媒を
除去して塩を単離させるか、または、エチルエーテルま
たはクロロホルムのような核酸を溶解できる水非混和性
溶媒中で反応させ、直接または溶媒の除去により所望の
塩を分離する。本発明に包含される語基の例としては、
マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、ンユウ酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩が挙げられる。

ヒトを含む補乳順に投与した場合、式（りの化合物はＤ
ＢＩＩ活性を抑制するので、該化合物は利尿剤、ナトリ
ウム利尿剤、強心剤、抗高血圧症剤および血管拡張剤な
らびに抗ｆＩｉ瘍誘発剤としての治療的有用性を有する
。

実質的にダブラダおよびツルヒャー、ライフ・サイエン
シーズ（ＤａＰｒａｄａ　　ａｎｄ　　Ｚｕｒｃｈｅｒ
。

Ｌｉｆｅ　　５ｃｉｅｎｃｅｓ）、１９．１１６１（１
９７６）の方法により、抹消ドーパミン（ＤＡ）および
ノルエピネフリン（ＮＥ）ａ度におよぼす本発明の化□
合物およびその非エステル化同族体のｉｎ　　ｖｉｖｏ
におけるその効果を調べた。５匹の自然発生高血圧症ラ
ットの群に２回経口投与し、２回目の投与は１回目の投
与の約１８時間後に行ない、２回目の投与倹約２時間し
て該ラットを屠殺した。平均した結果を組織１ｇ当たり
のＤＡおよびＮＥのマイクログラムで表わし、表１に示
す。表１に示した結果から明らかなように、本発明の化
合物は、組織ドーパミン濃度の増加ならびにその非エス
テル化同族体および公知のＤ　Ｂ　Ｈ抑制剤であるフザ
リン酸によって生じる組織ドーパミン／ノルエピネフリ
ン比と同等の比への変化を示した。

表Ｉ （１）　Ｐ＜０．００１ （２）　ｐ＜ｏ、ｏｏｓ さらに、本発明の化合物およびその非エステル化同族体
の２つについての自然発生高血圧症ラットの血圧に及ぼ
す効果を測定した。試験するそれぞれの化合物の溶液ま
たは懸濁液を腹腔的投与し、尾部動脈中に挿入した内在
カニユーレを用いて２６０分間血圧を測定した。ある試
験において、５０ｍｇ７ｋｇの１−（４°−アセトキシ
ベンジル）−２−（アセチルチオ）イミダゾールの効果
は、同用量の１−（４°−ヒドロキシベンジル）−２−
チオイミダゾールに匹敵した。ビヒクル処理した対照と
比較した場合、両方の化合物は、投与して約２０分後続
計的に有意な血圧減少を示したが、投与後２６０分にお
いて本発明のエステル化化合物によって生じた血圧減少
のみが依然として統計的に有意であった。

該化合物は、カプセル、錠剤または注射剤のような都合
のよい投与単位形に処方される。固形または液体医薬担
体を用いることができる。固体担体には、澱粉、乳糖、
硫酸カルシウムニ水和物、白陶土、ショ糖、タルク、ゼ
ラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびステアリン酸が包含される。液体担体に
は、シロップ、ビーナツツ油、オリーブ油、生理食塩水
および水が包含される。同様に、担体あるいは希釈剤に
は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸
グリセリンの単独またはワックスとの併用にようないず
れも遅延物質が包含される。

固体担体の量は広範に変化させることができるが、好ま
しくは、投与単位当たり約２５＊９〜約１９である。液
体担体を用いろ場合、該調製物は、シロップ、エマルジ
タン、ソフトゼラチンカプセル、アンプルのような滅菌
注射液または水性または非水性懸濁液の形とすることが
できる。

医薬調製物は、所望の経口または非経口製品を得るのに
適した成分の混合、造粒および、要すれば、錠剤形態に
ついては打錠あるいは混合、充填および溶解を含む通常
の製剤化技術に従って製造される。

医薬投与単位における本発明の化合物の用量は、活性化
合物の０．１〜１００ｚ９７に９、好ましくは、０．１
〜５０ｔｔｔ９／に９の範囲から選ばれる有効、かつ、
非毒性ｍとすることができる。選択した用量を治療の必
要なヒト患者に１日当り、１〜６回、経口的、経直腸的
、または注射または連続的注入により投与する。非経口
投与は低用量を用いることが好ましい。しかしながら、
経口投与は、患者に安全で、都合のよい場合には、高用
量で用いることもできる。

寒１鯉 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ ｌ−（４’−アセトキシ−３′，５′−ジフルオロベン
ジル）−２−（アセチルチオ）イミダゾール４−メトキ
シ−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド１７．２９（
０，１モル）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタ
ールＩＯ，５９（０，１モル）およびメタノール！村の
混合物を９５℃にて１０分間加熱する。得られた混合物
をエタノール１５Ｏｐ（ｌに溶解し、１０％炭素上パラ
ジウム１ｇで水素の吸収が緩慢になるまで（約２時間）
水素化する。

該触媒を濾過し、濾液を１．５Ｎ塩酸８０１ｅおよびチ
オシアン酸カリウムＩ　Ｏ，４９（０，１１モル）で処
理する。得られた混合物を容積が１００１に鉱型するま
で沸騰させ、ついで、さらに１時間還流下に加熱し、５
℃に冷却する。沈澱した結晶を濾過し、水で洗浄し、乾
燥する。エタノールから再結晶して１−（４°−メトキ
シ−３′，５′−ジフルオロベンジル）−１，３−ジヒ
ドロ−２１−１−イミダゾール−２−チオンを得ろ。収
率７２％、融点１５６〜１５８℃。

前記にて製造した該４−メトキシベンジルイミダゾール
化合物１．８５９（０，００７２モル）の塩化メチレン
６０酎中混合液をＢＢｒｓ７．０９（０，０２８モル）
の塩化メチレンｌ０ｘｒｌ中溶液で処理する。該反応混
合物を室温にて１．５時間撹拌し、０℃に冷却し、注意
しながらメタノール５０ｚｆｆで処理する。溶媒を留去
し、残渣をエタノールから再結晶して１−（４°−ヒド
ロキシ−３゛、５°−ジフルオロベンジル）−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−チオン０．５２ｇ
（２８％）を得る。

融点２１３〜２１５℃。

′前記と同様にして調製した！−（４°−ヒドロキシ−
３′，５′−ジフルオロベンジル）−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−イミダゾール−２−チオン０．９８９（４，０
５ミリモル）の試料を無水酢酸２（１＋＋ｅと撹拌し、
該混合物を加熱還流し、無色の溶液を得る。この溶液を
２時間還流し、冷却し、ロータリー・エバポレーターで
濃縮する。淡黄色油状物を得、それを冷却して結晶化す
る。該固体を沸騰エーテルに溶解し、該溶液を濾過し、
少量のヘキサンで希釈して１−（４’−アセトキシ−３
゛、５°−ジフルオロベンジ′Ａ／）−２−ｃアセチル
チオ）イミダゾールを結晶固体として得る。収率８５％
、融点１０７〜１０８℃。

実施例２ ｌ−（４°−アセトキシ−３′，５′−ジフルオロベン
ジル）−２−（メチルチオ）イミダゾール１−（４°−
メトキシ−３′，５′−ジフル才ロベンジル）−１，３
−ジヒドロ−２！（−イミダゾール−２−チオン０．０
０４６モルの塩化メチレン４０１中溶液をＢＢｒａＯ，
０１４モルの塩化メチレン１ＯｒｘＱ中溶液で処理する
。４時間後、メタノールを注意しながら加え、該混合物
をさらに１８時間撹拌し、溶媒を留去する。残渣を水に
溶解し、酢酸エチルで洗浄し、炭酸水素ナトリウムで中
和し、酢酸エチルで抽出する。該抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去して１−（４°−ヒ
ドロキシ−３’、５’−ジフルオロベンジル）−２−（
メチルチオ）イミダゾールを得る。ついで実施例１の方
法において！−（４°−ヒドロキシ−３′，５′−ジフ
ルオロベンジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
ール−２−チオンに代えてこの化合物を用い！−（４°
−アセトキシ−３°。

５°−ジフルオロベンジル）−２−（メチルチオ）イミ
ダゾールを得る。

実施例３ ｌ−（４°−アセトキシフェニルプロピル）−２−（ア
セチルチオ）イミダゾール ３−（４°−メトキシフェニル）−１−プロピオンアル
デヒドから出発して、実施例１の方法により１−（４−
アセトキシフェニルプロピル）−２−（アセデルチオ）
イミダゾールを得る。

実施例４ ｌ−（４’−アセトキシ−３゛−フルオロベンノル）−
２−（アセデルチオ）イミダゾール４−メトキシ−３−
フルオロベンズアルデヒドｔ５．４ｇ（０，１モル）、
アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール１０．５９
（０，１モル）およびメタノールｌ肩Ｑの混合物を９５
℃にて１０分間加熱する。得られた混合物をエタノール
＋５０ｉ（！に溶解し、ｌＯ％炭素上パラジウム！りで
水素の吸収が緩慢になるまで（約２時間）水素化する。

該触媒を濾過し、濾液を１．５Ｎ塩酸８０ｘＱおよびチ
オシアン酸カリウム１０．４９（０，１１モル）で処理
する。得られた混合物を容積が＋００ｙ９に減少するま
で沸騰させ、ついで、さらに１時間還流下に加熱し、５
℃に冷却する。沈澱した結晶を濾過し、水で洗浄し、乾
燥する。エタノールから再結晶して１−（４°−メトキ
シ−３゛−フルオロベンジル）−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−イミダゾール−２−チオンを得る。収率６５％、融
点！５６〜１５７℃。

前記にて製造した該４−メトキシベンジルイミダゾール
化合物１．７２９（０，００７２モル）の塩化メチレン
６０ｘＱ中混合液をＢＢｒｓ７．（１９（０，０２８モ
ル）の塩化メチレン１０ｘＱ中溶液で処理する。該反応
混合物を室温にて１．５時間撹拌し、０℃に冷却し、注
意しながらメタノール５０ｘＱで処理する。溶媒を留去
し、残渣をエタノールから再結晶して１−（４°−ヒド
ロキシ−３°−フルオロベンジル）−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−イミダゾール−２−チオンを得る。融点１６１
−１６５℃。

前記と同様にして調製した１−（４°−ヒドロキシ−３
゛−フルオロベンジル）−１，３−ジヒドロ−２１１−
イミダゾール−２−チオン２．０９（８，９ミリモル）
の試料を無水酢酸２（ｌＩ１２と蒸気浴上で１時間加熱
する。ついで、該反応混合物を水３５ｚＱで処理する。

この混合物を激しく撹拌し、沈澱した固体を濾過し、乾
燥する。これをエタノールから２回再結晶してＩ−（４
°−アセトキシ−３゜−フルオロベンジル）−２−（ア
セチルチオ）イミダゾールｔ、６５ｇ（収率６０％）を
得る。融点７８〜８０℃。

実施例５ ｌ−（４’−アセトキシベンジル）−２−（アセチルチ
オ）イミダゾール ４−メトキシベンズアルデヒド１３．６９（０゜１モル
）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセクール１０．
５９（０，１モル）およびメタノール！ｚＱの混合物を
９５℃にて１０分間加熱する。得られた混合物をエタノ
ール１５（１１！に溶解し、１０％炭素上パラジウム１
９で水素の吸収が緩慢になるまで（約２時間）水素化す
る。該触媒を濾過し、濾液を１．５Ｎ塩酸８０ｙｉＱお
よびチオシアン酸カリウム１０．４９（０，１１モル）
で処理する。得られた混合物を容積が１００１１２に減
少するまで沸騰させ、ついで、さらに１時間還流下に加
熱し、５℃に冷却する。沈澱した結晶を濾過し、水で洗
浄し、乾燥する。エタノールから再結晶して１−（４°
−メトキシベンジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−チオンを得る。収率６５％、融点１４０
℃。

前記にて製造した該４−メトキシベンジルイミダゾール
化合物１．５９９（０，００７２モル）の塩化メチレン
６０＊ｅ中混合液をＢＢｒｓ７．０１Ｆ（０，０２８モ
ル）の塩化メチレン１０腐ｉ２中溶液で処理する。該反
応混合物を室温にて１．５時間撹拌し、０℃に冷却し、
注意しながらメタノール５０ｚ（ｌで処理する。溶媒を
留去し、残渣をエタノールから再結晶して１−（４°−
ヒドロキシベンジル）−１゜３−ジヒドロ−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−チオンを得る。融点１８８℃。

前記と同様にして調製した！−（４°−ヒドロキシベン
ジル）−１，３−ジヒドロ−２１−１−イミダゾール−
２−チオン１．６９（７，９ミリモル）の試料を無水酢
酸６ｍ１２と蒸気浴上で１時間加熱する。この間に透明
溶液が形成し、ついで徐々に沈澱が形成ずろ。該反応混
合物を水中に注ぎ、該混合物を３０分間激しく撹拌し、
存在する固体を濾過し、乾燥し、エタノールから２回再
結晶してＩ−（４゜−アセトキシベンジル）−２−（ア
セチルチオ）イミダゾール１．１７９（収率５２％）を
得る。融点９９〜１０１’ｃ。

覧−（４°−アセトキシベンジル）−２−（アセチルチ
オ）イミダゾールのエタノール溶液を塩化水素のジエチ
ルエーテル中溶液で酸性化して！−（４°−アセトキシ
ベンジル）−２−（アセチルチオ）イミダゾール塩酸塩
を得る。

実施例６ 本発明化合物投与用の経口投与形態は、以下の成分を篩
にかけ、混合し、ハードゼラチンカプセルに充填するこ
とにより製造する。

成分　　　　　　重量（ｊ！９） ｌ−（４°−アセトキシ−３′、５゛−ジフルオロベン
ジル）−２−（アセチル チオ）イミダゾール　　　　　　　　　　　５０ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　５乳糖　　　　　
　　　　　　　　　　　　　７５実施例７ ショ糖、硫酸カルシウムニ水和物および以下に示したベ
ンジルイミダゾールを以下に示した割合で混合し、１０
％ゼラチン溶液とともに造粒する。

湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥し、澱粉、タルクおよびステ
アリン酸と混合し、篩にかけ、錠剤に打錠する。

成　分　　　　　　　　　　　　　重量（！９）１−（
４’−アセトキシ−３°−フルオロベンジル）−２−Ｃ
アセチルチオ）イミダゾール　　　　　　　　　　　　
　　　　１００硫酸カルシウムニ水和物　　　　　　　
１５０シヨ糖　　　　　　　　　　　　　　　２０澱粉
　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌＯタルク　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５ステアリン酸　　　
　　　　　　　　　　　　３実施例８ ！−（４°−アセトキシベンジル）−２−（アセチルチ
オ）イミダゾール塩酸塩７５Ｒ９を標準生理食塩水２５
酎中に分散し、注射用調製物を特徴する特許出願人　ス
ミスクライン・ベックマン・コーポレイション

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙは水素、ハロゲン、炭素数１〜４のハロアル
   キルまたは合成的に得られるその置換基の４個までの組
   合せ；Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿１
   は水素または炭素数１〜４のアルキル）；Ｒ＿２はＲと
   同意義または炭素数１〜４のアルキル；ｎは０〜４を意
   味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
   は水和物。
2. （２）ｎが１である前記第１項の化合物。
3. （３）Ｒ＿２が炭素数１〜４のアルキルである前記第（
   ２）項の化合物。
4. （４）Ｒ＿２がＲである前記第（２）項の化合物。
5. （５）Ｒ＿１がメチルである前記第（４）項の化合物。
6. （６）１−（４′−アセトキシ−３′，５′−ジフルオ
   ロベンジル）−２−（アセチルチオ）イミダゾールであ
   る前記第（５）項の化合物。
7. （７）１−（４′−アセトキシ−３′−フルオロベンジ
   ル）−２−（アセチルチオ）イミダゾールである前記第
   （５）項の化合物。
8. （８）１−（４′−アセトキシベンジル）−２−（アセ
   チルチオ）イミダゾールである前記第（５）項の化合物
   。
9. （９）前記第（１）項の化合物および医薬上許容される
   担体からなることを特徴とする医薬組成物。
10. （１０）該化合物がｌ−（４′−アセトキシ−３′，５
    ′−ジフルオロベンジル）−２−（アセチルチオ）イミ
    ダゾールである前記第（９）項の医薬組成物。
11. （１１）該化合物が１−（４′−アセトキシ−３′−フ
    ルオロベンジル）−２−（アセチルチオ）イミダゾール
    である前記第（９）項の医薬組成物。
12. （１２）該化合物が１−（４′−アセトキシベンジル）
    −２−（アセチルチオ）イミダゾールである前記第（９
    ）項の医薬組成物。
13. （１３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは後記と同意義である］ で示される化合物と式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙは後記と同意義およびＲ＿３は水素または炭
    素数１〜４のアルキルを意味する］ で示される化合物を反応させることを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙは水素、ハロゲン、炭素数１〜４のハロアル
    キルまたは合成的に得られるその置換基の４個までの組
    合せ；ＲはＲ＿１−Ｃ−（Ｒ＿１は水素または炭素数１
    〜４のアルキル）；Ｒ＿２はＲと同意義または炭素数１
    〜４のアルキル；ｎは０〜４を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
    は水和物の製造法。
14. （１４）製造される化合物が１−（４′−アセトキシ−
    ３′，５′−ジフルオロベンジル）−２−（アセチルチ
    オ）イミダゾールである前記第（１３）項の製造法。
15. （１５）製造される化合物が１−（４′−アセトキシ−
    ３′−フルオロベンジル）−２−（アセチルチオ）イミ
    ダゾールである前記第（１３）項の製造法。
16. （１６）製造される化合物が１−（４′−アセトキシベ
    ンジル）−２−（アセチルチオ）イミダゾールである前
    記第（１３）項の製造法。