JPS62108869A - ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制物質 - Google Patents
ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制物質Info
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- JPS62108869A JPS62108869A JP61259599A JP25959986A JPS62108869A JP S62108869 A JPS62108869 A JP S62108869A JP 61259599 A JP61259599 A JP 61259599A JP 25959986 A JP25959986 A JP 25959986A JP S62108869 A JPS62108869 A JP S62108869A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
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- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、ドーパミン−β−ヒドロキンラーゼを抑制す
る新規な化合物に関する。
る新規な化合物に関する。
発明の背景
カテコールアミン生合成経路において、ヂロンンは３工
程でノルエピネフリン（ＮＥ）に変換される。中間体は
ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｄ０＋）Ａ）およびド
ーパミン（ＤＡ）である。ドーパミンは、酸素およびア
スコルビン酸の存在下でドーパミン−β−ヒドロキンラ
ーゼ（ＤＰＩ−１）によりノルエピネフリンに水酸化さ
れる。
程でノルエピネフリン（ＮＥ）に変換される。中間体は
ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｄ０＋）Ａ）およびド
ーパミン（ＤＡ）である。ドーパミンは、酸素およびア
スコルビン酸の存在下でドーパミン−β−ヒドロキンラ
ーゼ（ＤＰＩ−１）によりノルエピネフリンに水酸化さ
れる。
カテコールアミン活性の抑制は血圧を低下させろ。ウニ
インシルブーム、マヨ・クリニカル・プロソーディンゲ
ス（Ｗｅｉｎｓｈｉｌｂｏｕｍ、 Ｍａｙｏ Ｃ１１
ｎ。
インシルブーム、マヨ・クリニカル・プロソーディンゲ
ス（Ｗｅｉｎｓｈｉｌｂｏｕｍ、 Ｍａｙｏ Ｃ１１
ｎ。
Ｐｒｏｃ、 ）、５５．３９（１９８０）は、アドレナ
リン手、η受容体に作用してカテコールアミン活性を抑
制する化合物を報告している。また、カテコールアミン
生合成経路はその３工程のいずれかにおいて抑制するこ
とができ、これによりＮＥ濃度が減少する。抗高血圧症
作用の発現に加え、ＮＥ合成の抑制剤は、（り原剤、ナ
トリウム利尿剤、強心剤および血管拡張剤として作用す
る。Ｄ Ｂ Ｈ活性の抑制はＤＡ濃度を増加させる利点
を付加することができ、これは、エルレイヒら、「ニュ
ー・アンチハイパーテンシブ・ドラッグズ」、スペクト
ラム・パブリッシング（Ｅｈｒｒｅｉｃｈ ｅｔ
ａｌ、、“ＮｅｗＡｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ
Ｄｒｕｇｓ″、 Ｓｐｅｃｔｕｍ Ｐｕｂｌｉ−ｓｈ
ｉｎｇ）、 Ｉ ９７６．４０９〜４３２頁によって
報告されているように、ある濃度において選択的な血管
拡張活性を有することが判明している。
リン手、η受容体に作用してカテコールアミン活性を抑
制する化合物を報告している。また、カテコールアミン
生合成経路はその３工程のいずれかにおいて抑制するこ
とができ、これによりＮＥ濃度が減少する。抗高血圧症
作用の発現に加え、ＮＥ合成の抑制剤は、（り原剤、ナ
トリウム利尿剤、強心剤および血管拡張剤として作用す
る。Ｄ Ｂ Ｈ活性の抑制はＤＡ濃度を増加させる利点
を付加することができ、これは、エルレイヒら、「ニュ
ー・アンチハイパーテンシブ・ドラッグズ」、スペクト
ラム・パブリッシング（Ｅｈｒｒｅｉｃｈ ｅｔ
ａｌ、、“ＮｅｗＡｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ
Ｄｒｕｇｓ″、 Ｓｐｅｃｔｕｍ Ｐｕｂｌｉ−ｓｈ
ｉｎｇ）、 Ｉ ９７６．４０９〜４３２頁によって
報告されているように、ある濃度において選択的な血管
拡張活性を有することが判明している。
Ｄ Ｂ ｌ−１抑制剤は、また、ラットにおける胃潰瘍
の形成を減少または防止することがヒダ力ら、「カテコ
ールアミン・アンド・ストレス」、ウスジンラ編、パー
マゴンプレス、オックスフォード（）−ｆｉｄａｋａ
ａｔ ａｌ、 、 ”Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ
ａｎｄＳｔｒｅｓｓ”、 ｅｄｉｔ、 ｂｙ Ｕｓ
ｄｉｎ ｅｔ ａｌ、、 ＰｅｒｍａｇｏｎＰｒｅｓ
ｓ、 ０ｘｆｏｒｄ）、 Ｉ ９７６． Ｉ ５９〜Ｉ
Ｇ ５頁およびオスミら、ジャパニーズ・ジャーナル
・オブ°ファーマコロン−（Ｏｓｕｍｉ ｅｔ ａ
ｌ、 、 、ＪａｐＸ！ｎＪ、 Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、 ）、２３，９０４（１９７３）によって証明され
ている。
の形成を減少または防止することがヒダ力ら、「カテコ
ールアミン・アンド・ストレス」、ウスジンラ編、パー
マゴンプレス、オックスフォード（）−ｆｉｄａｋａ
ａｔ ａｌ、 、 ”Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ
ａｎｄＳｔｒｅｓｓ”、 ｅｄｉｔ、 ｂｙ Ｕｓ
ｄｉｎ ｅｔ ａｌ、、 ＰｅｒｍａｇｏｎＰｒｅｓ
ｓ、 ０ｘｆｏｒｄ）、 Ｉ ９７６． Ｉ ５９〜Ｉ
Ｇ ５頁およびオスミら、ジャパニーズ・ジャーナル
・オブ°ファーマコロン−（Ｏｓｕｍｉ ｅｔ ａ
ｌ、 、 、ＪａｐＸ！ｎＪ、 Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、 ）、２３，９０４（１９７３）によって証明され
ている。
多数のＤ Ｂ Ｉ−１抑制剤が知られている。これらは
、通常、二種類に分けられており、すなわち、酵素中の
銅と結合する金属キレート剤およびフェネチルアミン同
族体である。ローゼンベルグら、「エッセイズ・イン・
ニューロケミストリー・アンド・ニューロファーマコロ
ジー、第４巻」、ユーディムら編、ノヨン・ライレイ・
アンド・サンズ（Ｒｏｓｃｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ
、 、Ｅ ５ｓａｙｓ ｉ ｎＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ。
、通常、二種類に分けられており、すなわち、酵素中の
銅と結合する金属キレート剤およびフェネチルアミン同
族体である。ローゼンベルグら、「エッセイズ・イン・
ニューロケミストリー・アンド・ニューロファーマコロ
ジー、第４巻」、ユーディムら編、ノヨン・ライレイ・
アンド・サンズ（Ｒｏｓｃｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ
、 、Ｅ ５ｓａｙｓ ｉ ｎＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ。
ＶＯｔ、 ４． ”ｅｄｉｔ ｂｙ Ｙｏｕｄｉｍ
ｅｔ ａｔ、 、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ ＆
５ｏｎｓ）、１９８０．１７’Ｊ−１９２頁およびゴー
ルドツユタイン、ファーマコロノカル・レヒューズ（Ｇ
ｏｌｄｓｔｅｉｎ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｒｅｖ、
）。
ｅｔ ａｔ、 、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ ＆
５ｏｎｓ）、１９８０．１７’Ｊ−１９２頁およびゴー
ルドツユタイン、ファーマコロノカル・レヒューズ（Ｇ
ｏｌｄｓｔｅｉｎ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｒｅｖ、
）。
ユ（＋）、 ７７（＋ ９６６）はＤ Ｂ Ｈ抑制剤を
報告している。肋者は、多くの強力なりＢＨ抑制剤がＤ
Δの芳香族環に匹敵する大きさの疎水性側鎖を有してお
り、フェネチルアミン同族体の４〜６炭素側ＳＣＩの末
端ヒドロギンル基の導入が強力な抑制剤を生じうろこと
を示唆したと報告している。
報告している。肋者は、多くの強力なりＢＨ抑制剤がＤ
Δの芳香族環に匹敵する大きさの疎水性側鎖を有してお
り、フェネチルアミン同族体の４〜６炭素側ＳＣＩの末
端ヒドロギンル基の導入が強力な抑制剤を生じうろこと
を示唆したと報告している。
公知のＤ ｒ３ Ｈ抑制剤としては、
（ａ）５−アルキルピコリン酸誘導体［スダら、ケミカ
ル・アンド・ファーマシューティヵル・プリテン（Ｓｕ
ｄａ ｅｔ ａｌ、 、Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒ
ｍ、 Ｂｕｌｌ、）。
ル・アンド・ファーマシューティヵル・プリテン（Ｓｕ
ｄａ ｅｔ ａｌ、 、Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒ
ｍ、 Ｂｕｌｌ、）。
Ｉ ７．２３７７（１９６９）：ウメザヮら、バイオケ
ミカル・ファーマコロジー（Ｕｍｅｚａｗａ ｅｔ
ａｌ、 。
ミカル・ファーマコロジー（Ｕｍｅｚａｗａ ｅｔ
ａｌ、 。
Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）、 Ｉ
９．３５（１９Ｇ ９）；ヒダ力ら、モレキュラー・フ
ァーマコロノー（１（ｉｄａｋａ ｅＬ ａｌ、
、 Ｍｏ１． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）、９゜１７２（１
９７３）；ミャノら、ケミカル・アンド・ファー、マノ
ニーティカル・プリテン（Ｍ １ｙａｎ。
９．３５（１９Ｇ ９）；ヒダ力ら、モレキュラー・フ
ァーマコロノー（１（ｉｄａｋａ ｅＬ ａｌ、
、 Ｍｏ１． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）、９゜１７２（１
９７３）；ミャノら、ケミカル・アンド・ファー、マノ
ニーティカル・プリテン（Ｍ １ｙａｎ。
ｅ、ｔ ａＬ 、Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、Ｌ３ｕ１
１．）、 ２６ 、２３２８（１９７８）；ミャノら、
ペテａザイクルズ（Ｍ １ｙａｎ。
１．）、 ２６ 、２３２８（１９７８）；ミャノら、
ペテａザイクルズ（Ｍ １ｙａｎ。
ｅｔ ａｌ、 、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、 Ｉ
４．７５５（１９８Ｑ）：クラックストンら、ヨーロ
ピアン・ジャーナル・才ブ・ファーマコロノー（ＣＩａ
ｘｔｏｎ ｃｔ ａｔ、 。
４．７５５（１９８Ｑ）：クラックストンら、ヨーロ
ピアン・ジャーナル・才ブ・ファーマコロノー（ＣＩａ
ｘｔｏｎ ｃｔ ａｔ、 。
Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）、３７．
＋ ７９（１９７６）参照］ （ｂ）１３ＲＬ ８２４２［クラックストンら、ヨーロ
ピアン・ツヤ−ナル・オブ・ファーマコロノー（Ｃ１ａ
ｘｔｏｎ ｅｔ ａｌ、 、Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、 ）。
＋ ７９（１９７６）参照］ （ｂ）１３ＲＬ ８２４２［クラックストンら、ヨーロ
ピアン・ツヤ−ナル・オブ・ファーマコロノー（Ｃ１ａ
ｘｔｏｎ ｅｔ ａｌ、 、Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、 ）。
３７．１７９（＋９７６）参照コ
（ｃ） ｌ−アルキルイミダゾール−２−チオール誘導
体［ハンロンら、ライフ・サイエンシーズ（Ｉ−１ａｎ
ｌｏｎ ｅｔ ａｌ、 、Ｌｉｌ’ｅ Ｓｃｉ、
）、１２．４１７（１９７３）；フラーら、アトバー
ンシーズ・イン・エンザイム・レギュレーション（Ｆｕ
ｌｌｅｒ ｅｔａｌ、 、Ａｄｖ、 Ｅｎｚｙ
ｍｅ Ｒｃｇｕｌ、 ）、Ｉ ５，２ ６ ７
（１９７６）参照］ （ｄ）置換ヂオウレア誘導体［ジョンソンら、ジャーナ
ル・才ブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメン
タル・セラピコ−ティクス（、Ｊ ｏｈｎｓｏｎｅｔ
ａｌ、 、Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ＥＸＩ）、
Ｔｈｅｒ、 ）、Ｉ ６８．２２９（＋ ９６９）参
１ｊｊｉコおよび（ｅ）ヘンシルオキシアミンおよびヘ
ンジルヒドラメン［フレベリングら、ハイオヒミヵ・工
・バイオフイノ力・アクタ（ＣｒｅｖｅＨｎｇ ｅｔ
ａｔ、 。
体［ハンロンら、ライフ・サイエンシーズ（Ｉ−１ａｎ
ｌｏｎ ｅｔ ａｌ、 、Ｌｉｌ’ｅ Ｓｃｉ、
）、１２．４１７（１９７３）；フラーら、アトバー
ンシーズ・イン・エンザイム・レギュレーション（Ｆｕ
ｌｌｅｒ ｅｔａｌ、 、Ａｄｖ、 Ｅｎｚｙ
ｍｅ Ｒｃｇｕｌ、 ）、Ｉ ５，２ ６ ７
（１９７６）参照］ （ｄ）置換ヂオウレア誘導体［ジョンソンら、ジャーナ
ル・才ブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメン
タル・セラピコ−ティクス（、Ｊ ｏｈｎｓｏｎｅｔ
ａｌ、 、Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ＥＸＩ）、
Ｔｈｅｒ、 ）、Ｉ ６８．２２９（＋ ９６９）参
１ｊｊｉコおよび（ｅ）ヘンシルオキシアミンおよびヘ
ンジルヒドラメン［フレベリングら、ハイオヒミヵ・工
・バイオフイノ力・アクタ（ＣｒｅｖｅＨｎｇ ｅｔ
ａｔ、 。
Ｂｉｏｃｈｉｍ、 Ｂｉｏｐｈｓ、 Ａｃｔａ）、
６４ 、 Ｉ ２５（１９６２）、タレベリングら、バ
イオヒミカ・工・バイオフィン力・アクタ（Ｃｒｃｖｃ
ｌｉｎｇ ｅｔａｌ、、Ｂｉｏｃｈｉｍ。
６４ 、 Ｉ ２５（１９６２）、タレベリングら、バ
イオヒミカ・工・バイオフィン力・アクタ（Ｃｒｃｖｃ
ｌｉｎｇ ｅｔａｌ、、Ｂｉｏｃｈｉｍ。
Ｂｉｏｐｈｓ、 Ａｃｔａ）、８，２１５（１９６２）
：パン・デル・スタートら、ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラビュー
ティックス（Ｖａｎ Ｄｅｒ ５ｃｈｏｏｔ ｅ
ｔ ａｌ、 。
：パン・デル・スタートら、ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラビュー
ティックス（Ｖａｎ Ｄｅｒ ５ｃｈｏｏｔ ｅ
ｔ ａｌ、 。
Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌｙ Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒ、
）、 Ｉ ４１．７４（１９６３）； ブルーム、ア
ンルズ・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミ−・オブ・
サイエンス（Ｂｌｏｏｍ。
）、 Ｉ ４１．７４（１９６３）； ブルーム、ア
ンルズ・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミ−・オブ・
サイエンス（Ｂｌｏｏｍ。
Ａｎｎ、 Ｎ、 Ｙ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、 ）、
Ｉ Ｏ７，８７８（１９６３）参照］が挙げられる。
Ｉ Ｏ７，８７８（１９６３）参照］が挙げられる。
明らかなよう（こ４、ヘンジルオキンアミンおよびヘン
シルヒドラジン以外の前記化合物は全てその金属キレー
ト特性に対する抑制作用に基づいている。イミダゾール
−２−チオールのアルキル誘導体はより強力であり、お
そらく該酵素のアルキル置換基の非特異的相互作用によ
るものと思われる。
シルヒドラジン以外の前記化合物は全てその金属キレー
ト特性に対する抑制作用に基づいている。イミダゾール
−２−チオールのアルキル誘導体はより強力であり、お
そらく該酵素のアルキル置換基の非特異的相互作用によ
るものと思われる。
ベンノルオキンアミンおよびベンジルヒドラジンはフェ
ネチルアミン同族体であり、明らかに拮抗的抑制剤とし
て作用する。
ネチルアミン同族体であり、明らかに拮抗的抑制剤とし
て作用する。
面記化合物の他に、パンティら、イル・ファルマコ・エ
ディズイオーネ・サイエンティフィ力（Ｒｕｎｔｉ
ｅｔ ａｌ、 、１１ Ｆａｒｍａｃｏ Ｅｄ、
Ｓｃｉ、 ）。
ディズイオーネ・サイエンティフィ力（Ｒｕｎｔｉ
ｅｔ ａｌ、 、１１ Ｆａｒｍａｃｏ Ｅｄ、
Ｓｃｉ、 ）。
３６．２６０（１９８０）は、他のフザリン酸誘導体お
よび同族体がＤＢＨを抑制するということを報告してい
る。これらには、フザリン酸の２倍の抑制活性を有する
フェニルピコリン酸、および５−（４−クロロブデル）
ピクリン酸、およびフザリン酸およびフザリン酸誘導体
の置換アミドおよび５−ブチロイルピコリン酸、５−ア
ミノピコリン酸および５−ヒドラジノピコリン酸および
それらの誘導体のアミドのようなその他の化合物か挙げ
られる。
よび同族体がＤＢＨを抑制するということを報告してい
る。これらには、フザリン酸の２倍の抑制活性を有する
フェニルピコリン酸、および５−（４−クロロブデル）
ピクリン酸、およびフザリン酸およびフザリン酸誘導体
の置換アミドおよび５−ブチロイルピコリン酸、５−ア
ミノピコリン酸および５−ヒドラジノピコリン酸および
それらの誘導体のアミドのようなその他の化合物か挙げ
られる。
ヒダ力ら、モレキュラー・ファーマコロジー（Ｈｉｄａ
ｋａ ｅｔ ａｌ、 、Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ Ｐ
ｈａｍａｃｏｌｏｇｙ）。
ｋａ ｅｔ ａｌ、 、Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ Ｐ
ｈａｍａｃｏｌｏｇｙ）。
９．１７２〜１７７（＋９７２）は、５−（３，４−ジ
ブロモブチル）ピクリン酸および５−（ジメチルンヂオ
力ルバモイル）メチルピコリン酸がＤＢＨ抑制剤である
ことを報告している。
ブロモブチル）ピクリン酸および５−（ジメチルンヂオ
力ルバモイル）メチルピコリン酸がＤＢＨ抑制剤である
ことを報告している。
ブピコミド、５−（ｎ−ブチル）ピコリンアミンはエル
レイヒら、「ニュー・アンチハイパーテンノブ・トラッ
クズ」、スペクトラム・パブリケーノヨンズ（Ｅｈｒｒ
ｅｉｃｈ ｅｔ ａｔ、 、 “Ｎｅｗ７＼ｎｔｌ
ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ＤｒｕｇＳ”、 Ｓｐｅ
ｃｔｒｕｍＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、 Ｉ ９７６
．４０９〜４３２頁によって抗高血圧症活性を有するＤ
Ｂ Ｉ−１抑制剤であることが報告されている。
レイヒら、「ニュー・アンチハイパーテンノブ・トラッ
クズ」、スペクトラム・パブリケーノヨンズ（Ｅｈｒｒ
ｅｉｃｈ ｅｔ ａｔ、 、 “Ｎｅｗ７＼ｎｔｌ
ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ＤｒｕｇＳ”、 Ｓｐｅ
ｃｔｒｕｍＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、 Ｉ ９７６
．４０９〜４３２頁によって抗高血圧症活性を有するＤ
Ｂ Ｉ−１抑制剤であることが報告されている。
ヨーロッパ特許出願第１２５０３３号には、２位にメル
カプトまたはアルギルチオ基を有する一連の１−フェニ
ルおよびＩ−フェニルアルキルイミダゾール化合物が開
示されている。これらの化合物は、Ｄ Ｂ Ｉ−１抑制
活性を有するしのと記載されている。
カプトまたはアルギルチオ基を有する一連の１−フェニ
ルおよびＩ−フェニルアルキルイミダゾール化合物が開
示されている。これらの化合物は、Ｄ Ｂ Ｉ−１抑制
活性を有するしのと記載されている。
米国特許第４４１８７７６１号は、ストレプトヘルティ
ンリウム（Ｓ ｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ
）の（朱の発酵ブロスから単離したいくつかのメチルピ
リジン誘導体を開示している。これらの化合物はＤ Ｂ
ｌ（活性を抑制する。
ンリウム（Ｓ ｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ
）の（朱の発酵ブロスから単離したいくつかのメチルピ
リジン誘導体を開示している。これらの化合物はＤ Ｂ
ｌ（活性を抑制する。
米国特ＡＩＦ第１１５３２３３１号は、Ｄ １３ ＩＩ
活性を抑制ずろ種々の１−ベンジル−２−アミノメチル
イミダゾール誘導体を開示しており、これらの誘導体を
含存する医薬組成物およびＤ Ｐ Ｉ−１活性を抑制す
るためのこれらの誘導体の使用の方法を包含している。
活性を抑制ずろ種々の１−ベンジル−２−アミノメチル
イミダゾール誘導体を開示しており、これらの誘導体を
含存する医薬組成物およびＤ Ｐ Ｉ−１活性を抑制す
るためのこれらの誘導体の使用の方法を包含している。
公知のＤ Ｂ Ｉ−１抑制物質の非特異的で、しばしば
、毒性の効果により、これらの化合物の臨床的使用が排
除されてきた。フザリン酸は、例えば肝毒性である。例
えば、テラサワら（Ｔｅｒａｓａｗａ ｅｔ ａｌ
。
、毒性の効果により、これらの化合物の臨床的使用が排
除されてきた。フザリン酸は、例えば肝毒性である。例
えば、テラサワら（Ｔｅｒａｓａｗａ ｅｔ ａｌ
。
）［ツヤパン・サーキュレイション・ジャーナル（Ｊａ
ｐａｎ、 Ｃｉｒ、 Ｊ、 ）、３５，３３９（１９
７１）およびその引用文献参照。恐らく、ピクリン酸構
造が多数の金属蛋白質および酵素と非特異的に相互作用
して観察される副作用を生じるのであろう。
ｐａｎ、 Ｃｉｒ、 Ｊ、 ）、３５，３３９（１９
７１）およびその引用文献参照。恐らく、ピクリン酸構
造が多数の金属蛋白質および酵素と非特異的に相互作用
して観察される副作用を生じるのであろう。
現在開発されているドーパミン−β−ヒドロキシラーセ
抑制物質に構造的に関連４−る化合物は以前合成された
ことがある。これらの公知化合物は式。
抑制物質に構造的に関連４−る化合物は以前合成された
ことがある。これらの公知化合物は式。
［式中、ｎは０およびＸは水素、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ
ＣＩ（２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＩ（２ＣＨ（Ｃト■３）２
、 臭素、塩素、ヨウ素、ＣＦ３、ＮＯ２、またはＣ
０ＯＨ。
ＣＩ（２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＩ（２ＣＨ（Ｃト■３）２
、 臭素、塩素、ヨウ素、ＣＦ３、ＮＯ２、またはＣ
０ＯＨ。
あるいはこれらの組合イっせ：および
ｎはＩおよびＸは水素を意味する］
で示される化合物を包含する。例えば、ケミカル・アブ
ストラクツ（Ｃｈｅｍ、 ＡｂＳｔｒ、 ）７６ ：
ｌ ３５８４７ｗ；ケミカル・アブストラクッ（Ｃｈ
ｃｍ。
ストラクツ（Ｃｈｅｍ、 ＡｂＳｔｒ、 ）７６ ：
ｌ ３５８４７ｗ；ケミカル・アブストラクッ（Ｃｈ
ｃｍ。
Ａｂｓｔｒ、）８８： １７００４３；ケミカル・アブ
ストラクツ（Ｃｈｅｍ、 Ａｂｓｔｒ、 ）６７ ：３
８２８３ ；ケミカル・アブストラクッ（Ｃｈｅｍ、
Ａｂｓｔｒ、 ）９４：６５５６３；ケミカル・アブス
トラクッ（Ｃｈｅｍ、 Ａｂｓｔｒ、 ）８４ ：＝１
４０７０、ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍ、 Ａ
ｂｓｔｒ、 ）７３ ：３６５９４、ケミカル・アブス
トラクッ（Ｃｈｃｍ、 Ａｂｓｔｒ、 ）８９：２１５
４０５参照。
ストラクツ（Ｃｈｅｍ、 Ａｂｓｔｒ、 ）６７ ：３
８２８３ ；ケミカル・アブストラクッ（Ｃｈｅｍ、
Ａｂｓｔｒ、 ）９４：６５５６３；ケミカル・アブス
トラクッ（Ｃｈｅｍ、 Ａｂｓｔｒ、 ）８４ ：＝１
４０７０、ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍ、 Ａ
ｂｓｔｒ、 ）７３ ：３６５９４、ケミカル・アブス
トラクッ（Ｃｈｃｍ、 Ａｂｓｔｒ、 ）８９：２１５
４０５参照。
しかしながら、これらの化合物を開示する文献かみは、
前記の式の化合物がドーパミン−β−ヒトロキノラーセ
抑制物質としての活性を存し、あるいは高血圧の如き疾
、弘の治療において宵効であり、ここにドーパミン−β
−ヒドロキンラーセ活性の減少により治療効果を生みだ
すといういずれの示唆も無い。これらの化合物は写真お
よび電気記録法、および分析法において試薬として用い
られてきた。また、これらの化合物のうちいくつかは殺
菌剤、除草剤、および農薬として用いられてきた。さら
に、これらの化合物のうち或ものは癩病をひき起こす細
菌のマウスの肉該上での増シ直を抑制することが判明し
た。
前記の式の化合物がドーパミン−β−ヒトロキノラーセ
抑制物質としての活性を存し、あるいは高血圧の如き疾
、弘の治療において宵効であり、ここにドーパミン−β
−ヒドロキンラーセ活性の減少により治療効果を生みだ
すといういずれの示唆も無い。これらの化合物は写真お
よび電気記録法、および分析法において試薬として用い
られてきた。また、これらの化合物のうちいくつかは殺
菌剤、除草剤、および農薬として用いられてきた。さら
に、これらの化合物のうち或ものは癩病をひき起こす細
菌のマウスの肉該上での増シ直を抑制することが判明し
た。
発明の要約
本発明はＤ Ｐ Ｉ−（が４−アラルギル１δ換−１，
２゜４−トリアゾール−３−チオール化合物および１１
−アラルキル置換−１，２，４−トリアゾール−３−ア
ルキルチオール化合物によって抑制されるという発見に
よるものである。これらの化合物は優れたものであり、
遅延Ｄ Ｂ Ｉ−Ｉ抑制を生じる。
２゜４−トリアゾール−３−チオール化合物および１１
−アラルキル置換−１，２，４−トリアゾール−３−ア
ルキルチオール化合物によって抑制されるという発見に
よるものである。これらの化合物は優れたものであり、
遅延Ｄ Ｂ Ｉ−Ｉ抑制を生じる。
本発明の好ましい化合物は・
＝１−（３°−フルオロベンジル）−１，２，４−トリ
アゾール−３−チオール； ４−（３′，５′−ノフルオロベンジル）−１，２゜４
−トリアゾール−３−チオール； ４−（３°、５′−ジフルオロ−４°−メトキンへツノ
ルー１．２．４−トリアゾール−３−チオール；および ４−（３′，５′−ノフルオロー４゛−ヒトロキノヘン
ノル＞−１，２，４１トリアゾール−３−チオールを包
含する。
アゾール−３−チオール； ４−（３′，５′−ノフルオロベンジル）−１，２゜４
−トリアゾール−３−チオール； ４−（３°、５′−ジフルオロ−４°−メトキンへツノ
ルー１．２．４−トリアゾール−３−チオール；および ４−（３′，５′−ノフルオロー４゛−ヒトロキノヘン
ノル＞−１，２，４１トリアゾール−３−チオールを包
含する。
さらに本発明の一態様において、４−アラルキル置換−
１，２，＝１−トリアゾール−３−千オール化合物およ
び４−アラルキル置換−１，２，４−トリアゾール−３
−アルキルチオール化合物の調製でｎｍな新規中間体が
提供される。各中間体は同族４−アラルキル置換−１，
２，４−１−リアゾール−３−チオール化合物のＮ−ア
ルキル置換フェニルチオセミカルバゾンまたはＮ−アル
キル置換フェニルチオセミカルバジドである。
１，２，＝１−トリアゾール−３−千オール化合物およ
び４−アラルキル置換−１，２，４−トリアゾール−３
−アルキルチオール化合物の調製でｎｍな新規中間体が
提供される。各中間体は同族４−アラルキル置換−１，
２，４−１−リアゾール−３−チオール化合物のＮ−ア
ルキル置換フェニルチオセミカルバゾンまたはＮ−アル
キル置換フェニルチオセミカルバジドである。
本発明は、またヒトを包含する咄乳動物においてＤｒ３
Ｈ活性を抑制する方法であり、４−アラルキル置換−１
，２，４−１−リアゾール−３−−１−オール化合物ま
たは４−アラルキル置換−１，２，１−トリアゾール−
３−アルキルチオール化合物の有効散を患者に体内投与
することより成る。
Ｈ活性を抑制する方法であり、４−アラルキル置換−１
，２，４−１−リアゾール−３−−１−オール化合物ま
たは４−アラルキル置換−１，２，１−トリアゾール−
３−アルキルチオール化合物の有効散を患者に体内投与
することより成る。
本発明には本発明の方法において？Ｔ Ｉｎ ｊ＝；、
化合物および医薬担体より成る医薬組成物が包含される
。
化合物および医薬担体より成る医薬組成物が包含される
。
発明の開示
１） Ｂ Ｈを抑制する本発明化合物は以下の式：［式
中、 ｎはＯ〜５゜ Ｒは水素または炭素原子数１〜，４のアルキル。
中、 ｎはＯ〜５゜ Ｒは水素または炭素原子数１〜，４のアルキル。
および
Ｘは水素、ハロゲン、炭素原子数１〜４のアルキル、Ｃ
Ｎ５Ｎｏ２．５０２Ｎ［、、ＣＯＯＩ−ｒ、ＣＨＯ１Ｏ
ＨＸＣＨ２０Ｈ，炭素原子数１〜４のアルコキシ、ＣＦ
３．５０２ＣＨ３、ｓ○２ｃＦ３、またはａが１〜５で
あるＣ Ｏ２ＣａＨ２ａ＋１、あるいはその５個までの
置換基の可能ないずれかの組合わせを意味する］ で示される化合物またはそのいずれもの医薬上許容され
る塩らしくは水和物である。ただし、ｎが０であってＸ
が水素、ＣＩ−（、、ＯＣＨ３、ＯＣｒ（２ＣＩ−Ｉ
、、０ＣＨｔＣＨｔＣＩ（（ＣＨ３）ｐ、臭素、塩素、
ヨウ素、ＣＦ３、Ｎ Ｏ２、Ｃ０ＯＨ，またはその組合
わせ、および ｎがｌであってＸが水素 である化合物を除く。
Ｎ５Ｎｏ２．５０２Ｎ［、、ＣＯＯＩ−ｒ、ＣＨＯ１Ｏ
ＨＸＣＨ２０Ｈ，炭素原子数１〜４のアルコキシ、ＣＦ
３．５０２ＣＨ３、ｓ○２ｃＦ３、またはａが１〜５で
あるＣ Ｏ２ＣａＨ２ａ＋１、あるいはその５個までの
置換基の可能ないずれかの組合わせを意味する］ で示される化合物またはそのいずれもの医薬上許容され
る塩らしくは水和物である。ただし、ｎが０であってＸ
が水素、ＣＩ−（、、ＯＣＨ３、ＯＣｒ（２ＣＩ−Ｉ
、、０ＣＨｔＣＨｔＣＩ（（ＣＨ３）ｐ、臭素、塩素、
ヨウ素、ＣＦ３、Ｎ Ｏ２、Ｃ０ＯＨ，またはその組合
わせ、および ｎがｌであってＸが水素 である化合物を除く。
以下の式。
Ｈ
（ＩＩ）
［式中、
ｎは０〜５；
Ｒは水素または炭素原子数Ｉ〜４のアルキル。
および
Ｘは水素、ハロゲン、炭素原子数１〜４のアルキル、Ｃ
Ｎ、Ｎｏ、、５ｏ２ＮＨ２、Ｃ０ＯＨ，ＣＨＯｌＯＨＳ
ＣＨ２０Ｈ１炭素原子数ｌ〜４のアルコキシ、ＣＦ ３
、Ｓｏ、ＣＨ３、Ｓ Ｏ２ＣＦ ３、またはａが１〜５
であるＣＯ２ＣａＨ、ａ ＋ ＋、あるいはその５ｇま
での置換基の可能ないずれかの組合わせを意味する］ で示される化合物またはその 医薬上許容される塩もし
くは水和物が、本発明の医薬組成物に包含され、かつ本
発明の方法で用いられる。
Ｎ、Ｎｏ、、５ｏ２ＮＨ２、Ｃ０ＯＨ，ＣＨＯｌＯＨＳ
ＣＨ２０Ｈ１炭素原子数ｌ〜４のアルコキシ、ＣＦ ３
、Ｓｏ、ＣＨ３、Ｓ Ｏ２ＣＦ ３、またはａが１〜５
であるＣＯ２ＣａＨ、ａ ＋ ＋、あるいはその５ｇま
での置換基の可能ないずれかの組合わせを意味する］ で示される化合物またはその 医薬上許容される塩もし
くは水和物が、本発明の医薬組成物に包含され、かつ本
発明の方法で用いられる。
式Ｉおよび■は、Ｒが水素である化合物の互変異性体、
すなわちイミダゾール基が以Ｆの式。
すなわちイミダゾール基が以Ｆの式。
のうちいずれかを有する旧記の式を有する化合物を包含
する乙のとする。
する乙のとする。
ｎが１である式ＩおよびＨの化合物は、後掲の又芯式Ｉ
に示す如き公知の方法により対応するベンジルアミンか
ら調製される。出発のベンジルアミンは公知であって出
版された文献中に記載されているかまたは容易に入手で
きる。
に示す如き公知の方法により対応するベンジルアミンか
ら調製される。出発のベンジルアミンは公知であって出
版された文献中に記載されているかまたは容易に入手で
きる。
反応式Ｉはトリエチルアミンの如き打機塩基の存在にお
いて、Ｘが式丁におけろと同一であるＸ置換基を有する
ベンジルアミン（Ａ）とチオホスゲンとを反応させて置
換ペンジルイソヂオノアネート（Ｂ）を生成させること
を説明するものである。
いて、Ｘが式丁におけろと同一であるＸ置換基を有する
ベンジルアミン（Ａ）とチオホスゲンとを反応させて置
換ペンジルイソヂオノアネート（Ｂ）を生成させること
を説明するものである。
置換ペンノルイソヂオノアネート（１３）より、２つの
同等に望ましい合成経路のうちいずれかを用いて４−ア
ラルキル置換−１，２，４〜トリアゾール−３−チオー
ル（Ｅ）が調製される。
同等に望ましい合成経路のうちいずれかを用いて４−ア
ラルキル置換−１，２，４〜トリアゾール−３−チオー
ル（Ｅ）が調製される。
反応式■
Ｓ
Ｉの経路において、置換ベンジルイソチオンアネート（
Ｂ）をヒドラノン水和物と反応させて置換Ｎ−ヘンノル
チオセミカルバゾン（Ｃ）を得る。ギ酸で付加環化して
、Ｎ〜ベンジルチオセミカルバゾン（Ｃ）から４−アラ
ルキル置換−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
（Ｅ）を得る。もう一つの経路を用いる場合、置換ベン
ジルイソチオンアネート（Ｂ）をホルミルヒドラジンと
反応させて置換Ｎ−ベンノルチオセミカルバジドＣＤ）
を得、それをアルカリ金属アルコキンド、例えばナトリ
ウムエトキンドの如き塩基で環化して４−アラルキル置
換−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（Ｅ）を
得る。
Ｂ）をヒドラノン水和物と反応させて置換Ｎ−ヘンノル
チオセミカルバゾン（Ｃ）を得る。ギ酸で付加環化して
、Ｎ〜ベンジルチオセミカルバゾン（Ｃ）から４−アラ
ルキル置換−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
（Ｅ）を得る。もう一つの経路を用いる場合、置換ベン
ジルイソチオンアネート（Ｂ）をホルミルヒドラジンと
反応させて置換Ｎ−ベンノルチオセミカルバジドＣＤ）
を得、それをアルカリ金属アルコキンド、例えばナトリ
ウムエトキンドの如き塩基で環化して４−アラルキル置
換−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（Ｅ）を
得る。
三臭化ホウ素または臭化水素酸で対応する式（Ｅ）の４
−アルコキシアラルキル置換−１，２，ｔ−トリアゾー
ル−３−チオール化合物を脱アルキル化して本発明の４
〜ヒドロキソアラルキル置換−１，２，４−１−リアゾ
ール−３−チオールを得る。
−アルコキシアラルキル置換−１，２，ｔ−トリアゾー
ル−３−チオール化合物を脱アルキル化して本発明の４
〜ヒドロキソアラルキル置換−１，２，４−１−リアゾ
ール−３−チオールを得る。
Ｒがメチル基である化合物は式（Ｅ）の化合物の範囲内
に包含される対応する４−アラルキル置換−１，２，１
−１−リアゾール−３−チオールを公知の方法により、
メタノール中ヨウ化メチルでアルキル化することによっ
て調製される。適当な溶媒中の臭化メチルまたは塩化メ
チルの如き他のアルキルハライドをヨウ化メチルと置き
換えることができる。さらに、Ｒがメチル以外のアルキ
ル基である化合物は、適当な溶媒中、対応する式（Ｅ）
の４−アラルキル置換−１，２，４−トリアゾール−３
−チオールをヨウ化ブチルの如きアルキルハライドと反
応させて所望する本発明の４−アラルキル置換−１，２
，４−トリアゾール−３−アルキルチオールを得ること
により調製される。
に包含される対応する４−アラルキル置換−１，２，１
−１−リアゾール−３−チオールを公知の方法により、
メタノール中ヨウ化メチルでアルキル化することによっ
て調製される。適当な溶媒中の臭化メチルまたは塩化メ
チルの如き他のアルキルハライドをヨウ化メチルと置き
換えることができる。さらに、Ｒがメチル以外のアルキ
ル基である化合物は、適当な溶媒中、対応する式（Ｅ）
の４−アラルキル置換−１，２，４−トリアゾール−３
−チオールをヨウ化ブチルの如きアルキルハライドと反
応させて所望する本発明の４−アラルキル置換−１，２
，４−トリアゾール−３−アルキルチオールを得ること
により調製される。
反応式Ｉではｎが１の場合を説明したが、ｎは０〜５で
あってもよい。ｎが０である化合物はベンジルアミン（
Ａ）をアニリンまたは置換アニリンで置き換える以外は
反応式Ｉの方法て調製される。
あってもよい。ｎが０である化合物はベンジルアミン（
Ａ）をアニリンまたは置換アニリンで置き換える以外は
反応式Ｉの方法て調製される。
ｎが２．３．４、または５である化合物もペンノルアミ
ン（Ａ）をフェネチルアミン、３−フェニル−１−プロ
ピルアミン、または４−フェニル−■−ブチルアミンの
如きフェニルアルキルアミン（アルキルアミンの炭素原
子数２〜５）で置き換える以外は反応式Ｉの方法によっ
て調製される。
ン（Ａ）をフェネチルアミン、３−フェニル−１−プロ
ピルアミン、または４−フェニル−■−ブチルアミンの
如きフェニルアルキルアミン（アルキルアミンの炭素原
子数２〜５）で置き換える以外は反応式Ｉの方法によっ
て調製される。
本発明の４−アラルキル置換−１，２，１−トリアゾー
ル−３−チオール化合物および４−アラルギルｊδ換−
１，２，４−トリアゾール−３−アルキルチオール化合
物を調製オろにおいて、以下の式［式中、 ｎはＯ〜５； Ｘは水素、ハロゲン、炭素原子数１〜４のアルキル、Ｃ
ＮＳＮＯ２，５ＯｔＮ＋−（ｚ、ＣＯ０１（、Ｃ１−１
０、ＯＩ−Ｉ、 ＣＩ−１２０１−１、炭素原子数１〜
４のアルコキノ、ＣＦ３．５ｏ２ＣＩ（、、Ｓｏ、ＣＦ
３、また；よａが１〜５であるＧＯ２ｃａｌ−１２３＋
１．あるいはその５個までの置換基の可能ない才′れ
かの組合ね仕、および ＷはＮ ＨｔまたはＮ １．１ Ｃｒ−１０を意味する
］て示される化合物（ただし、 ｎがＯであってＸが水素、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣｌ［
２Ｃ１■３．０ＣＨｔＣＨｔＣＨ（ＣＨ３）ｔ、臭素、
塩素、ヨウ素、ＣＦ ３、Ｎｏ６、ＣＯＯＨｌまたはそ
の組合わせ；および ｎかｌであってＸが水素 である化合物を除く）の中間体化合物が合成される。
ル−３−チオール化合物および４−アラルギルｊδ換−
１，２，４−トリアゾール−３−アルキルチオール化合
物を調製オろにおいて、以下の式［式中、 ｎはＯ〜５； Ｘは水素、ハロゲン、炭素原子数１〜４のアルキル、Ｃ
ＮＳＮＯ２，５ＯｔＮ＋−（ｚ、ＣＯ０１（、Ｃ１−１
０、ＯＩ−Ｉ、 ＣＩ−１２０１−１、炭素原子数１〜
４のアルコキノ、ＣＦ３．５ｏ２ＣＩ（、、Ｓｏ、ＣＦ
３、また；よａが１〜５であるＧＯ２ｃａｌ−１２３＋
１．あるいはその５個までの置換基の可能ない才′れ
かの組合ね仕、および ＷはＮ ＨｔまたはＮ １．１ Ｃｒ−１０を意味する
］て示される化合物（ただし、 ｎがＯであってＸが水素、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣｌ［
２Ｃ１■３．０ＣＨｔＣＨｔＣＨ（ＣＨ３）ｔ、臭素、
塩素、ヨウ素、ＣＦ ３、Ｎｏ６、ＣＯＯＨｌまたはそ
の組合わせ；および ｎかｌであってＸが水素 である化合物を除く）の中間体化合物が合成される。
本発明の化合物の医薬上許容される酸付加塩は当丈者に
公知の方法により、強いもしくは中程度に強い、ａ機も
しくは無機酸とて形成される。例えば、エタノールの如
き水混和性溶媒中、塩基を無機らしくは有機酸と反応さ
せて溶媒を除去することにより塩を単離するか、あるい
は酸が可溶性の場合はエヂルエーテルまたはクロロホル
ムの如き水非混和性溶媒中で反応させて所望する塩を直
接分離するかまたは溶媒を除去することにより単離−４
ろ。本発明に包含される塩の例にはマレイン酸塩、フマ
ール酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩
、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩および硝酸塩が包含される。
公知の方法により、強いもしくは中程度に強い、ａ機も
しくは無機酸とて形成される。例えば、エタノールの如
き水混和性溶媒中、塩基を無機らしくは有機酸と反応さ
せて溶媒を除去することにより塩を単離するか、あるい
は酸が可溶性の場合はエヂルエーテルまたはクロロホル
ムの如き水非混和性溶媒中で反応させて所望する塩を直
接分離するかまたは溶媒を除去することにより単離−４
ろ。本発明に包含される塩の例にはマレイン酸塩、フマ
ール酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩
、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩および硝酸塩が包含される。
式Ｉおよび■の化合物はＤ Ｂ Ｈ活性を抑制するので
、それらは利尿剤、ナトリウム利尿剤、強心薬、抗高血
圧剤および血管拡張剤、並びに抗潰瘍誘発剤として治療
価値を有する。
、それらは利尿剤、ナトリウム利尿剤、強心薬、抗高血
圧剤および血管拡張剤、並びに抗潰瘍誘発剤として治療
価値を有する。
Ｄ Ｂ Ｉ−（の存在においてチラミンのオクトバミン
への変換を検定する標塾法によりｉｎ ｖｉｔｒｏ
ＤＢ Ｉ−１抑制についてテストした本発明の化合物
および本発明の医薬組成物に包含されて本発明の方法に
おいて有用な化合物を表１にまとめる。ジエイ、ジェイ
・ピサノら（Ｊ、 Ｊ、 Ｐｉｓａｎｏ ｅｔ
ａｌ、 ）、ビョシミカ・工・ビョフィジカ・アクタ（
Ｂｉｏｃｈｉｍ、 Ｂｉｏｐｙｓ、 Ａｃｔａ）； ４
３．５６６〜５６８（１９６０）。３３０ｎｍにおける
分光光度法による吸光度を測定することによって、過ヨ
ウ素酸ナトリウムによるｐ−ヒドロキシベンズアルデヒ
ドへの酸化によりオクトパミンを検定した。表Ｉでは、
Ｄ Ｂ Ｈ活性が半分となった化合物のモル濃度（Ｉ
Ｃ７゜）で抑制を示す。融点（ｍｐ）は°Ｃ単位で示す
。このテストによりフザリン酸は８ｘｌＯ−”ＭのＩＣ
５ｏを有することが判明した。
への変換を検定する標塾法によりｉｎ ｖｉｔｒｏ
ＤＢ Ｉ−１抑制についてテストした本発明の化合物
および本発明の医薬組成物に包含されて本発明の方法に
おいて有用な化合物を表１にまとめる。ジエイ、ジェイ
・ピサノら（Ｊ、 Ｊ、 Ｐｉｓａｎｏ ｅｔ
ａｌ、 ）、ビョシミカ・工・ビョフィジカ・アクタ（
Ｂｉｏｃｈｉｍ、 Ｂｉｏｐｙｓ、 Ａｃｔａ）； ４
３．５６６〜５６８（１９６０）。３３０ｎｍにおける
分光光度法による吸光度を測定することによって、過ヨ
ウ素酸ナトリウムによるｐ−ヒドロキシベンズアルデヒ
ドへの酸化によりオクトパミンを検定した。表Ｉでは、
Ｄ Ｂ Ｈ活性が半分となった化合物のモル濃度（Ｉ
Ｃ７゜）で抑制を示す。融点（ｍｐ）は°Ｃ単位で示す
。このテストによりフザリン酸は８ｘｌＯ−”ＭのＩＣ
５ｏを有することが判明した。
第１表
化合物
４−ベンジル−１，２，４１２４〜１２５°２．４ Ｘ
ＩＦ５−トリアゾール−３−チ オール ４−（３’−フルオロベン １２４〜１２５°２．７Ｘ
ｌＯ−８ジル）−１，２，４−トリア ゾール−３−チオール ４−（３′，５′−ノフルオ １２９〜１３０°１．０
ＸＩＯ−’ロベンジル）−１，２，４− トリアゾール−３−チオ ール ４−（３′、５′−ノフルオ １２４〜１２６°１９×
ｌ０−５０−４°−メトキンベンジ ル）−１，２，４−トリアゾ ール−３−チオール ４−（３′，５′−ジフルオ １８４〜１８５°２．０
ＸｌＯ−’ロー４°−ヒドロキシベン ノル）−１，２，４−トリア ゾール−３−チオール 実質的にダブラダおよびツルヘル（Ｌ） ａＰ ｒａｄ
ａａｎｄ Ｚ ｕｒｃｈｅｒ） ［ライフ・サイエン
ンズ（Ｌ １ｒｅＳ ｃｉｅｎｃｅｓ）、！９，１１６
１（１９７６）］の方法により、本発明の１の化合物を
末情ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ
）濃度についてｉｎ ｖｉｖｏでその効果をテストし
た。５匹の自然発生性高血圧ラットの群に、２回目投与
が１回目投与の約１８時間後となるように経口で２回投
与し、２回目投与の約２時間後に殺した。組織１ｇ当た
りのＤＡおよびＮＥのμ９で表わした平均結果を第■表
に示す。
ＩＦ５−トリアゾール−３−チ オール ４−（３’−フルオロベン １２４〜１２５°２．７Ｘ
ｌＯ−８ジル）−１，２，４−トリア ゾール−３−チオール ４−（３′，５′−ノフルオ １２９〜１３０°１．０
ＸＩＯ−’ロベンジル）−１，２，４− トリアゾール−３−チオ ール ４−（３′、５′−ノフルオ １２４〜１２６°１９×
ｌ０−５０−４°−メトキンベンジ ル）−１，２，４−トリアゾ ール−３−チオール ４−（３′，５′−ジフルオ １８４〜１８５°２．０
ＸｌＯ−’ロー４°−ヒドロキシベン ノル）−１，２，４−トリア ゾール−３−チオール 実質的にダブラダおよびツルヘル（Ｌ） ａＰ ｒａｄ
ａａｎｄ Ｚ ｕｒｃｈｅｒ） ［ライフ・サイエン
ンズ（Ｌ １ｒｅＳ ｃｉｅｎｃｅｓ）、！９，１１６
１（１９７６）］の方法により、本発明の１の化合物を
末情ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ
）濃度についてｉｎ ｖｉｖｏでその効果をテストし
た。５匹の自然発生性高血圧ラットの群に、２回目投与
が１回目投与の約１８時間後となるように経口で２回投
与し、２回目投与の約２時間後に殺した。組織１ｇ当た
りのＤＡおよびＮＥのμ９で表わした平均結果を第■表
に示す。
第■表
対照（食塩水） ｏ、３ｔ＜ ９．９８
０．０３１４＊ｐ＜０．００１ さらに、４−（３°−フルオロベンジル）−１，２゜４
−トリアゾール−３−チオールの１鵠濁液または溶液を
５ｏＨ７ｉ＜ｇて自然発生性高血圧ラットに腹腔内投与
し、尾動脈中に入れた留置カニユーレを用いて２６０分
間、平均動脈血圧をモニターした。
０．０３１４＊ｐ＜０．００１ さらに、４−（３°−フルオロベンジル）−１，２゜４
−トリアゾール−３−チオールの１鵠濁液または溶液を
５ｏＨ７ｉ＜ｇて自然発生性高血圧ラットに腹腔内投与
し、尾動脈中に入れた留置カニユーレを用いて２６０分
間、平均動脈血圧をモニターした。
ヒヒクル処理対照と比較すると、テスト化合物は投与後
６０．１４０．１６０．２００および２４０分において
統計的に何色な血圧降下を生じさせた。
６０．１４０．１６０．２００および２４０分において
統計的に何色な血圧降下を生じさせた。
式■の化合物は、カプセル、錠剤または注射剤の如き都
合よい投与形態に処方できる。固体または液体の医薬担
体を用いることができる。固体担体は、スターチ、ラク
トース、硫酸力ルノウムニ水和物、白陶土、スクロース
、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカノア、ステ
アリン酸マタネンウムおよびステアリン酸を包含する。
合よい投与形態に処方できる。固体または液体の医薬担
体を用いることができる。固体担体は、スターチ、ラク
トース、硫酸力ルノウムニ水和物、白陶土、スクロース
、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカノア、ステ
アリン酸マタネンウムおよびステアリン酸を包含する。
液体担体は、ノロノブ、落花生油、オリーブ浦、食塩水
および水を包含する。同様に、担体あるいは希釈剤には
モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸りリ
セリルｊｌｉ独またはワックスとの併用の如きいずれら
の遅延物質が包含されてらよい。固体担体の量は広範囲
で変化させることができるが好ましくは、単位投与当た
り約２５ｍ９〜約１９である。液体担体を用いる場合、
組成物はンロノプエリキノル剤、−エマルジョン、ソフ
トセラヂンカプセル、アンプルの如き滅菌注射液、また
は水性もしくは非水性液体懸濁液の形態とする。
および水を包含する。同様に、担体あるいは希釈剤には
モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸りリ
セリルｊｌｉ独またはワックスとの併用の如きいずれら
の遅延物質が包含されてらよい。固体担体の量は広範囲
で変化させることができるが好ましくは、単位投与当た
り約２５ｍ９〜約１９である。液体担体を用いる場合、
組成物はンロノプエリキノル剤、−エマルジョン、ソフ
トセラヂンカプセル、アンプルの如き滅菌注射液、また
は水性もしくは非水性液体懸濁液の形態とする。
医薬組成物は、所望の経口または非経口製品を得るのに
適した成分の混合、顆粒化および、要すれば、錠剤につ
いては打鍵あるいは混合、充填および溶解を含も゛通常
の製剤化技術に従って製造される。
適した成分の混合、顆粒化および、要すれば、錠剤につ
いては打鍵あるいは混合、充填および溶解を含も゛通常
の製剤化技術に従って製造される。
前記した如き医薬投与単位における式■の本発明の化合
物のＭは、活性化合物のＯ，１〜１００；ｐｙ／に！／
、好ましくは、ｏ、ｔ 〜５ｏｍｙ／に９の範囲から選
択される有効で、非毒性の量である。該選択量をＤ Ｂ
１．Ｉ抑制を要するヒトの患者に、経口、経直腸、注
射により、または継続的な注入により毎日１〜６回投与
する。ヒトへの投与用経口投与単位は１〜５００ａｇの
活性化合物を含有する。低用量を用いる非経口投与が好
ましい。しかし、高、 用量の経口投与ら患者に安全
で都合よい場合には用いることができる。
物のＭは、活性化合物のＯ，１〜１００；ｐｙ／に！／
、好ましくは、ｏ、ｔ 〜５ｏｍｙ／に９の範囲から選
択される有効で、非毒性の量である。該選択量をＤ Ｂ
１．Ｉ抑制を要するヒトの患者に、経口、経直腸、注
射により、または継続的な注入により毎日１〜６回投与
する。ヒトへの投与用経口投与単位は１〜５００ａｇの
活性化合物を含有する。低用量を用いる非経口投与が好
ましい。しかし、高、 用量の経口投与ら患者に安全
で都合よい場合には用いることができる。
哺乳動物においてＤ Ｂ Ｈ活性を抑制する本発明の方
を去は、式Ｈの化合物のＤ Ｂ Ｈ抑制有効量をかかる
抑制を必要とする患者に体内投与することより成る。
を去は、式Ｈの化合物のＤ Ｂ Ｈ抑制有効量をかかる
抑制を必要とする患者に体内投与することより成る。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。
、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
Ｓ）１
１）ベンジルイソチオノアネートの調製テトラヒドロフ
ラン５０１１Ｉ２中のベンジルアミン５．４ｇ（０，０
５モル）およびトリエチルアミン１５．４ｍ＆（０，ｌ
１モル）の溶液を、−１０’Ｃまて冷却しながら２０
分間にわたってテトラヒドロフラン５０ｉｆ２中のチオ
ホスゲン４．、２ｍＱ（０，０５５モル）の溶液に滴下
した。混合物を２５°Ｃで２．７５時間攪拌し、濾過し
た。濾液を木炭で処理し、次いで濾過し、蒸発させて油
とした。該浦をヘキサノ・酢酸エチル（９０４０）で希
釈し、溶雁液としてヘキザン、酢酸エチル（９０：１０
）を用いるフラッ／ユ／リカカラム上で精製してベンジ
ルイソチオノアネートを黄色浦として得ノと。
ラン５０１１Ｉ２中のベンジルアミン５．４ｇ（０，０
５モル）およびトリエチルアミン１５．４ｍ＆（０，ｌ
１モル）の溶液を、−１０’Ｃまて冷却しながら２０
分間にわたってテトラヒドロフラン５０ｉｆ２中のチオ
ホスゲン４．、２ｍＱ（０，０５５モル）の溶液に滴下
した。混合物を２５°Ｃで２．７５時間攪拌し、濾過し
た。濾液を木炭で処理し、次いで濾過し、蒸発させて油
とした。該浦をヘキサノ・酢酸エチル（９０４０）で希
釈し、溶雁液としてヘキザン、酢酸エチル（９０：１０
）を用いるフラッ／ユ／リカカラム上で精製してベンジ
ルイソチオノアネートを黄色浦として得ノと。
１ｉ）Ｎ−ベンジルチオセミカルバゾンのｍｊ調製タノ
ール５０ｘρ中のペンノルイソチオシアネート５９（３
３，６ミリモル）の溶液を冷却し、ヒドラノン水和物１
．７９（３３，６ミリモル）の添加の間、０°Ｃにて攪
拌した。得られｆこ白色沈澱物を濾過によって集めてＮ
−ベンジルチオセミカルバゾン３．３ｇ（５６％）を得
た。融点１２４〜１２５°Ｃ １１ｉ ） １１−ベンジル−１、２、−１−トＩＪア
ゾールー３−チオールの調製 水蒸気浴上でギ酸６．ｗＩ２を加熱しく１５分間）、Ｎ
〜ヘノノルチオセミカルバゾン２． ２ｙ（１４，８ミ
リモル）を加えた。混合物をさらに１時間加熱し、次い
で冷却し、水１ｂｚａで希釈した。濾過によって沈澱物
を集め、１０％水性水酸化ナトリウム１ＯＨ０，を加え
た。得られた混合物を水蒸気浴上で１時間加熱し、次い
で冷却し、３Ｎ水性塩酸で酸性化した。生成物を濾過に
よって集め、エタノールから再結晶して４−ベンジル−
１，２，４−トリアゾール−３−チオール０．８ｇ（２
６％）を得た。融点１２４〜１２５℃ 実施例２ Ｈ １）３−フルオロヘンシルイソチオシアネートの調製 テトラヒドロフラン５０Ｒρ中の３〜フルオロベンノル
アミン６．３９ＣＯ，’０５モル）およびトリエチルア
ミン１５．４ｘ（１！（０，１１モル）の溶液を一１０
°Ｃまで冷却しながら２０分間にわたってテトラヒドロ
フラン５０ｍ（中のチオホスゲン４．２ｚ１２（０，０
５５モル）の溶液に滴下した。混合物を２５℃で２，７
５時間攪拌し、濾過した。濾液を木炭で処理し、次いで
濾過し、蒸発して浦とした。
ール５０ｘρ中のペンノルイソチオシアネート５９（３
３，６ミリモル）の溶液を冷却し、ヒドラノン水和物１
．７９（３３，６ミリモル）の添加の間、０°Ｃにて攪
拌した。得られｆこ白色沈澱物を濾過によって集めてＮ
−ベンジルチオセミカルバゾン３．３ｇ（５６％）を得
た。融点１２４〜１２５°Ｃ １１ｉ ） １１−ベンジル−１、２、−１−トＩＪア
ゾールー３−チオールの調製 水蒸気浴上でギ酸６．ｗＩ２を加熱しく１５分間）、Ｎ
〜ヘノノルチオセミカルバゾン２． ２ｙ（１４，８ミ
リモル）を加えた。混合物をさらに１時間加熱し、次い
で冷却し、水１ｂｚａで希釈した。濾過によって沈澱物
を集め、１０％水性水酸化ナトリウム１ＯＨ０，を加え
た。得られた混合物を水蒸気浴上で１時間加熱し、次い
で冷却し、３Ｎ水性塩酸で酸性化した。生成物を濾過に
よって集め、エタノールから再結晶して４−ベンジル−
１，２，４−トリアゾール−３−チオール０．８ｇ（２
６％）を得た。融点１２４〜１２５℃ 実施例２ Ｈ １）３−フルオロヘンシルイソチオシアネートの調製 テトラヒドロフラン５０Ｒρ中の３〜フルオロベンノル
アミン６．３９ＣＯ，’０５モル）およびトリエチルア
ミン１５．４ｘ（１！（０，１１モル）の溶液を一１０
°Ｃまで冷却しながら２０分間にわたってテトラヒドロ
フラン５０ｍ（中のチオホスゲン４．２ｚ１２（０，０
５５モル）の溶液に滴下した。混合物を２５℃で２，７
５時間攪拌し、濾過した。濾液を木炭で処理し、次いで
濾過し、蒸発して浦とした。
数曲をヘキサン：酢酸エチル（９０＋１０）で希釈し、
ヘキサン・酢酸エチル（９０：１０）で溶出ずろフラッ
シュシリカカラム上で精製して３−フルオロベンジルイ
ソチオシアネート４．３ｇ（５１％）を黄色油として得
た。
ヘキサン・酢酸エチル（９０：１０）で溶出ずろフラッ
シュシリカカラム上で精製して３−フルオロベンジルイ
ソチオシアネート４．３ｇ（５１％）を黄色油として得
た。
１ｉ）４ （３’−フルオロベンジル）−１−ホルミ
ル−３−チオセミカルバジドの調製 ３−フルオロベンジルイソチオシアネート４３９（２５
，５ミリモル）とポルミルヒドラジン１゜７ｇ（２８，
７モル）をエタノール３０＋ρ中で１時間還流した。反
応混合物を蒸発乾固し、ヘキサン、酢酸エチル（１：１
）でトリアゾ−ルし、濾過し、エタノール−ヘキサンか
ら再結晶して粗製の４−（３′−フルオロベンジル）−
１−ホルミル−３−チオセミカルバジド１．３ｇ（２２
％）を得た。
ル−３−チオセミカルバジドの調製 ３−フルオロベンジルイソチオシアネート４３９（２５
，５ミリモル）とポルミルヒドラジン１゜７ｇ（２８，
７モル）をエタノール３０＋ρ中で１時間還流した。反
応混合物を蒸発乾固し、ヘキサン、酢酸エチル（１：１
）でトリアゾ−ルし、濾過し、エタノール−ヘキサンか
ら再結晶して粗製の４−（３′−フルオロベンジル）−
１−ホルミル−３−チオセミカルバジド１．３ｇ（２２
％）を得た。
ｉｉｉ ） ４ （３’−フルオロベンジル）−１，
２，４−トリアゾール−３−千オールの調製 該粗製の４−（３°−フルオロベンジル）−１−ボルミ
ルー３−チオセミカルバジド１．３９を（エタノール２
５１Ｑ中のナトリウム０３９からの）ナトリウムエトキ
シドの溶液中で一晩還流した。反応物を濾過し、蒸発乾
固し、水で希釈した。水性溶液を１０％塩酸でＩ）８３
〜４に酸性化し、沈澱物を濾過によって集め、エタノー
ル−水から再結晶して４−（３°−フルオロベンノル）
−１，２，＝１−トリアゾール−３−チオール０．５ｇ
（＝１１％）を得た。融点１２４〜１２５℃ １ｖ）４−（３°−フルオロヘンシル）−１，２，４−
トリアゾール−３−チオール塩酸塩の調製エタノール性
溶液中の４−（３’−フルオロヘンシル）−１，２，４
−トリアゾール−３−チオールをジエチルエーテル中の
塩化水素の溶液で処理して４−（３’−フルオロヘンシ
ル）−１，２，４−トリアゾール−３−チオール塩酸塩
を得る。
２，４−トリアゾール−３−千オールの調製 該粗製の４−（３°−フルオロベンジル）−１−ボルミ
ルー３−チオセミカルバジド１．３９を（エタノール２
５１Ｑ中のナトリウム０３９からの）ナトリウムエトキ
シドの溶液中で一晩還流した。反応物を濾過し、蒸発乾
固し、水で希釈した。水性溶液を１０％塩酸でＩ）８３
〜４に酸性化し、沈澱物を濾過によって集め、エタノー
ル−水から再結晶して４−（３°−フルオロベンノル）
−１，２，＝１−トリアゾール−３−チオール０．５ｇ
（＝１１％）を得た。融点１２４〜１２５℃ １ｖ）４−（３°−フルオロヘンシル）−１，２，４−
トリアゾール−３−チオール塩酸塩の調製エタノール性
溶液中の４−（３’−フルオロヘンシル）−１，２，４
−トリアゾール−３−チオールをジエチルエーテル中の
塩化水素の溶液で処理して４−（３’−フルオロヘンシ
ル）−１，２，４−トリアゾール−３−チオール塩酸塩
を得る。
実施例３
ｉ）３．５−ジフルオロベンジルイソチオンアネートの
調製 テトラヒドロフラン５０７１ρ中の３，５−ジフルオロ
ベンジルアミン６．５９（０，０５モル）お上びトリエ
チルアミ：／１５． ４ＸＩ＋（（０，＋ １モル）の
溶液を、−１０℃まで冷却しながら２０分間にわたって
テトラヒドロフラン５０ｍＱ中のチオホスゲン４．２ｉ
（（０，０５５モル）の溶液に滴下した。
調製 テトラヒドロフラン５０７１ρ中の３，５−ジフルオロ
ベンジルアミン６．５９（０，０５モル）お上びトリエ
チルアミ：／１５． ４ＸＩ＋（（０，＋ １モル）の
溶液を、−１０℃まで冷却しながら２０分間にわたって
テトラヒドロフラン５０ｍＱ中のチオホスゲン４．２ｉ
（（０，０５５モル）の溶液に滴下した。
混合物を２５℃で２．７５時間攪拌し、次いで濾過した
。濾液を木炭で処理し、濾過し、蒸発させて浦とした。
。濾液を木炭で処理し、濾過し、蒸発させて浦とした。
波曲をヘキザン：酢酸エチル（９０：１０）で希釈し、
ヘキサン・酢酸エチル（９０：１０）で溶出するフラッ
ノユソリカ力ラム−して精製して３．５−ノフル才ロベ
ンジルイソチ才ンア不−ｌ・８．０ｙ（６２％）を黄色
浦として得た。
ヘキサン・酢酸エチル（９０：１０）で溶出するフラッ
ノユソリカ力ラム−して精製して３．５−ノフル才ロベ
ンジルイソチ才ンア不−ｌ・８．０ｙ（６２％）を黄色
浦として得た。
１ｉ）４−（３°、５゛−ジフルオロベンジル１−１−
ホルミル−チオセミカルバジドの調製 ３．５−ジフルオロベンジルイソチオンアネート９．９
ｇ（２５，５ミリモル）およびポルミルヒドラジノ１．
７９（２８，７モル）をエタノール３０ｍＱ中で１時間
還流した。反応物を蒸発乾固し、ヘキサン：酢酸エチル
（ＩＩＩ）でトリアゾ−ルし、濾過し、エタノール−ヘ
キサンから再結晶して粗製の４−（３°、５′−ジフル
オロヘンシル）−１−ホルミル−３−チオセミカルバノ
）・３．５９（３５％）を得ノニ。
ホルミル−チオセミカルバジドの調製 ３．５−ジフルオロベンジルイソチオンアネート９．９
ｇ（２５，５ミリモル）およびポルミルヒドラジノ１．
７９（２８，７モル）をエタノール３０ｍＱ中で１時間
還流した。反応物を蒸発乾固し、ヘキサン：酢酸エチル
（ＩＩＩ）でトリアゾ−ルし、濾過し、エタノール−ヘ
キサンから再結晶して粗製の４−（３°、５′−ジフル
オロヘンシル）−１−ホルミル−３−チオセミカルバノ
）・３．５９（３５％）を得ノニ。
１ｉｉ）４−（３°、５′−ジフルオロヘンシル）１．
２゜４−トリアゾール−３−千オールの調製該粗製の４
−（３′，５′−ジフルオロヘンシル）−１−ポルミル
−３−チオセミカルバジド３５９を（エタノール２５７
Ｑ中のナトリウム０．３９からの）ナトリウムエトキシ
ドの溶液中で一晩】流し１こ。反応物を濾過し、蒸発乾
固し、水で希釈した。水性溶液を１０％塩酸て叶１３〜
４に酸性化し、沈澱物を濾過によって集め、エタノール
−水から再結晶して、水からの再結晶後に／１−（３°
。
２゜４−トリアゾール−３−千オールの調製該粗製の４
−（３′，５′−ジフルオロヘンシル）−１−ポルミル
−３−チオセミカルバジド３５９を（エタノール２５７
Ｑ中のナトリウム０．３９からの）ナトリウムエトキシ
ドの溶液中で一晩】流し１こ。反応物を濾過し、蒸発乾
固し、水で希釈した。水性溶液を１０％塩酸て叶１３〜
４に酸性化し、沈澱物を濾過によって集め、エタノール
−水から再結晶して、水からの再結晶後に／１−（３°
。
５゛−ジフルオロヘンジル）−１，２，４−トリアゾー
ル−３−チオール２．３７（７１％）を得た。融哉１２
９〜１３０°Ｃ 実施例４ １・゛ ｉ）３．５−ジフルオロ−４−メトキンヘノノルイソチ
オンアネート テトラヒドロフラン５０肩（中の３，５−ジフルオロ−
４−メトキノベンジルアミン８． ７ｙ（００５モル）
およびトリエチルアミン１５．５ｍ９（０１１モル）の
溶液を、−１０°Ｃまで冷却しながら２０分間にわたっ
てテトラヒドロフラン５０ｍＱ中のチオポスケン４．２
．ｖ（ｉ（０，０５５モル）の溶液に滴下した。混合物
を２５℃で２７５時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を
木炭で処理し、濾過し、蒸発させて浦とした。数曲をヘ
キサン酢酸ユ、デル（９０：ＩＱ）て希釈し、溶離液と
してヘキサン酢酸エチル（９０＋ｔｏ）を用いるフラノ
ノユノリ力力うム七で精製して３，５−ジフルオロ＝４
−メトキンヘンジルイソヂオノア不−ト９．２９（７９
％）を得た。
ル−３−チオール２．３７（７１％）を得た。融哉１２
９〜１３０°Ｃ 実施例４ １・゛ ｉ）３．５−ジフルオロ−４−メトキンヘノノルイソチ
オンアネート テトラヒドロフラン５０肩（中の３，５−ジフルオロ−
４−メトキノベンジルアミン８． ７ｙ（００５モル）
およびトリエチルアミン１５．５ｍ９（０１１モル）の
溶液を、−１０°Ｃまで冷却しながら２０分間にわたっ
てテトラヒドロフラン５０ｍＱ中のチオポスケン４．２
．ｖ（ｉ（０，０５５モル）の溶液に滴下した。混合物
を２５℃で２７５時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を
木炭で処理し、濾過し、蒸発させて浦とした。数曲をヘ
キサン酢酸ユ、デル（９０：ＩＱ）て希釈し、溶離液と
してヘキサン酢酸エチル（９０＋ｔｏ）を用いるフラノ
ノユノリ力力うム七で精製して３，５−ジフルオロ＝４
−メトキンヘンジルイソヂオノア不−ト９．２９（７９
％）を得た。
１ｉ）４−（３′，５′−ジフルオロ−４′−メトキノ
ベンジル）−１−ホルミル−３−チオセミカルパットの
調製 ３．５−ジフルオロ−４−メトキノベンジルイソチオノ
アネートｌ １．７？（２５，５ミリモル）およびポル
ミルヒドラジノ１．７ｙ（２８，７モル）をエタノール
３０ｍＱ中で１時間還流した。反応物を蒸発乾固し、ヘ
キサン酢酸エチル（１：Ｉ）てトリアゾ−ルし、濾過し
、エタノールーヘキザンから再結晶して粗製の４−（３
′，５′−ジフルオローイ゛−メトギノベンノル）＝１
−ポルミル−３−チオセミカルバジド７．３ｙ（６２％
）を得た。
ベンジル）−１−ホルミル−３−チオセミカルパットの
調製 ３．５−ジフルオロ−４−メトキノベンジルイソチオノ
アネートｌ １．７？（２５，５ミリモル）およびポル
ミルヒドラジノ１．７ｙ（２８，７モル）をエタノール
３０ｍＱ中で１時間還流した。反応物を蒸発乾固し、ヘ
キサン酢酸エチル（１：Ｉ）てトリアゾ−ルし、濾過し
、エタノールーヘキザンから再結晶して粗製の４−（３
′，５′−ジフルオローイ゛−メトギノベンノル）＝１
−ポルミル−３−チオセミカルバジド７．３ｙ（６２％
）を得た。
１ｉｉ）４−（３′，５′〜ノフル才ロー４−−メトキ
ンベンノル−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
の調製 該粗製の４−（３′，５′−ジフルオロ−４゛−メトギ
ノベンノル）−１−ポルミル−３−チオセミカルバジド
７．３ｇを（エタノール２５ｍ＋２中のナトリウム０．
３ｇからの）ナトリウムエトキンドの溶液中で一晩意流
した。反応物を濾過し、蒸発乾固し、水で希釈した。水
性溶液を１０％塩酸でｐ）１３〜４に酸性化し、沈澱物
を濾過によって集め、エタノールーヘキザンから再結晶
して１−（３’。
ンベンノル−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
の調製 該粗製の４−（３′，５′−ジフルオロ−４゛−メトギ
ノベンノル）−１−ポルミル−３−チオセミカルバジド
７．３ｇを（エタノール２５ｍ＋２中のナトリウム０．
３ｇからの）ナトリウムエトキンドの溶液中で一晩意流
した。反応物を濾過し、蒸発乾固し、水で希釈した。水
性溶液を１０％塩酸でｐ）１３〜４に酸性化し、沈澱物
を濾過によって集め、エタノールーヘキザンから再結晶
して１−（３’。
５°−ジフルオロ−１°−メトキンベンツルー１゜２．
１−トリアゾール−３−チオール４．４９（６５％）を
得た。融点１２４〜１２６°Ｃ実施例５ Ｓｌ＋ １月−（３′，５′−ノフルオ［）−１゛−ヒ）・ロギ
ノベンノル）−１，２，４−トリアノ゛−ルー３−チオ
ールの調製 三臭化７１；つ素２５．６ｍＱＣ０，０４０８モル）（
塩化メチレン中の４０％ＢＢｒ３）を塩化メチレン５０
７Ｉ２の実施例４における如く調製しｆこ４−（３°。
１−トリアゾール−３−チオール４．４９（６５％）を
得た。融点１２４〜１２６°Ｃ実施例５ Ｓｌ＋ １月−（３′，５′−ノフルオ［）−１゛−ヒ）・ロギ
ノベンノル）−１，２，４−トリアノ゛−ルー３−チオ
ールの調製 三臭化７１；つ素２５．６ｍＱＣ０，０４０８モル）（
塩化メチレン中の４０％ＢＢｒ３）を塩化メチレン５０
７Ｉ２の実施例４における如く調製しｆこ４−（３°。
５“−ジフルオロ−４゛−メトキノベンンル）−１゜２
．４−１−リアゾール−３−チオール３３！７の懸濁液
に１０分間にわ１こって滴下し、２５℃で一晩攪拌した
。反応混合物を水−酢酸エチルの混合物中に注ぎ、分離
し、酢酸エチルでさらに２回抽出した。合した酢酸エチ
ル抽出物を食塩水で洗浄し、Ｅ４ｅ酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、蒸発させて浦とした。数曲を塩化メチレン
メタノール（９０１０）中に溶解し、塩化メチレンメタ
ノール（９０１０）で溶出するフラッノユシリ力カラ、
？、ｊ−で精製して固体を得、そイｔをエタノール−ヘ
キｈ、ｌ゛ノから再結晶して４−（３′，５′−ノフル
オ〔ｌ−１゜−ヒドロキノベンノル）−１，２，＝１−
１−リアゾール−３−チオール０．８９（２３％）を得
ｆ二。１゛融点１８７１〜１８５°Ｃ 実施（２す６ ＳＣＩ＋。
．４−１−リアゾール−３−チオール３３！７の懸濁液
に１０分間にわ１こって滴下し、２５℃で一晩攪拌した
。反応混合物を水−酢酸エチルの混合物中に注ぎ、分離
し、酢酸エチルでさらに２回抽出した。合した酢酸エチ
ル抽出物を食塩水で洗浄し、Ｅ４ｅ酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、蒸発させて浦とした。数曲を塩化メチレン
メタノール（９０１０）中に溶解し、塩化メチレンメタ
ノール（９０１０）で溶出するフラッノユシリ力カラ、
？、ｊ−で精製して固体を得、そイｔをエタノール−ヘ
キｈ、ｌ゛ノから再結晶して４−（３′，５′−ノフル
オ〔ｌ−１゜−ヒドロキノベンノル）−１，２，＝１−
１−リアゾール−３−チオール０．８９（２３％）を得
ｆ二。１゛融点１８７１〜１８５°Ｃ 実施（２す６ ＳＣＩ＋。
１・゛
公知の方法により、（実施例３における如く調製した）
４−（３′、５′，５′−ジフルオロベンジル）−１゜
２．４−トリアゾール−３−チオールをメタノール中の
ヨウ化メチルおよびナトリウムメトギソトと反応させて
４−（３′，５′，５′−ジフルオロベンジル）−３−
メチルヂオー１．２．４−１−リアゾールを得る。
４−（３′、５′，５′−ジフルオロベンジル）−１゜
２．４−トリアゾール−３−チオールをメタノール中の
ヨウ化メチルおよびナトリウムメトギソトと反応させて
４−（３′，５′，５′−ジフルオロベンジル）−３−
メチルヂオー１．２．４−１−リアゾールを得る。
実施例７
３−フルオロヘンシルアミンの代わりに３−フルオロア
ニリンで出発して、実施例２の方法により４−（３°−
フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−
チオールを得ろ。
ニリンで出発して、実施例２の方法により４−（３°−
フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−
チオールを得ろ。
実施例８
Ｓｌ＋
ヘンノルアミンの代わりに３−フェニル−１−ブ〔７ピ
ルアミンて出発する実施例１の方法により４−（３’−
フェニルードープロピル）−１゜２．４−トリアゾール
−３−チオールを得る。
ルアミンて出発する実施例１の方法により４−（３’−
フェニルードープロピル）−１゜２．４−トリアゾール
−３−チオールを得る。
実施例９
Ｎ
３−フルオロベンノルアミンの代わりに３−ノアノーヘ
ンノルアミンで出発する実施例２の方７Ｊ’＝により４
−（３°−ンアノベンジル）−１，２，ｔ−トリアゾー
ル−３−チオールを得る。
ンノルアミンで出発する実施例２の方７Ｊ’＝により４
−（３°−ンアノベンジル）−１，２，ｔ−トリアゾー
ル−３−チオールを得る。
実ｆ血例１０
Ｓｌ＋
Ｎ０３
ｔ＼ンノルアミノの代わりに３−ニトロヘンシルアミン
で出発４−ろ実施例１の方法により、ｉ（３’−二ｌ・
ロヘンノル）−１，２，７ｉトリアゾール−３−チオー
ルを得る。
で出発４−ろ実施例１の方法により、ｉ（３’−二ｌ・
ロヘンノル）−１，２，７ｉトリアゾール−３−チオー
ルを得る。
実施例１１
ｌ
ヘンノルアミンの代わりに４−メチルスルボニルベンノ
ルアミンて出発する実施例１の方法により４畳、４゛−
メチルスルボニルｌ＼ノノル）−ｉ、２゜＝１−１−リ
アゾール−３−チオールを冑る。
ルアミンて出発する実施例１の方法により４畳、４゛−
メチルスルボニルｌ＼ノノル）−ｉ、２゜＝１−１−リ
アゾール−３−チオールを冑る。
実１１色例１２
ヘンシルアミンの代わりに４−カルホエトキノヘ／ジル
アミンで出発する実施例１の方法により＝１−（４’−
カルホエトキンヘンノル） ＩＪ、４−トリアゾール
−３−チオールを得る。
アミンで出発する実施例１の方法により＝１−（４’−
カルホエトキンヘンノル） ＩＪ、４−トリアゾール
−３−チオールを得る。
実施例１３
以下の第■表中の成分を分散し、混合し、ハードゼラチ
ンカプセル中に充填することによって、本発明の化合物
を投与する経口投与形態をｉ！！ソ逍ずろ。
ンカプセル中に充填することによって、本発明の化合物
を投与する経口投与形態をｉ！！ソ逍ずろ。
第■表
成 分 量４
−（３°−フルオロベンノル） ５０・田−１
，２，４−１−リアゾール−３ −チオール ステアリン酸マクネノウム ５７９う々
ｌ・−ス ７５１ｇ実施例
１４ 以下の第１Ｖ表中に示ずスクロース、Ｍｔ酸カルシウム
ニ水和物およびイーアラルキル１η換−１，２゜４−ト
リアゾール−３−チオールをｔ見合し、１０％ゼラチン
溶液と共に顆粒化する。湿潤顆粒化物を分級し、乾燥し
、スターチ、タルク、Ｆ５よびステアリン酸と混合し、
分級し、打錠して錠剤とずろ第■表 成 分 量４−（
３’、５′〜ノフルオロベンンル）Ｉｏｏｍｇ−１，２
，４−トリアゾール−３−チ オール 流酸カルシウムニ水和物 １５０ｍｙスク
ロース ２０Ｒ９スターヂ
１０π９タルク
５ｙｇステアリン酸
３．π７実施例１５ ４−（３°、５゛−ジフルオロ−４゛−ヒドロキシベン
ジル）−１，２，４−トリアゾール−３〜チオール塩酸
塩７５７９をノーマルザルライン２５匁ν中に分１牧さ
ｄて注射剤を、；１．ｑ製ケろ。
−（３°−フルオロベンノル） ５０・田−１
，２，４−１−リアゾール−３ −チオール ステアリン酸マクネノウム ５７９う々
ｌ・−ス ７５１ｇ実施例
１４ 以下の第１Ｖ表中に示ずスクロース、Ｍｔ酸カルシウム
ニ水和物およびイーアラルキル１η換−１，２゜４−ト
リアゾール−３−チオールをｔ見合し、１０％ゼラチン
溶液と共に顆粒化する。湿潤顆粒化物を分級し、乾燥し
、スターチ、タルク、Ｆ５よびステアリン酸と混合し、
分級し、打錠して錠剤とずろ第■表 成 分 量４−（
３’、５′〜ノフルオロベンンル）Ｉｏｏｍｇ−１，２
，４−トリアゾール−３−チ オール 流酸カルシウムニ水和物 １５０ｍｙスク
ロース ２０Ｒ９スターヂ
１０π９タルク
５ｙｇステアリン酸
３．π７実施例１５ ４−（３°、５゛−ジフルオロ−４゛−ヒドロキシベン
ジル）−１，２，４−トリアゾール−３〜チオール塩酸
塩７５７９をノーマルザルライン２５匁ν中に分１牧さ
ｄて注射剤を、；１．ｑ製ケろ。
特許出願人 スミスクライン・ヘノクマン・コーポレイ
ノヨン
ノヨン
Claims (30)
- （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ｎは０〜５； Ｒは水素または炭素原子数１〜４のアルキル；および Ｘは水素、ハロゲン、炭素原子数１〜４のアルキル、Ｃ
Ｎ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、
ＣＨ＿２ＯＨ、ＯＨ、炭素原子数１〜４のアルコキシ、
ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３、また
はａが１〜５であるＣＯ＿２ＣａＨ＿２ａ＋＿１、ある
いはその５個までの置換基の可能ないずれかの組合わせ
を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
は水和物、ただし、 ｎが０であってＸが水素、ＣＨ＿３、ＯＣＨ＿３、ＯＣ
Ｈ＿２ＣＨ＿３、ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）
＿２、臭素、塩素、ヨウ素、ＣＦ＿３、ＮＯ＿２、ＣＯ
ＯＨ、またはその組合わせ；および ｎが１であってＸが水素 である化合物を除く。 - （２）Ｒが水素である前記第（１）項の化合物。
- （３）ｎが１である前記第（２）項の化合物。
- （４）４−（３′−フルオロベンジル）−１，２，４−
トリアゾール−３−チオールである前記第（３）項の化
合物。 - （５）４−（３′，５′−ジフルオロベンジル）−１，
２，４−トリアゾール−３−チオールである前記第（３
）項の化合物。 - （６）４−（３′，５′−ジフルオロ−４′−メトキシ
ベンジル）−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
である前記第（３）項の化合物。 - （７）４−（３′，５′−ジフルオロ−４′−ヒドロキ
シベンジル）−１，２，４−トリアゾール−３−チオー
ルである前記第（３）項の化合物。 - （８）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ｎは０〜５； Ｒは水素または炭素原子数１〜４のアルキル；および Ｘは水素、ハロゲン、炭素原子数１〜４のアルキル、Ｃ
Ｎ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、
、ＣＨ＿２ＯＨ、ＯＨ、炭素原子数１〜４のアルコキシ
、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３、ま
たはａが１〜５であるＣＯ＿２ＣａＨ＿２ａ＋＿１、あ
るいはその５個までの置換基の可能ないずれかの組合わ
せを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
は水和物の有効量；および適当な医薬担体より成ること
を特徴とするドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ活性抑
制用の投与単位形態の医薬組成物。 - （９）該化合物が４−ベンジル−１，２，４−トリアゾ
ール−３−チオールである前記第（８）項の組成物。 - （１０）該化合物が４−（３′−フルオロベンジル）−
１，２，４−トリアゾール−３−チオールである前記第
（８）項の組成物。 - （１１）該化合物が４−（３′，５′−ジフルオロベン
ジル）−１，２，４−トリアゾール−３−チオールであ
る前記第（８）項の組成物。 - （１２）該化合物が４−（３′，５′−ジフルオロー４
′−メトキシベンジル）−１，２，４−トリアゾール−
３−チオールである前記第（８）項の組成物。 - （１３）該化合物が４−（３′，５′−ジフルオロ−４
′−ヒドロキシベンジル）−１，２，４−トリアゾール
−３−チオールである前記第（８）項の組成物。 - （１４）投与単位当たり化合物１〜５００ｍｇを含有す
る前記第（８）項の組成物。 - （１５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ｎは０〜５； Ｘは水素、ハロゲン、炭素原子数１〜４のアルキル、Ｃ
Ｎ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、
ＣＨ＿２ＯＨ、ＯＨ、炭素原子数１〜４のアルコキシ、
ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３、また
はａが１〜５であるＣＯ＿２ＣａＨ＿２ａ＋＿１、ある
いはその５個までの置換基の可能ないずれかの組合わせ
；および ＷはＮＨ＿２またはＮＨＣＨＯを意味する］で示される
化合物、ただし、 ｎが０であってＸが水素、ＣＨ＿３、ＯＣＨ＿３、ＯＣ
Ｈ＿２ＣＨ＿３、ＯＣＨ＿２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿
２、臭素、塩素、ヨウ素、ＣＦ＿３、ＮＯ＿２、ＣＯＯ
Ｈ、またはその組合わせ；および ｎが１であってＸが水素 である化合物を除く。 - （１６）４−（３′−フルオロベンジル）−１−ホルミ
ル−３−チオセミカルバジドである前記第（１５）項の
化合物。 - （１７）４−（３′，５′−ジフルオロベンジル）−１
−ホルミル−チオセミカルバジドである前記第（１５）
項の化合物。 - （１８）４−（３′，５′−ジフルオロ−４′−メトキ
シベンジル）−１−ホルミル−３−チオセミカルバジド
である前記第（１５）項の化合物。 - （１９）式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘおよびｎは後記と同じ］ で示される化合物をギ酸で付加環化することを特徴とす
る、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ｎは０〜５； Ｒは水素または炭素原子数１〜４のアルキル；および Ｘは水素、ハロゲン、炭素原子数１〜４のアルキル、Ｃ
Ｎ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、
ＣＨ＿２ＯＨ、ＯＨ、炭素原子数１〜４のアルコキシ、
ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３、また
はａが１〜５であるＣＯ＿２ＣａＨ＿２ａ＋＿１、ある
いはその５個までの置換基の可能ないずれかの組合わせ
を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
は水和物（ただし、 ｎが０であってＸが水素、ＣＨ＿３、ＯＣＨ＿３、ＯＣ
Ｈ＿２ＣＨ＿３、ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）
＿２、臭素、塩素、ヨウ素、ＣＦ＿３、ＮＯ＿２、ＣＯ
ＯＨ、またはその組合わせ；および ｎか１であってＸが水素 である化合物を除く）の製造方法。 - （２０）製造される化合物が４−（３′−フルオロベン
ジル）−１，２，４−トリアゾール−３−チオールであ
る前記第（１９）項の方法。 - （２１）製造される化合物が４−（３′，５′−ジフル
オロベンジル）−１，２，４−トリアゾール−３−チオ
ールである前記第（１９）項の方法。 - （２２）製造される化合物が４−（３′，５′−ジフル
オロ−４′−メトキシベンジル）−１，２，４−トリア
ゾール−３−チオールである前記第（１９）項の方法。 - （２３）製造される化合物が４−（３′，５′−ジフル
オロ−４′−ヒドロキシベンジル）−１，２，４−トリ
アゾール−３−チオールである前記第（１９）項の方法
。 - （２４）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘおよびｎは後記と同じ］ で示される化合物を塩基で環化することを特徴とする、
式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ｎは０〜５； Ｒは水素または炭素原子数１〜４のアルキル；および Ｘは水素、ハロゲン、炭素原子数１〜４のアルキル、Ｃ
Ｎ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、
ＣＨ＿２ＯＨ、ＯＨ、炭素原子数１〜４のアルコキシ、
ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３、また
はａが１〜５であるＣＯ＿２ＣａＨ＿２ａ＋＿１、ある
いはその５個までの置換基の可能ないずれかの組合わせ
を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
は水和物（ただし、 ｎが０であってＸが水素、ＣＨ＿３、ＯＣＨ＿３、ＯＣ
Ｈ＿２ＣＨ＿３、ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）
＿２、臭素、塩素、ヨウ素、ＣＦ＿３、ＮＯ＿２、ＣＯ
ＯＨ、またはその組合わせ；および ｎが１であってＸが水素 である化合物を除く）の製造方法。 - （２５）製造される化合物が４−（３′−フルオロベン
ジル）−１，２，４−トリアゾール−３−チオールであ
る前記第（２４）項の方法。 - （２６）製造される化合物が４−（３′，５′−ジフル
オロベンジル）−１，２，４−トリアゾール−３−チオ
ールである前記第（２４）項の方法。 - （２７）製造される化合物が４−（３′，５′−ジフル
オロ−４′−メトキシベンジル）−１，２，４−トリア
ゾール−３−チオールである前記第（２４）項の方法。 - （２８）製造される化合物が４−（３′，５′−ジフル
オロ−４′−ヒドロキシベンジル）−１，２，４−トリ
アゾール−３−チオールである前記第（２４）項の方法
。 - （２９）式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘおよびｎは後記と同じ］ で示される化合物をヒドラジン水和物と反応させること
を特徴とする、式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ｎは０〜５；および Ｘは水素、ハロゲン、炭素原子数１〜４のアルキル、Ｃ
Ｎ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、
ＣＨ＿２ＯＨ、ＯＨ、炭素原子数１〜４のアルコキシ、
ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３、また
はａが１〜５であるＣＯ＿２ＣａＨ＿２ａ＋＿１、ある
いはその５個までの置換基の可能ないずれかの組合わせ
を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
は水和物（ただし、 ｎが０であってＸが水素、ＣＨ＿３、ＯＣＨ＿３、ＯＣ
Ｈ＿２ＣＨ＿３、ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）
＿２、臭素、塩素、ヨウ素、ＣＦ＿３、ＮＯ＿２、ＣＯ
ＯＨ、またはその組合わせ；および ｎが１であってＸが水素 である化合物を除く）の製造方法。 - （３０）式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘおよびｎは後記と同じ］ で示される化合物をホルミルヒドラジンと反応させるこ
とを特徴とする、式：▲数式、化学式、表等があります
▼ ［式中、 ｎは０〜５； Ｘは水素、ハロゲン、炭素原子数１〜４のアルキル、Ｃ
Ｎ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、
ＣＨ＿２ＯＨ、ＯＨ、炭素原子数１〜４のアルコキシ、
ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３、また
はａが１〜５であるＣＯ＿２ＣａＨ＿２ａ＋＿１、ある
いはその５個までの置換基の可能ないずれかの組合わせ
を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
は水和物（ただし、 ｎが０であってＸが水素、ＣＨ＿３、ＯＣＨ＿３、ＯＣ
Ｈ＿２ＣＨ＿３、ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）
＿２、臭素、塩素、ヨウ素、ＣＦ＿３、ＮＯ＿２、ＣＯ
ＯＨ、またはその組合わせ；および ｎが１であってＸが水素 である化合物を除く）の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/793,513 US4628059A (en) | 1985-10-31 | 1985-10-31 | Dopamine-β-hydroxylase inhibitors |
| US793513 | 1985-10-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62108869A true JPS62108869A (ja) | 1987-05-20 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0225718A3 (ja) |
| JP (1) | JPS62108869A (ja) |
| AU (1) | AU597600B2 (ja) |
| DK (1) | DK515686A (ja) |
| PT (1) | PT83626B (ja) |
| ZA (1) | ZA868234B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US4761415A (en) * | 1986-08-28 | 1988-08-02 | Smithkline Beckman Corporation | Dopamine-β-hydroxylase inhibitors |
| WO1989006125A1 (en) * | 1987-12-31 | 1989-07-13 | Smithkline Beckman Corporation | 4-aralkyl-5-substituted-1,2,4-triazole-5-thiols |
| US11434242B2 (en) | 2017-12-04 | 2022-09-06 | Bial—Portela & Ca, S.A. | Dopamine-b-hydroxylase inhibitors |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4120864A (en) * | 1970-08-26 | 1978-10-17 | Rohm And Haas Company | 1,2,4-4H-triazole derivatives |
| US4082762A (en) * | 1975-08-25 | 1978-04-04 | Eli Lilly And Company | 4-(2-halophenyl)-1,2,4-triazole-3-thiol compounds |
| IL82542A0 (en) * | 1986-05-23 | 1987-11-30 | Smithkline Beckman Corp | Triazole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4761415A (en) * | 1986-08-28 | 1988-08-02 | Smithkline Beckman Corporation | Dopamine-β-hydroxylase inhibitors |
-
1985
- 1985-10-31 US US06/793,513 patent/US4628059A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
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- 1986-10-28 DK DK515686A patent/DK515686A/da unknown
- 1986-10-29 ZA ZA868234A patent/ZA868234B/xx unknown
- 1986-10-30 AU AU64638/86A patent/AU597600B2/en not_active Ceased
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| PT83626B (en) | 1988-11-21 |
| DK515686D0 (da) | 1986-10-28 |
| DK515686A (da) | 1987-05-01 |
| ZA868234B (en) | 1987-12-30 |
| PT83626A (en) | 1986-11-01 |
| EP0225718A2 (en) | 1987-06-16 |
| EP0225718A3 (en) | 1988-03-30 |
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