JP2024507822A - Ｎ－（（ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－ベンズアミドの本質的に純粋な形態ｉｖの組成物及びその使用 - Google Patents
Ｎ－（（ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－ベンズアミドの本質的に純粋な形態ｉｖの組成物及びその使用 Download PDFInfo
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Abstract
本開示は、ａ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの本質的に純粋な形態ＩＶの結晶性組成物、ｂ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの本質的に純粋な形態ＩＶの結晶性組成物を含む薬学的組成物、及び任意選択による薬学的に許容される担体、ならびにｃ）腫瘍、がん、またはＲａｓｏｐａｔｈｙ障害の治療方法であって、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの本質的に純粋な形態ＩＶの結晶性組成物を、その治療を必要とする対象に投与することによる、方法に関する。【選択図】なし
Description
本開示は、ａ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの本質的に純粋な形態ＩＶである結晶性組成物、ｂ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの本質的に純粋な形態ＩＶである結晶性組成物を含む薬学的組成物、及び、任意選択により、薬学的に許容される担体、ならびにｃ）腫瘍、がん、またはＲａｓｏｐａｔｈｙ障害の治療方法であって、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの本質的に純粋な形態ＩＶである結晶性組成物を、その治療を必要とする対象に投与することによる、方法に関する。
Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミド（「ミルダメチニブ」または「ＰＤ－０３２５９０１」）は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ１（「ＭＥＫ１」）及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ２（「ＭＥＫ２」）を阻害するように設計された小分子薬物である。ＭＥＫ１及びＭＥＫ２は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（「ＭＡＰＫ」）シグナル伝達経路において重要な役割を果たすタンパク質である。ＭＡＰＫ経路は、細胞の生存及び増殖にとって重要であり、この経路の過剰活性化は、腫瘍の発達及び増殖につながることが示されている。ミルダメチニブは、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２の非常に強力かつ特異的なアロステリック非ＡＴＰ競合阻害剤である。その作用機序のおかげで、ミルダメチニブは、細胞外調節されたＭＡＰキナーゼＥＲＫ１及びＥＲＫ２のリン酸化を著しく阻害し、それによってインビトロ及びインビボの両方で腫瘍細胞の増殖の障害をもたらす。更に、証拠は、炎症性サイトカイン誘発性のＭＥＫ／ＥＲＫ活性の増加が、関節リウマチ及び他の炎症性疾患に関連する炎症、疼痛、及び組織破壊に寄与することを示す。
Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶形態は、以前に記載されている。ＷＯ２００２／００６２１３は、結晶形態Ｉ及びＩＩを記載する。米国特許第７，０６０，８５６号（「’８５６特許」）は、形態ＩＶを作製する方法を記載する。’８５６特許は、この方法によって生成された材料が、９０％以上形態ＩＶであったことを示している（’８５６特許、実施例１）。また、’８５６特許は、製造された材料の示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）は、１１０℃での溶融の開始、ならびに１１７℃での開始を伴う小さなピークを示し、材料が２つの形態の混合物であることと一致すると述べている。
ＷＯ２００６／１３４４６９（「’４６９ＰＣＴ公開」）はまた、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合成方法も記載している。’４６９ＰＣＴ公開は、方法が、’８５６特許として発行された米国特許出願第１０／９６９，６８１号に開示された多型形態ＩＶに適合する生成物をもたらすことを報告している。
２つ以上の多形形態を含有する組成物は、ある多形形態から別の多形形態への相互変換の可能性があるため、一般に望ましくない。多形相互変換は、溶解度またはバイオアベイラビリティの違いによって引き起こされる、薬物の加工性に影響を与える有効用量または物理的特性の違いをもたらし得る。したがって、腫瘍、がん、またはＲａｓｏｐａｔｈｙ障害の治療に使用するために、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの本質的に純粋な形態ＩＶを含む組成物が必要である。
本開示は、異常なＭＥＫ１またはＭＥＫ２活性が関与する障害、例えば、神経線維腫症１型などのがん、腫瘍、またはＲａｓｏｐａｔｈｙ障害の治療を必要とする対象においてそれを治療するための有用な組成物及び方法を特徴とする。
いくつかの態様では、本開示は、式（Ｉ）
のＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの本質的に純粋な形態ＩＶの結晶性組成物を対象とする。
いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの本質的に純粋な結晶性組成物は、ＸＲＰＤ及び／またはＤＳＣによって検出可能な任意の量の形態Ｉまたは形態ＩＩを含有しない。
いくつかの態様では、結晶性組成物は、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で３ヶ月間保管した後も実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す。いくつかの態様では、結晶性組成物は、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で６ヶ月間保管した後も実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す。いくつかの態様では、結晶性組成物は、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で１年間保管した後も実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す。いくつかの態様では、結晶性組成物は、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で５年間保管した後も実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す。いくつかの態様では、結晶性組成物は、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で６８ヶ月間保管した後も実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す。いくつかの態様では、結晶性組成物は、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で１４０ヶ月以上保管した後も実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す。いくつかの態様では、結晶性組成物は、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で１４年以上保管した後も実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す。
いくつかの態様では、ＸＲＰＤパターンは、ＸＲＰＤパターンが、（ａ）入射ビーム側が、可変発散スリット（照射長１０ｍｍ）、０．０４ｒａｄ Ｓｏｌｌｅｒスリット、固定散乱防止スリット（０．５０°）、及び１０ｍｍビームマスク、ならびに（ｂ）回折ビーム側が、可変散乱防止スリット（観察長１０ｍｍ）及び０．０４ｒａｄ Ｓｏｌｌｅｒスリット、で構成された、Ｘ’ＣＥＬＥＲＡＴＯＲ（登録商標）Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ Ｍｕｌｔｉ－Ｓｔｒｉｐ検出器を備えた、ＮｉフィルタされたＣｕ Ｋα（４５ｋＶ／４０ｍＡ）放射線及び０．０３°２θのステップサイズを使用したＰＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ（登録商標）Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計、または（ａ）入射ビーム側が、Ｇｏｅｂｅｌミラー、ミラー出口スリット（０．２ｍｍ）、２．５°Ｓｏｌｌｅｒスリット、ビームナイフ、ならびに（ｂ）回折ビーム側が、散乱防止スリット（８ｍｍ）及び２．５°Ｓｏｌｌｅｒスリット、で構成された、ＬＹＮＸＥＹＥ（商標）検出器を備えた、Ｃｕ Ｋα（４０ｋＶ／４０ｍＡ）放射線及び０．０３°２θのステップサイズを使用したＢＲＵＫＥＲ（登録商標）Ｄ８（登録商標）ＡＤＶＡＮＣＥ（商標）システム、を使用して生成され、試料は、ゼロバックグラウンドＳｉウェハ上に平坦に取り付けられる。いくつかの態様では、ＤＳＣパターンは、約１５℃／分の温度上昇速度で、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ１００またはＱ２０００示差走査熱量計を使用して生成される。
いくつかの態様では、結晶性組成物は、二量体不純物ＰＦ－００１９１１８９
を０．２％以下含有する。
いくつかの態様では、結晶性組成物は、約０．０５重量％～約０．１９重量％の二量体不純物ＰＦ－００１９１１８９を含有する。いくつかの態様では、結晶性組成物は、検出可能な量の二量体不純物ＰＦ－００１９１１８９を含有しない。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載の結晶性組成物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、薬学的組成物は、経口投与用である。いくつかの態様では、薬学的組成物は、固体剤形である。いくつかの態様では、薬学的組成物は、錠剤またはカプセル剤である。いくつかの態様では、薬学的組成物は、錠剤である。
いくつかの態様では、薬学的組成物は、カプセルである。いくつかの態様では、カプセルは、約１ｍｇのＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドを含み、カプセルの各成分は、（ａ）約０．２５重量／重量％～約１．５重量／重量％のＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物、（ｂ）約８５重量／重量％～約９５重量／重量％の１つ以上の希釈剤、（ｃ）約３．５重量／重量％～約６重量／重量％の１つ以上の崩壊剤、（ｄ）約０．５重量／重量％～約２重量／重量％の１つ以上の滑沢剤であり、成分ａ～ｄを封入するゼラチンカプセル、である。いくつかの態様では、カプセルは、約２ｍｇのＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドを含み、カプセルの各成分は、（ａ）約０．２５重量／重量％～約１．５重量／重量％のＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物、（ｂ）約８５重量／重量％～約９５重量／重量％の１つ以上の希釈剤、（ｃ）約３．５重量／重量％～約６重量／重量％の１つ以上の崩壊剤、（ｄ）約０．５重量／重量％～約２重量／重量％の１つ以上の滑沢剤、及び（ｅ）成分ａ～ｄを封入するゼラチンカプセル、である。いくつかの態様では、カプセルは、約５ｍｇのＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドを含み、カプセルの各成分は、（ａ）約２．５重量／重量％～約７．０重量／重量％のＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物、（ｂ）約８５重量／重量％～約９５重量／重量％の１つ以上の希釈剤、（ｃ）約３．５重量／重量％～約６重量／重量％の１つ以上の崩壊剤、及び（ｄ）成分ａ～ｃを封入するゼラチンカプセル、である。
いくつかの態様では、希釈剤の少なくとも１つは、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、デンプン、及びリン酸水素カルシウムからなる群から選択される。いくつかの態様では、希釈剤の少なくとも１つは、微結晶セルロースである。
いくつかの態様では、崩壊剤の少なくとも１つは、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、及びアルギン酸からなる群から選択される。いくつかの態様では、崩壊剤の少なくとも１つは、クロスカルメロースナトリウムである。
いくつかの態様では、少なくとも１つの滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ジベヘネートグリセロール、及びタルクからなる群から選択される。いくつかの態様では、滑沢剤の少なくとも１つは、ステアリン酸マグネシウムである。
いくつかの態様では、本開示は、がん、腫瘍、またはＲａｓｏｐａｔｈｙ障害の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象に、本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、腫瘍は神経線維腫である。いくつかの態様では、腫瘍は、神経線維腫症１型に関連する神経線維腫である。いくつかの態様では、腫瘍は、皮膚神経線維腫、叢状神経線維腫、視路神経膠腫、低悪性度神経膠腫、高悪性度神経膠腫、または悪性末梢神経鞘腫瘍からなる群から選択される。いくつかの態様では、腫瘍は、叢状神経線維腫である。
いくつかの態様では、対象は、神経線維腫症１型、神経線維腫症２型、心臓顔面皮膚（ｃａｒｄｉｏ－ｆａｃｉｏ－ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）症候群、コステロ症候群、レギウス症候群、ヌーナン症候群、及び多発性黒子を有するヌーナン症候群からなる群から選択されるＲａｓｏｐａｔｈｙ障害と診断されている。
いくつかの態様では、がんは、皮膚癌、悪性末梢神経鞘癌、白血病、リンパ腫、組織球性腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、腎癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、胆管細胞癌種、尿路上皮癌、子宮腫瘍、胃癌、肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、食道癌、腺様嚢胞癌、胆嚢癌、前立腺癌、口腔癌、子宮頸癌、膵臓癌、黒色腫、肝細胞癌、胆道癌、及び腹膜の漿液性癌種からなる群から選択される。いくつかの態様では、白血病は、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、及び慢性骨髄性白血病からなる群から選択される。いくつかの態様では、リンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、及びＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｍマクログロブリン血症からなる群から選択される。いくつかの態様では、肺癌は、肺腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、及び小細胞肺癌からなる群から選択される。
いくつかの態様では、対象は、１つ以上の遺伝子に変異または他の異常を有し、変異または他の異常が、特定のがんに特徴的な機能の獲得または喪失を引き起こし、１つ以上の遺伝子における変異または他の異常は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＲＡＳＡ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＦ１、またはＮＦ２のうちの１つ以上における変異または他の異常である。
いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの個々の用量は、２つ以上のカプセルまたは錠剤として投与される。
いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、２０ｍｇを超えない合計１日用量で投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、１０ｍｇを超えない合計１日用量で投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、８ｍｇを超えない合計１日用量で投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、６ｍｇを超えない合計１日用量で投与される。
いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は約２ｍｇである。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は約４ｍｇである。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は約６ｍｇである。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は約８ｍｇである。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約２０ｍｇ投与される。
いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、１日２回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、各々約０．１ｍｇ～約１０ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、各々約１ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、各々約２ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、各々約３ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、各々約４ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、、各々約１０ｍｇの用量で１日２回投与される。
いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、（ａ）１日の総投与量が投与される２１日間、及び（ｂ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない７日間、を含む２８日間の投薬サイクルで投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、（ａ）合計１日用量が投与される連続した２１日間、それに続く、（ｂ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない連続した７日間、を含む２８日間の投薬サイクルで投与される。
いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、（ａ）（ｉ）合計１日用量が投与される５日間と、（ｉｉ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない２日間と、を各々含む、３回の７日間の期間と、（ｂ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない７日間と、を含む２８日間の投薬サイクルで投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、（ａ）（ｉ）合計１日用量が投与される連続した５日間と、（ｉｉ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない連続した２日間と、を各々含む、３回の７日間の期間と、それに続く、（ｂ）Ｎ－（（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない連続した７日間と、を含む２８日間の投薬サイクルで投与される。
いくつかの態様では、２８日の投薬サイクルは、合計２４回の連続した２８日投薬サイクルまで繰り返される。
いくつかの態様では、本開示は、腫瘍、がん、またはＲａｓｏｐａｔｈｙ障害を治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載される薬学的組成物の使用を提供する。
薬学的組成物の製造方法
いくつかの態様では、本開示は、薬学的組成物を製造する方法であって、本明細書に記載の薬学的組成物を形成することを含む方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、薬学的組成物を製造する方法であって、本明細書に記載の薬学的組成物を形成することを含む方法を提供する。
定義
本明細書に記載される開示の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。
本明細書に記載される開示の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。
一般に、本明細書で使用される命名法、ならびに本明細書に記載される有機化学、医薬品化学、及び薬理学における実験室手順は、周知であり、当技術分野で一般的に使用されるものである。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、一般に、本開示が属する技術分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明示的にそうではないと示さない限り、複数参照を含む。「ａ」（または「ａｎ」）という用語、ならびに「１つ以上」及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書で同義的に使用することができる。ある特定の態様では、「ａ」または「ａｎ」という用語は、「単一」を意味する。他の態様では、「ａ」または「ａｎ」という用語は、「２つ以上」または「複数」を含む。
更に、本明細書で使用される「及び／または」は、他のものの有無にかかわらず、２つの指定された特徴または構成要素の各々の特定の開示として解釈される。したがって、本明細書において「Ａ及び／またはＢ」などのフレーズで使用される「及び／または」という用語は、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、及び「Ｂ」（単独）を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などのフレーズで使用される「及び／または」という用語は、以下の態様の各々を包含することが意図されている。Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）。
「ミルダメチニブ」及び「ＰＤ－０３２５９０１」という用語は、単一の鏡像異性体であるＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドを指す。
「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むが、これらに限定されない動物を指す。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書において、例えば、ヒト対象などの哺乳類対象を指して互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療された」、及び「治療すること」という用語は、治療的治療及び予防的または予防的措置の両方を意味し、その目的は、所望されない生理学的状態、障害、または疾患を予防または減速（軽減）すること、または有益なまたは所望の臨床結果を得ることである。したがって、治療を必要とするものには、すでに障害と診断されている、または障害を有すると疑われるものが含まれる。有益なまたは所望の臨床結果は、症状の軽減、状態、障害、もしくは疾患の程度の縮減、状態、障害、もしくは疾患の安定した（すなわち悪化しない）状態、状態、障害、もしくは疾患の進行の発症の遅延もしくは減速、検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、状態、障害、もしくは病状の緩和または寛解（部分的もしくは完全）、必ずしも患者によって識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの緩和、または状態、障害、もしくは疾患の増強もしくは改善を含むが、これらに限定されない。治療には、過剰なレベルの副作用なしに臨床的に有意な反応を引き出すことが含まれる。治療には、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して生存期間を延長することも含まれる。「治療上有効な量」という用語は、投与されたときに、治療される障害、疾患、または状態の１つ以上の症状の発症を防止するか、またはある程度緩和するのに十分である化合物の量を含むことを意味する。「治療有効量」という用語はまた、研究者、獣医、医師、または臨床医によって求められる、細胞、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するのに十分な化合物の量を指す。
ある特定の態様では、対象は、本明細書に記載の方法に従って、患者が、腫瘍のサイズの減少、特定の腫瘍に関連する１つ以上の症状の軽減、腫瘍の体積の減少、生活の質の改善、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、無転移生存期間（ＭＦＳ）、完全奏効（ＣＲ）、微小残存病変（ＭＲＤ）、部分奏効（ＰＲ）、安定疾患（ＳＤ）、進行性疾患（ＰＤ）の減少、進行までの時間の増加（ＴＴＰ）、またはそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を示す場合、腫瘍の「治療」に成功する。いくつかの態様では、所与の腫瘍における治療転帰の国内的または国際的に許容される標準を使用して、有効量のミルダメチニブがこれらの特定のエンドポイント（例えば、ＣＲ、ＰＦＳ、ＰＲ）のいずれかを満たすかどうかを判定することができる。
ある特定の態様では、対象は、本明細書に記載の方法に従って、患者が、がん細胞の数の減少または欠損、特定のがんに関連する１つ以上の症状の軽減、罹患率及び死亡率の減少、生活の質の改善、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、無転移生存期間（ＭＦＳ）、完全奏効（ＣＲ）、微小残存病変（ＭＲＤ）、部分奏効（ＰＲ）、安定疾患（ＳＤ）、進行性疾患（ＰＤ）の増加、進行までの時間（ＴＴＰ）の増加、またはそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を示す場合、がん、例えば、肺癌または卵巣癌の「治療」、に成功する。いくつかの態様では、所与のがんにおける治療転帰の国内的または国際的に許容される標準を使用して、有効量のミルダメチニブがこれらの特定のエンドポイント（例えば、ＣＲ、ＰＦＳ、ＰＲ）のいずれかを満たすかどうかを判定することができる。
「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」、または「生理学的に許容される賦形剤」という用語は、液体または固体の賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを指す。一態様では、各成分は、薬学的製剤の他の成分と適合するという意味で「薬学的に許容される」ものであり、妥当な利益／リスク比に見合った過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症なしでヒト及び動物の組織または臓器に接触して使用するのに好適である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．，Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００４（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色素）、軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、成膜剤またはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動促進剤）、滑沢剤、防腐剤、印刷インキ、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、及び水和水が挙げられ得る。例示的な賦形剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが含まれるが、それらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化される本明細書に記載される化合物を含有する組成物を表し、哺乳類における疾患の治療のための治療レジメンの一部として、政府規制機関の承認を得て製造または販売することができる。薬学的組成物は、例えば、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、またはシロップ）での経口投与のために製剤化され得る。
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値の許容誤差の範囲内であることを意味し、これは、値がどのように測定または決定されるかに部分的に依存する。いくつかの態様では、「約」または「およそ」という用語は、１、２、３、または４標準偏差以内を意味する。いくつかの態様では、「約」または「およそ」という用語は、参照される量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量（ａｍｏｕｎｔ）、重量、または長さに対して、３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１％まで変化する、量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量、または長さを意味する。
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、組成物（例えば、本明細書に記載の化合物を含む化合物または調製物）を対象または系に投与することを指す。動物対象（例えば、ヒト）への投与は、本明細書に記載されるものなどの任意の適切な経路によって行うことができる。
本明細書で使用される場合、「結晶性」という用語は、構造単位の整然とした配置からなる固体形態を指す。同じ化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物の異なる結晶形態は、固体状態における分子の異なる充填から生じ、これは、異なる結晶対称性及び／または単位格子パラメータをもたらす。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性、及び溶解度を有する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ，１７３（１９９０）、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，２３ｒｄ ｅｄ．，１８４３－１８４４（１９９５）（参照により本明細書に取り込まれる）を参照されたい。
結晶形態は、一般に、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。反射のＸＲＰＤパターン（ピーク、典型的には２－シータ度で表される）は、一般に、特定の結晶形態の指紋とみなされる。ＸＲＰＤピークの相対的な強度は、とりわけ、試料調製技術、結晶サイズ分布、フィルタ、試料搭載手順、及び使用される特定の器具に応じて大きく変化し得る。場合によっては、機器の種類または設定に応じて、新しいピークが観察されてもよく、または既存のピークが消失してもよい。いくつかの事例では、ＸＲＰＤパターンにおける任意の特定のピークは、機器の種類または設定、機器の感度、測定条件、及び／または結晶形態の純度に応じて、シングレット、ダブレット、トリプレット、カルテット、またはマルチプレットとして現れ得る。いくつかの場合では、ＸＲＰＤの任意の特定のピークは、対称形状または非対称形状、例えば、肩を有する形状で現れ得る。更に、機器の変化及び他の要因は、２－シータ値に影響を及ぼし得る。これらの変化を理解する当業者は、ＸＲＰＤを使用して、ならびに他の既知の物理化学技術を使用して、特定の結晶の定義される特徴または特性を識別または確認することができる。
化合物に適用される「無水物」という用語は、化合物が結晶格子内に構造水を含まない結晶形態を指す。
本明細書で使用される場合、形態ＩＶに関して「本質的に純粋な」という用語は、形態ＩＶを含む組成物が、単一の形態ＩＶの結晶と、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物と、の間のＸＲＰＤ及び／またはＤＳＣパターンにおける検出可能な差異を観察しないことによって決定されるように、検出可能な量の別の多型形態（例えば、形態Ｉまたは形態ＩＩ）を含まないことを意味する。しかしながら、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの「本質的に純粋な」形態ＩＶは、化学合成中に生成される合成反応物または副産物などを含むがそれらに限定されない不純物を含むことができる。
本明細書で使用される場合、遺伝子に適用される「異常」という用語は、野生型遺伝子に関連する配列、発現レベル、または処理されたｍＲＮＡ配列に対する、遺伝子に関連する配列、発現レベル、または処理されたｍＲＮＡ配列を変化させる変異、染色体喪失もしくは融合、エピジェネティック化学修飾、または他の事象を指す。
本明細書で「含む」という言語で態様が説明される場合はどこでも、「からなる」及び／または「から本質的になる」という観点から説明される他の類似の態様も提供されることが理解される。
１つ以上の態様の詳細は、以下の説明に記載される。他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。
本質的に純粋な形態ＩＶ、本質的に純粋な形態ＩＶである組成物、及び本質的に純粋な形態ＩＶの投与を含む治療を必要とする患者を治療する方法が、本明細書に記載する。
結晶性組成物
本開示は、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの本質的に純粋な結晶性組成物に関する。全ての薬学的化合物及び組成物と同様に、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの化学的及び物理的特性は、その商業的開発において重要である。これらの特性には以下が含まれるが、これらに限定されない。（１）モル体積、かさ密度、及び吸湿性などの充填特性、（２）溶融温度、蒸気圧、及び溶解度などの熱力学的特性、（３）溶解速度及び安定性などの運動特性（周囲条件、特に湿気及び貯蔵条件下での安定性を含む）、（４）表面積、湿潤性、界面張力、及び形状などの表面特性、（５）硬度、引張強度、圧縮性、取り扱い、流動、及び混合などの機械的特性、ならびに（６）濾過特性。これらの特性は、例えば、化合物ならびに化合物を含む薬学的組成物の処理及び保管に影響を与え得る。
本開示は、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの本質的に純粋な結晶性組成物に関する。全ての薬学的化合物及び組成物と同様に、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの化学的及び物理的特性は、その商業的開発において重要である。これらの特性には以下が含まれるが、これらに限定されない。（１）モル体積、かさ密度、及び吸湿性などの充填特性、（２）溶融温度、蒸気圧、及び溶解度などの熱力学的特性、（３）溶解速度及び安定性などの運動特性（周囲条件、特に湿気及び貯蔵条件下での安定性を含む）、（４）表面積、湿潤性、界面張力、及び形状などの表面特性、（５）硬度、引張強度、圧縮性、取り扱い、流動、及び混合などの機械的特性、ならびに（６）濾過特性。これらの特性は、例えば、化合物ならびに化合物を含む薬学的組成物の処理及び保管に影響を与え得る。
化合物の他の結晶形態と比較して、これらの特性のうちの１つ以上を改善するＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶形態が望ましい。商業スケールで製造及び製剤化され得る化合物の薬学的に許容される結晶形態を単離することは、困難であり得る。
いくつかの態様では、本開示は、式（Ｉ）
のＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの本質的に純粋な形態ＩＶを対象とする。
いくつかの態様では、結晶性組成物は、経時的に実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルによって実証されるように、安定である。いくつかの態様では、結晶性組成物は、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、６８ヶ月、６年、７年、８年、９年、１０年、１１年、１４０ヶ月、１２年、１３年、１４年、または１５年間保管した後に実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す。いくつかの態様では、結晶性組成物は、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で３ヶ月間保管した後も実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す。いくつかの態様では、結晶性組成物は、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で６ヶ月間保管した後も実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す。いくつかの態様では、結晶性組成物は、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で１年間保管した後も実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す。いくつかの態様では、結晶性組成物は、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で５年間保管した後も実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す。いくつかの態様では、結晶性組成物は、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で６８ヶ月間保管した後も実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す。いくつかの態様では、結晶性組成物は、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で１４０ヶ月以上保管した後も実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す。いくつかの態様では、結晶性組成物は、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で１４年以上保管した後も実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す。
いくつかの態様では、ＸＲＰＤパターンは、ＸＲＰＤパターンが、（ａ）入射ビーム側が、可変発散スリット（照射長１０ｍｍ）、０．０４ｒａｄ Ｓｏｌｌｅｒスリット、固定散乱防止スリット（０．５０°）、及び１０ｍｍビームマスク、ならびに（ｂ）回折ビーム側が、可変散乱防止スリット（観察長１０ｍｍ）及び０．０４ｒａｄ Ｓｏｌｌｅｒスリット、で構成された、Ｘ’ＣＥＬＥＲＡＴＯＲ（登録商標）Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ Ｍｕｌｔｉ－Ｓｔｒｉｐ検出器を備えた、ＮｉフィルタされたＣｕ Ｋα（４５ｋＶ／４０ｍＡ）放射線及び０．０３°２θのステップサイズを使用したＰＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ（登録商標）Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計、または（ａ）入射ビーム側が、Ｇｏｅｂｅｌミラー、ミラー出口スリット（０．２ｍｍ）、２．５°Ｓｏｌｌｅｒスリット、ビームナイフ、ならびに（ｂ）回折ビーム側が、散乱防止スリット（８ｍｍ）及び２．５°Ｓｏｌｌｅｒスリット、で構成された、ＬＹＮＸＥＹＥ（商標）検出器を備えた、Ｃｕ Ｋα（４０ｋＶ／４０ｍＡ）放射線及び０．０３°２θのステップサイズを使用したＢＲＵＫＥＲ（登録商標）Ｄ８（登録商標）ＡＤＶＡＮＣＥ（商標）システム、を使用して生成され、試料は、ゼロバックグラウンドＳｉウェハ上に平坦に取り付けられる。いくつかの態様では、ＤＳＣパターンは、約１５℃／分の温度上昇速度で、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ１００またはＱ２０００示差走査熱量計を使用して生成される。
いくつかの態様では、結晶性組成物は、二量体不純物ＰＦ－００１９１１８９
を０．２％以下含有する。
いくつかの態様では、結晶性組成物は、約０．０５重量％～約０．１９重量％の、二量体不純物ＰＦ－００１９１１８９を含有する。いくつかの態様では、結晶性組成物は、約０．０５重量％～約０．１５重量％の、二量体不純物ＰＦ－００１９１１８９を含有する。いくつかの態様では、結晶性組成物は、約０．０５重量％～約０．１０重量％の、二量体不純物ＰＦ－００１９１１８９を含有する。いくつかの態様では、結晶性組成物は、検出可能な量の二量体不純物ＰＦ－００１９１１８９を含有しない。
いくつかの態様では、二量体不純物ＰＦ－００１９１１８９の量は、高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）を使用して決定される。いくつかの態様では、２７５ｎｍの紫外線検出器を使用する逆相液体クロマトグラフィーが使用される。
いくつかの態様では、結晶性組成物は、約１１７℃で開始する吸熱イベントを有しないＤＳＣプロファイルを示す。
Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの形態ＩＶは、実質的に図１Ａに示されるＸＲＰＤパターン、実質的に図１Ｂに示されるＴＧＡプロファイル、及び／または実質的に図１Ｂに示されるＤＳＣプロファイルを特徴とする。
薬学的組成物
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載の結晶性組成物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、薬学的組成物は、経口投与用である。いくつかの態様では、薬学的組成物は、錠剤またはカプセル剤である。いくつかの態様では、薬学的組成物は、錠剤である。いくつかの態様では、薬学的組成物は、カプセルである。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載の結晶性組成物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、薬学的組成物は、経口投与用である。いくつかの態様では、薬学的組成物は、錠剤またはカプセル剤である。いくつかの態様では、薬学的組成物は、錠剤である。いくつかの態様では、薬学的組成物は、カプセルである。
いくつかの態様では、薬学的組成物は、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇのＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物を含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、または約１０ｍｇの、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物を含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約２ｍｇの、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物を含む。いくつかの態様では、該薬学的組成物は、約３ｍｇの、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物を含む。いくつかの態様では、該薬学的組成物は、約４ｍｇの、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物を含む。いくつかの態様では、該薬学的組成物は、約５ｍｇの、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物を含む。
いくつかの態様では、薬学的組成物は、約０．２５重量／重量％～約７重量／重量％の、本明細書に記載のＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物を含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約０．２５重量／重量％、約０．３重量／重量％、約０．４重量／重量％、約０．５重量／重量％、約０．６重量／重量％、約０．７重量／重量％、約０．８重量／重量％、約０．９重量／重量％、約１重量／重量％、約１．１重量／重量％、約１．２重量／重量％、約１．３重量／重量％、約１．４重量／重量％、約１．５重量／重量％、約１．６重量／重量％、約１．７重量／重量％、約１．８重量／重量％、約１．９重量／重量％、約２重量／重量％、約２．１重量／重量％、約２．２重量／重量％、約２．３重量／重量％、約２．４重量／重量％、約２．５重量／重量％、約２．６重量／重量％、約２．７重量／重量％、約２．８重量／重量％、約２．９重量／重量％、約３重量／重量％、約３．１重量／重量％、約３．２重量／重量％、約３．３重量／重量％、約３．４重量／重量％、約３．５重量／重量％、約３．６重量／重量％、約３．７重量／重量％、約３．８重量／重量％、約３．９重量／重量％、約４重量／重量％、約４．１重量／重量％、約４．２重量／重量％、約４．３重量／重量％、約４．４重量／重量％、約４．５重量／重量％、約４．６重量／重量％、約４．７重量／重量％、約４．８重量／重量％、約４．９重量／重量％、約５重量／重量％、約５．１重量／重量％、約５．２重量／重量％、約５．３重量／重量％、約５．４重量／重量％、約５．５重量／重量％、約５．６重量／重量％、約５．７重量／重量％、約５．８重量／重量％、約５．９重量／重量％、約６重量／重量％、約６．１重量／重量％、約６．２重量／重量％、約６．３重量／重量％、約６．４重量／重量％、約６．５重量／重量％、約６．６重量／重量％、約６．７重量／重量％、約６．８重量／重量％、約６．９重量／重量％、または約７重量／重量％の、本明細書に記載の、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物を含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約０．５重量／重量％の、本明細書に記載の、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物を含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約０．８重量／重量％の、本明細書に記載の、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物を含む。
いくつかの態様では、薬学的組成物は、１つ以上の希釈剤を含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約７０重量／重量％～約９５重量／重量％の１つ以上の希釈剤を含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約８５重量／重量％～約９５重量／重量％の１つ以上の希釈剤を含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約７０重量／重量％、約７１重量／重量％、約７２重量／重量％、約７３重量／重量％、約７４重量／重量％、約７５重量／重量％、約７６重量／重量％、約７７重量／重量％、約７８重量／重量％、約７９重量／重量％、約８０重量／重量％、約８１重量／重量％、約８２重量／重量％、約８３重量／重量％、約８４重量／重量％、約８５重量／重量％、約８６重量／重量％、約８７重量／重量％、約８８重量／重量％、約８９重量／重量％、約９０重量／重量％、約９１重量／重量％、約９２重量／重量％、約９３重量／重量％、約９４重量／重量％、または約９５重量／重量％の１つ以上の希釈剤を含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約９０重量／重量％の１つ以上の希釈剤を含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約９３重量／重量％の１つ以上の希釈剤を含む。
いくつかの態様では、希釈剤の少なくとも１つは、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、デンプン、及びリン酸水素カルシウムからなる群から選択される。いくつかの態様では、希釈剤の少なくとも１つは、微結晶セルロースである。いくつかの態様では、希釈剤は、微結晶セルロースである。
いくつかの態様では、薬学的組成物は、約７０重量／重量％～約９５重量／重量％の、微結晶セルロースを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約８５重量／重量％～約９５重量／重量％の、微結晶セルロースを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約７０重量／重量％、約７１重量／重量％、約７２重量／重量％、約７３重量／重量％、約７４重量／重量％、約７５重量／重量％、約７６重量／重量％、約７７重量／重量％、約７８重量／重量％、約７９重量／重量％、約８０重量／重量％、約８１重量／重量％、約８２重量／重量％、約８３重量／重量％、約８４重量／重量％、約８５重量／重量％、約８６重量／重量％、約８７重量／重量％、約８８重量／重量％、約８９重量／重量％、約９０重量／重量％、約９１重量／重量％、約９２重量／重量％、約９３重量／重量％、約９４重量／重量％、または約９５重量／重量％の、微結晶セルロースを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約９０重量／重量％の、微結晶セルロースを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約９３重量／重量％の、微結晶セルロースを含む。
いくつかの態様では、薬学的組成物は、約３．５重量／重量％～約６重量／重量％の、１つ以上の崩壊剤を含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約３．５重量／重量％、約３．６重量／重量％、約３．７重量／重量％、約３．８重量／重量％、約３．９重量／重量％、約４．０重量／重量％、約４．１重量／重量％、約４．２重量／重量％、約４．３重量／重量％、約４．４重量／重量％、約４．５重量／重量％、約４．６重量／重量％、約４．７重量／重量％、約４．８重量／重量％、約４．９重量／重量％、約５重量／重量％、約５．１重量／重量％、約５．２重量／重量％、約５．３重量／重量％、約５．４重量／重量％、約５．５重量／重量％、約５．６重量／重量％、約５．７重量／重量％、約５．８重量／重量％、約５．９重量／重量％、または約６．０重量／重量％の、１つ以上の崩壊剤を含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約５重量／重量％の、１つ以上の崩壊剤を含む。
いくつかの態様では、崩壊剤の少なくとも１つは、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、及びアルギン酸からなる群から選択される。いくつかの態様では、崩壊剤の少なくとも１つは、クロスカルメロースナトリウムである。いくつかの態様では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約３．５重量／重量％～約６重量／重量％の、クロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約３．５重量／重量％、約３．６重量／重量％、約３．７重量／重量％、約３．８重量／重量％、約３．９重量／重量％、約４．０重量／重量％、約４．１重量／重量％、約４．２重量／重量％、約４．３重量／重量％、約４．４重量／重量％、約４．５重量／重量％、約４．６重量／重量％、約４．７重量／重量％、約４．８重量／重量％、約４．９重量／重量％、約５重量／重量％、約５．１重量／重量％、約５．２重量／重量％、約５．３重量／重量％、約５．４重量／重量％、約５．５重量／重量％、約５．６重量／重量％、約５．７重量／重量％、約５．８重量／重量％、約５．９重量／重量％、または約６．０重量／重量％の、クロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約５重量／重量％の、クロスカルメロースナトリウムを含む。
いくつかの態様では、薬学的組成物は、０重量／重量％～約２重量／重量％の、１つ以上の滑沢剤を含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、０重量／重量％、約０．１重量／重量％、約０．２重量／重量％、約０．３重量／重量％、約０．４重量／重量％、約０．５重量／重量％、約０．６重量／重量％、約０．７重量／重量％、約０．８重量／重量％、約０．９重量／重量％、約１重量／重量％、約１．１重量／重量％、約１．２重量／重量％、約１．３重量／重量％、約１．４重量／重量％、約１．５重量／重量％、約１．６重量／重量％、約１．７重量／重量％、約１．８重量／重量％、約１．９重量／重量％、または約２重量／重量％の、１つ以上の滑沢剤を含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約１重量／重量％の、１つ以上の滑沢剤を含む。
いくつかの態様では、少なくとも１つの滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ジベヘネートグリセロール、及びタルクからなる群から選択される。いくつかの態様では、滑沢剤の少なくとも１つは、ステアリン酸マグネシウムである。いくつかの態様では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。いくつかの態様では、薬学的組成物は、０重量／重量％、約０．１重量／重量％、約０．２重量／重量％、約０．３重量／重量％、約０．４重量／重量％、約０．５重量／重量％、約０．６重量／重量％、約０．７重量／重量％、約０．８重量／重量％、約０．９重量／重量％、約１重量／重量％、約１．１重量／重量％、約１．２重量／重量％、約１．３重量／重量％、約１．４重量／重量％、約１．５重量／重量％、約１．６重量／重量％、約１．７重量／重量％、約１．８重量／重量％、約１．９重量／重量％、または約２重量／重量％の、ステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、０重量／重量％の、ステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約１重量／重量％の、ステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの態様では、薬学的組成物は、カプセルである。いくつかの態様では、カプセルは、約１ｍｇのＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドを含み、カプセルの各成分は、（ａ）約０．２５重量／重量％～約１．５重量／重量％のＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物、（ｂ）約８５重量／重量％～約９５重量／重量％の１つ以上の希釈剤、（ｃ）約３．５重量／重量％～約６重量／重量％の１つ以上の崩壊剤、（ｄ）約０．５重量／重量％～約２重量／重量％の１つ以上の滑沢剤、及び（ｅ）成分（ａ）～（ｄ）を封入するゼラチンカプセル、である。
いくつかの態様では、カプセルは、約２ｍｇのＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドを含み、カプセルの各成分は、（ａ）約０．２５重量／重量％～約１．５重量／重量％のＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物、（ｂ）約８５重量／重量％～約９５重量／重量％の１つ以上の希釈剤、（ｃ）約３．５重量／重量％～約６重量／重量％の１つ以上の崩壊剤、（ｄ）約０．５重量／重量％～約２重量／重量％の１つ以上の滑沢剤、及び（ｅ）成分（ａ）～（ｄ）を封入するゼラチンカプセル、である。
いくつかの態様では、カプセルは、約３ｍｇのＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドを含み、カプセルの各成分は、（ａ）約０．２５重量／重量％～約１．５重量／重量％のＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物、（ｂ）約８５重量／重量％～約９５重量／重量％の１つ以上の希釈剤、（ｃ）約３．５重量／重量％～約６重量／重量％の１つ以上の崩壊剤、（ｄ）約０．５重量／重量％～約２重量／重量％の１つ以上の滑沢剤、及び（ｅ）成分（ａ）～（ｄ）を封入するゼラチンカプセル、である。
いくつかの態様では、カプセルは、約４ｍｇのＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドを含み、カプセルの各成分は、（ａ）約０．２５重量／重量％～約１．５重量／重量％のＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物、（ｂ）約８５重量／重量％～約９５重量／重量％の１つ以上の希釈剤、（ｃ）約３．５重量／重量％～約６重量／重量％の１つ以上の崩壊剤、（ｄ）約０．５重量／重量％～約２重量／重量％の１つ以上の滑沢剤、及び（ｅ）成分（ａ）～（ｄ）を封入するゼラチンカプセル、である。
いくつかの態様では、カプセルは、約５ｍｇのＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドを含み、カプセルの各成分は、（ａ）約２．５重量／重量％～約７．０重量／重量％のＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物、（ｂ）約８５重量／重量％～約９５重量／重量％の１つ以上の希釈剤、（ｃ）約３．５重量／重量％～約６重量／重量％の１つ以上の崩壊剤、及び（ｄ）成分ａ～ｃを封入するゼラチンカプセル、である。
治療方法
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載の薬学的組成物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、腫瘍、がん、またはＲａｓｏｐａｔｈｙ障害の治療方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載の薬学的組成物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、腫瘍、がん、またはＲａｓｏｐａｔｈｙ障害の治療方法を提供する。
いくつかの態様では、腫瘍は神経線維腫である。いくつかの態様では、腫瘍は、神経線維腫症１型に関連する神経線維腫である。いくつかの態様では、腫瘍は、皮膚神経線維腫、叢状神経線維腫、視路神経膠腫、低悪性度神経膠腫、高悪性度神経膠腫、または悪性末梢神経鞘腫瘍からなる群から選択される。いくつかの態様では、腫瘍は、叢状神経線維腫である。
いくつかの態様では、対象は、神経線維腫症１型、神経線維腫症２型、心臓顔面皮膚（ｃａｒｄｉｏ－ｆａｃｉｏ－ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）症候群、コステロ症候群、レギウス症候群、ヌーナン症候群、及び多発性黒子を有するヌーナン症候群からなる群から選択されるＲａｓｏｐａｔｈｙ障害と診断されている。
いくつかの態様では、がんは、皮膚癌、悪性末梢神経鞘癌、白血病、リンパ腫、組織球性腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、腎癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、胆管細胞癌種、尿路上皮癌、子宮腫瘍、胃癌、肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、食道癌、腺様嚢胞癌、胆嚢癌、前立腺癌、口腔癌、子宮頸癌、膵臓癌、黒色腫、肝細胞癌、胆道癌、及び腹膜の漿液性癌種からなる群から選択される。いくつかの態様では、白血病は、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、及び慢性骨髄性白血病からなる群から選択される。いくつかの態様では、リンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、及びＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｍマクログロブリン血症からなる群から選択される。いくつかの態様では、肺癌は、肺腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、及び小細胞肺癌からなる群から選択される。
いくつかの態様では、対象は、１つ以上の遺伝子に変異または他の異常を有し、変異または他の異常が、特定のがんに特徴的な機能の獲得または喪失を引き起こし、１つ以上の遺伝子における変異または他の異常は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＲＡＳＡ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＦ１、またはＮＦ２のうちの１つ以上における変異または他の異常である。
いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの個々の用量は、２つ以上のカプセルまたは錠剤として投与される。例えば、３ｍｇのＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの用量は、２つのカプセルとして投与することができ、１つは２ｍｇを含有し、他方は１ｍｇを含有し、または各々１ｍｇを含有する３つのカプセルとして投与することができる。
いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、本明細書に記載される薬学的組成物の用量当たり約０．１ｍｇ～約２０ｍｇの量で提供される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、用量当たり約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、または約２０ｍｇの量で提供される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、用量当たり約１ｍｇの量で提供される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、用量当たり約２ｍｇの量で提供される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、用量当たり約３ｍｇの量で提供される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、用量当たり約４ｍｇの量で提供される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、１用量当たり約１０ｍｇの量で提供される。
いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドを含む薬学的組成物は、１日に１回、２回、３回、または４回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、１日２回投与される。
いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドを１日に１回以上投与する場合、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、患者が各投与で等しい用量を受けるように分割することができる。例えば、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量が、１日２回投与される４ｍｇである場合、患者は、午前に２ｍｇ（例えば、２つの１ｍｇカプセルとして）、午後に２ｍｇ（例えば、１つの２ｍｇカプセルとして）を受けることができる。
いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドを１日に１回以上投与する場合、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、患者が各投与で異なる用量を受けるように分割することができる。例えば、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量が、１日２回投与される４ｍｇである場合、患者は、午前に１ｍｇ（例えば、１ｍｇカプセル１つとして）、午後に３ｍｇ（例えば、１ｍｇカプセル１つ及び２ｍｇカプセル１つとして）を受けることができる。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載の薬学的組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、腫瘍、がん、またはＲａｓｏｐａｔｈｙ障害の治療方法を提供し、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、各々約０．１ｍｇ～約１０ｍｇで１日２回投与される。
いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物は、本明細書に記載の薬学的組成物を介して投与され、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、または２０ｍｇを超えない合計１日用量で提供される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、２０ｍｇを超えない合計１日用量で投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、１５ｍｇを超えない合計１日用量で投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、１２ｍｇを超えない合計１日用量で投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、１０ｍｇを超えない合計１日用量で投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、８ｍｇを超えない合計１日用量で投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、６ｍｇを超えない合計１日用量で投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、２ｍｇを超えない合計１日用量で投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、１ｍｇを超えない合計１日用量で投与される。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載の薬学的組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、腫瘍、がん、またはＲａｓｏｐａｔｈｙ障害の治療方法を提供し、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇの用量で１日１回投与される。
いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、または約２０ｍｇ、の用量で１日１回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約１ｍｇの用量で１日１回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約２ｍｇの用量で１日１回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約３ｍｇの用量で１日１回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約４ｍｇの用量で１日１回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約５ｍｇの用量で１日１回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約６ｍｇの用量で１日１回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約７ｍｇの用量で１日１回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約８ｍｇの用量で１日１回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約９ｍｇの用量で１日１回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約１０ｍｇの用量で１日１回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約１１ｍｇの用量で１日１回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約１２ｍｇの用量で１日１回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約１３ｍｇの用量で１日１回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約１４ｍｇの用量で１日１回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約１５ｍｇの用量で１日１回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約１６ｍｇの用量で１日１回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約１７ｍｇの用量で１日１回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約１８ｍｇの用量で１日１回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約１９ｍｇの用量で１日１回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、約２０ｍｇの用量で１日１回投与される。
いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、１日２回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、各々約０．１ｍｇ～約１０ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、各々約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、または約１０ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、各々約０．２５ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、各々約０．５ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、各々約１ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、各々約２ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、各々約３ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、各々約４ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、各々約５ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、各々約６ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、各々約７ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、各々約８ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、各々約９ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの合計１日用量は、各々約１０ｍｇの用量で１日２回投与される。
いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、（ａ）合計１日用量が投与される２１日間、及び（ｂ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない７日間、を含む２８日間の投薬サイクルで投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、（ａ）合計１日用量が投与される連続した２１日間と、それに続く、（ｂ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない連続した７日間と、を含む２８日間の投薬サイクルで投与される。
いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、（ａ）（ｉ）合計１日用量が投与される５日間と、（ｉｉ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない２日間と、を各々含む、３回の７日間の期間と、（ｂ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない７日間と、を含む２８日間の投薬サイクルで投与される。いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、（ａ）（ｉ）合計１日用量が投与される連続した５日間と、（ｉｉ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない連続した２日間と、を各々含む、３回の７日間の期間と、それに続く、（ｂ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない連続した７日間と、を含む２８日間の投薬サイクルで投与される。
いくつかの態様では、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドは、合計１日用量が投与される２８日間を含む２８日間の投薬サイクルで投与される。
いくつかの態様では、２８日の投薬サイクルは、合計２４回の連続した２８日投薬サイクルまで繰り返される。
いくつかの態様では、本開示は、がん、腫瘍、またはＲａｓｏｐａｔｈｙ障害を治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載される薬学的組成物の使用を提供する。
本質的に純粋な形態ＩＶの実験室規模の製造
２ｋｇのＰＤ－０３２５９０１は、市販の２，３，４－トリフルオロ安息香酸（ＴＦＢＡ）、２－フルオロ－４－ヨードアニリン（ＦＩＡ）及びキラルＳ－グリセロールアセトニド（ＳＧＡ）から出発する以下の収束的合成スキームを使用して調製した。
ステップ１：「側鎖」ＰＤ－０３３７７９２の調製
全ての反応は、特に明記されていない場合、トルエン中で実施された。三フリル無水物が最良の収率をもたらした。
全ての反応は、特に明記されていない場合、トルエン中で実施された。三フリル無水物が最良の収率をもたらした。
トリフレートが最高の収率をもたらしたことを認識し、「メタンスルホネート」中間体の安定性の懸念のためにおそらく設定された、低温条件を排除する可能性を調査した。以下の実験は、－２０℃で実行された実験について有意な収率損失がないことを示唆している。
上記のデータは、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドを添加する前に、「トリフルオロメタンスルホネート」中間体の長期攪拌後に有害な影響は観察されなかったことを示唆している。中間混合物の固体ＮＨＰへの逆添加は、最も高い収率をもたらすように思われる。
トリフレート使用の更なる利点は、単に水洗いによってＥｔ３Ｎトリフレート塩副生成物を容易に除去することであった。これにより、トルエン中の高純度のＮ－ヒドロキシフタルイミドで保護されたアルコールである、ＩＰＧＡＰ（ＰＤ－０３３３７６０）が得られ、これは結晶として単離されるか、または最終的な脱保護反応をなすことができる。
水性及び無水アンモニア塩基の両方を脱保護剤として試験した。結果は、両方とも成功した。フタルイミド副生成物を、無水アンモニアを使用したときに、トルエン中の生成物（ＰＤ－０３３７７９２）の溶液から単純に濾過した。同様に、アンモニア水溶液（２８％溶液）を使用したときにトルエンから共沸水除去を行った後、溶液から濾過した。しかしながら、無水アンモニアは、高圧封じ込めで反応を行うことを必要とする。アンモニア気体を注入することによって実施された実験は、許容できる収率をもたらしたが、大きな体積及び（気体が反応器のヘッドスペースから逃げるのを避けるために）低温凝縮器の使用が必要であった。
ステップ２：フッ化物置換
自動反応器で反応を調べると、反応が開始期間後に本質的に用量制御されている（ｄｏｓｅｄ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）ことが明らかになる。リチウムアミドの量を増加させ、攪拌速度を増加させることは、誘導時間を短縮するように見える。水の添加は、誘導時間を延長することが示された。ただし、水酸化リチウムの形成によるものかどうかは不明である。
自動反応器で反応を調べると、反応が開始期間後に本質的に用量制御されている（ｄｏｓｅｄ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）ことが明らかになる。リチウムアミドの量を増加させ、攪拌速度を増加させることは、誘導時間を短縮するように見える。水の添加は、誘導時間を延長することが示された。ただし、水酸化リチウムの形成によるものかどうかは不明である。
０．１当量のＨ２Ｏを添加すると、誘導時間が長くなる。しかしながら、０．１当量の水酸化リチウムを添加した場合、傾向は逆転した。誘導時間は、リチウムアミド当量を増加させ、攪拌すると減少した。
ステップ３：アミドカップリング及び脱保護
ステップ３：アミドカップリング及び脱保護
ＰＤ－０３１５２０９酸及び側鎖試薬のＣＤＩ補助カップリング、続いて酸（ＨＣｌ水溶液との）加水分解は、実験室で一貫して良好な結果をもたらした。このステップの開発の焦点は、不純物レベルが仕様限界内にあることを確認することであった。最終的に単離されたジオール生成物中の既知の不純物は、過剰なＰＤ－０３１５２０９酸、二量体不純物、及びキラル不純物である。キラル不純物は、出発ｓ－グリセロールアセトニド中のＲ－エナンチオマーを制限することによって制御される。二量体不純物（ｄ）のレベルの上昇は、多形変換ステップにおいて困難を引き起こすことが知られている。二量体不純物は、最初に、二量体（ａ）を形成する過剰量の酸ＰＤ－０３１５２０９及び場合によっては（ｂ）の存在下でイミダゾール（ＣＤＩ活性化酸）の反応によって形成され、次いで、二量体（ｃ）及び（ｄ）を形成するその後のＩＰＧＡカップリング及び酸加水分解ステップでそれぞれ成し遂げられる。不純物ｄは、ＰＦ－００１９１１８９と称される。
反応は、ＦＩＰＦＡ及びＣＤＩの両方の固体を充填し、続いて溶媒（アセトニトリル）を充填することによって、または固体ＣＤＩをアセトニトリル中のＦＩＰＦＡのスラリーに充填することによって、実験室で容易に実施することができる。固体は、最初はアセトニトリルに可溶性ではない。酸活性化反応は速く（ほぼ瞬時に）、高溶解性のイミダゾリド生成物を形成し、それはＣＯ２気体の放出を伴いスラリーを透明な均質な溶液に変えた。
実験室での実験は一般的に３％未満の不純物レベルをもたらし、これは３～５％エタノール－トルエン系からのその後の再結晶によって完全に除去することができる。不純物レベルが０．３％を超える少数の事例で、追加の再結晶を行った。表４は、高レベルの不純物が観察された実験室実験の選択された結果、及びそれらがその後の再結晶化においてどのように除去されたかを示す。粗ＰＤ－０３２５９０１をアセトニトリル／トルエン系を使用して得て、精製された生成物を５％エタノール／トルエン系から再結晶させた。エントリー番号４及び５は、多形変換で「ＮＤ」のレベルを達成するために、エントリー５が２回の再結晶を必要とする不純物除去を確実にするために追加の溶媒を使用した。濾過可能なスラリーを維持し、不純物の除去を確実にしながら、生成物の損失を制限するために、８～１０ｍｌ／ｇの粗結晶化体積を選択した。
再結晶で、多すぎる生成物を失うことなく、多形変換前に許容レベルの不純物（＜０．３％）を与えるスケールアップ手順を、固体ＣＤＩの添加速度を考慮して開発した。不純物の形成を最小限に抑えるためには、速やかな添加が好ましいが、発生したＣＯ２の安全な排出を保証する速度で添加を行う必要がある。
固体ＣＤＩの半分を最初にＰＤ－０３２５９０１酸に添加し、続いて溶媒を添加した。次いで、残りのＣＤＩは、不純物レベルが３％未満であることを確実にするために、３０分未満でホッパーを通して添加した。
多形変換
ＰＤ－０３２５９０１の３つの多型形態を以下に特性評価する。形態Ｉは、最も高い融点（約１１７℃）を有し、推定される遷移温度７３℃を下回るより安定した形態である形態ＩＶ（融点１１２℃）とエナンチオトロピー的に関連している。形態ＩＩは、低融解形態（融点約８５℃）である。
ＰＤ－０３２５９０１の３つの多型形態を以下に特性評価する。形態Ｉは、最も高い融点（約１１７℃）を有し、推定される遷移温度７３℃を下回るより安定した形態である形態ＩＶ（融点１１２℃）とエナンチオトロピー的に関連している。形態ＩＩは、低融解形態（融点約８５℃）である。
多形変換実験の大部分は、様々な形態を含有する高純度のＰＤ－０３２５９０１を使用して実施され、一般に、反応混合物からの直接の粗結晶分離に続く効率的なＥｔＯＨ／トルエン再結晶の結果として、８０℃未満の低融点を示した。これらの様々な多形をＥｔＯＨに完全に溶解させ、その後、１５～６０分間で２０～２５℃の水（２０体積）を添加することによって沈殿させた。２時間未満攪拌してサンプリングした固体の分析は、形態ＩＶへの完全な多形変換を示す。唯一の不具合は、ＥｔＯＨ（４体積）中のＰＤ－０３２５９０１の溶液に水をほぼ即座に一度に添加したときに発生した。この場合、望ましくない多形形態Ｉのみを得た。
標準手順中に１つの異常が観察された。１つのロットは、混合した多形を生成したが、再結晶後に検出可能なレベルの不純物を有しなかった。この場合の是正手順には、低融解形態（形態ＩＩ）を７３℃付近またはそれを超える温度で全て形態Ｉに変換し、その後２０℃までゆっくり（約４時間）冷却することが含まれる。
ＥｔＯＨ／水系は、効率的な多形変換を生成する。最初にエナンチオトロピック多形形態Ｉ（融点約１１７℃）及び形態ＩＶ（融点約１１２℃）からなる再結晶化（精製）したＰＤ－０３２５９０１を、形態ＩＶに完全に転換した。
本質的に純粋な形態ＩＶのパイロットプラント調製
ステップ１：「側鎖」ＰＤ－０３３７７９２の調製
１４．４ｋｇのアルコール（化学純度９９．４％、光学純度９９．６％のエナンチオマー過剰）を、トルエン中にＰＤ－０３３７７９２（ＩＰＧＡ）溶液（全体での収率約６０％）を含む９７．５ｋｇの９．７％ｗ／ｗに変換した。トリフレート活性化は、トリフル無水物の添加中に－２０℃未満の温度を維持することによって、２００Ｌの反応器で実施した。次いで、得られた活性化されたアルコールを、固体Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（ＮＨＰ）を含有する４００Ｌの反応器に移し、周囲温度で反応させて完了した。最終的な塩基脱保護を、アンモニア水溶液（約２８％溶液、５当量、３４ｋｇ）を添加することによって行った。反応完了後、蒸留によって水をトルエンから除去し、得られた固体の副生成物を濾過して、生成物溶液を得た。
ステップ１：「側鎖」ＰＤ－０３３７７９２の調製
１４．４ｋｇのアルコール（化学純度９９．４％、光学純度９９．６％のエナンチオマー過剰）を、トルエン中にＰＤ－０３３７７９２（ＩＰＧＡ）溶液（全体での収率約６０％）を含む９７．５ｋｇの９．７％ｗ／ｗに変換した。トリフレート活性化は、トリフル無水物の添加中に－２０℃未満の温度を維持することによって、２００Ｌの反応器で実施した。次いで、得られた活性化されたアルコールを、固体Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（ＮＨＰ）を含有する４００Ｌの反応器に移し、周囲温度で反応させて完了した。最終的な塩基脱保護を、アンモニア水溶液（約２８％溶液、５当量、３４ｋｇ）を添加することによって行った。反応完了後、蒸留によって水をトルエンから除去し、得られた固体の副生成物を濾過して、生成物溶液を得た。
ステップ２：ＰＤ－０３１５２０９の調製
プロセスは、出発物質の２，３，４－トリフルオロ安息香酸（１２ｋｇ、１当量）及びリチウムアミド塩基（５ｋｇ、３．２当量）を有する２－フルオロ－４－ヨードアニリン（１６．４ｋｇ、１．０２当量）からの理論上の８０％である、２１．４ｋｇ（９９．４％ｗ／ｗアッセイ）を得た。反応は、ＴＦＢＡ及びＦＩＡの全溶液の５％を５０℃のリチウムアミドスラリーに添加することによって開始した。この反応は、色の変化及びわずかな発熱によって観察された、約１０分の最小開始期間を実証した。ＴＨＦ中の残りのＴＦＢＡ／ＦＩＡ溶液を、４５～５５℃以内の反応温度を維持しながら、１時間以内に圧力缶を通してゆっくりと添加した。操作全体では、（アンモニア気体放出による）著しい圧力上昇は観察されなかった。
プロセスは、出発物質の２，３，４－トリフルオロ安息香酸（１２ｋｇ、１当量）及びリチウムアミド塩基（５ｋｇ、３．２当量）を有する２－フルオロ－４－ヨードアニリン（１６．４ｋｇ、１．０２当量）からの理論上の８０％である、２１．４ｋｇ（９９．４％ｗ／ｗアッセイ）を得た。反応は、ＴＦＢＡ及びＦＩＡの全溶液の５％を５０℃のリチウムアミドスラリーに添加することによって開始した。この反応は、色の変化及びわずかな発熱によって観察された、約１０分の最小開始期間を実証した。ＴＨＦ中の残りのＴＦＢＡ／ＦＩＡ溶液を、４５～５５℃以内の反応温度を維持しながら、１時間以内に圧力缶を通してゆっくりと添加した。操作全体では、（アンモニア気体放出による）著しい圧力上昇は観察されなかった。
ステップ３：ＰＤ－０３２５９０１の調製
ガス生成の可能性を軽減するために、ＣＤＩの充填に修正を加えた。溶媒添加の前後に（ショットローダーを介して）ＣＤＩの２つの等しい部分を固体ＦＩＰＦＡに添加した。２つの固体ＣＤＩの追加（各々４．６ｋｇ）の間のタイミングは、３０分を超えるべきではない。次いで、２つの中間濾過ケーキをエタノールで溶解した。過剰なエタノールを蒸留し、ＰＤ－０３２５９０１再結晶化の前にトルエンで約５％ｖ／ｖのエタノールに置き換えた。実験室の研究は、トルエン及びアセトニトリルからの結晶化、ならびにトルエン中のエタノールからの再結晶化は、多形転換に不可欠な不純物を減少させることができないことを示唆した。０．２％を超えるレベルでの二量体不純物（ＰＦ－００１９１１８９）の存在は、望ましくない多形の形成をもたらすことが知られている。
ガス生成の可能性を軽減するために、ＣＤＩの充填に修正を加えた。溶媒添加の前後に（ショットローダーを介して）ＣＤＩの２つの等しい部分を固体ＦＩＰＦＡに添加した。２つの固体ＣＤＩの追加（各々４．６ｋｇ）の間のタイミングは、３０分を超えるべきではない。次いで、２つの中間濾過ケーキをエタノールで溶解した。過剰なエタノールを蒸留し、ＰＤ－０３２５９０１再結晶化の前にトルエンで約５％ｖ／ｖのエタノールに置き換えた。実験室の研究は、トルエン及びアセトニトリルからの結晶化、ならびにトルエン中のエタノールからの再結晶化は、多形転換に不可欠な不純物を減少させることができないことを示唆した。０．２％を超えるレベルでの二量体不純物（ＰＦ－００１９１１８９）の存在は、望ましくない多形の形成をもたらすことが知られている。
最終反応混合物からの粗結晶化により、二量体不純物ＰＦ－００１９１１８９が約１．９％に減少し、その後の再結晶化により、それが更に約０．４％に減少した。その結果、望ましくない多形が産生された。ＤＳＣパターンは、約８０℃（低溶融形態ＩＩ）及び約１１７℃（形態Ｉ）の２つの異なる融点を示した。また、プロセス中、固体は予想よりもはるかに低い温度で結晶化した（実際には約１０℃、予想は約４０℃）。再結晶の失敗は、粗製物の不完全な乾燥の結果としての溶媒組成の変化によるものであると推測される。粗生成物が約２８ｋｇ（理論上は２６ｋｇ）であった場合、エタノール溶解前の粗ウェットケーキの乾燥は、約３６時間後に停止された。
多形変換
最終的なＥｔＯＨ／水の結晶化からの約７．４ｋｇのＰＤ－０３２５９０１（混合多形体）及び以前のＥｔＯＨ／トルエン濾液からの沈殿物を多形変換に進めた。両方の収穫物を、一定の重量になるまでフィルタ内で別々に乾燥させ、各々をＥｔＯＨ中に溶解させた。合わせたＥｔＯＨ溶液をＨＰＬＣによって分析し、推定量１６．４ｋｇのＰＤ－０３２５９０１を得た。再結晶は、ＥｔＯＨを真空蒸留によって除去し、溶媒組成物を６５℃でトルエン中で約５％のＥｔＯＨに調節した後に開始した（すなわち、ＥｔＯＨを、固体が完全に溶解するまで６５℃で滴下する）。
最終的なＥｔＯＨ／水の結晶化からの約７．４ｋｇのＰＤ－０３２５９０１（混合多形体）及び以前のＥｔＯＨ／トルエン濾液からの沈殿物を多形変換に進めた。両方の収穫物を、一定の重量になるまでフィルタ内で別々に乾燥させ、各々をＥｔＯＨ中に溶解させた。合わせたＥｔＯＨ溶液をＨＰＬＣによって分析し、推定量１６．４ｋｇのＰＤ－０３２５９０１を得た。再結晶は、ＥｔＯＨを真空蒸留によって除去し、溶媒組成物を６５℃でトルエン中で約５％のＥｔＯＨに調節した後に開始した（すなわち、ＥｔＯＨを、固体が完全に溶解するまで６５℃で滴下する）。
満足のいく結果を確実にするために、５℃までのゆっくりとした４時間の冷却ランプ、続いて１２時間の攪拌を行った。得られたスラリーを濾過し、再び一定の重量（約３日）になるまでフィルタ内で完全に乾燥させた。精製された固体は、二量体不純物ＰＦ－００１９１１８９のレベルが検出されない９９．８％の純粋なＰＤ－０３２５９０１を示した。
乾燥した固体（１５．４ｋｇ）を、フィルタから正確に４体積のＥｔＯＨ（６２Ｌ）に再溶解させ、反応器に移し、３０～３５℃でゆっくりとした（約３時間）水添加（３０８Ｌ）によって沈殿させ、２０℃に冷却し、１２時間攪拌した。２時間で採取したスラリー試料のＤＳＣ分析は、固体が完全に形態ＩＶ（所望の多形）であることを示す。
２１．４ｋｇのＰＤ－０３１５２０９、９．７ｋｇのＣＤＩ（１．０５当量）、９．７％のＰＤ－０３３７７９２のトルエン溶液９１ｋｇ（１．１当量）を使用し、１２．７４ｋｇのＰＤ－０３２５９０１を得た（アッセイ９９．４％、１００％形態ＩＶ、収率約４８％）。
実施例２：ＰＤ－０３２５９０１のアッセイ／不純物及び同定
ＰＤ－０３２５９０１を、２７５ｎｍのＵＶ検出を用いた逆相液体クロマトグラフィーによってプロセス不純物及び分解物から分離する。ＰＤ－０３２５９０１の同定は、ＨＰＬＣ保持時間に加えて、赤外線またはプロトンＮＭＲスペクトルのいずれかを得ることによって行われる。純度評価のために、プロセス不純物及び分解物は、それらの特徴的な相対保持時間によって識別され、面積正規化によって定量化される。
ＰＤ－０３２５９０１を、２７５ｎｍのＵＶ検出を用いた逆相液体クロマトグラフィーによってプロセス不純物及び分解物から分離する。ＰＤ－０３２５９０１の同定は、ＨＰＬＣ保持時間に加えて、赤外線またはプロトンＮＭＲスペクトルのいずれかを得ることによって行われる。純度評価のために、プロセス不純物及び分解物は、それらの特徴的な相対保持時間によって識別され、面積正規化によって定量化される。
クロマトグラフィー条件：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ（または同等品）、流量は１．０ｍＬ／分であり、カラム温度は３０℃であり、検出器波長は２７５ｎｍであり、希釈は５０／５０アセトニトリル／水であり、移動相Ａは水中の０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）であり、移動相Ｂはメタノールであり、以下の勾配条件である。アッセイは、参照標準に対して決定され、無水の、溶媒を含まない基準で報告される。指定された及び未指定の不純物の定量化は、面積パーセントによって報告される。総不純物は、０．０５％の報告閾値を超えて存在する全ての不純物の合計である。
実施例３：形態ＩＶの単結晶Ｘ線回折分析
実施例１に開示される方法で使用されるものとは異なるカップリング剤を含む方法によって、形態ＩＶの好適な単結晶を調製した。しかしながら、結晶は、実施例１の方法によって調製された形態ＩＶと同じＸＲＰＤ特性を有する形態ＩＶをもたらし、したがって、形態ＩＶ分析に好適な純度であった。
実施例１に開示される方法で使用されるものとは異なるカップリング剤を含む方法によって、形態ＩＶの好適な単結晶を調製した。しかしながら、結晶は、実施例１の方法によって調製された形態ＩＶと同じＸＲＰＤ特性を有する形態ＩＶをもたらし、したがって、形態ＩＶ分析に好適な純度であった。
単一の形態ＩＶ結晶を、ＣｕＫα ＩＮＣＯＡＴＥＣ Ｉｍｕｓマイクロフォーカスソース（λ＝１．５４１７８Å）を装備したＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ Ｐｈｏｔｏｎ ＩＩ ＣＰＡＤ回折計を使用して分析した。シミュレーションしたＰＸＲＤパターンは、以下に示す低温（１００Ｋ）構造及び室温（２９８Ｋ、２５℃）の単位格子パラメータから計算した。室温での単位格子は、１５１、１°回折フレームから回収された２３５の反射に基づいて、差分ベクトル法によって最初に決定された。その後、単位格子パラメータは、Ｓａｉｎｔ（Ｂｒｕｋｅｒ（２０２０）．ＳＡＩＮＴ．データ削減ソフトウェア）によるデータ統合中に改良され、１９．１と１．１Åの解像度の間に記録された９０３の反射に基づいている。シミュレーションされたパターンは、図１Ａに示されるような実験による形態ＩＶパターンと一致した。
実施例４：カプセル製剤
実施例５：形態ＩＶの安定性
形態ＩＶの材料の安定性は、バッチのＸＲＰＤスペクトルを参照標準ＸＲＰＤスペクトルと比較することによって決定した。この分析は、バッチリリースで実施し、得られたＸＲＰＤスペクトルは、形態ＩＶの参照標準のスペクトルに対応した（図２）。次いで、形態ＩＶのバッチを、２５℃及び６５％の相対湿度で保管した。保存された形態ＩＶのＸＲＰＤ分析を６８ヶ月（図３Ａ）で、及び再度１４０ヶ月（図３Ｂ）で行った。経時的なＸＲＰＤスペクトルの検出不能な変化は、２５℃及び相対湿度６５％以下での形態ＩＶの安定性を示した。
形態ＩＶの材料の安定性は、バッチのＸＲＰＤスペクトルを参照標準ＸＲＰＤスペクトルと比較することによって決定した。この分析は、バッチリリースで実施し、得られたＸＲＰＤスペクトルは、形態ＩＶの参照標準のスペクトルに対応した（図２）。次いで、形態ＩＶのバッチを、２５℃及び６５％の相対湿度で保管した。保存された形態ＩＶのＸＲＰＤ分析を６８ヶ月（図３Ａ）で、及び再度１４０ヶ月（図３Ｂ）で行った。経時的なＸＲＰＤスペクトルの検出不能な変化は、２５℃及び相対湿度６５％以下での形態ＩＶの安定性を示した。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各々の個々の刊行物、特許、または特許出願が、その全体が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるのと同じ程度に、参照により、それらの全体が本明細書に組み込まれる。本出願の用語が、参照により本明細書に組み込まれる文書において異なる定義であることが見出される場合、本明細書に提供される定義は、用語の定義として機能する。
本発明をその特定の態様に関連して説明してきたが、本発明は更なる修正が可能であり、本出願は、一般に原理に従い、そのような逸脱を含むあらゆる変形、使用、または適応をカバーすることを意図していることが理解されるであろう。本開示は、本発明が属する技術分野における既知または慣例の範囲内にあり、上記の本質的な特徴に適用することができ、特許請求の範囲に従う。
本明細書に記載される様々な実施形態に加えて、本開示は、Ｅ１からＥ９４までの番号を付けられた以下の実施形態を含む。この実施形態のリストは、例示的なリストとして提示され、本出願は、これらの実施形態に限定されない。
Ｅ１．式（Ｉ）
のＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの本質的に純粋な形態ＩＶである、結晶性組成物。
Ｅ２．前記結晶性組成物が、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で３ヶ月保管した後に、実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す、Ｅ１に記載の結晶性組成物。
Ｅ３．前記結晶性組成物が、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で６ヶ月保管した後に、実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す、Ｅ１またはＥ２に記載の結晶性組成物。
Ｅ４．前記結晶性組成物が、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で１年保管した後に、実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す、Ｅ１～Ｅ３のいずれか１つに記載の結晶性組成物。
Ｅ５．前記結晶性組成物が、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で６８ヶ月保管した後に、実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す、Ｅ１～Ｅ４のいずれか１つに記載の結晶性組成物。
Ｅ６．前記結晶性組成物が、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で１４０ヶ月以上保管した後に、実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す、Ｅ１～Ｅ５のいずれか１つに記載の結晶性組成物。
Ｅ７．前記ＸＲＰＤパターンが、
（ａ）入射ビーム側が、可変発散スリット（照射長１０ｍｍ）、０．０４ｒａｄ Ｓｏｌｌｅｒスリット、固定散乱防止スリット（０．５０°）、及び１０ｍｍビームマスク、ならびに
（ｂ）回折ビーム側が、可変散乱防止スリット（観察長１０ｍｍ）及び０．０４ｒａｄ Ｓｏｌｌｅｒスリット、で構成された、Ｘ’ＣＥＬＥＲＡＴＯＲ（登録商標）Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ Ｍｕｌｔｉ－Ｓｔｒｉｐ検出器を備えた、ＮｉフィルタされたＣｕ Ｋα（４５ｋＶ／４０ｍＡ）放射線及び０．０３°２θのステップサイズを使用したＰＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ（登録商標）Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計、または
（ａ）前記入射ビーム側が、Ｇｏｅｂｅｌミラー、ミラー出口スリット（０．２ｍｍ）、２．５°Ｓｏｌｌｅｒスリット、ビームナイフ、ならびに
（ｂ）前記回折ビーム側が、散乱防止スリット（８ｍｍ）及び２．５°Ｓｏｌｌｅｒスリット、で構成された、ＬＹＮＸＥＹＥ（商標）検出器を備えた、Ｃｕ Ｋα（４０ｋＶ／４０ｍＡ）放射線及び０．０３°２θのステップサイズを使用したＢＲＵＫＥＲ（登録商標）Ｄ８（登録商標）ＡＤＶＡＮＣＥ（商標）システム、を使用して生成され、
試料が、ゼロバックグラウンドＳｉウェハ上に平坦に取り付けられる、Ｅ２～Ｅ６のいずれか１つに記載の結晶性組成物。
（ａ）入射ビーム側が、可変発散スリット（照射長１０ｍｍ）、０．０４ｒａｄ Ｓｏｌｌｅｒスリット、固定散乱防止スリット（０．５０°）、及び１０ｍｍビームマスク、ならびに
（ｂ）回折ビーム側が、可変散乱防止スリット（観察長１０ｍｍ）及び０．０４ｒａｄ Ｓｏｌｌｅｒスリット、で構成された、Ｘ’ＣＥＬＥＲＡＴＯＲ（登録商標）Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ Ｍｕｌｔｉ－Ｓｔｒｉｐ検出器を備えた、ＮｉフィルタされたＣｕ Ｋα（４５ｋＶ／４０ｍＡ）放射線及び０．０３°２θのステップサイズを使用したＰＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ（登録商標）Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計、または
（ａ）前記入射ビーム側が、Ｇｏｅｂｅｌミラー、ミラー出口スリット（０．２ｍｍ）、２．５°Ｓｏｌｌｅｒスリット、ビームナイフ、ならびに
（ｂ）前記回折ビーム側が、散乱防止スリット（８ｍｍ）及び２．５°Ｓｏｌｌｅｒスリット、で構成された、ＬＹＮＸＥＹＥ（商標）検出器を備えた、Ｃｕ Ｋα（４０ｋＶ／４０ｍＡ）放射線及び０．０３°２θのステップサイズを使用したＢＲＵＫＥＲ（登録商標）Ｄ８（登録商標）ＡＤＶＡＮＣＥ（商標）システム、を使用して生成され、
試料が、ゼロバックグラウンドＳｉウェハ上に平坦に取り付けられる、Ｅ２～Ｅ６のいずれか１つに記載の結晶性組成物。
Ｅ８．前記ＤＳＣパターンが、約１５℃／分の温度上昇速度で、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ１００またはＱ２０００示差走査熱量計を使用して生成される、Ｅ１～Ｅ７のいずれか１つに記載の結晶性組成物。
Ｅ９．前記結晶性組成物が、０．２重量％以下の二量体不純物ＰＦ－００１９１１８９を含有する、Ｅ１～Ｅ８のいずれか１つに記載の結晶性組成物。
Ｅ１０．前記結晶性組成物が、約０．０５重量％～約０．１９重量％の二量体不純物ＰＦ－００１９１１８９を含有する、Ｅ１～Ｅ９のいずれか１つに記載の結晶性組成物。
Ｅ１１．前記結晶性組成物が、検出可能な量の二量体不純物ＰＦ－００１９１１８９を含有しない、Ｅ１～Ｅ９のいずれか１つに記載の結晶性組成物。
Ｅ１２．Ｅ１～Ｅ１１のいずれか１つの結晶性組成物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
Ｅ１３．前記薬学的組成物が、経口投与のためのものである、Ｅ１２に記載の薬学的組成物。
Ｅ１４．前記薬学的組成物が、固体剤形である、Ｅ１３に記載の薬学的組成物。
Ｅ１５．前記薬学的組成物が、錠剤またはカプセルである、Ｅ１２～Ｅ１４のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
Ｅ１６．前記薬学的組成物が、錠剤である、Ｅ１５に記載の薬学的組成物。
Ｅ１７．前記薬学的組成物が、カプセルである、Ｅ１５に記載の薬学的組成物。
Ｅ１８．前記カプセルが、約１ｍｇのＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドを含み、前記カプセルの各成分が、
ａ）約０．２５重量／重量％～約１．５重量／重量％の、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物、
ｂ）約８５重量／重量％～約９５重量／重量％の、１つ以上の希釈剤、
ｃ）約３．５重量／重量％～約６重量／重量％の、１つ以上の崩壊剤、
ｄ）約０．５重量／重量％～約２重量／重量％の、１つ以上の滑沢剤、及び
ｅ）成分ａ～ｄを封入するゼラチンカプセル、である、Ｅ１７に記載の薬学的組成物。
ａ）約０．２５重量／重量％～約１．５重量／重量％の、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物、
ｂ）約８５重量／重量％～約９５重量／重量％の、１つ以上の希釈剤、
ｃ）約３．５重量／重量％～約６重量／重量％の、１つ以上の崩壊剤、
ｄ）約０．５重量／重量％～約２重量／重量％の、１つ以上の滑沢剤、及び
ｅ）成分ａ～ｄを封入するゼラチンカプセル、である、Ｅ１７に記載の薬学的組成物。
Ｅ１９．前記カプセルが、約２ｍｇのＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドを含み、前記カプセルの各成分が、
ａ）約０．２５重量／重量％～約１．５重量／重量％の、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物、
ｂ）約８５重量／重量％～約９５重量／重量％の、１つ以上の希釈剤、
ｃ）約３．５重量／重量％～約６重量／重量％の、１つ以上の崩壊剤、
ｄ）約０．５重量／重量％～約２重量／重量％の、１つ以上の滑沢剤、及び
ｅ）成分ａ～ｄを封入するゼラチンカプセル、である、Ｅ１７に記載の薬学的組成物。
ａ）約０．２５重量／重量％～約１．５重量／重量％の、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物、
ｂ）約８５重量／重量％～約９５重量／重量％の、１つ以上の希釈剤、
ｃ）約３．５重量／重量％～約６重量／重量％の、１つ以上の崩壊剤、
ｄ）約０．５重量／重量％～約２重量／重量％の、１つ以上の滑沢剤、及び
ｅ）成分ａ～ｄを封入するゼラチンカプセル、である、Ｅ１７に記載の薬学的組成物。
Ｅ２０．前記カプセルが、約５ｍｇのＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドを含み、前記カプセルの各成分が、
ａ）約２．５重量／重量％～約７．０重量／重量％の、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物、
ｂ）約８５重量／重量％～約９５重量／重量％の、１つ以上の希釈剤、
ｃ）約３．５重量／重量％～約６重量／重量％の、１つ以上の崩壊剤、及び
ｄ）成分ａ～ｃを封入するゼラチンカプセル、である、Ｅ１７に記載の薬学的組成物。
ａ）約２．５重量／重量％～約７．０重量／重量％の、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物、
ｂ）約８５重量／重量％～約９５重量／重量％の、１つ以上の希釈剤、
ｃ）約３．５重量／重量％～約６重量／重量％の、１つ以上の崩壊剤、及び
ｄ）成分ａ～ｃを封入するゼラチンカプセル、である、Ｅ１７に記載の薬学的組成物。
Ｅ２１．前記希釈剤のうちの少なくとも１つが、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、デンプン、及びリン酸水素カルシウムからなる群から選択される、Ｅ１８～Ｅ２０のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
Ｅ２２．前記希釈剤のうちの少なくとも１つが、微結晶セルロースである、Ｅ２１に記載の薬学的組成物。
Ｅ２３．前記崩壊剤のうちの少なくとも１つが、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、及びアルギン酸からなる群から選択される、Ｅ１８～Ｅ２２のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
Ｅ２４．前記崩壊剤のうちの少なくとも１つが、クロスカルメロースナトリウムである、Ｅ２３に記載の薬学的組成物。
Ｅ２５．前記滑沢剤のうちの少なくとも１つが、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ジベヘン酸グリセロール、及びタルクからなる群から選択される、Ｅ１８～Ｅ２４のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
Ｅ２６．前記滑沢剤のうちの少なくとも１つが、ステアリン酸マグネシウムである、Ｅ２５に記載の薬学的組成物。
Ｅ２７．腫瘍、がん、またはＲａｓｏｐａｔｈｙ障害の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象に、Ｅ１２～Ｅ２６のいずれか１つに記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
Ｅ２８．前記腫瘍が、神経線維腫である、Ｅ２７に記載の方法。
Ｅ２９．前記腫瘍が、神経線維腫症１型に関連する神経線維腫である、Ｅ２８に記載の方法。
Ｅ３０．前記腫瘍が、皮膚神経線維腫、叢状神経線維腫、視路神経膠腫、低悪性度神経膠腫、高悪性度神経膠腫、または悪性末梢神経鞘腫瘍からなる群から選択される、Ｅ２７～Ｅ２９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３１．前記腫瘍が、叢状神経線維腫である、Ｅ３０に記載の方法。
Ｅ３２．前記対象が、神経線維腫症１型、神経線維腫症２型、心臓顔面皮膚（ｃａｒｄｉｏ－ｆａｃｉｏ－ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）症候群、コステロ症候群、レギウス症候群、ヌーナン症候群、及び多発性黒子を有するヌーナン症候群からなる群から選択されるＲａｓｏｐａｔｈｙ障害と診断されている、Ｅ２７に記載の方法。
Ｅ３３．前記がんが、皮膚癌、悪性末梢神経鞘癌、白血病、リンパ腫、組織球性腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、腎癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、胆管細胞癌種、尿路上皮癌、子宮腫瘍、胃癌、肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、食道癌、腺様嚢胞癌種、胆嚢癌、前立腺癌、口腔癌、子宮頸癌、膵臓癌、黒色腫、肝細胞癌、胆道癌、及び腹膜の漿液性癌種からなる群から選択される、Ｅ２７に記載の方法。
Ｅ３４．前記白血病が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、及び慢性骨髄性白血病からなる群から選択される、Ｅ３３に記載の方法。
Ｅ３５．前記リンパ腫が、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、及びＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｍマクログロブリン血症からなる群から選択される、Ｅ３３に記載の方法。
Ｅ３６．前記肺癌が、肺腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、及び小細胞肺癌からなる群から選択される、Ｅ３３に記載の方法。
Ｅ３７．前記対象が、１つ以上の遺伝子に変異または他の異常を有し、前記変異または他の異常が、特定のがんに特徴的な機能の獲得または喪失を引き起こし、前記１つ以上の遺伝子における前記変異または他の異常が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＲＡＳＡ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＦ１、またはＮＦ２のうちの１つ以上における変異または他の異常である、Ｅ２７～Ｅ３６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３８．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、２０ｍｇを超えない合計１日用量で投与される、Ｅ２７～Ｅ３７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３９．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、１０ｍｇを超えない合計１日用量で投与される、Ｅ２７～Ｅ３７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４０．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、８ｍｇを超えない合計１日用量で投与される、Ｅ２７～Ｅ３７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４１．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、６ｍｇを超えない合計１日用量で投与される、Ｅ２７～Ｅ３７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４２．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、１日１回投与される、Ｅ２７～Ｅ４１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４３．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇの用量で１日１回投与される、Ｅ４２に記載の方法。
Ｅ４４．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約２ｍｇの用量で１日１回投与される、Ｅ４２に記載の方法。
Ｅ４５．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約４ｍｇの用量で１日１回投与される、Ｅ４２に記載の方法。
Ｅ４６．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約６ｍｇの用量で１日１回投与される、Ｅ４２に記載の方法。
Ｅ４７．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約８ｍｇの用量で１日１回投与される、Ｅ４２に記載の方法。
Ｅ４８．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約２０ｍｇの用量で１日１回投与される、Ｅ４２に記載の方法。
Ｅ４９．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、１日２回投与される、Ｅ２７～Ｅ４２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５０．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約０．１ｍｇ～約１０ｍｇの用量で１日２回投与される、Ｅ４９に記載の方法。
Ｅ５１．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約１ｍｇの用量で１日２回投与される、Ｅ４９に記載の方法。
Ｅ５２．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約２ｍｇの用量で１日２回投与される、Ｅ４９に記載の方法。
Ｅ５３．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約３ｍｇの用量で１日２回投与される、Ｅ４９に記載の方法。
Ｅ５４．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約４ｍｇの用量で１日２回投与される、Ｅ４９に記載の方法。
Ｅ５５．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約１０ｍｇの用量で１日２回投与される、Ｅ４９に記載の方法。
Ｅ５６．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの個々の用量が、２つ以上のカプセルまたは錠剤として投与される、Ｅ２７～Ｅ５５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５７．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、（ａ）前記合計１日用量が投与される２１日間、及び（ｂ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない７日間、を含む２８日間の投薬サイクルで投与される、Ｅ２７～Ｅ５６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５８．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、（ａ）前記合計１日用量が投与される連続した２１日間と、それに続く、（ｂ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない連続した７日間と、を含む２８日間の投薬サイクルで投与される、Ｅ２７～Ｅ５６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５９．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、（ａ）（ｉ）前記合計１日用量が投与される５日間と、（ｉｉ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない２日間と、を各々含む、３回の７日間の期間と、（ｂ）Ｎ－（（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない７日間と、を含む２８日間の投薬サイクルで投与される、Ｅ２７～Ｅ５６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６０．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、（ａ）（ｉ）前記合計１日用量が投与される連続した５日間と、（ｉｉ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない連続した２日間と、を各々含む、３回の７日間の期間と、それに続く、（ｂ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない連続した７日間と、を含む２８日間の投薬サイクルで投与される、Ｅ２７～Ｅ５６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６１．前記２８日間の投薬サイクルが、合計２４回の連続した２８日間の投薬サイクルまで繰り返される、Ｅ５７～Ｅ６０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６２．腫瘍、がん、またはＲａｓｏｐａｔｈｙ障害を治療するための医薬の製造のための、Ｅ１２～Ｅ２６のいずれか１つに記載の薬学的組成物の使用。
Ｅ６３．前記腫瘍が、神経線維腫である、Ｅ６２に記載の使用。
Ｅ６４．前記腫瘍が、神経線維腫症１型に関連する神経線維腫である、Ｅ６３に記載の使用。
Ｅ６５．前記腫瘍が、皮膚神経線維腫、叢状神経線維腫、視路神経膠腫、低悪性度神経膠腫、高悪性度神経膠腫、または悪性末梢神経鞘腫瘍からなる群から選択される、Ｅ６２～Ｅ６４のいずれか１つに記載の使用。
Ｅ６６．前記腫瘍が、叢状神経線維腫である、Ｅ６５に記載の使用。
Ｅ６７．前記対象が、神経線維腫症１型、神経線維腫症２型、心臓顔面皮膚（ｃａｒｄｉｏ－ｆａｃｉｏ－ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）症候群、コステロ症候群、レギウス症候群、ヌーナン症候群、及び多発性黒子を有するヌーナン症候群からなる群から選択されるＲａｓｏｐａｔｈｙ障害と診断されている、Ｅ６２に記載の使用。
Ｅ６８．前記がんが、皮膚癌、悪性末梢神経鞘癌、白血病、リンパ腫、組織球性腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、腎癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、胆管細胞癌種、尿路上皮癌、子宮腫瘍、胃癌、肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、食道癌、腺様嚢胞癌種、胆嚢癌、前立腺癌、口腔癌、子宮頸癌、膵臓癌、黒色腫、肝細胞癌、胆道癌、及び腹膜の漿液性癌種からなる群から選択される、Ｅ６２に記載の使用。
Ｅ６９．前記白血病が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、及び慢性骨髄性白血病からなる群から選択される、Ｅ６８に記載の使用。
Ｅ７０．前記リンパ腫が、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、及びＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｍマクログロブリン血症からなる群から選択される、Ｅ６８に記載の使用。
Ｅ７１．前記肺癌が、肺腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、及び小細胞肺癌からなる群から選択される、Ｅ６８に記載の使用。
Ｅ７２．前記対象が、１つ以上の遺伝子に変異または他の異常を有し、前記変異または他の異常が、特定のがんに特徴的な機能の獲得または喪失を引き起こし、前記１つ以上の遺伝子における前記変異または他の異常が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＲＡＳＡ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＦ１、またはＮＦ２のうちの１つ以上における変異または他の異常である、Ｅ６２～Ｅ７１のいずれか１つに記載の使用。
Ｅ７３．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、２０ｍｇを超えない合計１日用量で投与される、Ｅ６２～Ｅ７２のいずれか１つに記載の使用。
Ｅ７４．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、１０ｍｇを超えない合計１日用量で投与される、Ｅ６２～Ｅ７２のいずれか１つに記載の使用。
Ｅ７５．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、８ｍｇを超えない合計１日用量で投与される、Ｅ６２～Ｅ７２のいずれか１つに記載の使用。
Ｅ７６．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、６ｍｇを超えない合計１日用量で投与される、Ｅ６２～Ｅ７２のいずれか１つに記載の使用。
Ｅ７７．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、１日１回投与される、Ｅ６２～Ｅ７５のいずれか１つに記載の使用。
Ｅ７８．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇの用量で１日１回投与される、Ｅ７６に記載の使用。
Ｅ７９．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約２ｍｇの用量で１日１回投与される、Ｅ７７に記載の使用。
Ｅ８０．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約４ｍｇの用量で１日１回投与される、Ｅ７７に記載の使用。
Ｅ８１．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約６ｍｇの用量で１日１回投与される、Ｅ７７に記載の使用。
Ｅ８２．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約８ｍｇの用量で１日１回投与される、Ｅ７７に記載の使用。
Ｅ８３．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約２０ｍｇの用量で１日１回投与される、Ｅ７７に記載の使用。
Ｅ８４．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、１日２回投与される、Ｅ６２～Ｅ７６のいずれか１つに記載の使用。
Ｅ８５．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約０．１ｍｇ～約１０ｍｇの用量で１日２回投与される、Ｅ８４に記載の使用。
Ｅ８６．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約１ｍｇの用量で１日２回投与される、Ｅ８４に記載の使用。
Ｅ８７．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約２ｍｇの用量で１日２回投与される、Ｅ８４に記載の使用。
Ｅ８８．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約３ｍｇの用量で１日２回投与される、Ｅ８４に記載の使用。
Ｅ８９．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約４ｍｇの用量で１日２回投与される、Ｅ８４に記載の使用。
Ｅ９０．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約１０ｍｇの用量で１日２回投与される、Ｅ７６に記載の使用。
Ｅ９１．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの個々の用量が、２つ以上のカプセルまたは錠剤として投与される、Ｅ６１～Ｅ９０のいずれか１つに記載の使用。
Ｅ９２．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、（ａ）前記合計１日用量が投与される２１日間と、（ｂ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない７日間と、を含む、２８日間の投薬サイクルで投与される、Ｅ６２～Ｅ９１のいずれか１つに記載の使用。
Ｅ９３．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、（ａ）前記合計１日用量が投与される連続した２１日間と、それに続く、（ｂ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない連続した７日間と、を含む、２８日間の投薬サイクルで投与される、Ｅ６２～Ｅ９１のいずれか１つに記載の使用。
Ｅ９４．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、（ａ）（ｉ）前記合計１日用量が投与される５日間と、（ｉｉ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドなしの２日間と、を各々含む、３回の７日間の期間と、（ｂ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない７日間と、を含む２８日間の投薬サイクルで投与される、Ｅ６２～Ｅ９１のいずれか１つに記載の使用。
Ｅ９５．前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、（ａ）（ｉ）前記合計１日用量が投与される連続した５日間と、（ｉｉ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドなしの連続した２日間と、を各々含む、３回の７日間の期間と、それに続く、（ｂ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない連続した７日間と、を含む２８日間の投薬サイクルで投与される、Ｅ６２～Ｅ９１のいずれか１つに記載の使用。
Ｅ９６．前記２８日間の投薬サイクルを、合計２４回の連続した２８日間の投薬サイクルまで繰り返す、Ｅ９２～Ｅ９５のいずれか１つに記載の使用。
Claims (96)
- 式（Ｉ）
- 前記結晶性組成物が、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で３ヶ月保管した後に、実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す、請求項１に記載の結晶性組成物。
- 前記結晶性組成物が、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で６ヶ月保管した後に、実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す、請求項１または請求項２に記載の結晶性組成物。
- 前記結晶性組成物が、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で１年保管した後に、実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す、請求項１～３のいずれか１項に記載の結晶性組成物。
- 前記結晶性組成物が、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で６８ヶ月保管した後に、実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す、請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶性組成物。
- 前記結晶性組成物が、標準的な倉庫条件（１５℃～２５℃及び相対湿度６５％以下）で１４０ヶ月以上保管した後に、実質的に変化しないＸＲＰＤパターン及び／またはＤＳＣプロファイルを示す、請求項１～５のいずれか１項に記載の結晶性組成物。
- 前記ＸＲＰＤパターンが、
（ａ）入射ビーム側が、可変発散スリット（照射長１０ｍｍ）、０．０４ｒａｄ Ｓｏｌｌｅｒスリット、固定散乱防止スリット（０．５０°）、及び１０ｍｍビームマスク、ならびに
（ｂ）回折ビーム側が、可変散乱防止スリット（観察長１０ｍｍ）及び０．０４ｒａｄ Ｓｏｌｌｅｒスリット、で構成された、Ｘ’ＣＥＬＥＲＡＴＯＲ（登録商標）Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ Ｍｕｌｔｉ－Ｓｔｒｉｐ検出器を備えた、ＮｉフィルタされたＣｕ Ｋα（４５ｋＶ／４０ｍＡ）放射線及び０．０３°２θのステップサイズを使用したＰＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ（登録商標）Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計、または
（ａ）入射ビーム側が、Ｇｏｅｂｅｌミラー、ミラー出口スリット（０．２ｍｍ）、２．５°Ｓｏｌｌｅｒスリット、ビームナイフ、ならびに
（ｂ）回折ビーム側が、散乱防止スリット（８ｍｍ）及び２．５°Ｓｏｌｌｅｒスリット、で構成された、ＬＹＮＸＥＹＥ（商標）検出器を備えた、Ｃｕ Ｋα（４０ｋＶ／４０ｍＡ）放射線及び０．０３°２θのステップサイズを使用したＢＲＵＫＥＲ（登録商標）Ｄ８（登録商標）ＡＤＶＡＮＣＥ（商標）システム、を使用して生成され、
試料が、ゼロバックグラウンドＳｉウェハ上に平坦に取り付けられる、請求項２～６のいずれか１項に記載の結晶性化合物。 - 前記ＤＳＣパターンが、約１５℃／分の温度上昇速度で、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ１００またはＱ２０００示差走査熱量計を使用して生成される、請求項１～７のいずれか１項に記載の結晶性組成物。
- 前記結晶性組成物が、０．２重量％以下の二量体不純物ＰＦ－００１９１１８９を含有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の結晶性組成物。
- 前記結晶性組成物が、約０．０５重量％～約０．１９重量％の二量体不純物ＰＦ－００１９１１８９を含有する、請求項１～９のいずれか１項に記載の結晶性組成物。
- 前記結晶性組成物が、検出可能な量の二量体不純物ＰＦ－００１９１１８９を含有しない、請求項１～９のいずれか１項に記載の結晶性組成物。
- 請求項１～８のいずれか１項に記載の結晶性組成物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、経口投与のためのものである、請求項１２に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、固体剤形である、請求項１３に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、錠剤またはカプセルである、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、錠剤である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、カプセルである、請求項１５に記載の薬学的組成物。
- 前記カプセルが、約１ｍｇのＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドを含み、前記カプセルの各成分が、
ａ）約０．２５重量／重量％～約１．５重量／重量％の、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物、
ｂ）約８５重量／重量％～約９５重量／重量％の、１つ以上の希釈剤、
ｃ）約３．５重量／重量％～約６重量／重量％の、１つ以上の崩壊剤、
ｄ）約０．５重量／重量％～約２重量／重量％の、１つ以上の滑沢剤、及び
ｅ）成分ａ～ｄを封入するゼラチンカプセル、である、請求項１７に記載の薬学的組成物。 - 前記カプセルが、約２ｍｇのＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドを含み、前記カプセルの各成分が、
ａ）約０．２５重量／重量％～約１．５重量／重量％の、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物、
ｂ）約８５重量／重量％～約９５重量／重量％の、１つ以上の希釈剤、
ｃ）約３．５重量／重量％～約６重量／重量％の、１つ以上の崩壊剤、
ｄ）約０．５重量／重量％～約２重量／重量％の、１つ以上の滑沢剤、及び
ｅ）成分ａ～ｄを封入するゼラチンカプセル、である、請求項１７に記載の薬学的組成物。 - 前記カプセルが、約５ｍｇのＮ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドを含み、前記カプセルの各成分が、
ａ）約２．５重量／重量％～約７．０重量／重量％の、Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性組成物、
ｂ）約８５重量／重量％～約９５重量／重量％の、１つ以上の希釈剤、
ｃ）約３．５重量／重量％～約６重量／重量％の、１つ以上の崩壊剤、及び
ｄ）成分ａ～ｃを封入するゼラチンカプセル、である、請求項１７に記載の薬学的組成物。 - 前記希釈剤のうちの少なくとも１つが、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、デンプン、及びリン酸水素カルシウムからなる群から選択される、請求項１８～２０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記希釈剤のうちの少なくとも１つが、微結晶セルロースである、請求項２１に記載の薬学的組成物。
- 前記崩壊剤のうちの少なくとも１つが、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、及びアルギン酸からなる群から選択される、請求項１８～２２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記崩壊剤のうちの少なくとも１つが、クロスカルメロースナトリウムである、請求項２３に記載の薬学的組成物。
- 前記滑沢剤のうちの少なくとも１つが、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ジベヘン酸グリセロール、及びタルクからなる群から選択される、請求項１８～２４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記滑沢剤の少なくとも１つが、ステアリン酸マグネシウムである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
- 腫瘍、がん、またはＲａｓｏｐａｔｈｙ障害の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象に、請求項１２～２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記腫瘍が、神経線維腫である、請求項２７に記載の方法。
- 前記腫瘍が、神経線維腫症１型に関連する神経線維腫である、請求項２８に記載の方法。
- 前記腫瘍が、皮膚神経線維腫、叢状神経線維腫、視路神経膠腫、低悪性度神経膠腫、高悪性度神経膠腫、または悪性末梢神経鞘腫瘍からなる群から選択される、請求項２７～２９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、叢状神経線維腫である、請求項３０に記載の方法。
- 前記対象が、神経線維腫症１型、神経線維腫症２型、心臓顔面皮膚（ｃａｒｄｉｏ－ｆａｃｉｏ－ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）症候群、コステロ症候群、レギウス症候群、ヌーナン症候群、及び多発性黒子を有するヌーナン症候群からなる群から選択されるＲａｓｏｐａｔｈｙ障害と診断されている、請求項２７に記載の方法。
- 前記がんが、皮膚癌、悪性末梢神経鞘癌、白血病、リンパ腫、組織球性腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、腎癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、胆管細胞癌種、尿路上皮癌、子宮腫瘍、胃癌、肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、食道癌、腺様嚢胞癌種、胆嚢癌、前立腺癌、口腔癌、子宮頸癌、膵臓癌、黒色腫、肝細胞癌、胆道癌、及び腹膜の漿液性癌種からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
- 前記白血病が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、及び慢性骨髄性白血病からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
- 前記リンパ腫が、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、及びＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｍマクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
- 前記肺癌が、肺腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、及び小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
- 前記対象が、１つ以上の遺伝子に変異または他の異常を有し、前記変異または他の異常が、特定のがんに特徴的な機能の獲得または喪失を引き起こし、前記１つ以上の遺伝子における前記変異または他の異常が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＲＡＳＡ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＦ１、またはＮＦ２のうちの１つ以上における変異または他の異常である、請求項２７～３６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、２０ｍｇを超えない合計１日用量で投与される、請求項２７～３７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、１０ｍｇを超えない合計１日用量で投与される、請求項２７～３７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、８ｍｇを超えない合計１日用量で投与される、請求項２７～３７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、６ｍｇを超えない合計１日用量で投与される、請求項２７～３７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、１日１回投与される、請求項２７～４１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項４２に記載の方法。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約２ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項４２に記載の方法。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約４ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項４２に記載の方法。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約６ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項４２に記載の方法。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約８ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項４２に記載の方法。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約２０ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項４２に記載の方法。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、１日２回投与される、請求項２７～４２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約０．１ｍｇ～約１０ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項４９に記載の方法。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約１ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項４９に記載の方法。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約２ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項４９に記載の方法。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約３ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項４９に記載の方法。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約４ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項４９に記載の方法。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約１０ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項４９に記載の方法。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの個々の用量が、２つ以上のカプセルまたは錠剤として投与される、請求項２７～５５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、（ａ）前記合計１日用量が投与される２１日間、及び（ｂ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない７日間、を含む２８日間の投薬サイクルで投与される、請求項２７～５６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、（ａ）前記合計１日用量が投与される連続した２１日間と、それに続く、（ｂ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない連続した７日間と、を含む２８日間の投薬サイクルで投与される、請求項２７～５６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、（ａ）（ｉ）前記合計１日用量が投与される５日間と、（ｉｉ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない２日間と、を各々含む、３回の７日間の期間と、（ｂ）Ｎ－（（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない７日間と、を含む２８日間の投薬サイクルで投与される、請求項２７～５６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、（ａ）（ｉ）前記合計１日用量が投与される連続した５日間と、（ｉｉ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない連続した２日間と、を各々含む、３回の７日間の期間と、それに続く、（ｂ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない連続した７日間と、を含む２８日間の投薬サイクルで投与される、請求項２７～５６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記２８日間の投薬サイクルが、合計２４回の連続した２８日間の投薬サイクルまで繰り返される、請求項５７～６０のいずれか１項に記載の方法。
- 腫瘍、がん、またはＲａｓｏｐａｔｈｙ障害を治療するための医薬の製造のための、請求項１２～２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物の使用。
- 前記腫瘍が、神経線維腫である、請求項６２に記載の使用。
- 前記腫瘍が、神経線維腫症１型に関連する神経線維腫である、請求項６３に記載の使用。
- 前記腫瘍が、皮膚神経線維腫、叢状神経線維腫、視路神経膠腫、低悪性度神経膠腫、高悪性度神経膠腫、または悪性末梢神経鞘腫瘍からなる群から選択される、請求項６２～６４のいずれか１項に記載の使用。
- 前記腫瘍が、叢状神経線維腫である、請求項６５に記載の使用。
- 前記対象が、神経線維腫症１型、神経線維腫症２型、心臓顔面皮膚（ｃａｒｄｉｏ－ｆａｃｉｏ－ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）症候群、コステロ症候群、レギウス症候群、ヌーナン症候群、及び多発性黒子を有するヌーナン症候群からなる群から選択されるＲａｓｏｐａｔｈｙ障害と診断されている、請求項６２に記載の使用。
- 前記がんが、皮膚癌、悪性末梢神経鞘癌、白血病、リンパ腫、組織球性腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、腎癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、胆管細胞癌種、尿路上皮癌、子宮腫瘍、胃癌、肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、食道癌、腺様嚢胞癌種、胆嚢癌、前立腺癌、口腔癌、子宮頸癌、膵臓癌、黒色腫、肝細胞癌、胆道癌、及び腹膜の漿液性癌種からなる群から選択される、請求項６２に記載の使用。
- 前記白血病が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、及び慢性骨髄性白血病からなる群から選択される、請求項６８に記載の使用。
- 前記リンパ腫が、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、及びＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｍマクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項６８に記載の使用。
- 前記肺癌が、肺腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、及び小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項６８に記載の使用。
- 前記対象が、１つ以上の遺伝子に変異または他の異常を有し、前記変異または他の異常が、特定のがんに特徴的な機能の獲得または喪失を引き起こし、前記１つ以上の遺伝子における前記変異または他の異常が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＲＡＳＡ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＦ１、またはＮＦ２のうちの１つ以上における変異または他の異常である、請求項６２～７１のいずれか１項に記載の使用。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、２０ｍｇを超えない合計１日用量で投与される、請求項６２～７２のいずれか１項に記載の使用。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、１０ｍｇを超えない合計１日用量で投与される、請求項６２～７２のいずれか１項に記載の使用。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、８ｍｇを超えない合計１日用量で投与される、請求項６２～７２のいずれか１項に記載の使用。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、６ｍｇを超えない合計１日用量で投与される、請求項６２～７２のいずれか１項に記載の使用。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、１日１回投与される、請求項６２～７５のいずれか１項に記載の使用。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項７７に記載の使用。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約２ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項７７に記載の使用。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約４ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項７７に記載の使用。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約６ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項７７に記載の使用。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約８ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項７７に記載の使用。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、約２０ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項７７に記載の使用。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、１日２回投与される、請求項６２～７５のいずれか１項に記載の使用。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約０．１ｍｇ～約１０ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項８４に記載の使用。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約１ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項８４に記載の使用。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約２ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項８４に記載の使用。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約３ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項８４に記載の使用。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約４ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項８４に記載の使用。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの前記合計１日用量が、各々約１０ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項７７に記載の使用。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの個々の用量が、２つ以上のカプセルまたは錠剤として投与される、請求項６２～９０のいずれか１項に記載の使用。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、（ａ）前記合計１日用量が投与される２１日間と、（ｂ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない７日間と、を含む、２８日間の投薬サイクルで投与される、請求項６２～９１のいずれか１項に記載の使用。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、（ａ）前記合計１日用量が投与される連続した２１日間と、それに続く、（ｂ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない連続した７日間と、を含む、２８日間の投薬サイクルで投与される、請求項６２～９１のいずれか１項に記載の使用。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、（ａ）（ｉ）前記合計１日用量が投与される５日間と、（ｉｉ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない２日間と、を各々含む、３回の７日間の期間と、（ｂ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない７日間と、を含む２８日間の投薬サイクルで投与される、請求項６２～９１のいずれか１項に記載の使用。
- 前記Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが、（ａ）（ｉ）前記合計１日用量が投与される連続した５日間と、（ｉｉ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない連続した２日間と、を各々含む、３回の７日間の期間と、それに続く、（ｂ）Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドが投与されない連続した７日間と、を含む２８日間の投薬サイクルで投与される、請求項６１～９１のいずれか１項に記載の使用。
- 前記２８日間の投薬サイクルを、合計２４回の連続した２８日間の投薬サイクルまで繰り返す、請求項９１～９５のいずれか１項に記載の使用。
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