KR20230148177A - N-((r)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-벤즈아미드의 본질적으로 순수한 형태 iv의 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

N-((r)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-벤즈아미드의 본질적으로 순수한 형태 iv의 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 a) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 본질적으로 순수한 형태 IV의 결정질 조성물; b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 본질적으로 순수한 형태 IV의 결정질 조성물, 및 선택적으로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 c) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 본질적으로 순수한 형태 IV의 결정질 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 종양, 암, 또는 RAS질환 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-벤즈아미드의 본질적으로 순수한 형태 IV의 조성물 및 이의 용도
본 개시내용은 a) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 본질적으로 순수한 형태 IV인 결정질 조성물; b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 본질적으로 순수한 형태 IV인 결정질 조성물, 및 선택적으로, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 c) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 본질적으로 순수한 형태 IV인 결정질 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 종양, 암 또는 RAS질환(Rasopathy) 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드("미르다메티닙(mirdametinib)" 또는 "PD-0325901")는 미토겐 활성화 단백질 키나아제 키나아제 1("MEK1") 및 미토겐 활성화 단백질 키나아제 키나아제 2("MEK2")를 저해하도록 설계된 소분자 약물이다. MEK1 및 MEK2는 미토겐 활성화 단백질 키나아제("MAPK") 신호 전달 경로에서 주요 역할을 하는 단백질이다. MAPK 경로는 세포 생존 및 증식에 중요하며, 이 경로의 과활성화는 종양 발달 및 성장으로 이어지는 것으로 나타났다. 미르다메티닙은 MEK1 및 MEK2의 매우 강력하고 특이적인 알로스테릭 비-ATP 경쟁 저해제이다. 이의 작용 기전 덕분에, 미르다메티닙은 세포외 조절 MAP 키나아제인 ERK1 및 ERK2의 인산화를 상당히 저해하여, 시험관내 및 생체내에서 종양 세포의 성장 장애를 초래한다. 또한, 염증성 사이토카인에 의해 유도된 MEK/ERK 활성의 증가는 류마티스성 관절염 및 기타 염증성 질환과 연관된 염증, 통증 및 조직 파괴에 기여함을 나타내는 증거가 있다.
N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정 형태는 이전에 기술되었다. WO2002/006213은 결정 형태 I 및 II를 기술한다. 미국 특허 제7,060,856호("'856 특허")는 형태 IV를 제조하는 방법을 기술한다. '856 특허는 이 방법에 의해 제조된 물질이 90% 초과의 형태 IV였음을 나타낸다('856 특허, 실시예 1). '856 특허는 또한 제조된 물질의 시차 주사 열량계측법("DSC")이 110℃에서의 용융 개시, 뿐만 아니라 117℃에서 개시된 작은 피크를 보여주며, 이는 물질이 2가지 형태의 혼합물인 것과 일치한다.
WO 2006/134469("'469 PCT 공보")는 또한 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 합성 방법을 기술한다. '469 PCT 공보는 '856 특허로 등록된 미국 특허 출원 제10/969,681호에 개시된 다형성 형태 IV에 부합하는 생성물을 산출한다고 보고한다.
하나 초과의 다형체 형태를 함유하는 조성물은 일반적으로 하나의 다형체 형태가 다른 형태로 상호전환될 가능성이 있기 때문에 바람직하지 않다. 다형체 상호전환은 용해도 또는 생체이용률의 차이로 인해, 약물의 가공성에 영향을 미치는 유효 용량 또는 물리적 특성의 차이를 초래할 수 있다. 따라서, 본질적으로 순수한 형태 IV의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 함유하는 조성물이 종양, 암, 또는 RAS질환 장애의 치료에 사용하기 위해 필요하다.
도 1a는 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 본질적으로 순수한 결정형 형태 IV에 상응하는 X선 분말 회절 패턴("XRPD")이다.
도 1b는 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 본질적으로 순수한 결정형 형태 IV에 상응하는 열중력 분석 열분석도("TGA") 및 시차 주사 열량계 열분석도("DSC")이다.
도 2는 초기 제조된 것으로서 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 본질적으로 순수한 형태 IV의 배치(batch)에 상응하는 XRPD 및 형태 IV의 공지된 참조 표준물의 XRPD이다.
도 3a는 25℃ 및 65% 상대습도에서 제조 후 68개월 동안 저장된 후의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 본질적으로 순수한 형태 IV에 상응하는 XRPD이다.
도 3b는 25℃ 및 65% 상대습도에서 제조 후 140개월 동안 저장된 후의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 본질적으로 순수한 형태 IV에 상응하는 XRPD이다.
본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에서 이상 MEK1 또는 MEK2 활성이 연루된 장애, 예를 들어 암, 종양 또는 신경섬유종증 1형과 같은 RAS질환 장애를 치료하기 위한 유용한 조성물 및 방법을 특징으로 한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 본질적으로 순수한 형태 IV의 결정질 조성물에 관한 것이다:
화학식 (I)
.
일부 측면에서, 본질적으로 순수한 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물은 XRPD 및/또는 DSC에 의해 검출 가능한 임의의 양의 I형 또는 II형을 함유하지 않는다.
일부 측면에서, 결정질 조성물은 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 3개월 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은, XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타낸다. 일부 측면에서, 결정질 조성물은 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 6개월 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은, XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타낸다. 일부 측면에서, 결정질 조성물은 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 1년 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타낸다. 일부 측면에서, 결정질 조성물은 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 5년 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타낸다. 일부 측면에서, 결정질 조성물은 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 68개월 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타낸다. 일부 측면에서, 결정질 조성물은 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 ≥140개월 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타낸다. 일부 측면에서, 결정질 조성물은 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 ≥14년 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타낸다.
일부 측면에서, XRPD 패턴은 (a) 입사 빔 측에 가변 발산 슬릿(조사 길이 10mm), 0.04 rad Soller 슬릿, 고정 산란방지 슬릿(0.50°) 및 10mm 빔 마스크로 구성되고, 및 (b) 회절된 빔 측에 가변 산란방지 슬릿(관측 길이 10mm) 및 0.04 rad Soller 슬릿으로 구성되는, X'CELERATOR® Real Time Multi-Strip 검출기를 동반한 Ni-필터링된 Cu Kα(45kV/40mA) 방사선 및 0.03° 2θ의 단계 크기를 사용하는 PANALYTICAL® X'Pert Pro 회절계, 또는 (a) 입사 빔 측에 Goebel 거울, 거울 출구 슬릿(0.2mm), 2.5° Soller 슬릿, 빔 나이프로 구성되고, 및 (b) 회절 빔 측에 산란방지 슬릿(8mm) 및 2.5° Soller 슬릿으로 구성되는, LYNXEYETM 검출기를 동반한 Cu Kα(40kV/40mA) 방사선 및 0.03° 2θ의 단계 크기를 사용하는 BRUKER® D8® ADVANCETM 시스템을 사용하여 생성되었고; 여기서 샘플은 제로-배경 Si 웨이퍼에 평평하게 장착되어 있다. 일부 측면에서, DSC 패턴은 약 15℃/분의 온도 증가 속도에서 TA Instruments Q100 또는 Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 생성된다.
일부 측면에서, 결정질 조성물은 ≤ 0.2%의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유한다:
.
일부 측면에서, 결정질 조성물은 약 0.05 중량% 내지 약 0.19 중량%의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유한다. 일부 측면에서, 결정질 조성물은 검출가능한 양의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유하지 않는다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 결정질 조성물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용이다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 고체 투여 형태이다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 정제 또는 캡슐이다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 정제이다.
일부 측면에서, 약제학적 조성물은 캡슐이다. 일부 측면에서, 캡슐은 약 1 mg의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 포함하며, 여기서 캡슐의 각 성분은 다음과 같다: (a) 약 0.25 wt/wt% 내지 약 1.5 wt/wt%의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물; (b) 약 85 wt/wt% 내지 약 95 wt/wt%의 하나 이상의 희석제; (c) 약 3.5 wt/wt% 내지 약 6 wt/wt%의 하나 이상의 붕해제; (d) 약 0.5 wt/wt% 내지 약 2 wt/wt%의 하나 이상의 윤활제; 및 성분 a-d를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐. 일부 측면에서, 캡슐은 약 2 mg의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 포함하며, 여기서 캡슐의 각 성분은 다음과 같다: (a) 약 0.25 wt/wt% 내지 약 1.5 wt/wt%의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물; (b) 약 85 wt/wt% 내지 약 95 wt/wt%의 하나 이상의 희석제; (c) 약 3.5 wt/wt% 내지 약 6 wt/wt%의 하나 이상의 붕해제; (d) 약 0.5 wt/wt% 내지 약 2 wt/wt%의 하나 이상의 윤활제; 및 (e) 성분 a-d를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐. 일부 측면에서, 캡슐은 약 5 mg의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 포함하며, 여기서 캡슐의 각 성분은 다음과 같다: (a) 약 2.5 wt/wt% 내지 약 7.0 wt/wt%의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물; (b) 약 85 wt/wt% 내지 약 95 wt/wt%의 하나 이상의 희석제; (c) 약 3.5 wt/wt% 내지 약 6 wt/wt%의 하나 이상의 붕해제; 및 (d) 성분 a-c를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐.
일부 측면에서, 희석제 중 적어도 하나는 미정질 셀룰로오스, 락토스, 만니톨, 전분 및 2염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 희석제 중 적어도 하나는 미정질 셀룰로오스이다.
일부 측면에서, 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스포비돈 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카르멜로스 나트륨이다.
일부 측면에서, 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세롤 디베헤네이트, 및 활석으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트이다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암, 종양 또는 RAS질환 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 종양은 신경섬유종이다. 일부 측면에서, 종양은 신경섬유종증 1형과 연관된 신경섬유종이다. 일부 측면에서, 종양은 피부 신경섬유종, 얼기형 신경섬유종, 시각 경로 신경교종, 저등급 신경교종, 고등급 신경교종, 또는 악성 말초 신경초 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 종양은 얼기형 신경섬유종이다.
일부 측면에서, 대상체는 신경섬유종증 1형, 신경섬유종증 2형, 심장-안면-피부 증후군, 코스텔로 증후군, 레기우스 증후군, 누난 증후군, 및 다발성 흑자를 동반한 누난 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 RAS질환 장애로 진단되었다.
일부 측면에서, 암은 피부암, 악성 말초신경초암, 백혈병, 림프종, 조직구 신생물, 폐암, 유방암, 난소암, 신장암, 결장직장암, 갑상선암, 담관암종, 요로상피암, 자궁신생물, 위암, 육종, 방광암, 두경부암, 자궁내막암, 식도암, 선양낭성암종, 담낭암, 전립선암, 구강암, 자궁경부암, 췌장암, 흑색종, 간세포암, 담도암, 및 복막의 장액성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 백혈병은 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 림프종은 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 소림프구성 림프종, 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 폐암은 폐 선암종, 편평 비소세포 폐암, 비편평 비소세포 폐암, 및 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 측면에서, 대상체는 돌연변이 또는 다른 이상이 특정 암의 특징적인 기능의 획득 또는 상실을 유발하는 하나 이상의 유전자에서의 돌연변이 또는 다른 이상을 보유하며, 여기서 하나 이상의 유전자에서의 돌연변이 또는 다른 이상은 KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1, MEK2, RASA1, MAP2K4, NF1 또는 NF2 중 하나 이상에서의 돌연변이 또는 다른 이상이다.
일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 개별 용량은 하나보다 많은 캡슐 또는 정제로서 투여된다.
일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 20 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 10 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 8 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 6 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 0.1 mg 내지 약 20 mg이다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 2 mg이다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 4 mg이다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 6 mg이다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 8 mg이다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 20 mg으로 투여된다.
일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 1일 2회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 각각 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 각각 약 1 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 각각 약 2 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 각각 약 3 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 각각 약 4 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 각각 약 10 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다.
일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여된다: (a) 총 1일 용량이 투여되는 21일; 및 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7일. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여된다: (a) 총 1일 용량이 투여되는 21연속일; 이어서 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7연속일.
일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여된다: (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3회의 7일 기간; 및 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7일. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여된다: (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5연속일 및 (ii) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 2연속일을 각각 포함하는 3회의 7일 기간; 이어서 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7연속일.
일부 측면에서, 28일 투약 주기는 총 24연속 28일 투약 주기까지 반복된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 종양, 암 또는 RAS질환 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 본원에 기재된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
약제학적 조성물의 제조방법
일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 약제학적 조성물을 형성하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
정의
본원에 제시된 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 이하에 다수의 용어가 정의된다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본원에 기재된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학에 있어서 실험실 절차는 관련 기술분야에 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 용어 "a"(또는 "an") 뿐만 아니라 용어 "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 특정 측면에서, 용어 "a" 또는 "an"은 "단일"을 의미한다. 다른 측면에서, 용어 "a" 또는 "an"은 "2 이상" 또는 "다중"을 포함한다.
또한, 본원에서 사용되는 "및/또는"은 다른 것이 있거나 없이 2개의 특정 특징 또는 구성요소 각각의 명시적인 개시로 간주되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B"(단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 다음의 측면을 각각 포괄하는 것으로 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
용어 "미르다메티닙" 및 "PD-0325901"은 단일 거울상이성질체 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 지칭한다.
용어 "대상체"는 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트 또는 마우스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 동물을 지칭한다. "대상체" 및 "환자"라는 용어는 예를 들어 인간 대상체와 같은 포유동물 대상체와 관련하여 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료하다", "치료되는" 및 "치료하는"이라는 용어는 목적이 원치않는 생리학적 병태, 장애, 또는 질병을 예방하거나 둔화(경감)시키거나, 유리한 또는 원하는 임상 결과를 수득하기 위한 치료적 치료 및 예방적 또는 방지적 조치 둘 모두를 의미한다. 따라서, 치료를 필요로 하는 자는 장애가 이미 진단된 자 또는 장애를 가질 것으로 의심되는 자를 포함한다. 유익하거나 원하는 임상 결과로는 증상의 완화; 병태, 장애 또는 질병 정도의 축소; 병태, 장애 또는 질병의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태; 병태, 장애 또는 질병 진행의 개시 지연 또는 둔화; 검출 가능 여부에 상관 없이, 병태, 장애, 또는 질병 상태의 호전 또는 관해(부분적이든 전적이든); 환자가 반드시 식별할 수 있는 것은 아니지만 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 매개변수의 호전; 또는 병태, 장애 또는 질병의 향상 또는 개선을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의미한 반응을 유도하는 것을 포함한다. 치료는 치료를 받지 않은 경우에 예상되는 생존 기간과 비교하여 연장된 생존도 포함한다. 용어 "치료적 유효량"은 투여시 치료되는 장애, 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상에 대한 발생을 방지하거나 어느 정도 완화시키기에 충분한 화합물의 양을 포함하는 것을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 또한 연구자, 수의사, 의사, 또는 임상가가 찾고 있는 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
특정 측면에서, 환자가 다음 중 하나 이상을 나타낸다면, 대상체는 본원에 기재된 방법에 따라 종양에 대해 성공적으로 "치료"된 것이다: 종양 크기의 감소; 특정 종양과 연관된 하나 이상의 증상의 경감; 종양 부피의 감소; 삶의 질의 개선; 증가된 무진행 생존(PFS), 무질병 생존(DFS), 전체 생존(OS), 무전이 생존(MFS), 완전 반응(CR), 최소 잔류 질환(MRD), 부분 반응(PR), 안정 질환(SD), 진행성 질환(PD)의 감소, 진행까지의 시간 증가(TTP), 또는 이들의 임의의 조합. 일부 측면에서, 주어진 종양에서 국가적으로 또는 국제적으로 허용되는 치료 결과의 표준은 미르다메티닙의 유효량이 이러한 특정 엔드포인트(예를 들어, CR, PFS, PR) 중 임의의 것을 충족하는지 여부를 결정하는 데 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 환자가 다음 중 하나 이상을 나타낸다면, 대상체는 본원에 기술된 방법에 따라 암, 예를 들어 폐암 또는 난소암에 대해 성공적으로 "치료"된 것이다: 암 세포 수의 감소 또는 암 세포의 완전 부재; 특정 암과 연관된 하나 이상의 증상의 경감; 감소된 이환율 및 사망률; 삶의 질의 개선; 증가된 무진행 생존(PFS), 무질병 생존(DFS), 전체 생존(OS), 무전이 생존(MFS), 완전 반응(CR), 최소 잔류 질환(MRD), 부분 반응(PR), 안정 질환(SD), 진행성 질환(PD)의 감소, 진행까지의 시간 증가(TTP), 또는 이들의 임의의 조합. 일부 측면에서, 주어진 암에서 국가적으로 또는 국제적으로 허용되는 치료 결과의 표준은 미르다메티닙의 유효량이 이러한 특정 엔드포인트(예를 들어, CR, PFS, PR) 중 임의의 것을 충족하는지 여부를 결정하는 데 사용될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체", "약제학적으로 허용되는 부형제", "생리학적으로 허용되는 담체" 또는 "생리학적으로 허용되는 부형제"는 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 부형제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 한 측면에서, 각 성분은 약제학적 제형의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "약제학적으로 허용가능"하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하게, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉시켜 사용하기에 적합하다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; 및 Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004(본원에 참조로 포함됨) 참조. 부형제로는 예를 들어 부착방지제, 산화방지제, 결합제, 코팅제, 압축 보조제, 붕해제, 염료(색소), 연화제, 유화제, 충전제(희석제), 필름 형성제 또는 코팅제, 향료, 방향제, 활택제(유동성 향상제), 윤활제, 보존제, 인쇄용 잉크, 흡수제, 현탁제 또는 분산제, 감미료 및 수화용 물을 포함할 수 있다. 예시적인 부형제로는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘(이염기성), 스테아르산 칼슘, 황산칼슘, 크로스카르멜로스, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로오스, 메틸 파라벤, 미정질 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 셸락, 이산화규소, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 구연산 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 소르비톨, 전분(옥수수), 스테아르산, 수크로스, 활석, 이산화티타늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C 및 자일리톨을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적 조성물"은 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화된 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물을 나타내며, 포유동물의 질병 치료에 대한 치료 요법의 일부로서 정부 규제 기관의 승인을 통해 제조 또는 판매될 수 있다. 약제학적 조성물은 예를 들어 단위 투여 형태(예를 들어, 정제, 캡슐, 당의정, 겔캡 또는 시럽)로 경구 투여용으로 제형화될 수 있다.
용어 "약" 또는 "대략"은 값이 측정되거나 결정되는 방식에 부분적으로 의존적인 관련 기술분야의 기술자에 의해 결정되는 특정 값에 대해 허용가능한 오차 범위 내를 의미한다. 일부 측면에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3, 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 일부 측면에서, "약" 또는 "대략"이라는 용어는 기준 분량, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1% 만큼 변동하는 분량, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "투여"는 대상체 또는 시스템에 조성물(예를 들어, 화합물 또는 본원에 기술된 화합물을 포함하는 제제)을 투여하는 것을 지칭한다. 동물 대상체(예를 들어, 인간)에 대한 투여는 본원에 기재된 것과 같은 임의의 적절한 경로에 의한 것일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "결정질"은 구조 단위의 규칙적인 배열로 이루어진 고상의 형태를 지칭한다. 동일한 화합물, 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물의 상이한 결정질 형태는 고상의 분자의 상이한 패킹으로부터 발생하며, 이는 상이한 결정 대칭 및/또는 단위 셀 매개변수를 초래한다. 상이한 결정 형태는 일반적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA, 173(1990); The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995) 참조 (본원에 참고로 포함됨).
결정 형태는 일반적으로 X선 분말 회절(XRPD)에 의해 특성화된다. 반사의 XRPD 패턴(피크, 전형적으로 2-세타도로 표현됨)은 특정 결정 형태의 지문으로 흔히 간주된다. XRPD 피크의 상대적 강도는 특히 샘플 제조 기술, 결정 크기 분포, 필터, 샘플 장착 절차, 및 사용된 특정 기기에 따라 크게 달라질 수 있다. 일부 경우에, 기기 유형이나 설정에 따라 새로운 피크가 관찰되거나 기존 피크가 사라질 수 있다. 일부 경우에, XRPD 패턴의 임의의 특정 피크는 기기 유형이나 설정, 기기의 감도, 측정 조건 및/또는 결정형의 순도에 따라 단일선, 이중선, 삼중선, 사중선 또는 다중선으로 나타날 수 있다. 일부 경우에, XRPD의 임의의 특정 피크는 대칭 모양, 또는 예를 들어 숄더를 갖는 비대칭 모양으로 나타날 수 있다. 또한, 기기 변경 및 다른 요인이 2세타 값에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 변경을 이해하는 숙련된 기술자는 XRPD를 사용하는 것뿐만 아니라 다른 공지된 물리화학적 기술을 사용하여 특정 결정 형태의 본질적인 의미를 규정하는 특징 또는 특성을 구별하거나 확인할 수 있다.
화합물에 적용되는 용어 "무수물"은 화합물이 결정 격자 내에 구조적 물을 함유하지 않는 결정 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 형태 IV에 대해 "본질적으로 순수한"이라는 용어는 형태 IV를 포함하는 조성물이 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 단일 형태 IV 결정 및 결정질 조성물 사이에 XRPD 및/또는 DSC 패턴의 검출가능한 차이가 없음을 관찰함으로써 결정되는 바와 같이, 또 다른 다형성 형태(예를 들어, 형태 I 또는 형태 II)의 검출가능한 양을 함유하지 않음을 의미한다. 하지만, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 "본질적으로 순수한" 형태 IV는 제한 없이 합성 반응물 또는 화학 합성 중에 생성된 부산물과 같은 불순물을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 유전자에 적용되는 용어 "이상"은 돌연변이, 염색체 상실 또는 융합, 후생유전학적 화학적 변형, 또는 야생형 유전자와 연관된 서열, 발현 수준, 또는 프로세싱된 mRNA 서열에 상대적인 유전자와 연관된 서열, 발현 수준, 또는 프로세싱된 mRNA 서열을 변경시키는 다른 이벤트를 지칭한다.
"포함하는"이라는 용어를 가지고 본원에 기술된 어떤 측면이든 간에, "이루어지는" 및/또는 "본질적으로 이루어지는"의 용어로 기술된 달리 유사한 측면이 또한 제공되는 것으로 이해한다.
하나 이상의 측면의 세부 사항은 이하 구체적인 내용에 제시된다. 다른 특징, 목적 및 이점은 구체적인 내용 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
발명의 구체적인 내용
본질적으로 순수한 형태 IV, 본질적으로 순수한 형태 IV인 조성물, 및 본질적으로 순수한 형태 IV의 투여를 포함하는 치료법을 필요로 하는 환자를 치료하는 방법이 본원에 기술된다.
결정질 조성물
본 개시내용은 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 본질적으로 순수한 결정질 조성물에 관한 것이다. 모든 약제학적 화합물 및 조성물과 마찬가지로, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 화학적 및 물리적 특성은 이의 상업적 개발에 중요하다. 이러한 특성으로는 (1) 몰 부피, 벌크 밀도 및 흡습성과 같은 패킹 특성, (2) 용융 온도, 증기압 및 용해도와 같은 열역학적 특성, (3) 용해 속도 및 안정성(예컨대, 주변 조건, 특히 수분 및 저장 조건에서의 안정성), (4) 표면적, 습윤성, 계면 장력 및 모양과 같은 표면 특성, (5) 경도, 인장 강도, 압축성, 취급성, 흐름 및 블렌드와 같은 기계적 특성; 및 (6) 여과 특성을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 특성은 예를 들어 화합물 및 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 처리 및 저장에 영향을 미칠 수 있다.
화합물의 다른 결정질 형태에 비해 이들 특성 중 하나 이상을 개선시킨 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 형태가 바람직하다. 상업적 규모로 제조되고 제형화될 수 있는 화합물의 약제학적으로 허용되는 결정질 형태를 단리하는 것은 과제일 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 본질적으로 순수한 형태 IV에 관한 것이다:
화학식 (I)
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일부 측면에서, 결정질 조성물은 시간 경과에 따른 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필에 의해 입증되는 바와 같이 안정하다. 일부 측면에서, 결정질 조성물은 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 68개월, 6년, 7년, 8년, 9년, 10년, 11년, 140개월, 12년, 13년, 14년, 또는 15년 동안 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 저장 후 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타낸다. 일부 측면에서, 결정질 조성물은 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 3개월 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타낸다. 일부 측면에서, 결정질 조성물은 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 6개월 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타낸다. 일부 측면에서, 결정질 조성물은 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 1년 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타낸다. 일부 측면에서, 결정질 조성물은 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 5년 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타낸다. 일부 측면에서, 결정질 조성물은 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 68개월 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타낸다. 일부 측면에서, 결정질 조성물은 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 ≥140개월 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타낸다. 일부 측면에서, 결정질 조성물은 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 ≥14년 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타낸다.
일부 측면에서, XRPD 패턴은 (a) 입사 빔 측에 가변 발산 슬릿(조사 길이 10mm), 0.04 rad Soller 슬릿, 고정 산란방지 슬릿(0.50°) 및 10mm 빔 마스크로 구성되고; 및 (b) 회절된 빔 측에 가변 산란방지 슬릿(관측 길이 10mm) 및 0.04 rad Soller 슬릿으로 구성되는 X'CELERATOR® Real Time Multi-Strip 검출기를 동반한 Ni-필터링된 Cu Kα(45kV/40mA) 방사선 및 0.03° 2θ의 단계 크기를 사용하는 PANALYTICAL® X'Pert Pro 회절계, 또는 (a) 입사 빔 측에 Goebel 거울, 거울 출구 슬릿(0.2mm), 2.5° Soller 슬릿, 빔 나이프로 구성되고, 및 (b) 회절 빔 측에 산란방지 슬릿(8mm) 및 2.5° Soller 슬릿으로 구성되는, LYNXEYETM 검출기를 동반한 Cu Kα(40kV/40mA) 방사선 및 0.03° 2θ의 단계 크기를 사용하는 BRUKER® D8® ADVANCETM 시스템을 사용하여 생성되었고; 여기서 샘플은 제로-배경 Si 웨이퍼에 평평하게 장착된다. 일부 측면에서, DSC 패턴은 약 15℃/분의 온도 증가 속도에서 TA Instruments Q100 또는 Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 생성된다.
일부 측면에서, 결정질 조성물은 ≤ 0.2%의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유한다:
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일부 측면에서, 결정질 조성물은 약 0.05 중량% 내지 약 0.19 중량%의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유한다. 일부 측면에서, 결정질 조성물은 약 0.05 중량% 내지 약 0.15 중량%의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유한다. 일부 측면에서, 결정질 조성물은 약 0.05 중량% 내지 약 0.10 중량%의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유한다. 일부 측면에서, 결정질 조성물은 검출가능한 양의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유하지 않는다.
일부 측면에서, 이량체 불순물 PF-00191189의 양은 고성능 액체 크로마토그래피("HPLC")를 사용하여 결정된다. 일부 측면에서, 275 nm에서 자외선 검출기를 사용한 역상 액체 크로마토그래피가 사용된다.
일부 측면에서, 결정질 조성물은 약 117℃에서 개시되는 흡열 이벤트를 갖지 않는 DSC 프로필을 나타낸다.
N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 형태 IV는 도 1a에 실질적으로 도시된 바와 같은 XRPD 패턴, 도 1b에 실질적으로 도시된 바와 같은 TGA 프로필; 및/또는 도 1b에 실질적으로 도시된 바와 같은 DSC 프로필을 특징으로 한다.
약제학적 조성물
일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 결정질 조성물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용이다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 정제 또는 캡슐이다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 정제이다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 캡슐이다.
일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물을 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.5 mg, 약 0.6 mg, 약 0.7 mg, 약 0.8 mg, 약 0.9 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 5.5 mg, 약 6 mg, 약 6.5 mg, 약 7 mg, 약 7.5 mg, 약 8 mg, 약 8.5 mg, 약 9 mg, 약 9.5 mg, 또는 약 10 mg의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2- 플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물을 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 2 mg의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물을 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 3 mg의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물을 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 4 mg의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물을 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 5 mg의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물을 포함한다.
일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 0.25 wt/wt% 내지 약 7 wt/wt%의 본원에 기재된 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물을 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 0.25 wt/wt%, 약 0.3 wt/wt%, 약 0.4 wt/wt%, 약 0.5 wt/wt%, 약 0.6 wt/wt%, 약 0.7 wt/wt%, 약 0.8 wt/wt%, 약 0.9 wt/wt%, 약 1 wt/wt%, 약 1.1 wt/wt%, 약 1.2 wt/wt%, 약 1.3 wt/wt%, 약 1.4 wt/wt%, 약 1.5 wt/wt%, 약 1.6 wt/wt%, 약 1.7 wt/wt%, 약 1.8 wt/wt%, 약 1.9 wt/wt%, 약 2 wt/wt%, 약 2.1 wt/wt%, 약 2.2 wt/wt%, 약 2.3 wt/wt%, 약 2.4 wt/wt%, 약 2.5 wt/wt%, 약 2.6 wt/wt%, 약 2.7 wt/wt%, 약 2.8 wt/wt%, 약 2.9 wt/wt%, 약 3 wt/wt%, 약 3.1 wt/wt%, 약 3.2 wt/wt%, 약 3.3 wt/wt%, 약 3.4 wt/wt%, 약 3.5 wt/wt%, 약 3.6 wt/wt%, 약 3.7 wt/wt%, 약 3.8 wt/wt%, 약 3.9 wt/wt%, 약 4 wt/wt%, 약 4.1 wt/wt%, 약 4.2 wt/wt%, 약 4.3 wt/wt%, 약 4.4 wt/wt%, 약 4.5 wt/wt%, 약 4.6 wt/wt%, 약 4.7 wt/wt%, 약 4.8 wt/wt%, 약 4.9 wt/wt%, 약 5 wt/wt%, 약 5.1 wt/wt%, 약 5.2 wt/wt%, 약 5.3 wt/wt%, 약 5.4 wt/wt%, 약 5.5 wt/wt%, 약 5.6 wt/wt%, 약 5.7 wt/wt%, 약 5.8 wt/wt%, 약 5.9 wt/wt%, 약 6 wt/wt%, 약 6.1 wt/wt%, 약 6.2 wt/wt%, 약 6.3 wt/wt%, 약 6.4 wt/wt%, 약 6.5 wt/wt%, 약 6.6 wt/wt%, 약 6.7 wt/wt%, 약 6.8 wt/wt%, 약 6.9 wt/wt%, 또는 약 7 wt/wt%의 본원에 기재된 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물을 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 0.5 wt/wt%의 본원에 기재된 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 0.8 wt/wt%의 본원에 기재된 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 포함한다.
일부 측면에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 희석제를 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 70 wt/wt% 내지 약 95 wt/wt%의 하나 이상의 희석제를 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 85 wt/wt% 내지 약 95 wt/wt%의 하나 이상의 희석제를 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 70 wt/wt%, 약 71 wt/wt%, 약 72 wt/wt%, 약 73 wt/wt%, 약 74 wt/wt%, 약 75 wt/wt%, 약 76 wt/wt%, 약 77 wt/wt%, 약 78 wt/wt%, 약 79 wt/wt%, 약 80 wt/wt%, 약 81 wt/wt%, 약 82 wt/wt%, 약 83 wt/wt%, 약 84 wt/wt%, 약 85 wt/wt%, 약 86 wt/wt%, 약 87 wt/wt%, 약 88 wt/wt%, 약 89 wt/wt%, 약 90 wt/wt%, 약 91 wt/wt%, 약 92 wt/wt%, 약 93 wt/wt%, 약 94 wt/wt%, 또는 약 95 wt/wt%의 하나 이상의 희석제를 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 90 wt/wt%의 하나 이상의 희석제를 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 93 wt/wt%의 하나 이상의 희석제를 포함한다.
일부 측면에서, 희석제 중 적어도 하나는 미정질 셀룰로오스, 락토스, 만니톨, 전분 및 2염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 희석제 중 적어도 하나는 미정질 셀룰로오스이다. 일부 측면에서, 희석제는 미정질 셀룰로오스이다.
일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 70 wt/wt% 내지 약 95 wt/wt%의 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 85 wt/wt% 내지 약 95 wt/wt% 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 70 wt/wt%, 약 71 wt/wt%, 약 72 wt/wt%, 약 73 wt/wt%, 약 74 wt/wt%, 약 75 wt/wt%, 약 76 wt/wt%, 약 77 wt/wt%, 약 78 wt/wt%, 약 79 wt/wt%, 약 80 wt/wt%, 약 81 wt/wt%, 약 82 wt/wt%, 약 83 wt/wt%, 약 84 wt/wt%, 약 85 wt/wt%, 약 86 wt/wt%, 약 87 wt/wt%, 약 88 wt/wt%, 약 89 wt/wt%, 약 90 wt/wt%, 약 91 wt/wt%, 약 92 wt/wt%, 약 93 wt/wt%, 약 94 wt/wt%, 또는 약 95 wt/wt% 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 90 wt/wt%의 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 93 wt/wt%의 미정질 셀룰로오스를 포함한다.
일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 3.5 wt/wt% 내지 약 6 wt/wt%의 하나 이상의 붕해제를 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 3.5 wt/wt%, 약 3.6 wt/wt%, 약 3.7 wt/wt%, 약 3.8 wt/wt%, 약 3.9 wt/wt%, 약 4.0 wt/wt%, 약 4.1 wt/wt%, 약 4.2 wt/wt%, 약 4.3 wt/wt%, 약 4.4 wt/wt%, 약 4.5 wt/wt%, 약 4.6 wt/wt%, 약 4.7 wt/wt%, 약 4.8 wt/wt%, 약 4.9 wt/wt%, 약 5 wt/wt%, 약 5.1 wt/wt%, 약 5.2 wt/wt%, 약 5.3 wt/wt%, 약 5.4 wt/wt%, 약 5.5 중량 /wt%, 약 5.6 wt/wt%, 약 5.7 wt/wt%, 약 5.8 wt/wt%, 약 5.9 wt/wt%, 또는 약 6.0 wt/wt%의 하나 이상의 붕해제를 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 5 wt/wt%의 하나 이상의 붕해제를 포함한다.
일부 측면에서, 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스포비돈 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카르멜로스 나트륨이다. 일부 측면에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 3.5 wt/wt% 내지 약 6 wt/wt% 크로스카르멜로스 나트륨을 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 3.5 wt/wt%, 약 3.6 wt/wt%, 약 3.7 wt/wt%, 약 3.8 wt/wt%, 약 3.9 wt/wt%, 약 4.0 wt/wt%, 약 4.1 wt/wt%, 약 4.2 wt/wt%, 약 4.3 wt/wt%, 약 4.4 wt/wt%, 약 4.5 wt/wt%, 약 4.6 wt/wt%, 약 4.7 wt/wt%, 약 4.8 wt/wt%, 약 4.9 wt/wt%, 약 5 wt/wt%, 약 5.1 wt/wt%, 약 5.2 wt/wt%, 약 5.3 wt/wt%, 약 5.4 wt/wt%, 약 5.5 중량 /wt%, 약 5.6 wt/wt%, 약 5.7 wt/wt%, 약 5.8 wt/wt%, 약 5.9 wt/wt%, 또는 약 6.0 wt/wt% 크로스카르멜로스 나트륨를 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 5 wt/wt% 크로스카르멜로스 나트륨을 포함한다.
일부 측면에서, 약제학적 조성물은 0 wt/wt% 내지 약 2 wt/wt%의 하나 이상의 윤활제를 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 0 wt/wt%, 약 0.1 wt/wt%, 약 0.2 wt/wt%, 약 0.3 wt/wt%, 약 0.4 wt/wt%, 약 0.5 wt/wt%, 약 0.6 wt/wt%, 약 0.7 wt/wt%, 약 0.8 wt/wt%, 약 0.9 wt/wt%, 약 1 wt/wt%, 약 1.1 wt/wt%, 약 1.2 wt/wt%, 약 1.3 wt/wt%, 약 1.4 wt/wt%, 약 1.5 wt/wt%, 약 1.6 wt/wt%, 약 1.7 wt/wt%, 약 1.8 wt/wt%, 약 1.9 wt/wt%, 또는 약 2 wt/wt%의 하나 이상의 윤활제를 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 1 wt/wt%의 하나 이상의 윤활제를 포함한다.
일부 측면에서, 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세롤 디베헤네이트 및 활석으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트이다. 일부 측면에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 0 wt/wt%, 약 0.1 wt/wt%, 약 0.2 wt/wt%, 약 0.3 wt/wt%, 약 0.4 wt/wt%, 약 0.5 wt/wt%, 약 0.6 wt/wt%, 약 0.7 wt/wt%, 약 0.8 wt/wt%, 약 0.9 wt/wt%, 약 1 wt/wt%, 약 1.1 wt/wt%, 약 1.2 wt/wt%, 약 1.3 wt/wt%, 약 1.4 wt/wt%, 약 1.5 wt/wt%, 약 1.6 wt/wt%, 약 1.7 wt/wt%, 약 1.8 wt/wt%, 약 1.9 wt/wt%, 또는 약 2 wt/wt%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 0 wt/wt% 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물은 약 1 wt/wt% 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
일부 측면에서, 약제학적 조성물은 캡슐이다. 일부 측면에서, 캡슐은 약 1 mg의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 포함하며, 여기서 캡슐의 각 성분은 다음과 같다: (a) 약 0.25 wt/wt% 내지 약 1.5 wt/wt%의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물; (b) 약 85 wt/wt% 내지 약 95 wt/wt%의 하나 이상의 희석제; (c) 약 3.5 wt/wt% 내지 약 6 wt/wt%의 하나 이상의 붕해제; (d) 약 0.5 wt/wt% 내지 약 2 wt/wt%의 하나 이상의 윤활제; 및 (e) 성분 (a)-(d)를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐.
일부 측면에서, 캡슐은 약 2 mg의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 포함하고, 여기서 캡슐의 각 성분은 다음과 같다: (a) 약 0.25 wt/wt% 내지 약 1.5 wt/wt%의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물; (b) 약 85 wt/wt% 내지 약 95 wt/wt%의 하나 이상의 희석제; (c) 약 3.5 wt/wt% 내지 약 6 wt/wt%의 하나 이상의 붕해제; (d) 약 0.5 wt/wt% 내지 약 2 wt/wt%의 하나 이상의 윤활제; 및 (e) 성분 (a)-(d)를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐.
일부 측면에서, 캡슐은 약 3 mg의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 포함하고, 여기서 캡슐의 각 성분은 다음과 같다: (a) 약 0.25 wt/wt% 내지 약 1.5 wt/wt%의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물; (b) 약 85 wt/wt% 내지 약 95 wt/wt%의 하나 이상의 희석제; (c) 약 3.5 wt/wt% 내지 약 6 wt/wt%의 하나 이상의 붕해제; (d) 약 0.5 wt/wt% 내지 약 2 wt/wt%의 하나 이상의 윤활제; 및 (e) 성분 (a)-(d)를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐.
일부 측면에서, 캡슐은 약 4 mg의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 포함하고, 여기서 캡슐의 각 성분은 다음과 같다: (a) 약 0.25 wt/wt% 내지 약 1.5 wt/wt%의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물; (b) 약 85 wt/wt% 내지 약 95 wt/wt%의 하나 이상의 희석제; (c) 약 3.5 wt/wt% 내지 약 6 wt/wt%의 하나 이상의 붕해제; (d) 약 0.5 wt/wt% 내지 약 2 wt/wt%의 하나 이상의 윤활제; 및 (e) 성분 (a)-(d)를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐.
일부 측면에서, 캡슐은 약 5 mg의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 포함하고, 여기서 캡슐의 각 성분은 다음과 같다: (a) 약 2.5 wt/wt% 내지 약 7.0 wt/wt%의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물; (b) 약 85 wt/wt% 내지 약 95 wt/wt%의 하나 이상의 희석제; (c) 약 3.5 wt/wt% 내지 약 6 wt/wt%의 하나 이상의 붕해제; 및 (d) 성분 a-c를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐.
치료 방법
일부 측면에서, 본 개시내용은 종양, 암 또는 RAS질환 장애를 치료하기 위한 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 종양은 신경섬유종이다. 일부 측면에서, 종양은 신경섬유종증 1형과 연관된 신경섬유종이다. 일부 측면에서, 종양은 피부 신경섬유종, 얼기형 신경섬유종, 시각 경로 신경교종, 저등급 신경교종, 고등급 신경교종, 또는 악성 말초 신경초 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 종양은 얼기형 신경섬유종이다.
일부 측면에서, 대상체는 신경섬유종증 1형, 신경섬유종증 2형, 심장-안면-피부 증후군, 코스텔로 증후군, 레기우스 증후군, 누난 증후군, 및 다발성 흑자를 동반한 누난 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 RAS질환 장애로 진단되었다.
일부 측면에서, 암은 피부암, 악성 말초신경초암, 백혈병, 림프종, 조직구성 신생물, 폐암, 유방암, 난소암, 신장암, 결장직장암, 갑상선암, 담관암종, 요로상피암, 자궁신생물, 위암, 육종, 방광암, 두경부암, 자궁내막암, 식도암, 선양낭성암종, 담낭암, 전립선암, 구강암, 자궁경부암, 췌장암, 흑색종, 간세포암, 담도암, 및 복막의 장액성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 백혈병은 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 림프종은 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 소림프구성 림프종, 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 폐암은 폐 선암종, 편평 비소세포 폐암, 비편평 비소세포 폐암 및 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 측면에서, 대상체는 돌연변이 또는 다른 이상이 특정 암의 특징적인 기능의 획득 또는 상실을 유발하는 하나 이상의 유전자에서의 돌연변이 또는 다른 이상을 보유하며, 여기서 하나 이상의 유전자 중의 돌연변이 또는 다른 이상은 KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1, MEK2, RASA1, MAP2K4, NF1 또는 NF2 중 하나 이상에서의 돌연변이 또는 다른 이상이다.
일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 개별 용량은 하나보다 많은 캡슐 또는 정제로서 투여된다. 예를 들어, 3 mg의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 용량은 2개의 캡슐- 하나는 2 mg을 함유하고 다른 하나는 1 mg을 함유하는 것으로서 또는 각각 1 mg을 함유하는 3개의 캡슐로서 투여될 수 있다.
일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 본원에 기재된 약제학적 조성물의 용량당 0.1 mg 내지 약 20 mg의 양으로 제공된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 용량당 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.5 mg, 약 0.6 mg, 약 0.7 mg, 약 0.8 mg, 약 0.9 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg 또는 약 20 mg의 양으로 제공된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 용량당 약 1 mg의 양으로 제공된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 용량당 약 2 mg의 양으로 제공된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 용량당 약 3 mg의 양으로 제공된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 용량당 약 4 mg의 양으로 제공된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 용량당 약 10 mg의 양으로 제공된다.
일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 포함하는 약제학적 조성물은 1일 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 1일 2회 투여된다.
일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 1일 1회 초과로 투여되어야 한다면, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 환자가 각 투여마다 동일한 용량을 투여받도록 분할될 수 있다. 예를 들어, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 1일 2회 투여되는 4 mg이어야 한다면, 환자는 아침에 2 mg(예를 들어, 1 mg 캡슐 2개로서) 및 저녁에 2 mg(예를 들어, 2 mg 캡슐 1개로서)을 투여받을 수 있다.
일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 1일 1회 초과로 투여되어야 한다면, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 환자가 각 투여 시에 상이한 용량을 투여받도록 분할될 수 있다. 예를 들어, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 1일 2회 투여되는 4 mg이어야 한다면, 환자는 아침에 1 mg(예를 들어, 1 mg 캡슐 1개로서), 저녁에 3 mg(예를 들어, 1 mg 캡슐 1개 및 2 mg 캡슐 1개로서)을 투여받을 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 종양, 암 또는 RAS질환 장애를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 0.1 mg 내지 약 10 mg씩 1일 2회 투여되는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물은 본원에 기재된 약제학적 조성물을 통해 투여되고, 여기서 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg 또는 20 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 제공된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 20 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 15 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 12 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 10 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 8 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 6 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 2 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 1 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 종양, 암 또는 RAS질환 장애를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, 방법을 제공한다.
일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.5 mg, 약 0.6 mg, 약 0.7 mg, 약 0.8 mg, 약 0.9 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 또는 약 20 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 1 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 2 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 3 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 4 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 5 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 6 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 7 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 8 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 9 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 10 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 11 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 12 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 13 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 14 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 15 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 16 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 17 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 18 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 19 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 20 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다.
일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 1일 2회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 각각 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.5 mg, 약 0.6 mg, 약 0.7 mg, 약 0.8 mg, 약 0.9 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 또는 약 10 mg의 용량으로 각각 1일 2회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 각각 약 0.25 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 각각 약 0.5 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 각각 약 1 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 각각 약 2 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 각각 약 3 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 각각 약 4 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 각각 약 5 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 각각 약 6 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 각각 약 7 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 각각 약 8 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 각각 약 9 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량은 각각 약 10 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다.
일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여된다: (a) 총 1일 용량이 투여되는 21일; 및 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7일. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여된다: (a) 총 1일 용량이 투여되는 21연속일; 이어서 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7연속일.
일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여된다: (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3회의 7일 기간; 및 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7일. 일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여된다: (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5연속일 및 (ii) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 2연속일을 각각 포함하는 3회의 7일 기간; 이어서 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7연속일.
일부 측면에서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드는 총 1일 용량이 투여되는 28일을 포함하는 28일 투약 주기로 투여된다.
일부 측면에서, 28일 투약 주기는 최대 총 24연속 28일 투약 주기까지 반복된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 암, 종양 또는 RAS질환 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
실시예
실시예 1: 본질적으로 순수한 형태 IV의 제조
본질적으로 순수한 형태 IV의 실험실 규모의 제조
2 kg PD-0325901은 상업적으로 이용 가능한 2,3,4-트리플루오로벤조산(TFBA), 2-플루오로-4-요오도아닐린(FIA) 및 키랄 S-글리세롤 아세토나이드(SGA)로부터 시작하여 함께 모이는 이하의 합성 도식을 사용하여 제조했다.
단계 1: "측쇄", PD-0337792의 제조
모든 반응은 달리 언급된 것 외에는 톨루엔에서 수행되었다. 트리플산 무수물이 최고의 수율을 제공했다.
트리플레이트가 가장 높은 수율을 제공한다는 것을 인지하여, 아마도 "메탄설포네이트" 중간체의 안정성 문제로 인해 설정된 극저온 조건의 제거 가능성을 조사했다. 다음 실험은 -20℃에서 실행된 실험에서 유의미한 수율 손실이 없음을 시사한다.
상기 제시된 데이터는 N-하이드록시프탈이미드 첨가 전에 "트리플루오로메탄 설포네이트" 중간체의 장기간 교반 후에는 유해한 효과가 관찰되지 않았음을 시사한다. 고체 NHP에 대한 중간체 혼합물의 역 첨가는 최고의 수율을 제공하는 것으로 나타난다.
트리플레이트 사용법의 추가 이점은 단순히 물 세척에 의한 Et3N 트리플레이트 염 부산물의 용이한 제거였다. 그 결과 톨루엔에서 고순도 N-하이드록시프탈이미드-보호된 알코올, IPGAP(PD-0333760)가 생성되었으며, 이는 결정으로 단리될 수 있거나, 또는 최종 탈보호 반응으로 이동될 수 있다.
수성 및 무수 암모니아 염기 둘 모두를 탈보호제로서 조사했다. 결과는 둘 모두 성공적이었다. 프탈이미드 부산물은 무수 암모니아가 사용된 경우 톨루엔 중 생성물(PD-0337792)의 용액으로부터 간단히 여과되었다. 마찬가지로 암모니아수(28% 용액)이 사용된 경우에는 톨루엔으로부터 공비수 제거를 수행한 후 용액으로부터 여과되었다. 그러나, 무수 암모니아는 고압 폐쇄에서 반응이 수행되어야 할 것을 필요로 한다. 암모니아 가스를 살포하여 수행한 실험은 허용 가능한 수율을 제공했다; 그러나, 이들은 큰 부피 및 극저온 응축기의 사용을 필요로 했다(기체가 반응기 헤드스페이스로부터 빠져나가는 것을 방지하기 위해).
단계 2: 플루오라이드 대체
자동화된 반응기에서 반응을 조사한 결과, 반응이 개시 기간 후에 본질적으로 용량-제어되는 것으로 밝혀졌다. 리튬 아미드의 양을 늘리고 교반 속도를 높이면 유도 시간이 단축되는 것으로 나타난다. 물을 첨가하면 유도 시간이 연장되는 것으로 나타났다. 그러나, 이것이 수산화리튬 형성 때문인지는 확실하지 않다.
유도 시간은 0.1 당량의 H2O를 첨가했을 때 증가한다. 그러나, 0.1 당량의 수산화리튬을 첨가했을 때에는 경향이 역전되었다. 유도 시간은 리튬 아미드 당량 증가 및 교반 시에 감소했다.
단계 3: 아미드 커플링 및 탈보호
PD-0315209 산 및 측쇄 시약의 CDI-보조 커플링에 이어서 산(수성 HCl 포함) 가수분해는 실험실에서 일관되게 좋은 결과를 산출했다. 이 단계의 개발 초점은 불순물 수준이 사양 한계 내에 있도록 보장하는 것이었다. 최종 단리된 디올 생성물 중 알려진 불순물은 과량의 PD-0315209 산, 이량체 불순물 및 키랄 불순물이다. 키랄 불순물은 출발 s-글리세롤 아세토나이드에서 R-거울상이성질체를 제한함으로써 제어된다. 상승된 수준의 이량체 불순물(d)은 다형체 전환 단계에서 곤란함을 유발하는 것으로 알려져 있다. 이량체 불순물은 과량의 산 PD-0315209의 존재 하에 이미다졸(CDI-활성화된 산)의 반응에 의해 초기에 형성되어 이량체 (a), 및 가능하게는 (b)를 형성하고, 이는 그 다음 후속 IPGA 커플링 및 산 가수분해 단계를 거쳐, 각각 이량체 (c) 및 (d)를 형성한다. 불순물 d는 PF-00191189로 지칭된다.
반응은 고체, FIPFA 및 CDI 둘 모두를 충전한 다음, 용매(아세토니트릴)를 충전하거나, 또는 고체 CDI를 아세토니트릴 중 FIPFA의 슬러리에 충전함으로써 실험실에서 쉽게 수행할 수 있다. 어떤 고체도 초기에 아세토니트릴에 용해되지 않는다. 산 활성화 반응은 신속하여(거의 순간적), CO2 기체 방출이 발생하는 동안 슬러리가 투명한 균질 용액으로 변하는 가용성이 높은 이미다졸리드 생성물을 형성한다.
실험실 실험은 일반적으로 3% 미만의 불순물 수준을 초래했으며, 이는 3-5% 에탄올-톨루엔 시스템으로부터 후속 재결정화에 의해 완전히 제거될 수 있다. 추가 재결정화는 불순물 수준이 0.3% 초과인 몇몇 경우에 수행되었다. 표 4는 불순물의 상승된 수준이 관찰되고 후속 재결정화에서 불순물이 제거된 양에 대한 실험실 실험의 선택된 결과를 보여준다. 미정제 PD-0325901은 아세토니트릴/톨루엔 시스템을 사용하여 수득했고, 정제된 생성물은 5% 에탄올/톨루엔 시스템으로부터 재결정화되었다. 항목 번호 4 및 5는 추가 용매를 사용하여 불순물이 제거되도록 했고, 항목 5는 다형체 전환에서 "ND" 수준을 달성하기 위해 2회의 재결정화를 필요로 했다. 여과 가능한 슬러리는 유지하고 불순물 제거를 보장하면서 생성물 손실을 제한하기 위해 8-10 ml/g 미정제 결정화 부피를 선택했다.
재결정화에서 너무 많은 생성물이 손실됨이 없이 다형체 전환(<0.3%) 이전에 허용 가능한 수준의 불순물을 제공하는 규모 확대 절차는 고체 CDI 첨가 속도를 고려하면서 개발했다. 불순물 형성의 최소화에는 신속한 첨가가 바람직하다; 하지만, 방출된 CO2가 안전하게 배기되도록 하는 속도로 첨가가 수행되어야 한다.
고체 CDI의 절반은 PD-0325901 산에 초기에 첨가되었고, 그 후 용매가 첨가되었다. 나머지 CDI는 불순물 수준이 3% 미만이 되도록 30분 이내에 호퍼를 통해 첨가되었다.
다형체 전환
PD-0325901의 3가지 다형체 형태는 이하에서 특성화된다. 형태 I은 가장 높은 융점(약 117℃)을 가지며 73℃의 추정 전이 온도 아래에서 더 안정한 형태인 형태 IV(융점 112℃)와 양방성(enantiotropic)으로 관련이 있다. 형태 II는 저융점 형태(융점 약 85℃)이다.
대부분의 다형체 전환 실험은 다양한 형태를 함유하는 고순도 PD-0325901을 사용하여 수행했고, 일반적으로 반응 혼합물로부터 직접 미정제 결정 단리 후 효율적인 EtOH/톨루엔 재결정화의 결과로서 80℃ 미만의 낮은 융점을 나타냈다. 이러한 다양한 다형체를 EtOH에 완전히 용해시켰고, 그 다음 20-25℃에서 15-60분의 기간 동안 물(20부피)을 첨가하여 침전시켰다. 2시간 미만의 교반에서 샘플링된 고체의 분석은 형태 IV로의 완전한 다형체 전환을 보여준다. 유일한 실패는 EtOH(4 부피) 중 PD-0325901의 용액에 물을 한꺼번에 거의 즉시 첨가했을 때 발생했다. 이 경우, 바람직하지 않은 다형체 형태 I이 배타적으로 수득되었다.
표준 절차에서 하나의 변칙이 관찰되었다. 한 로트(lot)는 혼합된 다형체를 생성했지만 재결정화 후 불순물의 수준은 검출 가능하지 않았다. 이 경우에 대한 수정 절차로서 73℃에 가깝거나 초과인 온도에서 저융점 형태(형태 II)를 모두 형태 I로 전환시킨 다음, 20℃로 천천히(약 4시간 기간) 냉각하는 것을 포함한다.
EtOH/물 시스템은 효율적인 다형체 전환을 생성한다. 초기에 양방성 다형 형태 I(융점 약 117℃) 및 형태 IV(융점 약 112℃)로 이루어진 재결정화된(정제된) PD-0325901은 형태 IV로 완전히 전환되었다.
본질적으로 순수한 형태 IV의 파일럿 플랜트 제조
단계 1: "측쇄", PD-0337792의 제조
14.4kg의 알코올(화학적 순도 99.4%, 광학적 순도 99.6% 거울상이성질체 과잉)은 97.5kg의 톨루엔 중 9.7% w/w PD-0337792(IPGA) 용액으로 변환시켰다(전체 수율 약 60%). 트리플레이트 활성화는 트리플산 무수물을 첨가하는 동안 온도를 -20℃ 미만으로 유지함으로써 200L 반응기에서 수행되었다. 결과적으로 생성된 활성화된 알코올은 그 다음 고체 N-하이드록시프탈이미드(NHP)를 함유하는 400L 반응기로 옮기고, 주위 온도에서 반응이 완료되도록 했다. 최종 염기 탈보호는 수성 암모니아(약 28% 용액, 5당량, 34kg)를 첨가하여 수행했다. 반응 완료 후, 톨루엔으로부터 증류에 의해 물을 제거했고, 결과적으로 생성되는 고체 부산물은 여과하여 생성물 용액을 산출했다.
단계 2: PD-0315209의 제조
이 공정은 리튬 아미드 염기(5 kg, 3.2 당량)과 함께 출발 물질 2,3,4-트리플루오로벤조산(12kg, 1당량) 및 2-플루오로-4-요오도아닐린(16.4 kg, 1.02 당량)으로부터 이론적으로 80%인 21.4kg(99.4% w/w 검정)을 산출했다. 반응은 50℃에서 리튬 아미드 슬러리에 TFBA 및 FIA 총 용액의 5%를 첨가함으로써 개시되었다. 이 반응은 최소 개시 기간이 약 10분인 것으로 입증되었고, 이는 색 변화 및 약간의 발열을 통해 관찰되었다. 반응 온도를 45-55℃ 이내로 유지하면서 1시간 후에 압력 캔을 통해 나머지 THF 중 TFBA/FIA 용액을 천천히 첨가했다. 전체 작동 동안 인지할 수 있는 압력 상승(암모니아 기체 방출로 인한 것)은 관찰되지 않았다.
단계 3: PD-0325901의 제조
잠재적인 기체 생성을 완화하기 위해 CDI 충전에 대해 수정했다. 2개의 동일한 분량의 CDI를 용매 첨가 전 및 후(샷 로더를 통해), 고체 FIPFA에 첨가했다. 두 고체 CDI 첨가(각각 4.6kg) 사이의 타이밍은 30분을 초과하지 않아야 한다. 그런 다음 2개의 중간 필터 케이크를 에탄올로 용해했다. 과량의 에탄올은 증류시켰고 PD-0325901 재결정화 전에 에탄올이 대략 5% v/v가 되도록 톨루엔으로 교체했다. 실험실 연구에서는 톨루엔과 아세토니트릴로부터의 결정화 및 톨루엔 중 에탄올로부터의 재결정화가 다형체 전환에 본질적인 불순물을 감소시킬 수 없음을 시사했다. 0.2% 초과 수준의 이량체 불순물(PF-00191189)의 존재는 바람직하지 않은 다형체의 형성을 초래하는 것으로 알려져 있다.
최종 반응 혼합물로부터 미정제 결정화는 이량체 불순물 PF-00191189를 약 1.9%로 감소시켰고 후속 재결정화는 이를 약 0.4%로 추가로 감소시켰다. 결과적으로 원하지 않는 다형체가 생성되었다. DSC 패턴은 2가지 상이한 융점, 즉 약 80℃(저용융 형태 II) 및 약 117℃(형태 I)를 나타냈다. 또한, 처리 동안, 고체는 예상보다 훨씬 낮은 온도(실제 약 10℃, 예상 약 40℃)에서 결정화되었다. 실패한 재결정화는 미정제물의 불완전한 건조의 결과로서 용매 조성의 변화 때문인 것으로 의심된다. 에탄올 용해 전에 미정제 습윤 케이크의 건조는 미정제 생성물이 약 28kg(이론적으로 26kg)일 때인 약 36시간 후에 중단했다.
다형체 전환
최종 EtOH/물 결정화로부터 약 7.4 kg의 PD-0325901(혼합 다형체) 및 초기 EtOH/톨루엔 여과액으로부터 침전된 물질을 다형체 전환으로 진행시켰다. 두 수확물은 모두 일정한 중량까지 필터에서 개별적으로 건조시켰고 각각 EtOH에 용해시켰다. 조합된 EtOH 용액을 HPLC로 분석하고 약 16.4kg PD-0325901의 추정량을 초래했다. 진공 증류를 통해 EtOH를 제거하고 용매 조성을 65℃에서 톨루엔 중 약 5% EtOH로 조정한 후 재결정화를 시작했다(즉, EtOH는 고체가 완전히 용해될 때까지 65℃에서 적가한다).
만족스러운 결과를 보장하기 위해 5℃까지 천천히 4시간 냉각시킨 후 12시간 교반을 수행하였다. 생성된 슬러리를 여과하고 다시 일정한 중량까지 필터에서 완전히 건조시켰다(약 3일). 정제된 고체는 이량체 불순물 PF-00191189가 검출되지 않은 수준인, 99.8% 순수한 PD-0325901을 보여주었다.
건조된 고체(15.4kg)는 필터로부터 정확히 4부피의 EtOH(62L)에 재용해했고, 반응기로 옮기고, 30-35℃에서 느린(약 3시간) 물 첨가(308L)에 의해 침전시키고, 20℃로 냉각하고, 12시간 동안 교반했다. 2시간째에 채취한 슬러리 샘플의 DSC 분석은 고체가 완전히 형태 IV(원하는 다형체)인 것을 보여준다.
21.4kg PD-0315209, 9.7kg CDI(1.05당량), 톨루엔(1.1당량) 중 9.7% PD-0337792의 91kg 용액을 사용했고 12.74 kg의 PD-0325901(검정 99.4%, 100% 형태 IV, 수율 약 48%)을 초래했다.
실시예 2: PD-0325901의 검정/불순물 및 식별
PD-0325901은 275nm에서 UV 검출과 함께 역상 액체 크로마토그래피에 의해 공정 불순물 및 분해물로부터 분리된다. PD-0325901의 식별은 HPLC 체류 시간 외에도 적외선 또는 양성자 NMR 스펙트럼을 수득함으로써 수행된다. 순도 평가를 위해, 공정 불순물 및 분해물은 이들의 특징적인 상대적 체류 시간으로 식별하고 면적 정규화에 의해 정량화된다.
크로마토그래피 조건: Agilent Zorbax SB C18, 5μm, 4.6 x 250mm(또는 등가물); 유속은 1.0mL/분이고; 컬럼 온도는 30℃이고; 검출기 파장은 275nm이고; 희석제는 50/50 아세토니트릴/물이고; 이동상 A는 수중 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)이고; 이동상 B는 메탄올이고; 구배 조건은 아래와 같다. 검정은 참조 표준물에 대해 결정되며 무수 무용매 기준으로 보고된다. 특정 및 미특정 불순물의 정량화는 면적 백분율로 보고된다. 총 불순물은 0.05%의 보고 임계값보다 높게 존재하는 모든 불순물의 합계이다.
실시예 3: 형태 IV의 단결정 X선 회절 분석
실시예 1에 개시된 방법에서 사용된 것과 상이한 커플링제를 수반하는 방법에 의해 형태 IV의 적합한 단결정을 제조했다. 하지만, 이 결정은 실시예 1의 방법에 의해 제조된 형태 IV와 동일한 XRPD 특성을 갖는 형태 IV를 산출했고, 따라서 형태 IV 분석에 적합한 순도인 것이었다.
CuKα INCOATEC Imus 마이크로-포커스 소스(λ = 1.54178Å)가 장착된 Bruker D8 Venture Photon II CPAD 회절계를 사용하여 단일 형태 IV 결정을 분석했다. 시뮬레이션된 PXRD 패턴은 아래에 제시된 저온(100K) 구조 및 실온(298K, 25℃) 단위 셀 매개변수로부터 계산되었다. 실온에서의 단위 셀은 151개의 1°회절 프레임으로부터 수확된 235개의 반사를 기반으로 하는 차분 벡터(difference vector) 방법에 의해 초기에 결정되었다. 단위 셀 매개변수는 이어서 Saint(Bruker (2020). SAINT. Data Reduction Software)에 의해 데이터 통합 동안 개선되었고, 19.1와 1.1Å 해상도 사이에서 기록된 903개의 반사를 기반으로 한다. 시뮬레이션된 패턴은 도 1a에 도시된 실험적 형태 IV 패턴과 일치했다.
실시예 4: 캡슐 제형화
실시예 5: 형태 IV 안정성
형태 IV 물질의 안정성은 배치의 XRPD 스펙트럼을 참조 표준 XRPD 스펙트럼과 비교하여 결정했다. 이 분석은 배치 방출 시에 수행했고, 수득된 XRPD 스펙트럼은 형태 IV의 참조 표준물의 스펙트럼에 상응했다(도 2). 형태 IV 배치는 그 다음 25℃ 및 65% 상대 습도에서 저장했다. 저장된 형태 IV의 XRPD 분석은 68개월(도 3a) 및 다시 140개월(도 3b)에 수행했다. 시간 경과에 따른 XRPD 스펙트럼의 검출 불가능한 변화는 25℃ 및 ≤65% 상대 습도에서 형태 IV의 안정성을 나타냈다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 본원에 전체가 참고로 포함되는 것으로 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 전체가 참고로 포함된다. 본 출원의 용어가 본원에 참고로 포함된 문서에서 다르게 정의되는 것으로 발견된 경우, 본원에 제공된 정의가 해당 용어에 대한 정의로서 역할을 한다.
본 발명은 이의 특정 측면과 관련하여 설명되었지만, 본 발명은 추가 수정이 이루어질 수 있고 본 출원은 일반적으로 원칙을 따르고 본 발명이 속하는 기술분야 내에서 공지되거나 관습적인 실시에 속하고 상기에 제시된 본질적인 특징에 적용될 수 있는 본 개시내용으로부터의 이러한 이탈을 포함하는 임의의 변경, 사용, 또는 개조를 커버하도록 의도되고, 청구된 발명의 범위를 따른다는 것이 이해될 것이다.
본원에 기술된 다양한 실시양태에 더하여, 본 개시내용은 E1 내지 E94로 번호가 매겨진 다음의 실시양태를 포함한다. 이 실시양태의 목록은 예시적인 목록으로 제시되며 이 실시양태에 본 출원이 제한되지 않는다.
E1. 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 본질적으로 순수한 형태 IV인 결정질 조성물:
화학식 (I)
.
E2. 결정질 조성물이 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 3개월 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타내는, E1의 결정질 조성물.
E3. 결정질 조성물이 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 6개월 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타내는, E1 또는 E2의 결정질 조성물.
E4. 결정질 조성물이 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 1년 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타내는, E1-E3 중 어느 하나의 결정질 조성물.
E5. 결정질 조성물이 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 68개월 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타내는, E1-E4 중 어느 하나의 결정질 조성물.
E6. 결정질 조성물이 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 140개월 이상 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타내는, E1-E5 중 어느 하나의 결정질 조성물.
E7. XRPD 패턴이 하기를 사용하여 생성되는 E2-E6 중 어느 하나의 결정질 조성물:
(a) 입사 빔 측에 가변 발산 슬릿(조사 길이 10mm), 0.04 rad Soller 슬릿, 고정 산란방지 슬릿(0.50°) 및 10mm 빔 마스크로 구성되고;
(b) 회절된 빔 측에 가변 산란방지 슬릿(관측 길이 10mm) 및 0.04 rad Soller 슬릿으로 구성되는, X'CELERATOR® Real Time Multi-Strip 검출기를 동반한 Ni-필터링된 Cu Kα(45kV/40mA) 방사선 및 0.03° 2θ의 단계 크기를 사용하는 PANALYTICAL® X'Pert Pro 회절계; 또는
(a) 입사 빔 측에 Goebel 거울, 거울 출구 슬릿(0.2mm), 2.5° Soller 슬릿, 빔 나이프로 구성되고,
(b) 회절 빔 측에 산란방지 슬릿(8mm) 및 2.5° Soller 슬릿으로 구성되는,
LYNXEYETM 검출기를 동반한 Cu Kα(40kV/40mA) 방사선 및 0.03° 2θ의 단계 크기를 사용하는 BRUKER® D8® ADVANCETM 시스템;
여기서 샘플은 제로-배경 Si 웨이퍼에 평평하게 장착됨.
E8. DSC 패턴이 약 15℃/분의 온도 증가 속도에서 TA Instruments Q100 또는 Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 생성되는, E1-E7 중 어느 하나의 결정질 조성물.
E9. 결정질 조성물이 ≤ 0.2%의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유하는, E1-E8 중 어느 하나의 결정질 조성물:
.
E10. 결정질 조성물이 약 0.05중량% 내지 약 0.19중량%의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유하는, E1-E9 중 어느 하나의 결정질 조성물.
E11. 결정질 조성물이 검출가능한 양의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유하지 않는, E1-E9 중 어느 하나의 결정질 조성물.
E12. E1 내지 E11 중 어느 하나의 결정질 조성물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
E13. 약제학적 조성물이 경구 투여용인, E12의 약제학적 조성물.
E14. 약제학적 조성물이 고체 투여 형태인, E13의 약제학적 조성물.
E15. 약제학적 조성물이 정제 또는 캡슐인, E12-E14 중 어느 하나의 약제학적 조성물.
E16. 약제학적 조성물이 정제인, E15의 약제학적 조성물.
E17. 약제학적 조성물이 캡슐인, E15의 약제학적 조성물.
E18. 캡슐이 약 1 mg의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 포함하고, 캡슐의 각 성분이 다음과 같은, E17의 약제학적 조성물:
a) 약 0.25 wt/wt% 내지 약 1.5 wt/wt%의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물;
b) 약 85 wt/wt% 내지 약 95 wt/wt%의 하나 이상의 희석제;
c) 약 3.5 wt/wt% 내지 약 6 wt/wt%의 하나 이상의 붕해제;
d) 약 0.5 wt/wt% 내지 약 2 wt/wt%의 하나 이상의 윤활제; 및
e) 성분 a-d를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐.
E19. 캡슐이 약 2 mg의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 포함하고, 캡슐의 각 성분이 다음과 같은, E17의 약제학적 조성물:
a) 약 0.25 wt/wt% 내지 약 1.5 wt/wt%의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물;
b) 약 85 wt/wt% 내지 약 95 wt/wt%의 하나 이상의 희석제;
c) 약 3.5 wt/wt% 내지 약 6 wt/wt%의 하나 이상의 붕해제;
d) 약 0.5 wt/wt% 내지 약 2 wt/wt%의 하나 이상의 윤활제; 및
e) 성분 a-d를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐.
E20. 캡슐이 약 5 mg의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 포함하고, 캡슐의 각 성분이 다음과 같은, E17의 약제학적 조성물:
a) 약 2.5 wt/wt% 내지 약 7.0 wt/wt%의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물;
b) 약 85 wt/wt% 내지 약 95 wt/wt%의 하나 이상의 희석제;
c) 약 3.5 wt/wt% 내지 약 6 wt/wt%의 하나 이상의 붕해제; 및
d) 성분 a-c를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐.
E21. 희석제 중 적어도 하나가 미정질 셀룰로오스, 락토스, 만니톨, 전분 및 2염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, E18 내지 E20 중 어느 하나의 약제학적 조성물.
E22. 희석제 중 적어도 하나가 미정질 셀룰로오스인, E21의 약제학적 조성물.
E23. 붕해제 중 적어도 하나가 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스포비돈 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, E18 내지 E22 중 어느 하나의 약제학적 조성물.
E24. 붕해제 중 적어도 하나가 크로스카르멜로스 나트륨인, E23의 약제학적 조성물.
E25. 윤활제 중 적어도 하나가 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세롤 디베헤네이트 및 활석으로 이루어진 군으로부터 선택되는, E18 내지 E24 중 어느 하나의 약제학적 조성물.
E26. 윤활제 중 적어도 하나가 마그네슘 스테아레이트인, E25의 약제학적 조성물.
E27. 종양, 암, 또는 RAS질환 장애를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 E12-E26 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
E28. 종양이 신경섬유종인, E27의 방법.
E29. 종양이 신경섬유종증 1형과 연관된 신경섬유종인, E28의 방법.
E30. 종양이 피부 신경섬유종, 얼기형 신경섬유종, 시각 경로 신경교종, 저등급 신경교종, 고등급 신경교종, 또는 악성 말초 신경초 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는, E27 내지 E29 중 어느 하나의 방법.
E31. 종양이 얼기형 신경섬유종인, E30의 방법.
E32. 대상체가 신경섬유종증 1형, 신경섬유종증 2형, 심장-안면-피부 증후군, 코스텔로(Costello) 증후군, 레기우스(Legius) 증후군, 누난(Noonan) 증후군 및 다발성 흑자를 동반한 누난 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 RAS질환 장애로 진단된, E27의 방법.
E33. 암이 피부암, 악성 말초신경초암, 백혈병, 림프종, 조직구성 신생물, 폐암, 유방암, 난소암, 신장암, 결장직장암, 갑상선암, 담관암종, 요로상피암, 자궁 신생물, 위암, 육종, 방광암, 두경부암, 자궁내막암, 식도암, 선양낭성암종, 담낭암, 전립선암, 구강암, 자궁경부암, 췌장암, 흑색종, 간세포암, 담도암, 및 복막의 장액성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, E27의 방법.
E34. 백혈병이 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, E33의 방법.
E35. 림프종이 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 소림프구성 림프종, 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, E33의 방법.
E36. 폐암이 폐 선암종, 편평 비소세포 폐암, 비편평 비소세포 폐암 및 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, E33의 방법.
E37. 대상체가 하나 이상의 유전자에서 돌연변이 또는 다른 이상을 보유하고, 이로 인해 돌연변이 또는 다른 이상은 특정 암의 특징적인 기능의 획득 또는 상실을 유발하고, 여기서 하나 이상의 유전자에서의 돌연변이 또는 다른 이상은 KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1, MEK2, RASA1, MAP2K4, NF1 또는 NF2 중 하나 이상에서의 돌연변이 또는 다른 이상인, E27-E36 중 어느 하나의 방법.
E38. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 20 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, E27 내지 E37 중 어느 하나의 방법.
E39. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 10 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, E27-E37 중 어느 하나의 방법.
E40. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 8 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, E27-E37 중 어느 하나의 방법.
E41. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 6 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, E27-E37 중 어느 하나의 방법.
E42. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 1일 1회 투여되는, E27-E41 중 어느 하나의 방법.
E43. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, E42의 방법.
E44. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 2 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, E42의 방법.
E45. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 4 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, E42의 방법.
E46. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 6 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, E42의 방법.
E47. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 8 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, E42의 방법.
E48. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 20 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, E42의 방법.
E49. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 1일 2회 투여되는, E27 내지 E42 중 어느 하나의 방법.
E50. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, E49의 방법.
E51. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 1 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, E49의 방법.
E52. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 2 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, E49의 방법.
E53. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 3 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, E49의 방법.
E54. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 4 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, E49의 방법.
E55. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 10 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, E49의 방법.
E56. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 개별 용량이 1개 초과의 캡슐 또는 정제로서 투여되는, E27 내지 E55 중 어느 하나의 방법.
E57. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여되는, E27-E56 중 어느 하나의 방법: (a) 총 1일 용량이 투여되는 21일; 및 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7일.
E58. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여되는, E27 내지 E56 중 어느 하나의 방법: (a) 총 1일 용량이 투여되는 21연속일; 이어서 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7연속일.
E59. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여되는, E27 내지 E56 중 어느 하나의 방법: (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3회의 7일 주기; 및 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7일.
E60. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여되는, E27 내지 E56 중 어느 하나의 방법: (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5연속일 및 (ii) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 2연속일을 각각 포함하는 3회의 7일 기간; 이어서 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7연속일.
E61. 28일 투약 주기가 총 24연속 28일 투약 주기까지 반복되는, E57-E60 중 어느 하나의 방법.
E62. 종양, 암 또는 RAS질환 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 E12-E26 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 용도.
E63. 종양이 신경섬유종인 E62 중 어느 하나의 용도.
E64. 종양이 신경섬유종증 1형과 연관된 신경섬유종인, E63의 용도.
E65. 종양이 피부 신경섬유종, 얼기형 신경섬유종, 시각 경로 신경교종, 저등급 신경교종, 고등급 신경교종 또는 악성 말초 신경초 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는, E62 내지 E64 중 어느 하나의 용도.
E66. 종양이 얼기형 신경섬유종인, E65의 용도.
E67. 대상체가 신경섬유종증 1형, 신경섬유종증 2형, 심장-안면-피부 증후군, 코스텔로 증후군, 레기우스 증후군, 누난 증후군 및 다발성 흑자를 동반한 누난 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 RAS질환 장애로 진단된, E62의 용도.
E68. 암이 피부암, 악성 말초신경초암, 백혈병, 림프종, 조직구 신생물, 폐암, 유방암, 난소암, 신장암, 결장직장암, 갑상선암, 담관암종, 요로상피암, 자궁 신생물, 위암, 육종, 방광암, 두경부암, 자궁내막암, 식도암, 선양낭성암종, 담낭암, 전립선암, 구강암, 자궁경부암, 췌장암, 흑색종, 간세포암, 담도암, 및 복막의 장액성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, E62의 용도.
E69. 백혈병이 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, E68의 용도.
E70. 림프종이 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 소림프구성 림프종, 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, E68의 용도.
E71. 폐암이 폐 선암종, 편평 비소세포 폐암, 비편평 비소세포 폐암 및 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, E68의 용도.
E72. 대상체가 하나 이상의 유전자에서 돌연변이 또는 다른 이상을 보유하고, 이로 인해 돌연변이 또는 다른 이상이 특정 암의 특징적인 기능의 획득 또는 상실을 유발하고, 여기서 하나 이상의 유전자에서의 돌연변이 또는 다른 이상은 KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1, MEK2, RASA1, MAP2K4, NF1 또는 NF2 중 하나 이상에서의 돌연변이 또는 다른 이상인, E62 내지 E71 중 어느 하나의 용도.
E73. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 20 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, E62-E72 중 어느 하나의 용도.
E74. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 10 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, E62-E72 중 어느 하나의 용도.
E75. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 8 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, E62-E72 중 어느 하나의 용도.
E76. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 6 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, E62-E72 중 어느 하나의 용도.
E77. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 1일 1회 투여되는, E62-E75 중 어느 하나의 용도.
E78. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, E76의 용도.
E79. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 2 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, E77의 용도.
E80. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 4 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, E77의 용도.
E81. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 6 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, E77의 용도.
E82. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 8 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, E77의 용도.
E83. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 20 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, E77의 용도.
E84. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 1일 2회 투여되는, E62 내지 E76 중 어느 하나의 용도.
E85. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, E84의 용도.
E86. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 1 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, E84의 용도.
E87. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 2 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, E84의 용도.
E88. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 3 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, E84의 용도.
E89. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 4 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, E84의 용도.
E90. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 10 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, E76의 용도.
E91. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 개별 용량이 1개 초과의 캡슐 또는 정제로서 투여되는, E61-E90 중 어느 하나의 용도.
E92. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여되는, E62 내지 E91 중 어느 하나의 용도: (a) 총 1일 용량이 투여되는 21일; 및 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7일.
E93. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여되는, E62 내지 E91 중 어느 하나의 용도: (a) 총 1일 용량이 투여되는 21연속일; 이어서 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7연속일.
E94. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여되는, E62 내지 E91 중 어느 하나의 용도: (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3회의 7일 기간; 및 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7일.
E95. N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여되는, E62 내지 E91 중 어느 하나의 용도: (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5연속일 및 (ii) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 2연속일을 각각 포함하는 3회의 7일 기간; 이어서 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7연속일.
E96. 28일 투약 주기가 총 24연속 28일 투약 주기까지 반복되는, E92-E95 중 어느 하나의 용도.

Claims (96)

  1. 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 본질적으로 순수한 형태 IV인 결정질 조성물:
    화학식 (I)
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 결정질 조성물이 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 3개월 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타내는, 결정질 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 결정질 조성물이 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 6개월 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타내는, 결정질 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 조성물이 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 1년 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타내는, 결정질 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 조성물이 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 68개월 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타내는, 결정질 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 조성물이 표준 창고 조건(15℃-25℃ 및 ≤65% 상대 습도)에서 140개월 이상 동안 저장 후 실질적으로 변하지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로필을 나타내는, 결정질 조성물.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴이
    (a) 입사 빔 측에 가변 발산 슬릿(조사 길이 10mm), 0.04 rad Soller 슬릿, 고정 산란방지 슬릿(0.50°) 및 10mm 빔 마스크로 구성되고;
    (b) 회절된 빔 측에 가변 산란방지 슬릿(관측 길이 10mm) 및 0.04 rad Soller 슬릿으로 구성되는,
    X'CELERATOR® Real Time Multi-Strip 검출기를 동반한 Ni-필터링된 Cu Kα(45kV/40mA) 방사선 및 0.03° 2θ의 단계 크기를 사용하는 PANALYTICAL® X'Pert Pro 회절계; 또는
    (a) 입사 빔 측에 Goebel 거울, 거울 출구 슬릿(0.2mm), 2.5° Soller 슬릿, 빔 나이프로 구성되고,
    (b) 회절 빔 측에 산란방지 슬릿(8mm) 및 2.5° Soller 슬릿으로 구성되는,
    LYNXEYETM 검출기를 동반한, Cu Kα(40kV/40mA) 방사선 및 0.03° 2θ의 단계 크기를 사용하는 BRUKER® D8® ADVANCETM 시스템
    을 사용하여 생성되고;
    여기서 샘플은 제로-배경 Si 웨이퍼에 평평하게 장착되어 있는 것인, 결정질 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DSC 패턴이 약 15℃/분의 온도 증가 속도에서 TA Instruments Q100 또는 Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 생성되는, 결정질 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 조성물이 ≤ 0.2 중량%의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유하는, 결정질 조성물:
    .
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 조성물이 약 0.05중량% 내지 약 0.19중량%의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유하는, 결정질 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 조성물이 검출가능한 양의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유하지 않는, 결정질 조성물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 조성물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 경구 투여용인, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 고체 투여 형태인, 약제학적 조성물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 또는 캡슐인, 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 정제인, 약제학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 캡슐인, 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 캡슐이 약 1 mg의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 포함하고, 상기 캡슐의 각 성분이 다음과 같은 것인, 약제학적 조성물:
    a) 약 0.25 wt/wt% 내지 약 1.5 wt/wt%의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물;
    b) 약 85 wt/wt% 내지 약 95 wt/wt%의 하나 이상의 희석제;
    c) 약 3.5 wt/wt% 내지 약 6 wt/wt%의 하나 이상의 붕해제;
    d) 약 0.5 wt/wt% 내지 약 2 wt/wt%의 하나 이상의 윤활제; 및
    e) 성분 a-d를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐.
  19. 제17항에 있어서, 상기 캡슐이 약 2 mg의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 포함하고, 상기 캡슐의 각 성분이 다음과 같은 것인, 약제학적 조성물:
    a) 약 0.25 wt/wt% 내지 약 1.5 wt/wt%의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물;
    b) 약 85 wt/wt% 내지 약 95 wt/wt%의 하나 이상의 희석제;
    c) 약 3.5 wt/wt% 내지 약 6 wt/wt%의 하나 이상의 붕해제;
    d) 약 0.5 wt/wt% 내지 약 2 wt/wt%의 하나 이상의 윤활제; 및
    e) 성분 a-d를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐.
  20. 제17항에 있어서, 상기 캡슐이 약 5 mg의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 포함하고, 상기 캡슐의 각 성분이 다음과 같은 것인, 약제학적 조성물:
    a) 약 2.5 wt/wt% 내지 약 7.0 wt/wt%의 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 결정질 조성물;
    b) 약 85 wt/wt% 내지 약 95 wt/wt%의 하나 이상의 희석제;
    c) 약 3.5 wt/wt% 내지 약 6 wt/wt%의 하나 이상의 붕해제; 및
    d) 성분 a-c를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나가 미정질 셀룰로오스, 락토스, 만니톨, 전분 및 2염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나가 미정질 셀룰로오스인, 약제학적 조성물.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나가 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스포비돈 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나가 크로스카르멜로스 나트륨인, 약제학적 조성물.
  25. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나가 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세롤 디베헤네이트 및 활석으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나가 마그네슘 스테아레이트인, 약제학적 조성물.
  27. 종양, 암, 또는 RAS질환(Rasopathy) 장애를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 제12항 내지 제26항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 종양이 신경섬유종인, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 종양이 신경섬유종증 1형과 연관된 신경섬유종인, 방법.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양이 피부 신경섬유종, 얼기형 신경섬유종, 시각 경로 신경교종, 저등급 신경교종, 고등급 신경교종, 또는 악성 말초 신경초 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 종양이 얼기형 신경섬유종인, 방법.
  32. 제27항에 있어서, 상기 대상체가 신경섬유종증 1형, 신경섬유종증 2형, 심장-안면-피부 증후군, 코스텔로 증후군, 레기우스 증후군, 누난 증후군 및 다발성 흑자를 동반한 누난 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 RAS질환 장애로 진단된, 방법.
  33. 제27항에 있어서, 상기 암이 피부암, 악성 말초신경초암, 백혈병, 림프종, 조직구성 신생물, 폐암, 유방암, 난소암, 신장암, 결장직장암, 갑상선암, 담관암종, 요로상피암, 자궁 신생물, 위암, 육종, 방광암, 두경부암, 자궁내막암, 식도암, 선양낭성암종, 담낭암, 전립선암, 구강암, 자궁경부암, 췌장암, 흑색종, 간세포암, 담도암, 및 복막의 장액성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 백혈병이 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  35. 제33항에 있어서, 상기 림프종이 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 소림프구성 림프종, 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  36. 제33항에 있어서, 상기 폐암이 폐 선암종, 편평 비소세포 폐암, 비편평 비소세포 폐암 및 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  37. 제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 하나 이상의 유전자에서 돌연변이 또는 다른 이상을 보유하고, 이로 인해 상기 돌연변이 또는 다른 이상은 특정 암의 특징적인 기능의 획득 또는 상실을 유발하고, 여기서 하나 이상의 유전자에서의 상기 돌연변이 또는 다른 이상은 KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1, MEK2, RASA1, MAP2K4, NF1 또는 NF2 중 하나 이상에서의 돌연변이 또는 다른 이상인, 방법.
  38. 제27항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 20 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
  39. 제27항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 10 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
  40. 제27항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 8 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
  41. 제27항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 6 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
  42. 제27항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 1일 1회 투여되는, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, 방법.
  44. 제42항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 2 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, 방법.
  45. 제42항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 4 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, 방법.
  46. 제42항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 6 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, 방법.
  47. 제42항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 8 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, 방법.
  48. 제42항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 20 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, 방법.
  49. 제27항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 1일 2회 투여되는, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, 방법.
  51. 제49항에 있어서, N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 1 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, 방법.
  52. 제49항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 2 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, 방법.
  53. 제49항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 3 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, 방법.
  54. 제49항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 4 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, 방법.
  55. 제49항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 10 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, 방법.
  56. 제27항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 개별 용량이 1개 초과의 캡슐 또는 정제로서 투여되는, 방법.
  57. 제27항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여되는, 방법: (a) 총 1일 용량이 투여되는 21일; 및 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7일.
  58. 제27항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여되는, 방법: (a) 총 1일 용량이 투여되는 21연속일; 이어서 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7연속일.
  59. 제27항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여되는, 방법: (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3회의 7일 주기; 및 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7일.
  60. 제27항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여되는, 방법: (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5연속일 및 (ii) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 2연속일을 각각 포함하는 3회의 7일 기간; 이어서 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7연속일.
  61. 제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 28일 투약 주기가 총 24연속 28일 투약 주기까지 반복되는, 방법.
  62. 종양, 암 또는 RAS질환 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 제12항 내지 제26항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
  63. 제62항에 있어서, 상기 종양이 신경섬유종인, 용도.
  64. 제63항에 있어서, 상기 종양이 신경섬유종증 1형과 연관된 신경섬유종인, 용도.
  65. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양이 피부 신경섬유종, 얼기형 신경섬유종, 시각 경로 신경교종, 저등급 신경교종, 고등급 신경교종 또는 악성 말초 신경초 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  66. 제65항에 있어서, 상기 종양이 얼기형 신경섬유종인, 용도.
  67. 제62항에 있어서, 상기 대상체가 신경섬유종증 1형, 신경섬유종증 2형, 심장-안면-피부 증후군, 코스텔로 증후군, 레기우스 증후군, 누난 증후군 및 다발성 흑자를 동반한 누난 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 RAS질환 장애로 진단된, 용도.
  68. 제62항에 있어서, 상기 암이 피부암, 악성 말초신경초암, 백혈병, 림프종, 조직구 신생물, 폐암, 유방암, 난소암, 신장암, 결장직장암, 갑상선암, 담관암종, 요로상피암, 자궁 신생물, 위암, 육종, 방광암, 두경부암, 자궁내막암, 식도암, 선양낭성암종, 담낭암, 전립선암, 구강암, 자궁경부암, 췌장암, 흑색종, 간세포암, 담도암, 및 복막의 장액성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  69. 제68항에 있어서, 상기 백혈병이 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  70. 제68항에 있어서, 상기 림프종이 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 소림프구성 림프종, 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  71. 제68항에 있어서, 상기 폐암이 폐 선암종, 편평 비소세포 폐암, 비편평 비소세포 폐암 및 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  72. 제62항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 하나 이상의 유전자에서 돌연변이 또는 다른 이상을 보유하고, 이로 인해 상기 돌연변이 또는 다른 이상은 특정 암의 특징적인 기능의 획득 또는 상실을 유발하고, 여기서 하나 이상의 유전자에서의 상기 돌연변이 또는 다른 이상은 KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1, MEK2, RASA1, MAP2K4, NF1 또는 NF2 중 하나 이상에서의 돌연변이 또는 다른 이상인, 용도.
  73. 제62항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 20 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.
  74. 제62항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 10 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.
  75. 제62항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 8 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.
  76. 제62항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 6 mg을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.
  77. 제62항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 1일 1회 투여되는, 용도.
  78. 제77항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, 용도.
  79. 제77항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 2 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, 용도.
  80. 제77항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 4 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, 용도.
  81. 제77항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 6 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, 용도.
  82. 제77항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 8 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, 용도.
  83. 제77항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 약 20 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, 용도.
  84. 제62항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 1일 2회 투여되는, 용도.
  85. 제84항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, 용도.
  86. 제84항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 1 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, 용도.
  87. 제84항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 2 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, 용도.
  88. 제84항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 3 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, 용도.
  89. 제84항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 4 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, 용도.
  90. 제77항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 총 1일 용량이 각각 약 10 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, 용도.
  91. 제62항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 개별 용량이 1개 초과의 캡슐 또는 정제로서 투여되는, 용도.
  92. 제62항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여되는, 용도: (a) 총 1일 용량이 투여되는 21일; 및 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7일.
  93. 제62항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여되는, 용도: (a) 총 1일 용량이 투여되는 21연속일; 이어서 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7연속일.
  94. 제62항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여되는, 용도: (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3회의 7일 기간; 및 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7일.
  95. 제61항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 다음을 포함하는 28일 투약 주기로 투여되는, 용도: (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5연속일 및 (ii) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 2연속일을 각각 포함하는 3회의 7일 기간; 이어서 (b) N-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드가 투여되지 않는 7연속일.
  96. 제91항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 28일 투약 주기가 총 24연속 28일 투약 주기까지 반복되는, 용도.
KR1020237030268A 2021-02-17 2021-02-17 N-((r)-2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-벤즈아미드의 본질적으로 순수한 형태 iv의 조성물 및 이의 용도 KR20230148177A (ko)

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