JPS61257978A - フエニルピラジン誘導体および抗血栓剤 - Google Patents
フエニルピラジン誘導体および抗血栓剤Info
- Publication number
- JPS61257978A JPS61257978A JP60099382A JP9938285A JPS61257978A JP S61257978 A JPS61257978 A JP S61257978A JP 60099382 A JP60099382 A JP 60099382A JP 9938285 A JP9938285 A JP 9938285A JP S61257978 A JPS61257978 A JP S61257978A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- thrombosis
- group
- lower alkyl
- lower alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は一般式（１）
（式中Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
、低級アルコキシ基または水酸基を表わし、Ｒ２はハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水
酸基を表わす） を有する新規フェニルピラジン誘導体および該誘導体を
有効成分とする抗血栓剤に関する。
、低級アルコキシ基または水酸基を表わし、Ｒ２はハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水
酸基を表わす） を有する新規フェニルピラジン誘導体および該誘導体を
有効成分とする抗血栓剤に関する。
（従来技術）
現在、食生活の洋風化、平均寿命の延長、老年人口の増
大などに伴す血栓性疾患が増えつつあり、これら疾患の
予防・治療への対応はますます重要視されてきている。
大などに伴す血栓性疾患が増えつつあり、これら疾患の
予防・治療への対応はますます重要視されてきている。
現在、血栓・塞栓性疾患の治療に使用されている血栓溶
解剤はその作用機序から２つに大別される。第１群は線
溶系因子で、血中で直接線溶活性を昂めるものであシ、
代表的なものとしてウロキナーゼが挙げられる。この群
に入るものには大量投与で出血性梗塞が起ることがあシ
、使用には注意を要する。
解剤はその作用機序から２つに大別される。第１群は線
溶系因子で、血中で直接線溶活性を昂めるものであシ、
代表的なものとしてウロキナーゼが挙げられる。この群
に入るものには大量投与で出血性梗塞が起ることがあシ
、使用には注意を要する。
第２群は、その薬物自身には線溶活性化作用は認められ
ないが、生体に投与されて線溶元通をもたらすものが挙
げられる。この群に属する薬物は多種にわたるが、さら
に副作用および毒性の少ない薬物が求められている。
ないが、生体に投与されて線溶元通をもたらすものが挙
げられる。この群に属する薬物は多種にわたるが、さら
に副作用および毒性の少ない薬物が求められている。
（発明が解決しようとする問題点）
前述の第２群に属する薬物は血栓再発防止の後療法剤あ
るいは血栓予防剤として用いられることが多く、長期に
経口投与出来るものでなければならない。そのためＫも
よシ毒性が弱く安全であることが必須になる。よって、
本発明の目的は上述の如き長期経口投与において毒性が
低く安全である抗血栓剤を提供することである。
るいは血栓予防剤として用いられることが多く、長期に
経口投与出来るものでなければならない。そのためＫも
よシ毒性が弱く安全であることが必須になる。よって、
本発明の目的は上述の如き長期経口投与において毒性が
低く安全である抗血栓剤を提供することである。
（問題点を解決するための手段）
本発明によれば、新規化合物であり、抗血栓作用を有す
る下記一般式（１）で表わされるフェニルピラジン誘導
体および該誘導体を有効成分とする抗血栓剤が提供され
る。
る下記一般式（１）で表わされるフェニルピラジン誘導
体および該誘導体を有効成分とする抗血栓剤が提供され
る。
本発明の一般式（１）
（式中Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
、低級アルコキシ基または水酸基を表わし、Ｒ２はハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水
酸基を表わす）を有する化合物は以下のようにして製造
することができる。即ち、エチレンジアミンまたはその
塩と一般式（２）（式中Ｒ１およびＲ２は前記と同一意
義を表わす）で表わされるグリオキザール誘導体とを反
応させることにより製造できる。
、低級アルコキシ基または水酸基を表わし、Ｒ２はハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水
酸基を表わす）を有する化合物は以下のようにして製造
することができる。即ち、エチレンジアミンまたはその
塩と一般式（２）（式中Ｒ１およびＲ２は前記と同一意
義を表わす）で表わされるグリオキザール誘導体とを反
応させることにより製造できる。
この方法を実施するにあたっては、まず、エチレンジア
ミンまたはその塩とグリオキザール誘導体を室温以下で
混合する。用いる溶媒はアルコール系が最もよいが、ジ
オキサンなどのエーテル系も用いることができる。
ミンまたはその塩とグリオキザール誘導体を室温以下で
混合する。用いる溶媒はアルコール系が最もよいが、ジ
オキサンなどのエーテル系も用いることができる。
この反応混合物に塩基を加え加熱する。塩基としては水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウム
などが好ましい。又加熱温度は５０°〜１５０℃が好ま
しい。本反応においてエチレンジアミンの代９にエチレ
ンジアミンの塩を用いても全く同様に本発明化合物が得
られることは画業者には明白である。
酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウム
などが好ましい。又加熱温度は５０°〜１５０℃が好ま
しい。本反応においてエチレンジアミンの代９にエチレ
ンジアミンの塩を用いても全く同様に本発明化合物が得
られることは画業者には明白である。
反応終了後、水を加え、水と混和しない有機溶剤を用い
、粗生成物を抽出したのち精製する。精製はカラムクロ
マトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、蒸留ま
たは再結晶などを用い純粋な化合物として本発明化合物
は得られる。
、粗生成物を抽出したのち精製する。精製はカラムクロ
マトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、蒸留ま
たは再結晶などを用い純粋な化合物として本発明化合物
は得られる。
（作用）
本発明の化合物がすぐれた血栓防止作用を有することは
後述の実施例９（薬理試験）によシ詳細に示した。
後述の実施例９（薬理試験）によシ詳細に示した。
本発明のフェニルピラジン誘導体は血栓に起因する種々
の血栓症に対し使用される。本発明の活性化合物の投与
量は投与経路、症状−患者の状態によって変わることは
勿論であるが、成人１日量５０〜２０００キが望ましく
、最適量は、２００〜１０００ｙである。なお、上記化
合物は、３００ｍｙ／Ｋｑの経口投与を行なってもマウ
スの一般症状に対し何ら影響を与えなかったことから毒
性は非常に弱いものと考えられる。
の血栓症に対し使用される。本発明の活性化合物の投与
量は投与経路、症状−患者の状態によって変わることは
勿論であるが、成人１日量５０〜２０００キが望ましく
、最適量は、２００〜１０００ｙである。なお、上記化
合物は、３００ｍｙ／Ｋｑの経口投与を行なってもマウ
スの一般症状に対し何ら影響を与えなかったことから毒
性は非常に弱いものと考えられる。
投与方法は経口投与が最もよいが、注射剤、外用剤とし
ての投与も可能であシ、必要に応じ分割投与される。
ての投与も可能であシ、必要に応じ分割投与される。
本発明の化合物は単独または通常の方法で、製剤担体あ
るいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、注射剤、坐剤に製剤することができる。この担体
あるいは賦形剤の例としては、ブドウ糖、リン酸カルシ
ウム、炭酸カルシウム、澱粉、蔗糖、乳糖、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、タルク、ステアリン酸マ
グネシウムなどを代表例として挙げることができる。ま
た、シクロデキストリン等で包接して安定化することも
できる。
るいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、注射剤、坐剤に製剤することができる。この担体
あるいは賦形剤の例としては、ブドウ糖、リン酸カルシ
ウム、炭酸カルシウム、澱粉、蔗糖、乳糖、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、タルク、ステアリン酸マ
グネシウムなどを代表例として挙げることができる。ま
た、シクロデキストリン等で包接して安定化することも
できる。
また、上記の固形剤の他に１油性懸濁剤、シロップのよ
うな液剤とすることもできる。
うな液剤とすることもできる。
さらに１経皮投与可能な部位の疾患に対しては、軟膏剤
、パスタ剤としての投与も有効である。
、パスタ剤としての投与も有効である。
（実施例）
次に１実施例によシ本発明を具体的に説明するが、本発
明がこれら実施例の範囲に限定されるものでないことは
いうまでもない。
明がこれら実施例の範囲に限定されるものでないことは
いうまでもない。
実施例１
エチレンジアミン１．９６ｙ（３１，６１モル）をエタ
ノール５０ｍ／にとかし室温以下で攪拌しながら４′−
クロロフェニルグリオキザール・１水塩４．９ｇ（２６
，３１モル）を少量ずつ加え、さらＶｃ３０分室温で攪
拌した。この反応液に次いで水酸化カリウム１．６０．
９を加え、５時間加熱還流した。反応終了後、過剰の試
薬および溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加えクロロホ
ルムで抽出し念。有機層を濃縮後、カラムクロマトグラ
フィー（ワコーゲルＣ−２００）に付しベンゼンで溶出
すると標記化合物が２．５７１収率５１ｔｓ）得られた
。
ノール５０ｍ／にとかし室温以下で攪拌しながら４′−
クロロフェニルグリオキザール・１水塩４．９ｇ（２６
，３１モル）を少量ずつ加え、さらＶｃ３０分室温で攪
拌した。この反応液に次いで水酸化カリウム１．６０．
９を加え、５時間加熱還流した。反応終了後、過剰の試
薬および溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加えクロロホ
ルムで抽出し念。有機層を濃縮後、カラムクロマトグラ
フィー（ワコーゲルＣ−２００）に付しベンゼンで溶出
すると標記化合物が２．５７１収率５１ｔｓ）得られた
。
性状：無色針状晶（ヘキサン）
融点ニア７〜７７．５℃
マススペクトル（ｍ／Ｚ ） ： １９０ （Ｍ＋ ）
ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ！ａ 、δｐ２）ニ
ア、３３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８３ （２Ｈ
。
ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ！ａ 、δｐ２）ニ
ア、３３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８３ （２Ｈ
。
ｄ、Ｊ＝８Ｈ２）、８．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈ２）
。
。
８．４８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２，３Ｈ７）、８．８７（
ＩＨ。
ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
元素分析（ＣｘｏＨ７ＣＩ！Ｎ２として）Ｃ（％）
Ｈ（％） Ｎ（チ）計算値 ： ６３．０
０ ３．７０ １４．７０実測値 ： ６２．９
５ ３．６６ １４．７５ＵＶスペクトル（９５％
エタノール、ｎｍ。
Ｈ（％） Ｎ（チ）計算値 ： ６３．０
０ ３．７０ １４．７０実測値 ： ６２．９
５ ３．６６ １４．７５ＵＶスペクトル（９５％
エタノール、ｎｍ。
ｌｏｇε ） ： ２５２ （４，１４）、 ２８５
（４，１４）実施例２ エチレンジアミン１６ｇ（０，２６７モル）、４′−メ
チルフェニルグリオキザール３２．０９（０，２１６モ
ル）、エタノール４５０ｇＬｔ、水酸化カリウム１３．
２１５Ｆを用い実施例１と同様に処理し、標記化合物１
１．０ｇ（収率３（１）を得た。
（４，１４）実施例２ エチレンジアミン１６ｇ（０，２６７モル）、４′−メ
チルフェニルグリオキザール３２．０９（０，２１６モ
ル）、エタノール４５０ｇＬｔ、水酸化カリウム１３．
２１５Ｆを用い実施例１と同様に処理し、標記化合物１
１．０ｇ（収率３（１）を得た。
性状：無色針状晶（ヘキサン）
融点＝５４〜５５℃
マススペクトル（ｍ／Ｚ ） ： １７０ （Ｍ”）’
Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｃｎｃｔ３．δ、２）：乙３０
（３Ｈ，Ｓ） ７．１７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ。
Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｃｎｃｔ３．δ、２）：乙３０
（３Ｈ，Ｓ） ７．１７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ。
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
８．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈ２）、８．４３（ＩＨ。
ｄｄ、Ｊ＝２．３Ｈ２）
８．８７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
元素分析（０１１Ｈ１ＯＮ２として）
Ｃ（％） Ｈ（チ） Ｎ（チ）計算値
７７．６２ ５．９２ １６．４６実測値
７７．７５ ５．８９ １６．４７ＵＶスペクトル
（９５ｅＩ６エタノール、ｎｍ、ｌｏｇ＆ ） ： ２
５４ （３，７６）、２８８（３，７０）実施例３ エチレンジアミン１０．６８ｇ（０，１７８モル）、４
′−メトキシフェニルグリオキザールｌ水塩２７．０１
７（０，１４８モル）、エタノール２００−１水酸化カ
リウム９．０１５１を用い実施例１と同様に反応し、標
記化合物ｘｏ、ｘｇ（収率３７％）を得た０ 性状：無色針状晶（ヘキサン） 融点二８６〜８７℃ マススペクトｋ （ｍ／Ｚ ） ： １８６ （Ｍ”）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ７３＃δ、μ）：３．
８３（３Ｈ，Ｓ） ７．００（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈ２）、７．９７（２Ｈ
。
７７．６２ ５．９２ １６．４６実測値
７７．７５ ５．８９ １６．４７ＵＶスペクトル
（９５ｅＩ６エタノール、ｎｍ、ｌｏｇ＆ ） ： ２
５４ （３，７６）、２８８（３，７０）実施例３ エチレンジアミン１０．６８ｇ（０，１７８モル）、４
′−メトキシフェニルグリオキザールｌ水塩２７．０１
７（０，１４８モル）、エタノール２００−１水酸化カ
リウム９．０１５１を用い実施例１と同様に反応し、標
記化合物ｘｏ、ｘｇ（収率３７％）を得た０ 性状：無色針状晶（ヘキサン） 融点二８６〜８７℃ マススペクトｋ （ｍ／Ｚ ） ： １８６ （Ｍ”）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ７３＃δ、μ）：３．
８３（３Ｈ，Ｓ） ７．００（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈ２）、７．９７（２Ｈ
。
ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．４３ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈ
ｚ）。
ｚ）。
８．５７（ＩＨｊｄｄ、Ｊ＝２．３Ｈ２）９．００（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈ２） 元素分析（Ｃ１１ＨＩＯＮ２０として）Ｃ（％）
Ｈ（％） Ｎ（％）計算値 ７０．９５
５．４１ １５．０４実測値 ７Ｌ２４
５．４６ １５．１２ＵＶスペクトル（９５チエ
タノール、外ｔｎＳＩｇε）：２１０（４，０２）、２
３８（３，９３）、２６７（４，０５）、２９０（４，
０７）、３２１（４，００）実施例４ ３′−クロルフェニルグリオキザールを用い実施例１と
同様に処理し標記化合物を収率９０％で得た。
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈ２） 元素分析（Ｃ１１ＨＩＯＮ２０として）Ｃ（％）
Ｈ（％） Ｎ（％）計算値 ７０．９５
５．４１ １５．０４実測値 ７Ｌ２４
５．４６ １５．１２ＵＶスペクトル（９５チエ
タノール、外ｔｎＳＩｇε）：２１０（４，０２）、２
３８（３，９３）、２６７（４，０５）、２９０（４，
０７）、３２１（４，００）実施例４ ３′−クロルフェニルグリオキザールを用い実施例１と
同様に処理し標記化合物を収率９０％で得た。
性状：無色針状晶（ヘキサン）
融点：５３〜５４℃
元素分析（０１０）（７Ｃ／Ｎ２として）Ｃ（％）
Ｈ（チ） Ｎ（＊）計算値 ６３．００
３．７０ １４．７０実測値 ６３．２０
３．５２ １４．５４マススペクトル（駕／Ｚ）
：１９０（Ｍ＋）’Ｈ−ＮＭＲスベ／）Ａ／（ＣＤＣ７
３＃ ａ、、）ニア、３３（２Ｈ，ｍ） ７．６７〜７−９３（２Ｈ，寓）、８．４３ （ＩＨ，
ｄ 、Ｊ＝３Ｈ２）、８．５０ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２
．３Ｈ２）。
Ｈ（チ） Ｎ（＊）計算値 ６３．００
３．７０ １４．７０実測値 ６３．２０
３．５２ １４．５４マススペクトル（駕／Ｚ）
：１９０（Ｍ＋）’Ｈ−ＮＭＲスベ／）Ａ／（ＣＤＣ７
３＃ ａ、、）ニア、３３（２Ｈ，ｍ） ７．６７〜７−９３（２Ｈ，寓）、８．４３ （ＩＨ，
ｄ 、Ｊ＝３Ｈ２）、８．５０ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２
．３Ｈ２）。
８．９０ （ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝２Ｈ２）ＵＶスペクトル
（９５％！タノーｋ 、 ｎｔｎ、 ｌｏｇε） ：
２１５ （４，２５）、２４３（４−０７）、２８５（
４，０６） 実施例５ ２ ／ 、 ４ ／−ジクロロフェニルグリオキザール
な用い実施例１と同様に処理した（収率９０％）。
（９５％！タノーｋ 、 ｎｔｎ、 ｌｏｇε） ：
２１５ （４，２５）、２４３（４−０７）、２８５（
４，０６） 実施例５ ２ ／ 、 ４ ／−ジクロロフェニルグリオキザール
な用い実施例１と同様に処理した（収率９０％）。
性状：無色針状晶（メタノール）
融点：１３１〜１３２℃
元素分析（ＣｘｏＨｓＣ／ｚＮｚとして）Ｃ（％）
Ｈ（チ） Ｎ（チ）計算値 ５３．３６
２．６９ １２．４５実測値 ５３．５０
２．８４ １２．１９マススペクトル（惧／Ｚ ）
： ２２４ （Ｍ＋）ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ
ＣＩｓ −Ｊ ｐ、ｐｒｎ） ニア、２０〜７．６０（
３Ｈ，鵠）、８．５０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．
６０ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２，３Ｈ２）８．９０ （Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈ２） ＵＶスペクトル（９５％！タノール、ｎｔｎ、 ｌ！ｏ
ｇε）：２１４（４，２３）、２４５（３，８８）、２
７８（４，０２） 実施例６ ａ／、＋／−ジクロ目フェニルグリオキザールを用い実
施例１と同様に処理し標記化合物を得た（収率９１チ）
。
Ｈ（チ） Ｎ（チ）計算値 ５３．３６
２．６９ １２．４５実測値 ５３．５０
２．８４ １２．１９マススペクトル（惧／Ｚ ）
： ２２４ （Ｍ＋）ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ
ＣＩｓ −Ｊ ｐ、ｐｒｎ） ニア、２０〜７．６０（
３Ｈ，鵠）、８．５０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．
６０ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２，３Ｈ２）８．９０ （Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈ２） ＵＶスペクトル（９５％！タノール、ｎｔｎ、 ｌ！ｏ
ｇε）：２１４（４，２３）、２４５（３，８８）、２
７８（４，０２） 実施例６ ａ／、＋／−ジクロ目フェニルグリオキザールを用い実
施例１と同様に処理し標記化合物を得た（収率９１チ）
。
性状：無色針状晶（メタノール）
融点＝１２２〜１２４℃
元素分析（ＣｚｏＨａＣｒ２Ｎ２として）Ｃ（’１６’
） Ｈ（１） Ｎ（％）計算値 ５３．
３６ ２．６９ １２．４５実測値 ５３．
５０ ２．６９ １λ４３−ｒ スＸベクトル
（ｍ／Ｚ ） ： ２２４ （Ｍ”）’Ｈ−ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＣ／３．δｐ２）＝７．４７（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈ７）、７．７７ （ＩＨ，ｄｄ。
） Ｈ（１） Ｎ（％）計算値 ５３．
３６ ２．６９ １２．４５実測値 ５３．
５０ ２．６９ １λ４３−ｒ スＸベクトル
（ｍ／Ｚ ） ： ２２４ （Ｍ”）’Ｈ−ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＣ／３．δｐ２）＝７．４７（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈ７）、７．７７ （ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝２．８Ｈ２）、８．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）
８．４７ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈ２’）、８．５０ （
ＩＨ，ｄｄ。
８．４７ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈ２’）、８．５０ （
ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝２．３Ｈ２）、８．９２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈ２
’）ＩＴＶスペクトル（９５％エタノール、％常、ｌｏ
ｇε）： ２１５ （４，２７）、２５２ （４，０７
Ｌ ２８６（４，１１） 実施例７ ２−（２−クロロフェニル）ヒラジン エチレンジアミン１．９６ｇ（３，１６ミリモル）、２
′−クロロフェニルグリオキザール・１水塩４．９ｇ（
２，１３ミリモル）、水酸化カリウム１．６９１エタノ
ール５０−を用い実施例１と同様に処理し標記化合物ｚ
ｏｇ（収率４９チ）を得た０融点：３８〜３９℃ 沸点＝１１５℃／ ２ ｔｍ Ｈ，！ｉ＋元素分析（Ｃ
ＩＯＨＩＩＣ７Ｎ２として）Ｃ（＊） Ｈ（チ）
Ｎ（チ）計算値 ６３．００ ３．７０
１４．７０実測値 ６３．２３ ３．７７
１４．５２マススペクトル（ｍ／Ｚ ） ： １９
０ （Ｍ ）凰Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ／３．
δｐｐｍ ）ニア、４０ （４Ｈ，ｍ）、 ８．５５
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝３Ｈ２）−８，６７（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝２．３Ｈｚ ）、８．９７ （ＩＨ。
’）ＩＴＶスペクトル（９５％エタノール、％常、ｌｏ
ｇε）： ２１５ （４，２７）、２５２ （４，０７
Ｌ ２８６（４，１１） 実施例７ ２−（２−クロロフェニル）ヒラジン エチレンジアミン１．９６ｇ（３，１６ミリモル）、２
′−クロロフェニルグリオキザール・１水塩４．９ｇ（
２，１３ミリモル）、水酸化カリウム１．６９１エタノ
ール５０−を用い実施例１と同様に処理し標記化合物ｚ
ｏｇ（収率４９チ）を得た０融点：３８〜３９℃ 沸点＝１１５℃／ ２ ｔｍ Ｈ，！ｉ＋元素分析（Ｃ
ＩＯＨＩＩＣ７Ｎ２として）Ｃ（＊） Ｈ（チ）
Ｎ（チ）計算値 ６３．００ ３．７０
１４．７０実測値 ６３．２３ ３．７７
１４．５２マススペクトル（ｍ／Ｚ ） ： １９
０ （Ｍ ）凰Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ／３．
δｐｐｍ ）ニア、４０ （４Ｈ，ｍ）、 ８．５５
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝３Ｈ２）−８，６７（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝２．３Ｈｚ ）、８．９７ （ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝２Ｈ２）
ＵＶスペクトル（９５チエタノール、ｎ懸、ｌｏｇε）
： ２１３ （４，２０）ｅ ２７６ （３，９６）
実施例８ ４′−ヒドロキシフェニルグリオキザールヲ用い、実施
例１と同様に処理した（収率２３％）。
： ２１３ （４，２０）ｅ ２７６ （３，９６）
実施例８ ４′−ヒドロキシフェニルグリオキザールヲ用い、実施
例１と同様に処理した（収率２３％）。
性状：淡黄色プリズム晶（メタノール）融点：２１６〜
２１７℃ 元素分析（Ｃｌｏ Ｈ８Ｎ２０として）Ｃ（％）
Ｈ（チ） Ｎ（チ）計算値 ６９．７５
４．６８ １６．２７実測値 ６９．７１
４．７２ １６．１１’ｖ スｘベクトル（ｍ／Ｚ
）：１７２ （Ｍ”）ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３
０Ｄ、δ、２）＝４．９０ （ＩＨ，Ｓ ）、 ６．８
７ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ ）。
２１７℃ 元素分析（Ｃｌｏ Ｈ８Ｎ２０として）Ｃ（％）
Ｈ（チ） Ｎ（チ）計算値 ６９．７５
４．６８ １６．２７実測値 ６９．７１
４．７２ １６．１１’ｖ スｘベクトル（ｍ／Ｚ
）：１７２ （Ｍ”）ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３
０Ｄ、δ、２）＝４．９０ （ＩＨ，Ｓ ）、 ６．８
７ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ ）。
７．９０ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ ）、 ８．３７
（ＩＨ，ｄ。
（ＩＨ，ｄ。
台わｒ
Ｊ＝３Ｈ２）、 ８．５７ （ＩＨ，ｑ、 Ｊ＝２−３
Ｈ２）。
Ｈ２）。
８．９７ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝２Ｈ２）ＴＩＶスペクト
ル（９５ｑｌ、ｘ、タノール、 ｓｍ、 １ｏｆｔε’
）： ２３９ （４，０６）、２６９ （４，２１）、
２９０（４，２５）、 ３２４ （４，１５’）実施例
９ （薬理試験） マウス肺塞栓死に及ぼす効果について下記要領で試験し
た。
ル（９５ｑｌ、ｘ、タノール、 ｓｍ、 １ｏｆｔε’
）： ２３９ （４，０６）、２６９ （４，２１）、
２９０（４，２５）、 ３２４ （４，１５’）実施例
９ （薬理試験） マウス肺塞栓死に及ぼす効果について下記要領で試験し
た。
（被験薬）
被験薬は０．５チカルボキシメチルセルロース懸濁液と
して、３００ｙｙ／Ｋｇ（０−１ｄ／１０ ｐ体重）を
経口投与した。
して、３００ｙｙ／Ｋｇ（０−１ｄ／１０ ｐ体重）を
経口投与した。
（実験動物）
ｄｄＹ系雄性マウス、体重１８〜２０ｇを一晩絶食させ
たものを用いた。
たものを用いた。
（実験方法）
一晩絶食したマウスに被験薬な経口投与し、３を尾静脈
より投与し、静注後３分以内に死亡するか否か観察した
。
より投与し、静注後３分以内に死亡するか否か観察した
。
アデノシン５′−ジフオスフエイト・ナトリウム塩（Ａ
ＤＰ・２Ｎα）は生理食塩水中３００ ｍｌｌｌＱｇＬ
ｔの濃度の溶液になるように調製した。
ＤＰ・２Ｎα）は生理食塩水中３００ ｍｌｌｌＱｇＬ
ｔの濃度の溶液になるように調製した。
コラーゲンは２５ツを２５ミリモルトリス・塩酸、１３
０ミリモル塩化ナトリウム（ｐＨ７，３）液１０−にソ
ニケーターで均一に分散させた後、３７℃４５分間イン
キエペートしてポリマーを形成させた液を用いたくイン
キュベート後は氷水中で保存）。
０ミリモル塩化ナトリウム（ｐＨ７，３）液１０−にソ
ニケーターで均一に分散させた後、３７℃４５分間イン
キエペートしてポリマーを形成させた液を用いたくイン
キュベート後は氷水中で保存）。
なお、対照として０．５％カルボキシメチルセルロース
１０ ｄ／Ｋｇのみを尾静脈より静注したものを用いた
。
１０ ｄ／Ｋｇのみを尾静脈より静注したものを用いた
。
（実験結果）
対照として用いた群では６例中６例がＡＤＰ・２Ｎαお
よびコラーゲン投与によシ死亡した。
よびコラーゲン投与によシ死亡した。
被験薬を用いた結果を表１に示す。
表 １
この表からも明らかなように１実施例１および６の化合
物は公知の抗血栓剤であるチクロピジン（ＴｉｃＬｏｐ
ｉｄ４％＃）と同等またはそれ以上の抗血栓作用を示し
たＯ （発明の効果） 本発明の化合物はＡＤＰあるいはコラーゲンによって誘
起される血栓を顕著に抑制するので、心筋梗塞、脳血栓
等の血栓に起因する種々の血栓症に対して非常に有効な
薬物として使用することができる。又毒性が弱いため安
全な医薬品として使用される。
物は公知の抗血栓剤であるチクロピジン（ＴｉｃＬｏｐ
ｉｄ４％＃）と同等またはそれ以上の抗血栓作用を示し
たＯ （発明の効果） 本発明の化合物はＡＤＰあるいはコラーゲンによって誘
起される血栓を顕著に抑制するので、心筋梗塞、脳血栓
等の血栓に起因する種々の血栓症に対して非常に有効な
薬物として使用することができる。又毒性が弱いため安
全な医薬品として使用される。
特許出願人 サン） ＋７−株式会社（外５名）
手続補正書
昭和６１年を月ノ日
Claims (5)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基または水酸基を表わし、Ｒ＾２は
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基また
は水酸基を表わす） を有するフェニルピラジン誘導体。 - （２）Ｒ＾１が水素原子またはハロゲン原子で、Ｒ＾２
がハロゲン原子である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 - （３）Ｒ＾１およびＲ＾２の少くとも一方が炭素数１〜
４のアルキル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 - （４）Ｒ＾１およびＲ＾２の少くとも一方が炭素数１〜
４のアルコキシ基である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 - （５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基または水酸基を表わし、Ｒ＾２は
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基また
は水酸基を表わす） で表わされるフェニルピラジン誘導体を有効成分とする
抗血栓剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60099382A JPH0665668B2 (ja) | 1985-05-10 | 1985-05-10 | フエニルピラジン誘導体および抗血栓剤 |
| EP86106311A EP0204172B1 (en) | 1985-05-10 | 1986-05-09 | Phenylpyrazine derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use |
| US06/861,314 US4755514A (en) | 1985-05-10 | 1986-05-09 | Phenylpyrazine derivatives and thrombolytic agent |
| AT86106311T ATE56709T1 (de) | 1985-05-10 | 1986-05-09 | Phenylpyrazinderivate, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzung und verwendung. |
| DE8686106311T DE3674250D1 (de) | 1985-05-10 | 1986-05-09 | Phenylpyrazinderivate, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzung und verwendung. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60099382A JPH0665668B2 (ja) | 1985-05-10 | 1985-05-10 | フエニルピラジン誘導体および抗血栓剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61257978A true JPS61257978A (ja) | 1986-11-15 |
| JPH0665668B2 JPH0665668B2 (ja) | 1994-08-24 |
Family
ID=14245964
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60099382A Expired - Lifetime JPH0665668B2 (ja) | 1985-05-10 | 1985-05-10 | フエニルピラジン誘導体および抗血栓剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4755514A (ja) |
| EP (1) | EP0204172B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0665668B2 (ja) |
| AT (1) | ATE56709T1 (ja) |
| DE (1) | DE3674250D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989004308A1 (en) * | 1987-11-12 | 1989-05-18 | Terumo Kabushiki Kaisha | Pyrazine derivatives and medicinal preparation containing same |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4868183A (en) * | 1986-07-21 | 1989-09-19 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | N-pyrazinyl substituted P-aminophenols |
| US5304648A (en) * | 1992-09-29 | 1994-04-19 | Nestec S.A. | Pyrazine preparation |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5843961A (ja) * | 1981-09-09 | 1983-03-14 | Ube Ind Ltd | 新規なピラジン誘導体及びその製造法 |
-
1985
- 1985-05-10 JP JP60099382A patent/JPH0665668B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-05-09 EP EP86106311A patent/EP0204172B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-09 US US06/861,314 patent/US4755514A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-09 AT AT86106311T patent/ATE56709T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-09 DE DE8686106311T patent/DE3674250D1/de not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 2H.ORG.KHIM=1983 * |
| BULL.SOC.CHIM.FR=1968 * |
| CHEM.LETT=1980 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989004308A1 (en) * | 1987-11-12 | 1989-05-18 | Terumo Kabushiki Kaisha | Pyrazine derivatives and medicinal preparation containing same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0204172B1 (en) | 1990-09-19 |
| US4755514A (en) | 1988-07-05 |
| EP0204172A2 (en) | 1986-12-10 |
| DE3674250D1 (de) | 1990-10-25 |
| ATE56709T1 (de) | 1990-10-15 |
| EP0204172A3 (en) | 1987-09-30 |
| JPH0665668B2 (ja) | 1994-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0605622B1 (en) | Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs | |
| JPH07113027B2 (ja) | Ｋ−２５２誘導体 | |
| WO1991001306A1 (fr) | Derive oxoindole | |
| KR20000048966A (ko) | 항응혈제로서의 티오산 유도된 모노시클릭 ｎ-헤테로시클릭화합물 | |
| JPS61257978A (ja) | フエニルピラジン誘導体および抗血栓剤 | |
| EP3741746A1 (en) | Crystal form of oxopicolinamide derivative and preparation method therefor | |
| JPS625970A (ja) | ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 | |
| EP0029602B1 (en) | 1,2-bis(nicotinamido)propane, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4774241A (en) | Derivative of benzoquinonylphenyl alkanoic acid amide | |
| JPS63208520A (ja) | ピラジン誘導体を含有する血小板凝集抑制剤 | |
| JPS63145272A (ja) | ４，５−ジヒドロ−６−（４−置換フエニル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体 | |
| US3870792A (en) | Certain dihydrophthalizines for treating hemorrhage and thrombosis | |
| JPS6056996A (ja) | ２′―デオキシ―５―トリフルオロメチルウリジン誘導体及びそれを含有する抗腫瘍剤 | |
| JPS5967264A (ja) | 血小板凝集抑制剤 | |
| JPH0153849B2 (ja) | ||
| JPH0118076B2 (ja) | ||
| US3840662A (en) | Method of treating atherosclerosis using 4-hydroxymethyl-1-keto-1,2-dihydrophthalazine or acid salts thereof | |
| JPS62174060A (ja) | ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤 | |
| US3502724A (en) | P-chloro-n-(chloropropyl)-alpha-methyl-phenethylamines and the salts thereof | |
| CN115873018A (zh) | 苯并嘧啶和苯并三嗪类造血祖细胞激酶1降解剂及其应用 | |
| JPS6144853A (ja) | γ−リノレン酸誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 | |
| KR840001559B1 (ko) | 니코틴 아미드 유도체의 제조방법 | |
| JPS6034947A (ja) | ドコサヘキサエン酸誘導体およびそれを用いた血小板凝集阻止剤 | |
| KR790001695B1 (ko) | 벤즈사이클로아미드 유도체의 제조법 | |
| JPS6289663A (ja) | ピリジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 |