KR20000048966A - 항응혈제로서의 티오산 유도된 모노시클릭 ｎ-헤테로시클릭화합물 - Google Patents

항응혈제로서의 티오산 유도된 모노시클릭 ｎ-헤테로시클릭화합물 Download PDF

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모니카 제이. 코카니
마이클 엠. 모리시
하워드 피. 엔지
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에바-마리아 시마-메이어, 얼설라 멜져, 마거, 하르트만
쉐링 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 항응혈제로서 유용한, 아시클릭 또는 시클릭 티오 유도체로 치환된 모노시클릭 N-헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 혈전 형성 활성을 특징으로 하는 질병 상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

항응혈제로서의 티오산 유도된 모노시클릭 Ｎ-헤테로시클릭 화합물{Thio Acid Derived Monocyclic N-heterocyclics as Anticoagulants}
인자 Xa는 트립신유사 세린 프로테아제 부류 효소의 일원이다. 인자 Xa 및 Va는 칼슘 이온 및 인지질과 1 대 1 결합하여 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시키는 프로트롬비나제 복합체를 형성한다. 이어서, 트롬빈은 피브리노겐을 피브린으로 전환시키고, 이는 중합되어 불용성 피브린을 형성한다.
응혈 캐스캐이드에서, 프로트롬비나제 복합체는 고유(표면 활성화된) 및 외부(혈관 상해 조직 인자에 의한) 경로의 수렴점이다 (Biochemistry, (1991), Vol. 30, p.10363; and Cell, (1988), Vol. 53, pp 505-518). 응혈 캐스캐이드 모델은 조직 인자 경로 억제제(TFPI)의 작용 모델을 발견하면서 더욱 다듬어졌다 (Seminars in Hematology, 1992, Vol. 29, pp 159-161). TFPI는 유리 인자 Xa에 대해 인자 Va와 경쟁하는, 3개의 쿠니츠계(Kunitz-like) 도메인을 지닌 순환하는 다중 도메인 세린 프로테아제 억제제이다. 일단 형성되면, 인자 Xa와 TFPI의 2원 복합체는 인자 VIIa와 조직 인자 복합체에 대한 강력한 억제제가 된다.
인자 Xa는 2개의 상이한 복합체, 즉 응혈 캐스캐이드에서 "Xa 버스트(burst)" 경로 상에서의 조직 인자-VIIa 복합체 및 "지속적 Xa" 경로의 인자 IXa-VIIIa 복합체(TENase)에 의해 활성화될 수 있다. 혈관 상해 후에, "Xa-버스트" 경로는 조직 인자(TF)를 통해 활성화된다. 응혈 캐스캐이드의 상승적 조절은 "지속적인 Xa" 경로를 통한 증가된 인자 Xa 생산에 의해 일어난다. 응혈 캐스캐이드의 감소적 조절은 인자 Xa-TFPI 복합체가 형성되어 인자 Xa가 제거될 뿐만 아니라, "Xa 버스트" 경로를 통한 인자 형성을 추가로 억제한다. 따라서, 응혈 캐스캐이드는 인자 Xa에 의해 자연적으로 조절된다.
응혈을 방지하기 위하여 트롬빈을 능가하여 인자 Xa의 억제가 갖는 1차적 잇점은 트롬빈의 다중 기능에 대한 인자 Xa의 병소적 기능이다. 트롬빈은 피브리노겐에서 피브린, 인자 VIII에서 VIIIa, 인자 V에서 Va, 및 인자 XI에서 XIa으로의 전환을 촉매화할뿐 아니라, 혈소판을 활성화시키고, 단구적 화학 주성 인자이고, 림프구 및 평활근 세포에 대한 미토겐이다. 트롬빈은 트롬보모듈린과 결합하여 인자 Va 및 VIIIa의 생체 내 항응혈 불활성자인, 단백질 C를 활성화시킨다. 순환 중인 트롬빈은, 헤파린 또는 다른 프로테오글리칸 관련 글리코사미노글리칸에 의한 촉매화 반응에서 항트롬빈 III(ATIII) 및 헤파린 조촉매 II(HCII)에 의해 신속하게 불활성화되는 반면, 조직 중의 트롬빈은 프로테아제인 넥신에 의해 불활성화된다. 트롬빈은 피브리노겐 결합 및 절단에 사용되는 동일한 음이온 결합 부위 및 활성화 부위를 요구하는, 독특한 "속박된(tethered) 리간드" 트롬빈 수용체(Cell(1991), Vol. 64, p.1057)를 통해, 그리고 트롬보모듈린 결합 및 단백질 C 활성화에 의해 그의 다중 세포 활성화 기능을 수행한다. 따라서, 생체내 표적 분자의 다양한 군은 트롬빈과의 결합에 경쟁적이고, 이후의 단백질 분해 과정은 세포 유형 및, 수용체, 조절자, 기질 또는 억제제가 트롬빈에 결합하는 것에 따라 매우 다양한 생리학적 중요성을 가질 것이다.
단백질 안티스타신(antistasin) 및 진드기 항응혈제 펩티드(TAP)에 대한 공개된 자료는 인자 Xa 억제제는 항응혈제로 효과적임을 입증하고 있다 (Thrombosis and Haemostasis(1992), Vol. 67, pp371-376; and Science(1990), Vol. 248, pp. 593-596).
인자 Xa의 활성화 부위는 메카니즘에 의해 또는 강력 결합 억제제에 의해 차단될 수 있다 (강력 결합 억제제는 효소와 억제제간의 공유 결합의 부재에 의해 메카니즘에 의한 억제제는 상이하다). 2가지 유형의 메카니즘에 의한 억제제는 효소-억제제 결합의 가수분해의 용이성에 의해 가역적 및 비가역적으로 구별되어 공지되어 있다 (Thrombosis Res(1992), Vol. 67, pp. 221-231; and Trends Pharmacol. Sci.(1987), Vol. 8, pp. 303-307). 일련의 구아니딘 화합물은 강력 결합 억제제의 일례이다(Thrombosis Res.(1980), Vol. 19, pp. 339-349). 또한, 3-아미디노페릴아릴 유도체(Thrombosis Res.(1983), Vol. 29, pp. 635-642) 및 비스(아미디노)벤질 시클로케톤(Thrombosis Res.(1980), Vol. 17, pp. 545-548)을 비롯한 일련의 아릴아미드 함유 화합물 외에, 아릴술포닐-아르기닌-피페리딘-카르복실산 유도체는 강력 결합 억제제로 나타내진다(Biochem(1984), Vol. 23, pp. 85-90). 그러나, 이 화합물들은 인자 Xa에 대한 낮은 선별성을 나타낸다.
<관련 문헌>
유럽 특허 출원 제 0 540 051호(Nagahara 등)은 인자 Xa의 가역적 억제를 통해 강력한 항응혈제 효과를 나타낼 수 있는 방향족 아미딘 유도체를 기재하고 있다.
α,α'-비스(아미디노벤질리덴)시클로알카논 및 α,α'-비스(아미디노벤질)시클로알카논은 문헌[Pharmazie(1977), Vol. 32, No. 3, pp. 141-145]에 기재되어 있다. 상기 화합물은 세린 프로테아제 억제제로 개시되어 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 사람의 인자 Xa를 억제함으로써, 혈전 형성 활성을 특징으로 하는 질병 상태를 치료하기 위한 약제로서 유용한 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하나의 측면에서, 단독 입체 이성질체 또는 그의 혼합물로서의 하기 화학식 I 내지 화학식 VII의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다.
<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
<화학식 VI>
<화학식 VII>
상기 식에서,
A는 -C(R8)= 또는 -N=이고,
Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -N(R12)-, -OCH2- 또는 -S(O)n(여기서, n은 0 내지 2 임)이고,
R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 니트로, -OR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -N(R12)C(O)R12, 또는 -N(H)S(O)2R15이고,
R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR12, -C(NH)N(H)C(O)OR15, -C(NH)N(H)C(O)R12, -C(NH)N(H)S(O)2R15, 또는 -C(NH)N(H)C(O)N(H)R12이고,
R3는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 니트로, 우레이도, 구아니디노, -OR12, -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR12, -C(O)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)R13, -CH(OH)C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -R14-N(R12)R13, -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -N(R12)C(O)R12, (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로는 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(임의로는 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐(임의로 알킬로 치환됨)이고,
R5및 R6는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 니트로, -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -C(O)N(R12)CH2C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(O)R13, -N(R12)S(O)2R15, 또는 -N(R12)C(O)N(R12)-CH2C(O)N(R12)R13이고,
R7은 -S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(여기서, n은 0 내지 2 이고, p는 1 내지 4 임) 또는 -S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16(여기서, n은 0 내지 2 이고, p는 1 내지 4 임)이되, 이들 라디칼중 황원자에 결합되어 있는 탄소 원자는 다른 헤테로 원자에 결합될 수 없으며,
R8은 수소, 알킬 또는 할로이고,
R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)R13, -C(O)-R14-N(R12)R13, -R14-C(O)-R14-N(R12)R13, -C(O)R12, -R14-C(O)R12, -C(O)N(R12)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)N(R12)R13, -C(R12)(OR12)-R14-N(R12)R13, -R14-C(R12)(OR12)-R14-N-R12(R13), -C(R12)(OR12)C(O)OR12, -R14-C(R12)OR12)C(O)OR12, -C(R12)(C(O)OR12)2, -R14-C(R12)(C(O)OR12)2, -C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -C(R12)(OR12)R13, -R14-C(R12)(OR12)R13, -N(R12)R13, -R14-N(R12)R13, -N(R12)C(O)OR15, -R14-N(R12)C(O)OR15, -N(R12)C(O)R13, -R14-N(R12)C(O)R13, -N(R12)C(NR12)R15, -R14-N(R12)C(NR12)R15, -N(R12)S(O)2R15, -R14-N(R12)S(O)2R15, -N(R12)C(O)N(R12)R13, -R14-N(R12)C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -R14-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13, -R14-N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13, -N(R12)-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -R14-N(R12)-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -N(R12)S(O)R13, -R14-N(R12)S(O)R13, -OR12, -R14-OR12, -O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, R14-O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -OS(O)2OR12, -R14-OS(O)2OR12, -P(O)(OR12)R13, -R14-P(O)(OR12)R13, OP(O)(OR12)2, -R14-OP(O)(OR12)2, -P(O)(OR12)2, -R14-P(O)(OR12)2, -SR12, -R14-SR12, -C(SR12)(R12)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-C(SR12)(R12)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2 임), -S(O)n-R14-C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-S(O)n-R14-C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -S(O)n-R14-N(R12)R13(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-S(O)N-R14-N(R12)R13(여기서, n은 0 내지 2임), -S(O)n-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-S(O)n-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임),-S(O)n-R14-N(R12)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-S(O)n-R14-N(R12)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -S(O)n-R14-N(R12)C(O)R12(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-S(O)n-R14-N(R12)C(O)R12(여기서, n은 0 내지 2임), -S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -R14-S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -SC(O)N(R12)R13, -R14-SC(O)N(R12)R13, -SC(S)N(R12)R13, -R14-SC(S)N(R12)R13, -S(O)qR12(여기서, q는 1 또는 2 임), -R14-S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -R14-S(O)OR12, -R14-S(O)2OR12, -R14-S(O)2N(R12)R13, -R14-S(O)(NR12)R13이거나,
R9는 각각 아릴[알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, -OR12, -SR12, -S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
R9는 각각 아르알킬[아릴 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
R9는 각각 아르알케닐[아릴 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
R9는 각각 헤테로시클릴[알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 아르알킬, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
R9는 각각 헤테로시클릴알킬[헤테로시클릴 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아르알킬, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
R9는 각각 헤테로시클릴알케닐[헤테로시클릴 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아르알킬, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
R9는 각각 아다만틸[알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 임의로 치환됨]이거나,
R9는 각각 아다만틸알킬[아다만틸 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 임의로 치환됨]이고,
R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이거나,
R9및 R10이 함께 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있는, 3 내지 15 개의 탄소 원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 카르보시클릭 고리계[탄소 원자는 임의로 산화될 수 있고, 카르보시클릭 고리계는 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R12)R13, -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13으로 임의로 치환됨]을 형성하고,
R11은 -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13이고,
R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨), 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고,
R14는 알킬렌 또는 알킬리덴 사슬이고,
R15은 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨), 또는 아르알킬(임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고,
R16은 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있는, 3 내지 15 개의 탄소 원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 카르보시클릭 고리계[탄소 원자가 임의로 산화될 수 있고, 카르보시클릭 고리계는 -(C(R12)(R13)))p-R11(여기서, p는 0 내지 4이고, R11은 상기에서 정의한 바와 같음)로 치환되고, 임의로는 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R12)R13, -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13로 치환됨]이거나,
R16은 탄소, 및 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 15 개의 고리 원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리계[탄소, 질소 및 황원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4 급화될 수 있으며, 카르보시클릭 고리계는 부분적으로 또는 완전히 포화되거나, 방향족일 수 있고, -(C(R12)(R13))pR11(여기서, p는 0 내지 4이고 R11은 상기에서 정의한 바와 같음)로 치환되고, 임의로는 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R12)R13, -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13로 치환됨]이다.
다른 측면에서, 치료적 유효량의 상기 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 혈전 형성 활성을 특징으로 하는 질병 상태를 지닌 사람을 치료하는데 유용한 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 본 발명의 화합물을 혈전 형성 활성을 특징으로 하는 질병 상태의 치료를 필요로하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병 상태의 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 본 발명의 화합물을 인자 Xa의 억제에 의해 완화되는 질병 상태의 치료를 필요로하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병 상태의 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 투여함으로써 시험관 내 또는 생체 내에서 사람 인자 Xa의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 효소인 인자 Xa를 억제하여 항응혈제로서 유용한 아시클릭 또는 시클릭 티오산 유도체로 치환된 모노시클릭 N-헤테로시클릭 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다. 또한, 상기 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 약제 조성물, 및 그의 용도에 관한 것이다.
<정의>
본원 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 하기 용어들은 다른 언급이 없는 한 다음과 같은 의미를 갖는다.
"알킬"은 단지 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 불포화되지 않고, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합으로 나머지 분자에 결합되어 있는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼로서, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1,-디메틸에틸(t-부틸) 등이 있다.
"알케닐"은 불포화가 단지 이중 결합으로서만 존재하고, 이중 결합이 사슬의 제1 탄소와 나머지 분자 사이에 존재할 수 있는, 단지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 사슬 불포화 1 가 라디칼을 의미하고, 이들의 예는 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1-에닐 등이다.
"알키닐"은 단지 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 1 개 이상의 삼중 결합을 함유하며, 단일 결합으로서 나머지 분자에 결합되어 있는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1 가 또는 2 가 라디칼을 의미하고, 이들의 예는 에티닐, 프로프-1-이닐, 부트-1-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-3-이닐 등이다.
"알콕시"는 화학식 -ORa(여기서, Ra는 상기에 정의한 바와 같은 알킬임)의 라디칼을 의미하고, 이들의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소-프로폭시), n-부톡시, n-펜톡시, 1,1-디메틸에톡시 (t-부톡시) 등이다.
"알킬렌 사슬"은 단지 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 불포화되어 있지 않으며, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2 가 라디칼을 의미하고, 이들의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이다.
"알킬리덴 사슬"은 불포화가 단지 이중 결합으로서만 존재하고, 이중 결합이 사슬의 제1 탄소와 나머지 분자 사이에 존재할 수 있는 단지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄 또는 분지쇄 사슬 불포화 1 가 라디칼을 의미하고, 이들의 예는 에틸리덴, 프로필리덴, n-부틸리덴 등이다.
"아릴"은 페닐 또는 나프틸 라디칼을 의미한다.
"아르알킬"은 화학식 -RbRc(여기서, Rb는 상기에서 정의한 바와 같은 알킬렌 사슬이며, 상기에서 정의한 바와 같은 아릴 라디칼인 Rc로 치환됨)라디칼을 의미하고, 이의 예는 벤질이다.
"아르알케닐"은 화학식 -RdRc(여기서, Rd는 상기에서 정의한 바와 같은 알킬렌 사슬이며, 상기에서 정의한 바와 같은 아릴 라디칼인 Rc로 치환)의 라디칼을 의미하고, 이의 예는 2-페닐에틸리데닐이다.
"아릴옥시"는 화학식 -ORc(여기서, Rc는 상기에서 정의한 바와 같이 아릴 라디칼임)의 라디칼을 의미하고, 이의 예는 페녹시 및 나프톡시이다.
"아르알콕시"는 화학식 -ORe(여기서, Re는 상기에서 정의한 바와 같이 아르알킬 라디칼임)의 라디칼을 의미하고, 이의 예는 벤질옥시 등이다.
"아미디노"는 라디칼 -C(NH)NH2를 의미한다.
"시클로알킬"은 포화되고, 단지 탄소 및 수소 원자로만 이루어져 있는 안정 3- 내지 10-원 모노시클릭 라디칼을 의미하고, 이의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이다.
"시클로알킬알킬"은 화학식 -RbRf(여기서, Rb는 상기에서 정의한 바와 같은 알킬렌 사슬이고, Rf는 상기에서 정의한 바와 같은 시클로알킬 라디칼임)의 라디칼을 의미하고, 이의 예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실에틸 등이다.
"카르보시클릭 고리계"는 단지 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정 3- 내지 15-원 고리 라디칼을 의미한다. 본 발명의 목적을 위하여, 카르보시클릭 고리계 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭 또는트리시클릭 고리계일 수 있고, 이들은 가교된 고리계를 포함할 수 있으며, 고리계는 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있고, 고리계중의 탄소 원자는 임의로는 산화될 수 있다. 이러한 카르보시클릭 고리계 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로펜틸, 노르보르난, 노르보르넨, 아다만틸, 비시클로[2.2.2]옥탄 등을 포함한다.
"디알킬아미노"는 화학식 -N(Ra)Ra(여기서, 각 Ra는 독립적으로 상기에 기술한 바와 같은 알킬 라디칼임)의 라디칼을 의미하고, 이의 예는, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 에틸프로필아미노 등이다.
"디알킬아미노카르보닐"은 화학식 -C)O-N(Ra)Ra(여기서, 각 Ra는 독립적으로 상기에 기술한 바와 같은 알킬 라디칼임)의 라디칼을 의미하고, 이의 예는, 디메틸아미노카르보닐, 메틸에틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디프로필아미노카르보닐, 에틸프로필아미노카르보닐 등이다.
"할로"는 브롬, 염소, 요오드 또는 플루오로를 의미한다.
"할로알킬"은 상기에 정의한 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된 상기에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하고, 이의 예는 트리플루오로메틸, 디플로우로로메틸, 트리클로로메틸, 2-트리플루오로메틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 등이다.
"할로알콕시"는 화학식 -ORg(여기서, Rg는 상기에서 정의한 바와 같은 할로알킬 라디칼임)의 라디칼을 의미하고, 이의 예는, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 2-트리플루오로에톡시, 1-플루오로메틸-2-플루오로에톡시, 3-브로모-2-플루오로프로폭시, 1-브로모메틸-2-브로모에톡시 등이다.
"할로알케닐"은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된 상기에 정의한 바와 같은 알케닐 라디칼을 의미하고, 이의 예는, 3-트리플루오로-1-에닐, 브로모부트-1-에닐, 클로로펜트-1-에닐, 브로모펜타-1,4-디에닐 등이다.
"헤테로시클릴"은 각각 포화되거나 불포화되고, 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자로 이루어지며, 질소, 산소 또는 황 원자가 임의로는 산화될 수 있고, 질소 원자가 임의로는 4 요소화될 수 있는, 안정한 3- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로시클릴 라디칼은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주쇄에 부착될 수 있고, 이는 안정한 구조를 생성시킨다. 이러한 헤테로시클릭 라디칼의 예는, 피페리디닐, 피페리지닐, 2-옥소피페리지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로리디닐, 이미다졸릴, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥소졸릴, 옥사졸리디닐, 티아졸릴, 인다닐, 이속사졸릴, 이소사졸리디닐, 모르폴리디닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모로폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 및 옥시다아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로시클릴알킬"은 화학식 -RhRb(여기서, Rb는 상기에 정의한 바와 같은 알킬렌 사슬이고, Rh는 상기에 정의한 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼임)의 라디칼을 의미하고, 이의 예는, 인돌리닐메틸 또는 이미다졸리메틸 등이다.
"헤테로시클로알케닐"은 화학식 -RdRh(여기서, Rd는 상기에 정의한 바와 같은 알킬리덴 사슬이고, Rh는 상기에 정의한 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼임)의 라디칼을 의미하고, 이의 예는, 인돌리닐메틸 또는 이미다졸릴메틸레닐 등이다.
"아다만틸알킬"은 화학식 -RbRi(여기서, Rb는 상기에 정의한 바와 같은 알킬렌 사슬이고, Ri는 상기에 정의한 바와 같은 아다만틸 라디칼임)의 라디칼을 의미하고, 이의 예는, 아다만틸메틸 또는 2-아다만틸에틸 등이다.
"헤테로시클릭 고리계"는 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자로 이루어지는 안정한 3- 내지 15-원 고리 라디칼이다. 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로시클릭 고리계 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계이고, 이는 융합되거나 가교된 고리계를 포함할 수 있으며, 헤테로시클릭 고리계 라디칼중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로는 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로는 4 급화 될 수 있으며, 고리계는 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있다. 헤테로시클릭 고리계 라디칼은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주쇄에 부착되어, 안정한 구조를 생성시킬 수 있다. 이러한 헤테로시클릭 고리계 라디칼의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 트리아졸릴, 인다닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥타히드로인돌리닐, 옥타히드로이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티타디아졸릴, 벤조피라질, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 2-아자비시클로[2,2,2]헵틸 및 옥사디아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명을 위한 바람직한 헤테로시클릭 고리계 라디칼은 2-옥소피페라지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 티아졸리디닐, 및 퀴누클리디닐이다.
"(1,2)-이미다졸릴"은 1- 또는 2-위치에 부착된 4,5-디히드로이미다졸릴 라디칼이다.
"모노알킬아미노"는 화학식 -NHRa(여기서, Ra는 상기에서 정의한 바와 같은 알킬임)의 라디칼을 의미하고, 이의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 등이다.
"모노알킬아미노카르보닐"은 화학식 -C(O)NHRa(여기서, Ra는 상기에서 정의한 바와 같은 알킬임)의 라디칼을 의미하고, 이의 예는, 메틸아미노카로브닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐 등이다.
"(1,2)-테트라히드로피리미디닐"은 각 1- 또는 2-위치에서 부착된 테트라히드로피리미디닐 라디칼을 의미한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속 기재된 상황이 일어날 수도 일어나지 않을 수도 있음을 의미하고, 이는 상기 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우가 포함된다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"이란 아릴 라디칼이 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있고, 여기에는 치환된 아릴 라디칼 및 치환기가 없는 아릴 라디칼이 모두 포함된다.
"약제학적으로 허용가능한 염"에는 산 부가염 및 염기 부가염이 모두 포함된다.
"약제학적으로 허용가능한 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 효율성 및 특성을 보유하는 염으로서, 생물학적으로 또는 그 외의 성질이 부적절하지 않고, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 및 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, P-톨루엔술폰산, 살리실산 등의 유기산을 사용하여 형성된다.
"약제학적으로 허용가능한 염기 부가염"은 생물학적으로 또는 그 외의 특성이 부적절하지 않으면서, 유리 산의 생물학적 효율성 및 특성을 보유하는 염이다. 이 염들은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 가하여서 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염에는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 무기염에는 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 있다. 유기 염기로부터 유래된 염에는 1 급, 2 급 및 3 급 아민, 천연 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기 이온 교환 수지, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메타민, 디시클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로케인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 데오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 특히 바람직한 유기 염기에는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메탄아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이 있다.
"치료적 유효량"이란 투여되는 본 발명의 화합물의 양이, 하기 정의된 바와 같이, 혈전 형성 활성을 특징으로 하는 질병 상태를 치료하는데 충분히 효과적인 것을 의미한다. "치료적 유효량"을 함유하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 질병 상태 및 심도, 및 치료될 사람의 연령에 따라 좌우되나, 통상의 지식을 갖춘 당업계의 숙련가에 의해 통상적으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 "치료"란
(i) 사람에서 일어나는 질병 상태, 특히 사람이 질병 상태에 대해 소인성이나, 아직 병을 지닌다고 진단되지 않는 상태를 예방하는 것,
(ii) 질병 상태를 억제하는 것, 즉 그의 발병을 억제하는 것, 또는
(iii) 질병 상태를 완화시키는 것, 즉 질병 상태를 퇴화시키는 것을 포함하는, 사람에서 혈전 형성 활성을 특징으로 하는 질병 상태를 치료하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 각 반응의 수율은 이론적 수율에 대한 백분율로 표시된다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 그의 구조에 있어서 비대칭성 탄소 원자를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 단독 입체 이성질체, 라세미체, 및 에난티오머 및 디아스테레오머의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이러한 단독 입체 이성질체, 라세미체 및 그들의 혼합물은 본 발명의 영역 내에 속한다.
본원에서 사용된 화합물 명칭은 I.U.P.A.C. 시스템의 변형된 형태이고, 여기서 본 발명의 화합물은 벤즈아미딘의 유도체로 명명된다. 예를 들어, A가 -N이고, Z1및 Z2가 각각 -O-이고, R1은 메톡시이고, R2는 -C(NH)NH2이고, R3은 디메틸아미노이고, R4는 수소이고, R5및 R5는 각각 플루오로이고, R7은 -S-C(CH3)2-C(H)(NH2)C(O)OH인 하기의 화학식 (I)
로부터 선택되는 본 발명의 화합물, 즉 하기 화학식의 화합물은 본 명세서에서 4-메톡시-3-[)4-(1,1-디메틸-2-카르복시-2-아미노에틸)티오-6-(3-디메틸아미노페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘으로 명명한다
<용도 및 투여>
A. 용도
본 발명의 화합물은 인자 Xa의 억제제이어서 응혈 캐스캐이드에서 인자 Xa의 기능에 의한 혈전 형성 활성을 특징으로 하는 질병 상태에 유용하다 (상기 배경 기술 참조). 화합물의 1차 적용 대상은 심근경색 이후의 장시간의 위험을 예방하는 것이다. 다른 적용 대상은 정형외과 수술 후에 심정맥 혈전증(DVT)의 예방 또는 일시적 국소빈혈이 일어나는 환자의 예방이다. 또한, 본 발명의 화합물은 DVT와 같은 쿠마린이 현재 사용되거나, 또는 관상 동맥 우회 이식 및 경피 경관 혈관 성형술과 같은 다른 유형의 수술에 적용할 수 있다. 또한, 본 화합물은 급성 전골수구성 백혈병, 당뇨병, 다발성 골수종, 패혈증에 따른 파종성 혈관내 응고, 감염에 따른 전격성 자반병, 성인성 호흡 곤란 증후군, 불안정한 앙기나, 및 인공 대동맥판 또는 대동맥관 관련 혈전성 합병증에 유용하다. 또한, 본 화합물은 혈전성 질병, 특히 이 질병이 발병할 위험성이 매우 높은 환자에서 예방하는데 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 응혈 캐스캐이드의 다른 성분을 억제시키지 않으면서, 인자 Xa를 선택적으로 억제시키기 위한 시험관 내 진단 시약으로 유용하다.
B. 시험
본 발명의 화합물의 인자 Xa에 대한 억제 효과를 입증하기 위하여 사용된 1차 생물학적 검정은 세린 프로테아제, 즉 시험될 본 발명의 화합물만이 관여하는 간단한 염색체 분석이었다(예를 들어, Thrombosis Res. (1979), Vol. 16, pp. 245-254). 예를 들어, 4개의 조직 중 사람 세린 프로테아제, 유리 인자 Xa, 프로트롬비나제, 트롬빈(IIa) 및 조직 플라즈미노겐 활성자(tPA)가 1차 생물학적 검정에 사용될 수 있다. TPA에 대한 분석은 이전에 피브린 분해 과정 억제에 있어서 부적절한 부작용을 입증하는데 성공적으로 사용되어 왔다 (J. Med. Chem. (1963), Vol. 36, pp.314-319 참조). 인자 Xa를 억제하는데 있어서 본 발명의 화합물의 유용성을 입증하기 위한 유용한 다른 생물학적 검증은 시트레이트화 혈장에서 유리 인자 Xa에 대한 화합물의 효능을 입증하고 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 항응혈제 효능은 프로트롬빈 시간(PT) 또는 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 중 하나를 사용하여 시험되는 반면에, 화합물의 선별성은 트롬빈 응고 시간(TCT) 분석에 의해 확인한다. 1차 효소 분석에서 Ki와 시트레이트화 혈장에서 유리 인자 Xa에 대한 Ki와의 관계는 다른 혈장 성분과 반응하거나 또는 그에 의해 불활성화되는 화합물을 선별할 것이다, Ki와 연장된 PT와의 관계는 유리 인자 Xa 억제 분석에서의 효능이 임상적 응고 분석에서의 효능으로 해석됨을 입증하고 있다. 또한, 시트레이트화 혈장에서의 PT의 연장은 후속되는 약물동력학적 연구에서의 작용 지속 시간을 측정하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 활성을 입증하기 위한 분석에 대한 추가의 정보는 하기의 문헌을 참조한다. R. Lottenberg, Methods in Enzymology(1981), Vol. 80, pp. 341-361, H. Ohno, Thrombosis Research(1980), Vol. 19, pp. 579-588.
C. 일반적인 투여
본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 순수한 형태로 또는 적절한 약제학적 조성물의 형태로, 허용가능한 투여 방식 또는 유사한 용도로 작용하는 작용제를 통해 투여될 수 있다. 따라서, 투여는 예를 들어, 경구적, 비강내, 비경구적, 국부적, 경피적, 또는 직장으로, 고형제, 반고형제, 동결건조형 분말제, 또는 액상 제제, 예를 들어, 정제, 좌약제, 알약제, 연성 탄성 캡슐제 및 경성 젤라틴 캡슐제, 분말제, 용액제, 현탁제, 또는 에어로졸제 등으로, 바람직하게는 정확한 투여량을 간단히 투여할 수 있는 적절한 단위 투여 형태로 이루어질 수 있다. 조성물에는 통상의 약제학적 담체 또는 부형제, 및 활성제로서 본 발명의 화합물을 포함할 것이고, 이외에 다른 약제, 담체, 보조제 등이 포함될 수 있다.
일반적으로, 목적하는 투여 방식에 따라, 약제학적으로 허용가능한 조성물은 약 1 내지 99 중량%의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 1 내지 99 중량%의 적절한 약제학적 부형제를 포함할 것이다. 바람직하게는, 조성물은 약 5 내지 75 중량%의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 그리고 나머지는 적절한 약제학적 부형제를 포함할 것이다.
바람직한 투여 경로는 치료될 질병 상태의 심도에 따라 조절될 수 있는, 편리한 1일 투여 요법을 사용하는 경구적 방법이다. 이러한 경구 투여를 위해서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은 통상적으로 사용되는 임의의 부형제, 예를 들어, 제약용 만니톨, 락토즈, 녹말, 예비 젤라틴화된 녹말, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 사카린, 탈크, 셀룰로오즈 에테르 유도체, 글루코즈, 젤라틴, 수크로즈, 시트레이트, 프로필 갈레이트 등을 혼입함으로써 제조된다. 이러한 조성물은 용액제, 현탁액제, 정제, 알약제, 캡슐제, 분말제, 서방성 제제 등의 형태를 지닌다.
바람직하게는 이러한 조성물은 캡슐제, 캐플렛트(caplet) 또는 정제의 형태를 지닐 수 있고, 또한 락토즈, 스쿠로즈, 디칼슘포스페이트와 같은 희석제; 크로스카르멜로즈 나트륨 또는 그의 유도체와 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘와 같은 윤활제; 및, 녹말, 검 아카시아, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로즈 에테르 유도체와 같은 결합제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 생체 내에서 서서히 용해시키는, 담체, 예를 들어, 폴리옥시에틸린 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 예를 들어 PEG 1000(96%) 및 PEG 4000(4%) 내에 약 0.5% 내지 약 50 %의 활성 성분을 함유하는 좌약으로 제제될 수 있다.
약제학적으로 투여 가능한 액상 조성물은 예를 들어, 담체 내에 (약 0.5% 내지 약 20%) 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 임의의 제약 보조제, 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로즈 수용액, 글리세롤, 에탄올 등을 용해, 분산시킴으로써 제조되어 용액제 또는 현탁액제를 형성할 수 있다.
원한다면, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 부수량의 보조 물질, 예를 들어 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 산화 방지제, 예를 들어, 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 부틸화 히드록시톨루엔 등을 함유할 수 있다.
상기 제제를 제조하기 위한 실제적인 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 명백할 것이다. 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pensylvania, 1990)]을 참조한다. 투여될 조성물은 어떠한 경우에도 본 발명의 교시에 따라 인자 Xa의 억제에 의해 완화되는 질병 상태를 치료하기 위한, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 함유할 것이다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 사용될 특정 화합물의 활성, 대사적 안정성 및 화합물의 작용 시간, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 방식 및 시간, 방출 속도, 약제의 혼합 사용, 특정 질병 상태의 심도, 및 치료 중인 대상을 비롯한 다양한 인자에 따라 변화될 수 있는 치료적 유효량으로 투여된다. 일반적으로, 1일 치료적 유효량은 1일 당 체중 ㎏ 당 약 0.14 ㎎ 내지 약 14.3 ㎎의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이고, 바람직하게는 1일 당 체중 ㎏ 당 약 0.7 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 가장 바람직하게는 1일 당 체중 ㎏ 당 약 1.4 ㎎ 내지 약 7.2 ㎎이다. 예를 들어, 70 ㎏의 개인에게 투여하는 경우, 투여량 범위는 1일 당 약 10 ㎎ 내지 약 1.0 g의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 바람직하게는 1일 당 약 50 ㎎ 내지 약 700 ㎎, 가장 바람직하게는 1일 당 약 100 ㎎ 내지 약 500 ㎎이다.
<바람직한 실시 태양>
상기의 본 발명의 요약에서 기술한 바와 같은 본 발명의 화합물 중, 몇몇 군의 화합물이 바람직하다.
바람직한 화합물 군은 단독 입체 이성질체로서 또는 그의 혼합물로서, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로서 하기 화학식 I의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이다.
<화학식 I>
이 군의 바람직한 하위군은
A는 -N=이고,
Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -OCH2- 또는 -S(O)n(여기서, n은 0 내지 2 임)이고,
R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 -OR12이고,
R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R15, 또는 -C(NH)N(H)C(O)R12이고,
R3는 우레이도, 구아니디노, -OR12, -C(NH)NH2, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -N(R12)C(O)R12, (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로는 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(임의로는 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐(임의로는 알킬로 치환됨)이고,
R5및 R6는 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고,
R7은 -S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(여기서, n은 0 내지 2 이고, m은 1 내지 4 임) 이고,
R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -R14-C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, 또는 -R14-N(R12)R13이거나,
R9는 각각 아릴[알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, -OR12, -SR12, -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
R9는 각각 아르알킬[알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, -OR12, -SR12, -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
R10은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
R11은 -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13이고,
R12및 R13각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨), 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고,
R14는 알킬렌 또는 알킬리덴 사슬이고,
R15은 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨), 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)인 화합물이다.
이 하위군의 바람직한 군은
A는 -N=이고,
Z1및 Z2는 각각 -O-이고,
R1은 수소 또는 -OR12이고,
R2는 -C(NH)NH2이고,
R3는 (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로는 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(임의로는 알킬로 치환됨) 또는 (1,2)-이미다졸리닐(임의로는 알킬로 치환됨)이고,
R4는 수소이고,
R5및 R6는 각각 할로이고,
R7은 -S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(여기서, n은 0 내지 2 이고, m은 1 내지 4 임)이고,
R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, -C(O)OR10, -R14-C(O)OR12, -R14-C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13또는 -R14-N(R12)R13)이고,
R10은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
R11은 -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13이고,
R12및 R13각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
R14는 알킬렌 또는 알킬리덴 사슬이고,
R15는 알킬 또는 아릴인 화합물이다.
이 군의 바람직한 하위군은
A는 -N=이고,
Z1및 Z2는 각각 -O-이고,
R1은 히드록시이고,
R2는 -C(NH)NH2이고,
R3는 1-메틸이미다졸-2-일 또는 1-메틸이미다졸린-2-일이고,
R4는 수소이고,
R5및 R6는 각각 플루오로이고,
R7은 -S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(여기서, n은 0 내지 2 이고, m은 1 내지 4 임)이고,
R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -N(R12)R13또는 -R14-N(R12)R13)이고,
R10은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
R11은 -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13이고,
R12및 R13각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
R14는 알킬렌 또는 알킬리덴 사슬이고,
R15는 알킬 또는 아릴인 화합물이다.
이 화합물의 하위군중 보다 바람직한 화합물은
4-히드록시-3-[(4-(메톡시카르보닐메틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(카르복시메틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐프로프-1-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(에톡시카르보닐메틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시-3-아미노프로프-1-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시-2-아미노에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(1-에톡카르보닐-2-아미노에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(3-에톡시카르보닐-3-아미노프로프-1-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시-3-아미노프로프-1-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시프로프-1-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(1,2-디카르복시에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(1,1-디페닐-1-카르복시메틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(1,1-디메틸-2-카르복시-2-아미노에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시-2-아미노에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘, 및
4-히드록시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐-2-아미노에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘
으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것들이다.
이들 화합물중 가장 바람직 화합물은 4-히드록시-3-[(4-(메톡시카르보닐메틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘이다.
상기에 정의한 군 중 또다른 바람직한 하위군은
A는 -N=이고,
Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -OCH2- 또는 -S(O)n(여기서, n은 0 내지 2 임)이고,
R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 또는 -OR12이고,
R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)C(O)R12또는 -C(NH)N(H)S(O)2R12이고,
R3는 우레이도, 구아니디노, -OR12, -C(NH)NH2, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, (1,2)-테트라히드로피리미디닐(임의로는 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(임의로는 알킬로 치환됨) 또는 (1,2)-이미다졸리닐(임의로는 알킬로 치환됨)이고,
R5및 R6는 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고,
R7은 -S(O)n-(C(R9)(R13))p-R16(여기서, n은 0 내지 2 이고, p은 0 내지 4 임)이고,
R11은 -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13이고,
R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨), 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고,
R15은 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨), 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고,
R16은 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있는 3 내지 15 개의 탄소 원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 카르보시클릭 고리계[탄소 원자는 임의로 산화될 수 있고, 카르보시클릭 고리계는 -(C(R12)(R13)))p-R11(여기서, p는 0 내지 4이고, R11은 상기에서 정의한 바와 같음)로 치환되고, 임의로는 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R12)R13, -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13로 치환됨]인 화합물이다.
이 하위군의 바람직한 군은
A는 -N=이고,
Z1및 Z2는 모두 -O-이고,
R1은 수소 또는 -OR12이고,
R2은 -C(NH)NH2이고,
R3는 (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로는 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(임의로는 알킬로 치환됨) 또는 (1,2)-이미다졸리닐(임의로는 알킬로 치환됨)이고,
R4는 수소이고,
R5및 R6는 각각 할로이고,
R7은 -S(O)n-(C(R9)(R13))p-R16(여기서, n은 0 내지 2 이고, p는 0 임)이고,
R11은 -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13이고,
R12및 R13각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고,
R16은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부틸 및 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 카르복시클릭 고리계[고리계는 -(C(R12)(R13))pR11(여기서, P는 0 내지 2이고 R11은 상기에서 정의한 바와 같음)로 치환되고, 할로 또는 -C(O)N(R12)R13으로 임의로 치환됨]인 화합물이다.
이 군의 바람직한 하위군은
R1은 수소, 히드록시 또는 벤질옥시이고,
R3는 1-메틸이미다졸린-2-일이고,
R5및 R6는 모두 플루오로인 화합물이다.
이 하위군 중 보다 바람직한 화합물은
4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(2-카르목시페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(2-아미노카르보닐페닐-3-클로로페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(2-디메틸아미노카르보닐-3-클로로페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(2-아미노카르보닐페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(2-디메틸아미노시카르보닐페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(4-(2-카르복시에틸)페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(4-(2-에톡시카르보닐에틸)페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(4-카르복시페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘, 및
4-히드록시-3-[(4-(4-에톡시카르보닐페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘
으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것들이다.
이들 화합물 중 가장 바람직한 화합물은 4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘이다.
상기에 기술한 화합물의 군 중 또다른 바람직한 하위군은
A는 -N=이고,
Z1및 Z2는 각각 -O-, -S 또는 -OCH2-이고,
R1및 R4는 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 -OR12이고,
R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)C(O)R15또는 -C(NH)N(H)S(O)2R15이고,
R3는 우레이도, 구아니디노, -OR12, -C(NH)NH2, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로는 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(임의로는 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐(임의로는 알킬로 치환됨)이고,
R5및 R6는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬이고,
R7은 -S(O)n-(C(R9)(R13))p-R16(여기서, n은 0 내지 2 이고, p는 1 내지 4 임)이고,
R11은 -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13이고,
R12및 R13각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨), 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고,
R15은 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨), 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고,
R16은 탄소, 및 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 15 개의 고리 원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리계[탄소, 질소 및 황원자는 임의로 산화될 수 있고, 카르보시클릭 고리계는 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있고, -(C(R12)(R13))pR11(여기서, p는 0 내지 4이고 R11은 상기에서 정의한 바와 같음)로 치환되고, 임의로는 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R12)R13, -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13로 치환됨]인 화합물이다.
이 하위군 중 바람직한 군은
A는 -N=이고,
Z1및 Z2는 각각 -O-이고,
R1은 수소 또는 -OR12이고,
R2는 -C(NH)NH2이고,
R3는 (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(임의로 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐(임의로 알킬로 치환됨)이고,
R5및 R6는 각각 할로이고,
R7은 -S(O)n-(C(R9)(R13))p-R16(여기서, n은 0 내지 2 이고, p는 0 내지 4 임)이고,
R11은 -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13이고,
R12및 R13각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬이고,
R16은 피리디닐, 이미다졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴 및 피리미디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리계[헤테로시클릭 고리계는 히드록시, -N(R12)R13또는 -C(O)OR12로 치환됨]인 화합물이다.
이 화합물의 하위군 중, 보다 바람직한 화합물은
4-히드록시-3-[(4-(5-카르복시피리딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(5-에톡시카르보닐피리딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(1-메틸-5-카르복시이미다졸-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(1-메틸-5-메톡시카르보닐이미다졸-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(5-히드록시-6-카르복시-1,2,4-트리아졸-3-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(5-히드록시-6-에톡시카르보닐-1,2,4-트리아졸-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(5-카르복시피리미딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(5-에톡시카르보닐피리미딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(4-아미노-5-카르복시피리미딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(4-아미노-5-에톡시카르보닐피리미딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(4-히드록시-5-카르복시피리미딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(4-히드록시-5-에톡시카르보닐피리미딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐메틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘, 및
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시메틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘
으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것들이다.
<본 발명 화합물의 제조>
편리하게는, 본 발명 화합물의 제조에 대한 하기의 설명은, A가 -N이고, Z1및 Z2가 각각 -O-이고, R1은 메톡시이고, R2는 -C(NH)NH2이고, R7은 -S(O)N-(C(R12)(R13))p-R16(여기서, n 및 p는 각각 0이고, R16은 상기 발명의 요약에서 정의한 바와 같은 R11로 치환된 페닐임)인 화학식 (I)의 제조에 관한 것이다. 그러나, 유사한 합성 방법을 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) 및 (VII)의 다른 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다고 여겨진다. 또한, 하기의 설명에 있어서, 화학식에 나타낸 치환체 및(또는) 변수(예를 들어, R12및 R13)의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 가능하다고 여겨진다.
A. 화학식 (I) 화합물의 제조
화학식 (Ia)의 화합물은 A가 -N이고, Z1및 Z2가 각각 -O-이고, R2는 -C(NH)NH2이고, R7은 -S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16(여기서, n 및 p는 각각 0이고, R16은 상기 발명의 요약에서 정의한 바와 같은 R11로 치환된 페닐임)인 화학식 (I)의 화합물이고, 하기에 기술한 반응식에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R1,R2,R3,R4,R5,R6및R7은 상기의 발명의 요약에서 기술한 바와 같다.
화학식 (B)의 메르캅토 화합물은, 예를 들어, 알드리치 케미칼사(Aldrich Chemical Co.), 시그마 케미칼사(Sigma Chemical Co.), 또는 아이씨엔 바이오메디칼스사(ICN Biochemicals Inc.)에서 상업적으로 시판되고 있으며, 당업계의 숙련자등에게 공지된 방법에 따라 제조할 수도 있다. 또한, 화학식 HS(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(여기서, n은 0이고, m은 1 내지 4 임) 또는 화학식 HS(O)n-(C(R12)(R13))p-R16(여기서, n은 0이고, p는 0 내지 4 임)의 다른 황 화합물 또한, 예를 들어, 알드리치 케미칼사, 메이브릿지사(Maybridge Co.) 및 젠센사(Jennsen Co.)에서 상업적으로 시판되고 있고, 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 따라 제조할 수도 있으며, 상기의 반응식에서 화학식 (B)의 화합물 대신에 사용하여 R7이 -S(O)n-(C(R9)(R10))mR11(여기서, n은 0이고, m은 1 내지 4 임) 또는 HS(O)n-(C(R12)(R13))p-R16(여기서, n은 0이고, p는 0 내지 4 임)이고, R9, R10, R11, R12, R13및 R16은 상기 발명의 요약에 정의되어 있는 바와 같은 본 발명에 상응하는 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 (A), (D) 및 (F)의 화합물은, 예를 들어, 알드리치 케미칼사에서 상업적으로 시판되고 있고, 당업계의 숙련자등에게 공지된 방법에 따라 제조할 수도 있다.
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 우선 비양자성 용매, 예를 들어, DMSO중에서, 염기, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에, -20 내지 50 ℃, 바람직하게는 주위 온도에서 20 내지 40 시간 동안 화학식 (A)의 화합물을 화학식 (B)의 화합물로 처리하여 제조한다. 이어서, 화학식 (C)의 화합물을 표준 기술, 예를 들어, 추출, 여과 및 용매의 진공 제거에 의하여 반응 혼합물로부터 분리한다.
이어서, 비양자성 용매, 예를 들어, 아세토니트릴중에서 생성된 화학식 (C)의 화합물을 염기, 예를 들어, 탄산 세슘의 존재하에, 약 20 내지 120 ℃의 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 박막 크로마토그래피(TLC)로 모니터링한 바와 같은 목적하는 반응이 완료할 수 있을 정도로 충분한 시간 동안 등량의 화학식 (D)의 화합물로 처리한다. 이어서, 화학식 (E)의 화합물을 표준 분리 기술, 예를 들어, 추출 , 용매의 진공 제거, 및 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 반응 혼합물로부터 분리한다.
이어서, 비양자성 용매, 예를 들어, DMSO중의 생성된 화학식 (E)의 화합물을 염기, 예를 들어, 탄산 세슘의 존재하에, 약 20 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 30 ℃에서 목적하는 반응을 완료할 수 있을 정도로 충분한 시간, 예를 들어, 약 13 시간 동안 등량의 화학식 (F)의 화합물로 처리한다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각한 후, 화학식 (G)의 화합물을 표준 분리 기술, 예를 들어, 추출, 용매의 진공 제거 및 플래쉬 크로마토그래피를 통하여 반응 혼합물로부터 분리한다.
화학식 (G)의 화합물을 무수 알칸올, 바람직하게는, 에탄올에 용해시킨 후, 무수 무기산, 바람직하게는 HCl을 산이 용액과 충분하게 혼합될 정도로 충분한 시간 동안 용액에 가하는 동시에, 반응 온도를 약 -78 ℃로 유지한다. 혼합이 완료된 후, 반응 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온하고, 12 내지 24 시간, 바람직하게는 약 16 시간 동안 교반한다. 용매를 진공 제거하고, 생성된 잔사를 청정한 무수 알칸올, 바람직하게는 에탄올에 용해시킨 후, 주위 온도 내지 100 ℃에서 1 내지 48 시간 동안, 바람직하게는 약 60 ℃에서 약 2 시간 동안 무수 암모니아(가스)로 처리한다. 이어서, 화학식 (Ia)의 화합물을 표준 기술, 예를 들어, 용매의 진공 제거 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 정제에 의하여 반응 혼합물로부터 분리한다.
다른 방법으로는, 생성된 잔사를 상기와 같이 무수 암모니아(가스)로 처리하는 대신, 생성된 잔사를 화학식 NH2OR12의 화합물로 처리하여 R2가 -C(NH)N(H)OR12인 상응하는 화학식 (Ia)의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 화학식 (Ia)의 화합물은 표준 트랜스에스테르화 조건하에서 R12가 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐로 임의로 치환됨)인 화학식 R12OH의 알콜로 처리하여 R12가 임의로 치환된 아릴인 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
R3가 -C(NH)NH2또는 -C(NH)N(H)OR12인 화학식 (Ia)의 화합물을 상기에서 화학식 (G)의 화합물에 대하여 기술한 것과 유사한 방법으로 상응하는 시아노 화합물로부터 제조한다.
또한, R1, R3, R4, R5, R6, R9, R11또는 R16이 -C(O)N(R12)R13기 또는 -C(O)OR12기(여기서, R12및 R13은 독립적으로 알킬이고, 임의로는 치환된 아릴 또는 임의로는 치환된 아르알킬)을 함유하는 화학식 (Ia)의 화합물을 산성 조건하에서 가수분해시켜 R1, R3, R4, R5, R6, R9, R11또는 R16이 -C(O)OH기를 함유하는 본 발명에 상응하는 화합물을 제조할 수 있다.
또한, R1, R3, R4, R5, R6, R9, R11또는 R16이 -C(O)OR9기(여기서, R9는 수소, 알킬, 임의로는 치환된 아릴 또는 임의로는 치환된 아르알킬임)를 함유하는 화학식 (Ia)의 화합물을 표준 아미드화 조건하에서 아미드화 시켜 R1, R3, R4, R5, R6, R9, R11또는 R16이 -C(O)N(R9)R10기(여기서, R9및 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 임의로는 치환된 아릴 또는 임의로는 치환된 아르알킬임)를 함유하는 상응하는 화학식 (Ia)의 화합물을 제조한다.
또한, R1, R3, R4, R5, R6, R9, R12, R13또는 R15가 니트로기를 함유하는 화학식 (Ia)의 화합물을 표준 조건하에서 환원시켜 R1, R3, R4, R5, R6, R9, R12, R13또는 R15가 아미노기를 함유하는 상응하는 화학식 (Ia)의 화합물을 제조할 수 있고, 이를 적절한 알킬화제 또는 아실화제로 처리하여 R1, R3, R4, R5, R6, R9, R12, R13또는 R15가 -N(R12)R13또는 -N(R12)C(O)R13(여기서, R12및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 임의로는 치환된 아릴 또는 임의로는 치환된 아르알킬임)을 함유하는 상응하는 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 (Ia)의 화합물은 적절한 산 할로화물, 바람직하게는 산 염화물로 추가로 처리하거나, 적절한 산 무수물 또는 등가물로 추가로 처리하여, R2가 -C(NH)N(H)C(O)R12(여기서, R12는 수소, 알킬, 임의로는 치환된 아릴 또는 임의로는 치환된 아르알킬임)인 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 다른 방법으로는, 화학식 (Ia)의 화합물을 카르바모일 염화물 또는 그의 등가물로 추가로 처리하여 R2가 -C(NH)N(H)C(O)R12(여기서, R12는 수소, 알킬, 임의로는 치환된 아릴 또는 임의로는 치환된 아르알킬임)인 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
다른 방법으로는, 화학식 (Ia)의 화합물을 극성 용매, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드중 주위 온도에서 R15가 상기의 발명의 요약에 기술한 바와 같은 화학식 R15-S(O)2-이미다졸로 추가로 처리하여 R2가 -C(NH)N(H)S(O)2R15인 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
다른 방법으로는, 화학식 (Ia)의 화합물을 극성 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드중 주위 온도에서 약 6 내지 24 시간 동안, 바람직하게는 약 12 시간 동안 적절한 N-R15-치환 페닐카르보네이트로 처리하여 R2가 -C(NH)N(H)C(O)N(H)R12인 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 상기의 화학식 (B) 대신 사용할 수 있으며, 활성 히드록시 또는 아미노기를 추가로 함유하는, R9, R10, R11, R12및 R13이 상기의 발명의 요약에 정의되어 있는 바와 같은 화학식 HS(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(여기서, n은 0이고, m은 1 내지 4임) 또는 화학식 HS(O)n-(C(R12)(R13))p-R16(여기서, n은 0이고, p은 1 내지 4임)의 화합물을 단계 1을 수행하기 전에 적절한 산소- 또는 질소-보호기로 처리한 후, 목적하는 바에 따라 보호기를 제거하여 유리 히드록시 또는 아미노기를 생성시킨다.
또한, 비산화된 황원자를 함유하는 화학식 (Ia)의 화합물을 적절한 산화제로 산화시켜 산화된 황 [-S(O)q(여기서, q는 1 또는 2 임)]을 생성시킬 수 있다.
하기의 특정 제조예 및 실시예를 본 발명의 실시를 위한 지침으로서 제공하였으나, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
<제조예 1>
화학식 (C)의 화합물
A. 0 ℃에서 건조 DMF중의 메틸 티오살리실레이트(1.0 g, 5.9 mmol) 용액에펜타플루오로피리딘(1.2 g, 7.1 mmol) 및 탄산 세슘(2.5 g, 7.7 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 0.5 M 수성 KOH 용액 100 mL 및 에틸 아세테이트 100 mL에 따랐다. 수성층을 분리하고, 또다른 에틸 아세테이트 100 mL로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 0.5 M 수성 KOH 용액(100 mL)으로 세척한 후, 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에서 농축하여 결정성 고체로서 4-(2-메톡시카르보닐페닐)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘 1.8 g(98 % 수율)을 제조하였다. NMR (CDCl3) 8.1 (dd, 1), 7.4(m, 1), 7.4(tt, 1), 7.0(d, 1), 4.0(s, 3) ppm.
B. 동일한 방식으로 하기의 화학식 (C)의 화합물을 제조하였다.
4-(2-카르복시페닐)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(카르복시메틸)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(2-메톡시카르보닐에틸)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(3-메톡시카르보닐프로프-1-일)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(에톡시카르보닐메틸)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(3-카르복시-3-아미노프로프-1-일)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(1-카르복시-2-아미노에틸)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(1-에톡시카르보닐-2-아미노에틸)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(3-에톡시카르보닐-3-아미노프로프-1-일)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(3-카르복시-3-아미노프로프-1-일)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(3-카르복시프로프-1-일)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(1,2-디카르복시에틸)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(1-카르복시에틸)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(2-카르복시에틸)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(1,1-디페닐-1-카르복시메틸)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(1,1-디페닐-2-카르복시-2-아미노에틸)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(2-카르복시-2-아미노에틸)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(2-에톡시카르보닐-2-아미노에틸)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(2-아미노카르보닐-3-클로로페닐)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(2-디메틸아미노카르보닐-3-클로로페닐)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(2-아미노카르보닐페닐)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(2-디메틸아미노카르보닐페닐)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(4-(2-카르복시에틸)페닐)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(4-(2-에톡시카르보닐에틸)페닐)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(4-카르복시페닐)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(4-에톡시카르보닐페닐)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(5-카르복시피리딘-2-일)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(5-에톡시카르보닐피리딘)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(1-메틸-5-카르복시이미다졸-2-일)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(1-메틸-5-메톡시카르보닐이미다졸-2-일)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(5-히드록시-6-카르복시-1,2,4-트리아졸-3-일)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(5-히드록시-6-에톡시카르보닐-1,2,4-트리아졸-3-일)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(5-카르복시피리미딘-2-일)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(5-에톡시카르보닐피리미딘-2-일)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(4-아미노-5-카르복시피리미딘-2-일)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(4-아미노-5-에톡시카르보닐피리미딘-2-일)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(4-히드록시-5-카르복시피리미딘-2-일)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
4-(4-히드록시-5-에톡시카르보닐피리미딘-2-일)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘,
<제조예 2>
화학식 (E)의 화합물
A. DMF(25 mL)중의 4-(2-메톡시카르보닐페닐)티오-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘(1.8 g, 5.7 mmol) 용액에 2-벤질옥시-5-시아노페닐(4.3 g, 5.8 mL) 및 탄산 세슘(2.2 g, 6.8 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 40 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도까지 냉각하고, 0.5 M 수성 KOH 용액 100 mL 및 에틸 아세테이트 100 mL에 따랐다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트 100 mL 부분으로 추가로 2 회 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 0.5 M 수성 KOH 용액(200 mL)로 세척한 후, 염수(200 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에서 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여 백색 결정성 고체로서 화학식 (E)의 4-벤질옥시-3-[4-(2-메톡시카르보닐페닐)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴 2,4 g(82 % 수율)을 제조하였다. NMR (CDCl3) 8.0(m, 1), 7.5(m, 2), 7.4-7.1(m, 8), 6.8(br t, 1), 5.2(s, 2), 4.0(s, 3) ppm.
B. 유사한 방식으로 하기의 화학식 (E)의 화합물을 제조하였다.
4-벤질옥시-3-[4-(2-카르복시페닐)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(카르복시메틸)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(2-메톡시카르보닐에틸)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(3-메톡시카르보닐프로프-1-일)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(2-에톡시카르보닐메틸)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(3-카르복시-3-아미노프로프-1-일)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(1-카르복시-2-아미노에틸)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(1-에톡시카르보닐-2-아미노에틸)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(3-에톡시카르보닐-3-아미노프로프-1-일)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(3-카르복시-3-아미노프로프-1-일)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(3-카르복시프로프-1-일)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(1,2-디카르복시에틸)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(1-카르복시에틸)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(2-카르복시에틸)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(1,1-디페닐-1-카르복시메틸)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(1,1-디메틸-2-카르복시-2-아미노에틸)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(2-카르복시-2-아미노에틸)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(2-에톡시카르보닐-2-아미노에틸)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(2-아미노카르보닐-3-클로로페닐)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(2-디메틸아미노카르보닐-3-클로로페닐)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(2-아미노카르보닐페닐)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(2-디메틸아미노카르보닐메틸)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(4-(2-카르복시에틸)페닐)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(4-(2-에톡시카르보닐에틸)페닐)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(4-카르복시페닐)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(5-카르복시피리딘-2-일)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(5-에톡시카르보닐피리딘-2-일)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(1-메틸-5-카르복시이미다졸-1-일)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(1-메틸-5-메톡시카르보닐이미다졸-1-일)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(1-메틸-5-카르복시이미다졸-1-일)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(5-히드록시-6-카르복시-1,2,4-트리아졸-3-일)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(5-히드록시-6-에톡시카르보닐-1,2,4-트리아졸-3-일)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(5-카르복시피리미닌-2-일)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(5-에톡시카르보닐피리미닌-2-일)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(4-아미노-5-카르복시피리미닌-2-일)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(4-아미노-5-에톡시카르보닐피리미닌-2-일)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(4-히드록시-5-카르복시피리미닌-2-일)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(4-히드록시-5-에톡시카르보닐피리미닌-2-일)티오-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴.
<제조예 3>
화학식 (E)의 화합물
A. 0 ℃에서 아세토니트릴(25 mL)중의 펜타플루오로피리딘(1.9 g)의 용액에 메틸 티오글리코레이트(1.0 mL, 11.2 mmol) 및 탄산 세슘(4,4 g, 13.5 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도까지 서서히 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 2-벤질옥시-5-시아노페닐(2.6 g, 11.5 mmol) 및 탄산 세슘(4.4 g, 13.5 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 주위 온도까지 냉각하고, 0.5 M KOH 수용액 150 mL 및 에틸 아세테이트 150 mL에 따랐다. 유기층을 분리하고, 0.5 M KOH 수용액 150 mL로 추가로 세척한 후, 염수(150 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 오일로서 화학식 (E)의 화합물 4-벤질옥시-3-[4-(메톡시카르보닐메틸)티오-3,5,6-트르플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴을 제조하였다. NMR (CDCl3) 7.5-7.0(m, 8), 5.1(s, 2), 3.8(s, 2), 3.7(s, 3) ppm.
<제조예 4>
화학식 (G)의 화합물
A. DMSO(30 mL)중의 4-벤질옥시-3-[4-(2-메톡시카르보닐메틸)티오-3,5,6-트르플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴(2.0 g, 3.8 mmol) 용액에 3-((1-메틸)이미다졸린-2-일)페놀(0.68 g, 3.8 mmol) 및 탄산 세슘(1.4 g, 4.3 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 35 ℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 45 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 주위 온도까지 냉각하고, 0.5 M KOH 수용액 150 mL 및 에틸 아세테이트 150 mL로 따랐다. 수성층을 분리하고, 0.5 M KOH 수용액(200 mL)로 새척한 후,및 염수(200 mL로 세척하고, MgSO4상에서 또다른 에틸 아세테이트 150 mL로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 0.5 M KOH 수용액 (200 mL)로 세척한 후, 염수(200 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에서 농축하였다. 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 고형 발포체로서 화학식 (G)의 화합물 4-벤질옥시-3-[4-(2-메톡시카르보닐페닐)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴 2.2 g(85 % 수율)을 제조하였다. NMR (CDCl3) 8.1(br d, 1), 7.4-6.9(m, 15), 5.0(s, 2), 4.0(s, 3), 3.9(t, 2), 3.5(t, 2), 2.7(s, 3) ppm.
B. 유사한 방식으로 하기의 화학식 (G)의 화합물을 제조하였다.
4-벤질옥시-3-[4-(메톡시카르보닐페닐)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(카르복시페닐)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(카르복시메틸)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(2-메톡시카르보닐에틸)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(3-메톡시카르보닐프로프-1-일)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(에톡시카르보닐메틸)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(3-카르복시-3-아미노프로프-1-일)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(1-카르복시-2-아미노에틸)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(1-에톡시카르보닐-2-아미노에틸)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(3-에톡시카르보닐-3-아미노플프-1-일)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(3-카르복시-3-아미노프로프-1-일)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(3-카르복시프로프-1-일)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(1,2-디카르복시에틸)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(1-카르복시에틸)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(2-카르복시에틸)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(1,1-디페닐-1-카르복시메틸)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(1,1-디메틸-2-카르복시-2-아미노에틸)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(2-카르복시-2-아미노에틸)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(2-에톡시카르보닐-2-아미노에틸)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(2-아미노카르보닐-3-클로로페닐)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(2-디메틸아미노카르보닐-3-클로로페닐)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(2-아미노카르보닐페닐)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(2-디메틸아미노카르보닐페닐)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(2-카르복시에틸)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(2-에톡시카르보닐에틸)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(4-카르복시페닐)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(4-메톡시카르보닐에틸)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(5-카르복시피리딘-2-일)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(5-에톡시카르보닐피리딘-2-일)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(1-메틸-5-카르복시이미다졸-2-일)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(1-메틸-5-메톡시카르보닐이미다졸-2-일)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(5-히드록시-6-카르복시-1,2,4-트리아졸-3-일)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(5-히드록시-6-에톡시카르보닐)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(5-카르복시피리미딘-2-일)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(5-에톡시카르보일피리미딘-2-일)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(4-아미노-5-카르복시피리미딘-2-일)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(4-아미노-5-에톡시카르보닐피리미딘-2-일)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(4-히드록시-5-카르복시피리미딘-2-일)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-벤질옥시-3-[4-(4-히드록시-5-에톡시카르보닐피리미딘-2-일)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴.
<실시예 1>
화학식 (I)의 화합물
A. 무수 에탄올 (25 mL)중의 4-벤질옥시-3-[4-(2-메톡시카르보닐)티오-6(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴(0.85 g, 1.3 mmol)의 용액을 -78 ℃까지 냉각하고, 혼합물을 통하여 15 분 동안 HCl(g)을 버블시켰다. 반응 용기를 밀봉하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 15 시간 동안 교반한 후, 가열하지 않고 진공중에서 모든 휘발성 물질을 농축하여 고체 백색 포움을 수득하였다. 이 포움을 무수 에탄올 (20 mL)중에 용해시키고, -78 ℃까지 냉각하고, 혼합물을 통하여 5 분 동안 HCl(g)을 버블시켰다. 반응 용기를 밀봉하고, 생성된 혼합물을 55 ℃에서 교반하였다. 2.5 시간 후, 혼합물을 주위 온도까지 냉각하고, 진공중에서 농축하였다. 0.1 % 트리플루오로아세트산 구배로 물중의 30-40 % 아세토니트릴을 사용하여 C18 다이나맥스(Dynamax) 컬럼상에서 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 화학식 (I)의 화합물 4-히드록시-3-[4-(2-메톡시카르보닐페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴, 트리플루오로아세트산염을 제조하였다. NMR(DMSO-d6/TFA) 10.3(s, 1), 9.0(br s, 2), 8.8(br s, 2), 8.0(dd, 1), 7.7-7.3(m, 8), 7.2(d, 1), 7.0(d, 1), 4.1-3.8(m, 4), 3.9(m, 3), 2.9(s, 3) ppm.
B. 유사한 방식으로 하기의 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다.
백색 고체로서 4-히드록시-3-[(4-메톡시카르보닐메틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴, 트리플루오로아세트산염. NMR(DMSO-d6/TFA) 10.2(s, 1), 9.0(br s, 2), 8.8(br s, 2), 7.6-7.3(m, 8), 7.0(d, 1), 4.1(br s, 2), 4.1(q, 2), 4.1-3.8(m, 4), 3.0(m, 3), 1.2(t, 3) ppm.
C. 유사한 방식으로 하기의 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다.
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(카르복시메틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐프로프-1-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(에톡시카르보닐메틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시-3-메톡시프로프-1-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시-2-아미노에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1-에톡시카르보닐-2-아미노에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(3-에톡시카르보닐-3-아미노프로프-1-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시-3-아미노프로프-1-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시프로프-1-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1,2-디카르복시에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1,1-디페닐-1-카르복시메틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1,1-디메틸-2-카르복시-2-아미노에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시-2-아미노에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐-2-아미노에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-아미노카르보닐-3-클로로페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-메틸아미노카르보닐-3-클로로페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-아미노카르보닐페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-메틸아미노카르보닐페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(4-카르복시페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(4-에톡시카르보닐페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(5-카르복시피리딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(5-에톡시카르보닐피리딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1-메틸-5-카르복시이미다졸-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1-메틸-5-메톡시카르보닐이미다졸-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(5-히드록시-6-2-카르복시-1,2,4-트리아졸-3-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(5-히드록시-6-에톡시카르보닐-1,2,4-트리아졸-3-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(5-카르복시피리미딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(5-메톡시카르보닐피리미딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(4-아미노-5-카르복시피리미딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(4-아미노-5-에톡시카르보닐피리미딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(4-히드록시-5-카르복시피리미딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(4-히드록시-5-에톡시카르보닐피리미딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
D. 상기에서 제조한 화합물을 적절한 산화제로 산화시켜 하기의 화합물을 제조하였다.
4-히드록시-3-[(4-(메톡시카르보닐메틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐페닐)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시페닐)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(카르복시메틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐에틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐프로프-1-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(에톡시카르보닐메틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시-3-아미노프로프-1-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시-2-아미노에틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1-에톡시카르보닐-2-아미오에틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(3-에톡시카르보닐-3-아미노프로프-1-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시-3-아미노프로프-1-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시프로프-1-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1,2-디카르복시에틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시에틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시에틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1,1-디페닐-1-카르복시메틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1,1-디메틸-2-카르복시-2-아미노에틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시-2-아미노에틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(4-에톡시카르보닐-2-아미노에틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-아미노카르보닐-3-클로로페닐)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-디에틸아미노카르보닐-3-클로로페닐)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-아미노카르보닐페닐)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-디메틸아미노카르보닐페닐)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(4-(2-카르복시에틸)페닐)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(4-(2-에톡시카르보닐에틸)페닐)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(4-카르복시페닐)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(4-에톡시카르보닐페닐)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(5-카르복시피리딘-2-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(5-에톡시카르보닐피리딘-2-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1-메틸-5-카르복시이미다졸-2-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1-메틸-5-메톡시카르보닐이미다졸-2-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(5-히드록시-6-카르복시-1,2,4-트리아졸-3-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(5-히드록시-6-에톡시카르보닐-1,2,4-트리아졸-3-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(5-카르복시피리딘-2-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(5-에톡시카르보닐피리딘-2-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(4-아미노-5-카르복시피리딘-2-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(4-아미노-5-에톡시카르보닐피리딘-2-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(4-히드록시-5-카르복시피리딘-2-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(4-히드록시-5-에톡시카르보닐피리딘-2-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(메톡시카르보닐메틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐페닐)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시페닐)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(카르복시메틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐에틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(3메톡시카르보닐프로프-2-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(에톡시카르보닐메틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시-3-아미노프로프-1-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시-2-아미노에틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1-에톡시카르보닐-2-아니노에틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(3-에톡시카르보닐-3-아미노프로프-1-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시-3-아미노프로프-1-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시프로프-1-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1,2-디카르복시에틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시에틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시에틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1,1-디페닐-1-카르복시메틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1,1-디메틸-2-카르복시-2-아미노에틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시-2-아미노에틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐-2-아미노에틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-아미노카르보닐-3-클로로페닐)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-메틸아미노카르보닐-3-클로로페닐)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-아미노카르보닐페닐)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-디메틸아미노카르보닐페닐)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시에틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐에틸)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(4-카르복시페닐)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(4-에톡시카르보닐페닐)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(5-카르복시피리딘-2-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(5-에톡시카르보닐피리딘-2-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1-메틸-5-카르복시이미다졸-2-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(1-메틸-5-메톡시카르보닐이미디졸-2-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(5-히드록시-6-카르복시-1,2,4-트리아졸-3-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(5-히드록시-6-에톡시카르보닐-1,2,4-트리아졸-3-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(5-카르복시피리미딘-2-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(5-에톡시카르보닐피리딘-2-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(4-아미노-5-카르복시피리미딘-2-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(4-아미노-5-에톡시카르보닐피리미딘-2-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(4-히드록시-5-카르복시피리미딘-2-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
4-히드록시-3-[(4-(4-히드록시-5-에톡시카르보닐피리미딘-2-일)술피닐-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴,
<실시예 2>
본 실시예는 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 즉 4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴을 포함하는, 경구 투여를 위한 대표적인 약제학적 조성물의 제조 방법을 설명한다.
A. 성분 중량/중량%
본 발명의 화합물 20.0%
락토오스 79.5%
스테아르산 마그네슘 0.5%
상기 성분들을 혼합하고, 각각 100 ㎎씩 경질 젤라틴 캡슐에 분배하고, 캡슐 하나가 대략 총 1 일 투여량이 되게한다.
B. 성분 중량/중량%
본 발명의 화합물 20.0%
스테아르산 마그네슘 0.9%
녹말 8.6%
락토오스 79.6%
PVP(폴리비닐피롤리돈) 0.9%
스테아르산 마그네슘를 제외한 상기 성분들을 합하고, 과립화액으로서 물을 사용하여 과립화한다. 이어서, 제제를 건조시키고, 스테아르산 마그네슘와 혼합하여 적절한 정제 기계로 정제를 형성한다.
C. 성분
본 발명의 화합물 0.1 g
프로필렌 글리콜 20.0 g
폴리에틸렌 글리콜 400 20.0 g
폴리소르베이트 80 1.0 g
물 충분량 100 ㎖
본 발명의 화합물을 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베이트 80에 용해시킨다. 이어서, 교반하면서 충분한 양의 물을 가하여, 여과하고 병입하여 용액이 100 ㎖이 되게 한다.
D. 성분 중량/중량%
본 발명의 화합물 20.0%
땅콩 오일 78.0%
스팬 60 2.0%
상기 성분들을 용융시키고, 혼합하여, 연질 탄성 캡슐에 충전한다.
E. 성분 중량/중량%
본 발명의 화합물 1.0%
메틸 또는 카르복시메틸 셀룰로오즈 2.0%
0.9% 염수 충분량 100 ㎖
본 발명의 화합물을 셀룰로오스/염수 용액에 용해시키고, 사용을 위해 여과하여 병입한다.
<실시예 3>
본 실시예는 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 즉 4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴을 포함하는, 비경구적 투여를 위한 대표적인 약제학적 조성물의 제조 방법을 설명한다.
성분
본 발명의 화합물 0.02 g
프로필렌 글리콜 20.0 g
폴리에틸렌 글리콜 400 20.0 g
폴리소르베이트 80 1.0 g
0.9% 염수 충분량 100 ㎖
본 발명을 화합물을 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베이트 80에 용해시킨다. 교반하면서 충분한 양의 0.9% 염수를 가하여, 멸균 조건 하에 0.2 μ 막 필터를 통해 여과하고 충전된 용액이 100 ㎖이 되게 한다.
<실시예 4>
본 실시예는 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 즉 4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴을 포함하는, 좌약 형태의 대표적인 약제학적 조성물의 제조 방법을 설명한다.
성분 중량/중량%
본 발명의 화합물 1.0%
프로필렌 글리콜 1000 74.5%
폴리에틸렌 글리콜 400 24.5%
성분들을 용융시키고, 증기조에서 혼합하여, 총 중량이 2.5 g인 주형에 넣었다.
<실시예 5>
본 실시예는 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 즉 4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴을 포함하는, 흡입을 위한 대표적인 약제학적 조성물의 제조 방법을 설명한다.
성분 중량/중량%
미세화된 본 발명의 화합물 1.0%
미세화된 락토오스 99.0%
성분들을 용융시키고, 혼합하여, 투여 펌프가 구비된 흡입기에 충전한다.
<실시예 6>
본 실시예는 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 즉 4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴을 포함하는, 네불라이징된 형태의 대표적인 약제학적 조성물의 제조 방법을 설명한다.
성분 중량/중량%
본 발명의 화합물 0.005%
물 89.995%
에탄올 10.000%
본 발명의 화합물을 에탄올에 용해시키고, 물과 혼합한다. 이어서, 제제를 투여 펌프가 구비된 네불라이저에 충전한다.
<실시예 7>
본 실시예는 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 즉 4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴을 포함하는, 에어로졸 형태의 대표적인 약제학적 조성물의 제조 방법을 설명한다.
성분 중량/중량%
본 발명의 화합물 0.10%
추진제 11/12 98.90%
올레산 1.00%
본 발명의 화합물을 올레산 및 추진제에 분산시킨다. 이어서, 생성된 혼합물을 계량 밸브를 장착한 에어로졸 용기에 넣는다.
<실시예 8>
(인자 Xa, 트롬빈에 대한 시험관 내 분석)
본 분석은 인자 Xa, 트롬빈 및 조직 플라즈미노겐 활성자에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 입증한다. 상기 활성은 효소에 의한 펩티드 p-니트로아닐리드 절단의 초기 속도로 측정하였다. 절단 생성물인 p-니트로아닐린은 405 nm에서 몰흡광 계수가 9920 M-1㎝-1였다.
시약 및 용액
디메틸 술폭시드(DMSO)(베이커 분석 등급)
분석 완충액: 50 mM 트리스HCl, 150 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2및 0.1% 폴리에틸렌 글리콜 6000, pH 7.5
효소(엔자임 리써치 랩):
1. 사람 인자 Xa 원액: 분석 완충액 중 0.281 ㎎/㎖, -80℃에서 보관.
(워킹 용액(2배 희석액): 분석 완충액 중 106 ng/㎖ 또는 2nM, 사용전에 제조)
2. 사람 트롬빈 원액: -80℃에서 보관(워킹 용액(2배 희석액): 분석 완충액 중 1200 ng/㎖ 또는 40nM, 사용전에 제조)
3. 사람 조직 플라즈미노겐 활성자(tPA)(2개의 사슬, 시그마사) 원액: 1 ㎎/㎖, -80℃에서 보관(워킹 용액(2배 희석액): 분석 완충액 중 1361 ng/㎖, 사용전에 제조)
염색체 유전자 기질(파르마시아 헤퍼사):
1.S222(FXa 분석) 원액: dH2O 중 6 mM, 4℃에서 보관(워킹 용액 (4배 희석액): 분석 완충액 중 656 μM)
2. S2302(트롬빈 분석) 원액: dH2O 중 10 mM, 4℃에서 보관(워킹 용액 (4배 희석액): 분석 완충액 중 1200 μM)
3. S2288(tPA 분석) 원액: dH2O 중 10 mM, 4℃에서 보관(워킹 용액 (4배 희석액): 분석 완충액 중 1484 μM)
표준 억제제 화합물 원액: DMSO 중 5 mM, -20℃에서 보관.
시험 화합물(본 발명의 화합물) 원액: DMSO 중 10 mM, -20℃에서 보관.
분석 방법
분석을 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 총 부피 200 ㎕로 수행하였다. 분석 성분들은 최종 농도에서 50 mM 트리스HCl, 150 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2, 0.1% 폴리에틸렌 글리콜 6000, pH 7.5였고, 표준 억제제 또는 시험 화합물의 부재 또는 존재 하에 효소 및 기질의 농도는 다음과 같다.
(1) 1 nM 인자 Xa 및 164 μM S2222; (2) 20 nM 트롬빈 및 300 μM S2302; 및 (3) 10 nM tPA 및 371 μM S2288.
분석에서 표준 억제제 화합물의 농도는 1 내지 3배 희석액 중에서 5 μM 내지 0.021 μM였다. 분석 중에서 시험 화합물의 농도는 통상적으로 1배 내지 3배 희석액 중에서 10 μM 내지 0.041 μM였다. 효능성 시험 화합물에 있어서, 인자 Xa 분석에 사용된 농도는 추가로 100배(100 nM 내지 0.41 nM) 또는 1000배(10 nM 내지 0.041 nM)로 희석하였다. 사용된 모든 기질 농도는 현 분석 조건 하에서 그들의 Km값과 동일하였다. 분석을 실온에서 수행하였다.
분석에서 제1 단계는 DMSO 중 10 mM 시험 화합물 원액(효능성 시험 화합물에 있어서, 10 mM 원액을 인자 Xa 분석에 대해 추가로 0.1 또는 0.01로 희석함)을 제조한 후, 96 웰 플레이트에서 바이오멕 1000(또는 멀티프로브 204)로 10 mM 원액을 순차적으로 희석한 워킹 용액은 다음과 같다:
(a) 분석 완충액 중에서 10 mM 원액을 1 내지 250배 희석하여 40 μM 워킹 용액을 제조함: 1 대 100 및 1 대 2.5.
(b) 40 μM 용액을 추가로 5개 순차적 희석(1:3)함(각 농도는 600 ㎕임). 총 6개의 희석된 시험 화합물 용액을 분석에서 사용하였다.
표준 억제제 화합물(5 mM 원액) 또는 DMSO(대조구)는 상기 시험 화합물에 대해 기재된 바와 동일한 희석 단계를 사용하였다.
분석에서 다음 단계는 바이오멕 또는 MP204를 사용하여 마이크로타이터 플래이트에 2회에 걸쳐 시험 화합물 워킹 용액(4배 희석액)(40 μM 내지 0.164 μM) 50 ㎕를 분배하였다. 여기에, 바이오멕 또는 MP204를 사용하여 효소 워킹 용액(2배 희석액) 100 ㎕를 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다.
바이오멕 또는 MP204를 사용하여 용액에 기질 워킹 용액(4배 희석액) 50 ㎕을 가하였다.
효소 키네틱스는 실온에서 써모맥스(THERMOmax) 플레이트 판독기에서 405 nm에서 10초 간격으로 5분 동안 측정하였다.
시험 재료의 Ki의 계산
효소 속도를 처음 2분 판독을 기준으로 하여 mOD/분으로 계산하였다. 엑셀 스프레드 시트에서 로그-로짓 식(선형) 또는 모리슨 식(비선형)에 대해 데이타를 계산하여 IC50값을 결정하였다. 이어서, IC50값을 2로 나누어 Ki값을 얻었다. 통상적으로, 3 nM 미만의 Ki(인자 Xa)값을 모리슨식으로부터 계산하였다.
본 발명의 화합물을, 이 분석에서 시험하여, 사람 인자 Xa 및 사람 트롬빈을 선별적으로 억제하는 능력을 입증하였다.
<실시예 9>
(사람 프로트롬비나제에 대한 시험관 내 분석)
본 분석은 본 발명의 화합물이 프로트롬비나제를 억제할 수 있음을 입증한다. 프로트롬비나제(PTase)는 프로트롬빈 활성화를 촉매하여 단편 1.2 및 트롬빈을 중간체로서 메조트롬빈과 함께 형성한다. 본 분석은 종말점 분석이다. 프로트롬비나제의 활성은 트롬빈의 활성(반응 생성물 중 하나) 또는 트롬빈 표준 곡선을 기초로 시간에 대한 형성된 트롬빈의 양에 의해 측정된다. 본 발명의 화합물의 IC50(PTase)를 측정하기 위하여, PTase 활성을 트롬빈 활성(mOD/분)으로 나타내었다.
재료
효소:
1. 사람 인자 Va(헤마톨로직 테크놀로지사, Cat# HCVA-0110) 워킹 용액: 50% 글리세롤 중 1.0 ㎎/㎖, 2 mM CaCl2, -20℃에서 보관.
2. 사람 인자 Xa(엔자임 리써치 랩 Cat# HFXa 1011) 워킹 용액: 분석 완충액 중 0.281 ㎎/㎖(BSA 없음), -80℃에서 보관.
3. 사람 프로트롬빈(FII)(엔자임 리써치 랩 Cat# HFXa 1002) 워킹 용액: 분석 완충액 중 FII를 4.85 ㎎/㎖로 희석함(BSA 없음), -80℃에서 보관.
인지질(PCPS) 소포:
PCPS 소포 (80% CP, 20% PS)를 바렌놀쯔 등의 문헌[Biochemistry(1977), Vol. 16, pp 2806-2810]에 보고된 방법에 의해 변형하여 제조하였다. 포스파티딜 세린(아반티 폴라 리피즈사 Cat # 840032): 클로로포름 중 10 ㎎/㎖, 뇌에서 정제, 질소 또는 아르곤 하에 -20℃에서 보관.
포스파타딜콜린(아반티 폴라 리피즈사 Cat # 850457): 클로로포름 중 50 ㎎/㎖, 16:0-18:1의 팔미토일-올레일로 합성됨, 질소 또는 아르곤 하에 -20℃에서 보관.
스펙트로자임-TH(아메리칸 다이아그노스티카사 Cat # 238L): 50 마이크로몰, 실온에서 보관) 워킹 용액: 증류수 10 ㎖ 중 50 마이크로몰 용해시킴.
BSA(시그마 케미칼사 Cat # A-7888, Fraction V, RIA grade)
분석 완충액: 50 mM 트리스 HCl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2, 0.1% PEG 6000(BDH), 0.05% BSA(시그마, Fraction V, RIA grade)
단일 플레이트 분석을 위해, 하기 워킹 용액을 제조하였다.
1. 프로트롬비나제 복합체:
(a) 100 μM PCPS (PCPS 원액(4.36 mM) 27.5 ㎕를 분석 완충액으로 최종 1200 ㎕로 희석함.
(b) 25 nM 사람 인자 Va: Va 원액(1 ㎎/㎖) 5.08 ㎕를 분석 완충액으로 최종 1200 ㎕로 희석함.
(c) 5 pM 사람 인자 Xa: Xa 원액 (0.281 ㎎/㎖)을 분석 완충액으로 1:1,220,000 희석함. 1200 ㎕ 이상을 제조함.
PCPS, Va 및 Xa의 순서로 각 성분을 동일하게 각 1100 ㎕로 혼합한다. 실온에서 5 내지 10분 동안 방치시키고, 즉시 사용하거나 또는 얼음에 보관함다 (사용하기 전에는 실온에 둔다).
2. 6 μM 사람 프로트롬빈(FII): FII 원액(4.85 ㎎/㎖) 124 ㎕를 분석 완충액으로 최종 1400 ㎕로 희석하였다.
3. 20 mM EDTA/분석 완충액: 0.5 M EDTA(pH 8.5) 0.8 ㎖에 분석 완충액 19.2 ㎖을 더한다.
4. 0.2 mM 스펙트로자임-TH/EDTA 완충액: SPTH 원액 (5 mM) 0.44 ㎖에 20 mM EDTA/분석 완충액 10.56 ㎖을 더한다.
5. 시험 화합물(본 발명의 화합물): 10 mM 원액(DMSO)로부터 워킹 용액(5배 희석액)을 제조하고, 1:3 순차적 희석하였다. 화합물을 6개의 농도에서 2개씩 분석하였다.
분석 조건 및 방법:
프로트롬비나제 반응을 PTase (20 μM PCPS, 5nM hFVa, 및 1 pM hFXa), 1.2 μM 사람 인자 II 및 다양한 농도의 시험 화합물 (5 μM 내지 0.021 μM 또는 낮은 농도 범위)를 포함하는 혼합물의 최종 50 ㎕에서 수행하였다. PTase를 가하여 반응을 시작하고, 실온에서 6분 동안 인큐베이션하엿다. EDTA/완충액을 최종 10 mM로 가하여 반응을 중단시켰다. 트롬빈(생성물)의 활성을, 기질로서 0.1 mM 스펙트로자임-TH의 존재 하에 405 nm에서 5분 동안(10초 간격으로) 실온에서 써모맥스 마이크로타이터 판독기로 측정하였다. 반응을 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다.
분석 제1 단계에서, 희석된 시험 화합물(5배) 또는 완충액 10 ㎖를 플레이트에 2회 가하였다. 프로트롬빈(hFII)(5배) 10 ㎕를 각 웰에 가하였다. PTase 30 ㎕를 각 웰에 가하고, 약 30초 동안 혼합하였다. 플레이트를 실온에서 6분 동안 인큐베이션하였다.
다음 단계에서, 20 mM EDTA (분석 완충액 중에서) 50 ㎕를 각 웰에 가하여 반응을 중단시켰다. 이어서, 생성된 용액을 약 10초간 혼합하였다. 0.2 mM 스펙트로자임 100 ㎕를 각 웰에 가하였다. 이어서, 트롬빈 반응 속도를 405 nm에서 5분 동안 10초 간격으로 분자 장치 마이크로플레이트 판독기에서 측정하였다.
계산
트롬빈 반응 속도를 5분 반응으로부터 OD 판독하여 mOD/분으로 나타내었다. IC50값을 로그-로짓 곡선을 사용하여 계산하였다.
본 발명의 화합물이, 이 분석에 시험되어 프로트롬비나제를 억제할 수 있음을 입증하였다.
<실시예 10>
(생체 내 분석)
하기 분석은 본 화합물이 항응혈제로서 작용할 수 있음을 입증하고 있다.
숫컷 쥐 250 내지 330 g을 나트륨 펜토바르비탈 (90 ㎎/㎏, 정맥내 투여)로 마취시키고, 외과 수술을 위해 준비했다. 좌측 경동맥을 혈압 측정 및 응혈 변수(프로트롬빈 시간(PT) 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)를 모니터하기 위해 혈액 시료를 채취하기 위해 캐뉼러를 삽입했다. 꼬리 정맥에 시험 화합물(즉, 본 발명의 화합물 및 표준물) 투여 및 트롬보플라스틴 주입을 위해 캐뉼러를 삽입했다. 중앙선 절개로 복부를 개방하고, 복부 정맥을 신장 정맥으로부터 2 내지 3 ㎝ 조각으로 결찰시켰다. 수술 후, 동물을 실험하기 전에 안정시켰다. 시험 화합물을 정맥 환약으로 투여하였다(t=0). 3분 후(t=3), 트롬보플라스틴 주입을 시작했다. 2분간 주입한 후(t=5), 복부 정맥을 말단과 반대편 말단을 결찰시켰다. 혈관을 60분간 방치한 후, 동물에서 잘라내고, 절개하여, 혈전(존재한다면)을 조심스럽게 제거하고, 칭량하였다. 결과에 대한 통계적 분석은 윌콕신-매치드-패어즈 사인드 랭크 테스트(Wilcoxin-matched-pairs signed rank test)를 사용하여 수행하였다.
본 발명의 화합물은, 이 분석에서 시험되어 응혈을 억제할 수 있음을 입증하였다.
본 발명이 특정 실시 태양에 의해 설명되었지만, 당업자에게는 다양한 변형이 가능하고, 동등물은 본 발명의 진정한 취지 및 영역에서 벗어나지 않고 대체될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 많은 변형이 가능하고, 동등물은 본 발명의 진정한 취지 및 영역에서 벗어나지 않고 대체될 수 있다. 또한, 많은 변형이 본 발명의 목적, 정신 및 영역 내에서 특정 상황, 재료, 조성물, 방법, 단계(들)에 적용될 수 있다. 모든 상기 변형은 첨부된 청구의 범위 내에서 가능하다.

Claims (18)

  1. 단독 입체 이성질체 또는 그의 혼합물로서의 하기 화학식 I 내지 화학식 VII의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    상기 식에서,
    A는 -C(R8)= 또는 -N=이고,
    Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -N(R12)-, -OCH2- 또는 -S(O)n(여기서, n은 0 내지 2 임)이고,
    R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 니트로, -OR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -N(R12)C(O)R12, 또는 -N(H)S(O)2R15이고,
    R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR12, -C(NH)N(H)C(O)OR15, -C(NH)N(H)C(O)R12, -C(NH)N(H)S(O)2R15, 또는 -C(NH)N(H)C(O)N(H)R12이고,
    R3는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 니트로, 우레이도, 구아니디노, -OR12, -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR12, -C(O)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)R13, -CH(OH)C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -R14-N(R12)R13, -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -N(R12)C(O)R12, (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로는 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(임의로는 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐(임의로 알킬로 치환됨)이고,
    R5및 R6는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 니트로, -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -C(O)N(R12)CH2C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(O)R13, -N(R12)S(O)2R15, 또는 -N(R12)C(O)N(R12)-CH2C(O)N(R12)R13이고,
    R7은 -S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(여기서, n은 0 내지 2 이고, p는 1 내지 4 임) 또는 -S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16(여기서, n은 0 내지 2 이고, p는 1 내지 4 임)이되, 이들 라디칼중 황원자에 결합되어 있는 탄소 원자는 다른 헤테로 원자에 결합될 수 없으며,
    R8은 수소, 알킬 또는 할로이고,
    R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)R13, -C(O)-R14-N(R12)R13, -R14-C(O)-R14-N(R12)R13, -C(O)R12, -R14-C(O)R12, -C(O)N(R12)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)N(R12)R13, -C(R12)(OR12)-R14-N(R12)R13, -R14-C(R12)(OR12)-R14-N-R12(R13), -C(R12)(OR12)C(O)OR12, -R14-C(R12)OR12)C(O)OR12, -C(R12)(C(O)OR12)2, -R14-C(R12)(C(O)OR12)2, -C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -C(R12)(OR12)R13, -R14-C(R12)(OR12)R13, -N(R12)R13, -R14-N(R12)R13, -N(R12)C(O)OR15, -R14-N(R12)C(O)OR15, -N(R12)C(O)R13, -R14-N(R12)C(O)R13, -N(R12)C(NR12)R15, -R14-N(R12)C(NR12)R15, -N(R12)S(O)2R15, -R14-N(R12)S(O)2R15, -N(R12)C(O)N(R12)R13, -R14-N(R12)C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -R14-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13, -R14-N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13, -N(R12)-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -R14-N(R12)-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -N(R12)S(O)R13, -R14-N(R12)S(O)R13, -OR12, -R14-OR12, -O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, R14-O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -OS(O)2OR12, -R14-OS(O)2OR12, -P(O)(OR12)R13, -R14-P(O)(OR12)R13, OP(O)(OR12)2, -R14-OP(O)(OR12)2, -P(O)(OR12)2, -R14-P(O)(OR12)2, -SR12, -R14-SR12, -C(SR12)(R12)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-C(SR12)(R12)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2 임), -S(O)n-R14-C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-S(O)n-R14-C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -S(O)n-R14-N(R12)R13(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-S(O)N-R14-N(R12)R13(여기서, n은 0 내지 2임), -S(O)n-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-S(O)n-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임),-S(O)n-R14-N(R12)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-S(O)n-R14-N(R12)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -S(O)n-R14-N(R12)C(O)R12(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-S(O)n-R14-N(R12)C(O)R12(여기서, n은 0 내지 2임), -S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -R14-S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -SC(O)N(R12)R13, -R14-SC(O)N(R12)R13, -SC(S)N(R12)R13, -R14-SC(S)N(R12)R13, -S(O)qR12(여기서, q는 1 또는 2 임), -R14-S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -R14-S(O)OR12, -R14-S(O)2OR12, -R14-S(O)2N(R12)R13, -R14-S(O)(NR12)R13이거나,
    R9는 각각 아릴[알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, -OR12, -SR12, -S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
    R9는 각각 아르알킬[아릴 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
    R9는 각각 아르알케닐[아릴 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
    R9는 각각 헤테로시클릴[알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 아르알킬, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
    R9는 각각 헤테로시클릴알킬[헤테로시클릴 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아르알킬, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
    R9는 각각 헤테로시클릴알케닐[헤테로시클릴 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아르알킬, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
    R9는 각각 아다만틸[알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 임의로 치환됨]이거나,
    R9는 각각 아다만틸알킬[아다만틸 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 임의로 치환됨]이고,
    R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이거나,
    R9및 R10이 함께 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있는, 3 내지 15 개의 탄소 원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 카르보시클릭 고리계[탄소 원자는 임의로 산화될 수 있고, 카르보시클릭 고리계는 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R12)R13, -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13으로 임의로 치환됨]을 형성하고,
    R11은 -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13이고,
    R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨), 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고,
    R14는 알킬렌 또는 알킬리덴 사슬이고,
    R15은 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨), 또는 아르알킬(임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고,
    R16은 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있는, 3 내지 15 개의 탄소 원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 카르보시클릭 고리계[탄소 원자가 임의로 산화될 수 있고, 카르보시클릭 고리계는 -(C(R12)(R13)))p-R11(여기서, p는 0 내지 4이고, R11은 상기에서 정의한 바와 같음)로 치환되고, 임의로는 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R12)R13, -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13로 치환됨]이거나,
    R16은 탄소, 및 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 15 개의 고리 원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리계[탄소, 질소 및 황원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4 급화될 수 있으며, 카르보시클릭 고리계는 부분적으로 또는 완전히 포화되거나, 방향족일 수 있고, -(C(R12)(R13))pR11(여기서, p는 0 내지 4이고 R11은 상기에서 정의한 바와 같음)로 치환되고, 임의로는 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R12)R13, -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13로 치환됨]이다.
  2. 제1항에 있어서, 단독 입체 이성질체 또는 그의 혼합물로서의 하기 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
    <화학식 I>
  3. 제2항에 있어서,
    A는 -N=이고,
    Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -OCH2- 또는 -S(O)n(여기서, n은 0 내지 2 임)이고,
    R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 -OR12이고,
    R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R15, 또는 -C(NH)N(H)C(O)R12이고,
    R3는 우레이도, 구아니디노, -OR12, -C(NH)NH2, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -N(R12)C(O)R12, (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로는 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(임의로는 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐(임의로는 알킬로 치환됨)이고,
    R5및 R6는 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고,
    R7은 -S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(여기서, n은 0 내지 2 이고, m은 1 내지 4 임) 이고,
    R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -R14-C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, 또는 -R14-N(R12)R13이거나,
    R9는 각각 아릴[알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, -OR12, -SR12, -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
    R9는 각각 아르알킬[알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, -OR12, -SR12, -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
    R10은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
    R11은 -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13이고,
    R12및 R13각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨), 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고,
    R14는 알킬렌 또는 알킬리덴 사슬이고,
    R15은 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨), 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    A는 -N=이고,
    Z1및 Z2는 각각 -O-이고,
    R1은 수소 또는 -OR12이고,
    R2는 -C(NH)NH2이고,
    R3는 (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로는 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(임의로는 알킬로 치환됨) 또는 (1,2)-이미다졸리닐(임의로는 알킬로 치환됨)이고,
    R4는 수소이고,
    R5및 R6는 각각 할로이고,
    R7은 -S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(여기서, n은 0 내지 2 이고, m은 1 내지 4 임)이고,
    R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, -C(O)OR10, -R14-C(O)OR12, -R14-C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13또는 -R14-N(R12)R13)이고,
    R10은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
    R11은 -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13이고,
    R12및 R13각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
    R14는 알킬렌 또는 알킬리덴 사슬이고,
    R15는 알킬 또는 아릴인 화합물
  5. 제4항에 있어서,
    A는 -N=이고,
    Z1및 Z2는 각각 -O-이고,
    R1은 히드록시이고,
    R2는 -C(NH)NH2이고,
    R3는 1-메틸이미다졸-2-일 또는 1-메틸이미다졸린-2-일이고,
    R4는 수소이고,
    R5및 R6는 각각 플루오로이고,
    R7은 -S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(여기서, n은 0 내지 2 이고, m은 1 내지 4 임)이고,
    R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -N(R12)R13또는 -R14-N(R12)R13)이고,
    R10은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
    R11은 -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13이고,
    R12및 R13각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
    R14는 알킬렌 또는 알킬리덴 사슬이고,
    R15는 알킬 또는 아릴인 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    4-히드록시-3-[(4-(메톡시카르보닐메틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(카르복시메틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐프로프-1-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(에톡시카르보닐메틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시-3-아미노프로프-1-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시-2-아미노에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(1-에톡카르보닐-2-아미노에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(3-에톡시카르보닐-3-아미노프로프-1-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시-3-아미노프로프-1-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시프로프-1-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(1,2-디카르복시에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(1,1-디페닐-1-카르복시메틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(1,1-디메틸-2-카르복시-2-아미노에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시-2-아미노에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘, 및
    4-히드록시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐-2-아미노에틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘
    으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 4-히드록시-3-[(4-(메톡시카르보닐메틸)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘인 화합물.
  8. 제2항에 있어서,
    A는 -N=이고,
    Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -OCH2- 또는 -S(O)n(여기서, n은 0 내지 2 임)이고,
    R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 또는 -OR12이고,
    R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)C(O)R12또는 -C(NH)N(H)S(O)2R12이고,
    R3는 우레이도, 구아니디노, -OR12, -C(NH)NH2, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, (1,2)-테트라히드로피리미디닐(임의로는 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(임의로는 알킬로 치환됨) 또는 (1,2)-이미다졸리닐(임의로는 알킬로 치환됨)이고,
    R5및 R6는 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고,
    R7은 -S(O)n-(C(R9)(R13))p-R16(여기서, n은 0 내지 2 이고, p은 0 내지 4 임)이고,
    R11은 -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13이고,
    R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨), 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고,
    R15은 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨), 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고,
    R16은 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있는 3 내지 15 개의 탄소 원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 카르보시클릭 고리계[탄소 원자는 임의로 산화될 수 있고, 카르보시클릭 고리계는 -(C(R12)(R13)))p-R11(여기서, p는 0 내지 4이고, R11은 상기에서 정의한 바와 같음)로 치환되고, 임의로는 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R12)R13, -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13로 치환됨]인 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    A는 -N=이고,
    Z1및 Z2는 모두 -O-이고,
    R1은 수소 또는 -OR12이고,
    R2은 -C(NH)NH2이고,
    R3는 (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로는 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(임의로는 알킬로 치환됨) 또는 (1,2)-이미다졸리닐(임의로는 알킬로 치환됨)이고,
    R4는 수소이고,
    R5및 R6는 각각 할로이고,
    R7은 -S(O)n-(C(R9)(R13))p-R16(여기서, n은 0 내지 2 이고, p는 0 임)이고,
    R11은 -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13이고,
    R12및 R13각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고,
    R16은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부틸 및 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 카르복시클릭 고리계[고리계는 -(C(R12)(R13))pR11(여기서, P는 0 내지 2이고 R11은 상기에서 정의한 바와 같음)로 치환되고, 할로 또는 -C(O)N(R12)R13으로 임의로 치환됨]인 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    R1은 수소, 히드록시 또는 벤질옥시이고,
    R3는 1-메틸이미다졸린-2-일이고,
    R5및 R6는 모두 플루오로인 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(2-아미노카르보닐페닐-3-클로로페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(2-디메틸아미노카르보닐-3-클로로페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(2-아미노카르보닐페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(2-디메틸아미노시카르보닐페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(4-(2-카르복시에틸)페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(4-(2-에톡시카르보닐에틸)페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(4-카르복시페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘, 및
    4-히드록시-3-[(4-(4-에톡시카르보닐페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘
    으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐페닐)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘인 화합물.
  13. 제2항에 있어서,
    A는 -N=이고,
    Z1및 Z2는 각각 -O-, -S 또는 -OCH2-이고,
    R1및 R4는 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 -OR12이고,
    R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)C(O)R15또는 -C(NH)N(H)S(O)2R15이고,
    R3는 우레이도, 구아니디노, -OR12, -C(NH)NH2, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로는 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(임의로는 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐(임의로는 알킬로 치환됨)이고,
    R5및 R6는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬이고,
    R7은 -S(O)n-(C(R9)(R13))p-R16(여기서, n은 0 내지 2 이고, p는 1 내지 4 임)이고,
    R11은 -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13이고,
    R12및 R13각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨), 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고,
    R15은 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨), 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고,
    R16은 탄소, 및 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 15 개의 고리 원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리계[탄소, 질소 및 황원자는 임의로 산화될 수 있고, 카르보시클릭 고리계는 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있고, -(C(R12)(R13))pR11(여기서, p는 0 내지 4이고 R11은 상기에서 정의한 바와 같음)로 치환되고, 임의로는 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R12)R13, -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13로 치환됨]인 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    A는 -N=이고,
    Z1및 Z2는 각각 -O-이고,
    R1은 수소 또는 -OR12이고,
    R2는 -C(NH)NH2이고,
    R3는 (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(임의로 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐(임의로 알킬로 치환됨)이고,
    R5및 R6는 각각 할로이고,
    R7은 -S(O)n-(C(R9)(R13))p-R16(여기서, n은 0 내지 2 이고, p는 0 내지 4 임)이고,
    R11은 -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13이고,
    R12및 R13각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬이고,
    R16은 피리디닐, 이미다졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴 및 피리미디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리계[헤테로시클릭 고리계는 히드록시, -N(R12)R13또는 -C(O)OR12로 치환됨]인 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    R1은 수소, 히드록시 또는 벤질옥시이고,
    R3는 1-메틸이미다졸린-2-일이고,
    R5및 R6는 모두 플루오로인 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    4-히드록시-3-[(4-(5-카르복시피리딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(5-에톡시카르보닐피리딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(1-메틸-5-카르복시이미다졸-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(1-메틸-5-메톡시카르보닐이미다졸-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(5-히드록시-6-카르복시-1,2,4-트리아졸-3-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(5-히드록시-6-에톡시카르보닐-1,2,4-트리아졸-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(5-카르복시피리미딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(5-에톡시카르보닐피리미딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(4-아미노-5-카르복시피리미딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(4-아미노-5-에톡시카르보닐피리미딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘,
    4-히드록시-3-[(4-(4-히드록시-5-카르복시피리미딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘, 및
    4-히드록시-3-[(4-(4-히드록시-5-에톡시카르보닐피리미딘-2-일)티오-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘
    으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  17. 단독 이성질체 또는 그의 혼합물로서 하기 화학식 (I) 내지 (VII)로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 치료 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 혈전 형성 활성을 특징으로 하는 질병 상태에 있는 사람을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    상기 식에서,
    A는 -C(R8)= 또는 -N=이고,
    Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -N(R12)-, -OCH2- 또는 -S(O)n(여기서, n은 0 내지 2 임)이고,
    R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 니트로, -OR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -N(R12)C(O)R12, 또는 -N(H)S(O)2R15이고,
    R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR12, -C(NH)N(H)C(O)OR15, -C(NH)N(H)C(O)R12, -C(NH)N(H)S(O)2R15, 또는 -C(NH)N(H)C(O)N(H)R12이고,
    R3는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 니트로, 우레이도, 구아니디노, -OR12, -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR12, -C(O)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)R13, -CH(OH)C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -R14-N(R12)R13, -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -N(R12)C(O)R12, (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로는 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(임의로는 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐(임의로 알킬로 치환됨)이고,
    R5및 R6는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 니트로, -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -C(O)N(R12)CH2C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(O)R13, -N(R12)S(O)2R15, 또는 -N(R12)C(O)N(R12)-CH2C(O)N(R12)R13이고,
    R7은 -S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(여기서, n은 0 내지 2 이고, p는 1 내지 4 임) 또는 -S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16(여기서, n은 0 내지 2 이고, p는 1 내지 4 임)이되, 이들 라디칼중 황원자에 결합되어 있는 탄소 원자는 다른 헤테로 원자에 결합될 수 없으며,
    R8은 수소, 알킬 또는 할로이고,
    R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)R13, -C(O)-R14-N(R12)R13, -R14-C(O)-R14-N(R12)R13, -C(O)R12, -R14-C(O)R12, -C(O)N(R12)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)N(R12)R13, -C(R12)(OR12)-R14-N(R12)R13, -R14-C(R12)(OR12)-R14-N-R12(R13), -C(R12)(OR12)C(O)OR12, -R14-C(R12)OR12)C(O)OR12, -C(R12)(C(O)OR12)2, -R14-C(R12)(C(O)OR12)2, -C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -C(R12)(OR12)R13, -R14-C(R12)(OR12)R13, -N(R12)R13, -R14-N(R12)R13, -N(R12)C(O)OR15, -R14-N(R12)C(O)OR15, -N(R12)C(O)R13, -R14-N(R12)C(O)R13, -N(R12)C(NR12)R15, -R14-N(R12)C(NR12)R15, -N(R12)S(O)2R15, -R14-N(R12)S(O)2R15, -N(R12)C(O)N(R12)R13, -R14-N(R12)C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -R14-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13, -R14-N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13, -N(R12)-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -R14-N(R12)-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -N(R12)S(O)R13, -R14-N(R12)S(O)R13, -OR12, -R14-OR12, -O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, R14-O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -OS(O)2OR12, -R14-OS(O)2OR12, -P(O)(OR12)R13, -R14-P(O)(OR12)R13, OP(O)(OR12)2, -R14-OP(O)(OR12)2, -P(O)(OR12)2, -R14-P(O)(OR12)2, -SR12, -R14-SR12, -C(SR12)(R12)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-C(SR12)(R12)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2 임), -S(O)n-R14-C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-S(O)n-R14-C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -S(O)n-R14-N(R12)R13(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-S(O)N-R14-N(R12)R13(여기서, n은 0 내지 2임), -S(O)n-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-S(O)n-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임),-S(O)n-R14-N(R12)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-S(O)n-R14-N(R12)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -S(O)n-R14-N(R12)C(O)R12(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-S(O)n-R14-N(R12)C(O)R12(여기서, n은 0 내지 2임), -S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -R14-S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -SC(O)N(R12)R13, -R14-SC(O)N(R12)R13, -SC(S)N(R12)R13, -R14-SC(S)N(R12)R13, -S(O)qR12(여기서, q는 1 또는 2 임), -R14-S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -R14-S(O)OR12, -R14-S(O)2OR12, -R14-S(O)2N(R12)R13, -R14-S(O)(NR12)R13이거나,
    R9는 각각 아릴[알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, -OR12, -SR12, -S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
    R9는 각각 아르알킬[아릴 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
    R9는 각각 아르알케닐[아릴 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
    R9는 각각 헤테로시클릴[알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 아르알킬, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
    R9는 각각 헤테로시클릴알킬[헤테로시클릴 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아르알킬, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
    R9는 각각 헤테로시클릴알케닐[헤테로시클릴 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아르알킬, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
    R9는 각각 아다만틸[알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 임의로 치환됨]이거나,
    R9는 각각 아다만틸알킬[아다만틸 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 임의로 치환됨]이고,
    R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이거나,
    R9및 R10이 함께 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있는, 3 내지 15 개의 탄소 원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 카르보시클릭 고리계[탄소 원자는 임의로 산화될 수 있고, 카르보시클릭 고리계는 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R12)R13, -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13으로 임의로 치환됨]을 형성하고,
    R11은 -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13이고,
    R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨), 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고,
    R14는 알킬렌 또는 알킬리덴 사슬이고,
    R15은 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨), 또는 아르알킬(임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고,
    R16은 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있는, 3 내지 15 개의 탄소 원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 카르보시클릭 고리계[탄소 원자가 임의로 산화될 수 있고, 카르보시클릭 고리계는 -(C(R12)(R13)))p-R11(여기서, p는 0 내지 4이고, R11은 상기에서 정의한 바와 같음)로 치환되고, 임의로는 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R12)R13, -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13로 치환됨]이거나,
    R16은 탄소, 및 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 15 개의 고리 원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리계[탄소, 질소 및 황원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4 급화될 수 있으며, 카르보시클릭 고리계는 부분적으로 또는 완전히 포화되거나, 방향족일 수 있고, -(C(R12)(R13))pR11(여기서, p는 0 내지 4이고 R11은 상기에서 정의한 바와 같음)로 치환되고, 임의로는 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R12)R13, -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13로 치환됨]이다.
  18. 혈전 형성 활성을 특징으로 하는 질병 상태에 있는 사람에게 단독 입체이성질체 또는 그의 혼합물로서의 하기 화학식 (I) 내지 (VII)로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 하용가능한 그의 염 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병 상태의 치료 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    상기 식에서,
    A는 -C(R8)= 또는 -N=이고,
    Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -N(R12)-, -OCH2- 또는 -S(O)n(여기서, n은 0 내지 2 임)이고,
    R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 니트로, -OR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -N(R12)C(O)R12, 또는 -N(H)S(O)2R15이고,
    R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR12, -C(NH)N(H)C(O)OR15, -C(NH)N(H)C(O)R12, -C(NH)N(H)S(O)2R15, 또는 -C(NH)N(H)C(O)N(H)R12이고,
    R3는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 니트로, 우레이도, 구아니디노, -OR12, -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR12, -C(O)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)R13, -CH(OH)C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -R14-N(R12)R13, -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -N(R12)C(O)R12, (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로는 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(임의로는 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐(임의로 알킬로 치환됨)이고,
    R5및 R6는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 니트로, -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -C(O)N(R12)CH2C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(O)R13, -N(R12)S(O)2R15, 또는 -N(R12)C(O)N(R12)-CH2C(O)N(R12)R13이고,
    R7은 -S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(여기서, n은 0 내지 2 이고, p는 1 내지 4 임) 또는 -S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16(여기서, n은 0 내지 2 이고, p는 1 내지 4 임)이되, 이들 라디칼중 황원자에 결합되어 있는 탄소 원자는 다른 헤테로 원자에 결합될 수 없으며,
    R8은 수소, 알킬 또는 할로이고,
    R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)R13, -C(O)-R14-N(R12)R13, -R14-C(O)-R14-N(R12)R13, -C(O)R12, -R14-C(O)R12, -C(O)N(R12)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)N(R12)R13, -C(R12)(OR12)-R14-N(R12)R13, -R14-C(R12)(OR12)-R14-N-R12(R13), -C(R12)(OR12)C(O)OR12, -R14-C(R12)OR12)C(O)OR12, -C(R12)(C(O)OR12)2, -R14-C(R12)(C(O)OR12)2, -C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -C(R12)(OR12)R13, -R14-C(R12)(OR12)R13, -N(R12)R13, -R14-N(R12)R13, -N(R12)C(O)OR15, -R14-N(R12)C(O)OR15, -N(R12)C(O)R13, -R14-N(R12)C(O)R13, -N(R12)C(NR12)R15, -R14-N(R12)C(NR12)R15, -N(R12)S(O)2R15, -R14-N(R12)S(O)2R15, -N(R12)C(O)N(R12)R13, -R14-N(R12)C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -R14-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13, -R14-N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13, -N(R12)-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -R14-N(R12)-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -N(R12)S(O)R13, -R14-N(R12)S(O)R13, -OR12, -R14-OR12, -O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, R14-O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -OS(O)2OR12, -R14-OS(O)2OR12, -P(O)(OR12)R13, -R14-P(O)(OR12)R13, OP(O)(OR12)2, -R14-OP(O)(OR12)2, -P(O)(OR12)2, -R14-P(O)(OR12)2, -SR12, -R14-SR12, -C(SR12)(R12)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-C(SR12)(R12)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2 임), -S(O)n-R14-C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-S(O)n-R14-C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -S(O)n-R14-N(R12)R13(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-S(O)N-R14-N(R12)R13(여기서, n은 0 내지 2임), -S(O)n-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-S(O)n-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임),-S(O)n-R14-N(R12)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-S(O)n-R14-N(R12)C(O)OR12(여기서, n은 0 내지 2임), -S(O)n-R14-N(R12)C(O)R12(여기서, n은 0 내지 2임), -R14-S(O)n-R14-N(R12)C(O)R12(여기서, n은 0 내지 2임), -S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -R14-S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -SC(O)N(R12)R13, -R14-SC(O)N(R12)R13, -SC(S)N(R12)R13, -R14-SC(S)N(R12)R13, -S(O)qR12(여기서, q는 1 또는 2 임), -R14-S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -R14-S(O)OR12, -R14-S(O)2OR12, -R14-S(O)2N(R12)R13, -R14-S(O)(NR12)R13이거나,
    R9는 각각 아릴[알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, -OR12, -SR12, -S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
    R9는 각각 아르알킬[아릴 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
    R9는 각각 아르알케닐[아릴 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
    R9는 각각 헤테로시클릴[알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 아르알킬, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
    R9는 각각 헤테로시클릴알킬[헤테로시클릴 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아르알킬, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
    R9는 각각 헤테로시클릴알케닐[헤테로시클릴 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아르알킬, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨]이거나,
    R9는 각각 아다만틸[알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 임의로 치환됨]이거나,
    R9는 각각 아다만틸알킬[아다만틸 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR12, -SR12, S(O)qR15(여기서, q는 1 또는 2 임), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12및 -OP(O)(OR12)2로 임의로 치환됨]이고,
    R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이거나,
    R9및 R10이 함께 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있는, 3 내지 15 개의 탄소 원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 카르보시클릭 고리계[탄소 원자는 임의로 산화될 수 있고, 카르보시클릭 고리계는 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R12)R13, -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13으로 임의로 치환됨]을 형성하고,
    R11은 -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13이고,
    R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨), 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고,
    R14는 알킬렌 또는 알킬리덴 사슬이고,
    R15은 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨), 또는 아르알킬(임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고,
    R16은 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있는, 3 내지 15 개의 탄소 원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 카르보시클릭 고리계[탄소 원자가 임의로 산화될 수 있고, 카르보시클릭 고리계는 -(C(R12)(R13)))p-R11(여기서, p는 0 내지 4이고, R11은 상기에서 정의한 바와 같음)로 치환되고, 임의로는 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R12)R13, -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13로 치환됨]이거나,
    R16은 탄소, 및 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 15 개의 고리 원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리계[탄소, 질소 및 황원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4 급화될 수 있으며, 카르보시클릭 고리계는 부분적으로 또는 완전히 포화되거나, 방향족일 수 있고, -(C(R12)(R13))pR11(여기서, p는 0 내지 4이고 R11은 상기에서 정의한 바와 같음)로 치환되고, 임의로는 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R12)R13, -C(O)OR12또는 -C(O)N(R12)R13로 치환됨]이다.
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