CN1111159C - 作为抗凝剂的硫代酸衍生的单环n－杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作抗凝剂的单环N-杂环化合物以及它们药物学上可接受的盐。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物治疗以血栓形成活性为特征之疾病的方法。

Description

作为抗凝剂的硫代酸衍生的单环N-杂环化合物
发明领域
本发明涉及单环N-杂环化合物以及它们药物学上可接受的盐，该化合物被非环或成环的硫代酸取代，其抑制酶、因子Xa，因而可用作抗凝剂。本发明还涉及包含所述衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及它们的使用方法。
发明背景
因子Xa是一类胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶类的酶。因子Xa和Va与钙离子和磷脂的一对一结合形成了凝血酶原酶复合物，其将前凝血酶转化成凝血酶。而凝血酶又将纤维蛋白原转化成纤维蛋白，纤维蛋白聚合形成不溶性的纤维蛋白。
在凝血级联中，凝血酶原酶复合物为内源性途径(表面激活的)和外源性(血管损伤组织因子)途径的会聚点( Biochemistry，(1991)，第30卷，10363页；和 Cell(1998)，第53卷，505-518页)。随着组织因子途径抑制剂(TFPI)之活化方式的发现，凝血级联的模式也进一步细化( Seminars in Hematology(1992)，第29卷，第159-161页)。TFPI是一种循环性多结构域丝氨酸蛋白酶抑制剂，其具有三种Kuniz型结构域，该抑制剂与因子Va竞争游离的因子Xa。因子Xa与TFPI的二元复合物一旦形成，就会变为因子VIIa以及组织因子复合物的潜在抑制剂。
因子Xa可被两种不同的复合物激活，即经凝血级联中“Xa暴发性”途径的组织因子-VIIa复合物和“Xa持续性”途径的因子IXa-VIIIa复合物(TENase)激活。在血管损伤后，“Xa暴发性”途径经组织因子(TF)激活。凝血级联的向上调节经“Xa持续性”途径通过增加因子Xa产生而发生。凝血级联的向下调节则随着因子Xa-TFPI复合物的形成而发生，该复合物不仅除去因子Xa，而且进一步抑制经“Xa暴发性”途径的因子形成。因而，凝血级联受因子Xa的自然调节。
为防止凝血，因子Xa对凝血酶抑制的主要优点是因子Xa对凝血酶的多种功能起到重要作用。凝血酶不仅会催化纤维蛋白原向纤维蛋白的转化、因子VIII向因子VIIIA的转化、因子V向因子Va的转化、因子XI向XIa的转化，而且还激活为单细胞趋化因子的血小板和用于淋巴细胞和平滑肌细胞的有丝分裂原。当与凝血调节蛋白结合时，凝血酶会激活蛋白质C，其为体内因子Va和VIIIa的抗凝血灭活剂。在循环中，在肝素或其它蛋白聚糖缔合的糖胺聚糖催化的反应中，抗凝血酶III(ATIII)和肝素辅因子II(HCII)会迅速灭活凝血酶，而在组织中的凝血酶会由蛋白酶、连接蛋白灭活。凝血酶通过独特的“束缚配位体”凝血酶受体实施其多细胞活化功能( Cell(1991)，第64卷，1057页)，其需要相同的用于纤维蛋白原结合和裂解并经凝血调节蛋白和蛋白质C激活的阴离子结合位点和活性位点。因此，另一组体内分子靶点竞争结合凝血酶，随之的蛋白水解事件将根据细胞的类型及何种受体、调节剂、底物或抑制剂结合凝血酶而具有完全不同的生理学结果。
有关蛋白质抗停滞(antistasin)和蜱抗凝剂肽(TAP)的公开数据表明，因子Xa抑制剂是有效的抗凝剂(Thrombosis and Haenostasis(1992)，第67卷，371-376页；和Science(1990)，第248卷，593-596页)。
因子Xa的活性位点可被两种结合抑制剂阻断，一种是机理型(mechanism-based)结合抑制剂，另一种为紧密型(tight)结合抑制剂(紧密型结合抑制剂因缺乏酶与抑制剂间的共价键而与机理型结合抑制剂不同)。公知的机理型结合抑制剂有两种类型，可逆型和不可逆型，它们易于通过酶-抑制剂键的水解区分(Thrombosis Res(1992)，第67卷，221-231页；和Trends Pharmacol.Sci.(1987)，第8卷，303-307页)。一系列的胍基化合物是紧密型结合抑制剂的实例(Thrombosis Res(1980)，第19卷，第339-349页)。另外已表明，芳磺酰基-精氨酸-哌啶羧酸衍生物为凝血酶的紧密型结合抑制剂(Biochem.(1984)，第23卷，85-90页)，以及一系列含芳基脒的化合物，包括3-脒基苯基芳基衍生物(Thrombosis Res(1983)，第29卷，635-642页)和双(脒基)苄基环酮(Thrombosis Res(1980)，第17卷，545-548页)。但是，这些化合物对因子Xa的选择性均较差。相关的公开文献
EP 0 540051A(Nagahara等)公开了芳族脒衍生物，认为所述衍生物因可以可逆地抑制因子Xa而显示出具有强烈的抗凝剂作用。
在Pharmazie(1977)，Vol.32，No.3，第141-145页公开了α，α′-双(脒基亚苄基)环酮和α，α′-双(脒基苄基)环酮的合成方法。这些化合物是丝氨酸蛋白酶抑制剂。
发明概述
本发明涉及可抑制人类因子Xa的化合物或其药学上可接受的盐，因而这些化合物或其药学上可接受的盐可用作治疗以血栓形成活性(thrombotic activity)为特征之疾病的药物。
因此，一方面，本发明提供一种选自具有下式、为单一立体异构体或其混合物形式的化合物或其药学上可接受的盐： 和 其中：A是-C(R8)＝或-N＝；Z1和Z2独立地为-O-、-N(R12)-、-OCH2-或-S(O)n(其中n是0-2)；R1和R4彼此独立地为氢、卤素、烷基、硝基、-OR12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-N(R12)R13、-N(R12)C(O)R12或-N(H)S(O)2R15；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR12、-C(NH)N(H)C(O)OR15、-C(NH)N(H)C(O)R12、-C(NH)N(H)S(O)2R15、或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R12；R3为氢卤素、烷基、卤代烷基、硝基、脲基、胍基、-OR12、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR12、-C(O)N(R12)R13、-R14-C(O)N(R12)R13、-CH(OH)C(O)N(R12)R13、-N(R12)R13、-R14-N(R12)R13、-C(O)OR12、-R14-C(O)OR12、-N(R12)C(O)R12、(1，2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)、或(1，2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5和R6独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、-N(R12)R13、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-C(O)N(R12)CH2C(O)N(R12)R13、-N(R12)C(O)R13、-N(R12)C(O)N(R12)R13、-N(R12)S(O)2R15、或  -N(R12)C(O)N(R12)-CH2C(O)N(R12)R13；R7为-S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(其中n为0-2，m是1-4)、或-S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16其中n为0-2，p是0-4)，其前提条件是，结合在任何这些基团之硫原子上的碳原子不结合在其它杂原子上；R8是氢、烷基或卤素；R9分别独立地为氢、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代链烯基、环烷基、环烷基烷基、-C(O)OR12、-R14-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-R14-C(O)N(R12)R13、-C(O)R14-N(R12)R13、-R14-C(O)-R14-N(R12)R13、-C(O)R12、-R14-C(O)R12、-C(O)N(R12)N(R12)R13、-R14-C(O)N(R12)N(R12)R13、-C(R12)(OR12)-R14-N(R12)(R13)、-R14-C(R12)(OR12)-R14-N(R12)(R13)、-C(R12)(OR12)C(O)OR12、-R14-C(R12)(OR12)C(O)OR12、-C(R12)(C(O)OR12)2、-R14-C(R12)(C(O)OR12)2、-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、-C(R12)(OR12)R13、-R14-C(R12)(OR12)R13、-N(R12)R13、-R14-N(R12)R13、-N(R12)C(O)OR15、-R14-N(R12)C(O)OR15、-N(R12)C(O)R13、-R14-N(R12)C(O)R13、-N(R12)C(NR12)R15、-R14-N(R12)C(NR12)R15、-N(R12)S(O)2R15、-R14-N(R12)S(O)2R15、-N(R12)C(O)N(R12)R13、-R14-N(R12)C(O)N(R12)R13、-N(R12)C(NR12)N(R12)R13、-R14-N(R12)C(NR12)N(R12)R13、-N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13、-R14-N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13、-N(R12)-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、-R14-N(R12)-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、-N(R12)S(O)R13、-R14-N(R12)S(O)R13、-OR12、-R14-OR12、-O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13、-R14-O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13、-OS(O)2OR12、-R14-OS(O)2OR12、-P(O)(OR12)R13、-R14-P(O)(OR12)R13、-OP(O)(OR12)2、-R14-OP(O)(OR12)2、-P(O)(OR12)2、-R14-P(O)(OR12)2、  -SR12、-R14-SR12、-C(SR12)(R12)C(O)OR12(其中n是0-2)、-R14-C(SR12)(R12)C(O)OR12(其中n是0-2)、-S(O)n-R14-C(O)OR12(其中n是0-2)、-R14-S(O)n-R14-C(O)OR12(其中n是0-2)、-S(O)n-R14-N(R12)R13(其中n是0-2)、-R14-S(O)n-R14-N(R12)R13(其中n是0-2)、-S(O)n-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12(其中n是0-2)、-R14-S(O)n-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12(其中n是0-2)、-S(O)n-R14-N(R12)C(O)OR12(其中n是0-2)、-R14-S(O)n-R14-N(R12)C(O)OR12
(其中n是0-2)、-S(O)n-R14-N(R12)C(O)R12(其中n是0-2)、-R14-S(O)n-R14-N(R12)C(O)R12(其中n是0-2)、-S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、-R14-S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、-SC(O)N(R12)R13、-R14-SC(O)N(R12)R13、-SC(S)N(R12)R13、-R14-SC(S)N(R12)R13、-S(O)qR15(其中q是1或2)、-R14-S(O)qR15(其中q是1或2)、-R14-S(O)OR12、-R14-S(O)2OR12、-R14-S(O)2N(R12)R13、-R14-S(O)(NR12)R13；或R9分别为芳基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、-OR12、-SR12、-S(O)qR15(其中q是1或2)、-N(R12)R13、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-S(O)2OR12和-OP(O)(OR12)2)；或R9分别为芳烷基(其中所述芳基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、-OR12、-SR12、-S(O)qR15(其中q是1或2)、-N(R12)R13、-C(O)OR2、-C(O)N(R12)R13、-S(O)2OR12和-OP(O)(OR12)2)；或R9分别为芳链烯基(其中所述芳基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、-OR12、  -SR12、-S(O)qR15(其中q是1或2)、-N(R12)R13、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-S(O)2OR12和-OP(O)(OR12)2)；或R9分别为杂环基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、芳烷基、-OR12、-SR12、-S(O)qR15(其中q是1或2)、-N(R12)R13、-C(O)OR12、-C(O)-N(R12)R13、-S(O)2OR12和-OP(O)(OR12)2)；或R9分别为杂环基烷基(其中所述杂环基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳烷基、-OR12、-SR12、-S(O)qR15(其中q是1或2)、-N(R12)R13、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-S(O)2OR12和-OP(O)(OR12)2)；或R9分别为杂环基链烯基(其中所述杂环基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳烷基、-OR12、-SR12、-S(O)qR15(其中q是1或2)、-N(R12)R13、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-S(O)2OR12和-OP(O)(OR12)2)；或R9分别为金刚烷基(选择性地被烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR12、-SR12、-S(O)qR15(其中q是1或2)、-N(R12)R13、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-S(O)2OR12和-OP(O)(OR12)2取代)；或R9分别为金刚烷基烷基(其中所述金刚烷基选择性地被烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR12、-SR12、-S(O)qR15(其中q是1或2)、-N(R12)R13、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-S(O)2OR12和-OP(O)(OR12)2取代)；R10彼此独立地为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；或者R9和R10一起形成单、二或三环碳环系，该环系包含3-15个碳原子，并可是部分或完全饱和的或为芳香性的，所述碳原子可选择性  地被氧化，且该碳环系可选择性地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R12)R13、-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13取代；R11是-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13；R12和R13彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代：卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或者芳烷基(选择性地被下述基团取代：卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R14为异碳亚烷基(alkylene)和同碳亚烷基(alkylidene)链；R15为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代：卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或者芳烷基(选择性地被下述基团取代：卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；并且R16是包含3-15个碳原子的单、二或三环碳环系，该环系可是部分或完全饱和的或为芳香性的，所述碳原子可选择性地被氧化，且该碳环系可被-(C(R12)R13)p-R11(其中p为0-4，R11如上所定义)取代，并选择性地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R12)R13、-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13取代；或者R16是包含3-15个环元素的单、二或三环杂环系，所述环元素包  括碳和1-4个选自氮、氧和硫原子的杂原子，所述碳、氮和硫原子可选择性地被氧化，氮原子选择性地被季铵化，所述杂环系可是部分或完全饱和的或者是芳香性的，并被-(C(R12)R13)p-R11(其中p为0-4，R11如上所定义)取代，选择性地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R12)R13、-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13取代。
另一方面，本发明提供了一种用于治疗患有以血栓形成活性为特征之疾病的人的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的如上所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种药物学上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供了一种用于治疗患有以血栓形成活性为特征之疾病的人的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的如上所述的本发明的化合物。
另一方面，本发明提供了一种对患有通过抑制Xa因子而可缓减之疾病的患者进行治疗的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的如上所述的本发明的化合物。
另一方面，本发明提供了一种通过施用本发明的化合物而在体外或体内抑制人Xa因子的方法。发明详述定义
除非另有说明，在本发明的说明书和权利要求书中所采用的下述术语具有如下意义：
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、不包含不饱和键的、具有1-6个碳原子的、直链或支链的基团，其通过单键与分子的其它部分连接，例如：甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。
“链烯基”是指仅由碳和氢原子组成的、具有1-6个碳原子的、直链或支链的、不饱和单价基团，其中所述不饱和键仅为双键，而且双键可存在于第一个碳原子和分子的其它部分之间，例如：乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。
“链炔基”是指仅由碳和氢原子组成的、包含至少一个叁键的、具有1-6个碳原子的、直链或支链的、单价或二价的基团，其通过单键与分子的其它部分连接，例如：乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)等。
“异亚烷基链”是指仅由碳和氢原子组成的、不包含不饱和键的、具有1-6个碳原子的、直链或支链的二价基团，如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。
“同碳亚烷基链”是指仅由碳和氢原子组成的、具有1-6个碳原子的、直链或支链的、不饱和二价基团，其中所述不饱和键仅为双键，而且双键可存在于第一个碳原子和分子的其它部分之间，例如：亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。
“芳基”是指苯基或萘基。
“芳烷基”是指式-RbRc的基团，其中Rb为如前定义的异碳亚烷基，其被芳基Rc取代，如苄基。
“芳亚烷基”是指式-RdRc的基团，其中Rd为如前定义的同碳亚烷基链，其被芳基Rc取代，如2-苯基亚乙基。
“芳氧基”是指式-ORc的基团，其中Rc为如前定义的芳基，如苯氧基和萘氧基。
“芳烷氧基”是指式-ORe的基团，其中Re为如前定义的芳烷基，如苄氧基等。
“脒基”是指式-C(NH)-NH2的基团。
“环烷基”是指仅稳定地由碳和氢原子组成的、饱和的、3-10元单环基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“环烷基烷基”是指式-RbRf的基团，其中Rb是如上定义的异碳亚烷基，而Rf是如上定义的环烷基，如环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基等。
“碳环环系”是指仅由碳和氢组成的稳定3-至15-元环基。对于本发明，所述碳环环系基团可为单环、双环或三环环系，其中包括桥连环系，而且所述环系可是部分或完全饱和的或者是芳香性的，且环系中的碳原子可任选地被氧化。此等碳环环系基团的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环戊基、降冰片烷、降冰片烯、金刚烷基、二环[2.2.2]辛烷等。
“二烷氨基”是指式-N(Ra)Ra的基团，其中Ra独立地为如前定义的烷基，如二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、二丙氨基、乙基丙基氨基等。
“二烷氨基羰基”是指式-C(O)N(Ra)Ra的基团，其中Ra独立地为如前定义的烷基，如二甲氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、二乙氨基羰基、二丙氨基羰基、乙基丙基氨基羰基等。
“卤素”是指溴、碘、氯或氟。
“卤代烷基”是指被一个或多个如前定义的卤素取代的如前定义的烷基，如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“卤代烷氧基”是指式-ORg的基团，其中，Rg为如前定义的卤代烷基，如三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基等。
“卤代链烯基”是指被一个或多个如前定义的卤素取代的如前定义的链烯基，如溴乙烯基、3-氟丙-1-烯基、溴丁-1-烯基、氯戊-1-烯基、溴戊-1，4-二烯基等。
“杂环基”是指稳定的3-10元单环或双环基团，其可为饱和或不饱和的，由碳原子和1-3个选自氮、氧和硫的杂原子组成，其中，氮、碳和硫原子可被选择性地氧化，氮原子可被选择性地季铵化。杂环基团可在任意的杂原子或碳原子上连接至主结构上，导致产生稳定的结构。这种杂环基团的实例包括但不限于：哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、噻唑基、二氢化茚基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、三唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜(thiamorpholinyl sulfoxide)、硫杂吗啉基砜和噁二唑基。
“杂环基烷基”是指式-RbRh的基团，其中，Rb为如前定义的烷基，Rh为如前定义的杂环基，如二氢吲哚基甲基或咪唑基甲基等。
“杂环基链烯基”是指式-RdRh的基团，其中，Rd为如前定义的同碳亚烷基，Rh为如前定义的杂环基，如二氢吲哚基甲基或咪唑基亚甲基等。
“金刚烷基烷基”是指式-RbRi的基团，其中Rb为如前定义的异碳亚烷基，Ri为金刚烷基，如金刚烷基甲基、2-金刚烷基乙基等。
“杂环环系”是指稳定的3-10元单环或双环基团，由碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子组成。对于本发明，所述杂环环系基团可为单环、双环或三环环系，其中可包括稠合或桥联环系；而且该杂环环系中的氮、碳和硫原子可被选择性地氧化，氮原子可被选择性地季铵化；该杂环环系可为部分或完全饱和的或为芳香性的。杂环基团可在任意的杂原子或碳原子上连接至主结构上，导致产生稳定的结构。这种杂环基团的实例包括但不限于：氮杂环丙烯基、氮杂环丁烯基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、三唑基、二氢化茚基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜、硫杂吗啉基砜、2-氮杂二环[2.2.2]庚基和噁二唑基。本发明优选的杂环环系基团是2-氧代哌嗪基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、噻唑烷基和奎宁环基。
“(1，2)-咪唑基”是指连接在1位或2位上的咪唑基。
“(1，2)-咪唑啉基”是指连接在1位或2位上的4，5-二氢咪唑基。
“单烷基氨基”是指式-NHRa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基等。
“单烷基氨基羰基”是指式-C(O)NHRa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，如甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基等。
“(1，2)-四氢嘧啶基”是指连接在1位或2位上的四氢嘧啶基。
“选择性”或“选择性地”是指随后所述的的事件可能发生或不发生，该定义包括了所述事件发生或不发生的两种可能。例如，“选择性取代的芳基”是指芳基可被取代或未被取代，该定义包括取代的芳基和无取代基的芳基。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留其生物学功效和游离碱性能的那些盐，其不会在生物学上或其它方面产生不希望的性能。所述盐是与无机酸形成的，无机酸的实例为：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或者是与有机酸形成的，有机酸的实例为：乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二醇、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留其生物学功效和游离酸性能的那些盐，其不会在生物学上或其它方面产生不希望的性能。这些盐可通过使无机碱或有机碱与游离酸进行加成来制备。由无机碱得到的盐包括但不限于：钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。由有机碱得到的盐包括但不限于下述碱的盐：伯胺、仲胺、叔胺、取代的胺包括天然取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺青霉素G、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙基胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“治疗有效量”是指本发明的化合物在对人体给药时的用量足以对以下所述的以血栓形成活性为特征的疾病进行有效的治疗。构成“治疗有效量”的本发明化合物的用量将根据化合物、疾病和其严重程度、患者的年龄等改变，但也可由本领域技术人员按照其一般知识及本发明的说明确定。
本文中“治疗”包括对人类疾病的治疗，所述疾病以血栓形成活性为特征，所述“治疗”包括：
(i)预防人类疾病的发生，特别是当患者己感染上该疾病，但还未诊断出时；
(ii)控制该疾病，即阻止疾病的恶化；或
(iii)缓减该疾病，即使该疾病消退。
本文中所述反应的收率是以理论收率的百分比表示的。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐在其结构中可具有不对称碳原子、已氧化的硫原子或季铵化的氮原子。因此，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可包含单一形式的立体异构体、外消旋物和对映体与非对映体的混合物。化合物还可以几何异构体存在。本发明包含所有的这些单一立体异构体、外消旋物和其混合物以及几何异构体。
本发明所采用的命名法是由I.U.P.A.C.体系改进的，其中本发明的化合物命名为苄脒衍生物。例如，选自式(I)的本发明化合物，其中，A是-N-；Z1和Z2均为-O-；R1为甲氧基；R2为-C(NH)NH2；R3为二甲基氨基；R4为氢；R5和R6均为氟；而R7为-S-C(CH3)2-C(H)(NH2)C(O)OH，即下式的化合物：
Figure C9719865500221
则该化合物命名为：4-甲氧基-3-[(4-(1，1-二甲基-2-羧基-2-氨基乙基)硫-6-(3-二甲基氨基苯氧基)-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒。用途和给药A.用涂
本发明的化合物是因子Xa的抑制剂，因而，基于因子Xa在凝血级联(见上述发明背景部分)的作用，其可用于以血栓形成活性为特征的疾病。本发明化合物的主要适应症是预防心肌梗塞后长期的危险。其它适应症是预防矫形外科术后深度静脉血栓形成(DVT)或预防短暂缺血性发作后的患者。本发明的化合物还可用于目前采用香豆素的适应症，如DVT或其它类型的外科介入术如冠状动脉旁路移植和经皮穿透冠状血管成形术。本发明的化合物还用于治疗与下述疾病相关的血栓形成并发症，包括急性前髓细胞白血病、糖尿病、复合骨髓瘤、与脓毒性休克有关的弥散性血管内凝血、与感染有关的紫瘢暴发、成人呼吸窘迫综合症、不稳定心绞痛，以及与主动脉瓣或血管修复术相关的血栓形成并发症。本发明的化合物也可用于预防血栓形成疾病，特别是具有高度危险性有可能发生这种疾病的患者。
此外，本发明的化合物可用作选择性地抑制因子Xa而不会抑制凝血级联中其它成分的体外诊断剂。B.试验
用于显示本发明化合物对因子Xa抑制作用的主要生物实验是简单的显色实验，其仅包括丝氨酸蛋白酶、本发明实验用化合物、底物和缓冲液(参见：Thrombosis Res.(1979)，第16卷，245-254页)。例如，四种组织人丝氨酸蛋白酶被用于主要生物实验中，即游离因子Xa、凝血酶原酶、凝血酶(IIa)和组织纤溶酶原激活物(tPA)。在表明纤维蛋白溶解过程的抑制中不需要的副作用之前，对TPA的实验已成功进行(参见：J.Med.Chem.(1993)，第36卷，314-319页)。
另一个用于说明本发明化合物对抑制因子Xa用途的生物实验表明了化合物在加有柠檬酸盐的血浆中对游离因子Xa的作用效力。例如，本发明化合物的抗凝作用是用前凝血酶时间(PT)或激活的部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)测定，而化合物的选择性则用凝血酶凝块时间(TCT)实验检测。在主要酶实验中的Ki值与在加有柠檬酸盐的血浆中游离因子Xa的Ki值间的关系将会筛选出与其它血浆成分作用或被其它血浆成分灭活的化合物。而Ki值与PT的延伸关系是必要的体外证明，游离因子Xa抑制实验中的效力转化成临床凝血实验的效力。此外，在加有柠檬酸盐的血浆中PT的延伸可用于测量在随后的药物动力学研究中的活性持续时间。
有关表明本发明化合物活性的实验的其它内容可参见：R.Lottenberg等，Methods in Enzymology(1981)，第80卷，341-361页，和H.Ohno等，Thrombosis Research(1980)，第19卷，579-588页。C.一般给药方式
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以纯化合物形式或适宜的药物组合物进行给药，可采用任何可接受的给药方式或用于类似的用途的试剂进行。因此，采用的给药方式可选择通过口、鼻、非肠胃、局部、皮肤或直肠途径以固体、半固体、冻干粉或液体剂型给药，例如，片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶胶囊剂、粉末剂、溶液剂、混悬剂或气溶胶剂等，优选采用单元剂量剂型，适用于精确剂量的简单给药。组合物可包含常规药用载体或赋形剂和作为活性成分的本发明的化合物，此外，还可包含其它药剂、载体、助剂等。
通常，根据所需给药方式，药学上可接受的组合物将包含约1-99wt％的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及99-1wt％的适宜的药用赋形剂。优选组合物包含约5-75wt％的本发明化合物或药学上可接受的盐，其余为适宜的药用赋形剂。
优选的给药方式是口服给药，采用常规日剂量方案，该方案可根据疾病的严重程度进行调整。对于口服给药，包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物学上可接受的组合物是通过加入任何通常采用的赋形剂形成的，所述赋形剂的实例为药用级甘露醇、乳糖、淀粉、预糊化淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素醚衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、柠檬酸盐、没食子酸丙酯等。这种组合物可采用溶液剂、悬浮剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉末剂、缓释制剂等形式。
优选该组合物为胶囊剂、小胶囊(caplet)或片剂，因而其还可包含稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；崩解剂如交联羧甲基纤维素钠(croscamellose sodium)或其衍生物；润滑剂如硬脂酸镁等；和粘结剂如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素醚衍生物等。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可配制成一种栓剂，例如使用约0.5-50％的活性成分分布于一种可在体内缓慢溶解的载体中，如聚氧乙烯二醇和聚乙二醇(PEG)，如PEG 1000(96％)和PEG 4000(4％)。
可采用液体形式给药的药物组合物例如可通过溶解、分散等手段将本发明的化合物或其药学上可接受的盐(约0.5-20％)和任选的药用助剂溶解、分散于载体中，载体的实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液或悬浮液。
如果需要的话，本发明的药物组合物还可包含少量的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如：柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基苯等。
该类剂型的实际制备方法是本领域的技术人员公知的或者明显的，例如可参看下述文献：Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.，(Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。无论如何，按照本发明的技术，所给药的组合物将包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以用于治疗通过抑制Xa因子而缓减的疾病。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐以治疗有效量进行给药，所述的治疗有效量将会受多种因素的影响而改变，这些因素包括采用的特定化合物的活性、代谢稳定性、和化合物的活性长短，患者的年龄、体重、健康状况、性别、饮食情况，给药方式和时间、排泄速度、药物组合、特定疾病的严重程度及接受治疗的对象。通常，治疗有效的日剂量为约0.14-14.3mg本发明的化合物或其药学上可接受的盐/kg体重/天，优选约0.7-10mg/kg体重/天，首选约1.4-7.2mg/kg体重/天。例如，对体重70kg的人来说，其剂量范围为每天约10mg-1.0g的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，优选约50-700mg/天，首选约100-500mg/天。
优选实施方案
在以上发明概述中提出的本发明的化合物中，优选几组化合物。
其中的一个优选组的化合物是选自式(I)的化合物：该化合物可为单一立体异构体或其混合物，或者是该化合物的药物学上可接受的盐。
该组中优选的亚组是如下的化合物，其中：A是-N＝；Z1和Z2独立地为-O-、-OCH2-或-S(O)n(其中n是0-2)；R1和R4彼此独立地为氢、卤素、或-OR12；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R15、或-C(NH)N(H)C(O)R12；R3为脲基、胍基、-OR12、-C(NH)NH2、-C(O)N(R12)R13、-N(R12)R13、-N(R12)C(O)R12、(1，2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)、或(1，2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5和R6独立地为氢、卤素、烷基、或卤代烷基；R7为-S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(其中n为0-2，m是1-4)；R9分别独立地为氢、烷基、-C(O)OR12、-R14-C(O)OR12、-R14-C(O)N(R12)R13、-N(R12)R13、或R14-N(R12)R13；或R9分别为芳基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、-OR12、-SR12、-N(R12)R13、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-S(O)2OR12和-OP(O)(OR12)2)；或R9分别为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、-OR12、-SR12、-N(R12)R13、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-S(O)2OR12和-OP(O)(OR12)2)；R10彼此独立地为氢或烷基；R11是-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13；R12和R13彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代：卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或者芳烷基(选择性地被下述基团取代：卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R14为异碳亚烷基或同碳亚烷基链；而R15为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代：卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或者芳烷基(选择性地被下述基团取代：卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)。
该亚组化合物中优选以下类的化合物，其中：A是-N＝；Z1和Z2独立地为-O-；R1为氢或-OR12；R2为-C(NH)NH2；R3为(1，2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)、或(1，2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R4是氢；R5和R6独立地为卤素；R7为-S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(其中n为0-2，m是1-4)；R9分别独立地为氢、烷基、芳基、-C(O)OR12、-R14-C(O)OR12、-R14-C(O)N(R12)R13、-N(R12)R13、或-R14-N(R12)R13；R10彼此独立地为氢或烷基；R11是-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13；R12和R13彼此独立地为氢或烷基；R14为异碳亚烷基或同碳亚烷基链；而R15为烷基或芳基。
在上述的一类化合物中，优选以下小类的化合物，其中：A是-N＝；Z1和Z2独立地为-O-；R1是羟基；R2是-C(NH)NH2；R3为1-甲基咪唑-2-基或1-甲基咪唑啉-2-基；R4是氢；R5和R6独立地为氟；R7为-S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(其中n为0，m是1-4)；R9分别独立地为氢、烷基、芳基、-C(O)OR12、-R14-C(O)OR12、-N(R12)R13、或R14-N(R12)R13；R10彼此独立地为氢或烷基；R11是-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13；R12和R13彼此独立地为氢或烷基；R14为异碳亚烷基或同碳亚烷基链；而R15为烷基或芳基。
在该小类化合物中，更优选的化合物从以下组中选择：4-羟基-3-[(4-(甲氧羰基甲基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(羧甲基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-甲氧羰基丙-1-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(乙氧羰基甲基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基-3-氨基丙-1-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-2-氨基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-氨基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-乙氧羰基-3-氨基丙-1-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基-3-氨基丙-1-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基丙-1-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1，2-二羧基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1，1-二苯基-1-羧基甲基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1，1-二甲基-2-羧基-2-氨基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基-2-氨基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；以及4-羟基-3-[(4-(2-乙氧羰基-2-氨基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒。
在这些化合物中，最优选的是4-羟基-3-[(4-(甲氧羰基甲基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒。
上述组中优选的另一个亚组是如下的化合物，其中：A是-N＝；Z1和Z2独立地为-O-、-OCH2-或-S(O)n(其中n是0-2)；R1和R4彼此独立地为氢、卤素、烷基、或-OR12；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)C(O)R12、或-C(NH)N(H)S(O)2R15；R3为脲基、胍基、-OR12、-C(NH)NH2、-C(O)N(R12)R13、-N(R12)R13、(1，2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)、或(1，2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5和R6独立地为氢、卤素、烷基、或卤代烷基；R7为-S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16(其中n为0-2，p是0-4)；R11是-C(O)OR12或  -C(O)N(R12)R13；R12和R13彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代：卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或者芳烷基(选择性地被下述基团取代：卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R15为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代：卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或者芳烷基(选择性地被下述基团取代：卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；而R16是包含3-15个碳原子的单、二或三环碳环系，该环系可是部分或完全饱和的或为芳香性的，所述碳原子可选择性地被氧化，且该碳环系可被-(C(R12)R13)p-R11(其中p为0-4，R11如上所定义)取代，并选择性地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R12)R13、-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13取代。
该亚组化合物中优选以下类的化合物，其中：A是-N＝；Z1和Z2都为-O-；R1是氢或-OR12；R2是-C(NH)NH2；R3为(1，2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)、或(1，2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R4为氢；R5和R6独立地为卤素；R7为-S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16(其中n为0-2，p是0)；R11是-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13；R12和R13彼此独立地为氢、烷基、芳烷基；R16是选自以下组的碳环系：环戊基、环己基、环丁基和苯基，而且该环系被-(C(R12)R13)p-R11(其中p为0-2，R11如上所定义)取代，并选择性地被卤素或-C(O)N(R12)R13取代。
在上述的一类化合物中，优选以下小类的化合物，其中：R1是氢、羟基、苄氧基；R3为1-甲基咪唑啉-2-基；R5和R6都为氟。
在该小类化合物中，更优选的化合物从以下组中选择：4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-氨基羰基-3-氯苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-二甲基氨基羰基-3-氯苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-氨基羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-二甲基氨基羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-(2-羧基乙基)苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-(2-乙氧羰基乙基)苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-羧基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；以及4-羟基-3-[(4-(4-乙氧羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒。
在这些化合物中，最优选的化合物是4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒。
上述组中优选的另一个亚组是如下的化合物，其中：A是-N＝；Z1和Z2独立地为-O-、-S-或-OCH2-；R1和R4彼此独立地为氢、卤素、烷基、或-OR12；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)C(O)R12、或-C(NH)N(H)S(O)2R15；R3为脲基、胍基、-OR12、-C(NH)NH2、-C(O)N(R12)R13、-N(R12)R13、(1，2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)、或(1，2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5和R6独立地为氢、卤素、烷基、或卤代烷基；R7为-S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16(其中n为0-2，p是0-4)；R11是-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13；R12和R13彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代：卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或者芳烷基(选择性地被下述基团取代：卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R15为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代：卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或者芳烷基(选择性地被下述基团取代：卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；以及R16是包含3-15个环元素的单、二或三环杂环系，所述环元素包括碳和1-4个选自氮、氧和硫原子的杂原子，所述碳、氮和硫原子可选择性地被氧化，所述杂环系可是部分或完全饱和的或者是芳香性的，并被-(C(R12)R13)p-R11(其中p为0-4，R11如上所定义)取代，以及选择性地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R12)R13、-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13取代。
该亚组化合物中优选以下类的化合物，其中：A是-N＝；Z1和Z2都为-O-；R1是氢或-OR12；R2是-C(NH)NH2；R3为(1，2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)、或(1，2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5和R6独立地为卤素；R7为-S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16(其中n为0-2，p是0-4)；R11是-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13；R12和R13彼此独立地为氢、烷基或芳烷基；R16是选自以下组的杂环系：吡啶基、咪唑基、三嗪基、四唑基、和嘧啶基，而且该杂环系选择性地被羟基、-N(R12)R13、或-C(O)OR13取代。
在上述的一类化合物中，优选以下小类的化合物，其中：R1是氢、羟基、苄氧基；R3为1-甲基咪唑啉-2-基；而R5和R6都为氟。
在该小类化合物中，更优选的化合物从以下组中选择：4-羟基-3-[(4-(5-羧基吡啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(5-乙氧羰基吡啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-甲基-5-羧基咪唑-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-甲基-5-甲氧羰基咪唑-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(5-羟基-6-羧基-1，2，4-三唑-3-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(5-羟基-6-乙氧羰基-1，2，4-三唑-3-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(5-羧基嘧啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(5-乙氧羰基嘧啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-氨基-5-羧基嘧啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-氨基-5-乙氧羰基嘧啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-羟基-5-羧基嘧啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；和4-羟基-3-[(4-(4-羟基-5-乙氧羰基嘧啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒。
本发明最优选的化合物如下：4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(甲氧羰基甲基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；以及4-羟基-3-[(4-(2-羧基甲基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒。本发明化合物的制备
为方便起见，本发明化合物的下述制备过程说明仅针对式(I)化合物的制备过程，其中：A是-N＝；Z1和Z2都为-O-；R2是-C(NH)NH2；以及R7为-S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16(其中n和p都是0)；而R16是被R11取代的苯基，R11则如本发明概述部分所述。应理解的是，也可用类似的合成方法来制备式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的其它化合物。还应理解的是，在以下描述中，上述式中之取代基和/或变化(如R12和R13)组合也是允许的，只要此等组合能够形成稳定的化合物即可。A.制备式(Ia)的化合物
式(Ia)的化合物为其中A是-N＝；Z1和Z2都为-O-；R2是-C(NH)NH2；以及R7为-S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16(其中n和p都是0)；而R16是被R11取代的苯基，R11则如本发明概述部分所述的式(I)化合物，并可按照以下的反应路线制备，其中各X独立地是卤素，而R1、R3、R4、R5、R6和R11如本发明概述部分所述。
                               反应路线
Figure C9719865500371
式(B)的巯基化合物可商购得到，例如从Aldrich Chemical Co.、Sigma Chemical Co.或ICN Biomedicals，Inc.，或者可以按照本领域技术人员公知的方法制备。另外，式HS(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(其中n是0，m是1-4)或HS(O)n-(C(R12)(R13))p-R16(其中n是0，p是0-4)，其中R9、R10、R11、R12和R13分别如本发明概述部分所述，以上两式的其它硫化合物也可商购得到，例如从Aldrich Chemical Co.、Maybridge Co.和Jannsen Co.，者可以按照本领域技术人员公知的方法制备，并类似地用于上述反应路线中替换式(B)的化合物，以产生相应的本发明化合物，其中R7是-S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(其中n是0，m是1-4)或-S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16(其中n是0，p是0-4)，而R9、R10、R11、R12、R13和R16分别如本发明概述部分所述。式(A)、(D)和(F)的化合物可商购得到，例如从Aldrich Chemical Co.，或者可以按照本领域技术人员公知的方法制备。
通常情况下，式(Ia)化合物是如下制备的。首先在非质子性溶剂如DMSO中，在碱如三乙胺存在下，于-20℃至50℃、优选室温下，用式(B)化合物处理式(A)化合物约20-40小时。然后通过标准方法，如萃取、过滤和真空除去溶剂，从反应混合物中分离式(C)化合物。
在非质子性溶剂如乙腈中，在碱如碳酸铯存在下，在约20-120℃、优选室温下，用等摩尔量的式(D)化合物处理所得的式(C)化合物足够长的时间，并通过薄层色谱(TLC)监控来完成所希望的反应。然后通过标准方法，如萃取、真空除去溶剂、和快速色谱法，从反应混合物中分离式(E)化合物。
在非质子性溶剂如DMSO中，在碱如碳酸铯存在下，在约20-120℃、优选约35℃下，用等摩尔量的式(F)化合物处理所得的式(E)化合物足够长的时间，以完成所希望的反应，例如约13小时。然后将反应混合物冷却至室温，并通过标准方法，如萃取、真空除去溶剂、和快速色谱法，从反应混合物中分离式(G)化合物。
将式(G)化合物溶解在无水醇、优选乙醇中，然后在足够长的时间内在该溶液中加入无水矿物酸、优选HCl，所述时间应使所述酸足以混入在溶液中，并同时使反应温度维持在约-78℃。完成混合后，密封反应容器，使反应混合物温热至室温，并搅拌12-24小时、优选约16小时。真空除去溶剂，将所得的残留物溶解在新制的无水醇、优选乙醇中，然后用无水氨气在室温至约100℃下处理约1-48小时，优选在60℃下处理约2小时。通过标准方法，如真空除去溶剂、和高效液相色谱(HPLC)纯化法，从反应混合物中分离式(Ia)化合物。
另外，除用无水氨气处理上述残留物外，所述残留物也可用式NH2OR12的化合物处理，以形成相应的式(Ia)化合物(其中R2是-C(NH)N(H)OR12)。
此外，式(Ia)化合物可在标准的转酯化反应条件下用式R12OH(其中R12是芳基，选择性地被以下基团取代：卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、二烷基氨基、单烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)的醇处理，产生其中R12为被选择性取代的芳基的本发明化合物。
其中R3是-C(NH)NH2或-C(NH)N(H)OR12的式(Ia)化合物可按照与上述式(G)化合物类似的方式由相应的氰基化合物制得。
另外，其中R1、R3、R4、R5、R6、R9、R11或R16包含-C(O)N(R12)R13基团或-C(O)OR12基团(其中R12或R13独立地是烷基、被选择性取代的芳基或被选择性取代的芳烷基)的式(Ia)化合物可在酸性条件下水解，制备其中R1、R3、R4、R5、R6、R9、R11或R16包含-C(O)OH基团的相应的本发明化合物。
此外，其中R1、R3、R4、R5、R6、R9、R12、R13或R15包含-C(O)OR9基团(其中R9是氢、烷基、被选择性取代的芳基或被选择性取代的芳烷基)的式(Ia)化合物可在标准酰胺化条件下被酰胺化，形成其中R1、R3、R4、R5、R6、R9、R12、R13或R15包含-C(O)N(R9)R10基团(其中R9和R10独立地是氢、烷基、被选择性取代的芳基或被选择性取代的芳烷基)的相应的本发明化合物。
另外，其中R1、R3、R4、R5、R6、R9、R11或R16包含硝基的式(Ia)化合物可在标准还原条件下被还原，产生其中R1、R3、R4、R5、R6、R9、R11或R16包含氨基的相应的式(Ia)化合物，该氨基化合物可用合适的烷基化剂或酰基化剂处理，形成其中R1、R3、R4、R5、R6、R9、R12、R13或R15包含-N(R12)R13或-N(R12)C(O)R13基团(其中R12和R13独立地是氢、烷基、被选择性取代的芳基或被选择性取代的芳烷基)的相应的式(Ia)化合物。
式(Ia)化合物可进一步用合适的酸性卤化物、优选酸性氯化物，或者用合适的酸酐或等价物处理，产生其中R2是-C(NH)N(H)C(O)R12(其中R12是氢、烷基、被选择性取代的芳基或被选择性取代的芳烷基)的相应的本发明化合物。或者，式(Ia)化合物可进一步用氨基甲酰氯或其等价物处理，产生其中R2是-C(NH)N(H)C(O)OR12(其中R12如本发明概述部分所述)的相应的本发明化合物。
或者，式(Ia)化合物可进一步用式R15-S(O)2-咪唑(其中R15如本发明概述部分所述)的化合物在极性溶剂如二氯甲烷中于室温下处理，产生其中R2是-C(NH)N(H)S(O)2R15的相应的本发明化合物。
或者，式(Ia)化合物可进一步用合适的N-R12-取代的苯基氨甲酸酯在极性溶剂、优选二氯甲烷中于室温下处理约6-24小时、优选约12小时，产生其中R2是-C(NH)N(H)C(O)N(H)R12的相应的本发明化合物。
另外，可在步骤1之前用合适的氧或氮保护基处理用于替换式(B)化合物并包含另外的反应性羟基或氨基的式HS(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(其中n是0，m是1-4)或HS(O)n-(C(R12)(R13))p-R16(其中n是0，p是0-4)(R9、R10、R11、R12和R13分别如本发明概述部分所述)的化合物，然后在需要时脱保护，以形成游离的羟基或氨基。
此外，包含未氧化之硫原子的式(Ia)化合物可用合适的氧化剂氧化，形成包含已氧化之硫(-S(O)q-其中q是1或2)的化合物。
                   *  *   *  *  *
提供下述具体的制备例和实施例作为指导以帮助实施本发明，但它们并不是对本发明保护范围的限制。
                       制备例1
                     式(C)化合物
A、在0℃下，向硫代水杨酸甲酯(1.0g，5.9mmol)的无水DMF(15ml)溶液中加入五氟吡啶(1.2g，7.1mmol)和碳酸铯(2.5g，7.7mmol)。所得混合物在室温下搅拌5小时，然后倾倒至100ml的0.5M氢氧化钾水溶液和100ml乙酸乙酯中。分离水层，并用另外的100ml乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用0.5M氢氧化钾水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩，形成1.8g(收率98％)晶状固体的4-(2-甲氧羰基苯基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶，NMR(CDCl3)8.1(dd，1)，7.4(m，1)，7.4(tt，1)，7.0(d，1)，4.0(s，3)ppm。
B、按照类似的方法，制备下述式(C)化合物：4-(2-羧基苯基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(羧甲基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(2-甲氧羰基乙基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(3-甲氧羰基丙-1-基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(乙氧羰基甲基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(3-羧基-3-氨基丙-1-基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(1-羧基-2-氨基乙基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(1-乙氧羰基-2-氨基乙基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(3-乙氧羰基-3-氨基丙-1-基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(3-羧基-3-氨基丙-1-基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(3-羧基丙-1-基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(1，2-二羧基乙基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(1-羧基乙基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(2-羧基乙基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(1，1-二苯基-1-羧基甲基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(1，1-二甲基-2-羧基-2-氨基乙基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(2-羧基-2-氨基乙基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(2-乙氧羰基-2-氨基乙基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(2-氨基羰基-3-氯苯基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(2-二甲基氨基羰基-3-氯苯基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(2-氨基羰基苯基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(2-二甲基氨基羰基苯基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(4-(2-羧基乙基)苯基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(4-(2-乙氧羰基乙基)苯基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(4-羧基苯基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(4-乙氧羰基苯基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(5-羧基吡啶-2-基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(5-乙氧羰基吡啶)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(1-甲基-5-羧基咪唑-2-基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(1-甲基-5-甲氧羰基咪唑-2-基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(5-羟基-6-羧基-1，2，4-三唑-3-基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(5-羟基-6-乙氧羰基-1，2，4-三唑-3-基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(5-羧基嘧啶-2-基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(5-乙氧羰基嘧啶-2-基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(4-氨基-5-羧基嘧啶-2-基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(4-氨基-5-乙氧羰基嘧啶-2-基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；4-(4-羟基-5-羧基嘧啶-2-基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶；和4-(4-羟基-5-乙氧羰基嘧啶-2-基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶。
                 制备例2
               式(E)化合物
A、向4-(2-甲氧羰基苯基)硫-2，3，5，6-四氟吡啶(1.8g，5.7mmol)之DMF(50ml)溶液中加入2-苄氧基-5-氰基苯酚(1.3g，5.8mmol)和碳酸铯(2.2g，6.8mmol)。所得混合物在40℃下搅拌12小时。然后将混合物冷却至室温，并倾倒至100ml的0.5M氢氧化钾水溶液和100ml乙酸乙酯中。分离水层，并用另外的100ml乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取液，用0.5M氢氧化钾水溶液(200ml)和盐水(200ml)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩，得到黄色固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到2.4g(收率82％)的4-苄氧基-3-[(4-(2-甲氧羰基苯基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈，式(E)化合物，白色晶体，NMR(CDCl3)8.0(m，1)，7.5(m，2)，7.4-7.1(m，8)，6.8(br t，1)，5.2(s，2)，4.0(s，3)ppm。
B、按照类似的方法，制备下述式(E)化合物：4-苄氧基-3-[(4-(2-羧基苯基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(羧甲基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-甲氧羰基乙基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3-甲氧羰基丙-1-基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(乙氧羰基甲基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3-羧基-3-氨基丙-1-基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-羧基-2-氨基乙基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-氨基乙基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3-乙氧羰基-3-氨基丙-1-基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3-羧基-3-氨基丙-1-基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3-羧基丙-1-基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1，2-二羧基乙基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-羧基乙基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-羧基乙基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1，1-二苯基-1-羧基甲基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1，1-二甲基-2-羧基-2-氨基乙基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-羧基-2-氨基乙基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基-2-氨基乙基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-氨基羰基-3-氯苯基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-二甲基氨基羰基-3-氯苯基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-氨基羰基苯基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-二甲基氨基羰基苯基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-(2-羧基乙基)苯基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-(2-乙氧羰基乙基)苯基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-羧基苯基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-乙氧羰基苯基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(5-羧基吡啶-2-基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(5-乙氧羰基吡啶-2-基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-甲基-5-羧基咪唑-2-基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-甲基-5-甲氧羰基咪唑-2-基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(5-羟基-6-羧基-1，2，4-三唑-3-基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(5-羟基-6-乙氧羰基-1，2，4-三唑-3-基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(5-羧基嘧啶-2-基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(5-乙氧羰基嘧啶-2-基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-氨基-5-羧基嘧啶-2-基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-氨基-5-乙氧羰基嘧啶-2-基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-羟基-5-羧基嘧啶-2-基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；和4-苄氧基-3-[(4-(4-羟基-5-乙氧羰基嘧啶-2-基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈。
                     制备例3
                   式(E)化合物
A、在0℃下，向五氟吡啶(1.9g，11.2mmol)之乙腈(25ml)溶液中加入巯基乙酸甲酯(1.0ml，11.2mmol)和碳酸铯(4.4g，13.5mmol)。反应混合物缓慢温热至室温，并搅拌16小时。在该混合物中加入2-苄氧基-5-氰基苯酚(2.6g，11.5mmol)和碳酸铯(4.4g，13.5mmol)。所得反应混合物在40℃下搅拌16小时。然后将混合物冷却至室温，并倾倒至150ml的0.5M氢氧化钾水溶液和150ml乙酸乙酯中。分离有机层，用150ml的0.5M氢氧化钾水溶液和盐水(150ml)进一步洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩，得到黄色油状物。在硅胶上通过快速色谱法进行纯化，得到2.9g(收率56％)的4-苄氧基-3-[(4-(甲氧羰基甲基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈，式(E)化合物，浅黄色油状物，NMR(CDCl3)7.5-7.0(m，8)，5.1(s，2)，3.8(s，2)，3.7(s，3)ppm。
                      制备例4
                    式(G)化合物
A、向4-苄氧基-3-[(4-(2-甲氧羰基苯基)硫-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈(2.0g，3.8mmol)的DMSO(30ml)溶液中加入3-((1-甲基)咪唑啉-2-基)苯酚(0.68g，3.9mmol)和碳酸铯(1.4g，4.3mmol)。在35℃搅拌所得混合物12小时，然后在45℃搅拌4小时。然后将混合物冷却至室温，并倾倒至150ml的0.5M氢氧化钾水溶液和150ml乙酸乙酯中。分离水层，并用另外的150ml乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用0.5M氢氧化钾水溶液(200ml)和盐水(200ml)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。在硅胶上通过快速色谱法进行纯化，得到2.2g(收率85％)的4-苄氧基-3-[(4-(2-甲氧羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈，式(G)化合物，固体泡沫，NMR(CDCl3)8.1(br d，1)，7.4-6.9(m，15)，5.0(s，2)，4.0(s，3)，3.9(t，2)，3.5(t，2)，2.7(s，3)ppm。
B、按照类似的方法，制备下述式(G)化合物：4-苄氧基-3-[(4-(甲氧羰基甲基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈。
C、以类似的方法，制备下述化合物：4-苄氧基-3-[(4-(2-羧基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(羧甲基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-甲氧羰基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3-甲氧羰基丙-1-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(乙氧羰基甲基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3-羧基-3-氨基丙-1-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-羧基-2-氨基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-氨基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3-乙氧羰基-3-氨基丙-1-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3-羧基-3-氨基丙-1-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3-羧基丙-1-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1，2-二羧基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-羧基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-羧基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1，1-二苯基-1-羧基甲基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1，1-二甲基-2-羧基-2-氨基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-羧基-2-氨基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基-2-氨基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-氨基羰基-3-氯苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-二甲基氨基羰基-3-氯苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-氨基羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-二甲基氨基羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-(2-羧基乙基)苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-(2-乙氧羰基乙基)苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-羧基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-乙氧羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(5-羧基吡啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(5-乙氧羰基吡啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-甲基-5-羧基咪唑-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-甲基-5-甲氧羰基咪唑-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(5-羟基-6-羧基-1，2，4-三唑-3-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(5-羟基-6-乙氧羰基-1，2，4-三唑-3-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(5-羧基嘧啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(5-乙氧羰基嘧啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-氨基-5-羧基嘧啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-氨基-5-乙氧羰基嘧啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-羟基-5-羧基嘧啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；以及4-苄氧基-3-[(4-(4-羟基-5-乙氧羰基嘧啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈。
                   实施例1
                 式(I)化合物
A、将4-苄氧基-3-[(4-(2-甲氧羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈(0.85g，1.3mmol)之无水乙醇(25ml)溶液冷却至-78℃，然后在该混合物中吹入氯化氢气体15分钟。密封反应容器，在室温下搅拌所得混合物15小时，真空浓缩除去所有的挥发性物质，但不加热，得到固态白色泡沫。将该泡沫溶解在无水乙醇(20ml)中，并冷却至-78℃，然后在混合物中吹入氨气5分钟。密封反应容器，在55℃下搅拌反应混合物。2.5小时后，将混合物冷却至室温，并真空浓缩。在C18 Dynamax柱中进行HPLC纯化，用带有0.1％三氟乙酸的30-40％乙腈水溶液梯度洗脱，得到4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒三氟乙酸盐，式(I)化合物，白色固体，NMR(DMSO-d6/TFA)10.3(s，1)，9.0(br s，2)，8.8(br s，2)，8.0(dd，1)，7.7-7.3(m，8)，7.2(d，1)，7.0(d，1)，4.1-3.8(m，4)，3.9(m，3)，2.9(s，3)ppm。
B、按照类似的方法，制备以下式(I)的化合物：4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基甲基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒三氟乙酸盐，式(I)化合物，白色固体，NMR(DMSO-d6/TFA)10.2(s，1)，9.0(br s，2)，8.8(brs，2)，7.6-7.3(m，8)，7.0(d，1)，4.1(br s，2)，4.1(q，2)，4.1-3.8(m，4)，3.0(s，3)，1.2(t，3)ppm。
C、按照类似的方法，制备以下式(I)的化合物：4-羟基-3-[(4-(2-羧基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(羧甲基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-甲氧羰基丙-1-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(乙氧羰基甲基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基-3-氨基丙-1-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-2-氨基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-氨基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-乙氧羰基-3-氨基丙-1-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基-3-氨基丙-1-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基丙-1-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1，2-二羧基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1，1-二苯基-1-羧基甲基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1，1-二甲基-2-羧基-2-氨基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基2-氨基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-乙氧羰基-2-氨基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-氨基羰基-3-氯苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-二甲基氨基羰基-3-氯苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-氨基羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-二甲基氨基羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-(2-羧基乙基)苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-(2-乙氧羰基乙基)苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-羧基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-乙氧羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(5-羧基吡啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(5-乙氧羰基吡啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-甲基-5-羧基咪唑-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-甲基-5-甲氧羰基咪唑-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(5-羟基-6-羧基-1，2，4-三唑-3-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(5-羟基-6-乙氧羰基-1，2，4-三唑-3-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(5-羧基嘧啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(5-乙氧羰基嘧啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-氨基-5-羧基嘧啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-氨基-5-乙氧羰基嘧啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-羟基-5-羧基嘧啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；和4-羟基-3-[(4-(4-羟基-5-乙氧羰基嘧啶-2-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒。
D、用合适的氧化剂氧化上述制备的化合物，以制得下述化合物：4-羟基-3-[(4-(甲氧羰基甲基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基苯基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基苯基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(羧甲基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基乙基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-甲氧羰基丙-1-基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(乙氧羰基甲基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基-3-氨基丙-1-基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-2-氨基乙基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-氨基乙基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-乙氧羰基-3-氨基丙-1-基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基-3-氨基丙-1-基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基丙-1-基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1，2-二羧基乙基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基乙基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基乙基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1，1-二苯基-1-羧基甲基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1，1-二甲基-2-羧基-2-氨基乙基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基2-氨基乙基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-乙氧羰基-2-氨基乙基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-氨基羰基-3-氯苯基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-二甲基氨基羰基-3-氯苯基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-氨基羰基苯基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-二甲基氨基羰基苯基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-(2-乙氧羰基乙基)苯基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-羧基苯基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-乙氧羰基苯基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(5-羧基吡啶-2-基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(5-乙氧羰基吡啶-2-基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-甲基-5-羧基咪唑-2-基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-甲基-5-甲氧羰基咪唑-2-基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(5-羟基-6-羧基-1，2，4-三唑-3-基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(5-羟基-6-乙氧羰基-1，2，4-三唑-3-基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(5-羧基嘧啶-2-基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(5-乙氧羰基嘧啶-2-基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-氨基-5-羧基嘧啶-2-基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-氨基-5-乙氧羰基嘧啶-2-基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-羟基-5-羧基嘧啶-2-基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-羟基-5-乙氧羰基嘧啶-2-基)亚硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(甲氧羰基甲基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基苯基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基苯基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(羧甲基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基乙基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-甲氧羰基丙-1-基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(乙氧羰基甲基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基-3-氨基丙-1-基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-2-氨基乙基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-氨基乙基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-乙氧羰基-3-氨基丙-1-基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基-3-氨基丙-1-基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基丙-1-基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1，2-二羧基乙基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基乙基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基乙基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1，1-二苯基-1-羧基甲基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1，1-二甲基-2-羧基-2-氨基乙基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基2-氨基乙基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-乙氧羰基-2-氨基乙基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-氨基羰基-3-氯苯基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-二甲基氨基羰基-3-氯苯基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-氨基羰基苯基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-二甲基氨基羰基苯基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-(2-羧基乙基)苯基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-(2-乙氧羰基乙基)苯基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-羧基苯基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-乙氧羰基苯基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(5-羧基吡啶-2-基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(5-乙氧羰基吡啶-2-基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-甲基-5-羧基咪唑-2-基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-甲基-5-甲氧羰基咪唑-2-基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(5-羟基-6-羧基-1，2，4-三唑-3-基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(5-羟基-6-乙氧羰基-1，2，4-三唑-3-基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(5-羧基嘧啶-2-基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(5-乙氧羰基嘧啶-2-基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-氨基-5-羧基嘧啶-2-基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-氨基-5-乙氧羰基嘧啶-2-基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-羟基-5-羧基嘧啶-2-基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；和4-羟基-3-[(4-(4-羟基-5-乙氧羰基嘧啶-2-基)硫酰基-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒。
                       实施例2
本实施例说明代表性口服药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，例如4-羟基-3-[(4-(2-甲氧碳基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒：
    A、 成分              ％wt./wt.
       本发明的化合物      20.0％
       乳糖                   79.5％
       硬脂酸镁               0.5％
将上述成分混合，并充入硬壳明胶胶囊中，每一粒胶囊包含100mg。
    B、 成分                 ％wt./wt.
       本发明的化合物         20.0％
       硬脂酸镁               0.9％
       淀粉                   8.6％
       乳糖                   69.6％
       PVP(聚乙烯吡咯烷酮)    0.9％
将除硬脂酸镁外的其它成分合并，用水作为造粒液体进行造粒。然后将其干燥，再与硬脂酸镁混合，用适宜的压片机形成药片。
    C、 成分
       本发明的化合物         0.1g
       丙二醇                 20.0g
       聚乙二醇400            20.0g
       多乙氧基醚80           1.0g
       水                     至100ml
将本发明的化合物溶解于丙二醇、聚乙二醇400和多乙氧基醚80中。然后在搅拌下加入足量的水，得到100ml的溶液，将其过滤，装瓶。
     D、 成分                  ％wt./wt.
        本发明的化合物          20.0％
        花生油                  78.0％
        Span 60                 2.0％
将上述成分熔融，混合，装入软弹性胶囊中。
     E、 成分                  ％wt./wt.
        本发明的化合物          1.0％
        甲基或羧甲基纤维素      2.0％
        0.9％盐水               至100ml
将本发明的化合物溶解于纤维素/盐水溶液中，过滤，装瓶使用。
                      实施例3
本实施例说明代表性非肠胃道给药的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，例如4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒：
       成分
      本发明的化合物             0.02g
      丙二醇                     20.0g
      聚乙二醇400                20.0g
      多乙氧基醚80         1.0g
      0.9％盐水溶液        至100ml
将本发明的化合物溶解于丙二醇、聚乙二醇400和多乙氧基醚80中。然后在搅拌下加入足量的0.9％盐水溶液，得到100ml的I.V.溶液，将其通过0.2μ的膜过滤材料过滤，在无菌条件下包装。
                      实施例4
本实施例说明代表性栓剂形式的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，例如4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒：
       成分              ％wt./wt.
      本发明的化合物      1.0％
      聚乙二醇1000        74.5％
      聚乙二醇4000        24.5％
在蒸汽浴中，将各种成分熔化在一起并混合，将其倒入包含2.5g总重量的模子中。
                      实施例5
本实施例说明代表性吹入剂的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，例如4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒：
      成分                  ％wt./wt.
     微粉化的本发明化合物    1.0％
     微粉化的乳糖            99.0％
将两种成分磨碎，混合，包装在备有剂量泵的吹药器中。
                      实施例6
本实施例说明代表性喷雾剂形式的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，例如4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒：
      成分                  ％wt./wt.
     本发明的化合物          0.005％
     水                      89.995％
     乙醇                    10.000％
将本发明的化合物溶解于乙醇中，掺入水。然后将制剂包装在备有剂量泵的喷雾器中。
                     实施例7
本实施例说明代表性气溶胶形式的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，例如4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒：
        成分                ％wt./wt.
       本发明的化合物        0.10％
       喷射剂11/12           98.90％
       油酸                  1.00％
将本发明的化合物分散于油酸和喷射剂中。然后将形成的混合物倒入备有计量阀的气溶胶容器中。
                     实施例8
            (对因子Xa和凝血酶的体外实验)
该实验说明了本发明的化合物对因子Xa、凝血酶和组织纤溶酶原活化因子的活性。该活性是由酶对肽p-硝基酰苯胺(p-nitroanilide)裂解的初始速度确定的。裂解产物对硝基苯胺在405nm处理吸收，摩尔消光系数为9920M-1cm-1。试剂和溶液：二甲亚砜(DMSO)(Baker分析级)。实验缓冲液：
50mM TrisHCl，150mM NaCl，2.5mM CaCl2，和0.1％聚乙二醇6000，pH7.5。酶(Enzyme Research Lab.)：
1.人因子Xa储液：0.281mg/ml，在实验缓冲液中，在-80℃下贮藏(工作溶液(2×)：106ng/ml或2nM，在实验缓冲液中，使用前制备)。
2.人凝血酶储液：在-80℃下贮藏(工作溶液(2×)：1200ng/ml或40nM，在实验缓冲液中，使用前制备)。
3.人组织纤溶酶原活化因子(tPA)(Two chains，Sigma)储液：1mg/ml，在-80℃下贮藏(工作溶液(2×)：1361ng/ml，在实验缓冲液中，使用前制备)。显色底物(Phamaacia Hepar Inc.)：
1.S2222(FXa实验)储液：6mM，在去离子H2O中，在4℃下贮藏(工作溶液(4×)：656μM，在实验缓冲液中)。
2.S2302(凝血酶实验)储液：10mM，在去离子H2O中，在4℃下贮藏(工作溶液(4×)：1200μM，在实验缓冲液中)。
3.S2288(tPA实验)储液：10mM，在去离子H2O中，在4℃下贮藏(工作溶液(4×)：1484μM，在实验缓冲液中。标准抑制剂化合物储液：
5mM，在DMSO中，在-20℃下贮藏。测试化合物(本发明的化合物)储液：
10mM，在DMSO中，在-20℃下贮藏。实验过程：
实验是在总体积为200μL的96孔微量滴定板中进行。实验组分的最后浓度为50mM TrisHCl、150mM NaCl、2.5mM CaCl2、0.1％聚乙二醇6000，pH7.5，其中存在或不存在以下述浓度的标准抑制剂或测试化合物及酶和底物：(1)1nM因子Xa和164μM S2222；(2)20nM凝血酶和300μM S2302；(3)10nM tPA和371μM S2228。在本实验中，在1-3稀释液中标准抑制剂化合物的浓度为5μM-0.021μM。在本实验中，在1-3稀释液中测试化合物的浓度通常为10μM-0.041μM。对于强效力测试化合物，在因子Xa实验中采用的浓度须进一步稀释100倍(100nM-0.41nM)或1000倍(10nM-0.041nM)。在本实验的实验条件下，采用的所有底物浓度等于其Km值。实验在室温下进行。
实验的第一步是制备10mM测试化合物的储液(DMSO作溶剂)(对于因子Xa实验，应将强效力测试化合物10mM的储液进一步稀释至0.1-0.01mM)，随后，在96深孔板中按照如下所述，采用Biomek1000(或Multiprobe 204)对10mM的储液进行一系列的稀释，制备测试化合物工作溶液(4×)：
(a)分两步稀释10mM储液1至250∶1至100，然后1至2.5，制得40μM的工作溶液(实验缓冲液作溶剂)；
(b)制备另外五份40μM溶液的系列稀释液(1∶3)(各浓度下各600μl)。总共六份稀释的测试化合物溶液用于本实验中。
按照如上述对测试化合物进行相同的稀释步骤，制备标准抑制剂化合物(5mM储液)或DMSO(对照)。
实验的第二步是用Biomek或MP204，将50μl的测试化合物工作溶液(4×)(40μM-0.164μM)分配于微量滴定板上，同样的过程重复进行一次。用Biomek或MP204向该溶液中加入100μl的酶工作溶液(2×)。将形成的溶液在室温下培养10分钟。
用Biomek或MP204向该溶液中加入50μl的底物工作溶液(4×)。
在室温下，在THERMOmax板计数器中，以10秒为间隔，测量在405nm处的酶动力学，共测量5分钟。计算测试化合物的Ki值：
以头两分钟的读数值为基础计算酶速率，单位为mOD/min。采用EXCEL的扩展页(spread-sheet)，通过拟合数据成对数-对数方程(线性)或Morrison方程(非线性)确定IC50值。然后，将IC50值除以2得到Ki值。并从Morrison方程顺便计算3nM以下的Ki(因子Xa)值。
本发明的化合物在该实验中进行测试的结果表明，其具有抑制人因子Xa和人凝血酶的选择能力。
                      实施例9
              (人凝血酶原酶的体外实验)
该实验说明本发明化合物抑制凝血酶原酶的能力。凝血酶原酶(PTase)可催化激活前凝血酶产生片断1.2加上凝血酶与作为中间体的meizothrombin的过程。该实验是一个终点实验。由凝血酶(反应产物之一)的活性或由形成的凝血酶的数量/基于凝血酶标准曲线的时间(nM对mOD/min)测量凝血酶原酶的活性。为确定本发明化合物的IC50(PTase)，PTase活性以凝血酶活性(mOD/min)表示。材料：酶
1.人因子Va(Haematologic Technologies Inc.，Cat#HCVA-0110)工作溶液：1.0mg/ml，在50％甘油、2mM CaCl2中，在-20℃下贮藏。
2.人因子Xa(Enzyme Res.Lab.，Cat#HFXa 1011)工作溶液：0.281mg/ml，在实验缓冲液(无BSA)中，在-80℃下贮藏。
3.人前凝血酶(FII)(Enzyme Res.Lab.，Cat#HP1002)工作溶液：稀释FII至4.85mg/ml，在实验缓冲液(无BSA)中，在-80℃下贮藏。磷脂(PCPS)泡囊：
PCPS泡囊(80％PC，20％PS)按照下述方法的改进方法制备：Barenholz等，Biochemistry(1977)，第16卷，第2806-2810页。
磷脂酰丝氨酸(Avanti Polar Lipids，Inc.，Cat#840032)：
10mg/ml，在氯仿中，从脑纯化得到，在氮气或氩气及-20℃下贮藏。
磷脂酰胆碱(Avanti Polar Lipids，Inc.，Cat#850457)：
50mg/ml，在氯仿中，合成16∶0-18∶1棕榈酰-油酰，在氮气或氩气及-20℃下贮藏。Spectrozyme-TH(American Diagnostica Inc.，Cat#238L，50μmol，在室温下贮藏)工作溶液：溶解50μmol于10ml dH2O中。BAS(Sigma Chem Co.，Cat#A-7888，Fraction V，RIA级)。实验缓冲液：
50mM TrisHCl，pH7.5，150mM NaCl，2.5mM CaCl2，0.1％PEG6000(BDH)，0.05％BSA(Sigma，Fr.V，RIA级)。
对于单板实验，制备下述工作溶液：
1.凝血酶原酶复合物：
(a)100μM PCPS(27.5μl)的储液(4.36mM)，用实验缓冲液稀释至最终1200μl。
(b)25nM人因子Va：5.08μl的Va储液(1mg/ml)用实验缓冲液稀释至最终1200μl。
(c)5pM的人因子Xa：用实验缓冲液稀释因子Xa储液(0.281mg/ml)1∶1，220,000。制备至少1200μl。
按照PCPS、Va和Xa的顺序，合并等体积(1100μl)的每一种成分。在室温下静置5-10分钟，立即使用或贮藏在冰中(使用前升温至室温)。
2.6μM人前凝血酶(FII)：用实验缓冲液稀释124μL FII储液(4.85mg/ml)至最终1400μL。
3.20mM EDTA/实验缓冲液：0.8ml的0.5M EDTA(pH8.5)加上19.2ml实验缓冲液。
4.0.2mM Spectrozyme-TH/EDTA缓冲液：0.44ml的SPTH储液(5mM)加上10.56ml的20mM EDTA/实验缓冲液。
5.测试化合物(本发明的化合物)：
从10mM储液(DMSO)制备工作溶液(5×)，制备一系列1∶3的稀释液。在6种浓度下重复对化合物进行的实验。实验条件和过程：
凝血酶原酶反应在包含PTase(20μM PCPS，5nM hFVa和1pMhFXa)、1.2μM人因子II及各种浓度测试化合物(5μM-0.021μM或更低浓度范围)的最终50μl的混合物中进行。加入PTase开始反应，在室温下培养6分钟。加入EDTA/缓冲液至最终10mM使反应停止。然后，在室温下，在THEROmax微量滴定计数器中，在作为底物的0.1mM Spectrozyme-TH存在下，在405nm处测量凝血酶(产物)的活性，测量5分钟(以10秒为间隔)。反应是在96孔的微量滴定板中进行的。
在实验的第一步中，将10μl的稀释后的测试化合物(5×)或缓冲液加入板中，重复操作一次。然后，将10μl的前凝血酶(hFII)(5×)加入每一个孔中。以后，将30μl的PTase加至每一个孔中，混合约30秒。然后，将滴定板在室温下培养6分钟。
第二步，将50μl的20mM EDTA(在实验缓冲液中)加入每一个孔中以使反应停止。将形成的溶液混合约10秒。再向每一个孔中加入100μl的0.2mM的Spectrozyme。然后，在Molecular Devices微量滴定板计数器中，以10秒为间隔，在405nm处测量凝血酶的反应速率，测量5分钟。计算：
凝血酶反应速率以mOD/min表示，使用来自5分钟反应的OD读数。采用对数-对数曲线拟合程序计算IC50值。
本发明的化合物进行该实验时，表明其具有抑制凝血酶原酶的能力。
                      实施例10
                     (体内实验)
下述实验说明本发明化合物作为抗凝剂的能力。
将雄性大鼠(250-330g)用戊巴比妥钠(90mg/kg，i.p.)麻醉，准备进行手术。向大鼠的左颈动脉中插入套管以测量血压，并且取血样检测凝块变化(前凝血酶时间(PT)和激活部分促凝血酶原激酶时间(aPTT))。将其尾静脉插管以对其施用测试化合物(即本发明的化合物和标准样)，并且进行促凝血酶原激酶灌注。经正中切口开腹，将距肾静脉2-3cm距离的腹腔静脉分开。所有在该腹腔静脉上2-3cm段的静脉分支进行结扎。完成手术后，在实验之前将大鼠稳定化。测试化合物以静脉内快速浓注法给药(t＝0)。3分钟以后(t＝3)，开始5分钟的促凝血酶原激酶灌注。在两分钟灌注后(t＝5)，将腹腔静脉在近端和远端结扎。将血管放置60分钟，此后，从大鼠上切除，将其切开，小心除去血块(如果存在的话)，称重。对结果的静态统计分析使用Wilcoxin配对有正负号的排列检验法进行。
本发明的化合物当进行该实验时，显示出抑制血液凝集的能力。
                   *  *  *  *  *  *
以上，参考具体的实施方案对本发明进行了详细描述，本领域的技术人员可以理解，在不背离本发明的精神实质和范围下可以进行各种变化，采用各种等同代换。此外，可以做出各种改进以适应目标特定的情形、材料、事物组成、过程、加工步骤。所有这些改进也均在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1、一种选自下式、为单一立体异构体或其混合物形式的化合物或其药学上可接受的盐：其中：A是-N＝；Z1和Z2独立地为-O-；R1是羟基；R2是-C(NH)NH2；R3为选择性被烷基取代的(1，2)-咪唑啉基；R4是氢；R5和R6独立地为卤素；R7为-S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11，其中n为0-2，m是1-4；R9分别独立地为氢、烷基、芳基、-C(O)OR12、-R14-C(O)OR12、-R14-C(O)N(R12)R13、-N(R12)R13、或-R14-N(R12)R13；R10彼此独立地为氢或烷基；R11是-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13；R12和R13彼此独立地为氢或烷基；而R14为异碳亚烷基或同碳亚烷基链。
2、如权利要求1的化合物，其中R3是1-甲基咪唑啉-2-基，以及R5和R6分别为氟。
3、如权利要求2的化合物，其是4-羟基-3-[(4-(甲氧羰基甲基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒。
4、一种选自下式、为单一立体异构体或其混合物形式的化合物或其药学上可接受的盐：其中：A是-N＝；Z1和Z2都为-O-；R1是氢、羟基或苄氧基；R2是-C(NH)NH2；R3为选择性地被烷基取代的(1，2)-咪唑啉基；R4为氢；R5和R6独立地为卤素；2R7为-S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16，其中n为0-2，p是0；R12和R13彼此独立地为氢、烷基或芳烷基；R16是被-(C(R12)R13)p-R11取代的苯基，其中p为0-2，R11是-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13。
5、如权利要求4所述的化合物，其中：R3为1-甲基咪唑啉-2-基；而R5和R6都为氟。
6、如权利要求5所述的化合物，其是4-羟基-3-[(4--(2-甲氧羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒。
7、一种选自下式、为单一立体异构体或其混合物形式的化合物或其药学上可接受的盐：其中：A是-N＝；Z1和Z2都为-O-；R1是氢、羟基或苄氧基；R2是-C(NH)NH2；R3为选择性地被烷基取代的(1，2)-咪唑啉基；R5和R6独立地为卤素；R7为-S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16，其中n为0-2，p是0-4；R12和R13彼此独立地为氢、烷基或芳烷基；R16是选自以下组的杂环系：吡啶基、咪唑基、三嗪基、四唑基、和嘧啶基，而且该杂环系选择性地被羟基、-N(R12)R13、或-C(O)OR13取代。
8、如权利要求7所述的化合物，其中：R3为1-甲基咪唑啉-2-基；而R5和R6都为氟。
9、一种用于治疗患有以血栓形成活性为特征之疾病的人的药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1-8之一所述的化合物以及药物学上可接受的赋形剂。
10、如权利要求1-8之一所述的化合物在制备用于治疗患有以血栓形成活性为特征之疾病的药物中的应用。
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