JP2002530401A - 抗凝血薬としてのポリヒドロキシル化複素環誘導体 - Google Patents
抗凝血薬としてのポリヒドロキシル化複素環誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、抗凝血薬としてのポリヒドロキシル化複素環誘導体に関する。
【解決手段】 抗凝血薬としてのポリヒドロキシル化複素環誘導体であって、下記の式からなる群から選択される化合物である。
【化28】
Description
【0001】 (発明の分野) 本発明は、酵素、Xa因子、を阻害することによって抗凝血薬として作用する
ポリヒドロキシル化単環 N−複素環誘導体、並びに薬物学的に容認されるそれ
らの塩に関するものである。また本発明は前記誘導体またはそれらの薬物学的に
容認される塩を含む医薬組成物及びそれらの使用法にも関係する。
ポリヒドロキシル化単環 N−複素環誘導体、並びに薬物学的に容認されるそれ
らの塩に関するものである。また本発明は前記誘導体またはそれらの薬物学的に
容認される塩を含む医薬組成物及びそれらの使用法にも関係する。
【0002】 (発明の背景) Xa因子はトリプシン様セリンプロテアーゼ酵素群の一メンバーである。Xa
因子とVa因子との1:1結合物はカルシウムイオン及びリン脂質の存在下でプ
ロトロンビナーゼ複合体を形成し、それはプロトロンビンをトロンビンに変換す
る。トロンビンはそれはそれでフィブリノーゲンをフィブリンに変換し、フィブ
リンは重合して不溶性フィブリンとなる。
因子とVa因子との1:1結合物はカルシウムイオン及びリン脂質の存在下でプ
ロトロンビナーゼ複合体を形成し、それはプロトロンビンをトロンビンに変換す
る。トロンビンはそれはそれでフィブリノーゲンをフィブリンに変換し、フィブ
リンは重合して不溶性フィブリンとなる。
【0003】 血液凝固カスケードにおいてはプロトロンビナーゼ複合体が内因系(表面活性
化)及び外因系(血管損傷−凝固組織因子)経路の収束点である(Biochemistry
(1991)、30巻、10363ページ;Cell(1988)、53巻、505
−518ページ)。血液凝固カスケードのモデルは凝固組織因子発現阻害因子(
TFPI)の作用機序の発見によってさらに正確になった(Seminars in Hemato
logy(1992)、29巻、159−161ページ)。TFPIは3つのクニッ
ツ型ドメインを有する循環性多ドメイン性セリンプロテアーゼインヒビターであ
り、遊離Xa因子に対してVa因子と競合する。Xa因子とTFPIとの二元式
複合体は、ひとたび形成されると、VIIa因子−凝固組織因子複合体の強力な阻
害因子となる。
化)及び外因系(血管損傷−凝固組織因子)経路の収束点である(Biochemistry
(1991)、30巻、10363ページ;Cell(1988)、53巻、505
−518ページ)。血液凝固カスケードのモデルは凝固組織因子発現阻害因子(
TFPI)の作用機序の発見によってさらに正確になった(Seminars in Hemato
logy(1992)、29巻、159−161ページ)。TFPIは3つのクニッ
ツ型ドメインを有する循環性多ドメイン性セリンプロテアーゼインヒビターであ
り、遊離Xa因子に対してVa因子と競合する。Xa因子とTFPIとの二元式
複合体は、ひとたび形成されると、VIIa因子−凝固組織因子複合体の強力な阻
害因子となる。
【0004】 血液凝固カスケードにおいて、Xa因子は二種類の明白な複合体によって、す
なわち“Xa出現”経路における凝固組織因子−VIIa複合体、及び“持続的X
a”経路のIXa−VIIIa複合体(TENase)によって活性化し得る。血
管損傷後、“Xa出現”経路が凝固組織因子(TF)によって活性化される。血
液凝固カスケードのアップ−レギュレーションは“持続的Xa”経路を介するX
a因子の産生増加によって起こる。血液凝固カスケードのダウン−レギュレーシ
ョンはXa因子−TFPI複合体の形成で起こる。これはXa因子を除去するだ
けでなく、さらに“Xa出現”経路による因子形成も阻害する。そのため血液凝
固カスケードは本来Xa因子によって調節されている。
なわち“Xa出現”経路における凝固組織因子−VIIa複合体、及び“持続的X
a”経路のIXa−VIIIa複合体(TENase)によって活性化し得る。血
管損傷後、“Xa出現”経路が凝固組織因子(TF)によって活性化される。血
液凝固カスケードのアップ−レギュレーションは“持続的Xa”経路を介するX
a因子の産生増加によって起こる。血液凝固カスケードのダウン−レギュレーシ
ョンはXa因子−TFPI複合体の形成で起こる。これはXa因子を除去するだ
けでなく、さらに“Xa出現”経路による因子形成も阻害する。そのため血液凝
固カスケードは本来Xa因子によって調節されている。
【0005】 トロンビンを生成するXa因子の働きを阻害して血液凝固を阻止する主な利点
は、トロンビンの多機能に対してXa因子が焦点性役割を有することである。ト
ロンビンはフィブリノーゲンのフィブリンへの変換、因子VIIIの因子VIIIAへ
の変換、因子Vの因子Vaへの変換及び因子XIの因子XIaへの変換を触媒す
るだけでなく、血小板も活性化するし、単球遊送因子でもあり、リンパ球及び平
滑筋細胞のためのマイトジェンでもある。トロンビンはトロンボモジュリンに結
合した際、因子Va及びVIIIaの in vivo 抗凝固性不活化物質であるタンパク
質Cを活性化する。循環中にトロンビンはアンチトロンビンIII(ATIII)及び
ヘパリンコファクターIIによって速やかに不活化される。その際の反応はヘパリ
ンまたはその他のプロテオグリカン関連グリコサミノグリカン類によって触媒さ
れる。他方、組織のトロンビンはプロテアーゼ、ネクシン、によって不活化され
る。トロンビンはその複数の細胞活性化機能を、独特の“係留(tethered)リガン
ド”トロンビンリセプターを介して(これはフィブリノーゲン結合及び分解に用
いられるものと同じアニオン結合部位及び活性部位を必要とする)(Cell(19
91)、54巻、1057ページ)、またトロンボモジュリン結合およびタンパ
ク質活性化によって達成する。このため、異なる種々の in vivo 分子標的グル
ープがトロンビンとの結合を競い合い、その後のタンパク質分解事象はどの細胞
型が、またはどのリセプター、モジュレーター、基質またはインヒビターがトロ
ンビンと結合したかによって非常に異なる生理学的結末に達する。
は、トロンビンの多機能に対してXa因子が焦点性役割を有することである。ト
ロンビンはフィブリノーゲンのフィブリンへの変換、因子VIIIの因子VIIIAへ
の変換、因子Vの因子Vaへの変換及び因子XIの因子XIaへの変換を触媒す
るだけでなく、血小板も活性化するし、単球遊送因子でもあり、リンパ球及び平
滑筋細胞のためのマイトジェンでもある。トロンビンはトロンボモジュリンに結
合した際、因子Va及びVIIIaの in vivo 抗凝固性不活化物質であるタンパク
質Cを活性化する。循環中にトロンビンはアンチトロンビンIII(ATIII)及び
ヘパリンコファクターIIによって速やかに不活化される。その際の反応はヘパリ
ンまたはその他のプロテオグリカン関連グリコサミノグリカン類によって触媒さ
れる。他方、組織のトロンビンはプロテアーゼ、ネクシン、によって不活化され
る。トロンビンはその複数の細胞活性化機能を、独特の“係留(tethered)リガン
ド”トロンビンリセプターを介して(これはフィブリノーゲン結合及び分解に用
いられるものと同じアニオン結合部位及び活性部位を必要とする)(Cell(19
91)、54巻、1057ページ)、またトロンボモジュリン結合およびタンパ
ク質活性化によって達成する。このため、異なる種々の in vivo 分子標的グル
ープがトロンビンとの結合を競い合い、その後のタンパク質分解事象はどの細胞
型が、またはどのリセプター、モジュレーター、基質またはインヒビターがトロ
ンビンと結合したかによって非常に異なる生理学的結末に達する。
【0006】 タンパク質 アンチスタシン、及びダニ抗凝固ペプチド(TAP)に関する公
表されたデータは、Xa因子インヒビターが効率的抗凝固物質であることを証明
した(Thrombosis and Haemostasis(1992)、67巻、371−376ペー
ジ;Science(1990)、248巻、593−596ページ)。
表されたデータは、Xa因子インヒビターが効率的抗凝固物質であることを証明
した(Thrombosis and Haemostasis(1992)、67巻、371−376ペー
ジ;Science(1990)、248巻、593−596ページ)。
【0007】 Xa因子の活性部位はメカニズム−ベース−インヒビターまたは密着結合イン
ヒビターどちらかによってブロックされ得る(密着結合インヒビターは酵素とイ
ンヒビターとの間の共有結合がないという点でメカニズム−ベース−インヒビタ
ーとは異なる)。メカニズム−ベース−インヒビターには可逆性と非可逆性の二
種類が知られている。この二種類は酵素−インヒビター−結合の加水分解され易
さによって区別される(Thrombosis Res.(1992)67巻、221−231
ページ;Trends Pharmacol.Sci.(1987)8巻、303−307ページ)。
グアニジノ化合物系は密着結合インヒビターの例である(Thrombosis Res.(1
980)、19巻、339−349ページ)。 アリールスルホニル−アルギニン−ピペリジン−カルボン酸誘導体(Biochem.(
1984)23巻、85−90ページ)、並びに3−アミジノフェニルアリール
誘導体を含むアリールアミジン含有化合物系列(Thrombosis Res.(1983)
29巻、635−642ページ)、及びビス(アミジノ)ベンジルシクロケトン
類(Thrombosis Res.(1980)17巻、545−548ページ)もトロンビ
ンの密着結合インヒビターであることが判明した。しかしこれらの化合物はXa
因子に対しては低い選択性しか示さなかった。
ヒビターどちらかによってブロックされ得る(密着結合インヒビターは酵素とイ
ンヒビターとの間の共有結合がないという点でメカニズム−ベース−インヒビタ
ーとは異なる)。メカニズム−ベース−インヒビターには可逆性と非可逆性の二
種類が知られている。この二種類は酵素−インヒビター−結合の加水分解され易
さによって区別される(Thrombosis Res.(1992)67巻、221−231
ページ;Trends Pharmacol.Sci.(1987)8巻、303−307ページ)。
グアニジノ化合物系は密着結合インヒビターの例である(Thrombosis Res.(1
980)、19巻、339−349ページ)。 アリールスルホニル−アルギニン−ピペリジン−カルボン酸誘導体(Biochem.(
1984)23巻、85−90ページ)、並びに3−アミジノフェニルアリール
誘導体を含むアリールアミジン含有化合物系列(Thrombosis Res.(1983)
29巻、635−642ページ)、及びビス(アミジノ)ベンジルシクロケトン
類(Thrombosis Res.(1980)17巻、545−548ページ)もトロンビ
ンの密着結合インヒビターであることが判明した。しかしこれらの化合物はXa
因子に対しては低い選択性しか示さなかった。
【0008】 (関連開示) 欧州公開特許出願0 540 051(ナガハラら)は芳香族アミジン誘導体類
を記載している。これらの誘導体はXa因子の可逆的阻害によって強力な抗凝固
効果を示すことができると述べられている。
を記載している。これらの誘導体はXa因子の可逆的阻害によって強力な抗凝固
効果を示すことができると述べられている。
【0009】 ∀,∀'−ビス(アミジノベンジリデン)シクロアルカノン類および、∀,∀'−
ビス(アミジノ−ベンジル)シクロアルカノン類の合成は Pharmazie(1977
)、32巻、3号、141−145ページに記載されている。これらの化合物は
セリンプロテアーゼインヒビターであることが開示されている。
ビス(アミジノ−ベンジル)シクロアルカノン類の合成は Pharmazie(1977
)、32巻、3号、141−145ページに記載されている。これらの化合物は
セリンプロテアーゼインヒビターであることが開示されている。
【0010】 米国特許第5,451,700号(モリッセイ(Morrissey)ら)にはアミジノ
化合物類が記載されている。これらの化合物は選択的LTB4リセプター拮抗物
質として有用であると述べられている。
化合物類が記載されている。これらの化合物は選択的LTB4リセプター拮抗物
質として有用であると述べられている。
【0011】 米国特許第5,612,363号(モハン(Mohan)ら)はN,N−ジ(アリー
ル)環状尿素誘導体類を記載している。これらの化合物はXa因子インヒビター
であり、そのため抗凝血薬として有用であると述べられている。
ル)環状尿素誘導体類を記載している。これらの化合物はXa因子インヒビター
であり、そのため抗凝血薬として有用であると述べられている。
【0012】 米国特許第5,633,381号(デリアス(Delias)ら)は置換ビス(フェニ
ルメチレン)シクロケトンの(Z、Z)、(Z、E)及び(E、Z)異性体を記
載している。これらの化合物はXa因子インヒビターとして開示されており、そ
のため抗凝血薬として有用である。
ルメチレン)シクロケトンの(Z、Z)、(Z、E)及び(E、Z)異性体を記
載している。これらの化合物はXa因子インヒビターとして開示されており、そ
のため抗凝血薬として有用である。
【0013】 PCT公開特許出願WO/96/28427(ブックマン(Buckman)ら)は
ベンズアミジン誘導体類を記載している。これらの化合物はXa因子インヒビタ
ーであり、そのため抗凝血薬として有用であると述べられている。
ベンズアミジン誘導体類を記載している。これらの化合物はXa因子インヒビタ
ーであり、そのため抗凝血薬として有用であると述べられている。
【0014】 PCT公開特許出願WO/97/21437(アルナイツ(Arnaiz)ら)はナ
フチル置換ベンゾイミダゾール誘導体を記載している。これらの化合物はXa因
子インヒビターとして開示され、したがって抗凝血薬として有用である。
フチル置換ベンゾイミダゾール誘導体を記載している。これらの化合物はXa因
子インヒビターとして開示され、したがって抗凝血薬として有用である。
【0015】 PCT公開特許出願WO/97/29067(コチャニー(Kochanny)ら)は
アミノ酸及びヒドロキシ酸誘導体によって置換されたベンズアミジン誘導体を記
載している。これらの化合物はXa因子インヒビターであり、したがって抗凝血
薬として有用であると述べられている。
アミノ酸及びヒドロキシ酸誘導体によって置換されたベンズアミジン誘導体を記
載している。これらの化合物はXa因子インヒビターであり、したがって抗凝血
薬として有用であると述べられている。
【0016】 上記の参考文献、公開特許出願及び米国特許はそのまま参考として本明細書に
組み込まれる。
組み込まれる。
【0017】 (発明の概要) 本発明は、ヒトXa因子を阻害し、それにより血栓生成活性を特徴とする疾病
状態を治療する医薬品として有用である化合物類、または薬物学的に容認される
それらの塩類に関するものである。
状態を治療する医薬品として有用である化合物類、または薬物学的に容認される
それらの塩類に関するものである。
【0018】 よって一面では、本発明は下記の式からなる群から選択される化合物であって
;
;
【化13】 上記式中、 Aは−C(R8)=または−N=(R8は水素、アルキルまたはハロ)である; Z1は−O−、−N(R9)−、−CH2O−または−S(O)n−(ここでnは0
から2まで)である; Z2は−O−、−N(R9)−、−OCH2−または−S(O)N−(ここでnは0
から2まで)である; R1及びR4は各々独立的に水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−OR9、−C(O
)OR9、−C(O)N(R9)R10−、−N(R9)R10、−N(R9)C(O)
R9−、または−N(H)S(O)2R11であり; R2は−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR9、−C(NH)N(H)
C(O)OR11、−C(NH)N(H)C(O)R9、−C(NH)N(H)S
(O)2R11、または−C(NH)N(H)C(O)N(H)R9である; R3は水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジノ、
−OR9、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR9、−C(O)N(R9 )R10、−R12−C(O)N(R9)R10、−CH(OH)C(O)N(R9)R 10 、−N(R9)R10、−R12−N(R9)R10、−C(O)OR9、−R12−C
(O)OR9、−N(R9)C(O)R9、(1、2)−テトラヒドロピリミジニ
ル(任意にアルキルによって置換される)、(1、2)−イミダゾリル(任意に
アルキルによって置換される)、または(1、2)−イミダゾリニル(任意にア
ルキルによって置換される)である; R5及びR6は独立的に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、−N(R 9 )R10、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)R10、−C(O)N(R9)C
H2C(O)N(R9)R10、−N(R9)C(O)N(R9)R10、−N(R9)
C(O)R10、−N(R9)S(O)2R11、または−N(R9)C(O)N(R9 )−CH2C(O)N(R9)R10であり; R7は−X−CH2−[C(R13)H]p−C(R13)H2、または−X−C([C
(R13)H]p−C(R13)H2)2Hであり、ここで pは0から5まで; Xは−O−、−S(O)n−(ここでnは0から2まで)または−N(R9 )−であり; 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1か
ら4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N(
R9)R10、−[CH2]n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、−
[CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[C
H2]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R10、
または−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10(ここで各nは独立的に
0から2までである)であり; 或いはR7は下記の式からなる群から選択され:
から2まで)である; Z2は−O−、−N(R9)−、−OCH2−または−S(O)N−(ここでnは0
から2まで)である; R1及びR4は各々独立的に水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−OR9、−C(O
)OR9、−C(O)N(R9)R10−、−N(R9)R10、−N(R9)C(O)
R9−、または−N(H)S(O)2R11であり; R2は−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR9、−C(NH)N(H)
C(O)OR11、−C(NH)N(H)C(O)R9、−C(NH)N(H)S
(O)2R11、または−C(NH)N(H)C(O)N(H)R9である; R3は水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジノ、
−OR9、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR9、−C(O)N(R9 )R10、−R12−C(O)N(R9)R10、−CH(OH)C(O)N(R9)R 10 、−N(R9)R10、−R12−N(R9)R10、−C(O)OR9、−R12−C
(O)OR9、−N(R9)C(O)R9、(1、2)−テトラヒドロピリミジニ
ル(任意にアルキルによって置換される)、(1、2)−イミダゾリル(任意に
アルキルによって置換される)、または(1、2)−イミダゾリニル(任意にア
ルキルによって置換される)である; R5及びR6は独立的に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、−N(R 9 )R10、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)R10、−C(O)N(R9)C
H2C(O)N(R9)R10、−N(R9)C(O)N(R9)R10、−N(R9)
C(O)R10、−N(R9)S(O)2R11、または−N(R9)C(O)N(R9 )−CH2C(O)N(R9)R10であり; R7は−X−CH2−[C(R13)H]p−C(R13)H2、または−X−C([C
(R13)H]p−C(R13)H2)2Hであり、ここで pは0から5まで; Xは−O−、−S(O)n−(ここでnは0から2まで)または−N(R9 )−であり; 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1か
ら4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N(
R9)R10、−[CH2]n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、−
[CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[C
H2]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R10、
または−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10(ここで各nは独立的に
0から2までである)であり; 或いはR7は下記の式からなる群から選択され:
【化14】 上記式中、qは0ないし4であり; pは0ないし5であり; 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1な
いし4)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N(R 9 )R10、−(CH2)n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、−[
CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[CH 2 ]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R10、ま
たは−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10(ここで各nは独立的に0
ないし2である);そして 各R14は−X−[CH2]r−または−X−CH2−[C(R13)H]r−で
あり、ここで 各rは独立的に0ないし5; 各Xは−O−、−S(O)n−(ここでnは0ないし2である)、ま
たはN(R9)であり; 各R13は独立的に−[CH(OR9)]m−CH2−OR9(ここでmは
1ないし4)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N
(R9)R10、−[CH2]n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、
−[CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[
CH2]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R10 、または−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10(ここで各nは独立的
に0ないし2)である; 各R9及びR10は独立的に水素、アルキル、アリール(任意にハロ、アルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアル
キルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置
換される)またはアラルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、
アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニ
トロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルア
ミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)であ
り; 各R11はアルキル、アリール(任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)、またはアラ
ルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキ
ル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、また
はジアルキルアミノカルボニルによって置換される)であり;そして 各R12は独立的にアルキレンまたはアルキリデン鎖である 化合物を立体異性体またはその混合物として提供し、または薬物学的に容認され
るそれらの塩類をも提供する。
いし4)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N(R 9 )R10、−(CH2)n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、−[
CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[CH 2 ]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R10、ま
たは−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10(ここで各nは独立的に0
ないし2である);そして 各R14は−X−[CH2]r−または−X−CH2−[C(R13)H]r−で
あり、ここで 各rは独立的に0ないし5; 各Xは−O−、−S(O)n−(ここでnは0ないし2である)、ま
たはN(R9)であり; 各R13は独立的に−[CH(OR9)]m−CH2−OR9(ここでmは
1ないし4)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N
(R9)R10、−[CH2]n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、
−[CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[
CH2]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R10 、または−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10(ここで各nは独立的
に0ないし2)である; 各R9及びR10は独立的に水素、アルキル、アリール(任意にハロ、アルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアル
キルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置
換される)またはアラルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、
アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニ
トロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルア
ミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)であ
り; 各R11はアルキル、アリール(任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)、またはアラ
ルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキ
ル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、また
はジアルキルアミノカルボニルによって置換される)であり;そして 各R12は独立的にアルキレンまたはアルキリデン鎖である 化合物を立体異性体またはその混合物として提供し、または薬物学的に容認され
るそれらの塩類をも提供する。
【0019】 他の一面において、本発明は血栓生成活性を特徴とする疾病状態を有するヒト
の治療に効力のある組成物であって、上記のような本発明の化合物または薬物学
的に容認されるそれらの塩類の治療的有効量と、薬物学的に容認される賦形薬と
を含んでなる組成物を提供する。
の治療に効力のある組成物であって、上記のような本発明の化合物または薬物学
的に容認されるそれらの塩類の治療的有効量と、薬物学的に容認される賦形薬と
を含んでなる組成物を提供する。
【0020】 また別の面において、本発明は血栓生成活性を特徴とする疾病状態のヒトを治
療する方法において、上記治療を必要とするヒトに本発明の化合物の治療的有効
量を投与することを含んでなる方法を提供する。
療する方法において、上記治療を必要とするヒトに本発明の化合物の治療的有効
量を投与することを含んでなる方法を提供する。
【0021】 また別の面において、本発明はXa因子の阻害によって軽快する疾病状態を有
するヒトを治療する方法において、上記治療を必要とするヒトに上記の本発明の
化合物の治療的有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。
するヒトを治療する方法において、上記治療を必要とするヒトに上記の本発明の
化合物の治療的有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。
【0022】 また別の面において、本発明は本発明の化合物の in vitro 投与によってヒト
Xa因子を阻害する方法を提供する。
Xa因子を阻害する方法を提供する。
【0023】 (発明の詳細な説明) 定義 明細書及び添付の請求の範囲に用いる下記の用語は、特に矛盾のない限り、以
下に示す意味を有する:
下に示す意味を有する:
【0024】 “アルキル”は炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、炭素原子1
ないし6個を有し、単結合によって他の分子部分に結合する直鎖または分岐炭化
水素鎖を指し、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソ−プロ
ピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1、1−ジメチルエチル(t−ブチル)等
がその例である。
ないし6個を有し、単結合によって他の分子部分に結合する直鎖または分岐炭化
水素鎖を指し、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソ−プロ
ピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1、1−ジメチルエチル(t−ブチル)等
がその例である。
【0025】 “アルコキシ”は式−ORaであらわされる基を指し、式中Raは上に定義した
アルキルであり、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、1−メチルエトキシ(
イソ−プロポキシ)、n−ブトキシ、n−ベントキシ、1、1−ジメチルエトキ
シ(t−ブトキシ)等がその例である。
アルキルであり、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、1−メチルエトキシ(
イソ−プロポキシ)、n−ブトキシ、n−ベントキシ、1、1−ジメチルエトキ
シ(t−ブトキシ)等がその例である。
【0026】 “アルコキシカルボニル”は式−C(O)ORaであらわされる基であり、式
中Raは上に定義したアルキルであり、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、n−プロポキシカルボニル、1−メチルエトキシカルボニル(イソ−プロポ
キシカルボニル)、n−ブトキシカルボニル、n−ペントキシカルボニル、1、
1−ジメチルエトキシカルボニル(t−ブトキシカルボニル)等がその例である
。
中Raは上に定義したアルキルであり、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、n−プロポキシカルボニル、1−メチルエトキシカルボニル(イソ−プロポ
キシカルボニル)、n−ブトキシカルボニル、n−ペントキシカルボニル、1、
1−ジメチルエトキシカルボニル(t−ブトキシカルボニル)等がその例である
。
【0027】 “アルキレン鎖”とは、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、炭
素原子1ないし6個を有する直鎖または分岐鎖二価基を指し、メチレン、エチレ
ン、プロピレン、n−ブチレン等がその例である。
素原子1ないし6個を有する直鎖または分岐鎖二価基を指し、メチレン、エチレ
ン、プロピレン、n−ブチレン等がその例である。
【0028】 “アルキリデン鎖”は炭素及び水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖不飽和
二価基であり、炭素原子1ないし6個を有する。ここで上記不飽和は二重結合と
してのみ存在し、一つの二重結合が上記鎖の第一炭素と上記分子の残部との間に
存在し得る。エチリデン、プロピリデン、n−ブチリデン等がその例である。
二価基であり、炭素原子1ないし6個を有する。ここで上記不飽和は二重結合と
してのみ存在し、一つの二重結合が上記鎖の第一炭素と上記分子の残部との間に
存在し得る。エチリデン、プロピリデン、n−ブチリデン等がその例である。
【0029】 “アリール”とはフェニルまたはナフチル基を言う。
【0030】 “アラルキル”は式−RaRbであらわされる基であって、式中Raは上に定義
せるアルキル基であり、上記アルキル基はRb、すなわち上に定義せるアリール
基によって置換されている基、例えばベンジル等の基を言う。
せるアルキル基であり、上記アルキル基はRb、すなわち上に定義せるアリール
基によって置換されている基、例えばベンジル等の基を言う。
【0031】 “アラルコキシ”は式−ORcであらわされる基であって、式中のRcは上に定
義せるアラルキル基であり、ベンジルオキシ等がその例である。
義せるアラルキル基であり、ベンジルオキシ等がその例である。
【0032】 “アミジノ”は式−C(NH)NH2であらわされる基である。
【0033】 “アミノカルボニル”は式−C(O)NH2であらわされる基である。
【0034】 “ジアルキルアミノ”は式−N(Ra)Raであらわされる基であり、式中、各
Raは独立的に上に定義せるアルキル基であり、ジメチルアミノ、メチルエチル
アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等がその例
である。
Raは独立的に上に定義せるアルキル基であり、ジメチルアミノ、メチルエチル
アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等がその例
である。
【0035】 “ジアルキルアミノカルボニル”は式−C(O)N(Ra)Raであらわされる
基であり、式中各Raは独立的に上に定義せるアルキル基であり、ジメチルアミ
ノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ
プロプルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニル等がその例である
。
基であり、式中各Raは独立的に上に定義せるアルキル基であり、ジメチルアミ
ノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ
プロプルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニル等がその例である
。
【0036】 “ハロ”とはブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロを指す。
【0037】 “ハロアルキル”とは、上に定義せるハロ基の1個以上によって置換された上
に定義せるアルキル基を言い、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリク
ロロメチル、2−トリフルオロエチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチ
ル、3−ブロモ−2−フルオロプロピル、1−ブロモメチル−2−ブロモエチル
等がその例である。
に定義せるアルキル基を言い、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリク
ロロメチル、2−トリフルオロエチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチ
ル、3−ブロモ−2−フルオロプロピル、1−ブロモメチル−2−ブロモエチル
等がその例である。
【0038】 “(1、2)−イミダゾリル”とは1−または2−位置において結合したイミ
ダゾリル基を言う。
ダゾリル基を言う。
【0039】 “(1、2)−イミダゾリニル”とは1−または2−位置において結合した4
、5−ジヒドロイミダゾリル基を言う。
、5−ジヒドロイミダゾリル基を言う。
【0040】 “モノアルキルアミノ”とは式−NHRaであらわされる基であって、式中、
Raは上に定義せるアルキル基であり、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ等がその例である。
Raは上に定義せるアルキル基であり、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ等がその例である。
【0041】 “モノアルキルアミノカルボニル”は式−C(O)NHRaであらわされる基
であって、式中Raは上に定義せるアルキル基であり、メチルアミノカルボニル
、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル等がその例である。
であって、式中Raは上に定義せるアルキル基であり、メチルアミノカルボニル
、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル等がその例である。
【0042】 “(1、2)−テトラヒドロピリミジニル”とは、1−または2−位置におい
て結合したテトラヒドロピリミジニル基を言う。
て結合したテトラヒドロピリミジニル基を言う。
【0043】 “任意の”または“任意に”は、その後に述べられる事象または事情が起きて
も起きなくてもよいことを意味し、またその記述が、前記事象または事情が起き
る場合も起きない場合も含むことを意味する。例えば“任意に置換されたアリー
ル”とは、そのアリール基が置換されていても置換されていなくてもよく、その
記述が置換されたアリール基及び置換基を含まないアリール基の両方を含むこと
を意味する。
も起きなくてもよいことを意味し、またその記述が、前記事象または事情が起き
る場合も起きない場合も含むことを意味する。例えば“任意に置換されたアリー
ル”とは、そのアリール基が置換されていても置換されていなくてもよく、その
記述が置換されたアリール基及び置換基を含まないアリール基の両方を含むこと
を意味する。
【0044】 “薬物学的に容認される塩”は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
【0045】 “薬物学的に容認される酸付加塩”とは、生物学的またはその他の不都合のな
い遊離塩基の生物学的有益性及び特性を保持し、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
、燐酸等の無機酸及び酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、
ピルビン酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、琥珀酸、フマール酸、酒石酸、クエ
ン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸で形成された塩を言う。
い遊離塩基の生物学的有益性及び特性を保持し、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
、燐酸等の無機酸及び酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、
ピルビン酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、琥珀酸、フマール酸、酒石酸、クエ
ン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸で形成された塩を言う。
【0046】 “薬物学的に容認される塩基付加塩”とは、生物学にまたはその他に不都合の
ない遊離酸の、生物学的有益性及び特性を保持している塩類を言う。これらの塩
は無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することによって合成される。無機塩
基に由来する塩には、ナトリウム−、カリウム−、リチウム−、アンモニウム−
、カルシウム−、マグネシウム−、鉄−、亜鉛−、銅−、マンガン−、アルミニ
ウム塩等がある。ただしこれらに制限するものではない。好ましい無機塩はアン
モニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。有機
塩基に由来する塩には、非制限的に、第一、第二、第三アミン類、天然に存在す
る置換アミンを含む置換アミン類、環状アミン類及び塩基性イオン交換樹脂、例
えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、
2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン
、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エ
チレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、
ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等である。特
に好ましい有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン
、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
ない遊離酸の、生物学的有益性及び特性を保持している塩類を言う。これらの塩
は無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することによって合成される。無機塩
基に由来する塩には、ナトリウム−、カリウム−、リチウム−、アンモニウム−
、カルシウム−、マグネシウム−、鉄−、亜鉛−、銅−、マンガン−、アルミニ
ウム塩等がある。ただしこれらに制限するものではない。好ましい無機塩はアン
モニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。有機
塩基に由来する塩には、非制限的に、第一、第二、第三アミン類、天然に存在す
る置換アミンを含む置換アミン類、環状アミン類及び塩基性イオン交換樹脂、例
えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、
2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン
、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エ
チレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、
ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等である。特
に好ましい有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン
、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【0047】 “治療的有効量”とは、本発明の化合物を必要とするヒトに投与した際の本発
明の化合物の量が、以下に定義せる血栓生成活性を特徴とする疾病状態の効果的
治療のために十分である本発明の化合物の量を言う。“治療的有効量”である本
発明の化合物の量は、化合物そのもの、上記疾病状態及びその重症度、及び治療
すべき患者の年齢によって変動するが、熟練せる当業者は彼自身の知識及び本開
示によって日常的に決定することができる。
明の化合物の量が、以下に定義せる血栓生成活性を特徴とする疾病状態の効果的
治療のために十分である本発明の化合物の量を言う。“治療的有効量”である本
発明の化合物の量は、化合物そのもの、上記疾病状態及びその重症度、及び治療
すべき患者の年齢によって変動するが、熟練せる当業者は彼自身の知識及び本開
示によって日常的に決定することができる。
【0048】 ここに使用する用語“治療する”または“治療”は、血栓生成活性を特徴とす
るヒトの疾病状態を処置することを含み、次の事が含まれる: (i)特に上記の疾病状態の素因を有するが、まだその疾患にかかっていると診
断されていないヒトにおいて、上記疾病状態の発生を予防する (ii)上記疾病状態を阻止する、すなわちその発生を止める;または (iii)上記疾病状態を軽快する、すなわち上記疾病状態を後退させる。
るヒトの疾病状態を処置することを含み、次の事が含まれる: (i)特に上記の疾病状態の素因を有するが、まだその疾患にかかっていると診
断されていないヒトにおいて、上記疾病状態の発生を予防する (ii)上記疾病状態を阻止する、すなわちその発生を止める;または (iii)上記疾病状態を軽快する、すなわち上記疾病状態を後退させる。
【0049】 本明細書に記載される各反応の収率は理論値のパーセントとしてあらわされる
。
。
【0050】 本発明の化合物またはそれらの薬物学的に容認される塩類は不斉炭素原子、酸
化硫黄原子または第四窒素原子を構造中に有する。したがって本発明の化合物及
びそれらの薬物学的に容認される塩類は単一の立体異性体、ラセミ体として、そ
してエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物として存在し得る。上記化合
物類は幾何異性体としても存在し得る。このような立体異性体、ラセミ体及びそ
れらの混合物、及び幾何異性体は全て本発明の範囲内とする。
化硫黄原子または第四窒素原子を構造中に有する。したがって本発明の化合物及
びそれらの薬物学的に容認される塩類は単一の立体異性体、ラセミ体として、そ
してエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物として存在し得る。上記化合
物類は幾何異性体としても存在し得る。このような立体異性体、ラセミ体及びそ
れらの混合物、及び幾何異性体は全て本発明の範囲内とする。
【0051】 本明細書に用いられる命名法は、本発明の化合物をベンズアミジンのポリヒド
ロキシ誘導体と命名するI.U.P.A.C.法の変法である。例えば、下記の
式から選択される本発明の化合物において
ロキシ誘導体と命名するI.U.P.A.C.法の変法である。例えば、下記の
式から選択される本発明の化合物において
【化15】 上記式中、Aは−N=、Z1及びZ2は両方とも−O−であり、R1及びR4は両方
とも水素であり、R2は−C(NH)NH2、R3は−C(O)N(R9)R10(こ
こでR9及びR10は両方ともメチル)、R5及びR6は両方ともフルオロ、R7は下
記の式から選択され:
とも水素であり、R2は−C(NH)NH2、R3は−C(O)N(R9)R10(こ
こでR9及びR10は両方ともメチル)、R5及びR6は両方ともフルオロ、R7は下
記の式から選択され:
【化16】 上記式中−R14−はテトラヒドロフラニル部分の2−位置にあり、−X−(CH 2 )p(ここでXは−O−、pは1)、qは3であり、1つのR13はテトラヒドロ
フラニル部分の3の位置にあってジメチルアミノであり、もう1つのR13はテト
ラヒドロフラニル部分の4−位置にあってヒドロキシであり、もう1つのR13は
テトラヒドロフラニル部分の5−位置にあって−CH2−OHである前記化合物
;すなわち下記の式:
フラニル部分の3の位置にあってジメチルアミノであり、もう1つのR13はテト
ラヒドロフラニル部分の4−位置にあってヒドロキシであり、もう1つのR13は
テトラヒドロフラニル部分の5−位置にあって−CH2−OHである前記化合物
;すなわち下記の式:
【化17】 であらわされる化合物は本明細書では3−[[3、5−ジフルオロ−6−[3−
(ジメチルアミノカルボニル)フェノキシ]−4−[[3−ジメチルアミノ−4
−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル]メト
キシ]ピリジン−2−イル]オキシ]ベンズアミジンと命名される。
(ジメチルアミノカルボニル)フェノキシ]−4−[[3−ジメチルアミノ−4
−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル]メト
キシ]ピリジン−2−イル]オキシ]ベンズアミジンと命名される。
【0052】 本発明の目的では、括弧は主原子の置換基を示すために用いられ、角型括弧は
置換基の反復部分を示すために用いられる。例えば、−X−CH2−[C(R13
)H]p−C(R13)H2(ここでpは2とする)は、下記の式であらわされる置
換基を意味する:
置換基の反復部分を示すために用いられる。例えば、−X−CH2−[C(R13
)H]p−C(R13)H2(ここでpは2とする)は、下記の式であらわされる置
換基を意味する:
【化18】
【0053】 有用性及び投与 A.有用性 本発明の化合物はセリンプロテアーゼ、Xa因子、のインヒビターである。し
たがって凝固カスケードにおけるXa因子の役割に基づく血栓生成活性を特徴と
する疾病状態に有用である(前述の本発明の背景を参照されたい)。これら化合
物の主な適応症は心筋梗塞後の長期間にわたるリスクの予防である。その他の適
応症は整形外科手術後の深部静脈血栓症(DVT)の予防または一過性虚血発作
後の選択された患者の予防である。本発明の化合物は、DVT、またはその他の
種類、例えば冠状動脈バイパスグラフトや経皮経管冠状動脈拡張術等の外科手術
のためにクマリンを現在使用中である適応症患者にも有用であるかも知れない。
これらの化合物は、急性前骨髄球性白血病、糖尿病、多発性骨髄腫、敗血症性シ
ョック関連性播種性血管内血液凝固、電撃性紫斑病関連性感染症、成人呼吸窮迫
症候群、不安定狭心症に関係する血栓性合併症、及び大動脈または代用血管と関
係する血栓性合併症の治療にも有用である。これらの化合物は血栓性疾患の予防
、特にこのような疾患の発生リスクの高い患者における上記疾患の予防に有用で
ある。
たがって凝固カスケードにおけるXa因子の役割に基づく血栓生成活性を特徴と
する疾病状態に有用である(前述の本発明の背景を参照されたい)。これら化合
物の主な適応症は心筋梗塞後の長期間にわたるリスクの予防である。その他の適
応症は整形外科手術後の深部静脈血栓症(DVT)の予防または一過性虚血発作
後の選択された患者の予防である。本発明の化合物は、DVT、またはその他の
種類、例えば冠状動脈バイパスグラフトや経皮経管冠状動脈拡張術等の外科手術
のためにクマリンを現在使用中である適応症患者にも有用であるかも知れない。
これらの化合物は、急性前骨髄球性白血病、糖尿病、多発性骨髄腫、敗血症性シ
ョック関連性播種性血管内血液凝固、電撃性紫斑病関連性感染症、成人呼吸窮迫
症候群、不安定狭心症に関係する血栓性合併症、及び大動脈または代用血管と関
係する血栓性合併症の治療にも有用である。これらの化合物は血栓性疾患の予防
、特にこのような疾患の発生リスクの高い患者における上記疾患の予防に有用で
ある。
【0054】 その他に本発明の化合物は凝固カスケードの他のコンポーネントを阻止せずに
Xa因子を選択的に阻止するための in vitro 及び in vivo 診断試薬としても
有用である。
Xa因子を選択的に阻止するための in vitro 及び in vivo 診断試薬としても
有用である。
【0055】 B.試験 本発明の化合物のXa因子阻害効果を証明するための主なバイオアッセイは、
セリンプロテアーゼ、試験すべき本発明の化合物、基質及び緩衝液のみを含む簡
単な色素生成試験である(例えば Thrombosis Res.(1979)、16巻、24
5−254ページ、を参照されたい)。例えば4種類の組織ヒトセリンプロテア
ーゼ―すなわち遊離Xa因子、プロトロンビナーゼ、トロンビン(IIa)及び組
織プラスミノーゲン活性化酵素(tPA)―が主要バイオアッセイに用いられる
。tPAアッセイは、線維素溶解過程の阻止における不都合な副作用を証明する
ために用いられ、成功している(例えば J.Med.Chem.(1993)、36巻、3
14−319ページ、を参照されたい)
セリンプロテアーゼ、試験すべき本発明の化合物、基質及び緩衝液のみを含む簡
単な色素生成試験である(例えば Thrombosis Res.(1979)、16巻、24
5−254ページ、を参照されたい)。例えば4種類の組織ヒトセリンプロテア
ーゼ―すなわち遊離Xa因子、プロトロンビナーゼ、トロンビン(IIa)及び組
織プラスミノーゲン活性化酵素(tPA)―が主要バイオアッセイに用いられる
。tPAアッセイは、線維素溶解過程の阻止における不都合な副作用を証明する
ために用いられ、成功している(例えば J.Med.Chem.(1993)、36巻、3
14−319ページ、を参照されたい)
【0056】 Xa因子を阻害する本発明の化合物の有用性を証明するために役立つもう一つ
のバイオアッセイは、クエン酸加血漿中の遊離Xa因子に対する上記化合物類の
効力を明らかにする。例えば、本発明の化合物の抗凝固効果をプロトロンビン時
間(PT)または活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)を用いて試験
し、他方上記化合物類の選択性をトロンビン凝固時間(TCT)アッセイでチェ
ックする。第一の酵素アッセイのK1とクエン酸加血漿中におけるXa因子のK1 との相関関係によって、血漿中のその他成分と相互作用し、或いはその成分によ
って不活性化される化合物をスクリーニングする。K1とPT延長との相関性は
、遊離Xa因子阻害アッセイにおける効力を臨床的凝固試験における効力に置き
換える得ることを in vitro で証明するために必要である。その上、クエン酸加
血漿中のPT延長を用いることによって、その後の薬力学的研究における作用持
続時間を測定できる。
のバイオアッセイは、クエン酸加血漿中の遊離Xa因子に対する上記化合物類の
効力を明らかにする。例えば、本発明の化合物の抗凝固効果をプロトロンビン時
間(PT)または活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)を用いて試験
し、他方上記化合物類の選択性をトロンビン凝固時間(TCT)アッセイでチェ
ックする。第一の酵素アッセイのK1とクエン酸加血漿中におけるXa因子のK1 との相関関係によって、血漿中のその他成分と相互作用し、或いはその成分によ
って不活性化される化合物をスクリーニングする。K1とPT延長との相関性は
、遊離Xa因子阻害アッセイにおける効力を臨床的凝固試験における効力に置き
換える得ることを in vitro で証明するために必要である。その上、クエン酸加
血漿中のPT延長を用いることによって、その後の薬力学的研究における作用持
続時間を測定できる。
【0057】 本発明の化合物の活性を証明するためのアッセイに関するその他の情報につい
てはロッテンバーグ(R.Lottenberg)らの Method in Enzymology(1981)、
80巻、341−361ページ及びオーノ(H.Ohno)ら、Thrombosis Research
(1980)、19巻、579−588ページを参照されたい。
てはロッテンバーグ(R.Lottenberg)らの Method in Enzymology(1981)、
80巻、341−361ページ及びオーノ(H.Ohno)ら、Thrombosis Research
(1980)、19巻、579−588ページを参照されたい。
【0058】 C.一般的投与法 本発明の化合物またはそれらの薬物学的に容認される塩類は、純粋な形でまた
は適切な医薬組成物として、容認される投与方法によってまたは同様の有効性の
ために役立つ作用物質を介して投与できる。投与は、例えば経口的、経鼻的、非
経口的、局所的、経皮的または経直腸的に、錠剤、坐薬、丸薬、ソフトカプセル
及び硬ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアゾール等の固体、半
固体、凍結乾燥粉末、または液体の形で行われる。正確な投与量が簡単に適切に
投与できるユニット投与型で投与するのが好ましい。組成物は一般的医薬用担体
または賦形薬、そして活性薬剤としての本発明の化合物を含み、それに加えてそ
の他の薬剤、薬物学的製剤、担体、アジュバント等を含んでもよい。
は適切な医薬組成物として、容認される投与方法によってまたは同様の有効性の
ために役立つ作用物質を介して投与できる。投与は、例えば経口的、経鼻的、非
経口的、局所的、経皮的または経直腸的に、錠剤、坐薬、丸薬、ソフトカプセル
及び硬ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアゾール等の固体、半
固体、凍結乾燥粉末、または液体の形で行われる。正確な投与量が簡単に適切に
投与できるユニット投与型で投与するのが好ましい。組成物は一般的医薬用担体
または賦形薬、そして活性薬剤としての本発明の化合物を含み、それに加えてそ
の他の薬剤、薬物学的製剤、担体、アジュバント等を含んでもよい。
【0059】 一般には、所望の投与法に応じて、薬物学的に容認される組成物は重量で約1
%ないし約99%の本発明の化合物またはそれらの薬物学的に容認される塩類と
、99%ないし1%の適切な薬物学的賦形薬を含む。組成物が重量で約5%ない
し75%の本発明の化合物またはそれらの薬物学的に容認される塩類を含み、残
りが適切な薬物学的賦形薬であるのが好ましい。
%ないし約99%の本発明の化合物またはそれらの薬物学的に容認される塩類と
、99%ないし1%の適切な薬物学的賦形薬を含む。組成物が重量で約5%ない
し75%の本発明の化合物またはそれらの薬物学的に容認される塩類を含み、残
りが適切な薬物学的賦形薬であるのが好ましい。
【0060】 好ましい投与経路は経口であり、治療すべき疾病状態の重症度に応じて調節で
きる簡便な毎日投与型を用いる。このような経口投与では、本発明の化合物(類
)またはそれらの薬物学的に容認される塩を含む容認される組成物は、医薬品級
のマンニット、ラクトース、澱粉、あらかじめゲル化した澱粉、ステアリン酸マ
グネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グル
コース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピル等の通常用いら
れる賦形薬のいずれかを挿入して形成される。このような組成物は溶液、懸濁液
、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、徐放性組成物等の形をとる。
きる簡便な毎日投与型を用いる。このような経口投与では、本発明の化合物(類
)またはそれらの薬物学的に容認される塩を含む容認される組成物は、医薬品級
のマンニット、ラクトース、澱粉、あらかじめゲル化した澱粉、ステアリン酸マ
グネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グル
コース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピル等の通常用いら
れる賦形薬のいずれかを挿入して形成される。このような組成物は溶液、懸濁液
、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、徐放性組成物等の形をとる。
【0061】 好ましくはこのような組成物はカプセル、カプレットまたは錠剤の形をとり、
したがってラクトース、スクロース、燐酸二カルシウム等の希釈剤;クロスカル
メロースナトリウムまたはその誘導体等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム等
の滑剤;及び澱粉、アカシアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロー
スエーテル誘導体類等の結合剤も含む。
したがってラクトース、スクロース、燐酸二カルシウム等の希釈剤;クロスカル
メロースナトリウムまたはその誘導体等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム等
の滑剤;及び澱粉、アカシアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロー
スエーテル誘導体類等の結合剤も含む。
【0062】 本発明の化合物、またはそれらの薬物学的に容認される塩類は坐薬に処方する
こともできる。この場合体内で徐々に溶解する担体、例えばポリオキシエチレン
グリコール類及びポリエチレングリコール類(PEG)、例えばPEG100(
96%)とPEG400(4%)との混合物等に分布した例えば約0.5%ない
し約50%の活性成分を用いる。
こともできる。この場合体内で徐々に溶解する担体、例えばポリオキシエチレン
グリコール類及びポリエチレングリコール類(PEG)、例えばPEG100(
96%)とPEG400(4%)との混合物等に分布した例えば約0.5%ない
し約50%の活性成分を用いる。
【0063】 液体の薬物学的に投与できる組成物は例えば本発明の化合物(類)(約0.5
%ないし約20%)またはその薬物学的に容認される塩類及び任意の医薬アジュ
バント類を水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール
等の担体に溶解したり、分散したりなどして、溶液または懸濁液を形成する。
%ないし約20%)またはその薬物学的に容認される塩類及び任意の医薬アジュ
バント類を水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール
等の担体に溶解したり、分散したりなどして、溶液または懸濁液を形成する。
【0064】 所望ならば、本発明の医薬組成物は少量の補助物質、例えば湿潤剤または乳化
剤、pH緩衝剤、抗酸化剤等、例えばクエン酸、ソルビタンモノステアレート、
トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエン等も含むことが
できる。
剤、pH緩衝剤、抗酸化剤等、例えばクエン酸、ソルビタンモノステアレート、
トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエン等も含むことが
できる。
【0065】 このような投与型の実際の製法は熟練せる当業者には公知であり、または明白
である:例えば“レミントン製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences
)”18版(マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、1990)を参照さ
れたい。とにかく、投与される組成物は本発明の教示により、Xa因子の阻害に
よって軽快する疾病状態を治療する本発明の化合物またはその薬物学的に容認さ
れる塩類の治療的有効量を含む。
である:例えば“レミントン製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences
)”18版(マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、1990)を参照さ
れたい。とにかく、投与される組成物は本発明の教示により、Xa因子の阻害に
よって軽快する疾病状態を治療する本発明の化合物またはその薬物学的に容認さ
れる塩類の治療的有効量を含む。
【0066】 本発明の化合物類またはその薬物学的に容認される塩類の治療的有効量を投与
する。その際治療的有効量は、使用する特異的化合物の効力;上記化合物の代謝
的安定性及び作用持続時間;患者の年齢、体重、全身的状態、性別及び食事;投
与方法及び投与時間;排泄速度;薬剤の組み合わせ;固有の疾病状態の重症度;
及びホストが受けている治療等、種々様々の要因によって変動する。一般に治療
的有効な1日量は体重1kgあたり本発明の化合物またはその薬物学的に容認さ
れる塩類約0.14mgないし約14.3mg/kg、より好ましくは約0.7m
gないし約10mg/kg体重/日;最も好ましくは約1.4mgないし約7.2
mg/kg体重/日である。例えば、体重70kgの人に投与する場合、本発明
の化合物または薬物学的に容認されるその塩類の投与量範囲は約10mgないし
約1.0g/日、より好ましくは約50mgないし約700mg/日、最も好ま
しくは約100mgないし約500mg/日である。
する。その際治療的有効量は、使用する特異的化合物の効力;上記化合物の代謝
的安定性及び作用持続時間;患者の年齢、体重、全身的状態、性別及び食事;投
与方法及び投与時間;排泄速度;薬剤の組み合わせ;固有の疾病状態の重症度;
及びホストが受けている治療等、種々様々の要因によって変動する。一般に治療
的有効な1日量は体重1kgあたり本発明の化合物またはその薬物学的に容認さ
れる塩類約0.14mgないし約14.3mg/kg、より好ましくは約0.7m
gないし約10mg/kg体重/日;最も好ましくは約1.4mgないし約7.2
mg/kg体重/日である。例えば、体重70kgの人に投与する場合、本発明
の化合物または薬物学的に容認されるその塩類の投与量範囲は約10mgないし
約1.0g/日、より好ましくは約50mgないし約700mg/日、最も好ま
しくは約100mgないし約500mg/日である。
【0067】 (好ましい実施態様) 前述の“発明の概要”に示される本発明の化合物のなかで、好ましい化合物群
は下記の式(I)から選択される化合物類であって、
は下記の式(I)から選択される化合物類であって、
【化19】 立体異性体またはその混合物として存在する化合物;または薬物学的に容認され
るその塩類である。
るその塩類である。
【0068】 この化合物群のなかでより好ましい化合物サブグループは次のような化合物で
ある: Aは−N=; Z1は−O−、−CH2O−または−S(O)n−(ここでnは1である); Z2は−O−、−OCH2−または−S(O)n−(ここでnは1である); R1及びR4は各々独立的に水素、ハロ、アルキルまたは−OR9である; R2は−C(NH)NH2−、−C(NH)N(H)S(O)2R11−または−C
(NH)N(H)C(O)N(H)R9であり; R3はウレイド、グアニジノ、−N(R9)R10、−N(R9)C(O)R9、(1
,2)−テトラヒドロピリミジニル(任意にアルキルで置換される)、(1,2)
−イミダゾリル(任意にアルキルによって置換される)、または(1,2)−イ
ミダゾリニル(任意にアルキルによって置換される)であり; R5及びR6は独立的に水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルである; R7は−X−CH2−[C(R13)H]p−C(R13)H2であって、式中、 pは0から5まで; Xは−O−、−S(O)n−(ここでnは0から2まで)、または−N(R9 )−; 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1から
4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N(R 9 )R10、−[CH2]n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、−[
CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[CH 2 ]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R10、ま
たは−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10(ここで各nは独立的に0
から2までである)である; 各R9及びR10は独立的に水素、アルキル、アリール(任意にハロ、アルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアル
キルアミノ、ニトロ、カロボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置
換される)、またはアラルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ
、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、
ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキル
アミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)であ
り; 各R11はアルキル、アリール(任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)、またはアラ
ルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキ
ル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、また
はジアルキルアミノカルボニルによって置換される)である。
ある: Aは−N=; Z1は−O−、−CH2O−または−S(O)n−(ここでnは1である); Z2は−O−、−OCH2−または−S(O)n−(ここでnは1である); R1及びR4は各々独立的に水素、ハロ、アルキルまたは−OR9である; R2は−C(NH)NH2−、−C(NH)N(H)S(O)2R11−または−C
(NH)N(H)C(O)N(H)R9であり; R3はウレイド、グアニジノ、−N(R9)R10、−N(R9)C(O)R9、(1
,2)−テトラヒドロピリミジニル(任意にアルキルで置換される)、(1,2)
−イミダゾリル(任意にアルキルによって置換される)、または(1,2)−イ
ミダゾリニル(任意にアルキルによって置換される)であり; R5及びR6は独立的に水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルである; R7は−X−CH2−[C(R13)H]p−C(R13)H2であって、式中、 pは0から5まで; Xは−O−、−S(O)n−(ここでnは0から2まで)、または−N(R9 )−; 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1から
4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N(R 9 )R10、−[CH2]n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、−[
CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[CH 2 ]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R10、ま
たは−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10(ここで各nは独立的に0
から2までである)である; 各R9及びR10は独立的に水素、アルキル、アリール(任意にハロ、アルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアル
キルアミノ、ニトロ、カロボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置
換される)、またはアラルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ
、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、
ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキル
アミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)であ
り; 各R11はアルキル、アリール(任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)、またはアラ
ルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキ
ル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、また
はジアルキルアミノカルボニルによって置換される)である。
【0069】 この化合物サブグループのなかで好ましい化合物類は次のようなものである:
Aは−N=; Z1は−O−; Z2は−O−; R1は水素、または−OR9で; R2は−C(NH)NH2; R3は(1、2)−テトラヒドロピリミジニル(任意にメチルによって置換され
る)、(1、2)−イミダゾリル(任意にメチルによって置換される)または(
1、2)−イミダゾリニル(任意にメチルによって置換される)であり; R4は水素であり; R5及びR6は各々ハロである; R7は−X−CH2−[C(R13)H]p−C(R13)H2であり、ここで pは0から5まで; Xは−O−;そして 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1から
4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]−N(R9 )R10、−[CH2]n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、−[C
H2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[CH2
]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R10、ま
たは−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10(各々のnは独立的に0か
ら2までである)であり; 各R9及びR10は独立的に水素またはアルキルであり; 各R11はアルキルまたはアリール(任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ
、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノ
カルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)である。
Aは−N=; Z1は−O−; Z2は−O−; R1は水素、または−OR9で; R2は−C(NH)NH2; R3は(1、2)−テトラヒドロピリミジニル(任意にメチルによって置換され
る)、(1、2)−イミダゾリル(任意にメチルによって置換される)または(
1、2)−イミダゾリニル(任意にメチルによって置換される)であり; R4は水素であり; R5及びR6は各々ハロである; R7は−X−CH2−[C(R13)H]p−C(R13)H2であり、ここで pは0から5まで; Xは−O−;そして 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1から
4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]−N(R9 )R10、−[CH2]n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、−[C
H2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[CH2
]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R10、ま
たは−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10(各々のnは独立的に0か
ら2までである)であり; 各R9及びR10は独立的に水素またはアルキルであり; 各R11はアルキルまたはアリール(任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ
、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノ
カルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)である。
【0070】 この化合物群のなかで、好ましい化合物サブクラスは次のような化合物類であ
る: Aは−N=; Z1は−O−; Z2は−O−; R1−OR9である; R2は−C(NH)NH2; R3は(1,2)−イミダゾリル(任意にメチルによって置換される)または(1
,2)−イミダゾリニル(任意にメチルによって置換される)であり; R4は水素であり; R5及びR6は両方ともフルオロであり; R7は−X−CH2−[C(R13)H]p−C(R13)H2であって、式中、 pは0から5まで; Xは−O−; 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1から
4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、または−[CH2]n−
N(R9)R10(ここで各nは独立的に0から2まで)であり; 各R9及びR10は独立的に水素またはアルキルである。
る: Aは−N=; Z1は−O−; Z2は−O−; R1−OR9である; R2は−C(NH)NH2; R3は(1,2)−イミダゾリル(任意にメチルによって置換される)または(1
,2)−イミダゾリニル(任意にメチルによって置換される)であり; R4は水素であり; R5及びR6は両方ともフルオロであり; R7は−X−CH2−[C(R13)H]p−C(R13)H2であって、式中、 pは0から5まで; Xは−O−; 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1から
4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、または−[CH2]n−
N(R9)R10(ここで各nは独立的に0から2まで)であり; 各R9及びR10は独立的に水素またはアルキルである。
【0071】 この上記式(I)であらわされる好ましい化合物群のなかで、もう一つの好ま
しい化合物サブクラスは次ぎのものである: Aは−N=; Z1は−O−、−CH2O−または−S(O)n−(ここでnは0から2までであ
る); Z2は−O−、−OCH2−または−S(O)n−(ここでnは0から2までであ
る); R1及びR4は各々独立的に水素、ハロ、または−OR9である;R2は−C(NH
)NH2−、−C(NH)N(H)S(O)2R11−または−C(NH)N(H)
C(O)N(H)R9であり; R3はウレイド、グアニジノ、−N(R9)R10、−N(R9)C(O)R9、(1
,2)−テトラヒドロピリミジニル(任意にアルキルで置換される)、(1,2)
−イミダゾリル(任意にアルキルによって置換される)、または(1,2)−イ
ミダゾリニル(任意にアルキルによって置換される); R5及びR6は独立的に水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルである; R7は下記の式からなる群から選択され:
しい化合物サブクラスは次ぎのものである: Aは−N=; Z1は−O−、−CH2O−または−S(O)n−(ここでnは0から2までであ
る); Z2は−O−、−OCH2−または−S(O)n−(ここでnは0から2までであ
る); R1及びR4は各々独立的に水素、ハロ、または−OR9である;R2は−C(NH
)NH2−、−C(NH)N(H)S(O)2R11−または−C(NH)N(H)
C(O)N(H)R9であり; R3はウレイド、グアニジノ、−N(R9)R10、−N(R9)C(O)R9、(1
,2)−テトラヒドロピリミジニル(任意にアルキルで置換される)、(1,2)
−イミダゾリル(任意にアルキルによって置換される)、または(1,2)−イ
ミダゾリニル(任意にアルキルによって置換される); R5及びR6は独立的に水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルである; R7は下記の式からなる群から選択され:
【化20】 上記式中、 qは0ないし4; pは0ないし5; 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1から
4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、または−[CH2]n−
N(R9)R10、−(CH2)n−OC(O)R9、−[CH2]nSC(O)R9、
−[CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[
CH2]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]2−OC(O)N(R9)R10 、または−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10(ここで各nは独立的
に0から2まで)であり; 各R14は−X−[CH2]rまたは−X−CH2−[C(R13)H]rで、式中
、 各rは独立的に0から5まで、 各Xは−O−、−S(O)n−(ここでnは0から2まで)、または−N
(R9)−;そして 各R13は独立的に−[CH(OR9)]m−CH2−OR9(ここでmは1か
ら4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N(
R9)R10、−[CH2]n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、−
[CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[C
H2]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R10、
または−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10(ここで各nは独立的に
0から2まで)である; 各R9及びR10は独立的に水素、アルキル、アリール(任意にハロ、アルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアル
キルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換
される)、またはアラルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、
アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニ
トロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルア
ミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)であ
り; 各R11はアルキル、アリール(任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)、またはアラ
ルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキ
ル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、また
はジアルキルアミノカルボニルによって置換される)である。
4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、または−[CH2]n−
N(R9)R10、−(CH2)n−OC(O)R9、−[CH2]nSC(O)R9、
−[CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[
CH2]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]2−OC(O)N(R9)R10 、または−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10(ここで各nは独立的
に0から2まで)であり; 各R14は−X−[CH2]rまたは−X−CH2−[C(R13)H]rで、式中
、 各rは独立的に0から5まで、 各Xは−O−、−S(O)n−(ここでnは0から2まで)、または−N
(R9)−;そして 各R13は独立的に−[CH(OR9)]m−CH2−OR9(ここでmは1か
ら4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N(
R9)R10、−[CH2]n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、−
[CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[C
H2]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R10、
または−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10(ここで各nは独立的に
0から2まで)である; 各R9及びR10は独立的に水素、アルキル、アリール(任意にハロ、アルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアル
キルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換
される)、またはアラルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、
アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニ
トロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルア
ミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)であ
り; 各R11はアルキル、アリール(任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)、またはアラ
ルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキ
ル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、また
はジアルキルアミノカルボニルによって置換される)である。
【0072】 この化合物サブグループのなかで好ましい化合物クラスは次のような化合物で
ある: Aは−N=; Z1は−O−; Z2は−O−; R1は水素または−OR9である; R2は−C(NH)NH2; R3は(1、2)−テトラヒドロピリミジニル(任意にメチルによって置換され
る)、(1、2)−イミダゾリル(任意にメチルによって置換される)、または
(1,2)−イミダゾリニル(任意にメチルによって置換される); R4は水素であり; R5及びR6は各々ハロであり; R7は下記の式からなる群から選択される:
ある: Aは−N=; Z1は−O−; Z2は−O−; R1は水素または−OR9である; R2は−C(NH)NH2; R3は(1、2)−テトラヒドロピリミジニル(任意にメチルによって置換され
る)、(1、2)−イミダゾリル(任意にメチルによって置換される)、または
(1,2)−イミダゾリニル(任意にメチルによって置換される); R4は水素であり; R5及びR6は各々ハロであり; R7は下記の式からなる群から選択される:
【化21】 上記式中、 qは0から4まで; pは0から5まで; 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1から
4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N(R 9 )R10、−(CH2)n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、−[
CH2]n−N(R9)、−(CH2)n−OC(O)N(R9)R10、または−[C
H2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10(ここで各nは独立的に0から2まで
)であり;そして 各R14は−X−[CH2]rまたは−X−CH2−[C(R13)H]rであり、
式中、 各rは独立的に0から5まで、 各Xは−O−、−S(O)n−(ここでnは0から2まで)、または−N
(R9)−;そして 各R13は独立的に−[CH(OR9)]m−CH2−OR9(ここでmは1か
ら4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N(
R9)R10、−[CH2]n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、−
[CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[C
H2]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R10、
または−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10(ここで各nは独立的に
0から2まで)であり; 各R9及びR10は独立的に水素またはアルキルであり; 各R11は独立的にアルキルまたはアリール(任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ
、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ
、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキ
ルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルで置換される)である
。
4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N(R 9 )R10、−(CH2)n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、−[
CH2]n−N(R9)、−(CH2)n−OC(O)N(R9)R10、または−[C
H2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10(ここで各nは独立的に0から2まで
)であり;そして 各R14は−X−[CH2]rまたは−X−CH2−[C(R13)H]rであり、
式中、 各rは独立的に0から5まで、 各Xは−O−、−S(O)n−(ここでnは0から2まで)、または−N
(R9)−;そして 各R13は独立的に−[CH(OR9)]m−CH2−OR9(ここでmは1か
ら4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N(
R9)R10、−[CH2]n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、−
[CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[C
H2]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R10、
または−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10(ここで各nは独立的に
0から2まで)であり; 各R9及びR10は独立的に水素またはアルキルであり; 各R11は独立的にアルキルまたはアリール(任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ
、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ
、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキ
ルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルで置換される)である
。
【0073】 この化合物クラスのなかで好ましい化合物サブクラスは次のような化合物であ
る:Aは−N=; Z1は−O−; Z2は−O−; R1は−OR9; R2は−C(NH)NH2; R3は(1,2)−イミダゾリル(任意にメチルによって置換される)または(1
,2)−イミダゾリニル(任意にメチルによって置換される)であり; R4は水素であり; R5及びR6は両方ともフルオロであり; R7は下記の式からなる群から選択され:
る:Aは−N=; Z1は−O−; Z2は−O−; R1は−OR9; R2は−C(NH)NH2; R3は(1,2)−イミダゾリル(任意にメチルによって置換される)または(1
,2)−イミダゾリニル(任意にメチルによって置換される)であり; R4は水素であり; R5及びR6は両方ともフルオロであり; R7は下記の式からなる群から選択され:
【化22】 上記式中、 qは0から4まで; pは0から5までであり; 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1から
4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、または−[CH2]n−
N(R9)R10(ここで各nは独立的に0から2までである);そして 各R14は−X−[CH2]rまたは−X−CH2−[C(R13)H]rで、式中
、 各rは独立的に0から5まで、 各Xは独立的に−O−、−S(O)n−(ここでnは0から2まで)、また
は−N(R9)−;そして 各R13は独立的に−[CH(OR9)]m−CH2−OR9(ここでmは1から
4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、または−[CH2]n−
N(R9)R10である; 各R9及びR10は独立的に水素またはアルキルである。
4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、または−[CH2]n−
N(R9)R10(ここで各nは独立的に0から2までである);そして 各R14は−X−[CH2]rまたは−X−CH2−[C(R13)H]rで、式中
、 各rは独立的に0から5まで、 各Xは独立的に−O−、−S(O)n−(ここでnは0から2まで)、また
は−N(R9)−;そして 各R13は独立的に−[CH(OR9)]m−CH2−OR9(ここでmは1から
4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、または−[CH2]n−
N(R9)R10である; 各R9及びR10は独立的に水素またはアルキルである。
【0074】 この化合物サブクラスのなかで、好ましい一組の化合物は、R7が次の式であ
らわされる化合物であって、
らわされる化合物であって、
【化23】 上記式中、 qは0から4まで; 各R13は独立的に−[CH(OR9)]m−CH2−OR9(ここでmは1から
4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、または−[CH2]n−
N(R9)R10であり(ここで各nは独立的に0から2までである); 各R14は−X−[CH2]rまたは−X−CH2−[C(R13)H]rで、式中、 各rは独立的に0から5まで、 各Xは独立的に−O−、−S(O)n−(ここでnは0から2まで)、また
は−N(R9)−;そして 各R13は独立的に−[CH(OR9)]m−CH2−OR9(ここでmは1から
4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、または−[CH2]n−
N(R9)R10であり; 各R9及びR10は独立的に水素またはアルキルである 上記化合物である。
4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、または−[CH2]n−
N(R9)R10であり(ここで各nは独立的に0から2までである); 各R14は−X−[CH2]rまたは−X−CH2−[C(R13)H]rで、式中、 各rは独立的に0から5まで、 各Xは独立的に−O−、−S(O)n−(ここでnは0から2まで)、また
は−N(R9)−;そして 各R13は独立的に−[CH(OR9)]m−CH2−OR9(ここでmは1から
4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、または−[CH2]n−
N(R9)R10であり; 各R9及びR10は独立的に水素またはアルキルである 上記化合物である。
【0075】 この化合物セット(化合物組)のなかで好ましい化合物サブセットは、R7が
次の式であらわされる化合物であって、
次の式であらわされる化合物であって、
【化24】 上記式中、 qは0から4まで; 各R13は独立的に−[CH(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1から4
まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、または−[CH2]n−N
(R9)R10であり(ここで各nは独立的に0から2まで); 各R14は−X−[CH2]rであり、式中、 rは0から5まで、 Xは−O−、S(O)n(ここでnは0から2まで)、または−N(R9)−
であり; 各R9及びR10は独立的に水素またはアルキルである 上記化合物である。
まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、または−[CH2]n−N
(R9)R10であり(ここで各nは独立的に0から2まで); 各R14は−X−[CH2]rであり、式中、 rは0から5まで、 Xは−O−、S(O)n(ここでnは0から2まで)、または−N(R9)−
であり; 各R9及びR10は独立的に水素またはアルキルである 上記化合物である。
【0076】 この化合物サブセットのなかで好ましい化合物は次の式であらわされ、
【化25】 上記式中、 qは0から4まで; 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1から4ま
で)、−[CH2]n−OR9または−[CH2]n−N(R9)R10であり(ここで
nは独立的に0から2まで); 各R14は−X−[CH2]rであり、ここで rは0または1、 Xは−O−である; 各R9及びR10は独立的に水素またはアルキルである。
で)、−[CH2]n−OR9または−[CH2]n−N(R9)R10であり(ここで
nは独立的に0から2まで); 各R14は−X−[CH2]rであり、ここで rは0または1、 Xは−O−である; 各R9及びR10は独立的に水素またはアルキルである。
【0077】 これらの好ましい化合物のなかで、さらに好ましい化合物は、R7が下記の式
であらわされ、
であらわされ、
【化26】 上記式中、R14は−O−;qは3であり、1つのR13はテトラヒドロフラニル環
の4−位置にあって水素であり、第二のR13はテトラヒドロフラニル環の2−位
置にあって、2、3−ジヒドロキシエチルであり、第三のR13はテトラヒドロフ
ラニル環の5−位置にあって、エトキシである 化合物である。
の4−位置にあって水素であり、第二のR13はテトラヒドロフラニル環の2−位
置にあって、2、3−ジヒドロキシエチルであり、第三のR13はテトラヒドロフ
ラニル環の5−位置にあって、エトキシである 化合物である。
【0078】 本発明の好ましい化合物のなかで、最も好ましい化合物は次のものである: 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[[2−(1、2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキ
シ−5−エトキシテトラヒドロフラン−3−イル]オキシ]ピリジン−2−イル
]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン;及び 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−(2、3−ジヒドロキシピロポキシ)ピリジン−2−イル
]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン。
)フェノキシ)−4−[[2−(1、2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキ
シ−5−エトキシテトラヒドロフラン−3−イル]オキシ]ピリジン−2−イル
]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン;及び 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−(2、3−ジヒドロキシピロポキシ)ピリジン−2−イル
]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン。
【0079】 (本発明の化合物の製法) 便宜上、本発明の化合物の製法の下記の記述は、Aが−N=、Z1及びZ2が両
方とも−O−、R2が−C(NH)NH2である式(I)であらわされる化合物の
製法とする。しかし同様の合成法を用いてその他の式(I)、(II)、(III)
、(IV)、(V)、及び(VII)の化合物を製造できることは当然である。下記
の記述において、描かれた式にある置換基及び/または変数の組み合わせ(例:
R9及びR10)はこのような組み合わせが安定な化合物を生成する場合にのみ可
能とされる。
方とも−O−、R2が−C(NH)NH2である式(I)であらわされる化合物の
製法とする。しかし同様の合成法を用いてその他の式(I)、(II)、(III)
、(IV)、(V)、及び(VII)の化合物を製造できることは当然である。下記
の記述において、描かれた式にある置換基及び/または変数の組み合わせ(例:
R9及びR10)はこのような組み合わせが安定な化合物を生成する場合にのみ可
能とされる。
【0080】 式(Ia)の化合物の製法 式(Ia)の化合物は、Aが−N=、Z1及びZ2が両方とも−O−、R2が−C
(NH)NH2である本発明の式(I)であらわされる化合物である。それらは
下記の反応図式に示されるように合成される。この際R1、R2、R3、R4、R5
、R6及びR7は前記“発明の概要”に記載されるものである。ただし付加反応性
ヒドロキシまたはアミノ基を含む式(B)の化合物は、段階1の前に、グリーン
(Green,T.W.)著、“有機合成における保護基”(1981、ジョンウィリー&
サンズ(John Wiley & Sons)、ニューヨーク)に記載されている方法等、熟練
せる当業者には公知の方法によって、適切な酸素または窒素保護基で処理するこ
とができる。このような保護基は段階4の反応条件において除去され、所望のR 7 置換基が生成する。或いは式(B)の化合物はすでに酸素または窒素が保護さ
れた形で存在し、段階4の反応条件の結果として上記保護基が除去され、所望の
R7置換基を生成する。
(NH)NH2である本発明の式(I)であらわされる化合物である。それらは
下記の反応図式に示されるように合成される。この際R1、R2、R3、R4、R5
、R6及びR7は前記“発明の概要”に記載されるものである。ただし付加反応性
ヒドロキシまたはアミノ基を含む式(B)の化合物は、段階1の前に、グリーン
(Green,T.W.)著、“有機合成における保護基”(1981、ジョンウィリー&
サンズ(John Wiley & Sons)、ニューヨーク)に記載されている方法等、熟練
せる当業者には公知の方法によって、適切な酸素または窒素保護基で処理するこ
とができる。このような保護基は段階4の反応条件において除去され、所望のR 7 置換基が生成する。或いは式(B)の化合物はすでに酸素または窒素が保護さ
れた形で存在し、段階4の反応条件の結果として上記保護基が除去され、所望の
R7置換基を生成する。
【0081】 反応の図式
【化27】 式(A)、(B)、(D)、及び(F)の化合物はアルドリッヒ・ケミカル社
、シグマ・ケミカル社、またはICNバイオメディカルズ社等から商業的に入手
できるし、熟練せる当業者に公知の方法によって合成することもできる。保護さ
れた形の式(B)の化合物もアルドリッヒ・ケミカル社またはシグマ・ケミカル
社等から商業的に入手できる。
、シグマ・ケミカル社、またはICNバイオメディカルズ社等から商業的に入手
できるし、熟練せる当業者に公知の方法によって合成することもできる。保護さ
れた形の式(B)の化合物もアルドリッヒ・ケミカル社またはシグマ・ケミカル
社等から商業的に入手できる。
【0082】 一般に式(Ia)の化合物は、先ず最初に、DMSO等の非プロトン性溶媒中
、炭酸セシウム等の塩基の存在のもとで、式(A)の化合物を式(B)の化合物
で0℃ないし80℃、好ましくは25℃ないし60℃で約20ないし40時間処
理することによって合成される。その後式(C)の化合物を反応混合物から、抽
出、濾過、及び溶媒の真空除去等の標準的方法によって分離する。
、炭酸セシウム等の塩基の存在のもとで、式(A)の化合物を式(B)の化合物
で0℃ないし80℃、好ましくは25℃ないし60℃で約20ないし40時間処
理することによって合成される。その後式(C)の化合物を反応混合物から、抽
出、濾過、及び溶媒の真空除去等の標準的方法によって分離する。
【0083】 生成した式(C)の化合物をアセトニトリル等の非プロトン性溶媒中、炭酸セ
シウム等の塩基の存在のもとで、約20℃ないし120℃、より好ましくは周囲
温度で等モル量の式(D)化合物で所望反応が十分完了するまでの時間処理する
。反応の完了は薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニターする。その
後式(E)の化合物を反応混合物から抽出、溶媒の真空除去及びフラッシュクロ
マトグラフィー等の標準的方法によって分離する。
シウム等の塩基の存在のもとで、約20℃ないし120℃、より好ましくは周囲
温度で等モル量の式(D)化合物で所望反応が十分完了するまでの時間処理する
。反応の完了は薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニターする。その
後式(E)の化合物を反応混合物から抽出、溶媒の真空除去及びフラッシュクロ
マトグラフィー等の標準的方法によって分離する。
【0084】 式(E)の化合物をDMSO等の非プロトン溶媒中、炭酸セシウム等の塩基の
存在下で約20℃ないし120℃、好ましくは約55℃の温度で、等モル量の式
(F)化合物によって所望反応が十分完了するまでの時間、例えば約24時間処
理する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、式(G)の化合物を抽出、溶媒の真
空除去、及びフラッシュクロマトグラフィー等の標準的分離法によって反応混合
物から分離する。
存在下で約20℃ないし120℃、好ましくは約55℃の温度で、等モル量の式
(F)化合物によって所望反応が十分完了するまでの時間、例えば約24時間処
理する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、式(G)の化合物を抽出、溶媒の真
空除去、及びフラッシュクロマトグラフィー等の標準的分離法によって反応混合
物から分離する。
【0085】 式(G)の化合物を無水アルカノール、好ましくはエタノールに溶解し、その
溶液に無水鉱酸、好ましくは塩酸を、上記酸と溶液とが一体化するのに十分な時
間をかけて添加する。その間反応温度を約−78℃に維持する。完全に合一した
後、上記反応容器を密封し、反応混合物を周囲温度にまで温め、12ないし24
時間、好ましくは約16時間撹拌する。溶媒を真空除去し、生成した残留物を新
鮮な無水アルカノール、好ましくはエタノールに溶解し、その後無水アンモニア
(ガス)で周囲温度から約100℃までの温度で約1ないし約48時間、好まし
くは約60℃で約2時間処理する。式(Ia)の化合物を反応混合物から、溶媒
の真空除去、及び高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)による精製等の標
準的分離法によって分離する。この最後の段階において、R7の酸素または窒素
が保護された形である式(G)の化合物の保護基が除去され、式(Ia)の化合
物(この化合物のR7は前述の“発明の概要”に示されたものである)が生成す
る。
溶液に無水鉱酸、好ましくは塩酸を、上記酸と溶液とが一体化するのに十分な時
間をかけて添加する。その間反応温度を約−78℃に維持する。完全に合一した
後、上記反応容器を密封し、反応混合物を周囲温度にまで温め、12ないし24
時間、好ましくは約16時間撹拌する。溶媒を真空除去し、生成した残留物を新
鮮な無水アルカノール、好ましくはエタノールに溶解し、その後無水アンモニア
(ガス)で周囲温度から約100℃までの温度で約1ないし約48時間、好まし
くは約60℃で約2時間処理する。式(Ia)の化合物を反応混合物から、溶媒
の真空除去、及び高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)による精製等の標
準的分離法によって分離する。この最後の段階において、R7の酸素または窒素
が保護された形である式(G)の化合物の保護基が除去され、式(Ia)の化合
物(この化合物のR7は前述の“発明の概要”に示されたものである)が生成す
る。
【0086】 或いは、上記生成した残留物を無水アンモニア(ガス)で処理する代わりに、
上記生成した残留物を式NH2OR9の化合物で処理し、R2が−C(NH)N(
H)OR9である、式(Ia)の対応化合物を得ることもできる。
上記生成した残留物を式NH2OR9の化合物で処理し、R2が−C(NH)N(
H)OR9である、式(Ia)の対応化合物を得ることもできる。
【0087】 R3が−C(NH)NH2または−C(NH)N(H)OR9である式(Ia)
の化合物は、対応するシアノ化合物から、式(G)の化合物について上に記載し
た方法と同様の方法で得られる。
の化合物は、対応するシアノ化合物から、式(G)の化合物について上に記載し
た方法と同様の方法で得られる。
【0088】 式(Ia)の化合物類であって、R1、R3、R4、R5、R6、R9、R10、また
はR11がアルコキシカルボニル基または−C(O)OR9基を含み、ここでR9は
アルキルまたはアラルキルである上記化合物類を、標準的エステル交換反応条件
のもとで、式R9OH(ここでR9は、任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アル
コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト
ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
ノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換されるアリール
である)を有するアルコールで処理し、R1、R3、R4、R5、R6、R9、R10、
またはR11がアリールオキシカルボニル基または−C(O)OR9基(ここでR9 は、任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、
ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキル
アミノカルボニルによって置換されるアリールである)を含む本発明の化合物を
生成することもできる。
はR11がアルコキシカルボニル基または−C(O)OR9基を含み、ここでR9は
アルキルまたはアラルキルである上記化合物類を、標準的エステル交換反応条件
のもとで、式R9OH(ここでR9は、任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アル
コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト
ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
ノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換されるアリール
である)を有するアルコールで処理し、R1、R3、R4、R5、R6、R9、R10、
またはR11がアリールオキシカルボニル基または−C(O)OR9基(ここでR9 は、任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、
ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキル
アミノカルボニルによって置換されるアリールである)を含む本発明の化合物を
生成することもできる。
【0089】 式(Ia)の化合物類であって、R1、R3、R4、R5、R6、R9、R10、また
はR11がアミノカルボニル基、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルア
ミノカルボニル基、−C(O)N(R9)R10基または−C(O)OR9基を含み
、ここでR9またはR10は独立的にアルキル、アリール(任意にハロ、アルキル
、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノア
ルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって
置換される)、またはアラルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ
、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキ
ルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換され)で
ある上記化合物を、酸性条件下で加水分解し、R1、R3、R4、R5、R6、R9、
R10、またはR11がカルボキシ、または−C(O)OH基を含む本発明の対応化
合物を合成することもできる。
はR11がアミノカルボニル基、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルア
ミノカルボニル基、−C(O)N(R9)R10基または−C(O)OR9基を含み
、ここでR9またはR10は独立的にアルキル、アリール(任意にハロ、アルキル
、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノア
ルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって
置換される)、またはアラルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ
、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキ
ルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換され)で
ある上記化合物を、酸性条件下で加水分解し、R1、R3、R4、R5、R6、R9、
R10、またはR11がカルボキシ、または−C(O)OH基を含む本発明の対応化
合物を合成することもできる。
【0090】 式(Ia)の化合物であって、R1、R3、R4、R5、R6、R9、R10、または
R11がカルボキシ基、アルコキシカルボニル基、または−C(O)OR9基を含
み、ここでR9が水素、アルキル、アリール(任意にハロ、アルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミ
ノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアル
キルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される
)または任意に置換されたアラルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒド
ロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルア
ミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノア
ルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換され
る)である上記化合物を標準的アミド化条件のもとでアミド化し、R1、R3、R 4 、R5、R6、R9、R10、またはR11がアミノカルボニル基、モノアルキルアミ
ノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、または−C(O)N(R9)
R10基を含み、ここでR9及びR10が独立的に水素、アルキル、アリール(任意
にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキ
ルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカ
ルボニルによって置換される)、または任意に置換されたアラルキル(任意にハ
ロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジア
ルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミ
ノカルボニルによって置換される)である対応する式(Ia)の化合物を生成す
ることもできる。
R11がカルボキシ基、アルコキシカルボニル基、または−C(O)OR9基を含
み、ここでR9が水素、アルキル、アリール(任意にハロ、アルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミ
ノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアル
キルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される
)または任意に置換されたアラルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒド
ロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルア
ミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノア
ルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換され
る)である上記化合物を標準的アミド化条件のもとでアミド化し、R1、R3、R 4 、R5、R6、R9、R10、またはR11がアミノカルボニル基、モノアルキルアミ
ノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、または−C(O)N(R9)
R10基を含み、ここでR9及びR10が独立的に水素、アルキル、アリール(任意
にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキ
ルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカ
ルボニルによって置換される)、または任意に置換されたアラルキル(任意にハ
ロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジア
ルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミ
ノカルボニルによって置換される)である対応する式(Ia)の化合物を生成す
ることもできる。
【0091】 R1、R3、R4、R5、R6、R9、R10、またはR11がニトロ基を含む式(Ia
)の化合物を標準条件下で還元し、R1、R3、R4、R5、R6、R9、R10、また
はR11がアミノ基を含む対応する式(Ia)の化合物を生成することもでき、そ
れを適切なアルキル化剤またはアシル化剤で処理して、R1、R3、R4、R5、R 6 、R9、R10、またはR11がモノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−N
(R9)R10基または−N(R9)C(O)R9を含み、その際各R9及びR10は独
立的に水素、アルキルまたはアラルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキル
アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコシキカルボニル、アミノカルボニル、モノ
アルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルで置換される)
である、対応する式(Ia)の化合物を与えることもできる。
)の化合物を標準条件下で還元し、R1、R3、R4、R5、R6、R9、R10、また
はR11がアミノ基を含む対応する式(Ia)の化合物を生成することもでき、そ
れを適切なアルキル化剤またはアシル化剤で処理して、R1、R3、R4、R5、R 6 、R9、R10、またはR11がモノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−N
(R9)R10基または−N(R9)C(O)R9を含み、その際各R9及びR10は独
立的に水素、アルキルまたはアラルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキル
アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコシキカルボニル、アミノカルボニル、モノ
アルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルで置換される)
である、対応する式(Ia)の化合物を与えることもできる。
【0092】 式(Ia)の化合物類を適切な酸ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物、または
適切な酸無水物等でさらに処理し、R2が−C(NH)N(H)C(O)R9であ
り、上記式中、R9は水素、アルキル、アリール(任意にハロ、アルキル、ヒド
ロキシ、アルコシキ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキル
アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコシキカルボニル、アミノカルボニル、モノ
アルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換さ
れる)または任意に置換されたアラルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、
ヒドロキシ、アルコシキ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキ
ルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコシキカルボニル、アミノカルボニル、モ
ノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換
される)である本発明の化合物を得ることもできる。
適切な酸無水物等でさらに処理し、R2が−C(NH)N(H)C(O)R9であ
り、上記式中、R9は水素、アルキル、アリール(任意にハロ、アルキル、ヒド
ロキシ、アルコシキ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキル
アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコシキカルボニル、アミノカルボニル、モノ
アルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換さ
れる)または任意に置換されたアラルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、
ヒドロキシ、アルコシキ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキ
ルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコシキカルボニル、アミノカルボニル、モ
ノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換
される)である本発明の化合物を得ることもできる。
【0093】 或いは、式(Ia)の化合物を塩化カルバモイル等でさらに処理して、R2が
−C(NH)N(H)C(O)OR9であり、上記式中R9は水素、アルキル、ア
リール(任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコシキ、アラルコキシ、アミ
ノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコシキ
カルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアル
キルアミノカルボニルによって置換される)または任意に置換されたアラルキル
(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコシキ、アラルキル、ア
ミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコシ
キカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジア
ルキルアミノカルボニルによって置換される)である本発明の化合物を得ること
もできる。
−C(NH)N(H)C(O)OR9であり、上記式中R9は水素、アルキル、ア
リール(任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコシキ、アラルコキシ、アミ
ノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコシキ
カルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアル
キルアミノカルボニルによって置換される)または任意に置換されたアラルキル
(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコシキ、アラルキル、ア
ミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコシ
キカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジア
ルキルアミノカルボニルによって置換される)である本発明の化合物を得ること
もできる。
【0094】 或いは、式(Ia)の化合物を塩化メチレン等の極性溶媒中で、周囲温度で、
式R11−S(O)2−イミダゾール(ここでR11は前述の“発明の概要”におい
て定義されたものである)を有する化合物でさらに処理して、R2が−C(NH
)N(H)S(O)2R11であり、ここでR11は前述の発明の概要において定義
されたものである本発明の化合物を得ることもできる。
式R11−S(O)2−イミダゾール(ここでR11は前述の“発明の概要”におい
て定義されたものである)を有する化合物でさらに処理して、R2が−C(NH
)N(H)S(O)2R11であり、ここでR11は前述の発明の概要において定義
されたものである本発明の化合物を得ることもできる。
【0095】 或いは式(Ia)の化合物類を極性溶媒中、好ましくは塩化メチレン中で周囲
温度で適切なN−R9−置換フェニルカルバメートで約6ないし24時間、好ま
しくは約12時間さらに処理し、R2が−C(NH)N(H)C(O)N(H)
R9であり、ここでR9は前述の発明の概要において定義されたものである本発明
の化合物を与えることもできる。
温度で適切なN−R9−置換フェニルカルバメートで約6ないし24時間、好ま
しくは約12時間さらに処理し、R2が−C(NH)N(H)C(O)N(H)
R9であり、ここでR9は前述の発明の概要において定義されたものである本発明
の化合物を与えることもできる。
【0096】 非酸化硫黄原子を含む式(Ia)の化合物を適切な酸化剤で酸化して酸化硫黄
(すなわち−S(O)n−、ここでnは1または2)を含む化合物を生成するこ
ともできる。
(すなわち−S(O)n−、ここでnは1または2)を含む化合物を生成するこ
ともできる。
【0097】 下記の特異的製法及び実施例は本発明の実施に役立つ指針として提供されるも
ので、本発明の範囲を制限するものではない。
ので、本発明の範囲を制限するものではない。
【0098】 (製法1) 式(C)の化合物 A.DMSOに溶解したペンタフルオロピリジン(2.0g、12mmol)に
2、2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−メタノール(ソルケタール)(
1.5mL、12mmol)及びCs2CO3(3.8g、12mmol)を加えた
。そのスラリーを60℃の油浴中で1日加熱した。反応物を水及び酢酸エチルで
分配し、水及びブラインで洗い、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を除去すると2、
3、5、6−テトラフルオロ−4−[[(2、2−ジメチル)ジオキソラン−4
−イル]メトキシ]ピリジン(3.2g)が得られた。 B.同様の方法で、下記の式(C)の化合物を合成した: 2、3、5、6−テトラフルオロ−4−[[5−[(2、2−ジメチル)ジオキ
ソラン−4−イル]−3a、5、6、6a−テトラヒドロフロ[2、3−d]−
1、3−ジオキソル−6−イル]オキシ]ピリジン。 C.同様の方法で、下記のような式(C)を有する酸素または窒素保護化合物を
合成した: 2、3、5、6−テトラフルオロ−4−[2−(アセチル)アミノ−4−(メチ
ルチオ)ブト−1−オキシ]ピリジン; 2、3、5、6−テトラフルオロ−4−[(2−(アセチル)アミノ−3−ヒド
ロキシプロプ−1−イル)チオ]ピリジン; 2、3、5、6−テトラフルオロ−4−[[2’、2’、2、2−テトラメチル
−3a’、4’、7’、7a’−テトラヒドロスピロ[1、3−ドキソラン−4
、6’−[6H−1、3]ジオキソロ[4、5−c]ピラン−7’−イル]]オ
キシ]ピリジン; 2、3、5、6−テトラフルオロ−4−[(4−メトキシ−2、2−ジメチル−
6−(トリチルオキシ)メチル−3a、6、7、7a−テトラヒドロ−4H−1
、3−ジオキソロ[4、5−c]ピラン]−7−イル)オキシ]ピリジン; 2、3、5、6−テトラフルオロ−4−[(2、2−ジメチル−5−(2、2−
ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−イル)−1、3−ドキソラン−4−イル
)メトキシ]ピリジン; 2、3、5、6−テトラフルオロ−4−[ビス(2、2−ジメチル−1、3−ジ
オキソラン−4−イル)メトキシ]ピリジン; 2、3、5、6−テトラフルオロ−4−[(2、2、7、7−テトラメチル−3
a、5a、8a、8b−テトラヒドロ−5H−ビス[1、3]ジオキソロ[4、
5−b:4’、5’−d]ピラン−3a−イル)メトキシ]ピリジン; 2、3、5、6−テトラフルオロ−4−[(2、2、7、7−テトラメチル−3
a、5a、8a、8b−テトラヒドロ−5H−ビス[1、3]ジオキソロ[4、
5−b:4’、5’−d]ピラン−5−イル)メトキシ]ピリジン; 2、3、5、6−テトラフルオロ−4−[(6−メトキシ−2、2−ジメチル−
3a、4、6、6a−テトラヒドロフロ[3、4−d]−1、3−ジオキソル−
4−イル)メトキシ]ピリジン; 2、3、5、6−テトラフルオロ−4−[(5−(((メトキシカルボニル)オ
キシ)メチル)2、2−ジメチル−3a、5、6、6a−テトラヒドロフロ[2
、3−d]1、3−ジオキソル−6−イル)オキシ]ピリジン。 D.上記と同様の方法で、式(C)のその他の化合物が製造される。
2、2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−メタノール(ソルケタール)(
1.5mL、12mmol)及びCs2CO3(3.8g、12mmol)を加えた
。そのスラリーを60℃の油浴中で1日加熱した。反応物を水及び酢酸エチルで
分配し、水及びブラインで洗い、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を除去すると2、
3、5、6−テトラフルオロ−4−[[(2、2−ジメチル)ジオキソラン−4
−イル]メトキシ]ピリジン(3.2g)が得られた。 B.同様の方法で、下記の式(C)の化合物を合成した: 2、3、5、6−テトラフルオロ−4−[[5−[(2、2−ジメチル)ジオキ
ソラン−4−イル]−3a、5、6、6a−テトラヒドロフロ[2、3−d]−
1、3−ジオキソル−6−イル]オキシ]ピリジン。 C.同様の方法で、下記のような式(C)を有する酸素または窒素保護化合物を
合成した: 2、3、5、6−テトラフルオロ−4−[2−(アセチル)アミノ−4−(メチ
ルチオ)ブト−1−オキシ]ピリジン; 2、3、5、6−テトラフルオロ−4−[(2−(アセチル)アミノ−3−ヒド
ロキシプロプ−1−イル)チオ]ピリジン; 2、3、5、6−テトラフルオロ−4−[[2’、2’、2、2−テトラメチル
−3a’、4’、7’、7a’−テトラヒドロスピロ[1、3−ドキソラン−4
、6’−[6H−1、3]ジオキソロ[4、5−c]ピラン−7’−イル]]オ
キシ]ピリジン; 2、3、5、6−テトラフルオロ−4−[(4−メトキシ−2、2−ジメチル−
6−(トリチルオキシ)メチル−3a、6、7、7a−テトラヒドロ−4H−1
、3−ジオキソロ[4、5−c]ピラン]−7−イル)オキシ]ピリジン; 2、3、5、6−テトラフルオロ−4−[(2、2−ジメチル−5−(2、2−
ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−イル)−1、3−ドキソラン−4−イル
)メトキシ]ピリジン; 2、3、5、6−テトラフルオロ−4−[ビス(2、2−ジメチル−1、3−ジ
オキソラン−4−イル)メトキシ]ピリジン; 2、3、5、6−テトラフルオロ−4−[(2、2、7、7−テトラメチル−3
a、5a、8a、8b−テトラヒドロ−5H−ビス[1、3]ジオキソロ[4、
5−b:4’、5’−d]ピラン−3a−イル)メトキシ]ピリジン; 2、3、5、6−テトラフルオロ−4−[(2、2、7、7−テトラメチル−3
a、5a、8a、8b−テトラヒドロ−5H−ビス[1、3]ジオキソロ[4、
5−b:4’、5’−d]ピラン−5−イル)メトキシ]ピリジン; 2、3、5、6−テトラフルオロ−4−[(6−メトキシ−2、2−ジメチル−
3a、4、6、6a−テトラヒドロフロ[3、4−d]−1、3−ジオキソル−
4−イル)メトキシ]ピリジン; 2、3、5、6−テトラフルオロ−4−[(5−(((メトキシカルボニル)オ
キシ)メチル)2、2−ジメチル−3a、5、6、6a−テトラヒドロフロ[2
、3−d]1、3−ジオキソル−6−イル)オキシ]ピリジン。 D.上記と同様の方法で、式(C)のその他の化合物が製造される。
【0099】 (製法2) 式(E)の化合物 A.CH3CN(20mL)中2、3、5、6−テトラフルオロ−4−[(2、
2−ジメチルジオキソラン−4−イル)メトキシ]ピリジン(3.2g、11m
mol)に、Cs2CO3(3.8g、12mmol)及び3−ヒドロキシ−4−
(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル(2.5g、11mmol)を加えた。24
時間撹拌後、反応物を水および酢酸エチルで分配した。層を分離し、水及びブラ
インで洗い、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を真空で除去した。残留物をヘキサン
/酢酸エチル(1/1)と共にすりつぶし、生成した固体を濾過によって集める
と、3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[(2、2−ジメチルジオキソラ
ン−4−イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキ
シ)ベンゾニトリル(3.0g)が得られた。 B.同様にして、下記の式(E)の化合物を合成した: 3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[[5−[(2、2−ジメチル)ジオ
キソラン−4−イル]−3a、5、6、6a−テトラヒドロフロ[2、3−d]
−1、3−ジオキソル−6−イル]オキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4
−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル。 C.同様の方法で下記に示すような式(E)の酸素または窒素保護化合物が合成
される; 3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[(2−アセチル)アミノ−4−(メ
チルチオ)ブト−1−オキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジル
オキシ)ベンゾニトリル; 3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[(2−アセチル)アミノ−3−ヒド
ロキシプロプ−1−イル)チオ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジ
ルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[[2’、2’、2、2−テトラメチ
ル−3a’、4’、7’、7a’−テトラヒドロスピロ[1、3−ドキソラン−
4、6’−[6H−1、3]ジオキソロ[4、5−c]ピラン−7’−イル]]
オキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリ
ル; 3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[(4−メトキシ−2、2−ジメチル
−6−(トリチルオキシ)メチル−3a、6、7、7a−テトラヒドロ−4H−
1、3−ジオキソロ[4、5−c]ピラン−7−イル)オキシ]ピリジン−2−
イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[(2、2−ジメチル−5−(2、2
−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−イル)−1、3−ジオキソラン−4−
イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベン
ゾニトリル; 3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[ビス(2、2−ジメチル−1、3−
ジオキソラン−4−イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベ
ンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[(2、2、7、7−テトラメチル−
3a、5a、8a、8b−テトラヒドロ−5H−ビス[1、3]ジオキソロ[4
、5−b:4’、5’−d]ピラン−3a−イル)メトキシ]ピリジン−2−イ
ル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[(2、2、7、7−テトラメチル−
3a、5a、8a、8b−テトラヒドロ−5H−ビス[1、3]ジオキソロ[4
、5−b:4’、5’−d]ピラン−5−イル)メトキシ]ピリジン−2−イル
]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[(6−メトキシ−2、2−ジメチル
−3a、4、6、6a−テトラヒドロフロ[3、4−d]−1、3−ジオキソル
−4−イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ
)ベンゾニトリル; 3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[(5−(((メトキシカルボニル)
オキシ)メチル)−2、2−ジメチル−3a、5、6、6a−テトラヒドロフロ
[2、3−d]−1、3−ジオキソル−6−イル)オキシ]ピリジン−2−イル
]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル。 D.上記と同様にして、式(E)のその他の化合物が合成できる。
2−ジメチルジオキソラン−4−イル)メトキシ]ピリジン(3.2g、11m
mol)に、Cs2CO3(3.8g、12mmol)及び3−ヒドロキシ−4−
(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル(2.5g、11mmol)を加えた。24
時間撹拌後、反応物を水および酢酸エチルで分配した。層を分離し、水及びブラ
インで洗い、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を真空で除去した。残留物をヘキサン
/酢酸エチル(1/1)と共にすりつぶし、生成した固体を濾過によって集める
と、3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[(2、2−ジメチルジオキソラ
ン−4−イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキ
シ)ベンゾニトリル(3.0g)が得られた。 B.同様にして、下記の式(E)の化合物を合成した: 3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[[5−[(2、2−ジメチル)ジオ
キソラン−4−イル]−3a、5、6、6a−テトラヒドロフロ[2、3−d]
−1、3−ジオキソル−6−イル]オキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4
−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル。 C.同様の方法で下記に示すような式(E)の酸素または窒素保護化合物が合成
される; 3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[(2−アセチル)アミノ−4−(メ
チルチオ)ブト−1−オキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジル
オキシ)ベンゾニトリル; 3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[(2−アセチル)アミノ−3−ヒド
ロキシプロプ−1−イル)チオ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジ
ルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[[2’、2’、2、2−テトラメチ
ル−3a’、4’、7’、7a’−テトラヒドロスピロ[1、3−ドキソラン−
4、6’−[6H−1、3]ジオキソロ[4、5−c]ピラン−7’−イル]]
オキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリ
ル; 3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[(4−メトキシ−2、2−ジメチル
−6−(トリチルオキシ)メチル−3a、6、7、7a−テトラヒドロ−4H−
1、3−ジオキソロ[4、5−c]ピラン−7−イル)オキシ]ピリジン−2−
イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[(2、2−ジメチル−5−(2、2
−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−イル)−1、3−ジオキソラン−4−
イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベン
ゾニトリル; 3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[ビス(2、2−ジメチル−1、3−
ジオキソラン−4−イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベ
ンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[(2、2、7、7−テトラメチル−
3a、5a、8a、8b−テトラヒドロ−5H−ビス[1、3]ジオキソロ[4
、5−b:4’、5’−d]ピラン−3a−イル)メトキシ]ピリジン−2−イ
ル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[(2、2、7、7−テトラメチル−
3a、5a、8a、8b−テトラヒドロ−5H−ビス[1、3]ジオキソロ[4
、5−b:4’、5’−d]ピラン−5−イル)メトキシ]ピリジン−2−イル
]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[(6−メトキシ−2、2−ジメチル
−3a、4、6、6a−テトラヒドロフロ[3、4−d]−1、3−ジオキソル
−4−イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ
)ベンゾニトリル; 3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[(5−(((メトキシカルボニル)
オキシ)メチル)−2、2−ジメチル−3a、5、6、6a−テトラヒドロフロ
[2、3−d]−1、3−ジオキソル−6−イル)オキシ]ピリジン−2−イル
]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル。 D.上記と同様にして、式(E)のその他の化合物が合成できる。
【0100】 (製法3) 式(G)の化合物 A.DMSO(6mL)中3−[[3、5、6−トリフルオロ−4−[(2、2
−ジメチルジオキソラン−4−イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]
−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル(1.0g、2.1mmol)に、Cs 2 CO3(0.7g、2.1mmol)および2−(3−ヒドロキシフェニル)−1
−メチルイミダゾリン(0.4g、2.2mmol)を加えた。55℃の油浴中で
24時間撹拌後、反応物を水および酢酸エチルで分配した。層を分離し、水及び
ブラインで洗い、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を真空除去した。残留物をシリカ
上でCH2Cl2/MeOH/NH4OH(240/10/1)でクロマトグラフ
ィーにかけた。3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾ
リン−2−イル)フェノキシ)−4−[(2、2−ジメチルジオキソラン−4−
イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベン
ゾニトリル(0.9g)が得られた。 B.同様の方法で下記の式(G)の化合物を合成した: 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[[5−[(2、2−ジメチル)ジオキソラン−4−イル
]−3a、5、6、6a−テトラヒドロフロ[2、3−d]−1、3−ジオキソ
ル−6−イル]オキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ
)ベンゾニトリル。 C.同様にして、下記のような式(G)の酸素保護または窒素保護化合物が合成
される: 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[2−(アセチル)アミノ−4−(メチルチオ)ブト−1
−オキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニト
リル; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[(2−(アセチル)アミノ−3−ヒドロキシプロプ−1
−イル)チオ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾ
ニトリル; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[[2’、2’、2、2−テトラメチル−3a’、4’、
7’、7a’−テトラヒドロスピロ[1、3−ドキソラン4、6’−[6H−1
,3]ジオキソロ[4、5−c]ピラン−7’−イル]オキシ]ピリジン−2−
イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[(4−メトキシ−2、2−ジメチル−6−(トリチルオ
キシ)メチル−3a、6、7、7a−テトラヒドロ−4H−1、3−ジオキソロ
[4、5−c]ピラン−7−イル)オキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4
−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[(2、2−ジメチル−5−(2、2−ジメチル−1、3
−ジオキソラン−4−イル)−1、3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]ピ
リジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[ビス(2、2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−
イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベン
ゾニトリル; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[(2、2、7、7−テトラメチル−3a、5a、8a、
8b−テトラヒドロ−5H−ビス[1、3]ジオキソロ[4、5−b:4’、5
’−d]ピラン−3a−イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−
(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[(2、2、7、7−テトラメチル−3a、5a、8a、
8b−テトラヒドロ−5H−ビス[1、3]ジオキソロ[4、5−b:4’、5
’−d]ピラン−5−イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(
ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[(6−メトキシ−2、2−ジメチル−3a、4、6、6
a−テトラヒドロフロ[3、4−d]−1、3−ジオキソル−4−イル)メトキ
シ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル;
3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[(5−(((メトキシカルボニル)オキシ)メチル)−
2、2−ジメチル−3a、5、6、6a−テトラヒドロフロ[2、3−d]−1
、3−ジオキソル−6−イル)オキシ]ピリジン−2−イル]−4−(ベンジル
オキシ)ベンゾニトリル。 D.上記と同様にして、式(G)のその他の化合物が合成される。
−ジメチルジオキソラン−4−イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]
−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル(1.0g、2.1mmol)に、Cs 2 CO3(0.7g、2.1mmol)および2−(3−ヒドロキシフェニル)−1
−メチルイミダゾリン(0.4g、2.2mmol)を加えた。55℃の油浴中で
24時間撹拌後、反応物を水および酢酸エチルで分配した。層を分離し、水及び
ブラインで洗い、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を真空除去した。残留物をシリカ
上でCH2Cl2/MeOH/NH4OH(240/10/1)でクロマトグラフ
ィーにかけた。3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾ
リン−2−イル)フェノキシ)−4−[(2、2−ジメチルジオキソラン−4−
イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベン
ゾニトリル(0.9g)が得られた。 B.同様の方法で下記の式(G)の化合物を合成した: 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[[5−[(2、2−ジメチル)ジオキソラン−4−イル
]−3a、5、6、6a−テトラヒドロフロ[2、3−d]−1、3−ジオキソ
ル−6−イル]オキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ
)ベンゾニトリル。 C.同様にして、下記のような式(G)の酸素保護または窒素保護化合物が合成
される: 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[2−(アセチル)アミノ−4−(メチルチオ)ブト−1
−オキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニト
リル; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[(2−(アセチル)アミノ−3−ヒドロキシプロプ−1
−イル)チオ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾ
ニトリル; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[[2’、2’、2、2−テトラメチル−3a’、4’、
7’、7a’−テトラヒドロスピロ[1、3−ドキソラン4、6’−[6H−1
,3]ジオキソロ[4、5−c]ピラン−7’−イル]オキシ]ピリジン−2−
イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[(4−メトキシ−2、2−ジメチル−6−(トリチルオ
キシ)メチル−3a、6、7、7a−テトラヒドロ−4H−1、3−ジオキソロ
[4、5−c]ピラン−7−イル)オキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4
−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[(2、2−ジメチル−5−(2、2−ジメチル−1、3
−ジオキソラン−4−イル)−1、3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]ピ
リジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[ビス(2、2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−
イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベン
ゾニトリル; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[(2、2、7、7−テトラメチル−3a、5a、8a、
8b−テトラヒドロ−5H−ビス[1、3]ジオキソロ[4、5−b:4’、5
’−d]ピラン−3a−イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−
(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[(2、2、7、7−テトラメチル−3a、5a、8a、
8b−テトラヒドロ−5H−ビス[1、3]ジオキソロ[4、5−b:4’、5
’−d]ピラン−5−イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(
ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[(6−メトキシ−2、2−ジメチル−3a、4、6、6
a−テトラヒドロフロ[3、4−d]−1、3−ジオキソル−4−イル)メトキ
シ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル;
3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[(5−(((メトキシカルボニル)オキシ)メチル)−
2、2−ジメチル−3a、5、6、6a−テトラヒドロフロ[2、3−d]−1
、3−ジオキソル−6−イル)オキシ]ピリジン−2−イル]−4−(ベンジル
オキシ)ベンゾニトリル。 D.上記と同様にして、式(G)のその他の化合物が合成される。
【0101】
(実施例1) 式(I)の化合物 A.エタノール(6mL)に溶解し、ドライアイス/イソプロパノール浴で冷却
した3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−
イル)フェノキシ)−4−[(2、2−ジメチルジオキソラン−4−イル)メト
キシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル
(0.9g、1.4mmol)にHCl(ガス)をぶくぶく通した。溶液が飽和し
た後、反応フラスコを密封し、反応混合物を周囲温度にまで温め、18時間撹拌
した。溶媒を真空中で除去し、残留物をエーテルと共にすりつぶした。そのエー
テルを棄て、残留物をエタノール(6mL)に溶解した。その溶液をドライアイ
ス/イソプロパノール浴中で冷却し、その溶液にアンモニア(ガス)をぶくぶく
通した。反応フラスコを密封し、60℃の油浴中で2時間加熱した。溶媒を真空
除去し、残留物をC18ダイナマックス(Dynamax)カラム上で、0.1%トリフ
ルオロ酢酸を加えた水中、10−40%アセトニトリル勾配でHPLCを行うこ
とによって精製すると、3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチル
イミダゾリン−2−イル)フェノキシ)−4−(2、3−ジヒドロキシプロポキ
シ)ピリジン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン、0.76
g、が純粋なトリフルオロ酢酸塩として得られた:NMR(DMSO−dδ)1
0.2(s,2)、9.0(s,2)、8.9(s,2)、7.5(m,3)、7.
4(m,3)、7.0(d,1)、4.55(m,1)、4.4(m,1)、4.0
(m,2)、3.9(m,2)、3.8(m,1)、3.45(d,2)、2.95
(s,3)ppm。
した3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−
イル)フェノキシ)−4−[(2、2−ジメチルジオキソラン−4−イル)メト
キシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル
(0.9g、1.4mmol)にHCl(ガス)をぶくぶく通した。溶液が飽和し
た後、反応フラスコを密封し、反応混合物を周囲温度にまで温め、18時間撹拌
した。溶媒を真空中で除去し、残留物をエーテルと共にすりつぶした。そのエー
テルを棄て、残留物をエタノール(6mL)に溶解した。その溶液をドライアイ
ス/イソプロパノール浴中で冷却し、その溶液にアンモニア(ガス)をぶくぶく
通した。反応フラスコを密封し、60℃の油浴中で2時間加熱した。溶媒を真空
除去し、残留物をC18ダイナマックス(Dynamax)カラム上で、0.1%トリフ
ルオロ酢酸を加えた水中、10−40%アセトニトリル勾配でHPLCを行うこ
とによって精製すると、3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチル
イミダゾリン−2−イル)フェノキシ)−4−(2、3−ジヒドロキシプロポキ
シ)ピリジン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン、0.76
g、が純粋なトリフルオロ酢酸塩として得られた:NMR(DMSO−dδ)1
0.2(s,2)、9.0(s,2)、8.9(s,2)、7.5(m,3)、7.
4(m,3)、7.0(d,1)、4.55(m,1)、4.4(m,1)、4.0
(m,2)、3.9(m,2)、3.8(m,1)、3.45(d,2)、2.95
(s,3)ppm。
【0102】 B.同様にして、下記の式(I)の化合物を合成した: 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[[2−(1、2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキ
シ−5−エトキシテトラヒドロフラン−3−イル]オキシ]ピリジン−2−イル
]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩;NMR(D
MSO−dδ)11.1(s,1)、10.3(s,1)、9.0(s,2)、8.
9(s,2)、7.5(m,3)、7.3(m,3)、7.0(d,1)、5.5(
m,1)、5.3(m,1)、4.75(m,2)、4.0(m,2)、3.85(
m,2)、3.6(m,4)、3.5(m,3)、2.92(s,3)、1.12(
t,3)ppm。
)フェノキシ)−4−[[2−(1、2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキ
シ−5−エトキシテトラヒドロフラン−3−イル]オキシ]ピリジン−2−イル
]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩;NMR(D
MSO−dδ)11.1(s,1)、10.3(s,1)、9.0(s,2)、8.
9(s,2)、7.5(m,3)、7.3(m,3)、7.0(d,1)、5.5(
m,1)、5.3(m,1)、4.75(m,2)、4.0(m,2)、3.85(
m,2)、3.6(m,4)、3.5(m,3)、2.92(s,3)、1.12(
t,3)ppm。
【0103】 C.同様にして、下記の本発明の化合物を合成する: 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−(2−アミノ−4−(メチルチオ)ブト−1−オキシ)ピ
リジン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン、トリフルオロ酢
酸塩; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロプ−1−イル)チオ)
ピリジン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン、トリフルオロ
酢酸塩; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−((4、5−ジヒドロキシ−2−エトキシ−2−(ヒドロ
キシメチル)テトラヒドロピラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル]オ
キシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−((4、5−ジヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−6−
エトキシテトラヒドロピラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル]オキシ
]−4−ヒドロキシベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−((2、3、4、5−テトラヒドロキシペント−1−イル
)オキシ)ピリジン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン、ト
リフルオロ酢酸塩; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−((1、2、4、5−テトラヒドロキシペント−3−イル
)オキシ)ピリジン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン、ト
リフルオロ酢酸塩; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[(2−エトキシ−3、4、5−トリヒドロキシテトラヒ
ドロピラン−2−イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロ
キシベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[(6−エトキシ−3、4、5−トリヒドロキシテトラヒ
ドロピラン−2−イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロ
キシベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[(3、4−ジヒドロキシ−5−エトキシテトラヒドロフ
ラン−2−イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロキシベ
ンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[(5−エトキシ−4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチ
ルテトラヒドロフラン−3−イル)オキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4
−ヒドロキシベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩。
)フェノキシ)−4−(2−アミノ−4−(メチルチオ)ブト−1−オキシ)ピ
リジン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン、トリフルオロ酢
酸塩; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロプ−1−イル)チオ)
ピリジン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン、トリフルオロ
酢酸塩; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−((4、5−ジヒドロキシ−2−エトキシ−2−(ヒドロ
キシメチル)テトラヒドロピラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル]オ
キシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−((4、5−ジヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−6−
エトキシテトラヒドロピラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル]オキシ
]−4−ヒドロキシベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−((2、3、4、5−テトラヒドロキシペント−1−イル
)オキシ)ピリジン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン、ト
リフルオロ酢酸塩; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−((1、2、4、5−テトラヒドロキシペント−3−イル
)オキシ)ピリジン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン、ト
リフルオロ酢酸塩; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[(2−エトキシ−3、4、5−トリヒドロキシテトラヒ
ドロピラン−2−イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロ
キシベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[(6−エトキシ−3、4、5−トリヒドロキシテトラヒ
ドロピラン−2−イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロ
キシベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[(3、4−ジヒドロキシ−5−エトキシテトラヒドロフ
ラン−2−イル)メトキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロキシベ
ンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩; 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−[(5−エトキシ−4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチ
ルテトラヒドロフラン−3−イル)オキシ]ピリジン−2−イル]オキシ]−4
−ヒドロキシベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩。
【0104】 D.上記と同様にして、本発明のその他の化合物を製造できる。
【0105】 (実施例2) この実施例は本発明の化合物または薬物学的に容認されるその塩、例えば3−
[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フ
ェノキシ)−4−[[2−(1、2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−
5−エトキシテトラヒドロフラン−3−イル]オキシ]ピリジン−2−イル]オ
キシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン等を含む代表的経口投与型医薬組成物の
製法を説明する: A. 成分 %wt/wt 本発明の化合物 20.0% ラクトース 79.5% ステアリン酸マグネシウム 0.5% 上記諸成分を混合し、それを硬ゼラチンカプセルに100mgづつ入れた。1個
のカプセルがおおよその1日投与量を含むようにした。 B. 成分 %wt/wt 本発明の化合物 20.0% ステアリン酸マグネシウム 0.9% 澱粉 8.6% ラクトース 69.6% PVP(ポリビニルピロリジン) 0.9% ステアリン酸マグネシウムを除いた上記諸成分を合一し、水を顆粒化液として用
い、顆粒状にした。その組成物を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、
適切なタブレット成形機で錠剤にした。 C. 成分 %wt/wt 本発明の化合物 0.1g プロピレングリコール 20.0g ポリエチレングリコール400 20.0g ポリソルベート80 1.0g 水 適量を加えて全量を100mLとする 本発明の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングリコール400及び
ポリソルベート80に溶解する。十分な量の水を撹拌しながら加え、溶液100
mLを生成する。それを濾過し、びんに入れる。 D. 成分 %wt/wt 本発明の化合物 20.0% ピーナツ油 78.0% スパン60 2.0% 上記成分を溶融し、混合し、ソフト弾性カプセルに充填する。 E. 成分 %wt/wt 本発明の化合物 1.0% メチルまたはカルボキシメチルセルロース 2.0% 0.9%食塩溶液 適量を加えて100mLとする 本発明の化合物をセルロース/生理食塩溶液に溶解し、濾過し、びんに入れて
使用する。
[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フ
ェノキシ)−4−[[2−(1、2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−
5−エトキシテトラヒドロフラン−3−イル]オキシ]ピリジン−2−イル]オ
キシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン等を含む代表的経口投与型医薬組成物の
製法を説明する: A. 成分 %wt/wt 本発明の化合物 20.0% ラクトース 79.5% ステアリン酸マグネシウム 0.5% 上記諸成分を混合し、それを硬ゼラチンカプセルに100mgづつ入れた。1個
のカプセルがおおよその1日投与量を含むようにした。 B. 成分 %wt/wt 本発明の化合物 20.0% ステアリン酸マグネシウム 0.9% 澱粉 8.6% ラクトース 69.6% PVP(ポリビニルピロリジン) 0.9% ステアリン酸マグネシウムを除いた上記諸成分を合一し、水を顆粒化液として用
い、顆粒状にした。その組成物を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、
適切なタブレット成形機で錠剤にした。 C. 成分 %wt/wt 本発明の化合物 0.1g プロピレングリコール 20.0g ポリエチレングリコール400 20.0g ポリソルベート80 1.0g 水 適量を加えて全量を100mLとする 本発明の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングリコール400及び
ポリソルベート80に溶解する。十分な量の水を撹拌しながら加え、溶液100
mLを生成する。それを濾過し、びんに入れる。 D. 成分 %wt/wt 本発明の化合物 20.0% ピーナツ油 78.0% スパン60 2.0% 上記成分を溶融し、混合し、ソフト弾性カプセルに充填する。 E. 成分 %wt/wt 本発明の化合物 1.0% メチルまたはカルボキシメチルセルロース 2.0% 0.9%食塩溶液 適量を加えて100mLとする 本発明の化合物をセルロース/生理食塩溶液に溶解し、濾過し、びんに入れて
使用する。
【0106】 (実施例3) この実施例は、本発明の化合物、または薬物学的に容認されるその塩、例えば
3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−(2、3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル
]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン等を含む代表的非経口投与型医薬組
成物の製法を説明する: 成分 本発明の化合物 0.02g プロピレングリコール 20.0g ポリエチレングリコール400 20.0g ポリソルベート80 1.0g 0.9%食塩溶液 適量を加えて100mLとする 本発明の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングリコール400およ
びポリソルベート80に溶解する。十分量の0.9%生理食塩溶液を撹拌しなが
ら加えると、静脈注射用溶液100mLが生成する。それを0.2m膜フィルタ
ーで濾過し、無菌条件下で包装する。
3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル
)フェノキシ)−4−(2、3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル
]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン等を含む代表的非経口投与型医薬組
成物の製法を説明する: 成分 本発明の化合物 0.02g プロピレングリコール 20.0g ポリエチレングリコール400 20.0g ポリソルベート80 1.0g 0.9%食塩溶液 適量を加えて100mLとする 本発明の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングリコール400およ
びポリソルベート80に溶解する。十分量の0.9%生理食塩溶液を撹拌しなが
ら加えると、静脈注射用溶液100mLが生成する。それを0.2m膜フィルタ
ーで濾過し、無菌条件下で包装する。
【0107】 (実施例4) この実施例は本発明の化合物、または薬物学的に容認されるその塩、例えば3
−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)
フェノキシ)−4−(2、3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル]
オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン等を含む坐薬型の代表的医薬組成物を
説明する。 成分 %wt/wt 本発明の化合物 1.0% ポリエチレングリコール100 74.5% ポリエチレングリコール400 24.5% 上記諸成分を一緒に溶融し、スチーム浴上で混合し、総重量2.5gを含むこと
のできる型に注入する。
−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)
フェノキシ)−4−(2、3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル]
オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン等を含む坐薬型の代表的医薬組成物を
説明する。 成分 %wt/wt 本発明の化合物 1.0% ポリエチレングリコール100 74.5% ポリエチレングリコール400 24.5% 上記諸成分を一緒に溶融し、スチーム浴上で混合し、総重量2.5gを含むこと
のできる型に注入する。
【0108】 (実施例5) この実施例は本発明の化合物、または薬物学的に容認されるその塩、例えば3
−[[3、4−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)
フェノキシ)−4−(2−アミノ−4−(メチルチオ)ブト−1−オキシ)ピリ
ジン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン等を含む代表的吸入
用医薬組成物の製法を説明する: 成分 %wt/wt 本発明の超微粉化合物 1.0% 超微粉ラクトース 99.0% 上記諸成分を粉砕、混合し、定量ポンプを備えた吸入器に充填する。
−[[3、4−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)
フェノキシ)−4−(2−アミノ−4−(メチルチオ)ブト−1−オキシ)ピリ
ジン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン等を含む代表的吸入
用医薬組成物の製法を説明する: 成分 %wt/wt 本発明の超微粉化合物 1.0% 超微粉ラクトース 99.0% 上記諸成分を粉砕、混合し、定量ポンプを備えた吸入器に充填する。
【0109】 (実施例6) この実施例は本発明の化合物または薬物学的に容認されるその塩、例えば3−
[[3、4−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フ
ェノキシ)−4−(2−アミノ−4−(メチルチオ)ブト−1−オキシ)ピリジ
ン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン等を含む噴霧型の代表
的医薬組成物の製法を説明する: 成分 %wt/wt 本発明の化合物 0.005% 水 89.995% エタノール 10.00% 本発明の化合物をエタノールに溶解し、水とブレンドする。この組成物を定量
ポンプを備えたネブライザーに包装する。
[[3、4−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フ
ェノキシ)−4−(2−アミノ−4−(メチルチオ)ブト−1−オキシ)ピリジ
ン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン等を含む噴霧型の代表
的医薬組成物の製法を説明する: 成分 %wt/wt 本発明の化合物 0.005% 水 89.995% エタノール 10.00% 本発明の化合物をエタノールに溶解し、水とブレンドする。この組成物を定量
ポンプを備えたネブライザーに包装する。
【0110】 (実施例7) この実施例は本発明の化合物または薬物学的に容認されるその塩、例えば3−
[[3、4−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フ
ェノキシ)−4−((2−アミノ−3−ヒドロキシプロプ−1−イル)チオ)ピ
リジン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン等を含む代表的エ
アゾール型医薬組成物の製法を説明する: 成分 %wt/wt 発明の化合物 0.10% プロペラント11/12 98.90% オレイン酸 1.00% 本発明の化合物をオレイン酸及びプロペラントに分散させる。生成混合物を、
計量バルブとフィットさせたエアゾール容器に注入する。
[[3、4−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フ
ェノキシ)−4−((2−アミノ−3−ヒドロキシプロプ−1−イル)チオ)ピ
リジン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン等を含む代表的エ
アゾール型医薬組成物の製法を説明する: 成分 %wt/wt 発明の化合物 0.10% プロペラント11/12 98.90% オレイン酸 1.00% 本発明の化合物をオレイン酸及びプロペラントに分散させる。生成混合物を、
計量バルブとフィットさせたエアゾール容器に注入する。
【0111】 (実施例8) (Xa因子及びトロンビンの in vitro アッセイ) このアッセイは、Xa因子、トロンビン及び組織プラスミノゲンアクチベータ
に対する本発明の化合物の効力を示す。その効力は、ペプチドp−ニトロアニリ
ドの酵素による分解の初速度として測定される。分解生成物、p−ニトロアニリ
ン、は405nmに吸収を示し、モル吸光係数は9920M-1cm-1である。
に対する本発明の化合物の効力を示す。その効力は、ペプチドp−ニトロアニリ
ドの酵素による分解の初速度として測定される。分解生成物、p−ニトロアニリ
ン、は405nmに吸収を示し、モル吸光係数は9920M-1cm-1である。
【0112】 試薬及び溶液: ジメチルスルホキシド(DMSO)(ベーカー分析級)分析試験用緩衝液: 50mM トリスHCl、150mM NaCl、2.5mM CaCl2、及
び0.1%ポリエチレングリコール600、pH7.5。 酵素類(酵素研究所(Enzyme Research Lab.)): 1.ヒトXa因子保存溶液:0.281mg/mL分析試験用緩衝液、−80℃
で保存(使用溶液(2X):106ng/mLまたは分析試験用緩衝液中2nM
;使用前に調製する)。 2.ヒトトロンビン保存溶液:提供者が指定した濃度で、−80℃で保存する(
使用溶液(2X):1200ng/mLまたは分析試験用緩衝液中32nM;使
用前に調製する)。 3.ヒト組織プラスミノゲンアクチベータ(tPA)(2チェーン、シグマまた
はアメリカンディアグノスチカ社)保存溶液:提供者が指定した濃度で、−80
℃で保存する(使用溶液(2X):1461ng/mLまたは分析試験用緩衝液
中20nM;使用前に調製する)。 色素生成基質(ファルマシア ヘパー社): 1.S2222(FXaアッセイ)保存溶液:脱イオン水中6mM、4℃で保存
する(使用溶液(4X):分析試験用緩衝液中656μM) 2.S2302(トロンビン アッセイ)保存溶液:脱イオン水中10mM、4
℃で保存する(使用溶液(4X):分析試験用緩衝液中1200μM) 3. S2288(tPAアッセイ)保存溶液:脱イオン水中10mM、4℃で保
存する(使用溶液(4X):シグマtPAでは分析試験用緩衝液中1484μM
、またはアメリカン・ディアグノスチカtPAでは1120μM)。 標準インヒビター化合物の保存溶液: DMSO中5mM、−20℃で保存する。 試験化合物(本発明の化合物)保存溶液: DMSO中10mM、−20℃で保存する。
び0.1%ポリエチレングリコール600、pH7.5。 酵素類(酵素研究所(Enzyme Research Lab.)): 1.ヒトXa因子保存溶液:0.281mg/mL分析試験用緩衝液、−80℃
で保存(使用溶液(2X):106ng/mLまたは分析試験用緩衝液中2nM
;使用前に調製する)。 2.ヒトトロンビン保存溶液:提供者が指定した濃度で、−80℃で保存する(
使用溶液(2X):1200ng/mLまたは分析試験用緩衝液中32nM;使
用前に調製する)。 3.ヒト組織プラスミノゲンアクチベータ(tPA)(2チェーン、シグマまた
はアメリカンディアグノスチカ社)保存溶液:提供者が指定した濃度で、−80
℃で保存する(使用溶液(2X):1461ng/mLまたは分析試験用緩衝液
中20nM;使用前に調製する)。 色素生成基質(ファルマシア ヘパー社): 1.S2222(FXaアッセイ)保存溶液:脱イオン水中6mM、4℃で保存
する(使用溶液(4X):分析試験用緩衝液中656μM) 2.S2302(トロンビン アッセイ)保存溶液:脱イオン水中10mM、4
℃で保存する(使用溶液(4X):分析試験用緩衝液中1200μM) 3. S2288(tPAアッセイ)保存溶液:脱イオン水中10mM、4℃で保
存する(使用溶液(4X):シグマtPAでは分析試験用緩衝液中1484μM
、またはアメリカン・ディアグノスチカtPAでは1120μM)。 標準インヒビター化合物の保存溶液: DMSO中5mM、−20℃で保存する。 試験化合物(本発明の化合物)保存溶液: DMSO中10mM、−20℃で保存する。
【0113】アッセイ(分析試験)法 アッセイは総容量200μlの96−ウェル マイクロタイタープレートで行
われた。アッセイの成分類の最終濃度は50mMトリスHCl、150mM N
aCl、2.5mM CaCl2、0.1%ポリエチレングリコール6000であ
った。pH7.5で、下記の濃度の標準インヒビターまたは試験化合物、及び酵
素及び基質の存在下、または不在下で行われた:(1)1nM Xa因子(低い
ピコモル領域のK1Xaを有する化合物ではXa因子の濃度は0.1nMまたは0
.2nM)及び164μM S2222;(2)16nMトロンビン及び300
μM S2302;及び(3)10nM tPA及び371μMまたは280μ
M S2288。このアッセイにおける標準インヒビター化合物の濃度は1ない
し3希釈で5μMから0.021μMまでであった。このアッセイにおける試験
化合物の濃度は1ないし3希釈で10μMから0.041μMまでであった。強
力な試験化合物の場合、アッセイ用いるXa因子の濃度はさらに100倍(10
0nMないし0.41nM)または100倍(10nMないし0.041nM)希
釈された。全ての基質の使用濃度は本発明のアッセイ条件ではそれらのKm値に
等しい。アッセイは周囲温度で行われた。
われた。アッセイの成分類の最終濃度は50mMトリスHCl、150mM N
aCl、2.5mM CaCl2、0.1%ポリエチレングリコール6000であ
った。pH7.5で、下記の濃度の標準インヒビターまたは試験化合物、及び酵
素及び基質の存在下、または不在下で行われた:(1)1nM Xa因子(低い
ピコモル領域のK1Xaを有する化合物ではXa因子の濃度は0.1nMまたは0
.2nM)及び164μM S2222;(2)16nMトロンビン及び300
μM S2302;及び(3)10nM tPA及び371μMまたは280μ
M S2288。このアッセイにおける標準インヒビター化合物の濃度は1ない
し3希釈で5μMから0.021μMまでであった。このアッセイにおける試験
化合物の濃度は1ないし3希釈で10μMから0.041μMまでであった。強
力な試験化合物の場合、アッセイ用いるXa因子の濃度はさらに100倍(10
0nMないし0.41nM)または100倍(10nMないし0.041nM)希
釈された。全ての基質の使用濃度は本発明のアッセイ条件ではそれらのKm値に
等しい。アッセイは周囲温度で行われた。
【0114】 アッセイの第一段階は、DMSO中10mM試験化合物保存溶液(強力な試験
化合物の場合は10mM保存溶液をさらに0.1または0.01mMに希釈してX
a因子アッセイを行う)を調製し、その後以下に記すように、深いウェルを96
個有するプレートにおいて10mM保存溶液をバイオメック(Biomek)100に
より逓減希釈することによって試験化合物使用溶液を調製する: (a)アッセイでは上記10mM保存溶液を1:250に希釈することによって
40μM使用溶液を調製する 緩衝液は2段階で希釈する:1:100、次に1:2.5に希釈 (b)さらに上記40μM溶液の5種類の逓減希釈液(1:3)を作る(各濃度
のものを600μLづつ)。6つの希釈された試験化合物溶液を全てアッセイに
使用する。 標準的インヒビター化合物(5mM保存)またはDMSO(対照)についても
上記の試験化合物と同じ希釈段階を行う。 アッセイの次の段階は試験化合物使用溶液(4X)(40μMから0.164
μMまで)50μLをバイオメックで2回づつミクロタイタープレートに分配す
ることであった。これに酵素使用溶液(2X)100μLをバイオメックで加え
た。生成した溶液を周囲温度で10分間インキュベートした。 上記溶液に基質使用溶液(4X)をバイオメックで50μL加えた。 酵素の動態を波長405nmで、THERMOmaxプレートリーダーによっ
て、周囲温度で10秒間隔で5分間測定した。Xa因子アッセイにおいてXa因
子の低濃度を必要とする場合は、酵素動態を15分間(0.2nMのXa因子)
または30分間(0.1nMのXa因子)測定した。
化合物の場合は10mM保存溶液をさらに0.1または0.01mMに希釈してX
a因子アッセイを行う)を調製し、その後以下に記すように、深いウェルを96
個有するプレートにおいて10mM保存溶液をバイオメック(Biomek)100に
より逓減希釈することによって試験化合物使用溶液を調製する: (a)アッセイでは上記10mM保存溶液を1:250に希釈することによって
40μM使用溶液を調製する 緩衝液は2段階で希釈する:1:100、次に1:2.5に希釈 (b)さらに上記40μM溶液の5種類の逓減希釈液(1:3)を作る(各濃度
のものを600μLづつ)。6つの希釈された試験化合物溶液を全てアッセイに
使用する。 標準的インヒビター化合物(5mM保存)またはDMSO(対照)についても
上記の試験化合物と同じ希釈段階を行う。 アッセイの次の段階は試験化合物使用溶液(4X)(40μMから0.164
μMまで)50μLをバイオメックで2回づつミクロタイタープレートに分配す
ることであった。これに酵素使用溶液(2X)100μLをバイオメックで加え
た。生成した溶液を周囲温度で10分間インキュベートした。 上記溶液に基質使用溶液(4X)をバイオメックで50μL加えた。 酵素の動態を波長405nmで、THERMOmaxプレートリーダーによっ
て、周囲温度で10秒間隔で5分間測定した。Xa因子アッセイにおいてXa因
子の低濃度を必要とする場合は、酵素動態を15分間(0.2nMのXa因子)
または30分間(0.1nMのXa因子)測定した。
【0115】試験化合物のK1の計算: 酵素の初速度は、最初の2分間の読みに基づいてmOD/minとして計算し
た。IC50値は、エクセル スプレッド-シートを用いてそのデータをlog−l
ogit式(直線)またはモリソン(Morrison)式(非線型)にフィットさせる
ことによって決定した。得られたIC50を2で割るとK1値が得られる。日常的
に3nM未満のK1(Xa因子)値はモリソン式から計算した。 本発明の化合物はこのアッセイで試験した場合、ヒトXa因子及びヒトトロン
ビンを選択的に阻害する能力を示した。
た。IC50値は、エクセル スプレッド-シートを用いてそのデータをlog−l
ogit式(直線)またはモリソン(Morrison)式(非線型)にフィットさせる
ことによって決定した。得られたIC50を2で割るとK1値が得られる。日常的
に3nM未満のK1(Xa因子)値はモリソン式から計算した。 本発明の化合物はこのアッセイで試験した場合、ヒトXa因子及びヒトトロン
ビンを選択的に阻害する能力を示した。
【0116】 (実施例9) (ヒトプロトロンビナーゼの in vitro アッセイ) このアッセイは本発明の化合物のプロトロンビナーゼ阻害活性を証明した。プ
ロトロンビナーゼ(PTase)はプロトロンビンの活性化を触媒し、中間体と
してフラグメント1.2 plus トロンビンとメイゾトロンビンを与える。こ
のアッセイはエンドポイント法である。プロトロンビナーゼ活性は反応生成物の
一つであるトロンビンの活性によって、またはトロンビン標準曲線(nM 対
mOD/min)に基づく、生成したトロンビンの量/時間によって測定される
。本発明の化合物のIC50(PTase)の測定では、PTase活性をトロン
ビン活性(mOD/min)によって表した。
ロトロンビナーゼ(PTase)はプロトロンビンの活性化を触媒し、中間体と
してフラグメント1.2 plus トロンビンとメイゾトロンビンを与える。こ
のアッセイはエンドポイント法である。プロトロンビナーゼ活性は反応生成物の
一つであるトロンビンの活性によって、またはトロンビン標準曲線(nM 対
mOD/min)に基づく、生成したトロンビンの量/時間によって測定される
。本発明の化合物のIC50(PTase)の測定では、PTase活性をトロン
ビン活性(mOD/min)によって表した。
【0117】材料: 酵素: 1.ヒトVa因子(ヘマトロジック・テクノロジー社、カタログ番号HCVA−
0110)使用溶液:1.0mg/mL(50%グリセロール、2mM CaC
l2中)。−20℃で保存する。 2.ヒトXa因子(酵素研究所、カタログ番号HFXa1011)使用溶液: 分析試験用緩衝液(BSAは含まず)中0.281mg/mL。−80℃で保存
する。 3.ヒトプロトロンビン(FII)(酵素研究所、カタログ番号HP1002)使
用溶液:FIIを分析試験用緩衝液(BSAは含まず)で4.85mg/mLに希
釈し、−80℃で保存する。 リン脂質(PCPS)小胞: PCPS小胞(80%PC、20%PS)はバレンホルツ(Barenholz)ら(B
iochemistry(1977)、16巻、2806−2810ページ)の方法の改良
法によって作成した。 ホスファチジルセリン(Avanti Polar Lipids 社、カタログ番号840032)
: クロロホルム中10mg/mL、脳から精製したもの、−20℃で窒素または
アルゴン下で保存する。 ホスファチジルコリン(Avanti Polar Lipids社、カタログ番号850457
) クロロホルム中50mg/mL、合成16:0−18:1パルミトイル−オ
レオイル、−20℃で窒素またはアルゴン下で保存する。 スペクトロザイム−TH(アメリカン・ディアグノスチカ社、カタログ番号2
38L、50μmoles、周囲温度で保存される)使用溶液:50μmole
sを10mL dH2Oに溶解した。 BSA(シグマ・ケミカル社、カタログ番号A−7888、フラクションV、
RIA級)。 分析試験用緩衝液:50mMトリスHCl、pH7.5、150mM NaC
l、2.5mM CaCl2、0.1%PEG600 (BDH)、0.05%BSA(シグマ、Fr.V、RIA級)。プレートアッセイ1回ごとに下記の使用溶液を調製する: 1.プロトロンビナーゼ複合体: (a)100μM PCPS(PCPS保存溶液(4.36mM)27.5μL
を分析試験用緩衝液で最終容量1200μLに希釈したもの) (b)25nMヒトVa因子:Va保存溶液(1mg/mL)5.08μLを
分析試験用緩衝液で最終容量1200μLに希釈した。 (c)5pM ヒトXa因子:Xa因子保存溶液(0.281mg/mL)を
分析試験用緩衝液で1:1,220,00に希釈する。少なくとも1200μL調
製する。 各成分の等容量(1100μL)を、PCPS、Va、Xaの順序で合一する
。直ちに使用するか、または氷上で保存する(使用前に周囲温度にする)。 2. 6μM ヒトプロトロンビン(FII):FII保存溶液(4.85mg/mL
) 124μLを分析試験用緩衝液で最終容量1400μLに希釈する。 3.20mM EDTA/分析試験用緩衝液:0.5M EDTA(pH8.5)
0.8mL プラス 19.2mL分析試験用緩衝液。 4.0.2mMスペクトロザイム−TH/EDTA緩衝液:SPTH保存溶液(
5mM)0.44mL プラス 20mM EDTA/分析試験用緩衝液 10.
56mL。 5.試験化合物(本発明の化合物): 10mM保存溶液(DMSO)から使用溶液(5X)を調製し、1:3連続希
釈をする。化合物の6種類の濃度を2回づつ分析試験する。
0110)使用溶液:1.0mg/mL(50%グリセロール、2mM CaC
l2中)。−20℃で保存する。 2.ヒトXa因子(酵素研究所、カタログ番号HFXa1011)使用溶液: 分析試験用緩衝液(BSAは含まず)中0.281mg/mL。−80℃で保存
する。 3.ヒトプロトロンビン(FII)(酵素研究所、カタログ番号HP1002)使
用溶液:FIIを分析試験用緩衝液(BSAは含まず)で4.85mg/mLに希
釈し、−80℃で保存する。 リン脂質(PCPS)小胞: PCPS小胞(80%PC、20%PS)はバレンホルツ(Barenholz)ら(B
iochemistry(1977)、16巻、2806−2810ページ)の方法の改良
法によって作成した。 ホスファチジルセリン(Avanti Polar Lipids 社、カタログ番号840032)
: クロロホルム中10mg/mL、脳から精製したもの、−20℃で窒素または
アルゴン下で保存する。 ホスファチジルコリン(Avanti Polar Lipids社、カタログ番号850457
) クロロホルム中50mg/mL、合成16:0−18:1パルミトイル−オ
レオイル、−20℃で窒素またはアルゴン下で保存する。 スペクトロザイム−TH(アメリカン・ディアグノスチカ社、カタログ番号2
38L、50μmoles、周囲温度で保存される)使用溶液:50μmole
sを10mL dH2Oに溶解した。 BSA(シグマ・ケミカル社、カタログ番号A−7888、フラクションV、
RIA級)。 分析試験用緩衝液:50mMトリスHCl、pH7.5、150mM NaC
l、2.5mM CaCl2、0.1%PEG600 (BDH)、0.05%BSA(シグマ、Fr.V、RIA級)。プレートアッセイ1回ごとに下記の使用溶液を調製する: 1.プロトロンビナーゼ複合体: (a)100μM PCPS(PCPS保存溶液(4.36mM)27.5μL
を分析試験用緩衝液で最終容量1200μLに希釈したもの) (b)25nMヒトVa因子:Va保存溶液(1mg/mL)5.08μLを
分析試験用緩衝液で最終容量1200μLに希釈した。 (c)5pM ヒトXa因子:Xa因子保存溶液(0.281mg/mL)を
分析試験用緩衝液で1:1,220,00に希釈する。少なくとも1200μL調
製する。 各成分の等容量(1100μL)を、PCPS、Va、Xaの順序で合一する
。直ちに使用するか、または氷上で保存する(使用前に周囲温度にする)。 2. 6μM ヒトプロトロンビン(FII):FII保存溶液(4.85mg/mL
) 124μLを分析試験用緩衝液で最終容量1400μLに希釈する。 3.20mM EDTA/分析試験用緩衝液:0.5M EDTA(pH8.5)
0.8mL プラス 19.2mL分析試験用緩衝液。 4.0.2mMスペクトロザイム−TH/EDTA緩衝液:SPTH保存溶液(
5mM)0.44mL プラス 20mM EDTA/分析試験用緩衝液 10.
56mL。 5.試験化合物(本発明の化合物): 10mM保存溶液(DMSO)から使用溶液(5X)を調製し、1:3連続希
釈をする。化合物の6種類の濃度を2回づつ分析試験する。
【0118】アッセイの条件及び方法 プロトロンビナーゼ反応はPTase(20nM PCPS、5nM hFV
a、1pM hFXa)、1.2μMヒトII 因子及び種々濃度の試験化合物(5
μMないし0.021μM未満の濃度範囲)を含む最終容量50μLの混合液で
行われた。反応はPTaseの添加で開始され、周囲温度で6分間のインキュベ
ートが行われた。EDTA/緩衝液を最終的に10mMまで加え、反応を停止し
た。トロンビン(生成物)の活性は、基質として0.1mMのスペクトロザイム
−THの存在のもとで、周囲温度で、THEROmaxミクロプレートリーダー
により405nmで5分間(10秒間隔)測定した。反応は96−ウェル ミク
ロタイタープレートで行われた。 アッセイの第一段階では、希釈した試験化合物(5X)または緩衝液の10μ
Lを上記プレートの2ウェルづつに加えた。それからプロトロンビン(hFII)
10μLを各ウェルに加えた。次ぎに30μL PTaseを各ウェルに加え、
約30秒混合した。プレートを周囲温度で6分間インキュベートした。 第二段階では、20mM EDTA(分析試験用緩衝液)50μLを各ウェル
に加えて反応を停止した。生成した溶液を約10秒間混合した。それから0.2
mMスペクトロザイム 100μLを各ウェルに加えた。トロンビン反応速度を
Molecular Devices ミクロタイターリーダーで、波長405nmで、10秒間隔
で5分間測定した。
a、1pM hFXa)、1.2μMヒトII 因子及び種々濃度の試験化合物(5
μMないし0.021μM未満の濃度範囲)を含む最終容量50μLの混合液で
行われた。反応はPTaseの添加で開始され、周囲温度で6分間のインキュベ
ートが行われた。EDTA/緩衝液を最終的に10mMまで加え、反応を停止し
た。トロンビン(生成物)の活性は、基質として0.1mMのスペクトロザイム
−THの存在のもとで、周囲温度で、THEROmaxミクロプレートリーダー
により405nmで5分間(10秒間隔)測定した。反応は96−ウェル ミク
ロタイタープレートで行われた。 アッセイの第一段階では、希釈した試験化合物(5X)または緩衝液の10μ
Lを上記プレートの2ウェルづつに加えた。それからプロトロンビン(hFII)
10μLを各ウェルに加えた。次ぎに30μL PTaseを各ウェルに加え、
約30秒混合した。プレートを周囲温度で6分間インキュベートした。 第二段階では、20mM EDTA(分析試験用緩衝液)50μLを各ウェル
に加えて反応を停止した。生成した溶液を約10秒間混合した。それから0.2
mMスペクトロザイム 100μLを各ウェルに加えた。トロンビン反応速度を
Molecular Devices ミクロタイターリーダーで、波長405nmで、10秒間隔
で5分間測定した。
【0119】 計算: トロンビン反応速度は、5分間の反応から、ODの読みを用いて、mOD/mi
nとしてあらわした。IC50値をlog−logit曲線フィットプログラムで
計算した。 このアッセイで試験した際、本発明の化合物はプロトロンビナーゼ阻害能力を示
した。
nとしてあらわした。IC50値をlog−logit曲線フィットプログラムで
計算した。 このアッセイで試験した際、本発明の化合物はプロトロンビナーゼ阻害能力を示
した。
【0120】 (実施例10) (in vivo アッセイ) 下記のアッセイは上記化合物の抗凝血薬としての効力を証明するものである。 雄ラット(250−330g) をペントバルビタールナトリウム(90mg
/kg、腹腔内)で麻酔し、手術の準備をした。左頸動脈にカニューレを挿入し
、血圧を測定し、血液サンプルを採取して凝固変数(プロトロンビン時間(PT
)及び活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT))をモニターした。試験
化合物(すなわち本発明の化合物及び標準)の投与及びトロンボプラスチン注入
のために尾静脈にカニューレを挿入した。正中線切開によって腹部を開き、腹部
大静脈の、腎静脈に対して遠位の2−3cmを分離(isolate)した。腹部大静
脈のこの2−3cm部分の全ての静脈枝を結紮した。全ての手術後、動物を実験
開始まで安定させた。試験化合物を静脈注射した(t=0)。3分後(t=3)
に5分間のトロンボプラスチン注入を開始した。注入開始後2分目に(t=5)
、上記腹部大静脈を近位端及び遠位端両方とも結紮した。血管を60分間そのま
まにし、その後その血管を動物から切り取り、切り開き、凝血(もし存在すれば
)を注意深く取り出し、秤量した。その結果の統計分析をウィルコクソン検定(
Wilcoxon-matched-pairs signed rank test)を用いて行った。
/kg、腹腔内)で麻酔し、手術の準備をした。左頸動脈にカニューレを挿入し
、血圧を測定し、血液サンプルを採取して凝固変数(プロトロンビン時間(PT
)及び活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT))をモニターした。試験
化合物(すなわち本発明の化合物及び標準)の投与及びトロンボプラスチン注入
のために尾静脈にカニューレを挿入した。正中線切開によって腹部を開き、腹部
大静脈の、腎静脈に対して遠位の2−3cmを分離(isolate)した。腹部大静
脈のこの2−3cm部分の全ての静脈枝を結紮した。全ての手術後、動物を実験
開始まで安定させた。試験化合物を静脈注射した(t=0)。3分後(t=3)
に5分間のトロンボプラスチン注入を開始した。注入開始後2分目に(t=5)
、上記腹部大静脈を近位端及び遠位端両方とも結紮した。血管を60分間そのま
まにし、その後その血管を動物から切り取り、切り開き、凝血(もし存在すれば
)を注意深く取り出し、秤量した。その結果の統計分析をウィルコクソン検定(
Wilcoxon-matched-pairs signed rank test)を用いて行った。
【0121】 このアッセイを用いて試験した結果、本発明の化合物は血液凝固阻止効果を示
した。 本発明をその特異的実施態様を参照して説明したが、本発明の真の精神及び範
囲から逸脱することなく種々の変化が可能であり、同等物が代用され得ることを
熟練せる当業者は理解すべきである。さらに、特殊の状況、材料、組成、プロセ
ス、プロセス段階またはプロセス諸段階を本発明の目的、精神及び範囲に適応す
るように多くの変更を加えることができる。このような変更は全てここに添付す
る請求の範囲の範囲内にあるものとする。
した。 本発明をその特異的実施態様を参照して説明したが、本発明の真の精神及び範
囲から逸脱することなく種々の変化が可能であり、同等物が代用され得ることを
熟練せる当業者は理解すべきである。さらに、特殊の状況、材料、組成、プロセ
ス、プロセス段階またはプロセス諸段階を本発明の目的、精神及び範囲に適応す
るように多くの変更を加えることができる。このような変更は全てここに添付す
る請求の範囲の範囲内にあるものとする。
【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成12年12月7日(2000.12.7)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0022
【補正方法】変更
【補正内容】
【0022】 また別の面において、本発明は本発明の化合物の in vitro 投与によってヒト
Xa因子を阻害する方法を提供する。 また別の面において、本発明は、血栓生成活性を特徴とする疾病状態を治療す
る医薬品を提供する。
Xa因子を阻害する方法を提供する。 また別の面において、本発明は、血栓生成活性を特徴とする疾病状態を治療す
る医薬品を提供する。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0121
【補正方法】変更
【補正内容】
【0121】 このアッセイを用いて試験した結果、本発明の化合物は血液凝固阻止効果を示
した。
した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 31/00 A61P 31/00 35/00 35/00 35/02 35/02 43/00 111 43/00 111 C07D 405/14 C07D 405/14 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C R,CU,CZ,DE,DK,DM,EE,ES,FI ,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID, IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,K Z,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MA ,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ, PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,S K,SL,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG ,UZ,VN,YU,ZA,ZW Fターム(参考) 4C063 AA01 AA03 BB08 CC25 CC75 CC78 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 GA02 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA54 ZA59 ZB26 ZB27 ZB35 ZC20 ZC35
Claims (17)
- 【請求項1】 下記の式からなる群から選択される化合物であって: 【化1】 上記式中: Aは−C(R8)=または−N=であり(ここでR8は水素、アルキルまたはハ
ロ); Z1は−O−、−N(R9)−、−CH2O−、または−S(O)n−であり(こ
こでnは0から2まで); Z2は−O−、−N(R9)−、−OCH2−、または−S(O)n−であり(こ
こでnは0から2まで); R1及びR4は各々独立的に水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−OR9、−C(
O)OR9、−C(O)N(R9)R10−、−N(R9)R10、−N(R9)C(O
)R9−、または−N(H)S(O)2R11であり; R2は−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR9、−C(NH)N(H
)C(O)OR11、−C(NH)N(H)C(O)R9、−C(NH)N(H)
S(O)2R11、または−C(NH)N(H)C(O)N(H)R9であり; R3は水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジノ
、−OR9、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR9、−C(O)N(
R9)R10、−R12−C(O)N(R9)R10、−CH(OH)C(O)N(R9
)R10、−N(R9)R10、−R12−N(R9)R10、−C(O)OR9、−R12
−C(O)OR9、−N(R9)C(O)R9、(1、2)−テトラヒドロピリミ
ジニル(任意にアルキルによって置換される)、(1、2)−イミダゾリル(任
意にアルキルによって置換される)、または(1、2)−イミダゾリニル(任意
にアルキルによって置換される)であり; R5及びR6は独立的に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、−N(
R9)R10、−C(O)OR9−、−C(O)N(R9)R10、−C(O)N(R9 )CH2C(O)N(R9)R10、−N(R9)C(O)N(R9)R10、−N(R 9 )C(O)R10、−N(R9)S(O)2R11、または−N(R9)C(O)N(
R9)−CH2C(O)N(R9)R10であり; R7は−X−CH2−[C(R13)H]p−C(R13)H2、または−X−C([
C(R13)H]p−C(R13)H2)2Hであり、ここで、 pは0から5まで; Xは−O−、−S(O)n−(ここでnは0から2まで)または−N(R9 )−であり; 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1か
ら4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N(
R9)R10、−[CH2]n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、−
[CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[C
H2]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R10、
または−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10であり(ここで各nは独
立的に0から2まで); 或いはR7は下記の式からなる群から選択され: 【化2】 上記式中、 qは0ないし4であり; pは0ないし5であり; 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1な
いし4)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N(R 9 )R10、−(CH2)n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、−[
CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[CH 2 ]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R10、ま
たは−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10(ここで各nは独立的に0
ないし2である);そして 各R14は−X−[CH2]r−または−X−CH2−[C(R13)H]r−で
あり、ここで 各rは独立的に0ないし5; 各Xは−O−、−S(O)n−(ここでnは0ないし2)、またはN
(R9)であり; 各R13は独立的に−[CH(OR9)]m−CH2−OR9(ここでmは
1ないし4)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N
(R9)R10、−[CH2]n−OC(O)R9−、−[CH2]n−SC(O)R9
、−[CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−
[CH2]n−N(R9)C(O)OR11−、−[CH2]n−OC(O)N(R9)
R10、または−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10であり(ここで
各nは独立的に0ないし2); 各R9及びR10は独立的に水素、アルキル、アリール(任意にハロ、アルキル
、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノア
ルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって
置換される)またはアラルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ
、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、
ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキル
アミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)で
あり; 各R11はアルキル、アリール(任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカ
ルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)、またはア
ラルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
キル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、
アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ま
たはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)であり;そして 各R12は独立的にアルキレンまたはアルキリデン鎖である、 単一の立体異性体またはその混合物として提供される上記化合物、または薬物学
的に容認されるその塩。 - 【請求項2】 下記の式(I)から選択され; 【化3】 単一の立体異性体またはその混合物として提供される化合物;または薬物学的に
容認されるその塩。 - 【請求項3】 Aは−N=; Z1は−O−、−CH2O−または−S(O)n−(ここでnは1である); Z2は−O−、−OCH2−または−S(O)n−(ここでnは1); R1及びR4は各々独立的に水素、ハロ、アルキルまたは−OR9であり; R2は−C(NH)NH2−、−C(NH)N(H)S(O)2R11−または−
C(NH)N(H)C(O)N(H)R9であり; R3はウレイド、グアニジノ、−N(R9)R10、−N(R9)C(O)R9、(
1,2)−テトラヒドロピリミジニル(任意にアルキルで置換される)、(1,2
)−イミダゾリル(任意にアルキルによって置換される)、または(1,2)−
イミダゾリニル(任意にアルキルによって置換される)であり; R5及びR6は独立的に水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり; R7は−X−CH2−[C(R13)H]p−C(R13)H2であって、式中、 pは0から5まで; Xは−O−、−S(O)n−(ここでnは0から2まで)、または−N(
R9)であり−; 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1か
ら4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N(
R9)R10、−[CH2]n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、−
[CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[C
H2]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R10、
または−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10(ここで各nは独立的に
0から2まで)であり; 各R9及びR10は独立的に水素、アルキル、アリール(任意にハロ、アルキル
、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノア
ルキルアミノ、ニトロ、カロボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって
置換される)、またはアラルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ
、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキ
ルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)で
あり; 各R11はアルキル、アリール(任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカ
ルボニル、またはジアルキルアミノカルボニル)、またはアラルキル(任意にハ
ロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジア
ルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミ
ノカルボニルによって置換される)である 請求項2記載の化合物。 - 【請求項4】 Aは−N=; Z1は−O−; Z2は−O−; R1は水素、または−OR9であり; R2は−C(NH)NH2であり; R3は(1、2)−テトラヒドロピリミジニル(任意にメチルによって置換さ
れる)、(1、2)−イミダゾリル(任意にメチルによって置換される)または
(1、2)−イミダゾリニル(任意にメチルによって置換される)であり; R4は水素; R5及びR6は各々ハロであり; R7は−X−CH2−[C(R13)H]p−C(R13)H2であり、ここで、 pは0から5まで; Xは−O−;そして 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1から
4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N(R 9 )R10、−[CH2]n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、−[
CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[CH 2 ]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R10、ま
たは−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10であり(各々のnは独立的
に0から2まで); 各R9及びR10は独立的に水素またはアルキルであり; 各R11はアルキルまたはアリール(任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アル
コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト
ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
ノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)である
請求項3に記載の化合物。 - 【請求項5】 Aは−N=; Z1は−O−; Z2は−O−; R1は−OR9であり; R2は−C(NH)NH2であり; R3は(1,2)−イミダゾリル(任意にメチルによって置換される)または
(1,2)−イミダゾリニルであり(任意にメチルによって置換される); R4は水素; R5及びR6は両方ともフルオロであり; R7は−X−CH2−[C(R13)H]p−C(R13)H2であって、式中、 pは0から5まで; Xは−O−; 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1
から4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、または−[CH2
]n−N(R9)R10であり(ここで各nは独立的に0から2まで); 各R9及びR10は独立的に水素またはアルキルである 請求項4記載の化合物。 - 【請求項6】 R7が−O−CH2−C(OH)H−C(OH)H2である請
求項5記載の化合物。 - 【請求項7】 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイミ
ダゾリン−2−イル)フェノキシ)−4−(2、3−ジヒドロキシプロポキシ)
ピリジン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジンと命名される請
求項6記載の化合物。 - 【請求項8】 Aは−N=; Z1は−O−、−CH2O−または−S(O)n−であり(ここでnは0から2
まで); Z2は−O−、−OCH2−または−S(O)n−であり(ここでnは0から2
まで); R1及びR4は各々独立的に水素、ハロ、または−OR9であり; R2は−C(NH)NH2−、−C(NH)N(H)S(O)2R11−または−
C(NH)N(H)C(O)N(H)R9であり; R3はウレイド、グアニジノ、−N(R9)R10、−N(R9)C(O)R9、(
1,2)−テトラヒドロピリミジニル(任意にアルキルで置換される)、(1,2
)−イミダゾリル(任意にアルキルによって置換される)、または(1,2)−
イミダゾリニル(任意にアルキルによって置換される)であり; R5及びR6は独立的に水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり; R7は下記の式からなる群から選択され: 【化4】 上記式中、 qは0ないし4; pは0ないし5; 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1か
ら4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N(
R9)R10、−(CH2)n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、−
[CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[C
H2]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]2−OC(O)N(R9)R10、
または−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10(ここで各nは独立的に
0から2まで)であり; 各R14は−X−[CH2]rまたは−X−CH2−[C(R13)H]rであっ
て、式中、 各rは独立的に0から5まで、 各Xは−O−、−S(O)n−(ここでnは0から2まで)、または
−N(R9)−;そして 各R13は独立的に−[CH(OR9)]m−CH2−OR9(ここでmは
1から4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−
N(R9)R10、−[CH2]n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9
、−[CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−
[CH2]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R 10 、または−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10(ここで各nは独立
的に0から2まで)であり; 各R9及びR10は独立的に水素、アルキル、アリール(任意にハロ、アルキル
、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノア
ルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニル)、また
はアラルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル
、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)であり; 各R11はアルキル、アリール(任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカ
ルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)、またはア
ラルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
キル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、
アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ま
たはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)である 請求項2に記載の化合物。 - 【請求項9】 Aは−N=; Z1は−O−; Z2は−O−; R1は水素または−OR9であり; R2は−C(NH)NH2であり; R3は(1、2)−テトラヒドロピリミジニル(任意にメチルによって置換さ
れる)、(1、2)−イミダゾリル(任意にメチルによって置換される)、また
は(1、2)−イミダゾリニル(任意にメチルによって置換される)であり; R4は水素; R5及びR6は各々ハロであり; R7は下記の式からなる群から選択され: 【化5】 上記式中、 qは0から4まで; pは0から5まで; 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1か
ら4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N(
R9)R10、−(CH2)n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、−
[CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[C
H2]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R10、
または−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10であり(ここで各nは独
立的に0から2まで); 各R14は−X−[CH2]rまたは−X−CH2−[C(R13)H]rであり
、ここで、 各rは独立的に0から5まで、 各Xは−O−、−S(O)n−(ここでnは0から2まで)、または
−N(R9)−;そして 各R13は独立的に−[CH(OR9)]m−CH2−OR9(ここでmは
1から4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−
N(R9)R10、−[CH2]n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9
、−[CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−
[CH2]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R 10 、または−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10であり(ここで各n
は独立的に0から2まで); 各R9及びR10は独立的に水素またはアルキルであり; 各R11は独立的にアルキルまたはアリール(任意にハロ、アルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミ
ノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアル
キルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される
)である 請求項8記載の化合物。 - 【請求項10】 Aは−N=; Z1は−O−; Z2は−O−; R1−OR9であり; R2は−C(NH)NH2であり; R3は(1,2)−イミダゾリル(任意にメチルによって置換される)または(
1,2)−イミダゾリニル(任意にメチルによって置換される)であり; R4は水素であり; R5及びR6は両方ともフルオロであり; R7は下記の式からなる群から選択され: 【化6】 上記式中、 qは0から4まで; pは0から5まで; 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1か
ら4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、または−[CH2]n −N(R9)R10(ここで各nは独立的に0から2までである);そして 各R14は−X−[CH2]rまたは−X−CH2−[C(R13)H]rであり
、ここで、 各rは独立的に0から5まで、 各Xは独立的に−O−、−S(O)n−(ここでnは0から2まで)
、または−N(R9)−; 各R13は独立的に−[CH(OR9)]m−CH2−OR9(ここでmは
1から4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、または−[CH 2 ]n−N(R9)R10であり; 各R9及びR10は独立的に水素またはアルキルである 請求項9記載の化合物。 - 【請求項11】 R7が次の式であらわされ、 【化7】 上記式中、 qは0から4まで; 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1から4
まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、または−[CH2]n−N
(R9)R10であり(ここで各nは独立的に0から2まで); 各R14は−X−[CH2]rまたは−X−CH2−[C(R13)H]rであり、ここ
で、 rは独立的に0から5まで、 各Xは独立的に−O−、S(O)n−(ここでnは0から2まで)、また
は−N(R9)−であり; 各R13は独立的に−[CH(OR9)]m−CH2−OR9(ここでmは1か
ら4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、または−[CH2]n −N(R9)R10であり; 各R9及びR10は独立的に水素またはアルキルである 請求項10記載の化合物。 - 【請求項12】 R7が次の式であらわされ、 【化8】 上記式中、 qは0から4まで; 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1から4
まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、または−[CH2]n−N
(R9)R10であり(ここで各nは独立的に0から2まで); 各R14は−X−[CH2]rであり、ここで、 rは独立的に0から5まで、 各Xは−O−、S(O)n−(ここでnは0から2まで)、または−N(
R9)−であり; 各R9及びR10は独立的に水素またはアルキルである 請求項11記載の化合物。 - 【請求項13】 R7が次の式であらわされ: 【化9】 上記式中、 qは0から4まで; 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1から4
まで)、−[CH2]n−OR9、または−[CH2]n−N(R9)R10であり(こ
こで各nは独立的に0から2まで); 各R14は−X−[CH2]rであり、式中、 rは独立的に0または1、 各Xは−O−であり; 各R9及びR10は独立的に水素またはアルキルである 請求項12記載の化合物。 - 【請求項14】 R7が次の式であらわされ: 【化10】 上記式中、R14は−O−;qは3であり、1つのR13はテトラヒドロフラニル環
の4−位置にあって水素であり、第二のR13はテトラヒドロフラニル環の2−位
置にあって、2、3−ジヒドロキシエチルであり、第三のR13はテトラヒドロフ
ラニル環の5−位置にあって、エトキシである 請求項13記載の化合物。 - 【請求項15】 3−[[3、5−ジフルオロ−6−(3−(1−メチルイ
ミダゾリン−2−イル)フェノキシ)−4−[[2−(1、2−ジヒドロキシエ
チル)−4−ヒドロキシ−5−エトキシテトラヒドロフラン−3−イル]オキシ
]ピリジン−2−イル]オキシ]−4−ヒドロキシベンズアミジン と命名される請求項14記載の化合物。 - 【請求項16】 血栓生成活性を特徴とする疾病状態の患者の治療に効力の
ある組成物であって、下記の構造式を有し、 【化11】 上記式中、 Aは−C(R8)=または−N=(R8は水素、アルキルまたはハロ)であり; Z1は−O−、−N(R9)−、−CH2O−または−S(O)n−(ここでnは
0から2)であり; Z2は−O−、−N(R9)−、−OCH2−または−S(O)n−(ここでnは
0から2まで)であり; R1及びR4は各々独立的に水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−OR9、−C(
O)OR9、−C(O)N(R9)R10、−N(R9)R10、−N(R9)C(O)
R9−、または−N(H)S(O)2R11であり; R2は−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR9、−C(NH)N(H
)C(O)OR11、−C(NH)N(H)C(O)R9、−C(NH)N(H)
S(O)2R11、または−C(NH)N(H)C(O)N(H)R9であり; R3は水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジノ
、−OR9、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR9、−C(O)N(
R9)R10、−R12−C(O)N(R9)R10、−CH(OH)C(O)N(R9
)R10、−N(R9)R10、−R12−N(R9)R10、−C(O)OR9、−R12
−C(O)OR9、−N(R9)C(O)R9、(1、2)−テトラヒドロピリミ
ジニル(任意にアルキルによって置換される)、(1、2)−イミダゾリル(任
意にアルキルによって置換される)、または(1、2)−イミダゾリニル(任意
にアルキルによって置換される)であり; R5及びR6は独立的に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、−N(
R9)R10、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)R10、−C(O)N(R9)
CH2C(O)N(R9)R10、−N(R9)C(O)N(R9)R10、−N(R9
)C(O)R10、−N(R9)S(O)2R11、または−N(R9)C(O)N(
R9)−CH2C(O)N(R9)R10であり; R7は−X−CH2−[C(R13)H]p−C(R13)H2、または−X−C([
C(R13)H]p−C(R13)H2)2Hであり、ここで、 pは0から5まで; Xは−O−、−S(O)n−(ここでnは0から2まで)、または−N(
R9)であり; 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1か
ら4まで)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N(
R9)R10、−[CH2]n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、−
[CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[C
H2]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R10、
または−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10であり(ここで各nは独
立的に0から2まで); 或いはR7は下記の式からなる群から選択され: 【化12】 上記式中、qは0ないし4であり; pは0ないし5であり; 各R13は独立的に−[C(OR9)H]m−CH2−OR9(ここでmは1ないし
4)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N(R9)
R10、−(CH2)n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、−[CH 2 ]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[CH2]n −N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R10、または
−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10であり(ここで各nは独立的に
0から2まで); 各R14は−X−[CH2]r−または−X−CH2−[C(R13)H]r−であり
、ここで 各rは独立的に0ないし5; 各Xは−O−、−S(O)n−(ここでnは0ないし2である)または
−N(R9)−であり; 各R13は独立的に−[CH(OR9)]m−CH2−OR9(ここでmは1
ないし4)、−[CH2]n−OR9、−[CH2]n−SR9、−[CH2]n−N(
R9)R10、−[CH2]n−OC(O)R9、−[CH2]n−SC(O)R9、−
[CH2]n−N(R9)C(O)R9、−[CH2]n−OC(O)OR11、−[C
H2]n−N(R9)C(O)OR11、−[CH2]n−OC(O)N(R9)R10、
または−[CH2]n−N(R9)C(O)N(R9)R10(ここで各nは独立的に
0から2まで)であり; 各R9及びR10は独立的に水素、アルキル、アリール(任意にハロ、アルキル
、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノア
ルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって
置換される)またはアラルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ
、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、
ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキル
アミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)で
あり; 各R11はアルキル、アリール(任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカ
ルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)、またはア
ラルキル(任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
キル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、
アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ま
たはジアルキルアミノカルボニルによって置換される)であり;そして 各R12は独立的にアルキレンまたはアルキリデン鎖である 化合物群から選択される、単一の立体異性体またはその混合物としての化合物、
または薬物学的に容認されるその塩を治療的有効量含んでなる医薬組成物。 - 【請求項17】 血栓生成活性を特徴とする疾患を治療する薬剤を製造する
ために請求項1記載の一種類の化合物または数種の化合物の使用。
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