JP2002530401A - 抗凝血薬としてのポリヒドロキシル化複素環誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗凝血薬としてのポリヒドロキシル化複素環誘導体に関する。 【解決手段】 抗凝血薬としてのポリヒドロキシル化複素環誘導体であって、下記の式からなる群から選択される化合物である。 【化２８】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、酵素、Ｘａ因子、を阻害することによって抗凝血薬として作用する
ポリヒドロキシル化単環 Ｎ−複素環誘導体、並びに薬物学的に容認されるそれ
らの塩に関するものである。また本発明は前記誘導体またはそれらの薬物学的に
容認される塩を含む医薬組成物及びそれらの使用法にも関係する。

【０００２】 （発明の背景） Ｘａ因子はトリプシン様セリンプロテアーゼ酵素群の一メンバーである。Ｘａ
因子とＶａ因子との１：１結合物はカルシウムイオン及びリン脂質の存在下でプ
ロトロンビナーゼ複合体を形成し、それはプロトロンビンをトロンビンに変換す
る。トロンビンはそれはそれでフィブリノーゲンをフィブリンに変換し、フィブ
リンは重合して不溶性フィブリンとなる。

【０００３】 血液凝固カスケードにおいてはプロトロンビナーゼ複合体が内因系（表面活性
化）及び外因系（血管損傷−凝固組織因子）経路の収束点である（Biochemistry
（１９９１）、３０巻、１０３６３ページ；Cell（１９８８）、５３巻、５０５
−５１８ページ）。血液凝固カスケードのモデルは凝固組織因子発現阻害因子（
ＴＦＰＩ）の作用機序の発見によってさらに正確になった（Seminars in Hemato
logy（１９９２）、２９巻、１５９−１６１ページ）。ＴＦＰＩは３つのクニッ
ツ型ドメインを有する循環性多ドメイン性セリンプロテアーゼインヒビターであ
り、遊離Ｘａ因子に対してＶａ因子と競合する。Ｘａ因子とＴＦＰＩとの二元式
複合体は、ひとたび形成されると、ＶIIａ因子−凝固組織因子複合体の強力な阻
害因子となる。

【０００４】 血液凝固カスケードにおいて、Ｘａ因子は二種類の明白な複合体によって、す
なわち“Ｘａ出現”経路における凝固組織因子−ＶIIａ複合体、及び“持続的Ｘ
ａ”経路のＩＸａ−ＶIIIａ複合体（ＴＥＮａｓｅ）によって活性化し得る。血
管損傷後、“Ｘａ出現”経路が凝固組織因子（ＴＦ）によって活性化される。血
液凝固カスケードのアップ−レギュレーションは“持続的Ｘａ”経路を介するＸ
ａ因子の産生増加によって起こる。血液凝固カスケードのダウン−レギュレーシ
ョンはＸａ因子−ＴＦＰＩ複合体の形成で起こる。これはＸａ因子を除去するだ
けでなく、さらに“Ｘａ出現”経路による因子形成も阻害する。そのため血液凝
固カスケードは本来Ｘａ因子によって調節されている。

【０００５】 トロンビンを生成するＸａ因子の働きを阻害して血液凝固を阻止する主な利点
は、トロンビンの多機能に対してＸａ因子が焦点性役割を有することである。ト
ロンビンはフィブリノーゲンのフィブリンへの変換、因子ＶIIIの因子ＶIIIＡへ
の変換、因子Ｖの因子Ｖａへの変換及び因子ＸＩの因子ＸＩａへの変換を触媒す
るだけでなく、血小板も活性化するし、単球遊送因子でもあり、リンパ球及び平
滑筋細胞のためのマイトジェンでもある。トロンビンはトロンボモジュリンに結
合した際、因子Ｖａ及びＶIIIａの in vivo 抗凝固性不活化物質であるタンパク
質Ｃを活性化する。循環中にトロンビンはアンチトロンビンIII（ＡＴIII）及び
ヘパリンコファクターIIによって速やかに不活化される。その際の反応はヘパリ
ンまたはその他のプロテオグリカン関連グリコサミノグリカン類によって触媒さ
れる。他方、組織のトロンビンはプロテアーゼ、ネクシン、によって不活化され
る。トロンビンはその複数の細胞活性化機能を、独特の“係留(tethered)リガン
ド”トロンビンリセプターを介して（これはフィブリノーゲン結合及び分解に用
いられるものと同じアニオン結合部位及び活性部位を必要とする）（Cell（１９
９１）、５４巻、１０５７ページ）、またトロンボモジュリン結合およびタンパ
ク質活性化によって達成する。このため、異なる種々の in vivo 分子標的グル
ープがトロンビンとの結合を競い合い、その後のタンパク質分解事象はどの細胞
型が、またはどのリセプター、モジュレーター、基質またはインヒビターがトロ
ンビンと結合したかによって非常に異なる生理学的結末に達する。

【０００６】 タンパク質 アンチスタシン、及びダニ抗凝固ペプチド（ＴＡＰ）に関する公
表されたデータは、Ｘａ因子インヒビターが効率的抗凝固物質であることを証明
した（Thrombosis and Haemostasis（１９９２）、６７巻、３７１−３７６ペー
ジ；Science（１９９０）、２４８巻、５９３−５９６ページ）。

【０００７】 Ｘａ因子の活性部位はメカニズム−ベース−インヒビターまたは密着結合イン
ヒビターどちらかによってブロックされ得る（密着結合インヒビターは酵素とイ
ンヒビターとの間の共有結合がないという点でメカニズム−ベース−インヒビタ
ーとは異なる）。メカニズム−ベース−インヒビターには可逆性と非可逆性の二
種類が知られている。この二種類は酵素−インヒビター−結合の加水分解され易
さによって区別される（Thrombosis Res.（１９９２）６７巻、２２１−２３１
ページ；Trends Pharmacol.Sci.（１９８７）８巻、３０３−３０７ページ）。
グアニジノ化合物系は密着結合インヒビターの例である（Thrombosis Res．（１
９８０）、１９巻、３３９−３４９ページ）。 アリールスルホニル−アルギニン−ピペリジン−カルボン酸誘導体（Biochem.（
１９８４）２３巻、８５−９０ページ）、並びに３−アミジノフェニルアリール
誘導体を含むアリールアミジン含有化合物系列（Thrombosis Res．（１９８３）
２９巻、６３５−６４２ページ）、及びビス（アミジノ）ベンジルシクロケトン
類（Thrombosis Res．（１９８０）１７巻、５４５−５４８ページ）もトロンビ
ンの密着結合インヒビターであることが判明した。しかしこれらの化合物はＸａ
因子に対しては低い選択性しか示さなかった。

【０００８】 （関連開示） 欧州公開特許出願０ ５４０ ０５１（ナガハラら）は芳香族アミジン誘導体類
を記載している。これらの誘導体はＸａ因子の可逆的阻害によって強力な抗凝固
効果を示すことができると述べられている。

【０００９】 ∀,∀'−ビス（アミジノベンジリデン）シクロアルカノン類および、∀,∀'−
ビス（アミジノ−ベンジル）シクロアルカノン類の合成は Pharmazie（１９７７
）、３２巻、３号、１４１−１４５ページに記載されている。これらの化合物は
セリンプロテアーゼインヒビターであることが開示されている。

【００１０】 米国特許第５,４５１,７００号（モリッセイ（Morrissey）ら）にはアミジノ
化合物類が記載されている。これらの化合物は選択的ＬＴＢ₄リセプター拮抗物
質として有用であると述べられている。

【００１１】 米国特許第５,６１２,３６３号（モハン（Mohan）ら）はＮ，Ｎ−ジ（アリー
ル）環状尿素誘導体類を記載している。これらの化合物はＸａ因子インヒビター
であり、そのため抗凝血薬として有用であると述べられている。

【００１２】 米国特許第５,６３３,３８１号（デリアス（Delias）ら）は置換ビス（フェニ
ルメチレン）シクロケトンの（Ｚ、Ｚ）、（Ｚ、Ｅ）及び（Ｅ、Ｚ）異性体を記
載している。これらの化合物はＸａ因子インヒビターとして開示されており、そ
のため抗凝血薬として有用である。

【００１３】 ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ／９６／２８４２７（ブックマン（Buckman）ら）は
ベンズアミジン誘導体類を記載している。これらの化合物はＸａ因子インヒビタ
ーであり、そのため抗凝血薬として有用であると述べられている。

【００１４】 ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ／９７／２１４３７（アルナイツ（Arnaiz）ら）はナ
フチル置換ベンゾイミダゾール誘導体を記載している。これらの化合物はＸａ因
子インヒビターとして開示され、したがって抗凝血薬として有用である。

【００１５】 ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ／９７／２９０６７（コチャニー(Kochanny）ら）は
アミノ酸及びヒドロキシ酸誘導体によって置換されたベンズアミジン誘導体を記
載している。これらの化合物はＸａ因子インヒビターであり、したがって抗凝血
薬として有用であると述べられている。

【００１６】 上記の参考文献、公開特許出願及び米国特許はそのまま参考として本明細書に
組み込まれる。

【００１７】 （発明の概要） 本発明は、ヒトＸａ因子を阻害し、それにより血栓生成活性を特徴とする疾病
状態を治療する医薬品として有用である化合物類、または薬物学的に容認される
それらの塩類に関するものである。

【００１８】 よって一面では、本発明は下記の式からなる群から選択される化合物であって
；

【化１３】 上記式中、 Ａは−Ｃ（Ｒ⁸）＝または−Ｎ＝（Ｒ⁸は水素、アルキルまたはハロ）である； Ｚ¹は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁹）−、−ＣＨ₂Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは０
から２まで）である； Ｚ²は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁹）−、−ＯＣＨ₂−または−Ｓ（Ｏ）_N−（ここでｎは０
から２まで）である； Ｒ¹及びＲ⁴は各々独立的に水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−ＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ
）ＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰−、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）
Ｒ⁹−、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹であり； Ｒ²は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）
Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ
（Ｏ）₂Ｒ¹¹、または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ⁹である； Ｒ³は水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジノ、
−ＯＲ⁹、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹ ）Ｒ¹⁰、−Ｒ¹²−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ ¹⁰ 、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｒ¹²−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｒ¹²−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、（１、２）−テトラヒドロピリミジニ
ル（任意にアルキルによって置換される）、（１、２）−イミダゾリル（任意に
アルキルによって置換される）、または（１、２）−イミダゾリニル（任意にア
ルキルによって置換される）である； Ｒ⁵及びＲ⁶は独立的に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、−Ｎ（Ｒ ⁹ ）Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ
Ｈ₂Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｎ（Ｒ⁹）
Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、または−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹ ）−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰であり； Ｒ⁷は−Ｘ−ＣＨ₂−［Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ］_p−Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ₂、または−Ｘ−Ｃ（［Ｃ
（Ｒ¹³）Ｈ］_p−Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ₂）₂Ｈであり、ここで ｐは０から５まで； Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは０から２まで）または−Ｎ（Ｒ⁹ ）−であり； 各Ｒ¹³は独立的に−［Ｃ（ＯＲ⁹）Ｈ］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１か
ら４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（
Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−
［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［Ｃ
Ｈ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、
または−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰（ここで各ｎは独立的に
０から２までである）であり； 或いはＲ⁷は下記の式からなる群から選択され：

【化１４】 上記式中、ｑは０ないし４であり； ｐは０ないし５であり； 各Ｒ¹³は独立的に−［Ｃ（ＯＲ⁹）Ｈ］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１な
いし４）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ ⁹ ）Ｒ¹⁰、−（ＣＨ₂）_n−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［
ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ ₂ ］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、ま
たは−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰（ここで各ｎは独立的に０
ないし２である）；そして 各Ｒ¹⁴は−Ｘ−［ＣＨ₂］_r−または−Ｘ−ＣＨ₂−［Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ］_r−で
あり、ここで 各ｒは独立的に０ないし５； 各Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは０ないし２である）、ま
たはＮ（Ｒ⁹）であり； 各Ｒ¹³は独立的に−［ＣＨ（ＯＲ⁹）］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは
１ないし４）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−Ｎ
（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＣ（Ｏ）Ｒ⁹、
−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［
ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰ 、または−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰（ここで各ｎは独立的
に０ないし２）である； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立的に水素、アルキル、アリール（任意にハロ、アルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアル
キルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置
換される）またはアラルキル（任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、
アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニ
トロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルア
ミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される）であ
り； 各Ｒ¹¹はアルキル、アリール（任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される）、またはアラ
ルキル（任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキ
ル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、また
はジアルキルアミノカルボニルによって置換される）であり；そして 各Ｒ¹²は独立的にアルキレンまたはアルキリデン鎖である 化合物を立体異性体またはその混合物として提供し、または薬物学的に容認され
るそれらの塩類をも提供する。

【００１９】 他の一面において、本発明は血栓生成活性を特徴とする疾病状態を有するヒト
の治療に効力のある組成物であって、上記のような本発明の化合物または薬物学
的に容認されるそれらの塩類の治療的有効量と、薬物学的に容認される賦形薬と
を含んでなる組成物を提供する。

【００２０】 また別の面において、本発明は血栓生成活性を特徴とする疾病状態のヒトを治
療する方法において、上記治療を必要とするヒトに本発明の化合物の治療的有効
量を投与することを含んでなる方法を提供する。

【００２１】 また別の面において、本発明はＸａ因子の阻害によって軽快する疾病状態を有
するヒトを治療する方法において、上記治療を必要とするヒトに上記の本発明の
化合物の治療的有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。

【００２２】 また別の面において、本発明は本発明の化合物の in vitro 投与によってヒト
Ｘａ因子を阻害する方法を提供する。

【００２３】 （発明の詳細な説明） 定義 明細書及び添付の請求の範囲に用いる下記の用語は、特に矛盾のない限り、以
下に示す意味を有する：

【００２４】 “アルキル”は炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、炭素原子１
ないし６個を有し、単結合によって他の分子部分に結合する直鎖または分岐炭化
水素鎖を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロ
ピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１、１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）等
がその例である。

【００２５】 “アルコキシ”は式−ＯＲ_aであらわされる基を指し、式中Ｒ_aは上に定義した
アルキルであり、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（
イソ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｎ−ベントキシ、１、１−ジメチルエトキ
シ（ｔ−ブトキシ）等がその例である。

【００２６】 “アルコキシカルボニル”は式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_aであらわされる基であり、式
中Ｒ_aは上に定義したアルキルであり、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｎ−プロポキシカルボニル、１−メチルエトキシカルボニル（イソ−プロポ
キシカルボニル）、ｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、１、
１−ジメチルエトキシカルボニル（ｔ−ブトキシカルボニル）等がその例である
。

【００２７】 “アルキレン鎖”とは、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、炭
素原子１ないし６個を有する直鎖または分岐鎖二価基を指し、メチレン、エチレ
ン、プロピレン、ｎ−ブチレン等がその例である。

【００２８】 “アルキリデン鎖”は炭素及び水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖不飽和
二価基であり、炭素原子１ないし６個を有する。ここで上記不飽和は二重結合と
してのみ存在し、一つの二重結合が上記鎖の第一炭素と上記分子の残部との間に
存在し得る。エチリデン、プロピリデン、ｎ−ブチリデン等がその例である。

【００２９】 “アリール”とはフェニルまたはナフチル基を言う。

【００３０】 “アラルキル”は式−Ｒ_aＲ_bであらわされる基であって、式中Ｒ_aは上に定義
せるアルキル基であり、上記アルキル基はＲ_b、すなわち上に定義せるアリール
基によって置換されている基、例えばベンジル等の基を言う。

【００３１】 “アラルコキシ”は式−ＯＲ_cであらわされる基であって、式中のＲ_cは上に定
義せるアラルキル基であり、ベンジルオキシ等がその例である。

【００３２】 “アミジノ”は式−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であらわされる基である。

【００３３】 “アミノカルボニル”は式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であらわされる基である。

【００３４】 “ジアルキルアミノ”は式−Ｎ（Ｒ_a）Ｒ_aであらわされる基であり、式中、各
Ｒ_aは独立的に上に定義せるアルキル基であり、ジメチルアミノ、メチルエチル
アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等がその例
である。

【００３５】 “ジアルキルアミノカルボニル”は式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_a）Ｒ_aであらわされる
基であり、式中各Ｒ_aは独立的に上に定義せるアルキル基であり、ジメチルアミ
ノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ
プロプルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニル等がその例である
。

【００３６】 “ハロ”とはブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロを指す。

【００３７】 “ハロアルキル”とは、上に定義せるハロ基の１個以上によって置換された上
に定義せるアルキル基を言い、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリク
ロロメチル、２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチ
ル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチル
等がその例である。

【００３８】 “（１、２）−イミダゾリル”とは１−または２−位置において結合したイミ
ダゾリル基を言う。

【００３９】 “（１、２）−イミダゾリニル”とは１−または２−位置において結合した４
、５−ジヒドロイミダゾリル基を言う。

【００４０】 “モノアルキルアミノ”とは式−ＮＨＲ_aであらわされる基であって、式中、
Ｒ_aは上に定義せるアルキル基であり、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ等がその例である。

【００４１】 “モノアルキルアミノカルボニル”は式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_aであらわされる基
であって、式中Ｒ_aは上に定義せるアルキル基であり、メチルアミノカルボニル
、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル等がその例である。

【００４２】 “（１、２）−テトラヒドロピリミジニル”とは、１−または２−位置におい
て結合したテトラヒドロピリミジニル基を言う。

【００４３】 “任意の”または“任意に”は、その後に述べられる事象または事情が起きて
も起きなくてもよいことを意味し、またその記述が、前記事象または事情が起き
る場合も起きない場合も含むことを意味する。例えば“任意に置換されたアリー
ル”とは、そのアリール基が置換されていても置換されていなくてもよく、その
記述が置換されたアリール基及び置換基を含まないアリール基の両方を含むこと
を意味する。

【００４４】 “薬物学的に容認される塩”は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。

【００４５】 “薬物学的に容認される酸付加塩”とは、生物学的またはその他の不都合のな
い遊離塩基の生物学的有益性及び特性を保持し、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
、燐酸等の無機酸及び酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、
ピルビン酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、琥珀酸、フマール酸、酒石酸、クエ
ン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸で形成された塩を言う。

【００４６】 “薬物学的に容認される塩基付加塩”とは、生物学にまたはその他に不都合の
ない遊離酸の、生物学的有益性及び特性を保持している塩類を言う。これらの塩
は無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することによって合成される。無機塩
基に由来する塩には、ナトリウム−、カリウム−、リチウム−、アンモニウム−
、カルシウム−、マグネシウム−、鉄−、亜鉛−、銅−、マンガン−、アルミニ
ウム塩等がある。ただしこれらに制限するものではない。好ましい無機塩はアン
モニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。有機
塩基に由来する塩には、非制限的に、第一、第二、第三アミン類、天然に存在す
る置換アミンを含む置換アミン類、環状アミン類及び塩基性イオン交換樹脂、例
えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、
２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン
、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エ
チレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、
ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等である。特
に好ましい有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン
、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。

【００４７】 “治療的有効量”とは、本発明の化合物を必要とするヒトに投与した際の本発
明の化合物の量が、以下に定義せる血栓生成活性を特徴とする疾病状態の効果的
治療のために十分である本発明の化合物の量を言う。“治療的有効量”である本
発明の化合物の量は、化合物そのもの、上記疾病状態及びその重症度、及び治療
すべき患者の年齢によって変動するが、熟練せる当業者は彼自身の知識及び本開
示によって日常的に決定することができる。

【００４８】 ここに使用する用語“治療する”または“治療”は、血栓生成活性を特徴とす
るヒトの疾病状態を処置することを含み、次の事が含まれる： （ｉ）特に上記の疾病状態の素因を有するが、まだその疾患にかかっていると診
断されていないヒトにおいて、上記疾病状態の発生を予防する （ii）上記疾病状態を阻止する、すなわちその発生を止める；または （iii）上記疾病状態を軽快する、すなわち上記疾病状態を後退させる。

【００４９】 本明細書に記載される各反応の収率は理論値のパーセントとしてあらわされる
。

【００５０】 本発明の化合物またはそれらの薬物学的に容認される塩類は不斉炭素原子、酸
化硫黄原子または第四窒素原子を構造中に有する。したがって本発明の化合物及
びそれらの薬物学的に容認される塩類は単一の立体異性体、ラセミ体として、そ
してエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物として存在し得る。上記化合
物類は幾何異性体としても存在し得る。このような立体異性体、ラセミ体及びそ
れらの混合物、及び幾何異性体は全て本発明の範囲内とする。

【００５１】 本明細書に用いられる命名法は、本発明の化合物をベンズアミジンのポリヒド
ロキシ誘導体と命名するＩ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．法の変法である。例えば、下記の
式から選択される本発明の化合物において

【化１５】 上記式中、Ａは−Ｎ＝、Ｚ¹及びＺ²は両方とも−Ｏ−であり、Ｒ¹及びＲ⁴は両方
とも水素であり、Ｒ²は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、Ｒ³は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰（こ
こでＲ⁹及びＲ¹⁰は両方ともメチル）、Ｒ⁵及びＲ⁶は両方ともフルオロ、Ｒ⁷は下
記の式から選択され：

【化１６】 上記式中−Ｒ¹⁴−はテトラヒドロフラニル部分の２−位置にあり、−Ｘ−（ＣＨ ₂ ）_p（ここでＸは−Ｏ−、ｐは１）、ｑは３であり、１つのＲ¹³はテトラヒドロ
フラニル部分の３の位置にあってジメチルアミノであり、もう１つのＲ¹³はテト
ラヒドロフラニル部分の４−位置にあってヒドロキシであり、もう１つのＲ¹³は
テトラヒドロフラニル部分の５−位置にあって−ＣＨ₂−ＯＨである前記化合物
；すなわち下記の式：

【化１７】 であらわされる化合物は本明細書では３−［［３、５−ジフルオロ−６−［３−
（ジメチルアミノカルボニル）フェノキシ］−４−［［３−ジメチルアミノ−４
−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］メト
キシ］ピリジン−２−イル］オキシ］ベンズアミジンと命名される。

【００５２】 本発明の目的では、括弧は主原子の置換基を示すために用いられ、角型括弧は
置換基の反復部分を示すために用いられる。例えば、−Ｘ−ＣＨ₂−［Ｃ（Ｒ¹³
）Ｈ］_p−Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ₂（ここでｐは２とする）は、下記の式であらわされる置
換基を意味する：

【化１８】

【００５３】 有用性及び投与 Ａ．有用性 本発明の化合物はセリンプロテアーゼ、Ｘａ因子、のインヒビターである。し
たがって凝固カスケードにおけるＸａ因子の役割に基づく血栓生成活性を特徴と
する疾病状態に有用である（前述の本発明の背景を参照されたい）。これら化合
物の主な適応症は心筋梗塞後の長期間にわたるリスクの予防である。その他の適
応症は整形外科手術後の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）の予防または一過性虚血発作
後の選択された患者の予防である。本発明の化合物は、ＤＶＴ、またはその他の
種類、例えば冠状動脈バイパスグラフトや経皮経管冠状動脈拡張術等の外科手術
のためにクマリンを現在使用中である適応症患者にも有用であるかも知れない。
これらの化合物は、急性前骨髄球性白血病、糖尿病、多発性骨髄腫、敗血症性シ
ョック関連性播種性血管内血液凝固、電撃性紫斑病関連性感染症、成人呼吸窮迫
症候群、不安定狭心症に関係する血栓性合併症、及び大動脈または代用血管と関
係する血栓性合併症の治療にも有用である。これらの化合物は血栓性疾患の予防
、特にこのような疾患の発生リスクの高い患者における上記疾患の予防に有用で
ある。

【００５４】 その他に本発明の化合物は凝固カスケードの他のコンポーネントを阻止せずに
Ｘａ因子を選択的に阻止するための in vitro 及び in vivo 診断試薬としても
有用である。

【００５５】 Ｂ．試験 本発明の化合物のＸａ因子阻害効果を証明するための主なバイオアッセイは、
セリンプロテアーゼ、試験すべき本発明の化合物、基質及び緩衝液のみを含む簡
単な色素生成試験である（例えば Thrombosis Res.（１９７９）、１６巻、２４
５−２５４ページ、を参照されたい）。例えば４種類の組織ヒトセリンプロテア
ーゼ―すなわち遊離Ｘａ因子、プロトロンビナーゼ、トロンビン（IIａ）及び組
織プラスミノーゲン活性化酵素（ｔＰＡ）―が主要バイオアッセイに用いられる
。ｔＰＡアッセイは、線維素溶解過程の阻止における不都合な副作用を証明する
ために用いられ、成功している（例えば J.Med.Chem.（１９９３）、３６巻、３
１４−３１９ページ、を参照されたい）

【００５６】 Ｘａ因子を阻害する本発明の化合物の有用性を証明するために役立つもう一つ
のバイオアッセイは、クエン酸加血漿中の遊離Ｘａ因子に対する上記化合物類の
効力を明らかにする。例えば、本発明の化合物の抗凝固効果をプロトロンビン時
間（ＰＴ）または活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）を用いて試験
し、他方上記化合物類の選択性をトロンビン凝固時間（ＴＣＴ）アッセイでチェ
ックする。第一の酵素アッセイのＫ₁とクエン酸加血漿中におけるＸａ因子のＫ₁ との相関関係によって、血漿中のその他成分と相互作用し、或いはその成分によ
って不活性化される化合物をスクリーニングする。Ｋ₁とＰＴ延長との相関性は
、遊離Ｘａ因子阻害アッセイにおける効力を臨床的凝固試験における効力に置き
換える得ることを in vitro で証明するために必要である。その上、クエン酸加
血漿中のＰＴ延長を用いることによって、その後の薬力学的研究における作用持
続時間を測定できる。

【００５７】 本発明の化合物の活性を証明するためのアッセイに関するその他の情報につい
てはロッテンバーグ(R.Lottenberg）らの Method in Enzymology（１９８１）、
８０巻、３４１−３６１ページ及びオーノ（H.Ohno）ら、Thrombosis Research
（１９８０）、１９巻、５７９−５８８ページを参照されたい。

【００５８】 Ｃ．一般的投与法 本発明の化合物またはそれらの薬物学的に容認される塩類は、純粋な形でまた
は適切な医薬組成物として、容認される投与方法によってまたは同様の有効性の
ために役立つ作用物質を介して投与できる。投与は、例えば経口的、経鼻的、非
経口的、局所的、経皮的または経直腸的に、錠剤、坐薬、丸薬、ソフトカプセル
及び硬ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアゾール等の固体、半
固体、凍結乾燥粉末、または液体の形で行われる。正確な投与量が簡単に適切に
投与できるユニット投与型で投与するのが好ましい。組成物は一般的医薬用担体
または賦形薬、そして活性薬剤としての本発明の化合物を含み、それに加えてそ
の他の薬剤、薬物学的製剤、担体、アジュバント等を含んでもよい。

【００５９】 一般には、所望の投与法に応じて、薬物学的に容認される組成物は重量で約１
％ないし約９９％の本発明の化合物またはそれらの薬物学的に容認される塩類と
、９９％ないし１％の適切な薬物学的賦形薬を含む。組成物が重量で約５％ない
し７５％の本発明の化合物またはそれらの薬物学的に容認される塩類を含み、残
りが適切な薬物学的賦形薬であるのが好ましい。

【００６０】 好ましい投与経路は経口であり、治療すべき疾病状態の重症度に応じて調節で
きる簡便な毎日投与型を用いる。このような経口投与では、本発明の化合物（類
）またはそれらの薬物学的に容認される塩を含む容認される組成物は、医薬品級
のマンニット、ラクトース、澱粉、あらかじめゲル化した澱粉、ステアリン酸マ
グネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グル
コース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピル等の通常用いら
れる賦形薬のいずれかを挿入して形成される。このような組成物は溶液、懸濁液
、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、徐放性組成物等の形をとる。

【００６１】 好ましくはこのような組成物はカプセル、カプレットまたは錠剤の形をとり、
したがってラクトース、スクロース、燐酸二カルシウム等の希釈剤；クロスカル
メロースナトリウムまたはその誘導体等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等
の滑剤；及び澱粉、アカシアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロー
スエーテル誘導体類等の結合剤も含む。

【００６２】 本発明の化合物、またはそれらの薬物学的に容認される塩類は坐薬に処方する
こともできる。この場合体内で徐々に溶解する担体、例えばポリオキシエチレン
グリコール類及びポリエチレングリコール類（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ１００（
９６％）とＰＥＧ４００（４％）との混合物等に分布した例えば約０.５％ない
し約５０％の活性成分を用いる。

【００６３】 液体の薬物学的に投与できる組成物は例えば本発明の化合物（類）（約０.５
％ないし約２０％）またはその薬物学的に容認される塩類及び任意の医薬アジュ
バント類を水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール
等の担体に溶解したり、分散したりなどして、溶液または懸濁液を形成する。

【００６４】 所望ならば、本発明の医薬組成物は少量の補助物質、例えば湿潤剤または乳化
剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤等、例えばクエン酸、ソルビタンモノステアレート、
トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエン等も含むことが
できる。

【００６５】 このような投与型の実際の製法は熟練せる当業者には公知であり、または明白
である：例えば“レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences
）”１８版（マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、１９９０）を参照さ
れたい。とにかく、投与される組成物は本発明の教示により、Ｘａ因子の阻害に
よって軽快する疾病状態を治療する本発明の化合物またはその薬物学的に容認さ
れる塩類の治療的有効量を含む。

【００６６】 本発明の化合物類またはその薬物学的に容認される塩類の治療的有効量を投与
する。その際治療的有効量は、使用する特異的化合物の効力；上記化合物の代謝
的安定性及び作用持続時間；患者の年齢、体重、全身的状態、性別及び食事；投
与方法及び投与時間；排泄速度；薬剤の組み合わせ；固有の疾病状態の重症度；
及びホストが受けている治療等、種々様々の要因によって変動する。一般に治療
的有効な１日量は体重１ｋｇあたり本発明の化合物またはその薬物学的に容認さ
れる塩類約０.１４ｍｇないし約１４.３ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０.７ｍ
ｇないし約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日；最も好ましくは約１.４ｍｇないし約７.２
ｍｇ／ｋｇ体重／日である。例えば、体重７０ｋｇの人に投与する場合、本発明
の化合物または薬物学的に容認されるその塩類の投与量範囲は約１０ｍｇないし
約１.０ｇ／日、より好ましくは約５０ｍｇないし約７００ｍｇ／日、最も好ま
しくは約１００ｍｇないし約５００ｍｇ／日である。

【００６７】 （好ましい実施態様） 前述の“発明の概要”に示される本発明の化合物のなかで、好ましい化合物群
は下記の式（Ｉ）から選択される化合物類であって、

【化１９】 立体異性体またはその混合物として存在する化合物；または薬物学的に容認され
るその塩類である。

【００６８】 この化合物群のなかでより好ましい化合物サブグループは次のような化合物で
ある： Ａは−Ｎ＝； Ｚ¹は−Ｏ−、−ＣＨ₂Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは１である）； Ｚ²は−Ｏ−、−ＯＣＨ₂−または−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは１である）； Ｒ¹及びＲ⁴は各々独立的に水素、ハロ、アルキルまたは−ＯＲ⁹である； Ｒ²は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂−、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹−または−Ｃ
（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ⁹であり； Ｒ³はウレイド、グアニジノ、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、（１
,２）−テトラヒドロピリミジニル（任意にアルキルで置換される）、（１,２）
−イミダゾリル（任意にアルキルによって置換される）、または（１,２）−イ
ミダゾリニル（任意にアルキルによって置換される）であり； Ｒ⁵及びＲ⁶は独立的に水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルである； Ｒ⁷は−Ｘ−ＣＨ₂−［Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ］_p−Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ₂であって、式中、 ｐは０から５まで； Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは０から２まで）、または−Ｎ（Ｒ⁹ ）−； 各Ｒ¹³は独立的に−［Ｃ（ＯＲ⁹）Ｈ］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１から
４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ ⁹ ）Ｒ¹⁰、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［
ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ ₂ ］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、ま
たは−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰（ここで各ｎは独立的に０
から２までである）である； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立的に水素、アルキル、アリール（任意にハロ、アルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアル
キルアミノ、ニトロ、カロボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置
換される）、またはアラルキル（任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ
、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、
ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキル
アミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換される）であ
り； 各Ｒ¹¹はアルキル、アリール（任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される）、またはアラ
ルキル（任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキ
ル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、また
はジアルキルアミノカルボニルによって置換される）である。

【００６９】 この化合物サブグループのなかで好ましい化合物類は次のようなものである：
Ａは−Ｎ＝； Ｚ¹は−Ｏ−； Ｚ²は−Ｏ−； Ｒ¹は水素、または−ＯＲ⁹で； Ｒ²は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂； Ｒ³は（１、２）−テトラヒドロピリミジニル（任意にメチルによって置換され
る）、（１、２）−イミダゾリル（任意にメチルによって置換される）または（
１、２）−イミダゾリニル（任意にメチルによって置換される）であり； Ｒ⁴は水素であり； Ｒ⁵及びＲ⁶は各々ハロである； Ｒ⁷は−Ｘ−ＣＨ₂−［Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ］_p−Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ₂であり、ここで ｐは０から５まで； Ｘは−Ｏ−；そして 各Ｒ¹³は独立的に−［Ｃ（ＯＲ⁹）Ｈ］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１から
４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、−［ＣＨ₂］−Ｎ（Ｒ⁹ ）Ｒ¹⁰、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［Ｃ
Ｈ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ₂
］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、ま
たは−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰（各々のｎは独立的に０か
ら２までである）であり； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立的に水素またはアルキルであり； 各Ｒ¹¹はアルキルまたはアリール（任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ
、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノ
カルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される）である。

【００７０】 この化合物群のなかで、好ましい化合物サブクラスは次のような化合物類であ
る： Ａは−Ｎ＝； Ｚ¹は−Ｏ−； Ｚ²は−Ｏ−； Ｒ¹−ＯＲ⁹である； Ｒ²は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂； Ｒ³は（１,２）−イミダゾリル（任意にメチルによって置換される）または（１
,２）−イミダゾリニル（任意にメチルによって置換される）であり； Ｒ⁴は水素であり； Ｒ⁵及びＲ⁶は両方ともフルオロであり； Ｒ⁷は−Ｘ−ＣＨ₂−［Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ］_p−Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ₂であって、式中、 ｐは０から５まで； Ｘは−Ｏ−； 各Ｒ¹³は独立的に−［Ｃ（ＯＲ⁹）Ｈ］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１から
４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、または−［ＣＨ₂］_n−
Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰（ここで各ｎは独立的に０から２まで）であり； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立的に水素またはアルキルである。

【００７１】 この上記式（Ｉ）であらわされる好ましい化合物群のなかで、もう一つの好ま
しい化合物サブクラスは次ぎのものである： Ａは−Ｎ＝； Ｚ¹は−Ｏ−、−ＣＨ₂Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは０から２までであ
る）； Ｚ²は−Ｏ−、−ＯＣＨ₂−または−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは０から２までであ
る）； Ｒ¹及びＲ⁴は各々独立的に水素、ハロ、または−ＯＲ⁹である；Ｒ²は−Ｃ（ＮＨ
）ＮＨ₂−、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹−または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ⁹であり； Ｒ³はウレイド、グアニジノ、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、（１
,２）−テトラヒドロピリミジニル（任意にアルキルで置換される）、（１,２）
−イミダゾリル（任意にアルキルによって置換される）、または（１,２）−イ
ミダゾリニル（任意にアルキルによって置換される）； Ｒ⁵及びＲ⁶は独立的に水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルである； Ｒ⁷は下記の式からなる群から選択され：

【化２０】 上記式中、 ｑは０ないし４； ｐは０ないし５； 各Ｒ¹³は独立的に−［Ｃ（ＯＲ⁹）Ｈ］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１から
４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、または−［ＣＨ₂］_n−
Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−（ＣＨ₂）_n−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_nＳＣ（Ｏ）Ｒ⁹、
−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［
ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ₂］₂−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰ 、または−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰（ここで各ｎは独立的
に０から２まで）であり； 各Ｒ¹⁴は−Ｘ−［ＣＨ₂］_rまたは−Ｘ−ＣＨ₂−［Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ］_rで、式中
、 各ｒは独立的に０から５まで、 各Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは０から２まで）、または−Ｎ
（Ｒ⁹）−；そして 各Ｒ¹³は独立的に−［ＣＨ（ＯＲ⁹）］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１か
ら４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（
Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−
［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［Ｃ
Ｈ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、
または−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰（ここで各ｎは独立的に
０から２まで）である； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立的に水素、アルキル、アリール（任意にハロ、アルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアル
キルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換
される）、またはアラルキル（任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、
アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニ
トロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルア
ミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される）であ
り； 各Ｒ¹¹はアルキル、アリール（任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される）、またはアラ
ルキル（任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキ
ル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、また
はジアルキルアミノカルボニルによって置換される）である。

【００７２】 この化合物サブグループのなかで好ましい化合物クラスは次のような化合物で
ある： Ａは−Ｎ＝； Ｚ¹は−Ｏ−； Ｚ²は−Ｏ−； Ｒ¹は水素または−ＯＲ⁹である； Ｒ²は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂； Ｒ³は（１、２）−テトラヒドロピリミジニル（任意にメチルによって置換され
る）、（１、２）−イミダゾリル（任意にメチルによって置換される）、または
（１,２）−イミダゾリニル（任意にメチルによって置換される）； Ｒ⁴は水素であり； Ｒ⁵及びＲ⁶は各々ハロであり； Ｒ⁷は下記の式からなる群から選択される：

【化２１】 上記式中、 ｑは０から４まで； ｐは０から５まで； 各Ｒ¹³は独立的に−［Ｃ（ＯＲ⁹）Ｈ］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１から
４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ ⁹ ）Ｒ¹⁰、−（ＣＨ₂）_n−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［
ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）、−（ＣＨ₂）_n−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、または−［Ｃ
Ｈ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰（ここで各ｎは独立的に０から２まで
）であり；そして 各Ｒ¹⁴は−Ｘ−［ＣＨ₂］_rまたは−Ｘ−ＣＨ₂−［Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ］_rであり、
式中、 各ｒは独立的に０から５まで、 各Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは０から２まで）、または−Ｎ
（Ｒ⁹）−；そして 各Ｒ¹³は独立的に−［ＣＨ（ＯＲ⁹）］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１か
ら４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（
Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−
［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［Ｃ
Ｈ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、
または−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰（ここで各ｎは独立的に
０から２まで）であり； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立的に水素またはアルキルであり； 各Ｒ¹¹は独立的にアルキルまたはアリール（任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ
、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ
、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキ
ルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルで置換される）である
。

【００７３】 この化合物クラスのなかで好ましい化合物サブクラスは次のような化合物であ
る：Ａは−Ｎ＝； Ｚ¹は−Ｏ−； Ｚ²は−Ｏ−； Ｒ¹は−ＯＲ⁹； Ｒ²は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂； Ｒ³は（１,２）−イミダゾリル（任意にメチルによって置換される）または（１
,２）−イミダゾリニル（任意にメチルによって置換される）であり； Ｒ⁴は水素であり； Ｒ⁵及びＲ⁶は両方ともフルオロであり； Ｒ⁷は下記の式からなる群から選択され：

【化２２】 上記式中、 ｑは０から４まで； ｐは０から５までであり； 各Ｒ¹³は独立的に−［Ｃ（ＯＲ⁹）Ｈ］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１から
４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、または−［ＣＨ₂］_n−
Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰（ここで各ｎは独立的に０から２までである）；そして 各Ｒ¹⁴は−Ｘ−［ＣＨ₂］_rまたは−Ｘ−ＣＨ₂−［Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ］_rで、式中
、 各ｒは独立的に０から５まで、 各Ｘは独立的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは０から２まで）、また
は−Ｎ（Ｒ⁹）−；そして 各Ｒ¹³は独立的に−［ＣＨ（ＯＲ⁹）］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１から
４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、または−［ＣＨ₂］_n−
Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰である； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立的に水素またはアルキルである。

【００７４】 この化合物サブクラスのなかで、好ましい一組の化合物は、Ｒ⁷が次の式であ
らわされる化合物であって、

【化２３】 上記式中、 ｑは０から４まで； 各Ｒ¹³は独立的に−［ＣＨ（ＯＲ⁹）］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１から
４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、または−［ＣＨ₂］_n−
Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰であり（ここで各ｎは独立的に０から２までである）； 各Ｒ¹⁴は−Ｘ−［ＣＨ₂］_rまたは−Ｘ−ＣＨ₂−［Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ］_rで、式中、 各ｒは独立的に０から５まで、 各Ｘは独立的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは０から２まで）、また
は−Ｎ（Ｒ⁹）−；そして 各Ｒ¹³は独立的に−［ＣＨ（ＯＲ⁹）］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１から
４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、または−［ＣＨ₂］_n−
Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰であり； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立的に水素またはアルキルである 上記化合物である。

【００７５】 この化合物セット（化合物組）のなかで好ましい化合物サブセットは、Ｒ⁷が
次の式であらわされる化合物であって、

【化２４】 上記式中、 ｑは０から４まで； 各Ｒ¹³は独立的に−［ＣＨ（ＯＲ⁹）Ｈ］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１から４
まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、または−［ＣＨ₂］_n−Ｎ
（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰であり（ここで各ｎは独立的に０から２まで）； 各Ｒ¹⁴は−Ｘ−［ＣＨ₂］_rであり、式中、 ｒは０から５まで、 Ｘは−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）_n（ここでｎは０から２まで）、または−Ｎ（Ｒ⁹）−
であり； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立的に水素またはアルキルである 上記化合物である。

【００７６】 この化合物サブセットのなかで好ましい化合物は次の式であらわされ、

【化２５】 上記式中、 ｑは０から４まで； 各Ｒ¹³は独立的に−［Ｃ（ＯＲ⁹）Ｈ］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１から４ま
で）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹または−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰であり（ここで
ｎは独立的に０から２まで）； 各Ｒ¹⁴は−Ｘ−［ＣＨ₂］_rであり、ここで ｒは０または１、 Ｘは−Ｏ−である； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立的に水素またはアルキルである。

【００７７】 これらの好ましい化合物のなかで、さらに好ましい化合物は、Ｒ⁷が下記の式
であらわされ、

【化２６】 上記式中、Ｒ¹⁴は−Ｏ−；ｑは３であり、１つのＲ¹³はテトラヒドロフラニル環
の４−位置にあって水素であり、第二のＲ¹³はテトラヒドロフラニル環の２−位
置にあって、２、３−ジヒドロキシエチルであり、第三のＲ¹³はテトラヒドロフ
ラニル環の５−位置にあって、エトキシである 化合物である。

【００７８】 本発明の好ましい化合物のなかで、最も好ましい化合物は次のものである： ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−［［２−（１、２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキ
シ−５−エトキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ］ピリジン−２−イル
］オキシ］−４−ヒドロキシベンズアミジン；及び ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−（２、３−ジヒドロキシピロポキシ）ピリジン−２−イル
］オキシ］−４−ヒドロキシベンズアミジン。

【００７９】 （本発明の化合物の製法） 便宜上、本発明の化合物の製法の下記の記述は、Ａが−Ｎ＝、Ｚ¹及びＺ²が両
方とも−Ｏ−、Ｒ²が−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂である式（Ｉ）であらわされる化合物の
製法とする。しかし同様の合成法を用いてその他の式（Ｉ）、（II）、（III）
、（IV）、（Ｖ）、及び（VII）の化合物を製造できることは当然である。下記
の記述において、描かれた式にある置換基及び／または変数の組み合わせ（例：
Ｒ⁹及びＲ¹⁰）はこのような組み合わせが安定な化合物を生成する場合にのみ可
能とされる。

【００８０】 式（Ｉａ）の化合物の製法 式（Ｉａ）の化合物は、Ａが−Ｎ＝、Ｚ¹及びＺ²が両方とも−Ｏ−、Ｒ²が−Ｃ
（ＮＨ）ＮＨ₂である本発明の式（Ｉ）であらわされる化合物である。それらは
下記の反応図式に示されるように合成される。この際Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵
、Ｒ⁶及びＲ⁷は前記“発明の概要”に記載されるものである。ただし付加反応性
ヒドロキシまたはアミノ基を含む式（Ｂ）の化合物は、段階１の前に、グリーン
（Green,T.W.）著、“有機合成における保護基”（１９８１、ジョンウィリー＆
サンズ（John Wiley & Sons）、ニューヨーク）に記載されている方法等、熟練
せる当業者には公知の方法によって、適切な酸素または窒素保護基で処理するこ
とができる。このような保護基は段階４の反応条件において除去され、所望のＲ ⁷ 置換基が生成する。或いは式（Ｂ）の化合物はすでに酸素または窒素が保護さ
れた形で存在し、段階４の反応条件の結果として上記保護基が除去され、所望の
Ｒ⁷置換基を生成する。

【００８１】 反応の図式

【化２７】 式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｄ）、及び（Ｆ）の化合物はアルドリッヒ・ケミカル社
、シグマ・ケミカル社、またはＩＣＮバイオメディカルズ社等から商業的に入手
できるし、熟練せる当業者に公知の方法によって合成することもできる。保護さ
れた形の式（Ｂ）の化合物もアルドリッヒ・ケミカル社またはシグマ・ケミカル
社等から商業的に入手できる。

【００８２】 一般に式（Ｉａ）の化合物は、先ず最初に、ＤＭＳＯ等の非プロトン性溶媒中
、炭酸セシウム等の塩基の存在のもとで、式（Ａ）の化合物を式（Ｂ）の化合物
で０℃ないし８０℃、好ましくは２５℃ないし６０℃で約２０ないし４０時間処
理することによって合成される。その後式（Ｃ）の化合物を反応混合物から、抽
出、濾過、及び溶媒の真空除去等の標準的方法によって分離する。

【００８３】 生成した式（Ｃ）の化合物をアセトニトリル等の非プロトン性溶媒中、炭酸セ
シウム等の塩基の存在のもとで、約２０℃ないし１２０℃、より好ましくは周囲
温度で等モル量の式（Ｄ）化合物で所望反応が十分完了するまでの時間処理する
。反応の完了は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターする。その
後式（Ｅ）の化合物を反応混合物から抽出、溶媒の真空除去及びフラッシュクロ
マトグラフィー等の標準的方法によって分離する。

【００８４】 式（Ｅ）の化合物をＤＭＳＯ等の非プロトン溶媒中、炭酸セシウム等の塩基の
存在下で約２０℃ないし１２０℃、好ましくは約５５℃の温度で、等モル量の式
（Ｆ）化合物によって所望反応が十分完了するまでの時間、例えば約２４時間処
理する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、式（Ｇ）の化合物を抽出、溶媒の真
空除去、及びフラッシュクロマトグラフィー等の標準的分離法によって反応混合
物から分離する。

【００８５】 式（Ｇ）の化合物を無水アルカノール、好ましくはエタノールに溶解し、その
溶液に無水鉱酸、好ましくは塩酸を、上記酸と溶液とが一体化するのに十分な時
間をかけて添加する。その間反応温度を約−７８℃に維持する。完全に合一した
後、上記反応容器を密封し、反応混合物を周囲温度にまで温め、１２ないし２４
時間、好ましくは約１６時間撹拌する。溶媒を真空除去し、生成した残留物を新
鮮な無水アルカノール、好ましくはエタノールに溶解し、その後無水アンモニア
（ガス）で周囲温度から約１００℃までの温度で約１ないし約４８時間、好まし
くは約６０℃で約２時間処理する。式（Ｉａ）の化合物を反応混合物から、溶媒
の真空除去、及び高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製等の標
準的分離法によって分離する。この最後の段階において、Ｒ⁷の酸素または窒素
が保護された形である式（Ｇ）の化合物の保護基が除去され、式（Ｉａ）の化合
物（この化合物のＲ⁷は前述の“発明の概要”に示されたものである）が生成す
る。

【００８６】 或いは、上記生成した残留物を無水アンモニア（ガス）で処理する代わりに、
上記生成した残留物を式ＮＨ₂ＯＲ⁹の化合物で処理し、Ｒ²が−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（
Ｈ）ＯＲ⁹である、式（Ｉａ）の対応化合物を得ることもできる。

【００８７】 Ｒ³が−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁹である式（Ｉａ）
の化合物は、対応するシアノ化合物から、式（Ｇ）の化合物について上に記載し
た方法と同様の方法で得られる。

【００８８】 式（Ｉａ）の化合物類であって、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、また
はＲ¹¹がアルコキシカルボニル基または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹基を含み、ここでＲ⁹は
アルキルまたはアラルキルである上記化合物類を、標準的エステル交換反応条件
のもとで、式Ｒ⁹ＯＨ（ここでＲ⁹は、任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アル
コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト
ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
ノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換されるアリール
である）を有するアルコールで処理し、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、
またはＲ¹¹がアリールオキシカルボニル基または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹基（ここでＲ⁹ は、任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、
ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキル
アミノカルボニルによって置換されるアリールである）を含む本発明の化合物を
生成することもできる。

【００８９】 式（Ｉａ）の化合物類であって、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、また
はＲ¹¹がアミノカルボニル基、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルア
ミノカルボニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰基または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹基を含み
、ここでＲ⁹またはＲ¹⁰は独立的にアルキル、アリール（任意にハロ、アルキル
、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノア
ルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって
置換される）、またはアラルキル（任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ
、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキ
ルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換され）で
ある上記化合物を、酸性条件下で加水分解し、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁹、
Ｒ¹⁰、またはＲ¹¹がカルボキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を含む本発明の対応化
合物を合成することもできる。

【００９０】 式（Ｉａ）の化合物であって、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、または
Ｒ¹¹がカルボキシ基、アルコキシカルボニル基、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹基を含
み、ここでＲ⁹が水素、アルキル、アリール（任意にハロ、アルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミ
ノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアル
キルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される
）または任意に置換されたアラルキル（任意にハロ、アルキル、アリール、ヒド
ロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルア
ミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノア
ルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換され
る）である上記化合物を標準的アミド化条件のもとでアミド化し、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ ⁴ 、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、またはＲ¹¹がアミノカルボニル基、モノアルキルアミ
ノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）
Ｒ¹⁰基を含み、ここでＲ⁹及びＲ¹⁰が独立的に水素、アルキル、アリール（任意
にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキ
ルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカ
ルボニルによって置換される）、または任意に置換されたアラルキル（任意にハ
ロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジア
ルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミ
ノカルボニルによって置換される）である対応する式（Ｉａ）の化合物を生成す
ることもできる。

【００９１】 Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、またはＲ¹¹がニトロ基を含む式（Ｉａ
）の化合物を標準条件下で還元し、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、また
はＲ¹¹がアミノ基を含む対応する式（Ｉａ）の化合物を生成することもでき、そ
れを適切なアルキル化剤またはアシル化剤で処理して、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ ⁶ 、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、またはＲ¹¹がモノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−Ｎ
（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰基または−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹を含み、その際各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独
立的に水素、アルキルまたはアラルキル（任意にハロ、アルキル、アリール、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキル
アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコシキカルボニル、アミノカルボニル、モノ
アルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルで置換される）
である、対応する式（Ｉａ）の化合物を与えることもできる。

【００９２】 式（Ｉａ）の化合物類を適切な酸ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物、または
適切な酸無水物等でさらに処理し、Ｒ²が−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹であ
り、上記式中、Ｒ⁹は水素、アルキル、アリール（任意にハロ、アルキル、ヒド
ロキシ、アルコシキ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキル
アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコシキカルボニル、アミノカルボニル、モノ
アルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換さ
れる）または任意に置換されたアラルキル（任意にハロ、アルキル、アリール、
ヒドロキシ、アルコシキ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキ
ルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコシキカルボニル、アミノカルボニル、モ
ノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換
される）である本発明の化合物を得ることもできる。

【００９３】 或いは、式（Ｉａ）の化合物を塩化カルバモイル等でさらに処理して、Ｒ²が
−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹であり、上記式中Ｒ⁹は水素、アルキル、ア
リール（任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコシキ、アラルコキシ、アミ
ノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコシキ
カルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアル
キルアミノカルボニルによって置換される）または任意に置換されたアラルキル
（任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコシキ、アラルキル、ア
ミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコシ
キカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジア
ルキルアミノカルボニルによって置換される）である本発明の化合物を得ること
もできる。

【００９４】 或いは、式（Ｉａ）の化合物を塩化メチレン等の極性溶媒中で、周囲温度で、
式Ｒ¹¹−Ｓ（Ｏ）₂−イミダゾール（ここでＲ¹¹は前述の“発明の概要”におい
て定義されたものである）を有する化合物でさらに処理して、Ｒ²が−Ｃ（ＮＨ
）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹であり、ここでＲ¹¹は前述の発明の概要において定義
されたものである本発明の化合物を得ることもできる。

【００９５】 或いは式（Ｉａ）の化合物類を極性溶媒中、好ましくは塩化メチレン中で周囲
温度で適切なＮ−Ｒ⁹−置換フェニルカルバメートで約６ないし２４時間、好ま
しくは約１２時間さらに処理し、Ｒ²が−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）
Ｒ⁹であり、ここでＲ⁹は前述の発明の概要において定義されたものである本発明
の化合物を与えることもできる。

【００９６】 非酸化硫黄原子を含む式（Ｉａ）の化合物を適切な酸化剤で酸化して酸化硫黄
（すなわち−Ｓ（Ｏ）_n−、ここでｎは１または２）を含む化合物を生成するこ
ともできる。

【００９７】 下記の特異的製法及び実施例は本発明の実施に役立つ指針として提供されるも
ので、本発明の範囲を制限するものではない。

【００９８】 （製法１） 式（Ｃ）の化合物 Ａ．ＤＭＳＯに溶解したペンタフルオロピリジン（２.０ｇ、１２ｍｍｏｌ）に
２、２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−メタノール（ソルケタール）（
１.５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）及びＣｓ₂ＣＯ₃（３.８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた
。そのスラリーを６０℃の油浴中で１日加熱した。反応物を水及び酢酸エチルで
分配し、水及びブラインで洗い、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を除去すると２、
３、５、６−テトラフルオロ−４−［［（２、２−ジメチル）ジオキソラン−４
−イル］メトキシ］ピリジン（３.２ｇ）が得られた。 Ｂ．同様の方法で、下記の式（Ｃ）の化合物を合成した： ２、３、５、６−テトラフルオロ−４−［［５−［（２、２−ジメチル）ジオキ
ソラン−４−イル］−３ａ、５、６、６ａ−テトラヒドロフロ［２、３−ｄ］−
１、３−ジオキソル−６−イル］オキシ］ピリジン。 Ｃ．同様の方法で、下記のような式（Ｃ）を有する酸素または窒素保護化合物を
合成した： ２、３、５、６−テトラフルオロ−４−［２−（アセチル）アミノ−４−（メチ
ルチオ）ブト−１−オキシ］ピリジン； ２、３、５、６−テトラフルオロ−４−［（２−（アセチル）アミノ−３−ヒド
ロキシプロプ−１−イル）チオ］ピリジン； ２、３、５、６−テトラフルオロ−４−［［２’、２’、２、２−テトラメチル
−３ａ’、４’、７’、７ａ’−テトラヒドロスピロ［１、３−ドキソラン−４
、６’−［６Ｈ−１、３］ジオキソロ［４、５−ｃ］ピラン−７’−イル］］オ
キシ］ピリジン； ２、３、５、６−テトラフルオロ−４−［（４−メトキシ−２、２−ジメチル−
６−（トリチルオキシ）メチル−３ａ、６、７、７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−１
、３−ジオキソロ［４、５−ｃ］ピラン］−７−イル）オキシ］ピリジン； ２、３、５、６−テトラフルオロ−４−［（２、２−ジメチル−５−（２、２−
ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−イル）−１、３−ドキソラン−４−イル
）メトキシ］ピリジン； ２、３、５、６−テトラフルオロ−４−［ビス（２、２−ジメチル−１、３−ジ
オキソラン−４−イル）メトキシ］ピリジン； ２、３、５、６−テトラフルオロ−４−［（２、２、７、７−テトラメチル−３
ａ、５ａ、８ａ、８ｂ−テトラヒドロ−５Ｈ−ビス［１、３］ジオキソロ［４、
５−ｂ：４’、５’−ｄ］ピラン−３ａ−イル）メトキシ］ピリジン； ２、３、５、６−テトラフルオロ−４−［（２、２、７、７−テトラメチル−３
ａ、５ａ、８ａ、８ｂ−テトラヒドロ−５Ｈ−ビス［１、３］ジオキソロ［４、
５−ｂ：４’、５’−ｄ］ピラン−５−イル）メトキシ］ピリジン； ２、３、５、６−テトラフルオロ−４−［（６−メトキシ−２、２−ジメチル−
３ａ、４、６、６ａ−テトラヒドロフロ［３、４−ｄ］−１、３−ジオキソル−
４−イル）メトキシ］ピリジン； ２、３、５、６−テトラフルオロ−４−［（５−（（（メトキシカルボニル）オ
キシ）メチル）２、２−ジメチル−３ａ、５、６、６ａ−テトラヒドロフロ［２
、３−ｄ］１、３−ジオキソル−６−イル）オキシ］ピリジン。 Ｄ．上記と同様の方法で、式（Ｃ）のその他の化合物が製造される。

【００９９】 （製法２） 式（Ｅ）の化合物 Ａ．ＣＨ₃ＣＮ（２０ｍＬ）中２、３、５、６−テトラフルオロ−４−［（２、
２−ジメチルジオキソラン−４−イル）メトキシ］ピリジン（３.２ｇ、１１ｍ
ｍｏｌ）に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（３.８ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシ−４−
（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル（２.５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。２４
時間撹拌後、反応物を水および酢酸エチルで分配した。層を分離し、水及びブラ
インで洗い、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を真空で除去した。残留物をヘキサン
／酢酸エチル（１／１）と共にすりつぶし、生成した固体を濾過によって集める
と、３−［［３、５、６−トリフルオロ−４−［（２、２−ジメチルジオキソラ
ン−４−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］オキシ］−４−（ベンジルオキ
シ）ベンゾニトリル（３.０ｇ）が得られた。 Ｂ．同様にして、下記の式（Ｅ）の化合物を合成した： ３−［［３、５、６−トリフルオロ−４−［［５−［（２、２−ジメチル）ジオ
キソラン−４−イル］−３ａ、５、６、６ａ−テトラヒドロフロ［２、３−ｄ］
−１、３−ジオキソル−６−イル］オキシ］ピリジン−２−イル］オキシ］−４
−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル。 Ｃ．同様の方法で下記に示すような式（Ｅ）の酸素または窒素保護化合物が合成
される； ３−［［３、５、６−トリフルオロ−４−［（２−アセチル）アミノ−４−（メ
チルチオ）ブト−１−オキシ］ピリジン−２−イル］オキシ］−４−（ベンジル
オキシ）ベンゾニトリル； ３−［［３、５、６−トリフルオロ−４−［（２−アセチル）アミノ−３−ヒド
ロキシプロプ−１−イル）チオ］ピリジン−２−イル］オキシ］−４−（ベンジ
ルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［［３、５、６−トリフルオロ−４−［［２’、２’、２、２−テトラメチ
ル−３ａ’、４’、７’、７ａ’−テトラヒドロスピロ［１、３−ドキソラン−
４、６’−［６Ｈ−１、３］ジオキソロ［４、５−ｃ］ピラン−７’−イル］］
オキシ］ピリジン−２−イル］オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリ
ル； ３−［［３、５、６−トリフルオロ−４−［（４−メトキシ−２、２−ジメチル
−６−（トリチルオキシ）メチル−３ａ、６、７、７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−
１、３−ジオキソロ［４、５−ｃ］ピラン−７−イル）オキシ］ピリジン−２−
イル］オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［［３、５、６−トリフルオロ−４−［（２、２−ジメチル−５−（２、２
−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−イル）−１、３−ジオキソラン−４−
イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベン
ゾニトリル； ３−［［３、５、６−トリフルオロ−４−［ビス（２、２−ジメチル−１、３−
ジオキソラン−４−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］オキシ］−４−（ベ
ンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［［３、５、６−トリフルオロ−４−［（２、２、７、７−テトラメチル−
３ａ、５ａ、８ａ、８ｂ−テトラヒドロ−５Ｈ−ビス［１、３］ジオキソロ［４
、５−ｂ：４’、５’−ｄ］ピラン−３ａ−イル）メトキシ］ピリジン−２−イ
ル］オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［［３、５、６−トリフルオロ−４−［（２、２、７、７−テトラメチル−
３ａ、５ａ、８ａ、８ｂ−テトラヒドロ−５Ｈ−ビス［１、３］ジオキソロ［４
、５−ｂ：４’、５’−ｄ］ピラン−５−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル
］オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［［３、５、６−トリフルオロ−４−［（６−メトキシ−２、２−ジメチル
−３ａ、４、６、６ａ−テトラヒドロフロ［３、４−ｄ］−１、３−ジオキソル
−４−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］オキシ］−４−（ベンジルオキシ
）ベンゾニトリル； ３−［［３、５、６−トリフルオロ−４−［（５−（（（メトキシカルボニル）
オキシ）メチル）−２、２−ジメチル−３ａ、５、６、６ａ−テトラヒドロフロ
［２、３−ｄ］−１、３−ジオキソル−６−イル）オキシ］ピリジン−２−イル
］オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル。 Ｄ．上記と同様にして、式（Ｅ）のその他の化合物が合成できる。

【０１００】 （製法３） 式（Ｇ）の化合物 Ａ．ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中３−［［３、５、６−トリフルオロ−４−［（２、２
−ジメチルジオキソラン−４−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］オキシ］
−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル（１.０ｇ、２.１ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ ₂ ＣＯ₃（０.７ｇ、２.１ｍｍｏｌ）および２−（３−ヒドロキシフェニル）−１
−メチルイミダゾリン（０.４ｇ、２.２ｍｍｏｌ）を加えた。５５℃の油浴中で
２４時間撹拌後、反応物を水および酢酸エチルで分配した。層を分離し、水及び
ブラインで洗い、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を真空除去した。残留物をシリカ
上でＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（２４０／１０／１）でクロマトグラフ
ィーにかけた。３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾ
リン−２−イル）フェノキシ）−４−［（２、２−ジメチルジオキソラン−４−
イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベン
ゾニトリル（０.９ｇ）が得られた。 Ｂ．同様の方法で下記の式（Ｇ）の化合物を合成した： ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−［［５−［（２、２−ジメチル）ジオキソラン−４−イル
］−３ａ、５、６、６ａ−テトラヒドロフロ［２、３−ｄ］−１、３−ジオキソ
ル−６−イル］オキシ］ピリジン−２−イル］オキシ］−４−（ベンジルオキシ
）ベンゾニトリル。 Ｃ．同様にして、下記のような式（Ｇ）の酸素保護または窒素保護化合物が合成
される： ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−［２−（アセチル）アミノ−４−（メチルチオ）ブト−１
−オキシ］ピリジン−２−イル］オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニト
リル； ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−［（２−（アセチル）アミノ−３−ヒドロキシプロプ−１
−イル）チオ］ピリジン−２−イル］オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾ
ニトリル； ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−［［２’、２’、２、２−テトラメチル−３ａ’、４’、
７’、７ａ’−テトラヒドロスピロ［１、３−ドキソラン４、６’−［６Ｈ−１
，３］ジオキソロ［４、５−ｃ］ピラン−７’−イル］オキシ］ピリジン−２−
イル］オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−［（４−メトキシ−２、２−ジメチル−６−（トリチルオ
キシ）メチル−３ａ、６、７、７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−１、３−ジオキソロ
［４、５−ｃ］ピラン−７−イル）オキシ］ピリジン−２−イル］オキシ］−４
−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−［（２、２−ジメチル−５−（２、２−ジメチル−１、３
−ジオキソラン−４−イル）−１、３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］ピ
リジン−２−イル］オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−［ビス（２、２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−
イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベン
ゾニトリル； ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−［（２、２、７、７−テトラメチル−３ａ、５ａ、８ａ、
８ｂ−テトラヒドロ−５Ｈ−ビス［１、３］ジオキソロ［４、５−ｂ：４’、５
’−ｄ］ピラン−３ａ−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］オキシ］−４−
（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−［（２、２、７、７−テトラメチル−３ａ、５ａ、８ａ、
８ｂ−テトラヒドロ−５Ｈ−ビス［１、３］ジオキソロ［４、５−ｂ：４’、５
’−ｄ］ピラン−５−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］オキシ］−４−（
ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−［（６−メトキシ−２、２−ジメチル−３ａ、４、６、６
ａ−テトラヒドロフロ［３、４−ｄ］−１、３−ジオキソル−４−イル）メトキ
シ］ピリジン−２−イル］オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル；
３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−［（５−（（（メトキシカルボニル）オキシ）メチル）−
２、２−ジメチル−３ａ、５、６、６ａ−テトラヒドロフロ［２、３−ｄ］−１
、３−ジオキソル−６−イル）オキシ］ピリジン−２−イル］−４−（ベンジル
オキシ）ベンゾニトリル。 Ｄ．上記と同様にして、式（Ｇ）のその他の化合物が合成される。

【０１０１】

【実施例】

（実施例１） 式（Ｉ）の化合物 Ａ．エタノール（６ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／イソプロパノール浴で冷却
した３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−
イル）フェノキシ）−４−［（２、２−ジメチルジオキソラン−４−イル）メト
キシ］ピリジン−２−イル］オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル
（０.９ｇ、１.４ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（ガス）をぶくぶく通した。溶液が飽和し
た後、反応フラスコを密封し、反応混合物を周囲温度にまで温め、１８時間撹拌
した。溶媒を真空中で除去し、残留物をエーテルと共にすりつぶした。そのエー
テルを棄て、残留物をエタノール（６ｍＬ）に溶解した。その溶液をドライアイ
ス／イソプロパノール浴中で冷却し、その溶液にアンモニア（ガス）をぶくぶく
通した。反応フラスコを密封し、６０℃の油浴中で２時間加熱した。溶媒を真空
除去し、残留物をＣ１８ダイナマックス（Dynamax）カラム上で、０.１％トリフ
ルオロ酢酸を加えた水中、１０−４０％アセトニトリル勾配でＨＰＬＣを行うこ
とによって精製すると、３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチル
イミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−４−（２、３−ジヒドロキシプロポキ
シ）ピリジン−２−イル］オキシ］−４−ヒドロキシベンズアミジン、０.７６
ｇ、が純粋なトリフルオロ酢酸塩として得られた：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_δ）１
０.２（ｓ，２）、９.０（ｓ，２）、８.９（ｓ，２）、７.５（ｍ，３）、７.
４（ｍ，３）、７.０（ｄ，１）、４.５５（ｍ，１）、４.４（ｍ，１）、４.０
（ｍ，２）、３.９（ｍ，２）、３.８（ｍ，１）、３.４５（ｄ，２）、２.９５
（ｓ，３）ｐｐｍ。

【０１０２】 Ｂ．同様にして、下記の式（Ｉ）の化合物を合成した： ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−［［２−（１、２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキ
シ−５−エトキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ］ピリジン−２−イル
］オキシ］−４−ヒドロキシベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩；ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ_δ）１１.１（ｓ，１）、１０.３（ｓ，１）、９.０（ｓ，２）、８.
９（ｓ，２）、７.５（ｍ，３）、７.３（ｍ，３）、７.０（ｄ，１）、５.５（
ｍ，１）、５.３（ｍ，１）、４.７５（ｍ，２）、４.０（ｍ，２）、３.８５（
ｍ，２）、３.６（ｍ，４）、３.５（ｍ，３）、２.９２（ｓ，３）、１.１２（
ｔ，３）ｐｐｍ。

【０１０３】 Ｃ．同様にして、下記の本発明の化合物を合成する： ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−（２−アミノ−４−（メチルチオ）ブト−１−オキシ）ピ
リジン−２−イル］オキシ］−４−ヒドロキシベンズアミジン、トリフルオロ酢
酸塩； ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロプ−１−イル）チオ）
ピリジン−２−イル］オキシ］−４−ヒドロキシベンズアミジン、トリフルオロ
酢酸塩； ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−（（４、５−ジヒドロキシ−２−エトキシ−２−（ヒドロ
キシメチル）テトラヒドロピラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル］オ
キシ］−４−ヒドロキシベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩； ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−（（４、５−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−
エトキシテトラヒドロピラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル］オキシ
］−４−ヒドロキシベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩； ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−（（２、３、４、５−テトラヒドロキシペント−１−イル
）オキシ）ピリジン−２−イル］オキシ］−４−ヒドロキシベンズアミジン、ト
リフルオロ酢酸塩； ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−（（１、２、４、５−テトラヒドロキシペント−３−イル
）オキシ）ピリジン−２−イル］オキシ］−４−ヒドロキシベンズアミジン、ト
リフルオロ酢酸塩； ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−［（２−エトキシ−３、４、５−トリヒドロキシテトラヒ
ドロピラン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］オキシ］−４−ヒドロ
キシベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩； ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−［（６−エトキシ−３、４、５−トリヒドロキシテトラヒ
ドロピラン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］オキシ］−４−ヒドロ
キシベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩； ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−［（３、４−ジヒドロキシ−５−エトキシテトラヒドロフ
ラン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］オキシ］−４−ヒドロキシベ
ンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩； ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−［（５−エトキシ−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチ
ルテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］ピリジン−２−イル］オキシ］−４
−ヒドロキシベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩。

【０１０４】 Ｄ．上記と同様にして、本発明のその他の化合物を製造できる。

【０１０５】 （実施例２） この実施例は本発明の化合物または薬物学的に容認されるその塩、例えば３−
［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フ
ェノキシ）−４−［［２−（１、２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−
５−エトキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ］ピリジン−２−イル］オ
キシ］−４−ヒドロキシベンズアミジン等を含む代表的経口投与型医薬組成物の
製法を説明する： Ａ． 成分 ％ｗｔ／ｗｔ 本発明の化合物 ２０.０％ ラクトース ７９.５％ ステアリン酸マグネシウム ０.５％ 上記諸成分を混合し、それを硬ゼラチンカプセルに１００ｍｇづつ入れた。１個
のカプセルがおおよその１日投与量を含むようにした。 Ｂ． 成分 ％ｗｔ／ｗｔ 本発明の化合物 ２０.０％ ステアリン酸マグネシウム ０.９％ 澱粉 ８.６％ ラクトース ６９.６％ ＰＶＰ（ポリビニルピロリジン） ０.９％ ステアリン酸マグネシウムを除いた上記諸成分を合一し、水を顆粒化液として用
い、顆粒状にした。その組成物を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、
適切なタブレット成形機で錠剤にした。 Ｃ． 成分 ％ｗｔ／ｗｔ 本発明の化合物 ０.１ｇ プロピレングリコール ２０.０ｇ ポリエチレングリコール４００ ２０.０ｇ ポリソルベート８０ １.０ｇ 水 適量を加えて全量を１００ｍＬとする 本発明の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００及び
ポリソルベート８０に溶解する。十分な量の水を撹拌しながら加え、溶液１００
ｍＬを生成する。それを濾過し、びんに入れる。 Ｄ． 成分 ％ｗｔ／ｗｔ 本発明の化合物 ２０.０％ ピーナツ油 ７８.０％ スパン６０ ２.０％ 上記成分を溶融し、混合し、ソフト弾性カプセルに充填する。 Ｅ． 成分 ％ｗｔ／ｗｔ 本発明の化合物 １.０％ メチルまたはカルボキシメチルセルロース ２.０％ ０.９％食塩溶液 適量を加えて１００ｍＬとする 本発明の化合物をセルロース／生理食塩溶液に溶解し、濾過し、びんに入れて
使用する。

【０１０６】 （実施例３） この実施例は、本発明の化合物、または薬物学的に容認されるその塩、例えば
３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル
）フェノキシ）−４−（２、３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル
］オキシ］−４−ヒドロキシベンズアミジン等を含む代表的非経口投与型医薬組
成物の製法を説明する： 成分 本発明の化合物 ０.０２ｇ プロピレングリコール ２０.０ｇ ポリエチレングリコール４００ ２０.０ｇ ポリソルベート８０ １.０ｇ ０.９％食塩溶液 適量を加えて１００ｍＬとする 本発明の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００およ
びポリソルベート８０に溶解する。十分量の０.９％生理食塩溶液を撹拌しなが
ら加えると、静脈注射用溶液１００ｍＬが生成する。それを０.２ｍ膜フィルタ
ーで濾過し、無菌条件下で包装する。

【０１０７】 （実施例４） この実施例は本発明の化合物、または薬物学的に容認されるその塩、例えば３
−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）
フェノキシ）−４−（２、３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル］
オキシ］−４−ヒドロキシベンズアミジン等を含む坐薬型の代表的医薬組成物を
説明する。 成分 ％ｗｔ／ｗｔ 本発明の化合物 １.０％ ポリエチレングリコール１００ ７４.５％ ポリエチレングリコール４００ ２４.５％ 上記諸成分を一緒に溶融し、スチーム浴上で混合し、総重量２.５ｇを含むこと
のできる型に注入する。

【０１０８】 （実施例５） この実施例は本発明の化合物、または薬物学的に容認されるその塩、例えば３
−［［３、４−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）
フェノキシ）−４−（２−アミノ−４−（メチルチオ）ブト−１−オキシ）ピリ
ジン−２−イル］オキシ］−４−ヒドロキシベンズアミジン等を含む代表的吸入
用医薬組成物の製法を説明する： 成分 ％ｗｔ／ｗｔ 本発明の超微粉化合物 １.０％ 超微粉ラクトース ９９.０％ 上記諸成分を粉砕、混合し、定量ポンプを備えた吸入器に充填する。

【０１０９】 （実施例６） この実施例は本発明の化合物または薬物学的に容認されるその塩、例えば３−
［［３、４−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フ
ェノキシ）−４−（２−アミノ−４−（メチルチオ）ブト−１−オキシ）ピリジ
ン−２−イル］オキシ］−４−ヒドロキシベンズアミジン等を含む噴霧型の代表
的医薬組成物の製法を説明する： 成分 ％ｗｔ／ｗｔ 本発明の化合物 ０.００５％ 水 ８９.９９５％ エタノール １０.００％ 本発明の化合物をエタノールに溶解し、水とブレンドする。この組成物を定量
ポンプを備えたネブライザーに包装する。

【０１１０】 （実施例７） この実施例は本発明の化合物または薬物学的に容認されるその塩、例えば３−
［［３、４−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フ
ェノキシ）−４−（（２−アミノ−３−ヒドロキシプロプ−１−イル）チオ）ピ
リジン−２−イル］オキシ］−４−ヒドロキシベンズアミジン等を含む代表的エ
アゾール型医薬組成物の製法を説明する： 成分 ％ｗｔ／ｗｔ 発明の化合物 ０.１０％ プロペラント１１／１２ ９８.９０％ オレイン酸 １.００％ 本発明の化合物をオレイン酸及びプロペラントに分散させる。生成混合物を、
計量バルブとフィットさせたエアゾール容器に注入する。

【０１１１】 （実施例８） （Ｘａ因子及びトロンビンの in vitro アッセイ） このアッセイは、Ｘａ因子、トロンビン及び組織プラスミノゲンアクチベータ
に対する本発明の化合物の効力を示す。その効力は、ペプチドｐ−ニトロアニリ
ドの酵素による分解の初速度として測定される。分解生成物、ｐ−ニトロアニリ
ン、は４０５ｎｍに吸収を示し、モル吸光係数は９９２０Ｍ^-1ｃｍ^-1である。

【０１１２】 試薬及び溶液： ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（ベーカー分析級）分析試験用緩衝液： ５０ｍＭ トリスＨＣｌ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２.５ｍＭ ＣａＣｌ₂、及
び０.１％ポリエチレングリコール６００、ｐＨ７.５。 酵素類（酵素研究所（Enzyme Research Lab.））： １．ヒトＸａ因子保存溶液：０.２８１ｍｇ／ｍＬ分析試験用緩衝液、−８０℃
で保存（使用溶液（２Ｘ）：１０６ｎｇ／ｍＬまたは分析試験用緩衝液中２ｎＭ
；使用前に調製する）。 ２．ヒトトロンビン保存溶液：提供者が指定した濃度で、−８０℃で保存する（
使用溶液（２Ｘ）：１２００ｎｇ／ｍＬまたは分析試験用緩衝液中３２ｎＭ；使
用前に調製する）。 ３．ヒト組織プラスミノゲンアクチベータ（ｔＰＡ）（２チェーン、シグマまた
はアメリカンディアグノスチカ社）保存溶液：提供者が指定した濃度で、−８０
℃で保存する（使用溶液（２Ｘ）：１４６１ｎｇ／ｍＬまたは分析試験用緩衝液
中２０ｎＭ；使用前に調製する）。 色素生成基質（ファルマシア ヘパー社）： １．Ｓ２２２２（ＦＸａアッセイ）保存溶液：脱イオン水中６ｍＭ、４℃で保存
する（使用溶液（４Ｘ）：分析試験用緩衝液中６５６μＭ） ２．Ｓ２３０２（トロンビン アッセイ）保存溶液：脱イオン水中１０ｍＭ、４
℃で保存する（使用溶液（４Ｘ）：分析試験用緩衝液中１２００μＭ） ３. Ｓ２２８８（ｔＰＡアッセイ）保存溶液：脱イオン水中１０ｍＭ、４℃で保
存する（使用溶液（４Ｘ）：シグマｔＰＡでは分析試験用緩衝液中１４８４μＭ
、またはアメリカン・ディアグノスチカｔＰＡでは１１２０μＭ）。 標準インヒビター化合物の保存溶液： ＤＭＳＯ中５ｍＭ、−２０℃で保存する。 試験化合物（本発明の化合物）保存溶液： ＤＭＳＯ中１０ｍＭ、−２０℃で保存する。

【０１１３】アッセイ（分析試験）法 アッセイは総容量２００μｌの９６−ウェル マイクロタイタープレートで行
われた。アッセイの成分類の最終濃度は５０ｍＭトリスＨＣｌ、１５０ｍＭ Ｎ
ａＣｌ、２.５ｍＭ ＣａＣｌ₂、０.１％ポリエチレングリコール６０００であ
った。ｐＨ７.５で、下記の濃度の標準インヒビターまたは試験化合物、及び酵
素及び基質の存在下、または不在下で行われた：（１）１ｎＭ Ｘａ因子（低い
ピコモル領域のＫ₁Ｘａを有する化合物ではＸａ因子の濃度は０.１ｎＭまたは０
.２ｎＭ）及び１６４μＭ Ｓ２２２２；（２）１６ｎＭトロンビン及び３００
μＭ Ｓ２３０２；及び（３）１０ｎＭ ｔＰＡ及び３７１μＭまたは２８０μ
Ｍ Ｓ２２８８。このアッセイにおける標準インヒビター化合物の濃度は１ない
し３希釈で５μＭから０.０２１μＭまでであった。このアッセイにおける試験
化合物の濃度は１ないし３希釈で１０μＭから０.０４１μＭまでであった。強
力な試験化合物の場合、アッセイ用いるＸａ因子の濃度はさらに１００倍（１０
０ｎＭないし０.４１ｎＭ）または１００倍（１０ｎＭないし０.０４１ｎＭ）希
釈された。全ての基質の使用濃度は本発明のアッセイ条件ではそれらのＫ_m値に
等しい。アッセイは周囲温度で行われた。

【０１１４】 アッセイの第一段階は、ＤＭＳＯ中１０ｍＭ試験化合物保存溶液（強力な試験
化合物の場合は１０ｍＭ保存溶液をさらに０.１または０.０１ｍＭに希釈してＸ
ａ因子アッセイを行う）を調製し、その後以下に記すように、深いウェルを９６
個有するプレートにおいて１０ｍＭ保存溶液をバイオメック（Biomek）１００に
より逓減希釈することによって試験化合物使用溶液を調製する： （ａ）アッセイでは上記１０ｍＭ保存溶液を１：２５０に希釈することによって
４０μＭ使用溶液を調製する 緩衝液は２段階で希釈する：１：１００、次に１：２.５に希釈 （ｂ）さらに上記４０μＭ溶液の５種類の逓減希釈液（１：３）を作る（各濃度
のものを６００μＬづつ）。６つの希釈された試験化合物溶液を全てアッセイに
使用する。 標準的インヒビター化合物（５ｍＭ保存）またはＤＭＳＯ（対照）についても
上記の試験化合物と同じ希釈段階を行う。 アッセイの次の段階は試験化合物使用溶液（４Ｘ）（４０μＭから０.１６４
μＭまで）５０μＬをバイオメックで２回づつミクロタイタープレートに分配す
ることであった。これに酵素使用溶液（２Ｘ）１００μＬをバイオメックで加え
た。生成した溶液を周囲温度で１０分間インキュベートした。 上記溶液に基質使用溶液（４Ｘ）をバイオメックで５０μＬ加えた。 酵素の動態を波長４０５ｎｍで、ＴＨＥＲＭＯｍａｘプレートリーダーによっ
て、周囲温度で１０秒間隔で５分間測定した。Ｘａ因子アッセイにおいてＸａ因
子の低濃度を必要とする場合は、酵素動態を１５分間（０.２ｎＭのＸａ因子）
または３０分間（０.１ｎＭのＸａ因子）測定した。

【０１１５】試験化合物のＫ₁の計算： 酵素の初速度は、最初の２分間の読みに基づいてｍＯＤ／ｍｉｎとして計算し
た。ＩＣ₅₀値は、エクセル スプレッド-シートを用いてそのデータをｌｏｇ−ｌ
ｏｇｉｔ式（直線）またはモリソン（Morrison）式（非線型）にフィットさせる
ことによって決定した。得られたＩＣ₅₀を２で割るとＫ₁値が得られる。日常的
に３ｎＭ未満のＫ₁（Ｘａ因子）値はモリソン式から計算した。 本発明の化合物はこのアッセイで試験した場合、ヒトＸａ因子及びヒトトロン
ビンを選択的に阻害する能力を示した。

【０１１６】 （実施例９） （ヒトプロトロンビナーゼの in vitro アッセイ） このアッセイは本発明の化合物のプロトロンビナーゼ阻害活性を証明した。プ
ロトロンビナーゼ（ＰＴａｓｅ）はプロトロンビンの活性化を触媒し、中間体と
してフラグメント１.２ ｐｌｕｓ トロンビンとメイゾトロンビンを与える。こ
のアッセイはエンドポイント法である。プロトロンビナーゼ活性は反応生成物の
一つであるトロンビンの活性によって、またはトロンビン標準曲線（ｎＭ 対
ｍＯＤ／ｍｉｎ）に基づく、生成したトロンビンの量／時間によって測定される
。本発明の化合物のＩＣ₅₀（ＰＴａｓｅ）の測定では、ＰＴａｓｅ活性をトロン
ビン活性（ｍＯＤ／ｍｉｎ）によって表した。

【０１１７】材料： 酵素： １．ヒトＶａ因子（ヘマトロジック・テクノロジー社、カタログ番号ＨＣＶＡ−
０１１０）使用溶液：１.０ｍｇ／ｍＬ（５０％グリセロール、２ｍＭ ＣａＣ
ｌ₂中）。−２０℃で保存する。 ２．ヒトＸａ因子（酵素研究所、カタログ番号ＨＦＸａ１０１１）使用溶液： 分析試験用緩衝液（ＢＳＡは含まず）中０.２８１ｍｇ／ｍＬ。−８０℃で保存
する。 ３．ヒトプロトロンビン（ＦII）（酵素研究所、カタログ番号ＨＰ１００２）使
用溶液：ＦIIを分析試験用緩衝液（ＢＳＡは含まず）で４.８５ｍｇ／ｍＬに希
釈し、−８０℃で保存する。 リン脂質（ＰＣＰＳ）小胞： ＰＣＰＳ小胞（８０％ＰＣ、２０％ＰＳ）はバレンホルツ（Barenholz）ら（B
iochemistry（１９７７）、１６巻、２８０６−２８１０ページ）の方法の改良
法によって作成した。 ホスファチジルセリン（Avanti Polar Lipids 社、カタログ番号８４００３２）
： クロロホルム中１０ｍｇ／ｍＬ、脳から精製したもの、−２０℃で窒素または
アルゴン下で保存する。 ホスファチジルコリン（Avanti Polar Lipids社、カタログ番号８５０４５７
） クロロホルム中５０ｍｇ／ｍＬ、合成１６：０−１８：１パルミトイル−オ
レオイル、−２０℃で窒素またはアルゴン下で保存する。 スペクトロザイム−ＴＨ（アメリカン・ディアグノスチカ社、カタログ番号２
３８Ｌ、５０μｍｏｌｅｓ、周囲温度で保存される）使用溶液：５０μｍｏｌｅ
ｓを１０ｍＬ ｄＨ₂Ｏに溶解した。 ＢＳＡ（シグマ・ケミカル社、カタログ番号Ａ−７８８８、フラクションＶ、
ＲＩＡ級）。 分析試験用緩衝液：５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７.５、１５０ｍＭ ＮａＣ
ｌ、２.５ｍＭ ＣａＣｌ₂、０.１％ＰＥＧ６００ （ＢＤＨ）、０.０５％ＢＳＡ（シグマ、Ｆｒ．Ｖ、ＲＩＡ級）。プレートアッセイ１回ごとに下記の使用溶液を調製する： １．プロトロンビナーゼ複合体： （ａ）１００μＭ ＰＣＰＳ（ＰＣＰＳ保存溶液（４.３６ｍＭ）２７.５μＬ
を分析試験用緩衝液で最終容量１２００μＬに希釈したもの） （ｂ）２５ｎＭヒトＶａ因子：Ｖａ保存溶液（１ｍｇ／ｍＬ）５.０８μＬを
分析試験用緩衝液で最終容量１２００μＬに希釈した。 （ｃ）５ｐＭ ヒトＸａ因子：Ｘａ因子保存溶液（０.２８１ｍｇ／ｍＬ）を
分析試験用緩衝液で１：１,２２０,００に希釈する。少なくとも１２００μＬ調
製する。 各成分の等容量（１１００μＬ）を、ＰＣＰＳ、Ｖａ、Ｘａの順序で合一する
。直ちに使用するか、または氷上で保存する（使用前に周囲温度にする）。 ２． ６μＭ ヒトプロトロンビン（ＦII）：ＦII保存溶液（４.８５ｍｇ／ｍＬ
） １２４μＬを分析試験用緩衝液で最終容量１４００μＬに希釈する。 ３．２０ｍＭ ＥＤＴＡ／分析試験用緩衝液：０.５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ８.５）
０.８ｍＬ プラス １９.２ｍＬ分析試験用緩衝液。 ４．０.２ｍＭスペクトロザイム−ＴＨ／ＥＤＴＡ緩衝液：ＳＰＴＨ保存溶液（
５ｍＭ）０.４４ｍＬ プラス ２０ｍＭ ＥＤＴＡ／分析試験用緩衝液 １０.
５６ｍＬ。 ５．試験化合物（本発明の化合物）： １０ｍＭ保存溶液（ＤＭＳＯ）から使用溶液（５Ｘ）を調製し、１：３連続希
釈をする。化合物の６種類の濃度を２回づつ分析試験する。

【０１１８】アッセイの条件及び方法 プロトロンビナーゼ反応はＰＴａｓｅ（２０ｎＭ ＰＣＰＳ、５ｎＭ ｈＦＶ
ａ、１ｐＭ ｈＦＸａ）、１.２μＭヒトII 因子及び種々濃度の試験化合物（５
μＭないし０.０２１μＭ未満の濃度範囲）を含む最終容量５０μＬの混合液で
行われた。反応はＰＴａｓｅの添加で開始され、周囲温度で６分間のインキュベ
ートが行われた。ＥＤＴＡ／緩衝液を最終的に１０ｍＭまで加え、反応を停止し
た。トロンビン（生成物）の活性は、基質として０.１ｍＭのスペクトロザイム
−ＴＨの存在のもとで、周囲温度で、ＴＨＥＲＯｍａｘミクロプレートリーダー
により４０５ｎｍで５分間（１０秒間隔）測定した。反応は９６−ウェル ミク
ロタイタープレートで行われた。 アッセイの第一段階では、希釈した試験化合物（５Ｘ）または緩衝液の１０μ
Ｌを上記プレートの２ウェルづつに加えた。それからプロトロンビン（ｈＦII）
１０μＬを各ウェルに加えた。次ぎに３０μＬ ＰＴａｓｅを各ウェルに加え、
約３０秒混合した。プレートを周囲温度で６分間インキュベートした。 第二段階では、２０ｍＭ ＥＤＴＡ（分析試験用緩衝液）５０μＬを各ウェル
に加えて反応を停止した。生成した溶液を約１０秒間混合した。それから０.２
ｍＭスペクトロザイム １００μＬを各ウェルに加えた。トロンビン反応速度を
Molecular Devices ミクロタイターリーダーで、波長４０５ｎｍで、１０秒間隔
で５分間測定した。

【０１１９】 計算： トロンビン反応速度は、５分間の反応から、ＯＤの読みを用いて、ｍＯＤ／ｍｉ
ｎとしてあらわした。ＩＣ₅₀値をｌｏｇ−ｌｏｇｉｔ曲線フィットプログラムで
計算した。 このアッセイで試験した際、本発明の化合物はプロトロンビナーゼ阻害能力を示
した。

【０１２０】 （実施例１０） （in vivo アッセイ） 下記のアッセイは上記化合物の抗凝血薬としての効力を証明するものである。 雄ラット（２５０−３３０ｇ） をペントバルビタールナトリウム（９０ｍｇ
／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、手術の準備をした。左頸動脈にカニューレを挿入し
、血圧を測定し、血液サンプルを採取して凝固変数（プロトロンビン時間（ＰＴ
）及び活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ））をモニターした。試験
化合物（すなわち本発明の化合物及び標準）の投与及びトロンボプラスチン注入
のために尾静脈にカニューレを挿入した。正中線切開によって腹部を開き、腹部
大静脈の、腎静脈に対して遠位の２−３ｃｍを分離（isolate）した。腹部大静
脈のこの２−３ｃｍ部分の全ての静脈枝を結紮した。全ての手術後、動物を実験
開始まで安定させた。試験化合物を静脈注射した（ｔ＝０）。３分後（ｔ＝３）
に５分間のトロンボプラスチン注入を開始した。注入開始後２分目に（ｔ＝５）
、上記腹部大静脈を近位端及び遠位端両方とも結紮した。血管を６０分間そのま
まにし、その後その血管を動物から切り取り、切り開き、凝血（もし存在すれば
）を注意深く取り出し、秤量した。その結果の統計分析をウィルコクソン検定（
Wilcoxon-matched-pairs signed rank test）を用いて行った。

【０１２１】 このアッセイを用いて試験した結果、本発明の化合物は血液凝固阻止効果を示
した。 本発明をその特異的実施態様を参照して説明したが、本発明の真の精神及び範
囲から逸脱することなく種々の変化が可能であり、同等物が代用され得ることを
熟練せる当業者は理解すべきである。さらに、特殊の状況、材料、組成、プロセ
ス、プロセス段階またはプロセス諸段階を本発明の目的、精神及び範囲に適応す
るように多くの変更を加えることができる。このような変更は全てここに添付す
る請求の範囲の範囲内にあるものとする。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年１２月７日（２０００．１２．７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２２】 また別の面において、本発明は本発明の化合物の in vitro 投与によってヒト
Ｘａ因子を阻害する方法を提供する。 また別の面において、本発明は、血栓生成活性を特徴とする疾病状態を治療す
る医薬品を提供する。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１２１

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１２１】 このアッセイを用いて試験した結果、本発明の化合物は血液凝固阻止効果を示
した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/00 Ａ６１Ｐ 31/00 35/00 35/00 35/02 35/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB08 CC25 CC75 CC78 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 GA02 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA54 ZA59 ZB26 ZB27 ZB35 ZC20 ZC35

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の式からなる群から選択される化合物であって： 【化１】 上記式中： Ａは−Ｃ（Ｒ⁸）＝または−Ｎ＝であり（ここでＲ⁸は水素、アルキルまたはハ
   ロ）； Ｚ¹は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁹）−、−ＣＨ₂Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）_n−であり（こ
   こでｎは０から２まで）； Ｚ²は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁹）−、−ＯＣＨ₂−、または−Ｓ（Ｏ）_n−であり（こ
   こでｎは０から２まで）； Ｒ¹及びＲ⁴は各々独立的に水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−ＯＲ⁹、−Ｃ（
   Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰−、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ
   ）Ｒ⁹−、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹であり； Ｒ²は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ
   ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）
   Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ⁹であり； Ｒ³は水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジノ
   、−ＯＲ⁹、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
   Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｒ¹²−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹
   ）Ｒ¹⁰、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｒ¹²−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｒ¹²
   −Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、（１、２）−テトラヒドロピリミ
   ジニル（任意にアルキルによって置換される）、（１、２）−イミダゾリル（任
   意にアルキルによって置換される）、または（１、２）−イミダゾリニル（任意
   にアルキルによって置換される）であり； Ｒ⁵及びＲ⁶は独立的に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、−Ｎ（
   Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹ ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｎ（Ｒ ⁹ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、または−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（
   Ｒ⁹）−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰であり； Ｒ⁷は−Ｘ−ＣＨ₂−［Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ］_p−Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ₂、または−Ｘ−Ｃ（［
   Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ］_p−Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ₂）₂Ｈであり、ここで、 ｐは０から５まで； Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは０から２まで）または−Ｎ（Ｒ⁹ ）−であり； 各Ｒ¹³は独立的に−［Ｃ（ＯＲ⁹）Ｈ］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１か
   ら４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（
   Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−
   ［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［Ｃ
   Ｈ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、
   または−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰であり（ここで各ｎは独
   立的に０から２まで）； 或いはＲ⁷は下記の式からなる群から選択され： 【化２】 上記式中、 ｑは０ないし４であり； ｐは０ないし５であり； 各Ｒ¹³は独立的に−［Ｃ（ＯＲ⁹）Ｈ］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１な
   いし４）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ ⁹ ）Ｒ¹⁰、−（ＣＨ₂）_n−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［
   ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ ₂ ］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、ま
   たは−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰（ここで各ｎは独立的に０
   ないし２である）；そして 各Ｒ¹⁴は−Ｘ−［ＣＨ₂］_r−または−Ｘ−ＣＨ₂−［Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ］_r−で
   あり、ここで 各ｒは独立的に０ないし５； 各Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは０ないし２）、またはＮ
   （Ｒ⁹）であり； 各Ｒ¹³は独立的に−［ＣＨ（ＯＲ⁹）］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは
   １ないし４）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−Ｎ
   （Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹−、−［ＣＨ₂］_n−ＳＣ（Ｏ）Ｒ⁹
   、−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−
   ［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹−、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）
   Ｒ¹⁰、または−［ＣＨ２］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰であり（ここで
   各ｎは独立的に０ないし２）； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立的に水素、アルキル、アリール（任意にハロ、アルキル
   、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノア
   ルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
   、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって
   置換される）またはアラルキル（任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ
   、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、
   ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキル
   アミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される）で
   あり； 各Ｒ¹¹はアルキル、アリール（任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ
   シ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、
   カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカ
   ルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される）、またはア
   ラルキル（任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
   キル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、
   アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ま
   たはジアルキルアミノカルボニルによって置換される）であり；そして 各Ｒ¹²は独立的にアルキレンまたはアルキリデン鎖である、 単一の立体異性体またはその混合物として提供される上記化合物、または薬物学
   的に容認されるその塩。
2. 【請求項２】 下記の式（Ｉ）から選択され； 【化３】 単一の立体異性体またはその混合物として提供される化合物；または薬物学的に
   容認されるその塩。
3. 【請求項３】 Ａは−Ｎ＝； Ｚ¹は−Ｏ−、−ＣＨ₂Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは１である）； Ｚ²は−Ｏ−、−ＯＣＨ₂−または−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは１）； Ｒ¹及びＲ⁴は各々独立的に水素、ハロ、アルキルまたは−ＯＲ⁹であり； Ｒ²は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂−、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹−または−
   Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ⁹であり； Ｒ³はウレイド、グアニジノ、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、（
   １,２）−テトラヒドロピリミジニル（任意にアルキルで置換される）、（１,２
   ）−イミダゾリル（任意にアルキルによって置換される）、または（１,２）−
   イミダゾリニル（任意にアルキルによって置換される）であり； Ｒ⁵及びＲ⁶は独立的に水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり； Ｒ⁷は−Ｘ−ＣＨ₂−［Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ］_p−Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ₂であって、式中、 ｐは０から５まで； Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは０から２まで）、または−Ｎ（
   Ｒ⁹）であり−； 各Ｒ¹³は独立的に−［Ｃ（ＯＲ⁹）Ｈ］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１か
   ら４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（
   Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−
   ［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［Ｃ
   Ｈ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、
   または−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰（ここで各ｎは独立的に
   ０から２まで）であり； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立的に水素、アルキル、アリール（任意にハロ、アルキル
   、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノア
   ルキルアミノ、ニトロ、カロボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
   、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって
   置換される）、またはアラルキル（任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキ
   シ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ
   、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキ
   ルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換される）で
   あり； 各Ｒ¹¹はアルキル、アリール（任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ
   シ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、
   カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカ
   ルボニル、またはジアルキルアミノカルボニル）、またはアラルキル（任意にハ
   ロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジア
   ルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
   ル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミ
   ノカルボニルによって置換される）である 請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ａは−Ｎ＝； Ｚ¹は−Ｏ−； Ｚ²は−Ｏ−； Ｒ¹は水素、または−ＯＲ⁹であり； Ｒ²は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり； Ｒ³は（１、２）−テトラヒドロピリミジニル（任意にメチルによって置換さ
   れる）、（１、２）−イミダゾリル（任意にメチルによって置換される）または
   （１、２）−イミダゾリニル（任意にメチルによって置換される）であり； Ｒ⁴は水素； Ｒ⁵及びＲ⁶は各々ハロであり； Ｒ⁷は−Ｘ−ＣＨ₂−［Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ］_p−Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ₂であり、ここで、 ｐは０から５まで； Ｘは−Ｏ−；そして 各Ｒ¹³は独立的に−［Ｃ（ＯＲ⁹）Ｈ］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１から
   ４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ ⁹ ）Ｒ¹⁰、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［
   ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ ₂ ］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、ま
   たは−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰であり（各々のｎは独立的
   に０から２まで）； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立的に水素またはアルキルであり； 各Ｒ¹¹はアルキルまたはアリール（任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アル
   コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト
   ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
   ノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される）である
   請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ａは−Ｎ＝； Ｚ¹は−Ｏ−； Ｚ²は−Ｏ−； Ｒ¹は−ＯＲ⁹であり； Ｒ²は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり； Ｒ³は（１,２）−イミダゾリル（任意にメチルによって置換される）または
   （１,２）−イミダゾリニルであり（任意にメチルによって置換される）； Ｒ⁴は水素； Ｒ⁵及びＲ⁶は両方ともフルオロであり； Ｒ⁷は−Ｘ−ＣＨ₂−［Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ］_p−Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ₂であって、式中、 ｐは０から５まで； Ｘは−Ｏ−； 各Ｒ¹³は独立的に−［Ｃ（ＯＲ⁹）Ｈ］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１
   から４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、または−［ＣＨ₂
   ］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰であり（ここで各ｎは独立的に０から２まで）； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立的に水素またはアルキルである 請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ⁷が−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−Ｃ（ＯＨ）Ｈ₂である請
   求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】 ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイミ
   ダゾリン−２−イル）フェノキシ）−４−（２、３−ジヒドロキシプロポキシ）
   ピリジン−２−イル］オキシ］−４−ヒドロキシベンズアミジンと命名される請
   求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ａは−Ｎ＝； Ｚ¹は−Ｏ−、−ＣＨ₂Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_n−であり（ここでｎは０から２
   まで）； Ｚ²は−Ｏ−、−ＯＣＨ₂−または−Ｓ（Ｏ）_n−であり（ここでｎは０から２
   まで）； Ｒ¹及びＲ⁴は各々独立的に水素、ハロ、または−ＯＲ⁹であり； Ｒ²は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂−、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹−または−
   Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ⁹であり； Ｒ³はウレイド、グアニジノ、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、（
   １,２）−テトラヒドロピリミジニル（任意にアルキルで置換される）、（１,２
   ）−イミダゾリル（任意にアルキルによって置換される）、または（１,２）−
   イミダゾリニル（任意にアルキルによって置換される）であり； Ｒ⁵及びＲ⁶は独立的に水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり； Ｒ⁷は下記の式からなる群から選択され： 【化４】 上記式中、 ｑは０ないし４； ｐは０ないし５； 各Ｒ¹³は独立的に−［Ｃ（ＯＲ⁹）Ｈ］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１か
   ら４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（
   Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−（ＣＨ₂）_n−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−
   ［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［Ｃ
   Ｈ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ₂］₂−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、
   または−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰（ここで各ｎは独立的に
   ０から２まで）であり； 各Ｒ¹⁴は−Ｘ−［ＣＨ₂］_rまたは−Ｘ−ＣＨ₂−［Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ］_rであっ
   て、式中、 各ｒは独立的に０から５まで、 各Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは０から２まで）、または
   −Ｎ（Ｒ⁹）−；そして 各Ｒ¹³は独立的に−［ＣＨ（ＯＲ⁹）］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは
   １から４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−
   Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＣ（Ｏ）Ｒ⁹
   、−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−
   ［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ ¹⁰ 、または−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰（ここで各ｎは独立
   的に０から２まで）であり； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立的に水素、アルキル、アリール（任意にハロ、アルキル
   、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノア
   ルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
   、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニル）、また
   はアラルキル（任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
   ラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキ
   シ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル
   、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される）であり； 各Ｒ¹¹はアルキル、アリール（任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ
   シ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、
   カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカ
   ルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される）、またはア
   ラルキル（任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
   キル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、
   アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ま
   たはジアルキルアミノカルボニルによって置換される）である 請求項２に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ａは−Ｎ＝； Ｚ¹は−Ｏ−； Ｚ²は−Ｏ−； Ｒ¹は水素または−ＯＲ⁹であり； Ｒ²は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり； Ｒ³は（１、２）−テトラヒドロピリミジニル（任意にメチルによって置換さ
   れる）、（１、２）−イミダゾリル（任意にメチルによって置換される）、また
   は（１、２）−イミダゾリニル（任意にメチルによって置換される）であり； Ｒ⁴は水素； Ｒ⁵及びＲ⁶は各々ハロであり； Ｒ⁷は下記の式からなる群から選択され： 【化５】 上記式中、 ｑは０から４まで； ｐは０から５まで； 各Ｒ¹³は独立的に−［Ｃ（ＯＲ⁹）Ｈ］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１か
   ら４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（
   Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−（ＣＨ₂）_n−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−
   ［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［Ｃ
   Ｈ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、
   または−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰であり（ここで各ｎは独
   立的に０から２まで）； 各Ｒ¹⁴は−Ｘ−［ＣＨ₂］_rまたは−Ｘ−ＣＨ₂−［Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ］_rであり
   、ここで、 各ｒは独立的に０から５まで、 各Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは０から２まで）、または
   −Ｎ（Ｒ⁹）−；そして 各Ｒ¹³は独立的に−［ＣＨ（ＯＲ⁹）］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは
   １から４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−
   Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＣ（Ｏ）Ｒ⁹
   、−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−
   ［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ ¹⁰ 、または−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰であり（ここで各ｎ
   は独立的に０から２まで）； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立的に水素またはアルキルであり； 各Ｒ¹¹は独立的にアルキルまたはアリール（任意にハロ、アルキル、ヒドロキ
   シ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミ
   ノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアル
   キルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される
   ）である 請求項８記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ａは−Ｎ＝； Ｚ¹は−Ｏ−； Ｚ²は−Ｏ−； Ｒ¹−ＯＲ⁹であり； Ｒ²は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり； Ｒ³は（１,２）−イミダゾリル（任意にメチルによって置換される）または（
    １,２）−イミダゾリニル（任意にメチルによって置換される）であり； Ｒ⁴は水素であり； Ｒ⁵及びＲ⁶は両方ともフルオロであり； Ｒ⁷は下記の式からなる群から選択され： 【化６】 上記式中、 ｑは０から４まで； ｐは０から５まで； 各Ｒ¹³は独立的に−［Ｃ（ＯＲ⁹）Ｈ］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１か
    ら４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、または−［ＣＨ₂］_n −Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰（ここで各ｎは独立的に０から２までである）；そして 各Ｒ¹⁴は−Ｘ−［ＣＨ₂］_rまたは−Ｘ−ＣＨ₂−［Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ］_rであり
    、ここで、 各ｒは独立的に０から５まで、 各Ｘは独立的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは０から２まで）
    、または−Ｎ（Ｒ⁹）−； 各Ｒ¹³は独立的に−［ＣＨ（ＯＲ⁹）］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは
    １から４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、または−［ＣＨ ₂ ］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰であり； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立的に水素またはアルキルである 請求項９記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ⁷が次の式であらわされ、 【化７】 上記式中、 ｑは０から４まで； 各Ｒ¹³は独立的に−［Ｃ（ＯＲ⁹）Ｈ］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１から４
    まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、または−［ＣＨ₂］_n−Ｎ
    （Ｒ⁹）Ｒ¹⁰であり（ここで各ｎは独立的に０から２まで）； 各Ｒ¹⁴は−Ｘ−［ＣＨ₂］_rまたは−Ｘ−ＣＨ₂−［Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ］_rであり、ここ
    で、 ｒは独立的に０から５まで、 各Ｘは独立的に−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは０から２まで）、また
    は−Ｎ（Ｒ⁹）−であり； 各Ｒ¹³は独立的に−［ＣＨ（ＯＲ⁹）］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１か
    ら４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、または−［ＣＨ₂］_n −Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰であり； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立的に水素またはアルキルである 請求項１０記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ⁷が次の式であらわされ、 【化８】 上記式中、 ｑは０から４まで； 各Ｒ¹³は独立的に−［Ｃ（ＯＲ⁹）Ｈ］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１から４
    まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、または−［ＣＨ₂］_n−Ｎ
    （Ｒ⁹）Ｒ¹⁰であり（ここで各ｎは独立的に０から２まで）； 各Ｒ¹⁴は−Ｘ−［ＣＨ₂］_rであり、ここで、 ｒは独立的に０から５まで、 各Ｘは−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは０から２まで）、または−Ｎ（
    Ｒ⁹）−であり； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立的に水素またはアルキルである 請求項１１記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ⁷が次の式であらわされ： 【化９】 上記式中、 ｑは０から４まで； 各Ｒ¹³は独立的に−［Ｃ（ＯＲ⁹）Ｈ］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１から４
    まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、または−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰であり（こ
    こで各ｎは独立的に０から２まで）； 各Ｒ¹⁴は−Ｘ−［ＣＨ₂］_rであり、式中、 ｒは独立的に０または１、 各Ｘは−Ｏ−であり； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立的に水素またはアルキルである 請求項１２記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ⁷が次の式であらわされ： 【化１０】 上記式中、Ｒ¹⁴は−Ｏ−；ｑは３であり、１つのＲ¹³はテトラヒドロフラニル環
    の４−位置にあって水素であり、第二のＲ¹³はテトラヒドロフラニル環の２−位
    置にあって、２、３−ジヒドロキシエチルであり、第三のＲ¹³はテトラヒドロフ
    ラニル環の５−位置にあって、エトキシである 請求項１３記載の化合物。
15. 【請求項１５】 ３−［［３、５−ジフルオロ−６−（３−（１−メチルイ
    ミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−４−［［２−（１、２−ジヒドロキシエ
    チル）−４−ヒドロキシ−５−エトキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ
    ］ピリジン−２−イル］オキシ］−４−ヒドロキシベンズアミジン と命名される請求項１４記載の化合物。
16. 【請求項１６】 血栓生成活性を特徴とする疾病状態の患者の治療に効力の
    ある組成物であって、下記の構造式を有し、 【化１１】 上記式中、 Ａは−Ｃ（Ｒ⁸）＝または−Ｎ＝（Ｒ⁸は水素、アルキルまたはハロ）であり； Ｚ¹は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁹）−、−ＣＨ₂Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは
    ０から２）であり； Ｚ²は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁹）−、−ＯＣＨ₂−または−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは
    ０から２まで）であり； Ｒ¹及びＲ⁴は各々独立的に水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−ＯＲ⁹、−Ｃ（
    Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）
    Ｒ⁹−、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹であり； Ｒ²は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ
    ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）
    Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ⁹であり； Ｒ³は水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジノ
    、−ＯＲ⁹、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
    Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｒ¹²−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹
    ）Ｒ¹⁰、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｒ¹²−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｒ¹²
    −Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、（１、２）−テトラヒドロピリミ
    ジニル（任意にアルキルによって置換される）、（１、２）−イミダゾリル（任
    意にアルキルによって置換される）、または（１、２）−イミダゾリニル（任意
    にアルキルによって置換される）であり； Ｒ⁵及びＲ⁶は独立的に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、−Ｎ（
    Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）
    ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｎ（Ｒ⁹
    ）Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、または−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（
    Ｒ⁹）−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰であり； Ｒ⁷は−Ｘ−ＣＨ₂−［Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ］_p−Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ₂、または−Ｘ−Ｃ（［
    Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ］_p−Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ₂）₂Ｈであり、ここで、 ｐは０から５まで； Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは０から２まで）、または−Ｎ（
    Ｒ⁹）であり； 各Ｒ¹³は独立的に−［Ｃ（ＯＲ⁹）Ｈ］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１か
    ら４まで）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（
    Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−
    ［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［Ｃ
    Ｈ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、
    または−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰であり（ここで各ｎは独
    立的に０から２まで）； 或いはＲ⁷は下記の式からなる群から選択され： 【化１２】 上記式中、ｑは０ないし４であり； ｐは０ないし５であり； 各Ｒ¹³は独立的に−［Ｃ（ＯＲ⁹）Ｈ］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１ないし
    ４）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）
    Ｒ¹⁰、−（ＣＨ₂）_n−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ ₂ ］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ₂］_n −Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、または
    −［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰であり（ここで各ｎは独立的に
    ０から２まで）； 各Ｒ¹⁴は−Ｘ−［ＣＨ₂］_r−または−Ｘ−ＣＨ₂−［Ｃ（Ｒ¹³）Ｈ］_r−であり
    、ここで 各ｒは独立的に０ないし５； 各Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−（ここでｎは０ないし２である）または
    −Ｎ（Ｒ⁹）−であり； 各Ｒ¹³は独立的に−［ＣＨ（ＯＲ⁹）］_m−ＣＨ₂−ＯＲ⁹（ここでｍは１
    ないし４）、−［ＣＨ₂］_n−ＯＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＲ⁹、−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（
    Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＳＣ（Ｏ）Ｒ⁹、−
    ［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［Ｃ
    Ｈ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−［ＣＨ₂］_n−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、
    または−［ＣＨ₂］_n−Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰（ここで各ｎは独立的に
    ０から２まで）であり； 各Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立的に水素、アルキル、アリール（任意にハロ、アルキル
    、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノア
    ルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
    、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって
    置換される）またはアラルキル（任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ
    、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、
    ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキル
    アミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される）で
    あり； 各Ｒ¹¹はアルキル、アリール（任意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ
    シ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、
    カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカ
    ルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルによって置換される）、またはア
    ラルキル（任意にハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
    キル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、
    アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ま
    たはジアルキルアミノカルボニルによって置換される）であり；そして 各Ｒ¹²は独立的にアルキレンまたはアルキリデン鎖である 化合物群から選択される、単一の立体異性体またはその混合物としての化合物、
    または薬物学的に容認されるその塩を治療的有効量含んでなる医薬組成物。
17. 【請求項１７】 血栓生成活性を特徴とする疾患を治療する薬剤を製造する
    ために請求項１記載の一種類の化合物または数種の化合物の使用。