EA019973B1 - ИНГИБИТОРЫ Syk ПРОТЕИНКИНАЗ - Google Patents

ИНГИБИТОРЫ Syk ПРОТЕИНКИНАЗ Download PDF

Info

Publication number
EA019973B1
EA019973B1 EA201001618A EA201001618A EA019973B1 EA 019973 B1 EA019973 B1 EA 019973B1 EA 201001618 A EA201001618 A EA 201001618A EA 201001618 A EA201001618 A EA 201001618A EA 019973 B1 EA019973 B1 EA 019973B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenylamino
aminocyclohexylamino
pyrimidine
code
zuk
Prior art date
Application number
EA201001618A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001618A1 (ru
Inventor
Чжаочжон Ц. Цзя
Чандрасекар Венкатарамани
Волинь Хуан
Мукунд Мехротра
Йонхон Сон
Цин Сюй
Шон М. Бауэр
Анджали Панди
Брайан Кейн
Джек У. Роуз
Original Assignee
Портола Фармасьютиклз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Портола Фармасьютиклз, Инк. filed Critical Портола Фармасьютиклз, Инк.
Priority claimed from PCT/US2009/002401 external-priority patent/WO2009136995A2/en
Publication of EA201001618A1 publication Critical patent/EA201001618A1/ru
Publication of EA019973B1 publication Critical patent/EA019973B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение направлено на соединения формул I-V и их таутомеры или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства, которые являются ингибиторами киназы Syk. Изобретение также направлено на промежуточные соединения, используемые для получения таких соединений, получение таких соединений, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, способы ингибирования активности Syk-киназы, способы ингибирования агрегации тромбоцитов, и способы предотвращения или лечения ряда состояний, опосредованных, по меньшей мере, частично активностью Syk-киназы, такой как нежелательный тромбозоз и неходжкинская лимфома.

Description

Данное изобретение направлено на пиримидин-5-карбоксамидные соединения, которые действуют в качестве ингибиторов селезеночной тирозинкиназы (8ук) и/или 1ЛК-киназ. Данное изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие пиримидин-5-карбоксамидные соединения, и способы применения соединений или композиций для лечения состояний, характеризующихся иными показаниями. Изобретение также направлено на способы получения соединений, описанных здесь.
Уровень техники
Протеинкиназы составляют большое семейство структурно родственных ферментов, которые являются ответственными за контроль ряда процессов сигнальной трансдукции внутри клеток (см., например, Нагбю аиб Наикк, Тйе Рго!еш К1иа8е Баск, книга I и II, Асабет1с Ргекк, Сан-Диего, Калифорния, 1995). Полагают, что протеинкиназы вследствие сохранения их структуры и каталитической функции эволюционировали из общего предкового гена. Едва не все киназы содержат схожий 250-300 аминокислотный каталитический домен. Киназы можно сгруппировать в семейства по субстратам, которые они фосфорилируют (например, белок тирозин, белки серин/треонин, липиды и т.д.). Были идентифицированы мотивы последовательностей, которые в основном соответствовали каждому из этих семейств (см., например, Напкк & Нии1ег, (1995), БА8ЕВ I., 9:576-596; Кшдй1ои и др., (1991), 8с1еисе, 253:407-414; Нйек и др., (1992), Се11, 70:419-429; Κυηζ и др., (1993), Се11, 73:585-596; Оагаа-ВикЮк и др., (1994), ЕМВО I., 13:2352-2361).
Многие заболевания являются связанными с аномальными клеточными ответами, инициированными протеинкиназа-опосредованными событиями. Эти заболевания включают аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, злокачественную опухоль, сердечно-сосудистые заболевания, аллергию, астму, болезнь Альцгеймера и гормоносвязанные заболевания. Вследствие этого, предпринимались значительные усилия в медицинской химии для поиска ингибиторов протеинкиназ для применения в качестве терапевтических средств. Опосредованная иммунорецепторным тирозиновым активирующим мотивом (1ТАМ) передача сигналов возникает в качестве первичного события в сигнальных путях, ответственных за патологии у человека. 1ТАМ-опосредованная передача сигналов является ответственной за передачу сигналов активирования, инициируемых классическими иммунорецепторами, такими как Тклеточные рецепторы, В-клеточные рецепторы, Бс-рецепторы в иммунных клетках, ОРУ1 и БсуКПа в тромбоцитах, к расположенным далее внутриклеточным молекулам, таким как 8ук и ΖΑΡ-70 (ИпбетЫЙ, И.М и Сообпбде, Н.8., Тгеибк 1ттиио1., 28:66-73, 2007).
Связывание лиганда 1ТАМ-содержащим рецептором запускает передачу сигналов, которая позволяет рекруитмент белков из семейства нерецепторных тирозинкиназ, называемых 8гс семейством. Эти киназы фосфорилируют остатки тирозина в 1ТАМ последовательности, области, с которой взаимодействуют тандемные 8Н2 домены на или 8ук либо ΖΑΡ-70.
8ук, наряду с ΖΑΡ-70, является членом 8ук-семейства протеиновых тирозинкиназ. Взаимодействие 8ук или ΖΑΡ-70 с дифосфорилированной 1ТАМ последовательностью индуцирует конформационное изменение в киназах, которые позволяют фосфорилирование тирозина самих киназ. Фосфорилированные члены 8ук-семейства активируют множество расположенных ниже белков сигнальных путей, которые включают 8гс гомологичный 2 (8Н2) домен, содержащий лейкоцит-специфический фосфопротеин 76 кДа (8ЬР-76), линкер активирования Т-клетки (ЬАТ) и РЬС (фосфолипаза С)у2.
Патологии у человека, приписываемые дисфункциональной 1ТАМ-опосредованной передаче сигналов, включают аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная волчанка, рассеянный склероз, гемолитическая анемия, иммуно-тромбоцитопеническая пурпура и гепарининдуцированная тромбоцитопения и артериосклероз. Интересно, многие из вышеуказанных заболеваний, как полагают, случаются из-за поперечного связывания Бс-рецепторов антителами, которые посредством 8ук активируют каскад передачи сигналов в тучных, базофильных и других иммунных клетках, что приводит к высвобождению клеточных медиаторов, ответственных за воспалительные реакции. Высвобождение медиаторов и продуцирование цитокинов в зависимых от стимулирования 1дЕ аллергических и воспалительных реакциях из тучных клеток и базофилов может контролироваться ингибированием тирозинкиназной активности 8ук (Роккг А.В. и др., I. А11егду Сйи. 1ттиио1., 118:749-755, 2006). При иммунотромбоцитопении антитело-связанные тромбоциты разрушаются селезенкой посредством Бсрецептор/1ТАМ/8ук-опосредованного процесса (Сгог, А.Р. и др., В1ооб, 106:реферат, 2165, 2005). Индуцированная лекарственными средствами тромбоцитопения, вызываемая гепарин-тромбоцитарный фактор 4 - иммунными комплексами, которые активируют БсуКПа тромбоцитов, также включает 8ук пере
- 1 019973 дачу сигналов ниже контактирования с рецептором (КеШу, М.Р., Βίοοά, 98:2442-2447, 2001).
Тромбоцитные агонисты индуцируют передачу сигналов изнутри наружу посредством интегринов, что приводит к связыванию фибриногена и агрегации тромбоцитов. Это инициирует передачу сигналов снаружи внутрь, которая порождает дополнительную стимуляцию тромбоцитов. 8ук активируется в течение обеих фаз передачи сигналов посредством интегринов, и ингибирование 8ук, как показано, ингибирует адгезию тромбоцитов к иммобилизованным белкам (Ьа\у. Ό.Ά. и др., Βίοοά, 93:2645-2652, 1999). Высвобождение арахидоновой кислоты и серотонина и агрегация тромбоцитов, индуцированная коллагеном, заметно ингибируются в тромбоцитах, полученных от 8ук дефектных мышей (ΡοοΚ, А. и др., ЕМВО 1., 16:2333-2341, 1997). Таким образом, 8ук-ингибиторы также могут обладать антикоагулянтным действием. Исходя из роли, которую 8ук играет в 1д-индуцированной активации тромбоцитов, она, вероятно, будет иметь важное значение при артериосклерозе и рестенозе. Артериосклероз является классом заболеваний, характеризующихся уплотнением и отвердеванием артериальных стенок кровеносных сосудов. Хотя все кровеносные сосуды являются восприимчивыми к этому серьезному дегенеративному состоянию, аорта и коронарные артерии, питающие сердце, подвергаются ему чаще. Артериосклероз имеет важное клиническое значение, так как он может увеличить риск сердечных приступов, инфарктов миокарда, ударов и аневризм. Традиционное лечение артериосклероза включает процедуры васкулярной реканализации в случае менее серьезной закупорки и хирургическое коронарное шунтирование для крупной закупорки. Серьезный недостаток интраваскулярных процедур заключается в том, что у значительного числа прошедших лечение индивидуумов некоторые или все из лечившихся сосудов подвергаются рестенозу (то есть повторно сужаются). Например, рестеноз атеросклеротической коронарной артерии после ЧТКА случается в 10-50% пациентов, подвергающихся этой процедуре, и впоследствии требует либо дополнительной ангиопластики, либо обходного сосудистого шунта для коронарной артерии. Кроме того, рестеноз атеросклеротической коронарной артерии после стентирования случается в 10-20% пациентов, подвергающихся этой процедуре, и впоследствии требует повторения лечения для сохранения достаточного кровотока через пораженную артерию. Рестеноз обычно случается в относительно короткий промежуток времени, например приблизительно меньше чем шесть месяцев, после лечения.
Хотя точные гормональные и клеточное процессы, промотирующие рестеноз, не были определены, рестеноз, как полагают, частично обязан механическому повреждению стенок кровеносных сосудов, вызываемому баллонным катетером или другим интраваскулярным приспособлением. Например, процесс ЧТКА в дополнение к открыванию закупоренной артерии также вызывает повреждение резидентных гладкомышечных клеток (ГМК) коронарной артерии. В ответ на это повреждение слипающиеся тромбоциты, инфильтрирующие макрофаги, лейкоциты или гладкие мышцы клеток сами высвобождают клеточные факторы роста, такие как тромбоцитарный фактор роста (РЭСР), с последующей пролиферацией и миграцией медиальных ГМК через внутреннюю элластичную ламину в область интимы сосуда. Дальнейшая пролиферация и гиперплазия ГМК интимы и наиболее значительно продуцирование больших количеств внеклеточного матрикса на протяжении трех-шести месяцев вызывает заполнение и сужение васкулярного пространства, достаточное для значительного затруднения кровотока.
В дополнение к роли, которую 8ук играет в 1д-индуцированной активации тромбоцитов, 8ук играет очень важную роль в коллаген-опосредованной передаче сигнала. Первичным адгезивным белком, ответственным за адгезию и активирование тромбоцитов, является коллаген. Коллаген является нитевидным белком, содержащимся в фиброзных колпачках атеросклеротических бляшек, который подвергается воздействию крови во время разрушения бляшек. Коллаген функционирует в первую очередь путем связывания фактора фон Виллебранда, который связывает тромбоциты благодаря СР1Ь на их мембране. Коллаген функционирует во вторую очередь путем вовлечения двух коллагеновых рецепторов на тромбоцитах, СРУ1 и интегрина α2β1. СРУ1 присутствует в мембранах тромбоцитов в виде комплекса с РсКу, взаимодействие необходимо для экспрессии ОРУТ Активирование РсуКПа на тромбоцитах вызывает изменение формы тромбоцитов, секрецию и тромбоз. Передача сигналов посредством СРУ1/РсКу комплекса инициируется фосфорилированием тирозина 1ТАМ домена РСКу и далее рекруитментом 8ук. Активирование СРУ1 вызывает индукцию разнообразных тромбоцитарных функций, включая активирование интегринов α2β1 с получением прочной адгезии тромбоцитов, и СР 11Ь-111а, которые опосредствуют агрегацию тромбоцитов и развитие тромбоза; секрецию тромбоцитов, позволяющую доставку воспалительных белков, таких как СП40Ь, 6ΑΝΤΕ8 и ΤΟΡβ, к стенкам сосудов; и экспрессию Р-селектина, который позволяет рекруитмент лейкоцитов. Поэтому полагают, что 8ук-ингибиторы могут ингибировать тромботические события, опосредованные адгезией тромбоцитов, активированием и агрегацией.
Было сообщено, что фосфорилирование тирозина внутриклеточного белка (активация), индуцированное стимуляцией рецептора для антитела 1дС, РсуК, и фагоцитоз, опосредованный РсуК, значительно ингибируются в макрофагах, полученных от 8ук дефектной мыши (СгоМеу, М.Т. и др., 1. Ехр. Мей., 186:1027-1039, 1997). Это предполагает то, что 8ук играет довольно важную роль в РсуКопосредованном фагоцитозе макрофагами.
Также было сообщено, что антисмысловой олигонуклеотид 8ук подавляет ингибирование апоптоза
- 2 019973 эозинофилов, индуцированное ОМ-С8Е (Уоикей, 8. и др., 1. Е. Меб., 183:1407-1414, 1996), и показано, что 8ук является существенным для сигнала увеличения жизни эозинофилов, вызываемого ОМ-С8Е и т.п. Так как увеличение жизни эозинофилов при аллергических нарушениях, таких как астма, тесно связано с переходом заболевания в хроническую стадию, 8ук-ингибиторы также могут служить в качестве терапевтических средств для хронического эозинофильного воспаления. 8ук является важной для активирования В-клеток посредством В-клеточного рецептора для антигена и вовлечена в метаболизм фосфатидилинозитола и увеличение концентрации внутриклеточного кальция, вызываемого стимуляцией рецептора антигена (Ни1сйсгой, ТЕ. и др., 1. Вю1. Сбет., 267:8613-8619, 1992 и Така1а, М. и др., ЕМВО 1., 13:1341-1349, 1994). Таким образом, 8ук-ингибиторы можно использовать для контроля функционирования В-клеток и, следовательно, можно полагать, что они могут служить в качестве терапевтических средств для антитело-связанных заболеваний.
8ук связывается с Т-клеточным рецептором для антигена, быстро подвергается фосфорилированию тирозина посредством перекрестного связывания рецептора и синергически действует на внутриклеточные сигналы, опосредованные 8гс тирозинкиназами, такими как Ьек (Сои1ите, С. и др., Ргос. №111. Асаб. 8с1. И8А, 91:5301-5305, 1994 и Сои!иге, С. и др., Мо1. Се11. Вю1., 14:5249-5258, 1994). 8ук присутствует в популяциях зрелых Т-клеток, таких как внутриэпителиальные γδ Т-клетки и непримированные αβ Тклетки, и, как сообщалось, являются способными фосфорилировать многочисленные компоненты ТСН каскада передачи сигналов (Ба1оит, 8. и др., Мо1. Се11. Вю1., 17:4434-4441, 1997). Вследствие этого, 8укингибиторы могут служить в качестве агентов для ингибирования клеточного иммунитета, опосредованного Т-клеточным рецептором для антигена.
В недавних сравнительных исследованиях геномной гибридизации было установлено, что 8ук является другим геном, важным в патогенезе лимфомы из клеток мантии (ЛКМ) (Сбей, Н. и др. 1оитиа1 ой С11П1са1 Оисо1оду, 2007 А8СО Аппиа1 Меебид Ртосеебшдз (издание на основе материалов конференции) т. 25, № 188 (20 июня, дополнение), 2007: 8056). ЛКМ представляет 5-10% от всех неходжкинских лимфом и является трудной для лечения формой лимфомы. Она среди В-клеточных лимфом имеет наихудший прогноз со средней выживаемостью три года. Было сообщено, что 8ук сверхэкспресируется в ЛКМ (Кйиа1б1, А, и др., Вг. 1. Наета!о1, 2006; 132:303-316) и что 8ук опосредствует сигналы выживаемости тТОН (мишень рапамицина в клетках млекопитающих) в фолликулярных, мантийных клетках, клетках Беркитта и диффузных больших В-клетках неходжкинских лимфом (Безеих, Ь., и др., В1ооб, 2006; 108:4156-4162).
Некоторые доказательства говорят о том, что многие В-клеточные лимфомы зависят от сигналов выживаемости, опосредованных В-клеточным рецептором (ВСН). ВСН передача сигналов индуцирует олигомеризацию рецептора и фосфорилирование 1да и β иммунорецепторных тирозиновых активирующих мотивов посредством 8НС семейства киназ. 1ТАМ фосфорилирование вызывает рекруитмент и активирование 8ук, которая инициирует расположенные ниже события и усиливает первоначальный сигнал ВСН. Показана роль тонической ВСН передачи сигналов в нормальных В-клетках и 8ук-зависимой выживаемости линии клеток неходжкинской лимфомы ίη уйго (Сбей, Ь., и др., В1ооб, 2006; 108:34283433), 8ук-ингибирование является многообещающей разумной мишенью лечения определенных Вклеточных лимфом и хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) (81ейата ОоЬезз1, Биса Баитеиб, РаЫо Боидо, Байта Сатзе1б, Ошзерре Беоие, Бппйаг О. Ейтетоу, СоизбШбуе асбуабои ой 1бе рто1еш 1уго81ие к1иазе 8ук 1и Сбтошс Бутрбосубс Беикет1а В-се11з, В1ооб, 2007, 110, реферат 1123). Недавние данные показывают, что введение мультикиназного ингибитора, который ингибирует 8ук, может иметь значительную клиническую активность у ХЛЛ пациентов (ЕбебЬетд Б\У. и др., В1ооб 2008, 112(11), реферат 3).
Онкогенный потенциал селезеночной тирозинкиназы (8ук) был описан рядом разных параметров. Клинически, сообщается о сверхэкспрессии 8ук в лимфоме из мантийных клеток (Кйиа1б1, А., и др., Вг. 1. Наета1о1, 2006; 132:303-316) и ТЕБ-8ук составном белке (Тгаив1оса1еб ЕТ8 Беикет1а (лейкоз с транслокацией ЕТ8)), генерированной хромосомной транслокацией (1(9;12)(ц22;р12)), которая приводит к повышенной 8ук-активности и связана с миелодиспластическим синдромом (Киио, Υ., и др., В1ооб, 2001; 97:1050-1055). Лейкоз индуцируют у мышей посредством адаптивно перенесенных клеток костного мозга, которые экспрессирует человеческая ТЕБ-8ук (^оззшид, Т., ЙЕМ, 2006; 203:2829-2840). Более того, в мышиных первичных клетках костного мозга сверхэкспрессия 8ук вызывает ЙБ-7 независимый рост в культуре (^оззшид, Т., и др., ЙЕМ, 2006; 203:2829-2840).
Интересно то, что 8ук передача сигналов по-видимому необходима для развития и выживаемости В-клеток у человека и мыши. Индуцируемое ослабление В-клеточного рецептора (Бат, К., и др., Се11, 1997; 90:1073-1083) или 1дос (Ктаиз, М., и др., Се11, 2004; 117:787-800) вызывает гибель периферических В-клеток у мышей. Сверхэкспрессия протеиновой тирозинфосфатазы РТР-НО, которая, как известно, отрицательно регулирует 8ук-активность, ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз у линии клеток, происходящих из неходжкинских лимфом (Сбеи, Б., и др., В1ооб, 2006; 108:3428-3433). Наконец, Вклеточные лимфомы редко демонстрируют потерю ВСН экспрессии и антиидиотипная терапия редко вызывает резистентность (Кирретз, Н №11. Неу. Саисег, 2005; 5:251-262).
- 3 019973
Включение антиген-специфического В-клеточного рецептора (ВСЯ) активирует многочисленные сигнальные пути, которые в итоге регулируют статус клеточного активирования, промотируя выживаемость и размножение клона. Передача сигналов через ВСЯ становится возможной путем ее ассоциации с двумя другими членами иммуноглобулинового суперсемейства; 1да и 1§β, каждый из которых несет иммунорецепторный тирозиновый активирующий мотив (ΙΤΑΜ) (1итаа, Непбпкх и др. Аппи Яеу. 1ттипо1., 23: 415-45 (2005). ΙΤΑΜ домен непосредственно фосфорилируется 8гс семейством киназ в ответ на включение ВСЯ. Селезеночная тирозинкиназа (8ук) стыкуется с ΙΤΑΜ и фосфорилирует его, что приводит к процессу, который усиливает киназную активность и к аутофосфорилированию 8ук и фосфорилированию тирозина многочисленных субстратов, расположенных ниже по ходу сигнала (ЯоШ, Са11\уЦ/ и др. Мо1. Се11., 10(5): 1057-69 (2002). Этот сигнальный путь активен в В-клетках, начиная с перехода из про- в пре-В-клеточную стадию развития, когда экспрессируется вновь образованный пре-ВСЯ. В действительности, В-клеточное развитие задерживается на про-В-клеточной стадии в 8ук нокаутных мышах (Сйепд, ЯоМеу и др., 1995; Титег, Мее и др. Ыа1ше, 378(6554): 303-6 (1995). Индуцируемое ослабление В-клеточного рецептора (Ьат, Кийп и др. Се11, 90(6): 1073-83 (1997) или 1да (Кгаик, АПтхйапоу и др. Се11, 117(6): 787-800 (2004) вызывает гибель периферических В-клеток у мышей. В-клетки человека вероятно также требуют 8ук для пролиферации и выживания. Сверхэкспрессия протеин тирозинфосфатазы РТР-ЯО, отрицательного регулятора 8ук-активности, ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в линии клеток, происходящих из неходжкинских лимфом (НХЛ) (С'йеп. Л.15/схуп5к| и др. В1ооб, 108(10): 3428-33 (2006). Разрушение 8ук посредством миРНК в НХЛ линии 8иПНЬ-4 приводила к блокировке С1/8 перехода клеточного цикла (6игига)ап, Эаки и др. 1. 1ттипо1., 178(1): 111-21 (2007). Вместе эти данные указывают на то, что 8ук передача сигналов является необходимой для развития, пролиферации и даже выживаемости В-клеток человека и мыши.
Наоборот, онкогенный потенциал 8ук был описан рядом разных параметров. Клинически сообщается о сверхэкспрессии 8ук в лимфоме из мантийных клеток (Ята1бг К\уее и др. Вг. 1. НаетаЮк 132(3): 303-16 (2006) и ТЕЬ-8ук составном белке (лейкоз с транслокацией ЕТ8), генерированной хромосомной транслокацией (1(9; 12)(с|22;р12)), которая приводит к повышенной 8ук-активности и связана с миелодиспластическим синдромом (Кипо, АЬе и др., В1ооб, 97(4): 1050-5 (2001). Лейкоз индуцируют у мыши посредством адаптивно перенесенных клетках костного мозга, которые экспрессирует человеческая ТЕЬ8ук (^оккшпд, Нег/од и др., 1. Ехр. Меб., 203(13): 2829-40 (2006). Более того, в мышиных первичных клетках костного мозга сверхэкспрессия 8ук вызывает 1Ь-7 независимый рост в культуре (^оккшпд, Нег/од и др., 2006). Равным образом, 8ук, как сообщено, опосредствует сигналы выживаемости тТОЯ (мишень рапамицина в клетках млекопитающих) в фолликулярных, мантийных клетках, клетках Беркитта и диффузных больших В-клетках НХЛ (Ьекеих, Натб1 и др., В1ооб, 108(13): 4156-62 (2006). Дополнительные недавние исследования также указывают на то, что 8ук-зависимые сигналы выживаемости могут играть роль в злокачественности В-клеток, включая ОБВСЬ, лимфому из клеток мантии и фолликулярную лимфому (Сигига)ап, 1епшпд§ и др., 2006; ΙγϊκΠ, С/ег\\т5к1 и др. 1. 1ттипо1., 176(10): 5715-9 (2006). Показана роль тонической ВСЯ передачи сигналов в нормальных В-клетках и 8ук-зависимой выживаемости линии клеток НХЛ ш уйго, специфическое ингибирование 8ук может указывать на возможность применимости для лечения определенных В-клеточных лимфом.
Недавно Я406 (Я1де1 Рйаппасеийсак) был предложен для ингибирования 1ТАМ передачи сигналов в ответ на различные стимулы, включая ЕсеЯ1 и ВСЯ индуцированное 8ук-активирование (Вга8е1таип, Тау1ог и др. 1. Рйагтасок Ехр. Тйег., 319(3): 998-1008(2006). Интересно, этот АТФ-конкурентный ингибитор 8ук являлся также активным и против Е1!3, сКй, и 1АК-киназ, но не против 8гс киназы (Вю^тат, Тау1ог и др., 2006). Активирующие мутации Е1!3 связывают с ОМЛ, и ингибирование этой киназы в настоящее время является объектом клинического исследования (Витей и Кпаррег, Нета1о1оду Ат 8ос. НетаЮ1. Ебис. Ргодгат., 2007: 429-34 (2007). Сверхактивирование тирозинкиназы сКй также связывают с гематологическими злокачественными образованиями, и она является мишенью для терапии злокачественной опухоли (Нетпск СпГГйй и др., В1ооб, 96(3): 925-32 (2000). Подобным образом 1АК3 передача сигналов вовлечена в лейкозы и лимфомы и в настоящее время ее используют в качестве потенциальной терапевтической мишени (Нетпск СпГГйй и др., 2000). Существенно то, что мультикиназная ингибирующая активность Я406 ослабляет ВСЯ передачу сигналов в образцах линии клеток лимфомы и первичной лимфомы человека, что приводит к апоптозу первых (Сйеп, Мопб и др., В1ооб, 111(4): 2230-7 (2008). Более того, сообщено о благоприятных результатах при проведении ΙΙ фазы клинического испытания с применением этого соединения при рефрактерной НХЛ и хроническом лимфоцитарном лейкозе (ЕпебЬегд Ι.ν. и др., В1ооб, 2008; 112(11), реферат 3). Несмотря на то что точный механизм действия Я406 неясен, данные свидетельствуют о том, что ингибирование киназ, опосредствующих передачу сигналов выживаемости в лимфоцитах, является клинически полезным. Дополнительные недавние исследования также говорят о том, что 8ук-зависимые сигналы выживаемости могут играть роль в злокачественности В-клеток, включая ОБВСЬ, мантийно-клеточную лимфому и фолликулярную лимфому (см., например, 8. ЫпГепдШеп и др., В1ооб, февр. 2008; 111: 2230-2237; ΙΜ. ΙγϊκΠ и др., В1ооб, 2006; 108: 31353142; А. Яепа1б1 и др., Вгй 1. Наета1о1оду, 2006; 132: 303-316; М. Сигиофап и др., 1. Iттипо1., 2006; 176:
- 4 019973
5715-5719; Ь. Ьакеих и др., Βίοοά, 2006; 108: 4156-4162.
Патенты и заявки на патенты, описывающие замещенные пиримидиндиаминовые соединения, включают заявку США рег. № 10/355543, поданную 31 января 2003 г. (И8 2004/0029902А1), международную заявку рег. № РСТ/И8 03/03022, поданную 31 января 2003 г. (АО 03/063794), заявку США рег. № 10/631029, поданную 29 июля 2003 г., международную заявку рег. № РСТ/И8 03/24087 (АО 04/014382), заявку США рег. № 10/903263, поданную 30 июля 2004 г., и международную заявку рег. № РСТ/И8 2004/24716 (АО 05/016893), раскрытия которых включены в данный документ путем ссылки. Замещенные пиримидиндиаминовые соединения также описаны в публикациях международных заявок на патенты №№: АО 02/059110, АО 03/074515, АО 03/106416, АО 03/066601, АО 03/063794, АО 04/046118, АО 05/016894, АО 05/122294, АО 05/066156, АО 03/002542, АО 03/030909, АО 00/39101, АО 05/037800 и США пат. публ. № 2003/0149064.
Несмотря на то что в данной области достигнут определенный прогресс, остается необходимость в соединениях, которые ингибируют 8ук-киназу, а также в способах лечения у пациентов состояний, таких как рестеноз, тромбоз и/или воспаление, которые могут облегчаться при таком ингибировании. Кроме того, доступность соединений, которые селективно нгибируют одну из этих киназ по сравнению с другими киназами, также была бы желательна. Настоящее изобретение удовлетворяет эту и другие потребности.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения, которые действуют в качестве ингибиторов 8ук-активности (также упомянуты здесь как 8ук-ингибиторы), а также способы их получения и применения, и содержащие их фармацевтические композиции. Такие соединения имеют следующую структуру (I):
(Е1)„
(I) или представляют фармацевтически приемлемую соль соединения указанной структуры, где Ό1, Е1 и Υ1 принимают определенные ниже значения. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.
Соединения настоящего изобретения полезны в широком диапазоне терапевтических применений и могут использоваться для лечения разнообразных состояний, опосредованных, по меньшей мере частично, активностью 8ук, у мужчин и у женщин, а также у млекопитающих в целом (также упомянуты здесь как субъект). Например, такие состояния включают, но не ограничиваются перечисленным, состояния, связанные с сердечно-сосудистым заболеванием, воспалительным заболеванием или аутоиммунной болезнью. Более конкретно, соединения настоящего изобретения полезны для лечения состояний или нарушений, включая, но не ограничиваясь перечисленным: рестеноз, тромбоз, воспаление, гепарининдуцированную тромбоцитопению, дилатационную кардиомиопатию, серповидно-клеточное заболевание, атеросклероз, инфаркт миокарда, васкулярное воспаление, нестабильную стенокардию, острые коронарные синдромы, аллергию, астму, ревматоидный артрит, опосредованные В-клетками заболевания, такие как неходжкинская лимфома, антифосфолипидный синдром, волчанку, псориаз, рассеянный склероз, терминальную стадию почечной недостаточности, гемолитическую анемию, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру и хронический лимфоцитарный лейкоз. Таким образом, в одном варианте осуществления раскрытые способы включают введение эффективного количества соединения формулы (I), типично в виде фармацевтической композиции, нуждающемуся в этом субъекту. Состояния, связанные с сердечно-сосудистым заболеванием, выбирают из группы, состоящей из острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, рефрактерной стенокардии, окклюзивного коронарного тромбоза, случающегося после тромболитической терапии или после коронарной ангиопластики, тромботически опосредованного цереброваскулярного синдрома, эмболического инсульта, тромботического инсульта, преходящих ишемических нарушений мозгового кровообращения, тромбоза вен, тромбоза глубоких вен, эмболии сосудов легких, коагулопатии, генерализованного тромбогеморрагического синдрома, тромботической тромбоцитопенической пурпуры, облитерирующего тромбангиита, тромботического заболевания, связанного с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, тромботических осложнений, связанных с искусственным кровообращением, тромботических осложнений, связанных с применением инструментария, такого как используемый при сердечной или другой интраваскулярной катетеризации, внутриаортальный баллон-насос, коронарный стент или сердечный клапан, и состояний, требующих установки протезных приспособлений. Настоящее изобретение также обеспечивает способ ингиби
- 5 019973 рования 8ук-киназной активности образца крови, включающий введение в контакт указанного образца с соединением настоящего изобретения.
Настоящее изобретение далее обеспечивает соединения в очищенных формах, а также химические промежуточные соединения.
Эти и другие аспекты, цели, признаки и преимущества изобретения будут видны из приведенных далее детального описания и чертежей. В этих целях здесь приводятся различные ссылки, которые более детально описывают определенную дополнительную информацию, методики, соединения и/или композиции, и каждая из которых включена таким образом посредством ссылки во всей своей полноте.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает, каким образом 8ук служит ключевым медиатором Рс рецептора опосредованный передача сигналов в биологии клетки и при многочисленных заболеваниях;
фиг. 2 показывает, каким образом направленное воздействие на гены 8ук указывает на то, что 8ук служит ключевым медиатором в биологии тромбоцитов в артериях и селективной мишенью для лечения артериального тромбоза;
фиг. 3 показывает общий синтез соединений настоящего изобретения;
фиг. 4А, В и С обеспечивают табл. 2А, В и С, иллюстрирующие соединения настоящего изобретения и значения 8ук 1С50;
фиг. 5 обеспечивает табл. 3, иллюстрирующую соединения настоящего изобретения и значения 8ук 1С50;
фиг. 6 обеспечивает табл. 4, иллюстрирующую соединения настоящего изобретения и значения 8ук 1С50;
фиг. 7А и В обеспечивают табл. 5А и В, иллюстрирующие соединения настоящего изобретения и значения 8ук 1С50;
фиг. 8 показывает ряд соединений, которые, как было установлено, селективно нгибируют 8ук в анализах с очищенной киназой. На фиг. 8А показаны соединения (пример 596 и пример 87 и Р420-89), которые скринировали при 300 нМ в отношении панели МгШроге с очищенными киназами (270 киназ тестировали с 10 мкМ АТФ) для определения активности и селективности к 8ук. Данные представляются в виде тепловой карты, определенной по дну. На фиг. 8В - подмножество очищенных киназ, которые обладают ингибированием >80% с помощью любого из трех соединений. Пример 596 ингибировал только 8ук и МЬК1. Пример 87 при 50 нМ (в ~10х больше, чем его 8ук 1С50) ингибировал только 8ук. Р42089 ингибировал множество киназ, включая 8ук, 1АК2 и 1АК3. 1С50 для ингибирования 8ук приводится для каждого соединения слева тепловой карты. На фиг. 8С ингибирование киназ, выраженное в процентах, дано в каждой панели в рамках тепловой карты;
фиг. 9 показывает селективное ингибирование 8ук в линии клеток неходжкинской лимфомы. Вклетки стимулировали анти-ВСК антителом в присутствии указанных концентраций 8ук специфических ингибиторов примера 596 и примера 87 (фиг. 9А и 9В) или двойного 8ук/1АК ингибитора Р420-89 (фиг. 9С). Анализы вестерн-блоттинга полных клеточных лизатов затем осуществляли для оценки активности 8ук-киназы (ρΒΕΝΚ Υ84 и общий ΒΕΝΚ; верхние два геля) и активности 8гс киназы (р8ук Υ352 и общий 8ук; нижние два геля). Эксперименты выполняли 2-3 раза каждый, гистограммы представляют среднее ± СКО ρΒΕΝΚ Υ84. Вычисленные значения 1С50 ингибирования киназы 8ук приводятся наверху графика;
фиг. 10 обеспечивает сравнение 8ук-специфического и двойного 8ук/1АК ингибирования в линии клеток НХЛ. В-клетки стимулировали с помощью анти-ВСК (фиг. 10А) или 1Ь-4 (фиг. 10В) в течение 15 мин в присутствии различных концентраций каждого ингибитора, как указано. Клетки затем оценивали на ингибирование сигнальных путей с помощью фосфо-проточной цитометрии. На фиг. 10А - гистограммы (среднее ± СКО, п=3), представляющие 8гс активность (р8ук Υ352 МР1) и 8ук-активность (рЕКК Υ204 МР1) в результате стимуляции ВСК при различных условиях обрабтки. На фиг. 10В - гистограммы, изображающие р8ТАТ-6 Υ641 МР1 (среднее ±СКО, п=3) в результате стимуляции 1Ь-4 в присутствии различных концентраций каждого ингибитора, как указано;
фиг. 11 показывает, каким образом 8ук-специфические ингибиторы нарушают пролиферацию и выживаемость и индуцируют апоптоз в НХЛ линии клеток. 8ук-зависимый ВСК тип и 8укнезависимый не-ВСК тип НХЛ линии клеток был описан ранее (Ро1о, 1и5/с/уп5к| и др., Ргос. ΝαΙΙ. Асаб. 8с1. И8А, 104(9): 3207-12 (2007). На фиг. 11В клетки обрабатывали в течение 72 ч с помощью 1 и 3 мкМ 8ук-специфического ингибитора примера 87. Апоптоз определяли с помощью РАС8 анализа активной каспазы 3; данные представляются в виде гистограмм. На фиг. 11С дополнительные линии клеток тестировали на чувствительность к 8ук специфического (пример 596 и пример 87) в сравнении с двойным 8ук/1АК (Р420-89) ингибированием. Гистограммы представляют средний ± СКО (п=3) процент каспаза 3-положительных клеток после каждого состояния;
фиг. 12А показывает, каким образом селективное ингибирование 8ук предотвращает ВСКиндуцированное активирование мышиных первичных В-клеток. Фиг. 12В обеспечивает сравнение 8укспецифического и двойного 8ук/1АК ингибирования в линии клеток НХЛ. В-клетки стимулировали с
- 6 019973 помощью анти-ВСЯ (фиг. 12В) в течение 15 мин в присутствии различных концентраций каждого ингибитора, как указано. Клетки затем оценивали на ингибирование сигнальных путей с помощью фосфопроточной цитометрии. На фиг. 12С - кривые проточной цитометрии (среднее ± СКО, п=3), представляющие 8тс активность (р8ук Υ352 ΜΕΙ) и 8ук-активность (рЕЯК Υ204 ΜΕΙ) в результате стимуляции ВСЯ при различных условиях обработки;
фиг. 13 показывает эффективность на мышиной модели артрита путем специфического ингибирования 8ук;
фиг. 14 показывает, каким образом гистопатология на мышиной модели подтверждает клинические параметры для 8ук специфического ингибитора;
фиг. 15 показывает дозозависимое действие ингибирования 8ук/1ЛК на мышиной модели артрита; фиг. 16 обеспечивает мышиную модель иммунной тромбоцитопении;
фиг. 17 показывает, каким образом ингибирование 8ук предотвращает НХЛ образование опухоли на ксенотрансплантатной мышиной модели с линией клеток НХЛ. Селективный ингибитор 8ук примера 87 предотвращает образование опухоли. Ингибирование 8ук предотвращает образование опухоли НХЛ в ксенотрансплантате мыши. Мышам дозировали дважды в день 10, 15 или 20 мг/кг соединения примера 87 или наполнитель в качестве контроля, начиная в день инокуляции опухолевых клеток. На фиг. 17А массы опухолей определяли на 4 неделю после инокуляции для каждого условия лечения. Статистические расхождения относительно наполнителя в качестве контроля изображали в качестве значений Р внутри графика.
Детальное описание изобретения
Нижеприведенные термины, использованные в данном документе, если не оговорено иное, имеют следующие значения.
1. Сокращения и определения.
Использованные здесь сокращения, если не определено иное, являются общепринятыми. Используются следующие сокращения: АсОН=уксусная кислота, АШМазобисизобутиронитрил (также азобисизобутилонитрил), водн.=водный, Вос=т-бутилкарбокси, Вх=бензил. ВОР=бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)гексафторфосфат фосфония, ВРО=пероксид бензоила, пВиОН=н-бутанол, СВг4=тетрабромметан, тСРВА=м-хлорпероксибензойная кислота, СН2С12 или ДХМ=дихлорметан, С82СО3=карбонат цезия, СиС12=дихлорид меди, ОРРА=дифенилфосфорилазид, П1ВАЬ=гидрид диизобутилалюминия, О1ЕА=основание Хюнига или диизопропилэтиламин, ОМЕ=диметиловый простой эфир, ДМФА=диметилформамид, ДМСО=диметилсульфоксид, ЕЦМтриэтиламин, Е1ОАс=этилацетат, г=грамм, НАТи=гексафторфосфат 2-(1Н 7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, Н2=водород; Н2О=вода; НВг=бромистый водород; НС1=хлористый водород, ВИЧ=вирус иммунодефицита человека, ЖХВД=жидкостная хроматография высокого давления, ч=час, 1дЕ=иммуноглобулин Е, 1С50=концентрация ингибитора, которая требуется для 50%-ного ингибирования фермента ίη νίίτο, 1РА=изопропиловый спирт, кг=килограмм, КСИ=цианид калия, КОН=гидроксид калия, К2РО4=фосфат калия, ЬОА=диизопропиламид лития, Ь1А1Н4=алюмогидрид лития, Ь1ОН=гидроксид лития; МеСМацетонитрил; МС=масс-спектр, т/х=отношение массы к заряду, МГц=мегагерц, МеОН=метанол, мкМ=микромолярный, мкл=микролитр, мг=миллиграмм, мм=миллиметр, мМ=миллимолярный, ммоль=миллимоль, мл=миллилитр, мОП/мин=единицы миллиоптической плотности на 1 мин, мин=минута, М=молярный, Иа2СО3=карбонат натрия, нг=нанограмм, №1НСО3=бикарбонат натрия, №1ХО2=нитрит натрия; ЫаОН=гидроксид натрия, Ыа282О3=бисульфат натрия, Ыа28О4=сульфат натрия, ХВ8=Жбромсукцинамцд, ЫН4С1=хлорид аммония, ИН4ОАС=ацетат аммония, Иа8Ме=метилтиолят натрия, ИВ8=Х-бромсукцинамид, н-ВиЕ1=н-бутил литий, нм=нанометр, нМ=наномолярный, н.=нормальный, ХМР=Х-метилпирролидин, ЯМР=ядерный магнитный резонанс, Рй/С=палладий-наугле, Рά(РРй3)4=тетракцс-(трифенилфосфин)палладий, пМ=пикомолярный, Рш=пинаколято,
ПЕГ=полиэтиленгликоль, РР113 или Рй3Р=трифенилфосфин, РЛВ=вирус лейкоза Раушера, Яа-№=никель Ренея, 8ОС12=тионилхлорид, КТ=комнатная температура, ТЕА=триэтиламин, ТГФ=тетрагидрофуран, ТФУ=трифторуксусная кислота, ТСХ=тонкослойная хроматография, ТМС=триметилсилил, Т£=трифторметилсульфонил и Т8С=тринатрий цитрат.
Следует отметить, что используемые в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают множественные упоминания, если контекст ясно не диктует иначе.
Алкил, сам по себе или в качестве части другого заместителя, означает, если не указано иное, прямую или разветвленную цепь, полностью насыщенный алифатический углеводородный радикал, который имеет указанное число атомов углерода. Например, С1-8 алкил относится к прямому или разветвленному углеводородному радикалу, содержащему от 1 до 8 атомов углерода, который получается путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Выражение незамещенный алкил относится к алкильным группам, которые не содержат групп, других, чем полностью насыщенные алифатические углеводородные радикалы. Таким образом, выражение включает алкильные группы с прямой цепью, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и т.п. Выражение также включает изомеры с разветвленной цепью алкильных групп с прямой цепью, такие как изопропил, т-бутил, изобутил, втор-бутил и т.п. Типичные алкильные
- 7 019973 группы включают алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, которые имеют 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода. Дальнейшие типичные алкильные группы включают алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, которые имеют 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода.
Алкенил сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к прямой или разветвленной цепи, которая может быть моно- или полиненасыщенной и содержащей указанное число атомов углерода. Например, С2-С8 алкенил означает алкенильный радикал, который имеет 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов, который получается путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, винил, 2-пропенил, то есть -СН=С(Н)(СНз), -СН=С(СНз)2, -С(СНз)=С(Н)2, -С(СНз)=С(Н)(СНз), -С(СН2СНз)=СН2, бутадиенил, например 2-(бутадиенил), пентадиенил, например 2,4-пентадиенил и з-(1,4-пентадиенил), и гексадиенил среди прочего и их высшие гомологи и стереоизомеры. Замещенная алкенильная группа включает алкенильные группы, в которых неуглеродный или неводородный атом присоединен к углероду, присоединенному двойной связью к другому углероду, и те, в которых один из неуглеродных или неводородных атомов присоединен к углероду, не вовлеченному в двойную связь к другому углероду. Каждое место ненасыщенности может находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации относительно двойной связи(-ей). Термин алкинил, сам по себе или в качестве части другого заместителя, означает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, который может быть моно- или полиненасыщенным и содержащим указанное число атомов углерода. Например, С2-С8 алкинил означает алкинильный радикал, который имеет от 2 до 8 атомов углерода, который получается путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Незамещенный алкинил относится к группам с прямой или разветвленной цепью, таким как те, что описаны в отношении незамещенных алкильных групп согласно вышеприведенному определению, за исключением того, что по меньшей мере одна тройная связь присутствует между двух атомов углерода. Примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, этинил, например -С'.=С(Н). 1-пропинил, например -ОС(СНз), -ОС(СН2СНз), -С(Н2)С=С(Н), -С(Н)2С=С(СНз) и -С(Н)2С=С(СН2СНз) среди прочего, и их высшие гомологи и изомеры. Замещенные алкинильные группы включают алкинильные группы, в которых неуглеродный или неводородный атом присоединен к углероду, присоединенному тройной связью к другому углероду, и те, в которых неуглеродный или неводородный атом присоединен к углероду, не вовлеченному в тройную связь к другому углероду.
Алкилен сам по себе или в качестве части другого заместителя означает двухвалентный радикал, производный от алкана, примерами которого является -СН2СН2СН2СН2-. Типично, алкиленовая группа будет иметь 1, 2, з, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода и получаться путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкила.
Циклоалкил или карбоцикл, сам по себе или в комбинации с другими терминами, представляет, если не указано иное, циклические варианты алкила, алкенила и алкинила, в которых все атомы кольца являются углеродом. Циклоалкил или карбоцикл относится к моно- или полициклической группе. При использовании применительно к циклоалкильным заместителям термин полициклический относится здесь к конденсированным и неконденсированным алкильным циклическим структурам. Циклоалкил или карбоцикл может образовывать мостиковое кольцо или спирокольцо. Циклоалкильная группа может иметь одно или несколько двойных или тройных связей. Термин циклоалкенил относится к циклоалкильной группе, которая имеет по меньшей мере одно место алкенильной ненасыщенности между вершинами кольца. Термин циклоалкинил относится к циклоалкильной группе, которая имеет по меньшей мере одно место алкинильной ненасыщенности между вершинами кольца. Когда циклоалкил используют в комбинации с алкилом, как в Сз-8циклоалкилСз-8алкилене-, подразумевают, что циклоалкильная часть имеет указанное число атомов углерода (например, от трех до восьми атомов углерода), в то время как алкиленовая часть имеет 1-8 атомов углерода. Типично циклоалкильные заместители имеют от з до 8 атомов кольца. Примеры циклоалкила включают циклопентил, циклогексил, 1циклогексенил, з-циклогексенил, циклогептил и т.п.
Арил сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к полиненасыщенной, ароматической, углеводородной группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, которая может являться одним кольцом или несколькими кольцами (вплоть до трех колец), которые конденсированы вместе или соединены ковалентной связью. Таким образом, выражение в качестве примера включает, но не ограничивается перечисленным, группы, такие как фенил, бифенил, антраценил, нафтил. Неограничивающие примеры незамещенных арильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и 4-бифенил. Замещенная арильная группа включает, например, -СН2ОН (один атом углерода и один гетероатом, заменяющий атом углерода) и -СН2§Н. Термин гетероалкилен сам по себе или в качестве части другого заместителя означает двухвалентный радикал, производный от гетероалкила, примерами которого является -СН2СН2-§-СН2СН2- и -СН2-§-СН2-СН2-НН-СН2-. В случае гетероалкиленовых групп гетероатомы могут также занимать либо один, либо оба конца цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и т.п.). Более того, в случае алкиленовых и гетероалкиленовых связывающих групп какая-либо ориентация связывающий группы не подразумевается.
- 8 019973
Термины гетероцикл, гетероциклил или гетероциклический относятся к насыщенной или ненасыщенной неароматической циклической группе, содержащей по меньшей мере один гетероатом. Подразумевают, что использованный здесь термин гетероатом включает кислород (О), азот (Ν), серу (8) и кремний (δί). Каждый гетероцикл может быть присоединен по любому доступному атому углерода или гетероатому кольца. Каждый гетероцикл может иметь одно или несколько колец. Когда присутствуют несколько колец, они могут быть конденсированы вместе или соединены ковалентной связью. Каждый гетероцикл типично содержит 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранных гетероатомов. Предпочтительно эти группы включают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, 0, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов азота, 0, 1 или 2 атома серы и 0, 1 или 2 атома кислорода. Более предпочтительно эти группы включают 1, 2 или 3 атома азота, 0-1 атом серы и 0-1 атом кислорода. Неограничивающие примеры гетероциклильных групп включают морфолин-3-он, пиперазин-2-он, пиперазин-1-оксид, пиридин-2-он, пиперидин, морфолин, пиперазин, изоксазолин, пиразолин, имидазолин, пиразол-5-он, пирролидин-2,5-дион, имидазолидин-2,4дион, пирролидин, тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, тетрагидробензооксазепинил дигидродибензооксепин и т.п.
Гетероарил относится к циклическому или полициклическому ароматическому радикалу, который содержит 1-5 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где атомы азота и серы необязательно окислены и атомы азота необязательно кватернизированы. Гетероарильная группа может быть присоединена к остатку молекулы через гетероатом или через атом углерода и может содержать от 5 до 10 атомов углерода. Неограничивающие примеры гетероарильной группы включают 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил и 4-пиримидил. Если специально не изложено иное, заместители для каждой из вышеупомянутых арильных и гетероарильных кольцевых систем выбирают из группы приемлемых заместителей, описанных здесь. Замещенный гетероарил относится к незамещенной гетероарильной группе согласно вышеприведенному определению, в которой один или несколько членов кольца присоединен к неводородному атому, так как описано выше в отношении замещенных алкильных групп и замещенных арильных групп. Типичные заместители включают алкильные группы с прямой и разветвленной цепью -СН3, -С2Н5, -СН2ОН, -ОН, -ОСН3, -ОС2Н5, ОСГ3, -ОС(=О)СН3, -ОС(=О)ЫН2,-ОС(=О)Ы(СН3)2, -СЫ, -ΝΟ2, -С(=О)СН3, -СО2Н, -СО2СН3, -СОЫН2, -ЫН2 -Ы(СН3)2, -ЫН8О2СН3, -ЫНСОСН3, -ЫНС(=О)ОСН3, -ЫН8О2СН3, -8О2СН3, -8О2ЫН2 и гало. Бициклический гетероарил относится к бициклическому ароматическому радикалу, который содержит 1-5 гетероатомов, выбранных из Ν, О, и 8, где атомы азота и серы необязательно окислены и атомы азота необязательно кватернизированы. Бициклическая гетероарильная группа может быть присоединена к остатку молекулы через гетероатом или через атом углерода и может содержать от 5 до 10 атомов углерода. Неограничивающие примеры бициклической гетероарильной группы включают 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, бензопиразолил, 5-индолил, азаиндол, 1-изохинолил, 5изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Если специально не изложено иное, заместители для каждой из вышеупомянутых арильных и гетероарильных кольцевых систем выбирают из группы приемлемых заместителей, описанных здесь.
Арилгетероарил или ариленгетероарил относится к радикалу, где гетероарильный фрагмент присоединен к арильному фрагменту способом без образования конденсированных колец. Арильная группа присоединяется к остальной части молекулы через атом углерода и может содержать от 5 до 10 атомов углерода. Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп описаны выше. Термин фенилгетероарил или фениленгетероарил относится к гетероарильному фрагменту, присоединенному к фенильному фрагменту, присоединенному к остальной части молекулы.
Арилгетероциклил или ариленгетероциклил относится к радикалу, где гетероциклильный фрагмент присоединен к арильному фрагменту способом, без образования конденсированных колец. Арильная группа присоединяется к остальной части молекулы через атом углерода и может содержать от 5 до 10 атомов углерода. Неограничивающие примеры арильных и гетероциклильных групп описаны выше. Термин фенилгетероциклил или фениленгетероциклил относится к гетероарильному фрагменту, присоединенному к фенильному фрагменту, присоединенному к остальной части молекулы.
В каждом вышеупомянутом варианте осуществления указание числа атомов, например С1-8, подразумевается включающим все возможные варианты, которые имеют на один атом меньше. Неограничивающие примеры включают С1-7, С2-8, С2-7, С3-8, С3-7 и т.п.
Каждый из терминов в данном документе (например, алкил, гетероалкил, арил и гетероарил), если не указано иначе, подразумевается включающим и незамещенную и необязательно замещенную формы указанного радикала. Типично каждый радикал, если не указано иначе, замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями. Примеры заместителей для каждого типа радикала приведены ниже.
Замещенный относится к группе согласно приведенному здесь определению, в которой одна или несколько связей к углероду(-ам) или водороду(-ам) заменена на связь к неводородному и неуглеродному атому - заместителям, таким как, без ограничения перечисленным, атом галогена, такой как Г, С1, Вг и I; атом кислорода в группах, таких как гидроксильные группы, алкоксигруппы, арилокси и ацилокси
- 9 019973 группы; атом сера в группах, таких как тиольные группы, алкил- и арилсульфидные группы, сульфонные группы, сульфонильные группы и сульфоксидные группы; атом азота в группах, таких как амино, алкиламинные, диалкиламинные, ариламинные, алкилариламинные, диариламинные группы, алкоксиамино, гидроксиамино, ациламино, сульфониламино, Ν-оксиднные, имидные и енаминные группы; и другие гетероатомы в различных других группах. Заместители также включают группы, в которых одна или несколько связей к углеродному(-ным) или водородному(-ным) атомам, заменена связью более высокого порядка (например, двойной- или тройной связью) к гетероатому, такому как кислород в оксо, ацильной, амидо, алкоксикарбонильной, аминокарбонильной, карбоксильной и сложноэфирной группах; азот в группах, таких как иминные, оксимные, гидразонные и нитрильные группы. Заместители дополнительно включают группы, в которых одна или несколько связей к углеродному(-ым) или водородному(-ым) атомам заменена связью к циклоалкильной, гетероциклильной, арильной и гетероарильной группам. Типичные заместители включают, среди прочего, группы, в которых одна или несколько связей к атому углерода или водорода заменены одной или несколькими связями к такой группе, как фтор, хлор или бром. Другим типичным заместителем является трифторметильная группа и другие группы, которые содержат трифторметильную группу. Другие типичные заместители включают те заместители, в которых одна или несколько связей к атому углерода или атому водорода заменена связью к кислородному атому при условии, что замещенная алкильная группа содержит гидроксильную, алкокси, или арилоксигруппу. Другие типичные заместители включают алкильные группы, которые имеют аминную или замещенную или незамещенную алкиламинную, диалкиламинную, ариламинную, (алкил)(арил)аминную, диариламинную, гетероциклиламинную, дигетероциклиламинную, (алкил)(гетероциклил)аминную или (арил)(гетероциклил)аминную группу. Кроме того, другие типичные заместители включают те заместители, в которых одна или нескольких связей к углеродному(-ым) или водородному(-ым) атомам заменена связью к алкильной, циклоалкильной, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группе.
Определенные в данном документе группы могут включать приставку и/или суффикс, которые широко применяются в данной области техники для создания дополнительных хорошо узнаваемых замещающих групп. В качестве примеров алкиламино относится к группе формулы -ΝΗ'Κ5. Если не оговорено иное, в случае следующих групп, содержащих Ка, Кь, Кс, К.'1 и Ке:Ка и Кь, каждый независимо выбирают из Н, алкила, алкокси, тиоалкокси, циклоалкила, арила, гетероарила или гетероциклила, или они необязательно объединяются вместе с атомом(-ами), к которым они присоединены, с образованием циклической группы. Когда Ка и Кь присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -ЫКаКь подразумевается включающим 1-пирролидинил и 4-морфолинил.
Кс, К', Ке и К, каждый независимо, выбирают из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила или алкиленарила согласно приведенному здесь определению.
Типично, отдельный радикал будет иметь 0, 1, 2 или 3 заместителя, причем те группы, которые имеют два или меньше заместителей, в настоящем изобретении являются предпочтительными. Более предпочтительно радикал будет незамещенным или монозамещенным. Наиболее предпочтительно радикал будет незамещенным. Заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов (а также тех групп, которые упоминаются как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил) могут представлять разные группы, выбранные из -ΟΚα,=Ο,=ΝΚα,=Ν-ΟΚα, -ΝΚ/'Κ.1’. -8Ка, галогена, -811СК Кс, -ОС(О)Ка, -С(О)Ка, -СО2Ка, -ΟΟΝΚ'Κ-ОС(О)МкаК1-ΝΚ1’С(О)Ка, -Мка-С(О)Мк1К\ -ΝΚ'-8Ο2νΚ:Κ\ -ΝΚ СО2 Ка, -ΝΗ-6ΝΗ2)=ΝΗ, -ΝΚ^ΝΗ^ΝΗ, -ΝΗ-^ΝΗ^-ΝΚ.', -8(0) Ка, -8О2Ка, -8Ο2ΝΚαΚ1’, -ΝΚ 8Ο2Κ, -СЫ и -ΝΟ2, в числовом диапазоне от нуля до трех, причем те группы, которые имеют нуль, один или два заместителя, являются особенно предпочтительными.
В некоторых вариантах осуществления заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов выбирают из -ОКа,=О, -ХКаКь, -8Ка, галогена, -81КаКьКс, -ОС(О)Ка, -С(О)Ка, -СО2Ка, -СОХНИ , -ОС(О)Х1СК -ΝΚ^Ο)^ -ИКьСО2Ка, -ΝΚΕΙ-8Ο2ΝΚΐ3Κ.ι:, -8(О)Ка, -8О2Ка, -8Ο2ΝΚ'Κι-ΝΚΟ8Ο2Β, -ΟΝ и -ΝΟ2, где Ка и Кь принимают значения согласно вышеприведенному определению. В некоторых вариантах осуществления заместители выбирают из -ОКа,=О, - ΝΚ'Κ5, галогена, -ОС(О)Ка, -СО2Ка, -СОП^'К5, -Θ€(Θ)ΝΒ.8Κβ, -ΝΚ^Ο)^ -ΝΚ^Ο^', -ΝΚ'-8Ο2ΝΚ1И\ -8О2Ка, -8Ο2ΝΚ'Κ1-ΝΚ''8Ο2Κ, -ϋΝ и -ΝΟ2.
Примерами замещенного алкила являются -(ΟΗ2)3ΝΗ2, -(СН2)3ПН(СН3), -(СН2)3ПН(СН3)2, -СН2С(=СН2)СН2ПН2, -СН2С(=О)СН2ПН2, -СН28(=О)2СН3, -СН2ОСН2ПН2,-СО2Н. Примерами заместителей замещенного алкила являются СН2ОН, -ОН, -ОСН3, -ОС2Н5, -ОСЕ3, -ОС(=О)СН3, -ОС(=О)ПН2, -ОС(=О)П(СНз)2, -СЦ, -ΝΟ2, -С(=О)СНз, -СО2Н, -СО2СН3, -СОПН2, ^802¾
-ПНСОСН3, -ПНС(=О)ОСН3, -ПН8О2СН3, -8О2СН3, -8Ο2ΝΗ2 и гало. Подобным образом заместители для арильных и гетероарильных групп варьируют и выбирают из -галогена, -ОКа, -ОС(О) Ка, -ΝΚ'Κ5, -8Ка, -Ка, -εΝ, -ΝΟ2, -СО2Ка, -(4^44 , -С(О)Ка, -ОбОЖ^, -ΝΗ^Ο)^ -ΝΗΌΘΕΚ8, -ΝΚαС(Ο)ХΚьΚс, -ΝΗ-^ΝΗ^ΝΗ, -ΝΚΤ(ΝΗ2)=ΝΗ, -ΝΗ-^ΝΗ^ΝΗ1, -8(0) Ка, -8(О)2Ка, -8(0)^^, -Ν3, -СН(Рй)2, перфторС1-8алкокси, и перфторС1-8алкила, в числовом диапазоне от нуля до суммарного числа открытых валентностей на ароматической кольцевой системе; и где Ка, Кь и Кс независимо выбирают из водорода, С1-6алкила и гетероалкила, незамещенного арила и гетероарила, (незамещенный арил)-С1-8ал
- 10 019973 кила и (незамещенный арил)окси-С1-8алкила.
Два заместителя на расположенных рядом атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть замещены заместителем формулы -Т-С(О)-(СН2)д-И-, где Т и и независимо означают -ΝΗ-, -О-, -СН2- или одинарную связь, и ц принимает значение 0, 1 или 2. Альтернативно, два заместителя на расположенных рядом атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть замещены заместителем формулы -А-(СН2)г-В-, где А и В независимо означают -СН2-, -О-, -ΝΗ-, -8-, -8(О)-, -8(0)2-, -8(Ο)2ΝΚΑ или одинарную связь и г принимает значение 1, 2 или 3. Одна из одинарных связей таким образом образованного нового кольца необязательно может быть заменена двойной связью. Альтернативно, два заместителя на расположенных рядом атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть замещены заместителем формулы -(СН2)5-Х-(СН2)г, где 8 и ΐ независимо означают целые числа от 0 до 3 и X означает -О-, -ΝΙ-, -8-, -8(0)-, -8(0)2- или -8(Ο)2ΝΚΑ. Заместитель Ка в -ΝΚ3- и -8(Ο)2ΝΚΛ выбирают из водорода или незамещенного С1-балкила. В противном случае В' принимает значение согласно вышеприведенному определению. Если не указано иное, номенклатура заместителей, которые не определены детально в данном документе, составлена путем присваивания названия терминальной части функциональности и далее расположенной рядом функциональности по направлению к точке присоединения. Например, заместитель арилалкилоксикарбонил относится к группе (арил)-(алкил)-О-С(О)-.
Термин ацил относится к группе -С(=О)Кс, где Вс означает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероциклил. Ацил включает ацетильную группу -С(=О)СНз.
Ациламино относится к группе -ΝΚΐ(=Ο)Κ^ где Вс означает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероциклил.
Ацилокси относится к -ОС(=О)-Кс, где Вс означает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероциклил.
Алкокси относится к -ОВа, где Ι означает алкил согласно приведенному здесь определению. Типичные примеры алкоксигруппы включают метокси, этокси, т-бутокси, трифторметокси и т.п.
Алкоксиамино относится к группе -ЫНОВ4, где II1 означает алкил.
Алкоксикарбонил относится к -С(=О)ОВа, где Ι означает алкил. Типичные алкоксикарбонильные группы включают, например, те группы, которые показаны ниже
Эти алкоксикарбонильные группы могут быть дополнительно замещены путем, который будет очевиден специалисту в области органической и медицинской химии в сочетании с раскрытием данного документа.
Алкоксикарбониламино относится к -ХЕаС(=О)ОКн, где II1 означает алкил. Алкоксисульфониламино относится к группе -НВа8(=О)2-ОКа, где Ι означает алкил. Алкилкарбонил относится к группе -С(=О)Кс, где Вс означает алкил.
Алкилкарбонилокси относится к -ОС(=О)-Кс, где Вс означает алкил.
Алкилкарбониламино относится к -НВаС(=О)Кс, где Вс означает алкил.
Типичные алкилкарбониламиногруппы включают, например, -ЫНС(=О)СНз, -ЫНС(=О)СН2СНз, -ЖС(=О)СН2Ж(СНз), -NΗС(=Ο)СΗ2N(СΗз)2 или -NΗС(=Ο)(СΗ2)зΟΗ.
Алкилсульфанил, алкилтио или тиоалкокси относятся к группе 8-Κ4, где Ι означает алкил. Алкилсульфонил относится к -8(=О)2Ке, где Iе означает алкил.
Алкилсульфонильные группы, используемые в соединениях настоящего изобретения, типично представляют собой С1-балкилсульфонильные группы.
Алкилсульфониламино относится к -НКа8(=О)2-Ве, где Iе означает алкил.
Алкинилокси относится к группе -О-алкинил, где алкинил принимает значение согласно приведенному здесь определению. Алкинилокси включает в качестве примера этинилокси, пропинилокси и
т.п.
Амидино относится к группе -^=ΝΚ.α)ΝΚ.^, где Въ и Вс независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила, гетероциклического радикала, и где Въ и Вс необязательно объединяются вместе с азотом, связанным с ними, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы.
Ка выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкинила, арила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила, гетероциклического радикала, замещенного гетероциклического радикала, нитро, нитрозо, гидрокси, алкокси, циано, -Ы=№№алкила, -Н(алкил)8О2-алкила,
- 11 019973
-Ν=Ν=Ν-αΛκπΛα. ацила и -8О2-алкила.
Амино относится к моновалентному радикалу -ЫВаВь или двухвалентному радикалу -ΝΚ3-. Термин алкиламино относится к группе где Ва означает алкил и Вь означает Н или алкил. Термин ариламино относится к группе -ΝΚ/'Κ.1’. где по меньшей мере один Ва или Вь означает арил. Термин (алкил)(арил)амино относится к группе -ΝΚ/'Κ.1’. где Ва означает алкил и В1’ означает арил. Кроме того, в случае диалкиламиногрупп алкильные части могут быть одинаковыми или разными и могут также быть объединены с образованием 3-7 членного кольца с атомом азота, к которому каждая из частей присоединена. Соответственно подразумевается, что группа, представленная в виде -ЫВаВь, включает пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, азетидинил и т.п.
Аминокарбонил или аминоацил относится к амиду -С(=О)-№ВаВь Термин алкиламинокарбонил относится здесь к группе -С(=О)-№ВаВь, где Ва означает алкил и Вь означает Н или алкил. Термин ариламинокарбонил относится здесь к группе -С(=О)-№ВаВь, где Ва или Вь означает арил. Типичные аминокарбонильные группы включают, например, те группы, которые показаны ниже. Эти аминокарбонильные группы могут быть дополнительно замещены путем, который будет очевиден специалисту в области органической и медицинской химии в сочетании с раскрытием данного документа.
Аминокарбониламино относится к группе -№ВаС(О)№ВаВь, где Ва означает водород или алкил и Ва и Вь независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила, гетероциклического радикала, и где Ва и Вь необязательно объединяются вместе с азотом, связанным с ними, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы.
Аминосульфонил относится к -8(О)2ХВаВь, где В независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклического радикала, замещенного гетероциклического радикала, и где Ва и Вь необязательно объединяются вместе с азотом, связанным с ними, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы и алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклический радикал и замещенный гетероциклический радикал принимают значения согласно приведенному здесь определению. Аминосульфонилокси относится к группе -О8О2МВаВь, где Ва и Вь независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила и гетероциклического радикала; Ва и Вь необязательно объединяются вместе с азотом, связанным с ними, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы. Аминосульфониламино относится к группе -№Ва-8О2МВьВс, где Ва означает водород или алкил и Вь и Вс независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклического радикала и замещенного гетероциклического радикала, и где Вь и Вс необязательно объединяются вместе с азотом, связанным с ними, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклический радикал и замещенный гетероциклический радикал принимают значения согласно приведенному здесь определению.
Аминотиокарбонил относится к группе -С(8)МВаВь, где Ва и Вь независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклического радикала и замещенного гетероциклического радикала, и где Ва и Вь необязательно объединяются вместе с азотом, связанным с ними, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил,
- 12 019973 замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклический радикал и замещенный гетероциклический радикал принимают значения согласно приведенному здесь определению.
Аминотиокарбониламино относится к группе -КЯаС(8)КЯаЯь, где Яа означает водород или алкил и Яь и Яс необязательно объединяются вместе с азотом, связанным с ними, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы. Арилкарбонил относится к группе -С(=О)Яс, где Яс означает арил. Арилкарбониламино относится к -КЯаС(=О)Яс, где Яс означает арил.
Арилкарбонилокси относится к -ОС(=О)-Яс, где Яс означает арил.
Арилокси относится к -ОК4, где Я4 означает арил. Типичные примеры арилоксигруппы включают фенокси, нафтокси и т.п.
Арилоксикарбонил относится к -С(=О)ОЯ4, где Я4 означает арил.
Арилоксикарбониламино относится к -ИЯаС(=О)ОЯ4 где Я4 означает арил.
Арилсульфанил, арилтио или тиоарилокси относится к группе 8-Я4, где Я4 означает арил. Арилсульфонил относится к -8(=О)2Яе, где Яе означает арил.
Арилсульфониламино относится к -ЫЯа8(=О)2-Яе, где Яе означает арил.
Арилтио относится к группе -8-арил, где арил принимает значение согласно приведенному здесь определению. В других вариантах осуществления сера может быть окислена до -8(О)- или -8О2- фрагментов. Сульфоксид может существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров.
Азидо относится к -Ν3.
Связь при использовании элемента в группе Маркуша означает, что соответствующая группа не существует, а группы с обеих сторон связаны непосредственно.
Карбонил относится к двухвалентной группе -С(=О)-. Карбокси или карбоксил относится к группе -СО2Н.
Карбоксил-сложный эфир или карбокси-сложный эфир относится к группам -С(=О)ОЯс.
(Карбоксил-сложный эфир)амино относится к группам -КЯа-С(О)ОЯс, где Яа означает алкил или водород.
(Карбоксил-сложный эфир)окси или карбонат-сложный эфир относится к группам -ОС(=О)ОЯс.
Циано относится к -СК
Циклоалкокси относится к -ОЯ4, где Я4 означает циклоалкил.
Циклоалкоксикарбонил относится к -С(=О)ОЯ4, где Я4 означает циклоалкил.
Циклоалкоксикарбониламино относится к -КЯаС(=О)ОЯ4, где Я4 означает циклоалкил.
Циклоалкилалкилен относится к радикалу -ЯХЯУ, где Ях означает алкиленовую группу и Яу означает циклоалкильную группу согласно приведенному здесь определению, например циклопропилметил, циклогексенилпропил, 3-циклогексил-2-метилпропил и т.п.
Циклоалкилкарбонил относится к группе -С(=О)Яс, где Яс означает циклоалкил.
Циклоалкилкарбониламино относится к -КЯаС(=О)Яс, где Яс означает циклоалкил. Циклоалкилкарбонилокси относится к -ОС(=О)-Яс, где Яс означает циклоалкил. Циклоалкилсульфониламино относится к -КЯа8(=О)2-Яе, где Яе означает циклоалкил.
Циклоалкилтио относится к -8-циклоалкилу. В других вариантах осуществления сера может быть окислена до -8(О)- или -8О2-фрагментов. Сульфоксид может существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров.
Циклоалкенилокс относится к -О-циклоалкенилу.
Циклоалкенилтио относится к -8-циклоалкенилу. В других вариантах осуществления сера может быть окислена до сульфинильных или сульфонильных фрагментов. Сульфоксид может существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров.
Сложный эфир относится к -С(=О)ОЯ4, где Я4 означает алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил.
Гуанидино относится к группе -КНС(=КН)КН2.
Гало или галоген сам по себе или в качестве части другого заместителя означает, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, термины, такие как галоалкил, подразумеваются включающими алкил, в котором один или несколько водородов замещены атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или разными, в числовом диапазоне от одного вплоть до максимально разрешенного числа галогенов, например для алкила, (2т'+1), где т' означает суммарное число атомов углерода в алкильной группе. Например, термин галоС1-8алкил подразумевается включающим трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п. Термин пергалоалкил означает, если не указано иное, алкил, замещенный посредством (2т'+1) атомов галогена, где т' означает суммарное число атомов углерода в алкильной группе. Например, термин пергалоС1-8алкил подразумевается включающим трифторметил, пентахлорэтил, 1,1,1-трифтор-2-бром-2-хлорэтил и т.п. Кроме того, термин галоалкокси относится к алкоксирадикалу, замещенному одним или несколькими атомами галогена.
Гетероалкил означает алкильный радикал согласно приведенному здесь определению с одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из циано, -ОЯ, -КЯХЯУ и -8(О)ПЯ2 (где η озна
- 13 019973 чает целое число от 0 до 2), с пониманием того, что точкой присоединения гетероалкильного радикала является атом углерода гетероалкильного радикала. К означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил, аралкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, карбоксамидо или моно- или диалкилкарбамоил. Кх означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил или аралкил. Ку означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил, аралкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, карбоксамидо, моно- или ди-алкилкарбамоил или алкилсульфонил. Κζ означает водород (при условии, что η означает 0), алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил, аралкил, амино, моно-алкил-амино, диалкиламино или гидроксиалкил. Типичные примеры включают, например, 2-гидроксиэтил, 2,3дигидроксипропил, 2-метоксиэтил, бензилоксиметил, 2-цианоэтил и 2-метилсульфонил-этил. В случае каждого из вышеупомянутых К, К''. Ку и Κζ могут быть дополнительно замещены с помощью амино, фтора, алкиламино, ди-алкиламино, ОН или алкокси. Кроме того, приставка, указывающая число атомов углерода (например, С1-С10), относится к суммарному числу атомов углерода в части гетероалкильной группы, не считая циано, -ОК, -ΝΚ/'Κ?' или -8(Θ)ηΕζ части.
Гетероарилкарбонил относится к группе -С(=О)КС, где Кс означает гетероарил. Гетероарилкарбониламино относится к -ΝΚν(=Θ)ΚΕ где Кс означает гетероарил. Гетероарилкарбонилокси относится к -ОС(=О)-КС, где КС означает гетероарил. Гетероарилокси относится к -ОК4, где К4 означает гетероарил.
Гетероарилоксикарбонил относится к -С(=О)ОК4 где К4 означает гетероарил. Гетероарилоксикарбониламино относится к ^ЮС^О^К4, где К4 означает гетероарил. Гетероарилсульфониламино относится к ^К^^О^-КД где Ке означает гетероарил. Гетероарилтио относится к группе -8-гетероарил. В других вариантах осуществления сера может быть окислена до -8(О)- или -8О2- фрагментов. Сульфоксид может существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров.
Гетероциклилалкил или циклогетероалкил-алкил означает радикал -К'Ку, где К' означает алкиленовую группу и Ку означает гетероциклильную группу согласно приведенному здесь определению, например тетрагидропиран-2-илметил, 4-(4-замещенный-фенил)пиперазин-1-илметил, 3пиперидинилэтил и т.п.
Гетероциклоксикарбониламино относится к -NΚаС(=О)ОΚ4, где К4 означает гетероциклил. Гетероциклилкарбонил относится к -С(=О)КС, где КС означает гетероциклил. Гетероциклилкарбониламино относится к ^^'СПОШЕ где Кс означает гетероциклил. Гетероциклилкарбонилокси относится к -ОС(=О)-КС, где КС означает гетероциклил. Гетероциклилокси относится к -ОК4, где К4 означает гетероциклил. Гетероциклилоксикарбонил относится к -С(=О)ОК4, где К4 означает гетероциклил. Гетероциклилсульфонил относится к -8(=О)2Ке, где Ке означает гетероциклил. Гетероциклилсульфониламино относится к -NΚа8(=О)2-Κе, где Ке означает гетероциклил. Гетероциклилтио относится к группе -8-гетероциклил. В других вариантах осуществления сера может быть окислена до -8(О)- или -8О2- фрагментов. Сульфоксид может существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров.
Гидрокси или гидроксил относится к группе -ОН.
Гидроксиамино относится к группе -NΗОΗ.
Нитро относится к ^О2.
Нитрозо относится к группе ^О.
Термины необязательный или необязательно, используемые по всему описанию, означают, что позже описанное событие или обстоятельство может, но не должно произойти, и что описание включает примеры, где событие или обстоятельство случается, и примеры, в которых событие или обстоятельство не возникает. Например, гетероциклическая группа, необязательно моно- или дизамещенная алкильной группой подразумевает, что алкил может, но не должен присутствовать, и описание включает ситуации, где гетероциклическая группа является моно- или дизамещенный алкильной группой, и ситуации, где гетероциклическая группа не замещена указанной алкильной группой.
Необязательно замещенный означает кольцо, которое необязательно независимо замещено заместителями. Место группы, которое является незамещенным, может быть замещено водородом.
Оксо относится к двухвалентной группе=О.
Сульфанил относится к группе -8КГ, где К принимает значение согласно приведенному здесь определению.
Сульфинил относится к группе -8(=О)-Ке, где Ке принимает значение согласно приведенному здесь определению.
Сульфоновая кислота относится к группе -8(О)2-ОН.
Сульфонил относится к группе -8(О)2-Ке, где Ке принимает значение согласно приведенному здесь определению.
Сульфониламино относится к -МКа8(=О)2-Ке, где Ка выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила и гетероциклила, и Ке принимает значение согласно приведенному здесь определению.
- 14 019973
Сульфонилокси относится к группе -О8О2-Яс.
Соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются по природе или последовательности соединения своих атомов или расположению своих атомов в пространстве, называют изомерами. Изомеры, которые отличаются по расположению своих атомов в пространстве, называют стереоизомерами. Стереоизомер и стереоизомеры относятся к соединениям, которые существуют в разных стереоизомерных формах, если они имеют один или несколько асимметричных центров или двойную связь с асимметрическим замещением и, следовательно, могут быть получены в виде индивидуальных стереоизомеров или в виде смесей. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереоизомеры.
Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отражением друг друга, называют диастереоизомерами, а те, которые являются неналагающимся зеркальным отражением друг друга, называют энантиомерами. Когда соединение имеет асимметричный центр, например, он присоединен к четырем разным группам, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован с помощью абсолютной конфигурации его асимметричного центра и описан с помощью правил Я- и 8последовательности Кана и Прелога или с помощью способа, основанного на вращении молекулой плоскости поляризованного света, и обозначен как правовращающий или левовращающий (то есть в качестве (+) или (-)-изомеров соответственно). Хиральное соединение может существовать в виде или отдельного энантиомера или в виде их смеси. Смесь, содержащая равные доли энантиомеров, именуют рацемической смесью. Если не указано иначе, предполагается, что описание включает отдельные стереоизомеры, а также смеси. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области техники (см. дискуссию в главе 4 Айуапсей Отдашс СНепиЧгу. 4-е изд., ί. МагсН, ίοΐιη АПеу и 8ои8, Нью-Йорк, 1992) и различаются по хиральности одного или нескольких стереоцентров.
Тиоацил относится к группам Яа-С(8)-. Тиол относится к группе -8Н.
Таутомер относится к альтернативным формам молекулы, которые отличаются по положению протона, как например енол-кетонные и имин-енаминные таутомеры или таутомерные формы гетероарильных групп, характеризующиеся расположением кольцевых атомов -И=С(Н)-ХН-, таким как пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы. Средний специалист в данной области техники будет осознавать, что возможны иные варианты таутомерного расположения кольцевых атомов.
Следует понимать, что для всех замещенных групп, определенных выше, полимеры, полученные при определении заместителей, которые сами содержат дальнейшие заместители (например, замещенный арил, который имеет замещенную арильную группу в качестве заместителя, которая сама замещена замещенной арильной группой, которая далее замещена замещенной арильной группой, и т.д.) не входят в объем изобретения. В таких случаях максимальное число таких замещений равно трем. Например, последовательные замещения замещенных арильных групп ограничены -замещенный арил-(замещенный арил)-замещенный арилом.
Защитная группа относится к группе атомов, которая, когда присоединена к реакционноспособной функциональной группе в молекуле, маскирует, снижает или предупреждает реакционную способность такой функциональной группы. Типично, защитная группа может быть селективно удалена в желательный момент осуществления синтеза. Примеры защитных групп могут быть найдены в работах Сгеепе и Айк, Ргсйесйуе Сгоирк ίη Огдашс СНет151гу, 3-е изд., 1999, ίοΐιη А11еу & 8ои5, ΝΥ и Наткой и др., Сотрепйшт οί 8уп1НеИс Огдашс МеШойк, т. 1-8, 1971-1996, ίοΐιη А11еу & 8οηκ, ΝΥ. Типичные аминозащитные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, формильную, ацетильную, трифторацетильную, бензильную, бензилоксикарбонильную (ΟΒΖ), трет-бутоксикарбонильную (Вос), триметилсилильную (ТМС), 2-триметилсилилэтансульфонильную (ТЕ8), тритильную и замещенную тритильную группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (ЕМОС), нитровератрилоксикарбонил (КУОС) и т.п. Типичные гидроксизащитные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, те группы, посредством которых гидроксильная группа либо ацилируется или алкилируется, например, образуя бензиловые и тритиловые простые эфиры, а также алкиловые простые эфиры, тетрагидропираниловые простые эфиры, триалкилсилиловые простые эфиры (например, ТМС или Т1РР8 группы) и аллиловые простые эфиры.
Термин фармацевтически приемлемые соли подразумевается включающим соли активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, встречающихся в соединениях, описанных здесь. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно кислотные функциональности, соли присоединения основания могут быть получены путем введения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством целевого основания либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры солей, производных от фармацевтически-приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(111), железа(11), лития, магния, марганца(Ш), марганца(П), калия, натрия, цинка и т.п. Соли, производные от фармацевтически-приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, встречающиеся в природе амины и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилен
- 15 019973 диамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно основные функциональности, соли присоединения кислоты могут быть получены путем введения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством целевой кислоты либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают соли, производные от неорганических кислот, например соли соляной, бромисто-водородной, азотной, угольной кислоты, гидрокарбонаты, соли фосфорной кислоты, гидрофосфаты, дигидрофосфаты, соли серной кислоты, гидросульфаты, соли йодисто-водородной или фосфористой кислоты и т.п., а также соли, производные от относительно нетоксических органических кислот, подобных уксусной, пропионовой, изомасляной, малоновой, бензойной, янтарной, субериновой, фумаровой, миндальной, фталевой, бензолсульфоновой, птолилсульфоновой, лимонной, винной, метансульфоновой и т.п. Также включенными являются соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли органических кислот, подобных глюкуроновой или галактуроновой кислотам и т.п. (см., например, Вегде, 8.М. и др., Рйагтасеийса1 8а1к, ΙοιίΓπαΙ ο£ Рйагтасеийса1 8с1епсе, 66:1-19, 1977). Определенные отдельные соединения настоящего изобретения содержат и основные и кислотные функциональности, что позволяет превращение соединений в соли присоединения либо основания, либо кислоты. Нейтральные формы соединений могут быть регенерированы путем введения соли в контакт с основанием или кислотой и выделения исходного соединения общепринятым способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в ином случае соли являются равноценными исходной форме соединения для целей настоящего изобретения.
Помимо солевых форм, настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые находятся в пролекарственной сложноэфирной форме. Пролекарство(-а) соединений, описанные здесь, являются теми соединениями, которые легко подвергаются химическим реакциям в физиологических условиях с обеспечением соединений настоящего изобретения. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединения настоящего изобретения с помощью химических или биохимических способов в ех νίνο среде. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения настоящего изобретения при помещении в слой трансдермального пластыря с подходящим ферментом или химическим реагентом. Пролекарства часто, но необязательно, являются фармакологически инертными до момента превращения в активное лекарственное средство. Пролекарства типично получают путем маскирования функциональной группы в лекарственном средстве, которая, как полагают, отчасти необходима для проявления активности, прогруппой (определенной ниже) с образованием профрагмента, который подвергается превращению, такому как расщепление, в определенных условиях применения с высвобождением функциональных групп и, следовательно, активного лекарственного средства. Расщепление профрагмента может идти самопроизвольно, например путем реакции гидролиза, или его можно катализировать или индуцировать с помощью другого агента, например с помощью фермента, освещения, кислоты или основания, или с помощью изменения или воздействия физических параметров или характеристик среды, таких как изменение температуры. Агент может быть эндогенным относительно условий применения, таким как фермент, присутствующий в клетках, в которые введено пролекарство, или кислая среда желудка, или он может доставляться экзогенно.
Прогруппа относится к типу защитной группы, которая при использовании для маскирования функциональной группы в рамках активного лекарственного средства с образованием профрагмента превращает лекарственное средство в пролекарство. Прогруппы типично присоединяются к функциональной группе лекарственного средство посредством связей, которые расщепляются в определенных условиях применения. Таким образом, прогруппа является частью профрагмента, которая отщепляется с высвобождением функциональной группы в определенных условиях применения. В качестве специфического примера амидный профрагмент формулы -№Н-С(О)СН3 включает прогруппу -С(О)СН3.
Широкий выбор прогрупп, а также получающихся в результате профрагментов, пригодных для маскирования функциональной группы в активных 8ук селективно ингибирующих соединениях с получением пролекарства, хорошо известны в уровне техники. Например, гидроксильная функциональная группа может быть замаскирована в виде сульфонатного, сложноэфирного (такого как ацетат или малеат) или карбонатного профрагмента, который можно гидролизовать ίη νίνο с обеспечением гидроксильной группы. Аминофункциональная группа может быть замаскирована в виде амидного, карбаматного, иминного, мочевинного, фосфенильного, фосфорильного или сульфенильного профрагмента, который можно гидролизовать ίη νίνο с обеспечением аминогруппы. Карбоксильная группа может быть замаскирована в виде сложноэфирного (включая метильный, этильный, пивалоилоксиметильный, силилсложноэфирный и тиосложноэфирный), амидного или гидразидного профрагмента, который можно гидролизовать ίη νίνο с обеспечением карбоксильной группы. Изобретение включает сложноэфирные и ацильные группы, известные в данной области техники для модифицирования характеристик растворимости или гидролиза для применения в качестве композиций замедленного высвобождения или пролекарств. Другие специфические примеры пригодных прогрупп и их соответствующих профрагментов будут очевидны
- 16 019973 специалисту в данной области техники.
Определенные соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Сольват относится к комплексу, образованному путем соединения молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества. Растворитель может быть органическим соединением, неорганическим соединением или смесью обеих. Некоторые примеры растворителей включают, но не ограничиваются перечисленным, метанол, Ν,Ν-диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид и воду. В общем, сольватированные формы равноценны несольватированным формам и включены в рамки настоящего изобретения. Определенные соединения настоящего изобретения могут существовать в разнообразных кристаллических или аморфных формах. В общем, все физические формы равноценны для использования, рассмотренного настоящим изобретением, и включены в рамки настоящего изобретения.
Определенные соединения настоящего изобретения имеют асимметричные атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; все диастереоизомеры, геометрические изомеры, региоизомеры и отдельные изомеры (например, разделенные энантиомеры) включены в рамки настоящего изобретения. Эти изомеры могут быть разделены или асимметрично синтезированы с использованием общепринятых способов с получением оптически чистых изомеров, то есть изомеров, по существу, свободных от других изомеров конкретного соединения. Если, например, желателен отдельный энантиомер соединения согласно настоящему изобретению, он может быть получен путем асимметричного синтеза или путем деривации хиральным вспомогательным агентом, где получающуюся диастереоизомерную смесь разделяют и вспомогательную группу расщепляют с обеспечением чистых целевых энантиомеров. Альтернативно, если молекула содержит основную функциональную группу, такую как амино, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксил, проводят образование диастереоизомерных солей с соответствующей оптически активной кислотой или основанием, и далее расщепляют таким образом образованные диастереомеры путем фракционной кристаллизации или хроматографическим способом, хорошо известным в уровне техники, и затем проводят регенерацию чистых энантиомеров.
Соединения настоящего изобретения также могут содержать несвойственные пропорции изотопов атомов в одном или нескольких атомах, которые составляют такие соединения. Например, соединения могут быть мечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3Н), йод-125 (1251) или углерод-14 (14С). Все изотопные вариации соединений настоящего изобретения, или радиоактивные, или нет, включены в рамки настоящего изобретения.
Термин введение относится к пероральному введению, введению в виде суппозитория, местному применению, внутривенному, внутрибрюшинному, внутримышечному введению, введению внутрь пораженных тканей, интраназальному или подкожному введению, или имплантации приспособлений с медленным высвобождением, например миниосмотических насосов, субъекту. Введение осуществляют любым путем, включая парентеральный и чресслизистый (например, буккальный, сублингвальный, палатальный, гингивальный, назальный, вагинальный, ректальный или трансдермальный). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериольное, внутрикожное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрижелудочковое и внутричерепное. Другие способы доставки включают, но не ограничиваются перечисленным, использование липосомальных композиций, внутривенное вливание, трансдермальные пластыри и т.д. Агонист или активатор относится к агенту или молекуле, который(-ая) связывается с рецептором изобретения, стимулирует, увеличивает, открывает, активирует, содействует, усиливает активирование или ферментативную активность, сенсибилизирует или повышающе регулирует активность рецептора изобретения. Антагонист или ингибитор относится к агенту или молекуле, который(-ая) ингибирует рецептор или связывается с ним, частично или полностью блокирует стимуляцию или активность, уменьшает, закрывает, предотвращает, задерживает активирование или ферментативную активность, инактивирует, десенсибилизирует или понижающе регулирует активность рецептора изобретения. Использованный здесь антагонист также включает понятия реверсный или обратный агонист. Использованный здесь термин состояние или нарушение, чувствительное к модуляции 8ук и связанные термины и фразы относятся к состоянию или нарушению, связанному с несоответствующей, например, меньше чем или больше чем нормальная, активностью 8ук, и, по меньшей мере частично, чувствительному к или находящемуся под влиянием модуляции 8ук (например, 8укантагонист или агонист вызывает некоторое улучшение самочувствия, по меньшей мере, у некоторых пациентов). Несоответствующая функциональная активность 8ук может возникнуть как результат экспрессии 8ук в клетках, которые нормально не экспрессируют рецептор, более чем нормального продуцирования 8ук, или более медленного, чем нормальное, метаболического инактивирования или элиминации киназы 8ук или ее активных метаболитов, повышенной экспрессии 8ук или уровня внутриклеточного активирования (что приводит, например, к воспалительным и иммунозависимым нарушениям и состояниям) или уменьшенной экспрессии 8ук. Состояние или нарушение, связанное с 8ук, может включать 8ук-опосредованное состояние или нарушение. Использованные здесь фразы состояние или нарушение, опосредованное, по меньшей мере частично, 8ук-киназной активностью и родственные фразы и термины относятся к состоянию или нарушению, характеризующемуся несоответствующей, например, больше чем нормальной, 8ук-активностью. Несоответствующая 8ук функциональная активность может
- 17 019973 возникнуть как результат 8ук-экспрессии в клетках, которые нормально не экспрессируют 8ук, или повышенной 8ук-экспрессии или уровня внутриклеточного активирования (что приводит, например, к воспалительным и иммунозависимым нарушениям и состояниям). Состояние или нарушение, опосредованное, по меньшей мере частично, 8ук-киназной активностью, может быть полностью или частично опосредовано несоответствующей 8ук функциональной активностью. Однако состояние или нарушение, опосредованное, по меньшей мере частично, активностью 8ук-киназы, является тем, в котором модуляция 8ук вызывает некоторое действие на основное состояние или нарушение (например, 8ук-антагонист вызывает некоторое улучшение самочувствия, по меньшей мере, у некоторых пациентов).
Использованный здесь термин воспаление относится к инфильтрации белых кровяных клеток (например, лейкоцитов, моноцитов и т.д.) в область, лечившуюся от рестеноза.
Термин вмешательство относится к действию, которое дает эффект или которое предназначено для изменения направления течения патологического процесса. Например, васкулярное вмешательство относится к применению интраваскулярной процедуры, такой как ангиопластика или стенирование, с целью открыть закупоренный кровеносный сосуд.
Термин интраваскулярное приспособление относится к приспособлению, пригодному для процедуры васкулярной реканализации с целью восстановления кровотока через закупоренный кровеносный сосуд. Примеры интраваскулярных приспособлений включают, без ограничения, стенты, баллонные катетеры, аутологичные венозные/артериальные трансплантаты, протезные венозные/артериальные трансплантаты, васкулярные катетеры и васкулярные шунты. Использованный здесь термин ЬАК относится к Янус киназе (Ке£8ед инв. № Р-43408) или ее варианту, который является способным опосредствовать генную экспрессию ίη νίΙΐΌ или ίη νί\Ό. 6АК варианты включают белки, по существу, гомологичные природной 6АК, то есть белки, имеющие одну или несколько природных или неприродных аминокислотных делеций, инсерций или замен (например, 6АК производные, гомологи и фрагменты). Аминокислотная последовательность 6АК варианта предпочтительно является по меньшей мере на около 80% идентичной природной 6АК, более предпочтительно идентичной по меньшей мере на около 90% и наиболее предпочтительно идентичной по меньшей мере на около 95%.
Термин лейкоцит относится к любым из различных клеток крови, которые имеют ядро и цитоплазму, отделяются в тонкий белый слой при центрифугировании цельной крови и помогают защищать тело от инфекции и болезни. Примеры лейкоцитов включают, без ограничения, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, лимфоциты и моноциты.
Термин млекопитающее включает, без ограничения, людей, домашних животных (например, собак или кошек), сельскохозяйственных животных (коров, лошадей или свиней), обезьян, кроликов, мышей и лабораторных животных.
Термины модулировать, модуляция и т.п. относятся к способности соединения усиливать или ослаблять функцию и/или экспрессию 8ук, где такая функция может включают транскрипционную регуляторную активность и/или связывание с белком. Модуляция может происходить ίη νίΙΐΌ или ίη νί\Ό. Модуляция, как описано в данном документе, включает ингибирование, антагонизм, частичный антагонизм, активацию, агонизм или частичный агонизм функции или характеристики, связанной с 8ук, либо непосредственно, либо опосредованно, и/или повышающую регуляцию или понижающую регуляцию экспрессии 8ук, либо непосредственно, либо опосредованно. В предпочтительном варианте осуществления модуляция является непосредственной. Ингибиторами или антагонистами являются соединения, которые, например, присоединяясь частично или полностью блокируют стимуляцию, уменьшают, предотвращают, ингибируют, задерживают активацию, инактивируют, десенсибилизируют, или понижающе регулируют сигнальную трансдукцию. Активаторами или агонистами являются соединения, которые, например, присоединяясь, стимулируют, увеличивают, открывают, активируют, облегчают, усиливают активацию, активируют, сенсибилизируют или повышающе регулируют сигнальную трансдукцию. Способность соединения ингибировать функцию 8ук можно продемонстрировать в биохимическом анализе, например анализе связывания, или клеточном анализе, например анализе временной трансфекции. Понятие модуляторы активности используют в отношении к лигандам, антагонистам и агонистам, идентифицированным с использованием ίη νίΙΐΌ и ίη νί\Ό анализов на активность, и их гомологам и миметикам. Модуляторы включают природные и синтетические лиганды, антагонисты, агонисты, молекулы и т.п. Анализы для идентификации антагонистов и агонистов включают, например, нанесение предполагаемого модулятора - соединения на клетки, в присутствии или отсутствии рецептора изобретения, и затем определение функциональных эффектов на рецептор, вызываемых активностью агентов изобретения. Образцы или анализы, включающие рецептор изобретения, который обрабатывают потенциальным активатором, ингибитором или модулятором, сравнивают с контрольными образцами без ингибитора, активатора или модулятора с целью исследовать степень действия. Относительное значение активности контрольных образцов (необработанных модуляторами) принимают равной 100%. Ингибирование достигается, когда значение активности рецептора изобретения относительно контроля составляет около 80%, необязательно 50 или 25-1%. Активирование достигается, когда значение активности рецептора изобретения относительно контроля составляет 110, необязательно 150%, необязательно 200-500 или 10003000% выше.
- 18 019973
Пациент относится к человеку и животным, в особенности млекопитающим. Примеры пациентов включают, но не ограничиваются перечисленным, людей, коров, собак, кошек, коз, овец, свиней и кроликов.
Возвращаясь к композициям изобретения, термин фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент означает носитель или эксципиент, который пригоден для приготовления фармацевтической композиции и который обычно является безопасным, нетоксичным и ни биологически, ни иным образом нежелательным, и включает носитель или эксципиент, который является приемлемым для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения человеком. Фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент, как используется в описании и формуле изобретения, включает один и больше чем один такой носитель или эксципиент.
Термины фармацевтически эффективное количество, терапевтически эффективное количество или терапевтически эффективная доза относятся к количеству соединения изобретения, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, который добивается исследователь, ветврач, врач или другой клиницист. Термин терапевтически эффективное количество включает то количество соединения, которое при введении является достаточным для предотвращения развития или облегчения в известной мере одного или нескольких симптомов состояния или нарушения, подлежащего лечению.
Терапевтически эффективное количество будет варьироваться в зависимости от соединения, нарушения или состояния и его серьезности и возраста, веса и т.д. подлежащего лечению млекопитающего.
Термин тромбоцит относится к мелким, неядерным, дискообразным клеткам, которые встречаются в плазме крови млекопитающих и которые обладают функциями, способствующими свертыванию крови.
Термины предотвращать, предотвращение, предупреждение и их грамматические вариации, использованный здесь, относятся к способу частичной или полной задержки или пресечения начала или рецидива расстройства или состояния и/или одного или нескольких его сопутствующих симптомов, или ограждения субъекта от приобретения или повторного приобретения расстройства или состояния, или снижения риска для субъекта приобретения или повторного приобретения расстройства или состояния или одного или нескольких его сопутствующих симптомов.
Термин реканализация относится к процессу восстановления течения или воссоединения прерванного канала тела, такого как кровеносный сосуд.
Термин рестеноз относится к повторному сужению или закупорке артерии в том же месте, где уже осуществлялось лечение, такое как ангиопластика или стенирование.
Выражение селективно или специфически, когда относится к связыванию с рецептором, относится к реакции связывания, решающим фактором протекания которой является присутствие рецептора, часто в виде неоднородной совокупности рецепторов и других биоагентов. Таким образом, при обозначенных условиях соединения связываются с отдельным рецептором по меньшей мере в два раза эффективнее, чем с фоном, и более типично более чем в 10-100 раз. Специфическое связывание соединения при таких условиях требует соединение, которое выбирают по его специфичности относительно отдельного рецептора. Например, небольшие органические молекулы могут быть скринированы с получением только тех соединений, которые специфически или селективно связываются с выбранным рецептором, а не с другими рецепторами или белками. Разнообразные форматы анализов можно использовать для выбора соединений, которые являются селективными для отдельного рецептора. Например, для выбора соединений, которые являются селективными для отдельного рецептора, обычно используют высокопроизводительный скрининг.
Использованный здесь термин серповидно-клеточная анемия относится к наследственному нарушению красных клеток крови, в которых обе аллели гемоглобина кодируют серповидный гемоглобиновый (8) белок, то есть 8/8 генотип. Присутствие аномального гемоглобина вызывает продуцирование клеток необыкновенной формы, которые в системе кровообращения не остаются жизнеспособными в течение обычного промежутка времени. Таким образом возникает анемия. Анемия состоит в уменьшении числа красных клеток крови и/или гемоглобина в крови. Термин серповидно-клеточное заболевание относится к наследственному нарушению красных клеток крови, в которых одна аллель гемоглобина кодирует серповидный гемоглобиновый (8) белок, а другая аллель кодирует другой необычный гемоглобиновый белок, такой как гемоглобин (8), (С), (Ό), (Е) и (βΤΙιαΙ). Примеры генотипов серповидноклеточного заболевания включают, без ограничения, 8/8, 8/С, 8/Ό, 8/Е, и 8/βΤΗαΙ генотипы. Наиболее общие типы серповидно-клеточного заболевания включают серповидно-клеточную анемию, гемоглобинопатию С, серповидную бета-плюс талассемию и серповидную бета-нуль талассемию. Термин субъект, определенный здесь, включает животных, таких как млекопитающие, включая, но не ограничиваясь перечисленным, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и т.п. В предпочтительных вариантах субъектом является человек.
Использованный здесь термин 8ук относится к селезеночной тирозинкиназе (ЕсГ8сс.| инв. № Р04з405) или ее варианту, который является способным опосредствовать клеточный ответ к Т-клеточным
- 19 019973 рецепторам ίη νίίτο или ίη νίνο, 8ук-варианты включают белки, по существу, гомологичные природной 8ук, то есть белки, имеющие один или несколько природных или неприродных аминокислотных делеций, инсерций или замен (например, 8ук производные, гомологи и фрагменты).
Аминокислотная последовательность 8ук варианта предпочтительно является по меньшей мере на около 80% идентичной природной 8ук, более предпочтительно идентичной по меньшей мере на около 90% и наиболее предпочтительно идентичной по меньшей мере на около 95%.
Термин 8ук-ингибитор относится к любому агенту, который ингибирует каталитическую активность селезеночной тирозинкиназы.
Термин тромбоз относится к блокировке или свертыванию крови в кровеносном сосуде, вызванном агрегацией клеток, что приводит к закупорке кровотока. Термин тромбоз относится к сгустку, который образуется внутри кровеносного сосуда.
Термины лечить, проводить лечение, лечение и их грамматические вариации, использованный здесь, включает частично или полностью задержку, облегчение, уменьшение или снижение интенсивности одного или нескольких сопутствующих симптомов расстройства или состояния и/или смягчение, уменьшение или воспрепятствование одному или нескольким причин расстройства или состояния.
Лечение в соответствии с изобретение можно осуществлять превентивно, профилактически, паллиативно или ремедиально.
Термин сосуд относится к любому каналу для переноса текучей среды, такому как артерия или вена. Например, кровеносный сосуд относится к любому из сосудов, через которые кровь циркулирует в теле. Просвет кровеносного сосуда относится к внутреннему открытому пространству или полости кровеносного сосуда.
2. Варианты осуществления изобретения.
а. Соединения.
Настоящее изобретение в одной группе вариантов обеспечивает соединение, которое имеет формулу (I)
или его таутомер либо его фармацевтически приемлемую соль, где Υ1 выбирают из группы, состоящей из
Ζ означает О или 8;
Ό1 выбирают из группы, состоящей из:
(a) фенила, замещенного группой, К5, где фенил является дополнительно необязательно замещенным 1-2 заместителями, К7а, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, гало, С1-8алкилсульфонила и гетероциклила;
К5 выбирают из группы, состоящей из:
(ί) гетероарила;
(ίί) гетероциклила;
(ίίί) С1-8алкилгетероциклила;
(ίν) фениленгетероарила;
(ν) фениленгетероциклила;
(νί) -Ь-фенила;
(νίί) -Ь-гетероциклил и (νίίί) ацилокси;
Ь выбирают из группы, состоящей из -СО-, -О-, -8О2-, -СОЫН- и -СОЫНСН2-;
каждый К5 является необязательно дополнительно замещенным 1 -2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, гидроксиС1-8алкила-, аминоС1-8алкила, С1-8алкиламино, С1-8алкилкарбонила, аминокарбонила, циано, гидрокси, оксо, гало, галоС1-8алкила, аминосульфонила, С3-8циклоалкила и арила;
(b) нафтила, замещенного заместителем, К7Ь, выбранным из группы, состоящей из галогена, С1-8алкилкарбонила, С1-8алкилсульфонила, аминосульфонила, гетероциклилкарбонила и аминокарбонила;
- 20 019973 (с) С^циклоалкила, необязательно замещенного посредством 1-2 заместителей, Я7с, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, гало, С1-8алкилсульфонила и гетероциклила;
(ά) гетероарила; необязательно замещенного посредством 1-2 заместителей, Я74, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-8алкила, амино, гидроксила, оксо, гало, С1-8алкокси, гидроксиС1-8алкила-, аминоС1-8алкила, С1-8алкилкарбонила, галоС1-8алкила, С3-8циклоалкила, С1-8аминоциклоалкила, аминоС1-8алкиленкарбонила, аминокарбонила, С1-8алкиленаминоС1-8алкиленкарбонила, С1-8алкоксиС1-8алкиленкарбонила, гидроксиС1-8алкиленкарбонила, гидроксиС1-8алкоксикарбонила, С1-8алкоксикарбониламино, арила, арилС1-8алкоксикарбониламино, С1-8алкилсульфонила, аминоС1-8алкиленсульфонила, аминосульфонила, С1-8алкиленаминоС1 -8алкиленсульфонила, С1 -8алкоксиС1 -8алкиленсульфонила, гидроксиС1 -8алкиленсульфонила, гидроксиС1-8алкоксисульфонила, аминосульфонила и С1-8алкилгетероциклила;
(е) гетероциклила; с 1-2 заместителями, Я7е, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, гало, С1-8алкилсульфонила и гетероциклила;
каждый Е1 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-8алкокси, С1-8алкцлгио, аминокарбонила, С1-8алкоксикарбонилС1-8алкилена, С1-8алкоксикарбонилС1-8С1-8алкокси, С1-8алкоксикарбониламино, оксо, гало, циано, галоС1-8алкила, галоС1-8алкокси, аминосульфонила, гетероарилсульфинила; амино, гидроксила, С1-8арилалкилена, фенила, аминоС1-8алкила, аминоС3-8циклоалкила, гетероциклила, гетероарила и гетероциклилС1-8алкцлена;
каждый Я1а, Я1Ь и Я1с независимо выбирают из группы, состоящей из Н, С1-8алкила, гцдроксиС1-8алкцла, С1-8галоалкила, амино, С1-8алкиламино, С1-8алкоксикарбониламиноС1-8алкцлена, С3-8циклоалкила, гетероарила, С1-8алкцлС3-8циклоалкцла, С1-8алкцлтиоС1-8алкцла, С1-8алкцлсульфонилС1-8алкцлена, аминокарбонила, С1-8алкоксиС1-8алкила, галоС1-8алкила, арила и гетероциклила; где арил необязательно замещен посредством гидроксила, С1-8алкокси, гало или галоС1-8алкила; или взятый вместе с Я3 и атомами, к которым они присоединены, образует С3-8ццклоалкцльное или гетероциклоалкильное кольцо;
Я2 выбирают из группы, состоящей из Н, амино, С1-8алкиламино, гидроксикарбониламино С1-8алкоксикарбониламино, арилС1-8алкоксикарбониламино и гидроксила;
Я3 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-8алкила, С1-8алкиламино, амино аминоС1-8алкила, карбокси, С1-8алкцламиноС1-8алкцла, С1-8алкоксиС1-8алкила, гцдроксиС1-8алкцла; карбоксиС1-8алкила, С3-8циклоалкилС1-8алкила, арилоксиС1-8алкила, арилС1-8алкила, гетероарилС1-8алкила, и гидроксиС1-8алкокси и гидроксиС1-8алкокси; или он может быть объединен с Я1с или Я4 и атомами, к которым они присоединены, с образованием С3-8 циклоалкильного или гетероциклильного кольца;
Я4 означает Н или алкил или может быть объединен с Я3 и атомами, к которым они присоединены, с образованием С3-8 циклоалкильного или гетероциклильного кольца;
нижний индекс п принимает значение 0, 1, 2, 3 или 4;
нижний индекс т означает целое число 1, 2 или 3 и волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы.
В одной группе вариантов Υ1 означает
В одной группе вариантов Υ1 означает
В одной группе вариантов Ζ означает О. В другой группе вариантов Ζ означает 8.
В одной группе вариантов Ό1 означает фенил.
В одной группе вариантов Я5 означает гетероарил. В другой группе вариантов Я5 означает гетероциклил. В другой группе вариантов Я5 означает С1-8алкилгетероциклил. В другой группе вариантов Я5 означает фениленгетероарил. В другой группе вариантов Я5 означает фениленгетероциклил. В другой группе вариантов Я5 означает -Ь-фенил. В другой группе вариантов Я5 означает -Ь-гетероциклил. В другой группе вариантов Я5 означает ацилокси.
В другой группе вариантов Ό1 означает нафтил.
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где Ό1 выбирают из группы, состоящей из
- 21 019973
где X означает галоген.
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где Ό1 выбирают из группы, состоящей из
В другой группе вариантов Ό1 означает С3-8циклоалкил. В другой группе вариантов Ό1 означает гетероарил. В другой группе вариантов Ό1 означает гетероциклил.
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, которое имеет формулу (I)
или его фармацевтически приемлемую соль, где Υ1 выбирают из группы, состоящей из
Ό1 выбирают из группы, состоящей из:
(a) фенила, замещенного гетероарильной группой В5, где фенил является дополнительно необязательно замещенным 1-2 заместителями, В7а, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, гало, С1-8алкилсульфонила и гетероциклила; и гетероарил является необязательно дополнительно замещенным 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, гидроксиС1-8алкила-, аминоС1-8алкила, С1-8алкилкарбонила, аминокарбонила, гидрокси, оксо, гало, галоС1-8алкила, аминосульфонила и С3-8циклоалкила;
(b) нафтила, замещенного заместителем, В7Ь, выбранным из группы, состоящей из С1-8алкилсульфонила, аминосульфонила, гетероциклилкарбонила и аминокарбонила;
(c) С3-8циклоалкила, необязательно замещенного посредством 1-2 заместителей, В7с, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, гало, С1-8алкилсульфонила и гетероциклила;
(ά) бициклического гетероарила; необязательно замещенного посредством 1-2 заместителей, В74, независимо выбранных из фуипьЕ состоящей из С1-8алкила, С1-8алкилкарбонила, аминоС1-8алкиленкарбонила, аминокарбонила, С1-8алкиленаминоС1-8алкиленкарбонила, С1-8алкоксиС1-8алкиленкарбонила, гидроксиС1-8алкиленкарбонила, гидроксиС1-8алкоксикарбонила, аминокарбонила, амино, С1-8алкоксикарбониламино, арилС18алкоксикарбониламино, гидроксила, С1-8алкокси, С1-8алкилсульфонила, аминоС1-8алкиленсульфонила, аминосульфонила, С1-8алкиленаминоС1-8алкиленсульфонила, С1-8алкоксиС1-8алкиленсульфонила, гидроксиС1-8алкиленсульфонила, гидроксиС1-8алкоксисульфонила, аминосульфонила, оксо, гало, фенил гетероциклила и С1-8алкилгетероциклила; и (е) гетероциклила с 1-2 заместителями, В7е, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, гало, С1-8алкилсульфонила и гетероциклила;
каждый Е1 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-8алкила, С^алкенила, С^алкинила, С1-8алкокси, С1-8алкилтио, аминокарбонила, С1-8алкоксикарбонилС1-8алкилена, С1-8алкоксикарбонилС1-8С1-8алкокси, С1-8алкоксикарбониламино, оксо, гало, циано, галоС1-8алкила, галоС1-8алкокси, аминосульфонила, гетероарилсульфинила; амино, гидроксила, С1-8арилалкилена, фенила, аминоС1-8алкила, аминоС3-8циклоалкила, гетероциклила, гетероарила и гетероциклилС1-8алкилена;
- 22 019973 каждый К1а, К1ъ и К1с независимо выбирают из группы, состоящей из Н, С1-8алкила, гидроксиС1-8алкила, амино, С1-8алкиламино, С1-8алкоксикарбониламиноС1-8алкилена, С3-8циклоалкила, гетероарила, С1-8алкилС3-8циклоалкила, С1-8алкилтиоС1-8алкила, С1-8алкилсульфонилС1-8алкилена, аминокарбонила, арила, и гетероциклила; где арил необязательно замещен посредством гидроксила, С1-8алкокси, гало или галоС1-8алкила; или взятый вместе с Κ3 и атомами, к которым они присоединены, образует С3-8циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;
Κ2 выбирают из группы, состоящей из Н, амино, арилС1-8алкоксикарбониламино и гидроксила;
Κ3 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-8алкила, С1-8алкиламино, амино С1-8алкиламиноС1-8алкила, С1-8алкоксиС1-8алкилена, гидроксиС1-8алкила и гидроксиС1-8алкокси; или он может быть объединен с К1с или Κ4 и атомами, к которым они присоединены, с образованием С3-8 циклоалкильного или гетероциклильного кольца;
Κ4 означает Н или алкил или может быть объединен с Κ3 и атомами, к которым они присоединены, с образованием С3-8 циклоалкильного или гетероциклильного кольца;
нижний индекс η принимает значение 0, 1, 2, 3 или 4;
нижний индекс т означает целое число 1, 2 или 3 и волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы.
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где Ό1 означает С3-8цикло алкил.
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где Ό1 выбирают из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где Ό1 означает гетероциклил.
Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, где любую из гетероциклильных групп формулы I выбирают из группы, состоящей из
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где гетероциклил выбирают из группы, состоящей из
Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, где гетероарильную группу соединения формулы I выбирают из группы, состоящей из
каждая из которых является необязательно замещенной 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, амино, гидроксила, оксо, гало, С1-8алкокси, гидроксиС1-8алкила-, аминоС1-8алкила, С1-8алкилкарбонила, галоС1-8алкила, С3-8циклоалкила, С1-8аминоциклоалкила, аминоС1-8алкиленкарбонила, аминокарбонила, С1-8алкиленаминоС1-8алкиленкарбонила, С1-8алкоксиС1-8алкиленкарбонила, гидроксиС1-8алкиленкарбонила, гидроксиС1-8алкоксикарбонила, С1-8алкоксикарбониламино, арила, арилС1-8алкоксикарбониламино, С1-8алкилсульфонила, аминоС1-8алкиленсульфонила, аминосульфонила, С1-8алкиленаминоС1-8алкиленсульфонила, С1-8алкоксиС1-8алкиленсульфонила, гидроксиС1-8алкиленсульфонила, гидроксиС1-8алкоксисульфонила, аминосульфонила и С1-8алкилгетероциклила.
Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, где гетероарильная группа соединения формулы I является полициклической гетероарильной группой, выбранной из груп
из С1-8алкила, С1-8алкилкарбонила, С1-8аминоциклоалкила, аминоС1-8алкиленкарбонила, аминокарбонила,
- 23 019973
С1 -8алкиленаминоС1 -8алкиленкарбонила, С1 -8алкоксиС1 -8алкиленкарбонила, гидроксиС1 -8алкиленкарбонила, гидроксиС1-8алкоксикарбонила, аминокарбонила, амино, С1-8алкоксикарбониламино, арила, арилС1-8алкоксикарбониламино, гидроксила, С!-8алкокси, С1-8алкилсульфонила, аминоС!-8алкиленсульфонила, аминосульфонила, С1-8алкиленаминоС1-8алкиленсульфонила, С1-8алкоксиС1-8алкиленсульфонила, гидроксиС1-8алкиленсульфонила, гидроксиС1-8алкоксисульфонила, аминосульфонила, оксо, гало, фенила и С1-8алкилгетероциклила; и волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы.
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где Ό1 означает бициклический гетероарил.
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где Ό1 выбирают из группы, состоящей из радикалов
необязательно замещенных 1-3 К?б заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкилкарбонила, аминоС^алкиленкарбонила, аминокарбонила, С1-8алкиленаминоС1-8алкиленкарбонила, С1-8алкоксиС1-8алкиленкарбонила, гидроксиС1-8алкиленкарбонила, гидроксиС1-8алкоксикарбонила, аминокарбонила, амино, С1-8алкоксикарбониламино, арилС1-8алкоксикарбониламино, гидроксила, С1-8алкокси,
С1-8алкилсульфонила, аминоС1-8алкиленсульфонила, аминосульфонила, С1-8алкиленаминоС1-8алкиленсульфонила, С1-8алкоксиС1-8алкиленсульфонила, гидроксиС1-8алкиленсульфонила, гидроксиС1-8алкоксисульфонила, аминосульфонила, оксо, гало, фенила и С1-8алкилгетероциклила; и волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы.
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где Ό1 выбирают из группы, состоящей из радикалов
и волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы.
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где Ό1 выбирают из группы, состоящей из
волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы.
- 24 019973
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где Ό1 выбирают из группы, состоящей из
волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы.
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где Я5 выбирают из группы, состоящей из
каждый из которых является необязательно замещенным 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, гидроксиС1-8алкила-, аминоС1-8алкила, С1-8алкилкарбонила, аминокарбонила, гидрокси, оксо, гало, галоС1-8алкила, аминосульфонила и С3-8циклоалкила. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где Я5 выбирают из группы, состоящей из
каждый из которых является необязательно замещенным 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, гидроксиС1-8алкила-, аминоС1-8алкила, С1-8алкилкарбонила, аминокарбонила, гидрокси, оксо, гало, галоС1-8алкила, аминосульфонила и С3-8циклоалкила.
- 25 019973
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где К5 выбирают из группы, состоящей из
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где каждый Е1 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-8алкила, гетероарила, гетероциклила, гало, С1-8алоалкила, С1-8алкокси, С1-8ацила, аминоС1-8алкила, аминосульфонила, С1-8алкилсульфонила и ациламино.
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где каждый Е1 независимо выбирают из группы, состоящей из
' С1 “О- СП Л В
НЦ с/ Е— С в другом варианте обеспечивает соединение, где каждый Е1 независимо оНастоящее изобретение выбирают из группы, состоящей из
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где К2 означает амино.
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где фрагмент
означает
νη2 где X и Υ, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из СН2, ΝΗ, NСΘСН3 и 8. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где фрагмент
выбирают из группы, состоящей из
- 26 019973
, , или ;
где каждый К8а и К8Ь независимо означает Н, гидроксил, гало или, если указанные радикалы находятся на расположенных рядом атомах углерода, то они могут быть объединены с атомами, к которым присоединены, с образованием конденсированного бензольного кольца; и каждый К9а и К9Ь независимо означает Н, гидроксил, гало или, если указанные радикалы находятся на расположенных рядом атомах углерода, то они могут быть объединены с атомами, к которым присоединены, с образованием конденсированного бензольного кольца; и волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы.
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где фрагмент
в2 означает
где каждый К8а и К8Ь независимо означает Н, или они могут быть объединены с атомами, к которым присоединены, с образованием конденсированного бензольного кольца; и каждый К9а и К9Ь независимо означает Н, или они могут быть объединены с атомами, к которым присоединены, с образованием конденсированного бензольного кольца; и волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы.
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где фрагмент
означает
ин2
к' νη2 или ;
где каждый К8а и К8Ь независимо означает Н, или они могут быть объединены с атомами, к которым присоединены, с образованием конденсированного бензольного кольца; и волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы.
Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, где фрагмент
означает
Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, где фрагмент
В2 означает
- 27 019973
Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, где
Я1с выбирают из группы, состоящей из С1-8алкила, гидроксиС1-8алкила, С1-8алкоксиС1-8алкила и галоС1-8алкила;
Я2 выбирают из группы, состоящей из Н, амино и С1-8алкиламино;
Я3 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-8алкила, С1-8алкиламино, аминоС1-8алкила, карбокси, аминоС1-8алкиламиноС1-8алкила, С1-8алкоксиС1-8алкила, гидроксиС1-8алкила, карбоксиС1-8алкила, С3-8циклоалкилС1-8алкила, арилоксиС1-8алкила, арилС1-8алкила, гетероарилС1-8алкила и гидроксиС1-8алкокси; или он может быть объединен с Я1с или Я4 и атомами, к которым они присоединены, с образованием С3-8циклоалкильного или гетероциклильного кольца;
Я4 означает Н или алкил или может быть объединен с Я3 и атомами, к которым они присоединены, с образованием С3-8 циклоалкильного или гетероциклильного кольца.
Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, которое имеет формулу
где каждый X и Υ независимо выбирают из группы, состоящей из СН2, ΝΗ, ΝΟΌΟΉ3 и 8.
Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, которое имеет формулу
Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, которое имеет формулу
где каждый X и Υ независимо выбирают из группы, состоящей из СН2, ΝΗ, NСОСΗ3 и 8.
Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, которое имеет формулу
Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, которое имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из
- 28 019973
Настоящее изобретение мулу другой группе вариантов обеспечивает соединение, которое имеет фор-
Настоящее изобретение мулу
другой группе вариантов обеспечивает соединение, которое имеет форНастоящее изобретение
другой группе вариантов обеспечивает соединение, которое имеет формулу
где каждый X и Υ независимо выбирают из группы, состоящей из СН2, ΝΗ, КСОСНэ и 8.
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, выбранное из группы, состоящей из
- 29 019973
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, выбранное из группы, состоящей из
- 30 019973
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, которое имеет формулу
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, которое имеет формулу Χ'Ν
Ν-Ν
νη2
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, которое имеет формулу
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, выбранное из группы, состоящей из
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где фрагмент
и волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы.
Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, которое имеет формулу
- 31 019973
Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, которое мулу имеет фор-
Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, которое мулу, выбранную из группы, состоящей из имеет фор-
Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, которое мулу имеет фор-
Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, которое имеет формулу
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где Н1а выбирают из группы, состоящей из С1-8алкила, гидроксилС1-8алкила, С3-8циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила.
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где Н1а выбирают из группы, состоящей из С1-8алкила, С3-8циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила.
Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, где фрагмент выбирают из группы, состоящей из
Р2
- 32 019973
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, которое имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из формул 11а-11с
или его фармацевтически приемлемую соль, где Е2а выбирают из группы, состоящей из С1-8алкокси, С1-8алкилС3-8циклоалкилкарбониламино, С1-8алкоксиС1-8алкиленкарбониламино-, С!-8алкоксикарбониламино и С1-8алкилкарбониламино;
Я3 выбирают из группы, состоящей из Н, гало, С1-8алкила и С1-8алкокси;
Я4 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-8алкила и С1-8алкоксиС1-8алкилена.
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, которое имеет формулу (1И)
или его фармацевтически приемлемую соль, где Я3 означает Н или С1-8алкил.
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, которое имеет формулу
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, которое имеет формулу (11е)
где Ό2 означает бициклическую арильную группу.
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где Ό2 означает нафтил, необязательно замещенный посредством 1-2 заместителей, Е2Ь, независимо выбранных из группы, состоящей из гало, С1-8алкокси и С1-8алкиламинокарбонила.
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где Ό2 означает
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где Ό2 означает
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где Ό2 выбирают из группы, состоящей из
и волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы.
- 33 019973
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, которое имеет формулу
н νη2
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, которое имеет структуру, рассмотренную в примерах.
Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, которое имеет структуру, рассмотренную в таблицах.
Следует понимать, что в другой группе вариантов любой из вышеупомянутых вариантов можно также объединять с другими вариантами, перечисленными здесь, с образованием иных вариантов осуществления изобретения.
b. Способы синтеза.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены с помощью известных методик органического синтеза, включая способы, описанные более детально в примерах. В общем, соединения вышеуказанной структуры (I) могут быть получены согласно следующей фиг. 3, где все заместители, если не указано иное, принимают значения согласно вышеприведенному определению. Соединения, которые имеют формулу I, могут быть получены в соответствии с фиг. 3. Карбоновую кислоту 1.1 превращают в хлорангидрид кислоты 1.2 посредством одностадийной методики путем обработки хлорирующим агентом, таким как тионилхлорид, и затем осуществляют эстерификацию спиртом, таким как этанол, с образованием соединения 1.3, используя условия, подобно описанным ниже. Сложный эфир 1.3 дихлорируют хлорирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора. Селективное замещение группы 4-хлор в 2,4дихлорпиримидине с помощью соответствующего амина, такого как Ε'-β'-Ν^ (доступный для приобретения или синтезированный с использованием способов, известных специалисту из уровня техники), в основных условиях, таких как использование диизопропиламина (ΌΙΑ), обеспечивает соединения формулы 1.5. Последующий гидролиз сложного эфира, замещение второй хлор-группы с помощью ЕЭС и обработка аммиаком дает соединение 1.7. Бензотриазолиловый простой эфир - соединение 1.7 также может быть получен прямым путем. Замещение бензотриазолиловой простоэфирной группы соответствующим амином, таким как Υ'-ΝΗ; (доступный для приобретения или синтезированный, с использованием способов, известных специалисту из уровня техники), дает целевой продукт I, где Е1-Э1 и Υ1 принимают определенные ранее значения.
Специалист в данной области техники осознает, что в определенных вариантах осуществления соединения структуры (I), когда Е1-Э1 или Υ1 включают концевой гетероатом, может быть полезным при синтезе использовать стратегию защитных групп. Защитная группа может быть удалена с использованием способов, известных специалисту в данной области техники, с получением соединения структуры (1). Соединения настоящего изобретения обычно могут использоваться в виде свободных оснований. Альтернативно, соединения данного изобретения могут использоваться в виде соли присоединения кислоты, как описано ниже.
c. Ингибирование киназы 8ук.
Активность определенных соединений в качестве ингибитора 8ук-киназы можно оценить ίη νίΐτο или ίη νίνο. В некоторых вариантах осуществления активность определенного соединения можно тестировать в клеточном анализе. Селективность также можно было бы установить в биохимических анализах с изолированными киназами.
Подобный тип анализов можно использовать для оценки 1АК-киназной ингибирующей активности и для определения уровня селективности отдельного соединения к 8ук-киназе. Одним из возможных анализов для определения такого ингибирования является детектирование действия соединений настоящего изобретения на повышающую регуляцию нижележащих генных продуктов. В анализе КаиюНЕТ, В-клетки стимулируют цитокин интерлейкина-4 (ГЕ-4), что приводит к активированию 1АК/81а1 пути через фосфорилирование 1АК семейства киназ, 1АК1 и 1АК3, которые, в свою очередь, фосфорилируют и активируют фактор транскрипции 8ТАТ-6. Один из генов, повышающе регулируемый посредством активированного 8ТАТ-6, представляет собой низкоафинный IдЕ рецептор, ΟΌ23. Для изучения действия ингибиторов (например, 2,4-замещенных пиримидиндиаминовых соединений, описанных здесь) на 1АК1 и 1АК3 киназы, Катο8 В-клетки человека стимулируют [И-4 человека. Через 10' после стимуляции клетки подвергают внутриклеточной проточной цитометрии для измерения степени фосфорилирования 8ТАТ-6. Через 20-24 ч после стимуляции клетки окрашивают для определения повышающей регуляции ΟΌ23 и анализируют, используя проточную цитометрию. Снижение количества фосфорилированного 8ТАТ-6 и/или ΟΌ23 на клеточной поверхности в сравнении с контрольными условиями показывает, что тестируемое соединение активно ингибирует 1АК-киназный путь. Кроме того, [Ц-6 стимуляция Катο8 Вклетки индуцирует 1АК§ 1, 2 и Тук2, что приводит к 81а!-3 и Егк фосфорилированию. Через 10' после стимуляции клетки подвергают внутриклеточной проточной цитометрии для измерения способности
- 34 019973 соединения ингибировать эти случаи фосфорилирования. Чтобы конкретно измерить активность 1АК2, используют линию клеток Се118епзог 1гП-Ь1а НЕЙ, экспрессирующую бета-лактамазный ген-репортер, контролируемый 81а15 (1пуйтодеп, Карлсбад, Калифорния). Эти клетки экспрессируют конститутивно активный 1АК2 мутант (1АК2У617Е), найденный, как и следовало ожидать, в миелопролиферативных неоплазмах (Соп8!апйпе8си, 8., и др., Ттепбз ВюсНет. 8с1., 2008; 33:122-31). Уменьшение количества экспрессии бета-лактамазного гена-репортера используют мерой 1АК2 ингибирующей активности соединения.
Кроме того, активность соединений изобретения можно характеризовать с помощью анализа действия соединений настоящего изобретения, описанных здесь, на А549 эпителиальные клетки легкого и И937 клетки. А549 эпителиальные клетки легкого и И937 клетки повышающе регулируют 1САМ-1 (ΟΌ54) поверхностную экспрессию в ответ на разные стимулы. Следовательно, используя 1САМ-1 экспрессию в качестве индикатора, действия тестируемых соединений на разные сигнальные пути можно оценивать в таком же типе клеток. Стимуляция 1Й-1 β через ΙΗ-1β рецептор активирует ТВАЕб/ΝΕκΒ путь, что приводит к повышающей регуляции 1САМ-1. ГЕИ.гамма индуцирует 1САМ-1 повышающую регуляцию через активирование 1АК1/1АК2 пути. Повышающая регуляция 1САМ-1 может быть измерена количественно с помощью проточной цитометрии через кривую дозы соединения, а значения ЕС50 подсчитаны.
Кроме того, активность соединений изобретения можно характеризовать с помощью анализа действия соединений настоящего изобретения, описанных здесь, на А549 эпителиальные клетки легкого и И937 клетки. А549 эпителиальные клетки легкого и И937 клетки повышающе регулируют 1САМ-1 (ΟΌ54) поверхностную экспрессию в ответ на разные стимулы. Следовательно, используя 1САМ-1 экспрессию в качестве индикатора, действия тестируемых соединений на разные сигнальные пути можно оценивать в таком же типе клеток. Стимуляция ΙΗ-1β через ΙΗ-1β рецептор активирует ТВАЕб/ΝΕκΒ путь, что приводит к повышающей регуляции 1САМ-1. ГЕИ.гамма индуцирует 1САМ-1 повышающую регуляцию через активирование 1АК1/1АК2 пути. Повышающая регуляция 1САМ-1 может быть измерена количественно с помощью проточной цитометрии через кривую дозы соединения, а значения ЕС50 подсчитаны. Иллюстративные анализы этого типа описываются более подробно в примерах.
Активные соединения, описанные здесь, обычно ингибируют 1АК-киназный путь, как измерено в описанных здесь анализах, с 1С50 в диапазоне около 1 мМ или менее. Несомненно, специалисты в данной области поймут, что соединения, которые демонстрируют более низкие значения 1С50 (приблизительно, например, 100, 75, 50, 40, 30, 20, 15, 10, 5, 1 мкМ, 500, 100, 10, 1 нМ или даже ниже) могут быть особенно пригодными для терапевтических применений. В случаях, где желательна специфическая активность к отдельному типу клеток, соединение можно анализировать на активность с целевым типом клеток и проводить контрскрининг на отсутствие активности против других клеточных типов. Целевой уровень инертности в таких контрскринингах или целевое отношение активности к инертности может варьироваться для разных ситуаций и может быть выбран пользователем.
Активные соединения также типично ингибируют 1Й-4 стимулированную экспрессию ΟΌ23 в Вклетках с 1С50 в диапазоне около 20 мкМ или менее, типично в диапазоне около 10, 1 мкМ, 500, 100, 10, 1 нМ или даже ниже. Пригодными анализами, которые можно использовать, являются анализы, описанные в примерах Анализ линии В-клеток Ватоз, стимулированных 1Й-4. В определенных вариантах активные соединения настоящего изобретения в анализах, описанных в примерах, имеют 1С50 меньше чем или равную 5 мкМ, больше чем 5 мкМ, но меньше чем 20 мкМ, больше чем 20 мкМ или больше чем 20 мкМ, но меньше чем 50 мкМ. Активные соединения также типично ингибируют экспрессию 1САМ1 (СИ54), индуцированную ГЕИ.гамма, воздействием в И937 или А549 клетках с 1С50 в диапазоне около 20 мкМ или менее, типично в диапазоне около 10, 1 мкМ, 500, 100, 10, 1 нМ или даже ниже. 1С50 относительно экспрессии 1САМ (СИ54) в ГЕИ.гамма, стимулированных клетках можно определять в функциональном клеточном анализе с изолированной А549 или И937 линией клеток. Пригодными анализами, которые можно использовать, являются анализы, описанные в примерах А549 Эпителиальная линия, стимулированная ΙΕΝ© и И937 1ЕИ.гамма. 1САМ1 ЕАС8 анализ соответственно. В определенных вариантах активные соединения настоящего изобретения в анализах, описанных в примерах, имеют 1С50 меньше чем или равную 20 мкМ, больше чем 20 мкМ или больше чем 20, но меньше чем 50 мкМ.
ά. Композиции и способы введения.
Настоящее изобретение далее обеспечивает композиции, включающие одно или несколько соединений формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Чрезвычайно выгодно, что соединения формулы (Ι) в данном изобретении могут быть дериватизированы по функциональным группам с обеспечением пролекарственных производных, которые способны превращаться назад в исходные соединения ш у1уо. Примеры таких пролекарств включают физиологически приемлемые и метаболически нестабильные сложноэфирные производные, такие как метоксиметиловые сложные эфиры, метилтиометиловые сложные эфиры или пивалоилоксиметиловые сложные эфиры, производные от гидроксильной группы соединения, или производные с карбамоильным фрагментом, производные от аминогруппы соединения. Кро
- 35 019973 ме того, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений формулы (I), подобные метаболически нестабильным сложным эфирам или карбаматам, которые способны продуцировать исходные соединения формулы (I) ίη νίνο, находятся в рамках данного изобретения.
Использованный здесь термин фармацевтически приемлемые соли относится к любой соли присоединения кислоты или основания, чьи противоионы являются нетоксичными для пациента в фармацевтических дозах указанной соли. Масса фармацевтически приемлемых солей хорошо известна в области фармацевтики. Если фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения используют в этих композициях, то соли предпочтительно являются производными от неорганический или органический кислоты и основания. Среди таких солей можно назвать следующие: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, ундеканоат, гидрогалогениды (например, гидрохлориды и гидробромиды), сульфаты, фосфаты, нитраты, сульфаматы, малонаты, салицилаты, метилен-бис-Ь-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, этансульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания включают, без ограничения, производные оснований щелочных или щелочноземельных металлов или общепринятых органических оснований, таких как триэтиламин, пиридин, пиперидин, морфолин, Ν-метилморфолин, соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли органических оснований, такие как дициклогексиламиновые соли, Ν-метил-Э-глюкаминовые соли, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин, и прочие.
Кроме того, группы, содержащие основной азот, могут быть кватернизированы агентами, подобными низшим алкилгалогенидам, таким как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды; аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенэтилбромиды и другие. Таким образом, получают водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.
Соединения, используемые в композициях и способах данного изобретения, также могут быть модифицированы путем дополнения соответствующей функциональностью для усиления селективных биологических свойств. Такие модификации известны в данной области техники и включают модификации, которые увеличивают биологическую проницаемость в данной биологической системе (такой как кровь, лимфатическая система, центральная нервная система и т.д.), увеличивают пероральную доступность, увеличивают растворимость, делая возможным введение путем инъекции, изменяют метаболизм и изменяют скорость экскреции. Фармацевтические композиции изобретения могут быть приготовлены с помощью способов, хорошо известных в данной области техники, таких как, среди прочего, общепринятые процессы гранулирования, смешивания, растворения, инкапсулирования, лиофилизации или эмульгирования. Композиции могут быть приготовлены в различных формах, включая гранулы, осадки или частицы, порошки, включая высушенные с помощью сублимации, ротационной сушилки или распыления порошки, аморфные порошки, таблетки, капсулы, сиропы, суппозитории, формы для инъекции, эмульсии, эликсиры, суспензии или растворы. Составы необязательно могут содержать стабилизаторы, рН модификаторы, поверхностно-активные вещества, модификаторы бионакопления и их комбинации.
Термин единичная лекарственная форма относится к физически отдельным единицам, пригодным в качестве однократного дозирования субъектам-людям и другим млекопитающим, каждая единица содержит заранее установленное количество лекарственного препарата, рассчитанное на то, чтобы привести к целевому проявлению, быть переносимым и/или вызвать терапевтические эффекты, совместно с подходящим фармацевтическим эксципиентом (например, в ампуле). Кроме того, могут быть приготовлены более концентрированные композиции, из которых затем могут быть приготовлены более разбавленные единичные лекарственные композиции. Более концентрированные композиции, таким образом, будут содержать, по существу, больше чем, например, по меньшей мере в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более раз количество одного или нескольких 8ук-ингибиторов.
Способы приготовления таких лекарственных форм известны специалистам в данной области техники (см., например, КетшдФп'к Рйагтасеийса1 8с1снсск. 18-е изд., Маск РиЫБЫпд Со., Истон, Пенсильвания (1990)). Кроме того, фармацевтически приемлемые соли 8ук-ингибиторов настоящего изобретения (например, соли присоединения кислоты) могут быть получены и включены в композиции с использованием стандартных методик, известных специалистам в области синтетической органической химии и описанных, например, в издании I. Магсй, Абхапсеб Огдашс СНетЩгу: Кеасйопк, МесНапЕтк апб 81гнс!иге, 4-е изд. (Нью-Йорк: ^ПеуЛШегааепсе, 1992).
Композиции типично включают общепринятый фармацевтический носитель или эксципиент и могут, кроме того, включать другие лекарственные препараты, носители, адъюванты, разбавители, усилители проницаемости в ткани, солюбилизаторы и т.п. Предпочтительно композиция должна содержать от
- 36 019973 приблизительно 0.01 до приблизительно 90%, предпочтительно от приблизительно 0.1 до приблизительно 75%, более предпочтительно от приблизительно 0.1 до приблизительно 50%, еще более предпочтительно от приблизительно 0.1 до 10 мас.% одного или нескольких 8ук-ингибиторов с остатком, состоящим из пригодных фармацевтических носителей и/или эксципиентов. Соответствующие эксципиенты могут быть приспособлены к каждой отдельной композиции и пути введения с помощью способов, хорошо известных в уровне техники, например из ЯеттдФп'к Рйагтасеийса1 8с1епсе5, кирга. Фармацевтически приемлемые носители, которые можно использовать в этих композициях, включают ионообменные смолы, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, неполные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, вторичный кислый фосфат натрия, вторичный кислый фосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремнезем, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блокполимеры, полиэтиленгликоль и шерстяной жир. Примеры пригодных эксципиентов включают, но не ограничиваются перечисленным, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, раствор соли, сиропы, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и полиакриловые кислоты, такие как Карбополы. Кроме того, композиции могут включают замасливатели, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие вещества; эмульгирующие агенты; суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил-, этил- и пропилгидроксибензоаты; регуляторы рН, такие как неорганические и органические кислоты и основания; подсластители и ароматизирующие вещества.
Введение композиции, включающей один или несколько 8ук-ингибиторов с одним или несколькими пригодными фармацевтическими эксципиентами, с преимуществом можно осуществить с помощью любого из общепринятых методов введения. Таким образом, введение может представлять собой, например, пероральное, местное, внутривенное, подкожное, чрескожное, трансдермальное, внутримышечное, внутрисуставное, парентеральное, внутриартериальное, внутрикожное, внутрижелудочковое, внутричерепное, внутрибрюшинное введение, введение внутрь пораженных тканей, интраназальное, ректальное, вагинальное введение, введение путем ингаляции или через имплантируемый резервуар. Использованный здесь термин парентеральный включает подкожное, внутривенное, внутримышечное, внутрисуставное, внутрисиновиальное, надчревное, интратекальное, внутрипеченочное введение, введение внутрь пораженных тканей и внутричерепные инъекции, или методики вливания. Предпочтительно композиции вводят перорально или внутривенно. Составы изобретения могут предназначаться для осуществления кратковременного действия, быстрого действия или длительного действия. Более того, соединения предпочтительно можно вводить местными, а не системными методами, такими как введение (например, инъекция), поскольку местное введение обеспечивает длительное высвобождение состава. В соответствии с типичным вариантом композиции данного изобретения составлены для фармацевтического введения млекопитающему, предпочтительно человеку.
Композиции настоящего изобретения, содержащие один или несколько 8ук-ингибиторов, могут быть введены неоднократно, например по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или большее количество раз, или композиции могут быть введены путем непрерывного вливания. Пригодные места введения включают, но не ограничиваются перечисленным, кожу, бронхиальный участок, желудочно-кишечный тракт, анальный, вагинальный участки, глаза и ухо. Составы можно брать в форме твердого, полутвердого вещества, лиофилизированного порошка или жидких дозированных форм, таких как, например, таблетки, пилюли, капсулы, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, суппозитории, удерживающие клизмы, кремы, мази, лосьоны, гели, аэрозоли или т.п., предпочтительно в единичных лекарственных формах, пригодных для простого введения точных дозировок.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут находиться в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая таблетки, капсулы, облатки, эмульсии, суспензии, растворы, сиропы, эликсиры, спреи, болюсы, пастилки, порошки, гранулы и составы с замедленным высвобождением. Пригодные эксципиенты для перорального введения включают фармацевтические категории маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарина натрия, талька, целлюлозы, глюкозы, желатина, сахарозы, карбоната магния и т.п. В случае таблетки для перорального применения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также типично добавляют замасливатели, такие как стеарат магния. Для инкапсулированной формы пригодные разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Когда водные суспензии необходимы для перорального применения, активный ингредиент комбинируют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При необходимости, также могут быть добавлены определенные подсластители, ароматизирующие вещества или красители.
В некоторых вариантах осуществления композиции берут в форме пилюли, таблетки или капсулы, и таким образом композиция может содержать, наряду с одним или несколькими 8ук-ингибиторами, разбавитель, такой как лактоза, сахароза, дикальций фосфат и т.п.; агент, вызывающий дезинтеграцию, такой как крахмал или его производные; смазывающее вещество, такое как стеарат магния и т.п.; и/или
- 37 019973 связующее вещество, такое как крахмал, гуммиарабик, поливинилпирролидон, желатин, целлюлоза и ее производные. Таблетка может быть изготовлена путем какого-либо процесса прессовки или литья, известного специалисту в данной области техники. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящей машине 8ук-ингибиторов в сыпучей форме, например порошка или гранул, необязательно смешанных с вспомогательными ингредиентами, например связующими веществами, смазочными веществами, разбавителями, агентами, вызывающими дезинтеграцию, или диспергирующими веществами. Литые таблетки могут быть получены литьем на подходящей машине смеси порошкообразных 8ук-ингибиторов с каким-либо пригодным носителем.
Альтернативно, фармацевтические композиции данного изобретения могут находиться в виде суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания агента с подходящим эксципиентом, не вызывающим раздражение, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают какао-масло, пчелиный воск, полиэтиленгликоль (ПЕГ), твердый жир и/или гидрированный кокоглицерид. Композиции, пригодные для ректального введения, могут также включать единицу в виде ректальной клизмы, содержащей один или несколько 8ук-ингибиторов и фармацевтически-приемлемые наполнители (например, 50% водный этанол или водный раствор соли), которые являются физиологически совместимыми с прямой кишкой и/или толстой кишкой. Единица ректальной клизмы содержит подающий наконечник, защищенный инертным покрытием, предпочтительно включающим полиэтилен, смазанный смазывающим веществом, таким как белый вазелин, и предпочтительно защищенный с помощью проточного клапана для предотвращения обратного течения дозированной смеси. Единица ректальной клизмы также имеет достаточную длину, предпочтительно два дюйма, подлежащей введению в толстую кишку через анальное отверстие.
Жидкие композиции могут быть приготовлены путем растворения или диспергирования одного или нескольких 8ук-ингибиторов и необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых адъювантов в носителе, таком как, например, водный раствор соли, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и т.п., с образованием раствора или суспензии, например, для перорального, местного или внутривенного введения. Фармацевтические составы могут быть получены в виде жидких суспензий или растворов с использованием стерильной жидкости, такой как масло, вода, спирт и их комбинации. Фармацевтически пригодные поверхностно-активные вещества, суспендирующие агенты или эмульгирующие агенты могут быть добавлены в составы для перорального или парентерального введения. Суспензии могут включают масла, такие как арахисовое масло, сезамовое масло, хлопковое масло, кукурузное масло и оливковое масло. Суспензионный препарат также может содержать сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, глицериды жирных кислот и ацетилированные глицериды жирных кислот. Суспензионные составы могут включать спирты, такие как этанол, изопропиловый спирт, гексадециловый спирт, глицерин и пропиленгликоль. Простые эфиры, такие как поли(этиленгликоль), углеводороды нефти, такие как минеральное масло и вазелин, и воду также можно использовать в суспензионных препаратах.
Фармацевтические композиции данного изобретения также могут находиться в форме для местного введения, в особенности когда цель лечения включает участки или органы, легкодоступные путем местного применения, включая болезни глаз, кожи или нижнего кишечного тракта. Пригодные составы местного применения быстро приготовляются для каждого из этих участков или органов. Для местного введения композиция, содержащая один или несколько 8ук-ингибиторов, может находиться в виде эмульсий, лосьонов, гелей, пен, кремов, гелей, растворов, суспензий, мазей и трансдермальных пластырей.
Местное применение для нижнего кишечного тракта можно осуществлять посредством препарата ректального суппозитория (см. выше) или подходящего препарата клизмы. Также можно использовать местно трансдермальные пластыри. Для местных применений фармацевтические композиции могут быть составлены в подходящую мазь, содержащую активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного введения соединений данного изобретения включают, но не ограничиваются перечисленным, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленовое, полиоксипропиленовое соединение, эмульгированный воск и воду. Альтернативно, фармацевтические композиции могут быть составлены в подходящий лосьон или крем, содержащий активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Пригодные носители включают минеральное масло, моностеарат сорбита, полисорбат 60, цетиловые сложные эфиры, воск, цетиловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Фармацевтические композиции данного изобретения также могут быть введены с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Для доставки путем ингаляции композиции можно доставлять в виде сухого порошка или в жидкой форме через распылитель. Такие композиции получают в соответствии с технологией, известной в области фармацевтических препаратов, и могут быть получены в виде растворов в растворе соли с использованием бензилового спирта или других пригодных консервантов, промоторов абсорбции для увеличения биодоступности, фторуглеродов и/или других общепринятых солюбилизирующих или диспергирующих веществ. Для офтальмологического применения фармацевтические ком
- 38 019973 позиции могут быть составлены в виде микронизированной суспензии в изотоническом, рН отрегулированном стерильном растворе соли или предпочтительно в виде растворов в изотоническом, рН отрегулированном стерильном раствор соли, либо с, либо без консерванта, такого как хлорид бензилалкония. Альтернативно, для офтальмологических применений фармацевтические композиции могут быть составлены в мази, такие как вазелин.
Для парентерального введения композиции могут находиться в виде стерильных инъецируемых растворов и стерильных упакованных порошков. Предпочтительно инъецируемые растворы составляют при рН от приблизительно 4.5 до приблизительно 7.5.
Стерильные инъецируемые формы композиций данного изобретения могут быть водными или масляными суспензиями. Эти суспензии могут быть составлены в соответствии с технологией, известной в данной области техники, используя пригодные диспергирующие или смачивающие вещества и суспендирующие агенты. Стерильным инъецируемым препаратом также может быть стерильный инъецируемый раствор или суспензия в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно использовать для данной цели, присутствуют вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильными, нелетучими маслами являются общеиспользуемые в качестве растворителя или суспендирующей среды масла. Для этой цели могут использоваться любые легкие нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, также как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в особенности в форме своих полиоксиэтилированных производных, являются пригодными при приготовлении инъецируемых форм. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спирт - разбавитель или дисперсант, такой как карбоксиметилцеллюлоза или подобные диспергирующие вещества, которые широко применяются при приготовлении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие широко применяемые поверхностно-активные вещества, такие как Т\уееп5, Зрапк и другие эмульгирующие агенты или усилители бионакопления, которые широко применяются при изготовлении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также можно использовать с целью приготовления препарата. Соединения могут быть составлены для парентерального введения путем инъекции, например посредством болюсной инъекции или непрерывного вливания. Единичная лекарственная форма для инъекций может находиться в ампуле или в многодозовых контейнерах.
Композиции настоящего изобретения также могут быть обеспечены в лиофилизированной форме. Такие композиции могут включать буфер, например бикарбонат, для восстановления перед введением, или буфер может быть включен в лиофилизированную композицию для восстановления, например, с помощью воды. Лиофилизированная композиция может дополнительно включать подходящий вазоконстриктор, например эпинефрин. Лиофилизированную композицию можно обеспечить в шприце, необязательно упакованном в комбинации с буфером для восстановления, так что восстановленную композицию можно непосредственно вводить пациенту.
Любые вышеприведенные лекарственные формы, содержащие эффективные количества, находятся в рамках стандартного экспериментирования и в рамках изобретения. Терапевтически эффективная доза может изменяться в зависимости от пути введения и лекарственной формы. Типичное соединение или соединения изобретения являются препаратом, который демонстрирует высокий терапевтический индекс. Терапевтический индекс представляет собой дозовое отношение между токсическим и терапевтический действием, которое можно представить в виде отношения между ΕΌ50 и ЕЭ50. ЬП50 означает дозу, летальную для 50% популяции, а ЕЭ50 означает дозу, терапевтически эффективную для 50% популяции. ЬП50 и ЕО50 определяют с помощью стандартных фармацевтических процедур в культурах клеток животных или на подопытных животных.
Кроме типичных лекарственных форм, описанных выше, другие фармацевтически приемлемые эксципиенты и носители и лекарственные формы, общеизвестные специалистам в данной области техники, включены в изобретение. Должно быть понятно, что конкретная дозировка и схема лечения для какого-либо отдельного пациента будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретно используемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента, время введения, скорость экскреции, комбинации лекарственных препаратов, мнения проводящего лечение врача и серьезности отдельного заболевания, подлежащего лечению. Количество активного(-ых) ингредиента(-ов) также будет зависеть от конкретно используемого в композиции соединения и в случае присутствия других терапевтических средств.
е. Способы применения.
Изобретение обеспечивает способы ингибирования или понижения активности 8ук, а также лечения или улучшения 8ук-связанных положения, симптома, состояния, расстройства или заболевания у пациентов, нуждающихся в этом (например, у человека или животного, не являющегося человеком). В одном варианте осуществления 8ук-связанное положение, симптом, состояние, расстройство или заболевание является опосредованным, по меньшей мере частично, 8ук-киназной активностью. В более специфических вариантах настоящее изобретение обеспечивает способ лечения состояния или нарушения,
- 39 019973 опосредованного, по меньшей мере частично, 8ук-киназной активностью, которое представляет собой сердечно-сосудистое заболевание, воспалительное заболевание или аутоиммунную болезнь. В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает способы предотвращения или лечения состояния у млекопитающих, характеризующегося нежелательным тромбозом, включающие стадию введения млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. Такие состояния включают, но не ограничиваются перечисленным, рестеноз, острый коронарный синдромом, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, рефрактерную стенокардию, окклюзивный коронарный тромбоз, случающийся после тромболитической терапии или после коронарной ангиопластики, тромботически опосредованный цереброваскулярный синдром, эмболический инсульт, тромботический инсульт, преходящие ишемические нарушения мозгового кровообращения, тромбоз вен, тромбоз глубоких вен, эмболию сосудов легких, коагулопатию, генерализованный тромбогеморрагический синдром, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, облитерирующий тромбангиит, тромботическое заболевание, связанное с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, тромботические осложнения, связанные с искусственным кровообращением, тромботические осложнения, связанные с применением инструментария, такого как используемый при сердечной или другой интраваскулярной катетеризации, внутриаортальный баллон-насос, коронарный стент или сердечный клапан, состояния, требующие установки протезных приспособлений, и т.п.
В дальнейшем варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения тромбоза, иммунной тромбоцитарной пурпуры, гепарин-индуцированной тромбоцитопении, дилатационной кардиомиопатии, серповидно-клеточного заболевания, атеросклероза, инфаркта миокарда, васкулярного воспаления, нестабильной стенокардии или острых коронарных синдромов.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения аллергии, астмы, ревматоидного артрита, опосредованного В-клетками заболевания, такого как неходжкинская лимфома, антифосфолипидного синдрома, волчанки, псориаза, рассеянного склероза, терминальной стадии почечной недостаточности или хронического лимфоцитарного лейкоза.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения гемолитической анемии или иммунной тромбоцитопенической пурпуры. Соединения, описанные здесь, также являются эффективными и/или селективными ингибиторами .ТАК-киназ. В качестве результата этой активности соединения можно использовать в разнообразных 1и νίΙΐΌ, 1и у1уо и ех у1уо средах для регулирования или ингибирования .ТАК-киназной активности, каскадов передачи сигналов, в которых играют роль .ТАК-киназы, и биологических реакций, осуществляемых такими каскадами передачи сигналов. Например, в одном варианте осуществления соединения можно использовать для ингибирования .ТАКкиназы, либо 1и уйго или 1и у1уо, в фактически любом типе клеток, экспрессирующих .ТАК-киназу, например в гематопоэтических клетках, в которых, например, преимущественно экспрессируется 1АК3. Они также могут использоваться для регулирования каскадов сигнальной трансдукции, в которых играют роль .ТАК-киназы, особенно 1АК3. Такие .ТАК-зависимые каскады сигнальной трансдукции включают, но не ограничиваются перечисленным, каскады передачи сигналов цитокиновых рецепторов, которые вовлекают общую гамма цепь, такие как, например, каскады передачи сигналов 1Б-4, 1Б-7, 1Б-5, 1Б-9, ГБ-15 и 1Б-21 или 1Б-2, 1Б-4, 1Б-7, ГБ-9, 1Б-15 и 1Б-21 рецепторов. Соединения также можно использовать 1и уйго или 1и у1уо для регулирования и, в частности, для ингибирования клеточных или биологических реакций, находящихся под влиянием таких .ТАК-зависимых каскадов сигнальной трансдукции. Такие клеточные или биологические реакции включают, но не ограничиваются перечисленным, 1Б-4/гатоз СБ23 повышающую регуляцию и ГБ-2 опосредованную Т-клетками пролиферацию. Существенно, что соединения можно использовать для ингибирования .ТАК-киназ 1и у1уо в качестве терапевтического подхода для лечения или предупреждения заболеваний, опосредованных, либо полностью, либо частично, активностью .ТАК-киназы (упомянуты здесь как заболевания, опосредованные .ТАК-киназой). Неограничивающие примеры заболеваний, опосредованных .ТАК-киназой, которые можно лечить или предотвращать с помощью соединений, включают, но не ограничиваются перечисленным, следующие: аллергию; астму; аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата (например, почки, сердца, легкого, печени, поджелудочной железы, кожи, тонкой кишки, толстой кишки, реакция хозяин против трансплантата (НУСН) и реакция трансплантат против хозяина (СУНН)), ревматоидный артрит и боковой амиотрофический склероз; опосредованные Т-клетками аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, псориаз и ксеродерматоз; воспалительные заболевания типа ГГ, такие как васкулярное воспаление (включая васкулит, артериит, атеросклероз, и заболевание коронарной артерии); заболевания центральной нервной системы, такие как удар; заболевания легких, такие как облитерирующий бронхит и первичная легочная гипертензия; серьезные, отсроченные реакции гиперчувствительности 1У типа и гематологические злокачественные образования, такие как лейкоз и лимфомы.
Примеры заболеваний, которые опосредуются, по меньшей мере частично, .ТАК-киназами, которые можно лечить или предотвращать в соответствии с указанными способами, включают, но не ограничиваются перечисленным, аллергию, астму, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата (например, почки, сердца, легкого, печени, поджелудочной железы, кожи, реакция хозяин против трансплантата (НУСН) и т.д.), ревматоидный артрит и боковой амиотрофический склероз, рассеянный
- 40 019973 склероз, псориаз и ксеродерматоз, воспалительное заболевание II типа, такое как васкулярное воспаление (включая васкулит, артериит, атеросклероз и заболевание коронарной артерии) или другие воспалительные заболевания, такие как остеоартрит, воспалительные заболевания кишечника, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, идиопатическое воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженной кишки, спастическую толстую кишку, неудовлетворительное рубцевание (например, склеродермия, повышенный фиброз, келоиды, послеоперационные рубцы, пульмональный фиброз, васкулярные спазмы, мигрень, реперфузионное повреждение и рубцы после инфаркта миокарда), и комплекс или синдром Сикка, заболевания центральной нервной системы такие как удар, заболевания легких, такие как облитерирующий бронхит и первичная легочная гипертензия, отсроченная или клеточно-опосредованная гиперчувствительность IV типа и солидные и гематологические злокачественные образования, такие как лейкоз и лимфомы. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ ингибирования активности ΙΆΚ-киназы, включающий введение в контакт ΙΛΚ-киназы с количеством соединения, эффективным для ингибирования активности ΙΆΚ-киназы, где соединение выбирают из соединений данного изобретения. В определенных вариантах осуществления способов, описанных здесь, способ проводят ίη νίνο. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ ингибирования активности ΙΛΚ-киназы, включающий введение в контакт ίη νίίΓο 1ЛКз киназы с количеством соединения, эффективным для ингибирования активности ΙΛΚ-киназы, где соединение выбирают из соединений данного изобретения. В отдельном варианте соединения можно использовать для лечения и/или предотвращения отторжения органа и/или ткани у реципиентов, которым произвели их пересадку (то есть для лечения и/или предотвращения отторжения аллотрансплантата). Аллотрансплантаты могут быть отторгнуты из-за либо клеточно-опосредованной, либо гуморальной иммунной реакции реципиента против трансплантата (гистосовместимость) антигенов, присутствующих на мембранах клеток донора. Сильнейшие антигены регулируются комплексом генетических локусов, названных антигенами лейкоцитов человека группы А (НЬЛ). Вместе с антигенами групп крови АВО они руководят трансплантационными антигенами, которые поддаются обнаружению у людей.
Отторжение после трансплантации обычно можно разделить на три категории: сверхострое, случающееся во временной промежуток от 1 ч до нескольких дней после трансплантации; острое, случающееся во временной промежуток от нескольких дней до нескольких месяцев после трансплантации; и хроническое, случающееся во временной промежуток от нескольких месяцев до нескольких лет после трансплантации.
Сверхострое отторжение вызывается главным образом продуцированием антител хозяина, которые атакуют ткани трансплантата. При реакции сверхострого отторжения антитела наблюдают в сосудах трансплантата через очень короткое время после трансплантатации. Вскоре после этого происходит свертывание крови в сосудах, что приводит к ишемии, окончательному некрозу и смерти. Инфаркт трансплантата нечувствителен к известным иммуносупрессорным терапиям. Так как НЬЛ антигены могут быть идентифицированы ίη νίΐτο, для значительного уменьшения случаев сверхострого отторжения используют скрининг перед трансплантацией. Благодаря такому скринингу сверхострое отторжение относительно редко встречается сегодня. Острое отторжение, как полагают, является опосредованным накоплением антиген-специфических клеток в ткани трансплантата. Опосредованная Т-клетками иммунная реакция против этих антигенов (то есть НV^Я или СУНК) является главным механизмом острого отторжения. Накопление этих клеток вызывает повреждение ткани трансплантата. Полагают, что и СО4+хелперные Т-клетки и СО8+цитотоксические Т-клетки вовлекаются в данный процесс и что антиген представляется донором и дендритными клетками хозяина. СО4+хелперные Т-клетки помогают ректутированию других эффекторных клеток, таких как мегалофаги и эозинофилы, в трансплантат. Подключение каскадов сигнальной трансдукции активирования Т-клеток (например, ΟΌ28, СО40Ь и 0Ό2 каскадов) также вовлечено. Развитие клеточно-опосредованного острого отторжения может быть обращено во многих случаях путем усиления иммунотерапии. После успешного обращения отторжения сильно поврежденные элементы трансплантата заживают путем образования фиброзной ткани, а остальная часть трансплантата является нормальной. После прекращения острого отторжения дозировка иммуносупрессоров может быть снижена до очень низких уровней.
Хроническое отторжение, которое является специфической проблемой почечных трансплантатов, часто развивается незаметно, несмотря на усиленную иммуносупрессивную терапию. Оно, как полагают, в значительной степени обусловлено клеточно-опосредованной гиперчувствительностью IV типа. Патологический профиль отличается от такового острого отторжения. Артериальный эндотелий, прежде всего, вовлекается в экстенсивную пролиферацию, которая постепенно закрывает просвет сосуда, что приводит к ишемии, фиброзу, утолщению интимы и атеросклеротическим изменениям. Хроническое отторжение развивается главным образом вследствие прогрессивной облитерации сосудистой сети трансплантата и похоже на медленный, васкулитический процесс. При гиперчувствительности IV типа 0Ό8 цитотоксические Т-клетки и 0Ό4 хелперные Т-клетки опознают либо внутриклеточный, либо внеклеточный синтезированный антиген, когда он образует комплекс соответственно либо с классом I, либо с классом II МНС молекул. Макрофаги функционируют в качестве антиген-представляющих клеток и высвобождают ГЬ-1, который промотирует пролиферацию хелперных Т-клеток. Хелперные Т-клетки высвобожда
- 41 019973 ют интерферон гамма и 1Ь-2, которые вместе регулируют отсроченные реакции гиперактивности, опосредованные активированием макрофагов, и иммунитет, опосредованный Т-клетками. В случае органатрансплантата цитотоксические Т-клетки разрушают клетки трансплантата при соприкосновении.
Так как 1АК-киназы играют решающую роль в активировании Т-клеток, соединения, описанные здесь, можно использовать для лечения и/или предотвращения многих аспектов отторжения трансплантата, и они являются особенно пригодными при лечении и/или предупреждение реакций отторжения, которые опосредуются, по меньшей мере частично, Т-клетками, такими как НУСЯ или СУНН. Соединения также можно использовать для лечения и/или предотвращения хронического отторжения у реципиентов, которым произвели их пересадку, и в особенности у реципиентов, которым произвели пересадку почки. Соединение также можно вводить в ткани или органы перед осуществлением трансплантации ткани или органа реципиенту трансплантата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения опосредованного Т-клетками аутоиммунного заболевания, включающий введение пациенту, страдающему от такого аутоиммунного заболевания, количества соединения, эффективного для лечения аутоиммунного заболевания, где соединение выбирают из соединений изобретения. В определенных вариантах осуществления способов аутоиммунное заболевание является рассеянным склерозом (РС), псориазом или ксеродерматозом. Такое аутоиммунное заболевание включает, но не ограничивается перечисленным, аутоиммунные заболевания, которые часто называют аутоиммунными нарушениями одного органа или одного типа клеток, и аутоиммунное заболевание, которое часто называют системным аутоиммунным нарушением. Неограничивающие примеры заболеваний, которые часто называют аутоиммунными нарушениями одного органа или одного типа клеток, включают тиреоидит Хашимото, аутоиммунную гемолитическую анемию, злокачественную анемию при аутоиммунном атрофическом гастрите, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунный орхит, синдром Гудпасчера, аутоиммунную тромбоцитопению, симпатическую офтальмию, миастению гравис, болезнь Грейвса, первичный билиарный цирроз печени, хронический агрессивный гепатит, неспецифический язвенный колит и мембранозную гломерулопатию. Неограничивающие примеры заболеваний, которые часто называют системными аутоиммунными нарушениями, включают системную красную волчанку, ревматоидный артрит, ксеродерматоз, синдром Рейтера, полимиозит-дерматомиозит, системный склероз, нодозный полиартериит, рассеянный склероз и буллезный пемфигоид. Дополнительные аутоиммунные заболевания, которые могут опосредствоваться βклетками (гуморальными) или Т-клетками, включают синдром Когана, анкилозирующий спондилоартрит, гранулематоз Вегенера, аутоиммунную алопецию, диабет типа I или юношеский диабет и тиреоидит.
Типы аутоиммунных заболеваний, которые можно лечить или предотвращать такими пролекарствами, обычно включают нарушения, вызывающие повреждение ткани, которое случается в результате гуморального и/или клеточно-опосредованного ответа на иммуногены или антигены эндогенного и/или экзогенного происхождения. Такие заболевания часто называют заболеваниями, вызывающими неанафилактические (то есть типа II, типа III и/или типа IV) реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности типа I обычно происходят вследствие высвобождения фармакологически активных веществ, таких как гистамин, из тучных клеток и/или базофильных клеток после контакта со специфическим экзогенным антигеном. Как отмечалось выше, такие реакции типа I играют роль в многочисленных заболеваниях, включая аллергическую астму, аллергический ринит и т.д. Реакции гиперчувствительности типа II (также рассматриваемые как цитотоксические, цитолитические комплементзависимые или клеточностимулирующие реакции гиперчувствительности) происходят, когда иммуноглобулины реагируют с антигенными компонентами клеток или ткани или с антигеном или гаптеном, который становится тесно связанным с клетками или тканью. Заболевания, которые обычно связаны с реакциями гиперчувствительности типа II, включают, но не ограничиваются перечисленным, аутоиммунную гемолитическую анемию, гемолитическую желтуху новорожденных и синдром Гудпасчера.
Реакции гиперчувствительности типа III (также рассматриваемые как реакции гиперчувствительности токсичного, растворимого или иммунного комплекса) происходят вследствие отложения растворимых циркулирующих антиген-иммуноглобулиновых комплексов в сосудах или в тканях с сопутствующими острыми воспалительными реакциями в местах отложения иммунных комплексов. Неограничивающие примеры заболеваний, связанных с реакциями прототипичного типа III, включают феномен Артюса, ревматоидный артрит, сывороточную болезнь, системную красную волчанку, определенные типы гломерулонефрита, рассеянный склероз и буллезный пемфигоид.
Реакции гиперчувствительности типа IV типа (часто называемые клеточными, клеточноопосредованными, отсроченными реакциями гиперчувствительности или реакциями гиперчувствительности туберкулинового типа) вызываются сенсибилизированными Т-лимфоцитами, которые являются следствием контакта со специфическим антигеном. Неограничивающими примерами заболеваний, цитированых в качестве касающихся реакций типа IV, являются контактный дерматит и отторжение аллотрансплантата.
Аутоиммунные заболевания, связанные с любой из вышеперечисленных реакций неанафилактической гиперчувствительности, можно лечить или предотвращать с помощью пролекарств в соответствии
- 42 019973 со структурными формулами (I) и (1а). В особенности способы можно использовать для лечения или предотвращения аутоиммунных заболеваний, часто характеризующихся как аутоиммунные нарушения одного органа или одного типа клеток, включая, но не ограничиваясь перечисленным: тиреоидит Хашимото, аутоиммунную гемолитическую анемию, злокачественную анемию при аутоиммунном атрофическом гастрите, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунный орхит, синдром Гудпасчера, аутоиммунную тромбоцитопению, симпатическую офтальмию, миастению гравис, болезнь Грейвса, первичный билиарный цирроз печени, хронический агрессивный гепатит, неспецифический язвенный колит и мембранозную гломерулопатию, а также аутоиммунные заболевания, часто характеризующиеся как системные аутоиммунные нарушения, которые включают, но не ограничиваются перечисленным: системную красную волчанку (8ЬЕ), ревматоидный артрит, ксеродерматоз, синдром Рейтера, полимиозитдерматомиозит, системный склероз, нодозный полиартериит, рассеянный склероз и буллезный пемфигоид.
Специалистам в данной области будет ясно, что многие из перечисленных выше аутоиммунных заболеваний связаны с серьезными симптомами, уменьшение интенсивности которых обеспечивает существенное терапевтическое преимущество даже в тех случаях, где основное аутоиммунное заболевание не может быть облегчено. Терапия с использованием описанных здесь соединений может проводиться самостоятельно или она может проводиться в комбинации с другими или дополнительно к другим общественным иммуносупрессорным терапиям, таким как, например, следующие: меркаптопурины; кортикостероиды, такие как преднизон; метилпреднизолон и преднизолон; алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид; ингибиторы кальциневрина, такие как циклоспорин, сиролимус и такролимус; ингибиторы инозинмонофосфатдегидрогеназы (ГМРИН), такие как микофенолат, микофенолат мофетил, и азатиоприн; и агенты, предназначенные для подавления клеточного иммунитета без влияния на гуморальный иммунный ответ реципиента, включая различный антитела (например, антилимфоцитарный глобулин (АЬС), антитимоцитарный глобулин (АТС), моноклональные анти-Т-клеточные антитела (ОКТ3)) и облучение. Эти различные агенты можно использовать в их стандартных или общепринятых дозировках, как указанно в инструкциях по медицинскому применению препаратов, доступных для приобретения форм лекарственных средств (см. также указания по применению препаратов 2006 г. изд. ТНе Рйуыаап'к Иекк ЯеГегепсе), раскрытия которых включены в данный документ путем ссылки. Азатиоприн в настоящее время доступен от фирмы 8а11х РЬагтасеийса1к, Шс. под фирменным названием ΑΖΑ8ΑΝ; меркаптопурины в настоящее время доступны от фирмы Са1е Рйаттасеийсак, Шс., под фирменным названием РИЯШЕТНОЬ; преднизон и преднизолон в настоящее время доступны от фирмы Яохапе ЬаЬогакпек, Шс.; метил преднизолон в настоящее время доступен от фирмы РПхег; сиролимус (рапамицин) в настоящее время доступен от фирмы Ауе111-Ауегк1 под фирменным названием ЯАРАМиМЕ; такролимус в настоящее время доступен от фирмы Еи)1ка^а под фирменным названием РЯОСЯАЕ; циклоспорин в настоящее время доступен от фирмы ΝονηΠίκ под фирменным названием 8АНО[ММиНЕ и от фирмы АЬЬоП под фирменным названием СЕNСЯΑΕ; ГМРИН ингибиторы, такие как микофенолат мофетил и микофеноловая кислота в настоящее время доступны от фирмы ЯосНе под фирменным названием СЕЬЬСЕРТ и от фирмы ΝονηΠίκ под фирменным названием МΥΕОЯТIС; азатиоприн в настоящее время доступен от фирмы С1ахо 8ιηί11ι Кйпе под фирменным названием ГМиКАИ и антитела в настоящее время доступны от фирмы Ог11ю Вю1ес11 под фирменным названием ОЯТНОСЕОНЕ, от фирмы ΝονηΠίκ под фирменным названием 8ГМиЕЕСТ (базиликсимаб) и от фирмы ЯосНе под фирменным названием ΖЕNΑРАХ (даклизумаб).
В другом варианте осуществления соединения могли бы вводиться либо в комбинации с ингибитором 8ук-киназы, либо дополнительно к нему, 8ук-киназа является тирозинкиназой, известной по ее решающей роли в Ес-рецепторной передаче сигналов, а также в других каскадах передачи сигналов, таких как те, которые вызывают передачу сигналов через В-клеточный рецептор (Тигпет и др. (2000), Iттиηο1оду Тойау, 21:148-154) и интегрины бета(1), бета(2) и бета(3) в нейтрофилах (Моска1 и др. (2002), Iттипйу, 16:547-558). Например, 8ук-киназа играет центральную роль в передаче сигналов через высокоаффинный ЦЕ рецептор в тучных клетках, что вызывает активирование и последующее высвобождение множества химических медиаторов, которые инициируют аллергические атаки. Однако в отличие от 1АК-киназ, которые помогают регулировать пути, вовлеченные в отсроченные или клеточноопосредованные реакции гиперчувствительности IV типа, 8ук-киназа помогает регулировать пути, вовлеченные в непосредственно IдЕ-опосредованные реакции гиперчувствительности I типа. Определенные соединения, которые оказывают воздействие на 8ук путь, могут или также не могуг оказывать воздействие на .ТАК-сигнальные пути.
Пригодные соединения, ингибирующие 8ук, описываются, например, в заявках: порядк. № 10/355543 поданной 31 января 2003 г. (публикация № 2004/0029902); АО 03/063794; порядк. № 10/631029, поданной 29 июля 2003 г.; АО 2004/014382; порядк. № 10/903263, поданной 30 июля 2004 г.; РСТ/И82004/24716, поданной 30 июля 2004 (АО 005/016893); порядк. № 10/903870, поданной 30 июля 2004 г.; РСТ/И82004/24920, поданной 30 июля 2004 г.; порядк. № 60/630808, поданной 24 ноября 2004 г.; порядк. № 60/645424, поданной 19 января 2005 г.; и порядк. № 60/654620, поданной 18 февраля 2005 г., раскрытия которых включены в данный документ путем ссылки. Описанные здесь 8ук-ингибирующие
- 43 019973 соединения могут использоваться одни или в комбинации с одним или несколькими общепринятыми курсами лечения отторжения трансплантата, как описано выше.
В отдельном варианте соединения можно использовать для лечения или предотвращения этих заболеваний у пациентов, которые либо в начальной стадии нечувствительны (стойки), либо которые становятся нечувствительными к лечению §ук-ингибирующими соединениями или одним из других современных методов лечения для конкретного заболевания. Данные соединения также можно было бы использовать в комбинации с §ук-ингибирующими соединениями у пациентов, которые являются стойкими или нечувствительными к §ук-соединениям. Пригодные §ук-ингибирующие соединения, с которыми могут быть введены данные соединения, обеспечиваются ниже.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения опосредованного Т-клетками аутоиммунного заболевания, включающий введение пациенту, страдающему от такого аутоиммунного заболевания, количества соединения, эффективного для лечения аутоиммунного заболевания, где соединение выбирают из соединений изобретения, как описано в данном документе, и соединение вводят в комбинации с соединением или дополнительно к соединению, которое ингибирует §ук-киназу с 1С50 в диапазоне по меньшей мере 10 мкМ. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или предотвращения отторжения аллотрансплантата у реципиента трансплантата, включающий введение реципиенту трансплантата количества соединения, эффективного для лечения или предотвращения отторжения, где соединение выбирают из соединений изобретения, как описано в данном документе. В дальнейшем варианте осуществления соединение вводят в ткань или орган перед осуществлением трансплантации ткани или органа реципиенту трансплантата. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или предотвращения отторжения аллотрансплантата у реципиента трансплантата, в котором отторжение является острым отторжением, включающим введение реципиенту трансплантата количества соединения, эффективного для лечения предотвращения отторжения, где соединение выбирают из соединений изобретения. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или предотвращения отторжения аллотрансплантата у реципиента трансплантата, в котором отторжение является хроническим отторжением, включающим введение реципиенту трансплантата количества соединения, эффективного для лечения предотвращения отторжения, где соединение выбирают из соединений изобретения.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или предотвращения отторжения аллотрансплантата у реципиента трансплантата, в котором отторжение является опосредованным НУСК или СУНК, включающий введение реципиенту трансплантата количества соединения, эффективного для лечения предотвращения отторжения, где соединение выбирают из соединений данного изобретения, как описано в данном документе.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или предотвращения отторжения аллотрансплантата у реципиента трансплантата, в котором аллотрансплантат выбирают из почки, сердца, печени и легкого, включающий введение реципиенту трансплантата количества соединения, эффективного для лечения предотвращения отторжения, где соединение выбирают из соединений данного изобретения, как описано в данном документе. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или предотвращения отторжения аллотрансплантата у реципиента трансплантата, в котором аллотрансплантат выбирают из почки, сердца, печени и легкого, включающий введение реципиенту трансплантата количества соединения, эффективного для лечения или предотвращения отторжения, где соединение выбирают из соединений изобретения, как описано в данном документе, в котором соединение вводят в комбинации с другим иммуносупрессором или дополнительно к нему. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или предотвращения отторжения аллотрансплантата у реципиента трансплантата, в котором аллотрансплантат выбирают из почки, сердца, печени и легкого, включающий введение реципиенту трансплантата количества соединения, эффективного для лечения предотвращения отторжения, где соединение выбирают из соединений изобретения, как описано в данном документе, в котором соединение вводят в комбинации с другим иммуносупрессором или дополнительно к нему, в котором иммуносупрессор выбирают из циклоспорина, такролимуса, сиролимуса, ингибитора 1МРЭН, микофенолата, микофенолат мофетила, анти-Т-клеточного антитела и ОКТ3.
Соединения, описанные здесь, являются цитокиновыми модераторами сигнализации 1Ь-4. Вследствие этого, соединения могли бы замедлять ответ реакции гиперчувствительности типа I. Таким образом, в отдельном варианте соединения могли бы быть применены для профилактического лечения таких реакций и, следовательно, заболеваний, связанных, опосредованных или вызываемых такими реакциями гиперчувствительности (например, аллергии). Например, страдающий аллергией пациент мог бы применять один или несколько 6АК селективных соединений, описанных здесь, перед вероятным контактом с аллергенами для задержки начала или развития или полного устранения аллергической реакции.
При использовании для лечения или предотвращения таких заболеваний соединения могут быть введены отдельно, в виде смеси одного или нескольких соединений или в смеси либо комбинации с другими агентами, пригодными для проведения лечения таких заболеваний и/или симптомов, связанных с такими заболеваниями. Соединения можно также вводить в смеси или в комбинации с агентами, пригод
- 44 019973 ными для лечения других нарушений или недомоганий, такими как, например, стероиды, стабилизаторы мембраны, ингибиторы 5-липоксигеназы (5ЬО), ингибиторы синтеза и рецепторов лейкотриена, ингибиторы 1дЕ переключения изотипа или 1дЕ синтеза, 1дС переключения изотипа или 1дС синтеза, бетаагонисты, ингибиторы триптазы, аспирин, ингибиторы циклооксигеназы (СОХ), метотрексат, анти-ΤΝΡ лекарственные препараты, анти 0Ό20 антитело, ингибиторы ΡΌ4, ингибиторы р38, ингибиторы ΡΌΕ4 и антигистамины. Соединения могут быть введены как таковые в виде пролекарства или в виде фармацевтических композиций, включающих активное соединение или пролекарство.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или предотвращение реакции гиперчувствительности IV типа, включающий введение субъекту количества соединения, эффективного для лечения или предотвращения реакции гиперчувствительности, где соединение выбирают из соединений данного изобретения, как описано в данном документе.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или предотвращения реакции гиперчувствительности IV типа, который является практически профилактическим, включающий введение субъекту количества соединения, эффективного для лечения или предотвращения реакции гиперчувствительности, где соединение выбирают из соединений данного изобретения, как описано в данном документе, и вводят перед контактом с аллергеном.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ ингибирования каскада сигнальной трансдукции, в котором играет роль ΙΛΚ3 киназа, включающий введение в контакт клетки, экспрессирующей рецептор, вовлеченный в такой каскад передачи сигналов, с соединением, где соединение выбирают из соединений данного изобретения, как описано в данном документе. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или предотвращение ΙΛΚкиназа-опосредованного заболевания, включающий введение субъекту количества соединения, эффективного для лечения или предотвращения ΙΛΚ-киназа-опосредованного заболевания, где соединение выбирают из соединений данного изобретения, как описано в данном документе.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или предотвращение ΙΛΚ-киназа-опосредованного заболевания, в котором ΙΛΚ-опосредованное заболевание является ΗνΟΗ или ΟνΗΗ, включающий введение субъекту количества соединения, эффективного для лечения или предотвращения ΙΛΚ-киназа-опосредованного заболевания, где соединение выбирают из соединений изобретения, как описано в данном документе.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или предотвращения ΙΛΚ-киназа-опосредованного заболевания, в котором ΙΛΚ-опосредованное заболевание является острым отторжением аллотрансплантата, включающий введение субъекту количества соединения, эффективного для лечения или предотвращения ΙΛΚ-киназа-опосредованного заболевания, где соединение выбирают из соединений изобретения, как описано в данном документе.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или предотвращение 8ук-киназа-опосредованного заболевания, в котором ΙΛΚ-опосредованное заболевание является хроническим отторжением аллотрансплантата, включающий введение субъекту количества соединения, эффективного для лечения или предотвращения ΙΛΚ-киназа-опосредованного заболевания, где соединение выбирают из соединений изобретения, как описано в данном документе.
Активные соединения изобретения типично ингибируют 8ук путь. Активность определенных соединений в качестве ингибитора 8ук-киназы можно оценивать ίη νίΐΓΟ или ίη νίνο. В некоторых вариантах осуществления активность определенных соединений можно тестировать в клеточном анализе.
Клеточно-пролиферативные нарушения относятся к нарушению, характеризующемуся аномальной пролиферацией клеток. Пролиферативные нарушения не подразумевают какого-либо ограничения в отношении скорости клеточного роста, а только указывает на утрату нормального управления, что влияет на рост и клеточное деление. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления клетки пролиферативного нарушения могут иметь ту же скорость клеточного деления, что и нормальные клетки, но не отвечают на сигналы, которые ограничивают такой рост. В рамках клеточно-пролиферативных нарушений находится неоплазма или опухоль, которая характеризуется аномальным ростом ткани. Злокачественная опухоль относится к любой из различных злокачественных неоплазм, характеризующихся пролиферацией клеток, которые имеют способность поражать окружающую ткань и/или метастазировать в новые места образование колоний.
Как правило, клеточно-пролиферативные нарушения поддаются лечению соединениями, раскрытыми здесь, в отношении к любому нарушению, характеризующемуся аберрантной клеточной пролиферацией. Такие нарушения включают различные опухоли и злокачественные опухоли, доброкачественные или злокачественные, метастатические или не-метастатические. Специфические свойства злокачественных опухолей, такие как тканевая инвазивность или метастазирование, могут быть мишенью применения описанных здесь способов. Клеточно-пролиферативные нарушения включают множество злокачественных опухолей, включая, среди прочего, рак яичников, ренальный рак, желудочно-кишечные злокачественные опухоли, рак почки, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, чешуевидную карциному легкого и аденокарциному.
В некоторых вариантах осуществления клеточно-пролиферативные нарушения, подлежащие лече
- 45 019973 нию, означают гемопоэтическую неоплазму, которая характеризуется аберрантным ростом клеток гемопоэтической системы. Гемопоэтические злокачественные новообразования могут иметь свое происхождение из плюрипотенциальных стволовых клеток, мультипотенциальных клеток-предшественников, олигопотенциальных коммитированных клеток-предшественников, клеток-предшественников и терминально дифференцированных клеток, вовлеченных в гемопоэз. Некоторые гематологические злокачественные новообразования, как полагают, происходят из гемопоэтических стволовых клеток, которые имеют способность самообновлению. Например, клетки, способные развить специфические подтипы острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) (Суп11иа К. НаЬп, Кеппе111 N. Яо88, Яо8е М. Какоха, 8ίеνеη Кагг, Лпуап Эи, 8Бао-Е Опд, То44 Я. Со1иЬ, К1тЬег1у 81едта1ег, 8ук 18 а пе\у 1агде( Гог АМЬ Н1ГГегеп(1а11оп, В1оо4, 2007, 110, АЬЦгас! 209) после трансплантации демонстрируют поверхностные маркеры гемопоэтических стволовых клеток, подразумевая участие гемопоэтических стволовых клеток в качестве источника лейкозных клеток. Властные клетки, которые не имеют особенностей клеточных маркеров гемопоэтических стволовых клеток, вероятно неспособны образовывать опухоли после трансплантации (В1а1ге еί а1., 1997, В1оо4, 89:3104-3112). Происхождение из стволовых клеток определенных гематологических злокачественных новообразований также находит поддержку в наблюдении, что специфические хромосомные аномалии, связанные с отдельными типами лейкоза, могут быть найдены в нормальных клетках гемопоэтического происхождения, а также в лейкозных бластных клетках. Например, реципрокная транслокация 1(9с|34; 22ц11), связанная с приблизительно 95% случаев хронического миелогенного лейкоза, вероятно, присутствует в клетках миелоидного, эритроидного и лимфоидного происхождения, что предполагает то, что хромосомная аберрация появляется в гемопоэтических стволовых клетках. Подгруппа клеток в определенных типах ХМЛ демонстрирует фенотип клеточного маркера гемопоэтических стволовых клеток. Хотя гемопоэтические неоплазмы часто возникают из стволовых клеток, коммитированные клеткипредшественники или более терминально дифференцированные клетки развивающихся линий также могут быть источником лейкозов. Например, вынужденная экспрессия составного белка Всг/АЬ1 (связанный с хроническим миелогенным лейкозом) в общих миелоидных клетках-предшественниках или гранулоцит/макрофагоцитных клетках-предшественниках порождает состояние, подобное лейкозу. Кроме того, некоторые хромосомные аберраци, связанные с подтипами лейкоза, не найдены в клеточной популяции с маркерным фенотипом гемопоэтических стволовых клеток, но найдены в клеточной популяции, демонстрирующей маркеры более дифференцированного состояния гемопоэтического пути (Титйап и др., 1995, В1оо4, 85:2154-2161). Таким образом, в то время как коммитированные клетки-предшественники и другие дифференцированные клетки могут иметь только ограниченный потенциал клеточного деления, лейкозные клетки могут иметь приобретенную способность расти нерегулируемо, в некоторых случаях имитируя характеристики самообновления гемопоэтических стволовых клеток (Ра88едие и др., Ргос. Νί1. Аса4. 8с! И8А, 2003, 100:11842-9). В некоторых вариантах осуществления гемопоэтическая неоплазма, подлежащая лечению, представляет собой лимфоидную неоплазму, где аномальные клетки происходят от и/или демонстрируют характеристический фенотип клеток лимфоидного происхождения. Лимфоидную неоплазму можно подразделить на В-клеточные неоплазмы, Т- и ΝΧ-клеточные неоплазмы и лимфому Ходжкина. В-клеточную неоплазму далее можно подразделить на пре-В-клеточную неоплазму и зрело/периферически В-клеточную неоплазму. Иллюстративными В-клеточными неоплазмами являются пре-В-лимфобластный лейкоз/лимфома (пре-В-клеточный острый лимфобластный лейкоз), в то время как иллюстративными зрело/периферически В-клеточными неоплазмами являются В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмацитарная лимфома, В-клеточная лимфома селезеночной маргинальной зоны, волосковоклеточный лейкоз, плазмаклеточная миелома/плазмацитома, экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны МАЬТ типа, нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны, фолликулярная лимфома, лимфома из клеток мантии, диффузная В-крупноклеточная лимфома, медиастинальная В-крупноклеточная лимфома, первичная эффузионная лимфома, и лимфома Беркитта/клеточный лейкоз Беркитта. Т-клеточные и ΝΗ-клеточные неоплазмы далее подразделяются на пре-Т-клеточную неоплазму и зрело-(периферически-) Т-клеточные неоплазмы. Иллюстративной пре-Т-клеточной неоплазмой является пре-Т-лимфобластная лимфома/лейкоз (пре-Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз), в то время как иллюстративными зрело- (периферически-) Т-клеточными неоплазмами являются Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, Т-клеточный гранулярный лимфоцитарный лейкоз, агрессивный ΝΗ-клеточный лейкоз, Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых (НТЬУ-1), внеузловая ΝΧ/Тклеточная лимфома, назальный тип, Т-клеточная лимфома энтеропатийного типа, печеночноселезеночная гамма-дельта Т-клеточная лимфома, подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома, фунгоидный микоз/синдром Сезари, анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/нульклеточная, первичная кожного типа, периферическая Т-клеточная лимфома, без дополнительных характеристик, ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома, анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/нуль-клеточная, первичная системного типа. Третьим членом лимфоидной неоплазмы является лимфома Ходжкина, также рассматриваемая как болезнь Ходжкина. Иллюстративные диагнозы этого класса, которые можно лечить соединениями, включают, среди прочего, узловую лимфому Ходжкина с лимфоцитарным преобладанием и различные классические формы болезни Ходжкина, иллюстративными чле
- 46 019973 нами которых являются узловая склерозная лимфома Ходжкина (стадия 1 и 2), лимфоцит-обогащенная классическая лимфома Ходжкина, смешанная насыщенная клетками лимфома Ходжкина и лимфома Ходжкина с лимфопенией. В различных вариантах любая из лимфоидных неоплазм, которая связывается с аберрантной 1ΛΚ активностью, может подвергаться лечению соединениями, ингибирующими 8ук.
В некоторых вариантах осуществления гемопоэтической неоплазмой, подлежащей лечению, является миелоидная неоплазма. Эта группа включает большой класс клеточных пролиферативных нарушений, вызывающих или отображающих характеристический фенотип клеток миелоидного происхождения. Миелоидные неоплазмы можно подразделить на миелопролиферативные заболевания, миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, миелодиспластические синдромы и острые миелоидные лейкозы. Иллюстративными миелопролиферативными заболеваниями являются хронический миелогенный лейкоз (например, положительный относительно филадельфийской хромосомы (1(9;22)(дд34;д11)), хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз/гиперэозинофильный синдром, хронический идиопатический миелофиброз, истинная полицитемия, и эссенциальная тромбоцитемия. Иллюстративными миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями являются хронический миеломоноцитарный лейкоз, атипичный хронический миелогенный лейкоз и ювенильный миеломоноцитарный лейкоз. Иллюстративными миелодиспластическими синдромами являются рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами и без кольцевых сидеробластов, рефрактерная цитопения (миелодиспластический синдром) с мультилинейной дисплазией, рефрактерная анемия (миелодиспластический синдром) с избытком бластов, 5д-синдром и миелодиспластический синдром. В различных вариантах любая из миелоидных неоплазм, которая связывается с аберрантной 8ук-активностью, может подвергаться лечению соединениями, ингибирующими 8ук.
В некоторых вариантах осуществления соединения можно использовать для лечения острых миелоидных лейкозов (ОМЛ), которые представляют большой класс миелоидных неоплазм, имеющий свои собственные подгруппы нарушений. Эти подгруппы включают, среди прочего, типы ОМЛ с рекуррентными цитогенетическими транслокациями, ОМЛ с мультилинейной дисплазией и другие ОМЛ, не отнесенные к другим типам. Иллюстративные типы ОМЛ с рекуррентными цитогенетическими транслокациями включают, среди прочего, ОМЛ с 1(8;21)(с|22;с.|22). ОМЛ1(СВР-альфа)/ЕТО, острый промиелоцитарный лейкоз (ОМЛ с 1(15;17)(ц22;ц11-12) и варианты, РМЬ/КАК-альфа), ОМЛ с аномальными эозинофиами костного мозга (шу(16)(р13с|22) или 1(16;16)(ρ13;η11), СВРЬ/МУН11Х) и ОМЛ с 11д23 (МЬЬ) аномалиями. Иллюстративными ОМЛ с мультилинейной дисплазией являются те, которые связаны или не связаны с предшествующим миелодиспластическим синдромом. Другие острые миелоидные лейкозы, не классифицированные в рамках какой-либо определимой группы, включают ОМЛ минимальнодифференцированный, ОМЛ без созревания, ОМЛ с созреванием, острый миеломоноцитарный лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, острый эритроидный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, острый базофильный лейкоз и острый панмиелоз с миелофиброзом.
Проводить лечение в рамках контекста изобретения означает облегчение симптомов, связанных с расстройством или заболеванием, или остановку дальнейшего развития или ухудшения таких симптомов, или предупреждение или профилактику заболевания или расстройства.
Термин млекопитающее включает организмы, которые экспрессируют 8ук. Примеры млекопитающих включают мышей, крыс, коров, овец, свиней, коз, лошадей, медведей, обезьян, собак, кошек и предпочтительно людей. Трансгенные организмы, которые экспрессируют 8ук, также включаются в данное определение. Способы изобретения включают введение эффективного количества соединения или композиции, описанных здесь, млекопитающему или животному не-человеку. Использованный здесь термин эффективное количество соединения или композиции изобретения включает те количества, которые вызывают антагонизм или ингибируют 8ук. Количество, которое вызывает антагонизм или ингибирует 8ук, выявляют, например, с помощью какого-либо анализа, способного определять 8укактивность, включая один описанный ниже анализ в качестве иллюстративного метод тестирования. Эффективные количества также могут включают количества, которые облегчают симптомы 8ук связанного расстройства, поддающегося лечению путем ингибирования 8ук. Соответственно антагонисты 8ук включают соединения, которые взаимодействуют с 8ук и модулируют, например ингибируют или уменьшают, способность второго соединения, например другого 8ук-лиганда, взаимодействовать с 8ук. 8ук связывающие соединения предпочтительно являются антагонистами 8ук. Формулировка 8ук связывающее соединение (например, когда показывает связывающую способность к рецептору) включает соединения, которые взаимодействуют с 8ук, что приводит к модуляции активности 8ук. 8ук связывающие соединения можно идентифицировать с использованием ίη νίΐτο (например, на основе клеточного и неклеточного метода) или ίη νίνο методик. Описание ίη νίΐτο методик приведено ниже.
Количество соединения, использующееся в способах и присутствующее в композициях, описанных здесь, должно быть достаточным для заметного, обнаруживаемого с помощью любого из описанных в примерах анализов, уменьшения серьезности расстройства. Необходимое количество 8ук-модулятора будет зависеть от эффективности модулятора для данного типа клеток и отрезка времени, необходимого для лечения расстройства. В определенных вариантах композиции данного изобретения могут дополнительно включать другое терапевтическое средство. В случае применения второго средства его можно
- 47 019973 вводить либо в виде отдельной лекарственной формы, либо в виде компонента одной лекарственной формы с соединениями или композициями данного изобретения. Тогда как одно или несколько соединений изобретения можно применять для монотерапии при лечении нарушений, болезней или симптомов, они также могут применяться в комбинационной терапии, в которой применение соединения или композиции согласно изобретению (терапевтическое средство) комбинируют с применением одного или нескольких других терапевтических средств для лечения тех же и/или других типов нарушений, симптомов и заболеваний. Комбинационная терапия включает введение двух или большего количества терапевтических средств одновременно или последовательно. Агенты могут быть введены в любом порядке. Альтернативно, несколько терапевтических средств можно объединять в одну композицию, которая может быть введена пациенту. Например, одна фармацевтическая композиция могла бы включать соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство в соответствии с формулой I, другое терапевтическое средство (например, метотрексат) или его таутомер, или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, и фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель. Изобретение включает соединение, которое имеет формулу I, способ получения соединения изобретения, способ приготовления фармацевтической композиции по меньшей мере из одного соединения изобретения и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента, и способ применения одного или нескольких соединений изобретения для лечения ряда расстройств, симптомов и заболеваний (например, воспалительных, аутоиммунных, неврологических, нейродегенеративных, онкологических и сердечно-сосудистых), таких как КА, остеоартрит, синдром раздраженного кишечника ΙΒΌ, астма, хроническое обструктивное заболевание легких ХОЗЛ и РС. Соединения и их фармацевтически приемлемые соли и/или нейтральные композиции согласно изобретению могут быть составлены вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем и получающаяся композиция может быть введена ίη νίνο млекопитающим, таким как мужчина, женщина и животные, для лечения ряда расстройств, симптомов и заболеваний. Кроме того, соединения изобретения можно использовать для приготовления лекарственного средства, которое пригодно для лечения ряда расстройств, симптомов и заболеваний.
Все соединения настоящего изобретения являются или эффективными ингибиторами 8ук, демонстрирующими значения 1С50 в соответствующем анализе в диапазоне менее чем 5 мкМ, с большинством значений в наномолярном и с некоторыми значениями в субнаномолярном диапазоне. В некоторых вариантах осуществления соединения настоящего изобретения могут быть двойными 8ук/1АКингибиторами, проявляющимися в том, что они ингибируют и 8ук- и ЬАК-киназу до некоторого уровня. В других вариантах осуществления соединения настоящего изобретения могут селективно ингибировать 8ук-киназу, но заметно не ингибировать одну или несколько ЬАК-киназ. В других вариантах осуществления соединения настоящего изобретения могут селективно ингибировать 1АК-киназу, но заметно не ингибировать одну или несколько 8ук-киназ.
Г. Наборы.
Еще одним аспектом данного изобретения является обеспечение набора, включающего отдельные емкости в одной упаковке, где фармацевтические соединения, композиции и/или их соли согласно изобретению применяют в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями для лечения состояний, расстройств, симптомов и заболеваний, где играет роль 8ук.
I. Примеры.
Следующее примеры предлагаются для иллюстрации, а не для ограничения, заявленного изобретения.
Исходные вещества и реагенты, используемые для получения этих соединений, обычно либо доступны от коммерческих поставщиков, таких как А1'пс11 С11е1шса1 Со., либо получают с помощью способов, известных специалистам в данной области техники, следуя методикам, изложенным в ссылках, таких как Р1е8ет ап' Р1е8ет '8 Кеадеп18 Гог Огдашс 8уп111е818; ^11еу & 8οηβ: Нью-Йорк, 1967-2004, т. 1-22; Κοάά'δ С11е1Ш81гу оГ СагЬоп Сотроип'8, Е18ет1ег 8с1епсе РиЬ118кет8, 1989, т. 1-5 и дополнительные; и Огдашс Кеасйоп8, ^11еу & 8оп8: Нью-Йорк, 2005, т. 1-65. Исходные вещества и промежуточные соединения схем реакций синтеза могут быть выделены и очищены при необходимости с использованием общепринятых технических приемов, включая, но не ограничиваясь перечисленным, фильтрование, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие вещества могут быть охарактеризованы с использованием общепринятых методов, включая физические константы и спектральные данные.
Если не указано иное, описанные здесь реакции предпочтительно проводят в инертной атмосфере при атмосферном давлении в диапазоне реакционных температур от около -78 до около 150°С, более предпочтительно от около 0 до около 125°С и наиболее предпочтительно и удобно при приблизительно комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например от приблизительно 20 до приблизительно 75°С.
Относительно к примерам, следующим ниже, соединения настоящего изобретения синтезировали с использованием способов, описанных здесь, или другими способами, которые хорошо известны в уровне техники.
Соединения и/или промежуточные соединения могут быть охарактеризованы с помощью высоко
- 48 019973 эффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), используя 4а!ег§ АШа^е хроматографическую систему с разделительным модулем 2695 ^ераи-Пюи Мοάи1е (МШогФ Ма§8.). Аналитические колонки могут представлять собой С-18 8рее0КОЭ КР-18Е Οοΐιιιηπδ от Мегск КСаА (Дармштадт, Германия). Альтернативно, соединения могут быть охарактеризованы с использованием 4а!ег§ Цш1у (ИРЬС) системы с 4а1ег5 Асс.|ш1у ИРЬС ВЕН С-18 2.1x15 мм колонками. Можно применять градиентное элюирование, типично начиная со смеси 5% ацетонитрила/95% воды и доводя до 95% ацетонитрила на протяжении 5 мин в случае системы АШаисе и 1 мин в случае системы Асс.|ш1у. Все растворители могут содержать 0.1% трифторуксусную кислоту (ТФУ). Соединения можно обнаружить с помощью поглощения ультрафиолетового излучения (УФ) на длине волны либо 220 или 254 нм. ВЭЖХ растворители могут быть получены от фирмы ЕМЭ Сйеткак, Ечс. (Гиббстоун, Нью-Джерси). В некоторых случаях чистоту можно оценить с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), используя стеклянные пластинки с нанесенным силикагелем, такие как, например, пластинки ЕМЭ 8Шса Се1 60 2.5x7.5см. Результаты ТСХ можно легко наблюдать визуально под ультрафиолетовым светом или с помощью использования хорошо известного метода с применением паров йода и других различных технических приемов окрашивания.
Масс-спектрометрический анализ может быть осуществлен на одном из двух приборов серии АдПегИ 1100 ЖХМС и системы Асс.|ш1у со смесью ацетонитрил/вода в качестве подвижной фазы. В одной системе в качестве модификатора можно применять ТФУ и осуществлять измерение в режиме определения положительных ионов [указано в виде МН+, (М+1) или (М+Н)+], а в другом случае можно применять либо муравьиную кислоту, либо ацетат аммония и осуществлять измерение в режим определения и положительных ионов [указано в виде МН+, (М+1) или (М+Н)+], и отрицательных ионов [указано в М-, (М1) или (М-Н)-].
Анализ некоторых соединений с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) может быть осуществлен на устройстве Уапаг! 400 МГц ЯМР (Пало-Альто, Калифорния). В качестве стандарта можно использовать либо ТМС, либо известный химический сдвиг растворителя.
Чистоту некоторых соединений изобретения можно оценить с помощью элементного анализа (КцЬеНю!·! МюгоНГ Мэдисон, Нью-Джерси).
Температуры плавления могут быть определены на приборе ^аЬο^аΐο^у Эеу1се5 Ме1-Тетр (Холлистон, Массачусетс).
Препаративные разделения могут быть проведены при необходимости, используя либо 8с.|16х, либо 8д100с хроматографическую систему и предварительно набитые силикагелевые колонки, закупленные в фирме Те1е0уг1е №ο, (Линкольн, Небраска). Альтернативно, соединения и промежуточные соединения могут быть очищены с помощью флэш-колоночной хроматографии с использованием силикагельного (230-400 меш) набивочного материала или с помощью ВЭЖХ, используя С-18 колонку для обращеннофазовой хроматографии. Растворителями, типично используемыми для систем №ο и флэш-колоночной хроматографии, могут быть дихлорметан, метанол, этилацетат, гексан, ацетон, водный гидроксиамин и триэтиламин. Растворителями, типично используемыми для ВЭЖХ с обращенной фазой, могут быть растворители, включающие переменные концентрации ацетонитрила и воды с 0.1% трифторуксусной кислотой.
Общие методы
Следующие схемы реакций синтеза являются только иллюстративными некоторых методов, с помощью которых можно синтезировать соединения настоящего изобретения, и различные модификации этих схем реакций синтеза могут быть выполнены и будут понятны специалисту в данной области техники, обладающей упомянутым раскрытием, содержащимся в данном изобретении.
Пример 1. 4-(4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5 -карбоксамид
ОН О ν+Ζοη . ОН Ο Οι Ο 72.4 ΝΗ= £
ΗΟ^Ν^ но Λ д
72.1 72.2 72.3 72.5
О Ο 0
Η,Γ.ΛΝ·'·-1
0 0
Ν.-Ν Ν·\^ΝΗ2 “ νη2 η
72.δ 72.7 72
Стадия 1. К перемешиваемому раствору карбоновой кислоты 72.1 (85 г, 540 ммоль) в тионилхлориде (425 мл) медленно добавляли пиридин (8.5 мл, 0.11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение ночи, после чего ее концентрировали и сушили под вакуумом до светло-желтого порошка. Это желтое твердое вещество медленно разбавляли 750 мл этанола и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. На следующий день с помощью ВЭЖХ устанавливали, что реакция завершена, затем смесь охлаждали на ледяной бане и твердое вещество отфильтровывали и промывали с помо
- 49 019973 щью диэтилового эфира с получением сложного этилового эфира 72.2 в виде не совсем белого порошка (91 г, 87% для двух стадий). МС, найдено для С7Н8Ы2О4 в виде (М+Н)+, 185.0.
Стадия 2. Сложный эфир 72.2 (22 г, 120 ммоль) растворяли в оксихлориде фосфора (60 мл, 600 ммоль), смесь обрабатывали Ν,Ν-диэтиланилином (27 мл, 167 ммоль) и смесь нагревали до 105°С до тех пор, пока с помощью ВЭЖХ не устанавливали, что реакция завершена. Реакционную смесь затем охлаждали до КТ и медленно добавляли к 1 л дробленного льда, что приводило к образованию бежевого осадка, который собирали с помощью фильтрования и сушили под вакуумом с получением дихлорида 72.3 в виде светло-желтого порошка (22.5 г, 85%). 'Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 9.13 (8, 1Н), 4.37 (ц, 2Н), 1.32 (ΐ, 3Н).
Стадия 3. Дихлорпиримидин 72.3 (500 мг, 2.3 ммоль) растворяли в ΝΜΓ (10 мл) и перемешивали на ледяной бане. К смеси по каплям, используя дополнительную воронку, добавляли раствор анилина 72.4 (540 мг, 2.5 ммоль) и этилдиизопропиламина (ОГЕА, 0.82 мл, 4.6 ммоль) в 10 мл ΝΜΓ. Смесь перемешивали в течение 1 ч, разбавляли этилацетатом, промывали с помощью раствора соли, концентрировали и подвергали колоночной флэш-хроматографии с выделением соединения 72.5 в виде белого твердого вещества (905 мг, 97%). МС, найдено для С19Н22СШ5О3 в виде (М+Н)+, 404.1.
Стадия 4. Сложный этиловый эфир 72.5 (5 мг, 2.2 ммоль) растворяли в 100 мл ТГФ. К раствору добавляли гидрат гидроксида лития (190 мг, 4.4 ммоль) и 10 мл воды. Смесь перемешивали в течение 1 ч и к ней осторожно добавляли 1н. НС1 раствор до достижения значения рН 3. Смесь концентрировали в вакууме до удаления ТГФ. Выделялось белое твердое вещество, которое отделяли, используя воронку Бюхнера. Вещество промывали водой и сушили в вакуум-сушильном шкафу с получением соединения 72.6 (900 мг, 99%) в виде белого твердого вещества. МС, найдено для С17Н18СШ5О3 в виде (М+Н)+, 376.1.
Стадия 5. Карбоновую кислоту 72.6 (900 мг, 2.2 ммоль) растворяли в 30 мл NΜР. К раствору добавляли ЕЭС гидрохлорид (690 мг, 3.6 ммоль) и НОВ! гидрат (490 мг, 3.6 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 90 мин. К ней затем добавляли аммиак (коммерческий, 0.5н. раствор в диоксане, 24 мл, 12 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Ее затем концентрировали в вакууме и вносили в воду и хлороформ. Хлороформную фазу отделяли и четыре раза промывали с помощью раствора соли. Хлороформную фазу затем сушили над Μд8О4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 72.7 в виде светло-желтого твердого вещества (720 мг, 63%). МС, найдено для С23Н23^О3 в виде (М+Н)+, 474.2.
Стадия 6. Бензотриазолиловый простой эфир 72.7 (100 мг, 0.21 ммоль) растворяли в 3 мл ДМСО. К раствору добавляли цис-1,2-диаминоциклогексан (124 мкл, 1.05 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 120°С бане в закупоренной колбе. Эту смесь затем подвергали препаративной ВЭЖХ с выделением указанного в заголовке рацемического соединения 72. МС, найдено для С23Н32^О2 в виде (М+Н)+, 453.2. УФ: λ=240, 297 нм.
Пример 2. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(1,1-диоксо)тиоморфолинофениламино)пиримидин-5-карбоксамид
νη2
Вышеупомянутое рацемическое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 1 с 4-(1,1-диоксо)тиоморфолиноанилином взамен анилина 72.4. МС, найдено для С21Н29^О38 в виде (М+Н)+, 460.2. УФ: λ=236, 312 нм.
Пример 3. 4-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)-2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5карбоксамид
74.2 74.3
74.4 74
Стадия 1. Дихлорпиримидин 72.3 (1.12 г, 5.05 ммоль) растворяли в 60 мл ДМФА и перемешивали при КТ. К раствору одной порцией добавляли 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилин 74.1 (0.96 г, 6.1 ммоль) и по каплям, используя шприц, этилдиизопропиламин (ОША, 1.58 мл, 9.1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. К ней затем добавляли тиометоксид натрия (885 мг, 12.6 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, разбавляли этилацетатом, три раза промывали с помощью раствора соли, сушили
- 50 019973 над Мд8О4, концентрировали в вакууме и подвергали колоночной флэш-хроматографии с получением соединения 50.2 в виде белого твердого вещества. МС, найдено для С17Н17№О28 в виде (М+Н)+, 356.1.
Стадия 2. Сложный этиловый эфир 74.2 со стадии 1 растворяли в 200 мл ТГФ. К раствору добавляли гидрат гидроксида лития (424 мг, 10.1 ммоль) и 20 мл воды. Смесь перемешивали в течение 2 дней при КТ. Ее концентрировали в вакууме до удаления ТГФ и осторожно обрабатывали 1н. НС1 до достижения значения рН 3. Белое твердое вещество выделялось из раствора. Его отделяли, используя воронку Бюхнера, промывали с помощью холодной воды, сушили в вакуум-сушильном шкафу с получением соединения 74.3 (1.12 г, 68% для 2 стадий). МС, найдено для С15Н13^О28 в виде (М+Н)+, 328.1.
Стадия 3. Карбоновую кислоту 74.3 (1.12 г, 3.4 ммоль) растворяли в 60 мл ДМФА. К ней добавляли БОС гидрохлорид (0.98 г, 5.1 ммоль) и ΗΟΒΐ гидрат (0.69 г, 5.1 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. К ней затем добавляли аммиак (коммерческий, 0.5н. раствор в диоксане, 34 мл, 17 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Ее затем концентрировали в вакууме до удаления диоксана. К ней добавляли 300 мл воды. Выделялось светло-желтое твердое вещество. Его отделяли, используя воронку Бюхнера, промывали с помощью холодной воды, сушили в вакуум-сушильном шкафу с получением соединения 74.4 (1.12 г, 99%). МС, найдено для С15Н14^О8 в виде (М+Н)+, 327.1.
Стадия 4. Соединение 74.4 (50 мг, 0.15 ммоль) растворяли в 4 мл ΝΜΡ. К раствору добавляли МСРВА (чистота 65%, 45 мг, 0.17 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. К ней затем добавляли цис-1,2-диаминоциклогексан (53 мкл, 0.45 ммоль) и ΌΙΕΆ (78 мкл, 0.45 ммоль). Смесь перемешивали в течение 50 мин при 90°С на бане. Эту смесь затем подвергали препаративной ВЭЖХ с выделением указанного в заголовке рацемического соединения 74. МС, найдено для С20Н24к8О в виде (М+Н)+, 393.2. УФ: λ=239, 304 нм. ЯМР (СП3ОП): δ 8.41 (8, 1Н), 8.12 (т, 1Н), 7.70 (ά, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.63 (ά, 1=7.2 Гц, 2Н), 7.62 (8, 1Н), 6.43 (άά, 1=2.4, 2.0 Гц, 1Н), 4.27 (т, 1Н), 3.60 (т, 1Н), 1.83-1.45 (т, 8Н) м.д.
Пример 4. 4-(4-(1,2,3-Тиадиазол-4-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5 -карбоксамид
>=Ν
НН
НН2
Вышеупомянутое рацемическое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 3, с 4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)анилином взамен анилина 74.1. МС, найдено для С1133\8О8 в виде (М+Н)+, 411.2. УФ: λ=231, 311 нм. ЯМР (СП3ОП): δ 9.24 (8, 1Н), 8.56 (8, 1Н), 8.15 (ά, 1=5.6 Гц, 2Н), 7.84 (т, 2Н), 4.43 (т, 1Н), 3.76 (т, 1Н), 1.91-1.60 (т, 8Н) м.д.
Пример 5. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(пиридин-4-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Стадия 1. Дихлорпиримидин 72.3 (3.02 г, 13.6 ммоль) растворяли в 100 мл ДМФА и перемешивали при КТ. К раствору одной порцией добавляли 4-йоданилин 77.1 (3.59 г, 16.3 ммоль) и по каплям, используя шприц, этилдиизопропиламин (ΌΙΕΆ, 4.25 мл, 24.4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2.5 ч при КТ. К смеси затем добавляли тиометоксид натрия (2.38 г, 34 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1.5 ч, разбавляли этилацетатом, три раза промывали с помощью раствора соли, сушили над Мд8О4, обрабатывали активированным углем и концентрировали в вакууме с получением сырого соединения 77.2 в виде светло-коричневого твердого вещества (4.50 г, 79%). МС, найдено для С14Н14ГЫ3О28 в виде (М+Н)+,416.1.
Стадия 2. Йодбензол 77.2 (620 мг, 1.5 ммоль) растворяли в 20 мл диоксана и 10 мл воды. К раствору добавляли бороновую кислоту 77.3 (406 мг, 3.3 ммоль), №13СО3 (480 мг, 4.5 ммоль) и Ρά(ΡΡ1ι3)3ί.Ί3 (211 мг, 0.3 ммоль). Смесь дегазировали, используя струю аргона в течение 3 мин, и перемешивали на 85°С бане под аргоном в течение 1 ч. Смесь концентрировали и разбавляли хлороформ. Ее промывали с помощью раствора соли, сушили над Мд8О4, концентрировали, и подвергали колоночной флэшхроматографии с выделением соединения 77.4 (300 мг, 55%). МС, найдено для С|9Н|8М|О28 в виде (М+Н)+, 367.1.
- 51 019973
Стадия 3. Сложный этиловый эфир 77.4 (300 мг, 0.82 ммоль) растворяли в 30 мл ТГФ. К раствору добавляли гидрат гидроксида лития (104 мг, 2.46 ммоль) и 10 мл воды. Смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Ее концентрировали в вакууме до удаления ТГФ и осторожно обрабатывали 1н. ΗΟ1 до достижения значения рН 3. Выделялось светло-желтое твердое вещество из раствора. Его отделяли, используя воронку Бюхнера, промывали с помощью холодной воды, сушили в вакуум-сушильном шкафу с получением соединения 77.5 (250 мг, 90%). МС, найдено для СЩ^КО^ в виде (М+Н)+, 339.1.
Стадия 4. Карбоновую кислоту 77.5 (250 мг, 0.74 ммоль) растворяли в 10 мл ДМФА. К ней добавляли ЕЭС гидрохлорид (213 мг, 1.1 ммоль) и ΗОΒΐ гидрат (150 мг, 1.1 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 90 мин. К ней затем добавляли аммиак (коммерческий, 0.5н. раствор в диоксане, 7.4 мл, 3.7 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Ее затем концентрировали в вакууме до удаления диоксана. К ней добавляли 100 мл воды. Выделялось светло-желтое твердое вещество. Его отделяли, используя воронку Бюхнера, промывали с помощью холодной воды, сушили в вакуум-сушильном шкафу с получением соединения 77.6 (230 мг, 92%). МС, найдено для С17Η15N5О8 в виде (М+Н)+, 338.1.
Стадия 5. Соединение 77.6 (25 мг, 0.074 ммоль) растворяли в 3 мл ΝΜΡ. К раствору добавляли МСРВА (чистота 65%, 22 мг, 0.081 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. К ней затем добавляли цис-1,2-диаминоциклогексан (70 мкл, 0.60 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 90°С на бане. Эту смесь затем подвергали препаративной ВЭЖХ с выделением указанного в заголовке рацемического соединения 77. МС, найдено для Сгг^КО в виде (М+Н)+, 404.2. УФ: λ=238, 337 нм.
Пример 6. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(пиридин-3-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Вышеупомянутое рацемическое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 5, с пиридин-3-бороновой кислотой взамен пиридин-4-бороновой кислоты 77.3. МС, найдено для СУЩХ-О в виде (М+Н)+, 404.2. УФ: λ=239, 311 нм.
Пример 7. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(пиридин-2-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Вышеупомянутое рацемическое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 1, с 4-(пиридин-2-ил)анилином взамен анилина 72.4. МС, найдено для С22Щ5КО в виде (М+Н)+, 404.2. УФ: λ=241,330нм.
Пример 8. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(пиримидин-5-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Вышеупомянутое рацемическое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 5, с пиримидин-5-бороновой кислоты взамен пиридин-4-бороновой кислоты 77.3. МС, найдено для С^Щ^О в виде (М+Н)+, 405.2. УФ: λ=243, 308 нм. ЯМР (СЭзОЭ): δ
9.13 (к, 1Η), 9.08 (к, 2Η), 8.55 (к, 1Η), 7.82 (т, 4Η), 4.44 (т, 1Η), 3.74 (т, 1Η), 1.94-1.60 (т, 8Η) м.д.
- 52 019973
Пример 9. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(тиазол-4-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Стадия 1. Соединение 81.1 получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 5 для 77.3, с 4-(тиазол-4-ил)анилином взамен анилина 77.1. МС, найдено для С15Нв№О82 в виде (М+Н)+, 344.1.
Стадия 2. Соединение 81.1 (100 мг, 0.29 ммоль) растворяли в 4 мл NМΡ. К раствору добавляли МСРВА (чистота 65%, 93 мг, 0.35 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. К ней затем добавляли раствор трет-бутил (18,2Я)-2-аминоциклогексилкарбамата 81.2 (0.3 М, 2 мл, 0.60 ммоль) и ЭША (156 мкл, 0.90 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 90°С на бане. Эту смесь разбавляли этилацетатом, промывали дважды с помощью насыщенного водного раствора NаНСОз и водой. Органическую фазу сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме с получением сырого соединения 81.3. МС, найдено для С25Н31^О38 в виде (М+Н)+, 510.2.
Стадия 3. Соединение 81.3 перемешивали в 1:1 смеси ТФУ и дихлорметана при КТ в течение 10 мин. Смесь концентрировали в вакууме и подвергали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с выделением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С20Н23№О8 в виде (М+Н)+,410.2. УФ: λ=239, 313 нм. ЯМР (СО3ОП): δ 9.07 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 8.53 (к, 1Н), 8.01 (б, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.91 (к, 1Н), 7.71 (б, 1=7.2 Гц, 2Н), 4.40 (т, 1Н), 3.74 (т, 1Н), 1.94-1.59 (т, 8Н) м.д.
Пример 10. 4-(4-(1,2,3-Тиадиазол-4-ил)фениламино)-2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 1 и примере 9, с 4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)анилином взамен анилина 74.1. МС, найдено для СН;Л'8О8 в виде (М+Н)+,411.2. УФ: λ=233, 308 нм. ЯМР (СП3ОП): δ 9.24 (к, 1Н), 8.56 (к, 1Н), 8.15 (б, 1=5.6 Гц, 2Н), 7.84 (т, 2Н), 4.43 (т, 1Н), 3.76 (т, 1Н), 1.91-1.60 (т, 8Н) м.д.
Пример 11. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(пиридин-3-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 5, с пиридин-3-бороновой кислотой взамен пиридин-4-бороновой кислоты 77.3. МС, найдено для С22Н25^О в виде (М+Н)+, 404.2. УФ: λ=240, 311 нм. ЯМР (С1);О1)) δ 9.05 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 8.70 (бб, 1=5.6, 1.2 Гц, 1Н), 8.61 (б, 1=6.8 Гц, 1Н), 8.56 (к, 1Н), 7.93-7.81 (т, 5Н), 4.45 (т, 1Н), 3.75 (т, 1Н), 1.92-1.59 (т, 8Н) м.д.
Пример 12. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(пиримидин-5-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид
- 53 019973
Стадия 1. Соединение 83.1 получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 1 для 72.7, с 3-(пиримидин-5-ил)анилином взамен анилина 72.4. МС, найдено для С21Н15Ы9О2 в виде (М+Н)+, 426.1.
Стадия 2. Соединение 83.1 (150 мг, 0.35 ммоль) растворяли в 5 мл ΝΜΡ. К раствору добавляли раствор трет-бутил (18,2К)-2-аминоциклогексилкарбамата 81.2 (0.3 М, 2.3 мл, 0.70 ммоль) и ЭША (185 мкл, 1.06 ммоль). Смесь перемешивали в течение 40 мин при 90°С на бане. Эту смесь разбавляли этилацетатом, три раза промывали с помощью раствора соли. Органическую фазу сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением сырого соединения 83.2. МС, найдено для С26Н32И8О3 в виде (М+Н)+, 505.2.
Стадия 3. Соединение 83.2 перемешивали в 1:1 смеси ТФУ и дихлорметана при КТ в течение 15 мин. Смесь концентрировали в вакууме и подвергали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с выделением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для СДН^^О в виде (М+Н)+, 405.2. УФ: λ=245 нм. ЯМР (СЭ3ОЭ): δ 9.17 (8, 1Н), 9.10 (к, 2Н), 8.55 (к, 1Н), 8.11 (т, 1Н), 7.70 (т, 1Н), 7.58 (т, 2Н), 4.37 (т, 1Н), 3.61 (т, 1Н), 1.91-1.50 (т, 8Н) м.д.
Пример 13. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(пиридин-4-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 5 и примере 9, с пиридин-3-бороновой кислотой взамен пиридин-4бороновой кислоты 77.3. МС, найдено для С^Н^^О в виде (М+Н)+, 404.2. УФ: λ=240, 312 нм.
Пример 14. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(тиазол-5-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
77.2 85.2 85.3
Стадия 1. Йодбензол 77.2 (400 мг, 0.96 ммоль) растворяли в 10 мл толуола. К раствору добавляли 5трибутилстаннилтиазол (430 мг, 1.15 ммоль) и Рб(РРй3)4 (115 мг, 0.1 ммоль). Смесь в течение 3 мин дегазировали, используя струю аргона, и нагревали с обратным холодильником под атмосферой аргона в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме и подвергали колоночной флэш-хроматографии на кремнеземе с выделением соединения 85.2 (160 мг, 45%). МС, найдено для С17Н1&И4О282 в виде (М+Н)+, 373.1.
Стадия 2. Сложный этиловый эфир 85.2 (160 мг, 0.43 ммоль) растворяли в 30 мл ТГФ. К раствору добавляли гидрат гидроксида лития (55 мг, 1.3 ммоль) и 5 мл воды. Смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Ее концентрировали в вакууме до удаления ТГФ и осторожно обрабатывали 1н. НС1 до достижения значения рН 3. Из раствора выделялось светло-желтое твердое вещество. Его отделяли, используя воронку Бюхнера, промывали с помощью холодной воды, сушили в вакуум-сушильном шкафу с получением соединения 85.3 (120 мг, 81%). МС, найдено для С15Н12Н4О282 в виде (М+Н)+, 345.1.
Стадия 3. Карбоновую кислоту 85.3 (100 мг, 0.29 ммоль) растворяли в 10 мл ДМФА. К раствору добавляли ЕЭС гидрохлорид (86 мг, 0.45 ммоль) и НОВ! гидрат (61 мг, 0.45 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. К ней затем добавляли аммиак (коммерческий, 0.5н. раствор в диоксане, 3 мл, 1.5 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Ее затем концентрировали в вакууме до удаления диоксана. К смеси добавляли 100 мл воды. Выделялось светло-желтое твердое вещество. Его отделяли, используя воронку Бюхнера, промывали с помощью холодной воды, сушили в вакуум-сушильном шкафу с получением соединения 85.4 (75 мг, 76%). МС, найдено для С15Н13№О82 в виде (М+Н)+, 344.1.
Стадия 4. Соединение 85.4 (75 мг, 0.22 ммоль) растворяли в 5 мл NΜΡ. К раствору добавляли МСРВА (чистота 65%, 64 мг, 0.24 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. К ней затем
- 54 019973 добавляли раствор трет-бутил (18,2К)-2-аминоциклогексилкарбамата 81.2 (0.з М, 1.5 мл, 0.45 ммоль) и ΌΓΕΛ (115 мкл, 0.66 ммоль). Смесь перемешивали в течение 90 мин при 90°С на бане. Эту смесь разбавляли этилацетатом, промывали дважды с помощью насыщенного водного раствора ЫаНСОз и водой. Органическую фазу сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением сырого соединения 85.5. МС, найдено для С25Нз1Ы7Оз8 в виде (М+Н)+, 510.2.
Стадия 5. Соединение 85.5 перемешивали в 1:1 смеси ТФУ и дихлорметана при КТ в течение з0 мин. Смесь концентрировали в вакууме и подвергали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с выделением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С20Н2зЫ7О8 в виде (М+Н)+, 410.2. УФ:
λ=240, з18 нм. Пример 15.
карбоксамид
2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(тиазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5С
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 14, с 2-трибутилстаннилтиазолом взамен 5-трибутилстаннилтиазола 85.1. МС, найдено для С20Н2зЫ7О8 в виде (М+Н)+, 410.2. УФ: λ=243, зз2 нм. ЯМР (СОзОП): δ 8.5з (ε, 1Н), 8.00 (4, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.86 (ά, Э=з.2 Гц, 1Н), 7.77 (а, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.61 (а, Э=з.2 Гц, 1Н), 4.42 (т, 1Н), з.74 (т,
1Н), 1.92-1.60 (т, 8Н) м.д.
Пример 16. 4-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 1 и примере 9. МС, найдено для С20Н24Ы8О в виде (М+Н)+, з9з.2. УФ: λ=240, з02 нм. ЯМР (СОзОО): δ 8.41 (ε, 1Н), 8.12 (т, 1Н), 7.70 (ά, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.6з (ά, 1=7.2 Гц, 2Н), 7.62 (ε, 1Н), 6.4з (аа, 1=2.4, 2.0 Гц, 1Н), 4.27 (т, 1Н), з.60 (т, 1Н), 1.8з-1.45 (т, 8Н) м.д.
Пример 17. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(з-(пиридин-з-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 1 и примере 9, с з-(пиридин-з-ил)анилином взамен анилина 74.1. МС, найдено для С22Н25Ы7О в виде (М+Н)+, 404.2. УФ: λ=248 нм. ЯМР (СОзОП): δ 9.05 (ε, 1Н), 8.7з (т, 1Н), 8.59 (т, 1Н), 8.54 (ε, 1Н), 8.00 (широкий ε, 1Н), 7.92 (т, 1Н), 7.80 (т, 1Н), 7.6з-7.61 (т, 2Н), 4.зз (т, 1Н), з.62 (т, 1Н), 1.91-1.47 (т, 8Н) м.д.
Пример 18. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-морфолинофениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 5 и примере 9, с 4-морфолиноанилином взамен анилина 74.1. МС, найдено для С21Н29Ы7О2 в виде (М+Н)+, 412.2. УФ: λ=243, 294 нм. ЯМР (СОзОО): δ 8.45 (ε, 1Н), 7.49 (ά, 1=8.4 Гц,
- 55 019973
2Н), 7.04 (б, 6=9.2 Гц, 2Н), 4.30 (т, 1Н), 3.85 (т, 4Н), 3.71 (т, 1Н), 3.19 (т, 4Н), 1.88-1.56 (т, 8Н) м.д. Пример 19. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(пиримидин-5-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 5 и примере 9, с пиримидин-5-бороновой кислотой взамен пиридин-4бороновой кислоты 77.3. МС, найдено для С21Н24^О в виде (М+Н)+, 405.2. УФ: λ=242, 307 нм. ЯМР (СО3ОП): δ 9.13 (8, 1Н), 9.08 (8, 2Н), 8.55 (8, 1Н), 7.82 (т, 4Н), 4.44 (т, 1Н), 3.74 (т, 1Н), 1.95-1.58 (т, 8Н) м.д.
Пример 20. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(морфолинометил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 1 и примере 9, с 4-(морфолинометил)анилином взамен анилина 74.1. МС, найдено для С22Н3|№О2 в виде (М+Н)+, 426.3. УФ: λ=244, 293 нм.
Пример 21.
5-карбоксамид
2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(пиридазин-4-ил)фениламино)пиримидин-
Указанное в монстрированная 85.1. МС, найдено для С112Л'8О в виде (М+Н)+, 405.3. УФ: λ=239, 327 нм. ЯМР (СП3ОП): δ 9.59 (т, 1Н), 9.21 (б, 1=9.2 Гц, 1Н), 8.58 (8, 1Н), 8.08 (т, 1Н), 7.96-7.85 (т, 5Н), 4.47 (т, 1Н), 3.77 (т, 1Н), 1.93-1.59 (т, 8Н) м.д.
Пример 22. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(пиразин-2-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продев примере 14, с 4-трибутилстаннилпиридазином взамен 5-трибутилстаннилтиазола
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 14, с 2-трибутилстаннилпиразином взамен 5-трибутилстаннилтиазола 85.1. МС, найдено для С112Л'8О в виде (М+Н)+, 405.3. УФ: λ=235, 319 нм. ЯМР (€ϋ3Οϋ): δ 9.11 (8, 1Н), 8.66 (широкий 8, 1Н), 8.56 (8, 1Н), 8.51 (широкий 8, 1Н), 8.14 (т, 2Н), 7.85 (т, 2Н), 4.44 (т, 1Н), 3.77 (т, 1Н), 1.92-1.58 (т, 8Н) м.д.
Пример 23. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(пиридин-4-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и проде
- 56 019973 монстрированная в примере 5 и примере 9. МС, найдено для С22Н25Я7О в виде (М+Н)+, 404.2. УФ: λ=239, 334 нм. ЯМР (СБзОБ): δ 8.76 (б, 1=6.8 Гц, 2Н), 8.60 (з, 1Н), 8.29 (б, 1=6.4 Гц, 2Н), 8.05-7.96 (т, 4Н), 4.49 (т, 1Н), 3.76 (т, 1Н), 1.93-1.60 (т, 8Н) м.д.
Пример 24. 4-(4-(1Н-1,2,3-Триазол-1-ил)фениламино)-2-((1Н,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Стадия 1. Соединение 72.3 (1.18 г, 5.3 ммоль) растворяли в 40 мл ЯМР и перемешивали при КТ. К раствору добавляли гидрохлорид 4-азидоанилина 95.1 (1.00 г, 5.9 ммоль) и затем по каплям, используя шприц, Б1ЕЛ (2.21 мл, 12.7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч и разбавляли этилацетатом. Ее четыре раза промывали с помощью раствора соли, сушили и концентрировали в вакууме с получением соединения 95.2 (1.59 г, 94%). МС, найдено для С13НПСШ6О2 в виде (М+Н)+, 319.2.
Стадия 2. Сложный этиловый эфир 95.2 (1.59 г, 5.0 ммоль) растворяли в 50 мл ТГФ. К раствору добавляли гидрат гидроксида лития (420 мг, 10 ммоль) и 5 мл воды. Смесь перемешивали в течение 4 ч и к ней осторожно добавляли 3н. раствор НС1 до достижения значения рН 3. Смесь концентрировали в вакууме до удаления ТГФ. Остаток вносили в этилацетат и дважды промывали с помощью раствора соли. Его сушили и концентрировали в вакууме с получением соединение 95.3 (1.58 г, 99%) в виде твердого вещества. МС, найдено для СцН7СШ6О2 в виде (М+Н)+, 291.2.
Стадия 3. Карбоновую кислоту 95.3 (1.58 г, 5.0 ммоль) растворяли в 40 мл ДМФА. К раствору добавляли ЕЭС гидрохлорид (1.44 г, 7.5 ммоль) и НОВ! гидрат (1.02 г, 7.5 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 50 мин. К ней затем добавляли аммиак (коммерческий, 0.5н. раствор в диоксане, 50 мл, 25 ммоль). Смесь перемешивали в течение 7 ч. Ее затем концентрировали в вакууме и наблюдали выделение твердого вещества. Его собирали, промывали и сушили в вакуум-сушильном шкафу с получением соединения 95.4 (1.30 г, 67%). МС, найдено для С17Н12Я10О2 в виде (М+Н)+, 389.3.
Стадия 4. Соединение 95.4 (300 мг, 0.77 ммоль) растворяли в 20 мл ЯМР. К раствору добавляли раствор трет-бутил (18,2Н)-2-аминоциклогексилкарбамата 81.2 (0.3 М, 5.1 мл, 1.5 ммоль) и Б1ЕА (400 мкл, 2.3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 90 мин при 90°С на бане. Эту смесь разбавляли этилацетатом, три раза промывали с помощью раствора соли. Органическую фазу сушили над Мд8О4, концентрировали в вакууме и подвергали колоночной флэш-хроматографии с получением соединения 95.5 (420 мг, 90%). МС, найдено для С22Н29М9О3 в виде (М+Н)+, 467.3.
Стадия 5. Соединение 95.5 (420 мг, 0.70 ммоль) перемешивали в 10 мл метанола. К смеси добавляли триметилсилилацетилен (200 мг, 1.4 ммоль), Си1 (400 мг, 2.1 ммоль) и ЭВИ (313 мкл, 2.1 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Ее разбавляли этилацетатом, промывали дважды с помощью насыщенного водного раствора хлорида аммония и раствором соли. Органическую фазу сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого соединения 95.6. МС, найдено для С24Н31Я9О3 в виде (М+Н)+, 494.4.
Стадия 6. Сырое соединение 95.6 перемешивали в 1:1 смеси ТФУ и дихлорметана при КТ в течение 90 мин. Смесь концентрировали в вакууме и подвергали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с выделением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С19Н23М9О в виде (М+Н)+, 394.4. УФ: λ=242, 300 нм.
Пример 25. 2-((1Н,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(1-метил-1Н-имидазол-2ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид /
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 14, с 1-метил-2-трибутилстаннилимидазолом взамен 5трибутилстаннилтиазола 85.1. МС, найдено для С21Н26Я8О в виде (М+Н)+, 407.4. УФ: λ=241, 300 нм. ЯМР (СБ3ОБ): δ 8.97 (з, 1Н), 8.59 (з, 1Н), 7.90 (т, 2Н), 7.64 (т, 3Н), 4.46 (т, 1Н), 3.91 (з, 3Н), 3.73 (т,
- 57 019973
1Н), 1.92-1.58 (т, 8Н) м.д.
Пример 26. 2-((1В,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фениламино)пи-
Стадия 1. Иодбензол 77.2 (440 мг, 1.06 ммоль) растворяли в 10 мл ДМСО. К раствору добавляли 2гидроксипиридин 97.1 (202 мг, 2.12 ммоль), К2СО3 (293 мг, 2.12 ммоль), Си1 (61 мг, 0.32 ммоль) и 8гидроксихинолин (46 мг, 0.32 ммоль). Смесь перемешивали в 120°С бане в течение 5 ч. К смеси добавляли гидрат гидроксида лития (126 мг, 3 ммоль) и 10 мл воды. Смесь перемешивали в течение ночи. К ней осторожно добавляли 1н. НС1 до достижения значения рН 3. Смесь фильтровали через целит и подвергали преп. ВЭЖХ с обращенной фазой с выделением соединения 97.2 (75 мг, 20%). МС, найдено для С7Н14Ы4О38 в виде (М+Н)+, 354.3.
Стадия 2. Карбоновую кислоту 97.2 (75 мг, 0.21 ммоль) растворяли в 10 мл ДМФА. К ней добавляли ЕЭС гидрохлорид (61 мг, 0.32 ммоль) и НОВ! гидрат (44 мг, 0.32 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 90 мин. К ней затем добавляли аммиак (коммерческий, 0.5н. раствор в диоксане, 2 мл, 1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Ее затем концентрировали в вакууме и подвергали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с выделением соединения 97.3 (40 мг, 53%). МС, найдено для С17Н15Х5О28 в виде (М+Н)+, 355.3.
Стадия 3. Соединение 97.3 (40 мг, 0.11 ммоль) растворяли в 5 мл ЯМР. К раствору добавляли МСРВА (чистота 65%, 37 мг, 0.14 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. К ней затем добавляли раствор трет-бутил (18,2В)-2-аминоциклогексилкарбамата 81.2 (0.3 М, 0.73 мл, 0.22 ммоль) и ΌΙΕΆ (115 мкл, 0.66 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 90°С на бане. Эту смесь разбавляли этилацетатом, промывали дважды с помощью насыщенного водного раствора ЫаНСО3 и водой. Органическую фазу сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением сырого соединения 97.3. МС, найдено для С27Н33Ы7О4 в виде (М+Н)+, 520.4.
Стадия 4. Соединение 97.4 в течение 1 ч при 50° перемешивали в 4:1 смеси ТФУ и дихлорметана. Смесь концентрировали в вакууме и подвергали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с выделением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С22Н25Х7О2 в виде (М+Н)+, 420.4. УФ: λ=241, 296 нм.
Пример 27. 4-(4-(1Н-Имидазол-1-ил)фениламино)-2-((1В,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 3 и примере 9, с 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилином взамен анилина 74.1. МС, найдено для С20Н24Ы8О в виде (М+Н)+, 393.4. УФ: λ=246, 292 нм. ЯМР (СО3ОО): δ 9.41 (8, 1Н), 8.59 (8, 1Н), 8.05-7.95 (т, 3Н), 7.79-7.76 (т, 3Н), 4.46 (т, 1Н), 3.71 (т, 1Н), 1.93-1.59 (т, 8Н) м.д.
Пример 28. 2-((1В,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(пиперидин-1-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 1 и примере 9, с 4-(пиперидин-1-ил)анилином взамен анилина 72.4. МС,
- 58 019973 найдено для С22Н31^О в виде (М+Н)+, 410.4. УФ: λ=246, 287 нм. ЯМР (СП3ОП): δ 8.55 (8, 1Н), 7.81 (т, 2Н), 7.59 (т, 2Н), 4.41 (т, 1Н), 3.71 (т, 1Н), 3.58 (т, 4Н), 2.02 (т, 4Н), 1.90-1.80 (т, 8Н), 1.60 (т, 2Н) м.д.
Пример 29. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-фтор-4-морфолинофениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 1, с 3-фтор-4-морфолиноанилином взамен анилина 72.4. МС, найдено для С21Н28Р^О2 в виде (М+Н)+, 430.4. УФ: λ=239, 309 нм. ЯМР (СП3ОП): δ 8.49 (8, 1Н), 7.63 (т, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 7.08 (44, 1=9.6, 8.8 Гц, 1Н), 4.34 (т, 1Н), 3.85 (т, 4Н), 3.76 (т, 1Н), 3.08 (т, 4 Н), 1.92-1.58 (т, 8Н) м.д.
Пример 30. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 3 и примере 9, с 4-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)анилином взамен анилина 74.1. МС, найдено для С21Н23Р3^О в виде (М+Н)+,461.4. УФ: λ=241, 236 нм. ЯМР (СО3ОЭ): δ 8.54 (8, 1Н), 8.38 (широкий 8, 1Н), 7.85-7.80 (т, 4Н), 6.84 (4, 1=2.0 Гц, 1Н),4.41 (т, 1Н), 3.71 (т, 1Н), 1.911.59 (т, 8Н) м.д.
Пример 31. 4-(3-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 3 и примере 9, с 3-(1Н-пиразол-1-ил)анилином взамен анилина 74.1. МС, найдено для С20Н24^О в виде (М+Н)+, 393.4. УФ: λ=247 нм.
Пример 32. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-фтор-4-(1Н-пиразол-1ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид н
К2СОЗ.ДМФА
Н2
Ρά-С ϋΙΕΑ, СНЗСМ, кт
ОГ ^-'^ΝΗΒΟΟ
ΌΙΕΑ,ΝΜΡ, 90С
ТФУ
Смесь 3,4-дифторнитробензола (1.00 мл, 9.03 ммоль), пиразола (0.615 г, 9.04 ммоль) и Ю2СО3 (2.50 г, 18.1 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Для индуцирования осаждения добавляли воду (30 мл). Осадок собирали, сушили в вакууме с получением 1-(2-фтор-
4-нитрофенил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества (1.80 г). МС 208.3 (М+Н).
- 59 019973
Суспензию 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-1Н-пиразола (1.80 г, 8.70 ммоль) и Р4-С (10%, 0.200 г) в МеОН (20 мл) (содержащем 10 капель 6н. ΗΟΊ) гидрировали под баллонным Н2 в течение ночи. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток сушили в вакууме с получением 3фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)бензоламина в виде твердого вещества (1.55 г). МС 178.3 (М+Н). К раствору этил 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксилата (280 мг, 1.27 ммоль) и 3-фтор-4-(1Н-пиразол-1ил)бензоламина (230 мг, 1.30 ммоль) в ΟΗ3ΟΝ (8 мл) при комнатной температуре добавляли ΌΙΕΆ (0.442 мл, 2.54 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Для индуцирования осаждения добавляли воду (15 мл). Осадок собирали, сушили в вакууме с получением этил 2-хлор-4-(3фтор-4-(Ш-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксилата в виде твердого вещества (275 мг). МС 362.3 и 364.3 (М+Н, С1 модель).
К раствору этил 2-хлор-4-(3-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксилата (275 мг, 0.761 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли водн. 1н. МОИ (1.25 мл, 1.25 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При подкислении смеси с помощью 1н. ΗΟ1 выделялись белые твердые вещества, которые собирали и сушили в вакууме с получением 2-хлор-4-(3-фтор-4-(1Н-пиразол1-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (230 мг). МС 334.3 и 336.3 (М+Н, С1 модель).
К раствору 2-хлор-4-(3-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (230 мг, 0.690 ммоль) и ΗОΒΐ (158 мг, 1.03 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли ЕОС (200 мг, 1.04 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Добавляли аммиак (0.5 М в диоксане, 6.00 мл, 3.00 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью 1н. ΗΟ1. затем с помощью 5% NаΗСО3, сушили над №28О4, концентрировали в вакууме с получением 2-(Ш-бензо[4][1,2,3]триазол-1-илокси)-4(3-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамида (184 мг). МС 432.4 (М+Н).
Раствор трет-бутил (18,2Я)-2-аминоциклогексилкарбамата (0.30 М в ΝΜΡ, 2.00 мл, 0.600 ммоль) в ΝΜΡ (2 мл) добавляли к 2-(1Н-бензо[4][1,2,3]триазол-1-илокси)-4-(3-фтор-4-(1Н-пиразол-1ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамиду (184 мг, 0.427 ммоль). Также добавляли ΌΙΕΑ (0.150 мл, 0.863 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры для индуцирования осаждения добавляли воду. Осадок собирали, затем растворяли в СЫ2С12 (5 мл) и ТФУ (4 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Его концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (103 мг). МС 411.5 (М+Н). УФ: λ=238.8, 304.8 нм.
Пример 33. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-фтор-4-(тиазол-4ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
ΝΗ3, ДМФА. кт
Смесь 2,5-дийодфторбензола (1.36 г, 3.90 ммоль), трет-бутилкарбамата (0.454 г, 3.88 ммоль), ксантфоса (0.233 г, 0.40 ммоль) и Ск2СО3 (сухой порошок, 2.48 г, 7.61 ммоль) в ТГФ (12 мл) дегазировали с помощью Аг перед загрузкой с Р42(4Ьа)3 (0.071 г, 0.078 ммоль). Смесь перемешивали при 75°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, сушили над №28О4, концентрировали в вакууме. Остаток загружали в флэш-колонку и элюировали 0-10% ЕЮАс в гексане с получением трет-бутил 3-фтор-4-йодфенилкарбамата (716 мг).
Раствор трет-бутил 3-фтор-4-йодфенилкарбамата (500 мг, 1.48 ммоль) и 4(трибутилстаннил)тиазола (0.578 мл, 1.80 ммоль) в диоксане (6 мл) дегазировали с помощью Аг перед загрузкой с Р4(Рй3Р)4 (170 мг, 0.147 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 34 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток загружали в флэш-колонку, элюировали 0-25% ЕЮАс в гексане с получением трет-бутил 3-фтор-4-(тиазол-4-ил)фенилкарбамата (270 мг). МС 295.3 (М+Н).
Раствор трет-бутил 3-фтор-4-(тиазол-4-ил)фенилкарбамата (270 мг, 0.92 ммоль) в СЫ2С12 (2 мл) и ТФУ (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Его затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в СЩС12 (20 мл), который промывали с помощью 5% NаΗСО3, сушили над №28О4, концентрировали в вакууме с получением 3-фтор-4-(тиазол-4-ил)бензоламина (145 мг) в виде свободного основания. МС 195.2 (М+Н).
- 60 019973
К раствору этил 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксилата (165 мг, 0.746 ммоль) и 3-фтор-4-(тиазол-4ил)бензоламина (145 мг, 0.747 ммоль) в СН3СЫ (5 мл) при комнатной температуре добавляли ИГЕА (0.260 мл, 1.49 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, на протяжении которой выделялись твердые вещества. Осадок собирали, сушили в вакууме с получением этил 2-хлор-4(3-фтор-4-(тиазол-4-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксилата в виде твердого вещества (186 мг). МС 379.3 и 381.3 (М+Н, С1 модель).
К суспензии этил 2-хлор-4-(3-фтор-4-(тиазол-4-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксилата (186 мг, 0.491 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли водн. 1н. ЬЮН (1.00 мл, 1.00 ммоль). При перемешивании суспензия становилась прозрачной. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При подкислении смеси с помощью 1н. НС1 выделялись белые твердые вещества, которые собирали и сушили в вакууме с получением 2-хлор-4-(3-фтор-4-(тиазол-4-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (158 мг). МС 351.2 и 353.3 (М+Н, С1 модель).
К раствору 2-хлор-4-(3-фтор-4-(тиазол-4-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (158 мг, 0.450 ммоль) и НОВ! (103 мг, 0.673 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли ЕЭС (130 мг, 0.678 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли аммиак (0.5 М в диоксане, 4.50 мл, 2.25 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью 5% ЫаНСО3, сушили над Ыа28О4, концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в Н2О и СН3СЫ (50:50). Нерастворимое вещество собирали и сушили в вакууме с получением 2-(1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-1-илокси)-4-(3-фтор-4-(тиазол-4ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамида в виде твердого вещества (36 мг). МС 449.4 (М+Н).
Раствор трет-бутил (18,2Я)-2-аминоциклогексилкарбамата (0.30 М в ЯМР, 1.00 мл, 0.300 ммоль) в ЯМР (1 мл) добавляли к 2-(1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-1-илокси)-4-(3-фтор-4-(тиазол-4ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамиду (12 мг, 0.027 ммоль). Также добавляли ЭША (0.050 мл, 0.29 ммоль. Смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ТФУ (1 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (5 мг). МС 428.4 (М+Н). УФ: λ=229.8, 313.8 нм.
Пример 34. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-фтор-4-(1Н-имидазол-1ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
К2СОЗ. ДМФА н
ΝΗϋ,βΜΦΑ, κι
ТФУ О·//·' νη2
Смесь 3,4-дифторнитробензола (1.00 мл, 9.03 ммоль), имидазола (0.615 г, 9.04 ммоль) и К2СО3 (2.50 г, 18.1 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Для индуцирования осаждения добавляли воду (20 мл). Осадок собирали, сушили в вакууме с получением 1-(2-фтор4-нитрофенил)-1Н-имидазола в виде твердого вещества (1.81 г). МС 208.2 (М+Н).
Смесь 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-1Н-имидазола (1.81 г, 8.74 ммоль) и Рй-С (10%, 0.200 г) в МеОН (20 мл) (содержащем 10 капель 6н. НС1) гидрировали под баллонным Н2 в течение ночи. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток сушили в вакууме с получением 3фтор-4-(1Н-имидазол-1-ил)бензоламина в виде твердого вещества (1.37 г). МС 178.3 (М+Н).
К раствору этил 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксилата (280 мг, 1.27 ммоль) и 3-фтор-4-(1Нимидазол-1-ил)бензоламина (230 мг, 1.30 ммоль) в СН3СЫ (8 мл) при комнатной температуре добавляли ИЕА (0.442 мл, 2.54 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, сушили над Ыа28О4, концентрировали в вакууме с получением этил 2-хлор-4-(3-фтор-4-(1Н-имидазол-1-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксилата в виде твердого вещества (383 мг). МС 362.4 и 364.3 (М+Н, С1 модель).
К раствору этил 2-хлор-4-(3-фтор-4-(1Н-имидазол-1-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксилата (383 мг, 1.06 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли водн. 1н. ЬЮН (2.00 мл, 2.00 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ удаляли в вакууме. При подкислении 1н. НС1 смесь
- 61 019973 очищали с помощью ВЭЖХ с получением 2-хлор-4-(3-фтор-4-(1Н-имидазол-1-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (68 мг). МС 334.1 и 336.1 (М+Н, С1 модель).
К раствору 2-хлор-4-(3-фтор-4-(1Н-имидазол-1-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (68 мг, 0.20 ммоль) и НОВ! (63 мг, 0.41 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли ЕЭС (60 мг, 0.31 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Добавляли аммиак (0.5 М в диоксане, 0.800 мл, 0.40 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество ЕЭС (100 мг, 0.52 ммоль). Смесь перемешивали в течение других 24 ч. Добавляли воду и ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью 5% NаНСО3, сушили над №28О4, концентрировали в вакууме с получением 2-(1Н-бензо [б][1,2,3]триазол-1-илокси)-4-(3-фтор-4(1Н-имидазол-1-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамида (57 мг). МС 432.2 (М+Н). Раствор третбутил (18,2Я)-2-аминоциклогексилкарбамата (0.30 М в NМΡ, 1.00 мл, 0.300 ммоль) в NМΡ (1 мл) добавляли к 2-(1Н-бензо [б] [ 1,2,3]триазол-1-илокси)-4-(3 -фтор-4-(1Н-имидазол-1 -ил)фениламино)пиримидин-
5-карбоксамиду (57 мг, 0.13 ммоль). Также добавляли ОГЕА (0.100 мл, 0.57 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью 5% ΝαΠΟΘ^ сушили над №28О4, концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в СН2С12 (1 мл) и ТФУ (1 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Его концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (23 мг). МС 411.3 (М+Н). УФ: λ=247.8, 299.8 нм.
Пример 35. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-фтор-4-(4-метил-1Н-пиразол-1ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
ш2
Указанное в заголовке соединение получали аналогично методике, описанной в примере 34. МС 425.3 (М+Н). УФ: λ=247.8, 311.8 нм.
Пример 36. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(2-фтор-4-(1Н-пиразол-1ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Соединение 107.1 синтезировали, как продемонстрировано в примере 1 для 72.7, используя 2-фтор4-(1Н-пиразол-1-ил)анилин взамен 72.4. К 107.1 (0.054 г, 0.125 ммоль) добавляли раствор трет-бутил (18,2Я)-2-аминоциклогексилкарбамата 81.2 (0.3 М, 0.6 мл, 0.18 ммоль) и ЭША (33 мкл, 0.18 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при 65°С на бане смесь разбавляли водой, получающиеся осадки собирали с помощью фильтрования с получением 107.2. К смеси 107.2 в ДХМ (0.5 мл) добавляли ТФУ (0.5 мл) и после перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин раствор концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения 107. МС, найдено для С20Н23Б№О в виде (М+Н)+, 411.1. УФ: λ=201.6, 240.4, 289.0.
Пример 37. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(тиазол-4-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Стадия 1. К смеси йодбензола 108.1 (200 мг, 0.46 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли 5трибутилстаннилтиазол 108.2 (173 мг, 0.46 ммоль) и Рб(РРй3)4 (53 мг, 0.046 ммоль). Смесь дегазировали, используя струю аргона в течение 3 мин, и нагревали с обратным холодильником под атмосферой аргона
- 62 019973 в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме и подвергали колоночной флэш-хроматографии на кремнеземе с выделением соединения 108.3 (100 мг).
Стадия 2. К смеси сложного этилового эфира 108.3 (84 мг, 0.22 ммоль) в ТГФ (0.8 мл) добавляли раствор гидрата гидроксида лития (8 мг, 0.35 ммоль) в воде (0.5 мл). После перемешивания в течение 2 ч при КТ смесь концентрировали в вакууме до удаления ТГФ и осторожно обрабатывали 1н. НС1 до достижения значения рН 3. Получающиеся осадки собирали с помощью фильтрования с получением соединения 108.4 (74 мг).
Стадия 3. К смеси карбоновой кислоты 108.4 (74 мг) в ДМФА (1 мл) добавляли ЕЭС гидрохлорид (60 мг) и НОВ! гидрат (48 мг). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. К ней затем добавляли аммиак (коммерческий, 0.5н. раствор в диоксане, 1 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Ее затем концентрировали в вакууме до удаления диоксана. К ней добавляли воду и осадки собирали с помощью фильтрования с получением соединения 108.5.
Стадия 4. Соединение 108.5 (55 мг, 0.16 ммоль) растворяли в 0.3 мл NΜР. К раствору добавляли МСРВА (чистота 65%, 47 мг, 0.18 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. К ней затем добавляли раствор трет-бутил (18,2Я)-2-аминоциклогексилкарбамата 57.2 (0.3 М, 0.8 мл, 0.24 ммоль) и ОША (57 мкл, 0.32 ммоль). Смесь перемешивали в течение 60 мин при 80°С на бане. Эту смесь разбавляли водой, получающиеся осадки собирали с помощью фильтрования с получением 108.6, которое перемешивали при КТ в смеси 1:1 ТФУ и дихлорметана в течение 30 мин. Смесь концентрировали в вакууме и подвергали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с выделением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С20Н23^О8 в виде (М+Н)+, 410.2. УФ: λ=202.8, 245.2.
Пример 38. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(2-фтор-4-(тиазол-4-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как продемонстрировано в примере 14. МС, найдено для С20Н22Е^О8 в виде (М+Н)+, 428.5. УФ: λ=240.4, 312.8.
Пример 39. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(тиазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как продемонстрировано в примере 37, используя 2-трибутилстаннилтиазол взамен 5-трибутилстаннилтиазола 108.2. МС, найдено для С20Н23^О8 в виде (М+Н)+, 410.2 УФ: λ=206.3, 242.8, 291.4.
Пример 40. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(тиазол-5-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение 111 синтезировали, как продемонстрировано в примере 37, используя 4-трибутилстаннилтиазол взамен 5-трибутилстаннилтиазола 108.2. МС, найдено для С20Н23^О8 в виде (М+Н)+, 410.5 УФ: λ=201.6, 244.0, 277.1.
- 63 019973
Пример 41. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(пиридин-2-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
νη о
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как продемонстрировано в примере 37, используя 2-трибутилстаннилпиридин взамен 5-трибутилстаннилтиазола 108.2. МС, найдено для С^Н^^О в виде (М+Н)+, 404.2; УФ: λ=242.8, 292.6.
Пример 42. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(пиразин-2-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как продемонстрировано в примере 37, используя 2-трибутилстаннилпиразин взамен 5-трибутилстаннилтиазола 108.2. МС, найдено для С^Н^^О в виде (М+Н)+, 405.3 УФ: λ=244.0, 289.0.
Пример 43. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(пиридазин-4-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как продемонстрировано в примере 37, используя 4-трибутилстаннилпиридазин взамен 5-трибутилстаннилтиазола 108.2. МС, найдено для СДН^^О в виде (М+Н)+, 405.2 УФ: λ=246.3.
Пример 44. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(1-метил-1Н-имидазол-2ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как продемонстрировано в примере 37, используя 1-метил-2-трибутилстаннил-1Н-имидазол взамен 5-трибутилстаннилтиазола 108.2. МС, найдено для С21Н2&И8О в виде (М+Н)+, 407.2. УФ: λ=242.8.
- 64 019973
Пример 45. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(6-метоксипиридин-3ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
108.1 116.2 116.3
116.4 116.5 116
Стадия 1. К смеси йодбензола 108.1 (300 мг, 0.72 ммоль) в п-диоксане (5 мл) добавляли 6метоксипиридин-3-илбороновую кислоту 116.1 (121 мг, 0.80 ммоль) и 1 М №2СО3 (21 мл) и далее РйС12(РРЕ3)2 (51 мг, 0.07 ммоль). Смесь дегазировали, используя в течение 3 мин струю аргона, и нагревали до 85°С под атмосферой аргона в течение 2 ч. Ее разбавляли ДХМ, органический слой промывали с помощью насыщ. №НСО3. раствор соли, сушили и концентрировали с получением сырого остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 116.2 (160 мг).
Стадия 2. К смеси сложного этилового эфира 116.2 (160 мг) в ТГФ (1.6 мл) добавляли раствор гидрата гидроксида лития (20 мг) в воде (1 мл). После перемешивания в течение 24 ч при КТ, смесь концентрировали в вакууме до удаления ТГФ и осторожно обрабатывали 1н. НС1 до достижения значения рН 3. Получающиеся осадки собирали с помощью фильтрования с получением соединения 116.3.
Стадия 3. К смеси карбоновой кислоты 116.3 в ДМФА (1.8 мл) добавляли ЕБС гидрохлорид (193 мг) и НОВ1 гидрат (153 мг). Смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин. К ней затем добавляли аммиак (коммерческий, 0.5н. раствор в диоксане, 2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Ее затем концентрировали в вакууме до удаления диоксана. К ней добавляли воду, осадки собирали с помощью фильтрования с получением соединения 116.4.
Стадия 4. Соединение 116.4 (80 мг, 0.22 ммоль) растворяли в 0.5 мл ΝΜΡ. К раствору добавляли МСРВА (чистота 65%, 64 мг, 0.24 ммоль). Его перемешивали при КТ в течение 30 мин. К смеси затем добавляли раствор трет-бутил (18,2К)-2-аминоциклогексилкарбамата 81.2 (0.3 М, 1.2 мл, 0.3 ммоль) и ΌΙΕΑ (78 мкл, 0.44 ммоль). Смесь перемешивали в течение 60 мин при 85°С на бане. Эту смесь разбавляли водой, получающиеся осадки собирали с помощью фильтрования с получением 116.5, которое перемешивали в 1:1 смеси ТФУ и дихлорметана при КТ в течение 30 мин. Смесь концентрировали в вакууме и подвергали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с выделением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С23Н27^О2 в виде (М+Н)+, 434.3 УФ: λ=247.5
Пример 46. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(6-метоксипиридин-3-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как продемонстрировано в примере 45, используя этил-4-(4-йодфениламино)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат взамен 108.1. МС, найдено для С23Н27^О2 в виде (М+Н)+, 434.3. УФ: λ=240.4, 306.8
Пример 47. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-метил-4-морфолинофениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 1 и примере 9, с 3-метил-4-морфолиноанилином взамен анилина 72.4. МС,
- 65 019973 найдено для С22Нз)Ы7О2 в виде (М+Н)+, 426.з. УФ: λ=240.4, 296.1
Пример 48. 2-((1Е,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(2-аминопиридин-4-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
4-нитрофенилбороновой кислоты (159 мг, 0.95 ммоль), Ы,Ы-бис-(третСтадия 1. Смесь бутилоксикарбонил)амино-4-йодпиридина (И868з1175) (200 мг, 0.47 ммоль), карбоната калия (з29 мг, 2.з8 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (220 мг, 0.19 ммоль), ΏΜΕ (5 мл), воды (0.6 мл) нагревали в микроволновой печи (Етгу^ Орйт12ег) при 120°С в течение 15 мин. Реакцию повторяли еще четыре раза. Объединенные реакционные смеси выливали в этилацетат и промывали с помощью воды (2х), раствора соли (1х) и концентрировали. Концентрат затем очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (з:7 этилацетат/гексаны) с обеспечением Ы,Ы-бис-(третбутилоксикарбонил)амино-(4-нитрофенил)пиридина 119.1. МС, найдено для С21Н25НзО6 в виде (М+Н)+, 416.0.
Стадия 2. Соединение 119.1 (955 мг, 2.з ммоль) растворяли в этаноле (40 мл) с несколькими каплями уксусной кислоты и гидрировали при 1 атм водорода в присутствии 10% Ρά/С (влажного) в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали с получением 119.2 (782 мг, 88%) в виде темнокоричневого твердого вещества. МС, найдено для С2]Н27ЫзО4 в виде (М+Н)+, з86.0.
Стадия з. К раствору дихлорпиримидина 119.з (180 мг, 0.816 ммоль) в ацетонитриле (з мл) при 0°С добавляли суспензию 119.2 (з14 мг, 0.816 ммоль), диизопропиламина (0.16 мл, 0.897 ммоль) в ацетонитриле (8 мл). Реакционную смесь затем медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные этилацетатные слои промывали с помощью раствора соли, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 119.4. МС, найдено для С28Нз2С!^О6 в виде (М+Н)+, 570.0.
Стадия 4. Сырой сложный этиловый эфир 119.4 (460 мг, 0.81 ммоль) разбавляли 1,4-диоксаном (5 мл) и далее водным гидроксидом лития (1.0 М, 0.8 мл, 0.8 ммоль) и перемешивали при КТ до тех пор, пока все исходное вещество не превратится в карбоновую кислоту. Реакционную смесь затем разбавляли водой (з0 мл) и подкисляли с помощью 1н. НС1 (1.0 мл). Получающуюся суспензию затем отфильтровывали, промывали с помощью воды и сушили, получая з85 мг карбоновой кислоты 119.5 (88%). МС, найдено для С26Н28СШ5О6 в виде (М+Н)+, 542.0.
Стадия 5. К карбоновой кислоте 119.5 (з85 мг, 0.71 ммоль), ЕОС (204 мг, 1.06 ммоль), НОВ! (16з мг, 1.06 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (з.6 мл) добавляли аммиак (0.5 М в 1,4-диоксане, з.6 мл, 1.8 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли водой и осадок собирали с помощью фильтрования с получением целевого продукта 119.6 (з94 мг, 87%). МС, найдено для Сз2НззНА в виде (М+Н-Вос)+, 540.0.
Стадии 6 и 7. Смесь бензотриазолилового простого эфира 119.6 (90 мг, 0.140 ммоль), трет-бутил (18,2В)-2-аминоциклогексилкарбамата (з6 мг, 0.170 ммоль), ΏΓΡΕΛ (0.07 мл, 0.420 ммоль) в изопропаноле (2 мл) нагревали при 1з0°С в микроволновой печи (Ешгу^ Орйт12ег) в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и затем обрабатывали 4.0 М НС1 в диоксане (6.0 мл). Спустя 1 ч при КТ реакционную смесь концентрировали и разбавляли водой и ацетонитрилом, непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением после лиофилизации целевого продукта 119 (4з.6 мг, 75%) в виде желто-коричневого твердого вещества. МС, найдено для С22Н26?2^О в виде (М+Н)+, 419.5.
- 66 019973
Пример 49. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(4-(аминометил)пиперидин-1ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
8ОДН
ΝΗ3, ДМФА, кт
Вышеупомянутое соединение получали, используя трет-бутил (1-(4-аминофенил)пиперидин-4ил)метилкарбамат (полученный из 4-фторнитробензола) с использованием методики, подобной той, которая описана в примере 48. МС, найдено для С23Н34^О в виде (М+Н)+, 439.6.
Пример 50. 4-(4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)фениламино)-2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид ? ϊ «
Νγ^ΟΕΙ С1 А/ РША.СНзСН.п- С|Аг
1.4 121.1 ^*νη2 ЫН 2 ίχ-^ΝΗ2 _
СНзСКкт
121
Этил 4-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фениламино)-2-хлорпиримидин-5-карбоксилат 121.1.
К раствору этил 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксилата (1.4) (600 мг, 2.714 ммоль) в Ο^ΟΝ (12 мл), добавляли Э1ЕА (0.750 мл, 4.313 ммоль, 1.589 экв.) и далее 4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)анилин (465 мг, 2.902 ммоль, 1.07 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем разбавляли водой (6х) для осаждения ίί. Твердый продукт собирали путем фильтрования, промывали водой (100 мл) и сушили на воздухе; выход, 850 мг (91%).
4-(4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)фениламино)-2-хлорпиримидин-5-карбоновая кислота 121.2.
К раствору этил 4-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фениламино)-2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (ίί) (870 мг, 2.523 ммоль) в ТГФ (12 мл) добавляли 1 М Ь1ОН (3.30 мл, 3.30 ммоль, 1.30 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.
Затем ТГФ упаривали на роторном испарителе и водную смесь подкисляли 2н. НС1 до рН 2. Осажденный твердый продукт собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили на воздухе; выход 712 мг (89%).
4-(4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)фениламино)-2-(1Н-бензо[й][1,2,3]1риазол-1-илокси)пиримидин-5карбоксамид 121.3.
К раствору 4-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фениламино)-2-хлорпиримидин-5-карбоновой кислоты (ш) (730 мг, 2.305 ммоль) в ДМФА (15 мл) при комнатной температуре добавляли НОВί (470 мг, 3.478 ммоль, 1.508 экв.), ЕЭС-НС1 (690 мг, 3.599 ммоль, 1.561 экв.) и смесь перемешивали в течение 45 мин. Затем смесь охлаждали до 0°С, обрабатывали 0.5 М ΝΉ3 в диоксане (14.0 мл, 7.0 ммоль, 3.0 экв.) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь разбавляли водой (7х) для осаждения ίν. Его собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили на воздухе; выход 841 мг (88%). МС: 415.1 (М+Н), и 437.1 (М+№).
4-(4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)фениламино)-2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид 121.
К раствору цис-циклогексан-1,2-диамина (100 мг, 0.876 ммоль, 6.08 экв.) в ί^ΌΝ (1.50 мл) добавляли 4-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фениламино)-2-(1Н-бензо[й][1,2,3]1риазол-1-илокси)пиримидин-5карбоксамид (ίν) (60 мг, 0.144 ммоль) и смесь перемешивали в течение 19 ч. Затем смесь разбавляли водой (8х) и твердый продукт собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили на воздухе.
Соединение очищали с помощью РФ-ВЭЖХ с получением его в виде ТФУ соли; выход 59 мг (81%). МС: 394.1 (М+Н) и 416.1 (М+№).
- 67 019973
Пример 51. 2-((1В,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(изоксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
2-(1Н-Бензо [ά] [ 1,2,3]триазол-1 -илокси)-4-(4-(изоксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид 122.1.
Это соединение получали, используя методику, описанную для синтеза 121.3, исходя из этил 2,4дихлорпиримидин-5-карбоксилата (1.4) и 4-(изоксазол-5-ил)анилина.
трет-Бутил (18,2В)-2-(5-карбамоил-4-(4-(изоксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-2-иламино)циклогексилкарбамат 122.2.
Соединение 210.1 (100 мг, 0.241 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (№МР) смешивали с трет-бутил (18,2В)-2-аминоциклогексилкарбаматом (0.3 ммоль, 1.244 экв.) и ОША (0.120 мл, 0.690 ммоль, 2.83 экв.) и нагревали до 50°С в течение 4 ч. Затем смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Объединенный ЕЮАс экстракт сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали с получением 210.2, которое использовали как таковое для следующей реакции.
2-((1В,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(изоксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид 122.
Сырое 122.2 разбавляли СН2С12 (5 мл) и добавляли анизол (0.700 мл, избыток) и далее СБ3СООН (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем концентрировали досуха. Смесь очищали с помощью ВР-ВЭЖХ с получением чистого 210 в виде бесцветных волдырей, 101 мг (83%). МС: 394.3 (М+Н).
Пример 52. 4-(4-(1Н-Тетразол-1-ил)фениламино)-2-((1В,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин5-карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 4-(1Н-тетразол-1-ил)анилин на стадии 1. МС: 395.28 (М+Н).
Пример 53. 2-((1В,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 4-(оксазол-5-ил)анилин на стадии 1.
Пример 54. 2-((1В,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(оксазол-4-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 3-(оксазол-4-ил)анилин на стадии 1. МС: 394.28 (М+Н).
- 68 019973
Пример 55. 4-(3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин 5-карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)анилин на стадии 1. МС: 394.2 (М+Н).
Пример 56. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)анилин на стадии 1. МС: 409.28 (М+Н).
Пример 57. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(2-метилтиазол-4-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 3-(2-метилтиазол-4-ил)анилин на стадии 1. МС: 424.37 (М+Н).
Пример 58. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)анилин на стадии 1. МС: 409.5 (М+Н).
Пример 59. 4-(3-(1Н-Пиразол-5-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин5-карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 3-(1Н-пиразол-5-ил)анилин на стадии 1. МС: 393.0 (М+Н).
- 69 019973
Пример 60. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(тиофен-2-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 4-(тиофен-2-ил)анилин на стадии 1. МС: 410.0 (М+Н).
Пример 61. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-метокси-4-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 3-метокси-4-(оксазол-5-ил)анилин на стадии 1. МС: 424.5 (М+Н).
Пример 62. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)анилин на стадии 1. МС: 407.5 (М+Н).
Пример 63. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 1-(3-аминофенил)пирролидин-2-он на стадии 1. МС: 410.5 (М+Н).
Пример 64. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)анилин на стадии 1. МС: 421.5 (М+Н).
- 70 019973
Пример 65. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-метокси-5-(1Н-тетразол-1-
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 3-метокси-5-(1Н-тетразол-1-ил)анилин на стадии 1. МС: 425.4 (М+Н).
Пример 66. 4-(3-(1Н-Тетразол-1-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин5-карбоксамид
ын2
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 3-(1Н-тетразол-1-ил)анилин на стадии 1. МС: 395.5 (М+Н).
Пример 67. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(5-метил-1Н-тетразол-1-
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 3-(5-метил-1Н-тетразол-1-ил)анилин на стадии 1. МС: 409.5 (М+Н).
Пример 68. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(1-метил-1Н-тетразол-5-
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)анилин на стадии 1. МС: 409.5 (М+Н).
Пример 69. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)анилин на стадии 1. МС: 409.5 (М+Н).
- 71 019973
Пример 70. 4-(3-(1Н-Пиррол-1-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин5-карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 3-(1Н-пиррол-1-ил)анилин на стадии 1. МС: 392.5 (М+Н).
Пример 71. 4-(4-(1Н-Пиррол-1-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин5-карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 4-(1Н-пиррол-1-ил)анилин на стадии 1. МС: 392.4 (М+Н).
Пример 72. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(5-метилфуран-2-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 3-(5-метилфуран-2-ил)анилин на стадии 1. МС: 407.5 (М+Н).
Пример 73. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(пирролидин-1-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 3-(пирролидин-1-ил)анилин на стадии 1. МС: 396.6 (М+Н).
Пример 74. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-морфолинофениламино)пиримидин-5карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 3-морфолиноанилин на стадии 1. МС: 412.5 (М+Н).
- 72 019973
Пример 75. 4-(4-(1,3,4-Оксадиазол-2-ил)фениламино)-2-(( 1 К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид
νη2
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения 122, и используя 4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)анилин на стадии 1. МС: 395.3 (М+Н).
Пример 76. 4-(3-(2Н-Тетразол-5-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин5-карбоксамид
соон
ЕОС, НОВ1
0,5М МН3/Диоксан, ДМФА, кт
147.3
№N3 ΖπΒγ2
Η2Ο-ι-ΡγΟΗ, 110 °С
ΗΝ-ν
147
Соединение 147.4. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-цианофениламино)пиримидин-5карбоксамид синтезировали используя методику, описанную для синтеза примера 77. МС: 352.2 (М+Н).
Соединение 147. 4-(3-(2Н-Тетразол-5-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид синтезировали путем введения в реакцию соединения 147.4 (75 мг, 0.213 ммоль), азида натрия (90 мг, 1.384 ммоль, 6.5 экв.) и бромида цинка (53 мг, 0.235 ммоль) в смеси изопропанол/вода (1:1) (4 мл) при нагревании с обратным холодильником в течение 14 ч, когда ВЭЖХ анализ показывал звершение реакции. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и подкисляли 3н. НС1 до рН 1, фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения 179 и очищали его с помощью НР-ВЭЖХ. МС: 395.1 (М+Н), 417.2 (М+Яа).
Пример 78. 4-(4-(2Н-Тетразол-5-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин5-карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя синтетическую схему, описанную для синтеза соединения примера 5, и используя 4-цианоанилин на стадии 1. МС: 395.1 (М+Н), 417.2 (М+Яа).
Пример 79. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-фтор-4-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Смесь трифторметилпиразола 149.1 (1.00 г, 7.35 ммоль), 3,4-дифтор-1-нитробензола 149.2 (0.68 мл,
- 73 019973
6.13 ммоль) и карбоната цезия (3.00 г, 9.2 ммоль) в 20 мл сухого ДМФА перемешивали в 50°С бане в течение 4 ч. Смесь разбавляли 300 мл этилацетата и 4 раза промывали с помощью воды. Органическую фазу сушили над Μд8О4 и фильтровали с получением раствора сырого продукта 149.3. К этому раствору добавляли каталитическое количество 10% Рб/С. К этой перемешиваемой суспензии в течение ночи дозировали баллонный водород. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого анилина 149.4. МС, найдено для в виде (М+Н) , 246.3. Вещество очищали, используя флэшколонку.
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 1, с анилином 149.4 взамен анилина 74.1. МС, найдено для С21Н22Р4^О в виде (М+Н)+, 479.3. УФ: λ=243, 302 нм. ЯМР (СО3ОО): δ 8.47 (8, 1Н), 8.07 (широкий 8, 1Н), 7.84 (т, 1Н), 7.72 (т, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 6.74 (б, 6=2.0 Гц, 1Н), 4.33 (т, 1Н), 3.66 (т, 1Н), 1.83-1.49 (т, 8Н) м.д.
Пример 80. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3,4-бис-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Смесь трифторметилпиразола 150.1 (2.00 г, 14.7 ммоль), 3,4-дифтор-1-нитробензола 150.2 (1.17 г, 7.3 ммоль) и карбоната цезия (5.5 г, 17 ммоль) в 30 мл сухого ДМФА перемешивали на 50°С бане в течение ночи. Смесь разбавляли 300 мл этилацетата и четыре раза промывали с помощью воды. Органическую фазу сушили над Μд8О4 и фильтровали с получением раствора сырого продукта 150.3. К этому раствору добавляли каталитическое количество 10% Рб/С. К этой перемешиваемой суспензии дозировали баллонный водород в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого анилина 150.4. МС, найдено для С14Н9Р^5 в виде (М+Н)+, 362.2. Вещество очищали, используя флэш-колонку.
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 3, с анилином 150.4 взамен анилина 74.1. МС, найдено для С25Н24Р^10О в виде (М+Н)+, 595.3. УФ: λ=246, 301 нм. ЯМР (СО3ОО): δ 8.61 (8, 1Н), 8.45 (широкий 8, 1Н), 7.78-7.65 (т, 4Н), 6.75 (б, 6=2.0 Гц, 1Н), 6.72 (б, 1=2.4 Гц, 1Н), 4.41 (т, 1Н), 3.59 (т, 1Н), 1.86-1.48 (т, 8Н) м.д.
Пример 81. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-морфолино-4-(1Н-пиразол-1ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Смесь пиразола 151.1 (0.50 г, 7.4 ммоль), 3,4-дифтор-1-нитробензола 151.2 (0.68 мл, 6.1 ммоль) и карбоната цезия (3.0 г, 9.2 ммоль) в 15 мл сухого NΜР перемешивали в запаянной трубке на 80°С бане в течение 3 ч с получением соединения 151.3. К реакционной смеси в запаянную трубку затем добавляли морфолин (1.6 мл, 18.4 ммоль). Смесь перемешивали на 120°С бане в течение более 24 ч. Вещество разбавляли 300 мл этилацетата и четыре раза промывали с помощью воды. Органическую фазу сушили над Μд8О4 и фильтровали с получением раствора сырого продукта 151.4. К этому раствору добавляли каталитическое количество 10% Рб/С. К этой перемешиваемой суспензии дозировали баллонный водород в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого анилина 151.5. МС, найдено для С|3Н|,-П4О в виде (М+Н) , 245.2. Вещество очищали, используя флэш-колонку.
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 1, с анилином 151.5 взамен анилина 74.1. МС, найдено для С24Н31^О2 в ви
- 74 019973 де (М+Н)+, 478.3. УФ: λ=247 нм.
Пример 82. 4-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Смесь имидазола 152.1 (0.64 г, 9.4 ммоль), 3-фтор-1-нитробензола 152.2 (0.50 мл, 4.7 ммоль) и карбоната цезия (3.1 г, 9.4 ммоль) в 15 мл сухого ΝΜΡ перемешивали в запаянной трубке на 120°С бане в течение 3 ч. Смесь разбавляли 300 мл этилацетата и четыре раза промывали с помощью воды. Органическую фазу сушили над Мд8О4 и фильтровали с получением раствора сырого продукта 152.3. К этому раствору добавляли каталитическое количество 10% Р'/С. К этой перемешиваемой суспензии дозировали баллонный водород в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого анилина 152.4. МС, найдено для в виде (М+Н)+, 160.1.
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 3, с анилином 152.4 взамен анилина 74.1. МС, найдено для СгдН^^Ог в виде (М+Н)+, 478.3. УФ: λ=241 нм.
Пример 83. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
’7.2 153.2 153.3
Стадия 1. Йодбензол 77.2 (500 мг, 1.2 ммоль) растворяли в 12 мл диоксана в запаянной трубке. К раствору добавляли бромтиадиазол 153.1 (240 мг, 1.3 ммоль), гексаметилдиолово (0.25 мл, 1.2 ммоль) и Р'(РРй3)4 (280 мг, 0.24 ммоль). Смесь дегазировали, используя струю аргона в течение 3 мин, и перемешивали на 110°С бане в течение 90 мин. Смесь концентрировали в вакууме и подвергали колоночной флэш-хроматографии на кремнеземе с выделением соединения 153.2 (130 мг, 28%). МС, найдено для 67^7^0282 в виде (М+Н)+, 388.1.
Стадия 2. Сложный этиловый эфир 153.2 (130 мг, 0.34 ммоль) растворяли в 20 мл ТГФ. К раствору добавляли гидрат гидроксида лития (42 мг, 1.0 ммоль) и 3 мл воды. Смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Ее концентрировали в вакууме до удаления ТГФ и осторожно обрабатывали 1н. НС1 до достижения значения рН 3. Из раствора выделялось желтое твердое вещество. Его отделяли, используя воронку Бюхнера, промывали с помощью холодной воды, сушили в вакуум-сушильном шкафу с получением соединения 153.3. МС, найдено для 6^^^282 в виде (М+Н)+, 360.1.
Стадия 3. Карбоновую кислоту 153.3 (0.34 ммоль) растворяли в 10 мл ДМФА. К раствору добавляли ЕЭС гидрохлорид (100 мг, 0.51 ммоль) и ΗΟΒΐ гидрат (70 мг, 0.51 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. К ней затем добавляли аммиак (коммерческий, 0.5н. раствор в диоксане, 3.4 мл, 1.7 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Ее затем концентрировали в вакууме до удаления диоксана. Смесь затем подвергали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с выделением соединения 153.4 (22 мг, 18% для 2 стадий). МС, найдено для С^Н^ПбОЗг в виде (М+Н)+, 359.1.
- 75 019973
Стадия 4. Соединение 153.4 (22 мг, 0.06 ммоль) растворяли в 5 мл ΝΜΡ. К раствору добавляли МСРВА (чистота 65%, 21 мг, 0.072 ммоль). Его перемешивали при КТ в течение 2 ч. К нему затем добавляли раствор трет-бутил (18,2К)-2-аминоциклогексилкарбамата 81.2 (0.3 М, 0.4 мл, 0.12 ммоль) и ΌΙΕΆ (31 мкл, 0.18 ммоль). Смесь перемешивали течение 80 мин при 90°С на бане. Эту смесь разбавляли этилацетатом, промывали дважды с помощью насыщенного водного раствора №ьСО3 и водой. Органическую фазу сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением сырого соединения 153.5. МС, найдено для С25Н32^О38 в виде (М+Н)+, 525.3.
Стадия 5. Соединение 153.5 перемешивали в 1:1 смеси ТФУ и дихлорметана при КТ в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме и подвергали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с выделением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С20Н24^О8 в виде (М+Н)+, 425.3. УФ: λ=241, 319 нм.
Пример 84. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(2-метил-1Н-имидазол-1ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Смесь 2-метилимидазола 154.1 (1.52 г, 18.6 ммоль), 4-фтор-1-нитробензола 154.2 (1.0 мл, 9.4 ммоль) и карбоната калия (1.30 г, 9.4 ммоль) в 20 мл сухого ДМФА перемешивали на 100°С бане в течение ночи. Ее разбавляли 300 мл этилацетата и 4 раза промывали с помощью воды. Органическую фазу сушили над Мд8О4 и фильтровали с получением раствора сырого продукта 154.3. К этому раствору добавляли каталитическое количество 10% Р4/С. К этой перемешиваемой суспензии дозировали баллонный водород в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого анилина 154.4. МС, найдено для С10НПК3 в виде (М+Н)+, 174.1. Его очищали, используя флэш-колонку.
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 3, с анилином 154.4 взамен анилина 74.1. МС, найдено для С21Н2&ЧО в виде (М+Н)+, 407.3. УФ: λ=246, 293 нм. ЯМР (СП3ОП): δ 8.60 (8, 1Н), 7.96 (т, 2Н), 7.70 (4, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.667.61 (т, 4Н), 4.47 (т, 1Н), 3.73 (т, 1Н), 2.60 (8, 3Н), 1.92-1.59 (т, 8Н) м.д.
Пример 85. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Смесь 2-метилимидазола 155.1 (0.77 г, 9.4 ммоль), 3-фтор-1-нитробензола 155.2 (0.50 мл, 4.7 ммоль) и карбоната цезия (3.07 г, 9.4 ммоль) в 15 мл сухого ΝΜΡ перемешивали на 120°С бане в течение 6 ч. Ее разбавляли 300 мл этилацетата и 4 раза промывали с помощью воды. Органическую фазу сушили над Мд8О4 и фильтровали с получением раствора сырого продукта 155.3. К этому раствору добавляли каталитическое количество 10% Ρ4/Ο. К этой перемешиваемой суспензии дозировали баллонный водород в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого анилина 155.4. МС, найдено для С10НПК3 в виде (М+Н)+, 174.1. Его очищали, используя флэш-колонку.
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 3, с анилином 155.4 взамен анилина 74.1. МС, найдено для С21Н2&ЧО в виде (М+Н)+, 407.3. УФ: λ=243, 285 нм. ЯМР (СП3ОП): δ 8.58 (8, 1Н), 8.06 (т, 1Н), 7.83 (т, 1Н), 7.73-7.71 (т, 2Н), 7.64 (т, 1Н), 7.44 (т, 1Н), 4.41 (т, 1Н), 3.66 (т, 1Н), 2.62 (8, 3Н), 1.89-1.55 (т, 8Н) м.д.
- 76 019973
Пример 86. 4-(3-(1Н-1,2,3-Триазол-1-ил)фениламино)-2-((1В,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Смесь 1Н-1,2,3-триазола 156.1 (0.55 мл 9.4 ммоль), 3-фтор-1-нитробензола 156.2 (0.50 мл, 4.7 ммоль) и карбоната цезия (3.07 г, 9.4 ммоль) в 15 мл сухого №МР перемешивали на 120°С бане в течение 17 ч. Ее разбавляли 300 мл этилацетата и 4 раза промывали с помощью воды. Органическую фазу сушили над Мд8О4 и фильтровали с получением раствора сырых продуктов 156.3 и 156.4 в соотношении приблизительно 1:1. К этому раствору добавляли каталитическое количество 10% Ρά/С. К этой перемешиваемой суспензии дозировали баллонный водород в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырых анилинов 156.5 и 156.6. МС, найдено для С8Н8Ы4 в виде (М+Н)+, 161.1. Два анилина очищали, используя флэш-колонку.
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 3, с анилином 156.5 взамен анилина 74.1. МС, найдено для С^гз^О в виде (М+Н)+, 394.3. УФ: λ=244 нм. ЯМР (СП3ОП): δ 8.90 (8, 1Н), 8.63 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 8.57 (8, 1Н), 7.95 (ά, 1=1.2 Гц 1Н), 7.62-7.58 (т, 2Н), 7.43 (т, 1Н), 4.68 (т, 1Н), 3.73 (т, 1Н), 1.91-1.53 (т, 8Н) м.д.
Пример 87. (3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-((1В,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 3, с анилином 156.6 (показанный в примере 86) взамен анилина 74.1. МС, найдено для СН-Л'.О в виде (М+Н)+, 394.3. УФ: λ=250 нм. ЯМР (СП3ОП): δ 8.77 (8, 1Н), 8.46 (8, 1Н), 7.88 (8, 2Н), 7.83 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.45 (άά, 1=8.4, 8.0 Гц, 1Н), 7.23 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.52 (т, 1Н), 3.58 (т, 1Н), 1.82-1.43 (т, 8Н) м.д.
Пример 88. 2-((1В,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(4-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная на схеме (пример 45), с пропаргиловым спиртом взамен триметилсилилацетилена. МС, найдено для С20Н25Ы9О2 в виде (М+Н)+, 424.3. УФ: λ=242, 300 нм.
Пример 89. 2-((1В,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(4-(аминометил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная на схеме (пример 45), с пропаргиламином взамен триметилсилилацетилена. МС, най
- 77 019973 дено для С20Н26Ы10О в виде (М+Н)+, 423.3. УФ: λ=242, 301 нм.
Пример 90. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(4-карбамоил-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная на схеме (пример 45), с амидом пропиновой кислоты взамен триметилсилилацетилена. МС, найдено для С20Н24Ы10О2 в виде (М+Н)+, 437.3. УФ: λ=242, 300 нм.
Пример 91. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(метилсульфонил)-3 -морфолинофениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Смесь тиометоксида натрия (2.85 г, 40.6 ммоль) и 3,4-дифтор-1-нитробензола 161.1 (3.0 мл, 27.1 ммоль) в 20 мл сухого ΝΜΡ перемешивали при КТ в течение 3 ч. Ее разбавляли 300 мл этилацетата и четыре раза промывали с помощью воды. Органическую фазу сушили над Мд8О4, концентрировали в вакууме и растворяли в 270 мл ДХМ. К раствору небольшими порциями добавляли МСРВА (65%, 14.3 г, 54 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ, разбавляли дополнительным количеством ДХМ, промывали три раза с помощью 0.1н. ΝαΟΗ и раствором соли. Этот раствор сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением сырого 161.2. Сырое 161.2 (490 мг, 2.2 ммоль) растворяли в 10 мл сухого NΜΡ. К раствору добавляли морфолин (1.2 мл, 6.6 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С бане в течение 1 ч. Ее разбавляли 300 мл этилацетата, три раза промывали с помощью раствора соли, сушили над Мд8О4 и фильтровали с получением раствора сырого продукта 161.3. К этому раствору добавляли каталитическое количество 10% Ρά/С. К этой перемешиваемой суспензии дозировали баллонный водород в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого анилина 161.4. МС, найдено для СцН1^2О38 в виде (М+Н)+, 257.1. Его очищали, используя флэш-колонку. Ука занное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 3, с анилином 161.4 взамен анилина 74.1. МС, найдено для С22Н31^О48 в виде (М+Н)+, 490.3. УФ: λ=249, 301 нм.
Пример 92. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-фтор-3-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
- 78 019973
Стадия 1. Смесь 3-бром-4-фторанилина (860 мг, 4.53 ммоль), 1,2,3-триазола (1.05 мл, 18.1 ммоль), К3РО4 (1.92 г, 9.06 ммоль), Си (430 мг, 2.27 ммоль), Ν,Ν'-диметилэтилендиамина (0.29 мл, 2.72 ммоль) в 10 мл диоксана и 5 мл ДМСО перемешивали в запаянной трубке при 120°С в течение 5 дней. Получали смесь 243.1 и 243.2 (в соотношении 1.5:1) наряду с оставшимися исходными веществами. К смеси вливали 250 мл ЕЮАс. Ее энергично перемешивали, промывали с помощью воды и раствора соли, сушили над МдЗОд, фильтровали, концентрировали в вакууме и подвергали колоночной флэш-хроматографии. Соединение 243.1 отходило из колонны при 70% ЕЮАс в гексане, а соединение 243.2 - при 90% ЕЮАс в гексане.
Стадия 2. К смеси анилина 243.1 (255 мг, 1.44 ммоль) и этил 4-хлор-2-метилтио-5пиримидинкарбоксилата (243.3, СА8 5909-24-0, 336 мг, 1.44 ммоль) в 15 мл ДМФА добавляли БША (0.5 мл, 2.88 ммоль). Смесь перемешивали при 85°С в течение 5 ч. К ней добавляли 250 мл ЕЮАс, промывали с помощью раствора соли х3, сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения 243.4 с количественным выходом. МС, найдено для С16Н15Б^О28 в виде (М+Н)+, 375.1.
Стадия 3. Полученное выше соединение (1.44 ммоль) растворяли в 80 мл ТГФ и 10 мл воды. К раствору добавляли гидрат ЬЮН (302 мг, 7.2 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Ее концентрировали в вакууме до удаления ТГФ. К остатку добавляли 1н. НС1 до достижения значения рН 2. Твердый продукт выделяли с помощью фильтрования. Его тщательно промывали холодной водой и сушили в вакуум-сушильном шкафу с получением соединения 243.5 с количественным выходом в виде желтоватокоричневого твердого вещества. МС, найдено для С^НцБМ^З в виде (М+Н)+, 347.1.
Стадия 4. Полученное выше соединение 243.5 (468 мг, 1.35 ммоль) перемешивали в 25 мл ДМФА. К смеси добавляли ЕБС-НС1 (390 мг, 2.03 ммоль) и НОВ! гидрат (311 мг, 2.03 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего ВЭЖХ показывала, что израсходовано все исходное 243.5. К этой смеси затем добавляли аммоний (0.5н. раствор в диоксане, 8.1 мл, 4.05 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч и концентрировали в вакууме до удаления диоксана. К остатку добавляли воду и наблюдали выделение твердого вещества. Твердое вещество отделяли путем фильтрования, тщательно промывали с помощью холодной воды и сушили в вакуум-сушильном шкафу с получением соединения 243.6 в виде желтоватокоричневого твердого вещества. МС, найдено для С^Н^Б^ОЗ в виде (М+Н)+, 346.1.
Стадия 5. Полученное выше соединение 243.6 (100 мг, 0.29 ммоль) растворяли в 5 мл NМΡ. К раствору добавляли МСРВА (чистота 65%, 92 мг, 0.35 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин с получением смеси соответствующего сульфоксида и сульфона. К ней затем добавляли ЫЕА (160 мкл, 0.90 ммоль) и затем трет-бутил (18,2К)-2-аминоциклогексилкарбамат (81.2, 94 мг, 0.45 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 90°С на бане. Ее затем разбавляли 150 мл Е!ОАс, промывали с помощью насыщ. ШоСО, и раствора соли х2, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали действию 1:1 смеси ТФУ и ДХМ в течение 1 ч. Смесь концентрировали и подвергали ВЭЖХ с обращенной фазой с выделением указанного в заголовке соединения 243. МС, найдено для С19Н22Б^О в виде (М+Н)+, 412.3. УФ: λ=247 нм. ЯМР (СБ3ОБ): δ 8.58 (т, 1Н), 8.55 (к, 1Н), 8.05 (к, 2Н), 7.45-7.43 (т, 2Н), 4.53 (т, 1Н), 3.64 (т, 1Н), 1.86-1.54 (т, 8Н) м.д.
- 79 019973
Пример 93. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-циано-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид ν-ν
νη2
Схема:
1Д 3-трназол <1.05 экв.) К7СОз (1.2 экв.)
выделено колоночной флэш-хроматогряфней
Стадия 1. 2-Фтор-4-нитробензонитрил (2.98 г, 18 ммоль) растворяли в 40 мл №МР. К раствору добавляли 1,2,3-триазол (1.1 мл, 18.8 ммоль) и К2СО3 (2.98 г, 21.6 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч с получением соединения 230.1 и 230.2 (менее полярный) в соотношении 1.3:1. Смесь вносили в этилацетат, промывали с помощью воды и раствора соли х3. Смесь сушили, концентрировали и подвергали колоночной флэш-хроматографии на кремнеземе с выделением целевого соединения 230.2, используя 20% этилацетат в гексане.
Стадия 2. Соединение 230.2 со стадии 1 растворяли в 300 мл этилацетата. К раствору добавляли 500 мг 10% Рб/С. Смесь помещали на ночь на виброустановку Парра под давление водорода 45 фунт/кв.дюйм. Смесь фильтровали через целит, который тщательно промывали, используя метанол. Фильтрат концентрировали и подвергали колоночной флэш-хроматографии на кремнеземе с выделением анилина 230.3 (0.59 г, 18% для 2 стадий).
Стадия 3. Соединение 230.4 (0.66 г, 3.0 ммоль) растворяли в 20 мл №МР. К раствору добавляли соединение 230.3 (0.55 г, 3.0 ммоль) и затем БГЕА (0.78 мл, 4.5 ммоль). Смесь перемешивали при 75°С в течение 24 ч. К ней затем добавляли ^ЗМе (0.42 г, 6.0 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали с помощью раствора соли х4, сушили, концентрировали в вакууме. Остаток затем растворяли в 50 мл ТГФ. К нему добавляли НОН-Н^О (1.26 г, 30 ммоль) и 50 мл воды. Смесь перемешивали в течение 90 мин при КТ. Ее подкисляли, используя 6н. НС1 до достижения значения рН 2. Твердый осадок собирали путем фильтрования. Вещество промывали водой и сушили в вакуум-сушильном шкафу. Вещество представляло собой сырое соединение 230.5.
Указанное в заголовке соединение получали, используя химическую схему, подобную показанной для примера 93, используя соединение 230.5. МС, найдено для С2οН22N1οΟ в виде (М+Н)+,419.4. УФ: λ=259, 314 нм.
Пример 94. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-циано-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид ν-ν
Указанное в заголовке соединение получали, используя химическую схему, подобную показанной для примера 92. МС, найдено для С2οН22N1οΟ в виде (М+Н)+, 419.3. УФ: λ=252 нм. ЯМР (СБ3ОБ): δ 9.03 (к, 1Н), 8.61 (к, 1Н), 8.16 (т, 1Н), 8.02 (к, 2Н), 7.91 (т, 1Н), 4.62 (т, 1Н), 3.69 (т, 1Н), 1.94-1.58(т, 8Н)
м.д.
- 80 019973
2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-циано-5-(Ш-1,2,3-триазол-1Пример
95.
Указанное в заголовке соединение получали, используя химическую схему, подобную показанной для примера 93. МС, найдено для С^Щ^И^О в виде (М+Н)+, 419.4. УФ: λ=244, 288 нм. ЯМР (СО3ОЭ): δ 9.15 (к, 1Η), 8.71 (к, 1Η), 8.63 (к, 1Η), 7.99-7.97 (т, 3Η), 4.67 (т, 1Η), 3.72 (т, 1Η), 1.90-1.58 (т, 8Η) м.д.
Пример 96. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(6-метоксипиридин-2-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Схема
Доступное для приобретения соединение 233.1 (2.3 г, 12.2 ммоль) и бороновую кислоту 233.2 (1.68 г, 12.2 ммоль) помещали в 40 мл диоксана и 20 мл воды. К смеси добавляли К2СО3 (5.05 г, 36.6 ммоль) и Р4(Рй3Р)2С12 (0.86 г, 1.22 ммоль). Смесь в течение 3 мин барботировали струей аргона и помещали на 85°С баню под аргоном. Смесь перемешивали в течение 90 мин. Ее концентрировали в вакууме до удаления диоксана. Смесь затем экстрагировали хлороформом х4. Органический экстракт сушили и концентрировали в вакууме с получением сырого анилина 233.3. Указанное в заголовке соединение затем получали, используя химическую схему, подобную показанной для примера 86, используя анилин 233.3. МС, найдено для С23Η27N7О2 в виде (М+Н)+, 434.4. УФ: λ=245, 296 нм.
Пример 97. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(4-метоксипиримидин-2-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя химическую схему, подобную показанной для примера 96. МС, найдено для С22Η26N8О2 в виде (М+Н)+, 435.4. УФ: λ=250 нм. ЯМР (СО3ОЭ): δ 8.53 (к, 1Η), 8.42 (к, 1Η), 7.92(т, 1Η), 7.77 (т, 1Η), 7.54-7.50 (т, 3Η), 6.79 (4, 1=8.0 Гц, 1Η), 4.30 (т, 1Η), 4.01 (к, 3Η), 3.64 (т, 1Η), 1.85-1.36 (т, 8Η) м.д.
Пример 98. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(5-фторпиримидин-2ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя химическую схему, подобную показанной для примера 96. МС, найдено для СгЩ^ЕИзО в виде (М+Н)+, 423.3. УФ: λ=249 нм.
- 81 019973
Пример 99. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 86. МС, найдено для С20Н25М9О в виде (М+Н)+, 408.4. УФ: λ=245 нм.
Пример 100. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 87. МС, найдено для С20Н25М9О в виде (М+Н)+, 408.4. УФ: λ=251 нм.
Пример 101а. 4-(3-(2Н-Тетразол-2-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид
Схема
Смесь 3-йоданилина (0.5 мл, 4.2 ммоль), тетразола (0.88 г, 12.6 ммоль), К3РО4 (2.67 г, 12.6 ммоль), Си1 (400 мг, 2.1 ммоль), ЭМЕЭЛ (0.27 мл, 2.5 ммоль) в 6 мл диоксана и 6 мл ДМСО перемешивали при 105°С в закупоренной колбе в течение 3 дней с аккуратным получением смеси анилина 238.1 (менее полярный) и 238.2 в соотношении 17:1 (определенное с помощью ВЭЖХ). Продукт разбавляли этилацета том, промывали с помощью воды и раствора соли х2. Его сушили, концентрировали и подвергали колоночной флэш-хроматографии на кремнеземе с выделением анилина 238.1, используя 40% этилацетат в гексане. Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 86. МС, найдено для С18Н22^0О в виде (М+Н)+, 395.4. УФ: λ=250 нм. ЯМР (ί.Ό3ί’Ν): δ 9.02 (8, 1Н), 8.87 (8, 1Н), 7.98 (б, 1=8.0Гц, 1Н), 7.67-7.53 (т, 3Н), 4.83 (т, 1Н), 3.67 (т, 1Н), 1.8-1.4 (т, 8Н) м.д.
Пример 101Ь. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-метил-5-(2Н-тетразол-2ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
ν-ν
νη2
- 82 019973
Схема
Смесь 3-бром-5-метиланилина-НС1 (0.94 г, 4.2 ммоль), тетразола (0.88 г, 12.6 ммоль), К3РО4 (4.45 г, 21 ммоль), Си1 (400 мг, 2.1 ммоль), ΌΜΕΌΑ (0.27 мл, 2.5 ммоль) в 6 мл диоксана и 6 мл ДМСО перемешивали при 105°С в закупоренной колбе в течение 3 дней с аккуратным получением исключительно анилина 239.1. Анилин 239.2 с помощью ВЭЖХ/ЖХМС найден не был. Вещество разбавляли этилацетатом, промывали с помощью воды и раствором соли х2. Вещество сушили, концентрировали и подвергали колоночной флэш-хроматографии на кремнеземе с выделением анилина 239.1, используя 40% этил ацетат в гексане.
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 86. МС, найдено для С19Н24^0О в виде (М+Н)+, 409.4. УФ: λ=250 нм. ЯМР (СО3С^: δ 8.85 (8, 1Н), 8.80 (8, 1Н), 8.58 (8, 1Н), 7.83 (8, 1Н), 4.83 (т, 1Н), 3.68 (т, 1Н), 2.50 (8, 3Н), 1.81.4 (т, 8Н) м.д.
Пример 102. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
νη2
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 86, с соответствующим анилином. МС, найдено для С.\Н33М9О в виде (М+Н)+, 408.4. УФ: λ=246, 304 нм.
Пример 103. 4-(3-(1Н-Бензо|Л]имидазол-1-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид
Смесь 3-йоданилина (0.5 мл, 4.2 ммоль), бензимидазола (1.5 г, 12.6 ммоль), К3РО4 (2.67 г, 12.6 ммоль), Си1 (400 мг, 2.1 ммоль), ΌΜΕΌΑ (0.27 мл, 2.5 ммоль) в 6 мл диоксана и 6 мл ДМСО перемешивали в закупоренной колбе при 120°С в течение 2 дней с аккуратным получением анилина 241.1. Смесь разбавляли 300 мл этилацетата, промывали с помощью воды и раствора соли, сушили, фильтровали, концентрировали, подвергали колоночной флэш-хроматографии на кремнеземе с 70% этилацетатом в гексане с выделением анилина 241.1 (730 мг, 83%) в виде белого твердого вещества. Указанное в заго ловке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 89, с анилином. МС, найдено для С24Н2&Ы8О в виде (М+Н)+, 443.4. УФ: λ=249 нм. ЯМР (СО3,ОЭ): δ 9.07 (8, 1Н), 8.56 (8, 1Н), 8.29 (8, 1Н), 7.87(т, 1Н), 7.74 (т, 3Н), 7.56 (т, 3Н), 4.14 (т, 1Н), 3.50 (т, 1Н), 1.72-1.11 (т, 8Н) м.д.
- 83 019973
Пример 104. 4-(3 -(1Н-Индазол-1 -ил)фениламино)-2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид (242.А) и 4-(3-(2Н-индазол-2-ил)фениламино)-2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид (242.В)
Схема
242.1 242.2
Смесь 3-йоданилина (0.5 мл, 4.2 ммоль), индазола (1.5 г, 12.6 ммоль), К3РО4 (2.67 г, 12.6 ммоль), СШ (400 мг, 2.1 ммоль), ИМЕИА (0.27 мл, 2.5 ммоль) в 6 мл диоксана и 6 мл ДМСО перемешивали в закупоренной колбе при 120°С в течение 17 ч с аккуратным получением анилина 242.1 (менее полярный) и анилина 242.2 в соотношении 6.9:1 (определенное с помощью ВЭЖХ). Смесь разбавляли 300 мл этилацетата, промывали с помощью воды и раствора соли, сушили, фильтровали, концентрировали, подвергали колоночной флэш-хроматографии на кремнеземе с выделением двух анилинов.
Два указанных в заголовке соединения получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 86 с соответствующими анилинами. С анилином 242.1 получали соединение 242.А: МС, найдено для С24Н26Ы8О в виде (М+Н)+, 443.4. УФ: λ=247, 301 нм. С анилином 242.2 получали соединение 242.В: МС, найдено для С24Н26ЫО в виде (М+Н)+, 443.4. УФ: λ=240, 295 нм. Соединение 104А: ЯМР (СО3ОО): δ 8.57 (т, 1Н), 8.56 (к, 1Н), 8.31 (к, 1Н), 7.87(т, 1Н), 7.83 (т, 3Н), 7.59 (т, 2Н), 7.51 (т, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 7.28 (т, 1Н), 4.34 (т, 1Н), 3.60 (т, 1Н), 1.80-1.22 (т, 8Н) м.д. Соединение 104В: ЯМР (С1УО1)): δ 8.84 (к, 1Н), 8.78 (т, 1Н), 8.55 (к, 1Н), 7.78-7.76 (т, 2Н), 7.68 (й, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.57 (т, 1Н), 7.42-7.34 (т, 2Н), 7.13 (т, 1Н), 4.46 (т, 1Н),3.63 (т, 1Н), 1.85-1.19 (т, 8Н) м.д.
Пример 105. 4-(3-(1Н-Бензо[й][1,2,3]триазол-1-ил)фениламино)-2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид (243.А) и 4-(3-(2Н-бензо[й][1,2,3]триазол-2-ил)фениламино)-2((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид (243.В)
Смесь 3-йоданилина (0.5 мл, 4.2 ммоль), индазола (1.5 г, 12.6 ммоль), К3РО4 (2.67 г, 12.6 ммоль), СО (400 мг, 2.1 ммоль), ИМЕИА (0.27 мл, 2.5 ммоль) в 6 мл диоксана и 6 мл ДМСО перемешивали в закупоренной колбе при 120°С в течение 17 ч с аккуратным получением анилина 243.1 и анилина 243.2 (менее полярный) в соотношении 7.5:1 (определенное с помощью ВЭЖХ). Смесь разбавляли 300 мл этилацетата, промывали с помощью воды и раствора соли, сушили, фильтровали, концентрировали, подвергали колоночной флэш-хроматографии на кремнеземе с выделением двух анилинов.
Два указанных в заголовке соединения получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 86, с соответствующими анилинами. С анилином 243.1 получали соединение 2432.А: МС, найдено для в виде (М+Н)+, 444.4. УФ: λ=246, 291 нм. С анилином 243.2 получали соединение 243.В: МС, найдено для САЩяН.О в виде (М+Н)+, 444.4. УФ: λ=234, 303 нм. соединение 105А: ЯМР (СО3ОО): δ 8.78 (т, 1Н), 8.56 (к, 1Н), 8.12 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.95 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.68 (т, 3Н), 7.54 (т, 1Н), 7.47 (т, 1Н), 4.57 (т, 1Н), 3.68 (т, 1Н), 1.90-1.44 (т, 8Н) м.д. соединение 105В:
- 84 019973
ЯМР (СБ3ОБ): δ 9.07 (з, 1Н), 8.55 (з, 1Н), 8.16 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.92 (т, 2Н), 7.59 (т, 1Н), 7.49 (т, 2Н), 7.42 (т, 1Н), 4.61 (т, 1Н), 3.67 (т, 1Н), 1.93-1.59 (т, 8Н) м.д.
Пример 106. 2-((1Н,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 86, с биариланилином (доступный для приобретения). МС, найдено для С24Н26Я8О в виде (М+Н)+, 443.4. УФ: λ=240, 292 нм.
Пример 107. 4-(3-(2Н-Бензо[Ь ][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)фениламино)-2-((1Н,28)-2аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид
Схема
Смесь доступного для приобретения соединения 245.1 (600 мг, 4.44 ммоль), 3-йод-1-нитробензола (245.2, 1.11 г, 4.44 ммоль), Рб(бЬа)2 (128 мг, 0.22 ммоль), Рб5ЕсР(1Ви)2 (313 мг, 0.44 ммоль) и ЯаО!Ви (640 мг, 0.66 ммоль) в 8 мл толуола перемешивали при 50°С под аргоном в течение ночи (21 ч). Аккуратно образовывалось соединение 245.2. Смесь разбавляли 300 мл этилацетата, промывали х3 с помощью раствора соли, сушили, фильтровали через тонкий слой кремнеземной набивки.
Фильтрат подвергали обработке 200 мг 10% Рб/С при давлении Н2 50 фунт/кв.дюйм на виброустановке Парра в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и целит тщательно промывали с помощью метанола. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением сырого анилина 245.4 (870 мг, 87% для 2 стадий).
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 12, с анилином, полученным выше. МС, найдено для С25Н29Я7О2 в виде (М+Н)+, 460.4. УФ: λ=243, 290 нм.
Пример 108. 2-((1Н,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(4-фенилпиперазин-1ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Схема
Смесь 3-фтор-1-нитробензола (1.0 мл, 9.4 ммоль), Ν-фенилпиперазина (2.87 мл, 18.8 ммоль) и кар
- 85 019973 боната цезия (6.1з г, 18.8 ммоль) в ΝΜΡ перемешивали при 128°С в течение трех ночей. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали х2 с помощью раствора соли, сушили, концентрировали и очищали, используя колоночную флэш-хроматографию на силикагеле с получением соединения 245.1 (1.19 г, 45%). Его растворяли в 200 мл этилацетата и обрабатывали 500 мг 10% Ρά/С под давлением водород 50 фунт/кв.дюйм на виброустановке Парра в течение ночи.
Смесь фильтровали через целит и целит тщательно промывали метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением анилина 245.2.
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 12, с анилином, полученным выше. МС, найдено для С27Нз4^О в виде (М+Н)+, 487.5. УФ: λ=245 нм.
Пример 109. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(з-(хинолин-6-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Смесь 6-бромхинолина (870 мг, 4.2 ммоль), бороновой кислоты (580 мг, 4.2 ммоль), Ра(РйзР)2С12 (590 мг, 0.84 ммоль), ^СОз (1.74 г, 12.6 ммоль) в 20 мл диоксана и 10 мл воды дегазировали, используя в течение з мин струю аргона, и перемешивали при 85°С под аргоном в течение 90 мин. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали с помощью воды и раствора соли, сушили, концентрировали, подвергали колоночной флэш-хроматографии на кремнеземе с 60% этилацетатом в гексане с выделением показанного анилина.
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 86, с анилином, полученным выше. МС, найдено для С26Н27^О в виде (М+Н)+, 454.4. УФ: λ=263 нм.
Пример 110. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(з-(хинолин-з-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 109. МС, найдено для С26Н27^О в виде (М+Н)+, 454.4. УФ: λ=249 нм.
Пример 112. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-з-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 8з, с з-йод-1-метилпиразолом взамен 2-бром-5-метил-1,з,4-тиадиазола 15з.1. МС, найдено для С21Н2(Ц8О в виде (М+Н)+, 407.з. УФ: λ=240, з11 нм.
- 86 019973
Пример 113. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 83, с 4-йод-1-метилпиразолом взамен 2-бром-5-метил-1,3,4-тиадиазола 153.1. МС, найдено для С21Н2(МО в виде (М+Н)+, 407.3. УФ: λ 239, 314 нм.
Пример 114. 4-(4-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 87, с 4-фтор-1-нитробензолом взамен 3-фтор-1-нитробензола. МС, найдено для СН-Л'.О в виде (М+Н)+, 394.3. УФ: λ=239, 310 нм. ЯМР (СП3ОП): δ 8.54 (8, 1Н), 8.12 (т, 2Н), 7.93 (8, 2Н), 7.81 (т, 2Н), 4.40 (т, 1Н), 3.73 (т, 1Н), 1.94-1.58(т, 8Н) м.д.
Пример 115. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-фтор-5-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя 3-фтор-5-йоданилин с использованием методики такой же, что и описанная в примере 92. МС, найдено для С19Н22ЕМ9О в виде (М+Н)+, 412.3. УФ: λ=250 нм.
Пример 116. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-метокси-3-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя 3-йод-4-метоксианилин с использованием методики такой же, что и описанная в примере 92. 3-Йод-4-метоксианилин получали из коммерческого 3-йод4-метокси-1-нитробензола путем гидрирования с 5% сульфидированным Р! на угле в ЕЮАс. МС, найдено для С20Н25№Ю2 в виде (М+Н)+, 424.3. УФ: λ=244, 295 нм.
Пример 117. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-метокси-5-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя 3-бром-5-метоксианилин с использованием методики такой же, что и описанная в примере 92. 3-Бром-5-метоксианилин получали из коммерческого 3бром-5-метокси-1-нитробензола путем гидрирования с 5% сульфидированном Р! на угле в ЕЮАс. МС, найдено для С20Н25^О2 в виде (М+Н)+, 424.3. УФ: λ=249 нм.
- 87 019973
Пример 118. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя 4-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)анилин с использованием методики такой же, что и описанная в примере 87. 4-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)анилин получали из коммерческого 3-фтор-4-метил-1-нитробензола и 1,2,3-триазола и далее гидрированием с 10% Р' на угле в ЕЮАс, как показано в примере 106. МС, найдено для 620Η25Ν9Ο в виде (М+Н)+, 408.3. УФ: λ=243, 281 нм. δ 1.5-1.9 (т, 8Н), 2.36 (8, 3Н), 3.60-3.70 (т, 1Н), 4.40-4.50 (т, 1Н), 7.35-7.43 (т, 2Н), 8.00 (8, 2Н), 8.28-8.33 (т, 1Н), 8.53 (8, 1Н).
Пример 119. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-метил-5-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Ν-Ν
Вышеупомянутое соединение получали, используя коммерческий 3-бром-5-метиланилин с использованием методики такой же, что и описанная в примере 92. МС, найдено для С2οΗ25N90 в виде (М+Н)+,
408.3. УФ: λ=248 нм. 5 1.5-1.9 (т, 8Н), 2.45 (8, 3Н), 3.65-3.75 (т, 1Н), 4.6-4.7 (8, 1Н), 7.12-7.18 (т, 1Н), 7.72 (8, 1Н), 7.98 (8, 2Н), 8.56 (8, 1Н), 8.72-8.78 (т, 1Н).
Пример 120. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(пиримидин-2-ил)фениламино)пири-
Стадия 1. Смесь 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (670 мг, 3.06 ммоль), 2бромпиримидина (486 мг, 3.06 ммоль), Р'(РРЬ3)2С12 (430 мг, 0.61 ммоль), К2СО3 (1.27 г, 9.18 ммоль) в 20 мл диоксана и 10 мл воды дегазировали в течение 5 мин, используя поток Аг, и перемешивали при 85°С под Аг в течение 2 ч. Смесь разбавляли 300 мл ЕЮАс и промывали с помощью воды и раствора соли х2. Органическую фазу затем сушили, концентрировали в вакууме и подвергали колоночной флэшхроматографии с получением соединения 249.1 (белое твердое вещество, 440 мг, выход 84%, вымывался из колонки 60% ЕЮАс в гексане). МС, найдено для СюН^ в виде (М+Н)+, 172.1.
- 88 019973
Стадия 2. К смеси анилина 249.1 (440 мг, 2.57 ммоль) и этил 4-хлор-2-метилтио-5пиримидинкарбоксилата (243.3, СА8 5909-24-0, 600 мг, 2.57 ммоль) в 20 мл ДМФА добавляли ЭША (0.90 мл, 5.14 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 10 ч. К ней добавляли 350 мл ЕЮАс, промывали с помощью раствора соли х2, сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения 249.2 с количественным выходом. МС, найдено для С18НГ^О28 в виде (М+Н)+, 368.1.
Стадия 3. Полученное выше соединение (2.57 ммоль) растворяли в 50 мл ТГФ и 5 мл воды. К ней добавляли ЬЮН гидрат (540 мг, 12.9 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Ее концентрировали в вакууме до удаления ТГФ. К остатку добавляли 1н. НС1 до тех пор, пока значение рН не достигало 2. Твердый продукт выделяли с помощью фильтрования. Его тщательно промывали холодной водой и сушили в вакуум-сушильном шкафу с получением соединения 249.3 с количественным выходом в виде желтовато-коричневого твердого вещества. МС, найдено для С16Н13ХЮ28 в виде (М+Н)+, 340.1.
Стадия 4. Полученное выше соединение 249.3 (2.57 ммоль) перемешивали в 20 мл ДМФА. К смеси добавляли ЕЭС-НС'! (740 мг, 3.86 ммоль) и НОВ! гидрат (590 мг, 3.86 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего ВЭЖХ показывала, что все исходное вещество 249.3 израсходовано. К этой смеси затем добавляли аммоний (0.5н. раствор в диоксане, 15 мл, 7.5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч и концентрировали в вакууме до удаления диоксана. К остатку добавляли воду и наблюдали выделение твердого вещества. Твердое вещество отделяли путем фильтрования, тщательно промывали с помощью холодной воды и сушили в вакуум-сушильном шкафу с получением соединения 249.4 в виде желтоватокоричневого твердого вещества. МС, найдено для С16Н14^О8 в виде (М+Н)+, 339.1.
Стадия 5. Полученное выше соединение 249.4 (150 мг, 0.44 ммоль) растворяли в 6 мл NΜР. К раствору добавляли МСРВА (чистота 65%, 140 мг, 0.53 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин с получением смеси соответствующего сульфоксида и сульфона. К ней затем добавляли ОША (230 мкл, 1.32 ммоль) и затем трет-бутил (18,2Я)-2-аминоциклогексилкарбамат (81.2, 142 мг, 0.66 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 90°С на бане. Смесь затем разбавляли 150 мл Е!ОАс, промывали с помощью насыщ. №ьСО3 и раствора соли х2, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали действию 1:1 смеси ТФУ и ДХМ в течение 1 ч. Его концентрировали и подвергали ВЭЖХ с обращенной фазой с выделением указанного в заголовке соединения 249. МС, найдено для С112Л'8О в виде (М+Н)+, 405.3. УФ: λ=249 нм. ЯМР (СП3ОП): δ 8.63 (8, 1Н), 8.59 (8, 1Н), 8.57 (8, 1Н), 8.24 (8, 1Н), 8.01 (т, 1Н), 7.27 (т, 2Н), 7.12 (бб, 1=4.8, 4.8 Гц, 1Н), 4.24 (т, 1Н), 3.37 (т, 1Н), 1.641.21 (т, 8Н) м.д.
Пример 121. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(пиримидин-2-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя коммерческий 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)анилин с использованием методики такой же, что и описанная в примере 120. МС, найдено для С^Н^О в виде (М+Н)+, 405.3. УФ: λ=231, 314 нм. ЯМР (СП3ОП): δ 8.83 (б, 1=4.8 Гц, 2Н), 8.56 (8, 1Н), 8.45 (т, 2Н), 7.81 (т, 2Н), 7.35 (бб, 1=5.2, 4.8 Гц, 1Н), 4.44 (т, 1Н), 3.78 (т, 1Н), 1.82-1.62(т, 8Н) м.д.
Пример 122. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(1-метил-1Н-пиразол-3ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя коммерческий 3-йод-1-метилпиразол с использованием методики такой же, что и описанная в примере 120. МС, найдено для С21Н2(Х8О в виде (М+Н)+,
407.3. УФ: λ=249 нм.
- 89 019973
Пример 123. 2-((1В,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя коммерческий 4-йод-1-метилпиразол с использованием методики такой же, что и описанная в примере 120. МС, найдено для С21Н26Ы8О в виде (М+Н)+,
407.3. УФ: λ=247 нм.
Пример 124. 2-((1В,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-6ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя коммерческий 6-бромимидазо[1,2-а]пиридин с использованием методики такой же, что и описанная в примере 120. МС, найдено для С24Н26Ы8О в виде (М+Н)+, 443.3. УФ: λ=247 нм. ЯМР (СП3ОП): δ 9.17 (8, 1Н), 8.57 (8, 1Н), 8.31 (άά, 1=9.6, 1.6 Гц, 1Н), 8.30 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 8.09 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 8.03 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.95 (широкий 8, 1Н), 7.87 (8, 1Н), 7.63 (широкий 8, 2Н), 4.35 (т, 1Н), 3.66 (т, 1Н), 1.90-1.48 (т, 8Н) м.д.
Пример 125. 2-((1В,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(имидазо[1,2-а]пиридин-6ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя коммерческий 6-бромимидазо[1,2-а]пиридин и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин с использованием методики такой же, что и описанная в примере 120. МС, найдено для С24Н26Ы8О в виде (М+Н)+,443.3. УФ: λ=245, 303 нм.
Пример 126. 4-(1Н-Индазол-6-иламино)-2-((1В,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5карбоксамид
ОН О ОН О С1 о Ν-ΝΗ Ν'-ΝΗ
А** __нАА ноА1 / , νΑΑ 202.4 - АЭС
Р а
202.1 202.2 202.3 202.5
Стадия 1. К перемешиваемому раствору карбоновой кислоты 202.1 (85 г, 540 ммоль) в тионилхлориде (425 мл) медленно добавляли пиридин (8.5 мл, 0.11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение ночи, после чего ее концентрировали и сушили под вакуумом до светло-желтого порошка. Это желтое твердое вещество медленно разбавляли 750 мл этанола и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. На следующий день с помощью ВЭЖХ устанавливали, что реакция завершена, затем смесь охлаждали на ледяной бане и твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью диэтилового эфира с получением сложного этилового эфира 202,2 в виде не совсем белого порошка (91 г, 87% для двух стадий). МС, найдено для С7Н8Ы2О4 в виде (М+Н)+, 185.0.
Стадия 2. Сложный эфир 202.2 (22 г, 120 ммоль) растворяли в оксихлориде фосфора (60 мл, 600 ммоль), смесь обрабатывали Ν,Ν-диэтиланилином (27 мл, 167 ммоль) и смесь нагревали до 105°С до тех
- 90 019973 пор, пока с помощью ВЭЖХ не устанавливали, что реакция завершена. Реакционную смесь затем охлаждали до КТ и медленно добавляли до 1 л дробленого льда, что приводило к образованию бежевого осадка, который собирали с помощью фильтрования и сушили под вакуумом с получением дихлорида 202.3 в виде светло-желтого порошка (22.5 г, 85%). 'Н ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц): δ 9.13 (8, 1Н), 4.37 (с.|, 2Н), 1.32 (ΐ, 3Н).
Стадия 3. Дихлорпиримидин 202.3 (1.04 г, 4.7 ммоль) растворяли в NΜΡ (30 мл) и перемешивали на ледяной бане. К раствору добавляли 6-аминоиндазол 202.4 (690 мг, 5.2 ммоль) и затем по каплям этилдиизопропиламин (Б1ЕА, 1.64 мл, 9.4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 40 мин и к ней добавляли тиометоксид натрия (660 мг, 9.4 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли этилацетатом, три раза промывали с помощью раствора соли и концентрировали в вакууме с получением сырого соединения 202.5 в виде светло-коричневого твердого вещества с количественным выходом. МС, найдено для С15Н)5^О2§ в виде (М+Н)+, 330.1.
Стадия 4. Сложный этиловый эфир 202.5 (4.7 ммоль) растворяли в 60 мл ТГФ. К раствору добавляли гидрат гидроксида лития (236 мг, 5.6 ммоль) и 20 мл воды. Смесь перемешивали в течение ночи и к ней осторожно добавляли 1н. НС1 раствор до достижения значения рН 2. Смесь концентрировали в вакууме до удаления ТГФ. Выделялось белое твердое вещество, которое отделяли, используя воронку Бюхнера. Вещество промывали водой и сушили в вакуум-сушильном шкафу с получением соединения 202.6 (1.14 г, 81%) в виде белого твердого вещества. МС, найдено для С13НП^О28 в виде (М+Н)+, 302.1.
Стадия 5. Карбоновую кислоту 202.6 (1.14 г, 3.8 ммоль) растворяли в 30 мл ДМФА. К ней добавляли ЕБС гидрохлорид (1.09 г, 5.7 ммоль) и НΟВΐ гидрат (770 мг, 5.7 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. К ней затем добавляли аммиак (коммерческий, 0.5н. раствор в диоксане, 22 мл, 11.4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Ее затем концентрировали в вакууме и вносили в воду и этилацетат. Органическую фазу отделяли и четыре раза промывали с помощью раствора соли. Органическую фазу затем сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 202.7 в виде светло-желтого твердого вещества (820 мг, 72%). МС, найдено для С13Н12^О8 в виде (М+Н)+, 301.1.
Стадия 6. Соединение 202.7 (36 мг, 0.12 ммоль) растворяли в 3 мл NΜΡ. К раствору добавляли МСРВА (чистота 65%, 48 мг, 0.18 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. К ней затем добавляли цис-1,2-диаминоциклогексан (71 мкл, 0.60 ммоль). Смесь перемешивали в течение 90 мин при 90°С на бане. Эту смесь затем подвергали препаративной ВЭЖХ с выделением указанного в заголовке рацемического соединения 202. МС, найдено для С)8Н22^О в виде (М+Н)+, 367.2. УФ: λ=245, 300 нм.
Пример 127. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(бензо[й]тиазол-6-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Вышеупомянутое рацемическое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 126, с 6-аминобензотиазолом взамен 6-аминоиндазола 202.4. МС, найдено для С|8Н2®-О8 в виде (М+Н)+, 384.2. УФ: λ=241, 298 нм.
Пример 128. 4-(1Н-Бензо[й][1,2,3]триазол-6-иламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид 3
Вышеупомянутое рацемическое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 126, с 5/6-аминобензотриазолом взамен 6-аминоиндазола 202.4. МС, найдено для С^Щ^О в виде (М+Н)+, 368.2. УФ: λ=246, 295 нм.
- 91 019973
Пример 129. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(2-метилбензо[4]тиазол-5иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое рацемическое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 126, с 5-амино-2-метилбензотиазолом взамен 6-аминоиндазола 202.4. МС, найдено для С19Η23N7О8 в виде (М+Н)+, 398.2. УФ: λ=246, 295 нм.
Пример 130. 4-(1Н-Индол-6-иламино)-2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5карбоксамид 6
Вышеупомянутое рацемическое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 126, с 6-аминоиндолом взамен 6-аминоиндазола 202.4. МС, найдено для СЩ^КО в виде (М+Н)+, 366.2. УФ λ=239, 309 нм.
Пример 131. 4-(1Н-Индазол-5-иламино)-2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5карбоксамид
Вышеупомянутое рацемическое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 126, с 5-аминоиндазолом взамен 6-аминоиндазола 202.4. МС, найдено для С18Е22Ы8О в виде (М+Н)+, 367.2. УФ λ=245, 294 нм.
Пример 132. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(хинолин-6-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Стадия 1. Дихлорпиримидин 202.3 (500 мг, 2.3 ммоль) растворяли в ΝΜΓ (20 мл) и перемешивали на ледяной бане. К раствору добавляли 6-аминохинолин 208.1 (390 мг, 2.7 ммоль) и затем по каплям этилдиизопропиламин (ОГЕА, 0.72 мл, 4.1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч, разбавляли этил ацетатом, три раза промывали с помощью раствора соли и концентрировали в вакууме с получением сырого соединения 208.2 в виде светло-коричневого твердого вещества с количественным выходом. МС, найдено для СкЦвСГКО в виде (М+Н)+, 329.1.
Стадия 2. Сложный этиловый эфир 208.2 (2.3 ммоль) растворяли в 30 мл ТГФ. К раствору добавляли гидрат гидроксида лития (193 мг, 4.6 ммоль) и 6 мл воды. Смесь перемешивали в течение 7 ч и к ней осторожно добавляли 1н. ΗΟ1 раствор до достижения значения рН 5. Смесь концентрировали в вакууме до удаления ТГФ и продукт экстрагировали этилацетатом 5 раз. Органические фазы объединяли, сушили и концентрировали в вакууме с получением сырой кислоты 208.3. МС, найдено для С4Η9С1N4О2 в виде
- 92 019973 (М+Н)+, 301.1.
Стадия 3. Карбоновую кислоту 208.3 (220 мг, 0.73 ммоль) растворяли в 18 мл ΝΜΡ. К раствору добавляли ΕΌΟ гидрохлорид (210 мг, 1.1 ммоль) и НОВ! гидрат (150 мг, 1.1 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. К ней затем добавляли аммиак (коммерческий, 0.5н. раствор в диоксане, 7.3 мл, 3.65 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2.5 ч. Ее затем концентрировали в вакууме и вносили в воду и этилацетат. Органическую фазу отделяли и три раза промывали с помощью раствора соли. Органическую фазу затем сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 208.4 в виде твердого вещества (180 мг, 62%). МС, найдено для С20Н14Ы8О2 в виде (М+Н)+, 399.1.
Стадия 6. Соединение 208.4 (72 мг, 0.18 ммоль) растворяли в 3 мл ΝΜΡ. К раствору добавляли цис1,2-диаминоциклогексан (100 мкл, 0.90 ммоль). Смесь перемешивали в течение 90 мин при 90°С на бане. Эту смесь затем подвергали препаративной ВЭЖХ с выделением указанного в заголовке рацемического соединения 208. МС, найдено для С20Н23Ы7О в виде (М+Н)+, 378.2. УФ: λ=241, 283 нм.
Пример 133. 4-(1Н-Бензо [4]имидазол-6-иламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5 -карбоксамид
νη2
Вышеупомянутое рацемическое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 132, с трет-бутил 6-амино-1Н-бензо[4]имидазол-1-карбоксилатом взамен 6-аминохинолина 208.1. МС, найдено для С18Н22Ы8О в виде (М+Н)+, 367.2. УФ: λ=243, 294 нм.
Пример 134. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(бензо[4]тиазол-5-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Вышеупомянутое рацемическое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 126, с 5-аминобензотиазолом взамен 6-аминоиндазола 202.4. МС, найдено для С18Н21Ы7О8 в виде (М+Н)+, 384.2. УФ: λ=246, 292 нм.
Пример 135. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(имидазо [ 1,2-а]пиридин-6иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое рацемическое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 126, с имидазо[1,2-а]пиридин-6-амином взамен 6-аминоиндазола
202.4. МС, найдено для С18Н22Ы8О в виде (М+Н)+, 367.2. УФ: λ=250 нм.
Пример 136. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое рацемическое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 132, с 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-амином взамен 6аминохинолина 208.1. МС, найдено для С20Н23Ы7О в виде (М+Н)+, 385.2. УФ: λ=240, 294 нм. ЯМР (СО3ОП): δ 8.45 (8, 1Н), 7.31 (4, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.91 (44, 1=8.4, 2.0 Гц, 1Н), 6.85 (4, 1=8.8 Гц, 1Н), 4.27 (т,
- 93 019973
5Н), 3.79 (т, 1Н), 1.94-1.58 (т, 8Н) м.д.
Пример 137. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(хиноксалин-6-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Вышеупомянутое рацемическое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 126, с 6-аминохиноксалином взамен 6-аминоиндазола 202.4. МС, найдено для С19Н22^О в виде (М+Н)+, 379.2. УФ: λ=242 нм. ЯМР (СО3ОО): δ 8.87 (8, 1Н), 8.82 (8, 1Н), 8.74 (т, 1Н), 8.61 (8, 1Н), 8.10 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.87 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 4.54 (т, 1Н), 3.82 (т, 1Н), 1.99-1.62 (т, 8Н) м.д.
Пример 138. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(бензо[с][1,2,5]тиадиазол-5иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
НН2
Вышеупомянутое рацемическое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 132, с 2,1,3-бензотиадиазол-5-амином взамен 6-аминохинолина 208.1. МС, найдено для С17Н2(0Ы8О8 в виде (М+Н)+, 385.2. УФ: λ=243 нм. ЯМР (СО3ОО): δ 8.73 (т, 1Н), 8.60 (8, 1Н), 7.96 (т, 1Н), 7.63 (άά, 1=9.6, 2.0 Гц, 1Н), 4.48 (т, 1Н), 3.87 (т, 1Н), 1.98-1.63 (т, 8Н) м.д.
139. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(2-метилхинолин-6-иламино)пиримидин-5Пример карбоксамид
215.1 215.2 215.3
Стадия 1. К раствору дихлорпиримидина 215.1 (700 мг, 3.16 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) при 0°С добавляли суспензию 6-амино-2-метилхинолина (500 мг, 3.16 ммоль) и диизопропиламина (0.61 мл, 3.5 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). Реакционную смесь затем медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли водой и осадок собирали с помощью фильтрования с получением целевого продукта 215.2 (964 мг, 89%). МС, найдено для С17Н15СШ4О2 в виде (М+Н)+, 343.1.
Стадия 2. Сложный этиловый эфир 215.2 (960 мг, 2.81 ммоль) разбавляли 1,4-диоксаном (7.5 мл) и этанолом (2 мл), далее водным гидроксидом лития (1.0 М, 2.8 мл, 2.8 ммоль) и перемешивали при КТ до тех пор, пока все исходное вещество не превратится в карбоновую кислоту. Реакционную смесь затем разбавляли и подкисляли 1н. НС1 (3.0 мл). Получающуюся суспензию затем отфильтровывали, промывали с помощью воды и сушили, получая 870 мг карбоновой кислоты 215.3 (98%). МС, найдено для С15НцСШ4О2 в виде (М+Н)+, 316.1.
Стадия 3. К карбоновой кислоте 215.3 (870 мг, 2.76 ммоль), ΕΌΟ (792 мг, 4.14 ммоль), ΗΟΒΐ (560 мг, 4.14 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (14 мл) добавляли аммиак (0.5 М в 1,4-диоксане, 14 мл, 6.9 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли водой (100 мл) и осадок собирали с помощью фильтрования с получением целевого продукта 215.4 (1.10 г, 97%). МС, найдено для С21Н1&Ы8О2 в виде (М+Н)+,413.1.
Стадия 4. Смесь бензотриазолилового простого эфира 215.4 (75 мг, 0.182 ммоль), цис-1,2диаминоциклогексана (25 мг, 0.218 ммоль), ΌΙΡΕΑ (0.1 мл, 0.546 ммоль) в изопропаноле (3 мл) нагревали в микроволновой печи ^тгук ОрНпи/ег) при 130°С в течение 20 мин.
Реакционную смесь затем разбавляли водой и ацетонитрилом и непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением после лиофилизации целевого продукта 215. МС, найдено для С21Н25№О в виде (М+Н)+, 392.2.
- 94 019973
Пример карбоксамид
140. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(хинолин-5-иламино)пиримидин-5-
Вышеупомянутое соединение получали, используя 5-аминохинолин с использованием методики, подобной той, которая описана в примере 129. МС, найдено для С20Н23^О в виде (М+Н)+, 378.3.
Пример 141. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(2-метилхинолин-8-иламино)пиримидин-5карбоксамид
ΝΗ о
Вышеупомянутое соединение получали, используя 8-амино-2-метилхинолин с использованием методики, подобной той, которая описана в примере 140. МС, найдено для С2|Н2ЖО в виде (М+Н)+, 392.3.
Пример 142. 2-((18,2Я)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(хинолин-8-иламино)пиримидин-5карбоксамид
η2ν
Вышеупомянутое соединение получали, используя 8-аминохинолин с использованием методики, подобной той, которая описана в примере 139. МС, найдено для С20Н23ЖО в виде (М+Н)+, 378.3.
Пример 143. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(2-(морфолинометил)хинолин-6иламино)пиримидин-5 -карбоксамид νη О
Вышеупомянутое соединение получали, используя 2-(морфолинометил)хинолин-6-амин (1. Мей. СЬет., 2006, 49, 7095) с использованием методики, подобной той, которая описана в примере 139. МС, найдено для С25Н32^О2 в виде (М+Н)+, 477.4.
Пример 144. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(2,2-дифторбензо[й][1,3]диоксол-5иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
220.2 220.3 о
'адУ1 кн
220
Стадия 1. К раствору дихлорпиримидина 220.1 (700 мг, 3.16 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли суспензию 2,2-дифтор-5-аминобензодиоксола (549 мг, 3.16 ммоль) и диизопропиламина (0.61 мл, 3.5 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь затем медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли водой (50 мл) и осадок собирали с помощью фильтрования с получением целевого продукта 220.2 (1.03 г, 91%). МС, найдено для
220.4 νη2 мн2
- 95 019973
С14Н10С1Р2^О4 в виде (М+Н)+, 358.1.
Стадия 2. Сложный этиловый эфир 220.2 (1.03 г, 2.9 ммоль) разбавляли 1,4-диоксаном (7.5 мл) и далее водным гидроксидом лития (1.0 М, 2.9 мл, 2.9 ммоль) и перемешивали при КТ до тех пор, пока все исходное вещество не превратится в карбоновую кислоту. Реакционную смесь затем разбавляли водой (20 мл) и подкисляли 1н. НС1 (3.6 мл). Получающуюся суспензию затем отфильтровывали, промывали с помощью воды и сушили, получая 950 мг карбоновой кислоты 220.3 (99%). МС, найдено для С12Н6С1Р2№,О4 в виде (М+Н)+, 330.0.
Стадия 3. К карбоновой кислоте 220.3 (950 мг, 2.89 ммоль), ЕЭС (828 мг, 4.33 ммоль), НОВ! (663 мг, 4.33 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (14 мл) добавляли аммиак (0.5 М в 1,4-диоксане, 14 мл, 6.9 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли водой (60 мл) и осадок собирали с помощью фильтрования с получением целевого продукта 220.4 (1.26 г, 99%). МС, найдено для С18Н11Р2^О4 в виде (М+Н)+,428.2.
Стадии 4 и 5. Смесь бензотриазолилового простого эфира 220.4 (75 мг, 0.176 ммоль), трет-бутил (18,2К)-2-аминоциклогексилкарбамата (45 мг, 0.211 ммоль), ОГРЕА (0.1 мл, 0.530 ммоль) в изопропаноле (3 мл) нагревали в микроволновой печи (Етгу'8 ОрЕпихег) при 130°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и затем обрабатывали 4.0 М НС1 в диоксане (5.0 мл). Через 1 ч при КТ реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и ацетонитрилом и непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением после лиофилизации целевого продукта 220. МС, найдено для С18Н20Р2^О3 в виде (М+Н)+, 407.28.
Пример 145. Следующие соединения получали, используя методику, подобную той, которая описана в примере 143.
Таблица 1
Прим. № Структура ΜΜ МС Название
146 Λχ о ςυΛ- к н 381.44 382.35 2-((1 К,28)-2аминоциклогексиламино)-4(2-оксои идол ин-5 иламино)пиримидин-5карбоксамид
147 Н3С „ Η3°ί XX Ο^'Ν ''''ΝΗ О ОЛ νη2 439.52 440.38 2-((1К,25)-2аминоциклогексипамино)-4(2,2,4-триметил-3-оксо-3,4дигидро-2Н- бензо(Ь][ 1,4]оксазнн-6иламино)пирнмидин-5карбоксамид
148 °ΌΧ ο Αη2 η 397.439 398.31 2-((1К,25)-2аминоциклогексиламино)-4(3-оксо-3,4-дигндро-2Нбензо[Ь][ 1,4]оксазин-7иламино)пиримидин-5карбоксамид
149 СН3 ταΝΗ0 ςνΛΒΗι ίκ2 Η 409.494 410.36 2<( 1 К, 28)-2аминоциклогексиламино)-4(1-метил-2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6иламино)пиримидин-5карбоксамид
- 96 019973
150 Ά ς N1 Ο. ΝΗ 0 402.462 403,32 2-((ΙΚ,28)-2аминоцмклогексиламино>4(2-цианохинолин-6иламино)пиримидин-5карбоксамид
и 2 Η у'ННг
151 Η 395.467 396.35 2-((1К,28)-2-
СА аминоциклогексиламиноуД-
. Л1 (2-оксо-1,2,3,4-
ΝΗ 0 тетрагидрохинолин-6-
α νΧχ ^ΝΗ2 иламино)пиримидин-5’ карбоксамид
Д
νη2 Η
152 Η 393.451 394.14 2-((1 к,25)-2-
Ο;::. аминоциклогексиламино)-4(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-
МчАн 0 6-иламино)пиримидин-5-
1 Λ карбоксамид
Ν ιί Ан,
-Д
Ν Ν
ί νη2 Η
153 СН3 411.466 412.5 2-((1 К, 25)-2-
Ο;Ί амнноциклогексиламино)-4-
1 (4-метил-3-оксо-3,4-
σ Α-Αμ 0 дигидро-2Н-
1 Α бензо[Ь][1,4]оксазин-7- ,
а •Д7 Η Αη, иламино)пиримидин-5карбоксамид
ί νη2
154 397.439 398.5 2-((1 К, 25)-2-
1 аминоциклогексилам ино>4-
СГ ''Ν' ''ΝΗ 0 (3-оксо-3,4-дигидро-2Н-
Η ГД νΧτ Άη2 бензо[Ь] [ 1,4]оксазин-6иламино)пиримидин-5-
τ ’νΧγ карбоксамид
1 νη2 Η
155 сн3 ά Л 1 ο Α 407.478 408.6 2-((1К,28)-2аминоциклогексиламнно)-4(1-метил-2-оксо-1,2диги дрох инол и н-6иламино)пирим идин-5-
Α Ν Ατ Анг карбоксамид
ιι .А/
дд N N
νη2 Η
- 97 019973
156 Ν^γΓν··! °-.Ν ΝΗ 0 нкм 476.585 477.6 2-((1 к, 28)-2- 1 аминоциклогексиламино)-4(2- (морфолинометил)хинолин6-иламино)пиримидин-5карбоксамад
157 οχο ηνη2 η 377.452 378.5 2((1К„28)-2- аминоциклогексиламино)-4(хинолин-6- иламино)пиримцдин-5карбоксамид
158 угу ν-^^-νη 0 ТухУ- Αη2 Η 380.46 381.1. 2-((111,28)-2аминоциклогексиламино)-4(1 -метил-1 Н-индазол-6иламино)пиримидин-5карбоксамид
159 Н3С ΝΗ Ο улУ* ΝΗ2 η 380.46 381.1 2-((1^28)-2аминоциклогексиламино)-4(1-мет нп-1 Н-индазол-5иламино)пиримидин-5карбоксамид
160 Н3С да» ο рУУИ! νη2 η 380.46 381.1 2-«1К,28)-2аминоциклогексиламино)-4- (1-метил-ΙΗ- бе изо [ά] и м идазол-5 иламино)пиримидин-5карбоксамид
161 ο χα„ 0 уУУкн 462.56 463.3 2-((1 К.,28)-2аминоциклогексиламино)-4(2-морфолинохинолин-6иламино)пиримидкн-5карбоксамид
- 98 019973
162 оа N ΝΗ О ФУ* кн 397.49 398.2 2-((1 К,28)-2- I аминоциклогексиламино)-4(4-метил-3,4'ДИгидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-биламино)пиримидин-5карбоксамид
163 НзС кн 379.47 380.4 2-(( 1 К„28)-2аминоциклогексиламино)-4(1 -метил-1 Н-индол-5иламино)пиримндин-5карбоксамид
164 ΝΗ О УлУ* кн 391.48 392.2 2-((1 К,28)-2- аминоциклогексиламино)-4(8-метилхинолин-4~ иламино)пиримидин-5карбоксамид
165 е из. ЭлУ“кн 432.53 433.2 2-(( 1 К}28)-2- аминоциклогексиламино)-4<2- (циклопропиламино)хиноли н-6-иламино)пиримидмн-5карбоксамид
166 Ο^Ν^^'ΝΗ О СН3 1 Ц ОаУ™! кн 411.47 412.2 2-(( 1 К, 28)-2- аминоциклогексиламино)-4(4-метил-3-оксо-3,4дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-6иламино)пиримидин-5карбоксамид
Пример 167. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4'-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бифенил-3иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 120. МС, найдено для С28Н29Я7О2 в виде (М+Н)+, 496.5. УФ: λ=245 нм. ЯМР (СБ3ОБ): δ 8.51 (з, 1Н), 8.12 (з, 1Н), 7.79 (б, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.63 (т, 2Н), 7.55-7.49 (т, 5Н), 6.65 (т, 1Н), 6.50 (т, 1Н), 4.25 (т, 1Н), 3.58 (т, 1Н), 2.54 (!, 2Н), 1.84-1.40 (т, 8Н) м.д.
Пример 168. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4'-(2-оксопиперидин-1-ил)бифенил-3иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 120. МС, найдено для С28Н33Я7О2 в виде (М+Н)+, 500.5. УФ: λ=249 нм. ЯМР (СБ3ОБ): δ 8.50 (з, 1Н), 8.09 (з, 1Н), 7.68 (б, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.49-7.43 (т, 3Н), 7.36 (б, 1=8.4 Гц, 2Н), 4.21 (т, 1Н), 3.71 (!, 2Н), 3.57 (т, 1Н), 2.54 (!, 2Н), 1.98 (т, 4Н), 1.83-1.36 (т, 8Н) м.д.
- 99 019973
Пример 169. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(з'-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бифенил-зиламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 120. МС, найдено для С28Н29^О2 в виде (М+Н)+, 496.5. УФ: λ=244 нм.
Пример 170. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(з'-(2-оксопиперидин-1-ил)бифенил-зиламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 120. МС, найдено для С28Нзз^О2 в виде (М+Н)+, 500.5. УФ: λ=246 нм.
Пример 171. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4'-морфолинобифенил-з-иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 120. МС, найдено для С27Нзз^О2 в виде (М+Н)+, 488.4. УФ: λ=247 нм.
Пример 172. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(з'-морфолинобифенил-зиламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 120. МС, найдено для С27Нзз^О2 в виде (М+Н)+, 488.4. УФ: λ=246 нм.
Пример 17з. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(з'-морфолинобифенил-4-иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 120. МС, найдено для С27Нзз^О2 в виде (М+Н)+, 488.4. УФ: λ=238, з09 нм.
- 100 019973
Пример 174.
мидин-5-карбоксамид
2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4'-морфолинобифенил-4-иламино)пири-
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 120. МС, найдено для С27Η33N7Ο2 в виде (М+Н)+, 488.4. УФ: λ=241, 314 нм.
Пример 175. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-
Схема
Диизопропиламин (1.63 мл, 11.68 ммоль) растворяли в 10 мл сухого ТГФ и перемешивали на ледяной бане. К раствору по каплям добавляли н-бутиллитий (2.5 М в гексане, 4.67 мл, 11.68 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин и переносили на -78°С баню. К смеси по каплям добавляли раствор кетона 257.1 (0.92 мл, 10 ммоль) в 10 мл ТГФ. Смесь перемешивали в течение 30 мин. К ней добавляли раствор Ν-фенил-бис-Сгрифторметансульфонимида) (ΤΗΝΤΕ 4.17 г, 11.68 ммоль) в 10 мл ТГФ. Смесь переносили на ледяную баню и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и подвергали колоночной флэш-хроматографии на кремнеземе с выделением соединения 257.2, используя 20% этилацетат в гексане. Соединение 257.2 (920 мг, 4.0 ммоль) смешивали с бороновой кислотой 257.3 (550 мг, 4.0 ммоль), Р'(Рй3Р)2С12 (562 мг, 0.8 ммоль), К2СО3 (1.1 г, 8.0 ммоль) в 30 мл диоксана и 15 мл воды. Смесь дегазировали, используя струю аргона в течение 3 мин, и перемешивали под аргоном при 85°С в течение 3.5 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали х2 с помощью раствора соли, сушили, концентрировали и подвергали колоночной флэш-хроматографии с выделением анилина 257.4 (300 мг) в виде белого твердого вещества.
Указанное в заголовке соединение получали из анилина 257.4, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 120. МС, найдено для С22Η28N6Ο2 в виде (М+Н)+, 409.4. УФ: λ=246 нм.
Пример 176. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из соединения примера 175, используя стандартное каталитическое гидрирование путем обработки раствора соединения примера 175 в метаноле 10% Р'/С под балонным Н2 в течение ночи. МС, найдено для С22Η3οN602 в виде (М+Н)+, 411.4. УФ: λ=241, 290 нм.
Пример 177. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя химию, подобную показанной для примера
- 101 019973
175. МС, найдено для С22Н28Ы6О2 в виде (М+Н)+, 409.4. УФ λ=239, 309 нм. ЯМР (СО3ОО): δ 8.51 (к, 1Н), 7.60 (й, 1=7.2 Гц, 2Н), 7.50 (й, 1=8.0 Гц, 2Н), 6.23 (к, 1Н), 4.36-4.30 (т, 3Н), 3.94 (!, 2Н), 3.72 (т, 1Н), 2.53 (т, 2Н), 1.90-1.58 (т, 8Н) м.д.
Пример 178. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из соединения примера 175, используя стандартное каталитическое гидрирование путем обработки раствора соединения пример 175 в метаноле 10% Рй/С под балонным Н2 в течение ночи. МС, найдено для С22Н30Ы6О2 в виде (М+Н)+,411.4. УФ: λ=243, 296 нм.
Пример 179. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(фенилсульфонил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 120, с соответствующим анилином, который доступен для приобретения. МС, найдено для С23Н26Ы6О38 в виде (М+Н)+, 467.3. УФ: λ=232, 306 нм.
Пример 180. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-феноксифениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 120, с соответствующим анилином, который доступен для приобретения. МС, найдено для С23Н26Ы6О2 в виде (М+Н)+, 419.3. УФ: λ=238, 290 нм.
Пример 181а. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 120, с соответствующим анилином, который доступен для приобретения. МС, найдено для С22Н30Ы6О3 в виде (М+Н)+, 427.3. УФ: λ=241, 291 нм.
Пример 181Ь. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Схема
- 102 019973
4-Нитротиофенол (400 мг, 2.55 ммоль) растворяли в 10 мл ДМФА. К раствору добавляли карбонат цезия (1.67 г, 5.1 ммоль) и 4-бромтетрагидропиран (0.84 г, 5.1 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 90 мин. Ее разбавляли в этилацетате и промывали х3 с помощью раствора соли. Органическую фазу сушили, концентрировали в вакууме с получением сырого соединения 266.1. Его растворяли в 100 мл ДХМ. К раствору небольшими порциями добавляли МСРВА (1.98 г, 7.5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, разбавляли этилацетатом, промывали с помощью насыщ. раствора карбоната натрия и раствора соли. Органическую фазу сушили, концентрировали и подвергали колоночной флэшхроматографии на кремнеземе с выделением соединения 266.2 (320 мг, 47% для 2 стадий), используя 1:1 этилацетат и гексан.
Соединение 266.2 (320 мг, 1.18 ммоль) растворяли в 150 мл этилацетата. К раствору добавляли 200 мг 10% Р4/С. Смесь перемешивали под балонным Η2 в течение ночи. Смесь фильтровали через целит. Целит тщательно промывали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением анилина 266.3 (260 мг, 91%) в виде белого твердого вещества.
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 120, с анилином 266.3. МС, найдено для С^Щ^О^ в виде (М+Н)+, 475.3. УФ: λ=250, 301 нм.
Пример 182. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(морфолиносульфонил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
νη2
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 120, с соответствующим анилином, который доступен для приобретения. МС, найдено для С^ЩдКО^ в виде (М+Н)+, 476.4. УФ: λ=249, 300 нм.
Пример 183. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
νη2
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 120, с соответствующим анилином, который доступен для приобретения. МС, найдено для С22Η2дN7О3 в виде (М+Н)+, 400.4. УФ: λ=244, 297 нм.
Пример 184. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Схема
269.1 269.2
3-Нитрофенол (500 мг, 3.6 ммоль) растворяли в 15 мл ДМФА. К раствору добавляли карбонат цезия (2.35 г, 7.2 ммоль) и затем 4-бромтетрагидропиран (2.4 г, 14.4 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакция протекла только на 30%. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали с помощью воды, насыщ. карбоната натрия и раствора соли, сушили над Мд8О4, фильтровали. К фильтрату, содержащему сырое соединение 269.1, добавляли 1.0 г 10% Р4/С. Смесь перемешивали под балонным Η2 в течение ночи. Смесь фильтровали, концентрировали и очищали, используя колоночную флэш
- 103 019973 хроматографию на кремнеземе с получением анилина 269.2 (102 мг, общий выход 15%) в виде твердого вещества.
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 120, с анилином 269.2. МС, найдено для С22Нз0ЦЮз в виде (М+Н)+, 427.4. УФ: λ=244, 287 нм.
Пример 185. трет-Бутил 2-(4-(2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-5-карбамоилпиримидин-4иламино)фенокси)ацетат (рацемат)
К раствору 4-нитрофенола (з.00 г, 21.6 ммоль) и ЮСО/ (6.00 г, 4з.4 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли т-бутил бромацетат (2.90 мл, 19.6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли воду и ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью воды, затем водн. 1н. №ОН и раствора соли. Ее сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме с получением третбутил 2-(4-нитрофенокси)ацетата в виде твердого вещества.
К раствору твердое вещество в МеОН (40 мл) добавляли Ρά-С (10%, 410 мг). Смесь гидрировали под балонным водородом в течение 20 ч. Ее затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением трет-бутил 2-(4-аминофенокси)ацетата.
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично, путем использования трет-бутил 2(4-аминофенокси)ацетата и цис-1,2-диаминоциклогексана. МС 457.2 (М+Н); УФ: 24з.8, 290.0.
Пример 186. 2-(4-(2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-5-карбамоилпиримидин-4-иламино)фенокси)уксусная кислота (рацемат)
ΗΝ'
οονη2
Η
ТФУ
Раствор рацемата трет-бутил 2-(4-(2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-5-карбамоилпиримидин-
4-иламино)фенокси)ацетата (180 мг, 0.з95 ммоль) в ТФУ (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (60 мг). МС 401.2 (М+Н).
Пример 187. трет-Бутил 2-(з-(2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-5-карбамоилпиримидин-4иламино)фенокси)ацетат (рацемат)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично соединению -трет-бутил 2-(4-(2((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-5-карбамоилпиримидин-4-иламино)фенокси)ацетату (рацемат), путем использования з-нитрофенола вместо 4-нитрофенола. МС 457.2 (М+Н); УФ: 242.6, 290.0.
Пример 188. 2-(з -(2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-5 -карбамоилпиримидин-4-иламино)фенокси)уксусная кислота (рацемат)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично соединению 2-(4-(2-((1К,28)-2аминоциклогексиламино)-5-карбамоилпиримидин-4-иламино)фенокси)уксусной кислоте (рацемат). МС 401.2 (М+Н); УФ: 242.6, 290 нМ.
- 104 019973
Пример 189. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)пиримидин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично, путем использования 1-метил-1Нпиразол-4-амина. МС 331.4 (М+Н). УФ: 241.2, 292.1 нм.
Пример 190. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-метил-1Н-пиррол-3-иламино)пиримидин-
5-карбоксамид
О2Ы ь СН31 Ο?Ν ь Н2 н*м ь
N Н №Н N 1 ра-с N 1
К гидриду натрия (300 мг, 60% в минеральном масле, 7.50 ммоль) в колбе, которую дважды промывали с помощью гексана, добавляли раствор 3-нитропиррола (500 мг, 4.46 ммоль) и йодметана (0.560 мл, 8.97 ммоль) в ДМФА (4 мл). Выделялся газообразный водород. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли воду и ЕЮЛс. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью воды, сушили над Ыа28О4, концентрировали в вакууме с получением 1-метил-3-нитро-1Нпиррола (494 мг).
Смесь 1-метил-3-нитро-1Н-пиррола (488 мг, 3.87 ммоль) и Ρ4-0 (10%, 110 мг) в МеОН (15 мл) (содержащем 8 капель 6н. НС1) гидрировали под балонным водородом в течение 20 ч. Смесь фильтровали через целит. К фильтрату добавляли 4 н. НС1 в диоксане (2 мл). Раствор концентрировали в вакууме с получением гидрохлорида 1-метил-1Н-пиррол-3-амина в виде твердого вещества (514 мг).
Указанное в заголовке соединение далее синтезировали аналогично путем использования гидрохлорида 1-метил-1Н-пиррол-3-амина. МС 330.3 (М+Н); УФ: 237.6, 313.1 нм.
Пример 191. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-( 1 -фенил-1Н-пиразол-4-иламино)пиримидин5-карбоксамид
Смесь 4-нитропиразола (270 мг, 2.38 ммоль), йодбензола (485 мг, 2.38 ммоль), 8-гидроксихинолина (60 мг, 0.41 ммоль) и Ю2СО3 (600 мг, 4.34 ммоль) в ДМСО (3 мл) перед загрузкой Си1 (45 мг, 0.23 ммоль) дегазировали аргоном. Смесь в запаянной трубке нагревали до 130°С в течение 20 ч. Для индуцирования осаждения добавляли воду. Осадок собирали с получением 4-нитро-1-фенил-1Н-пиразола (454 мг).
Смесь 4-нитро-1-фенил-1Н-пиразола (440 мг, 2.32 ммоль) и 8пС12 дигидрата (2.18 г, 9.66 ммоль) в ЕЮЛс (15 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Добавляли водный 1н. ЫаОН до установки значения рН на 12. Смесь фильтровали через целит. Органическую фазу отделяли, сушили над №ь8О+ концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением 1-фенил-1Н-пиразол-4амина в виде твердого вещества (173 мг).
Указанное в заголовке соединение далее синтезировали аналогично путем использования 1-фенил1Н-пиразол-4-амина. МС 393.4 (М+Н); УФ: 240.0, 303.2.
- 105 019973
Пример карбоксамид
192. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-метилтиофен-2-иламино)пиримидин-5-
ϋΡΡΑ
ТЕА, (ВиОН нагревание с обр. холод.
ТФУ
Раствор 4-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (1.42 г, 10.0 ммоль), триэтиламина (1.50 мл, 10.8 ммоль) и дифенилфосфорилазида (2.15 мл, 10.0 ммоль) в 1ВиОН (20 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 5 ч. 1ВиОН удаляли в вакууме. Добавляли Е!2О и воду. Органическую фазу промывали с помощью 5% NаΗСОз, сушили над №28О4, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонки, которую элюировали 0-10% ЕЮАс в гексане с получением трет-бутил 4-метилтиофен-2-илкарбамата в виде твердого вещества (0.880 г).
Раствор трет-бутил 4-метилтиофен-2-илкарбамата (0.880 г, 4.13 ммоль) в СН2С12 (8 мл) и ТФУ (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворители удаляли в вакууме с получением 4-метилтиофен-2-амина в виде соли трифторуксусной кислоты (0.920 г).
Указанное в заголовке соединение далее синтезировали аналогично путем использования 4метилтиофен-2-амина. МС 347.3 (М+Н); УФ: 244.9, 326.1 нм.
Пример 193. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(5-метилтиофен-2-иламино)пиримидин-5карбоксамид
- йрра _ 2 .
Д0-со2н -------->· ДГЛ-ьЛо-Ь ^5 ТЕАЛВиОН Н | нагревание с обр.
холод.
Раствор 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (1.42 г, 10.0 ммоль), триэтиламина (1.50 мл, 10.8 ммоль) и дифенилфосфорилазида (2.15 мл, 10.0 ммоль) в 1ВиОН (20 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 5 ч. 1ВиОН удаляли в вакууме. Добавляли ЕьО и воду. Органическую фазу промывали с помощью 5% NаΗСОз, затем 1н. Ν-ОН и фильтровали. Фильтрат сушили над №28О4, концентрировали в вакууме с получением трет-бутил 5-метилтиофен-2-илкарбамата в виде твердого вещества (0.825 г).
Раствор трет-бутил 5-метилтиофен-2-илкарбамата (0.825 г, 3.87 ммоль) в СН2С12 (10 мл) и ТФУ (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворители удаляли в вакууме с получением 5-метилтиофен-2-амина в виде соли трифторуксусной кислоты (0.870 г).
Указанное в заголовке соединение далее синтезировали аналогично путем использования 5метилтиофен-2-амина. МС 347.3 (М+Н); УФ: 247.3, 325.6 нм.
Пример 194. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-фенил-1Н-пиррол-3-иламино)пиримидин5-карбоксамид
ο2ν.
ο2ν н
РЫ
5пС12
Смесь 3-нитропиррола
Си1, 8-НО-хинолин
К2СОЗДМСО,, 130 С (270 мг, 2.41 ммоль),
ЕЮАс, 80 С нгы
РН йодбензола (0.267 мл, 2.39 ммоль), 8гидроксихинолина (60 мг, 0.41 ммоль) и К2СО3 (600 мг, 4.34 ммоль) в ДМСО (3 мл) дегазировали аргоном перед загрузкой СШ (45 мг, 0.23 ммоль). Смесь в запаянной трубке нагревали до 130°С в течение 20 ч. Добавляли воду и ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью 1н. НС1, затем с помощью 5% №1НСО3, сушили над №28О4, концентрировали в вакууме с получением 3-нитро-1-фенил-1Н
- 106 019973 пиррола (410 мг).
Смесь 3-нитро-1-фенил-1Н-пиррола (410 мг, 2.18 ммоль) и 8пС12 дигидрата (2.00 г, 8.86 ммоль) в ЕЮАс (15 мл) перемешивали при 80 С в течение 3 ч. Добавляли водный 1н. №ЮН до установки значения рН на 12. Смесь фильтровали через целит. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью 5% NаНСΟ3, сушили над №28О4, концентрировали в вакууме с получением 1-фенил-1Н-пиррол-3-амина в виде твердого вещества (323 мг).
Указанное в заголовке соединение далее синтезировали аналогично путем использования 1-фенил1Н-пиррол-3-амина. МС 392.4 (М+Н); УФ: 240.0, 314.3 нМ.
Пример 195. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(6-(диметиламино)пиридин-3ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамида
I
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 45, с 6-(диметиламино)пиридин-3-илбороновой кислотой взамен бороновой кислоты 116.1. МС, найдено для С24Н30^О в виде (М+Н)+, 447.3. УФ: λ=244.0, 316.4.
Пример 196. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3,5-дифтор-4-морфолинофениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 1, с 3,5-дифтор-4-морфолиноанилином взамен анилина 72.4. МС, найдено для С21Н27Р2ЩО2 в виде (М+Н)+, 448.1. УФ: λ=240.4, 304.5.
Пример 197. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(бифенил-4-иламино)пиримидин-5карбоксамид
ΝΗ О
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 1, с бифенил-4-амином взамен анилина 72.4. МС, найдено для СУЩ^М-О в виде (М+Н)+, 403.4. УФ: λ=239.3, 308.7.
Пример 198. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(изоксазол-3-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид
ΝΗ О
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 1, с 3-(изоксазол-3-ил)анилином взамен анилина 72.4. МС, найдено для
С20Н23ЩО2 в виде (М+Н)+, 394.4. УФ: λ=243.6, 286.5.
- 107 019973
Пример 199. 4-(4-(4Н-1,2,4-Триазол-4-илфениламино)-2-((1В,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 1, с 4-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)анилином взамен анилина 74.1. МС, найдено для СН;;\.О в виде (М+Н)+, 394.4. УФ: λ=245.2, 293.8.
Пример 200. 4-(3-(4Н-1,2,4-Триазол-4-илфениламино)-2-((1В,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 3, с 3-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)анилином взамен анилина 74.1. МС, найдено для С19Н23Ы9О в виде (М+Н)+, 394.4. УФ: λ=239.9.
Пример 201. 2-((1В,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(изоксазол-3-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 1, с 4-(изоксазол-3-ил)анилином взамен анилина 74.1. МС, найдено для С20Н23Ы7О2 в виде (М+Н)+, 394.4. УФ: λ=244.0, 303.3
Пример 202. 2-((1В,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(5-метилизоксазол-3-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 1, с 3-(5-метилизоксазол-3-ил)анилином взамен анилина 74.1. МС, найдено для С Н .Х О2 в виде (М+Н)+, 408.4. УФ: λ=243.6, 287.1.
Пример 203. Метил 2-((18,2В)-2-(5-карбамоил-4-(м-толиламино)пиримидин-2иламино)циклогексиламино)ацетат
МС, найдено для С21Н28Ы6О3 в виде (М+Н)+,413.1. УФ: λ=241.4, 288.8.
- 108 019973
Пример 204. 2-((18,2К)-2-(5-Карбамоил-4-(м-толиламино)пиримидин-2-иламино)циклогексиламино)уксусная кислота
МС, найдено для С20Н2&Ы6О3 в виде (М+Н)+, 399.2. УФ: λ=240.5, 287.8.
Пример 205. 2-((18,2К)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-метокси-3-метилфениламино)пиримидин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 1, с 4-метокси-3-метиланилином взамен анилина 72.4. МС, найдено для С19Н26№О2 в виде (М+Н)+, 371.2. УФ: λ=238.1, 292.6.
Пример 206. 2-((18,2К)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3,4-диметоксифениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 1, с 3,4-диметоксианилином взамен анилина 72.4. МС, найдено для С19Н2&Ы6О3 в виде (М+Н)+, 387.1. УФ: λ=236.9, 286.6.
Пример 207. 2-((18,2К)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-феноксифениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 1, с 3-феноксианилином взамен анилина 72.4. МС, найдено для С23Н2&Ы6О2 в виде (М+Н)+, 419.3. УФ: λ=240.4, 292.6.
Пример 208. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(бифенил-3-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 1, с бифенил-3-амином взамен анилина 72.4. МС, найдено для С23Н2&Ы6О в виде (М+Н)+, 403.4. УФ: λ=246.3.
- 109 019973
Пример 209. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(нафталин-1-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 152, с нафталин-1-амином взамен анилина 208.1. МС, найдено для С21Н24^О в виде (М+Н)+, 377.1.
Пример 210. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(6-метоксинафталин-2-иламино)пиримидин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 152, с 6-метоксинафталин-2-амином взамен анилина 208.1. МС, найдено для С22Н2(^6О2 в виде (М+Н)+, 407.2. УФ: λ=227.5, 319.9.
Пример 211а. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(6-фторнафталин-2-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 152, с 6-фторнафталин-2-амином взамен анилина 208.1. МС, найдено для С21Н23Р^О в виде (М+Н)+, 395.1. УФ: λ=212.2, 244.0, 306.8.
Пример 211Ь. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(6-карбамоилнафталин-2-иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 152, с 6-карбамоилнафталин-2-амином взамен анилина 208.1. МС, найдено для С22Н25^О2 в виде (М+Н)+, 420.2. УФ: λ=223.9, 318.8.
Пример 212. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(6-(метилкарбамоил)нафталин-2-иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 152, с 6-(метилкарбамоил)нафталин-2-амином взамен анилина 208.1. МС, найдено для С23Н27^О2 в виде (М+Н)+, 434.3. УФ: λ=219.2, 235.7, 318.8.
- 110 019973
Пример 213. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(6-(диметилкарбамоил)нафталин-2иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 152, с 6-(диметилкарбамоил)нафталин-2-амином взамен анилина 208.1. МС, найдено для С24Н29^О2 в виде (М+Н)+, 448.2. УФ: λ=218.0, 314.0.
Пример 214. 2-(( 1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-хлорнафталин-1 -иламино)пиримидин-5 карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 152, с 4-хлорнафталинил-1-амином взамен анилина 208.1. МС, найдено для С21Н23СШ6О в виде (М+Н)+, 411.2, 413.1 (С1 модель). УФ: λ=223.9, 293.8.
Пример 215. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(6-бромнафталин-2-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 152, с 4-бромнафталинил-2-амином взамен анилина 208.1. МС, найдено для С21Н23ВгК5О в виде (М+н)+, 455.1, 457.1 (Вг модель).
Пример 217. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(6-(морфолин-4-карбонил)нафталин-2иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 152, с 6-(морфолин-4-карбонил)нафталинил-2-амином взамен анилина 208.1. МС, найдено для С26Н31^О3 в виде (М+Н)+, 490.4. УФ: λ=220.4, 315.2.
Пример 218. 2-(( 1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-( 1 -метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5 карбоксамид ίίΟΗ
ЕОС/НОВ1
ΝΗι/Диоксан
ΟΙΡΕΑ
2. ТФУ
О %н2
- 111 019973
Стадия 1. К раствору этил 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксилата (328 мг, 1.48 ммоль) и 1-метил-1Ниндол-4-амина (260 мг, 1.78 ммоль) в СΗ3СN (6 мл) при комнатной температуре добавляли Э1ЕА (0.4 мл, 2.22 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Для индуцирования осаждения добавляли воду (15 мл). Осадок собирали, сушили в вакууме с получением этил 2-хлор-4-(1-метил1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5-карбоксилата в виде твердого вещества.
Стадия 2. К раствору этил 2-хлор-4-(1-метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5-карбоксилата (сырой со стадии 1) в ТГФ (4 мл) добавляли водн. 1н. ЫОН (2.25 мл, 2.25 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При подкислении смеси с помощью 1н. НС1 выделялись белые твердые вещества, которые собирали и сушили в вакууме с получением 2-хлор-4-(1-метил-1Н-индол-4иламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (325 мг). МС 303.3, 305.3 (М+Н, С1 модель).
Стадия 3. К раствору 2-хлор-4-(1-метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (325 мг, 1.08 ммоль) и ΗΟΒΐ (198 мг, 1.29 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли ЕЭС (248 мг, 1.29 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Добавляли аммиак (0.5 М в диоксане, 8.00 мл, и 4.00 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью 1н. НС1, затем с помощью 5% КаНСО3, сушили над Να28Ο4, концентрировали в вакууме с получением 2-(1Н-бензо['][1,2,3]триазол-1-илокси)-4(1-метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5-карбоксамида (378 мг). МС 401.4 (М+Н).
Стадия 4. К твердому 2-(1Н-бензо['][1,2,3]триазол-1-илокси)-4-(1-метил-1Н-индол-4иламино)пиримидин-5-карбоксамиду (100 мг, 0.25 ммоль) в пробирке добавляли трет-бутил (18,2К)-2аминоциклогексилкарбамат (0.3 М раствор в ХΜР, 1.25 мл, 0.375 ммоль) и О1РЕА (0.09 мл, 0.5 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч, охлаждали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(1-метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5-карбоксамида (21 мг). МС, найдено для ^οΗ^ΝγΟ в виде (М+Н)+, 380.4. УФ: λ=219.2, 241.6, 336.7.
Пример 219а. 4-(1Н-Индол-4-иламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218, с 1Н-индол-4-иламином взамен 1-метил-1Н-индол-4-иламина. МС, найдено для С^Н^О в виде (М+Н)+, 366.3. УФ: λ=216.7, 239.9, 330.3.
Пример 219Ь. 4-(1Н-Индазол-4-иламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218, с 1Н-индазол-4-иламином взамен 1-метил-1Н-индол-4-иламина. МС, найдено для 68Η22Ν8Ο в виде (М+Н)+, 367.4. УФ: λ=205.8, 240.5, 314.3.
Пример 219с. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-метил-1Н-индазол-4-иламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218, с 1-метил-1Н-индазол-4-иламином взамен 1-метил-1Н-индол-4иламина. МС, найдено для бдН^^О в виде (М+Н)+, 381.4.
- 112 019973
Пример 220. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(2-метил-2Η-индазол-4-иламино)пиримидин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218, с 2-метил-2Η-индазол-4-иламином взамен 1-метил-Ш-индол-4иламина. МС, найдено для СЩ^КО в виде (М+Н)+, 381.5. УФ: λ=210.6, 243.0, 329.1.
Пример 221. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(2-метилбензо[4]оксазол-7иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218, с 2-метилбензо[4]оксазол-7-иламином взамен 1-метил-Ш-индол-4иламина. МС, найдено для С1дΗ23N7О2 в виде (М+Н)+, 382.4. УФ: λ=238.1.
Пример 222. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(бензо[с][1,2,5]тиадиазол-4-иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218, с бензо[с][1,2,5]тиадиазол-4-иламином взамен 1-метил-Ш-индол-4иламина. МС, найдено для ^7^^^8 в виде (М+Н)+, 385.3. УФ: λ=234.5, 298.5, 315.2.
Пример 223. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(хиноксалин-5-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218, с хиноксалинил-5-амином взамен 1-метил-Ш-индол-4-иламина. МС, найдено для ϋϋΗΝΘβ в виде (М+Н)+, 379.3. УФ: λ=203.4, 245.4.
Пример 224. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(бензо[4]тиазол-7-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218, с бензо[4]тиазол-7-иламином взамен 1-метил-Ш-индол-4-иламина. МС, найдено для С^КОЗ в виде (М+Н)+, 384.3. УФ: λ=205.1, 242.8, 290.2.
- 113 019973
Пример 225. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-метил-1Н-бензо[й]имидазол-4иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218, с 1-метил-1Н-бензо[й]имидазол-4-иламином взамен 1-метил-1Н-индол4-иламина. МС, найдено для С^Н^ЫЮ в виде (М+Н)+, 381.4. УФ: λ=202.8, 239.3.
Пример 226. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(2-метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218, с 2-метил-1Н-индол-4-иламином взамен 1-метил-1Н-индол-4-иламина. МС, найдено для С2 Н;,\ О в виде (М+Н)+, 380.4. УФ: λ=220.4, 239.3, 336.7.
Пример 227. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(2-фенил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218, с 2-фенил-1Н-индол-4-иламином взамен 1-метил-1Н-индол-4-иламина. МС, найдено для С25Н27М7О в виде (М+Н)+, 442.5. УФ: λ=241.6, 293.8.
Пример 228. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1,2-диметил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218, с 1,2-диметил-1Н-индол-4-иламином взамен 1-метил-1Н-индол-4иламина. МС, найдено для С2|Н7-№О в виде (М+Н)+, 394.4. УФ: λ=222.8, 242.8.
Пример 229. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индол-8иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
- 114 019973
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 120, с 2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индол-8-аминомом взамен 1-метил-1Ниндол-4-иламина. МС, найдено для С22Н27Ы7О в виде (М+Н)+, 406.5. УФ: λ=222.8, 241.6.
Пример 230. 2-((1В,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(бензо[ά]изоксазол-5-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218, с бензоЩизоксазол-5-иламином взамен 1-метил-1Н-индол-4-иламина. МС, найдено для С18Н21Ы7О2 в виде (М+Н)+, 368.4. УФ: λ=203.9, 236.9, 294.9.
Пример 231. 2-((1В,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-этил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218, с 1-этил-1Н-индол-4-иламином взамен 1-метил-1Н-индол-4-иламина. МС, найдено для С21Н27Ы7О в виде (М+Н)+, 394.4. УФ: λ=220.2, 242.6.
Пример 232. 2-((1В,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(3,4-диметоксифенил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Схема
Карбонат калия (1.81 г, 13.1 ммоль) растворяли в смеси 2:1 диоксан/вода (45 мл). Этот раствор добавляли к 3,4-диметоксифенилбороновой кислоте (300.1; 799 мг, 4.39 ммоль) [СА8 122775-35-3] и 3броманилину (300.2; 756 мг, 4.39 ммоль) [СА8 591-19-5]. Получающийся раствор в течение 5 мин дегазировали аргоном. Добавляли дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (598 мг, 0.85 ммоль) [СА8 13965-03-2] и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 85°С в запаянной трубке. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли ЕЮАс (300 мл), промывали с помощью раствора соли (3x100 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Получающийся остаток подвергали флэшхроматографии (градиент от 20 до 70% ЕЮАс в гексанах), которая приводила к 360 мг 300.3 (36%).
К 300.3 (360 мг, 1.57 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли сложный этиловый эфир 4-хлор-2(метилтио)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (365 мг, 1.57 ммоль) [СА8 5909-24-0] и ЭША (562 мкл, 3.14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С в запаянной трубке. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и наблюдали образование осадка. Осадок отфильтровывали, промыва- 115 019973 ли с помощью холодной воды и сушили с получением 300.4 с количественным выходом.
Получающееся твердое вещество (667 мг, 1.57 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл). К раствору добавляли ЫОН (188 мг, 7.85 ммоль) в Н2О (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и подкисляли до рН ~3 1 М НС1. ТГФ удаляли в вакууме и к реакционной смеси добавляли ледяную воду. Получающееся твердое вещество отфильтровывали, промывали с помощью воды и сушили с получением 497 мг (88%) 300.5.
Карбоновую кислоту 300.5 (460 мг, 1.15 ммоль) растворяли в 10 мл ДМФА. К ней добавляли ЕБС гидрохлорид (328 мг, 1.72 ммоль) и НΟВΐ гидрат (232 мг, 1.72 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Добавляли аммиак (коммерческий, 0.5н. раствор в диоксане, 7 мл, 3.5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Диоксан удаляли в вакууме и к реакционной смеси добавляли ледяную воду. Получающееся твердое вещество отфильтровывали, промывали с помощью воды и сушили с получением 445 мг (97%) 300.6.
Соединение 300.6 (70 мг, 0.18 ммоль) растворяли в 4 мл NΜΡ. К раствору добавляли тСРВА (минимальная чистота 70%, 50 мг, 0.21 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 30 мин.
К смеси затем добавляли раствор трет-бутил (18,2К)-2-аминоциклогексилкарбамата (0.3 М, 0.9 мл, 0.27 ммоль) и Б1ЕА (94 мкл, 0.54 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 90°С в запаянной трубке. Смесь охлаждали, разбавляли ЕЮАс, промывали с помощью водного насыщенного раствора №2СО3, воды и раствора соли. Органическую фазу сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением сырого промежуточного соединения, которое перемешивали при КТ в смеси 1:1 ТФУ и ДХМ в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и подвергали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с выделением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С25Н31^6О3 в виде (М+Н)+, 463.3. УФ: λ=210, 243 нм. 5 1.40-1.83 (т, 8Н), 3.60-3.68 (т, 1Н), 3.88 (8, 3Н), 3.92 (8, 3Н), 4.43-4.51 (т, 1Н), 7.607.66 (т, 1Н), 7.90 (ά, 1Н), 8.04 (8, 2Н), 8.52-8.58 (т, 1Н), 8.62 (8, 1Н).
Пример 233. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(4-метоксифенил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Это соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 232. Однако взамен 3,4-диметоксифенилбороновой кислоты [СА8 122775-35-3] использовали 4метоксифенилбороновую кислоту [СА8 5720-07-0]. МС, найдено для С24Н28НЮ2 в виде (М+Н)+, 433.4. УФ: λ=248 нм. 8 1.25-1.80 (т, 8Н), 3.58-3.64 (т, 1Н), 3.83 (8, 3Н), 4.20-4.28 (т, 1Н), 7.02 (ά, 2Н), 7.36-7.48 (т, 3Н), 7.59 (ά, 2Н), 8.03 (Ьг 8, 1Н), 8.55 (8, 1Н).
Пример 234. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(2,3,4-триметоксифенил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Это соединение получали, используя ту же химию, что и в примере 232. Однако взамен 3,4диметоксифенилбороновой кислоты [СА8 122775-35-3] использовали 3,4,5-триметоксифенилбороновую кислоту [СА8 182163-96-8]. МС, найдено для С26Н32^О4 в виде (М+Н)+, 493.4. УФ: λ=245 нм. δ 1.20-1.80 (т, 8Н), 3.61-3.68 (т, 1Н), 3.80 (8, 3Н), 3.92 (8, 6Н), 4.15-4.22 (т, 1Н), 6.92 (8, 2Н), 7.45 (Ьг 8, 3Н), 8.05 (Ьг 8, 1Н), 8.55 (8, 1Н).
Пример 235. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(3-метоксифенил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
- 116 019973
Это соединение получали, используя ту же химию, что и в примере 2з2. Однако взамен з,4диметоксифенилбороновой кислоты [СА8 122775-з5-з] использовали з-метоксифенилбороновую кислоту [СА8 10з65-98-7]. МС, найдено для С24Н28ЩЭ2 в виде (М+Н)+, 4зз.з. УФ: λ=241 нм.
Пример 2з6. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(з-(2,з-дигидробензофуран-5-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Это соединение получали, используя ту же химию, что и в примере 2з2. Однако взамен з,4диметоксифенилбороновой кислоты [СА8 122775-з5-з] использовали (2,з-дигидробензо[Ь]фуран-5ил)бороновую кислоту [СА8 227з05-69-з]. МС, найдено для С25Н28Н6О2 в виде (М+Н)+, 445.з. УФ: λ=245, 276 нм.
Пример 2з7. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(з-(2-метоксифенил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Это соединение получали, используя ту же химию, что и в примере 2з2. Однако взамен з,4диметоксифенилбороновой кислоты [СА8 122775-з5-з] использовали 2-метоксифенилбороновую кислоту [СА8 5720-06-9]. МС, найдено для С24Н28ЩЭ2 в виде (М+Н)+, 4зз.з. УФ: λ=244, 288 нм.
Пример 2з8. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(з-(4-фторфенил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Это соединение получали, используя ту же химию, что и в примере 2з2. Однако взамен з,4диметоксифенилбороновой кислоты [СА8 122775-з5-з] использовали 4-фторфенилбороновую кислоту [СА8 1765-9з-1]. МС, найдено для С2зН25ЕН6О в виде (М+Н)+, 421.з. УФ: λ=245 нм. 5 1.з5-1.85 (т, 8Н), з.58-з.65 (т, 1Н), 4.25-4.з1 (т, 1Н), 7.09-7.18 (т, 1Н), 7.40-7.54 (т, 6Н), 8.11 (Ьг ε, 1Н), 8.5з (ε, 1Н).
Пример 2з9. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(з-(з-фторфенил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Это соединение получали, используя ту же химию, что и в примере 2з2. Однако взамен з,4диметоксифенилбороновой кислоты [СА8 122775-з5-з] использовали з-фторфенилбороновую кислоту [СА8 768-з5-4]. МС, найдено для С;;11.1;\О в виде (М+Н)+, 421.з. УФ: λ=242 нм.
- 117 019973
Пример 240. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(2,5-диметоксифенил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Это соединение получали, используя ту же химию, что и в примере 232. Однако взамен 3,4диметоксифенилбороновой кислоты |СЛ8 122775-35-3] использовали 2,5-диметоксифенилбороновую кислоту |ί.Ά8 107099-99-0]. МС, найдено для С^Нзо^Оз в виде (М+Н)+, 463.3. УФ: λ=246 нм.
Пример 241. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(2,4-диметоксифенил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Это соединение получали, используя ту же химию, что и в примере 232. Однако взамен 3,4диметоксифенилбороновой кислоты |ί.Ά8 122775-35-3] использовали 2,4-диметоксифенилбороновую кислоту |ί.Ά8 133730-34-4]. МС, найдено для С25Н30Ы6О3 в виде (М+Н)+, 463.3. УФ: λ=245, 288 нм.
Пример 242. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(3,4-дифторфенил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Это соединение получали, используя ту же химию, что и в примере 232. Однако взамен 3,4диметоксифенилбороновой кислоты |ί.Ά8 122775-35-3] использовали 3,4-дифторфенилбороновую кислоту ^Α8 168267-41-2]. МС, найдено для С23Н24Е^6О в виде (М+Н)+, 439.3. УФ: λ=245 нм.
Пример 243. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(2,3диметоксифенил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Это соединение получали, используя ту же химию, что и в примере 232. Однако взамен 3,4диметоксифенилбороновой кислоты |ί.Ά8 122775-35-3] использовали 2,3-диметоксифенилбороновую кислоту ^Α8 40972-86-9]. МС, найдено для С25Н30Ы6О3 в виде (М+Н)+, 463.3. УФ: λ=244, 288 нм.
Пример 244. 2-((1Κ,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(бензо[ά][1,3]диоксол-4-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Это соединение получали, используя ту же химию, что и в примере 232. Однако в качестве соединений для сочетания использовали 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2 диоксаборолан-2-ил)анилин ^Α8 210907
- 118 019973
84-9] и 4-бром-1,3-бензодиоксол [СА8 6698-13-1]. МС, найдено для С24Н26Н5О3 в виде (М+Н)+, 447.4. УФ: λ=242 нм.
Пример 245. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-
Это соединение получали, используя ту же химию, что и в примере 232. Однако в качестве соединений для сочетания использовали 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин [СА8 21090784-9] и 6-йодбензодиоксан [СА8 57744-67-9]. МС, найдено для в виде (М+Н)+, 461.4. УФ:
λ=211, 243 нм. δ 1.35-1.85 (т, 8Н), 3.58-3.65 (т, 1Н), 4.30-4.38 (т, 5Н), 6.95 (б, 1Н), 7.10-7.18 (т, 2Н), 7.30-7.36 (т, 1Н), 7.38-7.45 (т, 2Н), 8.14 (Ьг 8, 1Н), 8.50 (8, 1Н).
Пример 246. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Это соединение получали, используя ту же химию, что и в примере 232. Однако в качестве соединений для сочетания использовали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин [СА8 21436073-3] и 6-йодбензодиоксан [СА8 57744-67-9]. МС, найдено для С;3Н;ДО3 в виде (М+Н)+, 461.4. УФ: λ=242, 316 нм. 8 1.50-1.95 (т, 8Н), 3.70-3.78 (т, 1Н), 4.25 (8, 4Н), 4.34-4.41 (т, 1Н), 6.90 (б, 1Н), 7.08-7.15 (т, 2Н), 7.58-7.68 (т, 4Н), 8.50 (8, 1Н).
Пример 247. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(4-метил-3,4-дигидро-2Нбензо [Ь] [ 1,4]оксазин-7-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Это соединение получали, используя ту же химию, что и в примере 232. Однако в качестве соединений для сочетания использовали 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин [СА8 21090784-9] и 7-бром-4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин [СА8 154264-95-6]. МС, найдено для С26Н31^О2 в виде (М+Н)+, 474.4. УФ: λ=216, 238, 303 нм.
Пример 248. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(4-пиперидинилфенил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Исходный биариланилин получали, используя ту же химию, что и в примере 232, с использованием 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина [СА8 210907-84-9] и №(4-бромфенил)пиперидина [СА8 22148-20-5] в качестве соединений для сочетания. Получающийся анилин вводили в реакцию с 72.3 и подвергали последующей химии, показанной в примере 13, с получением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С28Н35ШО в виде (М+Н)+, 486.5. УФ: λ=252 нм.
Пример 249. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(3-пиперидинилфенил)фенил- 119 019973 амино)пиримидин-5-карбоксамид
Исходный биариланилин получали, используя ту же химию, что и в примере 232, с использованием 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина [СА8 210907-84-9] и Ы-(3-бромфенил)пиперидина [СА8 84964-24-9] в качестве соединений для сочетания. Получающийся анилин вводили в реакцию с 72.3 и подвергали последующей химии, показанной в примере 13, с получением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С28Н35Ы7О в виде (М+Н)+, 486.5. УФ: λ=247 нм.
Пример 250. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(4-пирролидинилфенил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Исходный биариланилин получали, используя ту же химию, что и в примере 232, с использованием 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина [СА8 210907-84-9] и Ы-(4-бромфенил)пирролидина [СА8 22090-26-2] в качестве соединений для сочетания. Получающийся анилин вводили в реакцию с 72.3 и подвергали последующей химии, показанной в примере 13, с получением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С27Н33Ы7О в виде (М+Н)+, 472.5. УФ: λ=246 нм.
Пример 251. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(4-пирролидин-2-оксо-илфенил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Этот пример представлял собой побочный продукт при образовании соединения примера 250. МС, найдено для С27Н31Ы7О2 в виде (М+Н)+, 486.5. УФ: λ=248, 282 нм.
Пример 252. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(3-пирролидин-2-оксо-илфенил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Исходный биариланилин получали, используя ту же химию, что и в примере 232, с использованием 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина [СА8 210907-84-9] и Ы-(3-бромфенил)пирролидина [СА8 219928-13-9] в качестве соединений для сочетания. Получающийся анилин вводили в реакцию с 72.3 и подвергали последующей химии, показанной в примере 13, с получением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С27Н31Ы7О2 в виде (М+Н)+, 486.5. УФ: λ=245 нм.
- 120 019973
Пример 253. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Это соединение получали, используя ту же химию, что и в примере 232. Однако взамен 3,4диметоксифенилбороновой кислоты [СА8 122775-35-3] использовали 1,3-бензодиоксол-5-бороновую кислоту [СА8 94839-07-3]. МС, найдено для С24Н26И6О3 в виде (М+Н)+, 447.3. УФ: λ=239, 274, 296 нм. δ 1.35-1.85 (т, 8Н), 3.58-3.65 (т, 1Н), 4.25-4.31 (т, 1Н), 6.00 (к, 2Н) 6.93 (й, 1Н), 7.10-7.18 (т, 2Н), 7.37-7.50 (т, 3Н), 8.08 (Ьг к, 1Н), 8.53 (к, 1Н).
Пример 254. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(2-метилсульфонилфенил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Это соединение получали, используя ту же химию, что и в примере 232. Однако взамен 3,4диметоксифенилбороновой кислоты [СА8 122775-35-3] использовали 2метилсульфонилфенилбороновую кислоту [СА8 330804-03-0]. МС, найдено для С24Н28И6О38 в виде (М+Н)+, 481.4. УФ: λ=240, 285 нм.
Пример 255. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(3-метилсульфонилфенил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Это соединение получали, используя ту же химию, что и в примере 232. Однако взамен 3,4диметоксифенилбороновой кислоты [СА8 122775-35-3] использовали 3метилсульфонилфенилбороновую кислоту [373384-18-0]. МС, найдено для С24Н28И6О38 в виде (М+Н)+, 481.4. УФ: λ=246 нм.
Пример 256. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(4-метилсульфонилфенил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Это соединение получали, используя ту же химию, что и в примере 232. Однако взамен 3,4диметоксифенилбороновой кислоты [СА8 122775-35-3] использовали 4-метилсульфонилфенилбороновую кислоту [149104-88-1]. МС, найдено для С24Н28И6О38 в виде (М+Н)+, 481.4. УФ: λ=250 нм. δ 1.25-1.85 (т, 8Н), 3.18 (к, 3Н), 3.58-3.65 (т, 1Н), 4.21-4.28 (т, 1Н), 7.52-7.62 (т, 3Н) 7.93 (й, 2Н), 8.07 (й, 2Н), 8.17 (Ьг к, 1Н), 8.57 (к, 1Н).
- 121 019973
Пример 257. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(3-метилсульфонилфенил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Это соединение получали, используя ту же химию, что и в примере 232. Однако в качестве соединений для сочетания использовали 3-метилсульфонилфенилбороновую кислоту [373384-18-0] и 4йоданилин [СА8 540-37-4]. МС, найдено для С^^КО^ в виде (М+Н)+, 481.4. УФ: λ=235, 308 нм.
Пример 259. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-(4-метилсульфонилфенил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Это соединение получали, используя ту же химию, что и в примере 232. Однако в качестве соединений для сочетания использовали 4-метилсульфонилфенилбороновую кислоту [149104-88-1] и 4йоданилин [СА8 540-37-4]. МС, найдено для С^П^КО^ в виде (М+Н)+, 481.3. УФ: λ=239, 313 нм.
Пример 260. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(хинолин-4-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Исходный биариланилин получали, используя ту же химию, что и в примере 232, используя в качестве соединений для сочетания 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин [СА8 210907-849] и 4-бромхинолин [СА8 3964-04-3]. Получающийся анилин вводили в реакцию с 72.3 и подвергали последующей химии, показанной в примере 13, с получением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для СмЫ^КО в виде (М+Н)+, 454.4. УФ: λ=239, 302 нм.
Пример 261. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(хинолин-8-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Исходный биариланилин получали, используя ту же химию, что и в примере 232, с использованием 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина [СА8 210907-84-9] и 8-бромхинолина [СА8 16567-18-3] в качестве соединений для сочетания. Получающийся анилин вводили в реакцию с 72.3 и подвергали последующей химии, показанной в примере 13, с получением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С^Я^КО в виде (М+Н)+, 454.4. УФ: λ=240, 301 нм.
Пример 262. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(хинолин-5-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Это соединение получали, используя ту же химию, что и в примере 232. Однако взамен 3,4диметоксифенилбороновой кислоты [СА8 122775-35-3] использовали 5-хинолинилбороновую кислоту [СА8 355386-94-6]. Получающийся анилин вводили в реакцию с 72.3 и подвергали последующей химии, показанной в примере 13, с получением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С^Ч^КО
- 122 019973 в виде (М+Н)+, 454.5. УФ: λ=241, 302 нм.
Пример 264. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-дибензофуранамино)пцримидин-5карбоксамид
Это соединение получали путем введения в реакцию доступного для приобретения 3аминодибензофурана [СА8 4106-66-5] с 300.4 и Э1ЕА. Последующие реакции с использованием химии, показанной в примере 232, обеспечивали указанное в заголовке соединение. МС, найдено для С23Н24НЮ2 в виде (М+Н)+, 417.4. УФ: λ=212, 236, 322 нм.
Пример 265. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(2-дибензофуранамино)пцримидин-5карбоксамид
2-Бромдибензофуран (331.1; 942 мг, 3.81 ммоль) [СА8 86-76-0], трет-бутил карбамат (670 мг, 5.72 ммоль) [СА8 4248-19-5] и С82СО3 добавляли к дегазированному диоксану. Впоследствии добавляли ксантфос (330 мг, 0.51 ммоль) [СА8 161265-03-8] и Рй2(йЬа)3 (175 мг, 0.19 ммоль) [СА8 51364-51-3]. Реакционную смесь нагревали под аргоном при 85°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и подвергали флэш-хроматографии с получением 331.2, которое растворяли в 4 н. НС1/диоксане. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч и затем концентрировали в вакууме с получением 331.3 (200 мг). Этот анилин вводили в реакцию с 72.3 и подвергали последующей химии, показанной в примере 120, с получением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С23Н24НЮ2 в виде (М+Н)+, 417.4. УФ: λ=210, 244, 289 нм.
Пример 266. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(9-метил-9Н-карбазол-3иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
К 3-бромкарбазолу (332.1) (530 мг, 2.15 ммоль) [СА8 1592-95-6] в ДМФА (~20 мл) при 0°С добавляли NаН в ДМФА(~5 мл). Реакционную смесь нагревали до КТ и затем нагревали при 60°С в течение 1 ч. Раствор оставляли охладиться до КТ и по каплям добавляли йодметан. Реакционную смесь в течение 12 ч нагревали в запаянной трубке до 60°С. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли ЕЮАс и промывали с помощью воды (4 раза), раствора соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением 332.2 (550 мг).
Промежуточное соединение 332.2 подвергали химии, показанной в примере 265, с получением 332.3. Этот анилин вводили в реакцию с 72.3 и подвергали последующей химии, показанной в примере 13, с получением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С23Н24НЮ2 в виде (М+Н)+, 430.4. УФ: λ=238, 296 нм.
- 123 019973
Пример 267. 4-(3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-((1К,2К)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 87, с доступным для приобретения (1К,2К)-циклогексан-1,2-диамином и ОГЕА. МС, найдено для С^и^О в виде (М+Н)+, 394.4. УФ: λ=250 нм.
Пример 268. 4-(3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-((18,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 87, с доступным для приобретения (18,28)-циклогексан-1,2-диамином и ОГЕА. МС, найдено для 69Η23Ν9Ο в виде (М+Н)+, 394.4. УФ: λ=250 нм.
Пример 269. 4-(3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-((1К,38)-3-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид (рацемический)
Указанное в заголовке рацемическое соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 87, с доступным для приобретения цис-циклогексан-1,3-диамином и О1ЕА. МС, найдено для С^Н^^О в виде (М+Н)+, 394.4. УФ: λ=252 нм.
Пример 270. 4-(3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-((1К,3К)-3-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид (рацемический)
Ν'Ν η2ν
Указанное в заголовке рацемическое соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 87, с доступным для приобретения транс-циклогексан-1,3-диамином и О1ЕА. МС, найдено для С^Н^^О в виде (М+Н)+, 394.4. УФ: λ=252 нм.
Пример 271. 4-(3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-((18,48)-4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 87, с доступным для приобретения цис-циклогексан-1,4-диамином и ОГЕА. МС, найдено для С^Н^^О в виде (М+Н)+, 394.4. УФ: λ=252 нм.
- 124 019973
Пример 272. 4-(3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-((1К,4К)-4-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид
Ν'Ν
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 417, с доступным для приобретения транс-циклогексан-1,4-диамином и ЭША. МС, найдено для С^зКЮ в виде (М+Н)+, 394.4. УФ: λ=252 нм.
Пример 273. 4-(3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-((18,28)-2-аминоциклопентиламино)пиримидин-5-карбоксамид (рацемический)
Указанное в заголовке рацемическое соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 417, с доступным для приобретения транс-циклопентан-1,2-диамином и ОША. МС, найдено для С18Н21М9О в виде (М+Н)+, 380.4. УФ: λ=251 нм.
Пример 274. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5(трифторметил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
г, 4.50 ммоль) [СА8 54962-75-3], 1Н-1,2,3Смесь 3-бром-5-(трифторметил)анилина 335.1 (1.08 триазола 335.2 (1.04 мл, 18.0 ммоль), К3РО4 (1.91 г, 9.00 ммоль), СШ (428 мг, 2.25 ммоль), Ν,Ν'диметилэтилендиамина (0.29 мл, 2.70 ммоль) в 12 мл диоксана и 3 мл ДМСО перемешивали в запаянной трубке при 120°С в течение 5 дней. Получали смесь 335.3 и 335.4 (в соотношении -1.4:1). Смесь разбавляли ЕЮАс (250 мл), промывали с помощью воды, раствора соли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырую смесь подвергали колоночной флэш-хроматографии с выделением 335.3.
Анилин 335.3 вводили в реакцию с 300.4 в соответствии с условиями реакции, очерченными в примере 232. Химию схемы завершали с получением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С20Н22Е3^О в виде (М+Н)+, 462.3. УФ: λ=259 нм. δ 1.50-2.00 (т, 8Н), 3.61-3.68 (т, 1Н), 4.80-4.88 (т, 1Н), 7.80 (8, 1Н), 8.05 (8, 2Н), 8.15 (8, 1Н), 8.60 (8, 1Н), 9.05 (8, 1Н).
Пример 275. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Смесь 4-фтор-3-метилнитробензола 337.1 (819 мг, 5.28 ммоль) [СА8 455-88-9], 1Н-1,2,3-триазола
335.2 (1.23 мл 21.1 ммоль) [СА8 288-36-8] и карбоната цезия (3.44 г, 10.6 ммоль) в 25 мл сухого ЯМР
- 125 019973 перемешивали в запаянной трубке при 120°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали, разбавляли 400 мл этилацетата и промывали с помощью воды. Водную фазу затем экстрагировали ЕЮАс (2x200 мл). Объединенную органическую фазу промывали с помощью воды и раствора соли, сушили над Мд8О4 и фильтровали с получением раствора сырых продуктов 337.2 и 337.3 в соотношении ~1:1. Этот раствор концентрировали до 100 мл и добавляли каталитическое количество 10% Ρά/С. К этой суспензии в течение ночи при перемешивании дозировали баллонный водород. Смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением сырых анилинов 337.4 и 337.5. МС, найдено для С9Н10Ы4 в виде (М+Н)+, 175.1. Два анилина очищали, используя флэш-колонку.
Анилин 337.4 вводили в реакцию с 300.4 и подвергали химии, показанной в примере 232, с получением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С20Н25Ы9О в виде (М+Н)+, 408.4. УФ: λ=239, 296 нм. δ 1.5-2.0 (т, 8Н), 2.38 (8, 3Н), 3.65-3.75 (т, 1Н), 4.35-4.45 (т, 1Н), 7.52-7.62 (т, 1Н), 7.65-7.75 (т, 2Н), 7.95 (8, 2Н), 8.55 (8, 1Н).
Пример 276. 2-((1В,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3 -метил-4-(1Н-пиразол-1 ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
н νη2
Это соединение получали, используя химию, показанную в примере 275. В особенности пиразол [СА8 288-13-1] и 337.1 вводили в реакцию с образованием 3-метил-4-(1Н-пиразол-1-ил)бензоламина. Этот анилин затем вводили в реакцию с 300.4 в соответствии с условиями, очерченными в примере 232. Химию схемы завершали с получением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С21Н26Ы8О в виде (М+Н)+, 407.5. УФ: λ=238, 296 нм. δ 1.5-2.0 (т, 8Н), 2.25 (8, 3Н), 3.60-3.70 (т, 1Н), 4.35-4.45 (т, 1Н), 6.55 (8, 1Н), 7.40 (ά, 1Н), 7.60-7.68 (т, 2Н), 7.75 (Ьг 8, 1Н), 7.82 (Ьг 8, 1Н), 8.55 (8, 1Н).
Пример 277. 2-((1В,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4-(трифторметил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид (ГА
Ν-Ν
Н мнг
Это соединение получали, используя модифицированную методику, исходя из химии, показанной в примере 275. В особенности 2-фтор-4-нитро-1-трифторметилбензол [СА8 69411-67-2] использовали взамен 2-фтор-1-метилнитробензола [СА8 1427-07-2] и исходную смесь при проведении реакции замещения перемешивали при 45°С в течение 3 ч. После гидрирования получающийся анилин вводили в реакцию с 300.4 в соответствии с условиями, очерченными в примере 232. Химию схемы завершали с получением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С17Н18Е3Ы9О в виде (М+Н)+, 462.3. УФ: λ=245, 295 нм. δ 1.50-1.95 (т, 8Н), 3.58-3.64 (т, 1Н), 4.43-4.51 (т, 1Н), 7.60-7.66 (т, 1Н), 7.90 (ά, 1Н), 8.04 (8, 2Н), 8.52-8.58 (т, 1Н), 8.62 (8, 1Н).
Пример 278. 2-((1В,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-4-(трифторметил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
1-Замещенный триазольный предшественник указанного в заголовке соединения образовывали в реакции, описанной в примере 277. После гидрирования получающийся анилин вводили в реакцию с 300.4 в соответствии с условиями, очерченными в примере 232. Химию схемы завершали с получением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С|-Н|8Е3МЮ в виде (М+Н)+, 462.3. УФ: λ=245, 295 нм. δ 1.45-1.85 (т, 8Н), 3.58-3.64 (т, 1Н), 4.38-4.46 (т, 1Н), 7.63-7.71 (т, 1Н), 7.89-7.97 (т, 2Н), 8.34 (Ьг 8, 1Н), 8.49-8.56 (т, 1Н), 8.62 (8, 1Н).
- 126 019973
Пример 279. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-винилфениламино)пиримидин-5карбоксамид
Доступный для приобретения 3-виниланилин вводили в реакцию с 72.3 и подвергали последующей химии, показанной в примере 87, с получением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С19Н24^О в виде (М+Н)+, 353.4. УФ: λ=244 нм.
Пример 280. 2-(цис-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-винилфениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, используя химию, показанную в примере 11. Однако взамен анилина 72.4 использовали 4-виниланилин ^Α8 1520-21-4]. МС, найдено для ЦЩ^^О в виде (М+Н)+, 353.4. УФ: λ=236, 310 нм.
Пример 281. 2-(цис-2-Амино-цис-3-метилциклогексиламино)-4-(3-метилфениламино)пиримидин-5карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя такую же химию, что и показанная в примере 302.
МС, найдено для С19Н2&Ы6О в виде (М+Н)+, 355.4. УФ: λ=242, 289 нм. δ 1.00 (ά, 3Н), 1.20-1.95 (т, 7Н), 2.40 (8, 3Н), 3.18 (8, 3Н), 3.72-3.80 (т, 1Н), 4.02-4.10 (т, 1Н), 7.07-7.14 (т, 1Н) 7.25-7.35 (т, 2Н), 7.41-7.48 (т, 1Н), 8.54 (8, 1Н).
Пример 282. 2-(цис-2-Амино-цис-3-метилциклогексиламино)-4-(3,5диметилфениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя такую же химию, что и показанная в примере 303. МС, найдено для С20Н2!8Ы6О в виде (М+Н)+, 369.4. УФ: λ=240, 290 нм. δ 1.00 (ά, 3Н), 1.20-1.95 (т, 7Н), 2.38 (8, 6Н), 3.70-3.78 (т, 1Н), 4.04-4.12 (т, 1Н), 6.95 (8, 1Н), 7.19-7.25 (т, 2Н), 8.50 (8, 1Н).
Пример 283. 2-(цис-2-Амино-цис-3-метилциклогексиламино)-4-(3-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя такую же химию, что и показанная в примере 298. МС, найдено для С20Н25№О в виде (М+Н)+, 408.4. УФ: λ=250 нм. δ 0.75-0.85 (т, 3Н), 1.20-1.95 (т, 7Н), 3.623.70 (т,1Н), 4.20-4.26 (т, 1Н), 7.38-7.42 (т, 1Н), 7.55 (ΐ, 1Н), 7.89-7.94 (т, 1Н), 7.97 (8, 2Н), 8.56 (8, 1Н), 8.66-8.70 (т, 1Н).
- 127 019973
Пример 284. 2-(цис-6-Аминоциклогекс-3-ениламино)-4-(3-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Это соединение синтезировали, используя такую же химию, что и показанная в примере 298. МС, найдено для С^Н^^О в виде (М+Н)+, 392.3. УФ: λ=250 нм.
Пример 285. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
3-Фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол)анилин, промежуточное соединение, получали с помощью реакции 1Н1,2,3-триазола и 4-бром-3-фторанилина [СА8 656-65-5] в соответствии с примером 92. Это промежуточное соединение затем вводили в реакцию с 300.4 в соответствии с условиями реакции, очерченными в примере 232. Химию схемы завершали с получением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С^Н^Е^О в виде (М+Н)+, 412.4. УФ: λ=242, 305 нм. δ 1.5-2.0 (т, 8Н), 3.75-3.85 (т, 1Н), 4.40-4.50 (т, 1Н), 7.45 (й, 1Н), 7.75-7.85 (т, 1Н), 7.95-8.1 (т, 3Н), 8.60 (к, 1Н).
Пример 286. 2-((18Я, 28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(фенэтиламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 9. МС, найдено для С^Н^^О в виде (М+Н)+, 355.4. УФ: λ=232.2.
Пример 287. 2-((18,2Я)-1-Амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламино)-4-(циклопропиламино)пиримидин-5-карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя методику, подобную описанной. МС, найдено для С18Н22И6О в виде (М+Н)+, 339.2.
Пример 288. 2-((1Я,28)-2-Амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -иламино)-4-(циклопропиламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя методику, подобную описанной. МС, найдено для С18Н22И6О в виде (М+Н)+, 339.2.
- 128 019973
Пример карбоксамид
289. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(нафталин-2-иламино)пиримидин-5-
215.1 215.2 215.3
Стадия 1. К раствору дихлорпиримидина 215.1 (700 мг, 3.16 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) при 0°С добавляли суспензию 6-аминонафтилена (3.16 ммоль), диизопропиламина (0.61 мл, 3.5 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). Реакционную смесь затем медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли водой и осадок собирали с помощью фильтрования с получением целевого продукта 215.2.
Стадия 2. Сложный этиловый эфир 215.2 (960 мг, 2.81 ммоль) разбавляли 1,4-диоксаном (7.5 мл) и этанолом (2 мл) и далее водным гидроксидом лития (1.0 М, 2.8 мл, 2.8 ммоль) и перемешивали при КТ до тех пор, пока все исходное вещество не превратится в карбоновую кислоту. Реакционную смесь затем разбавляли и подкисляли с помощью 1н. НС1 (3.0 мл). Получающуюся суспензию затем отфильтровывали, промывали с помощью воды и сушили, получая 870 мг карбоновой кислоты 215.3.
Стадия 3. К карбоновой кислоте 215.3 (870 мг, 2.76 ммоль), ЕЭС (792 мг, 4.14 ммоль), НОВ! (560 мг, 4.14 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (14 мл) добавляли аммиак (0.5 М в 1,4-диоксане, 14 мл, 6.9 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли водой (100 мл) и осадок собирали с помощью фильтрования с получением целевого продукта 215.4.
Стадия 4. Смесь бензотриазолилового простого эфира 215.4 (75 мг, 0.182 ммоль), цис-1,2диаминоциклогексана (25 мг, 0.218 ммоль), ΌΙΡΕΛ (0.1 мл, 0.546 ммоль) в изопропаноле (3 мл) нагревали в микроволновой печи (Етгу'8 ОрНт1/ег) при 130°С в течение 20 мин.
Реакционную смесь затем разбавляли водой и ацетонитрилом и непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением после лиофилизации целевого продукта 215. МС, найдено для С21Н22Ы6О в виде (М+Н)+, 377.3.
Пример 290 2-((18,2К)-1-Амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламино)-4-(циклопропиламино)пиримидин-5-карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя методику, подобную описанной здесь. МС, найдено для С18Н22Ы6О в виде (М+Н)+, 339.2.
Пример 291. 2-((1К,28)-2-Амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)-4-(циклопропиламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя методику, подобную описанной. МС, найдено для С18Н22Ы6О в виде (М+Н)+, 339.2.
Пример 293. 2-((18,2К)-2-(5-Карбамоил-4-(м-толиламино)пиримидин-2-иламино)циклогексиламино)уксусная кислота
Вышеупомянутое соединение получали, используя методику, подобную описанной здесь. МС, най
- 129 019973 дено для С20Н26Н5О3 в виде (М+Н)+, 399.2. УФ: λ=240.5, 212.2, 287.8.
Пример 294. 2-(цис-4-Аминоциклогексиламино)-4-(1-метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 271. МС, найдено для С?1Н2#О в виде (М+Н)+, 380.4. УФ: λ=245.4.
Пример 295. 2-(цис-2-Аминоциклопентиламино)-4-(3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Ν-Ν
νη2
Это соединение синтезировали, используя такую же химию, что и показанная в примере 87. МС, найдено для С18Н21М9О в виде (М+Н)+, 380.4. УФ: λ=249 нм.
Пример 296. 2-(цис-2-Аминоциклопентиламино)-4-(3-метилфениламино)пиримидин-5-карбоксамид
1ЧН2
ш2
3441
Соединение 344 синтезировали, используя химию, подобную указанной в примере 1. Бензотриазолсодержащий предшественник 344.1 вводили в реакцию с цис-диамин 343.4 с получением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С^Н^^О в виде (М+Н)+, 327.4. УФ: λ=240, 287 нм.
Пример 297. 2-(цис-2-Аминоциклопентиламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-5карбоксамид
Соединение 345 синтезировали, используя химию, подобную указанной в примере 1. Бензотризолсодержащий предшественник 345.1 вводили в реакцию с цис-диамином 343.4 с получением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С18Н24Н5О в виде (М+Н)+, 341.4. УФ: λ=217, 239, 290 нм.
- 130 019973
Пример 298. 4-(3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-((3К,4К)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Стадия 1. 3,4-Ди-О-ацетил-Э-арабинал [СА8 3945-17-3] (179.1) получали с помощью стандартного, описанного в литературе способа или покупали в виде доступного для приобретения химического реагента. Его (5.0 г, 25 ммоль) растворяли в 100 мл метанола. К раствору добавляли 1.0 г 10% Ρά/С и смесь перемешивали под баллонным водородом в течение ночи с получением соединения 179.2. Смесь фильтровали для удаления Ρά/С. Фильтрат при КТ в течение ночи обрабатывали метилатом натрия (5.4 г, 100 ммоль). Его гасили 6н. НС1 (20 мл) на ледяной бане. Смесь концентрировали в вакууме досуха. Остаток обрабатывали 500 мл этилацетат и энергично перемешивали при 45°С в течение 30 мин. Взвесь фильтровали, используя высококачественную воронку Бюхнера. Фильтрат концентрировали в вакууме и отсасывали в течение ночи с получением диола 179.3 (2.82 г, 95%).
Стадия 2. Диол 179.3 (205 мг, 1.74 ммоль) растворяли в 10 мл сухого ДХМ. К раствору добавляли пиридин (0.35 мл, 4.34 ммоль) и на ледяной бане Т£2О (0.63 мл, 3.74 ммоль). Реакцию контролировали с помощью ТСХ (пластинка проявлена смесью: молибдат аммония (12.5 г), Се(1У) сульфат (5 г), 10% Н28О4 500 мл; нагрета после погружения с использованием сильного тепла от тепловой пушки). Реакция завершалась в течение 15 мин. К смеси добавляли 24 мл ДМФА и 3 мл НМРА. Затем добавляли азид натрия (2.28 г, 35 ммоль). Смесь затем перемешивали при 50°С в течение 3 ч (согласно ТСХ реакция завершалась в течение 1.5 ч). Смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали, промывали с помощью раствора соли. Органическую фазу сушили, концентрировали и подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с выделением диазида 179.4 (220 мг, 75%).
Стадия 3. Диазид 179.4 (220 мг, 1.3 ммоль) растворяли в 40 мл этилацетата. Раствор обрабатывали 10% Ρά/С под балонным Н2 в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением сырого диамина 179.5.
Стадия 4. Промежуточное соединение 179.6 получали, используя анилин 156.6 (пример 66) с использованием той же химии, что и показанная в примере 1. МС, найдено для С^Нгк-ОЗ в виде (М+Н)+,
328.2.
Стадия 5. Метилтиопиримидин 179.6 (105 мг, 0.32 ммоль) растворяли в 2 мл NΜΡ и при КТ в течение 45 мин обрабатывали МСРВА (102 мг, 0.38 ммоль). К раствору добавляли Б1ЕА (226 мкл, 1.3 ммоль) и диамин 179.5, полученный на стадии 3. Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Два главных продукта, представляющих собой 179 и 179.7 с удержанием 1.58 мин и 1.55 мин, находили посредством аналитической ВЭЖХ обращенной фазой (5 мин) в соотношении 1.7:1 в пользу 179. Соединение 179 выделяли из смеси, используя преп. ВЭЖХ с обращенной фазой. МС, найдено для С18Н2^9О2 в виде (М+Н)+,
396.3. УФ: λ=249 нм. ЯМР (СБ3ОБ): δ 8.66 (8, 1Н), 8.52 (8, 1Н), 7.93 (8, 2Н), 7.82 (т, 1Н), 7.47 (т, 1Н), 7.27 (т, 1Н), 4.40 (т, 1Н), 4.00 (т, 1Н), 3.78 (т, 1Н), 3.72 (т, 1Н), 3.55 (т, 1Н), 3.42 (т, 1Н), 2.00 (т, 1Н), 1.86 (т, 1Н) м.д.
Пример 299. 4-(3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-((38,48)-4-аминотетрагидро-2Н-пиран-3иламино)пиримидин-5-карбоксамид
Ν'Ν
Η ΝΗ2
- 131 019973
Это соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 298, с использованием доступного для приобретения 3,4-ди-О-ацетил-Ь-арабинала [СА8 3945-18-4] взамен 3,4ди-О-ацетил-Э-арабинала [СА8 3945-17-3]. Указанное в заголовке соединение представляло собой главный продукт, выделенный из реакционной смеси на последней стадии. МС, найдено для С18Η21NдО2 в виде (М+Н)+, 396.3. УФ: λ=250 нм. ЯМР (СП3ОП): δ 8.73 (к, 1Н), 8.58 (к, 1Η), 8.09 (к, 2Η), 7.90 (т, 1Η), 7.54 (т, 1Η), 7.34 (т, 1Η), 4.50 (т, 1Η), 4.06 (т, 1Η), 3.83 (т, 1Η), 3.76 (т, 1Η), 3.63 (т, 1Η), 3.60 (т, 1Η),
3.43 (т, 1Η), 2.08 (т, 1Η), 1.92 (т, 1Η) м.д.
Пример 300. 4-(3 -(1Н-Пиразол-1 -ил)фениламино)-2-((3Я,4Я)-3 -аминотетрагидро-2Н-пиран-4иламино)пиримидин-5-карбоксамид
Это соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 298. МС, найдено для С1дΗ22N8О2 в виде (М+Н)+, 395.4. УФ: λ=246 нм.
Пример 301. 2-((3Я,4Я)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(3-(пиримидин-2-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Н ин2
Это соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 298. МС, найдено для С2οΗ22N8О2 в виде (М+Н)+, 407.4. УФ: λ=249 нм.
Пример 302. 2-((3Я,4Я)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5карбоксамид
н ш2
Это соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 298. МС, найдено для С17Η22N6О2 в виде (М+Н)+, 343.3. УФ: λ=240, 288 нм.
Пример 303. 2-((3Я,4Я)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Η νη2
Это соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 298. МС, найдено для С18Η24N6О2 в виде (М+Н)+, 357.4. УФ: λ=240, 290 нм.
Пример 304. 2-((3Я,4Я)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(3-метоксифениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Н мн2
Это соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 298.
- 132 019973
МС, найдено для С17Н22ПЮ3 в виде (М+Н)+, 359.4. УФ: λ=240, 283 нм. ЯМР (СП3ОП): δ 8.46 (8, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 7.26 (т, 1Н), 6.99 (т, 1Н), 6.74 (т, 1Н), 4.25 (т, 1Н), 4.03 (т, 1Н), 3.89 (т, 1Н), 3.79 (т, 1Н), 3.77 (8, 3Н), 3.62 (т, 1Н), 3.55 (т, 1Н), 2.02 (т, 1Н), 1.82 (т, 1Н) м.д.
Пример 305. 2-((38,48)-4-Аминотетрагидро-2Н-пиран-3-иламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5карбоксамид
Η νη2
Это соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 299. МС, найдено для С17Н22^О2 в виде (М+Н)+, 343.3. УФ: λ=241, 287 нм. ЯМР (СП3ОП): δ 8.53 (8, 1Н), 7.47 (т, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.28 (т, 1Н), 7.02 (т, 1Н), 4.50 (т, 1Н), 4.05 (т, 1Н), 4.01 (т, 1Н), 3.73-3.68 (т, 2Н), 3.57 (т, 1Н), 2.38 (8, 3Н), 2.05 (т, 1Н), 1.87 (т, 1Н) м.д.
Пример 306. 2-((1Я,2Я)-2-Амино-3,3-дифторциклогексиламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5карбоксамид (рацемический)
Схема
рацеииР но
ТВ5С1(1 2 экв ) пир (I 5 экв} рацемн- ΝΜΟ<2 3Κβ) че«кий 0504 <0 03 экв) МеСЦ/волэ
Р
8ι— >он ^веский
ТВАР(Зэкв) /~\ ηοΗΖ 3
ВОСгО (3 экв)
10% Рй/С
Нг(Ь).ЕЮАс
20«
НО ро он 8ι— 'Х*
Рг4М-ЯиО4 (ΤΡΑΡ)£Ο I экв) ΝΜΟ(15жв14А-М5. ДХМ, 1 ч
МаМзООэк.) Р^ДМФА, НМРА
О·™· О-», (I -ОМ. (Гу, рацемический
187 3 рзиеыиΤφν-'\ О-мна Р Vй Ь ₽ МНг
СГ'-О'*·' 2ΤΦΎ рацемический
АЮВ1 ΟΙΕΑ. ΝΜΡ 90С, 2 ч
187 9
137 10
187
Стадия 1. 2-Циклогексен-1-ол (5.0 мл, 50 ммоль) растворяли в 100 мл ДХМ. К раствору добавляли пиридин (12.2 мл, 150 ммоль) и ТВЭМ8С1 (12.1 г, 80 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме до удаления пиридина. Остаток вносили в 300 мл этилацетата и 200 мл воды. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью раствора соли, сушили, концентрировали и очищали, используя колоночную флэш-хроматографию на кремнеземе с использованием 15% этилацетата в гексане. Соединение 187.1 получали таким образом в виде масла (10.1 г, 94%).
Стадия 2. Соединение 187.1 (10.1 г, 47.7 ммоль) растворяли в 70 мл ацетонитрила. К раствору добавляли NМО (50% водный раствор, 22.5 мл, 95.4 ммоль) и О8О4 (4% водный раствор, 9.1 мл, 1.43 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Ее разбавляли 600 мл этилацетата, промывали с помощью раствора соли, насыщ. бикарбоната натрия, сушили, концентрировали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на кремнеземе, используя 60% этилацетат в гексане с получением соединения 187.2 (10.8 г, 92%) в виде масла.
Стадия 3. Диол 187.2 (10.8 г, 43.9 ммоль) растворяли в 200 мл ДХМ. На ледяной бане к раствору добавляли пиридин (17.7 мл, 219 ммоль) и по каплям М8С1 (8.2 мл, 105 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Ее разбавляли 500 мл ДХМ, промывали с помощью раствора соли х3, сушили, концентрировали, очищали, используя колоночную флэш-хроматографию на кремнеземе с 45% этилацетатом в гексане с получением соединения 187.3 (16.8 г, 95%) в виде масла.
Стадия 4. Соединение 187.3 (15.7 г, 39 ммоль) растворяли в 80 мл ДМФА и 20 мл НМРА. К раствору добавляли азид натрия (16.5 г, 253 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи (24 ч). Смесь разбавляли 800 мл этилацетата, промывали с помощью воды и раствора соли х2, сушили, концентрировали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на кремнеземе, используя 10% этилацетат в гексане с выделением диазида 187.4 (3.16 г, 27%) в виде масла.
Стадия 5. Соединение 187.4 (1.21 г, 4.1 ммоль) растворяли в 60 мл сухой ТГФ. К раствору добавляли ТВАР (1.0 М в ТГФ, 8.2 мл, 8.2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Ее гасили метанолом,
- 133 019973 концентрировали в вакууме и подвергали колоночной флэш-хроматографии на кремнеземе, используя 40-50% этилацетат в гексане с выделением соединения 187.5 (854 мг, 99%) в виде масла.
Стадия 6. Соединение 187.5 (450 мг, 2.5 ммоль) растворяли в 100 мл этилацетата. Добавляли 10% Ρά/С (500 мг). Смесь перемешивали под балонным Н2 в течение ночи (20 ч). Смесь фильтровали через целит. Целит тщательно промывали с помощью этилацетата. Фильтрат концентрировали и подвергали колоночной флэш-хроматографии на кремнеземе с выделением соединения 187.6 (650 мг, 79%) в виде твердого вещества. МС, найдено для С16Нз0Н2О5 в виде (М+Н)+, зз1.з.
Стадия 7. Соединение 187.6 (72 мг, 0.22 ммоль) растворяли в 10 мл сухого ДХМ. К раствору добавляли 4А молекулярное сито (активированное) (100 мг), НМО (твердый, з9 мг, 0.зз ммоль) и в конце ТРАР (8 мг, 0.022 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Ее концентрировали и непосредственно загружали на колонку для флэш-хроматографии на кремнеземе с выделением соединения 187.7 (77 мг, 100%) в виде твердого вещества. МС, найдено для С16Н28Н2О5 в виде (М+Н)+, з29.з.
Стадия 8. Кетон 187.7 (1з4 мг, 0.41 ммоль) растворяли в 10 мл ДХМ. К раствору добавляли ЭАЗТ (110 мкл, 0.82 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Ее непосредственно загружали на колонку для флэш-хроматографии на кремнеземе с выделением соединения 187.8 (МС, найдено для С16Н28р2Н2О4 в виде (М+Н)+, з51.2), используя 20% этилацетат в гексане. Его затем при КТ в течение 1 ч обрабатывали чистой ТФУ и концентрировали досуха с получением соединения 187.9. МС, найдено для С'611|2ЦН2 в виде (М+Н)+, 151.2.
Стадия 9. Соединение 187.10 (72 мг, 0.2 ммоль) растворяли в з мл NΜΡ. К раствору добавляли Э1ЕА (з50 мкл, 2 ммоль) и все сырое соединение 187.9, приготовленное на стадии 8. Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч и подвергали преп. ВЭЖХ с обращенной фазой с выделением указанного в заголовке соединения 187 (рацемический). МС, найдено для С18Н22Т2Н6О в виде (М+Н)+, з77.2. УФ: Х=2з9, 292 нм. ЯМР (СЭзОЭ): δ 8.51 (ε, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.з4 (т, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 7.02 (т, 1Н), 4.61 (т, 1Н), 4.10 (т, 1Н), 2.з6 (ε, зН), 1.8-2.1 (т, 6Н) м.д.
Пример з07. 4-(з-(2Н-1,2,з-Триазол-2-ил)фениламино)-2-((1К,2К)-2-амино-з,здифторциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид (рацемический)
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера з06. МС, найдено для С^Нз^НрО в виде (М+Н)+, 4з0.4. УФ: λ=250 нм.
Пример з08. 2-((1К,2К,зК)-2-Амино-з-фторциклогексиламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5карбоксамид (рацемический)
Схема
Стадия 1. Соединение 187.6 (описанное в примере з06) (з50 мг, 1.06 ммоль) растворяли в 20 мл ДХМ. При -78°С к полученному раствору по каплям добавляли раствор ЭАЗТ (280 мкл, 2.12 ммоль) в 10 мл ДХМ. Смесь перемешивали на холодной бане в течение 45 мин, разбавляли этилацетатом, промывали с помощью раствора соли, концентрировали и подвергали колоночной флэш-хроматографии с выделением соединения 189.1 с з0% выходом. МС, найдено для С16Н29ТН2О4 в виде (М+Н)+, ззз.2. Его в течение 20 мин обрабатывали з мл чистой ТФУ. Смесь концентрировали досуха с получением сырого соединения 189.2. МС, найдено для С6Н1зТН2 в виде (М+Н)+, 1зз.1.
- 1з4 019973
Стадия 2. Соединение 187.10 (108 мг, 0.3 ммоль) растворяли в 3 мл NΜР. К раствору добавляли ОГЕА (260 мкл, 1.5 ммоль) и все сырое соединение 189.2, полученное на стадии 1. Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч и подвергали преп. ВЭЖХ с обращенной фазой с выделением указанного в заголовке соединения 189 (рацемический). МС, найдено для С^Н^Е^О в виде (М+Н)+, 359.2. УФ: λ=240,
292 нм. ЯМР (СЭ3ОП): δ 8.51 (8, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 6.97 (т, 1Н), 4.83-4.78 (т, 2Н), 3.65 (т, 1Н), 2.36 (8, 3Н), 1.8-2.2 (т, 6Н) м.д.
Пример 309. 4-(3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-((1К,2К,3К)-2-амино-3-фторциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид (рацемический) ι6ν ν-ν
р νη2
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 308. МС, найдено для С^Н^Е^О в виде (М+Н)+, 412.4. УФ: λ=251 нм.
Пример 310. 2-((1К,2К,38)-2-Амино-3-гидроксициклогексиламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5карбоксамид (рацемический, 191А) и 2-((18,28,6К)-2-амино-6-гидроксициклогексиламино)-4-(мтолиламино)пиримидин-5-карбоксамид (рацемический, 191В)
но νη2 и νη2
Схема
Стадия 1. Соединение 187.4 (описанное в примере 306) (180 мг, 0.60 ммоль) растворяли в 50 мл этилацетата. К раствору добавляли 10% Р'/С (100 мг) и смесь перемешивали в течение ночи под баллонным водородом. Смесь фильтровали через целит, который затем тщательно промывали с помощью метанола. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 191.1 с количественным выходом в виде масла. МС, найдено для 62Η28Ν2Ο8ί в виде (М+Н)+, 245.3.
Стадия 2. Соединение 191.1 со стадии 1 растворяли в 5 мл NΜР. К раствору добавляли О1ЕА (313 мкл, 1.8 ммоль) и соединение 187.10 (108 мг, 0.3 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 90 мин. К ней затем добавляли 10 мл метанола, 10 мл ТФУ и 3 мл воды. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Ее концентрировали в вакууме и подвергали преп. ВЭЖХ с обращенной фазой с выделением рацемических соединений 191.А и 191.В, указанных в заголовке. Соотношение 191.А (менее полярный) и 191.В согласно аналитической ВЭЖХ составляло 7:1. Соединение 191.А: МС, найдено для С18Η24N6Ο2 в виде (М+Н)+, 357.3. УФ: λ=243, 294 нм. Соединение 191.В: МС, найдено для С^гд^Ог в виде (М+Н)+,
357.3. УФ: λ=243, 290 нм.
Пример 311. 4-(3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-((1К,2К,38)-2-амино-3-гидроксициклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид (рацемический, 192.А) и 4-(3-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фениламино)-2-((18,28,6К)-2-амино-6-гидроксициклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид (рацемический, 192.В)
Два указанных в заголовке рацемических соединения получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 310. Соотношение 192.А (менее полярный) и 192.В согласно аналитической ВЭЖХ составляло 1.6:1. Соединение 192.А: МС, найдено для 69Η23Ν9Ο2 в виде (М+Н)+, 410.4. УФ: λ=250 нм. Соединение 192.В: МС, найдено для С1дΗ23NдΟ2 в виде (М+Н)+, 410.4. УФ: λ=249 нм.
- 135 019973
Пример 312. 2-((1Я,2Я,38)-2-Амино-3-метоксициклогексиламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5карбоксамид (рацемический, 193.А) и 2-((18,28,6Я)-2-амино-6-метоксициклогексиламино)-4-(мтолиламино)пиримидин-5-карбоксамид (рацемический, 193.В)
Схема
Стадия 1. Соединение 187.4 (описанное в примере 306) (1.21 г, 4.1 ммоль) растворяли в 60 мл сухого ТГФ. К раствору добавляли ТВАЕ (1.0 М в ТГФ, 8.2 мл, 8.2 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Ее концентрировали и загружали на колонку для флэш-хроматографии на кремнеземе с выделением соединения 193.1 (854 мг, 99%) в виде твердого вещества.
Стадия 2. Соединение 193.1 (124 мг, 0.68 ммоль) растворяли в 10 мл сухого ТГФ. К раствору добавляли №1Н (60 мас.% в минеральном масле, 55 мг, 1.36 ммоль) и через 5 мин - йодметан (0.42 мл, 6.8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Ее концентрировали в вакууме и загружали на колонку для флэш-хроматографии на кремнеземе с выделением соединения 193.2 (115 мг, 85%) в виде масла.
Стадия 3. Соединение 193.2 (115 мг, 0.58 ммоль), полученное на стадии 2, растворяли в 80 мл этилацетата. К нему добавляли 100 мг 10% Рй/С и смесь в течение ночи перемешивали под балонным Н2. Смесь фильтровали через целит и целит тщательно промывали с помощью метанола. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 193.3.
Стадия 4. Все соединение 193.3, полученное на стадии 3, растворяли в 3 мл NМР. К раствору добавляли соединение 187.10 (180 мг, 0.5 ммоль) и ИЕА (0.26 мл, 1.5 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч с получением смеси 193.А (менее полярный) и 193.В в соотношении 6:1. Два рацемических, указанных в заголовке соединения выделяли, используя преп. ВЭЖХ с обращенной фазой. Соединение 193.А: МС, найдено для С^Н^М^ в виде (М+Н)+, 371.3. УФ: λ=247, 295 нм. Соединение 193.В: МС, найдено для в виде (М+Н)+, 371.3. УФ: λ=242, 289 нм.
Пример 313. 2-((18,48)-4-Аминоциклогексиламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксамид
К смеси транс-4-аминоциклогексанола (2.07 г, 13.6 ммоль) и №1НСО3 (3.50 г, 41.7 ммоль) в Н2О (20 мл) при комнатной температуре добавляли раствор бензилхлорформиата (1.92 мл, 13.6 ммоль) в диоксане (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Белый осадок собирали в виде бензил (1Я,4Я)-4-гидроксициклогексилкарбамата (3.37 г).
К суспензии бензил (1Я,4Я)-4-гидроксициклогексилкарбамата (1.14 г, 4.58 ммоль) и триэтиламина (1.30 мл, 9.34 ммоль) в СН2С12 (15 мл) при комнатной температуре добавляли метансульфонилхлорид (0.425 мл, 5.49 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли дополнительное количество метансульфонилхлорида (0.425 мл, 5.49 ммоль) и триэтиламина (1.00 мл). Пе
- 136 019973 ремешивание продолжали в течение 48 ч. Реакционный раствор промывали с помощью 5% NаΗСΟ3, затем с помощью 1н. НС1. Органическую фазу отделяли, сушили над №28О4, концентрировали в вакууме с получением (1К,4К)-4-(бензилоксикарбонил)циклогексилметансульфоната в виде твердого вещества (1.13 г).
Смесь (1К,4К)-4-(бензилоксикарбонил)циклогексилметансульфоната (1.13 г, 3.46 ммоль) и ΝαΝ3 (0.674 г, 10.4 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 20 ч. Добавляли воду и ΕΐΟΑс. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью воды, сушили над №28О4, концентрировали в вакууме с получением бензил (18,48)-4-азидоциклогексилкарбамата (0.819 г).
Смесь бензил (18,48)-4-азидоциклогексилкарбамата (400 мг, 1.46 ммоль) и Ρά-С (10%, 70 мг) в МеОН (20 мл) (содержащем 5 капель 6н. НС1) гидрировали под балонным водородом в течение 20 ч. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением (18,48)-циклогексан-1,4диамина (223 мг).
К раствору (18,48)-циклогексан-1,4-диамина (60 мг, 0.40 ммоль) и ΤΕΑ (0.208 мл, 1.50 ммоль) в ДМФА (2 мл) и МеОН (1 мл) добавляли соединение 2-(1Η-бензо[ά][1,2,3]триазол-1-илокси)-4-(мтолиламино)пиримидин-5-карбоксамид (65 мг, 0.18 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (30 мг). МС 341.2 (М+Н); УФ: 247.8, 298.8.
Пример 314. 2-((4-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5карбоксамид
Соединение 187.10 (как показано в примере 306) (70 мг, 0.19 ммоль) растворяли в 3 мл ΝΜΡ. К раствору добавляли доступный для приобретения 4-(аминометил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (78 мг, 0.38 ммоль) и ΌΙΕΑ (0.20 мл, 1.14 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Из этой смеси указанное в заголовке соединение выделяли, используя преп. ВЭЖХ с обращенной фазой. МС, найдено для С18Н24№О2 в виде (М+Н)+, 357.3. УФ: λ=240 нм.
Пример 315. (К)-4-(1Н-Индазол-6-иламино)-2-(1-амино-4-метил-1-оксопентан-2иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Стадия 1. К перемешиваемому раствору карбоновой кислоты 165.1 (85 г, 540 ммоль) в тионилхлориде (425 мл) медленно добавляли пиридин (8.5 мл, 0.11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение ночи, после чего ее концентрировали и сушили под вакуумом до светло-желтого порошка. Это желтое твердое вещество медленно разбавляли 750 мл этанола и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. На следующий день с помощью ВЭЖХ устанавливали, что реакция завершена, затем смесь охлаждали на ледяной бане и твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью диэтилового эфира с получением сложного этилового эфира 165.2 в виде не совсем белого порошка (91 г, 87% для двух стадий). МС, найдено для С7Н^2О4 в виде (М+Н)+, 185.0.
Стадия 2. Сложный эфир 165.2 (22 г, 120 ммоль) растворяли в оксихлориде фосфора (60 мл, 600 ммоль), смесь обрабатывали Ν,Ν-диэтиланилином (27 мл, 167 ммоль) и смесь нагревали до 105°С до тех пор, пока с помощью ВЭЖХ не устанавливали, что реакция завершена. Реакционную смесь затем охлаждали до КТ и медленно добавляли до 1 л дробленого льда, что приводило к образованию бежевого осад- 137 019973 ка, который собирали с помощью фильтрования и сушили под вакуумом с получением дихлорида 165.3 в виде светло-желтого порошка (22.5 г, 85%). 1Н ЯМР (ДМСО-46, 400 МГц): δ 9.13 (8, 1Н), 4.37 (с.|. 2Н), 1.32 (!, 3Н).
Стадия 3. Дихлорпиримидин 165.3 (1.04 г, 4.7 ммоль) растворяли в ΝΜΡ (30 мл) и перемешивали на ледяной бане. К раствору добавляли 6-аминоиндазол 165.4 (690 мг, 5.2 ммоль) и затем по каплям этилдиизопропиламин (ОГЕА, 1.64 мл, 9.4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 40 мин, и к ней добавляли тиометоксид натрия (660 мг, 9.4 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли этилацетатом, три раза промывали с помощью раствора соли, и концентрировали в вакууме с получением сырого соединения 165.5 в виде светло-коричневого твердого вещества с количественным выходом. МС, найдено для С ДАОС в виде (М+Н)+, 330.1.
Стадия 4. Сложный этиловый эфир 165.5 (4.7 ммоль) растворяли в 60 мл ТГФ. К раствору добавляли гидрат гидроксида лития (236 мг, 5.6 ммоль) и 20 мл воды. Смесь перемешивали в течение ночи и к ней осторожно добавляли 1н. НС1 раствор до достижения значения рН 2. Смесь концентрировали в вакууме до удаления ТГФ. Выделялось белое твердое вещество, которое отделяли, используя воронку Бюхнера. Вещество промывали водой и сушили в вакуум-сушильном шкафу с получением соединения 165.6 (1.14 г, 81%) в виде белого твердого вещества. МС, найдено для С13Н11Ы5О28 в виде (М+Н)+, 302.1.
Стадия 5. Карбоновая кислота 165.6 (1.14 г, 3.8 ммоль) растворяли в 30 мл ДМФА. К ней добавляли ЕЭС гидрохлорид (1.09 г, 5.7 ммоль) и НОВ! гидрат (770 мг, 5.7 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. К ней затем добавляли аммиак (коммерческий, 0.5н. раствор в диоксане, 22 мл, 11.4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Ее затем концентрировали в вакууме и вносили в воду и этилацетат. Органическую фазу отделяли и четыре раза промывали с помощью раствора соли. Органическую фазу затем сушили над Μд8О4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 165.7 в виде светложелтого твердого вещества (820 мг, 72%). МС, найдено для С’13Н12М-,О8 в виде (М+Н)+, 301.1.
Стадия 6. Соединение 165.7 (40 мг, 0.13 ммоль) растворяли в 3 мл ΝΜΡ. К ней добавляли МСРВА (чистота 65%, 53 мг, 0.18 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. К ней затем добавляли Н-Э-Ьеи-ХН2 НС1 (108 мг, 0.65 ммоль) и Э1ЕА (230 мкл, 1.3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 90 мин на 120°С бане. Эту смесь затем подвергали препаративной ВЭЖХ с выделением указанного в заголовке соединения 165. МС, найдено для С18Н22Ы8О2 в виде (М+Н)+, 383.2. УФ: λ=246, 303 нм.
Пример 316. (К)-4-(1Н-Индазол-6-иламино)-2-(1-амино-1-оксопропан-2-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Ν'ΝΗ
νη2 п
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с Н-О-А1а-МН2 НС1 взамен Н-Э-Ьеи-ХН2 НС1. МС, найдено для С15Н16Н8О2 в виде (М+Н)+, 341.2. УФ: λ=245, 302 нм.
(К)-4-(1Н-Индазол-6-иламино)-2-(2-амино-2-оксо-1-фенилэтиламино)пиримидин-5Пример 317. карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с Μ-Ό-ΡΙκ-ΝΕ. НС1 взамен Н-Э-Ьеи-ХН2 НС1. МС, найдено для С20Н18Ы8О2 в виде (М+Н)+, 403.2. УФ: λ=249, 298 нм.
Пример 318. (К)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(хинолин-6-иламино)пиримидин5-карбоксамид
- 138 019973
Стадия 1. Дихлорпиримидин 169.1 (500 мг, 2.3 ммоль) растворяли в NΜР (20 мл) и перемешивали на ледяной бане. К раствору добавляли 6-аминохинолин 169.2 (390 мг, 2.7 ммоль) и затем по каплям этилдиизопропиламин (ОГЕА, 0.72 мл, 4.1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч, разбавляли этил ацетатом, три раза промывали с помощью раствора соли, и концентрировали в вакууме с получением сырого соединения 169.3 в виде светло-коричневого твердого вещества с количественным выходом. МС, найдено для С!6Н13СШ4О2 в виде (М+Н)+, 329.1.
Стадия 2. Сложный этиловый эфир 169.3 (2.3 ммоль) растворяли в 30 мл ТГФ. К раствору добавляли гидрат гидроксида лития (193 мг, 4.6 ммоль) и 6 мл воды. Смесь перемешивали в течение 7 ч и к ней осторожно добавляли 1н. НС1 раствор до достижения значения рН 5. Смесь концентрировали в вакууме до удаления ТГФ и продукт 5 раз экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, сушили и концентрировали в вакууме с получением сырой кислоты 169.4. МС, найдено для С14Н9,С1М|О2 в виде (М+Н)+, 301.1.
Стадия 3. Карбоновую кислоту 169.4 (220 мг, 0.73 ммоль) растворяли в 18 мл NΜР. К раствору добавляли ЕЭС гидрохлорид (210 мг, 1.1 ммоль) и НОВ! гидрат (150 мг, 1.1 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. К ней затем добавляли аммиак (коммерческий, 0.5н. раствор в диоксане, 7.3 мл, 3.65 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2.5 ч. Ее затем концентрировали в вакууме и вносили в воду и этилацетат. Органическую фазу отделяли и три раза промывали с помощью раствора соли. Органическую фазу затем сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 169.5 в виде твердого вещества (180 мг, 62%). МС, найдено для С20Н14^О2 в виде (М+Н)+, 399.1.
Стадия 6. Соединение 169.5 (71 мг, 0.18 ммоль) растворяли в 3 мл NΜР. К раствору добавляли Н-ЭΕόιι-ΝΥ НС1 (150 мг, 0.90 ммоль) и О1ЕЛ (0.31 мл, 1.8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 90 мин на 120°С бане. Эту смесь затем подвергали препаративной ВЭЖХ с выделением указанного в заголовке рацемического соединения 169. МС, найдено для С20Н23^О2 в виде (М+Н)+, 394.2. УФ: λ=241, 283 нм.
Пример 319. (Я)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(бензо[й]тиазол-6иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 6-аминобензотиофеном взамен 6-аминоиндазола 165.4. МС, найдено для С18Н2Щ7О28 в виде (М+Н)+, 400.2. УФ: λ=243, 303 нм.
Пример 320. (Я)-4-(1Н-Индол-5-иламино)-2-(1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)пиримидин5-карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 6-аминоиндолом взамен 6-аминоиндазола 165.4. МС, найдено для С19Н23^О2 в виде (М+Н)+, 382.2. УФ: λ=245 нм.
Пример 321. (Я)-4-(1Н-Индазол-5 -иламино)-2-( 1 -амино-4-метил-1 -оксопентан-2иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
- 139 019973
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 5-аминоиндазолом взамен 6-аминоиндазола 165.4. МС, найдено для С18Н22Я8О2 в виде (М+Н)+, 383.2. УФ: λ=247, 301 нм.
Пример 322. (К)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(3-(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 3-(метилсульфонил)анилином взамен 6-аминохинолина 169.2. МС, найдено для С18Н24Я6О48 в виде (М+Н)+, 421.2. УФ: λ=249, 285 нм.
Пример 323. (К)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(4-(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 4-(метилсульфонил)анилином взамен 6-аминохинолина 169.2. МС, найдено для С18Н24Я6О48 в виде (М+Н)+, 421.2. УФ: λ=250, 300 нм.
Пример 324. (К)-4-(4-(4-Ацетилпиперазин-1 -ил)фениламино)-2-( 1 -амино-4-метил-1 -оксопентан-2иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 1-(4-(4-аминофенил)пиперазин-1-ил)этаноном взамен 6-аминохинолина 169.2. МС, найдено для С23Н32Я8О3 в виде (М+Н)+, 469.3. УФ: λ=243, 296 нм.
Пример 325. ((К)-4-(1Н-Бензо[й]имидазол-6-иламино)-2-(1-амино-4-метил-1-оксопентан-2иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 1Н-бензо[й]имидазол-6-амином взамен 6-аминохинолина 169.2. МС, найдено для С18Н22Я8О2 в виде (М+Н)+, 383.2. УФ: λ=244, 297 нм.
Пример 327. (К)-4-(1Н-индазол-5-иламино)-2-(1-амино-1-оксопропан-2-иламино)пиримидин-5карбоксамид
- 140 019973
Вышеупомянутое соединение получали,, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с Η-Ο-Λ1;·ι-ΝΗ; ΗΟ1 взамен Η-Ό-Εοι.ι-ΝΗ; ΗΟ1. МС, найдено для С15Η16N8О2 в виде (М+Н)+, 341.2. УФ: λ=245, 299 нм.
Пример 328. (Я)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(4-(Ыметилацетамидо)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с N-(4-аминофенил)-N-метилацетамидом взамен 6-аминохинолина 169.2. МС, найдено для С20Η27N7О3 в виде (М+Н)+, 414.2. УФ λ=245, 296 нм.
Пример 329. (Я)-2-( 1 -Амино-1 -оксопропан-2-иламино)-4-(4-(Ы-метилацетамидо)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
νη2
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с Η-^-Λ1а-NΗ2 Η01 взамен Η-Ό-Εοιι-ΝΗ; Η01. МС, найдено для С17Η21N7О3 в виде (М+Н)+, 372.2. УФ: λ=244, 295 нм.
Пример 330. (Я)-2-( 1 -амино-1 -оксопропан-2-иламино)-4-(бензо[4]тиазол-6-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с Η-^-Λ1а-NΗ2 ΗΟ1 взамен Η-Ό-Εοιι-ΝΗ; ΗΟ1. МС, найдено для СЩ^КО^ в виде (М+Н)+, 358.1. УФ: λ=244, 303 нм. ЯМР (СП3ОП): δ 9.22 (к, 1Η), 8.51 (т, 2Η), 8.07 (4, 1=8.8 Гц, 1Η), 7.71 (4, 1=8.8 Гц, 1Η), 4.44 (т, 1Η), 1.55 (4, 1=6.8 Гц, 3Н) м.д.
Пример 331. (Я)-2-(1-Амино-1-оксопропан-2-иламино)-4-(бензо[4]тиазол-5-иламино)пиримидин-5 карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 5-аминобензотиофеном взамен 6-аминобензотиофена. МС, найдено для СЩ^КО^ в виде (М+Н)+, 358.1. УФ: λ=249, 292 нм. ЯМР (СП3ОП): δ 9.34 (к, 1Н), 8.67 (к, 1Η), 8.51 (к, 1Η), 8.10 (4, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.59 (4, 1=8.8 Гц, 1Η), 4.64 (т, 1Η), 1.55 (4, 1=7.2 Гц, 3Н) м.д.
Пример 332. (Я)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(бензо[4]тиазол-5-иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 5-аминобензотиофеном взамен 6-аминобензотиофена. МС, найдено для
СЩ^КО^ в виде (М+Н)+, 400.2. УФ: λ=247, 295 нм.
- 141 019973
Пример 333. (В)-2-( 1 -Амино-1-оксопропан-2-иламино)-4-(имидазо [ 1,2-а]пиридин-6-иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с имидазо[1,2-а]пиридин-6-амином взамен 6-аминобензотиофена. МС, найдено для С15Н16Ы8О2 в виде (М+Н)+, 341.2. УФ: λ=250 нм.
Пример 334. (В)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-6иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с имидазо[1,2-а]пиридин-6-амином взамен 6-аминоиндазола 165.4. МС, найдено для С18Н22Ы8О2 в виде (М+Н)+, 383.2. УФ: λ=252 нм.
Пример 335. (В)-4-(1Н-Индол-5 -иламино)-2-( 1 -амино-1-оксопропан-2-иламино)пиримидин-5 карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с Н-О-А1а-ИН2 НС1 взамен Н-О-Ьеи-ЫН2 НС1. МС, найдено для С16Н1-Х-О2 в виде (М+Н)+, 340.2. УФ: λ=224 нм. ЯМР (СП3ОП): δ 8.38 (8, 1Н), 7.84 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.26 (т, 2Н), 6.51 (8, 1Н), 4.44 (т, 1Н), 1.50 (ά, 1=7.6 Гц, 3Н) м.д. 8.82 (8, 1Н), 8.74 (т, 1Н), 8.61 (8, 1Н), 8.10 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.87 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н),4.54(т, 1Н), 3.82 (т, 1Н), 1.99-1.62 (т, 8Н) м.д.
Пример 336. (В)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-
6-иламино)пиримидин-5-карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-амином взамен 6-аминохинолина 169.2. МС, найдено для С19Н24Ы6О4 в виде (М+Н)+, 401.2. УФ: λ=243, 310 нм.
Пример 337. (В)-2-(1-Амино-1-оксопропан-2-иламино)-4-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с Н-О-А1а-ИН2 НС1 взамен Н-О-Ьеи-ЫН2 НС1. МС, найдено для С16Н18Ы6О4 в виде (М+Н)+, 359.2. УФ: λ=243, 312 нм.
- 142 019973
Пример 338. (К)-2-( 1 -Амино-4-метил-1 -оксопентан-2-иламино)-4-(хиноксалин-6-иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с хиноксалин-6-амином взамен 6-аминоиндазола 165.4. МС, найдено для С11;Л'8О; в виде (М+Н)+, 395.2. УФ: λ=243 нм.
Пример 339. (К)-2-(1-Амино-1-оксопропан-2-иламино)-4-(хиноксалин-6-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с Н-Б-А1а^Н2 НС1 взамен Н-О-Ьеи^Н2 НС1. МС, найдено для С16Н16^О2 в виде (М+Н)+, 353.2. УФ: λ=242 нм.
Пример 340. (К)-4-(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)фениламино)-2-( 1 -амино-4-метил-1 -оксопентан-2иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилином взамен 6-аминоиндазола 165.4. МС, найдено для С20Н24^О2 в виде (М+Н)+, 409.2. УФ: λ=241, 308 нм.
Пример 341. (К)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(4-(тиазол-4-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 4-(тиазол-4-ил)анилином взамен 6-аминоиндазола 165.4. МС, найдено для С20Н23^О28 в виде (М+Н)+, 426.2. УФ: λ=240, 314 нм.
Пример 342. (К)-4-(4-(1,2,3-Тиадиазол-4-ил)фениламино)-2-(1-амино-4-метил-1-оксопентан-2иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)анилином взамен 6-аминоиндазола 165.4. МС, найдено для С19Н22^О28 в виде (М+Н)+, 427.2. УФ: λ=233, 311 нм.
- 143 019973
Пример 343. (Я)-2-( 1 -Амино-4-метил-1 -оксопентан-2-иламино)-4-(бензо [с] [ 1,2,5]тиадиазол-5иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с бензо[с][1,2,5]тиадиазол-5-амином взамен 6-аминохинолина 169.2. МС, найдено для С|-Н20Х8О28 в виде (М+Н)+, 400.2. УФ λ=240 нм.
Пример 344. (Я)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(4-(пиридин-2ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 4-(пиридин-2-ил)анилином взамен 6-аминохинолина 169.2. МС, найдено для С;7Н;,\ О2 в виде (М+Н)+, 420.2. УФ: λ=244, 314 нм.
Пример 345. (Я)-2-( 1 -Амино-4-метил-1 -оксопентан-2-иламино)-4-(4-морфолинофениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 4-морфолиноанилином взамен 6-аминохинолина 169.2. МС, найдено для СиДхДО;, в виде (М+Н)+, 428.2. УФ: λ=244, 294 нм.
Пример 346. (Я)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(3-фтор-4-морфолинофениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 3-фтор-4-морфолиноанилином взамен 6-аминохинолина 169.2. МС, найдено для С НхЕХ О3 в виде (М+Н)+, 446.2. УФ: λ=240, 310 нм.
Пример 347. (Я)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(3-морфолинофениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 3-морфолиноанилином взамен 6-аминохинолина 169.2. МС, найдено для
С^НгДО., в виде (М+Н)+, 428.2. УФ: λ=246 нм.
- 144 019973
Пример 348а. (6)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(4-(пиперидин-1-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 4-(пиперидин-1-ил)анилином взамен 6-аминохинолина 169.2. МС, найдено для С22Н31Я7О2 в виде (М+Н)+, 426.2. УФ: λ=247, 291 нм.
Пример 348Ь. (6)-2-( 1 -Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(4-(пирролидин-1 -ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 4-(пирролидин-1-ил)анилином взамен 6-аминохинолина 169.2. МС, найдено для С Н \' О2 в виде (М+Н)+, 412.2. УФ: λ=247, 292 нм.
Пример 349а. (6)-4-(4-(1Н-Имидазол-1 -ил)фениламино)-2-( 1 -амино-4-метил-1 -оксопентан-2иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилином взамен 6-аминохинолина 169.2. МС, найдено для С20Н24Я8О2 в виде (М+Н)+, 409.2. УФ: λ=247, 297 нм.
Пример 349Ь. (6)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(3-(пиримидин-5-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 3-(пиримидин-5-ил)анилином взамен 6-аминохинолина 169.2. МС, найдено для С21Н24Я8О2 в виде (М+Н)+, 421.2. УФ: λ=247 нм.
Пример 350. (6)-2-( 1 -Амино-4-метил-1 -оксопентан-2-иламино)-4-(3 -(пиридин-4ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 3-(пиридин-4-ил)анилином взамен 6-аминоиндазола 165.4. МС, найдено для С22Н25Я7О2 в виде (М+Н)+, 420.2. УФ: λ=241, 314 нм.
- 145 019973
Пример 351. (К)-2-( 1 -Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(3 -(пиридин-3 -ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 3-(пиридин-3-ил)анилином взамен 6-аминоиндазола 165.4. МС, найдено для С22Н25^О2 в виде (М+Н)+, 420.2. УФ: λ=250 нм.
Пример 352. (К)-2-( 1 -Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(3 -(пиридин-3 -ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 3-(1Н-имидазол-1-ил)анилином взамен 6-аминоиндазола 165.4. МС, найдено для С20Н24Ы8О2 в виде (М+Н)+, 409.2. УФ: λ=243, 284 нм.
Пример 353. (К)-4-(3 -(1Н-Пиразол-1 -ил)фениламино)-2-( 1 -амино-4-метил-1-оксопентан-2иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 3-(1Н-пиразол-1-ил)анилином взамен 6-аминоиндазола 165.4. МС, найдено для С20Н24Ы8О2 в виде (М+Н)+, 409.2. УФ: λ=250 нм.
Пример 354. (К)-2-( 1 -Амино-1 -оксопропан-2-иламино)-4-(4-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 4-(оксазол-5-ил)анилином взамен 6-аминобензотиофена. МС, найдено для С17Н17^О3 в виде (М+Н)+, 368.2.
Пример 355. (К)-4-(4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)фениламино)-2-( 1 -амино-1 -оксопропан-2-иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
νη2
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с 4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)анилином взамен 6-аминобензотиофена. МС, найдено для С16Н17№О2 в виде (М+Н)+, 368.2.
- 146 019973
Пример з56. (К)-2-( 1 -Амино-1 -оксопропан-2-иламино)-4-(2-(морфолинометил)хинолин-6иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере з15, с 2-(морфолинометил)хинолин-6-амином взамен 6-аминобензотиофена. МС, найдено для С22Н26Н8Оз в виде (М+Н)+, 451.2.
Пример з57. (К)-4-(з-(2Н-1,2,з-Триазол-2-ил)фениламино)-2-(1-амино-4-метил-1-оксопентан-2иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Схема
Соединение 179.6 (100 мг, 0.з1 ммоль) растворяли в 5 мл NΜΡ. К раствору добавляли МСРВА (97 мг, 0.з7 ммоль), и смесь перемешивали в течение з0 мин. К ней добавляли Э1ЕА (0.з2 мл, 1.86 ммоль) и затем доступный для приобретения Н-О-Ьеи-НН2.НС1 (155 мг, 0.9з ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение з ч. Из этой смеси указанное в заголовке соединение выделяли, используя преп. ВЭЖХ с обращенной фазой. МС, найдено для С!9Н2зН9О2 в виде (М+Н)+, 410.з. УФ: λ=251 нм.
Пример з58. (К)-4-(з-(2Н-1,2,з-Триазол-2-ил)фениламино)-2-(1-амино-1-оксобутан-2иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя химическую схему, подобную показанной для примера з57. МС, найдено для С17Н19Н9О2 в виде (М+Н)+, з82.з. УФ: λ=250 нм.
Пример з59. (К)-4-(з -(2Н-1,2,з-Триазол-2-ил)фениламино)-2-( 1 -амино-1 -оксопропан-2-иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя химическую схему, подобную показанной для примера з57. МС, найдено для С16Н17Н9О2 в виде (М+Н)+, з68.з. УФ: λ=251 нм.
- 147 019973
Пример 360. 4-(3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-(2-амино-2-оксоэтиламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя химическую схему, подобную показанной для примера 357. МС, найдено для ^Η^Ν^ в виде (М+Н)+, 354.3. УФ λ=250 нм.
Пример 361. (К)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя химию, подобную показанной для примера 357. МС, найдено для СаН^А в виде (М+Н)+, 425.4. УФ λ=240, 313нм.
Пример 362. (К)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из соединения примера 361, используя стандартное каталитическое гидрирование путем обработки раствора соединения примера 261 в метаноле 10% Р'/С под балонным Н2 в течение ночи. МС, найдено для ^Η^Ν^ в виде (М+Н)+, 427.4. УФ: λ=244, 298 нм.
Пример 363. (К)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4илокси)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с соответствующий анилином, который является доступным для приобретения. МС, найдено для С^Н^^ в виде (М+Н)+, 443.4. УФ: λ=244, 295 нм.
Пример 364. (К)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4илсульфонил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315, с соответствующим анилином (синтез показан для соединения 266).
МС, найдено для С22Η3οN6058 в виде (М+Н)+, 491.4. УФ: λ=251, 302 нм.
- 148 019973
Пример 365. (В)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(4-(морфолиносульфонил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Пример 366. (В)-2-(1-Амино-3-метил-1-оксобутан-2-иламино)-4-(циклобутиламино)пиримидин-5карбоксамид
Бензотриазолиловый простой эфир 1.7 (509 мг, 0.17 ммоль), гидрохлорид (В)-валина (30 мг, 0.26 ммоль), диизопропилэтиламин (89 мкл, 0.51 ммоль) и 5 мл 1,4-диоксана объединяли нагревали до 120°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали, разбавляли водой и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения. МС, найдено для С14Н22Ы6О2 в виде (М+Н)+, 307.3.
Пример 367. (В)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(4-метилтиофен-2иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение далее синтезировали аналогично путем использования 4метилтиофен-2-амина. МС 363.3 (М+Н); УФ: 201.6, 244.3, 326.1 нм.
Пример 368. (В)-2-(1-Амино-3-метил-1-оксобутан-2-иламино)-4-(4-метилтиофен-2иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение далее синтезировали аналогично путем использования 4метилтиофен-2-амина. МС 349.3 (М+Н); УФ: 202.9, 251.0, 324.8 нм.
Пример 369. (В)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(1-метил-1Н-индол-4иламино)пиримидин-5 -карбоксамид \
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 318. МС, найдено для С20Н25Ы7О2 в виде (М+Н)+, 396.3. УФ: λ=216.9, 244.0.
Пример 370. (В)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(2-метил-2Н-индазол-4иламино)пиримидин-5 -карбоксамид /
- 149 019973
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 318. МС, найдено для С19Н24^О2 в виде (М+Н)+, 397.4. УФ: λ=213.3, 244.0, 333.1.
Пример 371. (Я)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(1Н-индазол-4-иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
ΗΝ-Ν
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 318. МС, найдено для С18Н22^О2 в виде (М+Н)+, 383.4. УФ: λ=241.6, 318.8.
Пример 372. (Я)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(1-метил-1Н-индазол-4иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 318. МС, найдено для С19Н24^О2 в виде (М+Н)+, 397.4. УФ: λ=207.5, 244.0, 325.9.
Пример 373. (Я)-2-(Амино-3-метил-1оксобутан-2-иламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин5-карбоксамид
Стадии 1 и 2 являются такими же, что и описанные для примера 100.
Стадия 3. Дихлорпиримидин 165.3 (5.09 г, 22.6 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл) и перемешивали на ледяной бане. К раствору добавляли 3,5-диметиланилин (2.19 г, 18.2 ммоль) и затем по каплям этилдиизопропиламин (ОГЕА, 5.74 мл, 33.9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли этилацетатом, три раза промывали с помощью раствора соли, и концентрировали в вакууме с получением сырого соединения 4 в виде светло-коричневого твердого вещества 2.4 мг (выход 88%). МС, найдено для С15Н16С1^О2 в виде (М+Н)+, 306.09.
Стадия 4. Сложный этиловый эфир 4 (9.8 ммоль) растворяли в 20 мл ТГФ. К раствору добавляли гидрат гидроксида лития (530 мг, 10.2 ммоль) и 15 мл воды. Смесь перемешивали в течение ночи и к ней осторожно добавляли 1н. НС1 раствор до достижения значения рН 2. Смесь концентрировали в вакууме до удаления ТГФ. Выделялось белое твердое вещество, которое отделяли, используя воронку Бюхнера. Вещество промывали водой и сушили в вакуум-сушильном шкафу с получением соединения 5 (2.14 г, 81%) в виде белого твердого вещества. МС, найдено для С13Н12СШ3О2 в виде (М+Н)+, 278.1.
Стадия 5. Карбоновую кислоту 5 (1.09 г, 3.6 ммоль) растворяли в 30 мл ДМФА. К ней добавляли ЕЭС гидрохлорид (1.24 г, 6.4 ммоль) и НОВ! гидрат (870 мг, 6.4 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и к ней затем добавляли аммиак (коммерческий 0.4М раствор в диоксане, 16 мл, 8.3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Ее затем концентрировали в вакууме и вносили в воду и этилацетат. Органическую фазу отделяли и четыре раза промывали с помощью раствора соли. Органическую фазу затем сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 6 в виде твердого вещества (150 мг, 55%). МС, найдено для С19Н17^О2 в виде
- 150 019973 (М+Н)+, 376.1.
Стадия 6. Соединение 6 (188 мг, 0.5 ммоль) растворяли в 3 мл ΝΜΡ. К раствору добавляли Н-Э-Уа1№Н2НС1 (174 мг, 1.5 ммоль) и ЭГЕА (0.200 мл, 1.0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 90 мин на 120°С бане. Эту смесь затем подвергали препаративной ВЭЖХ с выделением указанного в заголовке соединения 7. МС, найдено для С18Н24Ы6О2 в виде (М+Н)+, 357.20.
Пример 374. (К)-2-(Амино-3-метил-1-оксобутан-2-иламино)-4-(3,5-диметоксифениламино)пиримидин-5-карбоксамид
ОМе
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 373, с 3,5-диметоксианилином взамен 3,5-диметиланилина. МС, найдено для С18Н24Ы6О4 в виде (М+Н)+, 388.
Пример 375. (К)-2-(Амино-3-метил-1оксобутан-2-иламино)-4-(3-бромфениламино)пиримидин-5карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 373, с 3-броманилином взамен 3,5-диметиланилина. МС, найдено для С16Н19ВгЫ6О2 в виде (М+Н)+,407.
Пример 376. (К)-2-(Амино-3-метил-1-оксобутан-2-иламино)-4-(3-этоксифениламино)пиримидин-5карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 373, с 3-этоксианилином взамен 3,5-диметиланилина. МС, найдено для С18Н24Ы6О3 в виде (М+Н)+, 373.
Пример 377. (К)-2-(Амино-3-метил-1-оксобутан-2-иламино)-4-(3-этилфениламино)пиримидин-5карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 373, с 3-этиланилином взамен 3,5-диметиланилина. МС, найдено для С18Н24Ы6О2 в виде (М+Н)+, 356.3.
Пример 378. (К)-2-(Амино-3-метил-1-оксобутан-2-иламино)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 373, с 3-трифторметиланилином взамен 3,5-диметиланилина. МС, найдено для С17Н19Е3Ы6О2 в виде (М+Н)+, 396.3.
- 151 019973
Пример 379. карбоксамид (Я)-2-(Амино-3 -метил-1 -оксобутан-2-иламино)-4-(3 -цианофениламино)пиримидин-5-
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 373, с 3-аминобензонитрилом взамен 3,5-диметиланилина. МС, найдено для С17Η1дN7О2 в виде (М+Н)+, 353.38.
Пример 3 80. (Я)-2-(Амино-3 -метил-1 -оксобутан-2-иламино)-4-(3 -метоксифениламино)пиримидин5-карбоксамид о'
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 373, с 3-метоксианилином взамен 3,5-диметиланилина. МС, найдено для СЩ^КА в виде (М+Н)+, 358.4.
Пример 381. (Я)-2-(Амино-3-метил-1-оксобутан-2-иламино)-4-(3-(м-толиламино)пиримидин-5карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 373, с м-толуидином взамен 3,5-диметиланилина. МС, найдено для ^γΗ^Ν,Α в виде (М+Н)+, 343.
Пример 3 82. (Я)-2-( 1 -Амино-1 -оксопропан-2-иламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-5карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 373, с Η-^-Λ1а-NΗ2 ΗΟΊ взамен Η-Ό-νΗ1-ΝΗ2 ΗΟΊ. МС, найдено для ^6Η20Ν(Α в виде (М+Н)+, 328.2.
Пример 383. (Я)-2-( 1 -Амино-1 -оксопропан-2-иламино)-4-(3,5-диметоксифениламино)пиримидин-5карбоксамид
ОМе
СОНН2
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 382, с 3,5-диметоксианилином взамен 3,5-диметиланилина. МС, найдено для ^6Η20Ν(Α в виде (М+Н)+, 360.3.
Пример 384. (Я)-2-( 1 - Амино-1 -оксопропан-2 -иламино)-4 -(3 -бромфениламино)пиримидин-5 карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 382, с 3-броманилином взамен 3,5-диметиланилина. МС, найдено для ^4Η15ΒγΝΑι в виде (М+Н)+, 360.3.
- 152 019973
Пример 385. (К)-2-( 1 -Амино-1-оксопропан-2-иламино)-4-(3 -этилфениламино)пиримидин-5карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 382, с 3-этиланилином взамен 3,5-диметиланилина. МС, найдено для С16Н2(к6О2 в виде (М+Н)+, 328.3.
Пример 3 86. (К)-2-( 1 -Амино-1 -оксопропан-2-иламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 382, с м-толуидином взамен 3,5-диметиланилина. МС, найдено для С15Н18У6О2 в виде (М+Н)+, 314.34.
Пример 387. (К)-2-(1-Амино-1-оксопропан-2-иламино)-4-(3-метоксифениламино)пиримидин-5карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 382, с 3-метоксианилином взамен 3,5-диметиланилина. МС, найдено для С ,1 КУО; в виде (М+Н)+, 330.34.
Пример 388. (К)-2-(2-Амино-2-оксо-1-фенилэтиламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-5карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 373, с 4-0^1^^42 НС1 взамен Н-0-Уа1-УН2 НС1. МС, найдено для С2!Н22У6О2 в виде (М+Н)+, 328.2.
Пример 389. (К)-2-(2-Амино-2-оксо-1-фенилэтиламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-5карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 373, с Н-ОТНе-УНз НС1 взамен Н-0-Уа1-УН2 НС1 и 3,5-диметоксианилин взамен
3,5-диметиланилина. МС, найдено для С2)Н22У6О4 в виде (М+Н)+, 423.
Пример 390. (К)-2-(2-Амино-2-оксо-1-фенилэтиламино)-4-(3-метоксифениламино)пиримидин-5карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонст- 153 019973 рированная в примере 373, с Н-Э-Рке-ЯН2 НС1 взамен Н-Э-Уа1-ЯН2 НС1 и 3-метоксианилином взамен
3,5-диметиланилина. МС, найдено для С20Н20Я6О3 в виде (М+Н)+, 392.4.
Пример 391. (6)-2-(2-Амино-2-оксо-1-фенилэтиламино)-4-(3 -трифторметилфениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 373, с Н-О-Р11е-ЯН3 НС1 взамен Н-Э-Уа1-ЯН2 НС1 и 3-трифторметиланилином взамен 3,5-диметиланилина. МС, найдено для С20Н17Р3Я6О2 в виде (М+Н)+, 430.39.
Пример 392. (6)-2-(2-Амино-2-оксо-1-фенилэтиламино)-4-(3-бромфениламино)пиримидин-5карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 373, с Н-Э-Рйе-ЯН2 НС1 взамен Н-Э-Уа1-ЯН2 НС1 и 3-броманилином взамен 3,5диметиланилина. МС, найдено для С19Н17ВгЯ6О2 в виде (М+Н)+, 441.29.
Пример 393. (6)-2-( 1 -Амино-3 -гидрокси-1-оксо-2-иламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин5-карбоксамид
Л· он о
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 373, с Н-Э-8ег-ЯН3 НС1 взамен Н-Э-Уа1-ЯН2 НС1. МС, найдено для С16Н20Я6О3 в виде (М+Н)+, 344.37.
Пример 3 94. (6)-2-( 1 -Амино-3 -гидрокси-1 -оксо-2-иламино)-4-(3 -этилфениламино)пиримидин-5карбоксамид
он о сомн2
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 373, с Н-Э-8ег-ЯН3 НС1 взамен Н-Э-Уа1-ЯН3 НС1 и 3-этиланилином взамен 3,5диметиланилина. МС, найдено для С16Н20Я6О3 в виде (М+Н)+, 344.37.
(6)-2-( 1 -Амино-3 -гидрокси-1 -оксо-2-иламино)-4-(3 -м-толиламино)пиримидин-5Пример 396. карбоксамид
Лг’ он о
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 373, с Н-О-8ег-ЯН2 НС1 взамен Н-Э-Уа1-ЯН2 НС1 и м-толуидином взамен 3,5диметиланилина. МС, найдено для С13Н18М-,О3 в виде (М+Н)+, 330.34.
- 154 019973
Пример з 97. (В)-2-( 1 -Амино-з -гидрокси-1 -оксо-2-иламино)-4-(з -бромфениламино)пиримидин-5карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере з7з, с Н-Э-8ег-НН2 НС1 взамен Н-Э-Уа1-НН2 НС1 и з-броманилином взамен з,5диметиланилина. МС, найдено для С14Н15ВгН6Оз в виде (М+Н)+, з95.22.
Пример з98. (В)-2-( 1 -Амино-з -гидрокси-1 -оксо-2-иламино)-4-(з -метоксифениламино)пиримидин-5карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере з7з, с Н-Э-8ег-НН2 НС1 взамен Н-П-Уа1-НН2 НС1 и з-метоксианилином взамен з,5-диметиланилина. МС, найдено для С15Н18Н6О4 в виде (М+Н)+, з46.з4.
Пример з99. (К)-2-(2-Амино-2-оксо-1-м-толилэтиламино)-4-(з,5-диметилфениламино)пиримидин5-карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере з7з, с (8)-2-амино-2-м-толилацетамидом взамен Н-Э-Уа1-НН2 НС1. МС, найдено для С22Н24Н6О2 в виде (М+Н)+, 404.47.
Пример 400. (В)-2-(2-Амино-1-(з-хлорфенил)-2-оксоэтиламино)-4-(з,5-диметилфениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере з7з, с (8)-2-амино-2-(з-хлорфенил)ацетамидом взамен Н-Э-Уа1-НН2 НС1. МС, найдено для С21Н21СШ6О2 в виде (М+Н)+, 424.89.
Пример 401. (В)-2-(2-Амино-1-(з-фторфенил)-2-оксоэтиламино)-4-(з,5-диметилфениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере з7з, с (8)-2-амино-2-(з-фторфенил)ацетамидом взамен Н-Э-Уа1-НН2 НС1. МС, найдено для С21Н21РН6О2 в виде (М+Н)+, 408.4з.
- 155 019973
Пример 402. (К)-2-(2-Амино-2-оксо-1-п-толилэтиламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-5карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 373, с (8)-2-амино-п-толилацетамидом взамен Η-Ό-να1-ΝΗ2 НС1. МС, найдено для в виде (М+Н)+, 404.47.
Пример 403. (К)-2-(2-Амино-2-оксо-3(трифторметилфенил)этиламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 373, с (8)-2-амино-2-(3-фторметилфенил)ацетамидом взамен Η-Ό-ν31-ΝΗ2 НС1. МС, найдено для С22Η21Е3N6Ο2 в виде (М+Н)+, 404.47.
Пример 404. (К)-2-(2-Амино-2-оксо-1(пиридин-3-ил)этиламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 373, с (8)-2-амино-2-(пиридин-3-ил)ацетамидом взамен Η-Ό-ΥΈΝΗ НС1. МС, найдено для С2οΗ21N702 в виде (М+Н)+, 391.43.
Пример 405. (К)-2-(2-Амино-1 (4-метоксифенил)-2-оксоэтиламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 373, с (8)-2-амино-2-(4-метоксифенил)ацетамидом взамен Η-Ό-ΥΈΝΗ НС1. МС, найдено для ^Η^Ν^ в виде (М+Н)+, 420.47.
Пример 406. (К)-2-(2-Амино-1-(3-гидроксифенил)-2-оксоэтиламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 373, с (8)-2-амино-2-(3-гидроксифенил)ацетамидом взамен Η-Ό-ΥΈΝΗ НС1. МС, найдено для ^Η^Ν^ в виде (М+Н)+, 406.44.
- 156 019973
Пример 407. (К)-2-(2-Амино-1-(34-гидроксифенил)-2-оксоэтиламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Вышеупомянутое соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 373, с (8)-2-амино-2-(4-гидроксифенил)ацетамидом взамен Н-Э-Уа1-НН2 НС1. МС, найдено для С21Н22№О3 в виде (М+Н)+, 406.44.
Пример 408. (К)-2-( 1 -Амино-3 -метил-1 -оксобутан-2-иламино)-4-(бензо Щ|тиазол-5-иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
К перемешиваемому раствору 368.1 (110. мг, 0.347 ммоль) добавляли тСΡΒΑ (65%, 130 мг, 0.49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при КТ, после истечения которых добавляли ΌΙΕΑ (~0.3 мл) и доступный для приобретения 368.2 (180 мг, 1.18 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 3 ч при 120°С в запаянной трубке. Реакционную смесь охлаждали, делали слегка кислой с помощью ТФУ в воде, и подвергали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения (28 мг). МС, найдено для С17Н19^О28 в виде (М+Н)+, 386.3. УФ: λ=248, 294 нм.
Пример 409. (К)-2-(1-Амино-1-оксобутан-2-иламино)-4-(хинолин-6-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Промежуточное соединение 369.1 вводили в реакцию с 346.1 в соответствии с Примером 408. Препаративная ВЭЖХ с обращенной фазой давала указанное в заголовке соединение. МС, найдено для С18Н19^О2 в виде (М+Н)+, 366.2. УФ: λ=240, 283 нм. 5 1.15 (ΐ, 3Н), 1.90-2.10 (т, 2Н), 3.10-3.35 (т, 2Н), 4.32-4.40 (т, 1Н), 7.80-7.90 (т, 1Н), 8.07-8.18 (т, 2Н), 8.59 (8, 1Н), 8.70-8.75 (т, 1Н), 8.95-9.05 (т, 2Н).
Пример 410. (К)-2-(1-Амино-3-метил-1-оксобутан-2-иламино)-4-(бензоЩтиазол-6иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
- 157 019973
Промежуточное соединение 371.1 вводили в реакцию с 368.2 в соответствии с химией, описанной в примере 408. Препаративная ВЭЖХ с обращенной фазой давала указанное в заголовке соединение. МС, найдено для С17Н19К7О28 в виде (М+Н)+, 386.4. УФ: λ=243, 302 нм.
Пример 411. (В)-2-(1-Амино-1-оксобутан-2-иламино)-4-(бензо[ά]тиазол-5-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Промежуточное соединение 368.1 вводили в реакцию с 346.1 в соответствии с химией, описанной в примере 408. Препаративная ВЭЖХ с обращенной фазой давала указанное в заголовке соединение. МС, найдено для С16Н17Ы7О28 в виде (М+Н)+, 372.3. УФ: λ=246, 293 нм.
Пример 412. (В)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(1-метил-1Н-индол-4иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 417. МС, найдено для С20Н25Ы7О2 в виде (М+Н)+, 396.3. УФ: λ=216.9, 244.0.
Пример 413. (В)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(2-метил-2Н-индазол-4иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315. МС, найдено для С19Н24Ы8О2 в виде (М+Н)+, 397.4. УФ: λ=213.3, 244.0, 333.1.
Пример 414. (В)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(1Н-индазол-4-иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
ΗΝ-Ν
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315. МС, найдено для С18Н22Ы8О2 в виде (М+Н)+, 383.4. УФ: λ=241.6, 318.8.
Пример 415. (В)-2-(1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-(1-метил-1Н-индазол-4иламино)пиримидин-5-карбоксамид
- 158 019973
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 315. МС, найдено для С1дΗ24N8О2 в виде (М+Н)+, 397.4. УФ: λ=207.5, 244.0, 325.9.
Пример 416. 2-(2-Аминоэтиламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Схема
Соединение 195.1 (64 мг, 0.17 ммоль) растворяли в 3 мл ΝΜΓ. К раствору добавляли доступный для приобретения этилендиамин (41 мг, 0.68 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Из этой смеси указанное в заголовке соединение выделяли, используя преп. ВЭЖХ с обращенной фазой. МС, найдено для С|5Н20Х6О в виде (М+Н)+, 301.2. УФ: λ=240, 292 нм.
Пример 417. 4-(3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-(2-аминоэтиламино)пиримидин-5карбоксамид
Схема
Соединение 179.6 (50 мг, 0.15 ммоль) растворяли в 3 мл ΝΜΓ. К раствору добавляли МСРВА (49 мг, 0.18 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. К ней добавляли этилендиамин (36 мг, 0.60 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Из этой смеси указанное в заголовке соединение выделяли, используя преп. ВЭЖХ с обращенной фазой. МС, найдено для С^Н^^О в виде (М+Н)+, 340.3. УФ: λ=249 нм.
Пример 418. 4-(3 -(2Н- 1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-(3 -аминопропиламино)пиримидин-5карбоксамид
- 159 019973
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 417. МС, найдено для в виде (М+Н)+, 354.4. УФ: λ=251нм.
Пример 419. 4-(3 -(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-(4-аминобутиламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 417. МС, найдено для С|-Н;|№;О в виде (М+Н)+, 368.4. УФ: λ=252 нм.
Пример 420. 4-(3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-(2-амино-2-метилпропиламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 417. МС, найдено для С^Н^^О в виде (М+Н)+, 368.4. УФ: λ=249 нм.
Пример 421. 4-(3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-((4-аминотетрагидро-2Н-пиран-4ил)метиламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 417. МС, найдено для в виде (М+Н)+, 410.4. УФ: λ=249 нм.
Пример 422. 4-(3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-(2-(метиламино)этиламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 417, с доступным для приобретения трет-бутил 2-аминоэтил(метил)карбаматом с последующей обработкой ТФУ для расщепления ВОС группы. МС, найдено для ДД^О в виде (М+Н)+, 354.4. УФ: λ=250 нм.
Пример 423. 4-(3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-((1Я,28)-2-гидроксициклогексиламино)пиримидин-5 -карбоксамид (рацемический)
Указанное в заголовке рацемическое соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 417, с доступным для приобретения цис-2-амино-1-циклогексанолом и И1ЕА. МС, найдено для С1дΗ22N8О2 в виде (М+Н)+, 395.4. УФ: λ=254 нм.
- 160 019973
Пример 424. (К)-4-(3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-(1-аминопропан-2иламино)пиримидин-5-карбоксамид
Схема
Стадия 1. Доступный для приобретения Н-^-Л1а-NН2·НС1 (2.0 г, 16 ммоль) растворяли в 60 мл воды и 20 мл диоксана. К раствору добавляли В2С1 (2.7 мл, 19.3 ммоль) и карбонат натрия (5.1 г, 48 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали х3 с помощью раствора соли, сушили, концентрировали. Остаток затем вносили в 450 мл гексана и 50 мл ДХМ, энергично перемешивали при 30°С в течение 30 мин, фильтровали. Соединение 210.1 (выход >90%) находилось в твердой фазе, а большая часть примесей и побочных продуктов была в фильтрате.
Стадия 2. Соединение 210.1 (16 ммоль) со стадии 1 растворяли в 100 мл ТГФ. К раствору при КТ добавляли ВН3-Ме28 (3.8 мл, 40 ммоль). Смесь нагревали до 85°С и осторожно нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждали до КТ. К ней добавляли 100 мл воды. Смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Затем добавляли К2СО3 (6.62 г, 48 ммоль) и ВОС2О (7.00 г, 32 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Ее разбавляли этилацетатом, промывали х3 с помощью раствора соли, сушили, концентрировали, подвергали колоночной флэш-хроматографии на кремнеземе с помощью 35% этилацетата в гексане с выделением соединения 210.3 (1.22 г, общий выход для 3 стадий 25%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Соединение 210.3 (3.96 ммоль) со Стадии 2 растворяли в 200 мл этилацетата. К раствору добавляли 500 мг 10% Рй/С и смесь перемешивали под балонным Н2 в течение ночи. Ее фильтровали через целит, и целит тщательно промывали метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 210.4 в виде вязкого масла. Масло растворяли в ИМР с получением 0.20М исходного раствора.
Стадия 4. Соединение 179.6 (100 мг, 0.30 ммоль) растворяли в 6 мл ЫМР. К раствору добавляли МСРВА (96 мг, 0.36 ммоль). Смесь перемешивали в течение 40 мин при КТ. К ней добавляли О1ЕА (0.21 мл, 1.2 ммоль) и соединение 210.4 (0.20 М, 3 мл, 0.60 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли этилацетатом, промывали х2 с помощью насыщ. Ыа2СО3 и раствором соли, сушили, концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали при КТ неразбавленной ТФУ в течение 1 ч и затем концентрировали. Остаток затем подвергали преп. ВЭЖХ с обращенной фазой с выделением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С^Н^^О в виде (М+Н)+, 354.3. УФ: λ=250 нм.
Пример 425. (К)-2-(1-Аминопропан-2-иламино)-4-(3-(пиримидин-2-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя химическую схему, подобную показанной для примера 424 с соединением 249.4 (дано в примере 172). МС, найдено для С18Н20^О в виде (М+Н)+,
365.3. УФ: λ=247 нм.
Пример 426. (Я)-2-(1 -Аминопропан-2-иламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксамид
- 161 019973
Указанное в заголовке соединение получали, используя химическую схему, подобную показанной для примера 424 с соединением 187.10 (дано в примере 187). МС, найдено для С15Н20Я6О в виде (М+Н)+,
301.3. УФ: λ=243, 289 нм.
Пример 427. (Н)-2-(1-Аминопропан-2-иламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя химическую схему, подобную показанной для примера 424 с соединеним 185.1 (дано в примере 195). МС, найдено для С16Н22Я6О в виде (М+Н)+,
315.3. УФ: λ=243, 289 нм.
Пример 428. (8)-4-(3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-(2-аминопропиламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя химическую схему, подобную показанной для примера 424. МС, найдено для в виде (М+Н)+, 354.3. УФ λ=250 нм.
Пример 215. (8)-2-(2-Аминопропиламино)-4-(3-(пиримидин-2-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя химическую схему, подобную показанной для примера 424. МС, найдено для С18Н20Ы8О в виде (М+Н)+, 365.3. УФ λ=247 нм.
Пример 216. (Н)-4-(3 -(2Н- 1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-( 1 -амино-3 -метилбутан-2-иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя химическую схему, подобную показанной для примера 424. МС, найдено для С18Н23М9О в виде (М+Н)+, 382.4. УФ: λ=251 нм.
Пример 217. (Н) -2-(1 - Амино -3 -метилбутан-2 -иламино)-4-(3 -(пиримидин-2 ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
- 162 019973
Указанное в заголовке соединение получали, используя химическую схему, подобную показанной для примера 424. МС, найдено для АЩ^КО в виде (М+Н)+, 393.4. УФ: λ=249 нм.
Пример 218. (8)-4-(3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-(1-амино-3-гидроксипропан-2иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя химическую схему, подобную показанной для примера 424. МС, найдено для С^Щ^КОг в виде (М+Н)+, 370.3. УФ: λ=248 нм.
Пример 219. (8)-4-(3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-(1-амино-3-метоксипропан-2иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Схема
219.1 219.2
Соединение 219.1 получали, используя ту же химию, что и для соединения 210.3, показанного в примере 414. Соединение 219.1 (2.0 г, 6 ммоль) растворяли в 100 мл ДХМ. К раствору добавляли протонную губку (3.2 г, 15 ммоль) при КТ. 3 мин спустя добавляли Ме3О+, ВЕ4 - (2.2 г, 15 ммоль). Смесь пе ремешивали при КТ в течение 3 дней. Ее разбавляли 500 мл этилацетата, промывали х2 с помощью раствора соли, сушили, концентрировали, подвергали колоночной флэш-хроматографии на кремнеземе (40% этилацетат в гексане) с получением соединения 219.2 (1.77 г, 87%) в виде белого твердого вещест ва.
Получение указанного в заголовке соединения завершали, используя химическую схему, подобную показанной для примера 424 с соединением 218.2. МС, найдено для С17Η21NдО2 в виде (М+Н)+, 384.3. УФ: λ=249 нм.
Пример 220. (8)-2-(1-Амино-3-метоксипропан-2-иламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя химическую схему, подобную показанной для примера 219. МС, найдено для СЩ^КА в виде (М+Н)+, 331.3. УФ: λ=240, 289 нм.
- 163 019973
Пример 221. (В)-4-(3 -(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фениламино)-2-( 1 -амино-4-метилпентан-2иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя химическую схему, подобную показанной для примера 424. МС, найдено для С19Н25Ы9О в виде (М+Н)+, 396.4. УФ: λ=250 нм.
Пример 428. (В)-4-(3 -(1Н-Пиразол-1 -ил)фениламино)-2-( 1 -амино-4-метилпентан-2-иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя химическую схему, подобную показанной для примера 424. МС, найдено для С20Н26Ы8О в виде (М+Н)+, 395.4. УФ: λ=247 нм.
Пример 429. (В)-2-(1-Амино-4-метилпентан-2-иламино)-4-(3-(пиримидин-2-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя химическую схему, подобную показанной для примера 424. МС, найдено для С21Н26Ы8О в виде (М+Н)+, 405.4. УФ: λ=247 нм.
Пример 431. (В)-2-(1-Амино-4-метилпентан-2-иламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя химическую схему, подобную показанной для примера 424. МС, найдено для С18Н26Н-,О в виде (М+Н)+, 343.4. УФ: λ=244, 288 нм.
Пример 432. (В)-2-(1-Амино-4-метилпентан-2-иламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя химическую схему, подобную показанной для примера 424. МС, найдено для С19Н28Х6О в виде (М+Н)+, 357.4. УФ: λ=241, 290 нм.
Пример 433. 2-(4-Аминобутиламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксамид
- 164 019973
νη2
Η
К раствору 1,4-диаминобутана (0.48 г, 5.5 ммоль) в ДМФА (5 мл), по каплям добавляли раствор соединения - 2-(1Н-бензо[4][1,2,3]триазол-1-илокси)-4-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксамида (0.53 г, 1.47 ммоль) в ДМФА (5 мл). Раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Его концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (0.55 г). МС 315.2 (М+Н); УФ: 249.7.
Пример 434. (8)-2-(2-Амино-3-циклопропилпропиламино)-4-(1-метил-1Н-индол-4иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С20Н25Ы7О в виде (М+Н)+, 380.4. УФ: λ=219.8, 241.1,
330.3.
Пример 435. (8)-2-(2-Аминобутиламино)-4-( 1 -этил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С19Н75Н-О в виде (М+Н)+, 368.4. УФ: λ=219.2, 240.4,
331.9.
Пример 436. (8)-2-(2-Амино-2-циклопропилэтиламино)-4-(1-метил-1Н-индол-4иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С19Н23Ы7О в виде (М+Н)+, 366.4. УФ: λ=220.2, 241.4, 330.6. ЯМР (СО3ОП): δ 8.27 (8, 1Н), 8.08 (8, 1Н), 7.85 (4, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.34 (8, 1Н), 7.06-7.00 (т, 3Н), 6.80 (т, 1Н), 6.12 (т, 1Н), 4.18 (т, 1Н), 2.67 (т, 2Н), 1.19 (т, 3Н), 0.97 (т, 1Н), 0.42-0.31 (т, 6Н) м.д.
Пример 437. (8)-2-(2-Аминобутиламино)-4-(1-метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С18Н23Ы7О в виде (М+Н)+, 354.4. УФ: λ=219.2, 240.4,
333.1.
- 165 019973
Пример 438. карбоксамид (К)-2-(2-Амино-3-этоксипропиламино)-4-(1-этил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5-
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С20Н27Ы7О в виде (М+Н)+, 398.4. УФ: λ=219.3, 239.4, 326.7.
Пример 439. (К)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для СГН21№О2 в виде (М+Н)+, 356.4. УФ: λ=216.7, 238.7, 327.2.
Пример 440. (К)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(1-метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С18Н23№О2 в виде (М+Н)+, 370.4. УФ: λ=219.2, 239.3, 331.9.
Пример 441.
карбоксамид (К)-2-(2-Амино-3-метилбутиламино)-4-(1-метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5-
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С19,Н2;3№О в виде (М+Н)+, 368.4. УФ: λ=220.4, 325.9.
Пример 442. 2-((2К,3К)-2-Амино-3-метоксилбутиламино)-4-(1-этил-1Н-индол-4иламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С20Н27Ы7О2 в виде (М+Н)+, 398.4. УФ: λ=220.4, 239.9,
- 166 019973
331.6.
Пример 443. (К)-2-(2-Амино-3-этоксипропиламино)-4-(1-метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С19Н25У7О2 в виде (М+Н)+, 384.3. УФ: λ=219.2, 239.3,
331.9.
Пример 444. карбоксамид (К)-2-(2-Амино-3-этоксипропиламино)-4-(1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5-
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С18Н23У-О2 в виде (М+Н)+, 370.3. УФ: λ=215.7, 238.1,
327.1.
Пример 445. (К)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(2-метил-2Н-индол-4-иламино)пиримидин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С17Н22У8О2 в виде (М+Н)+,371.3. УФ: λ=214.9, 241.7,
324.1.
Пример 446. (К)-2-(2-Амино-4-метоксипропиламино)-4-(1-метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С19Н2®-О2 в виде (М+Н)+, 384.3. УФ: λ=219.2, 240.4,
331.9.
Пример 447. (К)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индол-8иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и проде- 167 019973 монстрированная в примере 596. МС, найдено для С20Н25^О2 в виде (М+Н)+, 396.4. УФ: λ=203.9, 244.0,
303.3.
Пример 448. (К)-2-(2-Амино-3-этоксипропиламино)-4-(2-метил-2Н-индол-4-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С18Н24Ы8О2 в виде (М+Н)+, 385.4. УФ: λ=208.6, 240.4,
283.1, 324.7.
Пример 449. (К)-2-(2-Амино-3-этоксипропиламино)-4-(2,3-дигидро-1Н-пирроло|1,2-а]индол-8иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С21Н27Ы7О2 в виде (М+Н)+, 410.4. УФ: λ=221.6, 336.7.
Пример 450. (8)-2-(2-амино-4-метоксипропиламино)-4-(2,3-дигидро-1Н-пирроло|1,2-а]индол-8иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С21Н27Ы7О2 в виде (М+Н)+, 410.4. УФ: λ=222.8, 336.7.
Пример 451. 2-((2Κ,3Κ)-2-Амино-3-метоксилбутиламино)-4-(2,3-дигидро-1Η-пирроло[1,2-а]индол8-иламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С21Н27Ы7О2 в виде (М+Н)+,410.4. УФ: λ=221.6, 335.5.
Пример 452. (8)-2-(2-Амино-3,3-диметилбутиламино)-4-( 1 -метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С20Н27№О в виде (М+Н)+, 382.4. УФ: λ=219.2, 239.3,
- 168 019973
327.1.
Пример 453 (8)-2-(2-Аминопропиламино)-4-(3-(3-фторфенилкарбамоил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид (41)
Стадия 1. Дихлорпиримидиновый сложный эфир 41.1 (3.44 г, 15.5 ммоль) растворяли в ацетонитриле (20 мл) и перемешивали на ледяной бане. К раствору по каплям, используя дополнительную воронку, добавляли раствор анилина 41.2 (3.0 г, 14.1 ммоль) и этилдиизопропиламина (ЭГЕА, 3.85 мл, 35.5 ммоль) в 10 мл ацетонитрила. Смесь перемешивали в течение 1 ч, растворитель упаривали и далее разбавляли водой для осаждения соединения 41.3 в виде желтого твердого вещества (4.2 г, 75%). МС: (М+Н)+, 416.09.
Стадия 2. Сложный этиловый эфир 41.3 (2 г, 5 ммоль) растворяли в 10 мл ТГФ. К раствору добавляли гидрат гидроксида лития (275 мг, 6.5 ммоль) и 10 мл воды. Смесь перемешивали в течение 1 ч и к ней осторожно добавляли 1н. раствор НС1 до достижения значения рН 3. Смесь концентрировали в вакууме до удаления ТГФ. Выделялось белое твердое вещество, которое отделяли используя воронку Бюхнера. Вещество промывали водой и сушили в вакуум-сушильном шкафу с получением соединения 41.4 (1.65 г, 89%) в виде белого твердого вещества. МС: (М+Н)+, 388.06.
Стадия 3. Карбоновую кислоту 41.4 (1 г, 2.7 ммоль) растворяли в 15 мл ДМФА. К раствору добавляли ЕЭС гидрохлорид (934 мг, 4.86 ммоль) и ΗΟΒΐ гидрат (660 мг, 4.86 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 90 мин. Затем к ней при 0°С добавляли аммиак (коммерческий, 0.5н. раствор в диоксане, 14 мл, 6.75 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду с получением соединения 41.5 в виде белого твердого вещества (1.26 г, 86%). МС: (М+Н)+, 485.14.
Стадия 4. Бензотриазолиловый простой эфир 41.5 (500 мг, 1 ммоль) растворяли в 15 мл АСК. К раствору добавляли (8)-трет-бутил-1-аминопропан-2-ил-карбамат (373 мг, 2.1 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения добавляли воду и перемешивали в течение 1 ч с получением соединения 41.6 в виде белого твердого вещества (0.541 г, 92%). МС, найдено для С26Н30ЕН7О4 в виде (М+Н)+, 524.24.
Стадия 5. Соединение 41.6 (100 мг, 0.2 ммоль) при КТ в течение 15 мин перемешивали в смеси 1:1 (5 мл) ТФУ и дихлорметана. Смесь концентрировали в вакууме с последующим добавлением диизопропилового простого эфира с получением соединения № 41 в виде белого твердого вещества (50 мг, 59%). МС, найдено для С21Η22ЕN7Ο2 в виде (М+Н)+, 424.19.
Пример 454. (8)-2-(2-Аминопропиламино)-4-(3-(4-хлорфенилкарбамоил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид (57)
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 453, с 3-амино-Н-(4-хлорфенил)бензамидом взамен 3-амино-Н-(3фторфенил)бензамида. МС, найдено для С21Η22С1N7Ο2 в виде (М+Н)+,440.
Пример 455. (8)-2-(2-Аминопропиламино)-4-(3-(изоксазол-3-илкарбамоил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и проде
- 169 019973 монстрированная в примере 453, с 3-амино-Ы-(изоксазол-3-ил)бензамидом взамен 3-амино-Ы-(3фторфенил)бензамида. МС, найдено для С18Н2Д8О3 в виде (М+Н)+, 396.
Пример 456. (8)-2-(2-Аминопропиламино)-4-(3-(фенилкарбамоил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 453, с 3-амино-Ы-фенилбензамидом взамен 3-амино-Ы-(3фторфенил)бензамида. МС, найдено для С21Н23Ы7О3 в виде (М+Н)+, 406.
Пример 457. (8)-2-(2-Аминопропиламино)-4-(4-карбамоил-3-метоксифениламино)пиримидин-5карбоксамид (121)
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 453, с 4-амино-2-метоксибензамидом взамен 3-амино-Ы-(3фторфенил)бензамида. МС, найдено для С16Н71Н-О3 в виде (М+Н)+, 360.
Пример 458. (8)-2-(2-Аминопропиламино)-4-(3-(5-метилтиазол-2-илкарбамоил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид (123)
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 453, с 3-амино-Ы-(5-метилтиазол-2-ил)бензамидом взамен 3-амино-Ы-(3фторфенил)бензамида. МС, найдено для С19Н22К8О28 в виде (М+Н)+, 427.
Пример 459. (8)-2-(2-Аминопропиламино)-4-(3-((5-хлортиазол-2-илметилкарбамоил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид (125)
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 453, с 3-амино-Ы-((5-хлортиазол-2-ил)метил)бензамидом взамен 3-амино-Ы(3-фторфенил)бензамида. МС, найдено для С19Н21СШ8О28 в виде (М+Н)+, 447.
Пример 460. (8)-2-(2-Аминопропиламино)-4-(3-(метоксифенилкарбамоил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 453, с 3-амино-Ы-(4-метоксифенил)бензамидом взамен 3-амино-Ы-(3фторфенил)бензамида. МС, найдено для С22Н25Ы7О3 в виде (М+Н)+, 436.
- 170 019973
Пример 461. (8)-2-(2-Аминопропиламино)-4-(3 -(3 -хлорфенилкарбамоил)фениламино)пиримидин-5 карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 453, с 3-амино-Я-(3-хлорфенил)бензамидом взамен 3-амино-Я-(3фторфенил)бензамида. МС, найдено для С2!Н22С1Я7О2 в виде (М+Н)+, 440.
Пример 462. (8)-2-(2-Аминопропиламино)-4-(3-(4-фторфенилкарбамоил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 453, с 3-амино-Я-(4-фторофенил)бензамидом взамен 3-амино-Я-(3фторфенил)бензамида. МС, найдено для С2!Н22ЕЯ7О2 в виде (М+Н)+, 424.
Пример 463. (8)-2-(2-Аминопропиламино)-4-(3-(бензо[й]тиазол-2-илкарбамоил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 453, с 3-амино-№(бензо[й]тиазол-2-ил)бензамидом взамен 3-амино-Я-(3фторфенил)бензамида. МС, найдено для С22Н22Я8О28 в виде (М+Н)+, 463.
Соединения № 140, 141, 144, 156, 163, 164, 166, 172, 173, 176, 177, 180, 191 194, 200, 201, 213, 215, 218, 221, 222, 228, 233, 237, 238, и 239 получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 453.
Пример 464. (8)-2-(2-Аминопропиламино)-4-(4-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
333.1
1.5 экв.
333
2) 01ЕА<Ззкв_), 90“С
ч. - в тем. ночц
ΝΗΒοσ
3) ТФУ/СН2С12 1:1
Это соединение получали образом, аналогичным синтезу 81 в примере 87. Однако взамен 4-(тиазол4-ильного) производного 81.1, использовали 4-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ильное) производное. Также, взамен трет-бутил (18,26)-2-аминоциклогексилкарбамата 81.2, использовали трет-бутиловый сложный эфир Я-((8)-2-амино-1-метилэтил)карбаминовой кислоты 333.2 [СА8 146552-71-8]. МС, найдено для С17Н2МО в виде (М+Н)+, 368.4. УФ: λ=242 нм.
- 171 019973
Пример 465. (8)-2-(2-Аминопропиламино)-4-(5-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Это соединение получали образом, аналогичным синтезу 333 в примере 464. Однако взамен 4метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ильного) производного 333.1, использовали 5-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2ильное) производное 334.1. МС, найдено для СуНг^О в виде (М+Н)+, 368.3. УФ: λ=246 нм.
Пример 466. (8)-2-(2-Аминопропиламино)-4-(3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по схеме 464 используя 335.3 в качестве исходного анилина. МС, найдено для С^Н^Р^НЮ в виде (М+Н)+, 422.3. УФ: λ=260 нм.
Пример 467. (К)-2-(1-Аминобутан-2-иламино)-4-(3-метилфенил)пиримидин-5-карбоксамид
НзО/ДиОгсан (31) 'Г^'ЫНг'
ΝΗ2 НС1
ЦагСОцз экв). СИС1. кг. 96 ч
О йнсьг
'“'ΝΗΒΜ ЙНСЫ
РФСН7, ЕЮАС 'Υ'ΝΗΒοο
346.1
346.2
346.4
Доступный для приобретения гидрохлорид (К)-(-)-2-бутанамида (346.1; 2.41 г, 17.4 ммоль) [СА8 103765-03-3] растворяли в смеси вода/диоксан (60 мл/20 мл), содержащей №2СО3 (5.53 г, 52.2 ммоль). К этому перемешиваемому раствору добавляли бензилхлорформиат (2.81 мл, 20.9 ммоль) [СА8 501-53-1]. Реакционную смесь перемешивали в течение 96 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (400 мл) и водой (100 мл). Слои разделяли и органику далее промывали с помощью воды (2х150 мл) и раствора соли (2х150 мл). ЕЮАс слой сушили (Мд8О4) и концентрировали. Получающееся белое твердое вещество растирали с 360 мл гексанов/50 мл СН2С12 в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали с помощью гексанов, и сушили с получением 346.2 (3.46 г).
К перемешиваемому раствору 346.2 (3.46 г, 14.7 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) по каплям до бавляли ВН3-Ме28 (3.45 мл, 36.6 ммоль). Получающийся раствор нагревали при 85°С под атмосферой аргона в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и медленно добавляли ледяную воду (100 мл). Получающийся раствор перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли К2СО3 (6.08 г, 44.1 ммоль) и далее Вос ангидрид (6.40 г, 29.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, и затем разбавляли ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью 5% К2СО3, 5% NаНСΟ3, водой, и раствором соли. Его затем сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением 346.3.
Сырой 346.3 растворяли в ~50 мл ЕЮАс и добавляли каталитическое количество 10% Рб/С. К этой суспензии в течение ночи при перемешивании дозировали баллонный водород. Смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением 346.4.
Промежуточное соединение 346.4 вводили в реакцию с 344.1 в соответствии с химией, описанной в примере 13. После снятия Вос-защиты, препаративная ВЭЖХ с обращенной фазой давала указанное в заголовке соединение. МС, найдено для С1бН22Н6О в виде (М+Н)+, 315.4. УФ: λ=238, 284 нм.
- 172 019973
Пример 468. (К)-2-(1-Аминобутан-2-иламино)-4-(з,5-диметилфенил)пиримидин-5-карбоксамид
Промежуточное соединение з46.4 вводили в реакцию с з45.1 в соответствии с химией, описанной в примере 1з. После снятия Вос-защиты, препаративная ВЭЖХ с обращенной фазой давала указанное в заголовке соединение. МС, найдено для С1-Н2.-Н6О в виде (М+Н)+, з29.5. УФ: λ=240, 290 нм. δ 1.05 (ΐ, зН), 1.70-1.80 (ш, 2Н), 2.з8 (ε, 6Н), з.15-з.з5 (т, 2Н), 4.16-4.2з (т, 1Н), 6.90 (ε, 1Н), 7.19-7.25 (т, 2Н), 8.50 (ε, 1Н).
Пример 469. (К)-2-( 1 -Аминобутан-2-иламино)-4-(з -(2Н- 1,2,з-триазол-2-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид
Промежуточное соединение з46.4 вводили в реакцию с з4з.5 в соответствии с химией, описанной в примере 424. После снятия Вос-защиты, препаративная ВЭЖХ с обращенной фазой давала указанное в заголовке соединение. МС, найдено для С7Н21Н9О в виде (М+Н)+, з68.4. УФ: λ=248 нм. δ 1.05 (ΐ, зН),
1.70-1.80 (т, 2Н), з.10-з.з5 (т, 2Н), 4.55-4.61 (т, 1Н), 7.з5 (ά, 1Н), 7.55 (ΐ, 1Н), 7.92 (ά, 1Н), 8.00 (ε, 2Н), 8.58 (ε, 1Н), 9.00 (ε, 1Н).
Пример 470. (К)-2-(1-Аминобутан-2-иламино)-4-(з-(пиримидин-2-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Промежуточное соединение з46.4 вводили в реакцию с з49.1 в соответствии с химией, описанной в примере 424. После снятия Вос-защиты, препаративная ВЭЖХ с обращенной фазой давала указанное в заголовке соединение. МС, найдено для С19Н22Н8О в виде (М+Н)+, з79.5. УФ: λ=248 нм. δ 1.05 (ΐ, зН),
1.70-1.80 (т, 2Н), з.10-з.з5 (т, 2Н), 4.48-4.55 (т, 1Н), 7.41 (ΐ, 1Н), 7.55-7.60 (т, 2Н), 8.25-8.з5 (т, 1Н), 8.55 (ε, 1Н), 8.89 (ά, 2Н), 9.00 (ε, 1Н).
Пример 471. 2-((К)-1 -Аминобутан-2-иламино)-4-(з -(1Н-пиразол-1 -ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
- 17з 019973
Промежуточное соединение 346.4 вводили в реакцию с 350.1 в соответствии с химией, описанной в примере 424. После снятия Вос-защиты, препаративная ВЭЖХ с обращенной фазой давала указанное в заголовке соединение. МС, найдено для С18Н72Х8О в виде (М+Н)+, 367.4. УФ: λ=246 нм. δ 1.05 (ΐ, 3Н),
1.70-1.80 (т, 2Н), 3.10-3.35 (т, 2Н), 4.48-4.55 (т, 1Н), 6.58 (Ьг к, 1Н), 7.30 (й, 1Н), 7.50-7.62 (т, 2Н), 7.80 (Ьг к, 1Н), 8.32 (Ьг к, 1Н), 8.55 (к, 1Н), 8.68 (Ьг к, 1Н).
Пример 472. (Я)-2-(1-Амино-3-циклопропилпропан-2-иламино)-4-(3-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Промежуточное соединение 354.5 вводили в реакцию с 343.5 в соответствии с химией, описанной в примере 424. После снятия СЬх-защиты, препаративная ВЭЖХ с обращенной фазой давала указанное в заголовке соединение. МС, найдено для С^Н^^О в виде (М+Н)+, 394.4. УФ: λ=250 нм.
Пример 473. (Я)-2-( 1 -Амино-3 -циклопропилэтиламино)-4-(3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали образом, аналогичным синтезу примера 424. МС, найдено для С^Н^^О в виде (М+Н)+, 380.4. УФ: λ=250 нм. δ 0.50-0.85 (т, 4Н), 1.15-1.25 (т, 1Н), 3.10-3.35 (т, 2Н), 3.90-4.00 (т, 1Н), 7.30-7.36 (т, 1Н), 7.60 (ΐ, 1Н), 7.93-8.00 (т, 1Н), 8.05 (к, 2Н), 8.56 (к, 1Н), 8.90 (Ьг к, 1Н).
Пример 474. 2-((1 -Аминоциклопропилметил)амино)-4-(3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали образом, аналогичным синтезу примера 424. МС, найдено для СпН^^О в виде (М+Н)+, 366.4. УФ: λ=248 нм.
Пример 475. 2-((1 -Аминоциклопропилметил)амино)-4-( 1 -метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали образом, аналогичным синтезу примера 424. МС, найдено для (‘>1I X О в виде (М+Н)+, 352.4. УФ: λ=217, 239, 331 нм.
Пример 476. 2-((1 -Аминоциклопропилметил)амино)-4-(3,5 -диметилфениламино)пиримидин-5 карбоксамид
- 174 019973
Указанное в заголовке соединение получали образом, аналогичным синтезу примера 424. МС, найдено для ΑγΗ^Ν^ в виде (М+Н)+, 327.4. УФ: λ=241, 290 нм.
Пример 478. 2-(1-Амино-4,4,4-трифторбутан-2-иламино)-4-(3-(2Η-1,2,3-триазол-2ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Промежуточное соединение 360.6 вводили в реакцию с 343.5 в соответствии с химией, описанной в примере 424. После снятия Вос-защиты, препаративная ВЭЖХ с обращенной фазой давала указанное в заголовке соединение. МС, найдено для С^Ц^КО в виде (М+Н)+, 422.4. УФ: λ=245 нм. 2.70-2.80 (т, 2Η), 4.25-4.35 (т, 1Η), 7.35-7.41 (т, 1Η), 7.49-7.55 (т, 1), 7.88-7.94 (т, 1Η), 7.98 (к, 2Н), 8.59 (к, 1Н), 8.86 (Ьг к, 1Η).
Пример 479. 2-((1-Метиламиноциклопропилметил)амино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин5-карбоксамид
Промежуточное соединение метилциклопропанамином в соответствии с Примером 408. Препаративная ВЭЖХ с обращенной фазой давала указанное в заголовке соединение. МС, найдено для С^Щ^О в виде (М+Н)+, 341.5. УФ: λ=240 реакцию с 1-(аминометил)-Ынм.
Пример 480. (8)-2-(2-Амино-3-циклопропилпропиламино)-4-(1-метил-Ш-индол-4иламино)пиримидин-5 -карбоксамид \
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для Сго^КО в виде (М+Н)+, 380.4. УФ: λ=219.8, 241.1, 330.3.
Пример 481. (8)-2-(2-Аминобутиламино)-4-( 1 -этил-Ш-индол-4-иламино)пиримидин-5-карбоксамид
- 175 019973
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С19,Н25№О в виде (М+Н)+, 368.4. УФ: λ=219.2, 240.4,
331.9.
Пример 482. (8)-2-(2-Амино-2-циклопропилэтиламино)-4-(1-метил-1Н-индол-4иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С19Н23Ы7О в виде (М+Н)+, 366.4. УФ: λ=220.2, 241.4,
330.6.
Пример карбоксамид
483.
(8)-2-(2-Аминобутиламино)-4-(1-метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5-
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С18Н23№О в виде (М+Н)+, 354.4. УФ: λ=219.2, 240.4, 333.1.
Пример 484. (Н)-2-(2-Амино-3-этоксипропиламино)-4-(1-этил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С20Н2-№О в виде (М+Н)+, 398.4. УФ: λ=219.3, 239.4,
326.7.
Пример 485. (Я)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С17Н21^О2 в виде (М+Н)+, 356.4. УФ: λ=216.7, 238.7, 327.2.
Пример 486. (Я)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(1-метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин- 176 019973
5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С18Н23№О2 в виде (М+Н)+, 370.4. УФ: λ=219.2, 239.3,
331.9.
Пример 487. (К)-2-(2-Амино-3-метилбутиламино)-4-(1-метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С19Н25К7О в виде (М+Н)+, 368.4. УФ: λ=220.4, 325.9.
Пример 488. 2-((2К,3К)-2-Амино-3-метоксилбутиламино)-4-(1-этил-1Н-индол-4иламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С20Н27Ы7О2 в виде (М+Н)+, 398.4. УФ: λ=220.4, 239.9,
331.6.
Пример 489. (К)-2-(2-Амино-3-этоксипропиламино)-4-(1-метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5карбоксамид х
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С19,Н2;3№О2 в виде (М+Н)+, 384.3. УФ: λ=219.2, 239.3,
331.9.
Пример 490. карбоксамид (К)-2-(2-Амино-3-этоксипропиламино)-4-(1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5-
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С18Н23№О2 в виде (М+Н)+, 370.3. УФ: λ=215.7, 238.1,
327.1.
Пример 491. (К)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(2-метил-2Н-индол-4-иламино)пиримидин- 177 019973
5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С17Н22И8О2 в виде (М+Н)+, 371.3. УФ: λ=214.9, 241.7,
324.1.
Пример 492. (В-2-(2-Амино-4-метоксипропиламино)-4-(1-метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин5-карбоксамид \
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С19.Н25Х-О2 в виде (М+Н)+, 384.3. УФ: λ=219.2, 240.4,
331.9.
Пример 493. (В)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индол-8иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С20Н25Ы7О2 в виде (М+Н)+, 396.4. УФ: λ=203.9, 244.0, 303.3.
Пример 494. (В)-2-(2-Амино-3-этоксипропиламино)-4-(2-метил-2Н-индол-4-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С18Н24Ы8О2 в виде (М+Н)+, 385.4. УФ: λ=208.6, 240.4,
283.1, 324.7.
Пример 495. (В)-2-(2-Амино-3-этоксипропиламино)-4-(2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индол-8иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и проде- 178 019973 монстрированная в примере 596. МС, найдено для С21Н2-№О2 в виде (М+Н)+, 410.4. УФ: λ=221.6, 336.7. Пример 496. (8)-2-(2-Амино-4-метоксипропиламино)-4-(2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индол-8иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С21Н2-№О2 в виде (М+Н)+, 410.4. УФ: λ=222.8, 336.7.
Пример 497. 2-((2Н,3Н)-2-Амино-3-метоксилбутиламино)-4-(2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индол-
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С21Н2-№О2 в виде (М+Н)+, 410.4. УФ: λ=221.6, 335.5.
Пример 498. (8)-2-(2-Амино-3,3-диметилбутиламино)-4-( 1 -метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин5-карбоксамид \
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С20Н27Я7О в виде (М+Н)+, 382.4. УФ: λ=219.2, 239.3,
327.1.
Пример 499. (Н)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(6-карбомоилнафталин-2-иламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С20Н23Я7О3 в виде (М+Н)+, 410.2. УФ: λ=224.9, 316.2.
Пример 500. (Н)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(1,2-диметил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С19,Н25№О2 в виде (М+Н)+, 384.4. УФ: λ=223.9.
- 179 019973
Пример 501.
иламино)пиримидин-5-карбоксамид
2-((2К,3К)-2-Амино-3-метоксибутиламино)-4-(2-метил-2Н-индазол-4-
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С18Н2®8О2 в виде (М+Н)+, 385.3. УФ: λ=203.9, 241.6.
Пример 502. (К)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(2-метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С18Н23У-О2 в виде (М+Н)+, 370.4. УФ: λ=220.4, 333.1.
Пример 503. (8)-2-(2-Амино-4-метоксибутиламино)-4-(2-метил-2Н-индазол-4-иламино)пиримидин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С18Н2.1Ы8О2 в виде (М+Н)+, 385.4. УФ: λ=209.8, 240.4, 283.1, 325.9.
Пример 504. (8)-2-(2-Амино-3-циклопропилпропиламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С18Н24У6О в виде (М+Н)+, 341.4. УФ: λ=241.7, 285.9.
Пример 505. 2-((2К,3К)-2-Амино-3-метоксибутиламино)-4-(1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С18Н23У-О2 в виде (М+Н)+, 370.4. УФ: λ=216.7, 238.1,
324.8.
- 180 019973
Пример 506. карбоксамид (К)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(нафталин-2-иламино)пиримидин-5-
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С19Н22Ы6О2 в виде (М+Н)+, 367.2. УФ: λ=213.3, 239.3,
305.6.
Пример 507. (К)-2-(2-Амино-3-этоксипропиламино)-4-(2-метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5 карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С!9Н25^О2 в виде (М+Н)+, 384.4. УФ: λ=220.4, 240.4.
Пример 508. (К)-2-(2-Амино-3-феноксипропиламино)-4-(1-метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С23Н25^О2 в виде (М+Н)+, 432.4. УФ: λ=218.6, 242.3.
Пример 509. (8)-2-(2-Амино-4-метилпентиламино)-4-(1-метил-1Н-индол-4-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С20Н27^О в виде (М+Н)+, 382.4. УФ: λ=219.8, 241.7.
Пример 510. (К)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С17Н24Ы6О2 в виде (М+Н)+, 345.4. УФ: λ=240.3, 290.0.
- 181 019973
Пример 511. 2-((2Я,3Я)-2-Амино-3-метоксибутиламино)-4-(1-метил-1Н-индол-4иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С19Н25М7О2 в виде (М+Н)+,384.4. УФ: λ=218.0.
Пример 512. (К)-2-(2-Амино-3-феноксипропиламино)-4-(2-метил-2Н-индазол-4-иламино)пиримидин-5 -карбоксамид /
Ν-Ν
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С22Н25М8О2 в виде (М+Н)+, 433.4. УФ: λ=211.3, 242.3, 330.9.
Пример 513. карбоксамид (Я)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(бифенил-3-иламино)пиримидин-5-
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С21Н24М-,О2 в виде (М+Н)+, 393.4. УФ: λ=202.8, 246.3.
Пример 514. (Я)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(6-метоксинафталин-2иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С20Н24И6О3 в виде (М+Н)+, 397.0. УФ: λ=221.6, 315.2.
Пример 515. (Я)-2-(2-Амино-3-феноксипропиламино)-4-(бифенил-3-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С26Н26Ы6О2 в виде (М+Н)+, 455.4. УФ: λ=203.4, 246.6.
- 182 019973
Пример 516. (К)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(6-(метилкарбамоилнафталин-2иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С21Н25Ы7О3 в виде (М+Н)+, 424.4. УФ: λ=222.8, 316.4.
Пример 517. (К)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(1-метил-1Н-индазол-4-иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С17Н22Ы8О2 в виде (М+Н)+, 371.5. УФ: λ=208.8, 241.7,
316.7.
Пример 518. (8)-2-(2-Аминобутиламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С17Н24И6О в виде (М+Н)+, 329.5. УФ: λ=240.5, 288.4.
Пример 519. (8)-2-(2-Аминобутиламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С16Н22Ы6О в виде (М+Н)+, 315.4. УФ: λ=241.1, 286.5.
Пример 520. (К)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(1Н-индазол-4-иламино)пиримидин-5карбоксамид ην-Ν
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С16Н20Ы8О2 в виде (М+Н)+, 357.3. УФ: λ=206.3, 240.4,
311.6.
- 183 019973
Пример 521. (К)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(3,5-диметоксифениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для СпН^^О,! в виде (М+Н)+, 377.3. УФ: λ=203.8, 235.5, 290.0.
Пример 522. (К)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(6-(морфолин-4-карбонил)нафталин-2-
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С24Η2дN7Ο4 в виде (М+Н)+, 480.4. УФ: λ=218.0, 311.6.
Пример 523. 2-Амино-3-(5-карбамоил)-4-(м-толиламино)пиримидин-2-иламино)пропановая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С^Н^^ в виде (М+Н)+, 331.1. УФ: λ=239.3, 289.0.
Пример 524. (8)-2-(2-Амино-3-циклопропилпропиламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С^Н^^О в виде (М+Н)+, 355.5. УФ: λ=241.1, 287.7.
Пример 525. (8)-2-(2-Амино-3-метилбутиламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С^Н^^О в виде (М+Н)+, 329.4. УФ: λ=241.7, 285.9.
- 184 019973
Пример 526. карбоксамид (Я)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(нафталин-1-иламино)пиримидин-5-
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С19Н22Ы6О2 в виде (М+Н)+, 367.4. УФ: λ=219.2, 282.8.
Пример 527. (8)-2-(2-Амино-2-циклопропилэтиламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С17Н22Ы6О в виде (М+Н)+, 327.4. УФ: λ=241.7, 286.5.
Пример 528. (Я)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(6-(диметилкарбамоил)нафталин-2иламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С22Н27Ы7О3 в виде (М+Н)+, 438.2. УФ: λ=216.9, 309.2.
Пример 529. 2-((2Я,3Я)-2-Амино-3-метоксибутиламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С17Н24Ы6О2 в виде (М+Н)+, 345.4. УФ: λ=240.4, 284.2.
Пример 530. (8)-2-(2-Амино-2-циклопропилэтиламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С18Н24Ы6О в виде (М+Н)+, 341.4. УФ: λ=241.4, 287.7.
- 185 019973
Пример 5з1. (К)-2-(2-Амино-з-метоксипропиламино)-4-(з-(пиридин-з-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С20Н2зН7О2 в виде (М+Н)+, з94.4. УФ: λ=242.8.
Пример 5з2. (К)-2-(2-Амино-з-метоксипропиламино)-4-(з-(тиазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С18Н21Н7О28 в виде (М+Н)+, 400.2. УФ: λ=240.4, 290.2.
Пример 5зз. (8)-2-(2-Амино-з-циклопропилпропиламино)-4-(з-(2Н-1,2,з-триазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С^Н^НдО в виде (М+Н)+, з94.4. УФ: λ=204.6, 251.5.
Пример 5з4. (К)-2-(2-Амино-з-метоксипропиламино)-4-(з,4-диметилфениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С17Н24Н6О2 в виде (М+Н)+, з45.5. УФ: λ=239.3, 291.4.
Пример 5з5. (К)-2-(2-Амино-з -метоксипропиламино)-4-(з -(изоксазол-з -ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С18Н21Н7Оз в виде (М+Н)+, з84.з. УФ: λ=2423, 285.4.
- 186 019973
Пример 536. (8)-3-Амино-4-(5-карбамоил)-4-(м-толиламино)пиримидин-2-иламино)бутановая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С16Н20Ы6О3 в виде (М+Н)+, 345.1. УФ: λ=239.3, 285.4.
Пример 537. (В)-2-(2-Амино-3-этоксипропиламино)-4-(1Н-индазол-4-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С17Н22И8О2 в виде (М+Н)+, 371.3. УФ: λ=202.8, 238.1, 308.0.
Пример 538. (В)-2-(2-Амино-3-этоксипропиламино)-4-(1-метил-1Н-индазол-4-иламино)пиримидин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С18Н24Ы8О2 в виде (М+Н)+, 385.3. УФ: λ=208.6, 240.4, 319.9.
Пример 539. (В)-2-(2-Аминобутиламино)-4-(3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С17Н21К9О в виде (М+Н)+, 368.4. УФ: λ=203.9, 249.9.
Пример 540. (8)-2-(2-Амино-4-метоксибутиламино)-4-(бифенил-3-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С22Н26Ы6О2 в виде (М+Н)+, 407.4. УФ: λ=202.1, 246.0.
- 187 019973
Пример 541. (8)-2-(2-Амино-3,3-диметилбутиламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С^АдАО в виде (М+Н)+, 343.4. УФ: λ=240.5.
Пример 542. (Я)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(бензо[4]тиазол-6-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для СпА^ОгЗ в виде (М+Н)+, 374.4. УФ: λ=238.7, 295.1.
Пример 543. (Я)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(4-хлор-3-метилфениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для Α6Η21Ν(Α в виде (М+Н)+, 365.2, 367.1 (С1 модель). УФ: λ=215.7, 240.4, 289.0.
Пример 544. (Я)-2-(2-Амино-3-этоксипропиламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С^АтКА в виде (М+Н)+, 345.6. УФ: λ=238.1, 284.2.
Пример 545. (Я)-2-(2-Амино-3-изопропоксипропиламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С18А6КА в виде (М+Н)+, 359.8. УФ: λ=241.6, 286.6.
Пример 546. (8)-2-(2-Амино-3-метилбутиламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-5карбоксамид
- 188 019973
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С17Н24^О в виде (М+Н)+, 343.5. УФ: λ=239.9, 284.7.
Пример 547. 2-((2Я,3Я)-2-Амино-3-метоксибутиламино)-4-(1Н-индазол-4-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С17Н22Ы8О2 в виде (М+Н)+, 371.4. УФ: λ=238.1, 299.7.
Пример 548. (Я)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(3-метоксифенил)пиримидин-5карбоксамид ''о
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С16Н22Ы6О3 в виде (М+Н)+, 347.2. УФ: λ=239.7.
Пример 549. (Я)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(3-этилфенил)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С17Н24Ы6О2 в виде (М+Н)+, 345.2. УФ: λ=239.3, 286.6.
Пример 550. (8)-2-(2-Амино-4-(фторфенил)пропиламино)-4-(1-метил-1Н-индол-4иламино)пиримидин-5 -карбоксамид \
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С23Н24Б№О в виде (М+Н)+, 434.5. УФ: λ=215.5, 241.7, 330.9.
Пример 551. (Я)-2-(2-Амино-3 -метоксипропиламино)-4-(3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С17Н21№О2 в виде (М+Н)+, 384.3. УФ: λ=249.9.
- 189 019973
Пример 552. (В)-2-(2-Амино-3 -метоксипропиламино)-4-(3 -(1Н-пиразол-1 -ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С18Н22Ы8О2 в виде (М+Н)+, 383.3. УФ: λ=247.2.
Пример 553. (В)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(3-(пиримидин-5-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С19Н22К8О2 в виде (М+Н)+, 395.3. УФ: λ=243.6.
Пример 554. (В)-2-(2-Амино-3-гидроксипропиламино)-4-(м-толил)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С15Н20№-,О2 в виде (М+Н)+, 317.2. УФ: λ=238.1, 286.6.
Пример 555. (В)-4-(1-Метил-1Н-индол-4-иламино)-2-(пиперидин-3-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С19Н23№О в виде (М+Н)+, 366.4. УФ: λ=218.0, 241.6,
335.5.
Пример 556. (В)-2-(2-Амино-3-гидрокси-3-метилбутиламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С17Н24Ы6О2 в виде (М+Н)+, 345.2. УФ: λ=239.3.
- 190 019973
Пример 557. (8)-2-(2-Амино-4-метоксибутиламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С17Н24Ы6О2 в виде (М+Н)+, 345.4. УФ: λ=240.5, 286.5.
Пример 558. 4-(1-Метил-1Н-индол-4-иламино)-2-(2-(метиламино)этиламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С17Н2!№О в виде (М+Н)+, 340.4. УФ: λ=220.4, 239.3.
Пример 559. 2-((2К,38)-2-Амино-3-метоксибутиламино)-4-(м-толил)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С17Н24И6О2 в виде (М+Н)+, 345.2. УФ: λ=239.3, 285.4.
Пример 560. 2-((2К,38)-2-Амино-3-метоксибутиламино)-4-(3-метоксифенил)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С17Н24Ы6О3 в виде (М+Н)+, 361.2. УФ: λ=239.3.
Пример 561. (К)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(3-(1Н-имидазол-1-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С18Н22Ы8О2 в виде (М+Н)+, 383.5. УФ: λ=238.1, 281.9.
Пример 562. (К)-2-( 1 -Амино-4-метил-1 -тиоксопентан-2-иламино)-4-( 1 -метил-1Н-индол-4иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
- 191 019973
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 318. МС, найдено для С70Н75№О8 в виде (М+Н)+, 412.4. УФ: λ=250.3.
Пример 563. 2-((2Я,3Я)-2-Амино-3-метоксибутиламино)-4-(1-метил-1Н-индазол-4иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С18Н;4Х8О2 в виде (М+Н)+, 385.3. УФ: λ=208.6, 240.4,
311.6.
Пример 564. (Я)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(4-метокси-3-метилфениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С17Н24Н6О3 в виде (М+Н)+, 361.2. УФ: λ=238.1, 292.6.
Пример 565. (Я)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(бензо[й]тиазол-7-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для в виде (М+Н)+, 374.3. УФ: λ=232.6, 287.8.
Пример 566. (8)-2-(2-Амино-4-метилпентиламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С^Н^^О в виде (М+Н)+, 357.4. УФ: λ=239.3, 287.8.
Пример 567. (8)-2-(2-Амино-2-циклопропилэтиламино)-4-(3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С18Н;1№;О в виде (М+Н)+, 380.4. УФ: λ=204.6, 250.9.
- 192 019973
Пример 568. (Н)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(4-фтор-3-метилфениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С16Н21ЕЯ6О2 в виде (М+Н)+, 349.0. УФ: λ=211.0, 239.3.
Пример 569. (Н)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(3-трифторметилфениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С16Н19Е3Я6О2 в виде (М+Н)+, 385.2. УФ: λ=242.8.
Пример 570. Метил 2-амино-3-(5-карбамоил)-4-(м-толиламино)пиримидин-2-иламино)пропаноат
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С16Н20Я6О3 в виде (М+Н)+, 345.1. УФ: λ=238.1, 290.2.
Пример 580. (Н)-2-(2-Амино-3-феноксипропиламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С2!Н24Я6О2 в виде (М+Н)+, УФ: λ=213.3, 239.3.
Пример 581. (Н)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С16Н19Я7О28 в виде (М+Н)+, 374.3. УФ: λ=243.6, 292.1.
Пример 582. (8)-2-(2-Амино-4-метилпентиламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С18Н26Я6О в виде (М+Н)+, 343.4. УФ: λ=239.3, 285.4.
- 193 019973
Пример 583. (6)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(3,4-диметоксифениламино)пиримидин-5карбоксамид 'о
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С17Н24Я6О4 в виде (М+Н)+, 377.1. УФ: λ=235.7, 285.4.
Пример 584. (8)-2-(2-Амино-3-(тиазол-4-ил)пропиламино)-4-(м-толиламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С18Н21№О8 в виде (М+Н)+, 384.1. УФ: λ=240.4, 287.8.
Пример 585. (6)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(бензо[с][1,2,5]тиадиазол-4иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С15Н18Я8О28 в виде (М+Н)+, 375.2. УФ: λ=235.7, 315.2.
Пример 586. (6)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(4-(пиримидин-2-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С19Н22Я8О2 в виде (М+Н)+, 395.4. УФ: λ=230.1, 311.2.
Пример 587. (6)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(хиноксалин-5-иламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С1-Н20Ы8О2 в виде (М+Н)+, 369.2. УФ: λ=245.4.
Пример 588. (6)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(4-(диметиламино)-3-метилфенилиламино)пиримидин-5 -карбоксамид
- 194 019973
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С18Н2-У-О2 в виде (М+Н)+, 374.3.
Пример 589. (К)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(4-(2-метоксиэтокси)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С18Н26У6О.4 в виде (М+Н)+, 391.4. УФ: λ=202.8, 239.9, 282.2.
Пример 590. (К)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(3-метил-4-морфолинофенилиламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С20Н29У-О3 в виде (М+Н)+, 416.2. УФ: λ=238.1, 293.8.
Пример 591. (К)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6иламино)пиримидин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С)7Н22У6О4 в виде (М+Н)+, 375.3. УФ: λ=239.3, 292.7.
Пример 592. (8)-2-(2-Амино-3,3-диметилбутиламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С19Н28М-О в виде (М+Н)+, 357.4. УФ: λ=240.4.
Пример 593. (8)-2-(2-Амино-4-(фторфенил)пропиламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С22Н25ГУ6О в виде (М+Н)+, 409.4. УФ: λ=241.7, 288.4.
Пример 594. (К)-2-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(бензоЩизоксазол-5-иламино)пиримидин5-карбоксамид
- 195 019973
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С16Η19N7Οз в виде (М+Н)+, 358.3. УФ: λ=203.9, 235.7,
292.6.
Пример 595. (К)-2-(2-Амино-3-гидрокси-3-метилбутиламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 596. МС, найдено для С17Η24N6Ο2 в виде (М+Н)+, 359.2. УФ: λ=239.3.
Пример 596
νη2
243.5
ΒΙΟ Ν н3сох
ИаОСНз, Ме1 |
-------- ΒοοΗΝ^γ014
О
243.2
Л
ΒοοΗΝ'^Χχ'ΝΗ2
243.4
1, ΝΜΜ, изобутил хлорформиат
2. Ν3ΒΗ4
1) О1РЕА, АсСЫ
2) ТФУ
Л
ΒοοΗΝ^Π
243.3 ''о
νη2
Синтез 243.2. К суспензии ΝαΗ (6 г, 0.25 моль) в ТГФ (220 мл) при 0°С по каплям добавляли МеОН (18 мл), смесь затем перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды и получающийся раствор использовали далее. К раствору Ν-Бос Ь-серина 243.1 (6 г, 0.029 моль) в ТГФ (300 мл) добавляли 120 мл вышеупомянутого раствора и Ме1 (3 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч добавляли остающееся количество вышеупомянутого раствора и далее дополнительное количество Ме1 (6 мл) и смесь перемешивали в течение дополнительных 18 ч. Смесь затем концентрировали под вакуумом до удаления ТГФ, остаток растворяли в воде; водный раствор промывали с помощью простого эфира и подкисляли лимонной кислотой до рН 2. Подкисленный водный раствор экстрагировали ЕЮАс (3Х), ЕЮАс слои объединяли, промывали с помощью разбавленного Να2§2Ο3, раствора соли, сушили и концентрировали с получением смеси 243.2 и регенерированного 243.1. Остаток вносили в Н2О (100 мл) и продукт экстрагировали ДХМ (3Х). ДХМ слои объединяли, промывали с помощью раствора соли, сушили над Να2§Ο4 и концентрировали в вакууме с получением 243.2 в виде бледножелтого масла (3.2 г).
Синтез 243.3. К раствору 243.2 (3.2 г, 14.60 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -15°С добавляли Νметилморфолин (1.60 мл, 14.60 ммоль) и изобутилхлорформиат (1.91 мл, 14.60 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при -15°С к смеси медленно (выделение газа) добавляли раствор борогидрида натрия (1.66 г, 43.8 ммоль) в воде (7 мл). Смесь оставляли перемешиваться при -15°С в течение 10 мин и разбавляли ЕЮАс, органику промывали с помощью воды, насыщ. НаНСО3, раствора соли, сушили и концентрировали с получением сырого остатка, который очищали с помощью колонки (гекс/ЕЮАс=2:12:3) с получением 243.3 (2.1 г, 70%).
Синтез 243.4. К раствору 243.3 (2.1 г, 10.24 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (2.15 мл, 15.36 ммоль) и метансульфонилхлорид (1.19 мл, 15.36 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин смесь разбавляли ДХМ, органику промывали с помощью воды, насыщ. НаНСО3, раствора соли, сушили и концентрировали с получением сырого мезилат.
К раствору вышеупомянутого сырого мезилата в ДМФА (20 мл) добавляли ΝαΝ3 (1.95 г, 30.72 ммоль) и ТВАГ (37 мг, 0.124 ммоль). После нагревания при 75°С в течение 2 ч смесь разбавляли ЕЮАс, органику промывали с помощью воды, раствора соли, сушили и концентрировали с получением сырого азида (1.7 г).
К раствору вышеупомянутого сырого азида (1.7 г) в ЕЮАс (16 мл) добавляли Рй/С (400 мг) и емкость заполняли Н2 (1 атм). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 15 ч Рй/С отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением 243.4 (1.5 г).
Синтез 243. К твердому образцу 243.5 (0.76 г, 2.1 ммоль) в запаянной трубке добавляли раствор 243.4 (0.75 г, 3.68 ммоль) в АсСН (8.5 мл). После нагревания при 65°С в течение 5 ч смесь охлаждали и
- 196 019973 добавляли воду (40 мл). Осадки собирали с помощью фильтрования с получением продукта сочетания (0.85 г).
К суспензии вышеупомянутого продукта сочетания (0.85 г) в ДХМ (6 мл) добавляли ТФУ (2 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 15 мин смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Р (0.99 г) в виде ТФУ соли.
Пример 597
νη2
Н3со
НаОСНз Ме1 1
ВосНМ -у0Н
О
243.2
Л
243.4
243.4
1. ΝΜΜ, изобутил хлорформиат
Ν3ΒΗ4 ВосНМ
1)01РЕА,АсСЫ
2) ТФУ
ΝΗ2
Синтез 243.2. К суспензии ЫаН (6 г, 0.25 моль) в ТГФ (220 мл) при 0°С по каплям добавляли МеОН (18 мл), смесь затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и получающийся раствор использовали далее. К раствору Ν-Вос Ь-серина 243.1 (6 г, 0.029 моль) в ТГФ (300 мл) добавляли 120 мл вышеупомянутого раствора и Ме1 (3 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч добавляли остающееся количество вышеупомянутого раствора и далее дополнительное количество Ме1 (6 мл) и смесь перемешивали в течение дополнительных 18 ч. Смесь затем концентрировали под вакуумом до удаления ТГФ, остаток растворяли в воде; водный раствор промывали с помощью простого эфира и подкисляли лимонной кислотой до рН 2. Подкисленный водный раствор экстрагировали ЕЮАс (3Х), ЕЮАс слои объединяли, промывали с помощью разбавленной Иа282О3, раствором соли, сушили и концентрировали с получением смеси 243.2 и регенерированного 243.1. Остаток вносили в Н2О (100 мл) и продукт экстрагировали ДХМ (3Х). ДХМ слои объединяли, промывали с помощью раствора соли, сушили над Иа28О4 и концентрировали в вакууме с получением 243.2 в виде бледно-желтого масла (3.2 г).
Синтез 243.3. К раствору 243.2 (3.2 г, 14.60 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -15°С добавляли Νметилморфолин (1.60 мл, 14.60 ммоль) и изобутилхлорформиат (1.91 мл, 14.60 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при -15°С к смеси медленно (выделение газа) добавляли раствор борогидрида натрия (1.66 г, 43.8 ммоль) в воде (7 мл). Смесь оставляли перемешиваться при -15°С в течение 10 мин и разбавляли ЕЮАс, органику промывали с помощью воды, насыщ. ИаНСО3, раствора соли, сушили и концентрировали с получением сырого остатка, который очищали с помощью колонки (гекс/Е!ОАс=2:12:3) с получением 243.3 (2.1 г, 70%).
Синтез 243.4. К раствору 243.3 (2.1 г, 10.24 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (2.15 мл, 15.36 ммоль) и метансульфонилхлорид (1.19 мл, 15.36 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин смесь разбавляли ДХМ, органику промывали с помощью воды, насыщ. ИаНСО3, раствора соли, сушили и концентрировали с получением сырого мезилата.
К раствору вышеупомянутого сырого мезилата в ДМФА (20 мл) добавляли №ιΝ3 (1.95 г, 30.72 ммоль) и ТВА1 (37 мг, 0.124 ммоль). После нагревания при 75°С в течение 2 ч смесь разбавляли ЕЮАс, органику промывали с помощью воды, раствора соли, сушили и концентрировали с получением сырого азида (1.7 г).
К раствору вышеупомянутого сырого азида (1.7 г) в ЕЮАс (16 мл) добавляли Р4/С (400 мг) и емкость заполняли Н2 (1 атм). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 15 ч Р4/С отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением 243.4 (1.5 г).
Синтез 243. К твердому образцу 243.5 (0.76 г, 2.1 ммоль) в запаянной трубке добавляли раствор 243.4 (0.75 г, 3.68 ммоль) в АсСИ (8.5 мл). После нагревания при 65°С в течение 5 ч смесь охлаждали и добавляли воду (40 мл). Осадки собирали с помощью фильтрования с получением продукта сочетания (0.85 г).
К суспензии вышеупомянутого продукта сочетания (0.85 г) в ДХМ (6 мл) добавляли ТФУ (2 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 15 мин смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Р (0.99 г) в виде ТФУ соли.
- 197 019973
Пример 598. (8)-2-(2-Амино-2-циклопропилэтиламино)-4-(2-амино-3,3-диметилбутиламино)пиримидин-5 -карбоксамид
νη2
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С19Н25К9О в виде (М+Н)+, 396.4. УФ: λ=248.7.
Пример 599. 2-(1-Ацетилпиперидин-4-иламино)-4-(циклопропиламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же синтетическую схему, что и продемонстрированная в примере 218. МС, найдено для С15Н22Н6О2 в виде (М+Н)+, 319.4. УФ: λ=238.7.
Пример 600. (8)-2-(2-Аминопропиламино)-4-(циклобутиламино)пиримидин-5-карбоксамид
ΝΗΒοο
3.1 “зСу^омз____^Υ^νη2
ΝΗΒοο ΝΗΒοο ΝΗΒοο
3.2
3.4
Стадия 1. К перемешиваемому раствору спирта 3.1 (4.16 г, 24 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли диизопропилэтиламин (5.8 мл, 33 ммоль) и далее метансульфонилхлорид (2.23 мл, 29 ммоль), который добавляли по каплям. Спустя 30 мин реакционную смесь разбавляли 1 М НС1 и две фазы разделяли. Органический слой затем промывали с помощью карбоната натрия (насыщенный, водный) и сушили над сульфатом магния. Концентрирование приводило к целевому продукту 3.2 в виде светло-коричневого твердого вещества (5.07 г, 83%). !Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 6.93 (б, 1Н), 4.03 (б, 2Н), 3.72 (т, 1Н), 3.15 (8, 3Н), 1.37 (8, 9Н), 1.06 (б, 3Н).
Стадия 2. Мезилат 3.2 (2.0 г, 7.9 ммоль) растворяли в 20 мл ДМФА, обрабатывали азидом натрия (2.6 г, 39.5 ммоль) и нагревали до 80°С в течение ночи. На следующий день реакционную смесь охлаждали до КТ, распределяли между водой и этилацетатом и два слоя разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния. Концентрирование приводило к целевому азиду 3.3, который непосредственно использовали на следующей стадии. 1Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 6.91 (б, 1Н), 3.62 (т, 1Н), 3.20 (б, 2Н), 1.38 (8, 9Н), 1.01 (б, 3Н).
Стадия 3. Сырой азид из предыдущей стадии 3.3 разбавляли метанолом (20 мл), обрабатывали приблизительно 200 мг Рб/С (10 мас.%, влажный) и помещали в атмосферу водорода. Через 3 ч смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением количественного выхода целевого амина, который кристаллизовался при стоянии в белое воскообразное твердое вещество. 1Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 6.52 (б, 1Н), 3.38 (т, 1Н), 2.42 (т, 2Н), 1.36 (8, 9Н), 0.96 (б, 3Н).
Стадия 4. Бензотриазолиловый простой эфир 1.7, промежуточное соединение 3.4, диизопропилэтиламин и 5 мл 1,4-диоксана объединяли и нагревали до 120°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали, разбавляли водой и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения. МС, найдено для С12Н20Ы6О в виде (М+Н)+, 265.2.
Пример 601. 2-((1Я,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-бром-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид (ί^Ν
Вг· н ΝΗ·
- 198 019973
Схема
Соединение 601-1 (150 мг, 0.46 ммоль) растворяли в 15 мл ДМФА. К раствору добавляли Νбромсукцинимид (ΝΒ8, 122 мг, 0.69 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 12 мин. Все соединение 601-1 таким образом было превращено в соответствующий сульфоксид. К нему вновь добавляли Ν-бромсукцинимид (122 мг, 0.69 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. К ней добавляли ЭША (0.4 мл, 2.3 ммоль) и соединение 601-2 (200 мг, 0.92 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч с получением продуктов 601-3 и 601-4 в соотношении 4:1. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали с помощью раствора соли х3, сушили, концентрировали и подвергали колоночной флэшхроматографии с выделением соединения 601-3 и соединения 601-4.
Соединение 601-3 обрабатывали 1:1 ТФУ и ДХМ при КТ. Смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Ее концентрировали и подвергали ВЭЖХ с обращенной фазой с выделением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С19Н22Вг^О в виде (М+Н)+, 472.3, 474.3. λ=246, 294 нм.
Пример 602. 2-(( 1В,2 8)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3 - бром-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Соединение 602-1 (полученное в примере 601) обрабатывали 1:1 ТФУ и ДХМ при КТ. Смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Ее концентрировали и подвергали ВЭЖХ с обращенной фазой с выделением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С19Н22Вг^О в виде (М+Н)+, 472.3, 474.3. λ=253, 272 нм.
Пример 603. 2-(( 1 В,2 8)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-хлор-3-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид ν-ν
Схема
Соединение 603-1 (150 мг, 0.46 ммоль) растворяли в 15 мл ДМФА. К раствору добавляли Νхлорсукцинимид (ЛС8, 300 мг, 2.2 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 80 мин. К ней добавляли О1ЕА (0.4 мл, 2.3 ммоль) и соединение 603-2 (200 мг, 0.92 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч с получением продуктов 603-5 и 603-6 в соотношении 2.6:1. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали с помощью раствора соли х3, сушили, концентрировали и подвергали колоночной флэшхроматографии с выделением соединения 603-5 и соединения 603-6. Соединение 603-5 обрабатывали ТФУ при КТ. Смесь перемешивали в теение 30 мин при КТ. Ее концентрировали и подвергали ВЭЖХ с обращенной фазой с выделением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С19Н22С1Л9О в виде (М+Н)+, 428.3. λ=246, 291 нм.
- 199 019973
Пример 604. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-хлор-5-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид
Соединение 604-6 (полученное, как указано в примере 603), обрабатывали ТФУ при КТ. Смесь перемешивали в течение 30 мин при КТ. Ее концентрировали и подвергали ВЭЖХ с обращенной фазой с выделением указанного в заголовке соединения. МС, найдено для С19Н22СШ9О в виде (М+Н)+, 428.3. λ=252 нм.
Пример 605. (8)-4-(4-(1,2,3-Тиадиазол-4-ил)фениламино)-2-(2-аминопропиламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 424. УФ: λ=230, 306 нм. МС, найдено для С16Н18Ы8О8 в виде (М+Н)+, 371.3. ЯМР (СО3ОП): δ 9.23 (8, 1Н), 8.54 (8, 1Н), 8.15 (т, 2Н), 7.81 (т, 2Н), 3.70 (т, 2Н), 3.46 (т, 1Н), 1.32 (4, 1=6.8 Гц, 3Н) м.д.
Пример 606. (8)-2-(2-Аминопропиламино)-4-(4-(тиазол-4-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 424. УФ: λ=238, 311 нм. МС, найдено для С17Н19Ы7О8 в виде (М+Н)+, 370.3. ЯМР (СО3ОП): δ 9.05 (4, 1=2.0 Гц, 1Н), 8.51 (8, 1Н), 8.00 (4, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.89 (8, 1Н), 7.70 (4, 1=7.2 Гц, 2Н), 3.70 (т, 2Н), 3.47 (т, 1Н), 1.30 (4, 1=6.0 Гц, 3Н) м.д.
Пример 607. (8)-2-(2-Аминопропиламино)-4-(хиноксалин-6-иламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 424. УФ: λ=242, 273 нм. МС, найдено для С16Н18Ы8О в виде (М+Н)+, 339.3. ЯМР (СО3ОП): δ 8.85 (8, 1Н), 8.82 (8, 1Н), 8.86 (8, 1Н), 8.59 (8, 1Н), 8.10 (4, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.84 (4, 1=-8.4 Гц, 1Н), 3.75 (т, 2Н), 3.62 (т, 1Н), 1.38 (4, 1=6.0 Гц, 3Н) м.д.
Пример 608. (8)-2-(2-Аминопропиламино)-4-(бензо[4]тиазол-5-иламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 424. УФ: λ=246, 291 нм. МС, найдено для С15Н17К7О8 в виде (М+Н)+, 344.3. ЯМР (СО3ОП): δ 9.34 (8, 1Н), 8.72 (8, 1Н), 8.56 (8, 1Н), 8.11 (4, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.52(4, 1=8.8 Гц, 1Н), 3.78-3.54 (т, 3Н), 1.29 (4, 1=6.4 Гц, 3Н) м.д.
- 200 019973
Пример 609. (З)-2-(2-Аминопропиламино)-4-(бензоЩтиазол-6-иламино)пиримидин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же химию, что и продемонстрированная для примера 424. УФ: λ=241, 297 нм. МС, найдено для С^Н^^ОЗ в виде (М+Н)+, з44.з. ЯМР (СОзОО): δ 9.24 (ε, 1Н), 8.56 (ε, 1Н), 8.41 (ε, 1Н), 8.10 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.72(ά, 1=8.8 Гц, 1Н), з.71-з.44 (т, зН), 1.2з (ά, 1=6.4 Гц, зН) м.д.
Пример 610.
Этот пример иллюстрирует методы оценки соединения изобретения наряду с результатами, полученными в таких анализах. Активность ίη νίίΓΟ и ίη νίνο соединений изобретения на Зук человека можно определить с помощью различных методик, известных в уровне техники, таких как тест на их способность ингибировать активность Зук плазмы человека. Сильные афинности для ингибирования Зук человека, показанные соединениями изобретения, могут быть измерены в виде значения 1С50 (в нМ). 1С50 значение представляет собой концентрацию (в нМ) соединения, необходимую для обеспечения 50% ингибирования протеолитической активности Зук человека. Чем меньше значение 1С50, тем более активным (сильным) является соединение в отношении ингибирования Зук-активности.
Анализ ίη νίΐτο обнаружения и измерения ингибирующей активности по отношению к Зук проводят, как изложено ниже.
Ингибирование Зук-тирозин-фосфорилирующей активности.
Активность молекулы-кандидатов для ингибирования Зук-тирозин-фосфорилирующей активности оценивают с помощью измерения способности тестируемого соединения ингибировать Зукопосредованное фосфорилирование тирозина Зук-специфического субстрата.
Зук-тирозин-фосфорилирующую активность измеряют, используя технологию ЬАНСЕ™, разработанную Гегкт Е1тег ЬКе и Апа1уйса1 Зс^еηсеε (Бостон, Массачусетс). ЬАНСЕ™ относится к флуорометрическим с однородным временным разрешением приложениям с использованием технологий, таких как анализ с временным разрешением резонансного переноса энергии флуоресценции (ТК-РКЕТ) (см. в общих чертах методики в Гегкт Е1тег Арр11са11оп Nοΐе- Нох ΐο Оркпи/е а Ту^οε^ηе Κ^ηаεе Аεεау υείη§ Т1те Κοεο№ά Р1иο^еεсеηсе-Ваεеά ЬАНСЕ ^еΐесί^οη, \ν\ν\ν.ре^к^ηе1ше^.сοш/1^Геεс^еηсеε). Принцип анализа включает детектирование фосфорилированного субстрата, используя перенос энергии от фосфоспецифического меченного европием антитела к стрептавидин-аллофикоцианину в качестве акцептора. Чтобы протестировать способность молекулы-кандидатов ингибировать Зук-тирозин-фосфорилирующую активность, молекулы растворяют в з0% ДМСО и серийно разбавляют 1:з с конечным разбавлением, содержащим ДМСО при отсутствии молекулы-кандидата. Конечная концентрация ДМСО при анализе составляет з%. Киназные анализы выполняют в виде реакции, состоящей из двух стадий. Первая реакция является киназной реакцией и включает взаимодействие молекулы-кандидата, полноразмерного активного рекомбинантного Зук фермента (МйБроге, Калифорния) и биотин-меченого Зук-специфического субстрата биотин-^ΕΕ^ΥΕЗΡ-ОН. Вторая реакция включает завершение киназной реакции и одновременное добавление детектирующих реагентов - меченного европием антифосфотирозинового реагента (Еи^1024-ΡΥ100, Гегкт Е1тег, Бостон, Массачусетс) и стрептавидин-аллофикоцианинового детектирующего реагента (ЗА-ΛΡС, Ρ^οζуте, Калифорния). Киназную реакцию выполняют в черном υ-образном 96луночном микротитрационном планшете. Конечный реакционный объем составляет 50 мкл и содержит 1-нМ конечную концентрацию активного Зук фермента, 550 нМ Зук-субстрата и 100-мкМ АТФ, разбавленную в буфере, содержащем 50 мМ ТШ рН 7.5, 5 мМ МдС12 и 1 мМ ОТТ. Реакции позволяют протекать в течение 1 ч при комнатной температуре. Гасящий буфер содержит 100 мМ ТШ рН 7.5, з00 мМ НаС12, 20 мМ ЭДТК, 0.02% Вп)з5 и 0.5% ВЗА. Детектирующие реагенты добавляют к реакционной смеси при следующих разбавлениях - 1:500 для Εи-\VI024-ΡΥI00 и 1:250 для ЗА-ΛΡС. Киназную реакцию завершают путем добавления 50 мкл гасящего буфера, содержащего детектирующие реагенты. Детектированию позволяют протекать в течение 1 ч при комнатной температуре. Детектирование фосфорилированного субстрата при отсутствии и присутствии ингибиторов измеряют на приспособлении ТК-РКЕТ, Аηа1уεΐ НТ (Мо1еси1аг Ρτο^ε, Саннивейл, Калифорния), а условия измерений устанавливают, используя С^^ΐе^^οηΉοεΐ Ке1еаεе 2.0 ^ο^υΠτ Ρτο^ε, Саннивейл, Калифорния). Используемые установочные параметры являются следующими: возбуждение з60 нм, эмиссия 665-7.5 нм, светоделитель з50 нм 50/50, вспышка 100 импульсов, задержка 60 мкс, интегрирование 400 мкс, ζ-высота 2 мм. Ингибирование Зуктирозинкиназной активности вычисляют в виде максимального ответа, наблюдаемого в присутствии ингибитора, в сравнении с таковым при отсутствии ингибитора. Значения 1С50 выводили с помощью нелинейного регрессионного анализа. Внутриклеточную фосфопроточную цитометрию использовали с целью протестировать ингибирование соединением Зук-активности в незатронутых неходжкинской лимфомой
- 201 019973 линиях клеток Вато8 и §иПНЬ-6. 10х106 клеток в логарифмической фазе роста аликвотировали; 8уккиназу активируют путем инкубирования клеток в течение 10 мин 3 мг/мл антитела, специфического к В-клеточному рецептору. Непосредственно затем клетки фиксируют в 1% параформальдегиде в течение 5 мин при комнатной температуре, промывают в забуференном фосфатом физиологическом растворе и затем пермеабилизуют путем инкубирования в течение 2 ч в охлажденном льдом метаноле. Клетки опять промывают в забуференном фосфатом физиологическом растворе, затем инкубируют в течение 30 мин с антителом, специфическим для фосфорилированной Егк (Υ204) и ВЬИК (Υ84), которые являются индикаторами активности киназы 8ук, и фосфорилированной 8ук (Υ352), меры активности 8гс семейства киназ. Все использованные антитела поставляются от ВО Рйагтшдеи (Сан-Хосе, Калифорния). После инкубирования с антителами клетки опять промывают и подвергают проточной цитометрии. Репрезентативная детализация данных ингибирования соединениями передачи сигналов посредством В-клеточного рецептора показана в табл. 1 в виде диапазонов 1С50.
Также оценивали антипролиферативные действия соединений на неходжкинскую лимфому Влинии клеток §иПНЬ-4, §иПНЬ-6 и То1ебо. §иПНЬ-4 и §иПНЬ-6 для роста и выживания требует передачи сигналов посредством В-клеточного рецептора, в то время как линия клеток То1ебо (служащая здесь в качестве негативного контроля) - не требует. Клетки аликвотировали в каждую лунку 96-луночного планшета и инкубировали с возрастающими концентрациями соединения в течение 72 ч, после чего выживаемость и пролиферацию клеток определяли, используя МТТ анализ (СНеннсоп 1п!егпабоиа1, 1пс., Темекула, Калифорния), следуя протоколам, предоставляемым изготовителем. Данные детализируются в таблицах и на чертежах данного документа в виде 1С50 значений плюс или минус среднеквадратическое отклонение из 5 или 6 независимых экспериментов.
Индукцию апоптоза у линии клеток неходжкинской лимфомы В §ЦОНЬ-4, §иПНЬ-6 и То1ебо оценивали с помощью измерения маркера апоптоза каспазы-3. Клетки инкубировали с 1, 3 или 10 мкМ соединением в течение 24, 48 и 72 ч. В заключение каждого момента времени клетки обрабатывали согласно анализу проточной цитометрии, используя набор моноклонального кроличьего антитела против активной формы каспазы-3 и соответствующие протоколы (ВИ Рйагттдеи). Данные из двух независимых экспериментов, представляющие процентную долю всех клеток, подвергающихся апоптозу после инкубирования с соединениями в указанных условиях, представлены в табл. 7А и 7В.
8ук-активность, как показано, не только необходима для передачи сигналов посредством В-клетки, пролиферации и выживания, но также является решающей для клеточного активирования при перекрестном связывании В-клеточного рецептора. Активирование В-клетки вызывает повышенную экспрессию на поверхности клетки некоторых белков, вовлеченных в сигнальную систему клетки, презентацию антигена и адгезию. Среди них 0Ό80. СЭ86 и 0Ό69 измеряют обычно для определения статусов активирования В-клеток. Следовательно, первичные мышиные В-клетки, отделенные от селезенки, аликвотировали и инкубировали с возрастающими концентрациями соединения (0.05-2 мкМ) в присутствии козлиного антимышиного ΙβΌ (еВю8аеисе8, Гис., Сан-Диего, Калифорния) в течение 20 ч до перекрестного связывания В-клеточного рецептора. Затем клетки промывали и инкубировали в течение 30 мин на льду с антителами, специфическими для СИ80, 0Ό86 и 0Ό69 В-клеточных активированных маркеров. В-клетки идентифицировали из общей популяции путем окрашивания В-клеточным маркером СЭ45РО. Все антитела закупали в ВИ РНагпнпдеп. Табл. 8 представляет диапазон 1С50, в котором эти соединения ингибировали индуцированное В-клеточными рецепторами активирование мышиных первичных В-клеток.
В таблице ниже обеспечивается активность в 8ук- и/или .Так-анализах как изложено ниже: +++++=1С50<0.0010 мкМ;++++=0.0010 мкМ<1С50<0.010 мкМ, +++=0.010 мкМ<1С50 < 0.10 мкМ, ++=0.10 мкМ<1С50<1 мкМ, +=1С50>1 мкМ.
- 202 019973
Таблица 6а
Пример УФ мм МН+ Зук 1С50
1 240.297 452.6 453,2 ++
2 236.312 459.6 460.1 ++
3 239, 304 392.5 393.2 ++
4 231,311 410.5 411 2 +++
5 238,337 403.5 404.2 +++
6 239. 3 11 403.5 404.2 +++
7 241, 330 403.5 404.2 +++
8 243, 308 404.5 405.2 +++
9 239, 313 409.5 410.2 410.4 +++
10 233, 308 410.5 411.2 +++
11 240,311 403.5 404.2 +++
12 245 404.5 405.2 405.3 +++
13 240,312 403.5 - 404.2 +++
14 240,318 409.5 410.2 +++
15 243,332 409.5 410.2 +++
16 240, 302 392.5 393.2 393.3 393.4 +++
17 248 403.5 404.2 ++++
18 243,294 411.5 412.2 412.3 +++
19 242, 307 404.5 405.3 +++
20 244, 293 425.5 426.3 ++
21 239, 327 404.5 405.4 +++
22 235,319 404.5 405.4 +++
23 239,334 403.5 404.4 +++
24 242,300 393.5 394.4 +++
25 241, 300 406.5 407.4 +++
26 241,296 397.4 398.4 ++
27 246,292 392.5 393.2 393 5 +++
28 246,287 409.5 410.5 ++
29 239,309 429.5 430.4 +++
30 241,236 460.5 461.4 ++
31 247 392.5 393.4 ++++
32 410.5 411.3 411.5 ++
33 427.5 428.4 +++
34 410.5 411.3 +++
35 424.5 425.3 ++
36 201.6,240.4, 289.0 410.5 411.09 ++
37 202.8, 245.2 4095 410.2,411.2 ++++
38 240.4, 312.8 427.5 428.5,429.4 +++
39 206.3,242.8, 291.4 409.5 410.2,411.4 ++++
40 201.6.244.0, 277.1 409.5 410.5,411.6 ++++
41 242.8, 292,6 403.5 404.2,405.3 +++
42 244.0, 289.0 404.5 405.3,406.5 +++
43 246.3 404.5 405.2,406.2 +++
44 242.8 406.5 407.2,408.2 +++
45 247.5 433.5 434.3,435.3 +++
46 240.4, 306.8 433.5 434.3, 435.3 +++
47 240.4, 296.1 425.5 426.3,427.3 +++
48 418.5 419.5 (М+1) +++
49 438.6 439.6 (М+1) ++
50 393.5 МС: 394.2 (М + Н) +++
51 393.5 МС: 394.3 (Μ + Н) +++
52 394.4 МС: 395.28 (М+Н) ++
53 393.5 МС: 394.28 (Μ + Н) +++
56 408.5 МС: 409.28 (Μ + Н) +++
57 423.5 МС; 424.37 (М + Н) +++
58 408.5 МС: 409.32 (М + Н) +++
59 392.5 МС: 393.0 (М+Н) ++++
60 408.5 МС:410(М + Н) +++
6! 423.5 МС: 424.5 (Μ + Н) +++
- 203 019973
62 406.5 МС: 407.5 (Μ + Н) +++
63 409,5 МС: 410.5 (М + Н) +++
64 420.5 МС; 421.5 (М + Н) ++
65 424,5 МС: 425.4 (М+Н) ++++
66 394.4 МС; 395.5 (М+Н) ++++
67 408.5 МС: 409.5 (М+Н) +++
68 408.5 МС: 409.5 (М+Н) +++
69 408.5 МС: 409.5 (М+Н) +++
70 391.5 МС: 392.5 (Μ + Н) ++++
71 391.5 МС: 392.4 (Μ + Н) +++
72 406.5 МС: 407.5 (Μ + Н) +++
73 395.5 МС: 396.6 (Μ + Н) +++
74 411.5 МС: 412.5 (М+Н) +++
75 394.4 МС: 395.3 (Μ + Н) +++
76 394.4 МС: 395.2 (Μ + Н) ++++
78 394.4 МС: 395.2 (Μ + Н) +++
79 243, 302 478.5 479.4 ++
80 246,301 594.5 595.4 +
81 247 477.6 478.4 +
82 241 392.5 393.4 ++++
83 241,319 424.5 425.3 +++
84 246,293 406.5 407.3 ++
85 243,285 406.5 407.3 ++
86 244 393.5 394.3 +Ч-++
87 250 393.5 394 394 (М+Н) 394.3 394.8 (М+Н) Е8(+)МС Е8(+) МС [М+1]=394 ++++
88 242,300 423.5 424.3 +++
89 242, 301 422.5 423.3 +Ч-+
90 242,300 436.5 437.3 +++
91 249,301 489.6 490.3 +
92 247 411,4 412,3 4-++
93 259 418.5 419.4 +
94 252 418.5 419,4 ++
95 244,288 418.5 419.4 ++
96 245,296 433 5 434.4 ++ +
98 249 422.5 423,4 +++
101а 250 394.4 395.3 +++
1О1Ь 250 408.5 409.3 +++ +
102 246,304 407.5 408.3 +++
103 249 442.5 443.3 +++
104а 240, 295 442.5 443.4 + ++
104Ь 240, 295 442.5 443.4 + ++
105а 234, 303 443.5 444.4 ψΗ—1-
- 204 019973
105Ь 234,303 443.5 444.4 +++
106 240,292 442.5 443.3 +++
107 243,290 459.6 460.3 ++
108 245 486,6 487.5 ++
109 263 453.6 454.3 +++
НО 249 453.6 454.3 +++
111 240, 311 406.5 407.3 +++
113 239,314 406.5 407.3 ++++
114 239,310 393.5 394.3 +++
115 250 411.4 412.3 +++
116 244, 295 423.5 424.3 ++++
117 249 423.5 424.3 ++++
118 243,281 407.5 408.3 ++++
119 248 407.5 ММ=407.47, М+Н=408.8 ++++
120 249 404.5 405.3 405.4 +++
121 231,314 404.5 405,3 +++
122 249 406.5 407.3 ++++
123 247 406.5 407.3 +++
124 247 442.5 443.3 +++
125 245, 303 442.5 443.3 +++
127 241,298 383.5 384.1 384.2 +++
128 246, 295 367.4 368.1 +++
129 246, 295 397.5 398.1 +++
130 239, 309 365.4 366.2 ++++
132 241,283 377.5 378.1 378.2 (М+1) ++++
133 243,294 366.4 367.2 +++
134 246, 292 383.5 384.2 +++
135 250 366.4 367.1 +++
136 240,294 384.4 385.1 +++
137 242 378.4 379.2 +++
138 243 384.5 385.1 ++
139 391.5 392.2 (М+1) +++
140 377.5 378.34 +++
142 377.5 378.34 (М+1) ++
143 476.6 477.40 (М+1) +++
144 406.4 407.28 (М+1) ++
146 381.4 382.35 (М+1) +++
147 439.5 440.38 (М+1) ++
148 397.4 398.31 (М+1) +++
149 409.5 410.36 (М+1) +++
150 402.5 403.32 (М+1) +++
151 395.5 396.35 (М+1) ++++
152 393,5 394.14 (М+1) ++++
153 411.5 412,5 (М+1) +++
- 205 019973
154 397.4 398.5 (М+1) ++
155 407.5 408.6 (Μ+Ι) +++
156 468.6 469.4 +
157 377,5 378.2 (М+1) 378.5 (М+1) 378.6 (М+1) ++4-+
158 380,5 381.17 (М+1) ++++
159 380.5 381.17 (М+1) ++++
160 380.5 381.17 (М+1) +++
161 462.6 463.32 (М+1) +++
162 397.5 398.2 (М+1) +++
163 379.5 380.4 (М+1) +++
165 432.5 433.2 (М+1) ++++
166 4И.5 412.2 (М+1) ++
167 245 495.6 496.3 +++
168 249 499.6 500.3 +++
169 244 495.6 496 496.3 +++
170 246 499.6 500.3 +++
171 247 487.6 488 488.3 +++
172 246 487.6 488.3 +++
173 238, 309 487.6 488.3 +++
174 241,314 487.6 488.3 +++
175 246 408.5 409 409.4 +++
176 241,290 410.5 411.4 ++
177 239, 309 408.5 409.3 409.4 +++
178 243,296 410.5 411.3 ++
179 232, 306 466.6 467.3 ++
180 238, 290 418 5 419.3 ++
181 241,291 426.5 427.3 +++
183 244, 297 439,5 440,3 ++
185 243 8, 290-0 456.5 457,2 ++
186 400,4 401.2, рацемат ++
187 242,6, 290,0 456.5 457.2, рацемат ++
188 242,6, 290,0 400.4 401.2, рацемат +++
189 241.2, 292.1 330.4 331.4 ++
190 237.6, 313.1 329.4 330.3 ++
191 240.0, 303.2 392.5 393.4 +++
192 244.9,326.1 346.5 347.3 ++++
193 247.3, 325.6 346.5 347.3 +++
194 240.0,314.3 391.5 392.4 +++
195 244.0, 316.4 446.6 447.3, 448.4 +++
196 240.4, 304.5 447.5 448.1,449.2 ++
197 239.3, 308.7 402.5 403.4 +++
198 243.6, 286,5 393.5 394.4, 395.5 ++++
- 206 019973
199 245.2, 293.8 393.5 394.4, 395.4 ++
200 239.9 393.5 394.5 ++
202 243.6, 287.1 407.5 408.4 +++
203 241А 288.8 412.5 413.1,414.2 ++
204 240.5, 287.8 398.5 399.2, 400.2 +-++
205 238.1,292.6 370.5 371.2, 372.3 +++
206 236.9, 286.6 386,5 387.1, 388,2 +++
207 240.4, 292.6 418.5 419.3, 420.3 ++
209 376.5 377.1,378.5 +++
210 227.5,319.9 406.5 407.2, 408.5 ++++
211а 212Д244Д 306.8 3945 395.1, 396.3 ++++
211Ь 223.9,318.8 419.5 420.2, 421.4 ++++
212 219.2,235.7, 318.8 433.5 434.3,435.3 +++
213 218.0, 314.0 447.5 448.2,449.4 ++++
214 223.9, 293.8 410.9 411.2,413.1 ++
215 455.4 455.1,457.1 ++++
216 381.4 382.3 +++
217 220.4, 315.2 489.6 490.4, 491.4 ++++
218 219.2, 241.6, 336.7 379.5 380.4 ++++
219 395.5 396.3 ++++
219 216.7,239.9, 330.3 365.4 366.3, 367.4 +++++
220 210.6, 243.0, 329.1 380.5 381.5 ++++
221 238.1 381.4 382.4 ++
222 234.5, 298.5, 315.2 384.5 385.3 +++
223 203.4, 245.4 378.4 379.3 +++
224 205.1,242.8, 290.2 383.5 384.3 +++
225 202.8, 239.3 380,5 381.4 ++
226 220.4, 239.3, 336.7 379.5 380.4 ++++
227 241.6, 293.8 441.5 442.5 ++
228 222.8, 242.8 393.5 394.4 +++
229 222.8, 241.6 405.5 406.5 ++++
230 203.9, 236.9, 294.9 367.4 368,4 +++
231 220.2, 242.6 393.5 394.4 ++++
232 210,243 462.6 ММ=462.5; N4+1=463.3 +++
233 248 432.5 ММ=432.5, М+1=433.4 +++
234 245 492.6 ММ=492.6, М+1=493 4 ++
235 241 432,5 ММ=432.5, N4+1=433.3 +++
236 245,276 444.5 445 ММ=444.5, М+1 =445,3 ++++
237 244, 288 432.5 МММ32.5, М+1=433.3 +++
238 245 420.5 ММ=420.5;М+1= 421.3 ++++
- 207 019973
239 242 420.5 ΜΜ=420.5;Μ+Ι=421.3 +++
240 246 462.6 ММ=462.5; М+1 =463.3 +++
242 245 438.5 ММ=438.5; М+1=439.3 +++
243 244,288 462.6 463.3 +++
245 211,243 460.5 ММ-460.5, М+1=461.2 ++++
246 242,316 460.5 ММ-460.5; М+1=461.2 +++
247 216,238,303 473.6 ММ-473.6, М+1-474.4 +++
248 252 485.6 ММ=485 6; М+1=486.4 +++
249 247 485.6 ММ-485.6; М+1=486.4 +++
250 246 471.6 ММ-471.6; М+1-472.4 +++
251 248, 282 485,6 ММ=485 6; М+1-486.4 +++
252 245 485,6 ММ-485.6; М+1=486.4 +++
253 239,274,296 446.5 ММ-446,5; М+1=447.3 ++++
254 240,285 480.6 ММ-480.6, М+1 =481.4 +
255 246 480.6 ММ-480.6; Μ+1Μ81.4 ++-н-
256 250 480.6 ММ-480.6; М+1=481.4 +++
257 235, 308 480.6 481.4 +++
259 239, 313 480.6 481.4 +++
260 239, 302 453.6 454,4 ++
261 240, 301 453.6 454,4 ++
262 241,302 453.6 454.4 ++
264 212,236,322 416.5 417.4 +++
265 210,244,289 416.5 417.3 +++
266 238,296 429.5 430.3 +++
267 250 393.5 394.3 ++
268 250 393.5 394.3 +++
269 252 393.5 394.3 ++
270 252 393.5 394.3 +
272 252 393.5 394.3 +
273 251 379.4 380.3 +
274 259 461.5 ММ-461.4, М+1-462.2 +++
275 239, 296 407.5 ММ=407.47, М+1 = 408.4 +++
276 238,296 406.5 ММ= 406.48, М+1-407.5 ++
277 245,295 461.5 ММ=461.4, М+1 =462.4 +++
278 245, 295 461.5 ММ-461.4, М+1-462.4 ++
279 244 352.4 353.2 ++++
280 236,310 352.4 353.2 +++
281 242, 289 354.5 355.3 +++
282 240,290 368.5 369.3 +++
283 250 407.5 408 4 +++
284 391,4 392.4 -+++
285 242, 305 411.4 ММ=411.44, М+1=412.2 +++
292 376.5 377.1 377,1 (М+1) 377.3 (М+1) 3771., 378.2 ++++
- 208 019973
294 245.4 379.5 380.4 ++
295 249 379.4 380.4 ++
296 240,287 326.4 327.4 ++
297 217,239,290 340.4 341.4 +4-4-
298 249 395.4 396.3 +++
299 250 395.4 396.3 ++
300 246 394.4 395.3 +++
301 249 406.5 407.3 ++
302 240, 288 342.4 343.3 +++
303 240, 290 356.4 357.3 ++++
304 240, 283 358.4 359.3 +++
305 241,287 342.4 343.3 +4-
306 239,292 376.4 377.3 4-+
308 240,292 358.4 359.2 +++
310а 243,294 356.4 357.3 ++
зюь 243,290 356.4 357.3 +++
311 249 409.5 410.3 +++
312а 247,295 370.5 371.3 ++
312Ь 242, 289 370.5 371.3 ++
314 240 356.4 357.3 ++
315 246, 303 3824 383.1 +++
316 245, 302 340.3 341.1 ++
317 249,298 402.4 403.1 ++
318 241,283 393.5 394.1 394.2 (М+1) +++
319 243,303 399.5 399.1 +++
320 245 381.4 382.1 +++
321 247,301 382.4 383.2 +++
322 249, 285 420.5 421.1 +
323 250, 300 420.5 421.1 ++
324 243,296 468.6 469.2 ++
325 244, 297 382.4 383.2 +++
327 245,299 340.3 341.2 ++
328 245,296 413.5 414.2 ++
330 244,303 357.4 358.2 ++
331 249,292 357.4 358.2 ++
332 247,295 399.5 400.2 +++
333 250 340.3 341.1 ++
334 252 382.4 383.1 +++
335 224 339.4 340.1 ++
336 243,310 400.4 401.1 ++
337 243,312 358.4 359.1 ++
338 243 394.4 395.2 +++
339 242 352.4 353.2 4-+
340 241,308 408.5 409.2 ++
341 240, 314 425.5 426.2 +++
- 209 019973
342 233,311 426.5 427.2 +++
343 240 400.5 406,1 ++
344 244,314 419.5 420.2 ++
345 244,294 427.5 428.3 +++
346 240,310 445.5 446.3 ++
347 246 427.5 428.3 +4-
349 247,292 411.5 412.3 ++
350 241,314 419.5 420.3 ++
351 250 419.5 420.3 ++
352 243,284 395,5 МС: 396.4 (М + Н) +++
353 250 408.5 409.3 ++
354 367.4 МС: 368.17 (М+Н) ++
355 367.4 МС: 368,29 (М+Н) ++
356 450.5 451.35 (М+1) +++
357 251 409.5 410.3 ++
358 250 381,4 382,3 ++
359 251 367.4 368.3 ++
360 247 353.3 354.3 +
361 240,313 424.5 425.3 +++
362 244,298 426.5 427.3 ++
364 251,302 490.6 491.3
372 207.5, 244.0, 325.9 396.5 397.4 ++
374 388.4 Турбо распыление Массспектр [М+1]=388 ++
375 407.3 Турбо распыление МС [М+1 )=407 ++
376 372.4 Турбо распыление МС [М+11=373 ++
378 396.4 Турбо распыление МС [М+1]=397 ++
379 353,4 Турбо распыление МС [М+1]=354 ++
380 358.4 Турбо распыление МС [М=1]=359 ++
381 342.4 Турбо распыление МС [М+1]=343 ++
383 360.4 Турбо распыление [М+1]=361 ++
385 328.4 Турбо распыление МС [М+1 )=329 ++
386 314,3 Е8(+) МС [М+Н]=315 Турбо распыление МС [М+11=315 +4-
387 330.3 Турбо распыление МС [М+1]=331 ++
389 422.4 Турбо распыление Массспектр [М+1 ]=423 ++
390 392.4 Турбо распыление МС [М+1]=393 ++
391 430.4 Турбо распыление [М+1)=431 ++
392 441.3 Турбо распыление=442 ++
- 210 019973
393 344.4 Турбо распыление МС [М+1]-345 ++
394 344.4 Турбо распыление МС [М+1]=345 ++
396 330.3 Турбо распыление МС [М+1]=331 ++
397 395.2 Турбо распыление МС [М1-395 ++
398 346.3 Турбо распыление МС [М+11-347 ++
399 404.5 Турбо распыление МС [М+11=405 ++
400 424.9 Турбо распыление МС [М+1]-425 ++
401 408.4 Турбо распыление МС [М+1 >409 ++
402 404.5 Турбо распыление МС [М+11=405 ++
404 391.4 Турбо распыление МС [М+1 >392 ++
405 420.5 Турбо распыление МС [М+Ц=421 ++
406 406.4 Турбо распыление МС [М+11=407 +++
407 406.4 Турбо распыление МС [М+1 ]=407 ++
408 248,294 385.5 386.4
409 240,283 365.4 366.2 +++
410 243, 302 385.5 386.4 ++
411 246, 293 371.4 372.4 ++
412 216.9,244.0 395,5 396.3 +++
413 213.3,244.0, 333.1 396.5 397,4 +++
414 241.6,318.8 382.4 383.4,384.3 ++
416 240,292 300.4 301.3 +++
417 249 339.4 340.3 +++
418 251 353.4 354.3 ++
419 252 367,4 368.3 ++
420 249 367.4 368.3 ++
422 250 353.4 354.3 ++
423 254 394.4 395.3 +
424 250 353,4 354.3 +++
425 247 364.4 365.4 +++
426 243,289 300.4 301.4 +++
427 243,289 314.4 315.4 +++
428 250 353.4 354.3 +++
440 219.2, 239.3, 331.9 369.4 370,4 ++++
441 220.4, 325.9 367,5 368.4 ++++
442 220.4, 239.9, 331.6 397,5 398 4 ++++
443 219.2,239.3, 331.9 383.5 384.3 ++++
- 211 019973
444 215.7, 238.1, 327.1 369.4 370.3 ++++
445 214.9. 241.7, 324.1 370.4 371.3 ++++
447 203.9, 244.0, 303.3 395.5 396.4 ++4-+
448 208.6, 240.4, 283.1, 324.7 384.4 385.4 +4—Ь
449 221.6,336.7 409.5 410.4 +++
450 222.8, 336.7 409.5 410.4 +++
451 221.6,335.5 409.5 410.4 +++
452 219.2,239.3, 327.1 381.5 382.4,383.5 +++
454 439.9 Турбо распыление МС [М+1]=440 +++
455 396.4 Турбо распыление МС [М+1]=396 +++
456 405.5 Турбо распыление МС (М+1 ]=406 +++
457 359.4 Е8 (+) МС [М+1]=360 +++
458 426.5 Турбо распыление МС (М+11=427 +++
459 460.9 Турбо распыление МС [М+11-447 +++
460 435.5 Турбо распыление МС [М+Ц=436 ++
462 423.5 Турбо распыление МС (М+1 ]=424 ++
463 462.5 Турбо распыление МС [М+11-463 ++
465 246 367.4 ММ=367.4, М+1=368.3 +++
467 238,284 314.4 415.4 +++
468 240, 290 328.4 329.4 +++
469 248 367.4 368 4 ++++
470 248 378.4 379.4 +++
471 246 366.4 367.4 +++
473 250 379.4 380.4 +++
478 245 421.4 422.3 +++
479 240 340.4 341.5 +++
481 219.2,240.4, 331.9 367.5 368.4 ++++
482 220.2, 241.4, 330.6 365.4 366.4 ++++
483 219.2, 240.4, 333.1 353.4 354.4 ++++
484 219.3, 239.4. 326.7 397.5 398.4 ++++
485 216.7, 238.7, 327.2 355.4 356.4 ++++
499 224.9,316.2 409.5 410.2,411.3 +++
500 223.9 383.5 384.4 +4—1-
501 203.9,241.6 384.4 385.3,386.4 +++
502 220.4, 333.1 369.4 370.4 +++
- 212 019973
503 209.8, 240.4, 283.1, 325.9 384.4 385.4 +++
507 220.4, 240.4 383.5 384.4 +++
508 218 6,242.3 431.5 432.4 +++
509 219.8,241.7 381.5 382.4 +++
510 240.3, 290.0 344.4 345.4, 346.5 +++
511 218 383.5 384.4 +++
512 211.3, 242.3, 330.9 432.5 433.4 +++
513 202.8,246.3 392.5 393.4 +++
514 221.6, 315.2 396.5 397.0,398.4 +++
515 203.4, 246.6 454.5 455.4 +++
516 222.8,316.4 423.5 424.4,425.1 +++
517 208.8,241.7, 316.7 370.4 371.5 +++
518 240.5, 288.4 328.4 329.5 +++
519 241.1,286.5 314.4 315.4 +++
520 206,3,240.4, 311.6 356.4 357.3 +++
521 203.8, 235.5, 290.0 376.4 377,30, 378.42 +++
522 218.0, 311.6 479.5 480.4 +++
523 239.3,289.0 330.3 331.1,332.1 +++
524 241.1,287.7 354.5 355.5 +++
525 241.7, 285.9 328.4 329.4 +++
526 219.2,282.8 366.4 367.1, 368.2 367.4 +++
527 241.7,286.5 326.4 327.4 +++
530 241.4,287.7 340.4 341.4 +++
531 242.8 393.5 394.4 +++
532 240.4, 290.2 399.5 400.2,401.5 +++
533 204.6, 251.5 393.5 394.4 +++
535 242.3,285.4 383.4 384.3 +++
536 239.3,285.4 344.4 345.1, 356.1 +++
537 202.8, 238.1, 308.0 370.4 371.3 +++
538 208.6, 240.4, 319.9 384.4 385.3 +++
539 203.9, 249.9 367.4 368,4 +++
540 202.1,246.0 406.5 407.4 +++
543 215.7, 240.4, 289.0 364.8 365.2, 367.1 +++
546 239.9, 284.7 342.4 343.5 +++
547 238.1,299.7 370.4 371.4 +++
548 239.7 346.4 347.23, 348.32 +++
549 239.3, 286.6 344.4 345.2, 346.3 ++
550 215.5,241.7, 330.9 433.5 434.5 ++
551 249.9 383.4 384.3, 385.3 ++
552 247.2 382.4 383.3 ++
- 213 019973
553 243.6 394.4 395.3, 396.4 ++
554 2384,286.6 316.4 317.25, 318.83 ++
556 239.3 344.4 345.2, 346.3 ++
557 240.5.286.5 344.4 345.4 ++
558 220.4, 239.3 339.4 340.4 ++
560 239.3 360,4 361.2, 362.2 ++
561 238.1, 281.9 382.4 383.5,384.5 ++
562 250.3 411.5 412.4 ++
563 208.6, 240.4, 311.6 384.4 385.3 +4
564 238,1,292.6 360,4 361.2, 3623 ++
565 232.6. 287.8 373.4 374.3 +++
566 239.3, 287.8 356.5 357.4 ++
567 204.6.250.9 379.4 380.4 ++
569 242.8 384.4 385.2, 386.4 ++
570 238.1,290.2 344.4 345.1,346.2 ++
581 243.6, 292.1 373.4 374.3 ++
582 239,3, 285.4 342.4 343.4 ++
583 235,7, 285.4 376.4 377.1, 378.2 ++
584 240.4,287.8 383.5 384.14, 385.06 ++
585 235.7, 315.2 374.4 375.2 ++
586 230.1,311.2 394.4 395.4, 396.3 ++
587 245.4 368.4 369.2, 370.1 ++
588 373,5 374.3, 375.3 ++
589 202.8, 239.9, 282.2 390.4 391.4 ++
590 238.1,293.8 415.5 416.2,417.4 ++
591 239.3, 292.7 374.4 375.3 ++
592 240.4 356.5 357.4 ++
593 241.7, 288.4 408.5 409.4 ++
594 203.9, 235.7, 292.6 357.4 358.3 ++
595 239.3 358.4 359.2, 360.4 ++
598 248.7 395.5 396.4 ++
Ингибирование СРУ1-опосредованной тромбоцитарной функции ίη νίΐτο.
Способность молекулы-кандидата ингибировать §ук-опосредованные тромбоцитарные функции тестируют путем измерения ингибирования СРУ1-специфического агониста конвульксин-индуцированной мобилизации кальция в тромбоцитах человека или их агрегации. Мобилизацию кальция оценивают у человека, промывая тромбоциты в 96-луночном микротитровальном формате. Агрегацию оценивают путем анализа в 96-луночном микротитровальном планшете (см. в целом методики в ίηηΐζοη. Н.М. и др. (1999) ТбтотЬ. Нетоз1., 81:111-117) или путем стандартной кюветной оптической агрегометрии, используя обогащенную тромбоцитами человека плазму (РНР).
Ингибирование конвульксин-опосредованной мобилизации кальция тромбоцитов ίη νίΐτο.
Ингибирование конвульксин-индуцированной мобилизации кальция у человека определяли в отмытых тромбоцитах с использованием набора реактивов ЕЫКР Са1сшт 3 (Мо1еси1аг Беу1сез, Саннивейл, Калифорния). Для получения отмытых тромбоцитов собирают венозную кровь человека у здоровых не получающих лекарственных средств добровольцев в ЛСБ (85 мМ цитрат натрия, 111 мМ глюкоза, 71.4 мМ лимонная кислота), содержащем РС12 (1.25 мл ЛСБ, содержащий конечную концентрацию 0.2 мкМ РС12; РС12 получен от §1дта, Сент-Луис, Миссури). Обогащенную тромбоцитами плазму (РНР) получают путем центрифугирования при 160Х д в течение 20 мин при комнатной температуре. Отмытые тромбоциты получают путем центрифугирования РНР в течение 10 мин при 730 д и ресуспендирования тромбоцитного осадка в СО8 (13 мМ цитрат натрия, 30 мМ глюкоза, 120 мМ ЫаС1; 2 мл СО8/10 мл первоначального объема крови). После инкубирования при 37°С в течение 15 мин тромбоциты собирают путем центрифугирования при 730 д в течение 10 мин и ресуспендируют при концентрации 3х108 тромбоцитов/мл в Нерез-Тугобе буфере (10 мМ Нерез, 138 мМ ЫаС1, 5.5 мМ глюкоза, 2.9 мМ КС1, 12 мМ ЫаНСО3, рН 7.4). Эту суспензию тромбоцитов выдерживают >45 мин при комнатной температуре перед использованием в анализах на мобилизацию кальция.
Для экспериментов в 96-луночном планшете по мобилизации кальция одинаковые объемы 3х108 отмытых тромбоцитов/мл инкубировали с одинаковыми объемами реактива Са1сшт-3 Аззау Неадеп1 А, ресуспендированном в 1Х сбалансированном солевом растворе Хенкса, рН 7.4, 20 мМ Нерез буфер. Общий реакционный объем 0.2 мл/лунку включает смесь 1.5х 108/мл отмытых тромбоцитов/Са1сшт-3 Аззау Неадеп1 А, 10 мкМ эптифибатид (МШеппшт РЬаттасеибса1з 1пс, Кембридж, Массачусетс), серийные разведения (1:3) тестируемых соединений в 0.75% ДМСО. Один только ДМСО добавляют к 1 лунке каждого из 8 наборов для возможности снятия показаний максимальной мобилизации кальция. Спустя 20 мин предварительного инкубирования при комнатной температуре 96-луночнй планшет-ридер загружают в Е1ех81абоп (Мо1еси1аг Бе\тсез, Саннивейл, Калиф.). Е1ех81а1юп условия эксперимента для измерения
- 214 019973 мобилизации кальция устанавливают, используя 8ОРТМах Рго. Используемые установочные параметры детально изложены ниже. Параметры флуоресценции-метод анализа: Йех-режим, возбуждение 485, 525 с отсечкой 515 нм; параметры РМТ чувствительности - 6, уровень пипетки 230 мкл, время считывания 2 мин и 40 с, интервалы между считыванием 2 с, температура -23-25°С. Спустя 18 с считывания фона мобилизацию кальция инициируют путем добавления конвульксина до конечной концентрации 125 нг/мл. Ингибирование мобилизации кальция вычисляли в виде максимального ответа, наблюдаемого в присутствии ингибитора, в сравнении с таковым при отсутствии ингибитора. 1С50 выводили с помощью нелинейного регрессионного анализа.
Ингибирование конвульксин-опосредованной агрегации тромбоцитов ίη νίίτο.
Для получения обогащенной тромбоцитами человека плазмы для анализа на агрегацию собирали венозную кровь человека у здоровых не получающих лекарственных средств добровольцев в 0.38% цитрат натрия (0.013 М, конечный рН 7.0). Обогащенную тромбоцитами плазму (РКР) получают путем центрифугирования цельной крови при 160 хд в течение 20 мин при комнатной температуре. РКР слой удаляют, переносят в новую пробирку и регулируют число тромбоцитов, если полезно, с получением концентрации тромбоцитов ~3х108 тромбоцитов/мл, используя обедненную тромбоцитами плазму (РРР). РРР получали путем центрифугирования остающегося образца крови (после удаления РКР) в течение 20 мин при 800хд. Этот препарат РКР можно впоследствии использовать для анализов агрегации либо в 96луночных планшетах или либо путем кюветной агрегометрии.
Ингибирование конвульксин-индуцированной агрегации определяют в 96-луночных плоскодонных титрационных микропланшетах, используя встряхивающее устройство для титрационных микропланшетов и планшет-ридер, подобно методике, описанной ΡϊαηΙαηΙοηί и др., Ат. ί. С1т. Ра11ток, 94, 613 (1990). Все стадии выполняли при комнатной температуре. Для агрегации в 96-луночном планшете используемая обогащенная тромбоцитами плазма (РКР), общий реакционный объем 0.2 мл/лунку включает 190 мкл РКР (~3х108 тромбоцитов/мл, см. выше) и 5 мкл или серийное разбавление тестируемых соединений в 30% ДМСО или буфер (для контрольных ячеек). Спустя 20 мин предварительного инкубирования при комнатной температуре к каждой лунке добавляют 5 мкл 320 нг/мл раствора агониста - конвульксина с получением конечной концентрации конвульксина 8 нг/мл. Планшеты встряхивают в течение 5 мин на встряхивающем устройстве для титрационных микропланшетов и 5 мин проводят считывание на ридере для микротитрационных планшетов (8οΓΐιη;·ιχ. Μο1еси1а^ ^еν^сек, МепЪ Рагк, Калифорния). Агрегацию вычисляют на основании уменьшения ОЭ при длине волны 650 нм при !=5 мин. 1С50 выводили с помощью нелинейного регрессионного анализа.
Ингибирование конвульксин-индуцированной агрегации также определяли в кюветных оптических агрегационных анализах, серийные разведения (1:2) тестируемых соединений получали в 30% ДМСО в 96-луночном планшете с У-образным дном (конечная концентрация ДМСО в кювете составляла 0.3%). Тестируемое соединение (5 мкл серийных разведений в ДМСО) предварительно икубировали с РКР в течение 20 мин перед инициированием реакций агрегации, которую осуществляли в ΟΊποηοΕ^ агрегометре путем добавления агониста (125-250 нг/мл конвульксина) к 495 мкл РКР при 37°С. Реакцию агрегации записывали в течение 4 мин и максимальную степень агрегации определяли с помощью различия в степени агрегации на базовой линии и на максимуме агрегации, который случается в течение 4минутного периода анализа. Ингибирование агрегации вычисляли в виде максимума агрегации, наблюдаемого в присутствии ингибитора, в сравнении с таковым при отсутствии ингибитора. Значения 1С50 выводили с помощью нелинейного регрессионного анализа.
Примеры соединений и их 8ук и значений РКР 1С50 даны в табл. 2-5.
Анализ тока кальция в клетках Катοк, индуцированный ВСК перекрестным связыванием.
Клетки Катοк (266.4С10, лимфома Беркитта, АТСС номер: СКЬ-1923) субкультивируют при концентрации 5х105 клеток/мл в свежей среде 3 или 4 дня перед экспериментами. Клетки собирают и повторно суспендируют в свежей среде при концентрации 8х106 клеток/мл перед внесением загрузочного красителя. Добавляют одинаковый объем Са1сшт 3 загрузочного красителя ^οΚ^Α Эе^/се) и суспензию клеток примешивают. Внесенные клетки распределяют в 96-луночные планшеты и инкубируют 30 мин. Затем к загруженным красителем клеткам добавляют соединения и инкубируют в течение новых 30 мин. Перед измерением флуоресценции на приборе Р1ех81а!юп центрифугированием при 1000 об/мин в течение 3 мин клетки осаждают. ВСК стимуляцию проводят путем добавления 5 мг/мл антитела (АГйшРиге Р(аЬ')2 фрагмент ослиного античеловеческого 1дМ, .^ск^п [ттштоКекеагс!! Ε·;ώοΓ;·ιοθΑ).
Анализ тока кальция в клетках 1игка!, индуцированный перекрестным связыванием ТСК.
Протокол подобен таковому исследованию В-клеточного кальциевого тока, как описано в предыдущем параграфе. Он отличается только тем, что Т-клетками (клон Е6-1, острый Т-клеточный лейкоз, АТСС номер: Т1Ь-152) и античеловеческим 0Ό3 (функциональной степени очистки античеловеческое 0Ό3, клон ОКТ3, еВюкаепсе, № 16-0037) заменяют В-клетки и античеловеческий 1дМ. Плотность клеток выдерживают такой же, но антитело используют в концентрации 100 нг/мл.
1Ь-2 секреция в клетках 1игка!, индуцированная перекрестным связыванием ТСК.
Культивирование клеток Лика! и методики инкубирования соединения являются такими же, как
- 215 019973 описанные в анализе тока кальция в клетках 1игка! в предыдущем параграфе. Антителом (анти 0Ό3, ОКТ3) покрывают свежие планшеты (без клеток) при плотности 100 нг/лунку. Клетки суспендируют при плотности 8х106 клеток/мл и инкубируют с соединениями в течение 30 мин в отдельном планшете. В конце инкубирования клетки переносят в покрытый антителом планшет и инкубируют в течение 16 ч. 100 мкл клеточной среды после инкубирования используют для 1Ь-2 измерения после инкубирования. Уровень 1Ь-2 определяют, используя 1Ь-2 ЕЫ8А набор (Ηιιιηαη 1Ь-2 ЕЬ18А кй II, ΒΌ Вюкаеисе, № 550611).
Пример 611. Мййроге Ирк1а!е КшакеРгой1ег™ скрининг.
Этот анализ направлен на измерение влияние соединения на каталитическую активность 1АК3. Очищенную 1АК3 (СепВапк АЕ513860) последовательность человека (остаток 781 - С конец цепи) получали из клеток насекомых. Каталитический гидролиз АТФ измеряют, используя способ радиометрического связывания на фильтре. Инкубирование киназы 33[Р]АТФ и субстрата вызывает вхождение 33[Р] в субстрат, который можно затем отделить от других компонентов реакции путем фильтрования. Анализы выполняли, используя 10 мкМ АТФ и при отсутствии или в присутствии 1, 0.3 или 0.1 мкМ соединения. Активность выражали в виде процента ингибирования относительно контроля.
Пример 612. Скрининг АтЬй Ктоте8саи.
Этот анализ является анализом на АТФ сайт-зависимое конкурентное связывание, в котором представляющие интерес человеческие киназы конденсируют с собственной меткой (Т7 бактериофаг). Количество связанной киназы с иммобилизованным, направленным на активный сайт лигандом измеряют в присутствии и отсутствие тестируемого соединения. В 1АК анализах АтЬй используют киназные домены и неполноразмерные первичные продукты трансляции. Используемый для 1АК1 связывания домен является псевдокиназным доменом, в то время как используемый для 1АК3 связывания является каталитическим доменом (Махеп XV. Кагатап, 8аппа Αγγ§ηγ4, Эап1е1 К. Тге1Ьег и др. А РиаиШайуе апа1ук1к о£ к1паке 1пй1Ьйо1г ке1есйуйу, №1иге Вю1есйпо1о§у, 2008, т. 26, № 1, с. 127-132).
Таблица 6Ь
Активность и специфичность ингибирования киназы (1С50 в нМ)
Соединение Бук Зак 1 Зак 2 Зак 3
Р142-76 Л 4 Отсутствие ингибирования при 500 нМ Отсутствие ингибирования при 500 нМ Отсутствие ингибирования при 500 нМ
ςνΥ·* νη2
Пример 87 (Αν NN ΝΖ > νη2 6 Отсутствие ингибирования при 300 нМ Отсутствие ингибирования при 300 нМ Отсутствие ингибирования при 300 нМ
Пример 596 ΑΧ 43 Отсутствие ингибирования при 300 нМ Отсутствие ингибирования при 300 нМ Отсутствие ингибирования при 300 нМ
η3·Λ'··+'νΗ ο
57 ΝΗ> ΝΗ, Η
Пример 605 1АК3/8ТАТ6 клеточный анализ.
Стимуляция Яаток В-клеток интерлейкином 4 (1Ь4) вызывает передачу сигналов через 1АК1/1АК3, что приводит к фосфорилированию 8ТАТ6 (синальные трансдукторы и активаторы транскрипции). Действие соединений на ингибирование 1АК3 и/или 1АК1 можно оценивать путем измерения количества фосфорилированного 8ТАТ6. Это осуществляется путем вестерн-блоттинга с использованием специфического фосфо-8ТАТ6 антитела.
Яаток В-клетки суспендировали в 10 мМ Арек-забуференной ЯРМ1 среде (2х107 клеток/мл). Клетки (90 мкл) инкубировали с 10 мкл 3.3 мкг/мл интерлейкина 4 (Я & Ό 8ук1етк 1пс, кат. № 204-1Й; конечная концентрация: 0.33 мкг/мл). Инкубирование осуществляли в течение 10 мин при температуре 37°С при отсутствии или в присутствии 2 мкл соединения, разбавленного в 30% ДМСО. Реакции завершали путем добавления одинакового объема 2х лизирующего буфера (100 мМ ^18^01 рН 8.0, 2% Тритон-Х100, 5 мМ ЭДТК, 250 мМ ЫаС1, 20% глицерин, 1.25 мМ РМ8Е, 5 мМ ортованадат натрия, 5 мМ βглицерофосфат, минимально полная ЭДТК смесь ингибиторов протеаз (81дта)).
- 216 019973
Образцы в течение 1 ч при комнатной температуре инкубировали с 1 мкл нуклеазы, бензоназы (N0уадеп, кат. № 71205-3) и затем добавляли 50 мкл 5х загрузочного буфера (330 мМ ТЯ18 рН 6.8, 9.5% 8Ό8, 34% глицерин, 0.01% бромфенол синий, 10% бета-меркаптоэтанол).
Клеточные лизаты (15 мкл) подвергали 8Э8-РАСЕ (№хех 4-12% ТЯ18-глициновые гели, 1пуйгодеп) при восстановительных условиях и далее переносили путем электроблоттинга на нитроцеллюлозные мембраны. Мембраны затем инкубировали в блокирующем буфере 2утеб (1пуйгодеп) в течение 1 ч при комнатной температуре (КТ), затем в течение ночи при 4°С с 1:500 антифосфотирозин-8ТАТ6 (Се11 8ίβпакпд ТесЬпо1оду, кат. № 9364) первичным антителом в блокирующем буфере 2утеб. После 5х10 мин промываний Тп8-забуференным раствором соли, 0.25% ΝΡ40 (ТВ8П) пятна инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре в присутствии 1:10,000 НЯР-конъюгированного ослиного антикроличьего вторичного антитела (Атегайат В108С1епсе8, кат. № NΑ934V) в блокирующем буфере 2утеб. После 4х10 мин промываний ТВ8N пятна визуализировали с помощью ЕСЬ (Р1егсе Ше81егп ЫдЫепшд, Регкш Е1тег кат. № ΝΕΕ101). Для того чтобы определить общее содержание β3, пятна отделяли, промывали 4хТВ8N и повторно зондировали 1:2000 С3А антитела в блокирующем буфере в течение ночи при 4°С. После 4х10 мин промываний ТВ8N пятна инкубировали с 1:10000 козлиного антимышиного вторичного антитела в блокирующем буфере, промывали 4 и большее количество раз ТВ8N и подвергали воздействию вестерн-осветляющего реагента. Уровни стимуляции над фоном и степень ингибирования соединением определяли с помощью денситометрии.
Пример 606. Анализ ингибирования 1АК-киназной активности на линии В-клеток Яато8, стимулированных 1Ь-4.
Эти примеры иллюстрируют ш уйго и ш у1уо методы оценки влияния на активности 1АК-киназы человека соединений изобретения - влияние можно определить с помощью различных методик, известных в уровне техники, таких как тест на способность соединений ингибировать активность 1АК-киназы плазмы человека. Сильные аффинности для ингибирования 1АК-киназы человека, показанные соединениями изобретения, могут быть измерены в виде 1С50 значения (в нМ). 1С50 значение представляет собой концентрацию (в нМ) соединения, необходимую для обеспечения 50% ингибирования активности 1АК-киназы человека. Чем меньшее значение 1С50, тем более активным (сильным) является соединение относительно ингибирования 1АК-киназной активности.
Анализ ш уйго для обнаружения и измерения ингибирующей активности по отношению к 1АКкиназе проводят, как изложено ниже.
Активность соединений на 1АК-киназы подтверждают в клеточных анализах, предназначенных для тестирования ингибирования 1АК. Кратко, ингибирование 1АК тестируют на Яато8 В-клетках человека, активированных цитокином интерлейкин-4 (1Ь-4). Через 20-24 ч после стимуляции клетки окрашивают для повышающей регуляции ΟΌ23 и анализируют с помощью РАС8. Стимуляция В-клеток 1Ь-4 вызывает активирование 1АК/8ТАТ пути через фосфорилирование 1АК-киназ 1АК1 и 1АК3, которые, в свою очередь, фосфорилируют и активируют факторы транскрипции 8ТАТ-5 и 8ТАТ-6. Низкоаффинный 1дЕ рецептор (ΟΌ23) повышающе регулируется посредством активированного 8ТАТ-5.
Для анализа Яато8 В-клетки человека (АТСС, кат. № СЯЙ-1596) культивируют в ЯРМ1 1640 среде (Се11дго, кат. № 10-040-СМ), содержащей 10% фетальную бычью сыворотку (ЖН, кат. № 12106-500М) в соответствии с протоколом размножения, входящем в комплект с клетками, и выдерживают при плотности приблизительно 3.5 х105 клеток/мл. За день перед анализом клетки разбавляют до 3.5х105 клеток/мл, чтобы гарантировать, что они находятся в логарифмической фазе роста. Клетки осаждают и суспендируют в среде ЯРМ1 1640 (Се11дго, Меб1аТес11, 1пс., Херндон, Вирджиния, кат. № 10-040-СМ), содержащей 5-10% термоинактивированную фетальную бычью сыворотку (РВ8) (ЖН Вю8с1епсе8, 1пс, Ленекса, Канзас, кат. № 12106-500М) в соответствии с АТСС протоколом размножения. Клетки выдерживают при плотности 3.5 х104-5 клеток/мл. За день перед экспериментом Яато8 В-клетки разбавляют до плотности 3.5 х105 клетки/мл, следя за тем, чтобы они находились в логарифмической фазе роста, и аликвоты распределяют в 96-луночные планшеты для тканевой культуры. Клетки инкубируют с тестируемыми соединениями (растворенными в ДМСО) или ДМСО (контроль) в течение 1 ч при 37°С и затем стимулируют 1Ь-4 (Реро!есй, кат. № 200-04) в течение 20-24 ч (конечная концентрация составляет 50 ед./мл).
Клетки осаждают и суспендируют в ЯРМ1 с 5% сывороткой. Используют 5х104 клеток на точку в 96-луночном планшете для культур ткани. Клетки предварительно инкубируют с соединением или ДМСО (8|д1па-А1бпс11, Сент-Луис, Миссури, кат. № Ό2650) наполнителем в качестве контроля в течение 1 ч при 37°С в инкубаторе. Клетки затем стимулируют при помощи 1Ь-4 (Рерго!есй 1пс., Роки Хилл, НьюДжерси, кат. № 200-04) с конечной концентрацией 50 ед./мл в течение 20-24 ч. Клетки затем осаждают центрифугированием, окрашивают анти-СО23-РЕ (ВО Рйагтшдеп, Сан-Диего, Калифорния, кат. № 555711) и анализируют с помощью РАС8. Детектирование осуществляют, используя проточный цитометр ВО Ь8Я I, поставляемый фирмой ВесЮп Оюкнъоп Вю8с1епсе8, Сан-Хосе, Калифорния.
Пролиферацию измеряют, используя люминесцентный анализ жизнеспособности клеток Се11ТйегС1о.ЯТМ. (Рготеда), который определяет число жизнеспособных клеток в культуре на основе количественного определения присутствующей АТФ в качестве индикатора метаболически активных клеток.
- 217 019973
Субстрат оттаивают и оставляют нагреться до комнатной температуры. После смешивания реагента Се11 Тйег-С1о и разбавителя вместе 100 мкл смеси добавляют к каждой лунке. Планшеты перемешивают на орбитальном встряхивателе в течение 2 мин для индуцирования лизиса и инкубируют при комнатной температуре в течение дополнительных 10 мин, позволяя уравновеситься сигналу. Детектирование осуществляют, используя мультиметочный счетчик \Уа11ас Ую1ог2 1420, поставляемый фирмой Регкш Е1тег, Шелтон, Коннектикут.
На второй день А549 клетки предварительно инкубируют в течение 1 ч с 2,4пиримидиндиаминовым тестируемым соединением или ДМСО (контроль) (81дта-А1бпсй, Сент-Луис, Миссури, кат. № Ό2650). Клетки затем стимулируют при помощи №Νγ (75 нг/мл) (Рерго!есй Шс., Роки Хилл, Нью-Джерси, кат. № 300-02) и оставляют инкубироваться в течение 24 ч. Конечный диапазон доз тестируемого соединения составляет 30 мкМ-14 нМ в 200 мкл Б12К среде, содержащей 5% БВ8, 0.3% ДМСО. На третий день удаляют клеточную среду и клетки промывают с помощью 200 мкл РВ8 (забуференный фосфатом физиологический раствор). Каждую лунку хорошо трипсинизируют для разъединения клеток, затем нейтрализуют путем добавления 200 мкл полной Б12К среды. Клетки пеллетируют и окрашивают АРС конъюгированным мышиным античеловеческим ТСАМ-1 (СИ54) (ВО Рйагттдеи, СанДиего, Калифорния, катал. №559771) антителом в течение 20 мин при 4°С. Клетки промывают с помощью охлажденного льдом БАС8 буфера (РВ8+2% БВ8) и поверхностную [САМ-1 экспрессию анализируют с помощью проточной цитометрии. Детектирование осуществляют, используя проточный цитометр ВЭ Ь8Я I, поставляемый фирмой ВО Вюкс1еисек из Сан-Хосе, Калифорния. Результаты стробируют относительно живого разброса значений и вычисляют среднее геометрическое (программное обеспечение ВесЮп-Оюкткоп Се110иек1, версия 3.3, Франклин Лэйкс, Нью-Джерси). Средние геометрические наносят на график против концентрации соединения для генерирования кривой доза-эффект.
Пример 607. Ингибирование 8ук-опосредованной сигнальной трансдукции посредством Вклеточного рецептора в линии клеток неходжкинской лимфомы.
Клетки перед стимуляцией передачи сигналов посредством В-клеточного рецептора путем инкубирования клеток с 3 мг/мл антимышиного антитела в течение 10 мин при 37°С предварительно обрабатывали в течение 1 ч средой без соединения или с соединением (0.02-2 мкМ). Ток Са2+ измеряли, используя Са1сшт 3 загрузочный краситель и Б1ех8!а!юи (Мо1еси1аг Пеуюе). Передачу сигналов посредством Вклеточного рецептора анализировали с помощью внутриклеточной фосфопроточной цитометрии, следующие протоколы предоставляются ВИ Рйагттдеи (Сан-Хосе, Калифорния). 8ук-активирование измеряли путем индукции фосфорилирования тирозина Вк-№< по аминокислотному положению 84 (рВЬНК Υ84) и индукции фосфорилирования тирозина ЕКК1/2 по аминокислотному положению 204 (рЕЯК Υ204). Активирование члена 8гс семейства Ьуи измеряли путем индукции фосфорилирования тирозина 8ук по аминокислотному положению 352 (р8ук Υ352). Данные представляются в виде мкМ значений Ш50. Каждое соединение эффективно ингибировало индуцированный В-клеточным рецептором Са2+ ток и активирование 8ук, но не члена 8гс семейства Ьуи.
Таблица 7А
- 218 019973
Таблица 7В
81ЮНЬ-6
Пример 87 Ν-Ν мЦ ЛЛ А ν^ΝΗ νη2
Са2+, 0.111
рВОЧК Υ84 0.1-0.3
рЕКК Υ204 0.1
р&ук Υ352 >2
Таблица 7С
Пример 608. Проявление антипролиферативного действия на линии клеток неходжкинской лимфомы при ингибировании 8ук.
Клетки инкубировали с возрастающими концентрациями каждого соединения, затем на 72 ч оценивали степень пролиферации, используя МТТ анализ (компания, город, штат), следующий протокол предоставляется изготовителем. Данные представляются в виде мкМ значений 1С50, представляющих среднее плюс/минус стандартное отклонение из 5 или 6 независимых экспериментов. Каждое соединение ингибировало пролиферацию 8иВНЬ-4 и -6 линий клеток, которые зависят от 8ук относительно сигналов выживаемости и роста, в низком мкМ диапазоне. Клетки То1ейо, которые не нуждаются в 8ук, были заметно менее чувствительны к антипролиферативным действиям ингибирования 8ук.
Таблица 8
8υΌΗί-4 зионь-б То1ейо
Пример 87 (Ρν Ν'Ν (Ь>-ннУмнг мЦ Л\ νη2 Ι.8±0.7 (5) 1.1 ±0.4 (5) 9 3±4.0 (5)
Пример 596 О ύκ2 Η 5 4±Ι 8(5) 2.6±1 4 (5) 38±19 (5)
Пример 609. 8ук-ингибирование индуцирует апоптоз в линии клеток неходжкинской лимфомы.
Данные представляют два независимых эксперимента оценки действия ингибирования 8ук и 8ук/1АК на выживаемость линии клеток диффузной неходжкинской В-крупноклеточной лимфомы.
- 219 019973
8Ы )111.-4 и 8Ы )111.-6 линии клеток зависят от 8ук-опосредованной передачи сигналов посредством Вклеточного рецептора касательно выживания, в то время как клетки То1е4о нет. Клетки инкубировали с соединениями в указанных концентрациях и временных интервалах; индукцию апоптоза измеряли с помощью проточной цитометрии, используя набор для детектирования каспазы-3 (Ьщта-АШпск СентЛуис, Миссури). Данные представляются в виде процентной доли от всех клеток, положительных для апоптозных маркеров, каспазы-3. Как и следовало ожидать, ингибирование 8ук приводило к индукции апоптоза в §иПНЬ-4 и -6 линиях клеток, но не в линии клеток То1е4о.
Таблица 9А
§ионь-4
Пример 87 Ν--Ν ^νη¥νη2 Ο-τ νη2
24Κ 48Η 726
1 мкМ 8.7 10.7 9,9
3 мкМ 18.5 32.3 32.6
10 мкМ 34.5 59.4 75.3
8ипнь-б
Пример 87 (Χν Ν'Ν У~ЫН У-ΝΗ, Ау ρ-Χ νη2
2411 48Κ 7211
1 мкМ 11 20.2 20.4
3 μκΜ 22.5 54.9 71
10 μκΜ 12.1 27.3 38.7
ΊΓοΙεάο
Пример 87 6=+ Ν'Ν ^Υ~ΝΗ У-ΝΗ; Ν) νγΝΗ νη2
24ή 72Ь
1 μκΜ 3 μκΜ 0.6 0.3 1.2
0.8 0 1.8
10 μκΜ 1 3.3 4.3
Таблица 9В
$ионь-4
Пример 87 ί=Ν ν-ν ^^-Νη)-ΝΗ2 Ο--Ν νη2
24Ь 4811 72Ь
1 μκΜ 6.6 7.2 7.6
3 μκΜ 13.6 19.7 23.4
ΙΟμκΜ 20.4 43.9 57.4
зионь-б
- 220 019973
Пример 87 Дм Ν'Ν Χ~^-ΝΗ Дмнг “ о ынг
24Ь 4811 72Ь
1 мкМ 12.9 21.9 15
3 мкМ 19.9 39.5 34.6
ЮмкМ 12.5 19.9 23.5
ΤοΙβάο
Пример 87 ?2)-ΝΗ>-ΝΗ2 “ ΖΛ νη2
2411 4811 72Ь
1 мкМ 0 0.2 0.5
3 мкМ 0 0.1 0.2
10 мкМ 0 0.9 2.5
Таблица 9С
ПРИМЕР 596 XX Η3Ο^^ΝΗ О Ν^γ^ΝΗ2 кн
24Ь 48И 7211
1 мкМ 1.1 0.9 5.8
3 мкМ 4.9 3.5 5.2
10 мкМ 12.4 16.7 15.5
8ионь-б
Пример 596 XX Η,Ο '-^ΝΗ О ν -уннг к Н
24Ь 48Ь 72Ь
1 мкМ 8.3 11.6 10.6
3 мкМ 15 1 23.7 17.8
Ю мкМ 17.8 37.3 32.4
То1е4о
Пример 596 XX Η,Ο '^ΝΗ О Ν^Αη. η3ο.0^^νΛν^ к Н
24П 4811 72Ь
1 мкМ 0 0.1 0.2
3 мкМ 0 0 0.1
10 мкМ 0 0.2 0.7
Пример 610. Ингибирование активирования мышиных первичных В-клеток с помощью 8укингибиторов.
Мышиные первичные спленоциты предварительно обрабатывали в течение 1 ч возрастающими
- 221 019973 концентрациями каждого соединения (0.05-2 мкМ) перед добавлением контроля или козлиной антимышиной Ι§ϋ сыворотки. Анти-ГдО индуцированное активирование В-клеток измеряли через 16 ч с помощью проточной цитометрии с окрашиванием для маркеров активирования 0Ό80/86 и 0Ό69. Данные представляют диапазон 1С50 ингибирования активирования В-клеток.
Таблица 10
СО69 СО80/86
Пример 87 Βν Ν'Ν < >-ΝΗ νη2 <0.05 0.05=0.125
Пример 596 XX о ν'4|Η'νη2 ίπ2 κ
<0.05 0.125-0.25
Таблица 11
СО69 СО80/86
Пример 87 ν-ν ο νη2 <0.05 0.125-0.25
Пример 596 Η3Ο'^^ΧΝΗ Ο νη2 η 0.125-0.25 0.125-0.25
Пример 611. Мышиная модель иммуно-опосредованной тромбоцитопении.
Иммуно-опосредованная тромбоцитопения вызывается антителами, направленными против поверхностных гликопротеиновых тромбоцитов, антителами против комплексов, содержащих лекарственный препарат, на поверхности тромбоцитов, или покрытыми антителами клетками или иммунокомплексами, которые взаимодействуют с поверхностью тромбоцитов. Подобранные соединения оценивали на их способность ингибировать клиренс тромбоцитов в мышиной модели антитело-опосредованной тромбоцитопении. В этой модели быстрый клиренс циркулирующих тромбоцитов (приблизительно 50%) является следствием внутривенного введения крысиного антимышиного ΟΡΙΙΒ (клон Μ\νΚ.ο§30) антитела (ВО В1О8С1епсе8, Ρΐιηπηίη^η). Для оценки способности ингибировать клиренс тромбоцитов соединения суспендировали в 0.5% метилцеллюлозе в воде и вводили посредством перорального желудочного зонда (100 мкл/мышь) за один раз перед инъекциями антитела, когда концентрация соединения в плазме достигала максимального значения (типично через 1-2 ч на основе отдельных фармакокинетических экспериментов для индивидуального соединения). На 4 и 8 ч после инъекции антитела конечные образцы крови получали из групп мышей, получавших наполнитель, и мышей, получавших тестируемый препарат (п=5 -10 мыши/группу) посредством сердечной пункции. Кровь предохраняли от свертывания, используя тринатрий цитрат или ЭДТК. Образцы цельной крови анализировали, подсчитывая тромбоциты на гематологическом анализаторе (Нетауе!, Оге\у 8с1еп!1йс). Остающуюся кровь перерабатывали на плазму, и концентрации соединений измеряли с помощью масс-спектрометрии. Клиренс тромбоцитов определяли с помощью измерения разницы числа тромбоцитов между средними значениями группы животных, не получавших лечение антителом, и группы животных, которым вводилось крысиное антимышиное ΟΡΙΙΒ антитело. Ингибирование клиренса тромбоцитов определяли с помощью сравнения различия между клиренсом тромбоцитов у животных, получавших наполнитель, и у животных, получавших соединение.
- 222 019973
Таблица 12
Доза соединения Средняя пиковая концентрация в плазме (мкМ) Среднее ингибирование клиренса тромбоцитов (4 ч) Среднее ингибирование (%) клиренса тромбоцитов (8 ч)
Пример 87 (Αν ν-ν (~>ΝΗ учнг _ чЦ /~\ Αν чн2 30 МГ/КГ/ДЕНЬ 27% * 12%
Пример 87 ίΆ Ν'Ν ^чн>чн2 ΝΖ ) Αν < 3-ΝΗ νη2 10 МГ/КГ/ДЕНЬ 7% 13%
* означает статистически значимое уменьшение клинического воспаления, выраженного в баллах, в сравнении с наполнителем в качестве контроля в непарном двуххвостовом 1-тесте Стьюдента
Доза соединения Средняя пиковая концентрация в плазме (мкМ) Среднее ингибирование (%)воспаления, по показателю
Пример 596 ή НзС '-^ΝΗ О нААн. η+ό'^Αν^!'ν^ νη2 н 100 мг/кг/день 10.2 мкМ 88% *
ПРИМЕР 596 4.4 мкМ 27% *
Доза соединения Средняя пиковая концентрация в плазме (мкМ) Среднее ингибирование (%)воспаления, по показателю
НзС'^^'МН О ггЧАЧНг к Н 30 мг/кг/день
* означает статистически значимое уменьшение клинического показателя воспаления в сравнении с наполнителем в качестве контроля в непарном двухвостовом 1-тесте Стьюдента
Пример 612. Мышиная модель артрита, индуцированного антителами к коллагену.
Ингибирующую активность подобранных соединений изучали на мышиной модели индуцированного антителами к коллагену артрита (СА1А). Коллаген-индуцированный артрит опосредствуется аутоантителами к коллагену типа II и комплементу, таким образом, артрит можно индуцировать путем введения поликлонального антитела или смеси моноклональных антител к коллагену типа II. СА1А модель (Сйопбгех, Ик:.. Редмонд, Вашингтон) использует смесь 4 клонов, которые опознают индивидуальные эпитопы, сгруппированные в 83 аминокислотный пептидный фрагмент коллагена типа II. Эти эпитопы делят общие аминокислотные последовательности со многими разными видами коллагена типа II, включая таковой курицы, мыши, крысы, коровы, свиньи, обезьяны и человека. Модель использует смесь моноклональных антител и далее бактериальный липополисахарид (ЬР8) для индуцирования сильно выраженного и стойкого артрита у мышей в пределах 7 дней. Эта модель была разработана на основе предположения, что бактериальные токсины, абсорбированные через желудочно-кишечный тракт, играют синергическую и патологическую роль с аутоантителами к коллагену типа II в инициировании артрита у пациентов с ревматоидным артритом.
Для этих экспериментов смесь моноклональных антител (партия № ОС-708) инъецировали внутривенно через хвостовую вену в дозе 4 мг/мышь (40 мг/мл) в 0 день и далее осуществляли внутрибрюшинную инъекцию ЬР8, разбавленного в изотоническом растворе соли в дозе 25 мкг/мышь самкам возрастом 8 недель Ва1Ь/С мышей (Сйаг1е8 Вгуег, !пс.). Дозирование тестируемых препаратов начинали непосредст
- 223 019973 венно перед или после IV инъекции смеси антитела. Соединения суспендировали в растворе 0.5% метилцеллюлозы в воде и вводили посредством перорального желудочного зонда (100 мкл/мышь) ежедневно на протяжении 7-10 дней исследования. Показатели клинического воспаления получали ежедневно. Показатели ингибирования клинического воспаления определяли на основе различия между данными мышей, получавших наполнитель, и мышей, получавших тестируемый препарат в конце эксперимента. Концентрации в плазме представляют пик концентрации через 1 ч после последней дозы в день завершения исследования.
Таблица 13
Доза соединения Средняя пиковая концентрация в плазме (мкМ) Среднее ингибирование (%) воспаления, по показателю
Пример 87 Сн Ν-Ν ΛΛ- ΝΗ, 30 мг/кг/день 7.8 мкМ 44% *
* означает статистически значимое уменьшение клинического показателя воспаления в сравнении с наполнителем в качестве контроля в непарном двухвостовом 1-тесте Стьюдента
Пример 613. Ингибирование 1Ь-4 индуцированного ΙΆΚ1/3 фосфорилирования 81а1-6 в В-клетках Ваток.
В-клетки Ваток предварительно обрабатывали в течение 1 ч возрастающими концентрациями соединения, как указано, перед добавлением 1Ь-4.
Клетки инкубировали с 1Ь-4 в течение 10 мин и затем подвергали внутриклеточной проточной цитометрии для измерения процента ингибирования 1Ь-4 индуцированного 5>1а1-6.
Пример 614. Ингибирование 1Ь-4 индуцированного ΙΆΚ1/3 фосфорилирования 81а1-6 в В-клетках Ваток.
В-клетки Ваток предварительно обрабатывали в течение 1 ч возрастающими концентрациями соединения, как указано, перед добавлением 1Ь-4.
Клетки инкубировали с 1Ь-4 в течение 10 мин и затем подвергали внутриклеточной проточной цитометрии для измерения процента ингибирования 1Ь-4 индуцированной 5>1а1-6.
Пример 615. Анализ пролиферации первичных Т-клеток человека, стимулированной при помощи Ш-2.
Первичные Т-клетки человека, полученные из периферической крови и предварительно активированные вследствие стимуляции Т-клеточного рецептора и СБ28. пролиферируются ίη νίΙΐΌ в ответ на цитокин интерлейкин-2 (1Ь-2). Этот пролиферативный ответ зависит от активирования ΙΆΚ-1 и ΙΛΚ-3 тирозинкиназ, которые фосфорилируют и активируют фактор транскрипции 81а1-5.
Первичные Т-клетки человека получают, как изложено ниже. Цельную кровь получают от здоровых добровольцев, смешивают 1:1 с РВ8, наносят слоями на фиколл-гепак (ЛтегкЬат РНагтааа Вю1ес1т Р1кс;Ца\\'ау, Нью-Джерси, катал. №17-1440-03) в соотношении 2:1 кровь/РВ8:фиколл и центрифугируют в течение 30 мин при температуре 4°С при 1750 об/мин. Лимфоциты в сыворотке: фиколловый сопряженный продукт извлекают и промывают дважды 5 об. РВ8. Клетки ресуспендируют в среде Иссельса (Сетίηί Вю-ргобисК ^ооб1апб, Калифорния, катал. №400-103), содержащей 40 Ед/мл рекомбинантного 1Ь2 (В апб Б 8ук1етк, Миннеаполис, Миннесота, катал. №202-1Ь (20 мкг)) и сеют в колбе, предварительно покрытой 1 мг/мл анти-СБ3 (ВБ РНагтпщеп, Сан-Диего, Калифорния, катал. №555336) и 5 мг/мл антиСБ28 (1ттипо1есН, Весктап СоиНег о£ Вгеа, Калифорния, катал. №1М1376). Первичные Т-клетки стимулируют в течение 3-4 дней, затем переносят в новую колбу и выдерживают в ВРМ1 с 10% ГВ8 и 40 Ед/мл Ш-2.
Первичные Т-клетки дважды промывают РВ8 для удаления 1Ь-2 и ресуспендируют в среде Иссельса при плотности 2х106 клеток/мл. 50 мкл суспензии клеток, содержащей 80 Ед/мл 1Ь-2, добавляют к каждой лунке 96-луночных черных планшетов с плоским дном. Для нестимулированного контроля 1Ь-2 исключают из последней колонки на планшете. Соединения серийно разбавляют в диметилсульфоксиде (ДМСО, 99.7% чистота, проверен на культуре клеток, 5>щта-Л10пск Сент-Луис, Миссури, кат. № Б2650) исходя из 5 мМ раствора 3-кратными разбавлениями и затем разбавляют 1:250 в среде Иссельса. 50 мкл 2Х соединения добавляют на лунку в двух повторностях и клетки оставляют пролиферироваться в течение 72 ч при 37°С.
Пролиферацию измеряют, используя Се11Т11ег-С1о.ВТМ. Люминесцентный анализ жизнеспособности клеток (Рготеда), который определяет число жизнеспособных клеток в культуре на основе количест
- 224 019973 венного определения присутствующей АТФ в качестве индикатора метаболически активных клеток. Субстрат оттаивают и оставляют нагреться до комнатной температуры. После смешивания реагента Се11 Тйег-С1о и разбавителя вместе 100 мкл смеси добавляют к каждой лунке. Планшеты перемешивают на орбитальном встряхивателе в течение 2 мин для индуцирования лизиса и инкубируют при комнатной температуре в течение дополнительных 10 мин, позволяя уравновеситься сигналу. Детектирование осуществляют, используя мультиметочный счетчик ^а11ас Ую!ог2 1420, поставляемый фирмой Регкт Е1тег, Шелтон, Коннектикут.
Пример 616. А549 Эпителиальная линия, стимулированная ΙΓΝγ.
А549 эпителиальные клетки легкого повышающе регулируют 1САМ-1 (ΟΌ54) поверхностную экспрессию в ответ на разные стимулы. Следовательно, используя 1САМ-1 экспрессию в качестве индикатора, действия соединений на разные сигнальные пути можно оценивать в таком же типе клеток. ΙΕΝγ повышающе регулирует 1САМ-1 через активирование 1АК/81а! пути. В этом примере оценена повышающая регуляция 1САМ-1 с помощью ΙΕΝγ.
Линию эпителиальных клеток А549 карциномы легкого получали из американской коллекции типовых культур. Обычное культивирование проводят в Р12К среде (Меб1а!есй 1пс., Ленекса, Канзас, кат. № 10-025-СУ) с 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 МЕ пенициллина и 100 нг/мл стрептомицина (полная Р12К среда). Клетки инкубируют во влажной атмосфере 5% СО2 при 37°С. Перед использованием в анализе А549 клетки промывают с помощью РВ8 и трипсинизируют (Меб1а!есй 1пс., кат. № 25-052С1) для подъема клеток. Трипсинизированную клеточную суспензию нейтрализуют полной Р12К средой и центрифугируют с получением клеточных пеллет. Клеточные пеллеты ресуспендируют в полной Р12К среде до концентрации 2.0х105/мл. Клетки сеют с плотностью 20000 на лунку, общим объемом 100 мкл, в планшет с плоским дном для культур ткани и оставляют срастаться в течение ночи. На второй день клетки А549 предварительно инкубируют с 2,4-пиримидиндиаминовым тестируемым соединением или ДМСО (контроль) (§1дта-А1бпсй, Сент-Луис, Миссури, кат. № Ό2650) в течение 1 ч. Клетки затем стимулируют при помощи ΙΓΝγ (75 нг/мл) (Рерго!есй 1пс., Роки Хилл, Нью-Джерси, кат. № 300-02) и оставляют инкубироваться в течение 24 ч. Конечный диапазон доз тестируемого соединения составляет 30 мкМ-14 нМ в 200 мкл Р12К среде, содержащей 5% РВ8, 0.3% ДМСО.
На третий день удаляют клеточную среду и клетки промывают с помощью 200 мкл РВ8 (забуференный фосфатом физиологический раствор). Каждую лунку хорошо трипсинизируют для разъединения клеток, затем нейтрализуют путем добавления 200 мкл полной Р12К среды. Клетки пеллетируют и окрашивают АРС конъюгированным мышиным античеловеческим 1САМ-1 (ΟΌ54) (ВО Рйагттдеп, СанДиего, Калифорния, катал. №559771) антителом в течение 20 мин при 4°С. Клетки промывают с помощью охлажденного льдом РАС8 буфера (РВ8+2% РВ8) и поверхностную 1САМ-1 экспрессию анализируют с помощью проточной цитометрии. Детектирование осуществляют, используя проточный цитометр ВЭ Ь8К I, поставляемый фирмой ВО Вю8с1епсе8 из Сан-Хосе, Калифорния. Результаты стробируют относительно живого разброса значений и вычисляют среднее геометрическое (программное обеспечение ВесЮп-Оюкиъоп Се11фие8!, версия 3.3, Франклин Лэйкс, Нью-Джерси). Средние геометрические наносят на график против концентрации соединения для генерирования кривой доза-эффект.
Пример 617. И937 1Р^1САМ1 РАС8 анализ.
Моноцитарные клетки И937 человека повышающе регулируют 1САМ-1 (ΟΌ54) поверхностную экспрессию в ответ на разные стимулы. Следовательно, используя 1САМ-1 экспрессию в качестве индикатора, действия соединений на разные сигнальные пути можно оценивать в таком же типе клеток. ΙΕΝγ повышающе регулирует 1САМ-1 через активирование 1АК/81а! пути. В этом примере оценивают повышающую регуляцию 1САМ-1 посредством ΙΓΝγ.
Линию моноцитарных клеток И937 человека получают из АТСС из Роквилла, Мэриленд, каталожный номер СКЬ-1593.2 и культивируют в КРМ1-1640 среде, содержащей 10% (об./об.) РС8. Клетки И937 выращивают в 10% КРМ1. Клетки затем помещают при концентрации 100000 клеток на 160 мкл в 96луночные планшеты с плоским дном. Тестируемые соединения затем разбавляют, как изложено ниже: 10 мМ тестируемое соединение разбавляют в соотношении 1:5 в ДМСО (3 мкл, 10 мМ тестируемого соединения в 12 мкл ДМСО), и далее серийно разбавляют тестируемое соединение в ДМСО в соотношении 1:3 (6 мкл тестируемого соединения серийно разбавляют в 12 мкл ДМСО с получением 3-кратного разбавления). Затем 4 мкл тестируемого соединения переносят в 76 мкл 10% КРМ1, что приводит к 10Х раствору (100 мкМ тестируемое соединение, 5% ДМСО). Для контрольных ячеек 4 мкл ДМСО разбавляют в 76 мкл 10% КРМ1.
Анализ осуществляют в двух повторностях с 8 точками (8 концентраций 3-кратных разбавлений из 10 мкл) и с 4 лунками только ДМСО (контрольные лунки) при стимулированных условиях и с 4 лунками только ДМСО при нестимулированных условиях.
Планшет с разбавленными соединениями перемешивают 2Х, используя мультимек (Весктап Сои11ег о£ Вгеа, Калифорния), и затем 20 мкл разбавленных соединений переносят в 96-луночный планшет, содержащий 160 мкл клеток, которые затем перемешивают опять дважды при низких скоростях. Клетки и соединения затем предварительно инкубируют в течение 30 мин при 37°С с 5% СО2.
- 225 019973
10Х стимуляционную смесь приготовляют путем получения 100 нг/мл раствора человеческого ΙΡΝγ в 10% ΚΡΜΙ. Клетки и соединение затем стимулируют при помощи 20 мкл ΙΡΝγ стимуляционной смеси с получением конечной концентрации 10 нг/мл ΙΡΝγ, 10 мкМ тестируемого соединения и 0.5% ДМСО. Клетки содержат при условиях для стимуляции в течение 18-24 ч при 37°С с 5% СО2.
Клетки переносят в 96 луночный планшет с круглым дном для окрашивания и затем держат на льду на протяжении процедуры окрашивания. Клетки в течение 5 мин при 4°С осаждают при центрифугировании со скоростью 1000 об/мин, после чего супернатант удаляют. После удаления супернатанта добавляют 1 мкл АРС конъюгированного мышиного античеловеческого 1САМ-1 антитела на 100 мкл РАС8 буфера. Клетки затем инкубируют на льду в темноте в течение 30 мин. После инкубирования добавляют 150 мкл РАС8 буфера и клетки центрифугируют при скорости 1000 об/мин в течение 5 мин при 4°С, после чего супернатант удаляют. После удаления супернатанта добавляют 200 мкл РАС8 буфера и клетки ресуспендируют. После суспендирования клетки центрифугируют при скорости 1000 об/мин в течение 5 мин при 4°С. Супернатант затем удаляют перед ресуспендированием клеток в 150 мкл РАС8 буфера.
Детектирование осуществляют, используя проточный цитометр ΒΌ Ь8Я I, поставляемый фирмой ΒΌ В1окс1епсек из Сан-Хосе, Калифорния. Живые клетки стробируют относительно живого разброса и вычисляют среднее геометрическое 1САМ-АРС (программное обеспечение Вес1оп-О|скткоп СеКЦиек!, версия 3.3, Франклин Лэйкс, Нью-Джерси). Анализируют процент живых клеток и экспрессию 1САМ-1. Анализы тестируемых соединений проводят параллельно с контрольным соединением с известной активностью. ЕС50 для контрольного соединения типично составляет 40-100 нМ.
Пример 618. Анализ передачи сигналов посредством В-клетки.
Линии В-клеток неходжкинской лимфомы человека 8иОНЬ-4 (#АСС 495), 8иОНЬ-6 (#АСС572) и Каграк-422 (#АСС32) получали от Ό8ΜΖ (Брауншвейг, Германия); То1ейо (#СКЬ-2631) и Яаток (#СКЬ1596) получали из американской коллекции типовых культур (АТСС; Манассас, Вирджиния). Все клетки выдерживали в ΚΡΜΙ среде ОпуЦгодеп, Карлсбад, Калифорния), дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой (АТСС) и пенициллином/стрептомицином (ЗпуНгодеп), и выдерживали во влажном инкубаторе для культур тканей при 37°С. Антитела, используемые в этих исследованиях, включают поликлональное козлиное Р(аЬ)'2 античеловеческое ЦО (Н+Ь) и античеловеческое ЦМ (ВюВоигсе, Камарилло, Калифорния); кроличье человеческое анти-8ук, кроличье античеловеческое фосфо-8ук (Υ525/526), кроличье античеловеческое фосфо-8ук (Υ352), античеловеческое ΒΕΝΚ, античеловеческое фосфо-ΒΕΝΚ (Υ84), которые получали от Се11 8Цпа1шд Тесйпо1од1ек, Бчс. (Данверс, Массачусетс). Следующее антитела получали от Βесΐоη Оюкепкоп (Сан-Хосе, Калифорния) для фосфо-проточной цитометрии: А1еха Пног 488-конъюгированное мышиное античеловеческое фосфо-8ТАТ6 (Υ641), фикоэритрин (РЕ)конъюгированное мышиное античеловеческое фосфо^ар70 (Υ319)/8.ν1<(Υ352) и флуоресцеин изотиоцианат (ЛТСрконъюгированное мышиное античеловеческое фосфо-ЕЯК1/2 (Т202А204).
Фосфо-проточную цитометрию выполняли, по существу, как описано в литературе ЦгткЬ, С/ег\ушкк1 и др. Β1оой 108(9): 3135-42 (2006). 0.5x106 клеток в среде для выращивания стимулировали 1 мг/мл анти-μ или анти-γ антителами в течение 10 мин. Индуцированную передачу сигналов завершали непосредственно после указанного времени путем добавления параформальдегида (Е1ес1гои Мютоксору 8с1епсек, Хатфилд, Пенсильвания) до концентрации 1%. Клетки инкубировали с параформальдегидом в течение 5 мин при комнатной температуре, промывали один раз забуференным фосфатом физиологическим раствором (ΡΒ8), затем ресуспендировали и инкубировали в течение ночи при 4°С в предварительно охлажденном метаноле (-80°С) (компания, адрес). Фиксированные и пермеабилизированные клетки впоследствии промывали один раз в ΡΒ8, второй раз в ΡΒ8, содержащем 1% коровьего сывороточного альбумина Щ8А) (8Цта-А1йпсй, Сент-Луис, Миссури), и затем окрашивали указанными антителами, разбавленными 1:20 в ΡΒ8+1% Β8Α. Через 30 мин клетки промывали один раз в ΡΒ8 и подвергали проточной цитометрии, используя РАС8 Са11Ьиг ЩеЛоп Оюкепкоп). Для анализов вестерн-блоттинга 106 клеток стимулировали в течение 30 мин с помощью 2 мг/мл указанного ΒСЯ-специфического антитела. Передачу сигналов завершали путем ресуспендирования клеток в лизирующем буфере и инкубирования на льду в течение 1 ч. Клеточный детрит удаляли путем центрифугирования, просветленные белковые лизаты расщепляли посредством 10% ВОВ^АСЕ и зондировали указанными антителами, следуя рекомендациям, предоставленным изготовителями. Где указано, клетки предварительно обрабатывали в течение 1 ч при 37°С 8ук-ингибиторами или наполнителем в качестве контроля (0.5% ДМСО) в нескольких концентрациях перед стимуляцией анти-ΒСЯ антителом.
Пример 619. Селективное ингибирование активности 8ук.
Соединения тестировали на их способность ингибировать очищенную 8ук. Были обнаружены соединения примера 596 и примера 87 (два соединения из 8ук-специфического ряда, как показано в табл. 1Ь) и примере Р420-89 (из ряда с двойной 8ук и .ТАК ингибирующей активностью) в качестве агентов, подавляющих активность 8ук-киназы со значениями Ιί.'50 43, 6 и 31 нМ соответственно. Селективность каждого из этих соединений для 8ук определяли с помощью скрининга против панели 270 независимых очищенных киназ концентрацией 300 нМ (М1Шроте). Вычисляли процентное ингибирование относительно наполнителя в качестве контроля и числа конвертировали в тепловую карту; где отсутствие ингиби
- 226 019973 рования представляется зеленым цветом, изменение цвета в направлении красного указывает на увеличение процентного ингибирования, причем желтый цвет представляет 50% ингибирование, а красный представляет 100% ингибирование (фиг. 8). Как изображено на фиг. 8А, соединения примера 596 и примера 87 являлись высокоспецифическими к 8ук (первый и второй ряды соответственно), тогда как соединение Р420-89 ингибировало разнообразные киназы (третий ряд). Подмножество киназ, которые ингибировались на >80% с помощью любого из трех соединений, показаны на фиг. 8В. Соединения примера 596 ингибировало 8ук и МЬК-1 (первый ряд). При 300 нМ концентрации соединение примера 87 ингибировало 10 разных киназ (второй ряд). При повторении исследования при концентрации 50 нМ (приблизительно 10х выше его 8ук Ιί.'50 значения - 6 нМ), однако 8ук была единственной киназой, которая оставалась ингибированной (третий ряд). Р420-89 ингибировало 8ук, 1ΑΚ2 и 1ΑΚ3, наряду с некоторыми другими киназами (четвертый ряд).
При использовании панели МШроге очищенных киназ соединение примера 87 ^С50=1 нМ) ингибировало на 98% активность очищенной 8ук-киназы при концентрации 50 нМ. Ιί.'50 значения определяли для той киназы, которая ингибировалась на >80% при концентрации 300 нМ в киназной панели МгШроге.
В отличие от этого мультикиназный ингибитор Р420-89 является более родственным к К788 фирмы К1де1. При концентрации 300 нМ Р420-89 ингибировал 8ук на 88%, наряду с >80% ингибированием 32 дополнительных киназ. Среди них были 1ΑΚ 2 и 3 (93 и 85% ингибированные соответственно), Е11-3 (8392% ингибированная) и сКИ (95-97% ингибированная), все цели для терапевтического манипулирования лимфоцитной функции.
Пример 620. Анализ тока кальция и селективное ингибирование 8ук в В-линии клеток неходжкинской лимфомы.
Клетки Като8 культивировали (поддержание приблизительно 0.5х106 клеток/мл) в среде для выращивания 3-4 дня перед экспериментами. Клетки собирали и перед внесением красителя повторно суспендировали в свежей среде при концентрации 8х106 клеток/мл. К клеточной суспензии добавляли одинаковые объемы Са1сшт 3 загрузочного красителя (Мо1еси1аг Иеуюе, Саннивейл, Калифорния). Загруженные клетки распределяли в 96-луночном планшете и инкубировали в течение 20 мин. Затем к загруженным клеткам добавляли 8ук-ингибиторы и инкубировали в течение других 30 мин. В-клетки стимулировали 5 мг/мл анти-μ антителом. Изменения во внутриклеточной Са2+ концентрации измеряли, используя прибор Ε1еx8ΤΑΤ^оη (Мо1еси1аг Иеу1се8, Саннивейл, Калифорния).
Селективность и активность 8ук-ингибирования в В-клетках вначале детально исследовали с помощью вестерн-блоттинга, измеряя ВСК-опосредованную индукцию р8ук Υ525/526 и рВЬИК Υ84, в обеих случаях меры активности киназы 8ук, и индукцию р8ук Υ352, меры активности 8гс киназы. 8ИИНЬ-6 В-клетки стимулировали анти-ВСК специфическим антителом в течение 30 мин в присутствии или отсутствие каждого ингибитора 8ук или наполнителя в качестве контроля. Обработка 0.16 или 1 мкМ концентрациями каждого соединения снижает ВСК-индуцированное 8ук аутофосфорилирование (Υ525/526) приблизительно на 40 и 60% соответственно, как оценено с помощью денситометрии (данные не показаны). Расширенный диапазон концентраций использовали для дальнейшей оценки действия этих соединений на ВСК индуцированную активность 8ук- и 8гс-киназ. Как показано на фиг. 9А-С, каждое соединение ингибировало 8ук-активность (рВЬИК Υ84) со значениями Ιί.'50 в диапазоне от 0.16 до 1 мкМ, в то время как не наблюдалось влияния на 8гс-активность (р8ук Υ352) концентраций до 2.5 мкМ.
Способность каждого соединения подавлять случаи передачи сигналов, более отдаленных к ВСК, также определяли. Клетки вновь стимулировали с помощью анти-ВСК антитела в присутствии или отсутствие различных концентраций каждого 8ук-ингибитора. Индукцию р8ук Υ352 измеряли в виде контроля специфичности, в то время как рΕКΚ1/2/Υ204 использовали в качестве меры более отдаленных сигналов 8ук-зависимой передачи (Лайд, Сгах1оп и др. 1. Εxр. Мей., 188(7): 1297-306 (1998). Фиг. 12С показывает типичные кривые ΕΑС8, изображающие действие наиболее специфического и эффективного 8ук-ингибитора из числа трех, соединения примера 87 на ВСК сигнальную систему. При 125 нМ ΕΚΚ1/2 активирование было полностью подавленным, тогда как стимулированные клетки по-прежнему окрашивались положительно для 8ук Υ352. Эти эксперименты повторяли, благодаря чему определяли действие всех трех соединений на 8гс- и 8ук-активность (фиг. 10А). Концентрации меньше чем 125 нМ были дос
- 227 019973 таточными для подавления ВСК индуцированной Зук-передачи сигналов к ЕКК1/2. В отличие от этого весьма большие концентрации требовались, чтобы вызвать умеренную супрессию Згс-активности; действие на Згс, которое не наблюдалось в вестерн-блоттинге (фиг. 9А-С). Ни один из этих Зук-ингибиторов не подавлял РМА-индуцированное фосфорилирование ЕКК1/2 тирозина, показывая эти соединения не способными ингибировать случаи передачи сигналов ниже РКС.
Тогда как соединение примера 596 и примера 87 специфически ингибировали Зук в очищенных и клеточных анализах, Р420-89, кроме того, демонстрировал активность против очищенных .ТАК-киназ. Эти соединения тестировали на ингибирование в В-клетках 1Ь-4 передачи сигналов к ЗТАТ-6 через 1АК1/з сигнальный путь, который не требует Зук. Зук специфические соединения не подавляли 1Ь4 передачу сигналов при концентрациях до 2 мкМ. Наоборот, Р420-89 подавлял 1Ь4 передачу сигналов с 1С50 около 125 нМ (фиг. 10В).
Это показывает, что селективное ингибирование Зук подавляло ВСК-индуцированный Са2+ ток в Вклетках с 1С50 значениями около 100 нМ. Это указывает на то, что путем ингибирования Зук эти соединения подавляют сигнальный путь, блокируя клеточный ответ.
Селективное ингибирование Зук было достаточным для подавления ВСК передачи сигналов без затрагивания Згс (фиг. 9, 10 и 12) или .ТАК (фиг. 10В). Соединение примера 87 подавляло пролиферацию НХЛ линии клеток с одинаковый активностью с мультикиназным ингибитором, Р420-89 (таблица, фиг. 16). Кроме того, соединение примера 87 и Р420-89 в равной степени индуцировали апоптоз в этих клетках (фиг. 11В). Эти данные демонстрируют роль Зук передачи сигналов в выживаемости НХЛ линии клеток и демонстрируют, что ингибирование киназ, других, чем Зук, не является необходимым для получения этого действия.
Пример 621. Анализы на каспазу-з и пролиферацию: ингибирование Зук нарушает пролиферацию и выживаемость В-линии клеток неходжкинской лимфомы.
Индукцию апоптоза измеряли, используя апоптозный набор с РЕ-конъюгированным моноклональным антителом к активной каспазе-з (Весΐοη ^^скеηεοη), следуя приложенному производителем протоколу. Клетки суспендировали в среде для выращивания (0.5х106 клеток/мл) и обрабатывали указанной концентрацией каждого Зук-ингибитора или наполнителем в качестве контроля в течение 24, 48 или 72 ч перед РАСЗ анализом. МТТ (бромид з-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия, тетразол) - анализ (название компании) использовали в качестве меры жизнеспособности и роста клеток, следуя протоколам, предоставляемым изготовителем. Клетки обрабатывали указанными концентрациями каждого Зук-ингибитора или наполнителя в качестве контроля в течение 72 ч.
ЗЫ)111.-4 и ЗиЭНЬ-6 клетки были ранее классифицированы как ВСК-тип ^οη^, Затаде и др. β1οοά, 105(5): 1851-61 (2005); Ρο1ο, .ΙιιεζοζΛΐιεΚι и др. Ρτο^ НаЙ. Асаά. Зск иЗА, 104(9): з207-12 (2007) и являются чувствительными к Зук-ингибированию посредством К406 (Скещ Μοηΐ^ и др. 2008). Линии клеток №Γάο и Ка^раε-422, которые испытывают недостаток ВСК и ВЬНК экспрессии, соответственно (СаЬау, Веη-Ваεεаΐ и др. Еиг. I. Наетак1., 6з(з): 180-91 (1999); Зр^аηде^ε, РеН11акп и др. Оηсοдеηе, 25(з6): 5056-62 (2006), имеющие, следовательно, адаптированную невосприимчивость и независящие от ВСК сигналов, были нечувствительными к К406 (Скещ Μοηΐ^ и др., 2008). Исследовали пролиферацию этих линий клеток при культивировании в присутствии или отсутствие различных концентраций каждого Зук-ингибитора в течение 72 ч. Как представлено в таблице на фиг. 16, каждое соединение подавляет пролиферацию Зук-зависимой ЗиЭНЬ линии клеток с 1С50 значениями в низком, мкМ диапазоне. Клетки №Γάο требовали более высоких концентраций для влияния на пролиферацию. Двойная супрессия Зук- и .ТАК-киназ посредством Р420-89 не показала значительного антипролиферативного действия относительно исключительно Зук-ингибирования.
Селективное ингибирование Зук было достаточным для индуцирования апоптоза в ВСК-типа линии клеток НХЛ. Клетки инкубировали с 1 или з мкМ Зук специфическим ингибитором примера 87 в течение 72 ч. Как продемонстрировано на фиг. 11А, каждая ЗиОНЬ-4 и -6 клетки испытывала апоптоз, тогда как клетки №Γάο и Ка^раε-422 - нет (фиг. 11А). В дополнительных экспериментах специфическое ингибирование Зук посредством соединения примера 596 и примера 87 индуцировало апоптоз только в линиях клеток ЗиОНЬ и Катοε. Для сравнения соединение Р420-89, которое сильно ингибирует Зук- и .ТАК-киназы, индуцировало апоптоз во всех линиях клеток ВСК-типа, а также в Ка^раε-422 и 11Н-з, линии клеток множественной миеломы, которая испытывает недостаток ВСК и ВЬНК экспрессии (Зрю^его, РеИка^ и др. Оηсοдеηе, 25(з6): 5056-62 (2006). Клетки №Κάο оставались нечувствительными ко всем трем соединениям (фиг. 11В). В отдельном эксперименте было найдено, что клетки ЗиОНЬ-6 и №Γάο являются в равной степени чувствительными к индукции апоптоза при 72-ч обработке 1 мкМ РМА. Эти данные демонстрируют определенную потребность в Зук для выживаемости определенных линий клеток НХЛ.
Пример 622. Исследования с использованием ксенотрансплантата и анализ концентраций в опухоли и плазме.
Ингибирование Зук защищает от образования опухоли в мышиной модели ксенотрансплантата. Мышей получали (компания) и акклиматизировали на месте по меньшей мере три дня перед использова
- 228 019973 нием в исследованиях. Клетки Каток (3х106) инъецировали подкожно в область заднего паха находящихся в сознании мышей, используя 27 размер иглы в инъецируемом объеме меньше чем 0.5 мл. После инъекции мышей рандомизировали на группы, получающие лечение (п=15), и дважды в день дозировали путем перорального введения через желудочный зонд наполнитель или 10, 15, или 20 мг/кг 8укингибитора примера 87. Вес тела животных регистрировали по меньшей мере один раз в неделю, а измерения диаметра опухолей штангенциркулем проводили дважды в неделю, начиная с момента, когда образуются пальпируемые опухоли, и до конца исследования. Объем опухоли оценивали с помощью измерения штангенциркулем, используя формулу [максимальная длинах ширинах высотахп/6]. Дозирование наполнителя или ингибитора примера 87 дважды в день продолжали до тех пор, пока опухоли в группе, получавшей наполнитель или какое-либо лечение, не превышали массу 1.5 г. В момент завершения исследования (5 недель после инокуляции Каток) мышей анестезировали кетаминовой смесью. Образец крови получали для выполнения СВС (клинического анализа крови) и определения концентрации ингибитора в плазме посредством пункции сердца и мышей умерщвляли с помощью смещения шейных позвонков. Опухоли затем вырезали и взвешивали. Одну половину опухоли быстро замораживали в жидком азоте для определения концентрации ингибитора примера 87 в опухолевой ткани, а другую половину вносили в 10% забуференный формалин для гистологического исследования.
Оценивали действие 8ук-ингибирования на образование опухоли Каток на ксенотрансплантатной мышиной модели. Мышам дважды в день дозировали 10, 15, или 20 мг/кг соединения примера 87 или наполнитель в качестве контроля, начиная со дня инокуляции опухолевыми клетками. Измерения диаметра начинали с момента, когда опухоли только начинали образовываться, приблизительно через три недели после инокуляции опухоли, и повторяли каждый третий день до момента завершения исследования. Исследование завершали, когда массы опухолей начали достигать приблизительно 1.5 мг, и в это время опухоли вырезали и взвешивали. Образцы опухоли и плазмы подвергали фармакокинетическим анализам.
Каждый образец опухоли гомогенизировали в 3 мл раствора соли на 1 г опухоли, используя устройство КогИек® МюгоШЬе Ре11е1 РекИе® Кобк апб Мо!ог (К1тЫе Скаке, Вайнленд, Нью-Джерси). Образцы плазмы и опухоли анализировали на концентрацию соединения примера 87, используя жидкостную хроматографию с масс-спектрометрией (ЖХ/МС/МС). Вкратце, образцы плазмы и опухоли обрабатывали на 96-луночном Сарйуа™ фильтровальном планшете (0.2 мкм, Узнан Ичс., Пало-Альто, Калифорния). Аликвоты плазмы и образцы гомогенизированной опухоли осаждали ацетонитрилом, содержащим 200 нг/мл
в качестве внутреннего стандарта. Смесь встряхивали и охлаждали до 4°С в течение 30 мин, делая возможной полную пептизацию белка. Смесь фильтровали на 96-луночном собирающем планшете. Фильтрат инъецировали в прибор 8с1ех АРГ3000 ЖХ/МС/МС, оборудованный источником турбораспыления ионов. Соединение примера 87 и соединение А разделяли на Ркепотепех Ьипа 5-μ НЮС колонке (4.6х100 мм, 5 мм; Ркепотепех, Торранс, Калифорния). Градиент подвижной фазы - от 10% подвижной фазы А (0.1% муравьиная кислота в воде) и 90% подвижной фазы В (0.1% муравьиная кислота в 90% ацетонитрила, 10% воды) до 65% подвижной фазы В программировали в течение 1.1 мин и далее обеспечивали градиент подвижной фазы В от 65 до 90% в течение 0.01 мин. Площади пиков т/ζ 394/360 ионовпродуктов соединения примера 87 измеряли против таковых пиков т/ζ 357/295 ионов-продуктов соединения А (внутренний стандарт) в режиме определения положительных ионов. Аналитический ряд составлял 2-5000 нг/мл.
Фармакокинетический анализ показал, что установившиеся концентрации соединения примера 87 в опухоли следовали профилям концентрация-время, наблюдаемым в плазме в группах с дозировкой 10, 15 и 20 мг/кг. С увеличением дозы наблюдали нелинейное увеличение Смакс, АИС (0-8), и Смин опухоли, но было замечено пропорциональное увеличение концентрации в плазме Смин. Среднее Смакс и АИС (0-8) в плазме по меньшей мере в 2 раза больше, чем в опухоли для всех исследуемых доз; однако средние низшие концентрации (Смин) были выше в опухоли, чем в плазме (табл. 14А), что указывает на накопление соединения примера 87 в опухолевых образованиях.
- 229 019973
Таблица 14А
Определено в плазме
Режим дозирования Тмакс (Ч) Смин (нг/мл) Смаке (нг/мл) лис (0-8) (нг*ч/мл)
10 мг/кг ВЮ (2 раза в день) 1.50 17.6 179 738
15 мг/кг ВЮ 1.50 26.6 343 1671
20 мг/кг ВЮ 4.00 39.5 570 3191
Определено в опухоле
Режим дозирования Тмакс (ч) Смин (нг/мл) Смакс (нг/мл) лис (о-«) (нг*ч/мл)
10 мг/кг ВЮ 8.00 24.5 55.2 353
15 мг/кг ВЮ* 4.00 67.8 163 475
20 мг/кг ВЮ 4.00 125 252 1453
Таблица 14В
Режим дозирования опухоль/плазма соостношение
На основе АиС На основе Смакс На основе Смин
10 мг/кг ВЮ 0.478 0.308 1.39
15 мг/кг ВЮ* 0.284 0.475 2.55
20 мг/кг ВЮ 0.455 0.442 3.15
Примечание: образцы в начальный момент времени (0), 1.5, 4 и 8 ч брали в день сбора материала после АМ (утренней) дозы. Вторую дозу не вводили в день сбора материала; следовательно, фармакокинетические значения, приведенные выше, определяли после одной АМ дозы в виде установившейся концентрации.
* Только один образец опухоли был доступен на 8 ч момент времени и мог показать резко отличающееся значение (концентрации в опухоли на 8 ч - 608 нг/мл); следовательно, фармакокинетические параметры определяли между 0-4 ч для групп с дозировкой 15 мг/кг соединения примера 87. В результате значения АиС (0-8) и АиС на основе соотношения опухоль/плазма для группы с данной дозировкой могут быть занижены.
Различия между значениями Смин плазмы и опухоли становились более заметными при повышении дозировки, как указано посредством увеличения соотношений опухоль/плазма, установленных из Смин (табл. 14В). Соотношения опухоль/плазма, установленные из Смакс и АИС (0-8), являются подобными по всем группам с различной дозировкой. Уравновешенные концентрации в опухоли были стабильно выше 60, 170 и 640 нМ за весь промежуток между введениями соединения примера 87 при дозировке 10, 15 и 20 мг/кг соответственно. Мыши, получавшие дозировку соединения примера 87 в любой из трех концентраций, были защищены от развития опухоли Натоз т νίνο. Это изначально было заметно из измерений диаметра (данные не показаны), которые показали уменьшенную скорость роста опухоли в присутствии ингибитора 8ук. После завершения исследования мышей умерщвляли и опухоли вырезали и взвешивали; данные представлены на фиг. 17. Сопоставимого с измерениями штангенциркулем, статистически значимого уменьшения среднего веса опухоли достигали во всех группах с различной дозировкой в сравнении с контрольной группой, получавшей наполнитель. Эти данные показывают, что субмикромолярные концентрации соединения примера 87 могут предотвращать образование опухоли агрессивной НХЛ линией клеток у мыши.
Мыши, получающие дозу 8ук-ингибитора, не демонстрировали снижения количества какой-либо подгруппы лейкоцитов. В действительности, единственным наблюдаемым эффектом было увеличение числа лимфоцитов у мышей, получавших лечение в виде 15 мг/кг соединения примера 87, который не был повторен у мышей, получавших дозировку 10 или 20 мг/кг (фиг. 17). Относительное процентное содержание каждой анализируемой подгруппы клеток также не находилось под влиянием 8ук-ингибитора (данные не показаны). В среднем, мыши, получавшие лечение наполнителем в качестве контроля, имели 9.45%-ную прибавку в весе тела. Мыши, получавшие лечение 10, 15 и 20 мг/кг соединения примера 87, с другой стороны, имели в течение исследования в среднем 0.27% рост, 1.67% снижение и 2.27% снижение в весе тела соответственно. Тем не менее, отсутствовала какая-либо взаимосвязть между процентным изменением в весе тела и ростом опухоли (Н2=0.27). Эти данные наводят на мысль, что ингибирование роста опухоли действительно опосредовано супрессией активности 8ук.
8ук-специфический ингибитор - соединение примера 87 также тестировали на активность на ксенотрансплантатной мышиной модели с опухолью Натоз. При всех тестируемых концентрациях статистически значимые уменьшения роста опухоли наблюдали в группе мышей, получавшей дозу ΒΙΌ соединения примера 87. Самая низкая тестируемая концентрация составляла 10 мг/кг и позволяла достичь концентраций в опухоли в диапазоне 64-140 нМ в течение дня. Супрессия роста опухоли при этих концентрациях т νίνο согласуется с концентрациями <125 нМ, найденными для подавления ВСНиндуцированного Са2+ тока и отдаленной ВСН передачи сигналов к рЕНК Υ204 (фиг. 10 и 12). Селективное фармакологическое ингибирование 8ук приводит к действию на пролиферацию и выживаемость линий клеток НХЛ. Эти данные наводят на мысль, что селективное нацеливание на 8ук также может обладать клиническими преимуществами при ряде В-клеточных пролиферативных нарушений.
Как подробно описывается в данном документе, 8ук экспериментально вовлекалась в развитие, пролиферацию и выживание В-клеток. Кроме того, 8ук вовлекали в качестве онкогена. Экспрессия кон
- 230 019973 ститутивно активной 8ук в адаптивно перенесенных клетках костного мозга индуцирует лейкоз у мышей, и сверхактивность 8ук связывают с разнообразными лимфомами у человека. Намечена роль 8ук в биологии В-клетки, ее селективное ингибирование может быть достаточным для обеспечения клинических преимуществ при В-клеточно-пролиферативных нарушениях, наряду со снижением токсичностей, которые могут возникать вследствие супрессии других нецелевых киназ.
Настоящее изобретение обеспечивает ряд вариантов. Очевидно, что приведенные примеры могут быть изменены с обеспечением других вариантов осуществления данного изобретения. Следовательно, является важным то, что рамки данного изобретения должны быть определены приложенной формулой изобретения, а не отдельными вариантами осуществления, которые были представлены в качестве примера.
Все из упомянутых ранее патентов США, публикаций заявок на патент США, заявок на патент США, иностранных патентов, иностранных заявок на патенты и непатентных публикаций, указанных в данном описании и/или включенных в инструкции по применению, включены в данный документ путем ссылки, во всей своей полноте. Из вышеизложенного будет ясно, что, хотя специфические варианты осуществления изобретения были описаны здесь в целях иллюстрации, могут быть выполнены различные модификации без отклонения от сущности и объема изобретения. Соответственно изобретение не ограничивается какими-либо приведенными вариантами, кроме прилагаемой формулы изобретения.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, которое имеет формулу (I) или его таутомер либо его фармацевтически приемлемая соль, где Υ1 означает
    Ό1 означает фенил, замещенный С5-10моно- или полициклическим гетероарилом, который содержит 1-5 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8;
    каждый Е1 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-8алкокси, С1-8алкилтио, аминокарбонила, С1-8алкоксикарбонилС1-8алкилена, С1-8алкоксикарбонилС1-8алкокси, С1-8алкоксикарбониламино, оксо, гало, циано, галоС1-8алкила, галоС1-8алкокси, аминосульфонила, гетероарилсульфинила; амино, гидроксила, арилС1-8алкилена, фенила, аминоС1-8алкила, аминоС3-8циклоалкила, С1-10моноили полициклического гетероциклила, который содержит 1-5 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, С5-10моноили полициклического гетероарила, который содержит 1-5 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и гетероциклилС1-8алкилена;
    фрагмент означает:
    (а)
    ΝΗ2 где X и Υ, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из СН2, ΝΉ, ИСОСН3 и 8;
    (Ь) выбирают из группы, состоящей из
    - 231 019973 , , и ;
    где каждый 68а и 68Ь независимо означает Н, гидроксил, гало или, если указанные радикалы находятся на расположенных рядом атомах углерода, то они могут быть объединены с атомами, к которым присоединены, с образованием конденсированного бензольного кольца; и каждый 69а и 69Ь независимо означает Н, гидроксил, гало или, если указанные радикалы находятся на расположенных рядом атомах углерода, то они могут быть объединены с атомами, к которым присоединены, с образованием конденсированного бензольного кольца;
    волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы; или (с) означает МНг или где каждый 68а и 68Ь независимо означает Н или они могут быть объединены с атомами, к которым присоединены, с образованием конденсированного бензольного кольца;
    волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы; нижний индекс η принимает значение 0, 1, 2, 3 или 4.
  2. 2. Соединение по п.1, где фрагмент
    К2 выбирают из группы, состоящей из и
    где каждый 68а и 68Ь независимо означает Н, гидроксил, гало или, если указанные радикалы находятся на расположенных рядом атомах углерода, то они могут быть объединены с атомами, к которым присоединены, с образованием конденсированного бензольного кольца;
    каждый 69а и 69Ь независимо означает Н, гидроксил, гало или, если указанные радикалы находятся на расположенных рядом атомах углерода, то они могут быть объединены с атомами, к которым присоединены, с образованием конденсированного бензольного кольца;
    волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы.
  3. 3. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу или его таутомер или его фармацевтически приемлемая соль, где 65 выбирают из группы, состоящей из каждая из которых является необязательно замещенной 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, амино, гидроксила, оксо, гало, С1-8алкокси, гидроксиС!-8алкила-, аминоС1-8алкила, С1-8алкилкарбонила, галоС1-8алкила, С3-8циклоалкила, С1-8аминоциклоалкила, аминоС1-8алкиленкарбонила, аминокарбонила, С1-8алкиленаминоС1-8алкиленкарбонила, Сц8алкоксиС1-8алкиленкарбонила, гидроксиС1-8алкиленкарбонила, гидрокси С1-8алкоксикарбонила, С1-8алкоксикарбониламино, С6-14моно- или полициклического арила, арилС1-8алкоксикарбониламино, С1-8алкилсульфонила, аминоС1-8алкиленсульфонила, аминосульфонила, С1-8алкиленаминоС1-8алкиленсульфонила, С1-8алкоксиС1-8алкиленсульфонила, гидроксиС1-8алкиленсульфонила, гидроксиС1-8алкоксисульфонила, аминосульфонила и С1-8алкил- 232 019973 из С1_8алкила, С1_8алкилкарбонила, С1_8аминоциклоалкила, аминоС1_8алкиленкарбонила, аминокарбонила, С1_8алкиленаминоС1_8алкиленкарбонила, С1 _8алкоксиС1_8алкиленкарбонила, гидроксиС 1 _8алкиленкарбонила, гидроксиС1_8алкоксикарбонила, аминокарбонила, амино, С1 _8алкоксикарбониламино, С6_14моно- или полициклического арила, арилС1_8алкоксикарбониламино, гидроксила, С1_8алкокси, С1_8алкилсульфонила, аминоС1_8алкиленсульфонила, аминосульфонила, С^алкиленаминоС^алкиленсульфонила, С1_8алкоксиС1_8алкиленсульфонила, гидроксиС1_8алкиленсульфонила, гидроксиС1_8алкоксисульфонила, аминосульфонила, оксо, гало, фенила и С1_8алкилгетероциклила; и волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы.
  4. 4. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей 4-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    4-(4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(пиридин-4-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид; 2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(пиридин-3-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид; 2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(пиридин-2-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид; 2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(пиримидин-5-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(тиазол-4-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид; 4-(4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(пиридин-3-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид; 2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(пиримидин-5-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(пиридин-4-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид; 2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(тиазол-5-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид; 2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(тиазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид; 4-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(пиридин-3-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид; 2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(пиримидин-5-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(пиридазин-4-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(пиразин-2-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид; 2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(пиридин-4-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид; 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    4-(3-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    - 233 019973
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-фтор-4-(тиазол-4-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3 -фтор-4-(1Н-имидазол-1 -ил)фениламино)пиримидин-5 карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-фтор-4-(4-метил-Ш-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(тиазол-4-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(2-фтор-4-(тиазол-4-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(тиазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(тиазол-5-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(пиридин-2-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(пиразин-2-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(пиридазин-4-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(1-метил-Ш-имидазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(6-метоксипиридин-3-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(6-метоксипиридин-3-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(2-аминопиридин-4-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    4-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фениламино)-2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(изоксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    4-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фениламино)-2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(оксазол-4-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    4-(3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фениламино)-2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин 5карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(2-метилтиазол-4-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид;
    4-(3-(1Н-пиразол-5-ил)фениламино)-2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(тиофен-2-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-метокси-4-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(3-метил-Ш-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(3,5-диметил-Ш-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-метокси-5-(1Н-тетразол-1-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид;
    4-(3-(1Н-тетразол-1-ил)фениламино)-2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(5-метил-Ш-тетразол-1-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3 -(1 -метил-Ш-тетразол-5 -ил)фениламино)пиримидин-5 карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид;
    - 234 019973
    4-(3-(1Н-пиррол-1-ил)фениламино)-2-(1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    4-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(5-метилфуран-2-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    4-(4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5карбоксамид;
    4-(3-(2Н-тетразол-5-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5карбоксамид;
    4-(4-(2Н-тетразол-5-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-фтор-4-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3,4-бис-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-морфолино-4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид;
    4-(3 -(1Н-имидазол-1 -ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    4-(3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5карбоксамид;
    4-(3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(4-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(4-(аминометил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(4-карбамоил-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-фтор-3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-циано-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-циано-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-циано-5-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(6-метоксипиридин-2-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(4-метоксипиримидин-2-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(5-фторпиримидин-2-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид;
    4-(3-(2Н-тетразол-2-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-метил-5-(2Н-тетразол-2-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид;
    4-(3 -(1Н-бензо [й]имидазол-1 -ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5карбоксамид;
    - 235 019973
    4-(3-(1Н-индазол-1-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    4-(3-(2Н-индазол-2-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    4-(3-(1Н-бензо[4][1,2,3]триазол-1-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5 -карбоксамид;
    4-(3-(2Н-бензо[4][1,2,3]триазол-2-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5 -карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид;
    4-(3-(2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5 -карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(хинолин-6-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(хинолин-3-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    4-(4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3 -фтор-5 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-метокси-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-метокси-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-метил-5-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(пиримидин-2-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(пиримидин-2-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(изоксазол-3-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    4-(4-(4Н-1,2,4-триазол-4-илфениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5карбоксамид;
    4-(3-(4Н-1,2,4-триазол-4-илфениламино)-2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(изоксазол-3-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(5-метилизоксазол-3-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3 -(бензо [4] [ 1,3]диоксол-4-ил)фениламино)пиримидин-5 карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3 -(2,3-дигидробензо [Ь] [ 1,4]диоксин-6-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(2,3-дигидробензо [Ь] [ 1,4]диоксин-6-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    - 236 019973
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-7ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3 -(бензо [ά] [ 1,3]диоксол-5-ил)фениламино)пиримидин-5 карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(хинолин-4-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(хинолин-8-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(хинолин-5-ил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-метил-4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-5карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4-(трифторметил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3 -(1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-4-трифторметил)фениламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид;
    4-(3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)-2-((3Я,4Я)-3-аминотеΊрагцдро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    4-(3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)-2-((38,48)-4-аминотеΊрагцдро-2Н-пиран-3-иламино)пиримидин-5-карбоксамид;
    4-(3-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)-2-((3Я,4Я)-3-аминоте1рагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-5 -карбоксамид;
    2-((3Я,4Я)-3-аминоте1рагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(3-(пиримидин-2-ил)фениламино)пиримидин-5 -карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-бром-3 -(2Н-1,2,3-1риазол-2-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3 -бром-5 -(2Н- 1,2,3-1риазол-2-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид;
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-хлор-3 -(2Н- 1,2,3-1риазол-2-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид и
    2-((1Я,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-хлор-5-(2Н-1,2,3-1риазол-2-ил)фениламино)пиримидин5-карбоксамид, и его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.1, которое имеет формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Композиция, обладающая активностью в отношении 8ук-протеинкцназы, включающая соединение по любому из предыдущих пунктов, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
  8. 8. Способ ингибирования 8ук- или .ТАК-киназы или пути сигнальной трансдукции, опосредованного, по меньшей мере частично, 8ук-киназной активностью, который включает стадию введения в контакт клетки с соединением по любому из предыдущих пунктов.
  9. 9. Способ лечения состояния или нарушения, опосредованного, по меньшей мере частично, актив
    - 237 019973 ностью 8ук-киназы у субъекта, который включает стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, композиции по п.7 в терапевтически эффективном количестве.
  10. 10. Набор, включающий композицию по п.7, упаковку и инструкции по применению.
  11. 11. Способ по п.9, где состояние или нарушение выбирают из группы, состоящей из сердечнососудистого заболевания, воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания и клеточнопролиферативных нарушений.
  12. 12. Способ по п.11, где указанное сердечно-сосудистое заболевание выбирают из группы, состоящей из рестеноза, тромбоза, иммунной тромбоцитопенической пурпуры, гепарин-индуцированной тромбоцитопении, дилатационной кардиомиопатии, серповидно-клеточного заболевания, атеросклероза, инфаркта миокарда, васкулярного воспаления, нестабильной стенокардии и острых коронарных синдромов; указанное воспалительное заболевание выбирают из группы, состоящей из аллергии, астмы, ревматоидного артрита, опосредованных В-клетками заболеваний, таких как неходжкинская лимфома, антифосфолипидного синдрома, волчанки, псориаза, рассеянного склероза и терминальной стадии почечной недостаточности; указанное сердечно-сосудистое заболевание выбирают из группы, состоящей из тромбоза, иммунной тромбоцитопенической пурпуры и гепарин-индуцированной тромбоцитопении; указанное воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит или неходжкинскую лимфому; указанное серповидно-клеточное заболевание выбирают из группы, состоящей из серповидно-клеточной анемии, гемоглобинопатии С, серповидной бета-плюс талассемии и серповидной бета-нуль талассемии; указанное иммунозависимое заболевание выбирают из группы, состоящей из опосредованного Т-клетками заболевания, аутоиммунного заболевания, реакции хозяин против трансплантата, реакции трансплантат против хозяина, реакции гиперчувствительности IV типа и отторжения аллотрансплантата; указанное аутоиммунное заболевание выбирают из группы, состоящей из гемолитической анемии, иммунной тромбоцитопенической пурпуры, рассеянного склероза, ксеродерматоза, диабета, ревматоидного артрита, волчанки и псориаза; указанное клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой лейкоз, лимфому, миелопролиферативные расстройства, гематологические злокачественные образования и хронический идиопатический миелофиброз; указанное нарушение представляет собой острый миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз или неходжкинскую лимфому.
  13. 13. Способ по п.9, где указанное состояние или нарушение представляет собой астму.
  14. 14. Способ по п.9, где указанное состояние или нарушение представляет собой неходжкинскую лимфому.
  15. 15. Способ по п.9, где указанное состояние или нарушение представляет собой артрит.
  16. 16. Способ по п.9, где указанное соединение применяют в комбинации с другим агентом, пригодным для лечения указанного состояния или нарушения.
    тх
    ΕογΚδ-ΕοΒγ/β реакция, Лимфомагенез, -клеточная лимфома, лейкоз, пролиферативные заболевания (например, криоглобулинемия), РА, ИТП, волчанка, рассеянный склероз
    ЕсКу/р, 1до/
    Фиг. 1
    - 238 019973
    Адгезия
    Развитие тромба Стабильность тромба*
    СРПЬ-Ша
    Фиг. 2
    Фиг. 3
    - 239 019973
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 703 XX 0 ХХ 342.4 ++ 704 х^х о XX ЧХгМ ΝΗ, 356.43 Е3(+) Μδ [М+Н]=357 МЗ+ 357 ТигЬо Зргау Μδ [М+1)=357 202.9, 244.9, 295.2 +++ 705 А·. орА = н ЬЦ 340.43 ++ 706 ^%ΧΧ 0 т АА. ►Н 329.36 ТигЬо Зргау М3 [М+1]=330 ++
    Μδ = МС, ТигЬо Зргау = Турбо распыление
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 707 Х-Х 0 у XX о 356.43 Е3(+) М3 [М+Н]=357 ++ 708 -О'»» УА сА 390.45 ТигЬо Зргау Мавз Зрес [М+1]=390 202.2, 244.3, 292.0 +++ 709 А „ ьгА-А. др о 328.38 ЕЗ (+) М3 [Μ+η=329 ТигЬо Зргау М3 [М+1)=329 +++
    М8 = МС, ТигЬо Зргау = Турбо распыление
    - 240 019973
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 710 Ν-ΧΧ-ΝΗ, нЛ/ Ιχ^ΝΗ, 329.36 Е8(+) N8 [М+1]=330 + 711 О о 356.43 М+1 =357 + 712 АП . ΝΗ 0 рХ4 356.43 М+1=357 +
    М8 = МС
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 713 -О . ΉΗ О хУХ II н 0 356.43 М+1=357 . + 714 -V. +Н 0 ХХн, ΝΗ, Н 412.5 413.3 + 715 0 χχ Ιί' 356.43 ТигЬо бргау Маг 8ред [М+1]=356 243.7, 244.0 +
    М8 = МС, ТигЬо Зргау = Турбо распыление
    - 241 019973
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 716 А ΝΗ 0 ΎλΑ О 356.43 М+1 =357 + 717 А ΝΗ 0 0 342.4 М+1= 343 + 718 όχΗ 0 А πχΑΑ^ 0 356.43 т+1 = 357 +++
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код. 719 'О ζγγ АМ Аг 403.4 ТигЬо Зргау М3 [М+1}=404 205.9. 235.1, 292.8 + 720 АХ ХА А”* О 379.22 ТигЬо 8ргау М5 [М]=379, бромная модель 241.8, 288.5 + 721 А\ г 343.39 ТигЬо Зргау М3 [М+1]=344 239.9, 284.8 +
    М8 = МС, ТигЬо 8ргау = Турбо распыление
    - 242 019973
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 722 н Ч! 0 кА 419.49 ТигЬо Зргау М3 [М+11=420 205.3, 243.1, 276.8 + 723 А, хХ Аг 376.42 ТигЬо Зргау М3 [М+1)=377 210.7, 240.0, 292.8 + 724 За .з; Ан о Нг^ о 1 1 гГ нАУ 365.42 ТигЬо Зргау М3 [М+1]=366 202.9, 239.4, 283.5 +
    М8 = МС, ТигЬо Зргау = Турбо распыление
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 Соде 725 АуАД« 0 1 АД Хи 359.39 ТигЬо Зргау М3 [М+1]=360 202.9, 246.1 + 726 ХУ 473.46 ТигЬо Зргау М3 [М+1]=474 205.9, 244.9, 276.8 + 727 ХУ 423.45 ТигЬо Зргау М3 (Μ+η=424 204.1, 249.9, +++
    М5 = МС, ТигЬо Зргау = Турбо распыление
    - 243 019973
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 728 срОуЧ % «Л®1 435.49 ТигЬо Зргау М8 [М+1]=436 200.4, 241.8, 282.9 + 729 с®- 419.49 ТигЬо Зргау М3 [М+1]=420 201.0, 241.2, 280.5 + 730 йСк» о Уи/Ч о 370.46 т+1=371 +++
    М8 = МС, ТигЬо Зргау = Турбо распыление
    Пример № Структура мм /ИН+ УФ Зук 1С50 код 731 ^0 о о 372.39 ЕЗ (+) М8 [М+Н]=373 ТигЬо Зргау М3 [М+1]=373 +++ 732 ΙγΝΗ > 474.35 ТигЬо Зргау М8 [М+1]=473. 9 201.0, 243.1, 279.2 + 733 439.91 ТигЬо Зргау М3 [М+1)=441 233.9, 248.6, 300.2 +
    М8 = МС, ТигЬо 8ргау = Турбо распыление
    - 244 019973
    , Пример . № Структура ' мм МН+ УФ Зук 1С50 код 734 МАц ДМ к^дч 473.46 ТигЬо Зргау М3 [М+1]=474 201.6, 243.1 + 735 ^у'дХХ, о к<^ 0 ди !уЧ. 484.36 ТигЬо Зргау М3 [М1=484, Вг + 736 1 Хч 387.44 ЕЗ (+) М3 [М+1]=388 737 дА 412.48 ЕЗ (+) М3 [М+1]=413 Е3(+) М8 [М+11=413 +++
    Пример N2 Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 738 0 369.43 Е3(+) М3 [М+1>370 202.5, 241.4 +++ 739 Ад, Хм 369.43 Е3(+) М3 (М+1]=670 213.2, 246.2, 303.0 +++ 740 Χχ нА/ к^мн, 343.39 Е3(+) М3 [М+1]=344 212.0, 239.1. 301.8 +
    М8 = МС, ТигЬо 8ргау = Турбо распыление
    - 245 019973
    .Пример . № Структура мм Л?Н+ УФ Зук 1С50 код 741 Ά- 484.36 ТигЬо Зргау М3 [М+1]=484 (1 бром) 202.2, 244.9, 276.8 + 742 о Др Ι^ΝΗ, 406.45 ТигЬо Зргау М8 [М+1]=407 244.9, 300.2 + 743 УРЦН о Др рсА 408.44 ТгиЬо Зргау М3 [М+1]=409 201.6, 241.8, 294.0 +
    М5 = МС, ТигЬо Зргау = Турбо распыление
    . Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 744 О 1 и 441.54 ТигЬо Зргау М3 [М+1]=442 239.4, 284.1 + ,ΝΗ (Ά 745 ΝΗ О 1 II 360.39 ТигЬо Зргау М3 [М+1^361 243.2 + ν' ААн, нА А ьГ ΝΗ, 746 а? Учи о УА 406.45 ТигЬо Зргау М3 [М+1]=407 + к^ч
    М8 - МС, ТигЬо 8ргау = Турбо распыление
    - 246 019973
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 747 АА ° Дм* 347.35 ТигЬо Зргау М8 [М+1]=348 237.6, 282.9 + 748 №. о 358.4 М+1 = 359 +++ 749 0 \ ЛАц 0 328.38 М+1 = 383
    М8 = МС, ТигЬо Зргау = Турбо распыление
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 750 382.47 М+1 = 383 + 751 а А . дА Яс 414.83 м + н = 414.9 200.4, 244.3 + 752 УМ 445.49 М + Н = 446 +
    - 247 019973
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 753 О'» 0 ооА N4 338.42 339.2 (М+1) ++++ 754 Д'Аъ о ХУ-' 396.5 М+1 - 397 + 755 370.41 М+! * 371 +++ 756 А» \ н 372.43 М+1= 373 +
    . Пример < № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 757 ..с. . 340.39 М+! = 341 + 758 О ;ςσ'' 354.41 М+! = 355 + 759 А4 458.44 ТигЬо Зргау М3 [М+1]=459 202.5, 241.8, 294.0 + 760 о ί н Ο<?ί^'ΝΗ2 329.36 М3: 330.2 (М + Н) +
    М5 = МС, ТигЬо 8ргау = Турбо распыление
    - 248 019973
    Пример № Структура мм МН* УФ Зук 1С50 код 764 ΎθΧΛ 345.36 ТигЬо Зргау Μδ [М+1]=346 204.7, 238.8, 295.8 + 765 о ААЩ 0 329.36 Μδ: 330.1 (М + Н) + 766 У XX 354.46 355.2 (М+1) +++ 767 У XX АЛ™. ААх δ и 463.5 М3:464.1 (М + Н) +
    М5= МС, ТигЬо 8ргау = Турбо распыление
    - 249 019973
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 768 . ά.. ΑνΑ ΝΗ, 383.46 384.2 (М+1) +++ 769 ЛАщ -Ла/ 329.36 М8:330.1 (М + Н) + 770 0 ААА ΝΗ, 376.41 377.1 (М+1) + 771 Л. фА НН, 376.41 377.1 (М+1) ++++
    М5 = МС, ТигЬо Зргау = Турбо распыление
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 772 нА/ Ι^ΝΗ, 343.39 ТигЬо Зргау М8 [М+1]=344 237.6, 257.7, 273.6, 303.9 + 773 ΑΑι АМ к^н. 426.5 ТигЬо Зргау М8 [М+1]=427 774 СмуЗ.. <, ” эА 425.52 ТигЬо Зргау М8 (М+1]=426 238.8, 285.4 +
    М8 = МС, ТигЬо 8ргау = Турбо распыление
    - 250 019973
    ΐПример . № Структура ММ ММ+ УФ $ук /С50 код 775 0 νΐ ° АЛ Дм к^ЦН> 395.43 ТигЬо Зргау М3 [М+1]=396 245.5 + 776 ДДД^ДДП Ди 413.46 ТигЬо Зргау М3 [М+1 ]=414 + 777 о Л—X О °7\Ζ/ Γν_Χ~ί^ о М4, 404.49 405.1 +
    М8 = МС, ТигЬо Зргау = Турбо распыление
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 -КОД. 778 ό ХА’ 0 382.47 383.2 (М+1) + 779 νη2 354.46 355.2 (М+1) + 780 н 326.4 327.2 (М+1) + 781 о Ζ—N о О=8^-Д —ΝΗ —ΝΗ, \=Ν £>—ΝΗ 347.4 348.2 +
    М8 = МС, ТигЬо Зргау = Турбо распыление
    - 251 019973
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 782 А. скА νη4 368.49 369.2 (М+1) + 783 Α, оАА ынг 368.49 369.2 (М+1) +++ 784 0 ηνχ^'4γ 408.44 ТигЬо Зргау М3 [М+1]=409 + 785 ΑΑγ «АА 426.5 ТигЬ Зргау М3 [М+1]=427 241.8, 284.8 +
    М8 = МС, ТигЬо Зргау = Турбо распыление
    - 252 019973
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 786 Х^Х о А- 368.49 369.2 (М+1) +++ 787 0 О \==ы ΝΗ, 364.43 365.2 + 788 о 379.47 М3: 380.2 (М+Н) + 789 А ΝΗ О н 340.43 341.2 (М+1) +
    М8 = МС
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 790 ά ΝΗ О <^ΝΗ 340.43 341.2 (М+1) + 791 X. ΝΗ, 370.46 371.2 (М+1) + 792 <А°Хл Ах^ 430.47 ТигЬо Зргау М3 [М+1]=431 201.0, 239.4. 292.1 +
    N18 = МС, ТигЬо 8ргау = Турбо распыление
    - 253 019973
    Пример № Структура ΜΜ ΜΗ+ УФ Зу/с /С50 код 793 ОлХА. ίγΝΗ, 409.45 ТигЬо Зргау М3 [Μ+1>410 239.4. 234.1 + 794 0 ги 459.96 (игЬо Зргау МЗ[М+1]=4 60 202.2. 238.8 + 795 О αΧΓ έ Η 340.43 Е8(+) М3 [М+1]=431 240.5, 292.7 + 796 мнА-МН, Л~\ 'г^ ' I—ΝΗ °=\ ΝΗ, 360.44 361.1 +
    М8 = МС, ТигЬо 8ргау = Турбо распыление
    Пример № Структура ММ МН+ УФ $ук 1С50 код 797 о ςν^ ГЦ 351.41 М3: 352.2 (М + Н) +++ 798 ΝΗ, 374.47 375.1 + 799 Хтг )—N мн, 406.47 407.1 + 800 /уХмАГ ΝΗ, 312.33 313.1 (М+1) 313.23 (М+1) +++
    М8 = МС
    - 254 019973
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 801 А А . сиА 351.41 М3: 352.2 (М + Н) М3: 352.5 (М + Н) +++ 802 уХ о . Хч А 325.33 М3: 326.1 (М + Н) + 803 Όχ0 Α χΧ АА н 316.37 М3: 317.1 (М + Н) + 804 \-№4 —ΝΗ; Ху_у ΝΗ, 396.5 397.2 +
    М5 = МС
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 805 \ А о=А ьц 433.49 434.1 <1- 806 А 475.57 476.1 ++4- 807 А. ΝΗ, 388.48 389.2 (М+1) +++ 808 У ух 388.48 389.2 (М+1) +++
    - 255 019973
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук /С50 код 809 /~х га \ /Л )-Ν г---ЫН ЫН, 419.51 420.2 + 810 н 340.43 341.2 + 811 у „ 354.46 355.2 (М+1) + 812 'С. с,\Ол' ГН 432.53 М3:433.2 (М + Н) +++
    М8 = МС
    < Пример < № Структура ‘ ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 813 /~\ см Хц 409.52 410.2 +++ 814 ^Αγx>^нI Н 314.39 315.2 + 815 Щ >/ ΝΗ, 352.4 353.1 + 816 _<т 369.45 370.1 +++
    - 256 019973
    Пример № Структура ММ МН+ УФ 8уК /С50 код 817 ΗΟ^^^ΝΗ 0 ςνχ 342.4 М3: 343.2 (М + Н) +++ 818 / Ч—ΝΗ V— ΝΗ. У-Ν Щ, 370.44 371.2 +++ 819 Ζ—N л—>. О \ \ / У— ~ “ гМ —Ж ΝΗ, 363.43 364.2 + 820 ЛХ чу X О ςνΧ·' ΝΗ. Н 393.45 М3: 394.27 (М + Н) +++
    М8 = МС
    Пример № Структура ММ ЛШ+ УФ Зук 1С50 код 821 О4 ύπ 0 ΝΗ, 393.46 М3: 394.27 (М+Н) ++++ 822 -=^^-=^=М4 О ЬЦ Н 330.39 331 (М+Н) 331.2, 332.4 331.26, 332.35 331.4, 332.5 +++ 823 Α'Ν сгУ- ΝΗ, 408.47 М3: 409.32 (М + Н) +++
    М8 = МС
    - 257 019973
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 824 д 344,42 345.56, 346.27 +++ и1 ''мн о II 1 А А 1 н ΝΗ, 823 д 358,45 359.78, 360,32 +++ А Ацн о II ΝΗ, ” 6 Ан, 826 мн2 1 Н 407.44 408.4 (М+1) + А Ан 0 я о 6 А», 827 ΎΊ 348,38 348.04, 350.14 + АЛ ΧΝΗ 1 0 II к а Ащ А 1 н ΝΗ,
    - 258 019973
    Пример № Структура ΜΜ ΜΗ+ УФ Зук 1С50 код 828 А.. ΝΗ, 344.42 345.5, 346.6 +++ 829 ’4. ςνΑ ΝΗ? 358-42 М3; 359.3 (Μ + Η) М3: 359.4 (Μ+Η) +++ 830 Ф>! ςψΑ 358.42 М3: 359.3 (Μ + Η) +++ 831 ΧίΑ 383.46 384.4 +++
    М8 = МС
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 832 Я П 397.48 398.3 + ΝΗ О II а Ν' А А N4, Н 833 0 А 409.49 410.4 +++ \/ Н 1 0 1 о и т ''А АА 834 0 А 1 413.48 414.3 +++ 1 0 А А ό А т т 835 0 ?1 399.46 400.3 +++ Н Ах п 1 0 II с 1 А ^А А/*
    М8 = МС
    - 259 019973
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 836 0 А гуАДДн. ΝΗ, 344.42 345.2, 346.4 + 837 О ,—у н У=и / у—νη Η ΝΗ, 404.49 405.3 +++ 838 я А 0 ο±Ν н \ц 455.56 456.3 +++ 839 Д~у_А у--\ г—43 К \ \Г гЯ Η ΝΗ, 455.56 456.3 +++
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 840 СЧЭДд ' V—ΝΗ ΝΗ, 425.54 426.3 + 841 Я . /л О ЬА о—' ι у~ын 471.56 472.3 + 842 /—\ /—° а'-Я А+А V, <5 ДА ГД 471.56 472.3 + 843 А о ς\Α Ν+ 441.54 442.2, 442.8 +
    - 260 019973
    ιПример . N2 Структура ММ ΜΗ+ УФ 5у* /С50 КОД 844 О 'а $ 408.47 409.3 + 845 О \—Л 0 / Ч—ьн —Гц с о )---\ Λ* ' V—ΝΗ X 420.48 421.3 + 846' г—\ ° ’ / \--ΝΗ V--ГЦ Р о / Ο^-· н щ 400.48 401.3 +++ 847 /Г~\ 0 0—9 \—ΝΗ А-ГЦ -А ~ нН, /—\ <н Χ=Ν / \ί·ΝΗ Η ΝΗ, 400.48 401.3 +
    Пример № Структура ΜΜ ЛГН+ УФ 5ук ГС5О код 848 Р А. φΆ ΝΗ, 408.47 Μδ: 409,2 (Μ + Η) + 849 ςνΥ' ΝΗ, 427.9 Μδ: 428.3 (Μ + Η) +++ 850 Ο ο \ Ο )—\ ен ΧΝ ' V—ΝΗ ΝΗ, 408.47 409.3 +
    М8 = МС
    - 261 019973
    Пример № Структура ММ ΜΗ* УФ Зук 1С50 код 851 /==Ν 407.48 Μδ: 408.3 (Μ + Η) + ίιΊ Μ Υιη I 0 Π ϊ Λ ^Чнг γΥ ΝΗ, Ά 852 Α Аг к ΝΗ Ο I II 408.47 Μδ: 409.3 (Μ + Η) +++ Α γ Λ νγ Ί ΝΗ, ίΓ 853 α 4 426.91 Μ5: 427.2/429. 1 (Μ/Μ+2) +++ 0- X ''ΝΗ Ο Α ϊ ΝΗ, ίΤ
    М8 = МС
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 854 ϊ А О# ι+ν 450.55 М3: 451.4 (М+Н) +++ 855 <Λ Α θΑ 438.5 М3: 439.3 (М+Н) +++ 856 А ο# 394.44 М3: 395.3 (М+Н) ++++
    М8=МС
    - 262 019973
    Пример № Структура мм МН* УФ Зук 1С50 КОД 857 А , ςνΑ Щ - 368.49 М3: 369.2 (М+Н) +++ 858 С1 Ан3 426.91 М3: 427.2/429. 2 (М/М+2) +++ 859 о /---у ,н /==Ν / V—Ш 1 >/' ьц 384.44 385.3 +++
    М8=МС
    Пример № Структура мм МН* УФ Зук 1С50 код 860 с ςν®’ 365.44 М3: 366.3 (М+Н); 388.3 (М+№) ++4* 861 X νη2 365.44 М3: 366.3 (М+Н); 388.2 (М+№) ++++ 862 '<^-ΝΗ О О#1 Ан, 379.47 М3: 380.3 (М+Н); 402.3 (М+Ыа) +++
    М$ = МС
    - 263 019973
    . Пример . № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 863 А /~А. ς У—νη Ζ 'ьц 358.42 359.3 + 864 о=° θ ?Λ-ΝΗ ν-ΚΗ. <5 Η ΝΗ, 419.49 Μνν=419.4 δ; М+1 =420.2 + 865 к Р X. 394.44 М3: 395,3 (М+Н); 417.3 (М+На) + 866 А. щ 378.84 Е3(+) М3 [М+1]=379 214.9, 249.7 +++
    М5 = МС, ΜλΜ-= ММ
    Пример № Структура ММ ЛШ+ УФ Зук 1С50 код 867 Ά ςΑ 362.38 Е3(+) М3 [М+1]=363 249.7 +++ 868 а.. ςυΑ ьц 340.43 Е3(+) М3 [М+11=341 231.4, 246.7 + 869 г> Ν—N ·νηΑνη; X χ и 421.39 Μνν=421.4, М+1=422.2 +
    М5 = МС, Μλν-= ММ
    - 264 019973
    .Пример . № Структура мм МН+ УФ 8ук 1С50 код 870 N—N // » Vм 0 сиА ίη 408.47 М3: 409.3 (М + Н) +++ 871 --ΝΗ --МН, С о )---Ч ,н ΝΗ, 442.52 443.3 + 872 А Ν’—N А$ А 367.42 МУУ=367.2, М+1= 368.3 +++
    М8 = МС. ΜΨ-= ММ
    Пример № Структура мм МН+ УФ ЗуЛ 1С50 код 873 φζΑ 406.49 М3: 407.2 (М+Н) +++ 874 о » •<А А ΝΗ, 474.58 475.3 + 875 А (А / \—ΝΗ —МН, ~ о · ,---к н >=м / М-мч Η ΉΗ, 454.54 Μνν=454.5; М+1=455.3 +++
    М5 = МС, ΜΥ/-=ΜΜ
    - 265 019973
    Пример № Структура ММ ЛШ+ УФ Зук 1С50 код 876 о ςυΑ н 402.5 403.4 ++++ 877 Оа о (АА С? А н щ 426.52 427.3 +++ 878 А. о^А ΝΗ, 392.46 60 мг +
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 879 /Ν /°^Ν Ά с# 436.52 М3: 437.4 (М+Н) +++ 880 о '—N л—л О ДУ\ /~^\ )—\ н )=к ' Α-ΝΗ ΝΗ, 491.57 492.3 + 881 О нэ-лА | ИЦ 455.52 456.3 +
    М8 = МС
    - 266 019973
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук /С50 код 882 о Х—-Ν О н / Μ-ΝΗ н 475.57 476.3 + 883 )=Ν А. рАА ж, 408.47 М3:409.4 (М + Н) + 884 оЧ ΝΗ, 393.45 394.4 +++
    М8 = МС
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 885 X 457.58 458 М\Л/=457.6; М+1 =458.4 +++ N Ъ-А -цнг А\'н Vм А 886 / о 462.55 МУУ=462.5; М+1 =463.3 +++ 4 СИ) —ΝΗ; . - /д Η* ΉΗ, 887 А 344.42 345.4 +++ 0 ί н ΝΗ,
    МА-= ММ
    - 267 019973
    Пример № Структура ΜΜ ΛΪΗ+ УФ Зук 1С50 код. 888 (уА^ ' о >---V Η У=Ы / \--М4 Η ΝΗ, 446.51 447.2 ++++ 889 \--ΝΗ ΝΗ. ζ Н ‘ 'Η1Д1 Ν Η ΝΗ, 366.47 367.3 +++ 890 ο Ν—Ν Ρ \ ΝΗ —ΝΗ, ~ νΑ Α —ΝΗ Η ΝΗ, 353.39 354.3 +
    1 Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 891 о Ν—N Ху ΝΗ^—ΝΗ, . н >=+ Υ·'<>ΝΗ ΝΗ, 353.39 354.3 + 892 У. аА4 ΝΗ, 342.45 343.3 +++ 893 о N—N / ΝΗ —Щ, ~ λ) /~\ )—N цьну /~ж 393.46 394,3 +++
    - 268 019973
    Пример N2 Структура ММ МН+ УФ Зук 1050 код 894 А ЛА 372.5 373.4 + 895 АА, о ЛА ΝΗ, 386.52 387.5 + 896 А» АА ΝΗ, 388.49 389.4 +
    Пример № Структура ΜΜ /ИН+ УФ Зук 1С50 код 897 о Ν—N А-А* . А £>—у Η ΝΗ, 393.46 394.5 +++ 898 Л. АА^ ν ΝΗ, 340.43 341.4 +++ 899 Ο Ν—Ν \—ο / Ά-ΝΗ С ο 2—у η 2=ν ΝΗ, 394.48 395.3 +++
    - 269 019973
    Пример № Структура мм Л1Н+ УФ Зук 1С50 код 900 Су. СуА 366.47 М3: 367.4 (М+Н) ++++ 901 А N—N ХХ-МчУ-ΝΗ, ~ О НО— ΝΗ, 369.39 370.3 + 902 о Ν—N ς Ч—νη 'Дин, “0 С^Н }==». 7 Α-νη ΝΗ, 383.42 384.3 +++
    М5 = МС
    Пример № Структура ММ ЛГН+ УФ Зук 1С50 код 903 А4 А ьц 330.39 331.3 + 904 А Ν—N 3—° ς 2—νη V-ΝΗ, ~ мН А? [А ΝΗ, 365.4 366.3 905 А /--ΝΗ ΝΗ, 326.4 327.3 +++
    - 270 019973
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 906 /Ν с* Η ΝΗ, 364.41 365.4 + 907 0 МН^-МИ, — ΝΗ, 392.47 393.4 +++ 908 О' θ_ΝΗ^Η«) >0 ΝΗ, 406.49 407.4 +++
    , Пример № Структура ΜΜ ΜΗ+ УФ Зук 1С50 код 909 /—\ ,н ^==Ν / V—νη ΝΗ, 342.45 343.4 +++ 910 ^^-ΝΗ^-ΝΗ, -7-ν Η / ¥—ΝΗ ΝΗ, 356.47 357.4 ++++ 911 ΓΛ V ^^Угн ο ОдУ ΝΗ, 423.48 424.4
    Фиг. 4А
    - 271 019973
    .Пример . № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 912 1½1 N4, 366.43 367.2, 368.1 +++ 913 0 ΝΗ, 366.43 367.1, 368.2 367.4 +++ 914 0 очУ= ΝΗϊ 376.46 377.1, 378.5 +++
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 915 А 4ХХ 396.45 397.0, 398.4 +++ О I II νΧΧ 1 н 'ΝΗ, 916 А' ΧΎ1 406.49 407.2, 408,5 ++++ о η УЧ 'кц 4=4=4= Т н гц 917 о 437.5 438.3, 439.3 +++ 4X4^ М4, %н
    Фиг. 4В
    - 272 019973
    Пример № Соединение УФ Зук 1С50 КОД 918 О гУХУ^гц —δ + 919 О .хУ'4 —з ‘ + 920 “УУ4 ГЦ + 921 О гг^Ч<^гц . гУМ . I I н У/Ш +
    Пример № Соединение УФ Зук 1С50 КОД 922 XV гУХу^гц γΧ 0 + 923 νχ. ОхУ1 ГЦ + 924 У 5 1 1 1 . . _ + 925 о рхУ ГЦ +
    - 273 019973
    Пример № Соединение УФ 5ук 1С50 КОД 926 ''-''О-ж 0 ύίΛ? Щ Н + 927 Ογ о Г/ '' °Ύ^Η N4, + 928 α'^^^'ΝΗ 0 νΑΜ ΝΗ, Н + 929 о о^дХ щ. •ь
    - 274 019973
    Пример № Соединение 1 УФ Зук 1С50 код 930 АХ о АДАаДУ Д н + 931 '<ДХ о ДУС-г-н, <Ή · + 932 о оц 933 А) А ΆΑγ, о ΥΊ® ГН +
    - 275 019973
    Пример № Соединение УФ Зук 1С50 КОД 934 ° XX 1 0 νΆ, ΧΧνη, 1 н ьц 935 АХ I О + лх Ан |!ц Н 936 хч + ХАА Г и АА ΎΧΑ^ щ 937 ΑίΑΑ + ° кА Ан I 0 II 'γΑΜ 1 к н
    - 276 019973
    Пример № Соединение УФ Зук 1С50 КОД 938 I А А'гМ N4, + 939 О Х<А Ам 'V' О + 940 'Ά^^Ακ 0 лУ^ '.....^ЛЛ 6Ц + 941 АЛ 0 ’ Ха ж. +
    Пример № Соединение УФ Зук 1С50 КОД 942 о ννΧ ΝΗ, Н + 943 А · Л/а νΑΓ ΝΗ, 944 Л=О Л- Л к 0 Η,Ν....../ /А> Х +
    - 277 019973
    1 Пример ’ № Соединение УФ Зук 1С50 код. 945 А А К_о Η,Ν....../ \=У \ О °х + 946 0 ΝΗ, - + 947 А + 948 А. .уА ЛЛАн н + .
    Пример № Соединение УФ Зук 1С50 КОД 949 Ха о 0 аХ^^^ + 950 вХАн 0 νΧα^νη, о А/ А-Ащ 0 + 951 ύχ 0 /уЛн й +
    - 278 019973
    Пример № Соединение УФ Зук 1С50 КОД 952 X ΝΗ, Н + 953 о о ггАдХ Л/А ΝΗ, + 954 1 оА н + 955 1 γχι А/ Υιη О V к-АдХн2 γΜΜ νη2 +
    Пример № Соединение УФ Зук 1С50 КОД 956 0 Ут + 957 А; хи А + 958 Ах. ΝΗ, +
    - 279 019973
    Пример № Соединение УФ Зук 1С50 КОД 959 А О гААн, ньгАг и'чДу*1· о + 960 А. аАм, хА + 961 А 0 А о +
    Пример № Соединение УФ Зук 1С50 КОД 962 ф ΝΗ А нА о + 963 А ЛуАн2 % о + 964 0 ιΑΛίΗ а/ сг^мн, . +
    - 280 019973
    Пример № Соединение УФ Зук 1050 КОД 968 д^. 11. \ ΝΗ О ι ° ААМЧ ηΑΖ ку«г + 969 ДОД о дА А”1 А° + 970 /Ан ад л> Хи кун, +
    - 281 019973
    Пример № Соединение УФ Зук 1С50 КОД 974 УАч г А + 975 о ЛА + 976 ЛуОкн о м Хм . Х^ + 977 0 А' ьц +
    - 282 019973
    Пример № Соединение УФ Зук 1С50 КОД 978 алМ ДоН + 979 АСЛ“ нсг^о + 980 А- . +
    Пример № Соединение УФ Зук 1С50 КОД 981 Ддд о |АДкМНг нАг χΑ + 982 А· ХА + 983 аДДмн о <А χΑ +
    - 283 019973
    Пример № Соединение УФ Зук 1С50 код 984 Ок« <, φοΑ ΝΗ, + 985 (уАм. (чистый энантиомер) + 986 987 Уц. 0 дА уУг Е +
    Пример № Соединение УФ Зук 1С50 код . 988 У о ГУ УААн о А ЛД, + 989 ί сЦД' ьц + 990 О'». | АГА 1 н ΝΗ, + 991 О Л —5=0 —МН 1ЧК ~ ν ΝΗ, +
    - 284 019973
    Пример № Соединение УФ Зук 1С50 КОД 992 0 \\ -8=0 уХ мц + 993 А, 0 + 994 О V» --8=0 \—л О / \—ΝΗ X—ГЦ _ мН )—N у--ΝΗ +
    Пример № Соединение УФ Зук 1С50 КОД 995 А. 1 ΐΤ^ν^ΝΗ, ххх ΝΗ, + 996 οχΑ ΝΗ, + 997 1 φχΑ он + 998 ά. + 1
    - 285 019973
    Пример № Соединение УФ Зук 1050 КОД 999 ά + 1000 А. ΝΗ, Н + 1001 ЪДД ? о о=а-^ X АД ΝΗ, + 1002 дЛ—ΝΗ Анн. -3 /Л \ Д/ СИ +
    Пример № Соединение УФ Зук 1С50 КОД 1003 0к ΝΗ 0 о кААц ХХ + 1004 А о хА + 1005 ХА χ^ΑΑ\Η 0 Да + 1006 XX ΝΗ, ХААж хДАА о н +
    - 286 019973
    Пример № Соединение УФ Зук 1С50 КОД 1007 А 1 + А^ 1 А I 0 II А Ау- 1 /А О О н 1008 а + АД 'ΝΗ | О А Ί щ 1009 А + АД Дин о II о А Ан а н 1 н 1010 у ΝΗ У-ΝΗ, + ΗΝ А >=Ν •ΝΗ \—N -ΝΗ,
    Пример № Соединение УФ Зук 1С50 КОД 1011 V 0 \-N ОН + 1012 Н-ж А о А /—141 но + 1013 о СЗ/—АА—Ν\ ^~ΝΗ; >ν/ / V—ΝΗ + Η' ΝΗ, .
    - 287 019973
    Пример № Соединение УФ 5ук 1050 1 код 1014 'аУ'мн о о ДАн я I н 0 К1Нг + 1015 о о ха . п I к О ΝΗ, + 1016 А. -Аг4 н 1017 АЬ, А® 0 сДХ + -
    Фиг. 4С
    - 288 019973
    Пример № Структура ММ ΜΗ+ УФ 5ук 1 1С50 1013 γ УцУщ уу + 1019 ^ГН О у-У + 1020 ^ЬН О щ + 1021 /Ок У |1 ΝΗ ° ΝΗ, Н +
    ,Пример . № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 1022 о,. уУ’ N4 + 1023 а ллщ ш, + 1024 О. · ΝΗ, + 1025 θγ о руу4 ΝΗ, Н 332.452 +
    - 289 019973
    Пример ί № Структура мм МН* УФ Зук 1С50 1026 СХ. Д^-АХ щ н 292.343 + 1027 О.. дА N4, Н 292.387 + 1028 А Ан о Ύ гА“· °.Д,ХХ νηζ 306.37 307.3 + 1029 о А%Ащ γ/Д 264.333 265.2 +
    ιПример . № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 1030 Ан о АмА н 396.455 397 ++ 1031 Аггу ^-Ан о АиА н 410.482 411 ++ 1032 0 А /=\ А λ—мн дА 309.333 310.2 1033 о »Р А 323.36 324.2 +
    - 290 019973
    Пример № Структура мм МН+ УФ 5у* Ю50 1034 ΙΉ 0 оаэл'4 ΙΉ 338.415 339.2 (М+1) + 1035 о ОфА 338.415 339.2 (М+1) + 1036 N. сгмУ- 354.458 355.4 + 1037 А, Ан о θφφ 283.335 284.4 + Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 1038 А. О О н 318.381 319.4 +
    Фиг. 5
    - 291 019973
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 1039 ОХ 0 337.39 338.2 (М+1) +++ 44 ΝΗ, н 1040 ох. „хУ I н 1041 ох. чхУ I н 1042 -Г 344.38 345.1 ++
    Пример № Структура ММ ΜΗ+ УФ Зук 1С50 код 1043 хУ + 1044 Оу-кн Укц О щ 366.43 367.2 ++++ 1045 ΝΗ У-Щ 4 х 368.4 369.2 +++
    - 292 019973
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 1046 н ХА ° ~ Хл А /—144 V ЕН ~ А + 1047 Ча а \==/ у__/ <5 \ а А ΝΗ, 340.35 341.1 + 1048 -А о Έζ)—ΝΗ У~Ж, А ' У—ЕН ьц 382.43 383.1 +++
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 1049 н θΛ-ΝΗ У-ЧН, О >==Ν ΗΝ ΝΗ. А 402.42 403.1 4- 1050 4~чц /—мн ЕН 326.36 327.1 +++ 1051 га ν V- ΝΗ У—ΝΗ, _ о О_чн ΝΗ, 383.48 384.1 384.2 +++ 1052 СУу-мнХ-чн, ~ А ЕЦ 399.48 399.1 + + +
    - 293 019973
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 1053 н «Ал % ’+у \-Ж V- ΝΗ, ~ м 367.42 368.1 +++ 1054 ХХу-Ау^ /~“\ А ς у—«мн νη2 365.44 366.1 ++++ 1055 \ \—л 0 ΝΗ-А Ч—НН у_Р ΝΗ, 381.44 382.1 +++ 1056 уА 0 8—# —ΝΗ, - и ΝΗ; 397.51 398.1 +++
    - 294 019973
    ιПример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 1057 ΝΗ —N4 ~ о 0^Ν 365.44 366,2 ++++ 1058 ►Н-Ζ Ч—ΝΗ —ΝΗ, АТ ►п 366.43 367.2 ++++ 1059 'ГА о ΝΗ^Χ у_ш Б МНг хрн ЫН, 382.43 383.2 +++ 1060 V. // ' л О N—ιζ —ΝΗ Χ-ΝΗ, ~ о А ΝΗ, 377.45 378.1 378.2 (М+1) ++++
    - 295 019973
    .Пример . № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 1061 -ΝΗ, Ка X 393.45 394.1 394.2 (М+1) +++ 1062 —Ш )1—ΝΗ, о 0_ч - ГН, 366.43 367.2 +++ 1063 ДР >н 382.43 383.2 +++ 1064 КД^-ынУ-кн, /Д А 337.39 338.1 (М+1) 338.2 ТигЬо Зргау М3 [М+1]=338 ТигЬо Зргуа М3 (М+1]=338 +++
    М5 = МС, ТигЬо Зргау = Турбо распыление
    - 296 019973
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук | 1С50 код 1065 н «Α- О >=н ΝΗ, 326.36 327.2 +++ 1066 ΝΜγΛ—ΝΗ Анн, Ац кА Д-мн оД ЫН, 340.35 341.2 + 1067 ми-® Ч—ΝΚ Χ-Ν4 “ х )—N N4 326.36 327.2 +++ 1068 НН-Д уС-ΝΗ )—ΝΗ, </ \ А 309.33 310.2 +
    - 297 019973
    ΐПример . № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 1069 н ЛуХ*·4 £>—6Н 309.33 310.2 1070 !Ч^\ 0 О о- СН 367.41 368.2 + 1071 У-ХА—бН^—6Н, ~ о /А / Ν < У—ΝΗ СИ 367.41 368.2 + 1072 ел ЛЛа, АА Ι^ΜΗ, 343.41 344.2 ТигЬо Зргау М3 [М+1]=344 +++
    Μδ = МС, ТигЬо Зргау = Турбо распыление
    Пример № ; Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 1073 *—Х>-Ш —ΝΗ, \ Л о=Дн 6Ц 357.4 358.2 + 1074 —ш 2— ~ о г \ >—Ν ЛДМН ΝΗ, 383.48 384.2 +++ 1075 0 ЛчЛ-ΝΗ, нЛЛ 343.41 344.2 ТигЬо Зргау М3 [М+1]=344 +++
    М8 = МС, ТигЬо 5ргау = Турбо распыление
    - 298 019973
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 1076 к-У Ч—„ 1—ш рц * —Ь} ΝΗ, 357.4 358.2 + 1077 В~~/ %-ΝΗ У—N4 X \н2 399.48 400.2 +++ 1076 ХА к 351.37 352.1 (М+1) ++4· 1079 А о ' №==/ к—ΝΗ —ГЦ о С>х Ν | 64 566.43 367.1 +++ 0.066 +++
    - 299 019973
    ιПример ί № Структура мм МН+ УФ Зук !С50 код 1080 Ονν*1 о \ >=Ν 2--ΝΗ О \ X 340.35 341.1 + 1081 Ахо—· V ΝΗ, 382.43 383.1 +++ 1082 Ον г №=/ \\—ΝΗ ш —14,4 ΝΗ, 326.36 327.1 + 1083 ССк ΧΝΗ 0 νΑΟη ГЦ 349.4 350.1 (М+1) 350.21 (М+1) +++
    - 300 019973
    Пример! № Структура ММ МН+ УФ Зук !С5О .КОД 1084 \ А ΝΗ, 339.36 340.1 + 1085 оо... ςνχ· N4, 377.45 378.2 (М+1) +++ 1086 А >=Ν —ΝΠ А . ЫН, 325.38 326.1 +++ 1087 с®.. ц,®' ΝΗ, Н 351.37 352.1 (М+1) +++
    Пример № Структура мм Л1Н+ УФ Зук 1С50 код 1088 к/чА ΝΗ 0 фА ьц 393.45 394.2 (М+1) +++ 1089 н /Ач А О#1 ЫН, 394.44 М8: 395.2 (М + Н) +++ 1090 М4 ” о о^ 384.44 385.1 +++
    М8 = МС
    - 301 019973
    Пример № Структура мм МН+ УФ 5уК Ю50 код 1091 у-О О—/ \ ΝΗ —ЫН, ” О * у-—N у-ын о=^ ΝΗ, 358.36 359.1 4- 1092 .—0 О—< ΝΗ —ΝΗ, А 0=^ ΝΗ, 400.44 401.1 + 1093 СДдмА-щ О 0-0 378.44 379.2 +++ 1094 С——νηΧ—νη, \А? О=А ΝΗ, 352.36 353.2 +
    Пример № Структура мм МН+ УФ 5уК 1С50 код 1095 χ==Ν я ΝΗ, 394.44 395.2 +++ 1096 τα.. ςχώ4 391.48 392.2 (М+1) +++ 1097 0 ыД-Ан, ууАУ ЫН, н 351.41 352.1 (М+1) +++ 1098 νθ-АД О А ж 338.38 339.1 +
    - 302 019973
    .Пример . № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 1099 ГД о мД —ΝΗ А—ΝΗ да МНа 384.47 385.1 + 1100 А ΝΗ, 400.47 406.1 + 1101 Α а ДА 377.45 378.34 +++ 1102 XI? ΝΗ 0 ДА ΝΗ, +
    - 303 019973
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 1103 А- 0 377.45 378.34 (М+1) + 1104 СГОХ 0 АА 476.59 477.40 (М+1) +++ 1105 1106 ср ΝΗ О γχΑ N>4 337.39 338.27 (М+1) +
    - 304 019973
    Пример1 № Структура мм ИН+ УФ Зук Ю5О ЛСД. 1107 Ср ДА 337.39 338.23 (М+1) +++ 1108 спох. 450.5 451.35 (М+1) +++ 1109 XX . ςυν - 406.39 407.28 (М+1) + 1110 Эх. ςχκΤщ 395.39 396.27 (М+1) ++
    - 305 019973
    Пример № * Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 1111 “Ух,, суО ΝΗ, Н 381.44 362.35 (М+1) +++ 1112 0 суУ ΝΗ, 439.52 440.38 (М+1) ++ 1113 УХ. суО ΝΗ, 397.44 398.31 (М+1) +++ 1114 тхх 0 ςυΟ ΝΗ, 409.49 410.36 (М+1) +++
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 1115 Усу рУУ ΝΗ. 402.46 403.32 (М+1) +++ 1116 Ух. уу ΝΗ. 395.47 396.35 (М+1) ++++ 1117 УХ. УХУ ΝΗ, 393.45 394.14 (М+1) ++++ 1118 Ух. ОУ Ан, Н 411.47 412.5 (М+1) +++
    - 306 019973
    Пример № Структура ΜΜ ΜΗ+ УФ Зук 1С50 код 1119 ФаА 397.44 398.5 (Μ+1) + 1120 ςνΑ ΝΗ, 407.48 408.6 (Μ+1) +++ 1121 αχ. ι-γΤ η 377.45 378.5 (Μ+1) +++ 1122 σχα.. ςχΑ 476.59 477.6 (Μ+1) +++
    ι Пример < № Структура ММ МН+ УФ Зук Ю50 код 1123 ч 1 н ΝΗ, 377.45 378.2 (М+1) 378.5 (М+1) 378.6 (М+1) ++++ 1124 } А.. * н 259 + 1125 нАУ-СХ \—=/ о 2 Н СН 401.45 ТигЬо Зргау М3 [М+1]=402 2462. + 1126 Ν-На НгМ—С XX ΪΓ^ΝΗ 0 хХ Н 274.25 МЗ+ 275 +
    М$ = МС, ТигЬо Зргау = Турбо распыление
    - 307 019973
    'Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 1127 0 нсгЭгРн 0 ААц и + 1128 са.. п СА 377.45 378.2 (М+1) Е5(+) М3 [М+1]=378 + Α-ΆΡ 5 Н ГЦ 1129 0 / I II 380.46 381.17 (М+1) ++++ ςΑ ьц ГЦ 1130 \ 'ί^ζ^^'ΝΗ О 1 н 380.46 381.17 (М+1) ++++ ОхУ -νη2 и 1 н 1Ц
    М8 = МС
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук /С50 код 1131 XX о роУ ΝΗ, 380.46 381.17 (М+1) +++ 1132 ч. 462.56 463.32 (М+1) +++ 1133 ОХ о ^хУ*4 ГЦ Н 367.41 368.16 (М+1) +++ 1134 О-УХмн О нИГ н ΝΗ, 397.48 398,2 (М+1) +++
    - 308 019973
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 1135 ъ к ^ΝΗ о 379.47 380.4 (М+1) +++ ..'н Ар б л ЫН, нт'Т мн. н 1136 У М= 391.48 392.2 (М+1) +++ \= А” ΝΗ о лЧн 1Г кГ 'ΝΗ, к'·’! N4 н 1137 о А I О 378,44 379.1 (М+1) + о ОГ А МД г он •А 1138 -у А —( 383.48 384.3 ++++ ( А Xм —ЫН н' ΝΗ,
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 1139 А --. Η ^=Ν / 4—ΝΗ н' ЫЦ 383.48 384.3 +++ 1140 А. А ΝΗ, 432.53 433.2 (М+1) ++++ 1141 А Н'*Т н ΝΗ, 411.47 412.2 (М+1) + 1142 γΆ ° мА Ан ~ гМ -- н ^===/ / Ч—ЫН н' ынг 384.47 385.2 +++
    - 309 019973
    Пример1 № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 1143 сХг н гц 354.44 385.3 +++ 1144 ρ Ρχχ, /—\ Η Ц+ / V—ΝΗ Н ΝΗ, +++ 1145 X' ОС ςνΥ ГЦ +
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 1146 а νγ/Τ КН 355.4 356.4 ++++ 1147 о ςνχ* КН 365.44 366.3, 367.4 +++++ 1148 нм—N чу ςχχ №4 366.43 367.4 ++++
    - 310 019973
    Пример N2 Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 1149 а. ГЦ 356.39 357.3 +++ 1150 А. ^лУ 373.44 374.3 +++ 1151 /=^ Ηϊ !Ц 373.44 374.3 +
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 1152 N У. ГлУ ΝΗ, 380.46 381.3 +++ 1153 \—N X. .^хУ мц 370.42 371.5 +++ 1154 / У. ОхУ1 ГЦ 380.46 381.5 ++++
    - 311 019973
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 1155 / Ν—N й.. -νΧ'1' ΝΗ, 370.42 371.3 ++++ 1156 ΑΧ А. χΑ 370.41 ЕЗ (+) М3 [М+1]=371 244 +++ 1157 А.. ГН 374.4 375.3 +
    М8 = МС
    ΐПример < № Структура мм ΛίΗ+ УФ Зук 1С50 код 1158 Ν=Χ А, 0А ΝΗ, 381.44 382.4 4- 1159 N—® №. ςνΥ- 384.47 385.3 +++ 1160 N-δ 374,43 375.2 +
    - 312 019973
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 1161 А<? А. ςΑ- 370.41 Е8(+)МЗ [М+1]=371 237, 253 +++ 1162 \ & о ОДА ЫН, 379.47 380.4 ++++ 1163 хх ААууАА мц 369.43 370.4 ++++
    М8 = МС
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С30 код 1164 О А щ 378.44 379.3 +++ 1165 А & о ,ГА гл, 368.4 369.2, 370.1 + 1166 4Ν—\ | о АХ4 щ 395.47 396.3 +++
    - з1з 019973
    Пример . № Структура ММ МН* УФ Зук 1С50 КОД 1167 / Ν—N ((X. -Х<х ΝΗ^ 396.46 397.4 +++ 1168 & ςυΑ ΝΗ, 383.48 384.3 - +++ 1169 д. Φχχ 382.43 383.4, 384.3 + 1170 д. ДА. *Ц 396.46 397.4 +
    - 314 019973
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 1171 бс КН, 373.44 374.3 + 1172 А О руА 382.47 М3: 383.2 (М+Н) 1173 ох. сдА ΝΗ, 382.47 М3: 383.3 (М+Н) +++ 1174 ^'•^'ΝΗ О . кгХхХн дд ΝΗ, 369.43 370.4 +++
    М8=МС
    ΐПример . № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 1175 \ О ххА ΝΗ> 383.46 384 384.3 ++++ 1176 Χ-Ν У. ΝΗ, Н 384.44 385.3 + 1177 Н+—N у.. 370.42 371.4 +++
    - 315 019973
    Пример ι № Структура ΜΜ ЛШ+ УФ Зук 1С50 код 1178 / Η-Ν όί. л-®' ΝΗ, 384.44 385.3, 386.4 ++4- 1179 о ж 369.43 370.3 ++++ 1180 ΗΝ—Ν А. ΧΑη Η 370.42 371.3 +++
    > Пример , № ; Структура ΜΜ ΜΗ+ УФ Зук 1С50 код 1181 / Ν— Ν Α. 384.44 385.4 +++ 1182 Α ΝΗ, 383.46 384.3 ++++ 1183 X—Ν Α. 384.44 385.3 +++
    - 316 019973
    Пример’ № Структура ΜΜ ΜΗ+ УФ Зук 1С50 код 1184 / Ν—Ν А А\н 0 счА 432.49 433.4 +++ 1185 Ά α. ΝΗ, 380.46 381.4 + 1186 ο χΑ ΝΗ, 379.47 380.4 ++++
    Пример № Структура ΜΜ ΜΗ+ УФ Зук 1С50 код 1187 ¢4. <, ΝΗ, 369.43 370.4 +++ 1188 о ΝΗ, 383.46 384.4 +++ 1189 ά. 1 ΝΗ, 383.46 384.4 +++ 1190 Α Ογ^Α ΝΗ, 431.5 432.4 +++
    - 317 019973
    ιПример > № Структура ММ МН* УФ Зук 1С50 код 1191 \ О 383.46 384.4 ++++ 1192 / Ν—Ν (X. ,.....,Р- ΝΗ, 384.44 385.4 +++ 1193 ОД ΝΗ, 441.54 442.5 +
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук Ю50 код 1194 о ςνΧ ΝΗ, 393.5 394.4 +++ 1195 О А4 ΝΗ, 383.46 384.4 +++ 1196 оД' ΝΗ, Н 405.51 406.5 ++++
    - 318 019973
    Пример № • Структура ММ МН+ УФ 8ук 1С50 код 1197 о νΑΑη, ЛгуууЧД ΝΗ, 395.47 396.4 ++++ 1198 0 ΝΗ, Н 409.49 410.4 +++ 1199 0 ΝΗ, Н 409,49 410.4 +++
    Пример) № Структура ММ МН+ УФ 8ук 1С50 код 1200 0 Лу^н, ΝΗ, 409.49 410.4 +++ 1201 ОДл~лл О /—\ ч-н / =Ν < У-ΙΉ н щ 416.49 417.4 +++ 1202 γ-ΝΗ, о у--ч Н /=Ы / У—МН Η ΝΗ, 416.49 417.3 +++
    - 319 019973
    Пример1 . № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 1203 А. ΟχΗ Щ 367.41 368.4 +++ 1204 ъ. хо гуЦ-^гц νΧΧ ГЦ 357.37 358.3 + 1205 Ууи О р+У Η ГЦ 429.53 430.3 +++ 1206 X .^•хУ4 н 339.4 340.4 +
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 1207 А. -схУ· н 365.44 366.4 + 1208 &. хоУн 379.47 380.4 + 1209 &. >8χΧ· ГЦ 381.48 382.4, 383.5 +++ 1210 А. ХО‘ГЦ 353.43 354.4 ++++
    - 320 019973
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 1211 ΥΥΊΤ^ 1 мц 381.48 382.4 ++*· 1212 &. уу н 433.49 434.5 + 1213 У. •Хо“ ЫН, 411.53 412.4 .... +
    Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 КОД 1214 \ о X#1 365.44 366.4 ++++ 1215 Ул’ 379.47 9 мг ++++ 1216 о уА4 ЫН, 367.46 368.4 ++++ 1217 у О н 330.4 331.4 +
    - 321 019973
    ’Пример № Структура ММ МН+ УФ Зук 1С50 код 1218 393.5 394.4 . . ++++ О I И ουφ ж 1219 Та 397.48 398.4 ++++ | О II , А А V γ А V 1220 Ά 351.41 352.3 ++++ а4 А МН, -ΝΗ,
    .Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 1221 о ι \<γΑν ΝΗ, 397.48 398.4 ++++ 1222 о нАА А%Л' ΝΗ, 367.46 368.4 ++++ 1223 А о ρνΟΛ- ΝΗ, 329.41 330.3 +
    - 322 019973
    Пример № Структура мм МН+ УФ Зук 1С50 код 1224 р а. 0 А ΝΗ, 392.47 393.4 +++ 1225 К /А 0 ςχΑ 1ц 346.46 347.3 ++++ 1226 А. χχΑ 385.45 386.4 1227 г\ 0 :;ц0л“ 1ц 346.46 347.3 +++
    Пример № Структура мм ΜΗ+ УФ Зук 1С50 код 1228 р X о ςχΑ ΝΗ? 391.48 392.4 +++ 1229 ох. .χζϊ’·' I н гц 365.4 366.2 +++ 1230 οχ. > νΑ<Α «γΧ I η ьц 371.42 372.4 +
    Фиг. 6
    - 323 019973
    ι Пример ΐ № Структура ΜΜ ΛΪΗ+ Зук 1С50 код 1231 I |ί 317.353 +- (Ι хД- ΉΗ ο \ II Ν' у ΝΗ, V ΝΗ, 'η' 1232 Πί 337.387 338.2 (Μ+1) +++ ДД Д ΊΊΗ 0 Ν' ΛΑ -ГЦ ''(Д' Ύ мц 1233 I 3 >Η ο 1 II 317.353 + ϊ V νη2 Ύ ΝΗ, Д1 1234 Аг 337.387 + Μ Α 0 1 II 1« Υ? ΝΗ, У 'ΝΗ,
    ιПример . № Структура мм МН+ Зук 1С50 код 1235 I ДХн 0 ι ДД4 ΝΗ, 331.38 + 1236 ах. ДхДДн АцАХ ΝΗ, 351.414 + 1237 Η.Ν А N \--КН А А ч»...у V 276.304 + 1238 Ох %. _ о О~Х 366.429 367.1 +++
    - 324 019973
    Пример № Структура ММ МН* Зук 1С50 код 1243 0 кА |Ц 351.37 352.1 (М+1) +++ 1244 ФДА ΝΗ, 393.451 394.2 (М+1) +++ 1245 А ааа^ о оА щ 395.389 396.27 (М+1) ++ 1246 \У~\н А^ ν Д сА νη2 341.419 342.2 +
    Пример . № Структура ММ ЛШ+ Зук 1С50 код 1247 Да /—\ А / Д-ΝΗ ΝΗ, 341.419 342.2 + 1248 АА сА гц 341.419 342.1 + 1249 Да )—N у---144 но 332.364 333.1 +
    - 325 019973
    Пример № Структура мм МН+ Зук 1С50 код 1250 >=Ν? Н2Ь1\ /--ΝΗ \—νη, 415.546 416.1 + 1251 ох. χ/- 377.452 378.5 (М+1) +++ 1252 Ух» ’ Η 387.466 ТигЬо Зргау М5 [М+1]=388 +
    М8 = МС, ТигЪо 8ргау - Турбо распыление
    Пример № Структура ΜΜ ΛίΗ+ Зук 1С50 код 1253 ХЛ-Л но—<( I \χ Άη ο 1 II 401.445 ТигЬо Зргау М3 [Μ+1]=402 ++ N =4=4(4, * Η он 1254 ЧА Ο 351.433 Μ8+ 352 + >Χ· Η =4щ 1255 Ν-Ν И ΐ Η |Η ίί 4 274.248 Μ5+ 275 ++ Η 1256 0 407.387 Μ3+ 408 + но<4=4н 0 ιΑχ4η. Η ν
    М8 = МС, ТигЬо 5>ргау = Турбо распыление
    - 326 019973
    ιПример > № Структура ММ МН+ Зук 1050 код 1257 Ж ЫН о XX н н*“Т н ΝΗ, 391.479 392.2 (М+1) +++ 1258 Ν—N 4,1 ή··'ж о АЛ СДаХ 332.372 МЗ+ 333 + 1259 о( \— I* А-мн, /Л .— н у/ ς У—ж н' ΝΗ, 334.424 335.3 1260 Ж о ςχχΑ ΝΗ, 330.396 331.4 ++
    - 327 019973
    Пример № Структура ММ МН* Зук 1С50 код 1261 \ 0% 0 оХ ΝΗ, 329.408 330.3 ++ 1262 и А о ςυΧ ΝΗ, 392.467 393.4 +++ 1263 И 0 смУ* 346.457 347.3 ++++ 1264 /л риУ- ГЦ 346.457 347.3 +++
    Пример № Структура мм МН* Зук 1С50 код 1265 9 СХж о ςνΧ ΝΗ, 391.479 392.4 +++
    Фиг. 7А
    - 328 019973
    Пример № Структура Зук 1С50 код 1266 А Ν-Ν — о Η Д=М / Д-ΝΗ Η* ΝΗ, ++++ 1267 А Ν—-Ν Дд СД Η / ν^.ΝΗ Η ^ΝΗ, + 1268 Α „ Ν—Ν У-χχ ο # ΑΝΗ —ΝΗ, ~ ο >--у Η \=Ν Ο Д-ΝΗ | Η ΝΗ, +++
    Пример № Структура Зук 1С50 код 1269 А Ν-Ν дд Г~л. Η νχ Η ΝΗ, ++++ 1270 )-ΝΗ —ΝΗ, ” А сД Η ΝΗ, ++ 1271 АуАц О ,--У к д=н / Д-ΝΗ Η ΝΗ, +++ 1272 /--\ У ζ Д-ΝΗ Η ΝΗ, +++
    Фиг. 7В
    - 329 019973
    А ΑΜΡΚ(γ)
    ΑΚΚ5(ίι)
    СНК1Ф) οΚ!ΐ(ϋ816Η)(ίΊ) сКй(У5606)(Ь) οΚίί(ν654Α)(ίι) ΕβΡΚ1(ν561Μ)(Ιι) ΡΙ(3(Ο835Υ)(ή)
    Β С ϋ Ε Ρ е Η I ЕйЗ(И) ΰ ΡΙί4(ίι) К Ртз(Ь) I 6СК(Г>) м Икф)
    Ν ΙΑΚ2φ)
    ΙΑΚ3(Κ)
    ΙΝΚ3(ίι)
    ΜΑΚΚ1(Ι1) ΜΕίΚφ) ΜίΚ1(Ιι) Μ8Τ1(ή) Μ3Τ2(Ιί) ΡΑΚ3
    ΤΒΚ1(ίι)
    Т88К1(Ь)
    X ΡΟϋΓ
    Υ РОСЕЯа(756Ю)(11)
    Ζ Κθίφ)
    ΑΑ КеЦХ/8041_)(К)
    ΑΒ Κβί(ν804Μ)(ίι) АС Н8к2(Г1)
    Кзк4(11) Згс(Т341М)(И)
    Фиг. 8
    - 330 019973 аВСК + Пр. 87(мкМ)
    Ё
    X н о н ф
    X
    ..........................ρ.Β1ΝΚ..(Υ84.) ρΒίΝΚ
    .........................ρ3ΥΚ(Υ352)
    ЗУК
    Зук 1С50 = 0.16-0.4 мкМ ρΒίΝΚ
    8ΥΚ ρΒίΝΚ (Υ84) ρδΥΚ (Υ352)
    Фиг. 9
    ВСЕ Передача сигналов
    - 331 019973
    РСТ/Ц5 2009/002 401 - 10-08-2009
    Фиг. 10
    й Каграз-422 ΐ ΤοΙβύο Λ Л \\- / 1 ΙΙΙΙΠη^Ι ΙΙΙΙΙΙΙ| Ι'ΓΊΙΙΙΠΓ 1-ΙΙΗΙΙΙ
    - 332 019973
    1050 (мкМ) среднее ± СКО Соединение 81ЮШ-4 81ЮНЬ-6 ΤοΙβάο Пример 5.4 ± 2.6 ± 38 ± 596(8ук) 1.8 1.4 19 Пример 1.8± 1.1 ± 9.3 ± 87(8ук) 0.7 0.4 4.0 Пример 1.8± 0.9 ± 9.3 ± (Зук/ЗАК) 0.6 0.3 5.4
    Фиг. 11
    Активирование первичных мышиных селезеночных В-клеток
    Зук/ΰΑΚ
    Сч[т-|ьо|ю|ю|ео|ю1 | ΝόИг* Я (м|+-1ю|ц>|«оод|<о| Iе4 о 04 Iе4 ° 6 ό I ° I I ° I I ° 151 ° I мкМ Р459--72 мкМ Р505-15 анти-ВСК
    8ук-специфические
    Фиг. 12
    - 333 019973
    1210£ г наполнитель ВЮ -»-Р505-15 @5мг/кг ВЮ -Λ- Р505-15 @ 15 мг/кг ВЮ ф 15 и 30 мг/кг дозы показывали статистически значимое уменьшение показателя воспаления начиная с 5 и по 10 день с 44% и 87.5% ингибированием соответственно • Концентрации в плазме для 5,15 и 30 мг/кг доз составляли 65,140 и 112 нМ на минимуме и 0,8,1,9 и 2,7 мкМ на пике, соответственно
    Фиг. 13
    Действие Р505-15 на показатель гистопатологии задней лапы ® 16 в
    И наполнитель ВЮ езР505-15 @5мг/кг ВЮ □ Р505-15 @15 мг/кг ВЮ
    ИР505-15 @ 30 мг/кг ВЮ |, Группы
    Гистопатологический показатель * Статистически отличный от наполнителя
    Межсуставные нейтрофильные лейкоциты и фибрин
    Вокругсуставные фибрин, нейтрофильные лейкоциты, отек и клетки плазмы Периостальная гиперплазия
    Некроз хондроцитов
    Отек дермы
    Остеолиз
    Каждую заднюю лапу оценивали по шкале от 0 (без изменений) до 4 (серьезные) слепым способом ветеринарным патологом
    Фиг. 14
    141210I наполнитель ВЮ -»-Р420-89@5мг/кг ВЮ -^-Р420-89@ 15 мг/кг ВЮ -ж-Р420-89@ 30 мг/кг ВЮ
    6420-фо
    Дни • 30 МГ/КГ ВЮ дозы на 4-10 дни были статистически низшими (р,0.00001) всравнениис наполнителем с 99% ингибированием • 15 мг/кг дозы были статистически низшими (р<0.05) ' надень 9-10 с 19% ингибированием.
    • Концентрации в плазме при 5,15 и 30 мг/кг доз-ках были 0, 2, и 11 нМ на минимуме и 0.27,1.4, и 2.9 мкМ на пике соответственно
EA201001618A 2008-04-16 2009-04-16 ИНГИБИТОРЫ Syk ПРОТЕИНКИНАЗ EA019973B1 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4540608P 2008-04-16 2008-04-16
US4539908P 2008-04-16 2008-04-16
US4549908P 2008-04-16 2008-04-16
US12034108P 2008-12-05 2008-12-05
US12034808P 2008-12-05 2008-12-05
US12034608P 2008-12-05 2008-12-05
PCT/US2009/002401 WO2009136995A2 (en) 2008-04-16 2009-04-16 Inhibitors of syk protein kinase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001618A1 EA201001618A1 (ru) 2011-06-30
EA019973B1 true EA019973B1 (ru) 2014-07-30

Family

ID=41696952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001618A EA019973B1 (ru) 2008-04-16 2009-04-16 ИНГИБИТОРЫ Syk ПРОТЕИНКИНАЗ

Country Status (16)

Country Link
US (5) US8063058B2 (ru)
AU (1) AU2009244897B2 (ru)
BR (1) BRPI0910921B1 (ru)
CO (1) CO6331450A2 (ru)
EA (1) EA019973B1 (ru)
EC (1) ECSP10010608A (ru)
ES (1) ES2546502T3 (ru)
GT (1) GT201000299A (ru)
HK (1) HK1155452A1 (ru)
HN (1) HN2010002121A (ru)
IL (1) IL208638A (ru)
MX (1) MX2010011463A (ru)
NI (1) NI201000175A (ru)
NZ (1) NZ589315A (ru)
PT (1) PT2323993E (ru)
ZA (1) ZA201007046B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2625309C2 (ru) * 2011-04-22 2017-07-13 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Замещенные диаминокарбоксамидные и диаминокарбонитрильные производные пиримидинов, их композиции и способы лечения с их помощью

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
ES2546502T3 (es) 2008-04-16 2015-09-24 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,6-Diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de syk o JAK quinasas
TW201040162A (en) * 2009-05-06 2010-11-16 Portola Pharm Inc Inhibitors of JAK
WO2012040499A2 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Surface Logix, Inc. Metabolic inhibitors
US20130244963A1 (en) 2010-09-30 2013-09-19 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with 4-(3-(2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide
WO2012045010A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(3-(2h-1,2,3-triazo-2-yl) phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino) pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
MX363551B (es) 2011-11-23 2019-03-27 Portola Pharmaceuticals Inc Star Compuestos derivados de pirazina como inhibidores de cinasa.
WO2013078468A1 (en) * 2011-11-23 2013-05-30 Portola Pharmaceuticals, Inc. Selective kinase inhibitors
RU2627661C2 (ru) * 2012-01-10 2017-08-09 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения пиридазинамида и их применение в качестве ингибиторов тирозинкиназы селезенки (syk)
AR090650A1 (es) 2012-04-12 2014-11-26 Alcon Res Ltd Tratamiento para respuestas inflamatorias inducidas por microbios en el ojo
CA2884921A1 (en) * 2012-09-18 2014-03-27 Ziarco Pharma Ltd 2-(2-aminocyclohexyl)amino-pyrimidine-5-carboxamides as spleen tyrosine kinasei(syk) inhibitors
AU2013337717B2 (en) 2012-11-01 2018-10-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
US10130609B2 (en) 2013-03-13 2018-11-20 University Health Network Pyrazole derivatives and their uses thereof
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
RU2019134551A (ru) 2013-05-30 2019-11-22 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
US20160130659A1 (en) * 2013-06-05 2016-05-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
CN105592850B (zh) 2013-08-06 2019-11-15 H·李·莫菲特癌症中心研究所公司 Ack1/tnk2酪氨酸激酶的抑制剂
MX2016004340A (es) 2013-10-04 2016-08-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015123453A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyridazine compounds as jak inhibitors
PT3119397T (pt) 2014-03-19 2022-04-11 Infinity Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos para utilização no tratamento de distúrbios mediados por pi3k-gama
CA2943979A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2015160986A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2018016227A (es) 2016-06-24 2019-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion.
EP3554499B1 (en) * 2016-12-14 2022-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrazoles as janus kinase inhibitors
CA3093371A1 (en) * 2018-03-09 2019-09-12 Portola Pharmaceuticals, Inc. Methods of use and pharmaceutical compositions of a selective syk inhibitor
CN117355508A (zh) * 2020-10-12 2024-01-05 西藏海思科制药有限公司 一种杂环衍生物及其在医药上的应用
WO2023177592A1 (en) * 2022-03-14 2023-09-21 Huyabio International, Llc Blood-brain barrier crossing mll1-wdr5 protein-protein interaction inhibitor compounds and uses thereof
WO2024026430A1 (en) * 2022-07-28 2024-02-01 1910 Genetics Inc. Substituted pyrimidine compounds as tyk2 inhibitors

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1054004A1 (en) * 1997-12-15 2000-11-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
WO2003063794A2 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2004014382A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-19 Rigel Pharmaceuticals Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
WO2005012294A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
EP1518855A1 (en) * 2002-06-28 2005-03-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Diaminopyrimidinecarboxa mide derivative
WO2006027377A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Altana Pharma Ag Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof
WO2006027378A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Altana Pharma Ag Roflumilast and syk inhibitor combination and methods of use thereof
US20080139531A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Alcon Manufacturing Ltd. Use of connective tissue mast cell stabilizers to facilitate ocular surface re-epithelization and wound repair

Family Cites Families (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5728536A (en) 1993-07-29 1998-03-17 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulation of Cytokine signal transduction
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6004981A (en) * 1996-03-08 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
CA2214685C (en) * 1995-03-10 2008-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US6316635B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
EP0754948B1 (en) * 1995-07-21 2001-10-17 Wako Pure Chemical Industries, Ltd Method for measuring the amount of constituent contained in specific lipotrotein
AU726522B2 (en) 1995-09-01 2000-11-09 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5811428A (en) 1995-12-18 1998-09-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US6696448B2 (en) 1996-06-05 2004-02-24 Sugen, Inc. 3-(piperazinylbenzylidenyl)-2-indolinone compounds and derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
PT929547E (pt) * 1996-09-12 2003-03-31 Schering Ag Derivados da benzamidina substituidos por derivados de aminoacidos ciclicos e de hidroxiacidos ciclicos e seu uso como anticoagulantes
US6004985A (en) 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
US6316429B1 (en) 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
US6486185B1 (en) 1997-05-07 2002-11-26 Sugen, Inc. 3-heteroarylidene-2-indolinone protein kinase inhibitors
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
US6133305A (en) 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
US6686364B2 (en) * 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
EP1091739A1 (en) 1998-06-30 2001-04-18 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
AU5682799A (en) 1998-08-21 2000-03-14 Parker Hughes Institute Quinazoline derivatives
US6262088B1 (en) * 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) * 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6841567B1 (en) 1999-02-12 2005-01-11 Cephalon, Inc. Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
GB9904995D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Substituted aza-oxindole derivatives
US6624171B1 (en) 1999-03-04 2003-09-23 Smithkline Beecham Corporation Substituted aza-oxindole derivatives
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
AU5107900A (en) 1999-06-09 2000-12-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel heterocyclic carboxamide derivatives
AU5108000A (en) 1999-06-10 2001-01-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
US6485459B1 (en) * 1999-08-24 2002-11-26 Joshua Surowitz Retractable non-reusable needle
JP2003518023A (ja) 1999-11-30 2003-06-03 パーカー ヒューズ インスティテュート トロンビン誘導血小板凝集の阻害剤
JP4078074B2 (ja) 1999-12-10 2008-04-23 ファイザー・プロダクツ・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
JP2003518123A (ja) 1999-12-21 2003-06-03 スージェン・インコーポレーテッド ４−置換７−アザ−インドリン−２−オンおよびその蛋白質キナーゼ阻害剤としての使用
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
DE60129926T2 (de) 2000-01-24 2008-06-19 Genzyme Corp., Cambridge Inhibitoren des jak/stat-weges und deren verwendung zur behandlung von allgemeiner primärer osteoarthritis
ATE269860T1 (de) 2000-01-31 2004-07-15 Pfizer Prod Inc Pyrimidinylcarboxamiden als inhibitoren der pde4 isoenzyme
AU782878B2 (en) 2000-02-05 2005-09-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
TR200103787T1 (tr) 2000-02-05 2002-10-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hücre-dışı sinyal ayarlı kinazların(ERK) inhibitörü olarak yararlı pirazol bileşimler
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6525051B2 (en) 2000-03-27 2003-02-25 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
AR028261A1 (es) 2000-03-28 2003-04-30 Wyeth Corp Inhibidores triciclicos de la proteina quinasa
US6608048B2 (en) 2000-03-28 2003-08-19 Wyeth Holdings Tricyclic protein kinase inhibitors
WO2001085700A2 (en) 2000-05-08 2001-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
HUP0301114A3 (en) 2000-06-26 2004-11-29 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as immunosuppressive agents and pharmaceutical compositions containing them
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002043735A1 (en) 2000-11-29 2002-06-06 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
US20020115173A1 (en) 2000-12-11 2002-08-22 Children's Medical Center Corporation Short peptides from the 'A-region' of protein kinases which selectively modulate protein kinase activity
EP1349852A2 (en) 2000-12-20 2003-10-08 Sugen, Inc. 4-(hetero)aryl substituted indolinones
MXPA03005696A (es) 2000-12-21 2003-10-06 Glaxo Group Ltd Pirimidinaminas como moduladores de angiogenesis.
FR2818642B1 (fr) 2000-12-26 2005-07-15 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilistion
AUPR279101A0 (en) 2001-01-30 2001-02-22 Cytopia Pty Ltd Protein kinase signalling
JP2004528295A (ja) 2001-01-30 2004-09-16 サイトピア ピーティワイ リミテッド キナーゼ阻害方法
US6496574B2 (en) * 2001-03-06 2002-12-17 Hewlett-Packard Company Apparatus and method for remotely resetting a computer
WO2002082571A1 (en) 2001-04-03 2002-10-17 Le Carbone Lorraine Electrochemical cells and method of making the same
SE0101675D0 (sv) 2001-05-11 2001-05-11 Astrazeneca Ab Novel composition
PL367130A1 (en) 2001-05-29 2005-02-21 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
JP4541695B2 (ja) 2001-06-15 2010-09-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとしての５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベンズイソキサゾール
US6433018B1 (en) 2001-08-31 2002-08-13 The Research Foundation Of State University Of New York Method for reducing hypertrophy and ischemia
WO2003020698A2 (en) 2001-09-06 2003-03-13 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
CA2459879A1 (en) 2001-09-10 2003-03-20 Sugen, Inc. 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
EP1434774A1 (en) 2001-10-10 2004-07-07 Sugen, Inc. 3-(4-substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as protein kinase inhibitors
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
US6998391B2 (en) 2002-02-07 2006-02-14 Supergen.Inc. Method for treating diseases associated with abnormal kinase activity
CA2476281A1 (en) 2002-02-08 2003-08-14 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
US7338959B2 (en) 2002-03-01 2008-03-04 Smithkline Beecham Corporation Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2003231231A1 (en) 2002-05-06 2003-11-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
CA2485429A1 (en) 2002-05-06 2004-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiadiazoles or oxadiazoles and their use as inhibitors of jak protein kinase
CA2487679A1 (en) 2002-05-30 2003-12-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of jak and cdk2 protein kinases
CN1688553A (zh) 2002-06-17 2005-10-26 史密丝克莱恩比彻姆公司 化学方法
BR0313397A (pt) 2002-08-14 2005-06-28 Vertex Pharmaceuticals Incorpo Inibidores de proteina cinase e usos destes
CA2506772A1 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of jak and other protein kinases
CA2506773A1 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors
CA2507406A1 (en) 2002-11-05 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of jak and other protein kinases
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
RU2309147C9 (ru) 2002-11-21 2008-03-20 Пфайзер Продактс Инк. Производные 3-аминопиперидина и способы их получения
BR0316487A (pt) 2002-11-26 2005-10-11 Pfizer Prod Inc Método todo de tratamento da rejeição de transplantes
DE60326646D1 (de) 2002-12-18 2009-04-23 Vertex Pharma Benzisoxazolderivate, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eigen
DE602004021472D1 (en) 2003-02-20 2009-07-23 Smithkline Beecham Corp Pyrimiidinverbindungen
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1615906A1 (en) 2003-04-03 2006-01-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US7504396B2 (en) 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
EP1651599A4 (en) 2003-07-24 2008-09-24 Merck & Co Inc TYROSINE KINASE INHIBITORS
MXPA06001762A (es) 2003-08-14 2006-05-12 Pfizer Derivados de piperazina.
JP4607879B2 (ja) 2003-08-15 2011-01-05 ノバルティス アーゲー 新生物疾患、炎症および免疫障害の処置に有用な２，４−ピリミジンジアミン
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2005033086A1 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
ES2295924T3 (es) 2003-10-03 2008-04-16 Pfizer, Inc. Derivados de tropano imidazopirina sustituidos con actividad antagonista de los receptores ccr5 para el tratamiento de vih y de la inflamacion.
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
MXPA06007640A (es) 2004-01-12 2007-04-17 Cytopia Res Pty Ltd Inhibidores de quinasa selectivos.
CA2560454C (en) 2004-03-30 2013-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of jak and other protein kinases
GB0407723D0 (en) 2004-04-05 2004-05-12 Novartis Ag Organic compounds
US7080827B1 (en) * 2004-05-03 2006-07-25 Mccannon Granite Company Stone fence
JP4876915B2 (ja) 2004-06-14 2012-02-15 日本電気株式会社 フィルム外装電気デバイス
DK1814878T3 (da) 2004-11-24 2012-05-07 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2, 4-pyrimidindiamin-forbindelser og anvendelser deraf
DK1856135T3 (da) 2005-01-19 2010-04-12 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs af 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser og deres anvendelser
US20060270694A1 (en) 2005-05-03 2006-11-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. JAK kinase inhibitors and their uses
JP2009511528A (ja) 2005-10-13 2009-03-19 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋ阻害物質としてのピロロピリミジン誘導体群
WO2007046112A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Suven Life Sciences Inc. Arylthioether tryptamine derivatives as functional 5-ht6 ligands
CA2633035C (en) 2005-12-15 2016-05-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors and their uses
NL2000323C2 (nl) 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
GB0526246D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
EP2004632B1 (en) 2006-03-30 2014-03-12 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
US8258129B2 (en) 2006-07-06 2012-09-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-heterocycloalkylpyri(mi)dines, process for the preparation thereof and their use as medicaments
US20100010025A1 (en) * 2006-07-21 2010-01-14 Norvartis Ag Pyrimidine Derivatives
WO2008024963A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Benzene, pyridine, and pyridazine derivatives
EP2222647B1 (en) 2006-10-23 2015-08-05 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
AU2007341228B2 (en) 2006-12-29 2013-04-18 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
RU2009140319A (ru) 2007-04-02 2011-05-10 Палау Фарма С.А. (Es) Производные пирролпиримидина
JP2010526048A (ja) 2007-05-04 2010-07-29 アストラゼネカ アクチボラグ アミノ−チアゾリル−ピリミジン誘導体、および癌の治療のための該誘導体の使用
EP2157090A4 (en) 2007-06-21 2011-09-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd PYRAZINAMIDVERBINDUNG
MX2010002336A (es) 2007-08-28 2010-03-25 Irm Llc Derivados de 2-bifenil-amino-4-amino-pirimidina como inhibidores de cinasa.
US20100292447A1 (en) 2007-10-12 2010-11-18 Merck Patent Gesellschaft Method and agent for refolding proteins
US20090270418A1 (en) 2008-01-09 2009-10-29 Marianne Sloss Pyrazole pyrazine amine compounds as kinase inhibitors, compositions thereof and methods of treatment therewith
US20090196973A1 (en) 2008-02-01 2009-08-06 Rich Products Corporation Foam Compositions
US8138339B2 (en) * 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
KR20170051521A (ko) 2008-04-16 2017-05-11 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
ES2546502T3 (es) 2008-04-16 2015-09-24 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,6-Diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de syk o JAK quinasas
CA2723205C (en) 2008-04-16 2017-03-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as syk or jak kinase inhibitors
AU2009238590A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
EP2331507A2 (en) 2008-09-18 2011-06-15 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic carboxamide compounds
US20110230467A1 (en) 2008-11-21 2011-09-22 Astellas Pharma Inc. 4,6-diaminonicotinamide compound
BRPI0920966B1 (pt) 2008-11-28 2022-03-03 Kowa Company Ltd Derivado de piridina-3-carboxiamida, seu uso, inibidor de jak3 e composição farmacêutica
EP2376481B1 (en) 2009-01-13 2013-08-07 Glaxo Group Limited Pyrimidinecarboxamide derivatives as inhibitors of syk kinase
TW201040162A (en) 2009-05-06 2010-11-16 Portola Pharm Inc Inhibitors of JAK
PT2428508E (pt) 2009-05-08 2016-02-29 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Composto diamino-carboxamida heterocíclico
WO2012045010A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(3-(2h-1,2,3-triazo-2-yl) phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino) pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
US20130244963A1 (en) 2010-09-30 2013-09-19 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with 4-(3-(2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide
JP2014005206A (ja) 2010-10-22 2014-01-16 Astellas Pharma Inc アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
WO2012061415A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
EP2975027A1 (en) 2010-11-01 2016-01-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
WO2013078468A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Portola Pharmaceuticals, Inc. Selective kinase inhibitors
MX363551B (es) 2011-11-23 2019-03-27 Portola Pharmaceuticals Inc Star Compuestos derivados de pirazina como inhibidores de cinasa.

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1054004A1 (en) * 1997-12-15 2000-11-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
WO2003063794A2 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US20040029902A1 (en) * 2002-02-01 2004-02-12 Rajinder Singh 2,4-Pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1518855A1 (en) * 2002-06-28 2005-03-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Diaminopyrimidinecarboxa mide derivative
WO2004014382A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-19 Rigel Pharmaceuticals Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
WO2005012294A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
WO2006027377A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Altana Pharma Ag Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof
WO2006027378A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Altana Pharma Ag Roflumilast and syk inhibitor combination and methods of use thereof
US20080139531A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Alcon Manufacturing Ltd. Use of connective tissue mast cell stabilizers to facilitate ocular surface re-epithelization and wound repair

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARMANDO G. VILLASEÑOR, RAMA KONDRU, HOANGDUNG HO, SANDRA WANG, EVA PAPP, DAVID SHAW, JIM W. BARNETT: "Structural Insights for Design of Potent Spleen Tyrosine Kinase Inhibitors from Crystallographic Analysis of Three Inhibitor Complexes", CHEMICAL BIOLOGY & DRUG DESIGN, vol. 73, no. 4, April 2009 (2009-04), pages 466-470, XP002535659, doi: 10.1111/j.1747-0285.2009.00785.x, figure 3; compounds 1, 3 *
EVA PAPP, JOYCE K.Y. TSE, HOANGDUNG HO, SANDRA WANG, DAVID SHAW, J. MICHAEL BRADSHAW: "Steady State Kinetics of Spleen Tyrosine Kinase Investigated by a Real Time Fluorescence Assay", BIOCHEMISTRY, vol. 46, no. 51, 1 December 2007 (2007-12-01), pages 15103-15114, XP002552352, for use see abstract and 2nd paragraph, page 15109, page 15104; example YM193306 *
HIRABAYASHI A. ET AL.: "A novel Syk family kinase inhibitor: Design, synthesis, and structure-activity relationship of 1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidine and 1,2,4-triazolo[l,5-c]pyrimidine derivatives", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER SCIENCE LTD, GB, vol. 16, no. 15, 1 August 2008 (2008-08-01), pages 7347-7357, XP023610713, ISSN: 0968-0896 [retrieved on 2008-06-14], page 7349; table 1; compound 2 *
HISAMICHI H. ET AL.: "Synthetic studies on novel Syk inhibitors. Part 1: Synthesis and structure-activity relationships of pyrimidine-5-carboxamide derivatives", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER SCIENCE LTD, GB, vol. 13, no. 16, 15 August 2005 (2005-08-15), pages 4936-4951, XP004971298, ISSN: 0968-0896, compound 2-(2-aminoethylamino)-4-(cyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide (in Scheme 3 and Table 2), table 2; compound 14D -& HISAMICHI ET AL.: "Corrigendum to "Synthetic studies on novel Syk inhibitors. Part 1: Synthesis and structure-activity relationships of pyrimidine-5-carboxamide derivatives'' [Bioorg. Med. Chem. 13 (2005) 4936-4951] BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER SCIENCE LTD, GB, vol. 13, no. 22, 15 November 2005 (2005-11-15), pages 6277-6279, XP005098168, ISSN: 0968-0896, Compound 2-(2-aminoethylamino)-4-(cyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide (14d, in Scheme 3). *
SHINYA NAGASHIMA, MASAKI YOKOTA, EI-ICHI NAKAI, SADAO KUROMITSU, KEIKO OHGA: "Synthesis and evaluation of 2-{[2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]amino}pyrimidine-5-carboxamide derivatives as novel STAT6 inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 15, no. 2, 13 October 2006 (2006-10-13), pages 1044-1055, XP002535484, Therapeutic use: allergie, asthma (page 1044, last paragraph), examples 2a, 2q; table 3 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2625309C2 (ru) * 2011-04-22 2017-07-13 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Замещенные диаминокарбоксамидные и диаминокарбонитрильные производные пиримидинов, их композиции и способы лечения с их помощью

Also Published As

Publication number Publication date
CO6331450A2 (es) 2011-10-20
MX2010011463A (es) 2011-06-03
ECSP10010608A (es) 2011-02-28
US20150297595A1 (en) 2015-10-22
US20130165431A1 (en) 2013-06-27
ES2546502T3 (es) 2015-09-24
BRPI0910921A2 (pt) 2021-04-20
NI201000175A (es) 2011-08-08
PT2323993E (pt) 2015-10-12
BRPI0910921B1 (pt) 2022-06-21
IL208638A0 (en) 2010-12-30
EA201001618A1 (ru) 2011-06-30
US8318755B2 (en) 2012-11-27
US9579320B2 (en) 2017-02-28
AU2009244897A1 (en) 2009-11-12
US8063058B2 (en) 2011-11-22
US20100048567A1 (en) 2010-02-25
ZA201007046B (en) 2013-09-25
HN2010002121A (es) 2013-06-17
AU2009244897A2 (en) 2011-01-20
GT201000299A (es) 2015-02-09
US20120101275A1 (en) 2012-04-26
US8349860B2 (en) 2013-01-08
AU2009244897B2 (en) 2014-11-13
IL208638A (en) 2017-03-30
HK1155452A1 (en) 2012-05-18
US20120130073A1 (en) 2012-05-24
NZ589315A (en) 2012-11-30
US8952027B2 (en) 2015-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019973B1 (ru) ИНГИБИТОРЫ Syk ПРОТЕИНКИНАЗ
KR101773313B1 (ko) ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
EA024109B1 (ru) Ингибиторы протеинкиназ
CN103282352B (zh) 作为syk调节剂的苯甲酰胺类和烟酰胺类
US9102625B2 (en) Nicotinamides as JAK kinase modulators
JP2011518219A (ja) タンパク質キナーゼの阻害剤
EA026939B1 (ru) Пиразиновые ингибиторы киназы
US9834548B2 (en) Pyridazine compounds as JAK inhibitors
BRPI0910560B1 (pt) Compostos de 2,6-diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inibidores de syk ou jak quinases, composição, método para inibição de syk, jak quinase ou um sinal de via de transdução mediada ao menos por atividade de syk ou jak, e kit

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM