BRPI0910921A2 - inibidores de proteína syk quinase - Google Patents

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Brian Kane
Chandrasekar Venkataramani
Wolin Huang
Mukund Mehrotra
Yonghong Song
Quing Xu
Shawn M. Bauer
Anjali Pandey
Jack W. Rose
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Abstract

INIBIDORES DE PROTEÍNA SYK QUINASE, COMPOSIÇÃO FARAMACÊUTICA, KIT E USOS DOS REFERIDOS INIBIDORES. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I-V e tautômeros dos mesmos ou sais, ésteres, e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que são inibidores de syk quinase. A presente invenção está também refere-se a intermediários usados na preparação de tais compostos, à preparação de um tal composto, composições farmacêuticas contendo um tal composto, métodos de inibição atividade de syk quinase, métodos de inibição de agregação de plaqueta, e métodos para prevenir ou tratar diversas condições mediadas pelo menos em parte pela atividade de syk quinase, tais como trombose indesejada e linfoma de não Hodgkin.

Description

* e 1/458 + Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE PROTEÍNA SYK QUINASE, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, KIT E USOS DOS REFERIDOS INIBIDORES".
REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS . 5 Este pedido reivindica o benefício de Pedido de Patente Provisório » dos Estados Unidos Nº 61/120,348, depositado em 5 de dezembro de 2008; ' Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos Nº 61/120,346, depositado em 5 de dezembro de 2008; Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos Nº 60/120,341, depositado em 5 de dezembro de 2008; Pedido de Patente Pro- visóriodos Estados Unidos Nº 61/045,406, depositado em 16 de abril de 2008; Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos Nº 61/045,499, depositado em 16 de abril de 2008; e Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos Nº 61/045,399, depositado em 16 de abril de 2008; as descrições inteiras dos quais são incorporadas aqui por referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos pirimidina-5-carboxamida que agem como inibidores de Spleen tirosina quinase (syk) e/ou JAK quinases. Esta invenção é também direcionada a composições farmacêuticas contendo os compos- tos pirimidina-5-carboxamida e métodos de uso dos compostos ou composições para tratar uma condição caracterizada por outras indicações. A invenção é também direcio- nada a métodos de preparação dos compostos descritos aqui. Estado da Técnica Proteínas quinases constituem uma grande família de enzimas estruturalmente relacionadas que são responsáveis pelo controle de uma variedade de processos de transdução de sinal dentro das células (vide, por Exemplo, Hardie e hanks, The Protein Cinase Facts Book, | e Il, Academic Press, San Diego, Calif., 1995). Proteínas quinase são supostas terem evo- luído de um gene ancestral comum para a conservação de sua estrutura e função catalítica. Quase todas as quinases contêm um domínio catalítico de aminoácido 250-300 similar. As quinases podem ser categorizadas em famílias pelos substratos que eles f osforilam (por Exemplo, proteína-tirosina, proteína- serina/treonina, lipídeos, etc). Motivos de sequência foram identificados que geralmente correspondem a cada destas famílias (vide, por exem-
É 2/458 | plo, Hanks & Hunter, (1995), FASEB J. 9:576-596; Knighton e outros, (1991), Science 253:407-414; Hiles e outros, (1992), Cell 70:419-429; Kunz e outros, | (1993), Cell 73:585-596; Garcia-Bustos e outros, (1994), EMBO J. 13:2352- 7 2361). | 5 Muitas doenças estão associadas a respostas celulares anor- ! mais disparadas pelos eventos mediados por proteína quinase.
Estas doen- ças incluem doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças ósseas, ó doenças metabólicas, doenças neurológicas e neurodegenerativas, câncer, doenças cardiovasculares, alergias, asma, doença de Alzheimer e doenças relacionadas a hormônio.
Como uma consequência, tem havido esforços substanciais em química medicinal para encontrar inibidores de proteínas quinase para uso como agentes terapêuticos.
Sinalização mediada com motivo de ativação de tirosina É imunorreceptora (ITAM) emergiu como um evento primário em séries de re- : 15 ação de sinalização responsáveis pelas patologias humanas.
A sinalização mediada por ITAM é responsável pelo retardo dos sinais de ativação inicia- dos em receptores imunes clássicos tais como receptores de célula T, recep- tores de célula B, receptores de Fc em células imunes e em GPVI e FoyRlila em plaquetas para moléculas intracelulares a jusante tais como syk e ZAP-70 (Underhill DM e Goodridge, H.
S., Trends Immunol., 28:66-73, 2007). A ligação de um ligante a um receptor contendo ITAM dispara 7 eventos de sinalização que provêem o recrutamento de proteínas de uma g família de tirosina quinases não receptoras chamadas a família Src.
Estas —quinases fosforilam resíduos de tirosinadentro da sequência de ITAM, uma região com a qual os domínios SH2 tandem em syk ou ZAP-70 interagem.
Syk, juntamente com Zap-70, é um membro da família syk de proteínas tirosina quinase.
A interação de syk ou ZAP-70 com sequências ITAM difosforiladas induz uma mudança de conformação nas quinases que provê a fosforilação da tirosina da própria quinase.
Os membros da família Syk fosforilados ativam uma multidão de proteínas da série de reação de sinalização a jusante que inclui domínio de homologia 2 Src (SH2) domain
| contendo fosfoproteína específica de leucócito de 76 kDa (SLP-76), Ligante | de Ativação de células T (LAT) e PLC (fosfolipase C)y2, à Patologias humanas atribuídas à sinalização mediada por ITAM 7 disfuncional incluem doenças autoimunes tais como artrite reumatoide, lúpus | sistêmico, esclerose múltipla, anemia hemolítica, trombocitopenia púrpura i imune, e trombocitopenia induzida por heparina e arteriosclerose.
Interes- : santemente, muitas das doenças acima mencionadas são supostas ocorre- rem por meio de reticulação de receptores de Fc por anticorpos que, por meio de syk, ativam a cascata de sinalização em mastócitos, basófilos e ou- tras células imunes que resultam na liberação de mediadores celulares res- ponsáveis pelas reações inflamatórias.
A liberação de mediadores e a pro- dução de citocinas em reações alérgicas e inflamatórias dependentes da estimulação de IgE de mastócitos e basófilos pode ser controlada por inibi- À ção da atividade de tirosina quinase de syk (Rossi, A.B. e outros, J Allergy Clin Immunol., 118:749-755, 2006). Em trombocitopenia imune, plaquetas ligadas a anticorpo são depuradas pelo baço por um processo mediado por receptor Fc /ITAM/syk (Crow, A.R. e outros, Blood, 106:abstract 2165, 2005). A trombocitopenia induzida por fármaco, causada por complexos imunes de fator 4 de heparina-plaqueta que ativam a plaqueta FeyRlla, também envolve asinalização de syk a jusante da engrenagem do receptor (Reilly, M.P., Blo- od, 98:2442-2447, 2001). Os agonistas de plaqueta induzem a sinalização de integrina £ externamente resultando em ligação de fibrinogênio e agregação de : plaqueta.
Isto inicia a sinalização interna que produz outra estimulação de plaquetas. syk é ativada durante ambas as fases de sinalização de integrina, e a inibição de syk é mostrada inibir a adesão de plaqueta às proteínas imo- bilizadas (Law, D.A. e outros, Blood, 93:2645-2652, 1999). A liberação de ácido araquidônico e serotonina e agregação de plaqueta induzida por colá- geno são notavelmente inibidas em plaquetas derivadas de camundongo deficiente de syk (Poole, A. e outros, EMBO J., 16:2333-2341, 1997). Desse modo os inibidores de syk podem também possuir a ação anticoagulação.
Por causa do papel que syk desempenha em ativações de pla-
queta induzidas por lg, é provável de ser importante em arteriosclerose e | restenose.
A arteriosclerose é uma classe de doenças caracterizada pelo espessamento e endurecimento das paredes arterianas de vasos sanguíi- neos.
Embora todos os vasos sanguíneos sejam suscetíveis a esta séria condição degenerativa, a aorta e as artérias coronarianas que servem o co- ! ração são mais frequentemente afetadas.
A arteriosclerose é de profunda importância clínica, visto que ela pode aumentar o risco de ataques cardiía- cos, infartos do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais e aneurismas.
O tratamento tradicional para arteriosclerose inclui procedimen- tos de recanalização vascular para bloquios menos sérios e cirurgia de des- vio coronariano para bloqueios maiores.
Uma série deficiência de procedi- mentos intravasculares é que, em um número significante de indivíduos tra- tados, alguns ou todos tratados de restenose de vasos (isto é, reestreita- ii mento). Por exemplo, restenose de uma artéria coronária aterosclerótica a- pósPTCA ocorre em 10 a 50% de pacientes que passam por este procedi- mento e subsequentemente requer outra angioplastia ou um enxerto de des- vio de artéria coronária.
Além disso, restenose de uma artéria coronária ate- rosclerótica após colocação de stent ocorre em 10 a 20% dos pacientes que passam por este procedimento e Subsequentemente requer repetição dos tratamentos para manter o fluxo sanguíneo adequado através da artéria afe- tada.
A restenose geralmene ocorre em um período de tempo relativamente breve, por exemplo, aproximadamente menos do que seis meses após o ; tratamento. " Enquanto que os processos hormonais e celulares exatos que promovem a restenose não foram determinados, a restenose é suposta ser devido em parte a dano mecânico às paredes dos vasos sanguíneos causa- do pelo cateter de balão ou outro dispositivo intravascular.
Por exemplo, os processos de PTCA, além de abir a artéria obstruída, também danificam as células de músculo liso arterial coronário residentes (SMCs). Em resposta a este dano, a aderência de plaquetas, inflitração de macrófagos, leucócitos, ou as próprias células de músculo liso liberam fatores de crescimento deri- vado da célula, tais como fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF),
À 5/458 ! com subsequente proliferação e migração de SMCs medianas através da | lâmina elástica interna para a área da íntima do vaso. Outra proliferação e | hiperplasia de SMOCs íntima e, mais significantemente, produção de grandes 1 quantidades de matriz extracelular durante um período de três a seis meses, Í 5 resultam no carregamento e estreitamento do espaço vascular suficiente À para significantemente obstruir o fluxo sanguíneo.
Além do papel que a syk desempenha em ativações de plaqueta induzidas por lg, a syk desempenha um papel muito importante em sinaliza- ção mediada por colágeno. A proteína adesiva primária responsável! pela adesão e ativação de plaqueta é o colágeno. O colágeno é uma proteína filamentosa contida dentro das capas fibróticas de ateromas que se tornam expostas ao sangue durante a ruptura da placa. As funções do colágeno ini- cialmente por ligação do fator von Willebrand que prende as plaquetas por À meio de ligação da membrana da plaqueta GPIb. O colágeno funciona se- : 15 —cundariamente encaixando os dois receptores de colágeno nas plaquetas, GPVI e integrina a2B1.
GPVI existe em membranas de plaqueta como um complexo com FcRy, uma interação requerida para a expressão de GPVI. A ativação de FcyRlla nas plaquetas resulta em alteração da forma da plaqueta, secre- çãoetrombose. À sinalização pelo complexo GPVVIFCRy é iniciada pela fos- forilação de tirosina do domínio ITAM de FCRy seguido pelo recrutamento de syk. A ativação de GPVI leva à indução de múltiplas funções de plaqueta : incluindo: ativação de integrinas a2B1 para obter firme adesão de plaqueta, & e GP Ilb-llla que media a agregação de plaqueta e crescimento de trombo- se;asecreçãode plaqueta, permitindo a liberação de proteínas inflamatórias tais como CD40L, RANTES e TGFB para a parede do vaso; e a expressõô de P-selectina que permite o recrutamento de leucócitos. Portanto, acredita-se que os inibidores de syk podem inibir eventos trombóticos mediados por a- desão, ativação e agregação de plaqueta.
Foi reportado que a fosforilação de tirosina de proteína intracelu- lar (ativação) induzida por estimulação de um receptor para o anticorpo de IgG, FCyR, e a fagocitose mediada por FcyR são consideravelmente inibidas em macrófagos derivados de camundongos deficientes de syk (Crowley, M.T. e outros, J.
Exp.
Med, 186:1027-1039, 1997). Isto sugere que syk tem | um papel notavelmente importante na fagocitose mediada por FcyR de ma- Í crófagos. j 5 Foi também reportado que um oligonucleotídeo antissenso de ! SYyKk suprime a inibição de apoptose de eosinófilos induzida por GM-CSF (Yousefi, S. e outros, J.
E.
Med., 183:1407-1414, 1996), mostrando que a SYk é essencial para o sinal de extensão da vida de eosinófilos causado por GM-CSF e similares.
Visto que a extensão da vida de eosinófilos está inti- —“mamente relacionada com a transição de doenças dentro de um estado crô- nico em distúrbios alérgicos, tal como asma, inibidores de syk podem tam- bém servir como agentes terapêuticos para inflamação eosinofílica crônica.
Syk é importante para a ativação de células B por meio de um o receptor de antígeno de célula B e está envolvida no metabolismo de fosfati- : 15 dilinositol e aumento na concentração de cálcio intracelular causado pela estimulação do receptor de antígeno (Hutchcroft, J E. e outros, J.
Biol.
Chem., 267:8613-8619, 1992; e Takata, M. e outros, EMBO J., 13:1341- 1349, 1994). Desse modo, os inibidores de Syk podem ser usados para con- trolar a função de células B e são, portanto, supostos servir como agentes terapêuticos para doenças relacionadas a anticorpo.
Syk liga-se a um receptor de antígeno de célula T, rapidamente sofre fosforilação de tirosina por meio da reticulação do receptor e sinergi- : camente age sobre os sinais intracelulares mediados por Src tirosina quina- E ses tal como Lck (Couture, C. e outros, Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA, 91:5301- 5305, 1994; e Couture, C.e outros, Mol.
Cell.
Biol., 14:5249-5258, 1994). À Syk está presente em populações de célula T maduras, tais como células Tyô intraepiteliais e células TaoB não submetidas a tratamento, e foi reportada ser capaz de fosforilação de múltiplos componentes da cascata de sinaliza- ção de TCR (Latour, S. e outros, Mol Cell Biol., 17:4434-4441, 1997). Como uma consequência, inibidores de Syk podem servir como agentes pra inibi- ção da imunidade celular mediada por receptor de antígeno de célula T.
Estudos de hibridização genômica comparativos recentes identi-
É 7/458 ficaram syk como outro gene importante na patogênese de linfoma de célula | do manto (MCL) (Chen, R. e outros, Journal of Clinical Oncology, 2007 AS- CO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition).Vol 25, Nº18S (June 20 Supplement), 2007: 8056). MCL representa 5 a 10% de todos os linfomas S de não Hodgkinse é uma forma difícil de linfoma para tratar.
Tem o pior prognóstico entre os linfomas de célula B com sobrevivência média de três anos.
Foi reportado que a Syk é superexpressa em MCL (Rinaldi, A, e ou- ! tros, Br.
J.
Haematol., 2006; 132:303-316) e que a Syk media os sinais de sobrevivência de MTOR (alvo mamífero de Rapamicina) em célula do manto, folicular, de Burkitt, e linfomas de não Hodgkin de célula B grande difusa (Leseux, L., e outros, Blood, 2006; 108:41 56-4162). Diversas linhagens de evidência sugerem que muitos linfomas de célula B dependem dos sinais de sobrevivência mediados pelo receptor é de célula B (BCR). A sinalização de BCR induz oligomerização e fosforilação E 15 de receptor de motivos ativados com base em tirosina imunorreceptora Iga e B por quinases da família SRC.
A fosforilação de ITAM resulta no recruta- mento e ativação de syk que inicia eventos a jusante e amplifica o sinal de BCR original.
Devido ao papel de sinalização de BCR tônico em célula B nor- male sobrevivência dependente de syk de linhagens de célula de linfoma de não Hodgkins in vitro (Chen, L., e outros, Blood, 2006; 108:3428-3433), inibi- ção de syk é um alvo de tratamento racional promissor para certos linfomas bh de célula B e leucemia linfocítica crônica (CLL) (Stefania Gobessi, Luca Lau- renti, Pablo Longo, Laura Carsetti, Giuseppe Leone, Dimitar G.
Efremov, Constitutive activation of the protein tyrosine kinase Syk in Chronic Lyn- phocytic Leukemia B-cells, Blood, 2007, 110, Abstract 1123). Dados recen- tes mostram que a administração de um inibidor de multiquinase que inibe Syk, pode ter atividade clínica significanteem pacientes de CLL (Friedberg JW e outros, Blood 2008; 112(11), Abstract 3). O potencial oncogênico da spleen tirosina quinase (Syk) foi des- crito em diversos diferentes contextos.
Clinicamente, a superexpressão de Syk é reportada em linfoma de célula do manto (Rinaldi, A, e outros, Br.
J.
Ê 8/458 | Haematol., 2006; 1 32:303-316) e a proteina de fusão TEL-Syk (Translocated ETS Leukemia) gerada por uma translocação cromossômica (1(9;12)(922;p12)) induz à atividade aumentada de Syk e está associada com síndrome mielodisplásica (Kuno, Y., e outros, Blood, 2001; 97:1050-1055). A | 5 leucemia é induzida em camundongos adotivamente transferindo células da | medula óssea que expressam TEL-Syk humano (Wossning, T., JEM, 2006; 203:2829-2840). Além disso, em células da medula óssea primária de ca- mundongo, a superexpressão de Syk resulta em crescimento independente de IL-7 em cultura (Wossning, T., e outros, JEM, 2006; 203:2829-2840). De modo interessante, a sinalização de Syk parece ser requeri- da para o desenvolvimento de célula B e sobrevivência em seres humanos e camundongo.
A perda induzível do receptor de célula B (Lam, K., e outros, Cell, 1997; 90:1073-1083) ou Igo (Kraus, M., e outros, Cell, 2004; 117:787- ' 800) resulta em perda de células B periféricas em camundongos.
A superex- E 15 pressão da proteína tirosina fosfatase PTP-RO, que é conhecida regular ne- gativamente a atividade de Syk, inibe a proliferação e induz a apoptose em linhagens celulare derivadas de linfomas de não Hodgkin (Chen, L., e outros, Blood, 2006; 108:3428-3433). Finalmente, linfomas de célula B raramente exibem a perda de expressão de BCR, e a terapia anti-idiotipo raramente induz à resistência (Kuppers, R.
Nat Rev Cancer, 2005; 5:251-262). O comprometimento do receptor de célula B específica de antígeno (BCR) ativa múltiplas séries de reação de sinalização que finalmen- , te regulam o estado de ativação das células, promovendo a sobrevivência e d expansão clonal.
A sinalização por meio do BCR é tornada possível por sua —associção com dois outros membros da superfamília de imunoglobulina; Igo e IgB, cada qual transportando um motivo de ativação com base em imuno- tirosina (ITAM) (Jumaa, Hendriks e outros, Annu Rev Immuno! 23: 415-45 (2005). O domínio de ITAM é diretamente fosforilado pelas quinases da fa- mília Src em resposta ao comprometimento de BCR.
À spleen tirosina qui- —nase (Syk) atraca-se com e fosforila a ITAM, um processo que realça sua atividade de quinase, resultando em autofosforilação de Syk e fosforilação de tirosina de substratos a jusante múltiplos (Rolli, Gallwitz e outros, Mol Cel!
: 9/458 : 10(5): 1057-69 (2002). Esta série de reação de sinalização é ativa em célu- | las B começando na transição do estágio de desenvolvimento de célula pro- Í | a pre-B, quando o pré-BCR recentemente formado é expresso.
De fato, o ! desenvolvimento de célula B interrompe-se no estágio de célula pro-B em Í Í 5 camundongos nocaute de Syk (Cheng, Rowley e outros, 1995; Turner, Mee : e outros, Nature 378(6554): 303-6 (1995). A perda induzível do receptor de À célula B (Lam, Kuhn e outros, Cell 90(6): 1073-83 (1997) ou Iga (Kraus, A- limzhanov e outros, Cell 117(6): 787-800 (2004) resulta em perda de células B periféricas em camundongos.
As células B humanas também parecem requerer Syk para proliferação e sobrevivência.
A superexpressão da proteí- na tirosina fosfatase PTP-RO, um regulador negativo da atividade de Syk, inibe a proliferação e induz a apoptose em linhagens celulares derivadas de linfomas de não Hodgkin (NHL) (Chen, Juszczynski e outros, Blood 108(10): . 3428-33 (2006). O nocaute de Syk por siRNA na linhagem NHL SUDHL-4 : 15 induziu um bloqueio na transição de G1/S do ciclo celular (Gururajan, Dasu e outros, J Immunol 178(1): 111-21 (2007). Ao mesmo tempo, estes dados sugerem que a sinalização de Syk é requerida para o desenvolvimento, proli- feração, e mesmo sobrevivência de células B humanas e de camundongo.
Ao contrário, o potencial oncogênico de Syk foi descrito em um número de diferentes contextos.
Clinicamente, a superexpressão de Syk é reportada em linfoma de célula do manto (Rinaldi, Kwee e outros, Br J Hae- matol 132(3): 303-16 (2006) e a proteína de fusão TEL-Syk (leucemia ETS s translocada) gerada por uma translocação cromossômica (t(9;:12)(922;p12)) É induz à atividade aumentada de syk e está associada com síndrome mielo- —displásica (Kuno, Abe e outros, Blood 97(4): 1050-5 (2001). A leucemia é induzida em camundongos pela transferência adotiva de células da medula óssea que expressam a TEL-Syk humana (Wossning, Herzog e outros, J Exp Med 203(13): 2829-40 (2006). Além disso, em células da medula óssea primárias de camundongos, a superexpressão de Syk resulta em crescimen- toindependente de IL-7 em cultura (Wossning, Herzog e outros, 2006). Con- sistentemente, Syk foi reportado mediar os sinais de sobrevivência de mTOR (alvo mamífero de rapamicina) em célula folicular, célula do manto, de Bur-
À 10/458 Kitt, e NHL de célula B grande difusa (Leseux, Hamdi e outros, Blood 108(13): 4156-62 (2006). Recentes estudos adicionais também sugerem que os sinais de sobrevivência dependentes de Syk podem desempenhar um papel em malignidades de célula B, incluindo DLBCL, linfoma de célula do ! 5 manto e linfoma folicular (Gururajan, Jennings e outros, 2006; Irish, Czer- ! | winski e outros, J Immunol 176(10): 5715-9 (2006). Devido ao papel de sina- lização de BCR tônico em células B normais e sobrevivência dependente de Syk de linhagens de célula NHL in vitro, a inibição específica de Syk pode provar-se promissora para o tratamento de certos linfomas de célula B.
Recentemente, R406 (Rigel Pharmaceuticals) foi reportado inibir a sinalização de ITAM em response a vários estímulos, incluindo a ativação de Syk induzida por FceR1 e BCR (Braselmann, Taylor e outros, J Pharma- col Exp Ther 319(3): 998-1008 (2006). De modo interessante, este inibidor Ô competitivo de ATP de Syk foi também ativo contra FIt3, cKit, e JAK quina- E 15 ses, porém não contra a Src quinase (Braselmann, Taylor e outros, 2006). As mutações de ativação para FIt3 são associadas com AML e a inibição desta quinase é atualmente sob desenvolvimento clínico (Burnett e Knapper Hematology Am Soc Hemato! Educ Program 2007: 429-34 (2007). A supera- tivação da tirosina quinase cKit é também associada com as malignidades —hematológicas, e um alvo para a terapia de câncer (Heinrich, Griffith e ou- tros, Blood 96(3): 925-32 (2000). Similarmente, a sinalização de JAK3 é im- plicada em leucemias e linfomas, e é atualmente explorada como um alvo | terapêutico potencial (Heinrich, Griffith e outros, 2000). De modo importante, o a atividade inibitória de multiquinase de R406 atenua a sinalização de BCR em linhagens de célula de linfoma e amostras de linfoma humano primário, resultando em apoptose do primeiro (Chen, Monti e outros, Blood 1114): 2230-7 (2008). Além disso, uma experiência clínica de fase Il reportou resul- tados favoráveis por este composto em NHL refratário e leucemia linfocítica crônica (Friedberg JW e outros, Blood 2008; 112(11), Abstract 3). Embora o — mecanismo preciso de ação não seja clro para R406, os dados sugerem que a inibição de quinases que mediam a sinalização da sobrevivência em linfó- citos é clinicamente benéfica.
: 11/458 : | Estudos recentes adicionais também sugerem que sinais de so- | brevivência dependente de syk podem desempenhar um papel em maligni- 1 dades de célula B, incluindo DLBCL, linfoma de célula do manto e linfoma | HR folicular (vide, por exemplo, S. Linfengshen e outros, Blood, Feb. 2008; 111: [ | 5 2230-2237; J.M. Irishe outros, Blood, 2006; 108: 3135-3142; A. Renaldi e É ' outros, Brit J. Haematology, 2006; 132: 303-316; M. Guruoajan e outros, J. Immunol, 2006; 176: 5715-5719; L. Laseux e outros, Blood, 2006; 108: 4156-
4162. Patentes e pedidos de patente descrevendo compostos de piri- —“midinadiamina substituída incluem: Pedido dos Estados Unidos Número de Série = 10/355,543 depositido em 31 de janeiro de 2003 (US2004/0029902A1), pedido internacional número — de série PCT/US03/03022 depositado em 31 de janeiro de 2003 (WO 03/063794), À pedido dos Estados Unidos número de série 10/631.029 depositado em 29 de julho de 2003, pedido internacional número de série PCT/US03/24087 i (WO 04/014382), pedido dos Estados Unidos número de série 10/903.263 depositado em 30 de julho de 2004, e pedido internacional número de série PCT/US2004/24716 (WO 05/016893), as descrições dos quais são incorpo- radas aqui por referência. Os compostos de pirimidinadiamina substituída são também descritos nas publicações de pedido de patente internacional números: WO 02/059110, WO 03/074515, WO 03/106416, WO 03/066601, WO 03/063794, WO 04/046118, WO 05/016894, WO 05/122294, WO f 05/066156, WO 03/002542, WO 03/030909, WO 00/39101, WO 05/037800 e E U.S. Pat. Pub. Nº 2003/0149064. Ao mesmo tempo que foi feito progresso neste campo, aí per- manece uma necessidade na técnica de compostos que inibem a syk quina- se, bem como para métodos para tratar condições em um paciente, tal como restenose, trombose, e/ou inflamação que pode beneficiar-se de tal inibição. Além disso, a disponibilidade de compostos que seletivamente inibem uma destas quinases quando comparadas a outras quinases seria também dese- jável. A presente invenção satisfaz esta e outras necessidades.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
| A presente invenção fornece novos compostos tendo atividade como inibidores de atividade de syk (também referidos aqui como "inibidores de syk"), atividade de quinase (também referidos aqui como "inibidores JAK"), bem como métodos para sua preparação e uso, e composições far- | 5 —macêuticas contendo os mesmos. Tais compostos têm a seguinte estrutura i ; O: E) PN o e dA
NON (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que D', E' e Y* são como definidos abaixo. A presente invenção também fornece uma composição farma- —cêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula |, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo e/ou diluente farmaceuticamente aceitável. Os compostos da presente invenção têm utilidade em uma am- pla faixa de aplicações terapêuticas, e podem ser usados para tratar uma variedade de condições, mediadas pelo menos em parte por atividade de syk, tanto em homens quanto em mulheres, bem como um mamífero em ' geral (também referidos aqui como um "indivíduo"). Por exemplo, tais condi- fl ções incluem, porém não estão limitadas àquelas associadas à doença car- diovascular, doença inflamatória ou doença autoimune. Mais especificamen- te, os compostos da presente invenção têm utilidade para tratar condições ou distúrbios incluindo, porém não limitados a: restenose, trombose, inflama- ção, trombocitopenia induzida por heparina, cardiomiopatia dilatada, doença falciforme, aterosclerose, infarto do miocárdio, inflamação vascular, angina instável, síndromes coronarianas agudas, alergia, asma, artrite reumatoide, doenças mediadas por célula B tais como linfoma de não Hodgkin, síndrome antifosfolipídeo, lúpus, psoríase, esclerose múltipla, doença renal de estágio terminal, anemia hemolítica, púrpura trombocitopênica imune, e leucemia linfocítica crônica. Desse modo, em uma modalidade, métodos são descri- tos, os quais incluem a administração de uma quantidade eficaz de um com- posto de fórmula (1), tipicamente na forma de uma composição farmacêutica, aum indivíduo em necessidade do mesmo.
As condições associadas com doença cardiovascular são sele- cionadas do grupo que consiste em síndrome coronariana aguda, infarto do | miocárdio, angina instável, angina refratária, trobose coronariana oclusiva que ocorre após terapia trombolítica ou após angioplastia coronariana, uma síndrome cerebrovascular tromboticamente mediada, acidente vascular ce- rebral embólico, acidente vascular trombótico, ataques isquêmicos transitó- rios, trombose venosa, trombose de veia profunda, embolismo pulmonar, coagulopatia, coagulação intravascular disseminada, púrpura trombocitopê- Á nica trombótica, tromboangiite obliterante, doença trombótica associada à trombocitopenia induzida por heparina, complicações trombóticas associa- das com circulação extracorpórea, complicações trombóticas associadas com instrumentação tal como cateterização cardíaca ou outra intravascular, bomba de balão intraaórtico, stent coronário ou válvula cardíaca, e condi- ções requerendo o ajuste de dispositivos protéticos.
A presente invenção também fornece um método para inibir a a- tividade de syk quinase de uma amostra de sangue compreendendo contatar a referida amostra com um composto da presente invenção.
iá A presente invenção também fornece compostos em formas pu- à rificadas, bem como intermediários químicos.
Estes e outros aspectos, objetos, características e vantagens da invenção serão evidentes na referência à seguinte descrição detalhada e figuras. Para esta finalidade, várias referências são mencionadas aqui que descrevem em maiores detalhes certas informações de base, procedimen- tos, compostos e/ou composições, e são cada qual pelo presente incorpora- dos porreferênciaem sua totalidade.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS Figura 1 mostra como Syk serve como um mediador-chave sina-
« & 14/458 lização mediada pelo Fc receptor em biologia celular e múltiplas doenças.
Figura 2 mostra como o direcionamento de gene de Syk indicou que Syk serve como um mediador-chave em biologia de plaqueta arterial e Ss um alvo seletivo para tratar trombose arterial. r 5 Figura 3 mostra uma síntese geral de compostos da presente in- " venção.
Figuras 4A, B e C fornecem as tabelas 2A, B e C que ilustram os compostos da presente invenção e syk ICsos.
Figura 5 fornece a tabela 3 que ilustra os compostos da presente invenção e sykICrsos.
Figura 6 fornece a tabela 4 que ilustra os compostos da presente invenção e syk ICsos.
Figuras 7A e 7 B fornecem as tabelas 5 A e B que ilustram os compostos da presente invenção e syk ICsps.
Figura 8 mostra uma série de compostos que foram identificados para seletivamente inibir Syk em ensaios de quinase purificada.
Figura 8A) Compostos (Exemplo 596 e Exemplo 87 e P420-89) foram analisados a 300 nM em comparação com o painel de quinase purificada Millipore (270 quina- ses testadas com 10 uM ATP) para determinar a potência e eletividade para Syk.Os dados são representados como um mapa do aquecimento, definido na base.
Figura 8B) Subgrupo das quinases purificadas que tinham >80% de inibição por qualquer dos três compostos.
O Exemplo 596 inibiu apenas Syk e MLK1. Exemplo 87 a 50nM (-10x maior do que sua Syk IC50) inibiu ape- nas Syk.
P420-89 inibiu múltiplas quinases, incluindo Syk, JAK2 e JAK3. À ICsode inibição de Syk é reportada para cada composto à esquerda do ma- pa de aquecimento (Figura 8C). A inibição percentual de quinase é dada em cada painel dentro do mapa de aquecimento.
Figura 9 mostra a inibição seletiva de Syk em linhagens de célu- la de linfoma de não Hodgkin.
As células B foram estimuladas com o anti- corpo anti-BCR na presença das concentrações indicadas de inibidores es- pecíficos de Syk Exemplo 596 e Exemplo 87 (Figura 9A e Figura 9B) ou o inibidor dual de Syk/JAK P420-89 (Figura 9C). As análises de Western blot be > 15/458 de lisados de célula total foram então realizadas para avaliar a atividade de syk quinase (pBLNK Y84 e BLNK total; dois géis de topo) e atividade de Src quinase (pSyk Y352 e Syk total; dois géis de base). Os experimentos foram . realizados 2 a 3 vezes cada, os gráficos de barra representam a média + SD. de pBLNK Y84. As IC50s calculadas de inibição de Syk quinase são " apresentadas acima nos gráficos.
Figura 10 fornece uma comparação de inibição específica de Syk e dual de SyYK/JAK nas linhagens de célula NHL. As células B foram es- timuladas com anti-BCR (Figura 10A), ou IL-4 (Figura 10B) durante 15 mi- nutos na presença de várias concentrações de cada inibidor, como indicado. As células foram então avaliadas quanto à inibição de séries de reação de sinalização por citometria de fosfofluxo. Gráficos de barra da Figura 10A (média + S.D., n=3) representam a atividade de Src (pSyk Y352 MFI) e ativi- dade de Syk (pERK Y204 MFI) seguindo a estimulação de BCR sob as vá- rias condições de tratamento. Gráficos de barra da Figura 10B representam PSTAT-6 Y641 MFI (média + S.D., n=3) seguindo a estimulação com IL-4 na presença de várias concentrações de cada inibidor, como indicado. Figura 11 mostra como os inibidores específicos de Syk rompem a proliferação e sobrevivência e induzem a apoptose em linhagens de célula NHL As linhagens de célula NHL "tipo BCR" dependente de Syk e "tipo não BCR" independente de Syk foram anteriormente descritas (Polo, Juszczynski e outros, Proc Natl Acad Sci U S A 104(9): 3207-12 (2007). Figura 11B) Cé- lulas foram tratadas durante 72 horas com 1 e 3 uM do inibidor específico de Syk Exemplo 87. A apoptose foi determinada por análise de caspase 3 ativa; osdados são representados como histogramas. Figura 11C) Linhagens celu- lares adicionais foram testadas quanto à sensibilidade à inibição específica de Syk (Exemplo 596 e Exemplo 87) versus a dual de Syk/JAK (P420-89). Os gráficos de barra representam a média + S.D. (n=3) do percentual de cé- lulas positivas de caspase 3 seguindo cada condição.
Figura 12A mostra como a inibição seletiva de Syk previne a ati- vação induzida por BCR de células B primárias de camundongo. Figura 12B fornece uma comparação de inibição específica de Syk e dual de Syk/JAK de x 16/458 em linhagens de célula NHL. As células B foram estimuladas com anti-BCR (Figura 12B) durante 15 minutos na presença de várias concentrações de cada inibidor, como indicado. As células foram em seguida avaliadas quanto . à inibição de séries de reação de sinalização por citometria de fosfofluxo. Figura 12C) Diagramas de citometria de fluxo (média + S.D., n=3) represen- " tando atividade de Src (pSyk Y352 MFI) e atividade de Syk (pERK Y204 MFI) seguindo a estimulação de BCR sob as várias condições de tratamen- to.
Figura 13 mostra a eficácia em um modelo de artrite de camun- dongo por inibição específica de Syk.
Figura 14 mostra como a histopatologia em modelo de camun- dongo confirma o escore clínico para um inibidor específico de Syk.
Figura 15 mostra o efeito dependente da dose de inibição de Syk/JAK em um modelo de artrite de camundongo.
Figura 16 fornece um modelo de trombocitopenia imune de ca- mundongo.
Figura 17 mostra como a inibição de Syk previne a formação de tu- mor de NHL em um modelo de camundongo de xenoenxerto com uma linhagem de célula NHL. O inibidor de Syk seletivo Exemplo 87 previne a formação de tu- mor.Ainibiçãode Syk previne a formação de tumor de NHL em camundongos de xenoenxerto. Os camundongos foram dosados duas vezes diariamente com 10, 15, ou 20 ma/kg Exemplo 87 ou controle de veículo começando no dia de inocula- ção da célula de tumor. A) Os pesos de tumor foram determinados em 4 semanas após a inoculação para cada condição de tratamento. Diferenças estatísticas com relação ao controle de veículo são representadas como valores P dentro do gráfi- co. B) Gráficos de barra representam as contagens de célula sanguínea normal (média + S.D., n=13 a 15) de camundongos tratados com cada concentração de exemplo 87 ou controle de veículo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Como usado aqui, os termos abaixo têm os significados seguin- tes e a menos que especificados de outra forma:
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1. Abreviações e Definições As abreviações usadas aqui são convencionais, a menos que de outro modo definido. As seguintes abreviações são usadas: ACOH = ácido acético, AIBN = azobisisobutironitrila (também azobisisobutilonitrila), aq. = aquoso, Boc = t-butilcarbóxi, Bz - benzila, BOP = hexafluorofosfato de ben- | zotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfônio, BPO = peróxido de benzoíla, Á nBuoH = n-butanol, CBra = tetrabromometano, mCPBA = ácido m- cloroperoxibenzoico, CH2Cl2 ou DCM = diclorometano, Cs2CO3 = carbona- i to de césio, CuCl? = cloreto de cobre; DPPA = difenil fosforil azida ; DIBAL = hidreto de di-isobutilalumínio, DIEA = base de Hunig ou di-isopropil etilami- na, DME = dimetil éter, DMF = dimetil formamida, DMSO = dimetil sulfóxido, Et3N = trietilamina, EtOAc = acetato de etila, g = grama, HATU = hexafluoro- fosfato de 2-(1H 7-azabenzotriazol-1-11)-1,1,3,3-tetrametil urônio, Ha = hidro- i gênio; H2O = água; HBr = brometo de hidrogênio; HCI = cloreto de hidrogê- nio,HIV= vírus da imunodeficiência humana, HPLC = cromatografia líquida de alta pressão, h = hora, IgE = imunoglobulina E, ICso = A concentração de um inibidor que é requerida para inibição a 50 % de uma enzima in vitro, IPA = álcool isopropílico, kg = quilograma, KCN = cianeto de potássio, KOH = hidreto de potássio, K9PO4 = fosfato de potássio, LDA = di-isopropilamina delítio, LIAIHA = hidreto de lítio alumínio = LIOH: hidróxido de lítio; MeCN = acetonitrila; MS = Espectroscopia de Massa, m/z = Massa para relação de carga, MHz = Mega Hertz, MeOH = metanol, uM = micromolar, ul = microli- n tro, mg = miligrama, mm = milímetro, MM = milimolar, mmol = milimol, mL = f mililitro, nOD/min = unidades de densidade miliótica por minuto, min = minu- to, M=molar, NaçCO3 = carbonato de sódio, ng = nanograma, NaHCO3 = bicarbonato de sódio; NaNO,» = nitrito de sódio; NaOH = hidróxido de sódio; Na7sS2O03 = bissulfato de sódio; Na7SO4 = sulfato de sódio; NBS = N- bromossucinamida; NH4CI = cloreto de amônio; NH4O0Ac = acetato de amô- nio; NaSMe = metiltiolato de sódio, NBS = N-bromossucinamida, n-BuLi = n- butil lítio, nm = nanômetro, nM = nanomolar, N = Normal, NMP = N-metilpirrolidina, RMN = ressonância magnética nuclear, Pd/C = paládio em carbono, Pd(PPhs3), = Tetracis-(trifenil-fosfina)-paládio, pM = picomolar, Pin =
: 18/458 | pinacolato, PEG = polietileno glicol, PPh3z ou Ph3P = trifenil fosfina, RLV = | vírus de leucemia Raucher, Ra-Ni = níquel de Rainey, SOCI? = cloreto de tionila, TA = temperatura ambiente, TEA = trietilamina, THF = tetra- | hidrofurano, TFA = ácido trifluoroacético, TLC = cromatografia de camada Í ! 5 fina) TMS = trimetilsilila, Tf = trifluorometilsulfonila e TSC = citrato de trissó- ! dio.
É observado que como usado neste relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um, uma (a)" "um, uma (an) e “o, a" incluem referência de plural a menos que o contexto claramente dite de outraforma. "Alquila," por si só ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que de outro modo estabelecido, um radical de hidrocarboneto ali- fático totalmente saturado, de cadeia linear ou ramificada tendo o número de átomos de carbono indicado.
Por exemplo, "C,.salquila" refere-se a um radi- : 15 cal de hidrocarbonetos linear ou ramiíificado, contendo de 1 a 8 átomos de carbono que é derivado da remoção de um átomo de hidrogênio de um áto- mo de carbono único de um alcano de origem.
A expressão "alquila não substituída" refere-se a grupos alquila que não contêm grupos diferentes de radicais de hidrocarbonetos alifáticos totalmente saturados.
Desse modo, a frase inclui grupos alquila de cadeia linear tais como metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila e simi- lares.
A frase também inclui isômeros de cadeia ramificada de grupos alquila F de cadeia linear tais como isopropila, t-butila, isobutila, sec-butila, e simila- Ê res.
Grupos alquila representativos incluem grupos alquila de cadeia linear ouramiíficada tendo 1, 2,3,4,5,6,7,8,9,10, 11 ou 12 átomos de carbono.
Outros grupos alquila representativos incluem grupos alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono. "Alquenila" por si só ou como parte de outro substituinte refere- se a uma cadeia linear ou ramificada, que pode ser mono- ou poli- —insaturada, tendo o número de átomos de carbono indicado.
Por exemplo, "C2-Cg alquenila" significa um radical de alquenila tendo de 2, 3, 4, 5,6,7 ou 8 átomos que é derivado da remoção de um átomo de hidrogênio de um á-
tomo de carbono único de um alcano de origem. Exemplos incluem, porém não são limitados a, vinila, 2-propenila, isto é, -CH=C(H)(CH3), -CH=C(CH3)>2, -C(CH3)=C(H)», -C(CH3)=C(H)(CH3), -C(CH2CH3)=CH>, butadienila, por e- xemplo, 2-(butadienila), pentadienila, por exemplo, 2,4-pentadienila e j 5 3-(14-pentadienila), e hexadienila, entre outros, e homólogos e estereoisô- ! mes maiores dos mesmos. Um grupo alquenila "substituinte" inclui grupos | alquenila em que um átomo de não carbono ou não hidrogênio é ligado a um carbono duplamente ligado a outro carbono e aqueles em que um dos áto- mos de não carbono ou não hidrogênio é ligado a um carbono não envolvido em uma ligação dupla a outro carbono. Cada sítio de insaturação pode ter cis ou trans configuração em torno da(s) ligação(s) dupla(s).
O termo "alquinila", por si só ou como parte de outro substituinte, significa um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, que pode ser mono- ou poli-insaturada, tendo o número de átomos de carbono * 15 indicado. Por exemplo, "C2-C; alquinila" significa um radical alquila tendo de 2 a 8 átomos de carbono que é derivado da remoção de um átomo de hidro- gênio de um átomo de carbono único de um alcano de origem. "Alquila não substituída" refere-se a grupos de cadeia linear e ramificada tais como aque- les descritos com referência a grupos alquila não substituídos como acima definido, exceto que pelo menos uma ligação tripla existe entre dois átomos de carbono. Os exemplos incluem, porém não são limitados a, etinila, por exemplo, -C=C(H), 1-propinila, por exemplo, -C=C(CH3), -C=C(CH;CH3), - Ã C(H)C=C(H), -C(H)C=C(CH;3), e -C(H),C=C(CH;CH;3) entre outros, e homó- f logos e isômeros maiores dos mesmos. Um grupo alquila "substituído" inclui grupos alquinila em que um átomo de não carbono ou não hidrogênio é liga- do a um carbono triplamente ligado a outro carbono e aqueles em que um átomo de não carbono ou não hidrogênio é ligado a um carbono não envol- vido em uma ligação tripla a outro carbono.
"Alquileno" por si só ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente derivado de um alcano, como exemplificado por - CHICH;CH2CH7-. Tipicamente, um grupo alquileno terá de 1, 2, 3,4, 5,6,7 ou 8 átomos de carbono que é derivado da remoção de um átomo de hidro-
À 20/458 Í gênio de um átomo de carbono único de uma alquila de origem. | "Cicloalquila" ou "carbociclo", por si só ou em combinação com outros termos, representa, a menos que de outro modo estabelecido, ver- sões cíclicas de "alquila", "alguenila" e "alquinila" em que todos os átomos : 5 de anelsão carbono. "Cicloalquila" ou "carbociclo" refere-se a um grupo mo- : no- ou policíclico.
Quando usado em ligação com substituintes de cicloalqui- ; la, o termo "policíclico" refere-se aqui a estruturas cíclicas de alquila fundidas : e não fundidas. "Cicloalquila" ou "carbociclo" podem formar um anel em pon- te ou um anel espiro.
O grupo cicloalquila pode ter uma ou mais ligações duplas ou triplas.
O termo "cicloalquenila" refere-se a um grupo cicloalquila que tem pelo menos um sítio de insaturação de alquenila entre os vértices do anel.
O termo "cicloalquinila" refere-se a um grupo cicloalquila que tem pelo menos um sítio de insaturação de alquinila entre os vértices do anel.
Quando a "cicloalquila" é usada em combinação com "alquila", como em E 15 CigcicloalquilC3-.galquileno-, a porção cicloalquila é entendida ter o número estabelecido de átomos de carbono (por exemplo, de três a oito átomos de carbono), ao mesmo tempo em que a porção alquileno tem de um a oito á- tomos de carbono.
Os substituintes típicos de cicloalquila têm de 3 a 8 áto- mos de anel.
Os exemplos de cicloalquila incluem ciclopentila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hexenila, 3-ciclo-hexenila, ciclo-heptila, e similares. "Arila" por si só ou como parte de outro substituinte refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático, poli-insaturado, contendo de 6 a 14 á- tomos de carbono, que pode ser um único anel ou vários anéis (até três a- f néis) que são fundidos juntos ou ligados covalentemente.
Desse modo, a expressão inclui, porém não é limitada a, grupos tais como fenila, bifenila, antracenila, naftila por meio de exemplo.
Exemplos não limitantes de grupos arila não substituída incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila e 4-bifenila. "Grupo arila substituído" inclui, por exemplo, -CH2OH (um átomo de carbono e um heteroátomo substituindo um átomo de carbono) e -CH2SH.
O termo "hete- —roalquileno" por si só ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente — derivado — de —heteroalquilar como exemplificado por -CH2.CH2.S-CH2CH72. - e -CH2.S-CH2.CH2.NH-CH>2.. Para grupos hetero-
| 21/458
! i alquileno, os heteroátomos podem também ocupar cada ou ambos dos tér- | | minos de cadeia (por exemplo, alquileno-óxi, alquilenodióxi, alquilenoamino, ! alquilenodiamino, e similares). Entretanto ainda, para grupos de ligação al- L | quileno e heteroalquileno, nenhuma orientação do grupo de ligação é implíci- F j 5 ta ; ! Os termos "heterociclo", "heterociíclila" ou "heterocíclico" refe- !
rem-se a um grupo cíclico não aromático saturado ou insaturado contendo pelo menos um heteroátomo.
Como usado aqui, o termo "heteroátomo" en-
tende-se incluir oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S) e silicone (Si). Cada heterociclo pode ser ligado em qualquer carbono ou heteroátomo de anel disponível.
Cada heterociclo pode ter um ou mais anéis.
Quando múltiplos anéis são presentes, eles podem ser fundidos juntos ou ligados covalente-
mente.
Cada heterociclo tipicamente contém 1, 2, 3, 4 ou 5, heteroátomos independentemente selecionados.
Preferivelmente, estes grupos contêm 1,
2,3,4,5,6,7,8,9 ou 10 átomos de carbono, O, 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de nitrogênio, 0, 1 ou 2 átomos de enxofre e 0, 1 ou 2 átomos de oxigênio.
Mais preferivelmente, estes grupos contêm 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio, 0 a 1 átomo de enxofre e 0 a 1 átomo de oxigênio.
Os exemplos não limitantes de grupos heterociclo incluem morfolin-3-ona, piperazina-2-ona, pipera-
zin-1-óxido, piridina-2-ona, piperidina, morfolina, piperazina, isoxazolina, pi-
razolina, imidazolina, pirazol-5-ona, pirrolidina-2,5-diona, imidazolidina-2,4-
diona, pirrolidina, tetra-hidroquinolinila, — deca-hidroquinolinila, — tetra- a hidrobenzo-oxazepinila di-hidrodibenzo-oxepina e similares. h
"Heteroarila" refere-se a um radical aromático cíclico ou policícli-
coque contém de um a cinco heteroátomos selecionados de N, O, e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e o(s)
átomo(s) de nitrogênio é(são) opcionalmente quaternizado(s). Um grupo he-
teroarila pode ser ligado ao resto da molécula por meio de um heteroátomo ou por meio de um átomo de carbono e pode conter de 5 a 10 átomos de carbono.
Os exemplos não limitantes de grupos de heteroarila incluem 1-
pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 1-pirazolila, 3-pirazolila, 2-imidazolila, 4-
imidazolila, pirazinila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, 3-isoxazolila,
| 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2-furila, 3-furila, | 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidila e 4-pirimidila.
Se | 1 não especificamente estabelecidos, os substituintes para cada um dos sis- | | temas de anéis de arila e heteroarila acima observados são selecionados do E Í 5 grupo de substituintes aceitáveis descritos aqui. "Heteroarila substituída” L | refere-se a um grupo heteroarila substituído como definido acima em que um | ou mais dos números de anel é ligado a um átomo de não hidrogênio tal co- mo descrito acima com relação a grupos alquila substituída e grupos de arila substituída.
Os substituintes representativos incluem grupos de cadeia linear e ramificada -CH3, -CaHs, -CHOH, -OH, -OCH3, -OC2Hs, -OCF3, - OC(=0)CHs3, -OC(=O)NH>2, -OC(=O)N(CHa)2, -CN, -NO>, -C(=O)CHs, -CO2H, - COCH3, -CONH» -NH-N(CH3) —-NHSO2CH; —-NHCOCH3 - NHC(=0) OCH, -NHSO2CHs, -SO2CHs3, -SO2NH; e halo. "Heteroarila bicíclica" refere-se ao radical aromático bicíclico que contém de um a cinco heteroátomos selecionados de N, O, e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio é(são) opcionalmente substituído(s). Um grupo heteroarila bicí- clico pode ser ligado ao resto da molécula por meio de um heteroátomo ou por meio de um átomo de carbono e pode conter de 5 a 10 átomos de car- bono.
Exemplos não limitantes de grupos heteroarila bicíclicos incluem 5- benzotiazolila, purinila, 2-benzimidazolila, benzopirazolila, S-indolila, azain- dol, 1-isoquinolila, 5-isoquinolila, 2-quinoxalinila, 5-quinoxalinila, 3-quinolila e E 6-quinolila.
Se não especificamente estabelecido, os substituintes para cada ' um dos sistemas de anéis de arila e heteroarila acima observados são sele- —cionados do grupo de substituintes aceitáveis descritos aqui. "Aril-heteroarila" ou "arileno-heteroarila" refere-se a um radical, em que uma porção heteroarila é ligada a uma porção arila de uma forma | não fundida.
O grupo arila é ligado ao resto da molécula por meio de um á- tomo de carbono e pode conter de 5 a 10 átomos de carbono.
Exemplos não limitantes de grupos arila e heteroarila são descritos acima.
O termo "fenil- heteroarila" ou "fenileno-heteroarila" refere-se a uma porção heteroarila liga- da a uma porção fenila que é ligada ao resto da molécula.
Í "Aril-heterociclila" ou "arileno-heterociclila" refere-se a um radi- cal, em que uma porção heterociclila é ligada a uma porção arila de uma | forma não fundida.
O grupo arila é ligado ao resto da molécula por meio de um átomo de carbono e pode conter de 5 a 10 átomos de carbono.
Exem- | 5 —plos não limitantes de grupos arila e heterociclila são descritos acima.
Oo [ termo "fenil-heterociclila" ou "fenileno-heterociclila" refere-se a uma porção É heteroarila ligada a uma porção fenila que é ligada ao resto da molécula. f Em cada uma das modalidades acima indicando um número de átomos, por exemplo, "C1.s" entende-se incluir todas as modalidades possí- veisque tenham um átomo inferior.
Os exemplos não limitantes incluem C1-7, C2.8, C2.7, Ca-s, Ca.7 E Similares.
Cada um dos termos aqui (por exemplo, "alquila" "heteroalquila," "arila" e "heteroarila") entende-se incluir formas tanto "não substituídas" e opcionalmente "substituídas" do radical indicado, a menos que de outro mo- t 15 do indicado.
Tipicamente cada radical é substituído com 0, 1, 23 4 0u5 substituintes, a menos que de outro modo indicado.
Exemplos de substituin- tes para cada tipo de radical são fornecidos abaixo. "Substituído”" refere-se a um grupo como definido aqui em que uma ou mais ligações a um carbono(s) ou hidrogênio(s) são substituídas por uma ligação a "substituintes" de átomo de não hidrogênio e não carbono tal como, porém não limitado a, um átomo de halogênio tais como F, CI, Br, e |; um átomo de oxigênio em grupos tais como grupos hidroxila, grupos alcóxi, il arilóxi, e grupos acilóxi; um átomo de enxofre em grupos tais como grupos f tiol, grupos alquila e sulfeto de arila, grupos sulfona, grupos sulfonila, e gru- pos sulfóxido; um átomo de nitrogênio em grupos tais como amino, alquila- minas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, alcoxiamino, hidroxiamino, acilamino, sulfonilamino, N-óxidos, imidas, e enaminas; e ou- j tros heteroátomos em vários outros grupos.
Os "substituintes" também inclu- em grupos em que uma ou mais ligações a um átomo de carbono(s) ou hi- — drogênio(s) são substituídas por uma ligação de maior ordem (por exemplo, uma ligação dupla ou tripla) a um heteroátomo tal como oxigênio em oxo, acila, amido, alcoxicarbonila, aminocarbonila, carboxila, e grupos éster; ni-
trogênio em grupos tais como iminas, oximas, hidrazonas, e nitrilas. Os "substituintes" também incluem grupos em que uma ou mais ligações a áto- mo(s) de carbono(s) ou hidrogênio(s) são substituídas por uma ligação a um | grupo cicloalquila, heterociclila, arila, e heteroarila. Os "substituintes" repre- ! 5 —sentativos incluem, entre outros, grupos em que uma ou mais ligações a um F átomo de carbono ou hidrogênio são substituídas por uma ou mais ligações a grupo de flúor, cloro, ou bromo. Outro "substituinte" representativo é o gru- po trifluorometila e outros grupos que contém o grupo trifluorometila. Outros "substituintes" representativos incluem aqueles em que uma ou mais liga- çõesa um átomo de carbono ou hidrogênio são substituídas por uma ligação a um átomo de oxigênio tal que o grupo alquila substituído contém um grupo hidroxila, alcóxi, ou arilóxi. Outros "substituintes" representativos incluem grupos alquila que têm uma amina, ou um grupo alquilamina, dialquilamina, arilamina, (alquil)(aril)amina, diarilamina, heterociclilamina, dieterociclilamina, (alquil(heterocicliamina, ou (aril)(heterocicli)amina substituída ou não É substituída. Ainda outros "substituintes" representativos incluem aqueles em que uma ou mais ligações a átomo(s) de carbono(s) ou hidrogênio(s) são substituídas por uma ligação a um grupo alquila, cicloalquila, arila, heteroari- la, ou heterociclila.
Os grupos aqui definidos podem incluir prefixos e/ou sulfixos que são geralmente usados na técnica para criar grupos substituintes bem reco- nhecidos adicionais. Como exemplos, "alquilamino" refere-se a um grupo da y fórmula -NRºRº?. A menos que de outro modo estabelecido, para os seguin- F tes grupos contendo R?, Rº, Rº, Rº e Rº: Rº, e Rº são, cada um independen- temente, selecionados de H, alquila, alcóxi, ticalcóxi, cicloalquila, arila, hete- roarila, ou heterociclila ou são opcionalmente ligados junto com o(s) áto- mo(s) ao(s) qual(is) eles são ligados para formar um grupo cíclico. Quando | Rº e Rº são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combi- nados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 5, 6 ou 7 mem- bros. Por exemplo, -NRºRº pretende-se incluir 1-pirrolidinila e 4-morfolinila.
Rº, Rº, Rº e Rí são, cada um independentemente, selecionados de alquila, alquenita, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila,
heterociclila ou alquilenoarila como definido aqui.
Tipicamente, um radical particular terá O, 1, 2 ou 3 substituintes, com aqueles grupos tendo dois ou poucos substituintes sendo preferidos na presente invenção. Mais preferivelmente, um radical será não substituído ou F 5 —monossubstituído. Mais preferivelmente, um radical será não substituído.
| Os "substituintes" para radicais alquila e heteroalquila (bem co- Í mo aqueles grupos que se referem à alquileno, alquenila, heteroalquileno, | heteroalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila) podem ser vários dos grupos selecionados de: -ORº, =O, =NRº, =N-ORº, -NRºRº, -SRº, halogênio, -SiRRº Rº -OC(O)Rº, -C(O)Rº, -COaRº, -CONRºRº, -OC(O)NRºRº, -NRºC(O)R?, — -NR$-C(ONR'Rº, — NRºSOaNRºR —cNRºCO7 — Rº, -NH-C(NH2)=NH, -NRºC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRº, -S(O0) Rº, -SO2Rº, -SO2NRºRº, -NRºSO2R, -CN e -NO>z, em um número variando de zero a três, com aqueles grupos tendo zero, um ou dois substituintes sendo particu- : 15 larmente preferidos.
Em algumas modalidades, "substituintes" para radicais alquila e heteroalquila são selecionados de: -ORº, =O, - NRºRº, -SRº, halogênio, -SIR "RR -OC(O)Rº, -C(O)Rº, -CO2Rº, -CONRºRº, -OC(O)NRºRº, “NRºC(O)Rº, -NRºCO2Rº, -NRº-SO2NRPRº, -S(O0) Rº, -SO2Rº, -SO2NRºRº, -NRºSO2R, -CN e -NO>, em que Rº e Rº são como definido acima. Em al- gumas modalidades, os substituintes são selecionados de: -ORº, =O, - N- RºRº, halogênio, -OC(0) Rº, -COWRº, -CONRºR?, -OC(O)NRºRº, '" “NRºC(O)Rº, -NRºCO2Rº, -NRº-SOaNRIRº, -SOJRº -SOoNRºRº, - -NR"SO2R, -CN e -NO? Os exemplos de alquila substituída são: -(CH>);NH>, -“(CH2);NH(CH;3), “(CH2);NH(CHs)2, -CH2C(=CH2)CHANH;>, -CH2C(=O)CHANH?, -CH2S(=0)2CH3, -CHOCHANH7, -CO2H. Os exemplos de substituintes de alquila substituída são: CHOH, -OH, -OCH3, -OC2Hs, -OCF3, -OC(=O0)CHs, -OC(=O)NH>2, -OC(=O)N(CH3)2, -CN, -NO,, -C(=0)CHs, -COH, -COCH3 -CONH» -NH>-N(CH3),, -NHSO-CH3, -NHCOCH;, -NHC(=0)OCH;z, -NHSO2CH;s, -SO2CH;3, -SO2NH,>, e halo.
Similarmente, os "substituintes" para os grupos arila e heteroari-
| la são variados e são selecionados de: halogênio, -ORº, -OC(O) Rº, -NRºRº, -SRº, -Rº, -CN, -NO2, -CO2Rº, -CONRºRº, -C(0) Rº, -OC(O)NRºRº, | -NRºC(0) Rô, “NRºC(0)2Rº, — -NR$-C(O)NRºRº, -NH-C(NH>)=NH, : -NRºC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRº, -S(O) Rº, -S(O) 2 Rº, -S(O) aNRº'Rº, 7 5 —-N3, -CH(Ph)2, perfluoroC1.galcóxi, e perfluoroC1.galquila, em um número variando de zero ao número total de valências abertas sobre o sistema de anel aromático; e em que Rº, Rº? e Rº são independentemente selecionados | do hidrogênio, C 1. galquila e heteroalquila, arila e heteroarila não substituída, (aril não substituído)-C 1 -galquila, e (aril não substituído)óxi-C1 -galquila.
Dois dos "substituintes" em átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte da fórmula -T-C(O0)-(CH2)g-U-, em que T e U são independentemente -NH-, -O-, -CH2. ou uma ligação única, e q é O, 1 ou 2. Alternativamente, dois dos Í substituintes em átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem op- —cionalmente ser substituídos com um substituinte da fórmula -A-(CH2)r-B-, em que A e B são independentemente -CH7., -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(0)2., -S(O) 2NRº?- ou uma ligação única, e R é 1, 2 ou 3. Uma das ligações únicas do novo anel, desse modo formado, pode opcionalmente ser substituída com uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adja- centes do anel arila ou heteroarila podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte da fórmula -(CHo)gX-(CH2)t. -, em que s e t são inde- pendentemente números inteiros de 0 a 3, e Xé -O-, -NR?-, -S- , -S(O)-, : -S(O)2., ou -S(O) 2NRº-. O substituinte Rº em -NRº- e -S(O)2NR?- é selecio- à nado de hidrogênio ou C, .esalquila não substituída. De outra forma, R' é como definido acima.
Embora de outro modo indicado, a nomeclatura de substituintes que não são explicitamente definidos aqui é obtida nomeando-se a porção de terminal da funcionalidade seguida pela funcionalidade adjacente para o ponto de ligação. Por exemplo, o substituinte "arilalquiloxicarbonila" refere-se —ao grupo (aril)-(alquil)-O-C(O)-. O termo "acila" refere-se ao grupo -C(=O)Rº em que Rº é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila ou heteroci-
clila.
Acila inclui o grupo "acetila" -C(=O)CH;, ó Í "Acilamino-" refere-se ao grupo -NRºC(=O)Rº em que Rº é alqui- | ] la, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila ou hete- : d rociclila.
Í & 5 "Acilóxi" refere-se a -OC(=O)-Rº em que Rº é alquila, alquenila, [ alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila ou heterociclila. ! "Alcóxi" refere-se a -ORº, em que Rº é aquila como definido aci- i ma.
Os exemplos representativos de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, t-butóxi, trifluorometóxi, e similares. "Alcoxiamino" refere-se ao grupo -NHORº em que Rº é alquila. "Alcoxicarbonila" refere-se a -C(=0)ORº, em que Rº é alquila.
Grupos alcoxicarbonila representativos incluem, por exemplo, aqueles mos- trados abaixo. õ PT RE Coy Ox : XX Ao = ; ND Po fo) oH Po WI Da CDASDANA NS AND o oH fo | ; OH Lo e AN Estes grupos alcoxicarbonila podem ser também substituídos S 15 como será apreciado por aqueles versados nas técnicas de química orgâni- - ca e medicinal junto com a descrição aqui. "Alcoxicarbonilamino" refere-se a -NRºC(=0)ORº, em que Rº é alquila. "Alcoxissulfonilamino" refere-se ao grupo -NRºS(=0);-ORº em queRºé alquila. "Alquilcarbonila" refere-se ao grupo -C(=O)Rº em que Rº é alqui- la. "Alquilcarbonilóxi" refere-se a -OC(=O)-Rº em que Rº é alquila. "Alquilcarbonilamino" refere-se a -NRºC(=O)Rº, em que Rº é al- quila.
Os grupos alquilcarbonilamino representativos incluem, por exemplo, -
| NHC(=0)CHs, -NHC(=0)CH2CHs, -NHC(=0)CHANH(CH;), - NHC(=O0)CHaN(CH3)2, ou -NHC(=O0)(CH2);OH. "Alquilsulfanila", "alquiltio", ou "ticalcóxi" refere-se ao grupo S-Rº em que Rº é alquila. "Alquilsulfonila" refere-se a -S(=O).Rº em que Rº é alquila.
Os L | grupos alquilsulfonila empregados em compostos da presente invenção são | tipicamente grupos C,.salquilsulfonila. : "Alquilsulfonilamino" refere-se a -NRºS(=O),-Rº, em que Rº é al- quila. "Alquinilóxi" refere-se ao grupo -O-alquinila, em que alquinila é como definido aqui.
Alquinilóxi incluí, por meio de exemplo, etinilóxi, propini- lóxi e similares. "Amidino" refere-se ao grupo -C(=NRº)NRºRº, em que Rº e Rº são selecionados, independentemente, do grupo que consiste em hidrogê- nio, alquila, alguila substituída, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, cicloal- quenila, heteroarila, heterocíclico, e em que Rº e Rº são opcionalmente liga- dos junto com o nitrogênio ligado a isto para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído.
Rº é selecionado do grupo que consiste em hi- drogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, cicloalquila, cicloal- quenila, heteroarila, heterocíclico, heterocíclico substituído, nitro, nitroso, hidróxi, alcóxi, ciano, -N=N-N-alquila, -N(alquil) SOz-alquila, - -N=N=N-alquila, acila e -SOz-alquila. ã "Amino" refere-se a um radical monovalente -NRºRº ou radical E divalente -NRº*-. O termo "alquilamino" refere-se ao grupo -NRºRº em que Rº éalguilaeRºéH ou alquila.
O termo "arilamino" refere-se ao grupo -NRºRº em que pelo menos um Rº ou Rº é arila.
O termo "(alquil)(aril)amino" refere- se ao grupo -NRºRº em que Rº é alquila e Rº é arila.
Adicionalmente, para grupos dialquilamino, as porções alquila podem ser iguais ou diferentes e podem também ser combinadas para formar um anel de 3 a 7 membros com oátomo de nitrogênio ao qual cada é ligado.
Consequentemente, um grupo representado como -NRºRº entende-se incluir piperidinila, pirrolidinila, morfo- linila, azetidinila e similares.
"Aminocarbonila" ou "aminoacila" refere-se à amida -C(=O)- ! NRºRº?. O termo "alguilaminocarbonila" refere-se aqui ao grupo -C(=O)- J NRºRº em que Rº é alquila e Rº é H ou alquila. O termo "arilaminocarbonila" 7 refere-se aqui ao grupo -C(=O)-NRºRº em que Rº ou Rº é arila. Os grupos ' 5 aminocarbonila representativos incluem, por exemplo, aqueles mostrados i abaixo. Este grupo aminocarbonila pode ser também substituído como será apreciado por aqueles versados nas técnicas de química orgânica e medici- nal junto com a descrição aqui. S o o Da aa o E e N e o x o ; o
VC A HN. io L Õ e N E "Aminocarbonilamino" refere-se ao grupo -NRºC(O)NRºRº, em que Rº é hidrogênio ou alquila e Rº e Rº são selecionados, independente- mente, do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, heteroarila, heterocíclico, e em que Rº e Rº são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a isto para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído. "Aminossulfonila" refere-se a -S(O)NRºRº em que R é indepen- 7 dentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alqui- ' la substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalguila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, —heterocíclico substituído e em que Rº e Rº são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a isto para formar um grupo heterocíclico ou hetero- cíclico substituído e alquila, alquila substituída, alguenila, alquenita substituí- da, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo- alquenila, cicloalguenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, hete- roarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são como defini-
dos aqui. | "Aminossulfonilóxi" refere-se ao grupo -O-SO2NRºRº, em que Rº | e Rº são selecionados, independentemente, do grupo que consiste em hi- | drogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, hete- | Í 5 roarila e heterocíclico; Rº e Rº são opcionalmente ligados junto com o nitro- gênio ligado a isto para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico subs- tituído. "Aminossulfonilamino" refere-se ao grupo -NRº-SONR"Rº, em que Rº é hidrogênio ou alquila e Rº e Rº são selecionados, independente- mente, do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, al- quenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila subs- tituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído e em que Rº e Rº são opcionalmente ligados junto com o nitro- E 15 gênio ligado a isto para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico subs- tituído, e, em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloal- quenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, hetero- arila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui defi- nido. "Aminotiocarbonila" refere-se ao grupo -C(S)NRºRº, em que Rº e Rº são selecionados, independentemente, do grupo que consiste em hidro- E gênio, alquila, alquila substituída, alqguenila, alguenila substituída, alquinila, Í alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituí- da,cicloalqguenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substitu- ida, heterocíclico, e heterocíclico substituído e em que Rº e RP são opcio- nalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a isto para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e, em que alquila, alguila substituí- da, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alguinila substituída, cicloalqui- la, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e hetero- cíclico substituído são como aqui definido.
| "Aminotiocarbonilamino" refere-se ao grupo --NRºC(S)NRºRº, em que Rº é hidrogênio ou alquila e Rº e Rº são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a isto para formar um grupo heterocíclico ou hetero- : cíclico substituído. | 5 "Arilcarbonila" refere-se ao grupo -C(=O)Rº em que Rº é arila.
Í | "Arilcarbonilamino" refere-se a -NRºC(=O)Rº, em que Rº é arila. | "Arilcarbonilóxi" refere-se a -OC(=O)-Rº em que Rº é arila. "Arilóxi" refere-se a -ORº em que Rº é arila.
Os exemplos repre- sentativos de grupos arilóxi incluem fenóxi, naftóxi, e similares. "Ariloxicarbonila" refere-se a -C(=0)ORº, em que Rº é arila. "Ariloxicarbonilamino" refere-se a -NRºC(=0)OR*, em que Rº é arila. "Arilsulifanila", "ariltio", ou "tioarilóxi" refere-se ao grupo S-Rº em que Rº é arila. "Arilsulfonila" refere-se a -S(=O).Rº em que Rº é arila.
E "Arilsulfonilamino" refere-se a -NRºS(=O),-Rº, em que Rº é arila. "Ariltio" refere-se ao grupo -S-arila, em que arila é como definido aqui.
Em outras modalidades, enxofre pode ser oxidado para porções -S(O)- ou -SO,z-. O sulfóxido pode existir como um ou mais estereoisômeros. "Azido" refere-se a -N3, "Ligação" quando usado um elemento em um grupo Markush significa que o grupo correspondente não existe, e os grupos de ambos os " lados são diretamente ligados. á "Carbonila" refere-se ao grupo divalente -C(=O)-. "Carbóxi" ou "carboxila" refere-se ao grupo -CO>H. "Éster de carboxila" ou "éster de carbóxi " refere-se aos grupos - C(=0)OR". "(Éster de carboxil)>amino" refere-se aos grupos -NRº-C(0) OR", em que Rº? é alquila ou hidrogênio. "(Éster de carboxil)óxi' ou "éster de carbonato" refere-se aos grupos -O-C(=0)OR*. "Ciano" refere-se a -CN.
| "Cicloalcóxi" refere-se a -ORº em que Rº é cicloalquila. | "Cicloalcoxicarbonila" refere-se a -C(=0)ORº, em que Rº é ciclo- j alquila. "Cicloalcoxicarbonilamino" refere-se a -NRºC(=0)ORº, em que | 5 Rºécicloalquila. i "Cicloalquilalquileno" refere-se a um radical -RXRY, em que RX é i um grupo alquileno e RY é um grupo cicloalquila como definido acima, por exemplo, ciclopropilmetila, ciclo-hexenilpropila, 3-ciclo-hexil-2-metilpropila, e similares. "Cicloalquilcarbonila" refere-se ao grupo -C(=O)Rº em que Rº é cicloalquila. "Cicloalquilcarbonilamino" refere-se a -NRºC(=O)Rº, em que Rº é cicloalquila. "Cicloalquilcarbonilóxi" refere-se a -OC(=O)-Rº em que Rº é ci- cloalquila. "Cicloalquilsulfonilamino" refere-se a -NRºS(=O)>-Rº, em que Rº é cicloalquila. "Cicloalquiltio" refere-se a -S-cicloalguila.
Em outras modalida- des, enxofre pode ser oxidado para porções -S(O)- ou -SOz-. O sulfóxido pode existircomo um ou mais estereoisômeros. "Cicloalquenilóxi" refere-se a -O-cicloalquenila. "Cicloalqueniltio" refere-se a -S-cicloalquenila.
Em outras moda- Fr lidades, enxofre pode ser oxidado para porções sulfonila ou sulfonila.
O sul- ã fóxido pode existir como um ou mais estereoisômeros. "Éster" refere-se a -C(=0) OR, em que Rº é alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila. "Guanidino" refere-se ao grupo -NHC(=NH)NH,, "Halo" ou "halogênio" por si só ou como parte de outro substitu- inte, significa, a menos que de outro modo estabelecido, um átomo de flúor, cloro, bromo, ou iodo.
Adicionalmente, os termos tais como "haloalquila", ententem-se incluir alquila em que um ou mais hidrogênios são substituídos com átomos de halogênio que podem ser iguais ou diferentes, em um núme-
Í ; | ro variando de um até o número máximo de halogênios permitido, por exem- ! plo, para alquila, (2m'+1), em que m' é o número total de átomos de carbono | no grupo alquila.
Por exemplo, o termo "haloC1.galquila" entende-se incluir trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopropila, e similares.
O | termo "perhaloalquila" significa, a menos que de outro modo estabelecido, : alquila substituída com (2m'+1) átomos de halogênio, em que m' é o número | total de átomos de carbono no grupo alquila.
Por exemplo, o termo "perha- loC1.galquila", entende-se incluir — trifluorometila, pentacloroetila, 1,1,1-trifluoro-2-bromo-2-cloroetila, e similares.
Adicionalmente, o termo "ha- loalcóxi" refere-se a um radical de alcóxi substituído com um ou mais átomos de halogênio. "Heteroalquila" significa um radical alguila como definido aqui com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de cia- no, -ORW, -NRXRY, e -S(O)JRZ (em que n é um número inteiro de 0 a 2), como entendimento que o ponto de ligação do radical de heteroalquila é por meio de um átomo de carbono do radical de heteroalquila.
RW é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, arila, aralquila, alcoxicarbonila, ariloxi- carbonila, carboxamido, ou mono- ou dialquilcarbamoíla.
RX é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, arila ou aralquila.
Ry é hidrogênio, al- quila, cicloalguila, cicloalquil-alquila, arila, aralquila, alcoxicarbonila, ariloxi- carbonila, carboxamido, mono- ou di-alquilcarbamoíla ou alquilsulfonila.
RZ é hidrogênio (com a condição de que n seja 0), alquila, cicloalquila, cicloalquil- Fr alquila, arila, aralquila, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, ou hidroxi- 7 alquila.
Os exemplos representativos incluem, por exemplo, 2-hidroxietila, 2,3-di-hidroxipropila, 2-metoxietila, benziloximetila, 2-cianoetila, e 2- metilsulfonil-etila.
Para cada dos acima, RW, RX RY, e RZ podem ser tam- bém substituídos por amino, flúor, alquilamino, dialquilamino, OH ou alcóxi.
Adicionalmente, o prefixo indicando o número de átomos de carbono (por exemplo, C1-C10) refere-se ao número total de átomos de carbono na por- —çãodo grupo heteroalquila exclusivo das porções ciano, -ORW, -NRXRY, ou - S(O)JRZ. "Heteroarilcarbonila" refere-se ao grupo -C(=O)Rº em que Rº é heteroarila. "Heteroarilcarbonilamino" refere-se a -NRºC(=O)Rº, em que Rº é heteroarila. - "Heteroarilcarbonilóxi" refere-se a -OC(=O)-Rº em que Rº é he- | teroarila. ! "Heteroarilóxi" refere-se a -ORº em que Rº é heteroarila. "Heteroariloxicarbonila" refere-se a -C(=0)ORº, em que Rº é he- teroarila. "Heteroariloxicarbonilamino" refere-se a -NRºC(=0)ORº, em que Rºé heteroarila. "Heteroarilsulfonilamino" refere-se a -NRºS(=0)-Rº, em que Rº é heteroarila. "Heteroariltio" refere-se ao grupo -S-heteroarila.
Em outras mo- dalidades, enxofre pode ser oxidado para porções -S(O)- ou -SO>z-. O sulfó- —xido pode existir como um ou mais estereoisômeros. "Heterociclilalquila" ou "ciclo-heteroalquil-alquila" significa um ra- dical -RXRY em que RX é um grupo alquileno e RY é um grupo heterociclila como definido acima, por exemplo, tetra-hidropiran-2-ilmetila, 4-(4- substituída-fenil)piperazin-1-ilmetila, 3-piperidiniletila, e similares. "Heterocicloxicarbonilamino" refere-se a -NRºC(=0)OR*, em que Rº é heterociclila. "Heterociclilcarbonila" refere-se ao -C(=O)Rº em que Rº é hete- . rociclila.
F "Heterociclilcarbonilamino" refere-se a -NRºC(=O)Rº, em que Rº é heterociíclila. "Heterociclilcarbonilóxi" refere-se a -OC(=O)-Rº em que Rº é he- terociclila. "Heterociclilóxi" refere-se a -ORº em que Rº é heterociclila. "Heterocicliloxicarbonila" refere-se a -C(=O)ORº, em que Rº é — heterociclila. "Heterociclilsulfonila" refere-se a -S(=O0)2Rº em que Rº é hetero- cíclila.
: 35/458 "Heterociclilsulfonilamino" refere-se a -NRºS(=O);-Rº, em que Rº é heterocíclila. "Heterocicliltio" refere-se ao grupo -S-heterociclila.
Em outras modalidades, enxofre pode ser oxidado para porções -S(O)- ou -SOz-. O sul- fóxido pode existir como um ou mais estereoisômeros. | "Hidróxi" ou "hidroxila" refere-se ao grupo -OH. "Hidroxiamino" refere-se ao grupo -NHOH. "Nitro" refere-se a -NO,, "Nitroso" refere-se ao grupo --NO.
Os termos "opcional" ou "opcionalmente" como usados em todo o relatório descritivo, significa que o evento ou circunstância subsequente- mente descrito pode porém não necessitar ocorrer, e que a descrição inclui exemplos em que o evento ou circunstância ocorre e exemplos em que não.
Por exemplo, "grupo heterociclo opcionalmente mono- ou dissubstituído com um grupo alquila significa que a alquila pode porém não necessitar estar presente, e a descrição inclui situações em que o grupo heterociclo é mono- ou dissubstituído com um grupo alquila e situações em que o grupo hetero- ciclo não é substituído com o grupo alquila. "Opcionalmente substituído" significa um anel que é opcional- mente substituído independentemente com substituintes.
Um sítio de um grupo que é não substituído pode ser substituído com hidrogênio. "Oxo" refere-se ao grupo divalente =O. iá "Sulfanila" refere-se ao grupo -SR' em que Rí é como definido f aqui. "Sulfinila" refere-se ao grupo -S(=O)-Rº em que Rº é como defi- nido aqui. "Ácido sulfônico" refere-se ao grupo -S(0)-OH. "Sulfonila" refere-se ao grupo -S(O).-Rº em que Rº é como defi- : nido aqui. "Sulfonilamino" refere-se a -NRºS(=O)-Rº em que Rº é selecio- nado do grupo que consiste em hidrogênio, alquita, alguenila, alquinila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, heteroarila e heterocíclila e Rº é como definido
| aqui.
"Sulfonilóxi" refere-se ao grupo -OSO,-Rº. | jd Compostos que têm a mesma fórmula molecular, porém diferem ! À na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou a disposição de | 7 5 seus átomos no espaço, são denominados "isômeros". Isômeros que dife- [ rem na disposição de seus átomos no espaço são denominados "estereoi- i sômeros". "Estereoisômero" e "estereoisômeros" referem-se a compostos que existem em diferentes formas estereoisoméricas se eles possuírem um ou mais centros assimétricos ou uma ligação dupla com substituição assimé- tricae, portanto, podem ser produzidos como estereoisômeros individuais ou como misturas. Estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros. Estereoisômeros que não são imagens de espelho um do outro são denomi- nados "diastereômeros" e aqueles que são imagens de espelho um do outro que não se sobrepõem são denominados "enantiômeros". Quando um com- postotem um centro assimétrico, por exemplo, ele é ligado a quatro diferen- tes grupos, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é des- crito pelas normas de sequenciamento R- e S- de Cahn e Prelog, ou pela maneira em que a molécula gira o plano de luz polarizada e designada como dextrorotatória ou levorrotatória (isto é, como isômeros (+) ou (-) respectiva- mente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura do mesmo. Uma mistura contendo proporções iguais dos enantiômeros é chamada uma "mistura racêmica". A menos que de outro T modo indicado, a descrição destina-se a incluir estereoisômeros individuais bem como misturas. Os métodos para a determinação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (vide des- crição no capítulo 4 de ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4º edição J. March, John Wiley e Sons, Nova lorque, 1992) e diferem na quiralidade de um ou mais estereocentros. "Tioacila" refere-se aos grupos Rº-C(S)-. "Tiol" refere-se ao grupo --SH. "Tautômero" refere-se às formas alternadas de uma molécula
| que diferem na posição de um próton, tais como tautômeros de enol-ceto e | imina-enamina, ou formas tautoméricas de grupos heteroarila contendo uma disposição de átomo de anel de -N=C(H)-NH-, tais como pirazóis, imidazóis, benzimidazóis, triazóis, e tetrazóis. Uma pessoa versada na técnica reco- | 5 —nheceria que outras disposições de átomo de anel tautoméricas são possí- | veis.
É entendido que em todos os grupos substituídos definidos aci- ma, polímeros abrangidos na definição de substituintes com outros substitu- intes para eles próprios (por exemplo, arila substituída tendo como um subs- tituinte que é ele próprio substituído com um grupo arila substituída, que é também substituído por um grupo arila substituída, etc.) não são destinados para inclusão aqui. Em tais casos, o número máximo de tais substituições é três. Por exemplo, substituições seriais de grupos arila substituída são limi- tadas a - arila substituída -(arila substituída)- arila substituída.
"Grupo de proteção" refere-se a um grupo de átomos que, quan- do ligado a um grupo funcional reativo em uma molécula, mascara, reduz ou previne a reatividade do grupo funcional. Tipicamente, um grupo de proteção pode ser seletivamente removido como desejado durante o curso da síntese. Exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados em Greene e Wauts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3º Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY e harrison e outros, Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Grupos de proteção amino - representativos incluem, porém não são limitados a, grupos formila, acetila, q trifluoroacetila, benzila, benziloxicarbonila ("CBZ"), terc-butoxicarbonila ("Boc"), trimetilsilila ('TMS"), 2-trimetilsili-etanossulfonila ("TES"), tritila e triti- la substituída, aliloxicarbonila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila ("FMOC"), nitro- veratriloxicarbonila ('NVOC") e similares. Grupos de proteção hidróxi repre- sentativos incluem, porém não são limitados a, aqueles em que o grupo hi- dróxi é acilado ou alquilado tais como benzil e tritil éteres, bem como alquil Áéteres, tetra-hidropiranil éteres, trialquilsilil éteres (por exemplo, grupos TMS ou TIPPS) e alil éteres.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" entende-se incluir
| sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relati- | vamente não tóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados | nos compostos descritos aqui.
Quando compostos da presente invenção j contêm funcionalidades relativamente acídicas, sais de adição de base po- | 5 dem ser obtidos contatando a forma neutra de tais compostos com uma ; ! quantidade suficiente da base desejada, pura ou em um solvente inerte ade- | quado.
Exemplos de sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamen- i te aceitáveis incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares.
Sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas de ocorrência natural e similares, tais como arginina, betaína — cafeina, colina, N N'-dibenziletilenediamina, — dietilamina, 2- dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetano]|, etanolamina, etilenodiamina, N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabami- na, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e similares.
Quando compostos da presente in- venção contêm funcionalidades relativamente básicas, sais de adição de ácido podem ser obtidos contatando-se a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, ou puro ou em um sol- vente inerte adequado.
Exemplos de sais de adição de ácido farmaceutica- - mente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como à. ácido clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, mono-hidrogenocarbônico, fosfórico, mono-hidrogenofosfórico, di-hidrogenofosfórico, sulfúrico, mono- hidrogenossulfúrico, hidriódico, ou fosforoso e similares, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como acético, pro- piônico, isobutírico, malônico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, man- délico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, Cítrico, tartárico, metanos- —sulfônico, e similares.
São também incluídos os sais de aminoácidos, tais como arginato e similares, e sais de ácidos orgânicos como ácidos glucurô- nicos ou galacturônico e similares (vide, por exemplo, Berge, S.M. e outros,
l "Pharmaceutical Sais," Joumal of Pharmaceutical Science, 66:1-19, 1977). Certos compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades ! tanto básicas quando acídicas que permitem os compostos ser convertidos | - em sais de adição de base ou ácido. ! Í 5 As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas con- | i tatando-se o sal com a base ou ácido e isolando o composto de origem da : maneira convencional.
A forma de origem do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em sol- ventes polares, porém de outro modo os sais são equivalentes à forma de origem do composto para os propósitos da presente invenção.
Em adição às formas de sal, a presente invenção fornece com- postos que estão em uma forma de éster de profármaco. "Profármacos" dos compostos descritos aqui são aqueles compostos que facilmente sofrem al- terações químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente invenção.
Adicionalmente, os profármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo.
Por exemplo, os profármacos podem ser lentamen- te convertidos nos compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório de emplastro transdérmico com uma enzima adequada ou reagente químico.
Os profármacos são frequentemente, porém não necessa- riamente, farmacologicamente inativos até serem convertidos no fármaco ativo.
Os profármacos são tipicamente obtidos por mascaramento de um - grupo funcional no fármaco acreditado ser em parte requerido para atividade PR com um pró-grupo (definido abaixo) para formar a porção que sofre uma transformação, tal como clivagem, sob as condições especificadas de uso para liberar o grupo funcional, e portanto, o fármaco ativo.
A clivagem da porção pode prosseguir espontaneamente, tal como por meio de uma reação de hidrólise, ou ela pode ser catalisada ou induzida por outro agente, tal co- mo por uma enzima, por luz, por ácido ou base, ou por uma mudança de ou exposição a um parâmetro físico ou ambiental, tal como uma alteração de temperatura.
O agente pode ser endógeno para as condições de uso, tal como uma enzima presente nas células às quais o profármaco é administra-
| Í do, ou as condições acídicas do estômago, ou ele pode ser suprido exoge- ! | namente. "Pró-grupo" refere-se a um tipo de grupo de proteção que, quan- do usado para mascarar um grupo funcional dentro de um fármaco ativo pa- | 5 raformar a pró-porção, converte o fármaco em um profármaco.
Pró-grupos são tipicamente ligados ao grupo funcional do fármaco por meio de ligações que são cliváveis sob condições especificadas de uso.
Desse modo, um pró- | grupo é aquela porção de uma pró-porção que se cliva para liberar o grupo funcional sob as condições especificadas de uso.
Como um exemplo especí- fico, uma porção amida da fórmula -NH-C(O)CH3 compreende o pró-grupo - C(O)CHs, Uma ampla variedade de pró-grupos, bem como as pró-porções resultantes, adequadas para mascarar grupos funcionais nos compostos inibitórios seletivos de syk ativos para produzir profármacos é bem conheci- : 15 da na técnica.
Por exemplo, um grupo funcional de hidroxila pode ser mas- carado como uma porção sulfonato, éster (tal como acetato ou maleato) ou carbonato, que pode ser hidrolisada in vivo para fornecer o grupo hidroxila.
Um grupo funcional amino pode ser mascarado como uma pró-porção ami- da, carbamato, imina, ureia, fosfenila, fosforila ou sulfenila, que pode ser hi- drolisada in vivo para fornecer o grupo amino.
Um grupo carboxila pode ser mascarado como um éster (incluindo metil, etil, pivaloiloximetil, silil ésteres e tioésteres), pró-porção amida ou hidrazida, que pode ser hidrolisada in vivo F para fornecer o grupo carboxila.
A invenção inclui aqueles ésteres e grupos * acila conhecidos na técnica por modificarem as características de solubilida- de ou hidrólise para uso como formulações de liberação sustentada ou de profármaco.
Outros exemplos específicos de pró-grupos adequados e suas respectivas pró-porções serão evidentes para aqueles versados na técnica.
Certos compostos da presente invenção podem existir em for- mas não solvatadas, bem como formas solvatadas, incluindo formas hidrata- das. "Solvato" refere-se a um complexo formado pela combinação de molé- culas solventes com moléculas ou íons do soluto.
O solvente pode ser um composto orgânico, um composto inorgânico, ou uma mistura de ambos.
| Alguns exemplos de solventes incluem, porém não estão limitados a, meta- nol, N N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido, e água. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e são destinadas a serem abrangidas dentro do escopo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em forma cristalinas múltiplas ou formas amorfas. Em geral, todas as forma físicas são equivalen- tes para os usos contemplados pela presente invenção e são destinados a | serem incluídos no escopo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros óticos) ou ligações duplas; os racematos, di- astereômeros, isômeros geométricos, regioisômeros e isômeros individuais (por exemplo, enantiômeros separados) são todos destinados a serem a- brangidos dentro do escopo da presente invenção. Estes isômeros podem ser resolvidos ou assimetricamente sintetizados usando métodos convencio- nais para tornar os isômeros "oticamente puros", isto é, substancialmente livres de seus outros isômeros. Se, por exemplo, um enantiômero particular de um composto da presente invenção for desejado, ele pode ser preparado por síntese assimétrica, ou por derivação com um auxiliar quiral, em que a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar clivado para ; 20 fornecer os enantiômeros desejados puros. Alternativamente, onde a molé- cula contém um grupo funcional básico, tal como grupo amino, ou um fun- cional acídico, tal como carboxila, sais diastereoméricos são formados com TF um ácido ou base oticamente ativo apropriado, seguido por resolução dos tá diastereômeros, desse modo formados por cristalização fracionária ou recur- sos cromatográficos bem conhecidos na técnica, e recuperação subsequen- te dos enantiômeros puros.
Os compostos da presente invenção podem também conter pro- porções anormais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiorro- tulado com isótopos radioativos, tais como por exemplo trítio(ºH), iodo-125 (PI) ou carbono-14 (*C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, se radioativas ou não, destinam-se ser abrangidas no
Í escopo da presente invenção. | O termo "administrar" refere-se à administração oral, administra- ! ção como um supositório, contato tópico, administração intravenosa, intrape- | 7 ritoneal, intramuscular, intralesional, intranasal ou subcutânea, ou a implan- [ | 5 tação de um dispositivo de liberação lenta por exemplo, uma bomba mini [ osmótica, a um indivíduo.
Administração é por qualquer rotina, incluindo pa- renteral e transmucosal (por exemplo, bucal, sublingual, palatal, gengival, nasal, vaginal, retal, ou transdérmica). Administração parenteral inclui, por exemplo, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intradérmica, subcutânea, intraperitoneal, intraventricular, e intracranial.
Outros modos de liberação incluem, porém não são limitados a, uso de formulações lipossômicas, infu- são intravenosa , emplastos transdérmicos , etc.
Um "agonista" ou "ativador" refere-se a um agente ou molécula que liga-se a um receptor da invenção, estimula, aumenta, abre, ativa, facili- ta, realça a ativação ou atividade enzimática, sensibiliza ou super-regula a atividade de um receptor da invenção.
Um "antagonista" ou "inibidor" refere-se a um agente ou molécu- la que inibe ou liga-se a, parcialmente ou totalmente bloqueia estimulação ou atividade, diminui, fecha, previne, retarda a ativação ou atividade enzimática, inativa, dessensibiliza, ou sub-regula a atividade de um receptor da inven- ção.
Como usado aqui, "antagonista" também inclui um agonista reverso ou inverso. * Como usado aqui, o termo "condição ou distúrbio responsivo à f modulação de syk " e termos e expressões relacionados referem-se a uma condição ou distúrbio associado à atividade de syk imprópria, por exemplo, menos do que ou maior do que normal e pelo menos parcialmente responsi- vo a ou influenciado pela modulação de syk (por exemplo, antagonista ou agonista de syk resulta em alguma melhora no bem-estar do paciente em pelo menos alguns pacientes). Atividade de syk funcional inapropriada pode — surgir como o resultado de expressão de syk em células que normalmente não expressam o receptor, maior do que produção normal de syk, ou menor do que inativação metabólica normal ou eliminação de syk ou seus metabóli-
| tos ativos, expressão aumentada de syk ou grau de ativação intracelular (in- duzindo a, por exemplo, condições e distúrbios imunorrelacionados e infla- matórios) ou expressão diminuída de syk . Uma condição ou distúrbio asso- ciado a syk pode incluir "distúrbio ou condição mediado por syk".
Í 5 Como usado aqui, as expressões "a condição ou distúrbio medi- | ado pelo menos em parte pela atividade de syk quinase", e expressões e | termos relacionados referem-se à condição ou distúrbio caracterizado por | atividade de syk inapropriada, por exemplo, maior do que normal. Atividade funcional de syk inapropriada pode surgir como o resultado de expressão de sykem células que normalmente não expressam syk ou expressão de syk aumentada ou grau de ativação intracelular (induzindo a, por exemplo, con- dições e distúrbios imunorrelacionados e inflamatórios). Uma condição ou distúrbio mediado pelo menos em parte pela atividade de syk quinase pode ser completamente ou parcialmente mediado pela atividade funcional de syk " 15 inapropriada. Entretanto, uma condição ou distúrbio mediado pelo menos em parte pela atividade de syk quinase é uma em que modulação de syk resulta em algum efeito sobre a condição ou distúrbio subjacente (por exemplo, um antagonista de syk resulta em alguma melhora no bem-estar do paciente em pelo menos alguns pacientes). ! 20 O termo "inflamação" como usado aqui refere-se à infiltração de células sanguíneas brancas (por exemplo, leucócitos, monócitos, etc.) na área sendo tratada por restenose.
r O termo "intervenção" refere-se a uma ação que produz um efei- 7 to ou que destina-se a alterar o curso de um processo de doença. Por e- xemplo," intervenção vascular " refere-se ao uso de um procedimento intra- vascular tais como angioplastia ou um stent para abrir um vaso sanguíneo obstruído.
O termo "dispositivo intravascular" refere-se a um dispositivo útil para um procedimento de recanalização vascular para restaurar o fluxo san- — guineo através de um vaso sanguíneo obstruído. Exemplos de dispositivos intravascular incluem, sem limitação, stents, cateteres de balão, enxertos venosos/arteriais autólogos, enxertos venosos/arteriais prostéticos, cateteres
! | vasculares, e shunts vasculares. i Como usado aqui, o termo "JAK" refere-se a uma Janus quinase | | (Acessão de Sequência de Referência Nº P- 43408) ou uma variante dos | 7 mesmos que é capaz de mediar expressão de gene in vitro ou in vivo.
Vari- ! À 5 antesde JAK incluem proteinas substancialmente homólogas a JAK nativo, isto é, proteínas tendo uma ou mais deleções, inserções ou substituições de aminoácido de ocorrência natural ou não natural (por exemplo, Derivados, homólogos e fragmentos de JAK). A sequência de aminoácido de variante de JAK preferivelmente é pelo menos cerca de 80% idêntica a um JAK nati- vo, mais preferivelmente pelo menos cerca de 90% idêntica, e ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 95% idêntica.
O termo "leucócito" refere-se a quaisquer das várias células sanguíneas que têm um núcleo e citoplasma, separados em uma camada branca fina quando o sangue total é centrifugado, e ajuda a proteger o corpo E 15 de infecção e doença.
Exemplos de leucócitos incluem, sem limitação, neu- trófilos, eosinófilos, basófilos, linfócitos, e monócitos.
O termo "mamíferos" inclui, sem limitação, seres humanos, ani- mais domésticos (por exemplo, cachorros ou gatos), animais de fazenda ft (vacas, cavalos, ou porcos), macacos, coelhos, camundongos, e animais de E 20 laboratório.
Os termos "modular", "modulação" e similares referem-se à habi- lidade de um composto para aumentar ou diminuir a função e/ou expressão f de syk, em que tal função pode incluir atividade regulatória de transcrição a e/ou ligação de proteína.
A modulação pode ocorrerr in vitro ou in vivo.
Mo- —dulação, como descrito aqui, inclui a inibição, antagonismo, antagonismo parcial, ativação, agonismo ou agonismo parcial de uma função ou caracte- rística associada com syk, diretamente ou indiretamente, e/ou a super- regulação ou sub-regulação da expressão de syk, diretamente ou indireta- mente.
Em uma modalidade preferida, a modulação é direta.
Inibidores ou — antagonistas são compostos que, por exemplo, ligam-se a, parcialmente ou totalmente bloqueiam a estimulação, diminuem, previnem, inibem, retardam a ativação, inativam, dessensibilizam, ou sub-regulam a transdução de sinal.
À 45/458 Ativadores ou agonistas são compostos que, por exemplo, ligam-se a, esti- | mulam, aumentam, abrem, ativam, facilitam, realçam a ativação, ativam, | sensibilizam ou super-regulam a transdução de sinal.
A habilidade de um t - composto para inibir a função de syk pode ser demonstrada em um ensaio [ — bioquímico, por exemplo, ensaio de ligação, ou um ensaio com base em cé- l lula, por exemplo, um ensaio de transfecção transitória.
Í "Moduladores" de atividade são usados para referir-se a "ligan- tes", "antagonistas" e "agonistas" identificados usando ensaios in vitro e in vivo para atividade e seus homólogos e miméticos.
Moduladores incluem ligantes sintéticos e de ocorrência natural, antagonistas, agonistas, molécu- las e similares.
Ensaios para identificar antagonistas e agonistas incluem, por exemplo, aplicar compostos de modulador putativo em células, na pre- sença ou ausência de um receptor da invenção e em seguida determinando : os efeitos funcionais em um receptor da atividade da invenção.
Amostras ou ensaios compreendendo um receptor da invenção que são tratados com um ativador, inibidor ou modulador potencial são comparados à amostras de controle sem o inibidor, ativador, ou modulador para examinar a extensão do efeito.
Amostras de controle (não tratadas com moduladores) são designa- . das um valor de atividade relativa de 100%. Inibição é ativada quando um valorde atividade de um receptor da invenção relativo ao controle é cerca de É 80%, opcionalmente 50% ou 25-1%. Ativação é ativada quando um valor de atividade de um receptor da invenção relativo ao controle é 110%, opcional- n mente 150%, opcionalmente 200-500%, ou 1000-3000% maior. f "Paciente" refere-se a animais humanos e não humanos, espe- cialmente mamíferos.
Exemplos de pacientes incluem, porém não são limi- tados a, seres humanos, vacas, cachorros, gatos, cabras, ovelhas, porcos e coelhos.
Voltando novamente às composições da invenção, o termo "ex- cipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável" significa um veículo ou ex- cipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outro modo indesejável, e inclui um veículo ou excipiente que é aceitável para uso vete-
| rinário bem como uso farmacêutico humano. Um "veículo ou excipiente far- | maceuticamente aceitável" como usado no relatório descritivo e reivindica- ções inclui tanto um ou mais do que um tal veículo ou excipiente. O termo "quantidade farmaceuticamente eficaz", "quantidade te- 1 5 — rapeuticamente eficaz" ou "dose terapeuticamente eficaz" refere-se à quanti- | dade do composto objeto que eliciará a resposta biológica ou médica de um : tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo pesquisado pelo pes- : quisador, veterinário, médico ou outro clínico. O termo "quantidade terapeu- ticamente eficaz" inclui quantidade de um composto que, quando adminis- trada, é suficiente para prevenir desenvolvimento de, ou aliviar em alguma extensão, um ou mais dos sintomas da condição ou distúrbio sendo tratado. A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo do composto, o distúrbio ou condição e sua severidade e a idade, peso, etc., dos mamíferos a serem tratados.
O termo "plaqueta" refere-se a uma célula semelhante a um dis- co não nucleado de minuta encontrada no plasma sanguíneo de mamíferos que funciona para promover coágulo sanguíneo.
Os termos "prevenir", "prevenindo", "prevenção" e variações Ê gramaticais dos mesmos como usado aqui referem-se a um método de par- ; 20 cialmente ou completamente retardar ou impedir o início ou recorrência de um distúrbio ou condição e/ou um ou mais de seus sintomas acompanhantes ou impedindo um sujeito de adquirir ou readquirir um distúrbio ou condição r ou reduzir um risco do indivíduo de adquirir ou readquirir um distúrbio ou f condição ou um ou mais de seus sintomas acompanhantes.
O termo "recanalização" refere-se ao processo de restaurar o fluxo ou reunir um canal interrompido do corpo, tal como um vaso sanguí- neo.
| O termo "restenose" refere-se a um reestreitamento ou bloqueio : de uma artéria no mesmo sítio onde o tratamento, tal como uma angioplastia ouum procedimento de stent, foi realizado.
A expressão "seletivamente" ou "especificamente" quando se re- ferindo à ligação a um receptor, refere-se a uma reação de ligação que é determinativa da presença do receptor, frequentemente em uma população j | heterogênea de receptores e outros biológicos.
Desse modo, sob condições í designadas, os compostos ligam-se a um receptor particular pelo menos du- 1 as vezes a referência e mais tipicamente mais do que 10 a 100 vezes a refe- | 5 rência.
Ligação específica de um composto sob tais condições requer um 1 composto que é selecionado para sua especificidade por um receptor parti- cular.
Por exemplo, pequenas moléculas orgânicas podem ser analisadas i para obter somente aqueles compostos que especificamente ou seletiva- mente ligam-se a um receptor selecionado e não com outros receptores ou proteinas.
Uma variedade de formatos de ensaio pode ser usada para sele- cionar compostos que são seletivos para um receptor particular.
Por exem- plo, ensaios de avaliação de alta produtividade são rotineiramente usados para selecionar compostos que são seletivos para um receptor particular.
Como usado aqui, o termo "anemia falciforme" refere-se a um distúrbio herdado das células sanguíneas vermelhas em que ambos alelos de hemoglobina codificam a proteína de hemoglobina em foice (S), isto é, o genótipo S/S.
A presença de hemoglobina anormal resulta na produção de células não habitualmente formadas, que não sobrevivem durante o tempo : usual na circulação sanguínea.
Desse modo, a anemia resulta. "Anemia" refere-se a uma diminuição no número de células sanguíneas vermelhas e/ou hemoglobina no sangue.
O termo "doença falciforme" refere-se a um distúrbio herdado 7 das células sanguíneas vermelhas em que um alelo de hemoglobina codifica f a proteína de hemoglobina em foice (S), e o outro alelo codifica outra proteí- —nade hemoglobina não habitual, tais como hemoglobina (S), (C), (D), (E), e (BThal). Exemplos de genótipos de doença falciforme incluem, sem limita- ção, os genótipos S/S, S/C, S/D, S/E, e S/BThal.
Os tipos mais comuns de doença falciforme incluem anemia falciforme, doença de hemoglobina em foice C, talassemia beta-positiva em foice, e talassemia beta-zero em foice.
O "indivíduo" é definido aqui para incluir animais tais como ma- miíferos, incluindo, porém não limitado a, primatas (por exemplo, seres hu- manos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cachorros, gatos, coelhos, ratos,
I 1 camundongos e similares. Em modalidades preferidas, o indivíduo é um ser humano. Como usado aqui, o termo "syk" refere-se a uma spleen tirosina quinase (Acessão de Sequência de Referência Nº. P-043405) ou uma vari- F Í 5 —antedamesma que é capaz de mediar uma resposta celular a receptores de | célula T in vitro ou in vivo. Variantes de syk incluem proteínas substancial- mente homólogas a syk nativo, isto é, proteinas tendo uma ou mais dele- ções, inserções ou substituições de aminoácido de ocorrência natural ou não natural (por exemplo, derivados, homólogos e fragmentos de syk). A se- quência de aminoácido de variante de syk preferivelmente é pelo menos cerca de 80% idêntica a um syk nativo, mais preferivelmente pelo menos cerca de 90% idêntica, e ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 95% idêntica.
Í O termo "inibidor de syk" refere-se a qualquer agente que inibe a É 15 atividade catalítica de spleen tirosina quinase. O termo "trombose" refere-se ao bloqueio ou coagulação de um vaso sanguíneo causado por uma aglutinação de células, resultando na obs- trução de fluxo sanguíneo. O termo "trombose" refere-se ao coágulo que é formado dentro do vaso sanguíneo.
Os termos "tratar", "tratando", "tratamento" e variações gramati- cais dos mesmos como usado aqui, incluem parcialmente ou completamente retardar, aliviar, mitigar ou reduzir a intensidade de um ou mais sintomas - acompanhantes de um distúrbio ou condição e/ou aliviar, mitigar ou impedir Fl uma ou mais causas de um distúrbio ou condição. Tratamentos de acordo coma invenção podem ser aplicados preventivamente, profilaticamente, pa- liativamente ou remediadamente.
O termo "vaso" refere-se a qualquer canal para transportar um fluido, tal como uma artéria ou veia. Por exemplo, um "vaso sanguíneo" refe- re-se a quaisquer dos vasos através dos quais o sangue circula no corpo. O —lúmen de um vaso sanguíneo refere-se ao espaço aberto interno ou cavida- de do vaso sanguíneo.
2. Modalidades da Invenção
| a. Compostos A presente invenção fornece em um grupo de modalidades, um j composto tendo a fórmula (1): j & | NH O | Of vu A 2
NS N (1) ou um tautômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y' é selecionado do grupo que consiste em: Re e Z/R Rº . R? EU) s HaN m í ZéOousS; D' é selecionado do grupo que consiste em: Á 10 (a) fenila substituída com um grupo, Rº, em que a fenila é tam- bém opcionalmente substituída com 1 a 2 substituintes, R”?, independente- mente selecionado do grupo que consiste em C,.galquila, C,i.salcóxi, halo, C7-galquilsulfonita e heterociclila; " ' R$ é selecionado do grupo que consiste em: (1) heteroarila; (ii) heterociclila; (iii) C1.salquil-heterociclila; (iv) fenileno-heteroarila (v) fenileno-heterociclila | 20 (vi) -L-fenila; (vii) -L-heterociclila; e (viii) acilóxi; L é selecionado do grupo que consiste em -CO-, -O-, -SO>»-, -
| CONH- e -CONHCH;>-; | | cada Rº é opcionalmente também substituído com de 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci .galquila, hidroxiC, -salquil-, aminoC,-salquila, C,-galquilamino, | 5 — Cigalquilcarbonila, aminocarbonila, ciano, hidróxi, oxo, halo, haloC;.salquita, í i aminossulfonila, C;3.gcicloalquila e arila; | (b) naftila substituída por um substituinte, R”º, selecionado do ; grupo que consiste em halogênio, C,.sgalquilcarbonila, C,-salquilsulfonila, a- minossulfonila, heterociclilcarbonila e aminocarbonila;
(c) Ca.gcicloalquila, opcionalmente substituída com de 1 a 2 substituintes, R”º, independentemente selecionado do grupo que consiste em C.galquila, C, galcóxi, halo, C, .salquilsulfonila e heterociclila;
(d) heteroarila; opcionalmente substituída com de 1 a 2 substitu-
intes, RP, independentemente selecionados do grupo que consiste em : Ci.g
: 15 alquila,y amino, hidroxila, oxo, halo, Ci. alcóxi, hidroxiC,.salquil-,- ami- noC, galquila, Ca, -galquilcarbonila, haloC, galquila, Cz.gcicloalquila, C1-sgaminocicloalquila, aminoC,; .salquilenocarbonila, aminocarbonila, Cai.salquilenoaminoC, galquilenocarbonila, — Ci galcoxiC, salquilenocarbonila,
; hidroxiC,-galquilenocarbonila, hidroxiC,.sgalcoxicarbonila, C1.8 alcoxicarboni-
lamino, arila, ariCig alcoxicarbonilamino, Cigalquilsulifonila —ami- noC,.galquilenossulfonila, aminossulfonila, Ci-galquilenoaminoC galquilenossulfonila, — Ci-galcoxiC,.salquilenossulfonila,
- hidroxiC,.salquilenossulfonila, hidroxiC,;.salcoxissulfonila, aminossulfonila, e r C1.galquil-heterociclila; e
(e) heterociclila; com de 1 a 2 substituintes, RR", independente- mente selecionado do grupo que consiste em C,-salquila, C,i.galcóxi, halo, C,-galquilsulfonila e heterociclila;
cada E' é independentemente selecionado do grupo que consis- te em C1.g alquila, C2.8 alguenila, C>.galquinila, C1.galcóxi, C1.galquiltio, amino-
carbonilay CigalcoxicarbonilC,.salquileno, CigalcoxicarbonilC;-sC1-salcóxi, Ca, .galcoxicarbonilamino, oxo, halo, ciano, haloC; -galquila, haloC, galcóxi, a- minossulfonila, heteroarilsulfinila; amino, hidroxila, Cisarilalquileno, fenila,
| | aminoC,.galquila, aminoC;.gcicloalquila, heterociclila, heteroarila e heteroci- ! CIilC1.galquileno; | cada R'º, R'* e R'º é independentemente selecionado do grupo | que consiste em : H, C, galguila, hidroxiC,-galquila, C,-ghaloalquila, amino, F | 5 Cisalquilamino, C1.8 alcoxicarbonilaminoC+1.6 alquileno, Ca.gcicloalquila, hete- ! À roarila, C1-galquilC3.gcicloalquila, C1.salquiltioC1.s alquila, ! C, -salquilsulfonilC,-salguileno, — aminocarbonila, Ci galcoxiC;,.salquila, ha- loC1-galquila, arila e heterocíclila; em que a arila é opcionalmente substituída por hidroxila, C1-galcóxi, halo ou haloC;.galquila; ou empregada juntamente com Rºe os átomos aos quais ela é ligada para formar um anel c3. gcicloalquila ou heterocicloalquila; Rº é selecionado do grupo que consiste em H, amino, C,1-salquilamino, hidroxicarbonilamino Ci.galcoxicarbonilamino, a- - rilC,.salcoxicarbonilamino e hidroxila; Rº é selecionado do grupo que consiste em H, Ci.salquila, í Ci galquilamino, amino aminoC;.galquila, carbóxi, C,.galquilaminoC, .galquila, C1-salcoxiC, -salquila, hidroxiC, -salquila; carboxiC,.salquila, Csa.gcicloalquilC,-salquila, ariloxiC,-salquila, arilC, galquila, heteroa- rilC, galquila, e hidroxiC, galcóxi e hidroxiC, galcóxi; ou pode ser combinado comR'ºouR”e os átomos aos quais ele é ligado para formar um anel ca. h gcicloalquila ou heterociclila; Rº é H ou alquila ou pode ser combinado com Rº? e os átomos n aos quais ele é ligado para formar um anel Cz3.3 cicloalquila ou heterociclila; a o n subscrito é 0, 1,2, 3ou4;e o m subscrito é um número inteiro de 1, 2 ou 3; e a linha ondula- da indica o ponto de ligação ao restante da molécula.
Em um grupo de modalidades ,Y' é: e R? Em um grupo de modalidades, Y' é:
| | to) HoN . Em um grupo de modalidades, Z é O. Em outro grupo de moda- | | lidades, Zé S. 1 ; Em um grupo de modalidades, D' é fenila. | Em um grupo de modalidades, Rº é heteroarila. Em outro grupo de modalidades, Rº é heterociclila. Em outro grupo de modalidades, R$ é C1.galquil-heterocíclila. Em outro grupo de modalidades, Rº é fenileno- heteroarila. Em outro grupo de modalidades, Rº é fenileno-heterociclila. Em outro grupo de modalidades, Rº é -L-fenila. Em outro grupo de modalidades, Rº é -L-heterociclila. Em outro grupo de modalidades, Rº é acilóxi. Em outro grupo de modalidades, D' é natftila. A presente invenção fornece em outra modalidade um compos- to, em que D'- é selecionado do grupo que consiste em: " O O, x) ? o? Ot Ot má Or O,
DS OQ AD EAD: À N $ ô A : 3: & o 5
AO e SA : em que X é halogênio. A presente invenção fornece em outra modalidade um compos- to, em que D'"- é selecionado do grupo que consiste em: O,
DAS O HO H PAI - HC ( + 2 to) E : 9
LO Em outro grupo de modalidades, D' é Cagcicloalquila. Em outro
Í ! | grupo de modalidades, D' é heteroarila.
Em outro grupo de modalidades, D' | ! é heterociclila.
A presente invenção fornece em outra modalidade composto 1 tendo a fórmula (1): | Er L PN o | Y "NH ed (1) ouum;salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y' é selecionado do grupo que consiste em: Ri p e SA Ria Ri R? EV, e "MN mo.
D' é selecionado do grupo que consiste em: (a) fenila substituída com um grupo heteroarila Ró, em que a fe- nila é também opcionalmente substituída com de 1 a 2 substituintes, RP, : independentemente selecionado do grupo que consiste em C,.galquila, C1-galcóxi, halo, C, galquilsulfonila e heterociclila; e a heteroarila é opcional- E mente também substituída com de 1 a 2 substituintes independentemente É selecionados do grupo que consiste em C,i.salquila, hidroxiC;-salquil-, ami- —noCigalquila, Ci galguilcarbonila, aminocarbonila, hidróxi, oxo, halo, ha- loC, salquila, aminossulfonila e C3.gcicloalquila; (b) naftila substituída por um substituinte, R'*, selecionado do grupo que consiste em C,.galquilsulfonila, aminossulfonila, heterociclilcarbo- ; nila e aminocarbonila; (c) Cigcicloalquila, opcionalmente substituída com de 1 a 2 substituintes, R'º, independentemente selecionados do grupo que consiste em C, galquila, C, galcóxi, halo, C, galquilsulfonila e heterociclila; (d) heteroarila bicíclica; opcionalmente substituída com de 1 a 2 substituintes, R'*, independentemente selecionados do grupo que consiste em : C13 alquila, C, galquilcarbonila, aminoC, galquilenocarbonila, aminocar- bonila, C1-sgalquilenoaminoC;, .salquilenocarbonila, C1 -galcoxiC, salquilenocarbonila, hidroxiC, galquilenocarbonila, hidro- Í 5 —xiCrisalcoxicarbonila, aminocarbonila, amino, C1.8 alcoxicarbonilamino, a- ! rilC, sgalcoxicarbonilamino, hidroxila, Ci galcóxi, Ci galquilsulfonilta, ami- noC7.salquilenossulfonila, aminossulfonila, C1-salquilenoaminoC, -galquilenossulfonila, — C1.galcoxiC1.-galquilenossulfonila, hidroxiC, galquilenossulfonila, — hidroxiC,.galcoxissulfonila, = aminossulfonila, oxo, halo, fenil-heterociclila e C,1.galquil-heterociclila; e (e) heterocíclila; com de 1 a 2 substituintes, Rº, independente- mente selecionados do grupo que consiste em C, galquila, C,-galcóxi, halo, C1.galquilsulfonila e heterociclila; cada E' é independentemente selecionado do grupo que consis- E 15 teem Ci galquila, C>.galquenila, C>.galquinila, C,.galcóxi, C;.galquiltio, amino- carbonila, Ci galcoxicarbonilC, salquileno, Ci. salcoxicarbonilC,-8C1-salcóxi, Ca-galcoxicarbonilamino, oxo, halo, ciano, haloC;-salquila, haloC,-galcóxi, a- minossuifonila, heteroarilsulfinila; amino, hidroxila, C1-sarilalguileno, fenila, aminoC, salquila, aminoC; gcicloalquila, heterociclila, heteroarila e heteroci- h 20 —clilC,galquileno; cada R'º, R'* e R'º é independentemente selecionado do grupo que consiste em : H, C, salquila, hidroxiC1.8 alquila, amino, C.salquilamino, rn C1.8 alcoxicarbonilaminoC,.5 alquileno, C3gcicloalquila, heteroarila, Ci; al- T quilC3.gcicloalquila, C;i-galquiltioC;.5 alquila, Ci galquilsulfonilC1.5s alquileno, —aminocarbonila, arila, e heterociclila;, em que a arila é opcionalmente substi- tuída por hidroxila, C,-salcóxi, halo ou haloC,.galquila; ou empregada junta- mente com Rº e os átomos aos quais ela é ligada para formar um anel Cas cicloalquila ou heterocicloalquila; R? é selecionado do grupo que consiste em H, amino, a- rilCi”galcoxicarbonilamino e hidroxila; Rº é selecionado do grupo que consiste em H, C.salquila, Ci galquilamino, amino Ci galquilaminoC;-salquila, Ci.galcoxiC,;.salquiteno,
hidroxiC, galquila e hidroxiC,.salcóxi; ou pode ser combinado com R'º ou Rº | e os átomos aos quais ele é ligado para formar um anel C;3.3 cicloalquila ou | heterociclila; ] R* é H ou alquila ou pode ser combinado com Rº e os átomos 1 5 —aosquais ele é ligado para formar um anel C 3.3 cicloalquila ou heterociclila; i i o n subscrito é 0, 1,2, 3ou4;e | o m subscrito é um número inteiro de 1, 2 ou 3; e a linha ondula- : da indica o ponto de ligação ao restante da molécula. A presente invenção fornece em outra modalidade um compos- to, em que D' é Cagcicloalquila. A presente invenção fornece em outra modalidade um compos- to, em que D' é selecionado do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobuti- la, ciclopentila e ciclo-hexila. A presente invenção fornece em outra modalidade um compos-
15. to, em que D' é heterociclila. Á A presente invenção fornece em outro grupo de modalidades, um composto, em que quaisquer dos grupos de heterociclila de fórmula | é ledanAs do grupo que consiste em: 7 (a e Fe SE De DE De V O 3 CAXKAX NA NX, . A presente invenção fornece em outra modalidade um compos- - to, em 3º a heterociclila é selecionada do grupo que consiste em: A presente invenção fornece em outro grupo de modalidades um composto, em que um grupo heteroarila do composto de fórmula | é selecio- nado do grupo que consiste em:
Í a Ps > Amo EN SN AN Sm | — => NA NA ooo domo Nor Cm Na, HO ENHO ANH é No No, Ny N- Ss A CNQN 35 Om E SD JA qo - Ca << E Co NT 7 7 1 - N AE | Nº, => e Nº ; cada um dos quais é opcionalmente substituído ) com de 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em : C1.g alquila, amino, hidroxila, oxo, halo, Ci sgalcóxi, hidro- xXiC,-galquil-, aminoC, .galquila, Cr galquilcarbonila, haloC, -salquila, Ca.gcicloalquila, C1.saminocicloalquila, aminoC, salquilenocarbonila, amino- carbonila, C1.galquilenoaminoC, galquilenocarbonila, C1-8alcoxiC , galquilenocarbonila, hidroxiC, -sgalquilenocarbonila, hidro- XIC,.galcoxicarbonila, C18 alcoxicarbonilamino, arila, a- rilC, galcoxicarbonilamino, — C; galquilsulfonita, = aminoC,.salquilenosulfonila, - aminossulfonila, Ca1.galquilenoaminoC, .galquilenossulfonila, Cr .galcoxiC, galquilenossulfonila, hidroxiC, -salquilenossulfonila, hidro- xXiC,-galcoxissulfonila, aminossulfonila, e C1.galquil-heterociclila.
A presente invenção fornece em outro grupo de modalidades um composto, em que um grupo heteroarila do composto de fórmula | é um gru- po heteroarila policíclico selecionado do grupo que consiste em : 2 = NETOS A nº N -N O, -O, O. 7 Nº N . , , , , ' s neo Ss N > Rx NX Rx» VD %» ines , a = = — , NO =. — =N o = i o o
AI ED = e —/ , opcionalmente substituído com de 1 a 3 Rº subs- Í tituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em : Ci.g | D alquila, C7-galquilcarbonila, C1-gaminocicloalquila, ami- ! | noC, galquilenocarbonila, aminocarbonila, | C1.galquilenoaminoC,.galquilenocarbonila, C.salcoxiC, salquilenocarbonila, hidroxiC, .galquilenocarbonila, hidroxiC,.galcoxicarbonila, aminocarbonila, a- mino, Ci galcoxicarbonilamino, arila, arilC, galcoxicarbonilamino, hidroxila, Cr1-salcóxi, C,.galquilsulfonila, aminoC,.salquilenossulfonila, aminossulfonila, C1 galquilenoaminoC,.galquilenossulfonila, Ca galcoxiC; .salquilenossulfonila, hidroxiC,.salquilenossulfonila, = hidroxiC, galcoxissulfonila, “ aminossulfonila, oxo, halo, fenila e C1.sgalquil-heterociclila; e a linha ondulada indica o ponto de ligação ao restante da molécula. A presente invenção fornece em outra modalidade um composto em que: D' é heteroarila bicíclica. A presente invenção fornece em outra modalidade, um compos- to, em que D' é selecionado do grupo que consiste em:
H N -N Ss = , == , = ” = , — , = , NEM s N = == = = 7 =2N = Sara E Fr o CS lo Oo.
OD ADI ASAE = = =". — e =/ , opcional mente substituído com de 1 a 3 R”* substituintes independentemente sele- cionados do grupo que consiste em: C, galquila, Cr -galquilcarbonila, ami- noC, -sgalquilenocarbonila, aminocarbonila, C,-salquilenoaminoC galquilenocarbonila, C1.8alcoxiC, salquilenocarbonila, hidroxiC, -salquilenocarbonila, hidroxiC, salcoxicarbonila, aminocarbonila, a- mino, Cris alcoxicarbonilamino, arilC,.galcoxicarbonilamino, — hidroxila, Cr-galcóxi, C1.galquilsulfonila, aminoC;, salquilenossulfonila, aminossulfonila,
| C1.galquilenoaminoC, salquilenossulfonila, — C1.galcoxiC, salquilenossulfonila, hidroxiC, salquilenossulfonila, = hidroxiC, .salcoxissulfonila, “ aminossulfonila, | oxo, halo, fenila e C, galquil-heterociíclila; e a linha ondulada indica o ponto | de ligação ao restante da molécula. Í | A presente invenção fornece em outra modalidade um compos- ! i to, em que D' é selecionado do grupo que consiste em: Ca NÓ aa o AR as A
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H H 2 -N N F n Y Ç O HN 3% HN - 3 AN ê SOS Ss. 2N -N == =N Ç f ss ( C N Ee toa fa t à t à e | ; E a linha ondulada indica o ponto de ligação ao restante da | 7 molécula. Tt - t " A presente invenção fornece em outra modalidade um compos- ' to, em que D' é selecionado do grupo que consiste em: = 2 N => A nº " À AN 3 HaC N N F H3C ; ms. HC 2 HC :
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N N F e ; cada um dos quais é opcionalmente substituído Já com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que con- siste em Ci. galquila, hidroxiC,-.salquil-, aminoC; .salquila, C;1.galquilcarbonila, aminocarbonila, hidróxi, oxo, halo, haloC,galquila, aminossulfonila e C;.gcicloalquila. A presente invenção fornece em outra modalidade um compos- to, em que R* é selecionado do grupo que consiste em H3C fe) FE Tm TS FE SS noNs, noNs, NNS, NINO INS INÊS, NÓS,
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A presente invenção fornece em outra modalidade um compos- to, em que cada E! é independentemente selecionado do grupo que consiste em Cigalquila, heteroarila, heterocíclila, halo, C1.ghaloalquila, C,1.galcóxi, Cr.gacila, aminoC,.galquila, aminossulfonila, C,-salquilsulfonila e acilamino.
A presente invenção fornece em outra modalidade um compos- to, em que cada E' é independentemente selecionado do grupo que consiste s em . o H / N = E Qrea E - Sã. neo A úusanas: E; Or NNs ui und -N HN-N NN NS N N. No Ns 7 Ss US A =N DS NNE NO A N A [NR N ] N | Z ANN ç&, | Set T SN SOS, Q
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| átomos de carbono adjacentes, pode ser combinado com os átomos aos Í | quais eles são ligados para formar um anel benzeno fundido; e ! cada R* e Rº é independentemente H, hidroxila, halo ou, se ! * nos átomos de carbono adjacentes, pode ser combinado com os átomos aos ! —quaiselessão ligados para formar um anel benzeno fundido; e a linha ondu- ! lada indica o ponto de ligação ao restante da molécula. ! A presente invenção fornece em outra modalidade um compos- to, em que a porção: R& RX R&º Re 4 Rê R A ma R? é NH2 : em que cada R* e Rº é independentemente H ou pode ser combinado com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel benzeno fundido; e cada Rº e Rº é independentemente H ou pode ser combinado com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel benzeno fundido; e a linha ondulada indica o ponto de ligação ao restante da molécula.
A presente invenção fornece em outra modalidade um composto em que: a porção: Rº R& O.
Re Rê rele E tado - fo a NH? É m é ou 5 em que cada R** e Rºº é independentemente H ou pode ser combinado com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel benzeno fundido; e a linha ondulada indica o ponto de ligação ao restante da molécula.
A presente invenção fornece em outro grupo de modalidades um composto, em que a porção: aRº RA São É À HoN Ss é :
| | A presente invenção fornece em outro grupo de modalidades um | | composto, em que a porção: | 7 Ss 1 ni neo | é t A presente invenção fornece em outro grupo de modalidades um composto, em que R'º é selecionado do grupo que consiste em: C, galquila, —hidroxiCigalquila, C1.galcoxiC, salquila e haloC,.salquila; R? é selecionado do grupo que consiste em H, amino e C1.salquilamino; R?º é selecionado do grupo que consiste em H, C,igalquila, Ci-galquilamino, aminoC, galquila, carbóxi, aminoC, galquilaminoC, galquila, : 10 CigalcoxiC, .galquila, hidroxiC,.salquila, carboxiC, .salquila, Ca-gcicloalquilC,.galquila, ariloxiC, salquila, arilC, .galquila, heteroa- E rilC, galquila, e hidroxiC,.salcóxi; ou pode ser combinado com RºouRº eos átomos aos quais eles são ligados para formar um anel Cz.gcicloalquila ou heterociclila; Rº* é H ou alquila ou pode ser combinado com R? e os átomos aos quais ele é ligado para formar um anel C;3.gcicloalquila ou heterociclila. A presente invenção fornece em outro grupo de modalidades um composto tendo a fórmula: x Er - Di
NH O x” N ê Ss NH; à : em que cada X e Y é independentemente selecionado do grupo que consiste em:CH, NH, NCOCH;esS. A presente invenção fornece em outro grupo de modalidades um composto tendo a fórmula:
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N e NH; A presente invenção fornece em outra modalidade um composto z selecionado do grupo que consiste em: . H;3;C O. o E NH O SS NH O 3 A NOS y SN NH> H NH &
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NH É Í 1 A presente invenção fornece em outra modalidade um compos- ] ! to, em que a porção: A Ria a pi O eo H2oN mos o : e a linha ondulada indica o ponto de ligação ao restante da molécula. A presente invenção fornece em outro grupo de modalidades um composto tendo a fórmula: E E» 1 À NH o : Ro Xô À a NY
NH À A presente invenção fornece em outro grupo de modalidades um composto tendo a fórmula: R5 - SO NH O - Ra A cs NH2 À É A presente invenção fornece em outro grupo de modalidades um composto tendo a fórmula selecionada do grupo que consiste em :
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NH O NH O NH O Re Ô Re NÓ NH2 Re NÓ NH? | | ) TN Ro o l NH À NH, NH, | ' e E A presente invenção fornece em outro grupo de modalidades um composto tendo a fórmula:
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SONHO =. aa. x Ss. NH; É . A presente invenção fornece em outro grupo de modalidades, á um composto tendo a fórmula: : Ró
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NA . NH2 . A presente invenção fornece em outra modalidade um compos- ii. to, em que R'* é selecionado do grupo que consiste em C.galquila, hidro- Ô xiIC, -galquila, C3.gcicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila. A presente invenção fornece em outra modalidade um compos- to, em que R'º é selecionado do grupo que consiste em C;.galquila, Cagcicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila. A presente invenção fornece em outro grupo de modalidades um composto, em que a porção: Rice 3
RA R? é selecionada do grupo que consiste em:
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BN q A presente invenção fornece em outra modalidade um composto j tendo a estrutura selecionada do grupo que consiste na fórmula lla-c: a O EX xRº EXT TR nO SN O SONHO
FAROE nO DA NS NH, ge NON NON QE e DA Não ; NH? e; NH UE) Ilb le ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: E*º é selecionado do grupo que consiste em C,;3 alcóxi,
| C1.8alquilC;3 gcicloalquilcarbonitamino, C1.galcoxiC, galquilenocarbonilamino-, Í Ci .galcoxicarbonilamino e C, .galquilcarbonilamino; Rº é selecionado do grupo que consiste em H, halo, C;1.salquila e À C1-salcóxi; e Í ; n 7 5 Rº é selecionado do grupo que consiste em H, Ci galguila e C1-salcoxiC;.salquileno. A presente invenção fornece em outra modalidade composto tendo a fórmula (Ild): Rô
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NH (11d) - 10 ouum;salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, - em que R? é H ou C,.salquila. A presente invenção fornece em outra modalidade um composto É tendo fórmula: CHz
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H NH, ; A presente invenção fornece em outra modalidade um composto tendo a fórmula (Ile): 2 “NH o NOS NH, À 2
NON nH, À (le) em que: D? é um grupo arila bicíclico.
A presente invenção fornece em outra modalidade um compos- to, em que: Dº é naftila, opcionalmente substituída com 1 a 2 substituintes, E, independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C1.salcóxi e C1.galquilaminocarbonila. i A presente invenção fornece em outra modalidade um compos- i | to, em que D? é
V A presente invenção fornece em outra modalidade um compos- to, em que D? é O : A presente invenção fornece em outra modalidade um compos- to, em que D? é selecionado do grupo que consiste em: Sa AA: Da D- ! ; O) PA ? / H3CN & H3C ” H. QI. SF Po. O " Fo F a
Y E O ; e a linha ondulada indica o ponto de ligação ao restante da mo- lécula. A presente invenção fornece em outra modalidade um compos- t to, tendo a fórmula FE S ' NH O a À,
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NH À É A presente invenção fornece em outra modalidade um composto tendo a estrutura encontrada nos exemplos. A presente invenção fornece em outra modalidade um composto tendo a estrutura encontrada nas tabelas.
| É entendido que em outro grupo de modalidades, quaisquer das modalidades acima podem também ser combinadas com outras modalida- des listadas aqui, para formar outras modalidades da invenção. b.
Métodos de Síntese Os compostos da presente invenção podem ser preparados por | técnicas de síntese orgânica conhecidas, incluindo os métodos descritos em Í ! maiores detalhes nos exemplos.
Em geral, os compostos de estrutura (1) a- cima podem ser feitos pela seguinte figurafigura 3, em que todos os substi- tuintes são como definidos acima a menos que indicado de outra maneira.
Compostos tendo a fórmula ! podem ser preparados de acordo com a figurafigura 3. Ácido carboxílico 1.1 é convertido em cloreto ácido 1.2 por meio de um procedimento de uma etapa por tratamento com um agente de clorinação, tal como cloreto de tionila, e esterificação com um álcool, tal como etanol, para formar o composto 1.3 usando condições similares àquela E 15 descrita abaixo.
Éster 1.3 é diclorinado com um agente de clorinação, tal . como oxicloreto de fósforo.
Deslocamento seletivo do grupo 4-cloro da 2,4- dicloropirimidina por uma amina apropriada, tal como E'-D'-NH, (disponível comercialmente ou sintetizada usando métodos conhecidos por aqueles ver- sados na técnica), sob condições básicas, tal como com di-isopropilamina " 20 (DIA), fornece compostos de fórmula 1.5. Hidrólise subsequente do éster, deslocamento do segundo grupo cloro com EDC e tratamento com amônia fornecem o composto 1.7. O composto 1.7 benzotriazolil éter pode também - ser preparado através de uma rotina linear.
Deslocamento do grupo éter de T benzotriazolil com uma amina apropriada, tal como Y*-NH, (disponível co- —mercialmente ou sintetizada usando métodos conhecidos por aqueles versa- dos na técnica), fornece o produto desejado |, em que E*-D' e Y* são como previamente definido.
Alguém versado na técnica reconhecerá que em certas modali- dades de estrutura (1) quando E!-D' ou Y' compreende um heteroátomo terminal, pode ser vantajoso usar uma estratégia de grupo de proteção.
O grupo de proteção pode ser removido usando métodos conhecidos por aque- les versados na técnica para produzir compostos de estrutura (1).
Os compostos da presente invenção podem geralmente ser utili | zados como a base livre. Alternativamente, os compostos desta invenção podem ser usados na forma de sais de adição de ácido como descrito abai- xo.
c.lnibiçãode syk Quinase | A atividade de um composto especificado como um inibidor de Í uma syk quinase pode ser estimada in vitro ou in vivo. Em algumas modali- dades, a atividade de um composto especificado pode ser testada em um ensaio celular. A seletividade pode também ser verificada em ensaios bio- químicos com quinases isoladas.
Tipos similares de ensaios podem ser usados para estimar a ati- vidade inibitória de JAK quinase e determinar o grau de seletividade do composto particular quando comparado a syk quinase. Um meio de ensaiar para tal inibição é a detecção do efeito dos compostos da presente invenção sobre a super-regulação de produtos de gene a jusante. No ensaio Ra- É mMos/IL4, células B são estimuladas com a citocina Interleucina-4 (1-4) le- E vando à ativação da trilha JAK/Stat através da fosforilação das quinases da família JAK, JAK1 e JAK3, que sucessivamente fosforilam e ativam o fator Á de transcrição Stat-6. Um dos genes super-regulados por Stat-6 ativado é o receptor de IgE de baixa afinidade, CD23. Para estudar o efeito de inibidores (por exemplo, os compostos pirimidinadiamina 2,4-substituída descritos aqui) sobre as quinases JAK1 e JAK3, células B Ramos humanas são estimuladas e. com IL-4 humana, 10' pós-estimulação, as células são submetidas à citome- FA tria de fluxo intracelular para medir a extensão de fosforilação de STAT-6. 20 a 24 horas pós-estimulação, as células são manchadas para super- regulação de CD23 e analisadas usando citometria de fluxo. Uma redução da quantidade de STAT-6 fosforilado e/ou CD23 de superfície celular pre- sente comparado a condições de controle indica que o composto de teste ativamente inibe a trilha de JAK quinase.
Adicionalmente, a estimulação de IL-6 de células B Ramos induz JAKs 1, 2, e Tyk2, levando à fosforilação de Stat-3 e Erk. Células, 10' pós- estimulação, são submetidas à citometria de fluxo intracelular para medir a capacidade do composto inibir estes eventos de fosforilação. Para especifi- camente medir a atividade de JAK2, a linhagem celular CellSensor irf1-bla HEL expressando o gene repórter de beta-lactamase controlado por Stat5 será usada (Invitrogen, Carlsbad, CA). Estas células expressam um mutante de JAK2 constitutivamente ativo (JAK2V617F), encontrado naturalmente em í neoplasmas mieloproliferativos (Constantinescu, S., e outros, Trends Bio- chem. Sci., 2008; 33:122-31). Uma redução na quantidade de expressão de gene repórter de beta-lactamase é usada como medida da atividade inibitó- ria de JAK2 de compostos.
A atividade dos compostos da invenção pode adicionalmente ser caracterizada ensaiando-se o efeito dos compostos da presente invenção descritos aqui sobre células epiteliais de pulmão A549 e células U937. Célu- las epiteliais de pulmão A549 e células U937 super-regulam a expressão de f superfície de ICAM-1 (CD54) em resposta a uma variedade de diferentes estímulos. Portanto, usando a expressão de ICAM-1 como leitura de dados, É efeitos do composto de teste sobre diferentes trilhas de sinalização podem : ser estimados no mesmo tipo de célula. A estimulação com IL-18 através do receptor de !L-16 ativa a trilha TRAF6/NF«B resultando em super-regulação E de ICAM-1. IFN.gama induz a super-regulação de ICAM-1 através da ativa- ção da trilha JAKI/JAK2. A super-regulação de ICAM-1 pode ser quantifica- da por citometria de fluxo através de uma curva de dose de composto e valo- res de ECs5o são calculados. - A atividade dos compostos da invenção pode adicionalmente ser q caracterizada ensaiando-se o efeito dos compostos da presente invenção — descritos aqui sobre células epiteliais de pulmão A549 e células U937. Célu- las epiteliais de puimão A549 e células U937 super-regulam a expressão de superfície de ICAM-1 (CD54) em resposta a uma variedade de diferentes estímulos, Portanto, usando a expressão de ICAM-1 como leitura de dados, í os efeitos do composto de teste sobre diferentes trilhas de sinalização po- dem ser estimados no mesmo tipo de célula. À estimulação com IL-1f atra- vés do receptor de IL-13 ativa a trilha TRAF6/NFxB resultando em super- regulação de ICAM-1. IFN.gama induz a super-regulação de ICAM-1 através
| da ativação da trilha JAKI/JAK2. À super-regulação de ICAM-1 pode ser quantificada por citometria de fluxo através de uma curva de dose de com- posto e valores de ECs, são calculados.
Ensaios exemplares deste tipo são descritos em maiores detalhes nos exemplos.
Compostos ativos como descritos aqui geralmente inibem a trilha ] de JAK quinase com uma ICs,9 na faixa de cerca de 1 MM ou menos, como medido nos ensaios descritos aqui.
Evidentemente, técnicos versados apre- : ciarão que compostos que exibem ICsos menores, (na ordem, por exemplo, de 100 uM, 75 uM, 50 uM, 40 uM, 30 UM, 20 UM, 15 uM, 10 uM, 5 uM, 1 uM, 500 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, ou ainda menores) podem ser particularmen- te úteis em aplicações terapêuticas.
Em casos em que a atividade específica para um tipo de célula particular é desejada, o composto pode ser ensaiado quanto à atividade com o tipo de célula desejado e contra-avaliado quanto a uma falta de atividade contra outros tipos de célula.
O grau desejado de "ina- E 15 tividade" em tais contra-avaliações, ou a relação desejada de atividade vs. inatividade, pode variar para diferentes situações e pode ser selecionado pelo usuário.
Os compostos ativos também tipicamente inibem a expressão estimulada por IL-4 de CD23 em células B com uma IC5o na faixa de cerca de20uM ou menos, tipicamente na faixa de cerca de 10 UM, 1 uM, 500 nM, 100 nM, 10 NM, 1 nM, ou ainda menores.
Um ensaio adequado que pode ser usado é o ensaio descrito nos exemplos, "Ensaio para linhagem de célula B Y Ramos estimulada com IL-4." Em certas modalidades, os compostos ativos F da presente invenção têm uma ICso de menos do que ou igual a 5 uM, maior doque5uM porém menos do que 20 uM, maior do que 20 uM, ou maior do que 20 uM porém menos do que 50 uM no ensaio descrito nos exemplos.
Os compostos ativos também tipicamente inibem a expressão de ICAM1 (CD54) induzida por exposição de IFN.gama em células U937 ou A5S49 com uma ICs,9 na faixa de cerca de 20 HM ou menos, tipicamente na faixade cercade10 HM, 1 uM, 500 nM, 100 nM, 10 nM, 1 NM, ou ainda me- nores.
A ICs59 contra expressão de ICAM (CD54) em células estimuladas por IFN.gama pode ser determinada em um ensaio celular funcional com uma
| linhagem celular A549 ou U937 isolada.
Ensaios adequados que podem ser usados são os ensaios descritos nos exemplos, "Linhagem epitelial A549 estimulada com IFNy" e "Ensaio FACS de ICAM1 de IFN.gama de U937," À respectivamente.
Em certas modalidades, os compostos ativos da presente S invençãotêm uma ICs9 de menos do que ou igual a 20 uM, maior do que 20 | HM, ou maior do que 20 uM porém menos do que 50 uM nos ensaios descri- ; tos nos exemplos. d.
Composições e Métodos de Administração A presente invenção também fornece composições compreen- dendo um ou mais compostos de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou profármaco do mesmo, e um veículo ou diluente farma- ceuticamente aceitável.
Será apreciado que os compostos de fórmula (1) nesta invenção podem ser derivatizados em grupos funcionais para fornecer derivados de profármaco que são capazes de conversão inversa nos com- postos de origem in vivo.
Exemplos de tais profármacos incluem os deriva- dos de éster fisiologicamente aceitáveis e metabolicamente lábeis, tais como metoximetil ésteres, metiltiometil ésteres, ou pivaloiloximetil ésteres deriva- dos de um grupo hidroxila do composto ou uma porção carbamoíla derivada de um grupo amino do composto.
Adicionalmente, quaisquer equivalentes fisiologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1) similares a ésteres ou carbamatos metabolicamente lábeis, que são capazes de produzir os compostos de origem de fórmula (1) in vivo, incluem-se no escopo desta in- À venção.
Ns Como usado aqui, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a qualquer sal de adição de ácido ou base cujos contraíons são não tóxicos ao paciente em doses farmacêuticas dos sais.
Um grande núme- ro de sais farmaceuticamente aceitáveis é bem conhecido no campo farma- cêutico.
Se sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta inven- ção são utilizados nestas composições, aqueles sais são preferivelmente derivados de ácidos e bases inorgânicos ou orgânicos.
Inclusos entre tais sais de ácido estão os seguintes: acetato, adipato, alginato, aspartato, ben- zoato, sulfonato de benzeno, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canfor sulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfo- | nato, fumarato, luco-heptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, lac- 1 tato, maleato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, | 5 —pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propiona- Í to, succinato, tartarato, tiocianato, tosilato, undecanoato, hidro-haletos (por exemplo, cloridratos e bromidratos), sulfatos, fosfatos, nitratos, sulfamatos, malonatos, salicilatos, metileno-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetiona- tos, di-p-toluoiltartaratos, etanossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos, quinatos, e similares. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, aqueles derivados de bases de metal de álcali ou alcalinoter- roso ou bases orgânicas convencionais, tal como trietilamina, piridina, pipe- ridina, morfolina, N-metilmorfolina, sais de amônio, sais de metal de álcali, É tais como sais de sódio e potássio, sais de metal alcalinoterroso, tais como Á . 15 sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas, tais como sais de dici- clo-hexilamina, N-metil-D-glucamina, e sais com aminoácidos tais como ar- ginina, lisina, e assim por diante.
Além disso, os grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados com agentes como haletos de alquila inferior, tais como clore- tos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila, tais como sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila, haletos de cadeia longa, tais como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e ' estearila; haletos de aralquila, tais como brometos de benzila e fenetila e E outros. Produtos dispersíveis ou solúveis em água ou óleo são desse modo obtidos.
Os compostos utilizados nas composições e métodos desta in- venção podem também ser modificados anexando-se funcionalidades apro- priadas para realçar propriedades biológicas seletivas. Tais modificações são conhecidas na técnica e incluem aquelas que aumentam a penetração biológica em um determinado sistema biológico (por exemplo, sangue, sis- tema linfático, sistema nervoso central, etc.), aumentam a disponibilidade oral, aumentam a solubilidade para permitir administração por injeção, alte-
ram o metabolismo e alteram a taxa de excreção.
Í | As composições farmacêuticas da invenção podem ser fabrica- | das por métodos bem conhecidos na técnica tais como processos de granu- | 1 lação, mistura, dissolução, encapsulação, liofilização, ou emulsificação con- T — vencionais, entre outros.
Composições podem ser produzidas de várias for- | | mas, incluindo grânulos, precipitados, ou particulados, pós, incluindo pós | secados por congelamento, secados por rotação ou secados por vaporiza- ção, pós amorfos, comprimidos, cápsulas, xarope, supositórios, injeções, emulsões, elixires, suspensões ou soluções.
Formulações podem opcional- mente conter estabilizadores, modificadores de pH, tensoativos, modificado- res de biodisponibilidade e combinações destes.
O termo "forma de dosagem unitária" refere-se a unidades fisi- camente distintas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos hu- À manos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade prede- . 15 terminada de fármaco calculada para produzir o início desejado, tolerabilida- de, e/ou efeitos terapêuticos, em associação com um excipiente farmacêuti- co adequado (por exemplo, uma ampola). Além disso, composições mais concentradas podem ser preparadas, das quais as composições de dosa- gem unitária mais diluídas podem em seguida ser produzidas.
As composi- E 20 ções mais concentradas desse modo conterão substancialmente mais do que, por exemplo, pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou mais vezes a quantidade de um ou mais inibidores de syk. : Métodos para preparar tais formas de dosagem são conhecidos HF por aqueles versados na técnica (vide, por exemplo, REMINGTON'S PHARMA- — CEUTICAL SCIENCES, 18º ED., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)). Além disso, sais farmaceuticamente aceitáveis dos inibidores de syk da presente invenção (por exemplo, sais de adição de ácido) podem ser preparados e incluídos nas composições usando procedimentos-padrão conhecidos por aqueles versados na técnica de química orgânica sintética e descritos, por exemplo, por J.
March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mecha- nisms and Structure, 4º Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992). As composições tipicamente incluem um veículo ou excipiente farmacêutico convencional e podem adicionalmente incluir outros agentes | medicinais, veículos, adjuvantes, diluentes, realçadores de penetração de | tecido, solubilizantes, e similares.
Preferivelmente, a composição conterá ! d cerca de 0,01% a cerca de 90%, preferivelmente cerca de 0,1% a cerca de ! | 5 75%, mais preferiveimente cerca de 0,1% a 50%, ainda mais preferivelmente | i cerca de 0,1% a 10% por peso de um ou mais inibidores de SYyk, com o res- : ; tante consistindo em veículo e/ou excipientes farmacêuticos adequados.
Ex- cipientes apropriados podem ser talhados para a composição particular e rotina de administração por métodos bem conhecidos na técnica, por exem- plo, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, supra.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nestas composições incluem permutadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tal como albumina do soro humana, substâncias tampões, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de f : 15 potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais satura- É dos, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hi- drogênio de dissódio, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, ; substâncias baseadas em celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de : 20 sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina.
Exemplos de excipientes adequados incluem, porém não são |i- - mitados a, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acá- Fm cia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celu- lose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, solução salina, xaro- pe, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, e ácidos poliacríli- cos tais como Carbopóis.
As composições podem adicionalmente incluir a- gentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio, e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes; agentes de suspensão; agen- tes de conservação tais como metil-, etil-, e propil-hidróxi-benzoatos; agen- tes de ajuste de pH tais como ácidos e bases inorgânicos e orgânicos; agen- tes adoçantes; e agentes aromatizantes.
| A administração de uma composição compreendendo um ou mais inibidores de syk com um ou mais excipientes farmacêuticos adequa- dos como vantajoso pode ser realizada por meio de qualquer um dos modos aceitos de administração. Desse modo, a administração pode ser, por e- xemplo, oral, tópica, intravenosa, subcutânea, transcutânea, transdérmica, | intramuscular, intra-articular, parenteral, intra-arteriolar, intradérmica, intra- ventricular, intracraniana, intraperitoneal, intralesional, intranasal, retal, vagi- nal, por inalação ou por meio de um reservatório implantado. O termo "pa- renteral" como usado aqui inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intra- tecal, intra-hepática, intralesional e intracraniana. Preferivelmente, as com- posições são administradas oralmente ou intravenosamente. As formulações da invenção podem ser designadas como de ação curta, de liberação rápida, É ou de ação longa. Ainda também, os compostos podem ser administrados É 15 em um local em vez de métodos sistêmicos, tal como administração (por a. exemplo, injeção) como uma formulação de liberação sustentada. De acordo com uma modalidade representativa, as composições desta invenção são formuladas para administração farmacêutica a um mamífero, preferivelmente . um ser humano.
É 20 As composições da presente invenção contendo um ou mais ini- bidores de syk podem ser administradas repetidamente, por exemplo, pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou mais vezes, ou a composição pode ser adminis- e trada por infusão contínua. Sítios de administração adequados incluem, po- m rém não são limitados a, pele, brônquio, gastrointestinal, anal, vaginal, olhos, e ouvidos. As formulações podem tomar a forma de sólido, semissólido, pó liofilizado, ou formas de dosagem líquidas, tais como, por exemplo, compri- midos, pílulas, cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, supositórios, enemas de retenção, cremes, unguentos, loções, géis, aerossóis, ou simila- res, preferivelmente em formas de dosagem unitária adequadas para admi- —nistração única de dosagens precisas. As composições farmacêuticas desta invenção podem estar em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável, incluindo comprimidos,
| cápsulas, selos, emulsões, suspensões, soluções, xaropes, elixires, sprays, bolos, lozangos, pós, grânulos, e formulações de liberação sustentada.
Exci- pientes adequados para administração oral incluem graus farmacêuticos de á manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, talco, Í 5 — celulose, glicose, gelatina, sacarose, carbonato de magnésio, e similares.
No | caso de comprimidos para uso oral, veículos que são comumente usados incluem lactose e amido de milho.
Agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados.
Para uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco.
Quando suspensões aquosas são requeridas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão.
Se desejado, certos agentes adoçantes, aromatizantes ou colorantes podem também ser adicio- nados.
É Em algumas modalidades, as composições tomam a forma de " . 15 uma pílula, comprimido, ou cápsula, e desse modo, a composição pode con- . ter, junto com um ou mais inibidores de SYk, um diluente tal como lactose, sacarose, fosfato de dicálcio, e similares; um desintegrante tal como amido ou derivados do mesmo; um lubrificante tal como estearato de magnésio e i similares; e/ou um aglutinante tal como amido, goma acácia, polivinilpirroli- " 20 dona, gelatina, celulose e derivados dos mesmos.
Um comprimido pode ser feito por qualquer processo de compressão ou moldagem conhecido por a- queles versados na técnica.
Comprimidos prensados podem ser preparados : por compressão em uma máquina adequada dos inibidores de Syk em uma E forma de fluxo livre, por exemplo, um pó ou grânulos, opcionalmente mistu- —rados com ingredientes acessórios, por exemplo, agentes aglutinantes, lubri- ficantes, diluentes, desintegrantes, ou dispersantes.
Comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura dos inibidores de syk em pó com qualquer veículo adequado.
Alternativamente, as composições farmacêuticas desta invenção — podem e na forma de supositórios para administração retal.
Estes podem ser preparados misturando-se o agente com um excipiente não irritante adequa- do que é sólido em temperatura ambiente porém líquido na temperatura retal
| e portanto derreterá no reto para liberar o fármaco.
Tais materiais incluem | manteiga de cacau, cera de abelha, polietileno glicol (PEG), gordura dura, e/ou cocoglicerídeo hidrogenado.
Composições adequadas para administra- ção retal podem também compreender uma unidade de enema retal conten- | 5 doum ou mais inibidores de SYyKk e veículos farmaceuticamente aceitáveis | (por exemplo, etanol aquoso a 50% ou uma solução de sal aquosa) que são fisiologicamente compatíveis com o reto e/ou cólon.
A unidade de enema retal contém uma ponta aplicadora protegida por uma tampa inerte, preferi- velmente compreendida de polietileno, lubrificada com um lubrificante tal como petrolato branco, e preferivelmente protegida por uma válvula de uma direção para prevenir fluxo retrógrado da fórmula dispensada.
A unidade de enema retal é também de comprimento suficiente, preferivelmente duas po- legadas (5,08 cm), para ser inserida no cólon por meio do ânus. . Composições líquidas podem ser preparadas dissolvendo-se ou E 15 dispersando-se um ou mais inibidores de SYyk e opcionalmente um ou mais À adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis em um veículo tal como, por e- xemplo, solução salina aquosa, dextrose aquosa, glicerol, etanol, e similares, para formar uma solução ou suspensão, por exemplo, para administração oral, tópica, ou intravenosa.
Formulações farmacêuticas podem ser prepara- das como suspensões ou soluções líquidas usando um líquido estéril, tal como óleo, água, álcool, e combinações dos mesmos.
Tensoativos farma- ceuticamente adequados, agentes de suspensão ou agentes emulsificantes, podem ser adicionados para administração oral ou parenteral.
Suspensões E podem incluir óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho e óleo de oliva.
Preparação de suspen- são pode também conter ésteres de ácidos graxos, tais como oleato de etila, miristato de isopropila, glicerídeos de ácido graxo e glicerídeos de ácido gra- xo acetilado.
Formulações de suspensão podem incluir alcoóis, tais como etanol, álcool isopropílico, álcool hexadecílico, glicerol e propileno glicol.
Éte- res, tal como poli(etilenoglicol), hidrocarbonetos de petróleo, tal como óleo mineral e petrolato, e água podem também ser usados em formulações de suspensão.
| As composições farmacêuticas desta invenção podem também | ser em uma forma tópica, especialmente quando o alvo de tratamento inclui | áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doen- ças dos olhos, a pele, ou o trato intestinal inferior.
Formulações tópicas ade- —quadas são facilmente preparadas para cada destas áreas ou órgãos.
Para | administração tópica, a composição contendo um ou mais inibidores de syk pode ser na forma de emulsões, loções, géis, espumas, cremes, geleias, soluções, suspensões, unguentos, e emplastros transdérmicos.
Aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação de supositório retal (vide acima) ou em uma formulação de enema adequada.
Emplastros topicamente transdérmicos podem também ser usados.
Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em um unguento adequado contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos.
Veículos para administra- : 15 ção tópica dos compostos desta invenção incluem, porém não são limitados a, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxieti- leno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água.
Alternativa- mente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em um creme À ou loção adequado contendo os componentes ativos Suspensos ou dissolvi- ã 20 dosem um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Veículos ade- quados incluem óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cetil ésteres, cera, álcool cetílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água. . As composições farmacêuticas desta invenção podem também f ser administradas por aerossol nasal ou inalação.
Para distribuição por ina- lação, as composições podem ser distribuídas como um pó seco ou em for- ma líquida por meio de um nebulizador.
Tais composições são preparadas de acordo com técnicas conhecidas na arte de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álco- ol benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para realçar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos e/ou outros agentes de solubilização ou dispersão convencionais.
Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser
| formuladas como suspensões micronizadas em solução salina estéril ajusta- | da por pH, isotônica, ou, preferivelmente, como soluções em solução salina | estéril ajustada por pH, isotônica, com ou sem um conservante, tal como 1 cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as compo- | 5 —sições farmacêuticas podem ser formuladas em um unguento, tal como pe- ' trolato.
Para administração parenteral, as composições podem estar na E forma de soluções injetáveis estéreis e pós empacotados estéreis. Preferi- velmente, soluções injetáveis são formuladas em um pH de cerca de 4,5 a cercade7,5.
Formas injetáveis estéreis das composições desta invenção po- dem ser suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na área usando agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação E 15 injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exem- plo como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes a- ceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solu- Ô ção de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis são con- E: 20 —vencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mo- no- ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de injetáveis, como são ó- 7 leos farmaceuticamente aceitáveis naturais, tal como óleo de oliva ou óleo derícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões oleosas podem também conter um dispersante ou diluente de álcool de cadeia longa, tal como carboximetil celulose ou agentes de disper- são similares que são comumente usados na formulação de formas de do- sagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Ou- tros tensoativos comumente usados, tais como Tweens, Spans e outros a- gentes emulsificantes ou realçadores de biodisponibilidade que são comu- mente usados na fabricação de sólido, líquido farmaceuticamente aceitável,
| ou outras formas de dosagem podem também ser usados para os propósitos de formulação. Compostos podem ser formulados para administração paren- teral por injeção tal como por injeção em bolos ou infusão contínua. Uma forma de dosagem unitária para injeção pode ser em ampolas ou em recipi- entesdemúltiplas doses. Í As composições da presente invenção podem também ser for- | ' necidas em uma forma liofilizada. Tais composições podem incluir um tam- pão, por exemplo, bicarbonato, para reconstituição antes da administração, ou o tampão pode ser incluído na composição liofilizada para reconstituição com, por exemplo, água. À composição liofilizada pode também compreen- der um vasoconstritor adequado, por exemplo, epinefrina. A composição lio- filizada pode ser fornecida em uma seringa, opcionalmente empacotada em combinação com o tampão para reconstituição, de modo que a composição E reconstituída possa ser imediatamente administrada a um paciente.
: : 15 Quaisquer das formas de dosagem acima contendo quantidades eficazes estão dentro dos limites de experimentação de rotina e dentro do escopo da invenção. Uma dose terapeuticamente eficaz pode variar depen- dendo da rotina de administração e forma de dosagem. O composto ou Ê compostos representativos da invenção são uma formulação que exibe um | 20 índice terapêutico elevado. O índice terapêutico é a relação de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos que pode ser expressa como a relação entre LDso é EDs50o. A LDs, é a dose letal em 50% da população e a EDs, é a dose . terapeuticamente eficaz em 50% da população. As LDso e EDs, São determi- m nadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares de animal ou animais experimentais.
Além daquelas formas de dosagem representativas descritas a- cima, excipientes e veículos farmaceuticamente aceitáveis e formas de do- sagem são geralmente conhecidos por aqueles versados na técnica e são incluídos na invenção. Deve ser entendido que uma dosagem específica e regime de tratamento para qualquer paciente particular dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empre- gado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente, e o
| tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, diag- nóstico do médico que realiza o tratamento e severidade da doença particu- lar a ser tratada. A quantidade de ingrediente(s) ativo(s) também dependerá do composto particular e outro agente terapêutico, se presente, na composi- ção | e. Métodos de Uso A invenção fornece métodos de inibir ou diminuir a atividade de Syk bem como tratar ou melhorar um estado, sintoma, condição, distúrbio ou doença associado a syk em um paciente em necessidade dos mesmos (por exemplo, ser humano ou não humano). Em uma modalidade, o estado, sin- toma, condição, distúrbio ou doença associado a syk é mediado, pelo menos em parte pela atividade de syk quinase. Em modalidades mais específicas, a presente invenção fornece um método para tratar uma condição ou distúrbio mediado pelo menos em parte pela atividade de Syk quinase é doença car- diovascular, doença inflamatória ou doença autoimune.
Em uma modalidade, a invenção fornece métodos para prevenir ou tratar uma condição em um mamífero caracterizada por trombose indese- jada compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma quantidade ft terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Tais condi- ções incluem, porém não são limitadas a, restenose, síndrome coronariana À aguda, infarto do miocárdio, angina instável, angina refratária, trombose de coronária oclusiva ocorrendo após terapia trombolítica ou após angioplastia - de coronária, uma síndrome cerebrovascular tromboticamente mediada, aci- q dente vascular cerebral embólico, acidente vascular cerebral trombótico, a- taques isquêmicos transitórios, trombose venosa, trombose venosa profun- da, embolismo pulmonar, coagulopatia, coagulação intravascular dissemina- da, púrpura trombocitopênica trombótica, tromboangiíte obliterante, doença trombótica associada com trombocitopenia induzida por heparina, complica- ções trombóticas associadas com circulação extracorpórea, complicações —trombóticas associadas com instrumentação tal como cateterização cardíaca ou outra intravascular, bomba de balão intra-aórtico, stent de coronária ou válvula cardíaca, condições que requerem o ajustamento de dispositivos
! prostéticos, e similares.
Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar trombose, púrpura trombocítica imune, trombocitopenia in- duzida por heparina, cardiomiopatia dilatada, doença falciforme, aterosclero- se, infarto do miocárdio, inflamação vascular, angina instável ou síndromes | coronarianas agudas. | ! Em outra modalidade, a presente invenção também fornece um método para tratar alergia, asma, artrite reumatoide, doença mediada por célula B tal como linfoma de não Hodgkin, síndrome antifosfolipídeos, lúpus, psoríase, esclerose múltipla, doença renal em estágio terminal ou leucemia linfocítica crônica.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar anemia hemolítica ou púrpura trombocitopênica imune.
É Os compostos descritos aqui são também potentes e/ou inibido- res seletivos de JAK quinases. Como uma consequência desta atividade, os compostos podem ser usados em uma variedade de contextos in vitro, in vivo, e ex vivo para regular ou inibir a atividade de JAK quinase, cascatas de sinalização em que JAK quinases desempenham um papel, e as respostas i biológicas realizadas por tais cascatas de sinalização. Por exemplo, em uma À 20 “modalidade, os compostos podem ser usados para inibir JAK quinase, jin vitro ou in vivo, em virtualmente qualquer tipo de célula expressando a JAK quinase, tal como em células hematopoiéticas em que, por exemplo, JAK3 é predominantemente expressa. Eles podem também ser usados para regular 2 as cascatas de transdução de sinal em que JAK quinases, particularmente JAK3, desempenham um papel. Tais cascatas de transdução de sinal de- pendentes de JAK incluem, porém não são limitadas a, as cascatas de sina- lização de receptores de citocina que envolvem a cadeia gama comum, tal como, por exemplo, as cascatas de sinalização de receptor de IL, IL-7, IL- 5, IL-9, 11-15 e 11-21, ou IL-2, IL-4, 1L-7, 1L-9, IL-15, e 11-21. Os compostos — podem também ser usados in vitro ou in vivo para regular, e em particular inibir, respostas celulares ou biológicas afetadas por tais cascatas de trans- dução de sinal dependentes de JAK. Tais respostas celulares ou biológicas
| incluem, porém não são limitadas a, super-regulação de 11-4/CD23 ramos e proliferação de célula T mediada por IL-2. Importantemente, os compostos podem ser usados para inibir JAK quinases in vivo como um método tera- | pêutico voltado para o tratamento ou prevenção de doenças mediadas, "| 5 completamente ou em parte, pela atividade de JAK quinase (referida aqui como "doenças mediadas por JAK quinase"). Exemplos não limitantes de doenças mediadas por JAK quinase que podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos incluem, porém não são limitadas a, as seguintes: alergi- as; asma; doenças autoimunes tal como rejeição de transplante (por exem- plo, rim, coração, pulmão, fígado, pâncreas, pele, intestino delgado, intestino grosso, reação de hospedeiro versus enxerto (HVGR), e reação de enxerto versus hospedeiro (GVHR)), artrite reumatoide, e esclerose lateral amiotrófi- ca; doenças autoimunes mediadas por célula T tais como esclerose múltipla, psoríase, e síndrome de Sjogren; doenças inflamatórias tipo Il tal como in- ã 15 flamação vascular (incluindo vasculite, arterite, aterosclerose, e doença arte- rial coronariana); doenças do sistema nervoso central tal como acidente vas- Á cular cerebral; doenças pulmonares tal como bronquite obliterativa e hiper- tensão pulmonar primária; reações de hipersensibilidade tipo IV retardadas; A e malignidades sólidas e hematológicas tais como leucemia e linfomas.
Exemplos de doenças que são mediadas, pelo menos em parte, por JAK quinases que podem ser tratadas ou prevenidas de acordo com os métodos incluem, porém não são limitadas a, alergias, asma, doenças auto- ; imunes tal como rejeição de transplante (por exemplo, rim, coração, pulmão, 7 fígado, pâncreas, pele, reação de hospedeiro versus enxerto (HVGR), etc.), artrite reumatoide, e esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, psoría- se e síndrome de Sjogren, doença inflamatória tipo II tal como inflamação vascular (incluindo vasculite, arterite, aterosclerose e doença arterial corona- riana) ou outras doenças inflamatórias tais como osteoartrite, doença do in- testino inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença do intestino inflamatória idiopática, síndrome do intestino irritável, cólon espástico, cica- trização de grau baixo (por exemplo, esclerodermia, fibrose aumentada, que- loides, cicatrizes pós-cirúrgicas, fibrose Pulmonar, espasmos vasculares,
| enxaqueca, dano de reperfusão e pós-infarto do miocárdio), e síndrome ou 1 | complexo seco, doenças do sistema nervoso central tal como acidente vas- | cular cerebral, doenças pulmonares tais como bronquite obliterativa e hiper- ] tensão pulmonar primária, hipersensibilidade tipo IV mediada por célula ou 7 5 retardada e malignidades sólidas e hematológicas tais como leucemias e i linfomas. ! Em outra modalidade, esta invenção fornece um método de inibir uma atividade de uma JAK quinase, compreendendo contactar a JAK quina- se com uma quantidade de um composto eficaz para inibir uma atividade da JAK quinase, em que o composto é selecionado dos compostos desta in- venção.
Em certas modalidades dos métodos descritos aqui, o método é realizado in vivo.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um método de inibir uma atividade de uma JAK quinase, compreendendo contactar in vitro uma E 15 JAK3 quinase com uma quantidade de um composto eficaz para inibir uma atividade da JAK quinase, em que o composto é selecionado dos compostos desta invenção.
Em uma modalidade específica, os compostos podem ser usa- Í dos para tratar e/ou prevenir rejeição em recipientes de transplante de órgão p 20 e/ou tecido (isto é, tratar e/ou prevenir rejeição de aloenxerto). Aloenxertos podem ser rejeitados através de uma reação imune humoral ou mediada por célula do recipiente contra antígenos do transplante (histocompatibilidade) - presentes nas membranas das células do doador.
Os antígenos mais fortes T são governados por um complexo de locos genéticos denominados antíge- —nos de grupo de leucócito humano A (HLA). Juntamente com os antígenos dos grupos sanguíneos ABO, eles são os antígenos de transplante chefes detectáveis em seres humanos.
Rejeição após transplante pode geralmente ser desdobrada em três categorias: hiperaguda, ocorrendo horas a dias após o transplante; agu- da, ocorrendo dias a meses após o transplante; e crônica, ocorrendo meses a anos após o transplante.
Rejeição hiperaguda é causada principalmente pela produção de
| anticorpos do hospedeiro que atacam o tecido de enxerto.
Em uma reação de rejeição hiperaguda, anticorpos são observados no vascular de transplan- te logo após o transplante.
Concisamente depois disso, coagulação vascular ocorre, levando à isquemia, necrose eventual e morte.
O infarto do enxerto é —nãoresponsivo a terapias imunossupressivas conhecidas.
Porque antígenos | de HLA podem ser identificados in vitro, avaliação pré-transplante é usada i para significantemente reduzir a rejeição hiperaguda.
Como uma conse- quência desta avaliação, rejeição hiperaguda é relativamente incomum hoje.
Rejeição aguda é suposta ser mediada pelo acúmulo de células específicas de antígeno no tecido de enxerto.
À reação imune mediada por célula T contra estes antígenos (isto é, HVGR ou GVHR) é o mecanismo principal de rejeição aguda.
O acúmulo destas células leva a dano do tecido de enxerto.
Acredita-se que tanto células T helper CD4+ quanto células T citotóxicas CD8+ estão envolvidas no processo e que o antígeno é apresen- tado por células dendríticas do doador e hospedeiro.
As células T helper CD4+ ajudam a recrutar outras células efetoras, tais como macrófagos e eosinófilos, para o enxerto.
Cascatas de transdução de sinal de ativação de célula T acessória (por exemplo, cascatas de CD28, CD40L, e CD2) estão Á também envolvidas.
A rejeição aguda mediada por célula pode ser revertida em mui- É tos casos intensificando-se a imunoterapia.
Após reversão bem-sucedida, elementos severamente danificados do enxerto cicatrizam por fibrose e o " restante do enxerto parece normal.
Após resolução de rejeição aguda, dosa- m gens de fármacos imunossupressores podem ser reduzidas para níveis mui- tobaixos.
Rejeição crônica, que é um problema particular em transplantes renais, frequentemente progride insidiosamente a despeito de terapia imu- nossupressora aumentada.
Ela é suposta ser devido, em grande parte, a Í hipersensibilidade tipo IV mediada por célula.
O perfil patológico difere-se daquele de rejeição aguda.
O endotélio arterial está primariamente envolvido com proliferação extensa que pode gradualmente ocluir o lúmen do vaso, levando à isquemia, fibrose, uma íntima espessada, e mudanças ateroscle-
. 95/458 | róticas.
Rejeição crônica é principalmente devido a uma obliteração progres- | siva da vasculatura do enxerto e parece-se com um processo vasculítico | lento. ! Em hipersensibilidade tipo IV, células T citotóxicas CD8 e células ' T helper CD4 reconhecem antígeno sintetizado intracelular ou extracelular S ! quando ele está complexado, respectivamente, com moléculas MHC de Classe | ou Classe Il.
Macrófagos funcionam como células apresentadoras de antígeno e liberam IL-1, que promove proliferação de células T helper.
Células T helper liberam interferon gama e IL-2, que juntos regulam reações de hiperatividade retardada mediadas por ativação de macrófago e imunida- de mediada por células T.
No caso de transplante de órgão, as células T ci- totóxicas destroem as células de enxerto sob contato.
Uma vez que JAK quinases desempenham um papel crucial na ativação de células T, os compostos descritos aqui podem ser usados para É 15 tratar e/ou prevenir muitos aspectos de rejeição de transplante, e são parti- k cularmente úteis no tratamento e/ou prevenção de reações de rejeição que são mediadas, pelo menos em parte, por células T, tal como HVGR ou GV- HR.
Os compostos podem também ser usados para tratar e/ou prevenir re- É jeição crônica em recipientes de transplante e, em particular, em recipientes É 20 de transplante renal.
O composto pode também ser administrado a um teci- do ou um órgão antes do transplante do tecido ou órgão no recipiente de transplante. - Em outra modalidade, esta invenção fornece um método de tra- 5 tar uma doença autoimune mediada por célula T, compreendendo adminis- trara um paciente sofrendo de uma tal doença autoimune uma quantidade de um composto eficaz para tratar a doença autoimune, em que o composto é selecionado a partir dos compostos da invenção.
Em certas modalidades dos métodos a doença autoimune é esclerose múltipla (MS), psoríase, ou síndrome de Sjogren.
Tal doença autoimune inclui, porém não é limitada a, aquelas doenças autoimunes que são frequentemente designadas como distúrbios autoimunes do tipo único órgão ou única célula e aquelas doenças autoimunes que são frequentemente designadas como envolvendo distúrbio hn 96/458 | autoimune sistêmico. Exemplos não limitantes de doenças frequentemente designadas como distúrbios autoimunes do tipo único órgão ou única célula incluem: tiroidite de Hashimoto, anemia hemolítica autoimune, gastrite atrófi- ca autoimune de anemia perniciosa, encefalomielite autoimune, orquite auto- | 5 imune, doença de Goodpasture, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpá- | tica, miastenia grave, doença de Graves, cirrose biliar primária, hepatite a- gressiva crônica, colite ulcerativa e glomerulopatia membranosa. Exemplos não limitantes de doenças frequentemente designadas como envolvendo distúrbio autoimune sistêmico incluem: lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, síndrome de Sjogren, síndrome de Reiter, polimiosite- dermatomiosite, esclerose sistêmica, poliarterite nodosa, esclerose múltipla e penfigoide bolhoso. Doenças autoimunes adicionais, que podem ser base- adas em célula beta (humoral) ou baseadas em célula T, incluem síndrome de Cogan, espondilite anquilosante, granulomatose de Wegener, alopécia Á 15 —autoimune, diabetes de início juvenil ou tipo |, e tiroidite.
: Os tipos de doenças autoimunes que podem ser tratadas ou prevenidas com tais profármacos geralmente incluem aqueles distúrbios en- volvendo dano de tecido que ocorre como um resultado de uma resposta À mediada por célula e/ou humoral a imunogênios ou antígenos de de origem : 20 —endógena e/ou exógena. Tais doenças são frequentemente referidas como doenças envolvendo as reações de hipersensibilidade não anafiláticas (isto é, tipo II, tipo 11! e/ou tipo IV). " Reações de hipersensibilidade tipo | geralmente resultam da li- m beração de substâncias farmacologicamente ativas, tal como histamina, de —mastócitos e/ou basófilos após o contato com um antígeno exógeno especi- fico. Como mencionado acima, tais reações tipo | desempenham um papel em numerosas doenças, incluindo asma alérgica, rinite alérgica, etc. Reações de hipersensibilidade tipo Il (também referidas como reações de hipersensibilidade dependentes de complemento citolítico, cito- tóxico ou de estimulação de célula) resultam quando imunoglobulinas rea- gem com componentes antigênicos de células ou tecido, ou com um antíge- no ou hapteno que tem tornado-se intimamente acoplado a células ou tecido.
À 97/458 | Doenças que são comumente associadas com reações de hipersensibilidade Í tipo 1l incluem, porém não são limitadas a, anemia hemolítica autoimune, | eritroblastose fetal e doença de Goodpasture. 7 Reações de hipersensibilidade tipo Ill (também referidas como 7 5 reações de hipersensibilidade de complexo tóxico, complexo solúvel, ou complexo imune) resultam da deposição de complexos —antígeno- imunoglobulina circulantes solúveis em vasos ou em tecidos, com reações inflamatórias agudas acompanhantes no sítio de deposição de complexo imune.
Exemplos não limitantes de doenças de reação tipo ll prototípica incluem a reação de Arthus, artrite reumatoide, doença do soro, lúpus erite- matoso sistêmico, certos tipos de glomerulonefrite, esclerose múltipla e pen- figoide bolhoso.
Reações de hipersensibilidade tipo IV (frequentemente chama- das reações de hipersensibilidade celulares, mediadas por célula, retarda- das, ou tipo tuberculina) são causadas por linfócitos T sensibilizados que resultam de contato com um antígeno específico.
Exemplos não limitantes de doenças citadas como envolvendo reações tipo IV são dermatite de con- tato e rejeição de aloenxerto.
Á Doenças autoimunes associadas a quaisquer das reações de hi- : 20 —persensibilidade não anafiláticas acima podem ser tratadas ou prevenidas com os profármacos de acordo com as fórmulas estruturais (1) e (la). Em particular, os métodos podem ser usados para tratar ou prevenir aquelas s doenças autoimunes frequentemente caracterizadas como distúrbios autoi- q munes do tipo único órgão ou única célula incluindo, porém não limitadas a: tiroidite de Hashimoto, anemia hemolítica autoimune, gastrite atrófica autoi- mune de anemia perniciosa, encefalomielite autoimune, orquite autoimune, doença de Goodpasture, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpática, mi- astenia grave, doença de Graves, cirrose biliar primária, hepatite agressiva crônica, colite ulcerativa e glomerulopatia membranosa, bem como aquelas doenças autoimunes frequentemente caracterizadas como envolvendo dis- túrbio autoimune sistêmico, que incluem porém não são limitadas a: lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide, síndrome de Sjogren, sin-
; 98/458 | drome de Reiter, polimiosite-dermatomiosite, esclerose sistêmica, poliarterite nodosa, esclerose múltipla e penfigoide bolhoso.
Será apreciado por técnicos versados que muitas das doenças autoimunes listadas acima são associadas com sintomas severos, a melhora | | 5 dos quais fornece benefício terapêutico significante mesmo em casos em | i que a doença autoimune subjacente não pode ser melhorada. f ! Terapia usando os compostos descritos aqui pode ser aplicada sozinha, ou pode ser aplicada em combinação com ou adjuntiva a outras terapias imunossupressivas comuns, tais como, por exemplo, as seguintes: —mercaptopurina; corticosteroides tal como prednisona; metilprednisolona e prednisolona; agentes alquilantes tal como ciclofosfamida; inibidores de cal- cineurina tais como ciclosporina, sirolimus, e tacrolimus; inibidores de inosi- na monofosfato desidrogenase (IMPDH) tais como micofenolato, micofenola- to mofetila, e azatioprina; e agentes designados para suprimir a imunidade : 15 celular ao mesmo tempo que deixando a resposta imunológica humoral do recipiente intacta, incluindo vários anticorpos (por exemplo, globulina antilin- fócito (ALG), globulina antitimócito (ATG), anticorpos monocionais anticélula T (OKT3)) e irradiação.
Estes vários agentes podem ser usados de acordo A com suas dosagens-padrão ou comuns, como especificado na informação —prescrevente acompanhando formas comercialmente disponíveis dos fárma- cos (vide também: a informação prescrevente na edição de 2006 de The Physician's Desk Reference), as descrições dos quais são incorporadas aqui - por referência.
Azatioprina está atualmente disponível por Salix Pharmaceu- fá ticals, Inc., sob o nome registrado AZASAN; mercaptopurina está atualmente disponível por Gate Pharmaceuticals, Inc., sob o nome registrado PURINA- THOL; prednisona e prednisolona estão atualmente disponíveis por Roxane Laboratories, Inc.; Metil prednisolona está atualmente disponível por Pfizer; sirolimus (rapamicina) está atualmente disponível de Wyeth-Ayerst sob o nome registrado RAPAMUNE; tacrolimus está atualmente disponível por Fu- jisawa sob o nome registrado PROGRAF); ciclosporina está atualmente dis- ponível por Novartis sob o nome registrado SANDIMMUNE e por Abbott sob o nome registrado GENGRAF); inibidores de IMPDH tais como micofenolato b 99/458 mofetila e ácido micofenólico estão atualmente disponíveis por Roche sob o nome registrado CELLCEPT e por Novartis sob o nome registrado MYFOR- TIC; azatioprina está atualmente disponível por Glaxo Smith Kline sob o no- 4 me registrado IMURAN; e anticorpos estão atualmente disponíveis por Ortho 7 5 Biotech sob o nome registrado ORTHOCLONE, por Novartis sob o nome registrado SIMULECT (basiliximabe), e por Roche sob o nome registrado ZENAPAX (daclizumab). Em outra modalidade, os compostos podem ser administrados em combinação ou adjuntivamente com um inibidor de uma syk quinase.
Syk —quinase é uma tirosina quinase conhecida por desempenhar um papel cruci- al em sinalização de receptor Fcy, bem como em outras cascatas de sinali- zação, tais como aquelas envolvendo sinalização de receptor de célula B (Turner e outros, (2000), Immunology Today 21:148-154) e integrinas be- ta(1), beta (2), e beta (3) em neutrófilos (Mocsai e outros, (2002), Immunity É 15 16:547-558). por exemplo, syk quinase desempenha um papel pivô em sina- E lização de receptor de IgE de afinidade elevada em mastócitos que leva à ativação e liberação subsequente de múltiplos mediadores químicos que iniciam ataques alérgicos.
Entretanto, ao contrário das JAK quinases, que ajudam a regular as trilhas envolvidas em reações de hipersensibilidade tipo É 20 IV mediadas por células ou retardadas, syk quinase ajuda a regular as trilhas envolvidas em reações de hipersensibilidade tipo |, mediadas por IgE ime- diatas.
Certos compostos que afetam a trilha de syk podem ou não podem - também afetar as trilhas de JAK. r Compostos inibitórios de syk adequados são descritos, por e- xemplo, em nº de série 10/355.543 depositado em 31 de janeiro de 2003 (publicação nº 2004/0029902); WO 03/063794; nº de série 10/631.029 depo- sitado em 29 de julho de 2003; WO 2004/014382; nº de série 10/903.263 depositado em 30 de julho de 2004; PCT/US2004/24716 depositado em 30 de julho de 2004 (WO0O005/016893); nº de série 10/903.870 depositado em 30 de julhode 2004; PCT/US2004/24920 depositado em 30 de julho de 2004; nº de série 60/630.808 depositado em 24 de novembro de 2004; nº de série 60/645.424 depositado em 19 de janeiro de 2005; e nº de série 60/654.620,
| depositado em 18 de fevereiro de 2005, as descrições dos quais são incor- | poradas aqui por referência. Os compostos inibitórios de syk e descritos aqui podem ser usados sozinhos ou em combinação com um ou mais tratamen- À tos de rejeição de transplante convencionais, como descrito acima.
7 5 Em uma modalidade específica, os compostos podem ser usa- | dos para tratar ou prevenir estas doenças em pacientes que são inicialmente | não responsivos (resistentes) a ou que se tornam não responsivos ao trata- mento com um composto inibitório de syk ou um dos outros tratamentos atu- ais para a doença particular. Os compostos podem também ser usados em “combinação com compostos inibitórios de syk em pacientes que são resis- tentes ou não responsivos ao composto de syk. Compostos inibitórios de syk adequados com os quais os compostos podem ser administrados são forne- cidos infra. Em outra modalidade, esta invenção fornece um método de tra- i 15 tar uma doença autoimune mediada por célula T, compreendendo adminis- trar a um paciente sofrendo de uma tal doença autoimune uma quantidade de um composto eficaz para tratar a doença autoimune, em que o composto é selecionado dos compostos da invenção, como descrito aqui, e o compos- ' to é administrado em combinação com ou adjuntivamente a um composto que inibe sykquinase com uma ICs, na faixa de pelo menos 10 uM. Em outra modalidade, esta invenção fornece um método de tra- tar ou prevenir rejeição de transplante de aloenxerto em um recipiente de - transplante, compreendendo administrar ao recipiente de transplante uma r quantidade de um composto eficaz para tratar ou prevenir a rejeição, em que o composto é selecionado dos compostos da invenção, como descrito aqui.
Em uma outra modalidade, o composto é administrado a um tecido ou um órgão antes do transplante do tecido ou órgão no recipiente de transplante.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um método de tra- tar ou prevenir rejeição de transplante de aloenxerto em um recipiente de — transplante, em que a rejeição é rejeição aguda, compreendendo administrar ao recipiente de transplante uma quantidade de um composto eficaz para tratar ou prevenir a rejeição, em que o composto é selecionado dos compos-
Ft 101/458 tos da invenção. | Em outra modalidade, esta invenção fornece um método de tra- | tar ou prevenir rejeição de transplante de aloenxerto em um recipiente de ! transplante, em que a rejeição é rejeição crônica, compreendendo adminis- ! trarao recipiente de transplante uma quantidade de um composto eficaz pa- | Í ra tratar ou prevenir a rejeição, em que o composto é selecionado dos com- i postos da invenção.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um método de tra- tar ou prevenir rejeição de transplante de aloenxerto em um recipiente de transplante, em que a rejeição é mediada por HVGR ou GVHR, compreen- dendo administrar ao recipiente de transplante uma quantidade de um com- posto eficaz para tratar ou prevenir a rejeição, em que o composto é selecio- nado dos compostos desta invenção, como descrito aqui.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um método de tra- tar ou prevenir rejeição de transplante de aloenxerto em um recipiente de transplante, em que o transplante de aloenxerto é selecionado de um rim, um coração, um fígado, e um pulmão, compreendendo administrar ao recipi- ente de transplante uma quantidade de um composto eficaz para tratar ou prevenir a rejeição, em que o composto é selecionado dos compostos desta + 20 invenção, como descrito aqui.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um método de tra- tar ou prevenir rejeição de transplante de aloenxerto em um recipiente de - transplante, em que o transplante de aloenxerto é selecionado de um rim, FF um coração, um fígado, e um pulmão, compreendendo administrar ao recipi- ente de transplante uma quantidade de um composto eficaz para tratar ou prevenir a rejeição, em que o composto é selecionado dos compostos da invenção, como descrito aqui, em que o composto é administrado em com- binação com ou adjuntivamente a outro imunossupressor.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um método de tra- tar ou prevenir rejeição de transplante de aloenxerto em um recipiente de transplante, em que o transplante de aloenxerto é selecionado de um rim, um coração, um fígado, e um pulmão, compreendendo administrar ao recipi-
] ente de transplante uma quantidade de um composto eficaz para tratar ou prevenir a rejeição, em que o composto é selecionado dos compostos da invenção, como descrito aqui, em que o composto é administrado em com- | binação com ou adjuntivamente a outro imunossupressor, em que o imunos- l supressor é selecionado de ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, um inibidor de ; IMPDH, micofenolato, micofenolato mofetila, um anticorpo anti-célula T, e | f OKT3. Os compostos descritos aqui são moderadores de citocina de si- nalização de I|L-4. Como uma consequência, os compostos podem tornar lenta a resposta de reações de hipersensibilidade tipo |. Desse modo, em uma modalidade específica, os compostos podem ser usados para tratar tais reações e, portanto, as doenças associadas com, mediadas por, ou causa- das por tais reações de hipersensibilidade (por exemplo, alergias), profilati- camente.
Por exemplo, um sofredor de alergia pode tomar um ou mais dos F 15 compostos seletivos de JAK descritos aqui antes da exposição esperada a alérgenos para retardar o início ou progresso de, ou eliminar totalmente, uma resposta alérgica.
Quando usados para tratar ou prevenir tais doenças, os compos- tos podem ser administrados sozinhos, como misturas de um ou mais com- postos, ou em mistura ou combinação com outros agentes úteis para tratar E tais doenças e/ou os sintomas associados com tais doenças.
Os compostos podem também ser administrados em mistura ou em combinação com agen- Y tes úteis para tratar outros distúrbios ou enfermidades, tais como esteroides, hã estabilizadores de membrana, inibidores de S-lipoxigenase (5LO), inibidores de receptor e síntese de leucotrieno, inibidores de mudança de isotipo IgE ou síntese de IgE, mudança de isotipo IgG ou síntese de IgG, beta- agonistas, inibidores de triptase, aspirina, inibidores de ciclo-oxigenase (COX), metotrexato, fármacos anti-TNF, anticorpo anti-CD20, inibidores de PDA, inibidores de p38, inibidores de PDEA4, e anti-histaminas, para designar alguns.
Os compostos podem ser administrados por si só na forma de pro- fármacos ou como composições farmacêuticas, compreendendo um com- posto ativo ou profármaco.
ó 103/458 | Em outra modalidade, esta invenção fornece um método de tra- ! tar ou prevenir uma reação de hipersensibilidade tipo IV, compreendendo administrar a um indivíduo uma quantidade de um composto eficaz para tra- tar ou prevenir a reação de hipersensibilidade, em que o composto é sele- —cionadodos compostos desta invenção, como descrito aqui. Í Em outra modalidade, esta invenção fornece um método de tra- | tar ou prevenir uma reação de hipersensibilidade tipo IV, que é prático profi- laticamente, compreendendo administrar a um indivíduo uma quantidade de um composto eficaz para tratar ou prevenir a reação de hipersensibilidade, em que o composto é selecionado dos compostos desta invenção, como descrito aqui, e é administrado antes da exposição a um alérgeno.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um método de inibir uma cascata de transdução de sinal em que JAK3 quinase desempenha um papel, compreendendo contactar uma célula expressando um receptor en- : 15 volvido em uma tal cascata de sinalização com um composto, em que o . composto é selecionado dos compostos desta invenção, como descrito aqui.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um método de tra- tar ou prevenir uma doença mediada por JAK quinase, compreendendo ad- ministrar a um indivíduo uma quantidade de composto eficaz para tratar ou É 20 prevenir a doença mediada por JAK quinase, em que o composto é selecio- nado dos compostos desta invenção, como descrito aqui.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um método de tra- " tar ou prevenir uma doença mediada por JAK quinase, em que a doença T mediada por JAK é HVGR ou GVHR, compreendendo administrar a um indi- —víduo uma quantidade de composto eficaz para tratar ou prevenir a doença mediada por JAK quinase, em que o composto é selecionado dos compostos da invenção, como descrito aqui. Em outra modalidade, esta invenção fornece um método de tra- É tar ou prevenir uma doença mediada por JAK quinase, em que a doença “mediada por JAK é rejeição de aloenxerto aguda, compreendendo adminis- trar a um indivíduo uma quantidade de composto eficaz para tratar ou preve- nir a doença mediada por JAK quinase, em que o composto é selecionado
- 104/458 | dos compostos da invenção, como descrito aqui. | Em outra modalidade, esta invenção fornece um método de tra- Í tar ou prevenir uma doença mediada por syk quinase, em que a doença me- Í diada por JAK é rejeição de aloenxerto crônica, compreendendo administrar | 7 5 aum indivíduo uma quantidade de composto eficaz para tratar ou prevenir a | doença mediada por JAK quinase, em que o composto é selecionado dos compostos da invenção, como descrito aqui.
Compostos ativos da invenção tipicamente inibem a trilha de SYk.
A atividade de um composto especificado como um inibidor de uma syk —quinase pode ser estimada in vitro ou in vivo.
Em algumas modalidades, a atividade de um composto especificado pode ser testada em um ensaio celu- lar. "Distúrbio proliferativo celular" refere-se a um distúrbio caracteri- zado por proliferação anormal de células.
Um distúrbio proliferativo não im- —plica qualquer limitação com respeito à taxa de crescimento celular, porém " meramente indica perda de controles normais que afetam o crescimento e divisão celular.
Desse modo, em algumas modalidades, células de um dis- túrbio proliferativo podem ter as mesmas taxas de divisão celular como célu- Ú las normais porém não respondem a sinais que limitam tal crescimento.
Den- p 20 tro do âmbito de "distúrbio proliferativo celular" está neoplasma ou tumor, que é um crescimento anormal de tecido.
Câncer refere-se a qualquer de vários neoplasmas malignos caracterizados pela proliferação de células que têm a capacidade de invadir o tecido circunjacente e/ou metastatizar para T novos sítios de colonização.
Geralmente, distúrbios proliferativos celulares tratáveis com os compostos descritos aqui referem-se a qualquer distúrbio caracterizado por proliferação celular aberrante.
Estes incluem vários tumores e cânceres, be- nignos ou malignos, metastáticos ou não metastáticos.
Propriedades especií- ficas de cânceres, tal como invasão de tecido ou metástase, podem ser alve- jadas usando os métodos descritos aqui.
Distúrbios proliferativos celulares incluem uma variedade de cânceres, incluindo, entre outros, câncer de ová- rio, câncer renal, câncer gastrointestinal, câncer de rim, câncer de bexiga,
" 105/458 câncer pancreático, carcinoma escamoso de pulmão e adenocarcinoma.
Em algumas modalidades, o distúrbio proliferativo celular tratado | é um neoplasma hematopoiético, que é crescimento aberrante de células do ! sistema hematopoiético.
Malignidades hematopoiéticas podem ter suas ori- | F 5 gens em células-tronco pluripotentes, células progenitoras multipotentes, Í Á células progenitoras comprometidas oligopotentes, células precursoras, e finalmente células diferenciadas envolvidas em hematopoiese.
Algumas ma- lignidades hematológicas são acreditadas originar-se de células-tronco he- matopoiéticas, que têm a capacidade de autorrenovação. por exemplo, célu- las capazes de desenvolver subtipos específicos de leucemia mieloide agu- da (AML) (Cyntia K.
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Ross, Rose M.
Kakoza, Steven Karr, Jinyan Du, Shao-E Ong, Todd R.
Golub, Kimberly Stegmaier, Syk is a new target for AML differentiation, Blood, 2007, 110, Abstract 209) sob transplan- te exibem os marcadores de superfície celular de células-tronco hematopoié- É 15 ticas, implicando células-tronco hematopoiéticas como a fonte de células r leucêmicas.
Células precursoras imaturas que não têm um marcador celular característico de células-tronco hematopoiéticas parecem ser incapazes de estabelecer tumores sob transplante (Blaire e outros, 1997, Blood 89:3104- É 3112). A de origem de célula-tronco de certas malignidades hematológicas - 20 também encontra suporte na observação de que anormalidades cromossô- micas específicas associadas com tipos particulares de leucemia podem ser encontradas em células normais de linhagem hematopoiética bem como cé- r lulas precursoras imaturas leucêmicas.
Por exemplo, a translocação recípro- 5 ca t(9934;22911) associada com aproximadamente 95% de leucemia mieló- gena crônica parece estar presente em células da linhagem mieloide, eritroi- de, e linfoide, sugerindo que a aberração cromossômica origina-se em célu- las-tronco hematopoiéticas.
Um subgrupo de células em certos tipos de CML exibe o fenótipo marcador celular de células-tronco hematopoiéticas. | Embora neoplasmas hematopoiéticos frequentemente originem- sede células-tronco, células progenitoras comprometidas ou mais finalmente células diferenciadas de uma linhagem de desenvolvimento podem também ser a fonte de algumas leucemias.
Por exemplo, expressão forçada da prote-
- 106/458 ína de fusão Bcr/Abl (associada com leucemia mielógena crônica) em célu- | las progenitoras mieloides comuns ou progenitoras de granulócito/macrófago produz uma condição semelhante à leucêmica.
Além disso, algumas aberra- 1 ções cromossômicas associadas com subtipos de leucemia não são encon- Í 5 tradas na população celular com um fenótipo marcador de células-tronco ! hematopoiéticas, porém são encontradas em uma população celular exibin- | | do marcadores de um estado mais diferenciado da trilha hematopoiética (Tu- rhan e outros, 1995, Blood 85:2154-2161). Desse modo, ao mesmo tempo que células progenitoras comprometidas e outras células diferenciadas po- dem ter apenas um potencial limitado para divisão celular, células leucêmi- cas podem ter adquirido a capacidade de crescimento desregulado, em al- guns casos imitando as características de autorrenovação de células-tronco hematopoiéticas (Passegue e outros, Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA, 2003, 100:11842-9). É 15 Em algumas modalidades, o neoplasma hematopoiético tratado : é um neoplasma linfoide, em que as células anormais são derivadas de e/ou exibem o fenótipo característico de células da linhagem linfoide.
Neoplasmas linfoides podem ser subdivididos em neoplasmas de célula B, neoplasmas É de célula T e NK, e linfoma de hodgkin.
Neoplasmas de célula B podem ser a 20 também subdivididos em neoplasma de célula B precursora e neoplasma de célula B madura/periférica.
Neoplasmas de célula B exemplares são leuce- mia/linfoma linfoblástica de célula B precursora (leucemia linfoblástica aguda - de célula B precursora) ao mesmo tempo que neoplasmas madu- T ros/periféricos exemplares de célula B são leucemia linfocítica crônica de célula B/linfoma linfocítico pequeno, leucemia prolinfocítica de célula B, lin- foma linfoplasmacítico, linfoma de célula B de zona marginal esplênica, leu- cemia de célula cabeluda, mieloma de célula plasmática/plasmacitoma, lin- foma de célula B de zona marginal extranodal de tipo MALT, linfoma de célu- É la B de zona marginal nodal, linfoma folicular, linfoma de célula do manto ; linfoma de célula B grande difuso, linfoma de célula B grande mediastinal, linfoma de efusão primário, e linfoma de Burkitt/leucemia de célula de Burkitt.
Neoplasmas de célula T e célula NK são também subdivididos em neoplas-
e 107/458 | ma de célula T precursora e neoplasmas de célula T madura (periférica). | Neoplasma de célula T precursora exemplar é linfoma/leucemia linfoblástica de célula T precursora (leucemia linfoblástica aguda de célula T precursora) E ao mesmo tempo que neoplasmas de célula T madura (periférica) exempla- Í res são leucemia prolinfocítica de célula T, leucemia linfocítica granular de t célula T, leucemia de célula NK agressiva, linfoma/leucemia de célula T a- dulta (HTLV-1), linfoma de célula NK/T extranodal, tipo nasal, linfoma de cé- lula T tipo enteropatia, linfoma de célula T gama-delta hepatoesplênico, lin- foma de célula T semelhante à paniculite subcutânea, Mycosis fungoi- des/síndrome Sezary, linfoma de célula grande anaplásica, célula T/nula, tipo cutâneo primário, linfoma de célula T periférica, não de outra maneira caracterizado, linfoma de célula T angioimunoblástico, linfoma de célula grande anaplásico, célula T/nula, tipo sistêmico primário.
O terceiro membro de neoplasmas linfoides é linfoma de Hodgkin, também referido como doen- É 15 çade Hodgkin.
Diagnóstico exemplar desta classe que pode ser tratada com E os compostos inclui, entre outros, linfoma de Hodgkin predominante de linfó- cito nodular, e várias formas clássicas de doença de Hodgkin, membros e- xemplares dos quais são linfoma de Hodgkin de esclerose nodular (graus 1 e É 2), linfoma de Hodgkin clássico rico em linfócito, linfoma de Hodgkin de celu- + 20 laridade mista, e linfoma de Hodgkin de depleção de linfócito.
Em várias mo- dalidades, quaisquer dos neoplasmas linfoides que são associados com ati- vidade de JAK aberrante podem ser tratados com os compostos inibitórios - de syk.
Fl Em algumas modalidades, o neoplasma hematopoiético tratado é um neoplasma mieloide.
Este grupo compreende uma grande classe de distúrbios proliferativos celulares envolvendo ou exibindo o fenótipo caracte- rístico das células da linhagem mieloide.
Neoplasmas mieloides podem ser subdivididos em doenças mieloproliferativas, doenças mielodisplási- À cas/mieloproliferativas, síndromes mielodisplásicas, e leucemias mieloides agudas.
Doenças mieloproliferativas exemplares são leucemia mielógena crônica (por exemplo, positiva de cromossomo Philadelphia (19;22)(g934;911)), leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crô-
: 108/458 nica/síndrome hipereosinofílica, mielofibrose idiopática crônica, policitemia vera, e trombocitemia essencial. Doenças mielodisplási- j cas/mieloproliferativas exemplares são leucemia mielomonocítica crônica, leucemia mielógena crônica atípica, e leucemia mielomonocítica juvenil. Sin- —dromes mielodisplásicas exemplares são anemia refratária, com sideroblas- Í tos anelados e sem sideroblastos anelados, citopenia refratária (síndrome ; mielodisplásica) com displasia de múltiplas linhagens, anemia refratária (sin- drome mielodisplásica) com blastos em excesso, síndrome 5q, e sindrome mielodisplásica. Em várias modalidades, quaisquer dos neoplasmas mieloi- des que são associados com atividade de syk aberrante podem ser tratados com os compostos inibitórios de syk.
Em algumas modalidades, os compostos podem ser usados pa- ra tratar leucemias mieloides agudas (AML), que representam uma grande classe de neoplasmas mieloides tendo sua própria subdivisão de distúrbios.
Estas subdivisões incluem, entre outras, AMLs com translocações citogené- E ticas recorrentes, AML com displasia de múltiplas linhagens, e outras AML não de outra maneira categorizadas. AMLs exemplares com translocações citogenéticas recorrentes incluem, entre outras, AML com t(8;21)(922;922), Ê AMLI1(CBF-alfa/ETO, Leucemia promielocítica aguda (AML com E 20 t(15;17)(922;:911-12) e variantes, PML/RAR-alfa), AML com eosinófilos de medula óssea anormais (inv(16)(D13g922) ou t(16;16)(p13;:911), CBFb/MYH11X), e AML com anormalidades 11923 (MLL). AMLs exemplares - com displasia de múltiplas linhagens são aquelas que são associadas com FR ou sem síndrome mielodisplásica anterior. Outras leucemias mieloides agu- das não classificadas dentro de qualquer grupo definível incluem, AML mi- nimamente diferenciadas, AML sem maturação, AML com maturação, leu- cemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia eritroi- de aguda, leucemia megacariocítica aguda, leucemia basofílica aguda, e panmielose aguda com mielofibrose. "Tratamento" dentro do contexto da invenção significa um alívio de sintomas associados com um distúrbio ou doença, ou parada de outra progressão ou piora daqueles sintomas, ou prevenção ou profilaxia da doen-
ça ou distúrbio.
O termo "mamífero" inclui organismos que expressam syk.
E- xemplos de mamíferos incluem camundongos, ratos, vacas, ovelha, porcos, cabras, cavalos, ursos, macacos, cães, gatos e, preferivelmente, seres hu- —manos.
Organismos transgênicos que expressam syk são também incluídos Í i nesta definição. | Os métodos inventivos compreendem administrar uma quantida- ! de eficaz de um composto ou composição descrito aqui a um mamífero ou animal não humano.
Como usado aqui, "quantidade eficaz" de um composto ou composição da invenção inclui aquelas quantidades que antagonizam ou inibem syk.
Uma quantidade que antagoniza ou inibe syk é detectável, por exemplo, por qualquer ensaio capaz de determinar a atividade de syk, inclu- indo o ensaio descrito abaixo como um método de teste ilustrativo.
Quanti- dades eficazes podem também incluir aquelas quantidades que aliviam os R 15 sintomas de um distúrbio associado a syk tratável por inibição de syk.
Con- sequentemente, "antagonistas de syk" incluem compostos que interagem com a syk, e modulam, por exemplo, inibem ou diminuem, a capacidade de um segundo composto, por exemplo, outro ligante de syk, interagir com a f SYyk.
Os compostos de ligação de syk são preferivelmente antagonistas de syk A linguagem "composto de ligação de syk" (por exemplo, exibe afinida- É de de ligação ao receptor) inclui aqueles compostos que interagem com syk resultando em modulação da atividade de syk.
Compostos de ligação de syk E podem ser identificados usando um método in vitro (por exemplo, com base FT celular e não celular) ou in vivo.
Uma descrição de métodos in vitro é forne- cidaabaixo.
A quantidade de composto presente nos métodos e composi- ções descritos aqui deve ser suficiente para causar uma diminuição detectá- vel na severidade do distúrbio, como medido por quaisquer dos ensaios des- critos nos exemplos.
A quantidade de modulador de syk necessária depen- —deráda eficácia do modulador para o determinado tipo de célula e a duração de tempo requerida para tratar o distúrbio.
Em certas modalidades, as com- posições desta invenção podem também compreender outro agente terapêu-
: 110/458 tico. Quando um segundo agente é usado, o segundo agente pode ser ad- | ministrado como uma forma de dosagem separada ou como parte de uma | forma de dosagem única com os compostos ou composições desta inven- | ção. Ao mesmo tempo que um ou mais dos compostos inventivos podem ser j 5 usadosem uma aplicação de monoterapia para tratar um distúrbio, doença | ! ou sintoma, eles também podem ser usados em terapia de combinação, em | que o uso de um composto ou composição inventivo (agente terapêutico) é i combinado com o uso de um ou mais outros agentes terapêuticos para tratar o mesmo e/ou outros tipos de distúrbios, sintomas e doenças. Terapia de combinação inclui a administração dos dois ou mais agentes terapêuticos concomitantemente ou sequencialmente. Os agentes podem ser administra- dos em qualquer ordem. Alternativamente, os múltiplos agentes terapêuticos podem ser combinados em uma única composição que pode ser administra- da ao paciente. por exemplo, uma única composição farmacêutica pode Í 15 compreender o composto ou sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pro- E fármaco do mesmo de acordo com a fórmula |, outro agente terapêutico (por exemplo, metotrexato) ou um tautômero do mesmo ou um sal farmaceutica- mente aceitável, éster ou profármaco do mesmo, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
A invenção compreende um composto tendo a fórmula |, um mé- todo para preparar um composto inventivo, um método para preparar uma composição farmacêutica de pelo menos um composto inventivo e pelo me- Tr nos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e um método de : usar um ou mais compostos inventivos para tratar uma variedade de distúr- bios, sintomas e doenças (por exemplo, inflamatórios, autoimunes, neuroló- gicos, neurodegenerativos, oncológicos e cardiovasculares), tais como RA, osteoartrite, doença do intestino irritável IBD, asma, doença pulmonar obs- trutiva crônica COPD e MS. Os compostos inventivos e seus sais farmaceu- it ticamente aceitáveis e/ou composições neutras podem ser formulados jun- tamente com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável e a composição resultante pode ser administrada in vivo a mamíferos, tais como homens, mulheres e animais, para tratar uma variedade de distúrbios, sin-
. 111/458 | tomas e doenças. Além disso, os compostos inventivos podem ser usados ! para preparar um medicamento que é útil para tratar uma variedade de dis- | túrbios, sintomas e doenças. Í Todos os compostos da presente invenção são inibidores poten- L | 5 tesde syk quinases, exibindo ICsos no respectivo ensaio na faixa de menos ç | do que 5 uM, com a maioria estando na faixa nanomolar, e vários na subna- j nomolar. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção podem ser inibidores de syk/JAK "duais" visto que eles inibem tanto syk quanto JAK quinase em algum grau. Em outras modalidades, os compostos da presente invenção podem seletivamente inibir syk quinase, porém não apreciavelmente inibir uma ou mais JAK quinases. Em outras modalidades, os compostos da presente invenção podem seletivamente inibir JAK quina- se, porém não apreciavelmente inibir uma ou mais syk quinases. f. Kits É 15 Ainda outro aspecto desta invenção é fornecer um kit compreen- dendo recipientes separados em um único pacote, em que os compostos farmacêuticos inventivos, composições e/ou sais dos mesmos são usados em combinação com veículos farmaceuticamente aceitáveis para tratar es- tados, distúrbios, sintomas e doenças em que syk desempenha um papel.
EXEMPLOS Os seguintes exemplos são oferecidos para ilustrar, porém não limitar, a invenção reivindicada. 7 Os materiais de partida e reagentes usados na preparação des- tes compostos geralmente são disponíveis de fornecedores comerciais, tal como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica seguindo procedimentos apresentados em refe- + rências tais como Fieser and Fiesers Reagents for Organics Synthesis; Wi- ley & Sons: New York, 1967-2004, Volumes 1-22; Rodd's Chemistry of Car- h bon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 e suple- —mentares; e Organics Reactions, Wiley & Sons: New York, 2005, Volumes 1- 65, Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas de
: 112/458 reação sintéticos podem ser isolados e purificados se desejado usando téc- nicas convencionais, incluindo porém não limitadas a, filtração, destilação, cristalização, cromatografia, e similares. Tais materiais podem ser caracteri- zados usando métodos convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais. Í 1 A menos que especificado ao contrário, as reações descritas | aqui preferivelmente são conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressão atmosférica em uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78 ºC a cerca de 150 ºC, mais preferivelmente de cerca de O ºC a cerca de 125 ºC, e mais preferivelmente e convenientemente em torno da temperatura ambiente (ou ambiente), por exemplo, cerca de 20 ºC a cerca de 75 ºC.
Referindo-se aos exemplos que seguem, os compostos da pre- sente invenção foram sintetizados usando os métodos descritos aqui, ou outros métodos, que são bem conhecidos na técnica.
Os compostos e/ou intermediários podem ser caracterizados por É cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) usando um sistema de cromatografia Waters Alliance com um Módulo de Separação 2695 (Milford, Mass.). As colunas analíticas podem ser Colunas C-18 SpeedROD RP-18E de Merck KGaA (Darmstadt, Germany). Alternativamente, a caracterização pode ser realizada usando um sistema Waters Unity (UPLC) com colunas Waters Acquity UPLC BEH C-18 2,1 mm x 15 mm. Uma eluição gradiente pode ser usada, tipicamente iniciando com 5 % de acetonitrila/95 % de água = e progredindo para 95 % de acetonitrila durante um período de 5 minutos H para o sistema Alliance e 1 minuto para o sistema Acquity. Todos os solven- tes podem conter ácido trifluoroacético a 0,1 % (TFA). Os compostos podem ser detectados por absorção de luz ultravioleta (UV) em 220 ou 254 nm. Sol- . ventes de HPLC podem ser de EMD Chemicals, Inc. (Gibbstown, NJ). Em alguns exemplos, a pureza pode ser estimada por cromatografia de camada P fina (TLC) usando placas de sílica-gel de parte posterior de vidro, tais como, —porexemplo, placas EMD Silica Gel 60 de 2,5 cm x 7,5 cm. Os resultados de TLC podem ser facilmente detectados visualmente sob luz ultravioleta, ou empregando-se vapor de iodo bem conhecido e outras várias técnicas de manchamento.
Análise espectrométrica de massa pode ser realizada em um de dois instrumentos de LCMS série Agilent 1100 e o sistema Acquity com ace- tonitrila / água como a fase móvel. Um sistema pode usar TFA como o modi- Í 5 —ficadore medição em modo de íon positivo [reportado como MH+, (M+1) ou | Í (M+H)+] e o outro pode usar ácido fórmico ou acetato de amônio e medição ! em ambos modos de fon positivo [reportado como MH*, (M+1) ou (M+H)J e negativo [reportado como M-, (M-1) ou (M-H)]. Análise de ressonância magnética nuclear (RMN) pode ser reali- zada em alguns dos compostos com um Varian 400 MHz RMN (Palo Alto, Calif.). A referência espectral pode ser TMS ou o deslocamento químico co- nhecido do solvente.
A pureza de alguns dos compostos da invenção pode ser esti- mada por análise elementar (Robertson Microlit, Madison NJ.).
Pontos de fusão podem ser determinados em um aparelho da Laboratory Devices Mel-Temp (Holliston, Mass.).
i Separações preparativas podem ser realizadas como necessá- rio, usando um sistema de cromatografia Sq16x ou Sg100c e colunas de sílica-gel pré-empacotadas todas compradas de Teledyne Isco, (Lincoln, NE) Alternativamente, compostos e intermediários podem ser purificados por cromatografia de coluna rápidarápida usando material de empacotamen- to de sílica-gel (230-400 mesh), ou por HPLC usando uma coluna de fase FR reversa C-18. Solventes típicos empregados para os sistemas I|sco e croma- tj tografia de coluna rápidarápida podem ser diclorometano, metanol, acetato deetila, hexano, acetona, hidroxiamina aquosa e trietil amina. Solventes típi- cos empregados para a HPLC de fase reversa podem ter concentrações va- h riantes de acetonitrila e água com ácido trifluoroacético a 0,1%. Métodos Gerais ! Os seguintes esquemas de reação sintéticos são meramente |- —lustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente inven- ção podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas de re- ação sintéticos podem ser feitas e serão sugeridas por alguém versado na
: 114/458 técnica tendo referido à descrição contida neste pedido. | Exemplo 1. 4-(4-(4-acetilpiperazin-1-i)fenilamino)-2-((1R. 28)-2-aminociclo- | hexilamino)pirimidina-5-carboxamida : . Í A se L | oHo oHOo ao ke ILS RO — E ——— e F 721 na ns ns | neh neh nei Í aaa raca Mt, To Taio O Qu 726 no n Etapa 1: A uma solução em agitação de ácido carboxílico 72,1 (859g,540mmols)em cloreto de tionila (425 mL) foi adicionada piridina (8,5 mL, 0,11 mmol), lentamente.
A reação foi agitada a 75ºC durante a noite em cujo tempo ela foi concentrada e secada sob vácuo para um pó amarelo- claro.
Este sólido amarelo foi lentamente diluído com 750 mL de etanol e refluxado durante a noite.
No dia seguinte a reação foi determinada estar concluída por HPLC e em seguida resfriada em um banho de gelo e o sólido filtrada e lavado com dietil éter produzindo etil éster 72.2 um pó esbranqui- çado (91 g, 87% durante duas etapas). MS encontrado para C7HgN2O0,4 como (M+H)* 185,0, Etapa 2: Éster 72.2 (22 9, 120 mmols) foi dissolvido em oxiclore- to de fósforo (60 mL, 600 mmols) e a mistura tratada com N N-dietilanilina is. (27 mL, 167 mmois) e a mistura aquecida para 105ºC até a reação ser de- terminada estar concluída por HPLC.
Ela foi em seguida resfriada para a TA e lentamente adicionada a 1 L de gelo esmagado resultando na formação de um precipitado bege que foi coletado por filtração e secado sob vácuo pro- E 20 —duzindo dicloreto 72.3 um pó amarelo-claro (22,5 g, 85%). 17H RMN (DMSO- de, 400 MHz): 5 9,13 (s, 1H), 4,37 (q, 2H), 1,32 (t 3H). ; r Etapa 3: Dicloropirimidina 72.3 (500 mg, 2,3 mmois) foi dissolvi- da em NMP (10 mL) e agitada em banho de gelo.
A ela foi adicionado uma solução de anilina 72.4 (540 mg, 2,5 mmols) e etildi-isopropilamina (DIEA, 0,82mL,4,6mmols) em 10 mL de NMP gota a gota usando um funil adicio-
115/458 | | | nal. A mistura foi agitada durante 1 hora, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, concentrada e submetida à coluna rápida para isolar o com- posto 72.5 como sólido branco (905 mg, 97%). MS encontrado para C19H22CIN5Os como (M+H)* 404,1, ] 5 Etapa 4: etil éster 72.5 (5 mg, 2,2 mmois) foi dissolvido em 100 | mL de THF. A ele foi adicionado hidrato de hidróxido de lítio (190 mg, 4,4 mmols) e 10 mL de água. A mistura foi agitada durante 1 hora e a ela foi cui- | Á dadosamente adicionado solução de HCl a 1N até o pH atingir 3. A mistura | foi concentrada em vácuo para remover THF. O sólido branco precipitou-se : efoiisolado usando um funil Buúchner. Ele foi lavado com água e secado em forno a vácuo para fornecer o composto 72.6 (900 mg, 99%) como um sólido branco. MS encontrado para C17H,8gCIN5O3 como (M+H)* 376,1, Etapa 5: O ácido carboxílico 72.6 (900 mg, 2,2 mmois) foi dissol- vido em 30 mL de NMP. A ele foi adicionado cloridrato de EDC (690 mg, 3,6
15. mmols)e hidrato de hoBt (490 mg, 3,6 mmolis). A mistura foi agitada em TA durante 90 minutos. A ela foi em seguida adicionado amônia (solução a 0,5 N comercial em dioxano, 24 mL, 12 mmols). A mistura foi agitada durante a noite. Ela foi em seguida concentrada em vácuo e inserida em água e cloro- fórmio. A fase de clorofórmio foi separada e lavada com salmoura quatro vezes. A fase de clorofórmio foi em seguida secada sobre MgSO, e concen- trada em vácuo para produzir o composto 72.7, como um sólido amarelo- claro (720 mg, 63%). MS encontrado para Ca3H23N9O;3 como (M+H)* 474,2. mn Etapa 6: Benzotriazolil éter 72.7 (100 mg, 0,21 mmol) foi dissol- vido em 3 mL de DMSO. A ele foi adicionado cis-1,2-diaminociclo-hexano (124 uL,1,05 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora em banho a 120ºC em um frasco selado. Esta mistura foi em seguida submetida à HPLC prepa- rativa para isolar o composto do título racêmico 72.. MS encontrado para Ca3H32NgO2 como (M+H)* 453,2. UV 2=240, 297 nm. Í Exemplo 2. 2-(1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(1,1- dioxoltiomorfolinofenilamino)pirimidina-S-carboxamida
DA AA ee 116/458 nd =N
Q
NH O composto racêmico acima foi preparado usando o mesmo es- quema sintético demonstrado — no exemplo 1 com 4(1,1- dioxo)tiomorfolinoanilina para substituir a anilina 72.4. MS encontrado para Ca1H29N;O03S como (M+H)* 460,2. UV 2=236, 312 nm. Exemplo 3 4 (4 (1H-pirazol1-iNfenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclo- hexilamino)pirimidina-S-carboxamida Se & . os as O. o o q, o ae SO QTO ns 742 743 Se ca A ET e. | 744 74 Etapa 1: Dicloropirimidina 72.3 (1,12 g, 5,05 mmois) foi dissolvi- da em 60 mL de DMF e agitada em TA. A ela foi adicionada 4-(1H-pirazol-1- iNanilina 74.1 (0,96 g, 6,1 mmois) em uma porção e etildi-isopropilamina (DI- EA, 1,58 mL, 9,1 mmois) gota a gota usando uma seringa. A mistura foi agi- tada durante 1 hora a TA. A ela foi em seguida adicionado tiometóxido de sódio (885 mg, 12,6 mmols). A mistura foi agitada em TA durante a noite, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura três vezes, secada sobre MgSO;, concentrada em vácuo e submetida à coluna rápida para produzir o composto 50,2 como um sólido branco. MS encontrado para C17H;7NsO2S como (M+H)* 356,1, Etapa 2: etil éster 74.2 de etapa 1 foi dissolvido em 200 mL de THF. A ele foi adicionado hidrato de hidróxido de lítio (424 mg, 10,1 mmois) e 20 mL de água. A mistura foi agitada durante 2 dias em TA. Ela foi concen- trada em vácuo para remover THF e cuidadosamente tratada com HCl a IN até o pH atingir 3. Um sólido branco precipitou-se da solução. Ele foi isolado usando um funil Búchner, lavado com água fria, secado em forno a vácuo ! | para fornecer o composto 74.3 (1,12 g, 68% durante 2 etapas). MS encon- | | trado para CisH13NsO2S como (M+H)* 328,1, L | Etapa 3: ácido carboxílico 74.3 (1,12 g, 3,4 mmois) foi dissolvido E | 5 em60mLDMF.A ele foi adicionado cloridrato de EDC (0,98 9, 5,1 mmois) e Fr i hidrato de hoBt (0,69 9, 5,1 mmois). A mistura foi agitada em TA durante 2 Í : horas. A ela foi em seguida adicionado amônia (solução a 0,5 N comercial em dioxano, 34 mL, 17 mmois). A mistura foi agitada durante 2 horas. Ela foi | em seguida concentrada em vácuo para remover dioxano. À ele foi adicio- Í nado 300 mL de água. Um sólido amarelo-claro precipitou-se. Ele foi isolado usando um funil Búchner, lavado com água fria, secado em forno a vácuo para fornecer o composto 74.4 (1,12 g, 99%). MS encontrado para C15H1aNSOS como (M+H)* 327,1, Etapa 4: Composto 74.4 (50 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em 4 mLdeNMP. A ele foi adicionado MCPBA (65% puro, 45 mg, 0,17 mmol). Ele foi agitado em TA durante 30 minutos. A ele foram então adicionados cis- 1,2-diaminociclo-hexano (53 ul, 0,45 mmol) e DIEA (78 JL, 0,45 mmol). À mistura foi agitada durante 50 minutos em banho a 90ºC. Esta mistura foi em seguida submetida à HPLC preparativa para isolar o composto do título ra- cêmico?74.MS encontrado para CaoH2NãO como (M+H)* 393,2. UV 2=239, 304 nm. RMN (CD;OD): 5 8,41 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 6,43 (dd, J=2,4, 2,0 Hz, 1H), 4,27 (m, E 1H), 3,60 (m, 1H), 1,83-1,45 (m, 8H) ppm. : Exemplo 4. 4-(4-(1,2,3-tiadiazol-4iDfenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclo- —hexilamino)pirimidina-5-carboxamida
NEN Qu" : NH, O composto racêmico acima foi preparado usando o mesmo es- quema sintético demonstrado no exemplo 3 com 4-(1 ,2,3-tiadiazol-4-il)anilina para substituir a anilina 74.1. MS encontrado para Ci9sH22NgOS como (M+H)*
411,2. UV 2 = 231, 311 nm. RMN (CD;OD): 5 9,24 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,15 (d, J=5,6 Hz, 2H), 7,84 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 1,91-1,60 (m, 8H) ppm. Exemplo 5. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(piridin-4- ilfenilamino)pirimidina-S-carboxamida 1 N há Par O, O " AT to na na w n "n Sa % “x, Tr ATO ANE U QaÇÕO
E ns ns 7 Etapa 1: Dicloropirimidina 72.3 (3,02 g, 13,6 mmolis) foi dissolvi- da em 100 mL DMF e agitada em TA. A ela foi adicionado 4-iodoanilina 77,1 (3,59 g, 16,3 mmols) em uma porção e etildi-isopropilamina (DIEA, 4,25 mL, 24,4 mmols) gota a gota usando uma seringa. A mistura foi agitada durante 2,5horasemTA.A ela foi em seguida adicionado tiometóxido de sódio (2,38 g, 34 mmolis). A mistura foi agitada em TA durante 1,5 hora, diluída com ace- tato de etila, lavada com salmoura três vezes, secada sobre MgSO;, tratada com carbono ativado, concentrada em vácuo para produzir o composto bruto
77.2 como um sólido marrom-claro (4,50 g, 79%). MS encontrado para CiaHulN3O2S como (M+H)* 416,1, Etapa 2: lodobenzeno 77.2 (620 mg, 1,5 mmol) foi dissolvido em mL dioxano e 10 mL de água. A ele foi adicionado ácido borônico 77.3 (406 mg, 3,3 mmols), Na;CO; (480 mg, 4,5 mmols) e Pd(PPh3)2Cl2 (211 mg, 0,3 mmol). A mistura foi desgaseificada usando corrente de argônio durante 20 3minutose agitada em banho a 85ºC sob argônio durante 1 hora. A mistura foi concentrada e diluída com clorofórmio. Ela foi lavada com salmoura, se- cada sobre MgSO;,, concentrada e submetida à coluna rápida para isolar o composto 77,4 (300 mg, 55%). MS encontrado para CisHisN.O02S como (M+H)* 367,1, Etapa 3: etil éster 77,4 (300 mg, 0,82 mmol) foi dissolvido em 30
: 119/458 mL de THF. A ele foi adicionado hidrato de hidróxido de lítio (104 mg, 2,46 mmois) e 10 mL de água. A mistura foi agitada durante 2 horas em TA. Ela j foi concentrada em vácuo para remover THF e cuidadosamente tratada com ! | HCl a IN até o pH atingir 3. Um sólido amarelo-claro precipitou-se da solu- ção. Elefoiisolado usando um funil Búuúchner, lavado com água fria, secado ! em forno a vácuo para fornecer o composto 77.5 (250 mg, 90%). MS encon- | trado para C17H14N4028 como (M+H)* 339,1, é Etapa 4: ácido carboxílico 77.5 (250 mg, 0,74 mmol) foi dissolvi- do em 10 mL DMF. A ele foi adicionado cloridrato de EDC (213 mg, 1,1 mmol) e hidrato de hoBt (150 mg, 1,14 mmol). A mistura foi agitada em TA durante 90 minutos. A ela foi em seguida adicionado amônia (solução a 0,5 N comercial em dioxano, 7,4 mL, 3,7 mmois). A mistura foi agitada durante a noite. Ela foi em seguida concentrada em vácuo para remover dioxano. A ele foi adicionado água 100 mL. Um sólido amarelo-claro precipitou-se. Ele foi isolado usando um funil Búchner, lavado com água fria, secado em forno a vácuo para fornecer o composto 77.6 (230 mg, 92%). MS encontrado para C17H1sN5OS como (M+H)* 338,1, Etapa 5: Composto 77.6 (25 mg, 0,074 mmol) foi dissolvido em 3 mL de NMP. A ele foi adicionado MCPBA (65% puro, 22 mg, 0,081 mmol). Ele foiagitado em TA durante 30 minutos. A ela foi em seguida adicionado cis-1,2-diaminociclo-hexano (70 uL, 0,60 mmol). A mistura foi agitada duran- te 30 minutos em banho a 90ºC. Esta mistura foi em seguida submetida à : HPLC preparativa para isolar o composto do título racêmico 77. MS encon- f trado para CaooH2sN;O como (M+H)* 404,2. UV 1=238, 337 nm. Exemplo 6. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(piridin-3- iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida
N DS ' NH O
LEA 2 Nº N NH>
; 120/458 O composto racêmico acima foi preparado usando o mesmo es- | quema sintético demonstrado no exemplo 5 com ácido piridina-3-borônico para substituir ácido piridina-4-borônico 77.3. MS encontrado para C22H25N;O como (M+H)* 404,2. UV 1=239, 311 nm. | 5 Exemplo 7. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(piridin-2- r iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida í
FAN A NH O
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NON NH? n O composto racêmico acima foi preparado usando o mesmo es- quema sintético demonstrado no exemplo 1, com 4-(piridin-2-il)anilina para - substituir a anilina 72.4. MS encontrado para C22H25N;O como (M+H)* 404,2. UV)1=241,330nm. É Exemplo 8. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(pirimidin-S- iDfenilamino)pirimidina-5-carboxamida
N
NH O OS" = NON NH>2 n À O composto racêmico acima foi preparado usando o mesmo es- quema sintético demonstrado no exemplo 5 com ácido pirimidina-5-borônico para substituir ácido piridina-4-borônico 77.3. MS encontrado para ô C21H24NgO como (M+H)* 405,2. UV à = 243, 308 nm. RMN (CD;OD): 5 9,13 õ (s, 1H), 9,08 (s, 2H), 8,55 (s, 1H), 7,82 (m, 4H), 4,44 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 1,94-1,60 (m, 8H) ppm. Exemplo 9. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(tiazol-4- iDfenilamino)pirimidina-5-carboxamida x | 812 NH O NH O ne — ES" — QE | - e. o 813 ” 81 L. | Y Etapa 1: o composto 81.1 foi preparado usando o mesmo es- quema sintético demonstrado no exemplo 5 para 77.3 com 4-(tiazol-4- ! iNanilina para substituir a anilina 77.1. MS encontrado para C1s5H;3NsOS, como (M+H)* 344,1, Etapa 2: Composto 81.1 (100 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em 4 mL de NMP. A ele foi adicionado MCPBA (65% puro, 93 mg, 0,35 mmol). Ele foi agitado em TA durante 45 minutos. A ele foram em seguida adicionados uma solução de (18,2R)-2-aminociclo-hexilcarbamato de terc-butila 81.2 (0,3 : M, 2 mL, 0,60 mmol) e DIEA (156 uL, 0,90 mmol). A mistura foi agitada du- rante 1 hora em banho a 90ºC. Esta mistura foi diluída com acetato de etila, . lavada com solução aquosa de NaHCO; saturada duas vezes e água. A fase orgânica foi secada sobre MgSO, e concentrada em vácuo para produzir o composto bruto 81.3. MS encontrado para CasH3aiN;O03S como (M+H)* 510.2. Etapa 3: Composto 81.3 foi agitado em uma mistura de 1:1 de TFA e diclorometano em TA durante 10 minutos. Ela foi concentrada em vá- cuo e submetida à HPLC preparativa de fase reversa para isolar o composto - do título. MS encontrado para CaoH23N;OS como (M+H)* 410,2. UV 2=239, " 313 nm. RMN (CD30D): 5 9,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,74 (m, 1H),1,94-1,59 (m, 8H) ppm. Exemplo 10. 4-(4-(1,2,3-tiadiazol-4-iNfenilamino)-2-((1R,2S)-2-aminociclo- S hexilamino) pirimidina-S-carboxamida aaa nO
NS =) E tea 8 XNHo
. 122/458 | O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema | sintético demonstrado no exemplo 1 e exemplo 9 com 4-(1,2,3-tiadiazol-4- | iDanilina para substituir a anilina 74.1. MS encontrado para Ci9H22NgOS co- L mo (M+H)* 411,2. UV à = 233, 308 nm. RMN (CD;OD): õ 9,24 (s, 1H), 8,56 L Í 5 (s, 1H) 8,15(d,J=5,6Hz, 2H), 7,84 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), C f 1,91-1,60 (m, 8H) ppm. | : Exemplo 11. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(piridin-3- ij iDfenilamino)pirimidina-5-carboxamida |
HH O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema sintético demonstrado no exemplo 5 com ácido piridina-3-borônico para substituir ácido piridina-4-borônico 77.3. MS encontrado para CroH2osN;O como (M+H)” 404,2. UV 1=240, 311 nm. RMN (CD;OD) à 9,05 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,70 (dd, J=5,6, 1,2 Hz, 1H), 8,61 (a, J=6,8 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,93- 7,81 (m, 5H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 1,92-1,59 (m, 8H) pom. Exemplo 12. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-(pirimidin-5- iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida E SA 2 812 NH O NH O r War & — &
83.1 “x 83.2 83 Etapa 1: o composto 83.1 foi preparado usando o mesmo es- Á quema sintético demonstrado no exemplo 1 for 72.7 com 3-(pirimidin-5- E i)anilina para substituir a anilina 72.4. MS encontrado para C2:H:sNsO2 como (M+H)'4261. Etapa 2: Composto 83,1 (150 mg, 0,35 mmol) foi dissolvido em 5 mL de NMP. A ele foi adicionado uma solução de (18,2R)-2-aminociclo- hexilcarbamato de terc-butila 81.2 (0,3 M, 2,3 mL, 0,70 mmol) e DIEA (185
: 123/458 uUL, 1,06 mmol). A mistura foi agitada durante 40 minutos em banho a 90ºC. | Esta mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura três ve- ! | zes. A fase orgânica foi secada sobre MgSO, e concentrada em vácuo para L produzir o composto bruto 83.2. MS encontrado para CosH32N8gO3 como t | 5 (M+H)'505,2. ! Etapa 3: o composto 83.2 foi agitado em uma mistura de 1:1 de ! TFA e diclorometano em TA durante 15 minutos. Ela foi concentrada em vá- cuo e submetida à HPLC preparativa de fase reversa para isolar o composto do título. MS encontrado para C2:H24NãO como (M+H)* 405,2. UV 4 = 245 nm. RMN (CD3OD): 5 9,17 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 1,91-1,50 (m, 8H) ppm. Exemplo 13. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-(piridin-4- iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida
OQ " SãO No
E =NH Re O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema sintético demonstrado no exemplo 5 e exemplo 9 com ácido piridina-3- borônico para substituir ácido piridina-4-borônico 77.3. MS encontrado para h C22H2sN;O como (M+H)* 404,2. UV à = 240, 312 nm. É Exemplo 14. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(tiazol-5- i)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida -. s NO NO a Cod Mb Ta 85.2 53 ns ã Ã EI An RE Seia E
85.4 “x 85.5 85
: 124/458 | 1 Etapa 1: lodobenzeno 77.2 (400 mg, 0,96 mmol) foi dissolvido em 10 mL tolueno.
A ele foi adicionado 5-tributilestaniltiazol (430 mg, 1,15 mmol) e Pd(PPh3)a (115 mg, 0,1 mmol). A mistura foi desgaseificada usando corrente de argônio durante 3 minutos e refluxada sob uma atmosfera de | 5 —argônio durante 1 hora.
Ela foi concentrada em vácuo e submetida à coluna | rápida de sílica para isolar o composto 85.2 (160 mg, 45%). MS encontrado ' para Ci7HieN4028S2 como (M+H)* 373,1, ! Etapa 2: etil éster 85.2 (160 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em 30 mL de THF.
A ele foi adicionado hidrato de hidróxido de lítio (55 mg, 1,3 mmol)e5mL de água.
A mistura foi agitada durante 2 horas em TA.
Ela foi concentrada em vácuo para remover THF e cuidadosamente tratada com HCI a 1N até o pH atingir 3, Um sólido amarelo-claro precipitou-se da solu- ção.
Ele foi isolado usando um funil Buchner, lavado com água fria, secado em forno a vácuo para fornecer o composto 85.3 (120 mg, 81%). MS encon- trado para CisHi2N402S> como (M+H)* 345,1. E Etapa 3: Ácido carboxílico 85.3 (100 mg, 0,29 mmol) foi dissolvi- do em 10 mL DMF.
A ele foi adicionado cloridrato de EDC (86 mg, 0,45 mmol!) e hidrato de hoBt (61 mg, 0,45 mmol). A mistura foi agitada em TA durante 1 hora.
A ela foi em seguida adicionado amônia (solução a 0,5 N comercial em dioxano, 3 mL, 1,5 mmol). A mistura foi agitada durante a noi- te.
Ela foi em seguida concentrada em vácuo para remover dioxano.
A ele foi adicionado água 100 mL.
Um sólido amarelo-claro precipitou-se.
Ele foi iso- s lado usando um funil Búchner, lavado com água fria, secado em forno a vá- : cuo para fornecer o composto 85.4 (75 mg, 76%). MS encontrado para CisHIsN5OS, como (M+H)* 344,1. Etapa 4: Composto 85.4 (75 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em 5 - mL de NMP.
A ele foi adicionado MCPBA (65% puro, 64 mg, 0,24 mmol). Ele foi agitado em TA durante 30 minutos.
A ele foram em seguida adicionados É uma solução de (18,2R)-2-aminociclo-hexilcarbamato de terc-butila 81.2 (0,3 M 1,5mL, 0,45 mmol) e DIEA (115 uL, 0,66 mmol). A mistura foi agitada durante 90 minutos em banho a 90ºC.
Esta mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com solução aquosa de NaHCO3 saturada duas vezes e
[ água. A fase orgânica foi secada sobre MgSO, e concentrada em vácuo pa- ra produzir o composto bruto 85.5. MS encontrado para CasH3N;03S como (M+H)* 510,2.
Etapa 5: Composto 85,5 foi agitado em uma mistura de 1:1 de | 5 TFAediclorometano em TA durante 30 minutos. Ela foi concentrada em vá- cuo e submetida à HPLC preparativa de fase reversa para isolar o composto Í do título. MS encontrado para CaoH23N;OS como (M+H)* 410,2. UV 2=240, 318 nm. Exemplo 15. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(tiazol-2- iDfenilamino)pirimidina-5-carboxamida
NO
HO KW NH> O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema E sintético demonstrado no exemplo 14 com 2-tributilestaniltiazol para substitu- ir S-tributilestaniltiazol 85.1. MS encontrado para CaoH23N;OS como (M+H)* 410,2. UV à = 243, 332 nm. RMN (CD;OD): 5 8,53 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,0 Hz, 2H) 7,86(d,J=3,2Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J=3,2 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 1,92-1,60 (m, 8H) ppm. Exemplo 16. 4-(4-(1H-pirazol-1-iI)fenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclo- F hexilamino)pirimidina-5-carboxamida . EA Sw & NH? N e Hg À 8 NH - O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema sintético demonstrado no exemplo 1 e exemplo 9. MS encontrado para C20H24N3ãO como (M+H)* 393,2. UV 2 = 240, 302 nm. RMN (CD;OD): 5 8,41 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 6,43 (dd, J=2,4, 2,0 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 1,83-1,45 (m,
! 8H) ppm. Exemplo 17. 2-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-(piridin-3- iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida ' NX q j | fe | | NH NH |
NO H )=N
QE " NH> O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema sintético demonstrado no exemplo 1 e exemplo 9, com 3-(piridin-3-il)anilina para substituir a anilina 74.1. MS encontrado para Ca2H2sN;O como (M+H)* 404,2. UV 2=248 nm. RMN (CD;OD): 5 9,05 (s, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,00 (s amplo, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,63-7,61 (m, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 1,91-1,47 (m, 8H) ppm. - 10 Exemplo 18. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4- morfolinofenilamino)pirimidina-S-carboxamida
O /
NOS H =N
CE HH, O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema À sintético demonstrado no exemplo 5 e exemplo 9, com 4-morfolinoanilina para substituir a anilina 74.1. MS encontrado para C2H29N;O> como (M+H)* 412,2. UV 2=243, 294 nm. RMN (CD;0OD): 5 8,45 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, - 2H), 7,04 (d, J=9,2 Hz, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,85 (m, 4H), 3,71 (m, 1H), 3,19 : (m, 4H), 1,88-1,56 (m, 8H) pom. E Exemplo 19. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(pirimidin-5- iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida
: 127/458 CIA VN R NH, N= e
HO
EK | DATA ! ! O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema | sintético demonstrado no exemplo 5 e exemplo 9, com ácido pirimidina-5- | borônico para substituir ácido piridina-4-borônico 77.3. MS encontrado para C21H24N8O como (M+H)* 405,2. UV 1=242, 307 nm. RMN (CD;3OD): 5 9,13 (s 1H) 9,08(s, 2H), 8,55 (s, 1H), 7,82 (m, 4H), 4,44 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 1,95-1,58 (m, 8H) ppm. Exemplo 20. 2-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(morfolinometil) feni- lamino) pirimidina-5-carboxamida Dn R NH? O 5 o H >=N H Ho O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema sintético demonstrado no exemplo 1 e exemplo 9, com 4 (morfolinometil)anilina para substituir a anilina 74.1. MS encontrado para C22H31N7O02 como (M+H)* 426,3. UV 1=244, 293 nm. - Exemplo 21. 2-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(piridazin-4- - iDNfenilamino) pirimidina-S-carboxamida o NA Sn NH: nd e É
HO : HW NH, O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema sintético demonstrado no exemplo 14, com 4-tributilestanilpiridazina para substituir 5-tributilestaniltiazol 85.1. MS encontrado para Co;H24Ng;O como (M+H)* 405,3. UV 2=239, 327 nm. RMN (CD;zOD): 5 9,59 (m, 1H), 9,21 (d,
| J=9,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,96-7,85 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 1,93-1,59 (m, 8H) ppm. Exemplo 22. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(pirazin-2- iNfenilamino) pirimidina-S-carboxamida IO dv | =p ! HH, O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema sintético demonstrado no exemplo 14, com 2-tributilestanilpirazina para substituir 5-tributilestaniltiazol 85.1. MS encontrado para C2;H24NgO como (M+H)* 405,3. UV à = 235, 319 nm. RMN (CD;OD): 5 9,11 (s, 1H), 8,66 (s amplo, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,51 (s amplo, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 4,44 (m,1H),3,77(m,1H),1,92-1,58 (m, 8H) ppm. Exemplo 23. 24(1R,2S)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(piridin-4- iDfenilamino)pirimidina-5-carboxamida
NO BON
CE H No, - O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema " sintético demonstrado no exemplo 5 e exemplo 9. MS encontrado para Co2H2sN;O como (M+H)* 404,2. UV à = 239, 334 nm. RMN (CD;OD): 5 8,76 (d, J=6,8 Hz, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,29 (d, J=6,4 Hz, 2H), 8,05-7,96 (m, 4H), 4,49 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 1,93-1,60 (m, 8H) ppm. Exemplo 24. 4-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-i)fenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclo- õ hexilamino)pirimidina-5-carboxamida
É 129/458 " Í fa als "q. E do E, | mg O o SIS Í nº a, a, a | | e a a : E A o ecnA Ia AA ; 2 Ao QUIT QI ox Á * 95.6 e os
SS Y Etapa 1: o composto 72.3 (1,18 g, 5,3 mmolis) foi dissolvido em 40 mL de NMP e agitada em TA. À ele foi adicionado cloridrato de 4- azidoanilina 95.1 (1,00 g, 5,9 mmols) e em seguida DIEA (2,21 mL, 12,7 mmols) gota a gota usando seringa. A mistura foi agitada durante 1 hora e diluídacom acetato de etila. Ela foi lavada com salmoura quatro vezes, se- cada e concentrada em vácuo para produzir o composto 95.2 (1,59 g, 94%). MS encontrado para C13H1,CINsO2 como (M+H)* 319,2. Etapa 2: Etil éster 95.2 (1,59 g, 5,0 mmois) foi dissolvido em 50 mL de THF. A ele foi adicionado hidrato de hidróxido de lítio (420 mg, 10 mmols)e5mL de água. A mistura foi agitada durante 4 horas e a ela foi cui- dadosamente adicionado solução de HCI a 3N até o pH atingir 3. A mistura foi concentrada em vácuo para remover THF. O resíduo foi colocado em a- cetato de etila e lavado com salmoura duas vezes. Ela foi secada e concen- trada em vácuo para fornecer o composto 95.3 (1,58 g, 99%) como um sóli- i- 15 do MS encontrado para Cy H;CINSO2 como (M+H)* 291,2. f Etapa 3: Ácido carboxílico 95.3 (1,58 9, 5,0 mmols) foi dissolvido em 40 mL de DMF. A ele foi adicionado cloridrato de EDC (1,44 9, 7,5 mmois) e hidrato de hoBt (1,02 g, 7,5 mmolis). A mistura foi agitada em TA - durante 50 minutos. A ela foi em seguida adicionado amônia (solução a 0,5 N comercial em dioxano, 50 mL, 25 mmolis). A mistura foi agitada durante 7 ; É horas. Ela foi em seguida concentrada em vácuo e um sólido precipitou-se. Ela foi coletada, lavada e secada em forno a vácuo para fornecer o compos- to 95.4 (1,30 g, 67%). MS encontrado para C17H12N19002 como (M+H)* 389,3. Etapa 4: o composto 95.4 (300 mg, 0,77 mmol) foi dissolvido em
" 130/458 | | 20 mL de NMP. A ele foi adicionado uma solução de (18,2R)-2-aminociclo- hexilcarbamato de terc-butila 81.2 (0,3 M, 5,1 mL, 1,5 mmol) e DIEA (400 uL, 2,3 mmols). A mistura foi agitada durante 90 minutos em banho a 90ºC. Esta Í mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura três vezes. À Í | 5 fase orgânica foi secada sobre MgSO,, concentrada em vácuo e submetida à coluna rápida para produzir o composto 95.5 (420 mg, 90%). MS encon- trado para Ca2H29N9O3 como (M+H)* 467,3. Etapa 5: o composto 95.5 (420 mg, 0,70 mmol) foi agitado em 10 mL metanol. A ele foi adicionado trimetilsililacetileno (200 mg, 1,4 mmol), Cul (400 mg, 2,1 mmols) e DBU (313 ul, 2,1 mmolis). A mistura foi agitada em TA durante 4 horas. Ela foi diluída com acetato de etila, lavada com solução aquosa de cloreto de amônio saturado e salmoura duas vezes. A fase orgâã- nica foi secada, filtrada e concentrada em vácuo para produzir o composto bruto 95.6. MS encontrado para C24H3N9O3 como (M+H)* 494,4. E 15 Etapa 6: o composto bruto 95.6 foi agitado em uma mistura de E 1:1 de TFA e diclorometano em TA durante 90 minutos. Ela foi concentrada em vácuo e submetida à HPLC preparativa de fase reversa para isolar o composto do título. MS encontrado para CisH23NgO como (M+H)” 394,4. UV 2=242, 300 nm. Exemplo 25. 2((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(1-metil-1 H-imidazol- 2-ifenilamino)pirimidina-S-carboxamida : GO" ; e
CS nº NH> ái O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema sintético demonstrado no exemplo 14 com 1-metil-2-tributilestanilimidazo! E para substituir 5-tributilestaniltiazol 85.1. MS encontrado para C2:H>osNgO —como(M+H)' 407,4. UV 2=241, 300 nm. RMN (CD;OD): 5 8,97 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 4,46 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 1,92-1,58 (m, 8H) pom.
; 131/458 | Exemplo 26. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(2-0xopiridin-1(2H)- iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida : mo ss O. o A ” O, o NH O | ras: = ana e ATOS: À >EONÃ 772 972 97.3 NE as AX NH RN. f ox O. o Ot NHz ee Dt E eL CA AO EE ResseadE ota 8 Ro *% 97.4 0 Etapa 1: lodobenzeno 77,2 (440 mg, 1,06 mmol) foi dissolvido em 10 mL DMSO.
A ele foi adicionado 2-hidroxipiridina 97,1 (202 mg, 2,12 mmols), KCO; (293 mg, 2,12 mmols), Cul (61 mg, 0,32 mmol) e 8- - hidroxiquinolina (46 mg, 0,32 mmol). A mistura foi agitada in 120ºC bath for 5 horas.
À mistura foram adicionados hidrato de hidróxido de lítio (126 ma, 3 mmols) e 10 mL de água.
A mistura foi agitada durante a noite. a ela foi cui- dadosamente adicionado HCI a 1N até o pH atingir 3, A mistura foi filtrada através de celite e submetida à HPLC preparativa de fase reversa para isolar o composto 97.2 (75 mg, 20%). MS encontrado para Ci7H4aN.038 como . (M+H)* 354,3. : Etapa 2: ácido carboxílico 97,2 (75 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em 10 mL DMF.
A ele foi adicionado cloridrato de EDC (61 mg, 0,32 mmol) e hidrato de hoBt (44 mg, 0,32 mmol). A mistura foi agitada em TA durante 90 minutos.
A ela foi em seguida adicionado amônia (solução a 0,5 N comercial E em dioxano, 2 mL, 1 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas.
Ela foi em ; : seguida concentrada em vácuo e submetida à HPLC preparativa de fase ! reversa para isolar o composto 97,3 (40 mg, 53%). MS encontrado para —Ci7H;5sN5O2S como (M+H)* 355,3. Etapa 3: Composto 97.3 (40 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em 5 mL de NMP.
A ele foi adicionado MCPBA (65% puro, 37 mg, 0,14 mmol). Ele
: 132/458 | foi agitado em TA durante 1 hora.
A ele foi em seguida adicionada uma solu- ção de (18,2R)-2-aminociclo-hexilcarbamato de terc-butila 81,2 (0,3 M, 0,73 mL, 0,22 mmol) e DIEA (115 uL, 0,66 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora em banho a 90ºC.
Esta mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com solução aquosa de NaHCO3 saturada duas vezes e água.
A fase orgã- | nica foi secada sobre MgSO, e concentrada em vácuo para produzir o com- á posto bruto 97,3. MS encontrado para Ca7H33N;O4 como (M+H)* 520,4. Etapa 4: o composto 97.4 foi agitado em uma mistura de 4:1 de TFA e diclorometano a 50º durante 1 hora.
Ela foi concentrada em vácuo e submetida à HPLC preparativa de fase reversa para isolar o composto do título.
MS encontrado para Ca2H25N;O2 como (M+H)* 420,4. UV 2=241.296 nm.
Exemplo 27. 4 (4-(1H-imidazol-1-i)fenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclo- hexilamino)pirimidina-S-carboxamida : + tos nº NH> O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema sintético demonstrado no exemplo 3 e exemplo 9 com 4-(1H-imidazol-1- iNanilina para substituir a anilina 74.1. MS encontrado para CaoH24NgO como i. (M+H)* 393,4. UV 2=246, 292 nm.
RMN (CD;OD): 5 9,41 (s, 1H), 8,59 (s, . 1H), 8,05-7,95 (m, 3H), 7,79-7,76 (m, 3H), 4,46 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 1,93- 1,59(m,8H)ppm.
Exemplo 28. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(piperidin-1- iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida OO" e HW NH> O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema
E 133/458 sintético demonstrado no exemplo 1 e exemplo 9, com 4-(piperidin-1- iNanilina para substituir a anilina 72,4. MS encontrado para Ca2H3;N;O como (M+H)* 410,4. UV 1=246, 287 nm.
RMN (CD;OD): õ 8,55 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,58 (m, 4H), 2,02 (m, 4H), | 5 —1,90-1,80 (m, 8H), 1,60 (m, 2H) ppm. ! Exemplo 29. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-fluoro-4- : morfolinofenilamino)pirimidina-5-carboxamida OO: à N SO 8 " NH? O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema sintético demonstrado no exemplo 1 e exemplo 1 com 3-fluoro-4- É 10 —morfolinoanilina para substituir a aniliva 724. MS encontrado para h C21H28FN;O2 como (M+H)* 430,4. UV 2=239, 309 nm.
RMN (CD;OD): 5 8,49 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,08 (dd, J=9,6, 8,8 Hz, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,85 (m, 4H), 3,76 (m, 1H), 3,08 (m, 4 H), 1,92-1,58 (m, 8H) ppm.
Exemplo 30. 2-((1R,28S)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(3-(trifluorometil)-1H- E Menna sima nas ado pat A " H )=N ” HNH7 O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema sintético demonstrado no exemplo 3 e exemplo 9 com 4-(3-(trifluorometil)- Í 1H-pirazol-1-il)anilina para substituir a anilina 74,1. MS encontrado para : C21H23F3NãO como (M+H)* 461,4. UV 1=241, 236 nm.
RMN (CD3OD): 5 8,54 ! 20 (s,1H),8,38(s amplo, 1H), 7,85-7,80 (m, 4H), 6,84 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 1,91-1,59 (m, 8H) ppm.
Exemplo 31. 4-(3-(1H-pirazol-1-il)fenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclo- hexilamino)pirimidina-5-carboxamida
! O Í N-N o NH NH?
E NS 1 8 )=N HW NH2 | O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema ! sintético demonstrado no exemplo 3 e exemplo 9 com 3-(1H-pirazol-1- iN)anilina para substituir a anilina 74.1. MS encontrado para CaoH24NgO como (M+H)* 393,4. UV 2=247 nm. Exemplo 32.2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-fluoro-4-(1H-pirazol-1- iDfenilamino)pirimidina-S-carboxamida ã “o n * sx Do E MAD nr EO 12003, DMF rec SS Texas” ET Tur” ES É Femme EQ ORAR QRO s &Ô NiBsce mo OO QE" Uma mistura de 3,4-difluoronitrobenzeno (1,00 mL, 9,03 mmolis), - pirazol (0,615 g, 9,04 mmolis) e K2CO3 (2,50 g, 18,1 mmoils) em DMF (10 " mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água (30 mL) foi adicionada para induzir a precipitação. O precipitado foi coletado, secado sob vácuo para fornecer 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-pirazol como um sólido (1,80 g). MS 208,3 (M+H) Uma suspensão de 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-pirazol (1,80 9, 8,70 mmois) e Pd-C (10%, 0,200 g) em MeOH (20 mL) (contendo 10 gotas deHCla6N) foi hidrogenado sob balão H2 durante a noite. A mistura foi fil- trada por meio de celite. O filtrada foi concentrado em vácuo. O resíduo foi secado sob vácuo para fornecer 3-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzenamina co-
Á 135/458 mo um sólido (1,55 g). MS 178,3 (M+H) i A uma solução de 2, ,4-dicloropirimidina-S5-carboxilato de etila ! (280 mg, 1,27 mmol) e 3-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzenamina (230 mg, E 1,30 mmol) em CH3;CN (8 mL) em temperatura ambiente, DIEA (0,442 mL, E : 5 2,54 mmols) foi adicionada.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente Í | á j durante 48 horas.
Água (15 mL) foi adicionada para induzir a precipitação.
O precipitado foi coletado, secado sob vácuo para fornecer 2-cloro-4-(3-fluoro- 4-(1H-pirazol-1-i)Yfenilamino)pirimidina-5-carboxilato de etila como um sólido (275 mg). MS 362,3 e 364,3 (M+H, padrão Cl!) A uma solição de 2-cloro-4-(3-fluoro-4-(1H-pirazol-1- iNDfenilamino)pirimidina-S-carboxilato de etila (275 mg, 0,761 mmol) em THF (4 mL), LIOH a 1N aquoso (1,25 mL, 1,25 mmol) foi adicionado.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
Na acidificação da mistura com HCl a 1N, sólidos brancos precipitaram-se, os quais foram coletados, e É 15 —secados sob vácuo para fornecer ácido 2-cloro-4-(3-fluoro-4-(1H-pirazol-1- : iNDfenilamino)pirimidina-S-carboxílixo (230 mg). MS 334,3 e 336,3 (M+H, pa- drão Cl). A uma solução de ácido 2-cloro-4-(3-fluoro-4-(1H-pirazol-1- iNDfenilamino)pirimidina-S-carboxílixo (230 mg, 0,890 mmol) e hoBt (158 mg, 1,03 mmol) em DMF (4 mL), EDC (200 mg, 1,04 mmol) foi adicionado.
À mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora.
Amônia (0,5 M em dioxano, 6,00 mL, 3,00 mmols) foi adicionada.
Ela foi agitada em tem- F peratura ambiente durante a noite.
Água e EtOAc foram adicionados.
A fase f orgânica foi separada, lavada com HCI a 1N, em seguida com 5% NaHCO;, secada sobre NasSO,, concentrada em vácuo para fornecer 2-(1H- benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilóxi)-4-(3-fluoro-4-(1H-pirazol-1- - iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida (184 mg). MS 432,4 (M+H). Uma solução de (18,2R)-2-aminociclo-hexilcarbamato de terc- É butila (0,30 M em NMP, 2,00 mL, 0,600 mmol) em NMP (2 mL) foi adiciona- da a 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilóxi)-4-(3-fluoro-4-(1H-pirazol-1- iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida (184 mg, 0,427 mmol). DIEA (0,150 mL, 0,863 mmol) foi também adicionada.
A mistura foi agitada a 90ºC duran-
E 136/458 te a noite. Após ser resfriada para a temperatura ambiente, água foi adicio- | | nada para induzir a precipitação. O precipitado foi coletado, em seguida dis- 1 solvido em CH2Cl2 (5 mL) e TFA (4 mL). A solução foi agitada em temperatu- d ra ambiente durante 30 minutos. Ela foi concentrada em vácuo. O resíduo foi ] 5 purificado por HPLC para fornecer o composto do título (103 mg). MS 411,5 Í (M+H). UV A=238,8, 304,8 nm. Á Exemplo 33. 2-((1R,28S)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-fluoro-4-(tiazol-4- : iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida :
Ç OA nm qb.
R NR mae dra Cm DOM, PO, Uma mistura de 2,5-di-iodofluorobenzeno (1,36 g, 3,90 mmolis), terc-butilcarbamato (0,454 g, 3,88 mmois), xantphos (0,233 g, 0,40 mmol) e Cs20O; (pó seco, 2,48 g, 7,61 mmols) em THF (12 mL) foi desgaseificada com Ar antes de ser carregada com Pd2(dba)3 (0,071 g, 0,078 mmol). Ela foi agitada a 75ºC durante a noite. Após ser resfriada para a temperatura ambi- fi ente, água e EtOAc foram adicionados. A fase orgânica foi separada, secada á sobre NazSO,, concentrada em vácuo. O resíduo foi carregado em uma co- luna rápida, eluído com O a 10% de EtOAc em hexano para fornecer 3- fluoro-4-iodofenilcarbamato de terc-butila (716 mg). - Uma solução de 3-fluoro-4-iodofenilcarbamato de terc-butila (500 mg, 1,48 mmol) e 4-(tributilestanil)tiazol (0,578 mL, 1,80 mmol) em dioxano ! . 20 (6 mL) foi desgaseificada com Ar antes de ser carregada com Pd(Ph3P)4 (170 mg, 0,147 mmol). Ela foi agitada em 100 ºC durante 34 horas, em se- guida concentrada em vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna rápi- da, eluído com 0-25% EtOAc em hexano para fornecer terc-butila 3-fluoro-4-
t 137/458 | (tiazol-4-ifenilcarbamato (270 mg). MS 295,3 (M+H) Uma solução de terc-butila 3-fluoro-4-(tiazol-4-iI)fenilcarbamato (270 mg, 0,92 mmol) em CH2Cl; (2 mL) e TFA (4 mL) foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 60 minutos.
Ela foi em seguida concentrada em vá- Í 5 cuo.
O resíduo foi dissolvido em CH2Cl> (20 mL), que foi lavado com 5% : NaHCO;, secada sobre NasSO,, concentrado em vácuo para fornecer 3- fluoro-4-(tiazol-4-il)benzenamina (145 mg) como base livre.
MS 195,2 (M+H) A uma solução de 2,4-dicloropirimidina-S-carboxilato de etila (165 mg, 0,746 mmol) e 3-fluoro-4-(tiazol-4-il)benzenamina (145 mg, 0,747 mmol) em CH;CN (5 mL) em temperatura ambiente, DIEA (0,260 mL, 1,49 mmol) foi adicionada.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente duran- te a noite, durante cujo tempo os sólidos precipitaram-se.
O precipitado foi coletado, secado sob vácuo para fornecer 2-cloro-4-(3-fluoro-4-(tiazol-4- iNfenilamino)pirimidina-S-carboxilato de etila como um sólido (186 mg). MS Ê 15 379,36381,3(M+H, padrão CI) h A uma suspensão — de 2-cloro-4-(3-fluoro-4-(tiazol-4- iDNfenilamino)pirimidina-5-carboxilato de etila (186 mg, 0,491 mmol) em THF (4 mL), LIOH a 1N aquoso (1,00 mL, 1,00 mmol) foi adicionado.
A suspensão tornou-se clara com agitação.
A mistura foi em seguida agitada em tempera- tura ambiente durante a noite.
Na acidificação da mistura com HCl a 1N, só- lidos brancos precipitaram-se, os quais foram coletados, e secados sob vá- cuo para fornecer ácido 2-cloro-4-(3-fluoro-4-(tiazol-4-il)fenilamino)pirimidina- f S-carboxílico (158 mg). MS 351,2 e 353,3 (M+H, padrão CI) à A uma solução de ácido 2-cloro-4-(3-fluoro-4-(tiazol-4- ilfenilamino)pirimidina-S-carboxílico (158 mg, 0,450 mmol) e hoBt (103 mg, 0,673 mmol) em DMF (4 mL), EDC (130 mg, 0,678 mmol) foi adicionado.
À - mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.
Amônia (0,5 M em dioxano, 4,50 mL, 2,25 mmolis) foi adicionada.
Ela foi agitada em tempe- É ratura ambiente durante a noite.
Água e EtOAc foram adicionados.
A fase — orgânica foi separada, lavada com 5% de NaHCO;, secada sobre Na7SOa,, concentrada em vácuo.
O resíduo foi dissolvido em HO e CH3CN (50:50). O insolúvel foi coletado e secado sob vácuo para fornecer 2-(1H-
: 138/458 | benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilóxi)-4-(3-fluoro-4-(tiazol-4-il)fenilamino)pirimidina-5- | carboxamida como um sólido (36 mg). MS 449,4 (M+H) j Uma solução de (18,2R)-2-aminociclo-hexilcarbamato de terc- - butila (0,380 M em NMP, 1,00 mL, 0,300 mmol) em NMP (1 mL) foi adiciona- : 5 do a 2-(1H-benzo[d][1,2,3ltriazol-1-lóxi)-4-(3-fluoro-4-(tiazol-4- ! iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida (12 mg, 0,027 mmol). DIEA (0,050 | mL, 0,29 mmol) foi também adicionada. A mistura foi agitada a 90 ºC durante ' 1 hora. Após ser resfriada para a temperatura ambiente, TFA (1 mL) foi adi- cionado. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 60 minutos. A mistura foi purificada por HPLC para fornecer o composto do título (5 mg). MS 428,4 (M+H). UV 4 = 229,8, 313,8 nm. Exemplo 34. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-fluoro-4-(1H-imidazol- 1-iDfenilamino)pirimidina-5-carboxamida.
OD R R men dba, CC OL Ddr NH3, DME, 6 O ANNE Dr Ef & Nisoc QE”
NH Uma mistura de 3,4-difluoronitrobenzeno (1,00 mL, 9,03 mmolis), imidazol (0,615 g, 9,04 mmolis) e K2CO3 (2,50 g, 18,1 mmols) em DMF (10 À mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água (20 mL) foi E adicionada para induzir a precipitação. O precipitado foi coletado, secado sob vácuo para fornecer 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-imidazol como um sólido (1,81 g). MS 208,2 (M+H). Uma mistura de 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-imidazol (1,81 9, 8,74 mmols) e Pd-C (10%, 0,200 g) em MeOH (20 mL) (contendo 10 gotas de HC!
: 139/458 | a 6N) foi hidrogenada sob H2 de balão durante a noite. A mistura foi filtrada por meio de celite. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi secado sob vácuo para fornecer 3-fluoro-4-(1H-imidazol-1-il)benzenamina como um sólido (1,37 g). MS 178,3 (M+H). Í 5 A uma solução de 2,4-dicloropirimidina-5-carboxilato de etila (280 mg, 1,27 mmol) e 3-fluoro-4-(1H-imidazol-1-il)benzenamina (230 mg, 1,30 mmol) em CH3;CN (8 mL) em temperatura ambiente, DIEA (0,442 mL, ! 2,54 mmols) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água e EtOAc foram adicionados. A fase orgânica foi sepa- —rada, secada sobre NazSO,, concentrada em vácuo para fornecer 2-cloro-4- (3-fluoro-4-(1H-imidazol-1-il)fenilamino)pirimidina-5-carboxilato de etila como um sólido (383 mg). MS 362,4 e 364,3 (M+H, padrão CJ). A uma solição de 2-cloro-4-(3-fluoro-4-(1H-imidazol-1- iNfenilamino)pirimidina-S-carboxilato de etila (383 mg, 1,06 mmol) em THF (5 mL), LIOH a 1N aquoso (2,00 mL, 2,00 mmois) foi adicionado. A mistura foi ; agitada em temperatura ambiente durante a noite. THF foi removido em vá- cuo. Na acidificação com HCI a IN, a mistura foi purificada por HPLC para fornecer ácido 2-cloro-4-(3-fluoro-4-(1H-imidazol-1-iN)fenilamino)pirimidina-5- carboxílico (68 mg). MS 334,1 e 336,1 (M+H, padrão CI).
A uma solução de ácido 2-cloro-4-(3-fluoro-4-(1H-imidazol-1- iNfenilamino)pirimidina-5-carboxílico (68 mg, 0,20 mmol!) e hoBt (63 mg, 0,41 mmol) em DMF (2 mL), EDC (60 mg, 0,31 mmol) foi adicionado. A mistura foi TF agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Amônia (0,5 M em dio- É xano, 0,800 mL, 0,40 mmol) foi adicionada. Ela foi agitada em temperatura — ambiente durante a noite. Mais EDC (100 mg, 0,52 mmol) foi adicionado. Ela foi agitada durante mais 24 horas. Água e EtOAc foram adicionados. A fase - orgânica foi separada, lavada com 5% de NaHCO;, secada sobre NasSO,, concentrada em vácuo para fornecer 2-(1H-benzo[ad][1,2,3]triazol-1-ilóxi)-4- I (3-fluoro-4-(1H-imidazo|-1-i)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida (57 mg).
MS432,2(M+H).
Uma solução de (18,2R)-2-aminociclo-hexilcarbamato de terc- butila (0,30 M em NMP, 1,00 mL, 0,300 mmol) em NMP (1 mL) foi adiciona-
: 140/458 da a 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilóxi)-4-(3-fluoro-4-(1H-imidazol-1- iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida (57 mg, 0,13 mmol). DIEA (0,100 mL, i 0,57 mmol) foi também adicionada. A mistura foi agitada a 90 ºC durante 1 | hora. Após serem resfriados para a temperatura ambiente, água e EtOAc Í ] 5 foram adicionados. A fase orgânica foi separada, lavada com 5% de NaH- CO;, secada sobre NazSO,, concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl; (1 mL) e TFA (1 mL). A solução foi agitada em temperatura am- biente durante 60 minutos. Ela foi concentrada em vácuo. O resíduo foi puri- ficado por HPLC para fornecer o composto do título (23 mg). MS 411,3 (M+H). UV A=247,8,299,8 nm.. Exemplo 35. 2-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-fluoro-4-(4-metil-1H- pirazol-1-infeniaminoloiimidina-S cerboxamida End o . " Ng: Quo - NH>2 O composto do título foi preparado analogamente de acordo com o procedimento descrito no exemplo 34, MS 425,3 (M+H). UV A=247,8, 311,8nm. Exemplo 36. 2-((1R,28)-2-aminocicio-hexilamino)-4-(2-fluoro-4-(1H-pirazol-1- iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida. E he he Sd o : NHO NHO —> NH O
RT A A AÇÃO
107.1 Boe-NH 972 nn o E Composto 107.1 foi sintetizado como demonstrado no exemplo 1 " por 72.7 usando 2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)anilina para substituir 72.4. Ao 107.1 (0,054 g, 0,425 mmol) foi adicionada uma solução de (18,2R)-2-aminociclo-hexilcarbamato de terc-butila 81.2 (0,3 M, 0,6 mL, 0,18 mmol) e DIEA (33 uL, 0,18 mmol). Após agitada durante 2 horas em banho a 65ºC, a mistura foi diluída com água, os precipitados resultantes foram cole-
; 141/458 tados por filtração para fornecer 107.2. A uma mistura de 107.2 em DCM i (0,5 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL), após agitação em temperatura ambi- | ente durante 10 minutos. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado ! por HPLC preparativa para fornecer composto do título 107. MS encontrado F | 5 — para CoxoH23FNgO como (M+H)* 411,1. UV: A = 201,6, 240,4, 289,0. Í | Exemplo 37. 2(1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-(tiazol-4- ! iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida
O OS Nm RN A,
108.1 1083 1084 Ss &o8 É SC RS 4 And.
108.5 & 108.6 108 . Etapa 1: A uma mistura de lodobenzeno 108,1 (200 mg, 0,46 mmol) em tolueno (2 mL) foram adicionados 5-tributilestaniltiazol 108,2 (173 mg,0,46 mmol) e Pd(PPh3)s (53 mg, 0,046 mmol). A mistura foi desgaseifi- cada usando corrente de argônio durante 3 minutos e refluxada sob uma atmosfera de argônio durante 2 hora. Ela foi concentrada em vácuo e sub- metida à coluna rápida de sílica para isolar o composto 108.3 (100 mg). = Etapa 2: A uma mistura de etil éster 108.3 (84 mg, 0,22 mmol) em THF (0,8 mL) foi adicionada uma solução de hidrato de hidróxido de lítio É (8 mg, 0,35 mmol) em água (0,5 mL). Após agitada durante 2 horas em TA, ela foi concentrada em vácuo para remover THF e cuidadosamente tratada com HCl a 1N até o pH atingir 3. Os precipitados resultantes foram coletados ' por filtração para fornecer o composto 108.4 (74 mg). ; 20 Etapa 3: A uma mistura de ácido carboxílico 108.4 (74 mg) em DMF (1 mL) foram adicionados cloridrato de EDC (60 mg) e hidrato de hoBt (48 mg). A mistura foi agitada em TA durante 1 hora. A ela foi em seguida adicionada amônia (solução a 0,5 N comercial em dioxano, 1 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Ela foi em seguida i | concentrada em vácuo para remover dioxano. À ela foi adicionada água, os precipitados foram coletados por filtração para fornecer o composto 108.5. Etapa 4: Composto 108.5 (55 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em 0,3 mL de NMP. A ele foi adicionado MCPBA (65% puro, 47 mg, 0,18 mmol). Ele foiagitadoem TA durante 30 minutos. A ele foi em seguida adicionada Í | uma solução de (18,2R)-2-aminociclo-hexilcarbamato de terc-butila 57.2 (0,3 M, 0,8 mL, 0,24 mmol) e DIEA (57 uL, 0,32 mmol). A mistura foi agitada du- rante 60 minutos em banho a 80ºC. Esta mistura foi diluída com água, os precipitados resultantes foram coletados por filtração para fornecer 108.6, que foi agitado em uma mistura de 1:1 de TFA e diclorometano em TA du- rante 30 minutos. Ela foi concentrada em vácuo e submetida à HPLC prepa- rativa de fase reversa para isolar o composto do título. MS encontrado para 6 C>r0H23N;OS como (M+H)* 410,2. UV: A = 202,8, 245,2. Exemplo — 38. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(2-fluoro-4-(tiazol-4- - 15 iDfenilamino)pirimidina-5-carboxamida /=N A.
NH O QAII"* 2
N N NH? O composto do título foi sintetizado como demonstrado no e- E xemplo 14. MS encontrado para CaoH22FN;OS como (M+H)* 428,5, UV: A = : 240,4, 312,8. Exemplo 39. 2-(1R,2S)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-(tiazol-2- iDfenilamino)pirimidina-S-carboxamida
NS j F & o
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N N NH>2
: 143/458 | O composto do título foi sintetizado como demonstrado no e- | xemplo 37 usando 2-tributilestaniltiazol para substituir 5-tributilestaniltiazol
108.2. MS encontrado para CaoH23N;OS como (M+H)* 410,2 UV: A = 206,3, 242,8, 291,4. Exemplo 40. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-(tiazol-5- L | iDfenilamino)pirimidina-5-carboxamida ! AN ! &
NH O efa. 2
N N NH, É O composto do título 111 foi sintetizado como demonstrado no exemplo 37 usando 4-tributilestaniltiazol para substituir 5-tributilestaniltiazo| É 108.2. MS encontrado para CaoH23N;OS como (M+H)* 410,5 UV: A = 201,6, 244,0,277,1. Exemplo 41. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-(piridin-2- iDfenilamino)pirimidina-S-carboxamida .
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N N NH2 " O composto do título foi sintetizado como demonstrado no e- . xemplo 37 usando 2-tributilestanilpiridina para substituir 5-tributilestaniltiazo!
108.2. MS encontrado para CaoH2sN;O como (M+H)* 404,2; UV: A = 242,8, | À 292,6. Exemplo 42. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-(pirazin-2- iDfenilamino)pirimidina-5-carboxamida
: 144/458 >.
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NH O | NA N Ná | NHz O composto do título foi sintetizado como demonstrado no e- xemplo 37 usando 2-tributilestanilpirazina para substituir 5-tributilestaniltiazol
108.2. MS encontrado para C2;H24NgO como (M+H)* 405,3 UV: A = 244,0, 289,0. Exemplo 43. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-(piridazin-4- iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida
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N N NH? 4 O composto do título foi sintetizado como demonstrado no e- xemplo 37 usando d4tributilestanilpiridafinhna para substituir 5- - tributilestaniltiazol 108.2. MS encontrado para C21H24NgO como (M+H)* 405,2 UV: 1A=246;3. Exemplo 44. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-(1-metil-1H-imidazo!- 2-i)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida NO Neu, ! Â NH O
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P 145/458 | O composto do título foi sintetizado como demonstrado no e- xemplo 37 usando 1-metil-2-tributilestanil-1H-imidazol para substituir 5- tributilestaniltiazol 108.2. MS encontrado para CaH2:NgO como (M+H)* 407,2. UV: A = 242,8. Exemplo 45. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-(6-metoxipiridin-3- | iDfenilamino)pirimidina-S-carboxamida ; o o í >» í 3 NH O 1161 OH Ss e os E SO SÃO? ? Se
108.1 116.2 116.3 Às e ÔÕ fox - Nº O A 812 as SA" — NOS NH TOM 8 ON RIA AN Ae 1164 %X 165 nu6 Etapa 1: A uma mistura de lodobenzeno 108.1 (300 mg, 0,72 mmol) em p-dioxano (5 mL) foram adicionados ácido G6-metoxipiridin-3- ilborônico 116.1 (121 mg, 0,80 mmol) e Na;CO; a 1M (21, mL) seguidos por PdCI2(PPh3)2 (51 mg, 0,07 mmol). A mistura foi desgaseificada usando cor- : rente de argônio durante 3 minutos e aquecida a 85 ºC sob uma atmosfera É de argônio durante 2 horas. Ela foi diluída com DCM, a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, salmoura, secada e concentrada para forne- cer resíduo bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna para forne- cer116.2(160mg). É Etapa 2: A uma mistura de etil éster 116,2 (160 mg) em THF (1,6 | " mL) foi adicionada uma solução de hidrato de hidróxido de lítio (20 mg) em água (1 mL). Após agitada durante 24 horas em TA, ela foi concentrada em vácuo para remover THF e cuidadosamente tratada com HC! a 1N até o pH atingir 3. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração para for- necer o composto 116.3.
: 146/458 | Etapa 3: A uma mistura de ácido carboxílico 116.3 em DMF (1,8 mL) foram adicionados cloridrato de EDC (193 mg) e hidrato de hoBt (153 mg). A mistura foi agitada em TA durante 10 minutos. A ela foi em seguida adicionada amônia (solução a 0,5 N comercial em dioxano, 2 mL). A mistura ! 5 foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Ela foi em seguida | | concentrada em vácuo para remover dioxano. A ela foi adicionada água, os : precipitados foram coletados por filtração para fornecer o composto 116,4. Etapa 4: Composto 116.4 (80 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em 0,5 mL de NMP. A ele foi adicionado MCPBA (65% puro, 64 mg, 0,24 mmol). Elefoiagitado em TA durante 30 minutos. A ele foi em seguida adicionada uma solução de (18,2R)-2-aminociclo-hexilcarbamato de terc-butila 81,2 (0,3 M, 1,2 mL, 0,3 mmol) e DIEA (78 uL, 0,44 mmol). A mistura foi agitada du- : rante 60 minutos em banho a 85 ºC. Esta mistura foi diluída com água, os precipitados resultantes foram coletados por filtração para fornecer 116.5, = 15 que foi agitado em uma mistura de 1:1 de TFA e diclorometano em TA du- rante 30 minutos. Ela foi concentrada em vácuo e submetida à HPLC prepa- rativa de fase reversa para isolar o composto do título. MS encontrado para C>r3H27N;O> como (M+H)* 434,3 UV: A = 247,5. Exemplo 46. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(6-metoxipiridin-3- iDfenilamino)pirimidina-5-carboxamida MeO0 N
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NON NH, À O composto do título foi sintetizado como demonstrado no e- É xemplo 45 usando etil-4-(4-iodofenilamino)-2-(metiltio)pirimidina-5- ; ; carboxilato para substituir 108.1. MS encontrado para Co3H27N;O0> como (M+H)* 434,3. UV: A = 240,4, 306,8. Exemplo 47. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-metil-4- morfolinofenilamino)pirimidina-5-carboxamida
- 147/458 [o
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NH É O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema sintético demonstrado no exemplo 1 e exemplo 9, com 3-metil-4- morfolinoanilina para substituir a aniliha 724. MS encontrado para C22H31N;7O2 como (M+H)* 426,3. UV: A = 240,4, 296,1. Exemplo 48 24((1R28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(2-aminopiridin-4- iNfenilamino)pirimidina-5S-carboxamida Neão0, BocaN. N. Boca. N. aa SS - 1 Q) O nro RN) Ô. se se A Não É N NB00, Step3 Yes do, No? cê 11 1no2 nos NB002 NBoc, NBo0cs
À Step 4 Step5 Step6 ea NãO Não —— NH o NS MoH NNW NÓS NH NOS NH ..s SIS Tra nes 196 nar Ss não . = step7 Nº o efa. NH? A 11º 1 Etapa 1: Uma mistura de ácido 4-nitro-fenil-borônico (159 mg, í t 0,95 mmol), N,N-Bis(ferc-butiloxicarbonil)amino-4-iodo piridina (US6831175) (200 mg, 0,47 mmol), carbonato de potássio (329 mg, 2,38 mmols), tetra- cis(trifenilfosfina)-paládio(0) (220 mg, 0,19 mmol), DME (5 mL), água (0,6 mL) foi aquecida em micro-ondas (Emry's Optimizer) a 120ºC durante 15 minutos. A reação foi repetida mais quatro vezes. As reações combinadas
" 148/458 foram vertidas em acetato de etila e lavadas com água (2x), salmoura (1x) e | | concentradas. O concentrado foi em seguida purificado por cromatografia de | coluna rápida em sílica-gel (3:7 de acetato de etila/hexanos) para fornecer | N N-bis(terc-butiloxicarbonil)amino-(4-nitrofenil)piridina 119.1. MS encontra- | 5 dopara CoH2sN3O0s como (M+H)* 416,0.
Etapa 2: Composto 119.1 (955 mg, 2,3 mmolis) foi dissolvido em | etanol (40 mL) com poucas gotas de ácido acético e hidrogenado em 1 at- mosfera de hidrogênio na presença de Pd/C a 10% (úmido) durante 5 horas. A reação foi filtrada, concentrada para fornecer 119.2 (782 mg, 88%) como sólido marrom escuro. MS encontrado para C21H27N304 como (M+H)* 386,0. Etapa 3: A uma solução de dicloropirimidina 119,3 (180 mg, 0,816 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi adicionada uma suspensão de 119.2 . (314 mg, 0,816 mmol), di-isopropilamina (0,16 mL, 0,897 mmol) em acetoni- trila (8 mL) a O ºC. Mistura reacional foi em seguida lentamente aquecida paraTAe agitada durante a noite. A mistura reacional foi em seguida diluída com água e extraída com etilacetato (2x). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO,), filtradas e con- centradas sob pressão reduzida para produzir 119.4. MS encontrado para CosH32CINsOs como (M+H)* 570,0. Etapa 4: Etil éster bruto 119.4 (460 mg, 0,81 mmol) foi diluído com 1 ,4-dioxano (5 mL) seguido por hidróxido de lítio aquoso (1,0 M, 0,8 mL, 0,8 mmol) e agitado em TA até todo material de partida ser convertido no ia ácido carboxílico. A reação foi em seguida diluída com água (30 mL) e acidi- . ficada com HCl a 1N (1,0 mL). A suspensão resultante foi em seguida filtra- da, lavada com água e secada fornecendo 385 mg do ácido carboxílico
119.5 (88%). MS encontrado para CasH28gCIN5Os como (M+H)* 542,0. . Etapa 5: Ao ácido carboxílico 119.5 (385 mg, 0,71 mmol), EDC (204 mg, 1,06 mmol), HOBt (163 mg, 1,06 mmol) em N N-dimetilformamida À (3,6 mL) foi adicionada amônia (0,5 M em 1,4-dioxano, 3,6 mL, 1,8 mmol) e — agitada durante a noite. A mistura reacional foi em seguida diluída com água e o precipitado coletado por filtração produzindo o produto desejado 119.6 (394 mg, 87%). MS encontrado para C32H33N9Os como (M+H-Boc)* 540,0.
- 149/458 Etapa 6 e etapa 7: Uma mistura de benzotriazolil éter 119,6 (90 | mg, 0,140 mmol), (18,2R)-2-aminociclo-hexilcarbamato de terc-butila (36 mg, 0,170 mmol), DIPEA (0,07 mL, 0,420 mmol) em iso-propanol (2 mL) foi aquecida em micro-ondas (Emry's Optimizer) a 130ºC durante 20 minutos. À | 5 mistura reacional foi concentrada e em seguida foi tratada com HCI a 4,0M F ! em dioxano (6,0 mL). Após 1 hora em TA, a mistura reacional foi concentra- da e diluída com água e acetonitrila e diretamente purificada por HPLC pre- parativa produzindo o produto desejado 119 (43,6 mg, 75%) como sólido castanho, após liofilização. MS encontrado para Ca2H26F2N8ãO como (M+H)*
4195. Exemplo 49. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(4- (aminometil)piperidin-1-i)Yfenilamino)pirimidina-S-carboxamida | NO
N + do o NÉ NH?
CT NH? fi O composto acima foi preparado usando —(1-(4- aminofenil)piperidin-4-il)]metilcarbamato de terc-butila (preparado de 4- fluoronitrobenzeno) usando um procedimento similar aquele descrito no e- xemplo 48. MS encontrado para Ca3H34NãO como (M+H)* 439,6. - Exemplo 50. 4-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-i)Yfenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclo- e hexil-amino)pirimidina-S-carboxamida sea oo Ex no Or Nº o O Er Nº O 14 1211 1212 FDC THOR OA, O ROMA, " NH, DMF, nt nº NW CH;CN, x Gr o 1213 121 4-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-ifenilamino)-2-cloropirimidina-5-carboxilato de etila 1211 A uma solução de 2, 4-dicloropirimidina-S-carboxilato de etila
- 150/458 | (1,4) (600 mg, 2,714 mmols), em CH;CN (12 mL), foi adicionada DIEA | (0,750 mL, 4,313 mmols, 1,589 equiv), seguido por 4-(1H-1, 2, 4-triazol-1- iN)anilina (465 mg, 2,902 mmolis, 1,07 equiv). A mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 20 horas, em seguida diluída com água (6 x) para precipitar ii. O produto sólido foi coletado por filtração, enxaguado com água | | (100 mL), e secado a ar; Produção, 850 mg (91 %). 1 Ácido — 4-(4-(1H-1,2 4-triazol-1-iYfenilamino)-2-cloropirimidina-5-carboxílico !
121.2: A uma solução de 4-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-i)fenilamino)-2- —cloropirimidina-5-carboxilato de etila (ii) (870 mg, 2,523 mmolis), em THF (12 mL), foi adicionado LIOH a 1M (3,30 mL, 3,30 mmols, 1,30 equiv), e a mistu- ra foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Em seguida THF foi E tratado com rotovap, e a mistura aquosa foi acidificada com HCI a 2N para pH 2. O produto sólido precipitado foi coletado por filtração, enxaguado com água,e secado a ar; produção de 712 mg (89 %). 4-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-i)fenilamino)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilóxi)| pi- rimidina-5-carboxamida 121.3: A uma solução de ácido 4-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-iI)fenilamino)-2- cloropirimidina-5-carboxílico (iii) (730 mg, 2,305 mmois) em DMF (15 mL), em temperatura ambiente, foram adicionados HOBt (470 mg, 3,478 mmois, 1,508 equiv), e EDC.HCI (690 mg, 3,599 mmolis, 1,561 equiv), e a mistura foi agitada durante 45 minutos. Em seguida resfriada para O ºC, e tratada com Fr NH3 a 0,5 M em dioxano (14,0 ml, 7,0 mmois, 3,0 equiv), e agitada a mistura ' em temperatura ambiente durante 18 horas. Em seguida diluída com água (7 x)para precipitar iv. Coletada por filtração, enxaguada com água, e secada a ar; produção de 841 mg (88 %). MS: 415,1 (M+H), e 437,1 (M+Na). . 4-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-i)fenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)- pirimidina-5-carboxamida 121: ' A uma solução de cis-ciclo-hexano-1, 2-diamina (100 mg, 0,876 mmol, 6,08 equiv),) em CH;CN (1, 50 mL), foi adicionado 4-(4-(1H-1,2,4- triazol-1-iNYfenilamino)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilóxi)pirimidina-5- carboxamida (iv) (60 mg, 0,144 mmol), e a mistura foi agitada durante 19
- 151/458 | horas. Em seguida ela foi diluída com água (8 x), e o produto sólido foi cole- | tado por filtração, enxaguado com água, e secado a ar. Ele foi purificado por RP HPLC para fornece-lo como seu Sal de TFA; produção de 59 mg (81 %). MS: 394,1 (M+H), e 416,1 (M+Na). | 5 Exemplo S1. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(isoxazol-5- iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida: ; AA o O FDA o NÓS NH 'NH-Boc NÓS NH me! ue qn x & NH-Boc
122.1 122 TFA, Anisol 242 À .
H e NHz 122 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilóxi)-4-(4-(isoxazol-5- iDNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida 122.1: Este composto foi preparado usando o procedimento descrito para a síntese de 121.3 iniciando de 2, 4- dicloropirimidina-5-carboxilato de etila (1,4) e 4-(isoxazol-5-il)anilina. (18,2R)-2-(5-carbamoil-4-(4-(isoxazol-5-il)fenilamino)pirimidin-2- ilamino)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila 122.2: O composto 210.1 (100 mg, 0,241 mmol), em N-metil pirrolidino- E na (NMP) foi misturado com (18,2R)-2-aminociclo-hexilcarbamato de terc- f — butila (0,3 mmol, 1,244 equiv), e DIEA (0,120 mL, 0,690 mmol, 2,83 equiv), e aquecido a 50 ºC durante 4 horas. Em seguida ele foi dividido entre EtOAc e água. O extrato de EtOAc combinado foi secado sobre Na2SO, anidroso e f concentrado para produzir 210.2, que foi usado como tal para a próxima rea- ção. E 20 2(1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(isoxazol-5- ifenilamino)pirimidina-5-carboxamida 122: O 122.2 bruto foi diluído com CH2Cl2 (5 mL) e anilsol (0,700 mL, excesso) foi adicionado, seguido por CF;COOH ( 5 mL). A mistura foi agita-
| À : ! da em temperatura ambiente durante 5 horas, e em seguida concentrada até | a secura. Ela foi purificada por RP-HPLC para produzir 210 puro como so- Í pros incolores, 101 mg (83 %). MS: 394,3 (M + H). | Exemplo — 52. 4-(4-(1H-tetrazol-1-iNDfenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclo- E ! 5 hexilamino)pirimidina-5-carboxamida: Í ! NAO o DNA NH,
QE NH, Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des- crito para a síntese de composto 122, e usando 4-(1H-tetrazol-1-il)anilina na etapa 1, MS: 395,28 (M + H). Exemplo 53. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(oxazol-5- | 10 iDNfenilamino) pieimidina-S-carboxamida: : ESA DM o QE"
NON NH> Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des- crito para a síntese de composto 122, e usando 4-(oxazol-5-il)anilina na eta- pa 1. Exemplo 54. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-(oxazol-4- e 15 iDfenilamino) iaaiina-S sadananida, : gr >.
NH O
QE : NH, Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des- crito para a síntese de composto 122, e usando 3-(oxazol-4-ii)anilina na eta- pa 1, MS: 394,28 (M + H). Exemplo 55. 4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-i)fenilamino)-2-((1R,2S8)-2-aminociclo-
hexilamino)pirimidina 5-carboxamida:
AR
NON tn Oss Nêga Quê | | H i NH, Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des- crito para a síntese de composto 122, e usando 3-(1H-1,24-triazol-1- iN)anilina na etapa 1, MS: 394,2 (M + H).
Exemplo 56. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-(5-metil-1,2,4- oxadiazol-3-i)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida: O.
EX N W N / NH O
A e
H NH? Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des- crito para a síntese de composto 122, e usando 3-(5-metil-1,2,4-0xadiazol-3- iDNanilina na etapa 1, MS: 409,28 (M + H).
Exemplo 57 2-((1R,28)2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-(2-metiltiazol-4- iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida: So
NO E Quê
H NH? Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des- crito para a síntese de composto 122, e usando 3-(2-metiltiazol-4-il)anilina na etapa 1, MS: 424,37 (M + H).
Exemplo 58. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(5-metil-1,2,4-
- 154/458 | oxadiazol-3-il)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida:
E o
N
NH O NO NH; L | .. : | Quê
H NH? Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des- crito para a síntese de composto 122, e usando 4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- iNanilina na etapa 1, MS: 409,5 (M + H). Exemplo 59. 4-(3-(1H-pirazol-5-i)fenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclo- hexilamino) pirimidina-5-carboxamida: nó 7
HN NH O A E
H NH? Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des- crito para a síntese de composto 122, e usando 3-(1H-pirazol-5-il)anilina na etapa 1, MS: 393,0 (M + H). Exemplo 60. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(tiofen-2- e iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida: : e Ss
NH O Ng : Sã. R ho
H E NH? Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des- crito para a síntese de composto 122, e usando 4-(tiofen-2-il)anilina na etapa 1, MS: 410,0 (M+ H). Exemplo 61. 24(1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-metóxi-4-(oxazol-5-
E 155/458 iDfenilamino)pirimidina-S-carboxamida: |
N q | om o
NH O NA a | Quer H 1 NH, Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des- crito para a síntese de composto 122, e usando 3-metóxi-4-(oxazol-5- iNDanilina na etapa 1, MS: 424,5 (M + H). Exemplo 62. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1- iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida:
OQ : NW N=N Se "NH O Ng | 2
H NH? Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des- crito para a síntese de composto 122, e usando 4-(3-metil-1H-pirazol-1- iNanilina na etapa 1, MS: 407,5 (M+H). Exemplo 63. 2-((1R,28)2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-(2-oxopirrolidin-1- - iDfenilamino)pirimidina-5-carboxamida: " a o Ox? Ng p Ç de is) ?
NON
H : NH, Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des- crito para a síntese de composto 122, e usando 1-(3-aminofenil)pirrolidin-2- ona na etapa 1, MS: 410,5 (M + H). Exempo 64 2-(1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(3,5-dimetil-1H-
b 156/458 | | i pirazol-1-ifenilamino)pirimidina-5-carboxamida: | = | W Í its a 7 NH O 7 ng ! >= | e |
NON ; H NH2 Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des- crito para a síntese de composto 122, e usando 4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- iNanilina na etapa 1, MS: 421,5 (M + H). Exemplo 65. 2-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-metóxi-5-(1H-tetrazol- 1-iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida: N—N 7
NO ns a, É
H NH? Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des- crito para a síntese de composto 122, e usando 3-metóxi-5-(1H-tetrazol-1- iNanilina na etapa 1, MS: 425,4 (M + H). - 10 Exemplo 66 4(3-(IH-tetrazol-1-ilfenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclo- . hexilamino)pirimidina-S-carboxamida: No
NO E. o f Ns Ss É
H NH, Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des-
+ 157/458 | crito para a síntese de composto 122, e usando 3-(1H-tetrazol-1-il)anilina na etapa 1, MS: 395,5 (M + H). Exemplo 67. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-(5-metil-1H-tetrazol-1- iDfenilamino)pirimidina-S-carboxamida: 7 N—N | 7 | SA
N
NH O Nô ss Í nã
KH NH? Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des- crito para a síntese de composto 122, e usando 3-(5-metil-1H-tetrazol-1- iDNanilina na etapa 1, MS: 409,5 (M + H). Exemplo 68. 2-((1R,28S)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-(1-metil-1H-tetrazol-5- i)) fenilamino)pirimidina-5-carboxamida: N=N
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NH O Na Ss, í
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K - NH> : Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des- crito para a síntese de composto 122, e usando 3-(1-metil-1H-tetrazol-5- iD)anilina na etapa 1, MS: 409,5 (M + H). : Exemplo 69. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(5-metil-1,2,4- oxadiazol-3-ifenilamino)pirimidina-S-carboxamida:
. 158/458 o —N j i Í | — “a ] . | NH O | É NA | | o NON " i H f NH, i Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des- crito para a síntese de composto 122, e usando 4-(5-metil-1,2,4-0xadiazol-3- iN)anilina na etapa 1, MS: 409,5 (M + H). Exemplo 70. 4-(3-(1H-pirrol-1-i)'fenilamino)-2-((1R,2S)-2-aminociclo- hexilamino) pirimidina-5-carboxamida:
O
N ã : NH O
NA s e Quê
H NH, Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des- crito para a síntese de composto 122, e usando 3-(1H-pirrol-1-il)anilina na etapa 1, MS: 392,5 (M + H). Exemplo 71. 4-(4-(1H-pirrol-1-iDfenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclo- - 10 hexilamino) pirimidina-5-carboxamida: - = UN. :
NH O
NA - Ss | 2 Qu
H : NH? Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des- crito para a síntese de composto 122, e usando 4-(1H-pirrol-1-il)anilina na etapa 1, MS: 392,4 (M+H).
+ 159/458 | Exemplo — 72. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-(5-metilfuran-2- iNfenilamino)pirimidina-5S-carboxamida: j C ! wo gm ! | :
OA
H NH, Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des- crito para a síntese de composto 122, e usando 3-(5-metilfuran-2-il)anilina na etapa1,MS:407,5(M+H) Exemplo 73. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-(pirrolidin-1- - iNDfenilamino) pirimidina-S-carboxamida:
O : "NH O Nêga
E
H NH, Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des- crito para a síntese de composto 122, e usando 3-(pirrolidin-1-i)anilina na + 10 etapa1,MS:396,6(M+H). E Exemplo 74. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3- morfolinofenilamino)pirimidina-5-carboxamida: O.
O . NH O
A | 2 Quê
H NH? Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des-
f 160/458 ! crito para a síntese de composto 122, e usando 3-morfolinoanilina na etapa ! 1, MS: 412,5 (M+H). Exemplo 75. 4-(4-(1,34-oxadiazol-2-il)fenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclo- À hexil amino)pirimidina-5-carboxamida: À No | N < 1 | o !
NH O Nm So Ê Quê
H NH? Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des- crito para a síntese de composto 122, e usando 4-(1,3,4-oxadiazol-2- iNDanilina na etapa 1, MS: 395,3 (M + H). Exemplo “76. 4-(3-(2H-tetrazol-5-ifenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclo- ã hexilamino)pirimidina-5-carboxamida:
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CN A & NH : IH apos sb, eo AMOR, ooo cr" co) THF-H,O ks L41 DELSON ci Hs e er N u7.1 wY.2
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Í EDC, HOBt O, o Cu Sa) 05 MNH/Dioxeno, nd, CHCNH Se aê a DMF, rt os . ás N - BON NH; u73 u7A HN-N No NaN; ZnBry & e HOi-RrOH, NH O 110% .. Nº NHz Qt N ) q NH À u7 O composto 147.4: 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3- cianofenilamino)pirimidina-5-carboxamida foi sintetizado usando o procedi- mento descrito para a síntese de exemplo 77, MS: 352,2 (M + H).
e 161/458 | O composto 147: 4-(3-(2H-tetrazol-5-il)fenilamino)-2-((1R,28)-2- aminociclo-hexilamino)pirimidina-5-carboxamida foi sintetizado reagindo composto 147.4 (75 mg, 0,213 mmol), azida de sódio (90 mg, 1,384 mmol, 6,5 equiv), e brometo de zinco (53 mg, 0,235 mmol) em isopropanol/água | 5 (11) (AmLl) aquecido ao refluxo durante 14 hrs, quando uma análise de H- ! Í PLC mostrou uma reação completa. Em seguida resfriada a mistura reacio- Í nal para O ºC, e acidificada com HCI a 3N para pH 1, filtrada por meio de celite, concentrado o filtrado até a secura para produzir o composto do título, 179, purificá-lo por RP-HPLC. MS: 395,1 (M + H), 417,2 (M + Na). Exemplo 78 4(4-(2H-tetrazol-S-ifenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclo- hexilamino)pirimidina-5-carboxamida: Pã o
NH O r NO NH; da NH, À Este composto foi sintetizado usando o esquema sintético des- crito para a síntese de exemplo 5, e usando 4-cianoanilina na etapa 1, MS: 395,1 (M + H), 417,2 (M + Na). Exemplo 79. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-fluoro-4-(3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1 iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida É OI : ir g =
NH Fo P R re F. cA x - ne" Dto, —— fd — | O.
149.1 149.2 149.3 149.4 ãi A mistura de trifluorometilpirazo! 149.1 (1,00 g, 7,35 mmolis), 3,4- difluoro-1-nitrobenzeno 149.2 (0,68 mL, 6,13 mmolis) e carbonato de césio (3,00 g, 9,2 mmois) em 20 mL de DMF seco foi agitada em banho a 50 ºC durante4 horas. Ela foi diluída com 300 mL de acetato de etila e lavada com água 4 vezes. A fase orgânica foi secada sobre MgSO;, e filtrada para pro- | duzir uma solução de produto bruto 149.3. A esta solução foi adicionada quantidade catalítica de 10% de Pd/C. A esta suspensão agitada foi acres- centado um balão de hidrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada e con- | 5 centrada em vácuo para fornecer anilina bruta 149.4. MS encontrado para | CioH7F4N3 como (M+H)* 246.3. Ela foi purificada usando coluna rápida. í O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema ! sintético demonstrado no exemplo 1 com anilina 149.4 para substituir a anili- na 74,1. MS encontrado para Ca:H22F.NgãO como (M+H)* 479,3. UV 1=243, 302nm. RMN (CD;OD): 5 8,47 (s, 1H), 8,07 (s amplo, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 6,74 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 1,83-1,49 (m, 8H) ppm. Exemplo 80. 2-((1R,28S)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3,4-bis(3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-1 ifenilamino)pirimidina-S-carboxamida
ALF e é
NH e TO a fe DD AA — sá - ne NO, NHo
150.1 150.2 150.3 150.4 x A mistura de trifluorometilpirazol 150,1 (2,00 g, 14,7 mmolis), 3,4- difluoro-1-nitrobenzeno 150.2 (1,17 g, 7,3 mmols) e carbonato de césio (5,5 9, 17 mmois) em 30 mL de DMF seco foi agitada em banho a 50 ºC durante P a noite. Ela foi diluída com 300 mL de acetato de etila e lavada com água ; quatro vezes. A fase orgânica foi secada sobre MgSO;, e filtrada para produ- À 20 ziruma solução de produto bruto 150.3. A esta solução foi adicionada quan- tidade catalítica de 10% de Pd/C. A esta suspensão agitada foi acrescentado um balão de hidrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer anilina bruta 150.4. MS encontrado para CiaHoFsNs
| como (M+H)* 362.2. Ela foi purificada usando coluna rápida. O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema sintético demonstrado no exemplo 3 com anilina 150.4 para substituir anilina
74.1. MS encontrado para CasH24FsN;9O0 como (M+H)* 595,3. UV 2=246, 301 nm RMN (CD;OD):õ 38,61 (s, 1H), 8,45 (s amplo, 1H), 7,78-7,65 (m, 4H), Í : 6,75 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 1,86-1,48 (m, 8H) ppm. í Exemplo 81. 24(1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-morfolino4-(1H- pirazol-1-ifenilamino)pirimidina-5-carboxamida e.
A CAD R NH; 4 NNHo : . e as - [” & Q Ear Kb EE El mero A, 1511 151.2 151.3 151.4 1515 A mistura de pirazol 151.1 (0,50 g, 7,4 mmols), 3,4-difluoro-1- nitrobenzeno 151.2 (0,68 mL, 6,1 mmois) e carbonato de césio (3,0 g, 9,2 mmolis) em 15 mL de NMP seco foi agitada em um tubo selado em banho a 80 ºC durante 3 horas para fornecer o composto 151.3. A um tubo selado e reacional foi em seguida adicionada morfolina (1,6 mL, 18,4 mmois). A mis- F turafoi agitada em banho a 120 ºC durante 24 horas. Ela foi diluída com 300 mL de acetato de etila e lavada com água quatro vezes. A fase orgânica foi secada sobre MgSO, e filtrada para produzir uma solução de produto bruto
151.4. A esta solução foi adicionada quantidade catalítica de 10% de Pd/C. Ã A esta suspensão agitada foi acrescentado um balão de hidrogênio durante S 20 anoite A mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer anilina bruta 151.5. MS encontrado para C;13H16N.O como (M+H)* 245.2. Ela foi puri- ficada usando coluna rápida. O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema sintético demonstrado no exemplo 1 com anilina 151.5 para substituir a anili-
na 74.1. MS encontrado para C24H3:N59O2 como (M+H)* 478,3. UV 1=247 nm. | Exemplo 82. 4-(3-(1H-imidazol-1-i)fenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclo- | hexilamino)pirimidina-S-carboxamida. í
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NS Q : À o Í ! FX ! 8 a HH,
N N f [FS & Q E? NA, NM Oro, a à o e NO, NH?
152.1 152.2 152.3 152.4 f A mistura de imidazol 152.1 (0,64 g, 9,4 mmolis), 3-fluoro-1- nitrobenzeno 152.2 (0,50 mL, 4,7 mmois) e carbonato de césio (3,1 g, 9,4 mmols) em 15 mL de NMP seco foi agitada em um tubo selado em banho a 120 ºC durante 3 horas. Ela foi diluída com 300 mL de acetato de etila e la- vada com água quatro vezes. A fase orgânica foi secada sobre MgSO, e filtrada para produzir uma solução de produto bruto 152.3. A esta solução foi adicionada quantidade catalítica de 10% de Pd/C. A esta suspensão agitada foi acrescentado um balão de hidrogênio durante a noite. A mistura foi filtra- da e concentrada em vácuo para fornecer anilina bruta 152.4. MS encontra- O do para CaHaN3 como (M+H)* 160,1. O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema sintético demonstrado no exemplo 3 com anilina 152.4 para substituir a anili- na 74.1. MS encontrado para Ca4H31N9O>2 como (M+H)* 478,3. UV 1=241 nm. Exemplo 83. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(5-metil-1,3,4- P tiadiazol-2-i)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida . ASAS g NH
HC TS A
BON o H Ho e 2 “o, o nr E, o “O, o ta ANBENNA — kh nr 7172 153.2 153.3 | Ss We.
SS SIA NO mn Ny ! “OQ. o Es E: "O. o nO" ' SO n.
RE” NEEAsS! QL 1534 TZ. 153.5 153 Dj Etapa 1: lodobenzeno 77.2 (500 mg, 1,2 mmol) foi dissolvido em 12 mL de dioxano em um tubo selado.
A ele foram adicionados bromotiadia- zol 153.1 (240 mg, 1,3 mmol), hexametildiestanho (0,25 mL, 1,2 mmol) e : Pd(PPh3)a (280 mg, 0,24 mmol). A mistura foi desgaseificada usando corren- te de argônio durante 3 minutos e agitada em banho a 110 “C durante 90 ã minutos.
Ela foi concentrada em vácuo e submetida à coluna rápida de sílica para isolar o composto 153.2 (130 mg, 28%). MS encontrado para C17H17N5O02S2 como (M+H)* 388,1. Etapa 2: etil éster 153.2 (130 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em 20mLdeTHF.A ele foram adicionados hidrato de hidróxido de lítio (42 mg, 1,0 mmol) e 3 mL de água.
A mistura foi agitada durante 2 horas em TA.
Ela foi concentrada em vácuo para remover THF e cuidadosamente tratada com D HCI a 1N até o pH atingir 3. Um sólido amarelo extraído da solução.
Ele foi isolado usando um funil Búchner, lavado com água fria, secado em forno a vácuo para fornecer o composto 153.3. MS encontrado para CisHi3N5O02S2 como (M+H)* 360,1. Etapa 3: ácido carboxílico 153.3 (0,34 mmol) foi dissolvido em 10 mL de DMF.
A ele foram adicionados cloridrato de EDC (100 mg, 0,51 mmol) e hidrato de hoBt (70 mg, 0,51 mmol). A mistura foi agitada em TA durante 1 hora A elafoiem seguida adicionada amônia (solução a 0,5 N comercial em dioxano, 3,4 mL, 1,7 mmol). A mistura foi agitada durante a noite.
Ela foi em seguida concentrada em vácuo para remover dioxano.
A mistura foi em se- guida submetida a HPLC preparativa de fase reversa para isolar o composto
| 153.4 (22 mg, 18% durante 2 etapas). MS encontrado para CisH;4NsOS, como (M+H)* 359,1. Etapa 4: Composto 153.4 (22 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em 5 mL de NMP. A ele foi adicionado MCPBA (65% puro, 21 mg, 0,072 mmol). | 5 —Elefoiagitado em TA durante 2 horas. A ele foi em seguida adicionada uma | solução de (18,2R)-2-aminociclo-hexilcarbamato de terc-butila 81.2 (0,3 M, | 0,4 mL, 0,12 mmol) e DIEA (31 uL, 0,48 mmol). A mistura foi agitada durante 80 minutos em banho a 90ºC. Esta mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com solução aquosa de NaxCO; saturada duas vezes e água. A fase orgânica foi secada sobre MgSO, e concentrada em vácuo para produzir o composto bruto 153.5. MS encontrado para CasH32Ng03S como (M+H)* 525,3. Etapa 5: Composto 153.5 foi agitado em uma mistura de 1:1 de TFA e diclorometano em TA durante 1 hora. Ela foi concentrada em vácuo e submetida à HPLC preparativa de fase reversa para isolar o composto do título. MS encontrado para CaoH2NgOS como (M+H)* 425,3. UV 2=241, 319 nm. Exemplo 84. 2-((1R28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(2-metil-1H-imidazol- 1-iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida OA Se É NH?
AAA
CE = H NH> + - nd, Ne < = FA S-no, > eo, NSSNNN TE Or,
154.1 154.2 1543 154.4 A mistura de 2-metilimidazol 154.1 (1,52 g, 18,6 mmolis), 4- fluoro-1-nitrobenzeno 154.2 (1,0 mL, 9,4 mmois) e carbonato de potássio (1,30 g, 9,4 mmols) em 20 mL de DMF seco foi agitada em banho a 100 ºC durante a noite. Ela foi diluída com 300 mL de acetato de etila e lavada com água 4 vezes. A fase orgânica foi secada sobre MgSO;, e filtrada para pro- duzir uma solução de produto bruto 154.3. A esta solução foi adicionada quantidade catalítica de 10% de Pd/C. A esta suspensão agitada foi acres-
centado um balão de hidrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada e con- centrada em vácuo para fornecer anilina bruta 154.4. MS encontrado para C1oH11N3 como (M+H)* 174,1. Ela foi purificada usando coluna rápida.
O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema | 5 sintético demonstrado no exemplo 3 com anilina 154.4 para substituir a anili- ! í na 74.1. MS encontrado para C>;H2sN8gO como (M+H)* 407,3. UV 1=246, 293 i nm. RMN (CD;OD): 5 8,60 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,70 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,66-7,61 (m, 4H), 4,47 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,92-1,59 (m, 8H) ppm.
Exemplo 85. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(3-(2-metil-1H-imidazol- 1-i)Dfenilamino)pirimidina-S5-carboxamida
NOS >. : - NH NH,
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CA HH, . Hs med) net) É De Ar O - NO, NH>
155.1 155.2 155.3 155.4 A mistura de 2-metilimidazo! 155.1 (0,77 g, 9,4 mmois), 3-fluoro- 1-nitrobenzeno 155.2 (0,50 mL, 4,7 mmols) e carbonato de césio (3,07 9, 9,4 F mmolis) em 15 mL de NMP seco foi agitada em banho a 120 ºC durante 6 x horas. Ela foi diluída com 300 mL de acetato de etila e lavada com água 4 vezes. A fase orgânica foi secada sobre MgSO;, e filtrada para produzir uma solução de produto bruto 155.3. A esta solução foi adicionada quantidade catalítica de 10% de Pd/C. A esta suspensão agitada foi acrescentado um balão de hidrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer anilina bruta 155.4. MS encontrado para C1oH4N3 como (M+H)* 174,1. Ela foi purificada usando coluna rápida.
O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema sintético demonstrado no exemplo 3 com anilina 155.4 para substituir a anili-
f . 168/458 na 74.1. MS encontrado para C21H26NgO como (M+H)* 407,3. UV 1=243, 285 nm. RMN (CD;OD): 5 8,58 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,73-7,71 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), P 1,89-1,55 (m, 8H) ppm. Exemplo 86. 4-(3-(1H-1,2,3-triazol-1-i)fenilamino)-2-((1R,2S)-2-aminociclo- * hexilamino)pirimidina-S-carboxamida. Ot"
NO w NH? . r Ao No ão No
SO A A A
156.1 1562 156.3 156,4 156.5 156.6 A mistura de 1H-1,2,3-triazol 156.1 (0,55 mL 9,4 mmois), 3- fluoro-1-nitrobenzeno 156.2 (0,50 mL, 4,7 mmolis) e carbonato de césio (3,07 9, 9,4 mmols) em 15 mL de NMP seco foi agitada em banho a 120 ºC duran- te17 horas. Ela foi diluída com 300 mL de acetato de etila e lavada com á- gua 4 vezes. A fase orgânica foi secada sobre MgSO;, e filtrada para produ- zir uma solução de produto brutos 156.3 e 156.4 em relação de quase 1:1.A esta solução foi adicionada quantidade catalítica de 10% de Pd/C. A esta suspensão agitada foi acrescentado um balão de hidrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer anilina brutas
156.5 e 156.6. MS encontrado para CaHgN, como (M+H)* 161,1. As duas anilinas foram purificadas usando coluna rápida. O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema sintético de- monstrado no exemplo 3 com anilina 156.5 para substituir a anilina 74.1. MS encontrado para CioH23NsO como (M+H)* 394,3. UV 2=244 nm. RMN (CD3OD): 5 8,90 (s, 1H), 8,63 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,95 (d, J=1,2Hz, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 1,91-1,53 (m, 8H) ppm.
Exemplo 87. (3-(2H-1,2,3-triazol-2-i)fenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclo-
. 169/458 hexilamino)pirimidina-5-carboxamida o NºN O, Out" Rs
INH ss O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema sintético demonstrado no Exemplo 3 com anilina 156.6 (mostrado no Exem- plo 1) para substituir a anilina 74.1. MS encontrado para Ci9H23NgO como (M+H)' 394,3. UV 1=250 nm. RMN (CD;3OD): ô 8,77 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,83 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=8,4, 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 1,82-1,43 (m, 8H) ppm. Exemplo 88. 2-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(4-(hidroximetil)- 1H- 1,2,3-triazol-1-i)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida NEN, O IDE NH2 H X=N QL"
PARTA O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema sintético demonstrado no esquema (Exemplo 45) com álcool propargílico para substituir trimetilsililacetileno. MS encontrado para CaoH25N9O2 como (M+H)* 424,3. UV 2=242, 300 nm. Exemplo 89. 2-((1R,28)-2-aminociclo-hexilamino)-4-(4-(4-(aminometil)-1H- 1,2,3-triazol-1-iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida =N o H “=
CA Ho O composto do título foi preparado usando o mesmo esquema sintético demonstrado no esquema (Exemplo 45) com propargilamina para substituir trimetilsililacetileno. MS encontrado para CaoH26N:oO como (M+H)*

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula (1): Eh Pty pá O - N N (1) S ou um seu tautômero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: Y' é selecionado do grupo consistindo em: ge €e ; R2 HaN m ZéOousS; o D' é selecionado do grupo consistindo em: (a) fenila substituída com um grupo, Rº, em que a fenila está ainda opcionalmente substituída com de 1 a 2 substituintes, R”, independentemente selecionado do grupo consistindo em C,galquila, C1. galcóxi, halo, C, galquilsulfonila heterocíclica; Rº é selecionado do grupo consistindo em: (i) heteroarila; (ii) heterociíclila; (iii) C1.8 alquilenoheterociclila; (iv) fenillenoheteroarila; O (v) fenilenoheterocciclila; (vi) -L-fenila; (vii) -L- heterociclila; e (viii) acetóxi; L é selecionado do grupo consistindo em -CO-, -SOz-, -CONH- e -CONHCH>-;
    . 2/36 cada Rº é opcionalmente também substituído com de 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-salquila, hidroxiC,.salquil-, aminoC, galquila, C,1.salquilamino, . C1.galquilcarbonila, aminocarbonila, ciano, hidróxi, oxo, halo, haloC;-galquila, aminossulfonila, C3.gcicloalquila e arila; x (b) heteroarila selecionada do grupo que consiste em N-
    N GS - - CE VE AO Oss da PA wERHO HO Sn a N2O NS, NO, SS oo, Co nl xe om Am QT oNNo Z sã GC . NT 2 q ra 3 NA XS 42 O, LA AS, =, ; Nº v / N -N O. N NÓ VT Õ Nº
    QU OSSO “, SI AZ AZ, MR, O, O, 2N N N Nº SR sd) a - =. =, No, —— am =N o E N N o N "a N
    N N - 2 É É À q
    O SOODR SS N Ss o , ; RA o, e ; opcionalmente substituída com de 1 a 2 substituintes, R'º, independente- mente selecionados do grupo que consiste em : C1.6 alquila, amino, hidroxila, oxo, halo, C1.8 alcóxi, hidroxiC1.salquil-, aminoC+.-galquila, C1-salquilcarbonila, haloC,;.galquila, C3.gcicloalquila, C7-saminocicloalquila, ami- noC, galquilenocarbonila, aminocarbonila, Ca, galquilenoaminoC, .galquilenocarbonila, C1-salcoxiC, -salquilenocarbonila, hidroxiC,.salquilenocarbonila, hidroxiC,.galcoxicarbonila, C1-8 alcoxicarboni- lamino, arila, arilC,.8 alcoxicarbonilamino, C1-salquilsulfonila, ami- noC galquilenossuifonila, aminossulfonila, Ci, .galquilenoaminoC,.-sgalquilenossulfonila, C1.salcoxiC, salquilenossulfonila,
    hidroxiC, salquilenossulfonila, hidroxiC,-salcoxissulfonila, aminossulfonila, e C1 -galquil-heterociclila; e cada E' é independentemente selecionado do grupo que consis- : te em C,.g alquila, C2.g alquenila, C2.galquinila, C1-galcóxi, C,1.galquiltio, amino- carbonila, C1.salcoxicarbonilC,-salquileno, — C;.sgalcoxicarbonilC1-8C 1-salcóxi, - Ci .sgalcoxicarbonilamino, oxo, halo, ciano, haloC;-salquila, haloC,; salcóxi, a- minossulfonila, heteroarilsulfinila; amino, hidroxila, C1-garilalquileno, fenila, aminoC,.salquila, aminoCz.gcicloalquila, heterociclila, heteroarita e heteroci- ClilC, -galquileno;
    cada R*º, R'* e R'º é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, C, galquila, hidroxiC, -galquila, C, ghaloalquila, amino,
    Cisalquilamino, C1.5 alcoxicarbonilaminoC 7.6 alquileno, C3.gcicloalquila, hete- roarila, C1.g alquilC3.gcicloalquila, C, galquiltioC1 3 alquila, C; galquilsulfonilC1.s alquileno, aminocarbonila, C,-galcoxiC,.salquila, haloC,.-galquila, arila e hete- rociclita;, em que a arila é opcionalmente substituída por hidroxila, C;-salcóxi, halo ou haloC,.salquila; ou empregadojuntamente com Rº? e os átomos aos
    —quaiseles são ligados para formar um anel C3,5 cicloalquila ou hetercicloal- quila;
    R? é selecionado do grupo que consiste em H, amino, C1-galquilamino, hidroxicarbonilamino C,.galcoxicarbonitamino ,arilC, galcoxicarbonilamino e hidroxila;
    R? é selecionado do grupo que consiste em H, C1.salquila, C1-galquilamino, amino aminoC,.galquila, carbóxi, C1-salquilaminoC, salquila, C1-galcoxiC, salquila, hidroxiC,.salquita; carboxiC, -salquila,
    Ca gcicloalquilC, -salquila, ariloxiC,-salquila, arilC, -galquila, heteroa- rilC, .salquila, e hidroxiC,-salcóxi e hidroxiC,-salcóxi; ou pode ser combinado comR'ºouR eos átomos aos quais eles são ligados para formar um anel C3.8 Cicloalquila ou heterociclila;
    Rº é H ou alquila ou pode ser combinado com R? e os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel C3.35 cicloalquila ou heteroci- clila;
    o n subscrito é 0, 1,2, 3 ou4;e
    - 4/36 o m subscrito é um número inteiro de 1, 2 ou 3; e a linha ondula- da indica o ponto de ligação ao restante da molécula.
    2. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: : PH o
    NDA r NON NH, À s (Ile) ou um seu tautômero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: D? é um grupo bicíclico arila; ou Rº
    O
    SONHO pesa NOS (11d) um seu tautômero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, emave Rº é H ou C1-8alquila.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu tautômero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado do grupo consistindo em NºN
    CHORA AEE ORNIOS NE NH) NH, H : NNH, NINHO N Nº, N 8 , N- a E o = =N e—/ N=, = ne — cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C,salquila, hi- droxiC,salquil-, aminoC;-salquila, C,.salquilcarbonila, aminocarbonila, hidróxi, oxo, halo, haloC1-salquila, aminossulfonila e C3.8gcicloalquila.
    NEERRR
    - 5/36
    4. Composto de acordo com a reivindicação 3, ou um seu tautômero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado do grupo que consiste em N N-N ” Kg < À N O mo mn Ne CA NO CX NO NINO NAS Ne, en HO HO NO WINS - H N- Ss- o- SN SN Ns /SN Ny UN N N t No N, | o Men Nes Seo Neo No SL Fx Ss Ss Ny NV 8 S / o o Wa XT ACER AR da SS CRT O NAS RO RA o, NES NO NES, OO ANA, [1 ] N
    A AO O O O H AS ST Soo, ÃO, NO, o =
    N FÃ O- Or RX A) O > NOS e , No e
    O
    À NA — ; cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 2 —substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ca, galquila, hidroxiC1.salquil-, aminoC galquila, C;,-galquilcarbonila, aminocar- bonila, hidróxi, oxo, halo, haloC.salquila, aminossulfonila e C3.gcicloalquila.
    5. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu tautômero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fatodequebD' é selecionado do grupo que consiste em:
    H N -N Ss Ca NO CA N neo “ Ss N s — gua = = =. =, =". =, =N o o o. a = = = e. =/ , opcional- mente substituído com de 1 a 3 substituintes de R”*º independentemente se- lecionados do grupo que consiste em: C1.6 alquila, C,1.salquilcarbonila, ami- noC,.sgalquilenocarbonila, aminocarbonila, ——————nnDR
    - 6/36 Cr galquilenoaminoC;.salquilenocarbonila, — C7.aalcoxiC,.salquilenocarbonila, hidroxiC,.sgalquilenocarbonila, hidroxiC,.galcoxicarbonila, aminocarbonila, a- mino, C1.8 alcoxicarbonilamino, arilC,.8 alcoxicarbonilamino, hidroxila, Ci.8 E alcóxi, Ci galquilsulfonila, aminoC, galquilenossulfonila, = aminossulfonila, CigalquilenoaminoC,.galquilenossulfonila, — C1.galcoxiC,-galquilenossulfonila, - hidroxiC, -salquilenossuilfonila, hidroxiC, salcoxissulfonila, = aminossulfonila, oxo, halo, fenila e C1.galquil-heterociclila; e a linha ondulada indica o ponto de ligação ao restante da molécula.
    6. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um seu tautômero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que D' é selecionado do grupo que consiste em: — NO A EAR SA NE fra
    N N N fe, ; e | aê
    N N AN N É É NOx É mr Ox N $ 8 É x“ N NONO N t Ss Wee : PR E -N nº =N d -N Nº Ss SN , , “. , — , —N , — = =N —=N Nn= ' ' . , , = a —=— == NS AXO Ca, O N N + AN t- <& NESSES ABRA) i ; te ba O | ; e a linha ondulada indica o ponto de ligação ao restante da mo- lécula.
    7. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um seu tautômero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que a porção:
    - 71/36 Ré par Ns R? é (a) x. x ' * NH? ; em que X e Y são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em : CH2, NH, NCOCH;3 e S; (b) selecionado do grupo que consiste em: Rea Rea Rê&a Rê Rº R& Re Ree —HoaN R&º Rº Ro Rº Es HoN Rº ” E NH? Rº Rº% NH? , ' ou ; em que cada R* e Rºº é independentemente H, hidroxila, me- tóxi, halo ou, se nos átomos de carbono adjacentes, podem ser combinados com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel benzeno fundido; e cada Rº e Rº* é independentemente H, hidroxila, metóxi, halo ou, se nos átomos de carbono adjacentes, podem ser combinados com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel benzeno fundido; e a linha ondulada indica o ponto de ligação ao restante da molécula; ou é (c) Rê Rã o Ro R&º * * NH? NH>2 ou ; em que cada RºeRº é independentemente H, ou podem ser combinados com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel benzeno fundido; e a linha ondulada indica o ponto de ligação ao restante da molécula.
    8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-
    - 8/36 lo fato de que o composto tem a fórmula:
    E 1
    PNH O E x e
    A N 'N
    F NH À ou um seu tautômero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que cada X e Y é independentemente selecionado do grupo que consiste em : CH2, NH, NCOCHz3z e S.
    9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pe- lo fato de que o composto tem a fórmula: Rº
    SWONHOO Às Nº N NH" : ou um seu tautômero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que cada X e Y é independentemente selecionado do grupo que consiste em : CHz, NH, NCOCH; e S.
    10. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula: Ró
    SONHO ge Às Nº N NH? HÁ ou um seu tautômero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
    11. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofatode que o composto tem a fórmula:
    - 9/36 Nk
    N o, . x” O Ao í NH É : ou um seu tautômero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que cada X e Y é independentemente selecionado do grupo que consiste em: CH», NH, NCOCHz e S.
    12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofatode que é selecionado do grupo consistindo em: 4-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenilamino)-2-((1R,28)-2- aminociclohexitamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(4-(1,1-dioxo)tiomorfolinofenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 4-(4-(1H-pirazol-1-i)fenilamino)-2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(4-(1,2,3-tiadiazol-4- iNfenilamino)-2-((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-(piridin-4-i)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-(piridin-3- iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)- 4-(4-(piridin-2-i)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2- aminociclohexilamino)-4-(4-(pirimidin-5-iNfenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-(tiazol-4- iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(4-(1,2,3-tiadiazol-4-i)fenilamino)-2- ((1R,28)-2-aminociclohexilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2- —aminociclohexilamino)-4-(4-(piridin-3-i)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(pirimidin-5-il)fenilamino)pirimidina- 5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(piridin-4- iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)- 4-(4-(tiazol-S-il)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2- —aminociclohexilamino)-4-(4-(tiazol-2-iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(4-(1H-pirazol-1-ifenilamino)-2-((1R,2S)-2-
    NEC
    - 10/36 aminociclohexilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-(piridin-3-il)'fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-morfolinofenilamino)pirimidina-S5- . carboxamida; 2-((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-(pirimidin-5- iDfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)- . 4-(4-(morfolinometil)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(4-(piridazin-4-iI)fenilamino)pirimidina-S5- carboxamida; 2-((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-(pirazin-2- iDfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)- 4(4(piridin-4-i)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 4-(4-(1H-1,2,3-triazol- 1iNfenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclohexitamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-(1-metil-1AH-imidazol-2- iDfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)- 4-(4-(2-oxopiridin-1(2H)-il)Yfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 4-(4-(1H- imidazol-1-i)fenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-(piperidin-1- iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)- 4-(3-fluoro-4-morfolinofenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(4-(3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-1- iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(3-(1H-pirazol-1-il)fenilamino)-2- ((1R,28)-2-aminociclohexilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-fluoro-4-(1H-pirazol-1-iI)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-fluoro-4-(tiazol-4- iNDfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)- 4 (3fluoro4-(1H-imidazol-1-i)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2- ((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-fluoro-4-(4-metil-1H-pirazol-1- iDfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)- 4-(2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-iYfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2- ((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(tiazol-4-i)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(2-fluoro-4-(tiazol-4- iDfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)- 4-(3-(tiazol-2-i)fenilamino)pirimidina-S5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-
    TD
    . 11/36 aminociclohexilamino)-4-(3-(tiazol-5-il)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(piridin-2-il)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(pirazin-2-
    ' iDfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-
    4(3-(piridazin-4-ifenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-
    " aminociclohexilamino)4-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-iNfenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(6-metóxipiridin-3- iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)- 4-(4-(6-metóxipiridin-3-il)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-
    aminociclohexilamino)-4-(3-metil-4-morfolinofenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-(2-aminopiridin-4- iDfenilamino)pirimidina-S-carboxamida ; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)- 4-(4-(4-(aminometil)piperidin-1-il)Yfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2- ((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-(isoxazol-5-il)fenilamino)pirimidina-5-
    carboxamida;.4-(4-(1H-tetrazol-1-i)fenilamino)-2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(4-(oxazol-5-il)fenilamino) pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(oxazol-4-il)fenilamino) pirimidina-5- carboxamida; 4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-i)fenilamino)-2-((1R,28)-2-
    —aminociclohexilamino) pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilamino)pirimidina- 5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(2-metiltiazol-4- iDfenilamino) pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)- 4-(4-(5-metil-1,2,4-0xadiazol-3-ilfenilamino) pirimidina-S-carboxamida; 4-(3-
    (IH-pirazol-S-ilDfenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclohexil amino) pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-(tiofen-2-il)fenilamino) pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-metóxi-4- (oxazol-5-ifenilamino) pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)—4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenilamino) pirimidina-5-
    —carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(2-0xopirrolidin-1- iDfenilamino) pirimidina-S5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)- 4-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-i)Yfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-
    - 12/36 ((1R,28)-2-aminocicliohexilamino)-4-(3-metóxi-5-(1H-tetrazol-1- iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 4-(3-(1H-tetrazol-1-il)Yfenilamino)-2- ((1R,28S)-2-aminociclohexil amino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-
    : aminociclohexilamino)-4-(3-(5-metil-1 H-tetrazol-1-il)Yfenilamino) pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(1-metil-1H-tetrazol-5- E il) fenilamino) pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)- 4-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilamino) pirimidina-5-carboxamida; 4-(3- (1H-pirrol-1-i)fenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino) pirimidina-5- carboxamida; 4-(4-(1H-pirrol-1-iNfenilamino)-2-((1R,2S)-2-
    aminociclohexilamino) pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-(5-metilfuran-2-il)fenilamino) pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(pirrolidin-1- iNfenilamino) pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)- 4-(3-morfolinofenilamino) pirimidina-5-carboxamida; 4-(4-(1,3,4-0xadiazol-2-
    iDfenilamino)-2((1R,28)-2-aminociclohexil amino)pirimidina-S-carboxamida; 4-(3-(2H-tetrazol-5-i)fenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclohexil amino) pirimi- dina-5-carboxamida; 4-(4-(2H-tetrazol-5-ilfenilamino)-2-((1R,28)-2- aminociclohexil amino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-fluoro-4-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
    iDNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)- 4-(3,4-bis(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-i)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-morfolino-4-(1H- pirazol-1-iN)Yfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(3-(1H-imidazol-1- iNfenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)pirimidina-5-carboxamida;
    24(1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)- 4-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-iNYfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2- ((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(2-metil-AH-imidazol-1- iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenilamino)-
    2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)pirimidina-S-carboxamida; 4-(3-(1H-1,2,3- triazol-2-il)fenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-(4-(hidróximetil)- 1H-
    - 13/36 1,2,3-triazol-1-i)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(4-(4-(aminometil)-1H-1,2,3-triazol-1- iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)-
    y 4-(4-(4-carbamoil-1H-1,2,3-triazol-1-iI)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida;
    2(1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-(metilsulfonil)-3-
    - morfolinofenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(4-fluoro-3-(2H-1,2,3-triazol-2- iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)- 4-(4-ciano-3-(2H-1,2,3-triazol-2-iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-
    ((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-ciano-5-(2H-1,2,3-triazol-2- iNDfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)- 4-(3-ciano-5-(1H-1,2,3-triazol-1-iDfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2- ((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(6-metóxipiridin-2- iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-
    4(3-(A4-metóxipirimidin-2-il)fenilamino)pirimidina-5S-carboxamida; 2-((1R,2S)- 2-aminociclohexilamino)-4-(3-(5-fluoropirimidin-2-il)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(4-metil-1H-1,2,3- triazol-1-i)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28S)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-(4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-
    iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(3-(2H-tetrazol-2-i)fenilamino)-2- ((1R,28)-2-aminociclohexilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-metil-5-(2H-tetrazol-2-i)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-(4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(3-(1H-benzo[d]imidazo!-1-
    iNfenilamino)-2-((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(3-(1H-indazol-1-i)fenilamino)-2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)pirimidina-5-carboxamida ; 4-(3-(2H-indazol-2- iNfenilamino)-2-((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(3-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-iN)fenilamino)-2-((1R,28)-2-
    —aminociclohexilamino)pirimidina-S-carboxamida; 4-(3-(2H- benzo[d][1,2,3]ltriazol-2-il)fenilamino)-2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-
    - 14/36 aminociclohexilamino)-4-(3-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 4-(3-(2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-i)fenilamino)-2-((1R,2S)-2- aminociclohexitamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-
    J aminociclohexilamino)-4-(3-(4-fenilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidina-5-
    carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(quinolin-6-
    . iDfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)- 4-(3-(quinolin-3-iNfenilamino)pirimidina-S5-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-ifenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-(1-metil-1 H-pirazol-4-
    ilfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 4-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-ifenilamino)- 2-((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,2S)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-fluoro-5-(2H-1,2,3-triazol-2- iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)- 4-(4-metóxi-3-(2H-1,2,3-triazol-2-i)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-
    ((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-metóxi-5-(2H-1,2,3-triazol-2- iDfenilamino)pirimidina-5-carboxamid; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4- (4-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2- ((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-metil-5-(2H-1,2,3-triazol-2- iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-
    4 (3-(pirimidin-2-il)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28S)-2- aminociclohexilamino)-4-(4-(pirimidin-2-i)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-3- iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)- 4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-iI)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-
    2-aminociclohexilamino)-4-(3-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)'fenilamino)pirimidina- 5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-(imidazo[1,2- alpiridin-6-iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 4-(1H-indazol-6-ilamino)-2- ((1R,28)-2-aminociclohexilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,2S)-2- aminociclohexilamino)-4-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)pirimidina-S-carboxamida;
    4-(1H-benzo[d][1,2,3]Jtriazol-6-ilamino)-2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)pirimidina-S5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2- aminociclohexilamino)-4-(2-metilbenzo[d]tiazol-S-ilamino)pirimidina-5-
    . 15/36 carboxamida; 4-(1H-indol-6-ilamino)-2-((1R,2S)-2- aminociclohexilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(1H-indazol-5-ilamino)-2- ((1R,28)-2-aminociclohexilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-
    W aminociclohexilamino)-4-(quinolin-6-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(1H-
    — benzo[dlimidazol-6-ilamino)-2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)pirimidina-5-
    E carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(benzo[d]tiazol-5- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)-4- (imidazo[1,2-a]piridin-S-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28S)-2- aminociclohexilamino)-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,AJdioxin-6-ilamino)pirimidina-
    S5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(quinoxalin-6- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4- (benzolc][1,2,5]tiadiazol-S-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(quinolin-S-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2- ((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(2-metilquinolin-8-ilamino)pirimidina-5-
    carboxamida; 2-((18,2R)-2-aminociclohexilamino)-4-(quinolin-8- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)-4-(2- (morfolinometil)quinolin-6-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)pirimidina- 5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(2-oxoindolin-5-
    ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4- (2,2, 4-trimetil-3-0x0-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4Joxazin-6-ilamino)pirimidina- 5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-0x0-3,4-dihidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-7-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(1-metil-2-0x0-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-
    ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)-4-(2- cianoquinolin-6-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S8)-2- aminociclohexilamino)-4-(2-0x0-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(2- ox0-1,2-dihidroquinolin-6-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2-
    aminociclohexilamino)4-(4-metil-3-0x0-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4)oxazin-7- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(3- o0x0-3 ,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4Joxazin-6-ilamino)pirimidina-S-carboxamida;
    - 16/36 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(1-metil-2-0x0-1,2-dihidroquinolin-6- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(2- (morfolinometil)quinolin-6-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-
    R aminociclohexilamino)-4-(quinolin-6-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2- ((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)-4-(1-metil-1H-indazol-6-ilamino)pirimidina- r 5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(1-metil-1H-indazol-5- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(1- metil-1H-benzo[d]imidazol-S-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2- aminociclohexilamino)-4-(2-morfolinoquinolin-6-ilamino)pirimidina-5-
    carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-metil-3,4-dihidro-2H- benzol[b][1 ,A4Joxazin-6-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(1-metil-1H-indol-5-itlamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(8-metilquinolin-4- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(2-
    (ciclopropilamino)quinolin-6-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(4-metil-3-0x0-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(4"- (2-oxopiridin-1(2H)-il)bifenil-3-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28S)- 2-aminociclohexilamino)-4-(4'-(2-oxopiperidin-1-il)bifenil-3-ilamino)pirimidina-
    S5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3'-(2-oxopiridin-1(2H)- i)bifenil-3-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(3'-(2-oxopiperidin-1-il)bifenil-3-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(4'-morfolinobifenil-3- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3"-
    —morfolinobifenil-3-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2- aminociclohexilamino)—4-(3'-morfolinobifenil-4-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)-4-(4'-morfolinobifenil-4- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2,2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4- (3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-i)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,2S)-
    2-aminociclohexilamino)-4-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenilamino)pirimidina- 5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-(3,6-dihidro-2H- piran-4-i)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-
    - 17/36 aminociclohexilamino)-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(4- (fenilsulfonilYfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-
    - aminociclohexilamino)-4-(4-fenóxifenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-
    ((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-
    ' iloxy)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4- ilsulfonil)Yfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexitamino)-4-(4-(morfolinosulfonil)fenilamino)pirimidina-5-
    carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-(morpholine-4- carbonil)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2((1R,2S8)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxy)fenilamino)pirimidina- S-carboxamida; terc-butil 2-(4-(2-((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)-5- carbamoilpirimidin-4-ilamino)fenóxi)acetato; ácido 2-(4-(2-((1R,28)-2-
    aminociclohexilamino)-S-carbamoilpirimidin-4-ilamino)fenóxi)acético; terc- butil 2-(3-(2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-S5-carbamoilpirimidin-4- ilamino)fenóxi)acetato; ácido 2-(3-(2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-5- carbamoilpirimidin-4-ilamino)fenóxi)acético; 2-((1R,2S8)-2- aminociclohexilamino)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)pirimidina-5-
    carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(1-metil-1H-pirrol-3- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(1- fenil-1H-pirazol-4-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(4-metiltiofen-2-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2- ((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(5-metiltiofen-2-ilamino)pirimidina-5-
    carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(1-fenil-1H-pirrol-3- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)-4-(4- (6-(dimetilamino)piridina-3-iI)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2- ((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3,5-difluoro-4- morfolinofenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-
    aminociclohexilamino)-4-(bifenil-4-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2- ((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(isoxazol-3-il)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 4-(4-(4H-1,2 4-triazol-4-iifenilamino)-2-((1R,2S8)-2-
    - 18/36 aminociclohexilamino)pirimidina-S-carboxamida; 4-(3-(4H-1,2,4-triazol-4- ilfenilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2- ((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-(isoxazol-3-iNfenilamino)pirimidina-5-
    carboxamida; 2-((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(5-metilisoxazol-3-
    iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; Metil 2-((1S, 2R)-2-(5-carbamoil-4-
    b'í (m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)ciclohexilamino)acetato; ácido 2-((18,2R)-2- (5-carbamoil-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)ciclohexilamino) acético; 2- ((18,2R)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-metóxi-3-metilfenilamino)pirimidin-5- carboxamida; 2-((18,2R)-2-aminociclohexilamino)-4-(3,4-
    dimetóxifenilamino)pirimidin-5-carboxamida; 2-((18,2R)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-fenóxifenilamino)pirimidin-5-carboxamida; 2- ((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(bifenil-3-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)-4-(naftalen-1- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(6-
    metóxinaftalen-2-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2- aminociclohexilamino)-4-(6-fluoronaftalen-2-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(6-carbamoilnaftalen-2- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(6- (metilcarbamoil)naftalen-2-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-
    aminociclohexilamino)-4-(6-(dimetilcarbamoil)naftalen-2-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-cloronaftalen-1- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)-4-(6- bromonaftalen-2-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(6-(morpholine-4-carbonil)naftalen-2-
    ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)-4-(1- metil-1H-indol-4-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(1H-indol-4-ilamino)-2- ((1R,2S)-2-aminociclohexilamino) pirimidina-5-carboxamida; 4-(1H-indazol-4- ilamino)-2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino) pirimidina-5-carboxamida; 2- ((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)-4-(1-metil-1 H-indazol-4-ilamino)pirimidina-
    S5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(2-metil-2H-indazol-4- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(2- metilbenzo[d]oxazol-7-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-
    F 19/36 aminociclohexilamino)-4-(benzo[c][1,2,5]Jtiadiazol-4-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(quinoxalin-5- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-
    .: (benzo[d]tiazol-7-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(1-metil-1H-benzo[d]Jimidazol-4-ilamino)pirimidina-5- - carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(2-metil-1H-indol-4- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(2- fenil-1H-indol-4-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(1,2-dimetil-1H-indol-4-ilamino)pirimidina-5-
    carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-alindol-8-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(benzo-[disoxazol-5-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)-4-(1-etil-1H-indol-4- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexitamino)-4-(3-
    (3,4-dimetóxifenil)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-(4-metóxifenil)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(2,3,4- trimetóxifenil)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-(3-metóxifenil)fenilamino)pirimidina-5-
    carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(2,3- dihidrobenzofuran-S5-il)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-(2-metóxifenil)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(4- fluorofenil)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28S)-2-
    aminociclohexilamino)-4-(3-(3-fluorofenil)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(2,5- dimetóxifenil)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-(2,4-dimetóxifenil)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(3,4-
    difluorofenilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-(2,3-dimetóxifenil)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,28S)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(benzo[d][1,3Jdioxol-
    . 20/36 4-ilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28S)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- iDNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-
    . 4-(4-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4)dioxin-6-iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida;
    24(1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(4-metil-3,4-dihidro-2H-
    . benzol[b][1 ,4]oxazin-7-iI)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-(4-piperidinilfenil)fenitamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(3- piperidinilfenil)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-
    aminociclohexilamino)-4-(3-(4-pirrolidinilfenil)fenilamino)pirimidina-S5- carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(4-pirrolidin-2-0x0- iltfenil)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-(3-pirrolidin-2-oxo-ilfenil)Yfenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(benzo[fd][1,3]dioxol-
    S5blfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-(2-metilsulfonilfenil)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(3- metilsulfonilfenil)fenilamino)pirimidina-S5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-(4-metilsulfonilfenil)fenilamino)pirimidina-5-
    carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-(3- metilsulfonilfenil)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2- aminociclohexilamino)-4-(4-(4-metilsulfonilfenil)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-(quinolin-4- iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-
    4-(3-(quinolin-8-i)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-(quinolin-5-il)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3- dibenzofuranamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(2-dibenzofuranamino)pirimidina-S5-carboxamida; 2-
    ((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(9-metil-9H-carbazol-3- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-iIYfenilamino)-2- ((1R,2R)-2-aminociclohexilamino)pirimidina-S-carboxamida; 4-(3-(2H-1,2,3-
    - 21/36 triazol-2-il)fenilamino)-2-((18,28)-2-aminociclohexilamino)pirimidina-5- carboxamida; 4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-ifenilamino)-2-((1R,3S)-3- aminociclohexilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-
    1 iNfenilamino)-2-((1R,3R)-3-aminociclohexilamino)pirimidina-5-carboxamida;
    4(3-(2H-1,2,3-triazol-2-i)fenilamino)-2-((18,48S)-4-
    :| aminociclohexilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2- iNfenilamino)-2-((1R,4R)-4-aminociclohexilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-iN)fenilamino)-2-((18,28)-2- aminociclopentilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-
    aminociclohexilamino)-4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-1)-5- (trifluorometil)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-metil-4-(2H-1,2,3-triazol-2- iDNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)- 4-(3-metil-4-(1H-pirazol-1-i)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2((1R,2S)-
    2-aminociclohexilamino)-4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-11)-4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidina-S5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-1-11)-4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,28)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-vinilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-(cis-
    2-aminociclohexilamino)-4-(4-vinilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2- (cis-2-amino-cis-3-metilciclohexilamino)-4-(3-metilfenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-(cis-2-amino-cis-3-metilciclohexilamino)-4-(3,5- dimetilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-(cis-2-amino-cis-3- metilciclohexilamino)-4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il) fenilamino)pirimidina-5-
    carboxamida; 2-(cis-6-aminociclohex-3-enilamino)-4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2- iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)- 4-(3-fluoro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)'fenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2- ((1SR,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(fenetilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((18,2R)-1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-4-
    (ciclopropilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-amino-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-ilamino)-4-(ciclopropilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2- ((1R,28)-2-aminociclohexitamino)-4-(naftalen-2-ilamino)pirimidina-5-
    - 22/36 carboxamida; 2-((18,2R)-1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-4- (ciclopropilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2-amino-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-ilamino)-4-(ciclopropilamino)pirimidina-5-carboxamida;
    W 2-((18S, 2R)-2-(5-carbamoil-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-
    ilamino)ciclohexilamino)acetic acid; 2-(cis-4-aminociclohexilamino)-4-(1-
    Fr metil-1H-indol-4-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-(cis-2- aminociclopentilamino)-4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)Yfenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-(cis-2-aminociclopentilamino)-4-(3-metilfenilamino)pirimidina- 5-carboxamida; 2-(cis-2-aminociclopentilamino)-4-(3,5-
    dimetilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2- iNfenilamino)-2-((3S 4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; 4-(3-(1H-pirazol-1-il)fenilamino)-2-((3R,4R)-3-aminotetrahidro- 2H-piran4-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((38R,4R)-3-aminotetrahidro- 2H-piran-4-ilamino)-4-(3-(pirimidin-2-i)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida;
    2-((3R4R)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-4-(m-tolilamino)pirimidina- 5-carboxamida; 2-((3R,4R)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-4-(3,5- dimetilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((3R,4R)-3-aminotetrahidro- 2H-piran-4-ilamino)-4-(3-metóxifenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2- ((3S ,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ilamino)-4-(m-tolilamino)pirimidina-5-
    carboxamida; 2-((1R,2R)-2-amino-3,3-difluorociclohexilamino)-4-(m- tolilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)Yfenilamino)-2- ((1R,2R)-2-amino-3,3-difluorociclohexilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2- ((1R,2R,3R)-2-amino-3-fluorociclohexilamino)-4-(m-tolilamino)pirimidina-5- carboxamida; 4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilamino)-2-((1R,2R,3R)-2-amino-
    3Hfluorociclohexilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,2R,38)-2-amino-3- hidróxiciclohexilamino)-4-(m-tolilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2- ((18,28,6R)-2-amino-6-hidróxiciclohexilamino)-4-(m-tolilamino)pirimidina-5- carboxamida; 4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-i)fenilamino)-2-((1R,2R,38)-2-amino-3- hidróxiciclohexilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-
    iNfenilamino)-2-((18,2S8,6R)-2-amino-6-hidróxiciclohexilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,2R,38)-2-6-metóxiciclohexilamino)-4-(m- tolilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((18,28,6R)-2-amino-6-
    - 23/36 metóxiciclohexilamino)-4-(m-tolilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1s,4s)- 4-aminociclohexilamino)-4-(m-tolilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((4- aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-4-(m-tolilamino)pirimidina-5-
    . carboxamida; (R)-4-(1H-indazol-6-ilamino)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan- 2lamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-4-(1H-indazol-6-ilamino)-2-(1-amino- . 1-oxopropan-2-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-4-(1H-indazol-6- ilamino)-2-(2-amino-2-0x0-1-feniletilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2- (1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-4-(quinolin-6-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-4-
    (benzo[d]ltiazol-6-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-4-(1H-indol-5- ilamino)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-4-(1H-indazol-S-ilamino)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2- ilamino)pirimidina-S5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2- ilamino)-4-(3-(metilsulfonil)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-
    amino-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-4-(4- (metilsulfonil)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-4-(4-(4- acetilpiperazin-1-il)fenilamino)-2-(1-amino4-metil-1-oxopentan-2- ilamino)pirimidina-S5-carboxamida; ((R)-4-(1H-benzo[d]imidazol-6-ilamino)-2- (1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-4-(1H-
    indazol-S-ilamino)-2-(1-amino-1-oxopropan-2-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-4-(4-(N- metilacetamido)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(1-amino-1- oxopropan-2-ilamino)-4-(4-(N-metilacetamido)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(1-amino-1-oxopropan-2-ilamino)-4-(benzo[d]tiazol-6-
    ilamino)pirimidina-S5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-1-oxopropan-2-ilamino)-4- (benzo[d]tiazol-S-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(1-amino4-metil-1- oxopentan-2-ilamino)-4-(benzo[d]tiazol-S-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(1-amino-1-0xopropan-2-ilamino)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-6- ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-
    ilamino)-4-(imidazo[1,2-a]lpiridin-6-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-4- (1H-indol-5-ilamino)-2-(1-amino-1-0xopropan-2-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-4-(2,3-
    . 24/36 dihidrobenzo[b][1,4Jdioxin-6-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(1- amino-1-oxopropan-2-ilamino)-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-
    . ilamino)-4-(quinoxalin-6-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-1- oxopropan-2-ilamino)-4-(quinoxalin-6-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)- - 4-(4-(1H-pirazol-1-il)fenilamino)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2- ilamino)-4-(4-(tiazol-4-il)fenilamino)pirimidina-S5-carboxamida; (R)-4-(4-(1,2,3- tiadiazol-4-il)fenilamino)-2-(1-amino-4-metil-1-0xopentan-2-
    ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2- ilamino)-4-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)- 2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-4-(4-(piridin-2- iDfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan- 2-ilamino)-4-(4-morfolinofenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-
    amino-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-4-(3-fluoro-4- morfolinofenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1- oxopentan-2-ilamino)-4-(3-morfolinofenilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-4-(4-(piperidin-1- iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-
    2-ilamino)4-(4-(pirrolidin-1-il)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-4-(4- (1H-imidazol-1-il)fenilamino)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2- ilamino)-4-(3-(pirimidin-5-il)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(1- amino-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-4-(3-(piridin-4-il)fenilamino)pirimidina-
    —B5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-4-(3-(piridin- 3-il)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1- oxopentan-2-ilamino)-4-(3-(piridin-3-il)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-4-(3-(1H-pirazol-1-il)fenilamino)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-1-oxopropan-2-ilamino)-4-
    (4-(oxazol-S-il)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-4-(4-(1H-1,2,4- triazol-1-i)fenilamino)-2-(1-amino-1-oxopropan-2-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(1-amino-1-0xopropan-2-ilamino)-4-(2-
    - 25/36 (morfolinometil)quinolin-8-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-4-(3-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenilamino)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-iI)fenilamino)-
    . 2-(1-amino-1-oxobutan-2-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-4-(3-(2H-
    1,2,3-triazol-2-i)fenilamino)-2-(1-amino-1-oxopropan-2-ilamino)pirimidina-5-
    - carboxamida; 4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilamino)-2-(2-amino-2- oxoetilamino)pirimidina-S5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan- 2-ilamino)-4-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-iI)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-4-(4-(tetrahidro-
    2H-piran-4ilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1- oxopentan-2-ilamino)-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxy)fenilamino)pirimidina- 5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-4-(4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfonil)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2- (1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-4-(4-
    (morfolinosulfonil)Yfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-3- metil-1-oxobutan-2-ilamino)-4-(ciclobutilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)- 2-(1-amino4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-4-(4-metiltiofen-2- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-3-metil-1-oxobutan-2- ilamino)-4-(4-metiltiofen-2-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-
    4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-4-(1-metil-1H-indol-4-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-4-(2-metil-2H- indazol-4-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1- oxopentan-2-ilamino)-4-(1H-indazol-4-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)- 2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-4-(1-metil-1H-indazol-4-
    ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(-amino-3-metil-1 oxobutan-2- ilamino)-4-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(-amino-3- metil-1oxobutan-2-ilamino)-4-(3,5-dimetóxifenilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(-amino-3-metil-1oxobutan-2-ilamino)-4-(3- bromofenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(-amino-3-metil-1oxobutan-
    2lamino)-4-(3-etóxifenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(-amino-3- metil-1oxobutan-2-ilamino)-4-(3-etilfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)- 2-(-amino-3-metil-1oxobutan-2-ilamino)-4-(3-
    . 26/36 (trifluorometil)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(-amino-3-metil- 1oxobutan-2-ilamino)-4-(3-cianofenilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(- amino-3-metil-1oxobutan-2-ilamino)-4-(3-metóxifenilamino)pirimidina-S5-
    ' carboxamida; (R)-2-(-amino-3-metil-1 oxobutan-2-ilamino)-4-(3-(m- tolilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-1-oxopropan-2-ilamino)- - 4-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-1- oxopropan-2-ilamino)-4-(3,5-dimetóxifenilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(1-amino-1-oxopropan-2-ilamino)-4-(3-bromofenilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(1-amino-1-oxopropan-2-ilamino)-4-(3-
    etilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-1-oxopropan-2- ilamino)-4-(m-tolilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-1- oxopropan-2-ilamino)-4-(3-metóxifenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2- (2-amino-2-0x0-1-feniletilamino)-4-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(2-amino-2-0x0-1-feniletilamino)-4-(3,5-
    dimetilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-2-0x0-1- feniletilamino)-4-(3-metóxifenilamino)pirimidina-S5-carboxamida; (R)-2-(2- amino-2-ox0-1-feniletilamino)-4-(3-trifluorometilfenilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(2-amino-2-0x0-1-feniletilamino)-4-(3- bromofenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-3-hidróxi-1-0x0-
    2lamino)-4-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino- 3-hidróxi-1-0x0-2-ilamino)-4-(3-etilfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)- 2-(1-amino-3-hidróxi-1-0x0-2-ilamino)-4-(3-m-tolilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(1-amino-3-hidróxi-1-0x0-2-ilamino)-4-(3- bromofenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-3-hidróxi-1-0x0-
    2lamino)-4-(3-metóxifenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-2- ox0-1-m-toliletilamino)-4-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-1-(3-clorofeni!l)-2-oxoetilamino)-4-(3,5- dimetilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-1-(3-fluorofenil)- 2-oxoetilamino)-4-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-
    amino-2-oxo-1-p-toliletilamino)-4-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(2-amino-2-o0x0-3(trifluorometilfenil)etilamino)-4-(3,5- dimetilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-2-0x0-1(piridina-
    . 27/36 3-i)etilamino)-4-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(2- amino-1(4-metóxifenil)-2-0xoetilamino)-4-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(2-amino-1(3-hidróxifenil)-2-oxoetilamino)-4-(3,5- F dimetilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-1(34-hidróxifenil)- 2-oxoetilamino)-4-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(1- : amino-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-4-(benzo[d]tiazol-S-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(1-amino-1-oxobutan-2-ilamino)-4-(quinolin-6- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-3-metil-1-oxobutan-2- ilamino)-4-(benzofd]tiazol-S-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1- amino-1-oxobutan-2-ilamino)-4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-4-(1-metil-1H- indol-4-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1- oxopentan-2-ilamino)-4-(2-metil-2H-indazol-4-ilamino)pirimidina-S- carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-4-(1H-indazol-
    15. d4lamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2- ilamino)-4-(1-metil-1 H-indazol-4-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-(2- aminoetilamino)-4-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(3-(2H- 1,2,3-triazol-2-iI)fenilamino)-2-(2-aminoetilamino)pirimidina-S-carboxamida; 4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-i)'fenilamino)-2-(3-aminopropilamino)pirimidina-5- carboxamida; 4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilamino)-2-(4- aminobutilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2- iNfenilamino)-2-(2-amino-2-metilpropilamino)pirimidina-S-carboxamida; 4-(3- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilamino)-2-((4-aminotetrahidro-2H-piran-4- i)metilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-iN)fenilamino)- 2-(2-(metilamino)etilamino)pirimidina-S-carboxamida; 4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2- iNfenilamino)-2-((1R,2S)-2-hidróxiciclohexilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-i)fenilamino)-2-(1-aminopropan-2- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-aminopropan-2-ilamino)-4-(3- (pirimidin-2-il)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-aminopropan-2- ilamino)-4-(m-tolilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-aminopropan-2- ilamino)-4-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S)-4-(3-(2H- 1,2,3-triazol-2-i)fenilamino)-2-(2-aminopropilamino)pirimidina-5-
    - 28/36 carboxamida; (S)-2-(2-aminopropilamino)-4-(3-(pirimidin-2- iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2- iNfenilamino)-2-(1-amino-3-metilbutan-2-ilamino)pirimidina-5-carboxamida;
    . (R)-2-(1-amino-3-metilbutan-2-ilamino)-4-(3-(pirimidin-2-
    iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S)-4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-
    . iNfenilamino)-2-(1-amino-3-hidróxipropan-2-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; (S)-4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-iI)fenilamino)-2-(1-amino-3- metóxipropan-2-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S)-2-(1-amino-3- metóxipropan-2-ilamino)-4-(m-tolilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-4-(3-
    (2H-1,2,3-triazol-2-i)fenilamino)-2-(1-amino-4-metilpentan-2- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-4-(3-(1H-pirazol-1-il)fenilamino)-2-(1- amino-4-metilpentan-2-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-4- metilpentan-2-ilamino)-4-(3-(pirimidin-2-il)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metilpentan-2-ilamino)-4-(m-
    tolilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metilpentan-2- ilamino)-4-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-(4- aminobutilamino)-4-(m-tolilamino)pirimidina-S-carboxamida; (S)-2-(2-amino- 3-ciclopropilpropilamino)-4-(1-metil-1 H-indol-4-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; (S)-2-(2-aminobutilamino)-4-(1-etil-1H-indol-4-
    ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S)-2-(2-amino-2-ciclopropiletilamino)-4-(1- metil-1H-indol-4-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (S)-2-(2- aminobutilamino)-4-(1-metil-1H-indol-4-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-etóxipropilamino)-4-(1-etil-1 H-indol-4-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4-(1H-indol-4-
    ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4-(1- metil-1H-indol-4-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3- metilbutilamino)-4-(1-metil-1 H-indol-4-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2- ((2R, 3R)-2--amino-3-metóxilbutilamino)-4-(1-etil-1H-indol-4- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-etóxipropilamino)-4-(1-
    metil-tH-indol-4-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3- etóxipropilamino)-4-(1H-indol-4-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2- amino-3-metóxipropilamino)-4-(2-metil-2H-indol-4-ilamino)pirimidina-5-
    - 29/36 carboxamida; (R)-2-(2-amino-4-metóxipropilamino)-4-(1-metil-1H-indol-4- ilamino)pirimidina-S5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4- (2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]lindol-8-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2- . (2-amino-3-etóxipropilamino)-4-(2-metil-2H-indol-4-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-etóxipropilamino)-4-(2,3-dihidro-1H-
    - pirrolo[1,2-alindol-8-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S)-2-(2-amino-4- metóxipropilamino)-4-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-alindol-8-ilamino)pirimidina- 5-carboxamida; 2-((2R, 3R)-2-amino-3-metóxilbutilamino)-4-(2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]lindol-8-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S)-2-(2-amino-3,3-
    dimetilbutilamino)-4-(1-metil-1H-indol-4-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (S )-2-(2-aminopropilamino)-4-(3-(3-fluorofenilcarbamoil)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; (S )-2-(2-aminopropilamino)-4-(3-(4- clorofenilcarbamoil)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S )-2-(2- aminopropilamino)-4-(3-(isoxazol-3-ilcarbamoil) fenilamino)pirimidina-5-
    carboxamida; (S )-2-(2-aminopropilamino)-4-(3-(fenilcarbamoil) fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S )-2-(2-aminopropilamino)-4-(4- carbamoil-3-metóxifenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S )-2-(2- aminopropilamino)-4-(3-(5-metiltiazol-2-ilcarbamoil)fenilamin)opirimidina-5- carboxamida; (S )-2-(2-aminopropilamino)-4-(3-((5-clorotiazo|l-2-
    ilmetilcarbamoil)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S)-2-(2- aminopropilamino)-4-(3-(metóxifenilcarbamoil)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; (S)-2-(2-aminopropilamino)-4-(3-(3- clorofenilcarbamoil)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S)-2-(2- aminopropilamino)-4-(3-(4-fluorofenilcarbamoil)fenilamino)pirimidina-5-
    carboxamida; (S)-2-(2-aminopropilamino)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2- ilcarbamoil)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S)-2-(2-aminopropilamino)- 4-(4-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-iI)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S)-2- (2-aminopropilamino)-4-(5-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-iI)fenilamino)pirimidina- S5-carboxamida; (S)-2-(2-aminopropilamino)-4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-i1)-5-
    (trifluorometil)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-aminobutan-2- ilamino)-4-(3-metilfenil)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-aminobutan-2- ilamino)-4-(3,5-dimetilfenil)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(1-aminobutan-2-
    - 30/36 ilamino)-4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il) fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)- 2-(1-aminobutan-2-ilamino)-4-(3-(pirimidin-2-il)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((R)-1-aminobutan-2-ilamino)-4-(3-(1H-pirazol-1-
    ; iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(1-amino-3-ciclopropilpropan-2-
    ilamino)4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-
    - 2-(1-amino-3-ciclopropiletilamino)-4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2- iNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1-aminociclopropilmetil)amino)-4- (3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1- aminociclopropilmetil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-4-ilamino)pirimidina-5-
    carboxamida; 2-((1-aminociclopropilmetil)amino)-4-(3,5- dimetilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-(1-amino-4,4 ,4-trifluorobutan- 2-ilamino)-4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)'fenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2- ((1-metilaminociclopropilmetil)amino)-4-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidina-5- carboxamida; (S)-2-(2-amino-3-ciclopropilpropilamino)-4-(1-metil-1H-indol-4-
    ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S)-2-(2-aminobutilamino)-4-(1-etil-1H- indol-4-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S)-2-(2-amino-2- ciclopropiletilamino)-4-(1-metil-1 H-indol-4-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S)-2-(2-aminobutilamino)-4-(1-metil-1H-indol-4-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-etóxipropilamino)-4-(1-etil-1 H-indol-4-
    ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4- (1H-indol-4-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3- metóxipropilamino)-4-(1-metil-1H-indol-4-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metilbutilamino)-4-(1-metil-1H-indol-4-ilamino)pirimidina-S5- carboxamida; 2-((2R, 3R)-2--amino-3-metóxilbutilamino)-4-(1-etil-1H-indol-4-
    ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-etóxipropilamino)-4-(1- metil-1 H-indol-4-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3- etóxipropilamino)-4-(1H-indol-4-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(2- amino-3-metóxipropilamino)-4-(2-metil-2H-indol-4-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(2-amino-4-metóxipropilamino)-4-(1-metil-1H-indol-4-
    ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4- (2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-alindol-8-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2- (2-amino-3-etóxipropilamino)-4-(2-metil-2H-indol-4-ilamino)pirimidina-5-
    . 31/36 carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-etóxipropilamino)-4-(2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]Jindol-8-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (S)-2-(2-amino-4- metóxipropilamino)-4-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-8-ilamino)pirimidina-
    E B-carboxamida; 2-((2R, 3R)-2-amino-3-metóxilbutilamino)-4-(2,3-dihidro-1H-
    pirrolo[1,2-alindol-8-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S)-2-(2-amino-3,3-
    - dimetilbutilamino)-4-(1-metil-1 H-indol-4-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4-(6-carbomoilnaftalen-2- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4- (1,2-dimetil-1 H-indol-4-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((2R,3R)-2-
    amino-3-metóxibutilamino)-4-(2-metil-2H-indazol-4-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4-(2-metil-1H-indol-4- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S)-2-(2-amino-4-metóxibutilamino)-4-(2- metil-2H-indazol-4-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (S)-2-(2-amino-3- ciclopropilpropilamino)-4-(m-tolilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((2R,3R)-
    2-amino-3-metóxibutilamino)-4-(1H-indol-4-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4-(naftalen-2-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-etóxipropilamino)-4-(2-metil-1 H-indol-4- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-fenóxipropilamino)-4-(1- metil-1H-indol-4-ilamino)pirimidina-5-carboxamid; (S)-2-(2-amino-4-
    metilpentilamino)-4-(1-metil-1H-indol-4-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((2R,3R)-2-amino-3-metóxibutilamino)-4-(1-metil-1H-indol-4- ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-fenóxipropilamino)-4-(2- metil-2H-indazol-4-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-
    metóxipropilamino)-4-(bifenil-3-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(2- amino-3-metóxipropilamino)-4-(6-metóxinaftalen-2-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-fenóxipropilamino)-4-(bifenil-3- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4-(6- (metilcarbamoilnaftalen-2-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(2-amino-
    3-metóxipropilamino)-4-(1-metil-1H-indazol-4-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; (S)-2-(2-aminobutilamino)-4-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidina-5- carboxamida; (S)-2-(2-aminobutilamino)-4-(m-tolilamino)pirimidina-5-
    . 32/36 carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4-(1H-indazol-4- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4- (3,5-dimetóxifenilamino)pirimidina-S5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3- . metóxipropilamino)-4-(6-(morpholine-4-carbonil)naftalen-2-ilamino)pirimidina- 5-carboxamida; ácido 2-amino-3-(5-carbamoil)-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-
    - ilamino)propanóico; (S)-2-(2-amino-3-ciclopropilpropilamino)-4-(3,5- dimetilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S)-2-(2-amino-3- metilbutilamino)-4-(m-tolilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3- metóxipropilamino)-4-(naftalen-1-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (S)-2-(2-
    amino-2-ciclopropiletilamino)-4-(m-tolilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)- 2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4-(6-(dimetilcarbamoil)naftalen-2- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((2R,3R)-2-amino-3-metóxibutilamino)-4- (m-tolilamino)pirimidina-S-carboxamida; (S)-2-(2-amino-2- ciclopropiletilamino)-4-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-
    (2-amino-3-metóxipropilamino)-4-(3-(piridina-3-il)fenilamino)pirimidina-S5- carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4-(3-(tiazol-2- iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S)-2-(2-amino-3- ciclopropilpropilamino)-4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4-(3,4-
    dimetilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3- metóxipropilamino)-4-(3-(isoxazol-3-il)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida; (S)-3-amino-4-(5-carbamoil)-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)butanoic acid; (R)-2-(2-amino-3-etóxipropilamino)-4-(1H-indazol-4-ilamino)pirimidina- 5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-etóxipropilamino)-4-(1-metil-1H-indazol-4-
    ilamino)pirimidina-S5-carboxamida; (R)-2-(2-aminobutitamino)-4-(3-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida; (S)-2-(2-amino-4- metóxibutilamino)-4-(bifenil-3-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (S)-2-(2- amino-3,3-dimetilbutilamino)-4-(m-tolilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2- (2-amino-3-metóxipropilamino)-4-(benzo[dtiazo|-6-ilamino)pirimidina-5-
    — carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4-(4-cloro-3- metilfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3- etóxipropilamino)-4-(m-tolilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(2-amino-
    , 33/36 3-isopropóxipropilamino)-4-(m-tolilamino)pirimidina-S-carboxamida; (S)-2-(2- amino-3-metilbutilamino)-4-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidina-S5-carboxamida; 2-((2R,3R)-2-amino-3-metóxibutilamino)-4-(1H-indazol-4-ilamino)pirimidina-
    Y B5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4-(3-
    metóxifenil)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)- yu 4-(3-etilfenil)pirimidina-S-carboxamida; (S)-2-(2-amino-4- (fluorofenil)propilamino)-4-(1-metil-1H-indol-4-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2- iDfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-
    4-(3-(1H-pirazol-1-ifenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3- metóxipropilamino)-4-(3-(pirimidin-5-iI)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-hidróxipropilamino)-4-(m-tolil)pirimidina-5-carboxamida; (R)- 4-(1-metil-1H-indol-4-ilamino)-2-(piperidin-3-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-hidróxi-3-metilbutilamino)-4-(m-
    tolilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S)-2-(2-amino-4-metóxibutilamino)-4- (m-tolilamino)pirimidina-5-carboxamida; 4-(1-metil-1H-indol-4-ilamino)-2-(2- (metilamino)etilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((2R,3S)-2-amino-3- metóxibutilamino)-4-(m-tolil)pirimidina-S5-carboxamida; 2-((2R,3S)-2-amino-3- metóxibutilamino)-4-(3-metóxifenil)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-
    3-metóxipropilamino)-4-(3-(1H-imidazol-1-il)fenilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(1-amino-4-metil-1-thioxopentan-2-ilamino)-4-(1-metil- 1H-indol-4-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((2R,3R)-2-amino-3- metóxibutilamino)-4-(1-metil-1H-indazol-4-ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4-(4-metóxi-3-
    metifenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3- metóxipropilamino)-4-(benzo[altiazol-7-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (S)-2-(2-amino-4-metilpentilamino)-4-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidina-5- carboxamida; (S)-2-(2-amino-2-ciclopropiletilamino)-4-(3-(2H-1,2,3-triazol-2- iNDfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-
    4-(4-fluoro-3-metilfenilamino)pirimidina-S5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3- metóxipropilamino)-4-(3-trifluorometilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; Metil 2-amino-3-(5-carbamoil)-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)propanoate;
    ' 34/36 (R)-2-(2-amino-3-fenóxipropilamino)-4-(m-tolilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4-(benzo[altiazo|-5- ilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S)-2-(2-amino-4-metilpentilamino)-4-(m-
    : tolilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4- (3,4-dimetóxifenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S)-2-(2-amino-3-(tiazol-4- - iNpropilamino)-4-(m-tolilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3- metóxipropilamino)-4-(benzo[c][1,2,5]Jtiadiazol-4-ilamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4-(4-(pirimidin-2- iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-
    4(quinoxalin-S-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3- metóxipropilamino)-4-(4-(dimetilamino)-3-metilfenililamino)pirimidina-5- carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4-(4-(2- metóxietóxi)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3- metóxipropilamino)-4-(3-metil-4-morfolinofenililamino)pirimidina-5-
    carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-metóxipropilamino)-4-(2,3- dihidrobenzo[b][1,4]Jdioxin-6-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (S)-2-(2- amino-3,3-dimetilbutilamino)-4-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidina-5- carboxamida; (S)-2-(2-amino-4-(fluorofenil)propilamino)-4-(3,5- dimetilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-
    metóxipropilamino)-4-(benzo[d]isoxazol-5-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3-hidróxi-3-metilbutilamino)-4-(3,5- dimetilfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (R)-2-(2-amino-3- metóxipropilamino)-4-(m-tolilamino)pirimidina-S-carboxamida; (S)-2-(2- amino-2-ciclopropiletilamino)-4-(2-amino-3,3-dimetilbutilamino)pirimidina-5-
    carboxamida; 2-(1-acetilpiperidin-4-ilamino)-4-(ciclopropilamino)pirimidina-S5- carboxamida; (S)-2-(2-aminopropilamino)-4-(ciclobutilamino)pirimidina-5- carboxamida; 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(4-bromo-3-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2-((1R,2S)-2- aminociclohexilamino)-4-(3-bromo-5-(2H-1,2,3-triazol-2-
    ilNfenilamino)pirimidina-S-carboxamida; 2-((1R,28)-2-aminociclohexilamino)- 4-(4-cloro-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida; 2- ((1R,28)-2-aminociclohexilamino)-4-(3-cloro-5-(2H-1,2,3-triazol-2-
    ' 35/36 iNfenilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S)-4-(4-(1,2,3-tiadiazol-4- iNfenilamino)-2-(2-aminopropilamino)pirimidina-5-carboxamida; (S)-2-(2- aminopropilamino)-4-(4-(tiazol-4-iI)fenilamino)pirimidina-S-carboxamida; (S)- V 2-(2-aminopropilamino)-4-(quinoxalin-6-ilamino)pirimidina-S-carboxamida; (S)2-(2-aminopropilamino)-4-(benzol[ditiazol-S-ilamino)pirimidina-5- . carboxamida; and (S)-2-(2-aminopropilamino)-4-(benzo[d]tiazol-6- ilamino)pirimidina-5-carboxamida, ou um seu tautômero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelofatode que apresenta a fórmula:
    CN
    NN o Ow NH,
    Q NH> ou um seu tautômero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    14. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: EA Se R NHa
    N E
    SN Qué NH> ou um seu tautômero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    15. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
    16. Método para inibir syk ou JAK quinase ou uma via de trans- dução de sinal mediada pelo menos em parte pela atividade de syk quinase, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de contatar uma célula com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a
    « 36/36
    14.
    17. Uso de uma composição como definida na reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento pa- . ra tratar uma condição ou distúrbio mediado pelo menos em parte pela atívi- dadedesykquinase em um indivíduo em necessidade de tal tratamento.
    . 18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fa- to de que a condição ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em doença cardiovascular, doença inflamatória e doença autoimune, e distúrbio " proliferativo celular.
    19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a referida doença cardiovascular é selecionada do grupo consistindo em reestenose, trombose, púrpura trombocitopenica imune, trombocitopenia induzida por heparina, cardiomiopatia dilatada, doença de células falciformes, aterosclerose, infarto do miocárdio, inflamação vascular, 1 angina instável e síndromes coronárias agudas; a referida doença inflamatória é selecionada do grupo consistindo em alergia, asma, artrite reumatóide, doenças mediadas por células B, tais como linfoma não Hodgkin, síndrome anti-fosfolípido, lúpus, psoríase, esclerose múltipla e doença renal em fase terminal; a referida doença auto-imune é selecionada Me do grupo consistindo em anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica imune, esclerose múltipla, síndroma de Sjogren, diabetes, artrite reumatóide, lúpus e psoríase; e a referida desordem proliferativa celular é leucemia, um linfoma, doenças reumáticas, malignidades hematológicas, e mielofibrose idiopática crônica.
    20. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende uma composição como definida na reivindicação 15, embalagem e instruções para uso.
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