CN1726192A - 3－氨基－哌啶衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及3－氨基－哌啶衍生物、其中间体以及制备方法。照此，本发明包括制备式(Ia)和(Ib)化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4、R13和n如本发明所定义。本发明还涉及在该制备方法中所用的化合物，以及由该方法所制备的化合物。

Description

3-氨基-哌啶衍生物及其制备方法
相关申请
本申请要求于2002年11月21日递交的美国专利申请系列号60/428,324的优先权，该专利申请的全文引入本文。
技术领域
本发明涉及3-氨基-哌啶衍生物、其中间体以及制备方法。
背景技术
吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物是蛋白激酶如Janus激酶3(JAK3)的抑制剂，因此可做为免疫抑制剂而用于治疗器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病及糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、阿耳茨海默氏疾病、白血病以及其它需要进行免疫抑制的病症。吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物、其药物组合物及使用方法在共同悬而未决的专利申请09/732669中有描述，该专利申请于2000年12月8日递交，并转让给本发明的受让人，其引入本文作为所有目的的参考。
发明概述
如本文所具体体现和概括描述的，在一个方面，本发明涉及制备式(Ia)化合物的方法，
其中R1为羧基、氰基、氘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基或选自式(VII)表示的组，
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基是未取代的或者被氘、羟基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或者R2为(C3-C10)环烷基，其中环烷基为未取代的或者被氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R3为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基为未取代的或者被氘、羟基、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)酰氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基或硝基(C1-C6)烷基取代；
R4为(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基为未取代的或者被氘、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)酰氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基或硝基(C1-C6)烷基取代；
R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢或(C1-C6)烷基，其为未取代的或者被氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；R12为羧基、氰基、氨基、氧代、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N或R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基；
R15和R16彼此独立地是氢或(C1-C6)烷基；
X是S(O)p、氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y是S(O)p或羰基；
Z是S(O)p、羰基、C(O)O-或C(O)NR-；
a是0、1、2、3或4；
b、c、e、f和g彼此独立地是0或1；
d是0、1、2或3；m是0、1或2；n是1、2、3或4；p是0、1或2；
其中，该方法包括使NHR2R3、N(CH3)R2H或N(CH2CH3)R2H与式(IIa)化合物反应，
Figure A20038010622700121
并将所形成的化合物用还原剂还原。在一个实施方案中，还原剂是硼氢化物。
此外，本发明涉及式(IIa)化合物的制备，该制备通过使式R4OH化合物、水或R4NH2与式(IIIa)化合物反应来进行，
Figure A20038010622700122
其中R5为CO(C1-C6)烷基。
本发明还涉及式(IIIa)化合物的制备，该制备通过将式(IVa)化合物：
Figure A20038010622700123
与具有(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基结构式的化合物一起加热来进行。
此外，本发明涉及式(IVa)化合物的制备，该制备通过在氧化条件下使式(Va)化合物氧化来进行
Figure A20038010622700124
在一个实施方案中，氧化条件是电化学氧化。
本发明还涉及式(Va)化合物的制备，该制备通过使式WCO2R4化合物与式(VIa)化合物反应来进行，
Figure A20038010622700131
其中W是卤素。
本发明的第二方面涉及制备式(Ib)化合物的方法：
Figure A20038010622700132
其中R13是(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷氧羰基、(C5-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，其中R13基团是未取代的或者被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基或硝基(C1-C6)烷基取代；
其中，该方法包括用还原剂使式(IIb)化合物还原，
其中R14是(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基为未取代的或者被氘、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基或硝基(C1-C6)烷基取代。
本发明还涉及式(IIb)化合物的制备，该制备通过使式(IIIb)化合物：
Figure A20038010622700134
与式R13-(C＝O)-H的醛反应并用还原剂使所得化合物还原来进行。在一个实施方案中，还原剂是氢化铝锂。
此外，本发明还涉及式(IIIb)化合物的制备，该制备通过在催化剂存在下使式(IVb)化合物氢化来进行
Figure A20038010622700141
在一个实施方案中，催化剂是Rh/氧化铝或Rh/C。
本发明还涉及式(IVb)化合物的制备，该制备通过使式(Vb)化合物：
与(R14-O-(C＝O))2O或R14-O-(C＝O)-X反应来进行，其中X是卤素。
另外，在其它方面，本发明还涉及本文所描述的化合物，包括式(Ia)、(Ib)和(IIb)化合物。
在本发明前述方面中的方法和化合物的某些优选实施方案中，R1是(C1-C6)烷基且n是1；R2和R3分别是氢或(C1-C6)烷基；R4是(C1-C6)烷基；和/或R13是(C6-C10)芳基。
在一个实施方案中，式(Ia)化合物具有式(Ia-1)所示的相对立体化学：
Figure A20038010622700143
在另一实施方案中，式(Ib)化合物具有式(Ib-1)所示的相对立体化学：
应当理解的是，上文的概括描述和下文的详细描述仅仅是对如所要求保护的本发明的示例和解释，而不是对本发明的限制。
发明详述
通过参考下述对本发明的示例性实施方案的详细描述和本文所包括的实施例，可更容易地理解本发明。
在本发明的化合物及方法被公开和描述之前，应当理解：本发明并不限于具体的制备合成法，其当然可以有所变化。还应当理解：本文所用的术语仅仅是为了描述特定实施方案的目的，而不意欲限制本发明。
在本说明书和所附的权利要求书中，本文所用的术语定义如下：
除非另有说明，本文所述的烷基和链烯基以及本文所述的其它基团(如烷氧基)的烷基部分可以是直链或支链的，它们也可以是环状基团(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)或含有环状部分的直链或支链基团。这些烷基和烷氧基可以被一个、两个或三个卤原子和/或羟基取代，优选被氟原子取代。
除非另有说明，“卤素”和“卤离子”包括氟、氯、溴和碘。
当用于本文时，“(C3-C10)环烷基”指含有0至2不饱和水平的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、1，3-环己二烯、环庚基、环庚烯基、二环[3.2.1]辛烷或降冰片基等。
当用于本文时，“(C2-C9)杂环烷基”指吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮丙啶基、环氧乙烷基、亚甲二氧基、苯并吡喃基、异噁唑烷基、1，3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代吗啉基、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1，2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂基、哌嗪基或苯并二氢吡喃基等。本领域的普通技术人员可以理解：所述(C2-C9)杂环烷基环通过碳原子或SP3杂化的氮杂原子而连接。
当用于本文时，“(C2-C9)杂芳基”指呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6，7-二氢-5H-[1]氮茚基、苯并[b]噻吩基、5，6，7，8-四氢喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或苯并噁嗪基等。本领域的普通技术人员可以理解：所述(C2-C9)杂环烷基环通过碳原子或SP3杂化的氮杂原子而连接。
当用于本文时，“芳基”指苯基或萘基。
“可药用”指非生物学或其它方面所不期望的物质，即该物质可与选定化合物一起施用于个体，而不引起任何不期望的生物效应或者与含有所述物质的药物组合物中的任何其它组分以有害的方式相互作用。
术语“受试者”指个体。优选受试者是哺乳动物，例如灵长类，更优选是人。因此，“受试者”包括驯养动物、家畜和实验室动物。
通常，“有效量”或“有效剂量”指达到预期结果(治疗或预防病症)所需的量。本领域技术人员可认识到：对于本发明中所用的各种化合物，其效力是不同的，因此“有效量”也是不同的。本领域技术人员能容易地评价所述化合物的效力。
除非另有说明，本文所记载或要求的数值均为近似值。除其它因素外，数值变动可归因于仪器校准、仪器误差或物质纯度。此外，尽管可能有变动，但是仍能获得相同的结果。
下述反应流程图举例说明了本发明的化合物的制备。除非另有说明，反应流程图及随后的讨论中的取代基如上定义。
                   流程图1
Figure A20038010622700171
                     流程图2
Figure A20038010622700181
                        流程图3
在流程图1的步骤1中，式(VIa)化合物通过在溶剂体系中与式W-CO2R4化合物反应而转化为式(Va)的氨基甲酸酯。溶剂体系优选含有胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺或其它叔胺。还可使用其它溶剂，包括二氯甲烷、四氢呋喃和甲基四氢呋喃。然后将混合物冷却至约-80℃到25℃，并缓慢加入W-CO2R4以控制温度。将混合物搅拌至少1小时，优选4小时或以上。
在流程图1的步骤2中，使式(Va)的氨基甲酸酯氧化生成氧化产物(IVa)。该氧化反应典型地生成式(IVa)化合物的混合物。可以采用任何适宜的氧化条件。优选的条件包括电化学氧化，例如在电池的电解液中进行氧化反应并电解电池。在一个实施方案中，电解液是乙酸与乙酸钾的混合物。在另一实施方案中，电解液含有乙酸酐。阴极和阳极可由任何适宜的材料、包括铂和铌制成。然后在适宜电流下电解混合物，直至反应基本完全。电解液的温度可维持在低于60℃、优选低于40℃的温度下。
在流程图1的步骤3中，将氧化产物(IVa)与式(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基的化合物、包括乙酸酐一起加热，生成式(IIIa)的烯胺乙酸酯。温度优选维持在约60℃至约160℃；更优选温度升至约＞100℃，更优选至约＞120℃。将混合物搅拌至少2小时，优选4小时或以上。
在流程图1的步骤4中，烯胺乙酸酯(IIIa)通过与式R4OH化合物、水或R4NH2反应而转化成酮基哌啶(IIa)。反应温度优选维持在20℃以下，更优选在5℃以下。
在流程图1的步骤5中，酮基哌啶(IIa)通过与NHR2R3、N(CH3)R2R3或N(CH2CH3)R2R3反应而转化成氨基哌啶(Ia)。反应产物用还原剂还原生成氨基哌啶(Ia)。该反应主要在溶剂如甲醇中于环境温度下反应约12小时至约18小时。示范性的还原剂包括硼氢化物，例如氰基硼氢化钠和硼氢化钠。
在流程图2的步骤1中，通过使式(Vb)化合物与式(R14-O-(C＝O))2O或R14-O-(C＝O)-X化合物反应生成氨基甲酸酯(IVb)，其中X是卤素。反应温度优选维持在0℃以下。反应在数分钟内基本完全，通常在至少1小时内基本完全。
在流程图2的步骤2中，使氨基甲酸酯(IVb)氢化以生成式(IIIb)化合物。氢化也可能生成顺-反式异构体。某些催化剂是对顺-反式进行选择所期望的。示范性的氢化催化剂包括PtO2、Rh/C(若干类型)、RuO2、Rh/Al2O3、Ru/C(若干类型)、Lindlar’s催化剂和Wilkinson’s催化剂。示范性的溶剂包括乙酸、丙醇、乙醇、甲醇/氢氧化铵、乙腈、四氢呋喃、环己烷、庚烷、甲苯、二甲基甲酰胺和水。通常，反应温度维持在室温以上，优选在60℃以上，压力使用氢气升至大气压以上。
在流程图2的步骤3，式(IIIb)化合物与式R13-(C＝O)-H的醛反应，并用还原剂还原得到化合物(IIb)。反应典型地在溶剂如甲醇中、于环境温度下进行约12个小时至约18个小时。还原剂的实例包括硼氢化物，如氰基硼氢化钠和硼氢化钠。在一个实施方案中，还原剂是三乙酰氧基硼氢化物。
最后，在流程图2的步骤4中，使式(IIb)化合物还原成式(Ib)化合物。示范性的还原剂包括氢化铝锂，Vitride(红铝)和硼烷。还原在溶剂如四氢呋喃、乙醚或甲基四氢呋喃中进行，优选于约-10℃至约100℃的温度下进行约5分钟至约48小时。
在流程图3的反应A和B中，式(Ia)或(Ib)化合物可酌情与式(A)的4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物偶合，
其中R’和R”彼此独立地选自氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基为未取代的或者被一至三个选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基；或者R2和R3彼此独立地是(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳氨基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C6-C10)芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中杂芳基、杂环烷基和芳基为未取代的或者被一至三个如下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳氨基-CO-NH-、(C5-C9)杂芳氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基氨基、(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基和(C2-C9)杂环烷基；且
R是氢或保护基团；
生成式(I)的4-氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，其中R为R4-O-(C＝O)-或R13-(CH2)-。
偶合反应在醇溶剂如叔丁醇、甲醇或乙醇中进行，或者在其它高沸点有机溶剂如二甲基甲酰胺、三乙胺、1，4-二噁烷或1，2-二氯乙烷中进行，温度为约60℃至约120℃，优选约80℃。典型的反应时间为约2小时至约48小时之间，优选约16小时。
如果R是保护基团，则该保护基团可在附加步骤中除去。例如，当R是苯磺酰基时，可通过在醇溶剂如甲醇或乙醇中或在混合溶剂如醇/四氢呋喃或醇/水中用碱如氢氧化钠或氢氧化钾处理偶合反应A或B的产物来除去保护基团。该反应在室温下进行约15分钟至约1小时，优选进行30分钟。当R是苄基时，可通过于约-78℃的温度下在氨中用钠处理偶合反应A或B的产物来除去保护基团，处理时间为约15分钟至约1小时。
除非另有说明，上述每种反应的压力并不是关键性的。通常，反应在约1至约3个大气压下进行，优选在环境压力(约1个大气压)下进行。
式(Ia)和(Ib)化合物可与多种无机和有机酸形成多种不同的盐。
本身为碱性的本发明的化合物可与各种无机和有机酸形成各种不同的盐。尽管这些盐就施用于动物而言必须是可药用的，但是在实际中通常可期望以最初不可药用的盐形式从反应混合物中分离出本发明的化合物，然后通过用碱性试剂处理使不可药用的盐转化成游离的碱性化合物，随后将该游离碱转化成可药用的酸加成盐。本发明的碱性化合物的酸加成盐可通过在含水溶剂介质或适宜的有机溶剂如丙酮、甲醇或乙醇中用基本等量的所选择的无机或有机酸处理碱性化合物而容易地制备。在仔细蒸发溶剂后，即可容易地获得所需固体盐。所需酸盐还可通过在溶液中加入适宜的无机或有机酸而从游离碱在有机溶剂中的溶液中沉淀出。
本身为酸性的本发明的化合物可与各种可药用的阳离子形成碱盐。这些盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，尤其是钙盐、钠盐和钾盐。这些盐均可通过常规技术来制备。可用作反应物来制备本发明的可药用碱盐的化学碱是可与本发明的酸性化合物形成无毒碱盐的那些。所述无毒碱盐包括衍生自可药用阳离子如钠、钾、钙和镁等的那些。这些盐可如下而容易地制备：用含有所需的药理学上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后将所得溶液蒸发至干，优选在减压下蒸发至干。或者，它们还可通过将酸性化合物的低级链烷醇(alkanolic)溶液与所需碱金属醇盐混合、然后按照与前述相同的方法将所得溶液蒸发至干来制备。在每种情形下，优选采用化学计量的反应物，以确保反应完全和所需终产物的产率最大。
本发明的化合物在式(I)化合物(其中取代基如前定义)的制备中具有重要意义：
Figure A20038010622700231
式(I)化合物及其可药用盐(下文也统称为“活性化合物”)是蛋白激酶如Janus激酶3(JAK3)的抑制剂，因此可用作免疫抑制剂来治疗和预防动物、包括人中的器官移植排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病及糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、阿耳茨海默氏疾病、白血病以及其它自身免疫性疾病、急性和慢性器官移植排斥、心脏移植排斥、肺移植排斥、肝移植排斥、肾移植排斥、胰移植排斥、子宫移植排斥、关节移植排斥、胰岛移植排斥、骨髓移植排斥、肢体移植排斥、角膜移植排斥、皮肤移植排斥、肝细胞移植排斥、肝细胞细胞(hepatocytescell)移植排斥、胰β细胞移植排斥、干细胞移植排斥、神经细胞移植排斥、心肌细胞细胞移植排斥、免疫相关性不育症、HIV复制抑制、乙型肝炎、丙型肝炎、间质性膀胱炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎和幼年性关节炎。
本发明的组合物可采用一种或多种可药用载体以常规方法进行配制。因此，本发明的活性化合物可配制成口服、口腔、鼻内、胃肠道外(如静脉内、肌内或皮下)或直肠施用的形式，或者适于吸入或吹入的形式。本发明的活性化合物还可配制成缓释传送的形式。
对于口服施用，药物组合物可例如采取片剂或胶囊剂的形式，所述片剂或胶囊剂可采用可药用赋性剂如粘合剂(如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩解剂(如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或润湿剂(如十二烷基硫酸钠)按照常规方法来制备。片剂可通过本领域众所周知的方法进行包衣。用于口服施用的液体制剂可以是溶液剂、糖浆剂或悬浮液的形式，或者它们是用于在临用前用水或其它适宜溶媒配制的干燥产品形式。这些液体制剂可采用可药用添加剂如悬浮剂(如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化可食用脂肪)、乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶)、不含水溶媒(如杏仁油、油性酯类或乙醇)和防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸)按照常规方法来制备。
对于口腔施用，组合物可采取按照常规方法配制的片剂或锭剂。
本发明的活性化合物可配制成经注射于胃肠道外施用的形式，包括使用常规的导管插入术或输注方法。注射制剂可以是例如在安瓿中的单位剂量形式，或者在添加有防腐剂的多剂量容器中。组合物可采取在油性或水性溶媒中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有制剂成分如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是用于在临用前用适宜溶媒如无菌无热原的水重新配制的粉末形式。
本发明的活性化合物还可配制成直肠给药组合物，如栓剂或滞留型灌肠剂，例如含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
对于鼻内给药或吸入给药，可通过由患者挤压或泵压泵喷雾容器将本发明的活性化合物以溶液或混悬液的形式传送，或者使用适宜的抛射剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体从加压容器或喷雾器中以气溶胶喷雾的形式传送。当为加压气雾剂时，单位剂量可通过传送计量剂量的阀来确定。加压容器或喷雾器可含有活性化合物的溶液或悬浮液。吸入器或吹入器中使用的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可制备成含本发明的化合物与适宜粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物的胶囊和药筒。
本发明的活性化合物对普通成年人经口服、胃肠道外或口腔施用来治疗上述病症(如类风湿性关节炎)的推荐剂量是每单位剂量0.1至1000mg活性成分，其可例如每天施用1至4次。
用于在普通成年人中治疗上述病症(如哮喘)的气溶胶制剂优选设计成如下的制剂：每计量剂量或“一喷”的气溶胶含有20μg至1000μg的本发明的化合物。气溶胶的总日剂量为0.1mg至1000mg。可每天施用数次，例如2、3、4或8次，每次施用例如1、2或3个剂量。
可药用形式的式(Ia-1)活性化合物可单独施用或者与一种或多种其它调节哺乳动物免疫系统的药物或消炎药物组合施用，所述药物包括但不限于环孢素A(如山地明或Neoral)、雷帕霉素、FK-506(他克莫司)、来氟米特、脱氧精胍菌素、麦考酚酸酯(如Cellept)、硫唑嘌呤(如lmuran)、达珠单抗(如Zenapax)、OKT3(如Orthocolone)、AtGam、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛吩、萘普生、吡罗昔康和甾体抗炎药(如泼尼松龙或地塞米松)、EPO、FK 778、Sdz-rad、类固醇、IVIG、COX-2抑制剂、NSAIDs、FTY720、巴利昔单抗、供体细胞、依维莫司、抗-CD28/CTLA-41g、ISTA-TX-247、更昔洛韦(gancyclovir)、干扰素和α/rebif、复方新诺明、抗-TNFS、P38抑制剂、CCRI拮抗剂、PDE4拮抗剂、立普妥/他汀类药物、阿昔洛韦、利巴韦林(ribovikin)、蛋白酶抑制剂/RTIs、胰岛素、利妥昔单抗、西替利嗪或H1阻滞剂；这些药物可作为同一剂型的一部分或单独的剂型经相同或不同的给药途径进行施用，并且可参照标准药物实践以相同或不同的给药方案进行施用。
FK506(他克莫司)在术后前48小时内每12小时以0.10-0.15mg/kg体重经口服给予。通过血液他克莫司水平监测剂量。
环孢素A(如山地明口服或静脉内制剂，或Neoral口服溶液或胶囊)在术后前48小时内每12小时以5mg/kg体重经口服给予。通过血液环孢素A水平监测剂量。
活性药物可按照本领域普通技术人员所熟知的方法配制成缓释传送的剂型。这些剂型的实例见美国专利US3,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397。
通过下述体外分析试验证明了式I化合物或其可药用盐抑制Janus激酶3的能力，从而证明了它们治疗以Janus激酶3表征的紊乱和病症的效力。
                     生物分析法
                 JAK3(JH1:GST)酶分析法
JAK3激酶分析法采用被杆状病毒感染的SF9细胞中表达的蛋白(GST与人JAK3催化区的融合蛋白)，该蛋白在谷胱甘肽琼脂糖上经亲和层析纯化。反应底物是聚-谷氨酸-酪氨酸(PGT(4∶1)，Sigma目录号P0275)，以100μg/ml铺在Nunc Maxi Sorp平板上，于37℃过夜。铺板后第二天清晨，将板洗涤3次，向含有100μl激酶缓冲液(50mM HEPES(PH7.3)，125mMNaCl，24mM MgCl2)+0.2uM ATP+1mM原钒酸钠)的孔中加入JAK3。反应在室温下进行30分钟，板洗涤3次以上。给定孔中磷酸化酪氨酸的水平采用抗磷酸酪氨酸抗体(ICN PY20，目录号69-151-1)通过标准ELISA分析进行定量。
         对人IL-2依赖性T-细胞的胚细胞增殖的抑制
本筛选试验测定了化合物在体外对IL-2依赖性T细胞的胚细胞增殖的抑制效力。由于IL-2受体的信号传递需要有JAK-3，因此JAK-3的细胞活性抑制剂应当能抑制IL-2依赖性T细胞的胚细胞增殖。
本试验所用细胞从人新鲜血液中分离得到。用Accuspin System-Histopaque-1077(Sigma，目录号A7054)分离单核细胞后，用Lympho-Kwik T(One Lambda，Inc.，目录号LK-50T)通过阴性选择分离原代人T细胞。T细胞以1-2×10m6/ml的浓度在培养介质(RPMI+10％热灭活胎牛血清(Hyclone，目录号A-1111-L)+1％青霉素/链霉素(Gibco))中培养，并通过加入10ug/ml PHA(Murex Diagnostics，目录号HA16)诱导其增殖。于37℃和5％CO2条件下培养3天后，将细胞在培养介质中洗涤3次，以1-2×10m6个细胞/ml重新悬浮于培养介质和100单位/ml人重组IL-2(R&DSystems，目录号202-IL)中。1周后细胞即是IL-2依赖性的，并可通过每周两次给予等体积的培养介质+100单位/ml IL-2而维持长达三周。
为了分析测试化合物抑制IL-2依赖性T-细胞增殖的能力，将IL-2依赖性细胞洗涤3次，重新悬浮于培养介质中，然后铺在(50,000细胞/孔/0.1ml)平底96孔微量滴定板(Falcon#353075)上。将从10mM测试化合物在DMSO中的储备液制得的化合物的系列2-倍稀释液加入孔中，重复三次，起始浓度为10uM。1小时后，在每个测试孔中加入10单位/ml的IL-2。然后将板于37℃和5％CO2条件下孵育72小时。之后将板用H3-胸苷(0.5uCi/孔)(NEN Cat#NET-027A)脉冲处理，并另外孵育18小时。然后用96孔平板采集器采集培养板中的物质，并通过在Packard Top Count闪烁计数器上计数测定掺入增殖细胞中的3H-胸苷的量。数据通过增殖抑制％对测试化合物浓度作图进行分析。从图中确定IC50值(uM)。
实验
给出下列实施例以给本领域普通技术人员提供如何制备并评价本文所要求保护的化合物、组合物及方法的充分公开和说明，其仅用于示范本发明而非限制本发明。除非另有说明，百分比指组分重量与组合物总重量的百分比，温度为℃或处于环境温度，压力为大气压或近似于大气压。市售试剂可不经进一步纯化而使用。在本文中使用下列缩写：
AA是氨基酸
AcOH是乙酸
Boc是叔丁氧羰基
CDCl3是氘代三氯甲烷
DMF是N，N二甲基甲酰胺
EtOAc是乙酸乙酯
HCl是盐酸
HMDS是六甲基二硅胺烷
IPE是异丙醚
MeOH是甲醇
THF是四氢呋喃
g是克
L是升
M是摩尔
ml是毫升
mmol是毫摩尔
MHz是兆赫
N是正常
psi是磅/平方英寸
h是小时
min是分钟
sec是秒
mp是熔点
RT是室温
Vacuo是在真空中
～是大致接近于*
HPLC是高压液相色谱法
LCMS是液相色谱质谱联用仪
NMR是核磁共振
TLC是薄层层析
*注意：本文给出的所有数字均是近似值，但是已尽可能使这些数字(例如量、温度等)准确；然而应当考虑一些误差和偏移。
                         实施例1：
        顺式-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲胺盐酸盐
(4-甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸甲酯
该合成反应通过于0℃将2g(1当量，18.5mmol)4-甲基-吡啶-3-基胺加入6.55g叔丁醇钾(3当量，55.5mmol)在10ml THF(6.66当量，123mmol)中的溶液中来进行。在形成阴离子后，将2.34ml碳酸二甲酯(1.5当量，27.7mmol)加入反应物中，其加入速度应使温度维持在0℃以下。反应在30分钟内完全，红色浆状物用50ml水(25体积)淬灭并用50ml乙酸乙酯(25体积)进行萃取。水层用50ml乙酸乙酯(25体积)萃取，然后将橙色有机层浓缩成橙色固体。NMR数据表明产物中存在有叔丁醇，因此固体用10ml甲苯(5体积)调成浆状物，然后浓缩至干。重复该操作3次以获得非常纯净的浅橙色固体。(产率89％)。1H NMR：δ8.90(1H，brs)，8.28(1H，d，J＝4.8)，7.16-7.14(1H，m)，6.54(1H，brs)，3.80(3H，s)，2.29(3H，s)。
顺式-(4-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸甲酯
该氢化反应通过将5g(1当量，30.1mmol)(4-甲基-吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯、50ml乙醇(10体积)和2.5g Rh/氧化铝(0.5wt.当量)加入弹式氢化器中来进行。氢化反应在100psi氢气和100℃下进行24小时，仅以定量产率生成顺式-(4-甲基-吡啶-3基)氨基甲酸甲酯及其反式异构体(比率为5∶1)。1HNMR：δ5.6(1H，d，J＝8.4Hz)，3.66(1H，d，J＝3.6Hz)，3.65-3.57(3H，brs)，3.1(2H，d，J＝9.6，少量异构体)，2.91-2.86(2H，m)，2.67-2.64(1H，m)，2.54-2.43(1H，m)，2.2-1.9(1H，m，少量异构体)，1.78-1.65(5H，brs，少量异构体)，1.65-1.59(4H，m，少量异构体)，1.36-1.25(2H，m)，1.24-1.13(2H，m)，0.92(3H，d，J＝6.8Hz，少量异构体)，0.83(3H，d，J＝7.2)。
顺式-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸甲酯
顺式-(4-甲基-哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯的还原氨基化通过将3.9g(1当量，22.6mmol)加入2.07ml苯甲醛(0.9当量，20.4mmol)、9.6g三乙酰氧基硼氢化钠(2当量，45.3mmol)和39ml二氯甲烷(10体积)中来进行。将反应物于20℃搅拌，并可放热至30℃-35℃。经GCMS确定反应在30分钟内完全。将反应物用78ml饱和碳酸氢钠(20体积)淬灭，萃取至78ml二氯甲烷(20体积)中，并浓缩至澄清的油状物。(产率70％)。1H NMR：δ7.2-7.3(5H，m，芳香质子)，5.50-5.48(1H，d，J＝8.8Hz)，3.77-3.75(1H，d，J＝8.0Hz)，3.63(3H，s)，3.45-3.38(2H，m)，2.77-2.74(2H，d，J＝11.2Hz)，2.14-2.01(1H，m)，1.94-1.89(1H，m)，1.57-1.55(1H，brs)，1.37-1.20(2H，m)，0.876(3H，d，J＝9.2Hz)。
(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲胺
顺式-(1-苄基4-甲基-哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯的还原通过将2g反应物(1当量，7.62mmol)加入至20ml THF(10体积)和溶于THF的15.2ml 1MLAH(2当量，15.2mmol)的溶液中来进行。加入的速率应使温度达30-40℃，然后将反应物冷却至20℃。将反应物如下进行后处理：用40ml罗谢尔盐(20体积)淬灭至温度为35℃，然后将产物在20ml二氯甲烷(10体积)中萃取2次。然后将滤液浓缩至澄清无色的油状物。(产率90％)。注意：起始物质应当纯净，以保证该反应以高产率进行。1H NMR：δ7.2-7.3(5H，m，芳香质子)，3.54-3.51(1H，d，J＝13.6)，3.40-3.37(1H，d，J＝13.6)，2.70-2.62(2H，m)，2.39-2.36(1H，brs)，2.32(3H，s)，2.29-2.12(1H，brs)，2.10-2.00(1H，brs)，1.66(1H，brs)，1.47-1.43(2H，m)，1.32(1H，brs)，0.936-0.919(3H，d，J＝6.8)。
顺式-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲胺盐酸盐
最终盐的形成通过于0℃将1.5g顺式-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)甲胺(1当量，5.15mmol)和4.5ml乙醇(3体积)加入反应器中来进行。向0℃的反应器中加入0.93ml 36％HCl(0.625体积)，以使温度保持在10℃以下。接着从反应物中浓缩出3ml乙醇(2体积)。向反应物中加入7.5ml乙酸乙酯(5体积)，将反应物搅拌5分钟，然后在真空中除去6ml乙酸乙酯(4体积)。再次加入7.5ml乙酸乙酯(5体积)，并再次进行浓缩。然后加入4.5ml丙酮(3体积)，并将反应物缓慢冷却至0℃，以获得白色固体。(产率37.5％)。1HNMR：δ7.78-7.76(2H，d，J＝8.0Hz)，7.29-7.18(5H，m，芳香质子)，5.55(1H，s)，3.45-3.41(1H，d，J＝13.2Hz)，3.39-3.36(1H，d，J＝13.2Hz)，2.79(1H，brs)，2.63(1H，brs)，2.45(3H，s)，2.30(2H，s)，2.25-2.05(1H，m)，1.76(1H，brs)，1.40-1.39(2H，m)，0.875-0.845(3H，d，J＝12)。
实施例2：4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1-甲酸甲酯
4-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯
向三颈圆底烧瓶中加入360g 4-甲基哌啶、470mL三乙胺和390mL二氯甲烷，并将混合物在冰浴中冷却。向该混合物中缓慢加入在二氯甲烷(215ml)中的氯甲酸甲酯(260ml)，以使反应温度维持在20℃或以下。将反应物搅拌过夜，然后加入200mL水并分层。有机层用稀HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后有机层用硫酸钠干燥并真空除去溶剂。产物于90-93℃和～10mm压力下蒸馏，获得338g产物。
2，3-二乙酸基-4-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯与3-乙酸基-2-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲 酸甲酯的混合物
在500mL未分区的玻璃池中装入60cm2Pt网状阳极和镀Nb的Pt网状阴极。在电极之间放置聚丙烯网状分隔器。向池内加入50g 4-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯、40g KOAc和320mL HOAc。在6.0A直流电下电解混合物，直至20F/mol的量穿过混合物。池内电压在13.5V和20V之间变化。反应物浸在冷水浴中以维持反应温度约为35-40℃。2，3-二乙酸基-4-甲基-哌啶-1甲酸甲酯与3-乙酸基-2-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯的混合物粗品用于下一步骤。
5-乙酸基-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸甲酯
将101.9g(0.649mol)的2，3-二乙酸基-4-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯和3-乙酸基-2-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯的混合物减压浓缩至形成固体。然后将固体加入装有氮气通气口、冷凝器和热电耦的2升圆底烧瓶中。向混合物中加入乙酸酐(430ml)，然后于141℃回流2小时。溶液于室温下搅拌过夜。减压除去大部分乙酸酐，剩余部分通过加入H2O(400ml)和5％NaHCO3调节PH＞7除去。含水混合物用乙酸乙酯(3×250ml)萃取，合并有机层并减压除去乙酸乙酯。回收约119.0g的粘稠棕色油状物5-乙酸基-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸甲酯。TLC表明主要转化为5-乙酸基-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸甲酯。将该物质均分为两份用于单独的水解反应。
4-甲基-3-氧代-哌啶-1-甲酸甲酯(采用二甲胺进行水解)
在1升烧瓶中，将60g 5-乙酸基-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸甲酯粗品溶于100ml MeOH中，并于0℃在15分钟内加入40g(0.325mol)40％二甲胺的甲醇溶液。将混合物于室温下在氮气中搅拌过夜。TLC表明主要形成4-甲基-3-氧代-哌啶-1-甲酸甲酯。减压除去甲醇溶液，残余物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。二氯甲烷层用水(3×50ml)洗涤，分离有机层并减压除去溶剂。经柱层析法纯化残余物粗品。
产物用硅胶柱(360g)进行纯化。用己烷/乙酸乙酯混合物70∶30(5L)洗脱，获得非极性的副产物。继续用相同的溶剂混合物(6L)进行洗脱，然后用己烷/乙酸乙酯混合物50∶50(3L)洗脱，得到化合物4-甲基-3-氧代-哌啶-1-甲酸甲酯，经真空除去溶剂后为油状物。产率：11.9g(0.0696mol，27％)，TLC(SiO2，乙酸乙酯/己烷1∶1)和NMR。
4-甲基-3-氧代-哌啶-1-甲酸甲酯(用碳酸钠/碳酸氢钠缓冲液进行合成)
在1000mL圆底烧瓶中，将50g 5-乙酸基-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸甲酯粗品溶于200ml甲醇中。向300ml水中加入30g碳酸钠和30g碳酸氢钠(PH＝10)。将含水缓冲剂加入甲醇溶液中。向混合物中加入甲醇直至易于搅拌，并在室温下搅拌18小时。然后浓缩混合物以去除甲醇。向混合物中加入水以溶解所有盐。然后用乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥、过滤并蒸发，获得油状化合物4-甲基-3-氧代-哌啶-1-甲酸甲酯粗品，然后该粗品如下所述进行纯化。
将所得油状物分成两份，其中26.9g过350ml硅胶制成的硅胶柱。以5％乙酸乙酯的己烷溶液为起始溶剂进行梯度洗脱。产物用10％乙酸乙酯洗脱。将经TLC(SiO2，乙酸乙酯/己烷1∶1)表明为纯产物的级分合并并浓缩，得到8.85g产物(产率32％)。将TLC表明含有少量杂质的其它级分合并并浓缩。同样分离得到其它略微不纯的物质(3.2g，10％)。
将另一半产物粗品(26.9g)在高真空中蒸馏。收集在99-100℃/1mm沸腾的级分。重量为12.1g(产率41％)。经TLC和NMR表明，该产物与经色谱法纯化得到的样品相当，除了经TLC(SiO2，乙酸乙酯/己烷1∶1)表明含有少量非极性杂质。
4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1-甲酸甲酯(采用甲胺/氰基硼氢化钠进行合成)
在100ml圆底烧瓶中，将4g不纯的4-甲基-3-氧代-哌啶-1-甲酸甲酯溶于200ml甲醇中。于搅拌下向混合物中加入2M甲胺(25ml，甲醇溶液)。于室温下搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(0.7g)，搅拌3天。剧烈搅拌下加入水(10ml)以淬灭反应，然后缓慢加入浓HCl直至pH呈强酸性(pH＝～1)，维持酸性。2小时后，浓缩混合物，水溶液用二氯甲烷萃取2次。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。残余物过硅胶柱，梯度为50％乙酸乙酯的己烷溶液，以100％甲醇结束。所得物重量为600mg。NMR(CDCl3)表明：以非对映异构体混合物的形式形成所需化合物4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1甲酸甲酯。裂除4-甲基后混合物中异构体的比率约为1∶1。IR确实显示有氨基甲酸酯的C＝O伸展峰。
4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1-甲酸甲酯(采用甲胺/硼氢化钠进行合成)
在50ml圆底烧瓶中，将2.0g酮4-甲基-3-氧代-哌啶-1-甲酸甲酯溶于6.0ml 2M甲胺的甲醇溶液中。将该溶液搅拌1小时，之后经旋转蒸发浓缩。在另一100ml圆底烧瓶中，在氩气氛下将0.6g硼氢化钠加入6ml无水四氢呋喃中，冰浴冷却。于搅拌下向悬浮液中缓慢加入3.6ml冰乙酸，并继续冷却。上述所得甲胺-酮溶液用无水乙醇稀释，并在冰浴持续冷却下缓慢加入硼氢化钠溶液中。在加入完成后(耗时约1小时)，将混合物温热至室温。2小时后，将烧瓶于4℃储存过夜。在搅拌溶液中加入10ml水。20分钟后缓慢加入浓盐酸，直至pH保持在2左右。然后经旋转蒸发浓缩混合物。用碳酸钠使水溶液呈碱性，并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用硫酸镁干燥、过滤并经旋转蒸发浓缩。油状残余物用硅胶柱进行纯化，溶剂由1％氢氧化铵溶液和3％甲醇的二氯甲烷溶液组成。将显示为产物的级分合并，溶剂经旋转蒸发除去。产物重量为400mg(产率18.5％)。其TLC与通过其它途径制备的化合物4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1-甲酸甲酯相当。
本申请中参考了多种出版物。这些出版物的全部公开内容引入本申请作为所有目的的参考。
对本领域技术人员而言显而易见的是：在本发明中可进行各种变通和修改，而不背离本发明的范围或宗旨。鉴于本文所公开的本发明的具体描述和实施，本发明的其它实施方案对本领域技术人员来说也是显而易见的。具体描述和实施例仅用于示例，而本发明真正的范围和宗旨由所附的权利要求书给出。

Claims (15)

1.制备式(Ia)化合物的方法，
其中R1为羧基、氰基、氘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基或选自式(VII)表示的组，
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基是未取代的或者被氘、羟基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或者R2为(C3-C10)环烷基，其中环烷基为未取代的或者被氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R3为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基为未取代的或者被氘、羟基、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)酰氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基或硝基(C1-C6)烷基取代；
R4为(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基为未取代的或者被氘、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)酰氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基或硝基(C1-C6)烷基取代；
R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢或(C1-C6)烷基，其为未取代的或者被氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；R12为羧基、氰基、氨基、氧代、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N或R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基；
R15和R16彼此独立地是氢或(C1-C6)烷基；
X是S(O)p、氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y是S(O)p或羰基；
Z是S(O)p、羰基、C(O)O-或C(O)NR-；
a是0、1、2、3或4；
b、c、e、f和g彼此独立地是0或1；
d是0、1、2或3；
m是0、1或2；
n是1、2、3或4；
p是0、1或2；
其中，该方法包括使NHR2R3、N(CH3)R2H或N(CH2CH3)R2H与式(IIa)化合物反应，
并将所形成的化合物用还原剂还原。
2.权利要求1所述的方法，其中该方法还包括通过使式R4OH化合物、水或R4NH2与式(IIIa)化合物反应来制备式(IIa)化合物，
其中R5为CO(C1-C6)烷基。
3、权利要求2所述的方法，其中该方法还包括通过使式(IVa)化合物
Figure A2003801062270004C3
与式(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基的化合物一起加热来制备式(IIIa)化合物。
4.权利要求3所述的方法，其中该方法还包括通过在氧化条件下使式(Va)化合物
Figure A2003801062270005C1
氧化来制备式(IVa)化合物。
5.权利要求4所述的方法，其中该方法还包括通过使式WCO2R4化合物与式(VIa)化合物反应来制备式(Va)化合物，
其中W是卤素。
6、权利要求4所述的方法，其中氧化条件是电化学氧化。
7、制备式(Ib)化合物的方法：
Figure A2003801062270005C3
其中R1为羧基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基或选自式(VII)的组
Figure A2003801062270005C4
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基为未取代的或者被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、硝基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基取代；或者R2为(C3-C10)环烷基，其中环烷基为未取代的或者被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基或硝基(C1-C6)烷基取代；
R3为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基为未取代的或者被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基或硝基(C1-C6)烷基取代；
R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢或(C1-C6)烷基，其为未取代的或者被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基或硝基(C1-C6)烷基取代；R12是羧基、氨基、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N或R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基；
其中R13是(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷氧羰基、(C5-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，其中R13基团是未取代的或者被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基或硝基(C1-C6)烷基取代；和
R15和R16彼此独立地是氢或(C1-C6)烷基；
X是S(O)p；
Y是S(O)p；
Z是S(O)p；
a是0、1、2、3或4；
b、c、e、f和g彼此独立地是0或1；
d是0、1、2或3；
m是0、1或2；
n是1、2、3或4；
p是0、1或2；
其中，该方法包括用还原剂使式(IIb)化合物还原，
其中R14是(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基为未取代的或者被氘、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基或硝基(C1-C6)烷基取代。
8.权利要求7所述的方法，其中该方法还包括通过使式(IIIb)化合物：
Figure A2003801062270007C2
与式R13-(C＝O)-H的醛反应并用还原剂使所得化合物还原来制备式(IIb)化合物。
9.权利要求8所述的方法，其中该方法还包括通过在催化剂存在下使式(IVb)化合物：
氢化来制备式(IIIb)化合物。
10.权利要求9所述的方法，其中该方法还包括通过使式(Vb)化合物：
Figure A2003801062270008C1
与(R14-O-(C＝O))2O或R14-O-(C＝O)-X反应来制备式(IVb)化合物，其中X是卤素。
11.权利要求1-6中任一项所述的方法，其中式(Ia)化合物具有式(Ia-1)所示的相对立体化学：
Figure A2003801062270008C2
R1是(C1-C6)烷基；n是1；R2和R3分别是氢或(C1-C6)烷基；且R4是(C1-C6)烷基。
12.权利要求7-10中任一项所述的方法，其中式(Ib)化合物具有式(Ib-1)所示的相对立体化学：
R1是(C1-C6)烷基；n是1；R2和R3分别是氢或(C1-C6)烷基；且R13是(C6-C10)芳基。
13.权利要求1所述的方法，其中还原剂是硼氢化物。
14.权利要求7所述的方法，其中还原剂是氢化铝锂。
15.权利要求9所述的方法，其中催化剂是Rh/氧化铝或Rh/C。
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