CZ20004726A3

CZ20004726A3 - Deriváty pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu

Info

Publication number: CZ20004726A3
Application number: CZ20004726A
Authority: CZ
Inventors: Todd Andrew Blumenkopf; Mark Edward Flanagan; Matthew Frank Brown; Paul Steven Changelian
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-06-19
Filing date: 1999-06-14
Publication date: 2002-03-13
Also published as: TR200003720T2; BG105122A; UA63013C2; MA26653A1; SK286685B6; US20040058922A1; IL139598A0; DE69918552T2; BR9912171A; US6635762B1; MY125802A; EP1087971A1; NZ508034A; NO318786B1; GEP20084336B; PT1087971E; IL139598A; EA006034B1; EG23758A; AU4054599A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká pyrrol[2,3-d]pyrimidinových sloučenin, které představují inhibitory proteinu tyrosin-kinasy, jakými je například enzym kinasy JAK3 (Janus Kinase), a jako takové jsou jako imunosupresivní látky použitelné při léčbě orgánových transplantátů, sžíravého vředu, roztroušené sklerózy, kloubového revmatismu, lupenky, cukrovky typu I a komplikací vyvolaných cukrovkou, rakoviny, astmatu, atopické dermatitidy, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukemie a dalších indikací, kde se předpokládá, že bude žádoucí imunosuprese.

Vynález se rovněž týká způsobu použití těchto sloučenin při léčení výše zmíněných indikací u savců, a zejména u lidí, a farmaceutických kompozic použitelných při této léčbě.

JAK3 je členem Janusovy rodiny protein tyrosinkinas. Ačkoliv se ostatní členy této rodiny exprimují v podstatě všemi tkáněmi, je exprese JAK3 omezena pouze na krvetvorné buňky. To odpovídá jejich základní roli při signalizaci realizované prostřednictvím receptorů pro IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 a IL-15 nekovalentní asociací JAK3 s gama řetězcem, který je společný pro tyto víceřetězcové receptory. U populace XSCID pacientů byla identifikována vážně snížená hladina JAK3 proteinu nebo genetické defekty společného gama řetězce, z čehož lze usuzovat, že imunosuprese bude mít za následek blokaci signálů generovaných JAK3 dráhou. Studie zvířat naznačily, že JAK3 nehraje významnou úlohu

01-3270-00-Ma • · pouze při zrání B a T lymfocitů, ale rovněž sehrávají vysoce důležitou úlohu při zachování funkce T buněk.

Modulaci imunitní aktivity tímto novým mechanismem lze použít při léčení poruch T buněčné proliferace, například při odhojení transplantátů a autoimunitních onemocněních.

• · · ·· ····

Podstata vynálezu

Vynález se týká sloučeniny obecného vzorce

nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde

R¹ znamená sloučeninu obecného vzorce

IV ve kterém tečkovaná čára reprezentuje případné dvojné vazby;

m znamená 0, 1, 2 nebo 3;

n znamená 0, 1, 2 nebo 3;

01-3270-00-Ma

X, B a D každý nezávisle znamená atom kyslíku, S(O)_d, kde d znamená 0, 1 nebo 2, NR⁶ nebo CR⁷R⁸;

A i E každý znamená CR⁷R⁸; a se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku;

alkylové skupiny trifluormethylové skupiny s 1 až 6 s 1 až 6 atomy uhlíku; skupiny; trifluormethylalkylové atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

alkyldifluormethylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl(difluormethylen)alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkoxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku i alkoxyzbytku; alkylaminoacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém i acylovém zbytku; dialkylaminoacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku i v acylovém zbytku; arylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku; heteroarylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku; arylalkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; arylarylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v každém arylovém zbytku; arylarylalkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v každém arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; hydroxyalkýlové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku; acyloxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině a 2 až 6 atomy uhlíku v

01-3270-00-Ma

alkylovém zbytku; piperazinylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; acylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; arylalkoxyalkylové skupiny se 6 až 10 atomů uhlíku v arylovém zbytku, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylalkoxyalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylthioalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; arylthioalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfinylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; arylsulfinylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; arylsulfonylalkýlové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; aminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylové zbytku; dialkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylové zbytku; R¹³CO-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, ve které

R¹³ znamená R²⁰O nebo R²⁰R²¹N, kde R²⁰ a R²¹ se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylalkylové skupiny s 5

01-3270-00-Ma

až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku asi až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

nebo R¹⁴-alkylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, ve které

R¹⁴ znamená acylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku; arylpiparazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku; heteroarylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku; alkylpiparazínoskupinu s 1 až 6 atomy, uhlíku v alkylovém zbytku; arylalkylpiparazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylalkylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; morfolinoskupinu; thiomorfolinoskupinu; piperidinoskupinu; pyrrolidinoskupinu; piperidylovou skupinu; alkylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; arylpiperidylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku; heteroaralpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku; arylalkylpiperidylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylalkylpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkoxyacylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; alkylaminoarylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku; dialkylaminoacylovou skupinu s 1 až β atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; nebo

01-3270-00-Ma • 9

β acylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku;

R⁷ a R⁸ se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; deuteria; alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; aminoskupiny; hydroxyskupiny; alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; acylalkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; karboxylové skupiny; alkoxyacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; alkylaminoacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; dialkylaminoacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; aminoacylové skupiny; trifluormethylové skupiny; trifluormethylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyldifluormethylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkyldifluormethylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku; heteroarylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku; arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; arylarylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každém arylovém zbytku; arylarylalkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v každém arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; hydroxyalkylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku;

01-3270-00-Ma • ·

acyloxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkoxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině; piperazinylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; acylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; piperidylové skupiny; alkylpiperidylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; arylalkoxyalkylové skupiny se 6 až 10 atomů uhlíku v arylovém zbytku, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylalkoxyalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylthioalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; arylthioalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfinylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; arylsulfinylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; arylsulfonylalkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; aminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylové zbytku; dialkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylové zbytku; nebo R¹³CO-cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, ve které

R¹³ znamená R²⁰O nebo R²⁰R²¹N, kde R²⁰ a R²¹ se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v

01-3270-00-Ma

arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo heteroarylalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

nebo R¹⁴; R¹⁴-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo R¹⁴-cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, ve kterých R¹⁴ znamená acylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku; arylpiparazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku; heteroarylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku; alkylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; arylalkylpiparazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylalkylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; morfolinoskupinu; thiomorfolinoskupinu; piperidinoskupinu; pyrrolidinoskupinu; piperidylovou skupinu; alkylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; arylpiperidylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku; heteroaralpíperídylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku; arylalkylpiperidylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylalkylpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo acylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku; nebo skupiny obecného vzorce

01-3270-00-Ma

····

ve kterém p znamená 1, 2 nebo 3; a

Z znamená hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo NÍ^R², ve které se

R¹ a R² každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; piperidylové skupiny; alkylpiperidylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;arylpiperidylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku; heteroarylpiperidylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku; arylalkylpiperidylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylalkylpiperidylovém zbytku s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; acylpiperidylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku; arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku; heteroarylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku; arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; arylarylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každém arylovém zbytku; arylarylalkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v každém arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; cykloalkylové skupiny se 3 až 6

01-3270-00-Ma atomy uhlíku; cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; R⁵-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkyl(CHR⁵) alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, ve kterých

R⁵ znamená hydroxyskupinu; acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; piperazinoskupinu; acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfinylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; aminoskupinu; alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku; alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu;

R⁶-alkylové skupiny s až 6 atomy uhlíku nebo alkyl (CHR⁶) alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku v prvním alkylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylovém zbytku, ve který ο·

01-3270-00-Ma ♦ 9 99 • · · · • · 9

4 9

4944 • 4 49 4 4 4 4

4 4 9 4 9 · 9 9 4 · 9 • · · 9 9 9 ·· 444 44 4494

R⁶ znamená piperidylovou skupinu; alkylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; arylpiperidylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku; heteroarylpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku; arylalkylpiperidylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo heteroarylalkylpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

nebo pokud n znamená alespoň 1, potom D a E, nebo D a X znamenají každý CR⁷R⁸ a sousedící R⁷ skupiny mohou společně s atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvořit skupiny obecného vzorce

V nebo ^{V Vl} kde tečkované čáry reprezentují případné dvojné vazby;

a znamená 0, 1 nebo 2;

m, A, B a X mají výše definované významy; a

01-3270-00-Ma

Φ · • ·	99 • 4 •	• ·	• • · •	99 • « » 9	• » * · »
•	• •
* ♦	•	•	•	•	9 «	9
« «		··		999	99	999 9

G, J, L a M znamenají každý nezávisle atom kyslíku, S(O)_d, kde d znamená 0, 1 nebo 2, NR⁶ nebo CR⁷R⁸, kde mají R⁷ a R⁸ výše definované významy;

nebo pokud n znamená 1, potom D i E znamená CR⁷R⁸ a m znamená 1, A i B znamená CR⁷R⁸, sousedící R⁷ skupiny mohou společně s atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvořit skupinu obecného vzorce

kde tečkované vazby znamenají případné dvojné vazby;

a, G, J, L a M mají výše definované významy;

r znamená 0 nebo 1;

c znamená 0, 1 nebo 2; a

R, W, Y a S znamenají každý nezávisle atom kyslíku, S(O)_d, kde d znamená 0, 1 nebo 2, NR⁶ nebo CR⁷R⁸, kde mají R⁶, R⁷ a R⁸ výše definované významy;

R² a R³ se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; deuteria, aminoskupiny; atomu halogenu; hýdroxyskupiny; nitroskupiny; karboxyskupiny; alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku; alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku;trifluormethylové skupiny; trifluormethoxyskupiny; alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylová skupina a alkoxyskupina je případně substituovaná jednou až

01-3270-00-Ma

6 až 10 atomy uhlíku; alkylthioskupinu	s 1 až
uhlíku; arylthioskupinu se	6 až	10	atomy
alkylsulfinylovou	skupinu s	1 až	6	atomy
arylsulfinylovou	skupinu se	6 až	10	atomy
alkylsulfonylovou	skupinu s	1 až	6	atomy
arylsulfonylovou	skupinu se 6	až 10 atomy	uhlíku;

třemi skupinami zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, karboxyskupiny, aminoalkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, heteroarylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, heterocykloalkylové skupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, cykloalkylová skupiny se 3 až 9 atomy uhlíku nebo arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku; nebo R² a R³ znamená každý nezávisle cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku; cykloalkoxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku; alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku;arylaminoskupinu se 6 atomy uhlíku; uhlíku; uhlíku; uhlíku; acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině; alkylamino-'CO- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku; heterocykloalkylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku; arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; přičemž heteroarylová, heterocykloalkylové a arylová skupina jsou případně substituované 1 až 3 atomy halogenu, alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku; alkyl-CONH- s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku; alkyl-CO-NH-alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku;alkoxy-CO-NHalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy v alkylovém i alkoxyzbytku; alkoxy-CO-NH-alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkoxyzbytku; karboxyskupinami; karboxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v

01-3270-00-Ma alkylovém zbytku; karboxyalkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; benzyloxykarbonylalkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; alkoxykarbonylalkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; arylovými skupinami se 6 až 10 atomy uhlíku; aminoskupinami; aminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxykarbonylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; arylalkoxykarbonylaminoskupinami se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; alkylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylamínoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; dialkylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; hydroxyskupinami; alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku; karboxyskupinami; karboxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; alkoxykarbonylalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i alkylovém zbytku; alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; alkyl-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; kyanoskupinami; heterocykloalkylovými skupinami s 5 až 9 atomy uhlíku; amino-CO-NH-; alkylamino-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; dialkylamino-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; arylamino-CO-NH- se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku; heteroarylamino-CO-NHs 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku; alkylamino-CO-NH-alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; dialkylamino-CO-NHalkylovém zbytku s 1 až 6 atomy uhlíku v každém

01-3270-00-Ma

0 0 · 0 0 000 0 0 000 00 0 00 0

0· 0000 0· «00 00 0000 alkylovém zbytku; arylamino-CO-NH-alkylovými skupinami se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylamino-CONH-alkylovými skupinami s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; arylsulfonylovými skupinami se 6 až 10 atomy uhlíku; arylsulfonylaminoskupinami se 6 až 10 atomy uhlíku; arylsulfonylaminoalkylovými skupinami se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; heteroarylovými skupinami s 5 až 9 atomy uhlíku; nebo heterocykloalkylovými skupinami se 2 až 9 atomy uhlíku;

pod podmínkou, že pokud A, B nebo X znamenají v obecných vzorcích V nebo VI NR⁶neo CR⁷R⁸, potom R² a/nebo R³musí znamenat atom halogenu;

pod podmínkou, že, pokud R² a R³ každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, potom R¹ nemůže znamenat nenasycenou piperidinylovou skupinu;

pod podmínkou, že pokud R² i R³ znamená atom vodíku, potom R¹ nemůže znamenat nesubstituovanou morfolinylovou nebo pyrrolidinylovou skupinu;

• · · · ·· · ·· · · • · · · · · · · · « ·

01-3270-00-Ma

pod podmínkou, že pokud R² i R³ znamená atom vodíku, potom R¹ nemůže znamenat piperazinylovou skupinu; a pod podmínkou, že skupiny obecných vzorců IV, V, VI nebo XIII neobsahují dva nebo více atomů kyslíku, nebo síry nebo jejich kombinace v sousedních polohách.

Vynález se rovněž týká farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin a sloučenin obecného vzorce I. Kyselinami, které lze použít pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin výše zmíněných bazických sloučenin podle vynálezu jsou ty kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli kyselin, tj . soli obsahující farmakologicky přijatelné aniony, jakými jsou například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, síran, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, laktát, citrát, kyselý citrát, kyselý citrát, hydrogenvinan, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát (tj . 1,1'methylen-bis-(2-hydroxy-3-naftoátové) soli.

octan, vinan,

Vynález se rovněž týká bazických adičních solí obecného vzorce I. Chemické báze, které lze použít jako reakční činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických solí těchto sloučenin obecného vzorce I kyselé povahy jsou ty, které tvoří s těmito sloučeninami netoxické Takové netoxické bazické soli zahrnují způsobem soli odvozené od farmakologicky kationů, jakými jsou například kationy alkalických kovů (např. draslíku a sodíku) a kationy kovů alkalických zemin (např. vápníku a hořčíku), amoniové nebo vodou rozpustné amonné adiční soli, jakými jsou například bazické soli neomezuj ícím přijatelných

01-3270-00-Ma • ·

W-methylglukamin (meglurnin) a nižší alkanolamoniové a další bazické soli farmaceuticky přijatelných organických aminů.

Výraz „alkylová skupina, jak je zde použit, není-li stanoveno jinak, zahrnuje nenasycené uhlovodíkové radikály mající přímé nebo větvené nebo cyklické skupina nebo jejich kombinace.

Výraz „alkoxyskupina, jak je zde použit, zahrnuje 0alkylové skupiny, ve kterých má alkylový zbytek výše definovaný význam.

Výraz „atom halogenu, jak je zde použit, zahrnuje, není-li stanoveno jinak, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat dvojné vazby. Pokud, jsou tyto vazby přítomné, potom existují sloučeniny podle vynálezu jako cis a trans konfigurace a jako jejich směsi.

Není-li stanoveno jinak, mohou být zde uvedené alkylóvé a alkenylové skupiny, a stejně tak alkylóvé části dalších skupin (např. alkoxyzbytek) , lineární nebo větvené a rovněž mohou být cyklické (například cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová) nebo mohou být lineární či větvené a mohou obsahovat cyklické části. Není-li stanoveno jinak, rozumí se výrazem halogen fluor, chlor, brom a jod.

Pokud je zde použit výraz „cykloalkylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku, potom označuje cykloalkylové skupiny obsahující 0 až 2 úrovně nenasycenosti, jako např.

cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu, cyklohexy01-3270-00-Ma

lovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu, 1,3-cyklohexadienylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cykloheptenylovou skupinu, bicyklo[3.2.1]oktanovou skupinu, norbornanylovou skupinu, atd.

Výrazem „heterocykloalkylová skupina se 2 až 9 atomy uhlíku, jak je zde použit, se rozumí pyrrolídinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, dihydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, pyranylová skupina, thiopyranylová skupina, aziridinylová skupina, oxiranylová skupina, methylendioxylová skupina, chromenylová skupina, isoxazolidinylová skupina, 1,3-oxazolidin-3-ylová skupina, isothíazolidinylová skupina, 1,3-thiazolidin-3-ylová skupina, 1,2-pyrazolidin-2-ylová skupina, 1,3-pyrazolidin-3ylová skupina, piperidinylová skupina, thiomorfolinylová skupina, 1,2-tetrahydrothiazin-2-ylová skupina, 1,3-tetrahydrothiazin-3-ylová skupina, tetrahydrothiadiazinylová skupina, morfolinylová skupina, 1,2-tetrahydrodiazin-2ylová skupina, 1,3-tetrahydrodiazin-l-ylová skupina, tetrahydroazepinylová skupina, piperazinylová skupina, chromanylová skupina, atd. Odborník v daném oboru je seznámen s tím, že uvedené heterocykloalkylové kruhy se 2 až 9 atomy uhlíku jsou propojeny přes uhlík nebo přes sp³hybridizovaný dusíkový heteroatom.

Pokud je zde použit výraz „arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, potom označuje fenylovou nebo naftylovou skupinu.

vzorce I lze podávat ve formě buď samotné, nebo v více dalšími látkami, které systém nebo s protizánětlivými zahrnovat neomezujícím způsobem

Sloučeniny obecného farmaceuticky přijatelné kombinaci s jedním nebo modulují savčí imunitní látkami. Tyto látky mohou

01-3270-00-Ma • 0 00 0 0« 0 0 ·· 0·00 · « « « • · · · 0 0 · • 0 0 0 0 0 0 ···· 0* 000 00 0000 cyclosporin A (např. Sandimmune nebo Neoral, rapamycin, FK506 (tacrolimus), leflunomide, deoxyspergualin, mycofenolat (např. Cellcept), azathioprin (např. Imuran), daclizumab (např. Zenapax), OKT3 (např. Orthoclone), AtGam, aspirin, acetaminophen, ibuprofen, naproxen, piroxicam a protizánětlivé steroidy (např. prednisolone nebo dexamethasone). Tyto látky lze podávat jako součást stejné dávkové formy nebo v samostatné dávkové formě, a to stejným nebo odlišným způsobem podání a podle stejného nebo odlišného režimu podání daného standardní farmaceutickou praxí.

Sloučeniny podle vynálezu zahrnují všechny isomery (např. cis a trans isomery) a všechny optické sloučeniny obecného vzorce I (např. enantiomery a diastereomery), a stejně tak racemické, diastereomerní a další směsi těchto obecného vzorce lai scelemické směsi.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, ve kterých R¹ znamená skupinu obecného vzorce

IV ve kterém tečkovaná čára reprezentuje případné dvojné vazby;

m znamená 0, 1, 2 nebo 3;

n znamená 0, 1, 2 nebo 3;

01-3270-00-Ma • ·

X, B a D znamená každý nezávisle atom kyslíku, S(O)_d, kde d znamená 0, 1 nebo 2, NR^S nebo CR⁷R⁸;

A a E každý nezávisle znamená NR⁶ nebo CR⁷R⁸;

nebo pokud n znamená 1, potom D a E každý znamená CR⁷R⁸ a m znamená 1, A a B každý znamená CR⁷R⁸, příslušné sousední R⁷ skupiny mohou společně s atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvořit skupinu obecného vzorce

«-v///

XIII kde tečkované vazby reprezentují případné dvojné vazby; a, G, J, L a M mají výše definované významy; r znamená 0 nebo 1;

c znamená 0, 1 nebo 2; a

R, W, Y a S každý nezávisle znamená atom kyslíku, S(O)_d, kde d znamená 0, 1 nebo 2, NR⁶ nebo CR⁷R⁸, kde R⁶, R⁷ a R⁸ mají výše definované významy.

Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, ve kterých R² a R³ se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylové skupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku nebo arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku.

01-3270-00-Ma ** * ·· ·· • ··· · · φ φ • · · · · · • · · · · · ♦ · ··· ·« ····

Konkrétní výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnuj í:

5-fluor-4-piperidin-1-y1-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin;

4- piperidin-l-yl-5-trifluormethyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin;

2-{3-ethyl-4-[methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyklopentyl}propan-2-ol;

- { 3-ethyl-4[(2-hydroxyethyl) (7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyklopentyl}propan-2-ol;

N,W-dimethyl-W'-[3-(4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzyl]ethan-1,2-diamin;

2-[1-(5-m-tolyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4yl]ethanol;

5- (3-isopropylfenyl)-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin;

5-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin;

5-(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin;

5-(2-methyl-pyridin-4-yl)-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin;

5-chlor-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol-[2,3-d]pyrimidin;

5-chlor-4-(oktahydroindol-l-yl)-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin;

5-ethynyl-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin;

4-piperidin-l-yl-5-m-tolyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin; a

01-3270-00-Ma

4-(3,3-dimethylpiperidin-l-yl)-7H-pyrrol-[2,3-d]pyrimidin.

Vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice určené pro (a) léčení nebo prevenci choroby nebo stavu zvoleného z orgánových transplantátů, sžíravého vředu, roztroušené sklerózy, kloubového revmatismu, lupenky, cukrovky typu I a komplikací vyvolaných cukrovkou, rakoviny, astmatu, atopícké dermatitidy, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, Leukemie a dalších autoimunitních onemocnění nebo (b) inhibici protein tyrosin kinas nebo JAK3 (Janus Kinase) u savce, včetně člověka, která obsahuje množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčení těchto poruch a stavů, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice určené pro (a) léčení nebo prevenci choroby nebo stavu zvoleného z orgánových transplantátů, sžíravého vředu, roztroušené sklerózy, kloubového revmatismu, lupenky, cukrovky typu I a komplikací vyvolaných cukrovkou, rakoviny, astmatu, atopické dermatitidy, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, Leukemie a dalších autoimunitních onemocnění nebo (b) inhibici protein tyrosin kinas nebo JAK3 (Janus Kinase) u savce, včetně člověka, která obsahuje množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli samotné nebo v kombinaci s T-buněčným imunosupresorem nebo protizánětlivými látkami, které je účinné pro léčení těchto poruch a stavů, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Vynález se rovněž týká způsobu inhibice protein tyrosin kinasy nebo JAK3 (Janus Kinase) u savce, včetně člověka, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny

01-3270-00-Ma ·© ·· ···· obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli uvedenému savci.

Vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence poruch nebo stavů zvolených z odhojení orgánového transplantátu, sžíravého vředu, roztroušené sklerózy, kloubového revmatismu, vyvolaných dermatitidy, ulcerativní lupenky, cukrovky typu I a komplikací cukrovkou, rakoviny, astmatu, atopické autoimunitních poruch štítné žlázy, kolitidy, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, Leukemie a dalších autoimunitních onemocnění u savce, včetně člověka, který zahrnuje podání množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné při léčení tohoto stavu, uvedenému savci.

Vynález se rovněž týká způsobu inhibice protein tyrosin kinasy nebo JAK3 (Janus kinase) u savce, včetně člověka, který zahrnuje podání množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné při léčení tohoto stavu, uvedenému savci.

vyvolaných dermatitidy, ulcerativní

Vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence poruch nebo stavů zvolených z odhojení orgánového transplantátu, sžíravého vředu, roztroušené sklerózy, kloubového revmatismu, lupenky, cukrovky typu I a komplikací cukrovkou, rakoviny, astmatu, atopické autoimunitních poruch štítné žlázy, kolitidy, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, Leukemie a dalších autoimunitních onemocnění u savce, včetně člověka, který zahrnuje podání množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli samotné nebo v kombinaci s T-buněčným

44 » «4 4

4« 4· > 4 4 4

4444

01-3270-00-Ma imunosupresorem nebo protizánětlivými látkami, které je účinné při léčení tohoto stavu, uvedenému savci.

01-3270-00-Ma

99 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9999 99 • ·· 99 ·· 9999 • 9 9 9

9 9 9 9 • 9 9 9

999 99 9999

Následující reakční schémata ilustrují přípravu sloučenin podle vynálezu. Není-li stanoveno jinak, mají R¹R², R³ a R⁹ v reakčních schématech a diskusi, která následuje, výše definované významy.

REAKČNÍ SCHÉMA 1

01-3270-00-Ma ·« ·· ** · AA Α· • · · » ΑΑΑΑ AAAA

A A AAAA · « ·

A A AAAA A ) * · · • A A AAA AAA ** AAAA *· AAA ·« A«··

REAKČNÍ SCHÉMA 2

01-3270-00-Ma

·< • ·	* ·	·♦ • ·	F • ·	99 • ·	·· • «
• «	• ····	• · ··	• «··	• · *·	•

REAKČNÍ SCHÉMA 3

XVI

01-3270-00-Ma

REAKČNÍ SCHÉMA 4

XV

01-3270-00-Ma • · ·· · · · · · · · ···· · ♦ · · ♦ · · · ·· ···· · · · • · · · · · ··<· · • · · · · · ··· ·· ···· ·· ··· ·· ····

V reakci 1 reakčního schématu 1 se 4-chlorpyrrol[2,3d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XVII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI, kde R znamená benzensulfonylovou nebo benzýlovou skupinu, uvedením 4-chlorpyrrol[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce XVII do reakce s benzensulfonylchloridem, benzylchloridem nebo benzylbromidem v přítomnosti báze, jakou je například hydrid sodný nebo uhličitan draselný, a polárního aprotického rozpouštědla, například v přítomnosti dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchala při teplotě přibližně 0 °C až 70 °C, výhodně při teplotě přibližně 30 °C, po dobu přibližně 1 až 3 hodiny, výhodně přibližně 2 hodiny.

V reakci 2 reakčního schématu 1 se 4-chlorpyrrol[2,3d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XVI převede na odpovídající 4-aminopyrrol[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XV sloučením sloučeniny obecného vzorce XVI se sloučeninou obecného vzorce R¹!!. Tato reakce se provádí v alkoholovém rozpouštědle, jakým je například terc.butanol, methanol nebo ethanol, nebo v jiném organickém rozpouštědle s vysokou teplotou varu, jakým je např. dímethylformamid,1,4-dioxan nebo 1,2-dichlorethan, při teplotě přibližně 60 °C až 120 °C, výhodně při teplotě přibližně 80 °C. Reakce zpravidla trvá přibližně 2 hodiny až 48 hodin, výhodně přibližně 16 hodin.

V reakci 3 reakčního schématu 1 poskytne odstranění ochranné skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XV, kde R znamená benzensulfonylovou skupinu, odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, přičemž tohoto odstranění ochranné skupiny se dosáhne uvedením sloučeniny obecného vzorce XV do reakce s alkalickou bází, jakou je například hydroxid

01-3270-00-Ma ·· · · ·· · ·· * · ···· 9 · ·· ···· • · 9 »·· ·· · * 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Λ 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 999 99 ···* sodný nebo hydroxid draselný, v alkoholovém rozpouštědle, jakým je například methanol nebo ethanol, nebo směsi rozpouštědel, jakou je například směs alkoholu a tetrahydrofuranu nebo alkoholu a vody. Reakce se provádí při pokojové teplotě přibližně 15 minut až 1 hodinu, výhodně 30 minut. Odstranění ochranné skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XV, kde R znamená benzylovou skupinu, se provede uvedením sloučeniny obecného vzorce XV do reakce se sodíkem v amoniaku při teplotě přibližně -78 °C, přičemž reakce trvá přibližně 15 minut až 1 hodinu.

V reakci 1 reakčního schématu 2 se 4-chlorpyrrol[2,3d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XXI, kde R znamená atom vodíku nebo benzensulfonát, převede na 4-chlor-5halogenpyrrol[2,3-d]pyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce XX, kde Y znamená atom chloru, bromu nebo jodu, uvedením sloučeniny obecného vzorce XXI do reakce s N-chlorsukcinimidem, N-bromsukcinimidem nebo N-jodsukcinimidem. Reakční směs se vaří přibližně 1 hodinu až přibližně 3 hodiny, výhodně přibližně 1 hodinu, v chloroformu pod zpětným chladičem. Alternativně se v reakci 1 reakčního schématu 2 4-chlorpyrrol[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XXI, kde R znamená atom vodíku, převede na odpovídající 4-chlor-5-nitropyrrol[2,3-d]pyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce XX, kde Y znamená nitroskupinu, uvedením sloučeniny obecného vzorce XXI do reakce s kyselinou dusičnou v kyselině sírové při teplotě přibližně -10 °C až 10 °C, výhodně přibližně při 0 °C, přičemž reakční doba dosahuje přibližně 5 minut až 15 minut, výhodně přibližně 10 minut. Sloučenina obecného vzorce XXI, kde Y znamená nitroskupinu, se převede na odpovídající 4-chlor-5aminopyrrol[2,3-d]pyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce XX, kde Y znamená aminoskupinu, uvedením sloučeniny

01-3270-00-Ma e · ·· t» · · · *· • · · « · · ·» ···· ··· · · · · · · ·· ···· ·· »·· ·» ···· obecného vzorce XXI do reakce, která je odborníkům v daném oboru známa např. jako hydrogenolýza paladiem nebo chloridem cíničitým a kyselinou chlorovodíkovou.

V reakci 2 reakčního schématu 2 se 4-chlor-5halogenpyrrol[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XX, kde R znamená atom vodíku, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XIX, kde R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, uvedením sloučeniny obecného vzorce XX do reakce s N-butyllithiem při teplotě přibližně -78 °C a následným uvedením takto připraveného dianionového meziproduktu do reakce s alkylhalogenidem nebo benzylhalogenidem při teplotě pohybující se v rozmezí od přibližně -78 °C do pokojové teploty, a výhodně při pokojové teplotě. Alternativně se dianion uvede do reakce s molekulárním kyslíkem za vzniku odpovídaj ící 4-chlor-5-hydroxypyrrol[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce XIX, kde R² znamená hydroxyskupinu. Sloučenina obecného vzorce XX, kde Y znamená atom bromu nebo jodu a R znamená benzensulfonát, se převede na sloučeninu obecného vzorce XIX, kde R² znamená arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo vinylovou skupinu, uvedením sloučeniny obecného vzorce XX do reakce s Nbutyllithiem při teplotě -78 °C a následným přidáním chloridu zinečnatého rovněž při teplotě -78 °C. Takto připravený meziprodukt na bázi organického zinku se následně uvede do reakce s aryljodidem nebo vinyljodidem v přítomnosti katalytického množství paladia. Reakční směs se míchá při teplotě přibližně 50 °C až 80 °C přibližně 1 hodinu až 3 hodiny, výhodně přibližně 1 hodinu.

V reakci 3 reakčního schématu 2 se sloučenina obecného vzorce XIX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI uvedením sloučeniny obecného vzorce XIX do

01-3270-00-Ma

4« 44 >4 · »· · 4444 reakce s N-butyllithiem, lithiumdiisopropylaminem nebo hydridem sodným při teplotě přibližně -78 °C v přítomnosti polárního aprotického rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran. Takto připravený aniontový meziprodukt se dále uvede do reakce s (a) alkylhalogenidem nebo benzylhalogenidem při teplotě přibližně -78 °C až teplota okolí, výhodně -78 °C, pokud R³ znamená alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu; (b) aldehydem nebo ketonem při teplotě přibližně -78 °C až pokojové teplotě, výhodně -78 °C, pokud R³ znamená alkoxyskupinu; a (c) chloridem zinečnatým při teplotě přibližně -78 °C až pokojové teplotě, výhodně -78 °C, a takto připravený odpovídající organozinečnatý meziprodukt se následně uvede do reakce s aryljodidem nebo vinyljodidem v přítomnosti katalytického množství paladia. Výsledná reakční směs se míchá při teplotě přibližně 50 °C až 80 °C, výhodně přibližně 70 °C, přibližně 1 hodinu až 3 hodiny, výhodně přibližně 1 hodinu. Alternativně se vytvořený anion uvede do reakce s molekulárním kyslíkem za vzniku odpovídající 4-chlor-6-hydroxypyrrol[2,3—d]pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce XVI, kde R³ znamená hydroxyskupinu.

V reakci 1 reakčního schématu 3 se 4-chlorpyrrol [2,3d]pyrímidinová sloučenina obecného vzorce XXI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXII postupem popsaným výše v souvislosti s reakcí 3 reakčního schématu 2.

V reakci 2 reakčního schématu 3 se sloučenina obecného vzorce XXII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI postupy popsanými výše v reakcích 1 a 2 obecného vzorce 3.

01-3270-00-Ma * 9 9 9 999 9 · 9 *

9999 9© ·

9999 9 9 9 · 9

999 999 999

9999 «9 999 99 9999

V reakci 1 reakčního schématu 4 se 4-chlorpyrrol[2,3d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XX převede na odpovídající 4-aminopyrrol[2,3-d]pyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce XXIV postupem popsaným výše v reakci 2 reakčního schématu 1.

V reakci 2 reakčního schématu 4 se 4-amino-5-halogenpyrrol[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XXIV, kde R znamená benzensulfonát a Z znamená atom bromu nebo jodu, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIII uvedením sloučeniny obecného vzorce XXIV do reakce s (a) arylborovou kyselinou, pokud R² znamená arylovou skupinu, v aprotickém rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran nebo dioxan, v přítomnosti katalytického^: množství paladia při teplotě přibližně 50 °C až 100 °C, výhodně přibližně 70 °C, přičemž reakční doba dosahuje přibližně 2 hodin až 48 hodin, výhodně přibližně 12 hodin; (b) alkyny, pokud R² znamená alkynylovou skupinu, v přítomností katalytického množství jodidu měďného a paladia a polárního rozpouštědla, jakým je například dimethylformamid, při pokojové teplotě, přičemž reakční doba dosahuje přibližně 1 hodinu až 5 hodin, výhodně přibližně 3 hodiny; a (c) alkeny nebo styreny, pokud R²znamená vinylovou skupinu nebo styrenylovou skupinu, v přítomnosti katalytického množství paladia v dimethylformamidu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu při teplotě přibližně 80 °C až 100 °C, výhodně při 100 °C, přičemž reakce trvá přibližně 2 hodiny až 48 hodin, výhodně přibližně 48 hodin.

V reakci 3 reakčního schématu 4 se sloučenina obecného vzorce XXIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XV postupem popsaným výše v reakci 3 reakčního schématu 2.

01-3270-00-Ma • 9 » 9 9 *99 9 · 9 ·

9 9 9 · 9 · ·' 9

9 · · 9 9 99^· * • 99 999 »99

9999 ·· ··« ·· 9999

Sloučeniny podle vynálezu, které jsou bazické povahy, jsou schopné tvořit širokou škálu různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Ačkoliv musí být tyto soli farmaceuticky přijatelné pro podání živočichům, je v praxi často žádoucí nejprve izolovat sloučeninu podle vynálezu z reakční směsi jako farmaceuticky nepřijatelnou sůl a tu následně jednoduše převést zpět na volnou bazickou sloučeninu uvedením do styku s alkalickým reakčním činidlem a na závěr tuto volnou bázi převést na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl kyseliny. Adiční soli kyseliny a bazických sloučenin podle vynálezu lze snadno připravit uvedením bazické sloučeniny do styku s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jakým je například methanol nebo ethanol. Po opatrném odpaření rozpouštědla se snadno získá požadovaná pevná sůl. Požadovanou sůl kyseliny lze rovněž vysrážet z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle přidáním do roztoku vhodné minerální nebo organické kyseliny.Ty sloučeniny podle vynálezu, které jsou kyselé povahy, jsou schopné tvořit bazické soli s různými farmakologicky přijatelnými kationy. Příklady takových solí zahrnují soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se připraví konvenčními technikami. Chemickými bázemi, které se používají jako reakční činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických solí sloučenin podle vynálezu, jsou ty báze, které s kyselinovými sloučeninami podle vynálezu tvoří netoxické bazické soli. Tyto netoxické bazické soli zahrnují soli odvozené z těchto farmakologicky přijatelných kationů, například katíonů sodíku, draslíku, vápníku a hořčíku, atd. Tyto soli lze snadno připravit uvedením odpovídajících kyselinových sloučenin do reakce s vodným

01-3270-00-Ma

0 »* 0 · · · · «·

0 0 « 0 · · · · · · * * · 0··· 00 0 00 0000 0··· 0 «00 0 00 000 «0 0000 00 «00 0· «00» roztokem obsahujícím požadované farmakologicky přijatelné kationy a následným odpařením získaného roztoku do sucha, výhodně za sníženého tlaku. Alternativně lze tyto soli připravit smísením roztoků kyselinových sloučenin v nižších alkoholech s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a následným odpařením výsledného roztoku do suchá stejným způsobem jako v předchozím případě. V obou případech se pro zajištění kompletnosti reakce a pro dosažení maximálních výtěžků požadovaného finálního produktu výhodně použijí stechiometrická množství reakčních složek.

Kompozice podle vynálezu lze formulovat běžným způsobem za použití jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů. Účinné sloučeniny podle vynálezu lze tedy formulovat pro orální bukální, intranazální, parenterální (např. intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní) nebo rektální podání nebo ve formě vhodné pro inhalaci nebo insuflaci. Účinné sloučeniny podle vynálezu lze rovněž formulovat pro dlouhodobé uvolňování.

Farmaceutické kompozice určené pro orální podání mohou mít například formu tablet nebo kapslí připravených běžným způsobem s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jakými jsou například vazebná činidla (např. předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); plniva (např. laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý); lubrikanty (např. st-earát hořečnatý, mastek nebo silika) ; dezintegrační činidla (např. bramborový škrob nebo nátrium-škrobglykolát); nebo smáčecí činidla (např. nátriumlaurylsulfát). Tablety lze potahovat v daném oboru známými způsoby. Kapalné přípravky pro orální podání mohou mít například formu roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být přítomny jako suché produkty, které se bezprostředně

01-3270-00-Ma • · · · *4 4 ·· 4 4 • *4 4 4 · · · · · · * · 4*44 4 » 4

4444 444 4 4

444 444 44*

4444 44 «44 4» 4444 před použitím smísí s vodou nebo jiným vhodným vehikulem. Tyto kapalné přípravky lze připravit běžným způsobem pomocí farmaceuticky přijatelných aditiv, jakými jsou například suspendační činidla (např. sorbitolový sirup, methylcelulóza nebo hydrogenované jedlé tuky); emulgační činidla (např. lecitin nebo klovatína); bezvodá vehikula (např. mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol); a konzervační činidla (např. methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová).

Kompozice určená pro bukální podání může mít formu tablet nebo pastilek formulovaných běžným způsobem.

Účinné sloučeniny podle vynálezu lze formulovat pro parenterální podání formou injekce, zahrnující běžné kateterizační techniky nebo infuzi. Formulace pro injekci mohou mít formu jednotkové dávkové formy, např. ampulí nebo vícedávkových zásobníků, a mohou být formulovány s přidaným konzervačním činidlem. Tyto kompozice mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejovém nebo vodném vehikulu a mohou obsahovat formulační činidla, jakými jsou například suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může mít účinná složka formu prášku, která se bezprostředně před použitím smísí s vhodným vehikulem, např. sterilní voda prostá choroboplodných zárodků.

Účinné sloučeniny podle vynálezu lze rovněž formulovat ve formě rektálních kompozic, jakými jsou například čípky nebo retenční klystýry, např. obsahující běžné báze používané u čípků, např. kakaové máslo nebo další glyceridy.

01-3270-00-Ma

• A •	A	* A A A	A · ♦	A	A A A	A A A	A	A A A A
								A
A	A	A	A A	A	A	A A	A	A
•	A	A	•	A	A	A	A	A
• A		AAAA	AA		AAA	·*		AAAA

Pro účely intranazálního podání nebo podání inhalací se účinné sloučeniny podle vynálezu zpravidla dopravují ve formě roztoku nebo suspenze ze zásobníku opatřeného pumpičkou, který je čerpán pacientem z natlakovaného zásobníku nebo nebulizéru ve formě spreje , za použití vhodné hnací látky, např. dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhelnatého nebo jiného vhodného plynu. V případně natlakovaného aerosolu, lze jednotkovou dávku určit zavedením ventilu pro dopravu odměřeného množství. Natlakovaný zásobník nebo nebulizér může obsahovat roztok nebo suspenzí účinné sloučeniny. Kapsle a patrony (vyrobené např. z želatiny) pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru mohou obsahovat práškovou formu sloučeniny podle vynálezu a vhodnou práškovou bázi, jakou je například laktóza nebo škrob.

Navržená dávka účinných sloučenin podle vynálezu pro orální, parenterální nebo bukální podání průměrné dospělé osobě při léčení výše zmiňovaných stavů (např. astma) je 0,1 až 1000 mg účinné složky na jednotkovou dávku, kterou by bylo možné podávat například 1 až 4x denně.

Aerosolové formulace pro léčení stavů zmiňovaných výše (např. kloubního revmatismu) u průměrného dospělého člověka jsou výhodně formulovány tak, aby každá odměřená dávka neboli „vdech aerosolu obsahovala 20 pg až 1000 pg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka s aerosolem bude 0,1 mg až 1000 mg. Podání lze realizovat několikrát denně, například 2, 3, 4 nebo 8krát, například za předpokladu, že se pokaždé aplikují 1, 2 nebo 3 dávky.

Sloučenina obecného vzorce I podaná ve farmaceuticky přijatelné formě buď samotná nebo v kombinaci s jedním nebo více dalšími reakčními činidly, které modulují savčí

01-3270-00-Ma imunitní systém, nebo s protizánětlivými činidly, činidly, která mohou zahrnovat neomezujícím způsobem cyclosporin A (např. Sandimmune nebo Neoral, rapamycin, FK-506 (tacrolimus), leflunomide, deoxyspergualin, mycofenolat (např. Cellcept), azathíoprín (např. Imuran), daclizumab (např. Zenapax), OKT3 (např. Orthoclone), AtGam, aspirin, acetamínophen, ibuprofen, naproxen, piroxicam a protizánětlivé steroidy (např. prednisolone nebo dexamethasone). Tyto látky lze podávat jako součást stejné dávkové formy nebo v samostatné dávkové formě, a to stejným nebo odlišným způsobem podání a podle stejného nebo odlišného režimu podání daného standardní farmaceutickou praxí.

FK506 (Tacrolimus) se podává orálně při dávkování 0,10 - 0,15 mg/kg tělesné hmotnosti každých 12 hodin během prvních 48 hodin po operaci. Dávka se monitoruje na základě spodní hladiny Tacrolimu v séru.

Cyclosporin formulace, nebo podávají orálně hmotnosti každých se monitoruje na krvi.

A (Sandimmun orální nebo intravenózní Neoral orální roztok nebo kapsle) se denně při dávkování 5 mg/kg tělesné hodin během 48 hodin po operaci. Dávka základě spodní hladiny Cyclosporinu A v

Účinné látky lze odborníkům v oblasti farmaceutického průmyslu známými způsoby formulovat jako prostředky určené pro dlouhodobé uvolňování účinné látky. Příklady takových prostředků lze nalézt v patentech US 3,538,214, US 4,060,598, US 4,173,626, US 3,119,742 a 3,492,397.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí inhibovat kinasy JAK3 (Janus kinase 3) a v důsledku toho vykazovat svou účinnost

01-3270-00-Ma

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9999

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 999 9· 9999 při léčení poruch nebo stavů spojovaných s kinasou JAK 3 dokazují výsledky následujících in vitro biologických testů.

Biologické testy

JAK3 (JHl.-GST) Enzymatický test

Při testu na kinasu JAK3 se použil protein exprimovaný v bakulovirem infikovaných buňkách SF9 (fúzní protein GST a katalytické domény lidské JAK3) a purifikovaný afinitní chromatografií glutathion-sepharosy. Jako substrát pro reakci se použil poly-glutaminové kyseliny-tyrosin (PGT (4:1), Sigma katalog # P0275), nanesený na plotnách Nunc Maxi Sorp při koncentraci 100 pg/ml přes noc při teplotě 37 °C. Následující ráno se plotny třikrát propláchly a do jamek obsahujících 100 pg kinasového pufru (50 mM HEPES, pH 7,3, 125 mM NaCI, 24 mM MgCl₂)+ 0,2 μΜ ATP + 1 mM Na orthovanadatu) se přidala JAK3. Reakce probíhala 30 minut při teplotě okolí a plotny se opět třikrát propláchly. Hladina fosforylovaného tyrosinu v dané jamce se kvantifikovala standardní ELISA, a to za použití antifosfotyrosinové protilátky (ICN PY20, kat. #69-151-1).

DND 39/IL-4 Buněčný test pro inhibitory kinasy JAK3

DND 39/IL-4 test je navržen pro vyhledávání inhibitorů aktivity kinasy JAK3, které by mohly představovat základní kandidáty pro imunosupresi a/nebo alergii. Při testu se použila B-buněčná linie označená jako DND39, která měla luciferasový gen řízený promotorem IgE bakteriální linie stabilně integrovaným do jednoho z chromozomů. Pokud se tyto buňky stimulují IL-4, potom kinasy JAK3, která je

9 9 9 9· 9 » 9 9 · ♦ » * 9 9· » 99 9

01-3270-00-Ma

9 9 9 9 9 9 9 4 9 9

9 9 9 9 4 9 9 9

9949 ·· ··· 9· 9999 spojena s receptorem IL-4, fosforyluje snímač signálu STAT6. STATS6 následně oslepí IgE promotor bakteriální linie a zahájí transkripci luciferasového genu. Luciferasa se měří v lysatu těchto buněk pomocí luciferasového testu reakčního systému Promega.

Poznámka: Buňky DND39 se nechají růst v RPMI 1940 obohaceném 10% tepelně inaktivovaném FCS, 2 mM L-glutaminem a 100 jednotkami/ml Pen./Sterp. Buňky se udržují v rozmezí koncentrací lxlO⁵ až lxlO⁶ buněk/ml. Páteční rozdělení na lxlO⁵ buněk/ml poskytlo v pondělí přibližně lxlO⁶ buněk/ml. Následně se v průběhu týdne provedlo rozdělení v poměru 1:2 a v baňce se udržovalo 200 ml podle potřeby.

3xl0⁵ Buněk DND39 se umístilo do 100 μί RPMI 1640 obohaceného 1 % tepelně inaktivovaného FCS, 2 mM Lglutaminu a 100 jednotkami/ml Pen/Step v 96jamkové plotně s dnem ve tvaru V (Nunc.). Sloučeniny se postupně naředily v poměru 1:2, přičemž se vycházelo z počáteční koncentrace 4 mM a končilo se na koncentraci 1,9 μΜ. V 96jamkové polypropylenové plotně se po každém naředění vymění hroty („tips) . Potom se do 500 μί RPMI/1% séra v 96zkumavkovém stojanu přidá 5μ1 každého naředění. 125 μί Naředěných sloučenin se přidalo k buňkám a inkubovalo jednu hodinu při teplotě 37 °C v přítomnosti 5% CO₂. Po jedné hodině se k buňkám přidalo a vmíchalo 25 μί 25 ng/ml IL-4. Finální koncentrace IL-4 dosahovala 2,5 ng/ml a finální koncentrace sloučeniny se pohybovala v rozmezí od 20 μΜ do 156 nM. Buňky se následně inkubovaly přes noc 16 až 18 hodin. Plotna se následně 5 minut odstředila při frekvenci otáček 2500 min^-1 až 3000 min^-1 na stolní odstředivce. Supernatant kultury se opatrně odstranil odsáváním pomocí osmivtokového potrubí. Do poletovaných buněk se přidalo 100 μί PBS společně s vápníkem a hořčíkem. Buňky se resuspendovaly v

01-3270-00-Ma

• · · · • 0 0 0	00 0 0	• 0 0	00 00 • «0 ·
* 0 0	0 ·	•	0 0 0
00 00 00	♦ ·	0 0 0	0 0 0 0 0 0

PBS a přemístily do Packard white OptiPlate. Do jamek OptiPlate se přidalo 100 μΐ reakčního činidla Packard LucLite.

Následující příklady ilustrují přípravu sloučenin podle vynálezu. Tavné Teploty nejsou upravované. NMR data jsou zaznamenána v dílech na milión (δ) a jsou vztaženy k deuteriovému základnímu signálu vzorku rozpouštědla (deuteriochloroform, není-li stanoveno jinak). Komerční reakční činidla se použila bez další purifikace. THF označuje tetrahydrofuran. DMF označuje N,N-dimethylformamid. Hmotnostní spektra s nízkou rozlišovací schopností (LRMS) se zaznamenala buď pomocí přístroje Hewlett Packard 5989 a za použití chemické ionizace (amonium) nebo přístroje Fisons (nebo Micro Mass) chemické platformy pro ionizaci za atmosférického tlaku (APCI), která používá směs 50/50 acetonitrilu a vody s 0,1% kyselinou mravenčí jako ionizačním činidlem. Pokojová teplota nebo teplota okolí označuje teplotu 20 °C až 25 °C. Na závěr je třeba upozornit, že následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Cyklohexylmethyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Metoda A

Cyklohexylmethyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Směs 200 mg (1,3 mmol) 4-chlor-7H-pyrrol[2,3d]pyrimidinu (připraveného způsobem podle Davolla, J. Am.

Φ Φ · · φ · ♦ φ · φ φ «9·· Φ Φ Φ · · # · ♦ «Φ φφφφ φφ Φ

01-3270-00-Ma

ΦΦΦ ΦΦΦ φφφ • Φ φφφφ ·· φ·φ ·· ΦΦΦΦ

Chem. Soc., (1960), 82, 131), produktu získaného za použití metody A (589 mg/5,21 mmol) a 3 ml terč.butanolu se míchala 24 hodin v uzavřené zkumavce pří teplotě 100 °C. Reakční směs se přidala do vody, okyselila na pH 1 přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové (vodný roztok), dvakrát propláchla diethyletherem (ether) a alkalizovala na pH 14 přidáním IN roztoku hydroxidu sodného (NaOH). Výsledná sraženina se odfiltrovala a po vysušení za vakua poskytla 263 mg (88% výtěžek) titulní sloučeniny, t.t. 177 až 180 °C. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,11-1,22 (m, IH), 1,431,63 (m, 4H) , 1,73 (br d, IH, J = 13,3 Hz), 1,83-1,90 (m,

4H) , 3,23 (s, 3H), 4,69 (br, IH), 6,53 (d, IH, J = 3,5 Hz), 7,03 (d, IH, J = 3,5 Hz), 8,30 (s, IH) , 10,6 (br, IH) . LRMS: 231 (M+l).

Titulní sloučeniny z příkladů 2 až 51 se připravily způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 1.

Příklad 2

9-(7H-Pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydrolH-karbazol

Příklad 3

4--(2,6-Dimethylmorfolin-4-yl) -7H-pyrrol [2,3-d] pyrimidin

2,6-Dimethylmorfolin. LRMS: 233,3.

01-3270-00-Ma • 0 0

00 0 0 0 0 0 0 0

000 000 000 00 0000 00 000 00 0000

Přiklad 4

4-Morfolin-4-yl-7H-pyrrol[2,3—d]pyrimidin

4-Morfolin. LRMS: 205.

Příklad 5

4-(2,5-Dimethylpyrrolidin-l-yl)-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

2,5-DImethylpyrrolidin. Tavná teplota: 227 °C až 229 °C; LRMS: 216,3.

Příklad 6

4-(4-Benzylpiperidín-l-yl)-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

4-Benzylpiperidin. Tavná teplota: 188 °C až 190 °C;

LRMS: 292,4.

Příklad 7

4-Fenyl-l-(7H-pyrrol [2,3-d]pyrimidin-4-yl) piperidin-4-ol

4-Fenylpiperidin-4-ol. Tavná teplota: 201 °C až 202 °C; LRMS: 294,4.

Příklad 8

1-[1-(7H-Pyrrol[2,3-d]pyrlmidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3dihydrobenzoimidazol-2-on

01-3270-00-Ma

• · ·♦ 0 0 0 0	00 0 0	0 00	00 00 • 0 0
0 0 0 0· 0000	• 0 00	0 000	0 0 0 00 000

Piperidin-4-yl-l,3-dihydrobenzoimidazol.

Tavná teplota: 182 °C až 184 °C; LRMS: 334,4.

Příklad 9 l-Fenyl-8-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,3,8-triaza spiro[4,5]děkan-4-on

1-Fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]děkan-4-on.

Tavná teplota: 232 °C až 234 °C.

Příklad 10

4-(3-Methylpiperidin-1-yl)-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

3-Methylpiperidin. Tavná teplota: 176 °C až 178 °C; LRMS: 217,1.

Příklad 11

4-(3,5-Dimethylpiperidin-l-yl)-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

3,5-Dimethylpiperidin. Tavná teplota: 258 °C až 260 °C; LRMS: 231.

Příklad 12

4-(2-Methylpiperidin-l-yl)-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

2-Methylpiperidin. Tavná teplota: 144 °C až 146 °C; LRMS: 217,1.

• 9 99 ♦· 9 99 99

9999 99 99 9999

9999 99 9

01-3270-00-Ma

999 999 999

9999 99 9*9 99 9999

Příklad 13

4-(2-Ethylpiperidin-l-yl)-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

2-Ethylpiperidin. Tavná teplota: 112 °C až 114 °C; LRMS: 231.

Příklad 14 [1-(7H-Pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-2-yl]methanol

Piperidin-2-yl-methanol. Tavná teplota: 135 °C až 136 °C; LRMS: 232,9.

Příklad 15

Diethylamid kyseliny [1-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4yl)piperidin-3-karboxylové

Diethylamid kyseliny piperidin-3-karboxylové. LRMS: 302,1.

Příklad 16

2-[1-(7H-Pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-2-yl]ethanol

Piperidin-2-yl]ethanol. Tavná teplota: 139 °C až 140 °C.

Příklad 17

4-Azokan-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Azapan. Tavná teplota: 225 °C až 226 °C; LRMS: 231,3.

01-3270-00-Ma •9 99 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9999 99

99 9 9

9 9-9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 • 99 99 9999

Přiklad 18

Amid kyseliny 1-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin3-karboxylové

Amid kyseliny piperidin-3-karboxylové. Tavná teplota 283 °C až 285 °C.

Příklad 19

Dimethyl-[1-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3yl]amin

Dimethylpyrrolidin-3-yl-amin. Tavná teplota: 210 °C až 212 °C; LRMS: 232,2.

Příklad 20

N-Ethyl-N-[1-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3yl]acetamid

N-Ethylpyrrolidin-3-ylacetamid. Tavná teplota: 197 °C až 199 °C; LRMS: 274,3.

Příklad 21

4-(2-Methoxymethylpyrrolidin-l-yl)-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

2-Methoxymethylpyrrolidin. Tavná teplota: 134 °C až 135 °C; LRMS: 233,2.

01-3270-00-Ma • · · ·· ···· ··♦

Příklad 22 [1-(7H-Pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-yl]methanol

Pyrrolidin-2-ylmethanol. Tavná teplota: 188 °C až 189 °C; LRMS: 219,3.

Příklad 23

N-[1-(7H-Pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl]acetamid

Pyrrolidin-3-yl-acetamid. Tavná teplota: 260 °C až 261 °C; LRMS: 246,3.

Příklad 24

4-(2-Propylpiperidin-l-yl)-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Propylpiperidin. Tavná teplota: 106 °C až 107 °C; LRMS: 245,3.

Příklad 25

4-(4-Methylpiperidin-l-yl)-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

4-Methylpiperidin. Tavná teplota: 141 °C až 142 °C.

Příklad 26

4-Piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

01-3270-00-Ma	.« 44 44 · 44 ·· ««·· ···« «··· • · ««4* 4 4 * ζ 4 44«· 4444 · 444 ♦ 4 · 444 48 ·· ···· ·· *** '* ***
Piperidin. Tavná teplota:	164 °C až 166 °C.
Příklad 27
4-Azepan-l-yl-7H-pyrrol[2,	3-d]pyrimidin
Azepan. Tavná teplota: 210	°C; LRMS: 217,3.

Příklad 28

1-(7H-Pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-ol

Pyrrolidin-3-ol. Tavná teplota: 220 °C až 225 °C;

LRMS: 205,2.

Příklad 29

1-(7H-Pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl]methanol

Piperidin-3-yl]methanol. Tavná teplota: 161,5 °C až

163,5 °C; LRMS: 234,3.

Příklad 30

Ethylester kyseliny 1-(7H-Pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pipe ridin-4-karboxylové

Ethylester kyseliny piperidin-4-karboxylové. Tavná teplota

139,5 °C až 141,5 °C; LRMS: 275,3.

01-3270-00-Ma

0*		0«	00	•				• 0
•	•	• t	0 0	0 «	0		0	0	0
0	0	0	0 0	•	0		0		0
0								0
0	•	0	0 0	0	0		0	0
00		0000	β·	• 00		• 0		00 0	0

Přiklad 31

Ethylester kyseliny 1-(7H-Pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-karboxylové

Ethylester kyseliny piperidin-3-karboxylové. Tavná teplota:

139,5 °C až 141,5 °C; LRMS: 275,3.

Příklad 32

2-[1-(7H-Pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]ethanol

Piperidin-4-ylethanol. Tavná teplota: 129 °C až 131 °C; LRMS: 265,3.

Přiklad 33

4- (4-Fenylpiperidin-l-yl)-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

4-Fenylpiperidin. Tavná teplota: 195 °C; LRMS: 279.

Příklad 34

4-(4-Trifluormethylplperidin-l-yl)-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

4-Trifluormethylpiperidin. Tavná teplota: 198 °C; LRMS: 271.

01-3270-00-Ma

• · • 4	44	44 • · • ·	4 44 •	• 4 4 4 4 4	44 4 4 4
•	• 4
4 4	♦		4 f>	4	4 4	4
• 4	····	4·	444	44	4444

Přiklad 35

4-[4-(3-Fenylpropylpiperidin-l-yl]-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidln

4-(3-Fenylpropyl)piperidin. Tavná teplota: 134 °C; LRMS: 321.

Příklad 36

4-(3,3-Dimethylpiperidin-l-yl)-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

3,3-Dimethylpiperidin. Tavná teplota: 204 °C; LRMS: 231.

Příklad 37

Kyselina 1-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3karboxylová

Kyselina piperidin-3-karboxylová. Tavná teplota: 159 °C až 160 °C; LRMS: 307,3.

Příklad 38 l-Methyl-10-oxa-4-azatricyklo[5.2.1,0%2,6&]děkan l-Methyl-4-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-10-oxa-4azatricyklo[5.2.1]děkan. Tavná teplota: 251 °C až 252 °C; LRMS: 271,3.

01-3270-00-Ma • ·· · · ··· · ·· · • · · ··· ··· ·· ···· ·· «·· ·· ····

Příklad 39

1- (5-Chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)dekahydrochinolin

Dekahydrochinolin. Tavná teplota: 190 °C až 192 °C;

LRMS: 291,8.

Příklad 40

Ethylester kyseliny 3-[1-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl]propionové

Ethylester kyseliny piperidin-3-ylpropionové. Tavná teplota: 101 °C až 103 °C; LRMS: 303,4.

Příklad 41

Kyselina 3-[1-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3yl]propionová

Kyselina piperidin-3-ylpropionová. Tavná teplota: 217 °C až 219 °C; LRMS: 275,3.

Příklad 42

1-(7H-Pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-piperidin-3-ol

Piperidin-3-ol·. Tavná teplota: 152 °C až 154 °C; LRMS: 219,3.

01-3270-00-Ma ·· · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · ·· · ·

Přiklad 43

3- [1-(7H-Pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl]propionamid

Piperidin-3-ylpropionamid. Tavná teplota: 212 °G až 214 °C; LRMS: 274,3.

Příklad 44

4-(2,6-Dimethylpiperidin-l-yl)-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

2,6-Dimethylpiperidin. LRMS: 275,3.

Příklad 45

- [1-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl]propan-2-ol

Piperidin-3-ylpropan-2-ol. Tavná teplota: 182,8 °C až

183,6 °C; LRMS: 261.

Příklad 46

2-[1-(7H-Pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)propan-2-ol

Piperidin-4-ylpropan-2-ol. Tavná teplota: 170,1 °C až 171,3 °C; LRMS: 261.

Příklad 47

4-Methyl-l-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidln-4-yl)piperidin-4-ol

01-3270-00-Ma

4-Methylpiperidin-4-ol. Tavná teplota: 163,8 °C až 165,1 °C; LRMS: 233,1.

Příklad 48

3-Methyl-8-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-8-azabicyklo[3.2,1]oktan-3-ol

3-Methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-ol. Tavná teplota: 142,1 °C až 143,8 °C; LRMS: 259,1.

Příklad 49

2-[1-(7H-Pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2yl]propan-2-ol

Pyrrolidin-2-ylpropan-2-ol. Tavná teplota: 173 °C; LRMS: 247,1.

Příklad 50

3-Methyl-l-(7H-pyrrol[2,3—d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-ol

3-Methylpyrrolidin-3-ol. LRMS: 219.

Příklad 51

4-Pyrazol-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Pyrazol. LRMS: 186,2.

·· · · · · · ·· ·· ···· · · · · · ·· ·

01-3270-00-Ma • · · 9 9 9 9 9 9

9999 99 999 99 9999

Příklad 52

Cyklohexylmethyl(6-fenyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Cyklohexylmethylamin.

Metoda B

7-Benzensulfonyl-4-chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

V baňce vysušené plamenem se pod dusíkem přidalo. do 30 ml dimethylformamidu (DMF) 780 mg 60% hydridu sodného (19,5 mmol) v minerálním oleji a výsledná směs se ochladila na 0 °C. Během 5 minut se pozvolna přidal roztok 2,0 g (13,0 mmol) 4-chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidinu v 10 ml DMF. Reakční směs se míchala 10 minut až ustal vývoj vodíku (H₂) . Přidal se benzensulfonylchlorid (1,7 ml/13,0 mmol) a reakční směs se jednu hodinu ohřívala na teplotu okolí. Přidala se voda a výsledná sraženina se odfiltrovala a po vysušení za vakua poskytla 3,4 g (89% výtěžek) titulní sloučeninu ve formě krystalické pevné látky, t.t. 163 °C až 167 °C.

Metoda C

7-Benzensulfonyl-4-chlor-6-fenyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin • V baňce vysušené plamenem se pod dusíkem rozpustilo 0,53 ml (3,79 mmol) diisopropylaminu v 5 ml tetrahydrofuranu (THF) a roztok se ochladil na -78 °C. Přidalo se n-butyllithium (3,75 mmol ve formě 2,5M roztoku v hexanech) a výsledná směs se během lOminutového kontinuálního míchání ohřálo na 0 °C. Reakční směs se opět ochladila na -78 °C a

01-3270-00-Ma do této směsi se v průběhu 10 minut přidal 1,0 g (3,40 mmol) produktu získaného pomocí metody B v 10 ml THF.

Reakční směs se míchala 1 hodinu při teplotě -78 °C a během této doby se přidalo 8,2 ml (4,10 mmol) 0,5M roztoku chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu a reakční směs se během 1 hodiny ohřála na pokojovou teplotu. Přidaly se jodbenzen (0,46 ml, 4,11 mmol) a suspenze 197 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia ve 2 ml THF. Výsledná směs se míchala 3 hodiny za refluxu, ochladila na pokojovou teplotu a frakcionalizovala mezi dichlormethan a vodu. Vodná vrstva se okyselila IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a dvakrát extrahovala dichlormethanem. Dichlormethanové vrstvy se sloučily, propláchly IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou, vysušily nad síranem hořečnatým (MgSO₄) , přefiltrovaly a po zahuštění za vakua poskytly titulní sloučeninu. LRMS: 370, 372 (M+2).

Metoda D

4-chlor-6-fenyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Produkt získaný pomocí metody C se rozpustil v 10 ml THF a do tohoto roztoku se přidalo 5,0 ml methanolu a 1,0 g hydroxidu sodného. Reakční směs se 15 minut míchala, zahustila za vakua a frakcionalizovala mezi nasycený· vodný roztok chloridu amonného (NH₄C1) a ethylacetát. Výsledná vodná vrstva se dvakrát extrahovala ethylacetátem. Ethylacetátové vrstvy se sloučily, propláchly solankou, vysušily nad síranem hořečnatým (MgSO₄) , přefiltrovaly a zahustily za vakua. Surový produkt se purifikoval pomocí silikagelové chromatografie (eluční soustava: směs 1:5 ethylacetátu a hexanu) a poskytl 0,59 g (76% výtěžek)

01-3270-00-Ma titulní sloučeniny ve formě bledě žluté pevné látky, t.t. 145 °C (rozkl.). LRMS: 230, 232 (M+2).

Metoda E

Cyklohexylmethyl-(6-fenyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Produkt získaný pomocí metody D (50 mg, 0,218 mmol) se uvedl do reakce s 0,12 ml N-methylcyklohexylaminu (0,920 mmol) způsobem popsaným v rámci metody A. Reakční směs se zahustila za vakua, přidal se methanol a výsledná sraženina se odfiltrovala a poskytla 7 mg (10% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky. ^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 1,18-1,25 (m, IH) , 1,47-1, 66 (m, 4H) , 1,75-1,90 (m, 5H) , 3,30 (s, 3H) , 4,74 (br, IH) , 6,79 (s, IH) , 7,32-7,36 (m, IH) , 7,47-7,51 (m, 2H) , 7,77 (d, 2H,

J = 7,9 Hz), 8,33 (s, IH). LRMS: 307 (M+l).

Příklad 53

1-(6-Fenyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrlmidin-4-yl)dekahydrochinolin

Dekahydrochinolin. LRMS: 333,4.

2-Ethylpiperidin. LRMS: 307,4.

Přiklad 54

4-(2-Ethylpiperidin-l-yl)-6-fenyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

01-3270-00-Ma • A A A • A AA AAA

A A A AAA • A AAA AA AAA

Příklad 55

4-(3,3-Dimethylpiperidin-l-yl)-6-fenyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

3,3-Dimethylpiperidin. LRMS: 307,4.

Příklad 56

6-Feny1-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Piperidin. LRMS: 279,4.

Příklad 57

4-Piperidin-l-yl-6-thiofen-3-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Piperidin. LRMS: 285,4.

Příklad 58

4-Piperidin-l-yl-6-thiofen-2-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Piperidin. LRMS: 285,4.

Příklad 59

Cyklohexylmethyl(6-methyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Cyklohexylmethylamin.

01-3270-00-Ma

Metoda F

7-Benzensulfony1-4-chlor-6-methyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Do plamenem vysušené baňky se pod dusíkem umístilo 0,57 ml (4,07 mmol) diisopropylaminu a 5,0 ml bezvodého THF. Roztok se ochladil na -78 °C a přidalo se 1,63 ml (4,08 mmol) 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanech. Výsledná směs se ohřála na 0 °C a 10 minut míchala. Potom se směs opět ochladila na -78 °C a v průběhu 10 minut se přidal roztok 1,0 g (3,40 mmol) surového produktu získaného pomocí metody C v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Výsledná směs se jednu hodinu míchala a během této doby se přidalo 0,28 ml (4,50 mmol) jodmethanu. Reakční směs se 2 hodiny míchala, ochladila nasyceným roztokem chloridu amonného a ohřála na pokojovou teplotu. Směs se 5 minut míchala, naředila vodou a třikrát extrahovala ethylacetátem. Sloučené extrakty se propláchly solankou, vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovaly a po odpaření rozpouštědla za vakua poskytli titulní sloučeninu. LRMS: 308, 310 (M+2).

Metoda G

4-Chlor-6-methyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Produkt získaný metodou F se zbavil ochranné skupiny způsobem popsaným v rámci metody E. Surový produkt se purifikoval triturací s hexany a dichlormethanem a poskytl 250 mg (44% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky. T.t. 205 °C (rozkl.). LRMS: 168, 170 (M+2).

·· 99 99 9 ·« ·· ·· 9 · 99» · · « 9 · 9 9 9 ·« ·

9 9 9 9 9 · · · · • · · 9 9 9 9 9 9

9999 99 999 99 9999

01-3270-00-Ma

Metoda H

Cyklohexylmethyl(6-methyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Produkt získaný metodou G (50 mg, 0,298 mmol) se uvedl do reakce se 100 mg (0,883 mmol) N-methylcyklohexylaminu způsobem popsaným v rámci metody A. Reakční směs se zpracovala způsobem popsaným v rámci metody A s tou výjimkou, že se namísto etheru použil ethylacetát. Titulní sloučenina (42 mg, 58% výtěžek) se získala ve formě bílé pevné látky. T.t. 221 °C (rozkl.). ^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1,15-1,25 (m, IH) , 1,43-1,62 (m, 4H) , 1,73 (br s, IH, J = 13,7 Hz), 1,82-1, 90 (m, 4H) , 2,41 (d, 3H, J = 0,8 Hz), 3,21 (s, 3H), 4,63 (br s, IH) , 6,20 (s, IH) , 8,22 (s, IH), 10,1 (br s, IH). LRMS: 245 (M+l).

Titulní sloučenina z příkladu 60 se připravila způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 59.

Příklad 60

6-Methyl-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2, 3-d]pyrimidin

Piperidin. LRMS: 217,3.

·· ·· ► · · · •» ·· • « · 1

01-3270-00-Ma ·♦ *··· • · · • · ····

Příklad 61

5-chlor-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Metoda I

4,5-Dichlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

4-chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin (154 mg, 1,0 mmol) se suspendoval v 6,0 ml bezvodého dichlormethanu v plamenem vysušené baňce a do této směsi se najednou přidal N-chlorsukcinimid (147 mg, 1,1 mmol) míchala při pokojové teplotě sníženého tlaku odstranilo trituroval s vodou a po izolaci filtrací poskytl 137 mg (72% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě šedé pevné látky, t.t. 224 °C až 227 °C (rozkl.). LRMS: 188 (M+l).

Výsledná směs se 18 hodin a během této doby se za rozpouštědlo. Zbytek se

Metoda J

5-Chlor-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Produkt získaný metodou I (57 mg, 0,3 mmol) se suspendoval ve 3,0 ml terč.butanolu a do tohoto roztoku se přidal piperidin (90 μί, 0,9 mmol) a výsledný systém se 1 hodinu vařil pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a přidala se voda (4,0 ml). Hodnota pH roztoku se nastavila přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 1 a směs se následně propláchla etherem. Vodná vrstva se odstranila a přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného se její pH hodnota nastavila na pH 12. Roztok se následně 2krát extrahoval vždy 15 ml dichlormethanu a sloučené organické extrakty se propláchly

01-3270-00-Ma

4» 4 · • ·	• 0 * € *	»· •	• •	0 • 0 «	·» « 0	0· « V 0
0	4»

• ·	•	0	«	•	•	0	•
• 0	0000	*·		»00	0«		00 » 0

vodou, potom solankou hořečnatým. Odpaření pevné látky, která chromatografii (eluční hexany) a poskytla 23 ve formě světle žluté ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) 4H) , 7,10 (s, 1H) , 8,31 a vysušily nad bezvodým síranem rozpouštědla poskytlo 45 mg žluté se purifikovala silikagelovou soustava: směs mg (32% výtěžek) pevné látky. T.t δ: 1,67-1,74 (m, (s, 1H). LRMS: L

3:1 ethylacetát a titulní sloučeniny 170 °C až 172 °C. 6H), 3,65-3,67 (m, 17 (M+l).

Titulní sloučeniny z příkladů 62 a 63 se připravily způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 61.

Příklad 62

5-Chlor-4-(oktahydroindol-l-yl)-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Oktahydroindol. Tavná teplota: 193 °C, LRMS: 277,8.

Příklad 63

1-(5-Chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)dekahydrochinolin

Dekahydrochinolin. Tavná teplota: 190 °C až 192 °C; LRMS: 291,8.

·· · · · · · · · 00

0000 0·00 0 « 0 «

01-3270-00-Ma

000 000 0· 000 0 00 000 0 0 0000

Příklad 64

5-Fenyl-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Metoda K

5-Brom-4-chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Do míchaného roztoku 4-chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidinu (30 mg, 0,02 mol) rozpuštěného v 75 ml chloroformu se přidalo 3,5 g (0,02 mol) N-bromsukcinamidu a výsledná směs se vařila 1 hodinu pod zpětných chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu se sraženina odstranila filtrací a po vysušení za sníženého tlaku poskytla 4,1 g (89% výtěžek) titulní sloučeniny. ’Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,93 (d, IH, J = 2,8 Hz), 8,60 (s, IH).

Metoda L

7-Benzensulfonyl-5-brom-4-chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Do suspenze produktu získaného metodou K (4,1 g, 0,018 mol) v DMF (15 ml) a ochlazené na 0 °C se přidalo 1,0 g (0,025 mol) 60% roztoku hydridu sodného v minerálním oleji a výsledná směs se míchala 15 minut při 0 °C. Přidal se benzensulfonylchlorid (3,2 g, 0,018 mol) a reakční směs se ohřála na pokojovou teplotu a 2 hodiny míchala. Následně se' přidá voda (15 ml) a výsledná pevná látka se odfiltrovala a po vysušení za vakua poskytla 5,9 g (89% výtěžek) titulní sloučeniny.

• · · · ·· · ·· • · · · · · · · ·

01-3270-00-Ma • «

Metoda M

7-Benzensulfonyl-5-brom-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Směs 2,0 g (5,37 mmol) produktu připraveného metodou L a 1,1 g (13,4 mmol) piperidinu v 10 ml terč.butanolu se 2 hodiny míchala při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs frakcionalizovala mezi dichlormethan (25 ml) a vodu (25 ml) . Dichlormethanové vrstva se vysušila nad bezvodým síranem sodným (Na₂SO₄) a po zahuštění do sucha za vakua poskytla 2,2 g (97% výtěžku) titulní sloučeniny. ^XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,63-1,72 (m, 6H), 3,54-3, 57 (m, 4H) , 7,53 (t, 2H, J = 2,0Hz), 7,60 (s, 1H), 7,61 (t, 1H, J=2,0Hz), 8,17-8,20 (m, 2H), 8,43 (s, 1H). LRMS: 422,7, 420,7 (M+l).

Metoda N

5-Fenyl-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Do míchaného roztoku produktu připraveného metodou M (100 mg, 0,237 mmol) v 1,0 ml dioxanu se přidalo 32 mg (0,261 mmol) kyseliny fenylborité a 75 mg (0,356 mmol) fosforečnanu draselného a následně 7 mg (0,006 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paladia. Výsledná směs se odplynila pomocí dusíku a míchala 48 hodin při 100 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidal 1,0 ml methanolu a následně 50 mg hydroxidu sodného a nová směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Výsledná směs se následně frakcionalizovala mezi dichlormethan a vodu, dichlormethanová vrstva se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a za vakua zahustila do sucha. Surový produkt se • · ·· · · · ·· · · • · · · · ··· · ·· ·

01-3270-00-Ma • · · · · · · « · ·· ···« ·· β·· ·· ···· purifikoval silikagelovou chromatografií (eluční soustava: směs 2:1 ethylacetátu a hexanů) a poskytl 13 mg (20% výtěžek) titulní sloučeniny. ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,33-1,34 (m, 4H) , 1,43-1,44 (m, 2H) , 3,26-3,28 (m, 4H) , 7,12 (s, IH), 7,27 (t, IH, J = 7,2 Hz), 7,38 (t, ' 2H, J = 8,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 0,8 Hz) a 8,42 (s, IH).

LRMS: 279,2 (M+l).

Titulní sloučeniny z příkladů 65 až 77 se připravily způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 64.

Příklad 65

5- (3-Chlor-4-fluorfenyl)-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Piperidin. LRMS: 331,8.

Příklad 66

5-(4-fluorfenyl)-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d] pyrimidin

Piperidin. LRMS: 297.

Příklad 67

5-(4-Chlorfenyl)-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d] pyrimidin

Piperidin, LRMS: 313.

01-3270-00-Ma

Příklad 68

5- (3,5-Bistrifluormethylfenyl) -4-piperidin-l-yl-7Hpyrrol[2,3-d]-pyrimidin

Piperídin. LRMS: 415,4.

Příklad 69

4-Piperidin-l-yl-5-o-tolyl-7H-pyrrol[2,3-d]-pyrimidin

Piperídin. LRMS: 293,4.

Příklad 70

4-Piperidin-l-yl-5-p-tolyl-7H-pyrrol[2,3-d]-pyrimidin

Piperídin. LRMS: 293,4.

Příklad 71

5-(4-Methoxyfenyl)-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Piperídin. LRMS: 309,4.

Příklad 72

4-Piperidin-l-yl-5-(3-trifluormethylfenyl)-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Piperídin. LRMS: 347,4.

01-3270-00-Ma

9* 9999 9 <?

9 9 9 9 9

9999 99 ·9*

Příklad 73

5-(3-Chlorfenyl)-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Piperidin. LRMS: 427,8.

Příklad 74

Ethylester kyseliny 3-(4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol(2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzoové

Piperidin. LRMS: 465,4.

Příklad 75

2-[3-(4-Piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)fenyl]propan-2-ol

Piperidin. LRMS: 451,4.

Přiklad 76

4-(2-Methylpiperidin-l-yl)-5-m-tolyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

2-Methylpiperidin. LRMS: 307,2.

Příklad 77

4-Azepan-l-yl-5-m-tolyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Azepan. LRMS: 307,2.

• A *· ·· A 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 · ·

01-3270-00-Ma • ΑΑΑΑ · 9 9 · · • · · tt · 9 9 9

AA AAAA AA AAA AA AAAA

Přiklad 78

Metoda 0

4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-5-karbonitril

Do míchaného roztoku 4-chlor-7H-pyrrol[2,3d]pyrimidin-5-karbonitrolu (54 mg, 0,3 mmol) (připraveného způsobem podle Townsenda a kol., J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 2102) suspendovaného ve 3,0 ml terč.butanolu se přidal piperidin (59 μΐ, 0,60 mmol). Výsledná směs se následně vařila 2,5 hodiny pod zpětným chladičem a po ochlazení na pokojovou teplotu se přemístila do děličky a naředila etherem (20 ml). Roztok se dvakrát extrahoval vždy 10 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, pH hodnota sloučených vodných vrstev se přidáním 2N roztoku hydroxidu draselného upravila na pH 7 za vzniku sraženiny, která se jímala filtrací, propláchla vodou a po vysušení za sníženého tlaku poskytla 29 mg (42% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky. T.t. 209 °C až 211 °C; ⁴Η NMR (400 MHz, aceton-dg) δ: 1,72-1,74 (m, 6H) , 3,72-3, 79 (m,

4H), 8,12 (s, 1H), 8,29 (s, 1H). LRMS: 228 (M+l).

Příklad 79

5-Ethynyl-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Metoda P

4-Chlor-5-jod-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Do míchaného roztoku 4-chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidinu (30 g, 0,02 mol) rozpuštěného v 80 ml chloroformu se přidalo 4,5 g (0,02 mol) N-jodsukcinimidu a výsledná směs • · 9 9 »· · ··

9 9 9 949· φ

01-3270-00-Ma

9 9 9 4 9 9 9 9

9494 44 494 ·· ···· se vařila 1 hodinu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu se sraženina odstranila filtrací a po vysušení za sníženého tlaku poskytla 4,6 g (82% výtěžek) titulní sloučeniny.

Metoda Q

7-Benzensulfonyl-4-chlor-5-jod-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Způsobem popsaným v rámci metody L a za použití produktu připraveného metodou 0 se získalo 5,4 g (80% výtěžek) titulní sloučeniny. LRMS: 419,6 (M+l), 279,7.

Metoda R

7-Benzensulfonyl-5-jod-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Způsobem popsaným v rámci metody M a za použití produktu z metody Q se připravila titulní sloučenina. LRMS: 469 (M+l), 329,1.

Metoda S

7-Benzensulfonyl-4-piperidin-l-yl-5-triethylsilanylethynyl7H-pyrrol[2,3-d]-pyrimidin

Do plamenem vysušené baňky se pod dusíkem umístilo 211 mg (0,5 mmol) produktu z metody R, 19 mg (0,1 mmol) jodidu měďného a 58 mg (0,05 mmol) tetrakis(trifenylfosf in) paladia . Do směsi se následně přidalo 0,14 ml (1,0 mmol) triethylaminu a 0,27 ml (1,5 mmol) triethyl-

• · · ♦ · · ·«·· • · · · « · ·

01-3270-00-Ma • · » · » · · ···· ·· « · 9 ·* ···· silylcetylenu ve formě roztoku v 1,5 ml bezvodého DMF. Výsledná směs se míchala 3 hodiny za pokojové teploty a během této doby se přidalo 5, 0 ml vody a získaná směs se extrahovala ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se vysušil nad bezvodým síranem hořecnatým a zahustil za vakua. Výsledný surový produkt se následně purifikoval silikagelovou chromatografií (eluční soustava: směs 7:1 hexanů a ethylacetátu) a poskytl 194 mg (89% výtěžek) titulní sloučeniny. LRMS: 481 (M+l), 341.

Metoda T

5-Ethynyl-4-piperidin-l-yí-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Do míchaného roztoku produktu z metody S (194 mg, 0,40 mmol) rozpuštěného ve 2,0 ml bezvodého THF se po kapkách přidalo 0,4 ml (0,4 mmol) 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchala 10 minut při pokojové teplotě a následně přenesla do methanolového roztoku (3,0 ml) obsahujícího 1 g hydroxidu draselného. Získaná směs se míchala 15 minut při pokojové teplotě a následně zahustila za vakua. Zbytek se frakcionalizoval mezi vodu a ethylacetát, ethylacetátová vrstva se propláchla vodou a solankou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a za vakua zahustila do sucha. Surový produkt se purifikoval silikagelovou chromatografií (eluční soustava: směs 2:1 ethylacetátu a hexanů) a poskytl 72 mg (64% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé krystalické pevné látky. T.t. 179 °C až 181 °C. ^XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,72 (brs, 6H) , 3,20 (s, 1H) , 3,823,83 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). LRMS: 227 (M+l).

• · · ·

01-3270-00-Ma

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce

R^J nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde

R¹ znamená sloučeninu obecného vzorce

IV ve kterém tečkovaná čára reprezentuje případné dvojné vazby;

m znamená 0, 1, 2 nebo 3;

n znamená 0, 1, 2 nebo 3;

X, B a D každý nezávisle znamená atom kyslíku, S(O)_d, kde d znamená 0, 1 nebo 2, NR⁶ nebo CR⁷R⁸;

A i E každý znamená CR⁷R⁸; a

R⁶ se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

01-3270-00-Ma trifluormethylové skupiny; trifluormethylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyldifluormethylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl(difluormethylen)alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkoxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku i alkoxyzbytku; alkylaminoacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém i acylovém zbytku; dialkylaminoacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku i v acylovém zbytku; arylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku; heteroarylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku; arylalkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; arylarylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v každém arylovém zbytku; arylarylalkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v každém arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; hydroxyalkylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku; acyloxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; piperazinylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; acylamínoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; arylalkoxyalkylové skupiny se 6 až 10 atomů uhlíku v arylovém zbytku, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a 1 až 6 atomy uhlíku • ·

01-3270-00-Ma v alkylovém zbytku; heteroarylalkoxyalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylthioalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; arylthioalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 5 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfinylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; arylsulfinylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 a.ž 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; arylsulfonylalkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; aminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylové zbytku; dialkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylové zbytku; R¹³CO-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, ve které

R¹³ znamená R²⁰O nebo R²⁰R²¹N, kde R²⁰ a R²¹ se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku asi až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

nebo R¹⁴-alkylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, ve které

R¹⁴ znamená acylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku; arylpiparazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku;

01-3270-00-Ma ·· ♦♦ 44 4 44 44 • · · · 4 4 4 4 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 99 « • 9 9 9 9 9 4 4 4 4 9 •44 444 444

4· 4444 44 444 4· 4444 heteroarylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku; alkylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; arylalkylpiparazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylalkylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; morfolinoskupinu; thiomorfolinoskupinu; piperidinoskupinu; pyrrolidinoskupinu; piperidylovou skupinu; alkylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; arylpiperidylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku; heteroaralpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku; arylalkylpiperidylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až β atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylalkylpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkoxyacylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; alkylaminoarylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku; dialkylaminoacylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; nebo acylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku;

R⁷ a R⁸ se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; deuteria; alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; aminoskupiny; hydroxyskupiny; alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

01-3270-00-Ma ·· ·* ·« · 99 ·· ···· · · ·· · « · · 9 9 · 9 · 9 99 9 acylalkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; karboxylové skupiny; alkoxyacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; alkylaminoacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; dialkylaminoacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; aminoacylové skupiny; trifluormethylové skupiny; trifluormethylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyldifluormethylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkyldifluormethylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku; heteroarylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku; arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; arylarylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každém arylovém zbytku; arylarylalkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v každém arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; hydroxyalkylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku; acyloxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkoxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylóvé skupině; piperazinylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; acylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; piperidylové skupiny; alkylpiperidylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; arylalkoxyalkylové

01-3270-00-Ma

·· • © • • ·» • © • »© • · • · » ·· • ·· • · • * ·© • • © • © © • © · • « · ·©·© ·· ·© © ©· ·© ·

skupiny se 6 až 10 atomů uhlíku v arylovém zbytku, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylalkoxyalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylthioalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; arylthioalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfinylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; arylsulfinylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; arylsulfonylalkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; aminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylové zbytku; dialkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylové zbytku; nebo R¹³CO-cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, ve které

R¹³ znamená R²⁰O nebo R²⁰R²¹N, kde R²⁰ a R²¹ se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající .z atomu vodíku; alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo heteroarylalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

nebo R¹⁴; R¹⁴-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo R¹⁴-cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, ve kterých R¹⁴ znamená acylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku; arylpiparazinoskupinu

01-3270-00-Ma » · 4 « • · · se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku; heteroarylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku; alkylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; arylalkylpiparazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylalkylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; morfolinoskupinu; thiomorfolinoskupinu; piperidinoskupinu; pyrrolidinoskupinu; piperidylovou skupinu; alkylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; arylpiperidylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku; heteroaralpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku; arylalkylpiperidylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylalkylpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo acylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku; nebo skupiny obecného vzorce (CH₂)_p '2

III ve kterém p znamená 1, 2 nebo 3; a

01-3270-00-Ma heteroarylalkylatomy uhlíku atomy uhlíku

Z znamená hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo NR^XR², ve které se

R¹ a R² každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; piperidylové skupiny; alkylpiperidylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;arylpiperidylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku; heteroarylpiperidylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku; arylalkylpiperidylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; piperidylovém zbytku s 5 až 9 heteroarylovém zbytku a 1 až 6 alkylovém zbytku; acylpiperidylové skupiny s 1 až atomy uhlíku v acylovém zbytku; arylové skupiny se až 10 atomy uhlíku; heteroarylové skupiny s 5 až atomy uhlíku; arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; arylarylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každém arylovém zbytku; arylarylalkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v každém arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; cykloalkylové skupiny se 3 až atomy uhlíku; cykloalkylalkylové skupiny se atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a 1 až uhlíku v alkylovém zbytku; R⁵-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkyl (CHR⁵) alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, ve kterých az atomy znamená hydroxyskupinu; acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy

01-3270-00-Ma uhlíku; piperazinoskupinu; acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfinylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; aminoskupinu; alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku; alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu;

R⁶-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyl(CHR⁶) alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku v prvním alkylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylovém zbytku, ve který

R⁶ znamená piperidylovou skupinu; alkylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; arylpiperidylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku; heteroarylpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku; arylalkylpiperidylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo heteroarylalkylpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v

01-3270-00-Ma heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

nebo pokud n znamená alespoň 1, potom D a E, nebo D a X znamenají každý CR⁷R⁸ a sousedící R⁷ skupiny mohou společně s atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvořit skupiny obecného vzorce kde tečkované čáry reprezentují případné dvojné vazby; a znamená 0, 1 nebo 2;

m, A, B a X mají výše definované významy; a

G, J, L a M znamenají každý nezávisle atom kyslíku, S(O)_d, kde d znamená 0, 1 nebo 2, NR⁶ nebo CR⁷R⁸, kde mají R⁷a R⁸ výše definované významy;

nebo pokud n znamená 1, potom D i E znamená CR⁷R⁸ a m znamená 1, A i B znamená CR⁷R⁸, sousedící R⁷ skupiny mohou společně s atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvořit skupinu obecného vzorce —'•«-V/yň

01-3270-00-Ma kde tečkované vazby znamenají případné dvojné vazby; a, G, J, L a M mají výše definované významy; r znamená 0 nebo 1;

c znamená 0, 1 nebo 2; a

R, W, Y a S znamenají každý nezávisle atom kyslíku, S(O)_d, kde d znamená 0, 1 nebo 2, NR⁶ nebo CR⁷R⁸, kde mají R⁶, R⁷ a R⁸ výše definované významy;

R² a R³ se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; hydroxyskupiny;

deuteria, aminoskupiny; atomu halogenu; nitroskupiny; karboxyskupiny; alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku; alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku;trifluormethylové skupiny; trifluormethoxyskupiny; alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylová skupina a alkoxyskupina je případně substituovaná jednou až třemi skupinami zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, karboxyskupiny, aminoalkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, heteroarylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, heterocykloalkylové skupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 9 atomy uhlíku nebo arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku; nebo R² a R³ znamená každý nezávisle cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku; cykloalkoxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku; alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku;arylaminoskupinu se

6 až 10 atomy uhlíku; alkylthioskupinu s 1 až uhlíku; arylthioskupinu se 6 až 10 atomy alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy arylsulfinylovou skupinu se 6 až 10 atomy alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy arylsulfonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;

uhlíku;

uhlíku;

uhlíku;

uhlíku;

01-3270-00-Ma • · ··· 0 0* 0*0 • 0 0000 0· *00 ·· ···· skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině; alkylamino-CO- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku; heterocykloalkylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku; arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; přičemž heteroarylová, heterocykloalkylová a arylová skupina jsou případně substituované 1 až 3 atomy halogenu, alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku; alkyl-CONH- s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku; alkyl-CO-NH-alkylovými skupinami s ,1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku;alkoxy-CO-NHalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy v alkylovém i alkoxyzbytku; alkoxy-CO-NH-alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkoxyzbytku; karboxyskupinami; karboxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; karboxyalkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; benzyloxykarbonylalkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; alkoxykarbonylalkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; arylovými skupinami se 6 až 10 atomy uhlíku; aminoskupinami; aminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxykarbonylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; arylalkoxykarbonylaminoskupinami se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; alkylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylaminoalkýlovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; dialkylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; hydroxyskupinami; alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku; karboxyskupinami; karboxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v

01-3270-00-Ma «·· · · · ··· ·· ···· ·· ··· ·· ···· alkylovém zbytku; alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; alkoxykarbonylalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i alkylovém zbytku; alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; alkyl-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; kyanoskupinami; heterocykloalkylovými skupinami s 5 až 9 atomy uhlíku; amino-CO-NH-; alkylamino-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; dialkylamino-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; arylamino-CO-NH- se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku; heteroarylamino-CO-NHs 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku; alkylamino-CO-NH-alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; dialkylamino-CO-NHalkylovém zbytku s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; arylamino-CO-NH-alkylovými skupinami se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; heteroarylamino-CONH-alkylovými skupinami s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; arylsulfonylovými skupinami se 6 až 10 atomy uhlíku; arylsulfonylamínoskupínamí se 6 až 10 atomy uhlíku; arylsulfonylaminoalkylovými skupinami se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; heteroarylovými skupinami s 5 až 9

01-3270-00-Ma • 0 0 0 «00 »00 0 0 0 0 « atomy uhlíku; nebo heterocykloalkylovými skupinami se
2 až 9 atomy uhlíku;

pod podmínkou, že pokud A, B nebo X znamenají v obecných vzorcích V nebo VI NR⁶neo CR⁷R⁸, potom R² a/nebo R³musí znamenat atom halogenu;

pod podmínkou, že, pokud R² a R³ každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, potom R¹ nemůže znamenat nenasycenou piperidinylovou skupinu;

pod podmínkou, že pokud R² i R³ znamená atom vodíku, potom R¹ nemůže znamenat nesubstituovanou morfolinylovou nebo pyrrolidinylovou skupinu;

pod podmínkou, že pokud R² i R³ znamená atom vodíku, potom R¹ nemůže znamenat piperazinylovou skupinu; a pod podmínkou, že skupiny obecných vzorců IV, V, VI nebo XIII neobsahují dva nebo více atomů kyslíku, nebo síry nebo jejich kombinace v sousedních polohách.

2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R¹znamená skupinu obecného vzorce

IV ve kterém tečkovaná čára reprezentuje případné dvojné vazby;

01-3270-00-Ma • · m znamená O, 1, 2 nebo 3;

n znamená 0, 1, 2 nebo 3;

X, B a D znamená každý nezávisle atom kyslíku, S(O)_d, kde d znamená 0, 1 nebo 2, NR⁶ nebo CR⁷R⁸;

A a E každý nezávisle znamená CR⁷R⁸ nebo NR⁶;

nebo pokud n znamená 1, potom D a E každý znamená CR⁷R⁸ a m znamená 1, A a B každý znamená CR⁷R^S, příslušné sousední R⁷ skupiny mohou společně s atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvořit skupinu obecného vzorce kde tečkované vazby reprezentují případné dvojné vazby; a, G, J, L a M mají výše definované významy; r znamená 0 nebo 1;

c znamená 0, 1 nebo 2; a

R, W, Y a S každý nezávisle znamená atom kyslíku, S(O)_d, kde d znamená 0, 1 nebo 2, NR⁶ nebo CR⁷R⁸, kde R⁶, R⁷ a R⁸ mají výše definované významy.
3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R²a R³ se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylové skupiny se 2 až 9 atomy

01-3270-00-Ma uhlíku, heteroarylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku nebo arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku.
4. Sloučenina podle nároku 1, která se zvolí z množiny sestávající z:
5-fluor-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin;

4- piperidin-l-yl-5-trifluormethyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin;

2-{3-ethyl-4-[methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyklopentyl}propan-2-ol;

2-{3-ethyl-4[(2-hydroxyethyl)(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyklopentyl}propan-2-ol;

N,N-dimethyl-N'-[3-(4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzyl]ethan-1,2-diamin;

2-[1-(5-m-toly1-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]ethanol;

5- (3-isopropylfenyl)-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin;

5-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin;

5-(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin;

5-(2-methylpyridin-4-yl)-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d] pyrimidin;

5-chlor-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin;

01-3270-00-Ma

5-chlor-4-(oktahydroindol-l-yl)-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin;

5-ethyInyl-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin;

4-piperidin-l-yl-5-m-tolyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin; a

4- (3,3-dimethylpiperidin-l-yl)-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin.

5. Farmaceutická kompozice pro (a) léčení nebo prevenci choroby nebo stavu zvoleného z orgánových transplantátů, sžíravého vředu, roztroušené sklerózy, kloubového revmatismu, lupenky, cukrovky typu I a komplikací vyvolaných cukrovkou, rakoviny, astmatu, atopické dermatitidy, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukemie a dalších autoimunitních onemocnění nebo (b) inhibicí protein tyrosin kinas nebo JAK3 (Janus Kinase) u savce, včetně člověka, vyznačená tím, že obsahuje množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčení těchto poruch a stavů, a farmaceuticky přijatelný nosič.
6. Farmaceutická kompozice pro (a) léčení nebo prevenci choroby nebo stavu zvoleného z orgánových transplantátů, sžíravého vředu, roztroušené sklerózy, kloubového revmatismu, lupenky, cukrovky typu I a komplikací vyvolaných cukrovkou, rakoviny, astmatu, atopické dermatitidy, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukemie a dalších autoimunitních onemocnění nebo (b) inhibicí protein tyrosin kinas nebo JAK3 (Janus Kinase) u savce, včetně člověka, vyznačená tím, že

01-3270-00-Ma obsahuje množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více dalšími činidly, která modulují savčí imunitní systém nebo s protizánětlivými činidly, které je účinné pro léčení těchto poruch a stavů, a farmaceuticky přijatelný nosič.
7. Způsob inhibice protein tyrosin kinasy nebo JAK3 (Janus Kinase) u savce, včetně člověka, vyznačený tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, uvedenému savci.
8. Způsob léčení nebo prevence poruch nebo stavů zvolených z odhojení orgánového transplantátu, sžíravého vředu, roztroušené sklerózy, kloubového revmatismu, lupenky, cukrovky typu I a komplikací vyvolaných cukrovkou, rakoviny, astmatu, atopické dermatitidy, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukemie a dalších autoimunitních onemocnění u savce, včetně člověka, vyznačený tím, že zahrnuje podání množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné při léčení tohoto stavu, uvedenému savci.
9. Způsob inhibice protein tyrosin kinasy nebo JAK3 (Janus kinase) u savce, včetně člověka, vyznačený tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny

01-3270-00-Ma podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více dalšími činidly, která modulují savčí imunitní systém nebo s protizánětlivými činidly, uvedenému savci.
10. Způsob léčení nebo prevence poruch nebo stavů zvolených z odhojení orgánového trans-plantátu, sžíravého vředu, roztroušené sklerózy, kloubového revmatismu, lupenky, cukrovky typu I a komplikací vyvolaných cukrovkou, rakoviny, astmatu, atopické dermatitidy, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukemie a dalších autoimunitních onemocnění u savce, včetně člověka, vyznačený tím, že zahrnuje podání množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, samotné nebo v kombinaci^: s jedním nebo více dalšími činidly, která modulují savčí imunitní senzor nebo protizánětlivým činidlům, které je účinné při léčení tohoto stavu, uvedenému savci.