HUP0103472A2

HUP0103472A2 - Pirrolo[2,3-d]pirimidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HUP0103472A2
Application number: HU0103472A
Authority: HU
Inventors: Todd Andrew Blumenkopf; Matthew Frank Brown; Paul Steven Changelian; Mark Edward Flanagan
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-06-19
Filing date: 1999-06-14
Publication date: 2002-02-28
Also published as: HUP0103472A3; YU79700A; KR100452054B1; TW542834B; ID27595A; EG23758A; CO5320601A1; NO20050201L; HRP20000886B1; AP9901583A0; JP3497823B2; CN1125070C; SA99200285B1; EP1087971A1; WO1999065909A1; ES2223172T3; CZ20004726A3; SI1087971T1; IS2461B; ATE270673T1

Description

71.478/SZE a'.B.G. & κ.

Nemzetközi

Szabadalmi Iroda ri-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323

P i rro I o[2,3-d] p i ri m i d i n' vegyül etek

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

A jelen találmány tárgya protein tirozin kináz, mint például Janus Kináz 3 (a továbbiakban JAK3) gátló hatású pirrolo[2,3-d]pirimidin vegyületek, amelyek, mint ilyenek, immunszuppresszív (az immunrendszer működését gátló) hatóanyagként alkalmazhatók szervátültetéseknél, bőrtuberkulózis, szklerózis multiplex, reumás izületi gyulladás, pikkelysömör, I típusú cukorbetegség és a cukorbetegség szövődményei, rák, asztma, atópikus (eltévedt) bőrgyulladás, autoimmun pajzsmirigy rendellenességek, fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-kór, Alzheimer-kór, leukémia, és más olyan állapotok kezelésére, amelyekben kívánatos az immunszuppresszió.

A jelen találmány célja ezenkívül eljárás a szóban forgó vegyületek alkalmazására emlősökben, különösképpen emberben, a fenti kóros állapotok kezelésére, továbbá erre a célra szolgáló gyógyászati készítmények.

A JAK3 a protein tirozin kinázok Janus családjához tartozik. Bár e csoport tagjai lényegében valamennyi szövetben expresszálódnak, a JAK3 expresszálódás a vérképző sejtekre korlátozódik. Ez összhangban van azzal, hogy a JAK3 alapvető szerepet játszik az IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 és IL-15 receptorokon kérészül zajló jelátadásban, az ezen receptorokban közös gamma lánchoz való nem kovalens kötődése útján. XSCID betegekben gyakran kimutatható, hogy igen súlyosan csökkent a JAK3 fehérje mennyisége, vagy a közös gamma láncban genetikai hi-2 bák találhatók, ami arra utal, hogy ha a JAK3 útvonalon gátoljuk a jelátvitelt, az immunszuppressziót eredményez. Állatkísérletek alapján arra a következtetésre jutottak, hogy a JAK3 nemcsak a B és T limfociták érésében játszik alapvető szerepet, hanem a T sejtek működésének fenntartásához is alapvetően szükséges. Az immunrendszer aktivitásának ezen újszerű mechanizmussal történő módosítása hasznosnak bizonyulhat a T-sejtek burjánzásával kapcsolatos rendellenességek, mint például átültetett szövetekei szembeni reakciók és autoimmun betegségek, kezelésében.

A jelen találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek, vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói; amely képletben R¹ jelentése (IV) általános képletű csoport, amelyben a szaggatott vonal adott esetben kettőskötéseket jelenthet, m jelentése 0, 1, 2 vagy 3;

n jelentése 0, 1, 2 vagy 3;

X, B és D jelentése egyaránt, egymástól függetlenül, oxi génatom, S(O)_d képletű csoport, amelyben d értéke 0, 1 vagy 2, NR⁶ vagy CR⁷R⁶ képletű csoport; 7 R

A és E jelentése egyaránt, egymástól függetlenül, CR R képletű csoport; és

R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, trifluoro-metil-, trifluoro-metilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített difluoro-metilén-, 1-3 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített difluoro-metilén-csoportot viselő 1-3 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos acil-, (1-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos acil-, di(1 -6 szénatomos alkil)amino-csoporttal

-3 helyettesített 1-6 szénatomos acil-, 6-10 szénatomos aril-, 5-9 szénatomos heteroaril-, 6-10 szénatomos aril-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 5-9 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített 6-10 szénatomos aril-, 6-10 szénatomos aril-csoportot viselő 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, hidroxilcsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-oxi-csoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkil-, piperazinilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-amino-csoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos arilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 5-9 szénatomos heteroaril-csoportot viselő 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-tio-csoporttal helyettesített 1-6 szén atomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-szulfinilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-szulfonilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal helyettesített

-4 1-6 szénatomos alkil-, di(1-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, R¹³CO képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyben R¹³ jelentése R²⁰O vagy R²⁰R²¹N képletű csoport, amelyben R²⁰ és R²¹ jelentése egyaránt, egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil- vagy 5-9 szénatomos heteroaril-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy

R¹⁴ képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyben R¹⁴ jelentése 1-6 szénatomos acilcsoporttal helyettesített piperazino-, 6-10 szénatomos arilcsoportttal helyettesített piperazino-, 5-9 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített piperazino-, 6-10 szénatomos arilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazino-, 5-9 szénatomos heteroarilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített piperazino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperidino-, pirrolidino-, piperidil-, 1-6 szénato mos alkilcsoporttal helyettesített piperidil-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített piperidil-, 5-9 szén atomos heteroarilcsoporttal helyettesített piperidil-, 6-10 szénatomos arilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidil-, 5-9 szénatomos heteroarilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidil-, (1-6 szénatomos alkil-oxi)acil-, (1-6 szénatomos alkil)amino-acil-, di(1 -6 szénatomos alkil)amino-acil-, vagy 1-6 szénatomos acilcsoporttal helyettesített piperidinilcsoport;

-5 R⁷ és R⁸ jelentése egyaránt, egymástól függetlenül, hidrogénatom, deutériumatom, 1-6 szénatomos alkil-, amino-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, (1-6 szénatomos alkil)amino-, di(1 -6 szénatomos alkil)amino-, (1-6 szénatomos acil)amino-, (1-6 szénatomos acil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil)amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)oxi-acil-, (1-6 szénatomos alkil)amino-acil-, di(1 -6 szénatomos alkil)amino-acil-, amino-acil, trifluoro-metil-, trifluoro-metilcsoporttal he lyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített difluoro-metilén-, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített difluoro-metilén-csoportot viselő 1-3 szénatomos alkil-, 6-10 szén atomos aril-, 5-9 szénatomos heteroaril-, 6-10 szénatomos aril-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 5-9 szén atomos heteroarilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített 6-10 szénatomos aril-, 6-10 szénatomos arilcsoportot viselő 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, hidroxilcsoporttal helyettesített 2-6 szén atomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-oxi-csoporttal he lyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, piperazinilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, piperidil-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidil-, 6-10 szénatomos aril-csoportot viselő 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal

-6 helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 5-9 szénatomos heteroarilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-tio-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinilcsoporttal helyettesített 1-6 szén atomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-szulfinilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szén atomos aril-szulfonilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, di(1-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, R¹³CO képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, vagy R¹³CO képletű csoporttal helyettesített 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, amelyben R¹³ jelentése R²⁰O vagy R²⁰R²¹N képletű csoport, amelyben R²⁰ és R²¹ jelentése egyaránt, egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil- vagy 5-9 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R¹⁴ képletű csoport, R¹⁴képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R¹⁴ képletű cső porttal helyettesített 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, amelyben R¹⁴ jelentése 1-6 szénatomos acilcsoporttal helyettesített piperizino-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített piperizino-, 5-9 szénatomos heteroaril-Ί csoporttal helyettesített piperizino-, 1-6 szénatomos alkil- csoporttal helyettesített piperizino-, 6-10 szénatomos árucsoportot viselő 1-6 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített piperazino-, 5-9 szénatomos heteroarilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperidino-, pirrolidino-, piperidil-, 1-6 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített piperidil-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített piperidil-, 5-9 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített piperidil-, 6-10 szénatomos arilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített piperidil-, 5-9 szénatomos heteroarilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidil-, vagy 1-6 szénatomos acil-csoporttal helyettesített piperidinilcsoport;

vagy (III) általános képletű csoport, amely képletben p jelentése 0,1,2 vagy 3; és

Z jelentése hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi- vagy NR¹R²képletű csoport, amelyben R¹ és R² jelentése egyaránt, egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, piperidil-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidil-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített piperidil-, 5-9 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített piperidil-, 6-10 szénatomos arilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidil-, 5-9 szénatomos heteroarilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített piperidil-, 1-6 szénatomos acilcsoporttal helyettesített piperidil-, 6-10 szénatomos aril-, 5-9 szénatomos heteroaril-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 5-9 szénatomos heteroaril-8 csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített 6-10 szénatomos aril-, 6-10 szénatomos arilcsoportot viselő 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, R⁵ képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkilcsoportot viselő CHR⁵ képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyben R⁵ jelentése hidroxil-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, piperazino-, (1-6 szénatomos acil)amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 6-10 szénatomos aril-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 6-10 szénatomos aril-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfoxil-, 6-10 szénatomos aril-szulfoxil-, amino-, (1-6 szénatomos alkil)amino-, di(1 -6 szénatomos alkil)amino-, 1-6 szénatomos acilcsoporttal helyettesített piperazino-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazino-, 6-10 szénatomos arilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített piperazino-, 5-9 szénatomos heteroarilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperidino-, vagy pirrolidino-csoport; R⁶ képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkil-csoportot viselő CHR⁶ képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyben R⁶ jelentése piperidil-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidil-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített piperidil-, 6-10 szénatomos arilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített piperidil-, 5-9 szénatomos heteroaril-csoporttal helyettesített piperidil-, vagy 5-9 szénatomos heteroarilcsoportot vise

-9 .:. ...· ··:· ·„ · · lő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidilcsoport;

vagy, ha n értéke legalább 1, D és E, vagy D és X jelentése egyaránt CR⁷R⁸ képletű csoport, amelyben a szomszédos R⁷ csoportok azokkal a szénatomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, (V) vagy (VI) képletű gyűrűt képeznek, amely képletben a szaggatott vonal jelentése adott esetben kettőskötés;

a értéke 0, 1 vagy 2;

m, A, B és X jelentése a fentebb meghatározott; és

G, J, L és M jelentése egymástól függetlenül oxigénatom, S(O)_d képletű csoport, amelyben d értéke 0, 1 vagy 2, NR⁶ vagy CR⁷R⁸ képletű csoport, amelyben R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése a fentebb meghatározott;

vagy, ha n értéke 1, D és E egyaránt CR⁷R⁸ képletű csoport és m értéke 1, A és B egyaránt CR⁷R⁸ képletű csoport, a megfelelő, szomszédos R⁷ csoportok azokkal a szénatomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, (XIII) képletű gyűrűt képeznek, amely képletben a szaggatott vonal jelentése adott esetben kettőskötés;

a, G, J, LésM jelentése a fentebb meghatározott;

r értéke 0 vagy 1;

c értéke 0, 1 vagy 2; és

R, W, Y és S jelentése egymástól függetlenül oxigénatom, S(O)_d képletű csoport, amelyben d értéke 0, 1 vagy 2, NR⁶ vagy CR⁷R⁸ képletű csoport, amelyben R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése a fentebb meghatározott;

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, deutériumatom, amino-csoport, halogénatom, nitro-, karboxil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, trifluoro-metil-, trifluoro-metoxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi

-10 -csoport, amelyben az alkil- és alkil-oxi-csoportok adott esetben egy-három csoporttal helyettesítettek a következők közül: halogénatom, hidroxil- karboxil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, (1-6 szénatomos alkil)amino-, di(1-6 szénatomos alkil)amino-, 5-9 szénatomos heteroaril-, 2-9 szénatomos heterociklo-alkil-, 3-9 szénatomos cikloalkil vagy 6-10 szénatomos arilcsoport; vagy R² és R³ egyaránt, egymástól függetlenül, 3-10 szénatomos cikloalkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-oxi-, (1-6 szénatomos alkil)amino-, di(1-6 szénatomos alkil)amino-, 6-10 szénatomos aril-amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 6-10 szénatomos aril-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 6-10 szénatomos aril-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 6-10 szénatomos aril-szulfonil-, 1-6 szénatomos acil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-CO-NH-, 1-6 szénatomos alkil-amino-CO-, 5-9 szénatomos heteroaril-, 2-9 szénatomos heterociklo-alkil- vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a heteroaril-, heterociklo-alkil- és az arilcsoportok adott esetben egy-három csoporttal helyettesítettek a következők közül: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkilCO-NH-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-CO-NH-, 1-6 szénatomos alkilCO-NH-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-CO-NH-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-CO-NH-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-oxi-, karboxil-, karboxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, karboxil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-oxi-, benziloxi-karbonilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-oxi-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-, amino-, amino-cso-porttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-amino-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-oxi

-11 karbonil-amino-, (1-6 szénatomos alkil)amino-, di(1-6 szénatomos alkil)amino-, (1-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, di(1-6 szénatomos alkil)-amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, karboxil-, karboxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos al-kil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-CO-ΝΗ-, 1-6 szénatomos alkil-CO-ΝΗ-, ciano-, 5-9 szénatomos heterociklo-alkil-, amino-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)amino-CO-NH-, di(1-6 szénatomos alkil)amino-CO-NH-, 6-10 szénatomos aril-amino-CO-NH-, 5-9 szénatomos heteroaril-amino-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-CO-NH- csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, di(1-6 szénatomos alkil)-amino-CO-NH- csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-aminoCO-NH- csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 5-9 szénatomos heteroaril-amino-CO-NH- csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-szulfonil-, 6-10 szénatomos aril-szulfonil-amino-, 6-10 szénatomos aril-szul-fonil-amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 5-9 szénatomos heteroaril- vagy 2-9 szénatomos heterociklo-ari lesöpört;

azzal a kikötéssel, hogy ha az (V) vagy (VI) általános képletben szereplő A, B vagy X jelentése NR⁶ vagy CR⁷R⁸ képletű csoport, akkor R² és/vagy R³ jelentése halogénatom legyen;

- 12 azzal a kikötéssel, hogy ha R² és R³ jelentése egyaránt, egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor R¹ jelentése nem lehet helyettesítetlen piperidinilcsoport;

azzal a kikötéssel, hogy ha R² és R³ jelentése egyaránt hidrogénatom, akkor R¹ jelentése nem lehet helyettesítetlen morfolinil- vagy pirrolidilcsoport;

azzal a kikötéssel, hogy ha R² és R³ jelentése egyaránt hidrogénatom, akkor R¹ jelentése nem lehet piperazinilcsoport, és azzal a kikötéssel, hogy a (IV), (V), (VI) vagy (XIII) általános képletű csoportok nem tartalmazhatnak egymással szomszédos helyzetben kettő vagy több oxigén-, kénatomot, vagy azok kombinációit.

A jelen találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói. A jelen találmány szerinti, előzőekben felsorolt bázikus vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállításához azokat a savakat használjuk, amelyek nem mérgező, vagyis gyógyászatilag elfogadható anionokat tartalmazó addíciós sókat képeznek, mint például sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, nitrát, szulfát, hidrogén-szulfát, foszfát, savas foszfát, acetát, laktát, citrát, savas citrát, tartarát, hidrogén-tartarát, borostyánkősavas só, maleát, fumarát, glukonát, szaccharát, benzoát, metán-szulfonát, etánszulfonát, benzol-szulfonát, p-toluol-szulfonát és pamoát [azaz 1,1'-metilén-bisz(2-hidroxi-3-naftoát)] sók.

A jelen találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek bázis addíciós sói. Az (I) általános képletű, savas természetű vegyületek gyógyászatilag elfogadható bázisos sóinak előállításához azokat a kémiai bázisokat használhatjuk,

- 13 amelyek ezekkel a vegyületekkel nem mérgező bázisos sókat képeznek. Ilyen, nem mérgező bázisos sók többek között, korlátozás nélkül, azok, amelyek gyógyászatilag elfogadható kationokat, mint például alkáli-fém-kationokat (például kálium és nátrium) és alkáli-földfém kationokat (például kalcium és magnézium) tartalmaznak, továbbá az ammonium- vagy vízben oldható aminaddíciós sók, mint például N-metil-glucamin- (meglumin-), továbbá a kis szénatomszámú alkanol-ammónium-sók, és a gyógyászatilag elfogadható szerves aminok más bázisos sói.

Az alkil kifejezés jelentése a jelen leírásban, ha másként nem említjük, egyenes vagy elágazó láncú egyvegyértékű telített szénhidrogén gyök vagy gyűrűs csoport, vagy ilyen csoportok kombinációja.

Az alkil-oxi- kifejezés jelentése a jelen leírásban oxigénatomon keresztül kapcsolódó alkilcsoportok, ahol az alkil jelentése a fentebb meghatározott.

A halogénatom kifejezés jelentése a jelen leírásban, ha másként nem említjük, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.

A jelen találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak kettőskötéseket. Ha a jelen találmány szerinti vegyületekben kettőskötés van, az lehet cisz- vagy transz-konfigurációjú, vagy azok keveréke.

Ha másként nem említjük, a jelen leírásban szereplő alkil- és alkenilcsoportok, továbbá az itt említett más csoportok (például alkil-oxi-) alkilcsoportjai lehetnek egyenes- vagy elágazó láncúak, és lehetnek gyűrűsek (például, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklohexil vagy cikloheptil), vagy lehetnek gyűrűs csoportokat tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú csoportok. Ha másként nem említjük, a halogén jelentése fluor-, klór-, brómvagy jódatom.

-14 .:. ...· ··»·

A jelen leírásban használt 3-8 szénatomos cikloalkil kifejezés jelentése legfeljebb két telítetlenséget tartalmazó cikloalkilcsoportok, mint például ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, ciklohexil, ciklohexenil, 1,3-ciklohexadienil-, cikloheptil, cikloheptenil-, biciklo[3.2.1 joktanil-, norbornanil-, stb.

A jelen leírásban használt 2-9 szénatomos heterocikloalkil kifejezés jelentése pirrolidinil, tetrahidro-furanil-, dihidro-furanil-, tetrahidro-piranil-, piranil-, tiopiranil-, aziridinil-, oxiranil-, metilén-dioxil-, kromenil-, izoxazolidinil-, 1,3-oxazolidin-3-il-, izotiazolidiniI-, 1,3-tiazolidin-3-il-, 1,2-pirazolidin-2-il-, 1,3-pirazolidin-1-il-, piperidinil-, tiomorfolinil-, 1,2-tetrahidro-tiazin-2-il-, 1,3-terahidro-tiazin-3-il-, tetrahidro-tiadiazinil-, morfolinil-, 1,2-tetrahidro-diazin-2-il-, 1,3-tetrahidro-diazin-1-il-, tetrahidro-azepinil-, piperazinil-, kromanilcsoport, stb.

A jelen leírásban használt 2-9 szénatomos heteroaril kifejezés jelentése furil-, tienil-, tiazolil-, pirazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, pirrolil-, triazolil-, tetrazolil-, imidazolil-, 1,3,5-oxadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, 1,3,5-tiadiazolil-, 1,2,3-tiadiazolil-, 1,2,4-tiadiazolil-, piridil-, pirimidil-, pirazinil-, piridazinil-, 1,2,4-triazinil-, 1,2,3-triazi ni I-, 1,3,5-triazinil-, pirazolo[3,4-b]piridinil-, cinnolinil-, pteridinil-, purinii-, 6,7-dihidro-5H-[1]pirindinil-, benzo[b]tiofenil-, 5,6,7,8-tetrahidrokinolin-3-il-, benzoxazolil-, benzotiazolil-, benz-izotiazolil-, benzizoxazolil-, benzimidazolil-, tianaftalenil-, izotianaftalenil-, benzofuranil-, izobenzofuranil-, izoindolil-, indolil-, indolizinil-, indazolil-, izokinolil-, kinolil-, ftalazinil-, kinoxalinil-, kinazolinil-, benzoxazinilcsoport, stb. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az említett, 2-9 szénatomos hetero-ciklo-alkil csoportok szénatomon, vagy sp³ hibridállapotú nitrogénatomon keresztül kapcsolódnak.

-15 A jelen leírásban használt 6-10 szénatomos aril kifejezése jelentése fenil- vagy naftilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható formában adagolhatok önállóan, vagy egy vagy több egyéb, az emlősök immunrendszerét módosító, vagy gyulladásgátló hatóanyaggal kombinálva. Ilyen hatóanyagok korlátozás nélkül, többek között a ciklosporin A (például Sandimmune® vagy Neoral®), rapamicin, FK-506 (takrolimusz), leflunomid, deoxispergualin, mikofenolát (például Cellcept®), azatioprin (például Imuran®), daklizumab (például Zenapax®), OKT3 (például Orthoclone®), AtGam, aszpirin, acetaminofen, ibuprofen, naproxen, piroxicam, és gyulladáscsökkentő szteroidok (például predniszolon vagy dexametazon). Ezek a hatóanyagok adagolhatok, a szokásos gyógyászati gyakorlat szerint, ugyanazon gyógyszerforma alkotórészeiként, vagy különálló gyógyszerformákban, ugyanazon, vagy különböző adagolási úton, továbbá ugyanazon, vagy eltérő adagolási program alapján.

A jelen találmány szerinti vegyületek csoportjába tartozik az (I) általános képletű vegyületek valamennyi konfigurációs izomerje (például cisz és transz izomerek), valamennyi optikai izomerje (például, enantiomerek és diasztereomerek), valamint az ilyen izomerek racém, diasztereomer, vagy más keverékei. A találmányba tartozik az (I) általános képletű vegyületek valamennyi rotamerje, valamint a szkelemát elegyek is.

Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R¹ jelentése (IV) általános képletű csoport, amelyben a szaggatott vonal jelentése adott esetben kettőskötés;

m értéke 0,1,2 vagy 3;

n értéke 0,1,2 vagy 3;

X, B és D jelentése egymástól függetlenül oxigénatom, S(O)_dképletű csoport (amelyben d értéke 0, 1 vagy 2), NR⁶ vagy CR⁷R⁸képletű csoport;

A és E jelentése egymástól függetlenül CR⁷R⁸ vagy NR⁶képletű csoport;

a, G, J, L és M jelentése a fentebb meghatározott;

r értéke 0 vagy 1;

c értéke 0, 1 vagy 2; és

R, W, Y és S jelentése egymástól függetlenül oxigénatom, S(O)_d képletű csoport, amelyben d értéke 0, 1 vagy 2, NR⁶ vagy CR⁷R⁸ képletű csoport, amelyben R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése a fentebb meghatározott.

További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyekben R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-oxi-, 2-9 szénatomos heterocikloalkil-, 5-9 szénatomos heteroaril- vagy 6-10 szénatomos arilcsoport.

Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek a következők:

5-fluoro-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin;

4-piperidin-1-il-5-trifluoro-metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin;

-17 J.·**· ‘ . ‘ %

2-{3-etil-4-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciklopentil}propán-2-ol;

2-{3-etil-4-[(2-hidroxi-etil)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciklopentil}propán-2-ol;

N,N-dimetil-N'-[3-(4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)benzil]etán-1,2-diamin;

2-[1 -(5-m-tolil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il )piperidin-4-il]-etanol;

5-(3-izopropi l-fenil )-4-pi peri din-1 -il-7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidin;

5-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin;

5-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin;

5-(2-metil-piridin-4-il)-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin;

5-klór-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d] pi rimidi n;

5-klór-4-(oktahidro-indol-1 -il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin;

5-eti nil-4-pi peridin-1 -il-7H-pirrolo[2,3-d]pi ri midin;

4-piperidin-1-il-5-m-tolil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin; és 4-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin.

A jelen találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amelynek célja (a) a következő rendellenességek vagy kóros állapotok valamelyikének gyógyító vagy megelőző kezelése: szervátültetések, bőrtuberkulózis, szklerózis multiplex, reumás izületi gyulladás, pikkelysömör, I típusú cukorbetegség és a cukorbetegség szövődményei, rák, asztma, atópikus (eltévedt) bőrgyulladás, autoimmun pajzsmirigy rendellenességek, fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-kór, Alzheimer-kór, leukémia, és más autoimmun betegségek, vagy (b) protein tirozin kinázok vagy

- 18 Janus Kináz 3 (JAK3) gátlása emlősben, többek között emberben, azzal jellemezve, hogy a szóban forgó gyógyászati készítmény (I) általános képletű, a felsorolt rendellenességekben vagy kóros állapotokban hatásos vegyületet, vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, valamint egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz.

A jelen találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amelynek célja (a) a következő rendellenességek vagy kóros állapotok valamelyikének gyógyító vagy megelőző kezelése: szervátültetések, bőrtuberkulózis, szklerózis multiplex, reumás izületi gyulladás, pikkelysömör, I típusú cukorbetegség és a cukorbetegség szövődményei, rák, asztma, atópikus (eltévedt) bőrgyulladás, autoimmun pajzsmirigy rendellenességek, fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-kór, Alzheimer-kór, leukémia, és más autoimmun betegségek, vagy (b) protein tirozin kinázok vagy Janus Kináz 3 (JAK3) gátlása emlősben, többek között emberben, azzal jellemezve, hogy a szóban forgó gyógyászati készítmény a felsorolt rendellenességekben vagy kóros állapotokban hatásos (I) általános képletű vegyületet, vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, önállóan, vagy T-sejt immunszupresszáns vagy gyulladásgátló hatóanyagokkal együtt, valamint egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz.

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás protein tirozin kinázok vagy Janus Kináz 3 (JAK3) gátlására emlősben, többek között emberben, azzal jellemezve, hogy az eljárás szerint a szóban forgó emlősnek az (I) általános képletű vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sója hatásos mennyiségét adagoljuk.

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás emlősben, többek között emberben a következő rendellenességek vagy kóros állapotok gyógyító vagy megelőző kezelésére: szervátültetések,

-19 bőrtuberkulózis, szklerózis multiplex, reumás izületi gyulladás, pikkelysömör, I típusú cukorbetegség és a cukorbetegség szövődményei, rák, asztma, atópikus (eltévedt) bőrgyulladás, autoimmun pajzsmirigy rendellenességek, fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-kór, Alzheimer-kór, leukémia, és más autoimmun betegségek, azzal jellemezve, hogy az szóban forgó eljárás szerint a szóban forgó emlősnek (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója az említett kóros állapot kezelésére hatásos mennyiségét adagoljuk.

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás protein tirozin kinázok vagy Janus Kináz 3 (JAK3) gátlására emlősben, többek között emberben, azzal jellemezve, hogy az szóban forgó eljárás szerint a szóban forgó emlősnek (I) általános képletű vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sója hatásos mennyiségét adagoljuk önállóan, vagy T-sejt immunszupresszáns vagy gyulladáscsökkentő hatóanyagokkal együtt.

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás emlősben, többek között emberben a következő rendellenességek vagy kóros állapotok gyógyító vagy megelőző kezelésére: szervátültetések, bőrtuberkulózis, szklerózis multiplex, reumás izületi gyulladás, pikkelysömör, I típusú cukorbetegség és a cukorbetegség szövődményei, rák, asztma, atópikus (eltévedt) bőrgyulladás, autoimmun pajzsmirigy rendellenességek, fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-kór, Alzheimer-kór, leukémia, és más autoimmun betegségek, azzal jellemezve, hogy a szóban forgó eljárás szerint a szóban forgó emlősnek (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója az említett kóros állapot kezelésére hatásos mennyiségét adagoljuk önállóan, vagy T-sejt immunszupresszáns vagy gyulladásgátló hatóanyagokkal együtt.

-20 A következő reakcióvázlatok szemléltetik a jelen találmány szerinti vegyületek előállítását. Ha másként nem jelezzük, az itt következő reakcióvázlatokban és a leírásban R¹, R², R³ és R⁹ jelentése a fentebb meghatározott.

Az 1. reakcióvázlat 1 jelű reakciólépésében a (XVII) általános képletű 4-klór-pirrolo[2,3-d]pirimidin származékot bázis jelenlétében, mint például nátrium-hidrid vagy kálium karbonát, poláris, protonmentes oldószerben, mint például dimetil-formamid vagy tetrahidro-furán, benzol-szulfonil-kloriddal, benzil-kloriddal vagy benzil-bromiddal reagáltatva a megfelelő, (XVI) általános képletű vegyületté alakítjuk, amely képletben R jelentése benzol-szulfonil- vagy benzilcsoport. A reakcióelegyet körülbelül 0°C és körülbelül 70°C közötti, előnyösen körülbelül 30°C hőmérsékleten körülbelül 1 óra és körülbelül 3 óra közötti ideig, előnyösen körülbelül 2 órán át keverjük.

Az 1. reakcióvázlat 2 jelű reakciólépésében a (XVI) általános képletű 4-klór-pirrolo[2,3-d]pirimidin származékot R¹H általános képletű vegyülettel reagáltatva a megfelelő, (XV) általános képletű 4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin származékká alakítjuk. A reakciót alkohol oldószerben, mint például tercier-butanol, metanol vagy etanol, vagy más, magas forráspontú szerves oldószerben, mint például dimetil-formamid, 1,4-dioxán vagy 1,2-diklór-etán, körülbelül 60°C és körülbelül 120°C közötti, előnyösen körülbelül 80°C hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő jellemző értékei körülbelül 2 óra és körülbelül 48 óra közöttiek, előnyösen körülbelül 16 óra.

Az 1. reakcióvázlat 3 jelű reakciólépésében a (XV) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése benzol-szulfonilcsoport, a védőcsoport eltávolításával a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítjuk oly módon, hogy a (XV) általános

-21 képletű vegyületet alkálifém bázissal reagáltatjuk, mint például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, alkohol oldószerben, mint például metanol vagy etanol, vagy keverék oldószerben, mint például alkohol/tetrahidro-furán vagy alkohol/víz. A reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre, körülbelül 15 perc és körülbelül 1 óra közötti ideig, előnyösen 30 perc alatt. A (XV) általános képletű vegyületekről, amely képletben R jelentése benzilcsoport, a védőcsoportot oly módon távolítjuk el, hogy a (XV) általános képletű vegyületet ammóniában nátriummal reagáltatjuk körülbelül -78°C hőmérsékleten, körülbelül 15 perc és körülbelül 1 óra közötti ideig.

A 2. reakcióvázlat 1 jelű reakciólépésében a (XXI) általános képletű 4-klór-pirrolo[2,3-d]pirimidin származékot, amely képletben R jelentése hidrogénatom vagy benzol-szulfonát-csoport, (XX) általános képletű 4-klór-5-halogén-pirrolo[2,3-d]pirimidin származékká alakítjuk, amelyben Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, oly módon, hogy a (XXI) általános képletű vegyületet N-klór-szukcinimiddel, N-bróm-szukcinimiddel vagy N-jód-szukcinimiddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet kloroformban forrásig melegítjük, körülbelül 1 óra és körülbelül 3 óra közötti ideig, előnyösen körülbelül 1 órán át. Egy másik eljárás szerint a 2. reakcióvázlat 1 jelű reakciólépésében a (XXI) általános képletű 4-klór-pirrolo[2,3-d]pirimidin származékot, amely képletben R jelentése hidrogénatom, a megfelelő (XX) általános képletű 4klór-5-nitro-pirrolo[2,3-d]pirimidin származékká alakítjuk, amely képletben Y jelentése nitro-csoport, oly módon, hogy a (XXI) általános képletű vegyületet kénsavas salétromsavval reagáltatjuk, körülbelül -10°C és körülbelül 10°C közötti, előnyösen körülbelül 0°C hőmérsékleten, körülbelül 5 perc és körülbelül 15 perc közötti ideig, előnyösen körülbelül 10 percen át. A (XXI) általános

-22 képletű vegyületet, amely képletben Y jelentése nitrocsoport, a megfelelő, (XX) általános képletű 4-klór-5-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin származékká alakítjuk, amely képletben Y jelentése amino-csoport, oly módon, hogy a (XXI) általános képletű vegyületet valamely, a szakmában jól ismert reakcióban, például palládiummal katalizált hidrogenolízissel vagy ón(IV)kloriddal és sósavval reagáltatjuk.

A 2. reakcióvázlat 1 jelű reakciólépésében a (XX) általános képletű 4-klór-5-halogén-pirrolo[2,3-d]pirimidin származékot, amely képletben R jelentése hidrogénatom, a megfelelő (XIX) általános képletű vegyületté alakítjuk, amely képletben R² jelentése 1-6 szénatomos alkil-, vagy benzilcsoport, oly módon, hogy a (XX) általános képletű vegyületet körülbelül -78°C hőmérsékleten N-butil-lítiummal reagáltatjuk, és az így képződő dianion közbenső terméket körülbelül -78°C és szobahőmérsék-let közötti, előnyösen szobahőmérsékleten alkil-haliddal vagy benzilhaliddal reagáltatjuk. Egy másik eljárás szerint a keletkező dianiont molekuláris oxigénnel reagáltatva előállítjuk a megfelelő, (XIX) általános képletű 4-klór-5-hidroxi-pirrolo-[2,3-d]pirimidin származékot, amely képletben R jelentése hidroxilcsoport.

A (XX) általános képletű vegyületet, amely képletben Y jelentése bróm- vagy klóratom és R jelentése benzol-szulfonát-csoport, (XIX) általános képletű vegyületté alakítjuk, amely képletben R² jelentése 2-12 szénatomos aril- vagy vinilcsoport, oly módon, hogy a (XX) általános képletű vegyületet körülbelül -78°C hőmérsékleten N-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd körülbelül -78°C hőmérsékleten cink-kloridot adunk a reakcióelegyhez. Az így keletkező, megfelelő szerves cink-tartalmú közbenső terméket azután katalitikus mennyiségű palládium jelenlétében aril-jodiddal vagy vinil-jodiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet kö

-23 rülbelül 50°C és körülbelül 80°C közötti, előnyösen körülbelül 70° C hőmérsékleten körülbelül 1 óra és körülbelül 3 óra közötti ideig, előnyösen körülbelül 1 órán át keverjük.

A 2. reakcióvázlat 3 jelű reakciólépésében a (XIX) általános képletű vegyületet a megfelelő (XVI) általános képletű vegyületté alakítjuk oly módon, hogy a (XIX) általános képletű vegyületet poláris, protonmentes oldószerben, mint például tetrahidro-furán, körülbelül -78°C hőmérsékleten N-butil-lítiummal, lítium-diizopropil-amiddal vagy nátrium-hidriddel reagáltatjuk. Az így keletkező anionos közbenső terméket tovább reagáltatjuk, (a) ha R³ jelentése alkil- vagy benzilcsoport, alkil-haliddal vagy benzil-haliddal, -78°C és szobahőmérséklet közötti, előnyösen -78°C hőmérsékleten; (b) ha R³ jelentése alkil-oxi-csoport, aldehiddel vagy ketonnal, -78°C és szobahőmérséklet közötti, előnyösen -78°C hőmérsékleten; és (c) cink-kloriddal, -78°C és szobahőmérséklet közötti, előnyösen -78°C hőmérsékleten, és az így keletkező, megfelelő szerves cink-tartalmú közbenső terméket katalitikus mennyiségű palládium jelenlétében aril-jodiddal vagy vinil-jodiddal reagáltatjuk. A keletkező reakcióelegyet körülbelül 50°C és körülbelül 80°C, előnyösen körülbelül 70°C hőmérsékleten, körülbelül 1 óra és körülbelül 3 óra közötti ideig, előnyösen körülbelül 1 órán át keverjük. Egy másik eljárás szerint a keletkező dianiont molekuláris oxigénnel reagáltatva előállítjuk a megfelelő, (XVI) általános képletű 4-klór-6-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin származékot, amelyben R³ jelentése hidroxilcsoport.

A 3. reakcióvázlat 1 jelű reakciólépésében a (XXI) általános képletű 4-klór-pirrolo[2,3-d]pirimidin származékot a 2. reakcióvázlat 3 jelű, fentebb leírt reakciólépése szerint a megfelelő, (XXII) általános képletű vegyületté alakítjuk.

-24 A 3. reakcióvázlat 2 jelű reakciólépésében a (XXII) általános képletű vegyületet a 3. reakcióvázlat 1 és 2 jelű, fentebb leírt reakciólépései szerint a megfelelő, (XVI) általános képletű vegyületté alakítjuk.

A 4. reakcióvázlat 1 jelű reakciólépésében a (XXIV) általános képletű 4-amino-5-halogén-pirrolo[2,3-d]pirimidin származékot, amely képletben R jelentése benzol-szulfonilcsoport, és Z jelentése bróm- vagy klóratom, a megfelelő, (XXIII) általános képletű vegyületté alakítjuk oly módon, hogy a (XXIV) általános képletű vegyületet (a) ha R² jelentése arilcsoport, arilboronsavval reagáltatjuk, protonmentes oldószerben, mint például tetrahidro-furán vagy dioxán, katalitikus mennyiségű palládium(0) jelenlétében, körülbelül 50°C és körülbelül 100°C közötti, előnyösen körülbelül 70°C hőmérsékleten, körülbelül 2 óra és körülbelül 48 óra közötti ideig, előnyösen körülbelül 12 órán át; (b) ha R² jelentése alkinilcsoport, alkinekkel reagáltatjuk, katalitikus mennyiségű réz(l)jodid és palládiium(O) jelenlétében, poláris oldószerben, mint például dimetil-formamid, szobahőmérsékleten, körülbelül 1 óra és körülbelül 5 óra közötti ideig, előnyösen körülbelül 3 órán át; vagy (c) ha R² jelentése vinil- vagy sztirolcsoport, alkénekkel vagy sztirol-származékokkal reagáltatjuk, katalitikus mennyiségű palládium jelenlétében, dimetilformamidban, dioxánban vagy tetrahidro-furánban, körülbelül 80°C és körülbelül 100 °C közötti, előnyösen körülbelül 100°C hőmérsékleten, körülbelül 2 óra és körülbelül 48 óra közötti ideig, előnyösen körülbelül 48 órán át.

A 4. reakcióvázlat 3 jelű reakciójában a (XXIII) általános képletű vegyületet a 2. reakcióvázlat 3 jelű reakciólépésénél fentebb leírt eljárás szerint a megfelelő, (XV) általános képletű vegyületté alakítjuk.

-25 A jelen találmány szerinti, bázikus természetű vegyületek különböző szervetlen és szerves savakkal igen sokféle különböző sókat képezhetnek. Az ilyen sóknak állatoknak történő beadás céljából gyógyászatilag elfogadhatóaknak kell lenniük, viszont a gyakorlatban gyakran célszerűbb, ha a jelen találmány szerinti vegyületet a reakcióelegyből első lépésben gyógyászatilag nem elfogadható só alakjában választjuk el, majd azt lúgos reagens segítségével egyszerűen visszaalakítjuk a vegyület szabad bázis alakjává, és azután a szabad bázis alakot gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. A jelen találmány szerinti bázikus vegyületek savaddíciós sói könnyen előállíthatok, ha a bázisos vegyületet a kiválasztott ásványi vagy szerves sav lényegében egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk, vizes oldószerben vagy megfelelő szerves oldószerben, mint például metanol vagy etanol. Az oldószer alapos eltávolítása után kapjuk a kívánt szilárd sót. A szabad bázis szerves oldószerben készült oldatából a kívánt savas só csapadék alakjában is kiválasztható, ha az oldathoz megfelelő ásványi vagy szerves savat adunk.

A jelen találmány szerinti savas természetű vegyületek különféle gyógyászatilag elfogadható kationokkal bázisos sókat képezhetnek. Ilyen sók például az alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel alkotott sók, különösen a nátrium- és káliumsók. Ezek a sók hagyományos eljárásokkal állíthatók elő. A jelen találmány szerinti savas vegyületek gyógyászatilag elfogadható bázisos sóinak előállításához reagensként alkalmazott kémiai bázisok azok a vegyületek, amelyek a jelen találmány szerinti savas vegyületekkel nem mérgező bázisos sókat képeznek. Ilyen, nem mérgező bázisos sók többek között azok, amelyek gyógyászatilag elfogadható kationokat, például nátrium, kálium, kalcium vagy magnézium kationokat tartalmaznak. Ezek a sók

-26 könnyen előállíthatok, ha a megfelelő savas vegyületeket a kívánt, gyógyászatilag elfogadható kationokat tartalmazó vizes oldattal reagáltatjuk, majd a keletkező oldatot, előnyösen csökkentett nyomáson, szárazra bepároljuk. Másik eljárás szerint a szóban forgó sók oly módon is előállíthatok, ha a savas vegyületeket kis szénatomszámú alkoholos oldatban a kívánt alkálifém-alkoxiddal elegyítjük, majd a keletkező oldatot az előzőhöz hasonló módon szárazra bepároljuk. A reakció teljes végbemenetele, és a kívánt végtermék maximális hozama céljából előnyösen mindkét esetben sztöchiometrikus mennyiségű reagenseket alkalmazunk.

A jelen találmány szerint gyógyászati készítmények egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyag segítségével, hagyományos eljárásokkal gyógyszerformává alakíthatók. Ily módon, a jelen találmány szerinti aktív hatóanyagok elkészíthetők orális, bukkális (szájüregbe adagolt), intranazális (orron át adagolt), parenterális (például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután), vagy rektális (végbélen keresztül adagolt) gyógyszerformában, illetve inhalálással vagy beszippantással adagolható formában. A találmány szerinti aktív vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények lehetnek késleltetett adagolásúak is.

Orális adagolás céljára a gyógyászati készítmények formája lehet például tabletta vagy kapszula, amiket hagyományos eljárásokkal, gyógyászatilag elfogadható adalékokkal állítanak elő, mint például kötőanyagok (például zselésített kukoricakeményítő, polivinil-pirrolidon vagy hidroxipropil-metil-cellulóz); töltőanyagok (például laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalciumfoszfát); kenőanyagok (például magnézium-sztearát, talkum vagy kovasav); szétesést elősegítő anyagok (például burgonyakeményítő vagy nátriium-keményítő-glikolát); vagy felületaktív anya-27 .:. ...· ··:· ·„ · · gok (például nátrium-laurilszulfát). A tablettákon önmagukban ismert eljárókkal bevonatok képezhetők. Orális adagolás céljára készült folyékony gyógyszerforma lehetnek például oldat, szirup vagy szuszpenzió, vagy lehet száraz termék, amit felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas vivőanyaggal elegyíteni kell. Ezek a folyékony gyógyszerkészítmények előállíthatok hagyományos eljárásokkal gyógyászatilag elfogadható adalékanyagok, mint például szuszpendáló anyagok (például szorbit szirup, metilcellulóz vagy hidrogénezett étkezési zsírok); emulgeáló anyagok (például lecitin vagy akácmézga); nemvizes vivőanyagok (például mandulaolaj, olajos észterek vagy etil-alkohol); valamint tartósító anyagok (például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoát vagy szorbinsav) hozzáadásával.

A szájüregbe történő adagolás céljára szolgáló gyógyszerkészítmény lehet hagyományos eljárással készített tabletta, vagy szögletes tabletta.

A találmány szerinti aktív vegyületek parenterális adagolás céljából elkészíthetők injekció formájában, amit hagyományos katéteres eljárásokkal, vagy infúzióban adagolnak. Az injekció alakú gyógyszerkészítmények készíthetők tartósító anyag hozzáadásával egységnyi dózisformában, például ampullában, vagy több dózist tartalmazó edényzetben. A gyógyszerkészítmények formája lehet olajos vagy vizes hordozóban készült szuszpenzió, oldat vagy emulzió, a készítmény tartalmazhat a gyógyszerformára jellemző segédanyagokat, például szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló anyagokat. Másik eljárás szerint az aktív alkotórész lehet por alakú, amiből felhasználás előtt megfelelő vivőanyaggal, például steril pirogénmentes vízzel elegyítve képződik az adagolt gyógyszerforma.

-28 A találmány aktív vegyületei elkészíthetők a végbélen át adagolt gyógyszerformában, mint például végbélkúpok vagy viszszatartott beöntések formájában is, amelyek például hagyományos kúp alapanyagokat tartalmaznak, mint például kakaóvaj és más gliceridek.

Az intranazális vagy inhalálással történő adagolás céljára a találmány szerinti vegyületek kényelmesen oldat vagy szuszpenzió formájában, permetszóró pumpa adagoló segítségével adagolhatok, amit a beteg működtet összenyomással vagy pumpálással; illetve nyomás alatti aeroszolos permetszóró tartályban vagy porlasztóban, amit megfelelő hajtóanyag, például difluoro-diklorometán, triklór-fluoro-metán, diklór-tetrafluoro-etán, széndioxid vagy más alkalmas gáz működtet. A nyomás alatti aeroszol esetében az egységnyi dózist a készülékhez mellékelt, adagolt mennyiséget kibocsátó szelep határozza meg. Az is lehetséges, hogy a nyomás alatti tartály vagy porlasztó az aktív vegyület oldatát vagy szuszpenzióját tartalmazza. Az inhaláló vagy belélegző készülékben alkalmazott (például zselatinból készült) kapszulák és patronok tartalmazhatják a találmány szerinti vegyület porkeverékét egy megfelelő alapanyag porral, ami például laktóz vagy keményítő.

A találmány szerint vegyületek javasolt dózisa orális, parenterális vagy bukkális adagolás esetén, átlagos felnőtt embernek, a fentebb felsorolt kóros állapotok (például asztma) kezelésére dózisegységenként 0,1 - 1000 mg aktív alkotórész, ami például napi 1-4 részletben adagolható.

A fentebb felsorolt kóros állapotok (például reumás izületi gyulladás) - átlagos felnőtt emberben történő - kezelésére szolgáló aeroszolos gyógyszerkészítmények előnyösen úgy készülnek, hogy az aeroszol egy-egy kimért dózisa vagy egyszerre

-29... ... ’Τ · · kifújt adagja a találmány szerinti vegyületből 20 - 1000 μg-nyi mennyiséget tartalmazzon. Aeroszolos adagolásnál a bruttó napi dózis a 0,1 - 1000 mg közötti tartományban van. Az adagolás történhet többször naponta, például 2, 3, 4 vagy 8 alkalommal, ami alkalmanként 1, 2 vagy 3 adagolást jelent.

A gyógyászatilag elfogadható gyógyszerformában adagolt (I) általános képletű vegyület beadható önállóan, illetve egy vagy több, az emlős immunrendszerét módosító, vagy gyulladáscsökkentő hatóanyaggal együtt, olyan hatóanyagokkal, mint például, korlátozás nélkül, a következők: ciklosporin A (például Sandimmune® vagy Neoral®), rapamicin, FK-506 (takrolimusz), leflunomid, deoxispergualin, mikofenolát (például Cellcept®), azatioprin (például Imuran®), daklizumab (például Zenapax®), OKT3 (például Orthoclone®), AtGam, aszpirin, acetaminofen, ibuprofen, naproxen, piroxicam, és gyulladáscsökkentő szteroidok (például predniszolon vagy dexametazon). Ezek a hatóanyagok adagolhatok, a szokásos gyógyászati gyakorlat szerint, ugyanazon gyógyszerforma alkotórészeiként, vagy különálló gyógyszerformákban, ugyanazon, vagy különböző adagolási úton, továbbá ugyanazon, vagy eltérő adagolási program alapján.

Az FK506 jelű vegyület (takrolimusz) adagolása orálisan: a műtétet követő 48 órán belül 12 óránként, 0,10-0,15 mg/kg dózisban. A dózist a szérumban mért takrolimusz koncentráció mélypontjával követjük.

A ciklosporin A (Sandimmun orális vagy intravénás készítmény, vagy Neoral®, orális oldat vagy kapszula) adagolása orálisan: a műtétet követő 48 órán belül 12 óránként, 5 mg/kg dózisban. A dózist a vérben mért ciklosporin A koncentráció mélypontjával követjük.

-30Az (I) általános képletű vegyületekk vagy gyógyászatilag elfogadható sóik Janus Kináz 3 gátló képességét, következésképpen a Janus Kináz 3 jelenlétével jellemzett rendellenességek és kóros állapotok kezelésében kifejtett hatásosságát a következő, in vitro meghatározásokkal mutathatjuk ki.

Biológiai meghatározás

JAK3 (JH1:GST) enzimes meghatározás

A JAK3 kináz meghatározásban bacilovírussal fertőzött SF9 sejtekben expresszált fehérjét használunk (a GST és az emberi JAK3 katalitikus tartományának fúziós fehérjéje), amit glutation-Sepharosen végzett affinitás-kromatográfiával tisztítunk. A reakció szubsztrátja poli-glutaminsav-tirozin (PGT (4:1), Sigma katalógusszáma # P0275), amit éjszakán át 37°C hőmérsékleten történő inkubálással 100 μg/ml koncentrációban Nunc Maxi Sorp lemezekre viszünk. A felvitel utáni reggelen a lemezeket háromszor mossuk, és a lyukakhoz JAK3 enzimet adunk 100 μΙ kináz pufferben (50 mmól/l HEPES, pH 7,3, 125 mmól/l NaCI, 24 mmól/l MgCI₂) + 0,2 μπτιόΙ/Ι ATP + 1 mmól/l Na-ortovanadát). A reakció 30 percen át zajlik szobahőmérsékleten, és a lemezeket még három alkalommal mossuk. A foszforilált tirozin koncentrációját az adott lyukban szabványos ELISA eljárással határozzuk meg, anti-foszforotirozin antitest (ION PY20, #69-151-1) segítségével.

JAK3 kináz gátló vegyületek meghatározása sejtekben, DND 39/IL-4 alkalmazásával

A DND 39/IL-4 meghatározási eljárás célja a JAK3 kináz aktivitását gátló hatóanyagok azonosítása, amik immunszupresszív és/vagy allergia elleni hatóanyagként elsődleges je

-31 löltek lehetnek. A meghatározásban DND39 jelű B-sejteket használunk, amelyek egyik kromoszómájában stabilan beépülve megtalálható a baktérium csíravonal IgE promotere által vezérelt luciferáz gén. Ha ezeket a sejteket IL-4-el stimuláljuk, a JAK3 kináz, ami az IL-4 receptorhoz kötődik, foszforilálja a STAT6 jelátvivő anyagot. Ezután a STAT6 kötődik a csíravonal IgE promoteréhez, ami elkezdi a luciferáz gén átírását. A sejtek lizátumában a luciferázt a Promega luciferáz meghatározási reagens rendszerrel mérjük.

Megjegyzés: A DND39 sejteket 10% hőkezeléssel inaktivált szarvasmarha embrió szérummal, 2 mmól/l L-glutaminnal és 100 egység/ml penicillin/streptomicinnel kiegészített RPMI 1640 tápközegben szélesztjük. A sejteket ml-enként 1x10⁵és 1x10⁶ közötti mennyiségben tartjuk fenn. Ha pénteken 1x10⁵/ml koncentrációra hígítjuk, a sejtek hétfőre körülbelül 1x10⁶/ ml-re szaporodnak. Ezután a sejteket a hét során egyszer 1:2 arányban hígítva, szükség szerint, 200 ml-es lombikokban tároljuk.

3x10⁵ DND39 sejtet 96-lyukú (Vee fenekű, Nunc) lemezre oltunk, 100 μΙ, 1% hőkezeléssel inaktivált FCS-ot, 2 mmól L-glutamint és 100 egység/ml penicillin/streptomicint tartalmazó RPMI 1640 közegben. A vegyületeket 4 mmól/l koncentrációból kiindulva DMSO-val, 1:2 arányú lépésekben 1,9 μητιόΙ/Ι koncentrációig hígítjuk 96 lyukú polipropilén lemezen, minden egyes hígítás után cserélve a pipetta hegyét. Ezután az egyes hígításokból 5 μΙ-es részleteket 96 csöves állványon lévő 500 μΙ RPMI/1% szérum oldathoz adunk. A vegyületek hígításainak 125 μΙ-es részletét hozzáadjuk a sejtekhez, és egy órán át 37°C hőmérsékleten, 5% CO₂-t tartalmazó atmoszférában inkubáljuk. Egy óra múlva a sejtekhez 25 μΙ 25 ng/ml-es IL-4-et adunk, és össze

-32 keverjük. Az IL-4 végső koncentrációja 2,5 ng/ml, a vizsgált vegyület végső koncentrációja 20 μίτιόΙ/Ι és 156 nmól/l közötti. Ezután a sejteket éjszakán át (16-18 órán át) inkubáljuk. Ezután a lemezt 2500-3000 fordulat/perc sebességű asztali centrifugával 5 percig centrifugáljuk. A sejttenyészet felülúszóját 8-csatornás pipettával gondosan leszívjuk. A sejtpasztillához 100 μΙ, kalciumot és magnéziumot tartalmazó, foszfáttal pufferolt sóoldatot (PBS) adunk, a sejteket PBS-ben újraszuszpendáljuk, majd Packard típusú OptiPlate lemezleolvasóba visszük át. Az OptoPlate lyukaihoz 100 μΙ Packard-féle LucLite reagenst adunk.

A következő példák szemléltetik a jelen találmány szerinti vegyületek előállítását, de a példák részletei nem jelentik a találmány oltalmi körének szűkítését. Az olvadáspontokat nem korrigáltuk. Az NMR adatokat milliomodrész (δ, ppm) egységekben adjuk meg, a minta oldószerének (ha másként nem jelezzük, deutero-kloroform) deutérium lock-jeléhez viszonyítva. A kereskedelemben kapható oldószereket további tisztítás nélkül használjuk. A THF jelentése tetrahidro-furán. A DMF jelentése dimetil-formamid. A kis felbontású tömegspektrumokat (LRMS) vagy Hewlett Packard 5989® készüléken, kémiai ionizációval, vagy Fisons (vagy Micromass) Légköri Nyomású Kémiai Ionizációs (Atmospheric Pressure Chemical Ionization, APCI) feltéttel, amiben az ionizáló közeg 0,1% hangyasavat tartalmazó 50/50 arányú acetonitril/víz elegy. A szobahőmérséklet vagy környezeti hőmérséklet 20-25°C hőmérsékletet jelent.

1. PÉLDA Ciklohexil-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amin A. ELJÁRÁS Ciklohexil-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amin

200 mg (1,30 mmól) (Davoll, J. Am. Chem. Soc., (1960), 82, 131 szerint előállított) 4-klór-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin, valamint az A. Eljárás terméke 589 mg-ja (5,21 mmól) keveréke 3 ml tercier-butanolban készült oldatát zárt csőben 100°C hőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízhez adjuk, pH-ját 1 normál vizes sósavval 1 értékre savanyítjuk, dietil-éterrel kétszer mossuk, és 1 normál nátrium-hidroxiddal pH 14 értékre lúgosítjuk. A keletkező csapadékot szűrjük, és csökkentett nyomáson szárítva 263 mg (88%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 177-180°C.

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDCI₃, δ): 1,11-1,22 (m, 1H), 1,43-1,63 (m, 4H), 1,73 (br d, 1H), J=13,3 Hz), 1,83-1,90 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 4,69 (br, 1H), 6,53 (d, 1H), J=3,5 Hz), 7,03 (d, 1H, J=3,5 Hz), 8,30 (s, 1H), 10,6 (br, 1H).

LRMS: (M + 1)=231

A 2-51. Példák cím szerinti vegyületeit az 1. Példában leírthoz hasonló eljárással állítottuk elő.

2. PÉLDA

9-(7H-Pirrolof2,3-d) pirim id in-4-i 1)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-

-1 H-karbazol

3. PÉLDA

4-(2,6-Dimetii-morfolin-4-ii)-7H-pirrolo[2,3-d1 piri midin

2,6-Dimetil-morfolin. LRMS: 233,3.

-34 '<·

4. PÉLDA

4-Morfolin-4-il-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin

4-Morfolin. LRMS: 205.

5. PÉLDA

4-(2,5-Dimetil-pirrolidin-1-il)-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin 2,5-Dimetil-pirrolidin. Olvadáspont 227-229°C. LRMS: 216,3.

6. PÉLDA

4-(4-Benzil-piperidin-1-il)-7H-pirrolor2,3-d]pirimidin 4-Benzil-piperidin. Olvadáspont 188-190°C. LRMS: 292,4.

7. PÉLDA

4-Fenil-1-(7H-pirrolor2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ol 4-Fenil-piperidin-4-ol. Olvadáspont 201-202°C. LRMS: 294,4.

8. PÉLDA

1-ri-(7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-on

Piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzimidazol. Olvadáspont 182-184°C. LRMS: 334,4.

9. PÉLDA

1-Fenil-8-(7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-il)-1,3,8-triaza-spiro[4,51dekán-4-on

-Fenil-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekán-4-on.

Olvadáspont: 232-234°C.

- 35 - ·: : „

...· **r

10. PÉLDA

4-(3-Metil-piperidin-1-il)-7H-pirroloF2,3-d1pirimiclin

3-Metil-piperidin. Olvadáspont 176-178°C. LRMS: 217,1.

11. PÉLDA

4-(3,5-Dimetil-piperidin-1-il)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin

3,5-D imetil-piperidin. Olvadáspont 258-260°C. LRMS: 231.

12. PÉLDA

4-(2-Metil-piperidin-1-il)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin

2-Metil-piperidin. Olvadáspont 144-146°C. LRMS: 217,1.

13. PÉLDA

4-(2-Etil-piperidin-1-il)-7H-pirrolo(2,3-dlpirimidin

2-Etil-piperidin. Olvadáspont 112-114°C. LRMS: 232,9.

14. PÉLDA

1-[1-(7H-pirroloF2,3-dlpirimidin-4-il)-piperidin-2-il1-metanol

Piperidin-2-il-metanol. Olvadáspont: 135-136°C. LRMS: 232,9.

15. PÉLDA

1-(7H-pirrolor2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-3-karbonsav-dietil-amid

Piperidin-3-karbonsav-dietil-amid. LRMS: 302,1.

16. PÉLDA

2-ri-(7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-il)-piperidin-2-il]-etanol

Piperidin-2-il-etanol. Olvadáspont: 139-140°C.

17. PÉLDA

4-Azocan-1-il-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin

Azapán. Olvadáspont: 225-226°C. LRMS: 231,3.

18. PÉLDA

1-(7H-pirrolor2,3-d1 pirim id in-4-il)-pi peridin-3-karbonsav- amid

Piperidin-3-karbonsav-amid. Olvadáspont: 283-285°C.

19. PÉLDA

Dimetil-ri-(7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-iH-amin

Dimetil-pirrolidin-3-il-amin. Olvadáspont: 210-212°C;

LRMS: 232,2.

20. PÉLDA

N-Etil-N-[1-(7H-pirrolor2,3-d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-in-acetamid

N-Etil-pirrolidin-3-il-acetamid. Olvadáspont: 197-199°C. LRMS: 274,3.

21. PÉLDA

4-(2-Metoxi-metil-pirrolidin-1-il)-1-(7H-pirrolor2,3-d1pirimidine

2-Metoxi-metil-pirrolidin. Olvadáspont: 134-135°C; LRMS: 233,2.

22. PÉLDA

[1-(7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il)-pirrolidin-2-ill-metanol

Pirrolidin-2-il-metanol. Olvadáspont: 188-189°C; LRMS: 219,3.

23. PÉLDA

N-n-(7H-pirrolor2,3-d1pirimiclin-4-il)-pírrolidin-3-il1-acetamid Piperidin-3-il-acetamid. LRMS: 302,1.

24. PÉLDA

4-(2-Propil-piperidin-1-il)-7H-pirroloí2,3-dlpirimidin Propil-piperidin. Olvadáspont: 106-107°C; LRMS: 245,3.

25. PÉLDA

4-(4-Metil-piperazin-1-il)-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin 4-Metil-piperazin. Olvadáspont: 141-142°C.

26. PÉLDA 4-piperazin-1-il-(7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin

Piperazin. Olvadáspont: 164-166°C.

27. PÉLDA 4-Azepán-1-il-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin

Azapán. Olvadáspont: 210°C; LRMS: 217,3.

28. PÉLDA

1-(7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-ol

Pirrolidin-3-ol. Olvadáspont: 220-225°C; LRMS: 205,2.

29. PÉLDA ri-(7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-4-il)-pirrolidin-3-illmetanol Piperidin-3-il-metanol. Olvadáspont: 161,5-163,5°C;

LRMS: 302,1.

30. PÉLDA 1-(7H-pirroloF2,3-dlpirimidin-4-il)-piperidin-4-karbonsav-etil-észter Piperidin-4-karbonsav-etil-észter. Olvadáspont: 139-141°C; LRMS: 275,3.

31. PÉLDA 1-(7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-4-il)-piperidin-3- karbonsav-etil-észter

Piperidin-3-karbonsav-etil-észter. Olvadáspont: 139,5-141,5°C; LRMS: 275,3.

32. PÉLDA 2-M-(7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-4-il)-piperidin-4-ill-etanol Piperidin-4-il-etanol. Olvadáspont: 129-131°C; LRMS: 265,3.

33. PÉLDA 4-(4-Fenil-piperidin-1-il)-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin 4-Fenil-piperidin. Olvadáspont: 195°C; LRMS: 279.

34. PÉLDA 4-(4-Trifluoro-metil-piperidin-1-il)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin !-Trifluoro.metil-piperidin. Olvadáspont: 198°C; LRMS: 271.

35. PÉLDA 4-F4-(3-Fenil-propil)-piperidin-1-il1-7H-pirroloF2,3-d]pirimidin

4-(3-Fenil-propil)-piperidin. Olvadáspont: 134°C; LRMS: 321.

36. PÉLDA

4-(3,3-Dimetil-piperidin-1-il)-7H-pirroloF2.3-d1pirimidin

3,3-D imetil-piperidin. Olvadáspont: 204°C; LRMS: 231.

37. PÉLDA

1-(7H-pirroloF2,3-dlpirimidin-4-il)-piperidin-3-karbonsav Piperidin-3-karbonsav. Olvadáspont: 159-160°C; LRMS: 307,3.

38. PÉLDA

1-Metil-10-oxa-4-aza-tricikloF5.2.1.0#2,6&ldekán

1-Metil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-10-oxa-4-aza-triciklo[5.2.1]dekán. Olvadáspont: 251-252°C; LRMS: 271,3.

39. PÉLDA

1-(5-Klór-7H-pirroloF2,3-dlpirimidin-4-il)-dekahidro-kinolin Dekahidro-kinolin. Olvadáspont: 190-192°C; LRMS: 291,8.

40. PÉLDA

3-ri-(7H-pirroloF2,3-dlpirimidin-4-il)-piperidin-3-iH-propionsav-etil-észter

Piperidin-3-il-propionsav-etil-észter. Olvadáspont: 101-103°C; LRMS: 303,4.

41. PÉLDA

3-M-(7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-4-iD-piperidin-3-ill-propionsav

Piperidin-3-il-propionsav. Olvadáspont: 217-219°C;

LRMS: 275,3.

42. PÉLDA

1-(7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-4-il)-piperidin-3-ol Piperidin-3-ol. Olvadáspont: 152-154°C; LRMS: 219,3.

43. PÉLDA

3-Γ1-(7H-pirroloF2,3-d1 piri midi n-4-il)-piperidin-3-ill-propionamid

Piperidin-3-il-propionamid. Olvadáspont: 212-214°C;

LRMS: 274,3.

44. PÉLDA

4-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-7H-pirrolor2.3-d]pirimidin

2,6-Dimetil-piperidin. LRMS: 231.

45. PÉLDA

2-[1-(7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-4-il)-piperidin-3-ill-propán-2-ol

Piperidin-3-il-propán-2-ol. Olvadáspont: 182,8-183,6°C;

LRMS: 261.

46. PÉLDA

2-ri-(7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-4-il)-piperidin-4-in-propán-2-ol

Piperidin-4-il-propán-2-ol. Olvadáspont: 170,1-171,3°C;

LRMS: 261.

47. PÉLDA

4-Metil-1-(7H-pirrolor2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ol

4-Metil-piperidin-4-ol. Olvadáspont: 163,8-165,1°C;

LRMS: 233,1.

48. PÉLDA

3-Metil-8-(7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-4-il)-8-azabicikioF3.2.1loktán-3-ol

3-Metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-ol. Olvadáspont: 142,1-143,8° C; LRMS: 259,1.

49. PÉLDA

1-(7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-4-il)-pirrolidin-2-il]-propán-2-ol Pirrolidin-2-il-propán-2-ol. Olvadáspont: 173°C (bomlás);

LRMS: 247,1.

50. PÉLDA

3-Metil-1-(7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-4-il)-pirrolidin-3-ol

3-Metil-pirrolidin-3-ol. LRMS: 219.

51. PÉLDA

4-Pirazol-1-il-(7H-pirrolor2,3-d1pirimidin

Pirazol. LRMS: 186,2.

52. PÉLDA Ciklohexil-metil-(6-fenil-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-4-il)-amin

Ciklohexil-metil-amin.

B. ELJÁRÁS 7-Benzol-szulfonil-4-klór-7H-DÍrrolor2,3-dlpirimidin

Nitrogénpárna alatt, lánggal szárított lombikban 780 mg (19,5 mmól) 60%-os nátrium-hidridet (ásványi olajban) oldunk 30 ml dimetil-formamidban (DMF), és a keletkező elegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük. Lassan, 5 perc alatt hozzáadjuk 2,0 g (13,0 mmól) 4-klór-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin 10 ml DMF-ben készült oldatát. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük, amikorra megszűnik a hidrogénfejlődés. A reakcióelegyhez 1,7 ml/13,0 mmól) benzol-szulfonil-kloridot adunk, szobahőmérsékletre melegítjük, és 1 órán át keverjük. Vizet adunk hozzá, és a keletkező csapadékot szűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk, így kapunk 3,4 g (89%) cím szerinti vegyületet kristályos szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 163-167°C.

C. ELJÁRÁS

7-Benzol-szulfonil-4-klór-6-fenil-7H-pirroloF2,3-dlpirimidin

Nitrogénpárna alatt, lánggal szárított lombikban 0,53 ml (3,79 mmól) diizopropil-amint oldunk 5 ml tetrahidro-furánban, és az oldatot -78°C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 3,75 mmól nbutil-lítiumot (2,5 mólos hexános oldatban), és a keletkező reakcióelegyet folyamatos keverés mellett 10 perc alatt hagyjuk felmelegedni 0°C hőmérsékletre. A reakcióelegyet ismét -78°C hőmérsékletre hűtjük, és 10 perc alatt hozzáadjuk a B. Eljárás termékének 1,0 g-ját (3,40 mmól), 10 ml THF-ben. A reakcióelegyet 1 órán át -78°C hőmérsékleten keverjük, közben hozzáadjuk

-43 cink-klorid 0,5 mólos THF-os oldatának 8,2 ml-ét (4,10 mmól), a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, és egy órán át keverjük. Hozzáadunk 0,46 ml (4,11 mmól) jódbenzolt és 197 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium 2 ml THF-ben készült oldatát. A keletkező reakcióelegyet 3 órán át forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük, és meg-osztjuk diklór-metán és víz között. A vizes réteget 1 normál sósavval savanyítjuk, és diklór-metánnal kétszer kirázzuk. A diklór-metános rétegeket egyesítjük, 1 normál sósavval és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szárítva kapjuk a cím szerinti vegyületet. LRMS: 370, 372 (M+2).

D. ELJÁRÁS

4-klór-6-fenil-7H-pirrolof2,3-dlpirimidin

A C. eljárás termékét oldjuk 10 ml THF-ben és az oldatjoz hozzáadunk 5,0 ml metanolt és 1,0 g nátrium-hidroxidot. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és megosztjuk telített vizes nátrium-klorid oldat és etilacetát között. A keletkező vizes réteget etil-acetáttal kétszer kirázzuk. Az etil-acetátos rétegeket egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk (1:5 etil-acetát/hexán), így kapunk 0,59 g (76%) szím szerinti vegyületet, halványsárga színű szilárd anyag alakjában. Olvadáspontja 145° C (bomlás). LRMS: 230, 232 (M+2).

E. ELJÁRÁS

Ciklohexil-metil-(6-fenil-(7H-pirroloí2,3-d1pirimidin-4-il)-amin

A D. Eljárás termékét (50 mg/0,218 mmól) az A. eljárás szerint reagáltatjuk 0,12 ml N-metil-ciklohexil-aminnal (0,920 mmól). A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, metanolt adunk hozzá, és a keletkező csapadékot szűrve kapjuk a cím szerinti vegyület 7 g-ját, sárgaszínű szilárd anyag alakjában. ¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDCI₃, δ): 1,18-1,25 (m, 1H), 1,47-1,66 (m, 4H), 1,75-1,90 (m, 5H), 3,30 (s, 3H), 4,74 (br, 1H), 6,79(s, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,77 (d, 2H, J=7,9 Hz), 8,33 (s, 1H). LRMS: 307 (M+1).

Az 53-58. példák cím szerinti vegyületeit az 52. példában leírthoz hasonló eljárással állítottuk elő.

53. PÉLDA

1-(6-fenil-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il)-dekahidro-kinolin Dekahidro-kinolin. LRMS: 333,4.

54. PÉLDA 4-(2-Etil-piperidin-1-il)-6-fenil-7H-pirrolor2,3-d1 piri midin 2-Etil-piperidin. LRMS: 307,4.

55. PÉLDA 4-(3,3-Dimetil-piperidin-1-il)-6-fenil-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin 3,3-Dimetil-piperidin. LRMS: 307,4.

56. PÉLDA 6-fenil-4-piperidin-1 -il-7H-pirrolo[2,3-d1 piri midin Piperidin. LRMS: 279,4.

57. PÉLDA

4-Piperidin-1-il-6-tiofen-3-il-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin Piperidin. LRMS: 285,4.

58. PÉLDA

4-Piperidin-1-il-6-tiofen-2-il-7H-pirrolor2,3-d]pirimidin Piperidin. LRMS: 285,4.

59. PÉLDA

Ciklohexil-metil-(6-metil-(7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-4-il)-amin

Ciklohexil-metil-amin.

F. ELJÁRÁS 7-Benzol-szulfonil-4-klór-6-metil-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin

Nitrogénpárna alatt, lánggal szárított lombikba 0,57 ml (4,07 mmól) diizopropil-amint és 5,0 ml vízmentes THF-t töltünk. Az oldatot -78°C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk n-butil-lítium 2,5 mólos hexános oldatának 1,63 ml-ét (4,08 mmól). A keletkező elegyet 0°C hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd ismét -78°C-ra hűtjük, és 10 perc alatt hozzáadjuk a C. eljárás nyers termékének 1,0 g-ját, 10 ml vízmentes THF-ban. A keletkező reakcióelegyet 2 órán át keverjük, közben hozzáadunk 0,28 ml (4,50 mmól) jódmetánt. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, a reakciót telített ammónium-klorid oldattal befagyasztjuk, és szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal háromszor kirázzuk. Az egyesített részeket telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, mag

-46 nézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepárolva kapjuk a cím szerinti vegyületet.

LRMS: 308, 310 (M+2).

G. ELJÁRÁS 4-klór-6-metil-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin

Az F. eljárás termékéről az E. eljárásban leírtak szerint eltávolítjuk a védőcsoportot. A nyers terméket hexánban és diklór-metánban eldörzsöljük, így kapunk 250 mg (44%) cím szerinti vegyületet sárgaszínű szilárd anyag alakjában. Olvadáspont: 205°C (bomlás). LRMS 168, 170 (M+2).

H. ELJÁRÁS

Ciklohexíl-metil-(6-metil-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-4-il)-amin

A G. eljárás termékét (50 mg/0,298 mmól) az A. eljárásban leírtak szerint reagáltatjuk 100 mg (0,883 mmól) N-metil-ciklohexil-aminnal. A reakcióelegyet az A. eljárás szerint dolgozzuk fel azzal a különbséggel, hogy éter helyett etil-acetátot használunk. A cím szerinti vegyületet (42 mg, 58% hozam) fehérszínű szilárd anyag alakjában kapjuk.

Olvadáspont 221 °C (bomlás).

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDCI₃, δ): 1,15-1,25 (m, 1H), 1,43-1,62 (m, 4H), 1,73 (br s, 1H, J=13,7 Hz), 1-82-1,90 (m, 4H), 2,41 (d, 3H, J=0,8 Hz), 3,21 (s, 3H), 4,63 (br s, 1H), 6,20 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 10,1 (br s, 1H).

LRMS: 245 (M + 1).

A 60. példa cím szerinti vegyületét az 59. példában leírthoz hasonló eljárással kapjuk.

60. PÉLDA 6-Metil-4-piperidin-1-il-7H-pirrolof2,3-d]pirimidin

Piperidin. LRMS: 217,3.

61. PÉLDA

5-Klór-4-piperidin-1-il-7H-pirrolof2.3-dlPirimidin

I. ELJÁRÁS

4,5-Diklór-7H-pirrolor2,3-d]pirimidin

154 g (1,0 mmól) 4-klór-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidint lánggal szárított lombikban szuszpendálunk 6,0 ml vízmentes diklórmetánban, és egy részletben hozzáadunk 147 mg (1,1 mmól) N-klór-szukcinimidet. A keletkező reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, közben csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A maradékot vízzel eldörzsöljük, és szűréssel elválasztunk 137 mg (72%) cím szerinti vegyületet, szürke színű szilárd anyag alakjában.

Olvadáspont: 224-227°C (bomlás). LRMS; 188 (M + 1).

J. ELJÁRÁS

5-Klór-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin

Az I. eljárás termékének 57 g-ját (0,3 mmól) szuszpendáljuk 3,0 ml tercier-butanolban, az oldathoz hozzáadunk 90 μΙ piperidint, és a keletkező rendszert 1 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 4,0 ml vizet. Az oldat pH-ját 1 normál sósavval 1 értékre állítjuk be, majd az oldatot éterrel mossuk. A vizes rész pH-ját 2 normál nátrium-hidroxiddal 12-re állítjuk be. Ezután az oldatot 2x15 ml diklórmetánnal kirázzuk, az egyesített szerves részeket vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium

-48szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatósával kapott 45 mg sárgaszínű szilárd anyagot szilikagélen végzett kromatográfiával (3:1 etil-acetát/hexán) tisztítva 23 mg (32%) cím szerinti vegyületet kapunk, világossárga színű szilárd anyag alakjában. Olvadáspont: 170-172°C.

¹H-NMR spektrum (400 MHZ, CDCI₃, δ): 1,67-1,74 (m, 6H), 3,653,67 (m, 4H), 7,10 (s, 1H), 8,31 (s, 1H).

LRMS: 237 (M+1).

A 62-63. példa cím szerinti vegyületeit a 61. példában leírthoz hasonló eljárással állítjuk elő.

62.PÉLDA

5-Klór-4-(oktahidro-indol-1-il)-7H-pirroloF2,3-dlpirimidin Oktahidro-indol. Olvadáspont: 193°C; LRMS: 277,8.

63.PÉLDA

64. PÉLDA

5-Fenil-4-piperidin-1-il-7H-pirroloF2,3-d1pirimidin

K. ELJÁRÁS

5-Bróm-4-klór-7H-pirrolof2,3-d]pirimidin g (0,02 mmól) 4-klór-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin 75 ml kloroformban készült oldatához hozzáadunk 3,5 g (0,02 mól) N-bróm-szukcinimidet, és a keletkező reakcióelegyet 1 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre történő hűtése után a csapadékot szűréssel elválasztjuk, és csökkentett nyomáson szárítva kapunk 4,0 g (89%) cím szerinti vegyületet.

-49 ¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDCI₃, δ): 7,93 (d, 1H, J=2,8 Hz), 8,60 (s, 1H).

L. ELJÁRÁS 7-Benzol-szulfonil-5-bróm-4-klór-7H-pirroloF2,3-dlpirimidin

A K. eljárás terméke 4,0 g-jának (0,018 mól) 15 ml DMF-ben készült szuszpenziójához 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 1,0 g (0,025 mól) nátrium-hidridet (60%-os oldat ásványi olajban), és a keletkező reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten 15 percig keverjük. Hozzáadunk 3,2 g (0,018 mól) benzol-szulfonil-kloridot, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 2 órán át keverjük. Hozzáadunk 15 ml vizet, a keletkező szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és csökkentett nyomáson szárítva kapunk 5,9 g (89%) cím szerinti vegyületet.

M. ELJÁRÁS 7-Benzol-szulfonil-5-bróm-4-piperidin-1-il-7H-pirrolof2,3-dlpirimidin

Az L. eljárás terméke 2,0 g-ját (5,37 mmól) és 1,1 g (13,4 mmól) piperidint 10 ml tercier-butanolban 60°C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük. A reakcióelegyet, szobahőmérsékletre való lehűlése után, megosztjuk 25 ml diklór-metán és 25 ml víz között. A diklór-metános réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva kapunk 2,2 g (97%) cím szerinti vegyületet.

¹H-NMR spektrum (400 MHZ, CDCI₃, δ): 1,63-1,72 (m, 6H), 3,54-3,57 (m, 4H), 7,53 (t, 2H, J=2,0 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,61 (t, 1H, J=2,0 Hz), 8,17-8,20 (m, 2H), 8,43 (s, 1H).

LRMS: 422,7, 421,7 (M+1).

N. ELJÁRÁS 5-fenil-4-piperidin-1-il-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin

Az M. eljárás termékének (100 mg/0,237 mmól) 1,0 ml dioxánan készült oldatához hozzáadunk 32 mg (0,261 mmól) fenil-boronsavat és 75 mg (0,356 mmól) hárombázisú kálium-foszfátot, majd 7 mg (0,006 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot. A keletkező realcióelegyet nitrogén átbuborékoltatásával gázmentesítjük, és 100°C hőmérsékleten 48 órán át keverjük. Szobahőmérsékletre való lehűlése után hozzáadunk 1,0 ml metanolt, majd 50 mg nátrium-hidroxidot, és az így keletkezett reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a keletkező keveréket megosztjuk diklór-metán és víz között, a diklór-metános réteget magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen végzett kromatográfiával (2:1 etil-acetát/hexán) tisztítva kapunk 13 mg (20%) cím szerinti vegyületet.

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDCI₃, δ): 1,33-1,34 (m, 4H), 1,43-1,44 (m, 2H), 3,26.3,28 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,27 (t, 1H, J=7,2 Hz), 7,38 (t, 2H, J=8,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J=0,8 Hz), 8,42 (2, 1H), 8,42 (s, 1H).

LRMS: 279,2 (M+1).

A 65-77. példabeli cím szerinti vegyületeket a 64. példában leírthoz hasonló eljárással állítottuk elő.

65. PÉLDA

5-(3-Klór-4-fluoro-fenil)-4-piperidin-1-il-7H-pirroloF2,3-dlpirimidin

Piperidin. LRMS: 331,8.

66. PÉLDA

5-(4-fluoro-fenil)-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo42,3-d1pirimidin

Piperidin. LRMS: 297.

67. PÉLDA

5-(4-Klór-fenih-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo-F2,3-dlpirimidin

Piperidin. LRMS: 313.

68. PÉLDA

5-(3,5-Bisz-trifluoro-metil-fenil)-4-piperidin-1-il-7H-pirroloF2,3-d1pirimidin

Piperidin. LRMS: 415,4.

69. PÉLDA

4-piperídin-1-il-5-o-tolil-7H-pirrolo-F2,3-dlpirimidin Piperidin. LRMS: 293,4.

70. PÉLDA

4-piperidin-1-il-5-p-tolil-7H-pirrolo-r2,3-d]pirimidin Piperidin. LRMS: 293,4.

71. PÉLDA

5-(4-Metoxi-fenil)-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo-F2,3-dlpirimidin

Piperidin. LRMS: 309,4.

72. PÉLDA

4-piperidin-1-il-5-(3-trifluoro-metil-fenil)-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin

Piperidin. LRMS: 347,4.

73. PÉLDA

5-(3-Klór-fenil)-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo-F2,3-dlpirimidin Piperidin. LRMS: 427,8.

74. PÉLDA

3-(4-piperidin-1-il-7H-pirrolo-F2,3-dlpirimidin-5-il)-benzoesav-etil-észter

Piperidin. LRMS: 465,4.

75. PÉLDA

2-r3-(4-piperidin-1-il-7H-pirrolo-[2,3-dlpirimidin-5-iD-fenin-propán-2-ol

Piperidin. LRMS: 451,4.

76. PÉLDA

4-(2-Metil-piperidin-1-il)-5-m-tolil-7H-pirrolo-r2,3-d1pirimidin

2-Metil-piperidin. LRMS: 307,2.

77. PÉLDA

4-Azepán-1-il-5-m-tolil-7H-pirrolo-r2,3-d]pirimidin

Azepán. LRMS: 307,2.

78. PÉLDA O. ELJÁRÁS 4-piperidin-1-il-7H-pirroloF2,3-dlpirimidin-5-karbonitril mg (0,3 mmól, Townsend és mások, J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 2102 közleményében leírt eljárással előállított) 4klór-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonitrilt 3,0 ml tercier-butanolban szuszpendálunk, és hozzáadunk 59 μΙ (0,60 mmól) piperidint. Ezután a keletkező reakcióelegyet 2,5 órán át forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük, elválasztó tölcsérbe visszük át, és 20 ml éterrel hígítjuk. Az oldatot kétszer 10 ml 1 normál sósavval kirázzuk, az egyesített vizes rétegek pH-ját 2 normál kálium-hidroxiddal 7-re állítjuk be, az így keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, így kapunk 29 mg (42%) cím szerinti vegyületet színtelen szilárd anyag alakkjában. Olvadáspont: 209-211°C.

¹H-NMR spektrum (400 MHz, aceton-d₆, ö): 1,72-1,74(m, 6H), 3,72-3,79 (m, 4H), 8,12 (s, 1H), 8,29 (s, 1H).

LRMS: 228 (M+1).

79. PÉLDA

5-Etinil-4-piperidin-1-il-7H-pirroloF2,3-djpirimidin P. ELJÁRÁS

4-Klór-5-jód-7H-pirroloF2,3-dlpirimidin g (0,02 mól) 4-klór-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidint oldunk 8ö ml kloroformban, hozzáadunk 4,5 g (0,02 mól) N-jód-szukcinimidet, és a keletkező elegyet 1 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a csapadékot szűréssel elválasztjuk, és csökkentett nyomáson szárítva 4,6 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk.

-54 Q. ELJÁRÁS 7-Benzol-szulfonil-4-klór-5-iód-1-il-7H-pirrolo-[2,3-d1pírimidin

A cím szerinti vegyületet az L. eljárásban leírtak szerint állítjuk elő, az O. eljárás termékét felhasználva, így 5,4 g (80%) anyagot kapunk.

LRMS: 419,6 (M+1), 279,7.

S. ELJÁRÁS 7-Benzol-szulfonil-4-piperidin-1-il-5-trietil-szilanil-etinil-1-il-7H-pirrolo-f2,3-dlpirimidin

Nitrogénpárna alatt, lánggal szárított lombikba az R. eljárás termékének 211 g-ját (0,5 mmól), 19 mg réz(l)jodidot és 58 mg (0,05 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfin)palládiumot teszünk. Ehhez az elegyhez hozzáadunk 0,14 ml (1,0 mmól) trietil-amin és 0,27 ml (1,5 mmól) trietil-szilil-acetilén 1,5 ml vízmentes DMF-ben készült oldatát. A keletkező elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, közben hozzáadunk 5,0 ml vizet, és az elegyet etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részt magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkező nyers terméket ezután szilikagélen végzett kromatográfiával (7:1 hexán/etil-acetát) tisztítjuk, így kapunk 194 mg (89%) ím szerinti vegyületet. LRMS: 480 (M+1).

T. ELJÁRÁS

5-etinil-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo-f2,3-dlpirimidin

Az S. eljárás terméke 194 mg-ját (0,40 mmól) oldjuk 2,0 ml vízmentes THF-ben, és keverés közben, cseppenként hozzáadjuk tetrabutil-ammónium-fluorid 1 mólos THF-os oldatának 0,4 ml-ét (0,4 mmól). A keletkező elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 1 g kálium-hidroxidot tartalmazó 3,0 ml

-55 metanol oldatba visszük át, ezt a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot megosztjuk víz és etil-acetát között, az etilacetátos réteget vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen végzett kromatográfiával (2:1 etil-acetát/hexán) tisztítjuk, így kapunk 72 mg (64%) cím szerinti vegyületet fehér, kristályos szilárd anyag alakjában.

Olvadáspont: 179-181°C.

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDCI₃, δ): 1,7 (br s, 6H), 3,20 (s, 1H), 3,82-3,83 (m, 4H), 7,47 (2, 1H), 8,35 (s, 1H).

LRMS: 227 (M+1).

Claims

-56SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) Általános képletű vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sója; amely képletben

R¹ jelentése (IV) általános képletű csoport, amelyben a szaggatott vonal adott esetben kettőskötéseket jelenthet, m jelentése 0, 1, 2 vagy 3;

n jelentése 0, 1, 2 vagy 3;

X, B és D jelentése egyaránt, egymástól függetlenül, oxigénatom, S(O)_d képletű csoport, amelyben d értéke 0, 1 vagy 2, NR⁶ vagy CR⁷R⁶ képletű csoport;

A és E jelentése egyaránt, egymástól függetlenül, CR⁷R⁸képletű csoport; és

R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, trifluoro-metil-, trifluoro-metilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített difluoro-metilén-, 1-3 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített difluoro-metilén-csoportot viselő 1-3 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos acil-, (1-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos acil-, di(1 -6 szénatomos alkil)amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos acil-, 6-10 szénatomos aril-, 5-9 szénatomos heteroaril-, 6-10 szénatomos aril-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 5-9 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített 6-10 szénatomos aril-, 6-10 szénatomos árucsoportot viselő 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos ciklo-alkil-,

-573-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, hidroxilcsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-oxi-csoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkil-, piperazinilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-amino-csoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos arilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 5-9 szénatomos heteroaril-csoportot viselő 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-tio-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-sziilfinilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal helyette sített 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-szulfonilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, di(1 -6 szénatomos alkil)amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, R¹³CO képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyben R¹³ jelentése R²⁰O vagy R²⁰R²¹N képletű csoport, amelyben R²⁰ és R²¹ jelentése egyaránt, egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil- vagy 5-9 szénatomos heteroaril-58 -csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy

R¹⁴ képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyben R¹⁴ jelentése 1-6 szénatomos acilcsoporttal helyettesített piperazino-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített piperazino-, 5-9 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített piperazino-, 6-10 szénatomos arilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazino-, 5-9 szénatomos heteroarilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített piperazino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperidino-, pirrolidino-, piperidil-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidil-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített piperidil-, 5-9 szén atomos heteroarilcsoporttal helyettesített piperidil-, 6-10 szénatomos arilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidil-, 5-9 szénatomos heteroarilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidil-, (1-6 szénatomos alkil-oxi)-acil-, (1-6 szénatomos alkil)amino-acil-, di(1 -6 szénatomos alkil)amino-acil-, vagy 1-6 szénatomos acilcsoporttal helyettesített piperidinilcsoport;

R⁷ és R⁸ jelentése egyaránt egymástól függetlenül hidrogénatom, deutériumatom, 1-6 szénatomos alkil-, aminő-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, (1-6 szénatomos alkil)amino-, di(1 -6 szénatomos alkil)amino-, (1-6 szénatomos acil)amino-, (1-6 szénatomos acil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil)amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)oxi-acil-, (1-6 szénatomos alkil)amino-acil-, di(1 -6 szénatomos alkil)amino-acil-, amino

-59 -acil, trifluoro-metil-, trifluoro-metilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített difluoro-metilén-, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített difluoro-metilén-csoportot viselő 1-3 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-, 5-9 szénatomos heteroaril-, 6-10 szénatomos aril-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 5-9 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített 6-10 szénatomos aril-, 6-10 szénatomos arilcsoportot viselő 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, hidroxilcsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-oxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, piperazinilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, piperidil-, 1-6 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített piperidil-, 6-10 szénatomos aril-csoportot viselő 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 5-9 szénatomos heteroarilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-tio-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal helyettesített

-601-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-szulfinilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-szulfonilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, di(1 -6 szénatomos alkil)amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, R¹³CO képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, vagy R¹³CO képletű csoporttal helyettesített 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, amelyben R¹³ jelentése R²⁰O vagy R²⁰R²¹N képletű csoport, amelyben R²⁰ és R²¹ jelentése egyaránt, egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil- vagy 5-9 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy

R¹⁴ képletű csoport, R¹⁴ képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R¹⁴ képletű csoporttal helyettesített 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, amelyben R¹⁴ jelentése 1-6 szénatomos acilcsoporttal helyettesített piperizino-, 6-10 szénatomos aril-csoporttal helyettesített piperizino-, 5-9 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített piperizino-, 1-6 szénatomos alkil- csoporttal helyettesített piperizino-, 6-10 szénatomos arilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített piperazino-, 5-9 szénatomos heteroarilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperidino-, pirrolidino-, piperidil-, 1-6 szénatomos alkil-61 -csoporttal helyettesített piperidil-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített piperidil-, 5-9 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített piperidil-, 6-10 szén atomos arilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidil-, 5-9 szénatomos heteroarilIcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidil-, vagy 1-6 szénatomos acil-csoporttal helyettesített piperidinilcsoport;

vagy (III) általános képletű csoport, amely képletben p jelentése 0,1,2 vagy 3; és

Z jelentése hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi- vagy NR¹R²képletű csoport, amelyben R¹ és R² jelentése egyaránt, egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, piperidil-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidil-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített piperidil-, 5-9 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített piperidil-, 6-10 szénatomos arilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidil-, 5-9 szénatomos heteroarilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített piperidil-, 1-6 szénatomos acilcsoporttal helyettesített piperidil-, 6-10 szénatomos aril-, 5-9 szénatomos heteroaril-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 5-9 szénatomos heteroaril-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített 6-10 szénatomos aril-, 6-10 szénatomos arilcsoportot viselő 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 3-6 szénatomos cikloalkil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, R⁵ képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkilcsoportot viselő CHR⁵

-62 képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyben R⁵ jelentése hidroxil-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, piperazino-, (1-6 szénatomos acil)amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 6-10 szénatomos aril-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 6-10 szénatomos aril-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfoxil-, 6-10 szénatomos aril-szulfoxil-, amino-, (1-6 szénatomos alkil)amino-, di(1 -6 szénatomos alkil)amino-, 1-6 szénatomos acilcsoporttal helyettesített piperazino-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazino-, 6-10 szénatomos arilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített piperazino-, 5-9 szénatomos heteroarilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperidino-, vagy pirrolidino-csoport; R⁶ képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkil-csoportot viselő CHR⁶ képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyben R⁶ jelentése piperidil-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidil-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített piperidil-, 6-10 szénatomos arilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített piperidil-, 5-9 szénatomos heteroaril-csoporttal helyettesített piperidil-, vagy 5-9 szénatomos heteroarilcsoportot viselő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidilcsoport;

vagy, ha n értéke legalább 1, D és E, vagy D és X jelentése egyaránt CR⁷R⁸ képletű csoport, amelyben a szomszédos R⁷ csoportok azokkal a szénatomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, (V) vagy (VI) képletű gyűrűt képeznek, amely képletben a szaggatott vonal jelentése adott esetben kettőskötés;

a értéke 0, 1 vagy 2;

-63 m, A, B és X jelentése a fentebb meghatározott; és

G, J, L és M jelentése egymástól függetlenül oxigénatom, S(O)_d képletű csoport, amelyben d értéke 0, 1 vagy 2, NR⁶ vagy CR⁷R⁸ képletű csoport, amelyben R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése a fentebb meghatározott;

vagy, ha n értéke 1, D és E egyaránt CR⁷R⁸ képletű csoport és m értéke 1, A és B egyaránt CR⁷R⁸ képletű csoport, a megfelelő, szomszédos R⁷ csoportok azokkal a szénatomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, (XIII) képletű gyűrűt képeznek, amely képletben a szaggatott vonal jelentése adott esetben kettőskötés;

a, G, J, L és M jelentése a fentebb meghatározott;

r értéke 0 vagy 1;

c értéke 0, 1 vagy 2; és

R, W, Y és S jelentése egymástól függetlenül oxigénatom, S(O)_d képletű csoport, amelyben d értéke 0, 1 vagy 2, NR⁶ vagy CR⁷R⁸ képletű csoport, amelyben R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése a fentebb meghatározott;

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, deutériumatom, amino-csoport, halogénatom, nitro-, karboxil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, trifluoro-metil-, trifluoro-metoxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoport, amelyben az alkil- és alkil-oxi-csoportok adott esetben egy-három csoporttal helyettesítettek a következők közül: halogénatom, hidroxil- karboxil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, (1-6 szénatomos alkil)amino-, di(1-6 szénatomos alkil)amino-, 59 szénatomos heteroaril-, 2-9 szénatomos hete-rociklo-alkil-, 3-9 szénatomos cikloalkil vagy 6-10 szénatomos arilcsoport; vagy R²és R³ egyaránt, egymástól függetlenül, 3-10 szénatomos cikloalkil-, 3-10 szénatomos cikloal kil-oxi-, (1-6 szénatomos

-64alkil)amino-, di(1-6 szénatomos alkil)amino-, 6-10 szénatomos aril-amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 6-10 szénatomos aril-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 6-10 szénatomos aril-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 6-10 szénatomos aril-szulfonil-, 1-6 szénatomos acil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-CO-NH-, 1-6 szénatomos alkil-amino-CO-, 5-9 szénatomos heteroaril-, 2-9 szénatomos heterociklo-alkil- vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a heteroaril-, heterociklo-alkil- és az arilcsoportok adott esetben egy-három csoporttal helyettesítettek a következők közül: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-CO-NH-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-CO-NH-, 1-6 szénatomos alkil-CO-NH-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-CO-NH-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-CO-NH-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-oxi-, karboxil-, karboxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, karboxil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-oxi-, benziloxi-karbonilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-oxi-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-, amino-, amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-amino-, 6-10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-amino-, (1-6 szénatomos alkil)amino-, di(1-6 szénatomos alkil)amino-, (1-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, di(1-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, karboxil-, karboxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos al-kil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-CO-NH-, 1-6 szén

-65 atomos alkil-CO-ΝΗ-, ciano-, 5-9 szénatomos heterociklo-alkil-, amino-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)amino-CO-NH-, di(1-6 szénatomos alkil)amino-CO-NH-, 6-10 szénatomos aril-amino-CO-NH-, 5-9 szénatomos heteroaril-amino-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-CO-NH- csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, di(1-6 szénatomos alkil)-amino-CO-NH- csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-amino-CO-NH- csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 5-9 szénatomos heteroaril-amino-CO-NH- csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, 1-6 szénatomos al kil-szu Ifon il-amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-szulfonil-, 6-10 szénatomos aril-szulfonil-amino-, 6-10 szénatomos aril-szul-fonil-amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 5-9 szénatomos heteroaril- vagy 2-9 szénatomos heterociklo-arilcsoport;

azzal a kikötéssel, hogy ha az (V) vagy (VI) általános képletben szereplő A, B vagy X jelentése NR⁶ vagy CR⁷R⁸ képletű csoport, akkor R² és/vagy R³ jelentése halogénatom legyen;

azzal a kikötéssel, hogy ha R² és R³ jelentése egyaránt, egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor R¹ jelentése nem lehet helyettesítetlen piperidinilcsoport;

azzal a kikötéssel, hogy ha R² és R³ jelentése egyaránt hidrogénatom, akkor R¹ jelentése nem lehet helyettesítetlen morfolinil- vagy pirrolidilcsoport;

-66azzal a kikötéssel, hogy ha R² és R³ jelentése egyaránt hidrogénatom, akkor R¹ jelentése nem lehet piperazinilcsoport, és azzal a kikötéssel, hogy a (IV), (V), (VI) vagy (XIII) általános képletű csoportok nem tartalmazhatnak egymással szomszédos helyzetben kettő vagy több oxigén-, kén-atomot, vagy azok kombinációit.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben

R¹ jelentése (IV) általános képletű csoport, amelyben a szaggatott vonal adott esetben kettőskötéseket jelenthet, m jelentése 0, 1, 2 vagy 3;

n jelentése 0, 1, 2 vagy 3;

X, B és D jelentése egyaránt, egymástól függetlenül, oxi génatom, S(O)_d képletű csoport, amelyben d értéke 0, 1 vagy 2, NR⁶ vagy CR⁷R⁶ képletű csoport;

A és E jelentése egyaránt, egymástól függetlenül, CR⁷R⁸képletű csoport;

vagy, ha n értéke 1, D és E egyaránt CR⁷R⁸ képletű csoport és m értéke 1, A és B egyaránt CR⁷R⁸ képletű csoport, a megfelelő, szomszédos R⁷ csoportok azokkal a szénatomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, (XIII) képletű gyűrűt képeznek, amely képletben a szaggatott vonal jelentése adott esetben kettőskötés;

a, G, J, Lés M jelentése a fentebb meghatározott;

r értéke 0 vagy 1;

c értéke 0, 1 vagy 2; és

R, W, Y és S jelentése egymástól függetlenül oxigénatom, S(O)_d képletű csoport, amelyben d értéke 0, 1 vagy 2, NR⁶ vagy

-67CR⁷R⁸ képletű csoport, amelyben R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése a fentebb meghatározott.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R² és R³ jelentése egyaránt, egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-oxi, 2-9 szénatomos heterocikloalkil-, 5-9 szénatomos heteroaril- vagy 6-10 szénatomos arilcsoport.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a következő csoportba tartozó vegyületek valamelyike:

5-fl uoro-4-piperid i n-1 -il-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin;

4-piperidin-1-il-5-trifluoro-metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin;

2-{3-etil-4-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciklopentil}propán-2-ol;

2-{3-etil-4-[(2-hidroxi-etil)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciklopentil}propán-2-ol;

N,N-dimetil-N'-[3-(4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)benzil]etán-1,2-diamin;

2-[1 -(5-m-tolil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-etanol;

5-(3-izopropil-fenil)-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin;

5-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin;

5-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pi ri m id i n;

-68 5-(2-metil-piridin-4-il)-4-piperidin-1 -il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin;

5-klór-4-piperid in-1 -il-7H-pi rrolo[2,3-d] pirim id i n;

5-klór-4-(oktahidro-indol-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin; 5-etinil-4-piperidin-i-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin;

4-piperidin-1 -il-5-m-tolil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin; és 4-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
5. Gyógyászati készítmény, amelynek célja (a) a következő rendellenességek vagy kóros állapotok valamelyikének gyógyító vagy megelőző kezelése: szervátültetések, bőrtuberkulózis, szklerózis multiplex, reumás izületi gyulladás, pikkelysömör, I típusú cukorbetegség és a cukorbetegség szövődményei, rák, asztma, atópikus (eltévedt) bőrgyulladás, autoimmun pajzsmirigy rendellenességek, fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-kór, Alzheimer-kór, leukémia, és más autoimmun betegségek, vagy (b) protein tirozin kinázok vagy Janus Kináz 3 (JAK3) gátlása emlősben, többek között emberben, azzal jellemezve, hogy a szóban forgó gyógyászati készítmény az 1. igénypont szerinti, a felsorolt rendellenességekben vagy kóros állapotokban hatásos vegyületet, vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, valamint egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
6. A jelen találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amelynek célja (a) a következő rendellenességek vagy kóros állapotok valamelyikének gyógyító vagy megelőző kezelése: szervátültetések, bőrtuberkulózis, szklerózis multiplex, reumás izületi gyulladás, pikkelysömör, I típusú cukorbetegség és a cukorbetegség szövődményei, rák, asztma, atópikus (eltévedt) bőrgyulladás, autoimmun pajzsmirigy rendellenességek, fekélyes

-69 , _Λ >». «·>

vastagbélgyulladás, Crohn-kór, Alzheimer-kór, leukémia, és más autoimmun betegségek, vagy (b) protein tirozin kinázok vagy Janus Kináz 3 (JAK3) gátlása emlősben, többek között emberben, azzal jellemezve, hogy a szóban forgó gyógyászati készítmény a felsorolt rendellenességekben vagy kóros állapotokban hatásos, az 1. igénypont szerinti vegyületet, vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, önállóan, vagy T-sejt immunszupresszáns vagy gyulladásgátló hatóanyagokkal együtt, valamint egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
7. Eljárás protein tirozin kinázok vagy Janus Kináz 3 (JAK3) gátlására emlősben, többek között emberben, azzal jellemezve, hogy az eljárás szerint a szóban forgó emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sója hatásos mennyiségét adagoljuk.
8. Eljárás emlősben, többek között emberben a következő rendellenességek vagy kóros állapotok gyógyító vagy megelőző kezelésére: szervátültetések, bőrtuberkulózis, szklerózis multiplex, reumás izületi gyulladás, pikkelysömör, I típusú cukorbetegség és a cukorbetegség szövődményei, rák, asztma, atópikus (eltévedt) bőrgyulladás, autoimmun pajzsmirigy rendellenességek, fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-kór, Alzheimer-kór, leukémia, és más autoimmun betegségek, azzal jellemezve, hogy a szóban forgó eljárás szerint a szóban forgó emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója az említett kóros állapot kezelésére hatásos mennyiségét adagoljuk.

-70Str**·
9. Eljárás protein tirozin kinázok vagy Janus Kináz 3 (JAK3) gátlására emlősben, többek között emberben, azzal jellemezve, hogy a szóban forgó eljárás szerint a szóban forgó emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sója hatásos mennyiségét adagoljuk önállóan, vagy T-sejt immunszupresszáns vagy gyulladáscsökkentő hatóanyagokkal együtt.
10. Eljárás emlősben, többek között emberben a következő rendellenességek vagy kóros állapotok gyógyító vagy megelőző kezelésére: szervátültetések, bőrtuberkulózis, szklerózis multiplex, reumás izületi gyulladás, pikkelysömör, I típusú cukorbetegség és a cukorbetegség szövődményei, rák, asztma, atópikus (eltévedt) bőrgyulladás, autoimmun pajzsmirigy rendellenességek, fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-kór, Alzheimer-kór, leukémia, és más autoimmun betegségek, azzal jellemezve, hogy az szóban forgó eljárás szerint a szóban forgó emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója az említett kóros állapot kezelésére hatásos mennyiségét adagoljuk önállóan, vagy T-sejt immunszupresszáns vagy gyulladásgátló hatóanyagokkal együtt.

A meghatalmazott

szabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Nemzetközi

Szabadalmi Iroda tagja H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323

1/3

71.478/SZE