TWI630207B - 作為傑納斯激酶（ＪＡＮＵＳ ＫＩＮＡＳＥ）抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并〔２，３-ｂ〕吡啶及吡咯并〔２，３-ｂ〕嘧啶 - Google Patents

作為傑納斯激酶（ＪＡＮＵＳ ＫＩＮＡＳＥ）抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并〔２，３-ｂ〕吡啶及吡咯并〔２，３-ｂ〕嘧啶 Download PDF

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Abstract

本發明係提供經雜芳基取代之吡咯并[2,3-b]吡啶類與經雜芳基取代之吡咯并[2,3-b]嘧啶類，其會調制傑納斯(Janus)激酶之活性，且可用於治療與傑納斯激酶之活性有關聯之疾病，包括例如免疫相關疾病、皮膚病症、髓樣增生病症、癌症及其他疾病。

Description

作為傑納斯激酶(JANUS KINASE)抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并[2,3-b]吡啶及吡咯并[2,3-b]嘧啶
本發明係提供經雜芳基取代之吡咯并[2,3-b]吡啶類與經雜芳基取代之吡咯并[2,3-b]嘧啶類，其會調制傑納斯(Janus)激酶之活性，且可用於治療與傑納斯激酶之活性有關聯之疾病，包括例如免疫相關疾病、皮膚病症、髓樣增生病症、癌症及其他疾病。
蛋白質激酶(PK)為一組酵素，其會調節各種不同之重要生物學過程，其中特別是包括細胞生長、存活與分化、器官形成與形態發生、新血管生成作用、組織修復及再生作用。蛋白質激酶係經過催化蛋白質(或受質)之磷醯化作用，及藉以調制該受質在各種生物學環境中之細胞活性，而施加其生理功能。除了在正常組織/器官中之功能以外，許多蛋白質激酶亦在人類疾病包括癌症之宿主中扮演更特殊化之角色。蛋白質激酶之一種子集(亦被稱為致癌基因蛋白質激酶)，當調節不良時，可造成腫瘤形成與生長，且進一步助長腫瘤維持與進展(Blume-Jensen P等人，Nature 2001,411(6835)：355-365)。到目前為止，致癌基因蛋白質激酶係代表關於癌症介入與藥物發展之最大且最引人注意之蛋白質標的組群之一。
蛋白質激酶可被分類為受體類型與非受體型。受體酪胺酸激酶(RTK)具有胞外部份、跨膜功能部位及胞內部份，然而非受體酪胺酸激酶係為完全胞內。RTK所媒介之訊息轉導典型上係經由與專一生長因子(配位體)之胞外交互作用而被引發，典型上係接著為受體二聚合作用，固有蛋白質酪胺酸激酶活性之刺激，及受體轉磷醯化作用。結合位置係藉以對胞內訊息轉導分子產生，且導致與一範圍之胞體漿發出訊息分子之複合物形成，其會幫助適當細胞回應，譬如細胞分裂、分化、代謝作用及在胞外微環境中之改變。
目前，至少十九(19)種不同RTK亞族群已被確認。一種RTK亞族群，稱為HER亞族群，係包括EGFR、HER2、HER3及HER4，且會結合一些配位體，譬如上皮生長因子(EGF)、TGF-α、兩性調節素、HB-EGF、β細胞素及遺傳素。RTK之第二種族群，稱為胰島素亞族群，係包括INS-R、IGF-1R及IR-R。第三種族群，"PDGF"亞族群，係包括PDGFα與β受體、CSFIR、c-kit及FLK-II。RTK之另一種亞族群，被稱為FLK亞族群，係涵蓋激酶插入功能部位-受體胎兒肝臟激酶-1(KDR/FLK-1)、胎兒肝臟激酶4(FLK-4)及fms-狀酪胺酸激酶1(flt-1)。RTK之兩種其他亞族群已被稱為FGF受體族群(FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4)，與Met亞族群(c-Met、Ron及Sea)。關於蛋白質激酶之詳述討論，可參閱例如Blume-Jensen,P.等人，Nature.2001,411(6835)：355-365與Manning G等人，Science.2002,298(5600)：1912-1934。
酪胺酸激酶之非受體型亦由許多亞族群所組成，包括Src、Btk、Abl、Fak及Jak。各此等亞族群可進一步再分成多重成員，其已經常被連結至腫瘤生成。例如，Src族群為最大，且其中尤其是包括Src、Fyn、Lck及Fgr。關於此等激酶之詳述討論，可參閱Bolen JB.非受體酪胺酸蛋白質激酶.Oncogene.1993,8(8)：2025-31。
可觀數目之酪胺酸激酶(受體與非受體兩者)係與癌症有關聯(參閱 Madhusudan S,Ganesan TS.癌症療法中之酪胺酸激酶抑制劑.Clin Biochem.2004,37(7)：618-35)。臨床研究指出酪胺酸激酶之過度表現或調節功能障礙，亦可具有預後價值。例如，RTK之HER族群之成員係與乳房、結腸直腸、頭部與頸部及肺癌之不良預後有關聯。c-kit酪胺酸激酶之突變係與胃腸基質腫瘤中之降低存活有關聯。在急性骨髓性白血病中，Flt-3突變係預言較短疾病自由存活。VEGFR表現，其對腫瘤血管生成係為重要的，係與肺癌中之較低存活率有關聯。Tie-1激酶表現係相反地與胃癌中之存活有關聯。BCR-Abl表現為在慢性骨髓性白血病中回應之重要預測物，而Src酪胺酸激酶為在結腸直腸癌之所有階段中不良預後之指標。
免疫系統會回應來自病原之損傷與威脅。細胞活素為低分子量多肽或糖蛋白，其會在實質上所有細胞類型中刺激生物回應。例如，細胞活素會調節許多涉及宿主對敗血病炎性回應之途徑。細胞活素會影響細胞分化、增生及活化作用，且其可調制預發炎與消炎兩種回應，以允許宿主適當地對病原反應。
細胞活素對其細胞表面受體之結合，會引發胞內發出訊息階式反應，其會轉導胞外訊息至核，最終導致基因表現上之改變。涉及蛋白質酪胺酸激酶之傑納斯激酶族群(JAK)及轉錄之訊息轉導物與活化劑(STAT)之途徑，係參與廣範圍細胞活素之發出訊息。一般而言，細胞活素受體未具有固有酪胺酸激酶活性，且因此需要受體有關聯之激酶，以傳播磷醯化作用階式反應。JAK符合此功能。細胞活素係結合至其受體，造成受體二聚合作用，且這使得JAK能夠磷醯基化彼此，以及細胞活素受體內之特定酪胺酸主體。會辨識此等磷酸酪胺酸主體之STAT係被添補至受體，且接著本身被JAK依賴性酪胺酸磷醯化作用事件所活化。在活化作用時，STAT係自受體解離，二聚合及移位至核，以結合至特定DNA位置，且改變轉錄(Scott,M.J.,C.J.Godshall等人 (2002)."Jak,STAT，細胞活素及敗血病."Clin Diagn Lab Immunol 9(6)：1153-9)。
JAK族群係在涉及免疫回應之細胞增生與功能之細胞活素依賴性調節上扮演一項角色。目前，有四種已知哺乳動物JAK族群成員：JAK1(亦稱為傑納斯激酶-1)、JAK2(亦稱為傑納斯激酶-2)、JAK3(亦稱為傑納斯激酶、白血球；JAKL；L-JAK及傑納斯激酶-3)及TYK2(亦稱為蛋白質-酪胺酸激酶2)。JAK蛋白質於大小上之範圍為120至140kDa，且包含七個保守JAK同系性(JH)功能部位；其中之一為功能性催化激酶功能部位，而另一個為擬激酶功能部位，潛在地充作調節功能及/或充作STAT之停泊位置(Scott,Godshall等人2002，同前文出處)。
雖然JAK1、JAK2及TYK2係遍佈地表現，但據報告JAK3係優先表現於天然殺傷(NK)細胞，而非靜止T細胞中，這指出在淋巴樣活化作用中之角色(Kawamura,M.,D.W.McVicar等人(1994)."L-JAK之分子無性繁殖，其為一種被表現於天然殺傷細胞與經活化白血球中之傑納斯族群蛋白質-酪胺酸激酶."Proc Natl Acad Sci U S A 91(14)：6374-8)。
細胞活素所刺激之免疫與炎性回應不僅確實有助於正常宿主防禦，其亦在疾病之發病原理中扮演數項角色：病理學疾病，譬如嚴重合併之免疫不全(SCID)係源自於免疫系統之活動性不足與壓抑，而活動過度或不適當免疫/炎性回應會助長自身免疫疾病之病理學，譬如風濕性與牛皮癬關節炎、氣喘與系統性紅斑狼瘡、炎性腸疾病、多發性硬化、第I型糖尿病、重症肌無力、甲狀腺炎、免疫球蛋白腎病、心肌炎，以及譬如硬皮病與骨關節炎之疾病(Ortmann,R.A.,T.Cheng等人(2000)."傑納斯激酶及轉錄之訊息轉導物與活化劑：其在細胞活素發出訊息、發展及免疫調節上之角色."Arthritis Res 2(1)：16-32)。再者，具有自身免疫與免疫不全疾病之混合呈現之徵候簇係頗為常見(Candotti,F.,L.Notarangelo等人(2002)."原發性免疫不全之分子方 面：來自細胞活素及其他發出訊息途徑之課程."J Clin Invest 109(10)：1261-9)。因此，治療劑典型上係據此以免疫與炎性途徑之強化或壓抑為目的。
於JAK族群成員表現上之缺陷係與疾病狀態有關聯。Jak1-/-老鼠係在出生時矮小，不能養育，並出生前後死亡(Rodig,S.J.,M.A.Meraz等人(1998)."Jak1基因之瓦解証實Jak在細胞活素所引致之生物回應中之必須且非多餘角色。"Cell 93(3)：373-83)。Jak2-/-老鼠胚胎係為貧血的，且在交媾後大約12.5天死亡，此係由於明確紅血球生成不存在所致。JAK2-缺乏之纖維母細胞不會對IFNγ回應，惟對IFNα/β與IL-6之回應係不受影響。JAK2係在明確紅血球生成上所需要之細胞活素受體特定組群之訊息轉導中發揮功能(Neubauer,H.,A.Cumano等人(1998).Cell 93(3)：397-409；Parganas,E.,D.Wang等人(1998).Cell 93(3)：385-95.)。JAK3顯示係在B與T淋巴球之正常發展與功能上扮演一項角色。據報告JAK3之突變係在人類中負責正染色體隱性嚴重合併之免疫不全(SCID)(Candotti,F.,S.A.Oakes等人(1997)."JAK3-缺乏之嚴重合併免疫不全之結構與功能性基礎."Blood 90(10)：3996-4003)。
JAK/STAT途徑，且特別是JAK族群之全部四種成員，咸認係在氣喘回應、慢性阻塞肺病、枝氣管炎及下呼吸道之其他相關炎性疾病之發病原理上扮演一項角色。例如，表現氣喘特徵之不適當免疫回應，係藉由被稱為T輔助2(Th2)細胞之CD4+ T輔助細胞子集所編製。經過細胞活素受體IL-4之發出訊息，會刺激JAK1與JAK3以活化STAT6，而經過IL-12之發出訊息會刺激JAK2與TYK2之活化作用，及STAT4之後續磷醯化作用。STAT4與STAT6會控制CD4+ T輔助細胞分化之多重方面(Pernis,A.B.與P.B.Rothman(2002)."在氣喘中之JAK-STAT發出訊息."J Clin Invest 109(10)：1279-83)。再者，已發現TYK2-缺乏老鼠具有增強之Th2細胞所媒介之過敏性氣道發炎(Seto,Y.,H.Nakajima等人 (2003)."在Tyk2-缺乏老鼠中經增強之Th2細胞所媒介過敏性發炎."J Immunol 170(2)：1077-83)。再者，經過JAK激酶發出訊息之多重細胞活素，已被連結至上呼吸道之炎性疾病或症狀，譬如會影響鼻子與竇(例如鼻炎、竇炎)者，無論是否古典上之過敏性反應。
JAK/STAT途徑亦已牽涉眼睛之炎性疾病/症狀，而扮演一項角色，包括但不限於虹膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎、結合膜炎以及慢性過敏性回應。因此，JAK激酶之抑制可在此等疾病之治療處理上具有一項有利角色。
JAK/STAT途徑，且特別是JAK3，亦在免疫系統之癌症上扮演一項角色。在成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)中，人類CD4+ T細胞係獲取經轉變之表現型，此為一種與獲取JAK和STAT之構成磷醯化作用有關聯之事件。再者，於JAK3與STAT-1、STAT-3及STAT-5活化作用與細胞循環進展間之結合，係藉由在四位經測試ATLL病患之細胞中之碘化普羅匹定(propidium iodide)染色與5-溴脫氧尿苷併入兩者而被証實。此等結果意謂JAK/STAT活化作用係與白血病細胞之複製有關聯，且針對JAK/STAT抑制之治療途徑可被考慮，以停止贅瘤生長(Takemoto,S.,J.C.Mulloy等人(1997)."成人T細胞白血病/淋巴瘤細胞之增生係與JAK/STAT蛋白質之構成活化作用有關聯."Proc Natl Acad Sci U S A 94(25)：13897-902)。
在JAK激酶階層處阻斷訊息轉導，對於發展人類癌症之治療藥品係保有希望。會活化訊息轉導物gp130之間白血球活素6(IL-6)族群之細胞活素，係為人類多發性骨髓瘤(MM)細胞之主要存活與生長因子。咸認gp130之訊息轉導係涉及JAK1、JAK2及Tyk2，以及下游效應子STAT3與有絲分裂原活化蛋白質激酶(MAPK)途徑。在以JAK2抑制劑色磷素(tyrphostin)AG490處理之IL-6-依賴性MM細胞系中，JAK2激酶活性及ERK2與STAT3磷醯化作用係被抑制。再者，細胞增生係被壓抑， 且細胞凋零係被引致(De Vos,J.,M.Jourdan等人(2000)."JAK2酪胺酸激酶抑制劑色磷素AG490係向下調節有絲分裂原活化蛋白質激酶(MAPK)及轉錄之訊息轉導物與活化劑(STAT)途徑，且在骨髓細胞瘤細胞中引致細胞凋零."Br J Haematol 109(4)：823-8)。但是，在一些情況中，AG490可引致腫瘤細胞之休眠，且實際上接著保護彼等免於死亡。
JAK/STAT在癌症中之活化作用可藉由多重機制，包括細胞活素刺激(例如IL-6或GM-CSF)，或藉由降低JAK發出訊息之內源抑制基因譬如SOCS(抑制基因或細胞活素發出訊息)或PIAS(經活化STAT之蛋白質抑制劑)而發生(Boudny,V.與Kovarik,J.,Neoplasm.49：349-355,2002)。重要的是，STAT發出訊息以及JAK下游之其他途徑(例如Akt)之活化作用，已與許多癌症類型之不良預後有關聯(Bowman,T.等人Oncogene 19：2474-2488,2000)。再者，經過JAK/STAT發出訊息之循環細胞活素之高含量，可不利地衝擊病患健康，因其被認為係在惡病質及/或慢性疲勞中扮演病因角色。因此，JAK抑制對於癌症病患之治療可為治療性，其原因是延伸超過潛在抗腫瘤活性。隨著明白過飽因子勒帕茄鹼係經過JAK發出訊息，惡病質適應徵可獲得進一步機制支持。
傑納斯激酶3(JAK3)之藥理學作為標的，已成功地被採用，以控制同種移植排斥與移植物對宿主疾病(GVHD)。JAK3除了涉及細胞活素受體之發出訊息以外，其亦參與末梢血液單細胞之CD40發出訊息途徑。在CD40-引致之髓樣樹突細胞(DC)成熟期間，JAK3活性係被引致，且發現共刺激分子表現、IL-12生產及有效同種異基因刺激能力上之增加。一種經合理地設計之JAK3抑制劑WHI-P-154，會防止此等作用，遏制DC在未成熟層次下，這指出以酪胺酸激酶JAK3作為標的之免疫抑制療法亦可影響髓樣細胞之功能(Saemann,M.D.,C.Diakos等人 (2003)."經由傑納斯激酶3之作為標的以預防CD40-觸發之樹突細胞成熟與引致T-細胞低反應性."Am J Transplate 3(11)：1341-9)。在老鼠模式系統中，JAK3亦經証實係為治療自身免疫胰島素依賴性(類型1)糖尿病之重要分子標的。合理地經設計之JAK3抑制劑JANEX-1顯示有效免疫調制活性，且延遲糖尿病在自身免疫第1型糖尿病之NOD老鼠模式中展開(Cetkovic-Cvrlje,M.,A.L.Dragt等人(2003)."使用JANEX-1以JAK3作為標的以預防NOD老鼠中之自身免疫第1型糖尿病."Clin Immunol 106(3)：213-25)。
已有人指出JAK2酪胺酸激酶之抑制可有利於患有骨髓增生病症之病患(Levin等人，Cancer Cell，第7卷，2005：387-397)。骨髓增生病症(MPD)係包括真性紅血球增多症(PV)、自發性血小板增多症(ET)、具有骨髓纖維變性之髓樣化生(MMM)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓單核血球白血病(CMML)、嗜伊紅性血球過多徵候簇(HES)及系統肥大細胞疾病(SMCD)。雖然骨髓增生病症(譬如PV、ET及MMM)係被認為是因造血原始粒子中之後天體細胞突變所造成，但關於此等疾病之遺傳基礎則尚未明瞭。但是，已有報告指出來自大部份患有PV之病患及可觀數目之患有ET與MMM病患之造血細胞，在JAK2酪胺酸激酶中具有復發體細胞活化突變。亦已報告的是，JAK2V617F激酶以小分子抑制劑之抑制，會導致造血細胞增生之抑制，這指出JAK2酪胺酸激酶為在患有PV、ET及MMM病人中之藥理學抑制之潛在標的。
JAK激酶之抑制亦被設想到在患有皮膚免疫病症譬如牛皮癬與皮膚過敏作用之病患中具有治療利益。在最常見牛皮癬形式之尋常牛皮癬中，一般已接受的是，經活化之T淋巴球對於維持該疾病及其有關聯之牛皮癬斑點係為重要的(Gottlieb,A.B.等人，Nat Rev Drug Disc.,4：19-34)。牛皮癬斑點含有顯著免疫浸潤物，包括白血球與單細胞，以及多重表皮層，伴隨著增加之角質細胞增生。雖然免疫細胞在牛皮癬 中之最初活化作用，係因不良界定之機制而發生，但咸認維持係除了各種化學細胞活素與生長因子以外，還依賴多種炎性細胞活素(JCI,113：1664-1675)。其中多種，包括間白血球活素-2,-4,-6,-7,-12,-15,-18及-23，以及GM-CSF與IFNg，係經過傑納斯(JAK)激酶發出訊息(Adv Pharmacol.2000；47：113-74)。因此，在JAK激酶之階層處阻斷訊息轉導，可在患有牛皮癬或其他皮膚免疫病症之病患中造成治療利益。
已知某些治療劑可在一些病患中造成免疫反應，譬如皮疹或腹瀉。例如，一些新標的抗癌劑，譬如愛瑞沙(Iressa)、鄂比圖斯(Erbitux)及塔西發(Tarceva)，其投藥已在一些病患中引致痤瘡狀疹。另一項實例為以局部方式使用之一些治療劑會引致皮膚刺激、皮疹、接觸性皮膚炎或過敏性接觸敏化作用。對一些病患而言，此等免疫反應可能是麻煩的，但對其他而言，此等免疫反應，譬如皮疹或腹瀉，可能會造成無法繼續治療。雖然在此等免疫反應背後之驅動力目前尚未完全被闡明，但此等免疫反應可能連結至免疫浸潤。
傑納斯激酶或相關激酶之抑制劑係被廣泛地尋求，且數件公報係報告有效化合物種類。例如，某些抑制劑係被報告於WO 99/65909,US 2004/0198737；WO 2004/099204；WO 2004/099205；及WO 01/42246中。經雜芳基取代之吡咯及其他化合物，係被報告於WO 2004/72063與WO 99/62908中。
因此，會抑制激酶譬如傑納斯激酶之新穎或經改良藥劑，係持續地被需求，其係充作器官移植物之免疫抑制劑，以及藥劑，用於預防與治療自身免疫疾病(例如多發性硬化、風濕性關節炎、氣喘、第I型糖尿病、炎性腸疾病、克隆氏病、自身免疫甲狀腺病症、阿耳滋海默氏疾病)、涉及活動過度炎性回應之疾病(例如濕疹)、過敏反應、癌症(例如前列腺、白血病、多發性骨髓瘤)及因其他治療劑所造成之一些免疫 反應(例如皮疹或接觸性皮膚炎或腹瀉)，僅指稱其中一小部份。本文中所述之化合物、組合物及方法，係針對此等需求及其他最終用途。
本發明係提供式I化合物：
或其藥學上可接受之鹽形式或前體藥物，其中組成構件係定義於本文中。
本發明進一步提供組合物，其包含式I化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載劑。
本發明進一步提供調制JAK活性之方法，其包括使JAK與式I化合物或其藥學上可接受之鹽接觸。
本發明進一步提供在病患中治療疾病之方法，其中該疾病係與JAK活性有關聯，其包括對該病患投予治療上有效量之式I化合物，或其藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供式I化合物，供使用於治療上。
本發明進一步提供式I化合物，用於製備藥劑，供使用於治療上。
詳細說明
本發明尤其是提供化合物，其會調制一或多種JAK活性，且可例如用於治療與JAK表現或活性有關聯之疾病。本發明化合物具有式I：
包括其藥學上可接受之鹽形式或前體藥物，其中：A1與A2係獨立選自C與N；T、U及V係獨立選自O、S、N、CR5及NR6；其中藉由A1、A2、U、T及V所形成之5-員環為芳族；X為N或CR4；Y為C1-8次烷基、C2-8次烯基、C2-8次炔基、(CR11R12)p-(C3-10次環烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(次芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10次雜環烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(次雜芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q、(CR11R12)pS(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q，其中該C1-8次烷基、C2-8次烯基、C2-8次炔基、次環烷基、次芳基、次雜環烷基或次雜芳基係視情況被1、2或3個獨立選自-D1-D2-D3-D4之取代基取代；Z為H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、=C-Ri、=N-Ri、Cy1、CN、NO2、 ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基)Rb及S(O)2NRcRd，其中該C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基係視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基))Rb及S(O)2NRcRd；其中當Z為H時，n為1；或-(Y)n-Z部份基團係與i)該部份基團所連接之A2，ii)無論是T或V之R5或R6，及iii)無論是T或V之R5或R6所連接之C或N原子一起採用，以形成4-至20-員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環，經稠合至藉由A1、A2、U、T及V所形成之5-員環，其中該4-至20-員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環係視情況被1、2、3、4或5個獨立選自-(W)m-Q之取代基取代；W為C1-8次烷基、C2-8次烯基、C2-8次炔基、O、S、C(O)、C(O)NRc’、C(O)O、OC(O)、OC(O)NRc’、NRc’、NRc’C(O)NRd’、S(O)、S(O)NRc’、S(O)2或S(O)2NRc’；Q為H、鹵基、CN、NO2、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、鹵基硫基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基係視情況被1、2、3或4個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷 基、C1-4氰基烷基、Cy2、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rb’、NRc’C(O)NRc’Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、NRc’S(O)2Rb’及S(O)2NRc’Rd’；Cy1與Cy2係獨立選自芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，各視情況被1、2、3、4或5個取代基取代，取代基取獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”、OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rb”、NRc”C(O)ORa”、NRc”S(O)Rb”、NRc”S(O)2Rb”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”及S(O)2NRc”Rd”；R1、R2、R3及R4係獨立選自H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8及S(O)2NR9R10；R5為H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8或S(O)2NR9R10；R6為H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、OR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8或S(O)2NR9R10；R7為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基； R8為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基；R9與R10係獨立選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷羰基、芳基羰基、C1-6烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基；或R9與R10和彼等所連接之N原子一起形成4-,5-,6-或7-員雜環烷基；R11與R12係獨立選自H與-E1-E2-E3-E4；D1與E1係獨立為不存在，或獨立選自C1-6次烷基、C2-6次烯基、C2-6次炔基、次芳基、次環烷基、次雜芳基及次雜環烷基，其中各C1-6次烷基、C2-6次烯基、C2-6次炔基、次芳基、次環烷基、次雜芳基及次雜環烷基係視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-8烷氧烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、胺基、C1-6烷胺基及C2-8二烷胺基；D2與E2係獨立為不存在，或獨立選自C1-6次烷基、C2-6次烯基、C2-6次炔基、(C1-6次烷基)r-O-(C1-6次烷基)s、(C1-6次烷基)r-S-(C1-6次烷基)s、(C1-6次烷基)r-NRe-(C1-6次烷基)s、(C1-6次烷基)r-CO-(C1-6次烷基)s、(C1-6次烷基)r-COO-(C1-6次烷基)s、(C1-6次烷基)r-CONRe-(C1-6次烷基)s、(C1-6次烷基)r-SO-(C1-6次烷基)s、(C1-6次烷基)r-SO2-(C1-6次烷基)s、(C1-6次烷基)r-SONRe-(C1-6次烷基)s及(C1-6次烷基)r-NReCONRf-(C1-6次烷基)s，其中各C1-6次烷基、C2-6次烯基及C2-6次炔基係視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-8烷氧烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、胺基、C1-6烷胺基及C2-8二 烷胺基；D3與E3係獨立為不存在，或獨立選自C1-6次烷基、C2-6次烯基、C2-6次炔基、次芳基、次環烷基、次雜芳基及次雜環烷基，其中各C1-6次烷基、C2-6次烯基、C2-6次炔基、次芳基、次環烷基、次雜芳基及次雜環烷基係視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-8烷氧烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、胺基、C1-6烷胺基及C2-8二烷胺基；D4與E4係獨立選自H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基)Rb及S(O)2NRcRd，其中該C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基係視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基))Rb及S(O)2NRcRd；Ra為H、Cy1、-(C1-6烷基)-Cy1、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基或C2-6炔基係視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基硫基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Rb為H、Cy1、-(C1-6烷基)-Cy1、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基或C2-6炔基係視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、鹵基硫基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Ra’與Ra”係獨立選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基硫基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Rb’與Rb”係獨立選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、鹵基硫基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Rc與Rd係獨立選自H、Cy1、-(C1-6烷基)-Cy1、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基或C2-6炔基係視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自Cy1、-(C1-6烷基)-Cy1、OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基及鹵基硫基；或Rc與Rd和彼等所連接之N原子一起形成4-,5-,6-或7-員雜環烷基，視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自Cy1、-(C1-6烷 基)-Cy1、OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基及鹵基硫基；Rc’與Rd’係獨立選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、鹵基硫基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；或Rc’與Rd’和彼等所連接之N原子一起形成4-,5-,6-或7-員雜環烷基，視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、鹵基硫基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Rc”與Rd”係獨立選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基硫基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；或Rc”與Rd”和彼等所連接之N原子一起形成4-,5-,6-或7-員雜環烷基，視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、鹵基硫基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Ri為H、CN、NO2或C1-6烷基； Re與Rf係獨立選自H與C1-6烷基；Ri為H、CN或NO2；m為0或1；n為0或1；p為0、1、2、3、4、5或6；q為0、1、2、3、4、5或6；r為0或1；及s為0或1。
在一些具體實施例中，當X為N，n為1，且藉由A1、A2、U、T、V及-(Y)n-Z所形成之部份基團具有下式時： 則Y不為(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q。
在一些具體實施例中，當X為N時，藉由A1、A2、U、T及V所形成之5-員環不為吡咯基。
在一些具體實施例中，當X為CH，n為1，且藉由A1、A2、U、T、V及-(Y)n-Z所形成之部份基團具有下式時： 則N-(Y)n-Z不為COOH。
在一些具體實施例中，當X為CH或C-鹵基，R1、R2及R3各為H，n為1，且藉由A1、A2、U、T、V及-(Y)n-Z所形成之部份基團具有下式時：
則Y不為(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q或(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q。
在一些具體實施例中，當X為CH或C-鹵基，R1、R2及R3各為H，n為0，且藉由A1、A2、U、T、V及-(Y)n-Z所形成之部份基團具有下式時：
則Z不為CN、鹵基或C1-4烷基。
在一些具體實施例中，當X為CH或C-鹵基，R1、R2及R3各為H，n為1，且藉由A1、A2、U、T、V及-(Y)n-Z所形成之部份基團具有下式時：
則Y不為(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q或(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q。
在一些具體實施例中，當X為CH或C-鹵基，R1、R2及R3各為H，n為1，且藉由A1、A2、U、T、V及-(Y)n-Z所形成之部份基團具有下式時：
則Y不為(CR11R12)pNRc(CR11R12)q。
在一些具體實施例中，當X為CH或C-鹵基，且R1、R2及R3各為H，則藉由A1、A2、U、T、V及-(Y)n-Z所形成之部份基團具有不為以下之化學式：
在一些具體實施例中：Z為H、鹵基、CN、NO2、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基係視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd；Q為H、鹵基、CN、NO2、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基係視情況被1、2、3或4個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy2、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rb’、NRc’C(O)NRc’Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、NRc’S(O)2Rb’及S(O)2NRc’Rd’；Cy1與Cy2係獨立選自芳基、雜芳基、環烷基及雜環基烷基，各視 情況被1、2、3、4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”、OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rb”、NRc”C(O)ORa”、NRc”S(O)Rb”、NRc”S(O)2Rb”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”及S(O)2NRc”Rd”；R1、R2、R3及R4係獨立選自H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8及S(O)2NR9R10；R5為H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8或S(O)2NR9R10；R6為H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、OR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8或S(O)2NR9R10；R7為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基；R8為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基；R9與R10係獨立選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷羰基、芳基羰基、C1-6烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基、 雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基；或R9與R10和彼等所連接之N原子一起形成4-,5-,6-或7-員雜環烷基；R11與R12係獨立選自H、鹵基、OH、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基；Ra、Ra’及Ra”係獨立選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Rb、Rb’及Rb”係獨立選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Rc與Rd係獨立選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被1、2或3個取代基取代，取代基 獨立選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基；或Rc與Rd和彼等所連接之N原子一起形成4-,5-,6-或7-員雜環烷基，視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Rc’與Rd’係獨立選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；或Rc’與Rd’和彼等所連接之N原子一起形成4-,5-,6-或7-員雜環烷基，視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Rc”與Rd”係獨立選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；且或Rc”與Rd”和彼等所連接之N原子一起形成4-,5-,6-或7-員雜環烷基，視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自OH、CN、胺 基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基。
在一些具體實施例中，X為N。
在一些具體實施例中，X為CR4。
在一些具體實施例中，A1為C。
在一些具體實施例中，A1為N。
在一些具體實施例中，A2為C。
在一些具體實施例中，A2為N。
在一些具體實施例中，A1、A2、U、T及V之至少一個為N。
在一些具體實施例中，藉由A1、A2、U、T及V所形成之5-員環為吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基或二唑基。
在一些具體實施例中，藉由A1、A2、U、T及V所形成之5-員環係選自： 其中：a係指定部份基團-(Y)n-Z之連接位置；b係指定對以下核心部份基團之連接位置： c與c’係指定經稠合4-至20-員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環之兩個連接位置。
在一些具體實施例中，藉由A1、A2、U、T及V所形成之5-員環係選自： 其中：a係指定部份基團-(Y)n-Z之連接位置；b係指定對以下核心部份基團之連接位置： c與c’係指定經稠合4-至20-員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環之兩個連接位置。
在一些具體實施例中，藉由A1、A2、U、T及V所形成之5-員環係選自： 其中：a係指定部份基團-(Y)n-Z之連接位置；b係指定對以下核心部份基團之連接位置： c與c’係指定經稠合4-至20-員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環之兩個連接位置。
在一些具體實施例中，藉由A1、A2、U、T及V所形成之5-員環係選自：
其中：a係指定部份基團-(Y)n-Z之連接位置； b係指定對以下核心部份基團之連接位置：
在一些具體實施例中，藉由A1、A2、U、T及V所形成之5-員環係選自： 其中：a係指定部份基團-(Y)n-Z之連接位置；b係指定對以下核心部份基團之連接位置：
在一些具體實施例中，藉由A1、A2、U、T及V所形成之5-員環係選自：
其中：a係指定部份基團-(Y)n-Z之連接位置；b係指定對以下核心部份基團之連接位置：
在一些具體實施例中，n為0。
在一些具體實施例中，n為1。
在一些具體實施例中，n為1，且Y為C1-8次烷基、C2-8次烯基、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc-(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)-(CR11R12)q，其中該C1-8次烷基或C2-8次烯基係視情況被1、2或3個鹵基、OH、CN、胺基、C1-4烷胺基或C2-8二烷胺基取代。
在一些具體實施例中，n為1，且Y為C1-8次烷基、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q，其中該C1-8次烷基係視情況被1、2或3個鹵基、OH、CN、胺基、C1-4烷胺基或C2-8二烷胺基取代。
在一些具體實施例中，n為1，且Y為C1-8次烷基，視情況被1、2或3個鹵基、OH、CN、胺基、C1-4烷胺基或C2-8二烷胺基取代。
在一些具體實施例中，n為1，且Y為次乙基，視情況被1、2或3個鹵基、OH、CN、胺基、C1-4烷胺基或C2-8二烷胺基取代。
在一些具體實施例中，n為1，且Y為(CR11R12)pC(O)-(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q或(CR11R12)pC(O)O-(CR11R12)q。
在一些具體實施例中，Y為C1-8次烷基、C2-8次烯基、C2-8次炔基、(CR11R12)p-(C3-10次環烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(次芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10次雜環烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(次雜芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO-(CR11R12)q或(CR11R12)pS(CR11R12)q，其中該C1-8次烷基、C2-8次烯基、C2-8次 炔基、次環烷基、次芳基、次雜環烷基或次雜芳基係視情況被1、2或3個獨立選自-D1-D2-D3-D4之取代基取代。
在一些具體實施例中，Y為C1-8次烷基、C2-8次烯基、C2-8次炔基、(CR11R12)p-(C3-10次環烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(次芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10次雜環烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(次雜芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q或(CR11R12)pS(CR11R12)q，其中該C1-8次烷基、C2-8次烯基、C2-8次炔基、次環烷基、次芳基、次雜環烷基或次雜芳基係視情況被1、2或3個獨立選自D4之取代基取代。
在一些具體實施例中，Y為C1-8次烷基、C2-8次烯基、C2-8次炔基或(CR11R12)p-(C3-10次環烷基)-(CR11R12)q，其中該C1-8次烷基、C2-8次烯基、C2-8次炔基或次環烷基係視情況被1、2或3個獨立選自-D1-D2-D3-D4之取代基取代。
在一些具體實施例中，Y為C1-8次烷基、C2-8次烯基、C2-8次炔基或(CR11R12)p-(C3-10次環烷基)-(CR11R12)q，其中該C1-8次烷基、C2-8次烯基、C2-8次炔基或次環烷基係視情況被1、2或3個獨立選自D4之取代基取代。
在一些具體實施例中，Y為C1-8次烷基、C2-8次烯基或C2-8次炔基，各視情況被1、2或3個獨立選自-D1-D2-D3-D4之取代基取代。
在一些具體實施例中，Y為C1-8次烷基，視情況被1、2或3個獨立選自-D1-D2-D3-D4之取代基取代。
在一些具體實施例中，Y為C1-8次烷基，視情況被1、2或3個獨立選自D4之取代基取代。
在一些具體實施例中，Y為C1-8次烷基、C2-8次烯基、C2-8次炔基、(CR11R12)pO(CR11R12)q、(CR11R12)pS(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、 (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q，其中該C1-8次烷基、C2-8次烯基、C2-8次炔基係視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、OH、CN、胺基、C1-4烷胺基及C2-8二烷胺基。
在一些具體實施例中，Y為C1-8次烷基、C2-8次烯基、C2-8次炔基、(CR11R12)p-(C3-10次環烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(次芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10次雜環烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(次雜芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q、(CR11R12)pS(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q，其中該C1-8次烷基、C2-8次烯基、C2-8次炔基、次環烷基、次芳基、次雜環烷基或次雜芳基係視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、OH、CN、胺基、C1-4烷胺基及C2-8二烷胺基。
在一些具體實施例中，p為0。
在一些具體實施例中，p為1。
在一些具體實施例中，p為2。
在一些具體實施例中，q為0。
在一些具體實施例中，q為1。
在一些具體實施例中，q為2。
在一些具體實施例中，p與q之一為0，而p與q之另一個為1、2或3。
在一些具體實施例中，Z為H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基)Rb及S(O)2NRcRd，其中該C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基係視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基))Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、 C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為芳基或雜芳基，各視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為芳基或雜芳基，各視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為苯基或5-或6-員雜芳基，各視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為苯基或5-或6-員雜芳基，各視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、 ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為苯基，視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為苯基，視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為環烷基或雜環烷基，各視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為環烷基或雜環烷基，各視情況被1、2、 3、4、5或6個取代基取代，取代基選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，各視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，各視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，各視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、 NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為芳基或雜芳基，各視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為芳基或雜芳基，各視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、 S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為苯基或5-或6-員雜芳基，各視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為苯基或5-或6-員雜芳基，各視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為苯基，視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為苯基，視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為環烷基或雜環烷基，各視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為環烷基或雜環烷基，各視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，各視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，各視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb及S(O)2Rb。
在一些具體實施例中，Z為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb及S(O)2Rb。
在一些具體實施例中，Z為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb及S(O)2Rb。
在一些具體實施例中，Z為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb及S(O)2Rb。
在一些具體實施例中，Z係被至少一個取代基取代，包括至少一個CN基團。
在一些具體實施例中，Z為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各被至少一個CN或C1-4氰基烷基取代，且視情況被1、2、3、4或5個其他取代基取代，取代基選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、 C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各被至少一個CN或C1-4氰基烷基取代，且視情況被1、2、3、4或5個其他取代基取代，取代基選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，其中-(Y)n-Z部份基團係與i)該部份基團所連接之A2，ii)無論是T或V之R5或R6，及iii)無論是T或V之R5或R6所連接之C或N原子一起採用，以形成4-至20-員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環，經稠合至藉由A1、A2、U、T及V所形成之5-員環，其中該4-至20-員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環係視情況被1、2、3、4或5個獨立選自-(W)m-Q之取代基取代。
在一些具體實施例中，其中-(Y)n-Z部份基團係與i)該部份基團所連接之A2，ii)無論是T或V之R5或R6，及iii)無論是T或V之R5或R6所連接之C或N原子一起採用，以形成4-至8-員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環，經稠合至藉由A1、A2、U、T及V所形成之5-員環，其中該4-至8-員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環係視情況被1、2、3、4或5個獨立選自-(W)m-Q之取代基取代。
在一些具體實施例中，-(Y)n-Z部份基團係與i)該部份基團所連接之A2，ii)無論是T或V之R5或R6，及iii)無論是T或V之R5或R6所連接之 C或N原子一起採用，以形成6-員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環，經稠合至藉由A1、A2、U、T及V所形成之5-員環，其中該6-員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環係視情況被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、CN、NO2、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基係視情況被1、2或3個CN取代。
在一些具體實施例中，Cy1與Cy2係獨立選自芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，各視情況被1、2、3、4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”、OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rb”、NRc”C(O)ORa”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”及S(O)2NRc”Rd”。
在一些具體實施例中，Cy1與Cy2係獨立選自芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，各視情況被1、2、3、4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”、OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rb”、NRc”C(O)ORa”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”及S(O)2NRc”Rd”。
在一些具體實施例中，Cy1與Cy2係獨立選自環烷基與雜環烷基，各視情況被1、2、3、4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”、OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rb”、NRc”C(O)ORa”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”及S(O)2NRc”Rd”。
在一些具體實施例中，Cy1與Cy2係獨立選自環烷基，視情況被1、 2、3、4或5個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”、OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rb”、NRc”C(O)ORa”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”及S(O)2NRc”Rd”。
在一些具體實施例中，R1、R2、R3及R4係獨立選自H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8及S(O)2NR9R10。
在一些具體實施例中，R1、R2、R3及R4係獨立選自H、鹵基及C1-4烷基。
在一些具體實施例中，R1、R2、R3及R4各為H。
在一些具體實施例中，R1為H、鹵基或C1-4烷基。
在一些具體實施例中，R5為H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8或S(O)2NR9R10。
在一些具體實施例中，R5為H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、CN或NR9R10。
在一些具體實施例中，R5為H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN或NR9R10。
在一些具體實施例中，R5為H。
在一些具體實施例中，R6為H或C1-4烷基。
在一些具體實施例中，R6為H。
在一些具體實施例中，R11與R12係獨立選自H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基)Rb及S(O)2NRcRd，其中該C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基係視情況被1、2、3、4、5或6個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基))Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，R11與R12係獨立選自H、鹵基、OH、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、SCN、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基。
在一些具體實施例中，R11與R12係獨立選自H、鹵基、OH、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4羥烷基、C1-4氰基烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基。
在一些具體實施例中，化合物具有式Ia或Ib：
在一些具體實施例中，化合物具有式II：
在一些具體實施例中，化合物具有式IIIa或IIIb：
在一些具體實施例中，化合物具有式IV：
在一些具體實施例中，化合物具有式Va：
在一些具體實施例中，化合物具有式Vb：
在一些具體實施例中，化合物具有式VIa：
在一些具體實施例中，化合物具有式VIb：
於本專利說明書中之不同位置，本發明化合物之取代基係以組群或範圍揭示。明確意欲涵蓋的是，本發明包含此種組群與範圍之成員之每一個及各個別亞組合。例如，"C1-6烷基"一詞，係明確地意欲個別地揭示甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。
進一步明瞭的是，本發明之某些特徵，為清楚起見，其係描述於個別具體實施例之內文中，其亦可與單一具體實施例合併提供。反之，本發明之各種特徵，為簡言起見，其係描述於單一具體實施例之內文中，其亦可個別地或在任何適當亞組合中提供。
於本專利說明書中之不同位置，係描述連結取代基。特別意欲的是，各連結取代基係包括連結取代基之向前與向後兩種形式。例如，-NR(CR’R”)n-包括NR(CR’R”)n與-(CR’R”)nNR-兩者。在該結構明顯地需要連結基團之情況下，應明瞭對該基團所列示之Markush變數係為連結基團。例如，若該結構需要連結基團，且對該變數之Markush基團定義列出"烷基"或"芳基"，則應明瞭的是，該"烷基"或"芳基"係個別表示連結次烷基或次芳基。
"n-員"一詞，其中n為整數，典型上係描述在部份基團中可形成環之原子數，其中可形成環之原子數為n。例如，六氫吡啶基為6-員雜環烷基環之實例，而1,2,3,4-四氫-萘為10-員環烷基之實例。
於本文中使用之"烷基"一詞，係意欲指稱直鏈狀或分枝狀之飽和烴基。舉例之烷基包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正-丙基與異丙基)、丁基(例如正-丁基、異丁基、第三-丁基)、戊基(例如正-戊基、異戊基、新戊基)等。烷基可含有1至約20個、2至約20個、1至約10個、1至約8個、1至約6個、1至約4個或1至約3個碳原子。連結烷基係於本文中稱為"次烷基"。
於本文中使用之"烯基"，係指具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基。舉例之烯基包括乙烯基、丙烯基、環己烯基等。連結烯基係於本文中稱 為"次烯基"。
於本文中使用之"炔基"，係指具有一或多個碳-碳參鍵之烷基。舉例之炔基包括乙炔基、丙炔基等。連結炔基係於本文中稱為"次炔基"。
於本文中使用之"鹵烷基"，係指具有一或多個鹵素取代基之烷基。舉例之鹵烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。
於本文中使用之"鹵基硫基"係指具有一或多個鹵素取代基之硫基。舉例之鹵基硫基包括五鹵基硫基，譬如SF5。
於本文中使用之"芳基"，係指單環狀或多環狀(例如具有2,3或4個稠合環)芳族烴類，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、氫茚基、茚基等。於一些具體實施例中，芳基具有6至約20個碳原子。連結芳基係於本文中稱為"次芳基"。
於本文中使用之"環烷基"，係指非芳族環狀烴類，包括環化之烷基、烯基及炔基。環烷基可包括單-或多環狀(例如具有2,3或4個稠合環)基團與螺環。環烷基之可形成環之碳原子可視情況被酮基或硫基取代。環烷基亦包括亞環烷基。舉例之環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、正基、正苹基、正咔基、金鋼烷基等。亦被包含在環烷基之定義中者為具有一或多個芳族環，而經稠合(意即具有一個共用之鍵結)至環烷基環之部份基團，例如戊烷、戊烯、己烷等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基，可連接經過任何可形成環之原子，包括稠合芳族環之可形成環之原子。連結環烷基係於本文中稱為"次環烷基"。
於本文中使用之"雜芳基"，係指具有至少一個雜原子環員譬如硫、氧或氮之芳族雜環。雜芳基包括單環狀與多環狀(例如具有2,3或4個稠合環)系統。雜芳基之實例包括但不限於吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑 基、吲哚基、吡咯基、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基等。於一些具體實施例中，雜芳基具有1至約20個碳原子，而於進一步具體實施例中，為約3至約20個碳原子。於一些具體實施例中，雜芳基含有3至約14個，4至約14個，3至約7個，或5至6個可形成環之原子。於一些具體實施例中，雜芳基具有1至約4個，1至約3或1至2個雜原子。連結雜芳基係於本文中稱為"次雜芳基"。
於本文中使用之"雜環烷基"，係指非芳族雜環，包括環化之烷基、烯基及炔基，其中一或多個可形成環之碳原子係被雜原子置換，譬如O、N或S原子。雜環烷基包括單環狀與多環狀(例如具有2,3或4個稠合環)系統以及螺環。舉例之"雜環烷基"包括嗎福啉基、硫代嗎福啉基、六氫吡基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并二氧伍圜烯、苯并-1,4-二氧陸圜、六氫吡啶基、四氫吡咯基、異四氫唑基、異噻唑啶基、四氫吡唑基、四氫唑基、噻唑啶基、四氫咪唑基等。雜環烷基之可形成環之碳原子與雜原子可視情況被酮基或硫基取代。亦被包含在雜環烷基之定義中者為具有一或多個芳族環，而經稠合(意即具有一個共用之鍵結)至非芳族雜環之部份基團，例如雜環之鄰苯二甲醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基及苯并衍生物。雜環烷基可經過可形成環之碳原子或可形成環之雜原子連接。含有稠合芳族環之雜環烷基可連接經過任何可形成環之原子，包括稠合芳族環之可形成環之原子。於一些具體實施例中，雜環烷基具有1至約20個碳原子，而於進一步具體實施例中，為約3至約20個碳原子。於一些具體實施例中，雜環烷基含有3至約14個，4至約14個，3至約7個，或5至6個可形成環之原子。於一些具體實施例中，雜環烷基具有1至約4個，1至約3個，或1至2個雜原子。於一些具體實施例中，雜環烷基含有0至3個雙 或參鍵。於一些具體實施例中，雜環烷基含有0至2個雙或參鍵。連結雜環烷基係於本文中稱為"次雜環烷基"。
於本文中使用之"鹵基"或"鹵素"，包括氟基、氯基、溴基及碘基。
於本文中使用之"芳烷基"，係指被芳基取代之烷基，而"環烷基烷基"係指被環烷基取代之烷基。舉例之芳烷基為苄基。
於本文中使用之"雜芳烷基"係指被雜芳基取代之烷基，而"雜環烷基烷基"係指被雜環烷基取代之烷基。
於本文中使用之"胺基"係指NH2。
於本文中使用之"烷胺基"係指被烷基取代之胺基。
於本文中使用之"二烷胺基"係指被兩個烷基取代之胺基。
於本文中使用之"羥基烷基"係指被羥基取代之烷基。
於本文中使用之"氰基烷基"係指被氰基取代之烷基。若碳計數在此術語之前，則氰基之碳典型上並未被計數。例如，氰基甲基係於此處被視為C1氰基烷基。
本文中所述之化合物可為不對稱(例如具有一或多個立體中心)。所有立體異構物，譬如對掌異構物與非對映異構物，均意欲被涵蓋，除非另有指出。含有經不對稱取代碳原子之本發明化合物，可以光學活性或外消旋形式單離。關於如何自光學活性起始物質製備光學活性形式之方法，係為此項技藝中所已知，譬如藉由外消旋混合物之解析，或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵等之許多幾何異構物，亦可存在於本文所述之化合物中，且所有此種安定異構物均意欲被涵蓋在本發明中。本發明化合物之順式與反式幾何異構物係經描述，且可以異構物之混合物或以個別異構形式單離。
化合物之外消旋混合物之解析，可藉許多此項技藝中已知之任何方法進行。實例方法包括分級再結晶作用，使用對掌性解析酸，其係為光學活性、可形成鹽之有機酸。分級再結晶方法之適當解析劑為例 如光學活性酸，譬如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、苯乙醇酸、蘋果酸、乳酸之D與L形式，或各種光學活性樟腦磺酸，譬如β-樟腦磺酸。適用於分級結晶方法之其他解析劑，包括α-甲基苄胺(例如S與R形式或非對映異構上純形式)、2-苯基甘胺醇、去甲麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷等之立體異構物上純形式。
外消旋混合物之解析亦可在以光學活性解析劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)裝填之管柱上，藉由溶離進行。適當溶離溶劑組成可由熟諳此藝者測定。
本發明化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式係由於單鍵與相鄰雙鍵之交換，伴隨著質子之共同潛移所造成。互變異構形式包括質子移變互變異構物，其係為異構質子化狀態，具有相同實驗式與總電荷。質子移變互變異構物之實例包括酮-烯醇、醯胺-醯亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-醯亞胺酸對、烯胺-亞胺對，及環形式，其中質子可佔據雜環系統之兩個或多個位置，例如1H-與3H-咪唑、1H-,2H-及4H-1,2,4-三唑、1H-與2H-異吲哚及1H-與2H-吡唑。互變異構形式可呈平衡，或藉由適當取代，於立體上閉鎖成一種形式。
本發明化合物進一步包括水合物與溶劑合物，以及無水與未經溶劑化合形式。
本發明化合物亦可包含出現在中間物或最後化合物中之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子序，但不同質量數之原子。例如氫之同位素係包括氚與氘。
在一些具體實施例中，本發明化合物及其鹽係實質上經單離。所謂"實質上經單離"係意指化合物係至少部份或實質上自其在其中形成或偵測之環境中分離。部份分離可包括例如富含本發明化合物之組合物。實質分離可包括含有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少 約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%重量比之本發明化合物或其鹽之組合物。單離化合物及其鹽之方法係為此項技藝中所例行。
於本文中使用之"環境溫度"與"室溫"措辭，係為此項技藝中所明瞭，且一般係指溫度，例如反應溫度，其係為大約其中進行反應之室內之溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。
於本文中採用之"藥學上可接受"之措辭，係指此等化合物、物質、組合物及/或劑型，其係在安全可靠醫療判斷範圍內，適用於與人類及動物之組織接觸，而無過度毒性、刺激性、過敏性回應或其他問題或併發症，伴隨著合理利益/風險比。
本發明亦包括本文中所述化合物之藥學上可接受之鹽。於本文中使用之"藥學上可接受之鹽"，係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物係經由使存在之酸或鹼部份基團轉化成其鹽形式而被改質。藥學上可接受鹽之實例，包括但不限於鹼性殘基譬如胺類之礦酸或有機酸鹽；酸性殘基譬如羧酸類之鹼或有機鹽等。本發明之藥學上可接受鹽係包括例如自無毒性無機或有機酸類形成之母體化合物之習用無毒性鹽。本發明之藥學上可接受鹽可自含有鹼性或酸性部份基團之母體化合物，藉習用化學方法合成而得。一般而言，此種鹽可經由使此等化合物之自由態酸或鹼形式與化學計量之適當鹼或酸，在水中或在有機溶劑中，或在此兩者之混合物中反應而製成；一般而言，非水性媒質為較佳，例如醚、醋酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈(MeCN)。適當鹽之清單可參閱Remington氏醫藥科學，第17版，Mack出版公司，Easton,Pa.,1985，第1418頁，與醫藥科學期刊66,2(1977)，其每一件均以其全文併於本文供參考。
本發明亦包括本文中所述化合物之前體藥物。於本文中使用之"前體藥物"，係指任何共價結合之載劑，其在投予哺乳動物病患時，會 釋出活性母體藥物。前體藥物可經由使存在於化合物中之官能基改質而製成，其方式係致使改質物無論是在例行操作中或在活體內，被分裂成母體化合物。前體藥物包括其中羥基、胺基、氫硫基或羧基係結合至任何基團之化合物，當被投予哺乳動物病患時，其會分裂以個別形成自由態羥基、胺基、氫硫基或羧基。前體藥物之實例包括但不限於本發明化合物中醇與胺官能基之醋酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。前體藥物之製備與利用係討論於T.Higuchi與V.Stella,"作為新穎傳輸系統之前體藥物"A.C.S.論集系列第14卷，與在藥物設計中之生物可逆載劑，Edward B.Roche編著，美國醫藥協會與Pergamon出版社，1987中，此兩者均據此以其全文併於本文供參考。
合成
本發明化合物，包括其鹽，可使用已知有機合成技術製成，且可根據多種可能合成途徑之任一種合成。
製備本發明化合物之反應，可在適當溶劑中進行，其可容易地由熟諳有機合成技藝者選擇。適當溶劑可在進行反應之溫度下，與起始物質(反應物)、中間物或產物為實質上無反應性，例如可涵蓋從溶劑冷凍溫度至溶劑沸騰溫度範圍之溫度。特定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。依特定反應步驟而定，供特定反應步驟用之適當溶劑可由熟練技師選擇。
本發明化合物之製備可涉及各種化學基團之保護與去除保護。保護與去除保護之需要，及適當保護基之選擇，可容易地由熟諳此藝者決定。保護基之化學可參閱例如T.W.Green與P.G.M.Wuts，有機合成上之保護基，第3版，Wiley & Sons公司，New York(1999)，其係以全文併於本文供參考。
反應可根據此項技藝中已知之任何適當方法監測。例如，產物形成可藉由光譜方式監測，譬如核磁共振光譜學(例如1H或13C)、紅外線 光譜學、分光光度測定法(例如UV-可見光)或質量光譜學，或藉層析，譬如高性能液相層析(HPLC)或薄層層析。
本發明化合物可根據文獻上已知之許多製備途徑製成。關於製備本發明化合物之舉例合成方法係提供於下文圖式中。
如圖式1中所示，含吡唑之核心1-9與1-6可以吡咯并[2,3-b]吡啶或吡咯并[2,3-b]嘧啶1-1開始而合成。化合物1-1可利用氧化劑譬如m-CPBA，轉化成活性物種，譬如N-氧化物類似物(1-2)。N-氧化物1-2可以鹵化劑，譬如溴化四甲基銨與甲烷磺酸酐之組合鹵化，以形成4-鹵基化合物1-3，譬如4-溴基化合物，而同時使N-氧化物還原。化合物1-3之胺基可藉由適當胺保護基保護，而得經保護之化合物1-7，其係接著與硼酸1-8進行Suzuki偶合，而得含吡唑之核心1-9a，其可進一步與試劑L-(Y)n-Z(其中L為脫離基)反應，獲得本發明化合物1-9b。或者，N-氧化物1-2可以鹵化劑譬如MeSO2Cl鹵化，以形成4-鹵基化合物1-4，譬如4-氯基化合物，而同時使N-氧化物還原。4-鹵基化合物1-4可在適當條件下，譬如加熱，而被偶合至經溴取代之吡唑化合物1-5，以獲得含吡唑之核心1-6，其可含有一些適用於進一步化學改質之官能基，譬如溴基或氰基。
同樣地，咪唑核心1-11可經由使4-鹵基化合物1-4在適當條件下，譬如加熱，偶合至咪唑衍生物1-10而合成，以獲得含咪唑之核心1-11，其可含有一些適用於進一步化學改質之官能基，譬如溴基或氰基。
如圖式2中所示，含吡唑之核心2-3、2-5及2-6可以經溴取代之吡唑衍生物2-1(在圖式1中之化合物1-6，其中R5之一為Br)開始而合成。經溴取代之吡唑衍生物2-1可使用Suzuki偶合，而被偶合至含硼之芳族物種，譬如芳族硼酸2-2，其中Ar為芳基或雜芳基，其每一個可視情況被一或多個取代基取代，譬如烷基、芳基、CN、硝基、烷氧基等。或者，含烯烴或炔烴之化合物，譬如含烯烴之2-5，可經由使經溴取代之吡唑衍生物2-1，於金屬觸媒譬如雙(三苯基膦)氯化鈀(II)存在下，偶合至不飽和化合物譬如烯烴2-4而獲得，其中t可為0、1、2等；而R可為取代 基，譬如烷基、芳基、CN、硝基、烷氧基等。化合物2-5之烯烴基團可藉由氫化作用還原，而得其相應之化合物2-6。
如圖式3中所示，含咪唑之核心3-7可以N-保護之4-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶或N-保護之4-溴-吡咯并[2,3-b]嘧啶3-1開始而合成，其中P為適當胺保護基，譬如{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}(SEM)。化合物3-1可與Grignard試劑譬如異丙基氯化鎂反應，經過離子交換，以產生芳族陰離子。含氯基乙醯基之化合物，譬如2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺3-2之隨後添加至該陰離子，典型上將獲得氯基乙醯基衍生物3-3。衍生物3-3可與有機酸鹽譬如銫鹽R5CO2Cs反應，而得化合物3-4。於適當氨來源譬如醋酸銨存在下，化合物3-4可與氨，在適當條件下，譬如於高溫下反應，以形成化合物3-5之咪唑環。咪唑衍生物3-5之自由態胺氮可進行進一步改質，譬如與化合物X-(Y)n-Z反應，其中X為脫離基，譬如氯基、溴基或氧碘基，以獲得化合物3-6。化合物3-6之保護基可根據保護基之性質，經由適當方法移除，而產生化合物3-7。應 注意的是，若有官能基存在於R、R5及-(Y)n-Z基團中，則可施行進一步改質。例如，CN基團可被水解，而得醯胺基；羧酸可被轉化成酯，其依次可被進一步還原成醇，其依次可被進一步改質。熟諳此藝者將明瞭適當之進一步改質。
如圖式4中所示，含噻唑之核心4-3可以N-保護之氯基乙醯基衍生物4-1開始而合成，其中P為適當胺保護基，譬如SEM。化合物4-1可與硫醯胺4-2反應，以形成噻唑環，接著，藉由移除P基團，使吡咯環之胺氮去除保護，而得化合物4-3。使用於製備噻唑化合物4-3之各種硫脲4-5(相當於化合物4-2，其中-(Y)n-Z為NR’R”；而R’與R”為H、烷基、芳基或其類似物；或R’與R”和彼等所連接之N原子一起形成雜環烷基)可製自二級胺4-4。二級胺4-4可與1,1’-硫代羰基二咪唑反應；且所形成之中間物可進一步與氨反應，而得硫脲4-5。
如圖式5中所示，含噻唑之核心5-5可以噻唑化合物5-1開始而合成。化合物5-1可與烷基金屬，譬如正-丁基鋰，經由離子交換而反應，以當場產生芳族陰離子。硼酸三甲酯之隨後添加，接著水解，典型上將獲得硼酸5-2。硼酸5-2可與N-保護之4-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶或N-保護之4-溴-吡咯并[2,3-b]嘧啶5-3進行Suzuki偶合，其中P為適當胺保護基，譬如SEM。偶合產物5-4之保護基P可根據保護基之性質，經由適當方法移除，而產生本發明化合物5-5。
如圖式6中所示，含吡唑之化合物6-1可進一步藉由在吡唑NH基團上以適當試劑取代而被改質。例如，化合物6-1，其中P為適當胺保護基，譬如SEM，可與L-(Y)n-Z反應，其中L表示脫離基，譬如鹵基、三氟甲烷磺酸鹽或其類似物，在鹼性狀態下，獲得化合物6-2。若有一些官能基存在於Y及/或Z基團中，則可施行進一步改質。例如，CN基團可被水解，而得醯胺基；羧酸可被轉化成酯，其依次可被進一步還原成醇。熟諳此藝者將明瞭若適當可進一步改質。
此外，化合物6-1可與烯烴6-3(其中R’與R"可為H、烷基、環烷基等；而Z’可為拉電子基，譬如酯或CN)反應，而得化合物6-4。再者，取代可在烯烴6-3上，於α-位(對Z’之α位)處施行，以產生產物6-4之經取代衍生物(參閱，例如實例68)。
化合物6-2與6-4可根據所使用保護基之性質，藉由適當方法去除保護，而得其相應之經去除保護相對物。
如圖式7中所示，含溴基吡唑之化合物7-1可進一步經由以試劑例 如丁基鋰進行金屬取代，且與親電子劑例如醛類反應而被改質，以獲得含醇化合物7-2，可使其去除保護，而產生具有式7-3之本發明化合物。熟諳此藝者將明瞭在適當情況下之進一步改質。
如圖式8中所示，含吡唑之化合物8-4與8-5可以下述方式製成，N-保護之溴基化合物8-1與肼，在適當溶劑譬如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中之反應，獲得肼中間物8-2。使肼基中間物8-2與經適當取代之1,3雙醛例如8-3反應，獲得含吡唑之化合物8-4。若有一些官能基存在於Y及/或Z基團中，則可施行進一步改質。例如，CN基團可被水解，而得醯胺基；羧酸可被轉化成酯，其依次可被進一步還原成醇。熟諳此藝者將明瞭進一步可能之改質。
如圖式9中所示，1,2,4-二唑化合物9-6可製自N-保護之溴基化合物9-1，其方式是以氰化鋅，在DMF中，於觸媒例如雙(三丁基)鈀存在下處理，而得N-保護之氰基化合物9-2。N-羥基羧醯亞胺醯胺化合物9-3 可經由將N-保護之氰基化合物9-2與羥胺鹽酸鹽，在適當溶劑例如乙醇中，與鹼例如碳酸鉀，在溫度低於溶劑沸點下一起加熱而製成。N-保護之1,2,4-二唑化合物可經由將N-羥基羧醯亞胺醯胺化合物9-3以經適當取代之氯化醯化合物9-4，於溶劑例如吡啶中，在足以完成閉環作用之溫度下處理而製成。若有一些官能基存在於Y及/或Z基團中，則可施行進一步改質。例如，CN基團可被水解，而得醯胺基；羧酸可被轉化成酯，其依次可被進一步還原成醇。熟諳此藝者將明瞭在適當情況下之進一步改質。
如圖式10中所示，3-與4-芳基吡唑并化合物10-9可經由個別之3-芳基吡唑并化合物10-4或4-芳基吡唑并化合物10-7與經適當取代之溴基化合物10-8按前文所述之反應而製成。3-芳基吡唑并化合物10-4可經由使含有鹵素例如溴基或三氟甲烷磺酸鹽之經適當取代芳基，與N-保護之二羥基硼烷或二羥基硼烷酯吡唑化合物10-2，在文獻上已知之類似Suzuki條件下反應而製成。10-3之N-保護基可藉由前文所述與文獻上已知關於移除基團例如SEM之條件而被移除。
4-芳基吡唑并化合物10-7可經由使經適當取代之苯乙酮化合物10-5與DMF縮醛，在DMF中，於高溫下反應而製成，獲得二甲胺基化合物10-6。4-芳基吡唑并化合物10-7可經由將二甲胺基化合物10-6以肼，在溶劑譬如乙醇中處理而製成。
如圖式11中所示，經取代之吡唑化合物11-5可藉由多種方法，譬如經由在前文所述之條件下，自化合物11-4移除保護基例如SEM而製成。例如，經取代吡唑之N-保護化合物11-4可經由中間物吡唑N-保護之化合物11-3與經適當取代之烷基鹵化物、苄基鹵化物、烷基磺酸鹽(例如甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽)或其他適當脫離基L，在適當溶劑譬如MeCN、DMF或四氫呋喃(THF)中，於鹼譬如氫化鈉或碳酸銫存在下反應而製成。N-芳基吡唑11-4(其中Y為芳族)可經由使中間物吡唑11-3與經適當取代之芳基二羥基硼烷，在溶劑譬如二氯甲烷(DCM)中，使用醋酸銅與吡啶，進行反應而製成。或者，N-芳基吡唑11-4(其中Y為芳族)可經由使中間物吡唑11-3與經適當取代之芳基氟化物，在溶劑譬如DMF中，於高溫下反應而製成。或者，經取代之吡唑化合物11-4(其中 Z為譬如腈或酯之基團，而Y為至少兩個碳)可經由中間物吡唑11-3與經適當取代之丙烯酸酯、丙烯腈或其他似Michael接受劑，在溶劑譬如DMF中，於鹼存在下，譬如1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或三乙胺(TEA)，及在溫度低於溶劑之沸點下反應而製成。若有一些官能基存在於Y及/或Z基團中，則可施行進一步改質。例如，CN基團可被水解，而得醯胺基；羧酸可被轉化成酯，其依次可被進一步還原成醇。熟諳此藝者將明瞭若適當可進一步改質。
如圖式12中所示，吡唑12-1，其中P為適當胺保護基，譬如SEM，可與含炔烴之共軛接受劑譬如12-2反應，其中Z為拉電子基(例如-CN)，視情況於鹼(DBU或K2CO3等)存在下，在溶劑譬如DMF或MeCN中，歷經可改變之時間長度，以提供含烯烴加成物12-3。以式12-3表示之化合物可根據所使用保護基之性質，藉由適當方法去除保護，獲得本發明化合物12-4。
如圖式13中所示，含唑或噻唑之化合物13-6可以N-保護之4-氯-吡咯并[2,3-b]嘧啶13-1開始而製成，其中P為適當胺保護基，譬如SEM。含唑或噻唑之式13-2產物可藉由13-1與唑或噻唑之鈀催化偶合而製成。化合物13-2可與烷基金屬譬如正-丁基鋰反應，以當場產生芳族陰離子，於其中可在低溫(較佳係在-78℃與0℃之間)下，於其他添加劑存在下，譬如氯化鋅與碘化銅(I)(當X1=O時)，在適當溶劑譬如THF中，添加羧酸類13-3之衍生物(其中當X1=S時，W=N(Me)(OMe)；而當X1=O時，W=Cl)，以產生多種酮類13-4。可致使酮類13-4與多種試劑，譬如(氰基甲基)膦酸二乙酯或膦酸基醋酸三乙酯，於鹼例如第三-丁醇鉀存在下反應，接著為還原作用(包括氫化作用或銅-氫化物催化之共軛還原作用)，或使用試劑，譬如異氰化甲苯磺醯甲烷，以提供式13-5產物，其中Z為拉電子基，譬如酯或-CN。若有官能基存在於R基團中，或被Z基團所涵蓋，則可施行進一步改質，且此種適當進一步改質係為熟諳此藝者所明瞭。化合物13-5可根據所使用保護基之性質，藉由適當方法去除保護，以獲得其相應之去除保護相對物13-6。
如圖式14中所示，含胺基噻唑之核心14-5可以含噻唑之核心14-1開始而合成，其中P為適當胺保護基，譬如SEM。化合物14-1可以烷基金屬，譬如正-丁基鋰處理，以當場產生芳族陰離子，於其中可添加親電子性鹵素之適當來源，譬如四溴化碳，以獲得鹵化衍生物14-2。14-2之保護基P可根據保護基之性質，藉由適當方法移除，而產生產物14-3。化合物14-3可與胺14-4，在高溫下，於適當溶劑譬如DMF中反應，而得本發明化合物14-5。
如圖式15中所示，含吡咯之核心15-4可以N-保護之4-氯-吡咯并[2,3-b]嘧啶15-1開始而合成，其中P為適當胺保護基，譬如DEM(二乙氧基甲基)。化合物15-1可於Suzuki偶合條件下，與1-(三異丙基矽烷基)吡咯-3-二羥基硼烷反應，而得同時經吡咯去除保護之核心15-2含吡咯之化合物15-2可與含有拉電子基Z(譬如-CN)之烯類15-3，於適當鹼(譬如DBU)存在下，在不同溫度(例如在室溫與40℃之間)下反應，接著為當場或個別之去除保護步驟，其係適用於經選擇之保護基，而得本發明化合物15-4。
如圖式16中所示，如在16-6中之含有碸或亞碸官能基之經取代吡唑化合物，可藉由多種方法，譬如以經適當取代之溴基硫苯基醚16-2開始而製成。硫醚16-2可容易地藉由硫酚16-1以烷基鹵化物、甲烷磺酸鹽或其類似物，使用鹼例如DBU、碳酸鉀或氫化鈉，進行烷基化作用而製成。桂皮基腈16-3可藉由Heck化學等，使用醋酸鈀與三苯膦，在DMF中，於適當溫度下，以丙烯腈製成。SEM保護之中間物16-4可藉由前文關於進行吡唑核心之似Michael加成至經適當取代之α-β不飽 和腈例如16-3所述之方法製成。亞碸16-5，其中n=1，而碸16-5，其中n=2，可藉由文獻上所習知關於硫醚16-4，例如間-氯過苯甲酸(MCPBA)，在DCM中之氧化方法製成。最後化合物16-6，其中n=0、1或2，可藉由前文所述關於移除SEM保護基之方法製成。或者，硫氧化作用可於化合物16-2或16-3上進行，依合成圖式中取代之相容性而定。
而且，如圖式17中所示，含有磺醯胺官能基之經取代吡唑化合物，譬如17-6，可藉由多種方法製成。例如，吾人可以經適當取代之溴苯基磺醯胺17-2開始，其中Rc與Rd為適當取代基。化合物17-2可容易地經由氯化溴苯基磺醯17-1與經適當取代之胺，譬如苯胺或一級或二級胺，在適當溶劑譬如DCM、THF或吡啶中反應而製成。桂皮基腈17-3可藉由Heck化學等，使用醋酸鈀與三苯膦，在DMF中，於適當溫度下，以丙烯腈製成。最後化合物17-6，其中Rc與Rd為磺醯胺官能基之一部份，可藉由類似圖式16中所述之方法，以桂皮基腈17-3開始而製成。
而且，如圖式18中所示，含有α-烯丙基環戊基亞甲基官能基之經取代吡唑化合物，譬如18-8，可例如經由使吡唑18-3，其中P為適當胺保護基，譬如SEM，且X為N或C，與環戊基丙烯酸酯18-4反應而製成，以形成酯18-5。酯18-5可接著被還原成其相應醛18-6，例如藉由兩步驟程序，還原成醇，與選擇性地使中間物醇氧化成為醛，例如經由Swern氧化作用。醛18-6可接著被轉化成其相應之烯烴18-7，例如經由與Wittig試劑反應。烯烴18-7可接著如前文所述去除保護，以產生式18-7化合物。中間物18-4可例如按圖式18中所示，以環戊基醛開始而製成。
而且，如圖式19中所示，氰胍衍生物19-6可自經取代之吡唑化合物，譬如吡唑18-3開始而製成，其中P為適當保護基，譬如SEM，而X為N或C。化合物18-3可例如與烯烴19-1，其係藉由其相應Boc-保護之六氫吡啶酮之Horner-Wadsworth Emmons反應而製成，於適當鹼性觸媒存在下，在適當溶劑中反應，以形成19-2。中間物19-2係使用適當去除保護反應而被去除保護，以提供胺化合物19-3，然後其係選擇性地與氰基醯亞胺基碳酸酯試劑，譬如19-4，於極性溶劑中，在適當溫度例如約20℃下反應，獲得氰基醯亞胺基胺基甲酸酯，譬如19-5，其可接著與多種胺類之任一種，於高溫下反應，獲得產物19-6。
中間化合物20-5與20-6可藉由文獻上之多種方法，例如於圖式20中所概述之方法製成。中間化合物20-3可經由醛化合物20-1與經適當取代之Wittig試劑或Horner Emmons試劑反應而製成，獲得α-β未經取代之酯20-3。或者，20-3可與經適當取代之芳基溴化物20-2及丙烯酸酯，於鈀試劑存在下，在高溫下，藉由似Heck反應而製成。化合物20-4可藉由前文關於經適當取代吡咯18-3之似Michael加成至α-β不飽和酯化合物20-3所述之方法製成。醛化合物20-5可經由酯化合物20-4，以試劑譬如氫化二異丁基鋁，在低溫譬如約-78℃下，在適當溶劑中之還原作用製成。醛化合物20-5可進一步以試劑譬如硼氫化鈉，在甲醇中還原成其相應之醇化合物20-6。或者，醇化合物20-6可直接藉由酯20-4，以 試劑譬如氫化鋰鋁，在適當溶劑中，並於適當溫度下之還原作用製成。
化合物21-2與21-3可利用文獻上之多種方法，例如圖式21中所概述之方法製成。烯烴化合物21-1可經由醛化合物20-5與經適當取代之Wittig試劑或Horner Emmons試劑，使用鹼譬如氫化鈉或第三-丁醇鉀，在適當溶劑中，並於溫度下進行反應而製成。烯烴化合物21-1可被還原成飽和化合物21-2，例如使用文獻上習知之氫化條件，例如氫，於鈀/碳存在下，在溶劑中，譬如甲醇。乙炔性化合物21-3可藉由前文所述之方法，或經由醛20-5與如文獻中所述之Bestmann-Ohira試劑(E.Quesada等人，Tetrahedron,62(2006)6673-6680)反應而製成。或者，在圖式20中之醇化合物20-6可使用文獻上所習知之方法，例如Swern氧化條件，而被氧化成醛20-5，接著與Bestmann-Ohira試劑反應，其中此反應順序可無論是按單鍋兩步驟反應順序，或以兩個各別反應步驟進行。
化合物22-1與22-3可利用文獻上之多種方法，例如經由圖式22中所概述之方法製成。氧取代之化合物22-1可例如藉由經適當取代之醇20-6(在圖式20)，其中X為N或C，而P為保護基，與鹼譬如氫化鈉，及適當劑譬如烷基碘化物、碳酸酯或異氰酸酯，在適當溶劑中，並於適當溫度下進行反應而製成。或者，在化合物20-6上之醇基可被轉化成脫離基LG，如在化合物22-2中，其中脫離基可為例如溴化物或甲烷磺酸鹽。化合物22-2係充作受質，以供與親核劑例如乙醇鈉(Nuc=乙氧基)之隨後反應使用。
應注意的是，於本文中所述之全部圖式中，若有官能基存在於取代基上，譬如Y、Z、R、R1、R2、R5等，則若適當且需要可施行進一步改質。例如，CN基團可被水解，而得醯胺基；羧酸可被轉化成酯，其依次可被還原成醇，其依次可被進一步改質。在另一項實例中，OH基團可被轉化成較佳脫離基，譬如甲烷磺酸鹽，其依次係適用於譬如被CN之親核性取代。熟諳此藝者將明瞭此種進一步改質。
方法
本發明化合物可調制一或多種傑納斯激酶(JAK)之活性。"調制"一詞係意欲指稱增加或降低JAK激酶族群之一或多個成員之能力。因此，本發明化合物可用於調制JAK之方法中，其方式是使JAK與本文中所述之任一種或多種化合物或組合物接觸。於一些具體實施例中，本發明之化合物可充作一或多種JAK之抑制劑。在一些具體實施例中， 本發明之化合物可用以刺激一或多種JAK之活性。於進一步具體實施例中，本發明化合物可在需要受體調制之個體中，藉由投予調制量之式Ia、Ib或Ic化合物，用以調制JAK之活性。
本發明化合物所結合及/或調制之JAK包括JAK族群之任何成員。在一些具體實施例中，JAK為JAK1、JAK2、JAK3或TYK2。在一些具體實施例中，JAK為JAK1或JAK2。在一些具體實施例中，JAK為JAK2。在一些具體實施例中，JAK為JAK3。
本發明化合物可為選擇性。所謂"選擇性"係意指化合物係以較大親和力或功效個別地結合或抑制JAK，與至少一種其他JAK比較。在一些具體實施例中，本發明化合物係為JAK1或JAK2之選擇性抑制劑，勝過JAK3及/或TYK2。在一些具體實施例中，本發明化合物係為JAK2(例如勝過JAK1、JAK3及TYK2)之選擇性抑制劑。在不希望被理論所束縛下，由於JAK3之抑制劑可能會導致免疫抑制作用，故對於JAK2具選擇性，勝過JAK3，且其可用於治療癌症(譬如多發性骨髓瘤)之化合物，可提供具有較少免疫抑制副作用之附加利益。選擇性可為至少約5-倍、10倍、至少約20倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約500倍或至少約1000倍。選擇性可藉由例行於此項技藝中之方法度量。在一些具體實施例中，選擇性可在各酵素之Km下測試。在一些具體實施例中，本發明化合物對JAK2勝過JAK3之選擇性，可藉由細胞ATP濃度測定。
本發明之另一方面係關於在個體(例如病患)中治療JAK有關聯疾病或病症之方法，其方式是對需要此種治療之個體投予治療上有效量或劑量之本發明化合物或其醫藥組合物。JAK有關聯之疾病可包括任何疾病、病症或症狀，其係直接或間接連結至JAK之表現或活性，包括過度表現及/或異常活性程度。JAK有關聯之疾病亦可包括可藉由調制JAK活性而被預防、改善或治療之任何疾病、病症或症狀。
JAK-有關聯疾病之實例包括涉及免疫系統之疾病，包括例如器官移植排斥(例如同種移植排斥與移植物對宿主疾病)。
JAK-有關聯疾病之其他實例包括自身免疫疾病，譬如多發性硬化、風濕性關節炎、幼年關節炎、第I型糖尿病、狼瘡、牛皮癬、炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、重症肌無力、免疫球蛋白腎病、自身免疫甲狀腺病症等。在一些具體實施例中，自身免疫疾病為自身免疫大泡皮膚病症，譬如尋常天疱瘡(PV)或大泡型類天疱瘡(BP)。
JAK-有關聯疾病之其他實例包括過敏性症狀，譬如氣喘、食物過敏、異位性皮炎及鼻炎。JAK-有關聯疾病之其他實例包括病毒疾病，譬如Epstein Barr病毒(EBV)、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV1、水痘-帶狀病毒(VZV)及人類乳頭狀瘤病毒(HPV)。
JAK-有關聯疾病或症狀之其他實例包括皮膚病症，譬如牛皮癬(例如尋常牛皮癬)、異位性皮炎、皮疹、皮膚刺激、皮膚過敏作用(例如接觸性皮膚炎或過敏性接觸性皮膚炎)。例如，某些物質，包括一些醫藥，當以局部方式塗敷時，可能會造成皮膚過敏作用。在一些具體實施例中，至少一種本發明之JAK抑制劑伴隨著會造成不想要敏化作用之藥劑之共同投藥或相繼投藥，可有助於治療此種不想要之敏化作用或皮炎。在一些具體實施例中，皮膚病症係藉由局部投予至少一種本發明之JAK抑制劑而被治療。
在進一步具體實施例中，JAK有關聯之疾病為癌症，包括其特徵為固態腫瘤者(例如前列腺癌、腎癌、肝癌症、胰癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭部與頸部之癌症、甲狀腺癌、神經膠質母細胞瘤、卡波西氏肉瘤、Castleman氏疾病、黑色素瘤等)，血液學癌症(例如淋巴瘤、白血病，譬如急性淋巴胚細胞白血病或多發性骨髓瘤)，及皮膚癌，譬如皮膚T-細胞淋巴瘤(CTCL)與皮膚B-細胞淋巴瘤。舉例之皮膚T-細胞淋巴瘤包括發音異常徵候簇與蕈狀黴菌病。
JAK-有關聯之疾病可進一步包括其特徵為突變JAK2之表現者，譬如在擬激酶功能部位中具有至少一個突變者(例如JAK2V617F)。
JAK-有關聯之疾病可進一步包括骨髓增生病症(MPD)，譬如真性紅血球增多症(PV)、自發性血小板增多症(ET)、具有骨髓纖維變性之髓樣化生(MMM)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓單核血球白血病(CMML)、嗜伊紅性血球過多症徵候簇(HES)、系統肥大細胞疾病(SMCD)等。
其他JAK-有關聯之疾病包括發炎與炎性疾病。舉例之炎性疾病包括眼睛之炎性疾病(例如虹膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎、結合膜炎或相關之疾病)，呼吸道之炎性疾病(例如上呼吸道，包括鼻子與竇，譬如鼻炎或竇炎，或下呼吸道，包括枝氣管炎、慢性阻塞肺病等)，炎性肌病，譬如心肌炎，及其他炎性疾病。
本文中所述之JAK抑制劑可進一步用以治療絕血再灌注傷害，或相關於炎性絕血事件譬如中風或心動停止之疾病或症狀。本文中所述之JAK抑制劑可進一步用以治療厭食、惡病質或疲勞，譬如由於癌症所造成或與其有關聯者。本文中所述之JAK抑制劑可進一步用以治療再狹窄、硬化性皮炎或纖維變性。本文中所述之JAK抑制劑可進一步用以治療與缺氧或星形神經膠質症有關聯之症狀，例如糖尿病患者之視網膜病、癌症或神經變性。參閱，例如Dudley,A.C.等人Biochem.J.2005,390(Pt 2)：427-36與Sriram,K.等人J.Biol.Chem.2004,279(19)：19936-47.Epub 2004年3月2日。
於本文中使用之"接觸"一詞，係指使所指示之部份物質在活體外系統或活體內系統中合在一起。例如，使JAK與本發明之化合物"接觸"，係包括對具有JAK之個體或病患譬如人類投予本發明化合物，以及例如將本發明之化合物引進含有包含JAK之細胞或經純化製劑之試樣中。
當於本文中使用時，交換地使用之"個體"或"病患"術語，係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為老鼠、大白鼠、其他齧齒動物、兔子、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，而最佳為人類。
於本文中使用之措辭"治療上有效量"，係指活性化合物或藥劑之量，其會在組織、系統、動物、個體或人類中，引出由研究人員、獸醫、醫生或其他臨床家所尋求之生物學或醫藥回應，其包括下列一或多個：(1)預防疾病；例如在可能易罹患疾病、症狀或病症但尚未經歷或顯示病理學疾病或徵候學疾病之個體中預防疾病、症狀或病症；(2)抑制疾病；例如在正經歷或表現出病理學或徵候學疾病、症狀或病症之個體中抑制疾病、症狀或病症(意即遏制病理學及/或徵候學之進一步發展)，及(3)改正疾病；例如在正經歷或表現出病理學或徵候學疾病、症狀或病症之個體中改正疾病、症狀或病症(意即逆轉病理學及/或徵候學)。
組合療法
一或多種其他藥劑，例如化學治療劑、消炎劑、類固醇、免疫抑制劑，以及Bcr-Abl、Flt-3、RAF及FAK激酶抑制劑，例如在WO 2006/056399中所述者，或其他藥劑，可併用本發明化合物，以治療JAK-有關聯之疾病、病症或症狀。一或多種其他藥劑可同時或相繼地投予病患。
舉例之化學治療劑包括蛋白體抑制劑(例如博替左米(bortezomib))、酞胺哌啶酮、瑞利米得(revlimid)及DNA-傷害劑，譬如苯丙胺酸氮芥、多克索紅菌素、環磷醯胺、長春新鹼、衣托糖苷(etoposide)、亞硝基脲氮芥等。
舉例之類固醇包括皮質類固醇，譬如地塞米松或潑尼松。
舉例之Bcr-Abl抑制劑包括揭示於美國專利5,521,184,WO 04/005281,EP2005/009967,EP2005/010408及美國專利案號60/578,491中之種屬與物種之化合物及其藥學上可接受鹽。
舉例之適當Flt-3抑制劑包括如在WO 03/037347,WO 03/099771及WO 04/046120中所揭示之化合物及其藥學上可接受鹽。
舉例之適當RAF抑制劑包括如在WO 00/09495與WO 05/028444中所揭示之化合物及其藥學上可接受鹽。
舉例之適當FAK抑制劑包括如在WO 04/080980,WO 04/056786,WO 03/024967,WO 01/064655,WO 00/053595及WO 01/014402中所揭示之化合物及其藥學上可接受鹽。
在一些具體實施例中，一或多種本發明之JAK抑制劑可併用化學治療，以治療癌症，譬如多發性骨髓瘤，且當與對於單獨化學治療劑之回應比較時，可改善治療回應，而無其毒性作用之惡化作用。其他用於治療多發性骨髓瘤之藥劑之實例，例如可包括但不限於苯丙胺酸氮芥、苯丙胺酸氮芥加上潑尼松[MP]、多克索紅菌素、地塞米松及維爾卡得(Velcade)(博替左米(bortezomib))。進一步用於治療多發性骨髓瘤之其他藥劑，包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF及FAK激酶抑制劑。加成或增效作用係為將本發明之JAK抑制劑與另一種藥劑合併之所期望結果。再者，多發性骨髓瘤細胞對藥劑譬如地塞米松之抗藥性，在以本發明之JAK抑制劑治療時，可為可逆的。此等藥劑可與本發明化合物合併在單一或連續劑型中，或此等藥劑可同時或相繼地以個別劑型投予。
在一些具體實施例中，皮質類固醇，譬如地塞米松，係併用至少一種JAK抑制劑投予病患，其中地塞米松係間歇性地而非連續地投予。
在一些進一步具體實施例中，一或多種本發明之JAK抑制劑與其他治療劑之組合，可在骨髓移植或幹細胞移植之前、期間及/或之後投予病患。
醫藥配方與劑型
當作為醫藥採用時，本發明化合物可以醫藥組合物之形式投藥。此等組合物可以醫藥技藝上習知之方式製成，且可藉由多種途徑投藥，依是否需要局部或系統治療，及欲被治療之區域而定。投藥可為局部(包括經皮、表皮、眼部與黏膜，包括鼻內、陰道及直腸傳輸)、肺(例如藉由粉末或氣溶膠之吸入或吹入法，包括藉由霧化罐；氣管內或鼻內)、口服或非經腸。非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜腔內或肌內注射或灌注；或顱內，例如鞘內或室內投藥。非經腸投藥可呈單一大丸劑劑量形式，或可例如藉由連續灌注泵。供局部投藥之醫藥組合物與配方，可包括經皮貼藥、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑及粉末。習用醫藥載劑，水性、粉末或油性基料，增稠劑等可能是必須或想要的。經塗覆保險套、手套及其類似物，亦可使用。
本發明亦包括醫藥組合物，其含有一或多種上述本發明化合物作為活性成份，且併用一或多種藥學上可接受之載劑(賦形劑)。在製造本發明組合物時，典型上係將活性成份與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋，或裝在一些載體中，呈例如膠囊、小藥囊、紙或其他容器之形式。當賦形劑充作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體物質，其係充作活性成份之媒劑、載劑或媒質。因此，組合物可呈片劑、丸劑、粉末、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳化液、溶液、糖漿、氣溶膠(作成固體或在液體媒質中)、含有例如至高10重量%活性化合物之軟膏、軟與硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末之形式。
在製備配方時，可在與其他成份合併之前，將活性化合物研磨，以提供適當粒子大小。若活性化合物為實質上不溶性，則其可被研磨至粒子大小低於200網目。若活性化合物為實質上水溶性，則可藉由研磨調整粒子大小，以提供實質上均勻分佈在配方中，例如約40網目。
適當賦形劑之一些實例，包括乳糖、右旋糖、蔗糖、花楸醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、西黃蓍樹膠、明膠、矽酸鈣、微晶性纖維素、聚乙烯基四氫吡咯酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。此等配方可另外包含：潤滑劑，譬如滑石、硬脂酸鎂及礦油；潤濕劑；乳化與懸浮劑；防腐劑，譬如羥苯甲酸甲酯與丙酯；增甜劑；及矯味劑。本發明之組合物可經由採用此項技藝中已知之程序作調配，以在對病患投藥後，提供活性成份之快速、持久或延遲釋出。
組合物可被調配在單位劑型中，各劑量含有約5至約1000毫克(1克)，更通常為約100至約500毫克活性成份。"單位劑型"一詞係指適合作為單一劑量之物理上分立單位，以供人類病患與其他哺乳動物使用，各單位含有經計算以產生所要治療效果之預定量活性物質，且伴隨著適當醫藥賦形劑。
活性化合物可有效涵蓋寬廣劑量範圍，且一般係以藥學上有效量投藥。但是，應明瞭的是，實際上投予之化合物量通常係由醫師根據有關聯之情況決定，包括待治療之症狀、所選擇之投藥途徑、所投予之實際化合物，個別病患之年齡、體重及回應，病患徵候之嚴重性等。
對於製備固體組合物，譬如片劑，係將主要活性成份與醫藥賦形劑混合，以形成含有本發明化合物之均勻混合物之固體預先調配組合物。當指稱此等預先調配組合物為均勻時，活性成份典型上係均勻地分散在整個組合物中，以致使組合物可易於被細分成同樣有效之單位劑型，譬如片劑、丸劑及膠囊。然後，將此固體預先調配物細分成上述類型之單位劑型，含有例如約0.1至約1000毫克本發明活性成份。
本發明之片劑或丸劑可經塗覆或以其他方式摻配，以提供會獲得長期作用優點之劑型。例如，片劑或丸劑可包含內部劑量與外部劑量成份，後者係呈覆蓋前者之包膜形式。此兩種成份可藉由腸溶性層分隔，該層係用以阻止在胃中崩解，並允許內部成份完整通過進入十二 指腸中，或被延遲釋出。多種物質可使用於此種腸溶性層或塗層，此種物質包括許多聚合酸，及聚合酸與一些物質譬如蟲膠、鯨蠟醇及纖維素醋酸酯之混合物。
本發明化合物與組合物可摻入其中以供口服或藉注射投藥之液體形式，包括水溶液、經適當矯味之糖漿、水性或油性懸浮液，及矯味乳化液，其具有可食用油類，譬如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油，以及酏劑及類似醫藥媒劑。
供吸入或吹入用之組合物，包括在藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液與懸浮液，及粉末。液體或固體組合物可含有如前文所述之適當藥學上可接受之賦形劑。於一些具體實施例中，組合物係藉由口腔或鼻呼吸道途徑投藥，以達局部或系統效果。組合物可利用惰性氣體霧化。經霧化之溶液可直接自噴霧裝置呼吸出，或噴霧裝置可連接至面罩帳篷或間歇性正壓力呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可以經口或經鼻方式，自以適當方式傳輸配方之裝置投藥。
經投予病患之化合物或組合物量將會改變，依正被投藥者，投藥目的，譬如預防或治療，病患之狀況、投藥方式等而定。在治療應用上，組合物可以足以治癒或至少部份遏制疾病徵候及其併發症之量，投予已經患有疾病之病患。有效劑量係依被治療之疾病狀態以及藉由負責臨床師之判斷而定，依一些因素而定，譬如疾病之嚴重性，病患之年齡、體重及一般狀態等。
被投予病患之組合物可呈上述醫藥組合物之形式。此等組合物可藉習用殺菌技術滅菌，或可經殺菌過濾。水溶液可經包裝以本身使用，或經凍乾，該經凍乾製劑係在投藥之前，與無菌水性載劑合併。化合物製劑之pH值典型上係在3與11之間，更佳為5至9，而最佳為7至8。應明瞭的是，某些前述賦形劑、載劑或安定劑之利用將會造成醫藥鹽之形成。
本發明化合物之治療劑量可根據例如施行治療之特定用途、化合物之投藥方式、病患之健康與狀態及指定醫師之判斷作改變。本發明化合物在醫藥組合物中之比例或濃度，可依許多因素而改變，包括劑量、化學特性(例如疏水性)及投藥途徑。例如，本發明化合物可在含有約0.1至約10% w/v化合物之生理緩衝溶液中提供，以供非經腸投藥。一些典型劑量範圍為每天約1微克/公斤至約1克/公斤體重。於一些具體實施例中，劑量範圍為每天約0.01毫克/公斤至約100毫克/公斤體重。劑量多半係依一些變數而定，譬如疾病或病症之類型與進展程度、特定病患之整體健康狀態、經選擇化合物之相對生物學功效、賦形劑之配方及其投藥途徑。有效劑量可從衍生自活體外或動物模式試驗系統之劑量-回應曲線外推。
本發明之組合物可進一步包含一或多種其他藥劑，譬如化學治療劑、類固醇、消炎化合物或免疫抑制劑，其實例係列示上文。
經標識之化合物與檢測方法
本發明之另一方面係關於經標識之本發明化合物(放射性標識、螢光標識等)，其不僅可用於成像技術，亦可用於活體外與活體內兩者之檢測中，以定位與定量組織試樣包括人類中之JAK，並藉由經標識化合物之抑制結合，確認JAK配位體。因此，本發明係包括含有此種經標識化合物之JAK檢測。
本發明係進一步包含以同位素方式標識之本發明化合物。"以同位素方式"或"放射性標識"之化合物為一種本發明化合物，其中一或多個原子係被一種具有與典型上在天然中(意即天然生成)所發現之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數之原子置換或取代。可被摻入本發明化合物中之適當放射性核素，包括但不限於2H(亦被書寫成D，為氘)、3H(亦被書寫成T，為氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、 125I及131I。被摻入本發明放射性標識化合物中之放射性核素，係依放射性標識化合物之特定應用而定。例如，對於活體外金屬蛋白酶標識與競爭檢測，摻有3H、14C、82Br、125I、131I、35S之化合物，一般而言最有用。對於放射成像應用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般而言最有用。
應明瞭的是，"經放射性標識"或"經標識之化合物"，係為已摻有至少一種放射性核素之化合物。於一些具體實施例中，放射性核素係選自包括3H、14C、125I、35S及82Br。
本發明可進一步包括將放射性同位素併入本發明化合物中之合成方法。關於將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法，係為此項技藝中所習知，且一般熟諳此藝者將容易地明瞭可應用於本發明化合物之方法。
經標識之本發明化合物可用於篩選檢測中，以確認/評估化合物。例如，經標識之新合成或確認之化合物(意即待測化合物)，可被評估關於其結合JAK之能力，其方式是當與JAK接觸時，經過標識物之追蹤，監測其濃度變異。例如，待測化合物(經標識)可被評估關於其降低另一種化合物結合之能力，已知該另一種化合物會結合至JAK(意即標準化合物)。因此，待測化合物與標準化合物競爭結合至JAK之能力，係直接關聯於其結合親和力。反之，在一些其他篩選檢測中，該標準化合物係經標識，而待測化合物為未經標識。因此，係監測經標識標準化合物之濃度，以評估標準化合物與待測化合物間之競爭，且因此確定待測化合物之相對結合親和力。
套件
本發明亦包括醫藥套件，其可用於例如治療或預防JAK有關聯之疾病或病症，譬如癌症，其包含一或多個容器，其含有一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之本發明化合物。此種套件若需要可進一步 包含一或多種不同習用醫藥套件成份，例如具有一或多種藥學上可接受之載劑之容器、其他容器等，其將立即被熟諳此藝者所明瞭。說明書，無論是作成插入物或作成標籤，係指示欲被投予成份之量、投藥指引及/或混合諸成份之指引，亦可被包含在套件中。
本發明將以特殊實例方式更詳細地描述。提出下述實例係為達說明目的，並不意欲以任何方式限制本發明。熟諳此藝者將容易地明瞭多種非關鍵性參數，其可經改變或修改，而產生基本上相同結果。此等實例之化合物已根據至少一種本文中所述之檢測發現係為JAK抑制劑。
實例
實例1：3-[3-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]苯甲腈
步驟1. 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物
於1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.90克，0.0415莫耳)在醋酸乙酯(41毫升，0.42莫耳)中之溶液內，在0℃下，添加間-氯過苯甲酸(MCPBA；9.3克，0.054莫耳)在醋酸乙酯(27毫升，0.28莫耳)中之溶液。當添加MCPBA之~20毫升溶液時，反應混合物係固化。添加另一份~10毫升醋酸乙酯，以致使溶液形成。使反應混合物溫熱至室溫(rt)，並攪拌過夜，然後在0℃下冷卻，過濾，且以醋酸乙酯洗滌三次，獲得10.94克潮濕固體。接著使潮濕固體(8.45克)懸浮於水(35毫升)中，並於此懸浮液中，逐滴添加13毫升飽和Na2CO3，且將所形成之混合物於室溫下攪拌 過夜。然後使混合物在0℃下冷卻，過濾，並以水洗滌(x4)，獲得3.55克淡紫色固體，使其在40℃下乾燥過夜，而得所要之產物(2.47克，44.4%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.2(1H,d)；7.95(1H,d)；7.5(1H,d)；7.2(1H,m)；6.65(1H,d).MS(M+H)+：136.
步驟2. 4-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
於1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物(2.47克，0.0184莫耳)在二甲基甲醯胺(DMF)(13.3毫升，0.172莫耳)中之粉紅色溶液內，在50℃下，添加氯化甲烷磺醯(4.0毫升，0.052莫耳)，且粉紅色變化成橘色。將反應混合物於73℃下加熱2小時，然後冷卻至40℃。添加水(35毫升)，並使所形成之懸浮液在0℃下冷卻。添加NaOH，以調整混合物之pH值至約7。過濾混合物，並以水洗滌(x3)，獲得3.8克潮濕淡橘色固體，使其在40℃下乾燥過夜，獲得產物(2.35克，82.2%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.8(1H,br)；8.21(1H,d)；7.41(1H,d)；7.18(1H,d)；6.61(1H,d).MS(M+H)+：153.
步驟3. 4-(4-溴基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將4-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.050克，0.00033莫耳)與4-溴基-3-甲基-1H-吡唑(0.10克，0.00066莫耳)之混合物，在130℃下加熱過夜。然後使反應混合物接受管柱層析(以5% MeOH/DCM，0.5% NH4OH溶離，於矽膠上)，獲得80毫克淡黃色固體，將其以MeOH(1.5毫升)研製，產生產物，為淡黃色固體(44毫克，44%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.32(1H,s)；8.25(1H,d)；7.6(1H,s)；7.45(1H,d)；7.37(1H,d)；6.96(1H,d)；2.4(3H,s).MS(M+H)+：276.
步驟4. 3-[3-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]苯甲腈
將4-(4-溴基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.032克，0.00012莫耳)、(3-氰基苯基)二羥基硼烷(0.027克，0.00018莫耳)、碳酸鈉(0.032克，0.00030莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(7.0毫克，0.0000060莫耳)在1,2-二甲氧基乙烷(0.3毫升，0.003莫耳)與水(0.3毫升，0.02莫耳)中之混合物，於130℃下加熱(液體形成，但具有兩個液層)4小時。然後使反應混合物冷卻至室溫(rt)，過濾，並以水(x2)與二甲基醚(DME)(x2)洗滌，獲得產物，為淡橘色固體(15毫克，44%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.57(1H,s)；8.31(1H,d)；7.8(2H,m)；7.75(2H,m)；7.55(1H,s)；7.45(2H,m)；7.01(1H,d)；2.6(3H,s).MS(M+H)+：299.
實例2：(2E)-3-[3-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]丙烯腈三氟醋酸鹽
步驟1. 4-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
於經由實例1步驟1中所概述之程序製成之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物(8.0克，0.060莫耳)在DMF(100毫升，1莫耳)中之溶液內，在0℃下，添加甲烷磺酸酐(20.8克，0.119莫耳，以四部份)將混合物於0 ℃下再攪拌20分鐘，接著添加溴化四甲基銨(23.0克，0.149莫耳)。將所形成之混合物攪拌過夜。添加水(0.1升)，並發現稍微放熱。添加氫氧化鈉在水中之溶液(12.5M，12毫升)，以調整混合物之pH值至約8，接著添加~0.25升水。將所形成之混合物再攪拌2小時，然後過濾。以水洗滌x3所獲得之固體，獲得6.72克帶紅色固體，使其在50℃下乾燥度過週末，獲得產物(5.75克，49%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.8(1H,br)；8.2(1H,d)；7.41(1H,d)；7.19(1H,d)；6.61(1H,d).MS(M+H)+：196.
步驟2. 4-溴基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
於4-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.2克，0.031莫耳)與[β-(三甲基矽烷基)乙氧基]氯化甲烷(6.7毫升，0.038莫耳)在DMF(62毫升，0.80莫耳)中之溶液內，在0℃下，添加氫化鈉(1.5克，0.038莫耳)，且所形成之溶液轉變成不透明。將混合物再攪拌4小時，然後以甲基第三-丁基醚(MTBE)稀釋。分離有機層，並以水(x2)與鹽水溶液連續洗滌。使有機相脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得14.1克產物，為淡橘色油。使油藉管柱層析純化，以5-20%醋酸乙酯/己烷溶離，獲得經純化之產物，為無色油(9.66克，94%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.2(1H,d)；7.49(1H,d)；7.19(1H,d)；6.62(1H,d)；5.78(2H,s)；3.6(2H,t)；0.98(2H,t)；0.0(9H,s).MS(M+H)+：326.
步驟3. (2E)-3-[3-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]丙烯腈
使2-丙烯腈(0.043毫升，0.00065莫耳)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.0091克，0.000013莫耳)、4-(4-溴基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.036克，0.00013莫耳)及四乙胺(TEA)(0.15毫升，0.0011 莫耳)在DMF(0.15毫升，0.0019莫耳)中之溶液，於120℃下微波2小時。然後以醋酸乙酯稀釋溶液，並以水(x2)與鹽水連續洗滌。使有機相脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得62毫克產物，為橘色固體。使橘色固體藉預備之LCMS純化，獲得12毫克灰白色固體，為三氟醋酸(TFA)鹽，將其以MTBE(1毫升)研製，以提供經純化之產物，為淡綠色固體(於60℃下乾燥4小時，9毫克，28%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：2：1反式：順式異構物.關於反式：δ8.95(NH,1H,s)；7.75(烯烴1H,d)；6.1(烯烴1H,d)；2.45(Me,3H,s).MS(M+H)+：249.
實例3：3-[3-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]丙腈三氟醋酸鹽
將(2E)-3-[3-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]丙烯腈TFA鹽(0.0050克，0.000020莫耳，根據實例2製成)與鈀(5.8毫克，0.0000054莫耳)在甲醇(1毫升，0.02莫耳)與1,2-二氯乙烷(1毫升，0.01莫耳)中之混合物除氣，然後於氫大氣下攪拌3小時。接著過濾反應混合物，並使濾液在真空中濃縮，獲得8毫克產物，為灰白色固體。使粗製物質藉預備之LCMS純化，獲得5.1毫克白色固體，為TFA鹽，將其以MTB(1毫升)研製，獲得產物，為白色固體(1.7毫克，34%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.52(1H,s)；8.35(1H,d)；7.72(1H,d)；7.6(1H,s)；7.38(1H,d)；6.96(1H,d)；2.7-2.9(4H,m)；2.4(3H,s).MS(M+H)+：251.
實例13：4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將4-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.050克，0.00033莫耳)在4-苯基-1H-咪唑(0.24克，0.0016莫耳)中之熔體，於200℃下加熱過夜。使反應物於醋酸乙酯與飽和NaHCO3之間作分液處理，分離，並以鹽水洗滌有機相。然後使有機層脫水乾燥，並蒸發，獲得250毫克橘色油。使油以7% MeOH/DCM，0.7% NH4OH層析，試樣在溶劑系統中。收集74毫克產物，為橘色玻璃態物質。將玻璃態物質以熱DCE(1.5毫升)研製，獲得51毫克褐色固體，使其在60℃下乾燥4小時，而得所要之產物(50毫克，59%產率)。
1H NMR(400MHz，二甲亞碸(DMSO))：δ12.5(1H,s)；8.5(1H,s)；8.4(1H,s)；8.38(1H,d)；7.8(2H,m)；7.62(1H,d)；7.4(3H,m)；7.3(1H,m)；6.81(1H,d).MS(M+H)+：260.
實例14：[3-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-六氫吡啶-1-基-甲酮
步驟1. 3-甲基-1-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸
於4-(4-溴基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.107克，0.000263莫耳)在THF(1毫升，0.01莫耳)與己烷中之正-丁基鋰(0.23毫升1.6M)中之-70℃溶液內，添加0.5克CO2固體。15分鐘後，以NH4Cl使反應淬滅。添加醋酸乙酯與水。以鹽水洗滌有機相，並蒸發，獲得84毫克灰白色玻璃態物質/固體。使固體以50%醋酸乙酯/己烷，0.5% AcOH層析，試樣於矽膠上，獲得40毫克經純化之產物，為白色固體(37%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.5(1H,d)；7.45(1H,d)；7.25(1H,d)；7.02(1H,s)；6.6(1H,d)；5.75(2H,s)；3.6(2H,t)；2.48(3H,s)；0.98(3H,t)；0.0(9H,s).MS(M+H)+：372.
步驟2. 4-[3-甲基-4-(六氫吡啶-1-基羰基)-1H-吡唑-1-基]-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將3-甲基-1-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.040克，0.00011莫耳)(1：1AcOH)與N,N-羰基二咪唑(0.035克，0.00021莫耳)在THF(1毫升，0.01莫耳)中之溶液攪拌1.2小時，於此段時間後，添加六氫吡啶(32微升，0.00032莫耳)。再2小時後，添加另一份之六氫吡啶(15微升)，並將所形成之混合物攪拌過夜。然後使反應混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，並以飽和NaHCO3與鹽水相繼洗滌。使有機相脫水乾燥，並蒸發，而得49毫克粗產物，為橘色油/玻璃態物質。使粗產物以75-100%醋酸乙酯/己烷層析，試樣在DCM中。收集25毫克經純化之產物，為無色玻璃態物質/油(50%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.45(1H,d)；8.23(1H,s)；7.5(1H,d)；7.4(1H,d)；7.05(1H,d)；5.8(2H,s)；3.7(4H,br)；3.6(2H,t)；2.55(3H,s)；1.7(6H,br)；1.0(3H,t)；0.0(9H,s).MS(M+H)+：439.
步驟3. 3-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]- 六氫吡啶-1-基-甲酮
將4-[3-甲基-4-(六氫吡啶-1-基羰基)-1H-吡唑-1-基]-1-[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.025克，0.000057莫耳)在TFA(1毫升，0.01莫耳)中之溶液攪拌1.5小時。然後濃縮反應混合物，並於DCM與飽和NaHCO3x2及鹽水之間作分液處理。接著使有機層脫水乾燥，及濃縮，獲得28毫克產物，為白色泡沫物。使泡沫物溶於甲醇(1毫升，0.02莫耳)中，並以水中之氫氧化銨(8.0M，1毫升)處理1.5小時。使用迴轉式蒸發器濃縮反應物，獲得24毫克淡黃色玻璃態物質。將玻璃態物質以甲基第三-丁基醚(MTBE)研製，獲得13毫克白色固體，使其在室溫下乾燥度過週末。於乾燥後，獲得總計8毫克產物(45%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.7(1H,s)；8.4(1H,d)；8.2(1H,s)；7.42(1H,d)；7.4(1H,d)；6.99(1H,d)；3.4-3.8(4H,br)；2.47(3H,s)；1.5-1.8(6H,br).MS(M+H)+：309.
實例15：[3-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]-苯基-胺
步驟1. 3-甲基-1-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧甲醛
於4-(4-溴基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.25克，0.00061莫耳)在THF(2毫升，0.03莫耳)、己烷中之1.6M正-丁基鋰(0.54毫升)中之-70℃溶液內，在10分鐘後，添加DMF(120微升，0.0015莫耳)。使反應物溫熱至室溫，並攪 拌過夜。然後，以NH4Cl使反應淬滅。添加醋酸乙酯/水。分離有機相，並以鹽水洗滌，接著脫水乾燥，及濃縮，獲得180毫克橘色油。使粗產物以25%醋酸乙酯/己烷層析，試樣在DCM中。收集40毫克淡黃色油(18%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.15(1H,s)；8.7(1H,s)；8.47(1H,d)；7.58(1H,d)；7.5(1H,d)；7.05(1H,d)；5.8(2H,s)；3.63(2H,t)；2.7(3H,s)；0.98(3H,t)；0.0(9H,s).MS(M+H)+：356.
步驟2. N-[3-甲基-1-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]甲基苯胺
將3-甲基-1-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧甲醛(0.025克，0.000070莫耳)與苯胺(1M，在DCM中，0.070毫升)在DCM(1毫升，0.02莫耳)中之溶液攪拌1分鐘。添加醋酸(20微升，0.0004莫耳)、苯胺(1M，在DCM中，140微升)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.022克，0.00010莫耳)。將反應物攪拌過夜，並於DCM與飽和NaHCO3之間作分液處理，以鹽水洗滌。使有機相脫水乾燥，並蒸發，而得21毫克產物，為淡橘色玻璃態物質(70%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.4(1H,d)；8.15(1H,s)；7.65(1H,d)；7.35(3H,m)；7.09(1H,d)；6.82(1H,m)；6.89(2H,m)；5.8(2H,s)；4.35(2H,s)；3.6(2H,t)；2.5(3H,s)；0.99(3H,t)；0.0(9H,s).MS(M+H)+：433.
步驟3. [3-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]-苯基-胺
N-[3-甲基-1-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]甲基苯胺之去除保護係根據實例14步驟3之程序進行，而得所要之產物(58%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.9(1H,s)；8.38(1H,d)；8.1(1H,s)；7.4(1H,d)；7.35(1H,d)；7.3(2H,m)；7.0(1H,d)；6.79(1H,m)；6.77(2H,m)；4.25(2H,s)；3.81(1H,s)；2.41(3H,s).MS(M+H)+：303.
實例25：3-[3-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-環己醇
步驟1. 3-乙氧基-1-[3-甲基-1-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]環己-2-烯-1-醇
於4-(4-溴基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.11克，0.00027莫耳)在THF(1.5毫升，0.018莫耳)中之-75℃溶液內，添加己烷中之1.6M正-丁基鋰(0.22毫升)。反應混合物轉變成暗橘色。~10分鐘後，添加醚中之1.0M二溴化鎂(0.35毫升)。再50分鐘後，添加3-乙氧基-2-環己烯-1-酮(41.5微升，0.000308莫耳)在THF(~0.3毫升)中之溶液。使所形成之混合物溫熱至-40℃，歷經~1小時，並以NH4Cl使反應淬滅。然後添加醋酸乙酯/水。以鹽水洗滌有機相，及濃縮，而得145毫克橘色油。使粗產物以0-50% 醋酸乙酯/己烷梯度液層析，試樣在DCM中。收集35毫克產物，為油狀物(30%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.49(1H,d)；8.38(1H,s)；7.55(1H,d)；7.4(1H,d)；7.1(1H,d)；6.0(2H,s)；3.6(2H,t)；2.81(2H,m)；2.62(3H,s)；2.58(2H,m)；2.27(2H,m)；1.0(3H,t)；0.0(9H,s).MS(M+H)+：422.
步驟2. 3-[3-甲基-1-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇
將3-[3-甲基-1-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]環己-2-烯-1-酮(0.019克，0.000045莫耳)與鈀/碳(Pd/C)(0.018克，0.000017莫耳)在甲醇(2毫升，0.05莫耳)中之混合物除氣，並於氫大氣下攪拌過夜。再添加48毫克10% Pd/C，並於氫大氣下攪拌8小時。過濾鈀，並將濾液與四氫硼酸鈉(0.032克，0.00084莫耳)一起攪拌5小時。使反應物藉預備之HPLC純化，獲得5毫克所要之產物。MS(M+H)+：426.
步驟3. 3-[3-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-環己醇
3-[3-甲基-1-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]環己醇之去除保護係根據實例14步驟3之程序進行，而得所要之產物(40%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.72(1H,s)；8.35(1H,d)；7.95(1H,s)；7.41(1H,d)；7.35(1H,d)；7.02(1H,d)；3.78(1H,m)；2.6(1H,m)；2.4(3H,s)；1.2-2.4(8H,m).MS(M+H)+：296.
實例40：4-[1-(3-甲氧基-1-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
步驟1. 4-[1-(3-甲氧基-1-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
於3-[4-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁-1-醇(醇係藉由實例58中酯之DIBAL還原作用製成)(0.056克，0.00014莫耳)在DMF(1毫升，0.01莫耳)中之0℃溶液內，添加氫化鈉(0.0107克，0.000268莫耳)。5分鐘後，添加碘化甲烷(18微升，0.00029莫耳)，並將所形成之混合物攪拌度過週末。然後使混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，分離，並以鹽水洗滌有機相。濃縮有機相，獲得淡橘色油。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.4(1H,d)；8.3(1H,s)；8.0(1H,s)；7.65(1H,d)；7.27(1H,d)；6.8(1H,d)；5.8(2H,s)；4.7(1H,m)；3.63(2H,t)；3.2-3.4(2H,m)；3.38(3H,s)；2.1-2.3(2H,m)；1.7(3H,d)；1.0(2H,t)；0.0(9H,s).MS(M+H)+：400.
步驟2. 4-[1-(3-甲氧基-1-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
4-[1-(3-甲氧基-1-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-1-[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之去除保護係根據實例14步驟3之程序進行，而得所要之產物(25%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.0(1H,s)；8.35(1H,d)；8.18(1H,s)；7.95(1H,s)；7.41(1H,d)；7.21(1H,d)；6.75(1H,d)；4.63(1H,m)；3.15-3.4(2H,m)；3.35(3H,s)；2.21-2.05(2H,m)；1.6(3H,d).MS (M+H)+：270.
實例42：4-[1-(1-甲基-3-吡唑-1-基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
步驟1. 4-1-[1-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基]-1H-吡唑-4-基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
於甲烷磺酸3-[4-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁酯(藉由按實例59步驟1中醇之甲磺醯化作用而製成)(0.055克，0.00012莫耳)與1H-吡唑(0.025克，0.00036莫耳)在DMF(1毫升，0.01莫耳)中之0℃溶液內，添加氫化鈉(0.014克，0.00036莫耳)。將所形成之溶液攪拌過夜，然後於醋酸乙酯與0.1N HCl、水之間作分液處理。分離有機相，並以鹽水洗滌。接著濃縮有機層，獲得49毫克淡橘色玻璃態物質(87%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.4(1H,d)；8.18(1H,s)；7.99(1H,s)；7.6(1H,t)；7.5(1H,d)；7.4(1H,t)；7.27(1H,d)；6.8(1H,d)；6.3(1H,m)；5.8(2H,s)；4.2(1H,m)；4.0-4.2(2H,m)；3.61(2H,t)；2.58(2H,m)；1.65(3H,d)；1.0(2H,t)；0.0(9H,s).MS(M+H)+：436.
步驟2. 4-[1-(1-甲基-3-吡唑-1-基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
4-1-[1-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基]-1H-吡唑-4-基-1-[2-(三甲基-矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之去除保護係根據實例14步驟3之程序進行，而得所要之產物(38%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.7(1H,s)；8.38(1H,d)；8.1(1H,s)；7.7(1H,s)；7.59(1H,t)；7.4(1H,d)；7.35(1H,t)；7.21(1H,d)；6.75(1H,d)；6.25(1H,m)；4.4(1H,m)；3.9-4.15(2H,m)；2.55(2H,m)；1.63(3H,d).MS(M+H)+：306.
下列表1中之化合物係藉由類似如上文所指示程序之方法製成。"純化A"表示產物在去除保護之後，係藉預備之HPLC，於下述條件下純化：C18，以含有0.15% NH4OH之MeCN/H2O梯度液溶離。
實例46：4-(2-第三-丁基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶三氟-醋酸鹽
步驟1. 4-(2-第三-丁基-1H-咪唑-5-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
於三甲基醋酸(0.169毫升，0.00147莫耳)在乙醇(6毫升，0.1莫耳)中之溶液內，添加碳酸銫(0.24克，0.00073莫耳)，並將所形成之混合物攪拌2小時。於真空中移除溶劑，而得三甲基醋酸銫。
於2-氯基-1-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙酮(例如按實例50步驟1製成)(0.054克，0.00017莫耳)在DMF(1.8毫升，0.023莫耳)中之溶液內，添加三甲基醋酸銫(0.0389克，0.000166莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌16小時。添加醋酸銨(0.45克，0.0058莫耳)，並將反應物於微波中加熱至170℃，歷經5分鐘。添加水，並以MTBE萃取產物。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，然後過濾，及濃縮。使粗製殘留物藉急驟式管柱層析(2.5% MeOH/DCM)純化，產生4-(2-第三-丁基-1H-咪唑-5-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(32毫克，52%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.31(d,1H),7.50(s,1H),7.40(d,1H),7.37(d,1H),6.94(d,1H),5.69(s,2H),3.52(dd,2H),1.46(s,9H),0.90(dd,2H),-0.08(s,9H)；MS(ES)：371(M+1).
步驟2. 4-(2-第三-丁基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
於4-(2-第三-丁基-1H-咪唑-5-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.019克，0.000051莫耳)與碳酸鉀(0.15克， 0.0011莫耳)在DMF(3毫升，0.04莫耳)中之混合物內，以兩份添加碘化甲烷(0.01毫升，0.00015莫耳)，歷經48小時。然後添加水，並以MTBE萃取產物。使合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，接著藉矽膠層析(20%醋酸乙酯/己烷)純化，而得4-(2-第三-丁基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10毫克，51%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.37(d,1H),7.54(d,1H),7.44-7.22(m,2H),7.19(d,1H),5.78(s,2H),3.93(s,3H),3.60(dd,2H),1.61(s,9H),0.98(dd,2H),0.00(s,9H)；MS(ES)：385(M+1).
步驟3.
將4-(2-第三-丁基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.010克，0.000026莫耳)在TFA(3毫升，0.04莫耳)中之溶液攪拌2小時。然後蒸發過量TFA，並將殘留物在甲醇(3毫升，0.07莫耳)與NH4OH(1毫升)中攪拌16小時。移除溶劑，並使產物藉預備之HPLC(C18，以含有0.1% TFA之ACN/H2O梯度液溶離)純化，而得4-(2-第三-丁基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶三氟醋酸鹽(9毫克，90%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ12.24(s,1H),8.38(br s,1H),8.24(s,1H),7.70-7.63(m,2H),7.08(br s,1H),2.55(s,3H),1.51(s,9H)；MS(ES)：255(M+1).
其他類似物係如表2中所示，使用類似實例46中所述之程序，以不同起始物質，譬如於步驟1中之替代羧酸類而製成。當以自由態鹼獲得類似物時，產物係藉預備之HPLC(C18，以含有0.15% NH4OH之ACN/H2O梯度液溶離)獲得。其結果係根據下列結構摘錄於表2中：
實例50：4-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶三氟醋酸鹽
步驟1. 2-氯基-1-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙酮
於4-溴基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.05克，0.00626莫耳)在THF(10毫升，0.123莫耳)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加異丙基氯化鎂在醚中之溶液(2.0M，0.4毫升)。使混合物溫熱至室溫，並攪拌4小時。然後將此混合物經由套管轉移至2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(2.84克，0.0207莫耳)在THF(10毫升)中之溶液 內。30分鐘反應時間後，藉由添加飽和氯化銨水溶液使溶液淬滅。以醋酸乙酯萃取產物，以鹽水洗滌合併之有機萃液，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製殘留物藉急驟式管柱層析(0-20%醋酸乙酯/己烷)純化，而得2-氯基-1-(1-[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙酮(711毫克，35%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.56(d,1H),7.66(d,1H),7.60(d,1H),7.23(d,1H),5.80(s,2H),4.91(s,2H),3.60(dd,2H),0.98(dd,2H),0.01(s,9H)；MS(ES)：325(M+1).
步驟2. 4-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶三氟醋酸鹽
將2-氯基-1-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酮(0.050克，0.00015莫耳)與苯碳硫醯胺(0.031克，0.00022莫耳)在乙醇(2毫升，0.03莫耳)中之溶液加熱至回流，歷經1小時。於真空中移除溶劑。添加醋酸乙酯，並藉過濾單離所形成之固體，將粗製固體與TFA一起攪拌1小時，然後於真空中移除過量TFA。接著將粗製殘留物與NH4OH及MeOH水溶液一起攪拌16小時。移除溶劑，並使產物藉預備之HPLC(C18，以含有0.1% TFA之ACN/H2O梯度液溶離)純化，而得4-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，為三氟醋酸鹽(11毫克，18%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ12.01(s,1H),8.58(s,1H),8.39(br s,1H),8.13-8.07(m,2H),7.81(d,1H),7.67-7.64(m,1H),7.62-7.52(m,3H),7.22(d,1H)；MS(ES)：278(M+1).
實例51：N-甲基-N-丙基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,3-噻唑-2-胺三氟醋酸鹽
步驟1. N-甲基-N-丙基硫脲
將N-甲基-N-丙基胺(0.501毫升，0.00488莫耳)添加至1,1’-硫代羰基二咪唑(0.957克，0.00537莫耳)在THF(9毫升，0.1莫耳)中之溶液內，並將所形成之溶液攪拌16小時。藉矽膠層析(在DCM中之5% MeOH)單離得自反應混合物之中間物，並將此中間物與氨(在MeOH中之7M溶液)(6毫升)一起攪拌48小時。在真空中移除溶劑。於急驟式管柱層析(在DCM中之4% MeOH)後，獲得N-甲基-N-丙基硫脲。
步驟2.
將2-氯基-1-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酮(0.050克，0.00015莫耳)與N-甲基-N-丙基硫脲(0.030克，0.00022莫耳)在乙醇(2毫升，0.03莫耳)中之溶液加熱至回流，歷經2小時。然後於真空中移除乙醇，並使殘留物溶於2毫升TFA中，且攪拌40分鐘。在真空中移除過量TFA，並使殘留物溶於3毫升MeOH中。於其中添加0.5毫升NH4OH與100微升乙二胺，並將所形成之溶液攪拌16小時。移除溶劑，接著添加水，獲得白色沉澱物，使其藉預備之HPLC(C18，以含有0.1% TFA之ACN/H2O梯度液溶離)純化，而得N-甲基-N-丙基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,3-噻唑-2-胺，為三氟醋酸鹽(39毫克，67%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.46-8.12(br s,1H),7.92(br s,1H),7.72(s,1H),7.63(d,1H),7.45(br s,1H),3.56(t,2H),3.20(s,3H),1.78(dq,2H),1.00(t,3H)；MS(ES)：273(M+1).
其他胺基噻唑類似物係藉由類似實例51中所述之程序製成，使用 不同起始物質，譬如於步驟2中之替代硫脲。於實例52與53中，藉過濾單離經由實例51之程序所獲得之白色沉澱物，以水洗滌，並在高真空下乾燥，而得類似物，為自由態胺。其結果係根據下列結構摘錄於表3中：
實例54：4-(2-苯基-1,3-噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶三氟醋酸鹽
步驟1. (2-苯基-1,3-噻唑-5-基)二羥基硼烷
於己烷中之正-丁基鋰(1.6M，2.1毫升)在醚(20毫升)中之溶液內，在-78℃下，逐滴添加2-苯基-1,3-噻唑(449毫克，0.00278莫耳)在醚(5毫升)中之溶液。將混合物於-78℃下攪拌一小時，接著添加硼酸三甲 酯(0.949毫升，0.00835莫耳)。將混合物於-78℃下攪拌15分鐘，然後使其溫熱至室溫，並再攪拌40分鐘。添加飽和NH4Cl水溶液，接著為1.0N HCl水溶液。將經酸化之混合物攪拌15分鐘，並以四份含有15%異丙醇之DCM萃取所要之產物。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得566毫克白色固體，含有所要之(2-苯基-1,3-噻唑-5-基)二羥基硼烷，為與2-苯基-1,3-噻唑之混合物。將此混合物用於步驟2，無需進一步純化。MS(ES)：206(M+1).
步驟2.
於(2-苯基-1,3-噻唑-5-基)二羥基硼烷(75.0毫克，0.000366莫耳)與4-溴基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(80毫克，0.000244莫耳)在DMF(4毫升，0.0516莫耳)中之混合物內，添加碳酸鉀(101毫克，0.000732莫耳)在水(1毫升，0.0555莫耳)中之溶液。使混合物以穩定氮氣流滌氣15分鐘。
添加肆(三苯膦)鈀(0)(20毫克，0.000018莫耳)，並將所形成之混合物加熱至125℃，歷經30分鐘。使產物藉預備之HPLC(C18，以含有0.1% TFA之ACN/H2O梯度液溶離)純化，而得12毫克黃色固體，含有所要之產物，為主要成份。將混合物在TFA(1毫升)中攪拌1小時。然後在真空中移除過量TFA，並將所形成之殘留物與2毫升MeOH、0.5毫升NH4OH及100微升乙二胺一起攪拌16小時。藉預備之HPLC(C18，以含有0.1% TFA之ACN/H2O梯度液溶離)分離產物，而得4-(2-苯基-1,3-噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶三氟醋酸鹽(5毫克，5%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.64(s,1H),8.34(d,1H),8.10-8.04(m,2H),7.73(d,1H),7.71(d,1H),7.56-7.51(m,3H),7.14(d,1H)；MS(ES)：278(M+1).
實例55：2-甲基-2-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙酸乙酯三氟醋酸鹽(55a)
與2-甲基-2-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙酸(55b)
使4-(1H-吡唑-4-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(60毫克，0.00019莫耳)溶於DMF(1.5毫升)中，並以冷浴使溶液冷卻至0℃。添加氫化鈉(15毫克，0.00038莫耳)。在攪拌10分鐘後，添加2-溴基-2-甲基-丙酸乙酯(42微升，0.00028莫耳)。然後移除冷浴，並使反應混合物溫熱至室溫，歷經1小時。以飽和氯化銨溶液使反應混合物淬滅。添加更多水，並以MTBE萃取產物。使合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物溶於2毫升TFA中，並攪拌1小時。接著在真空中移除過量TFA，並將所形成之殘留物在含有0.6毫升NH4OH溶液之2毫升EtOH中攪拌16小時。移除揮發性物質，且混合物之純化係經由預備之HPLC(C18，以含有0.1% TFA之ACN/H2O梯度液溶離)進行，獲得2-甲基-2-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙酸乙酯三氟醋酸鹽(13毫克，17%)：1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ12.03(s,1H),8.67(s,1H),8.31-8.19(m,2H),7.59(t,1H),7.48(d,1H),6.98(br s,1H),4.10(q,2H),1.84(s,6H),1.12(t,3H)；MS(ES)：299(M+1)，與2-甲基-2-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙酸(27毫克，53%)： 1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ12.04(s,1H),8.64(s,1H),8.26(s,2H),7.59(br s,1H),7.48(d,1H),6.99(br s,1H),1.83(s,6H)；MS(ES)：271(M+H).
實例56：2-甲基-2-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙醯胺
將2-甲基-2-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙酸(23毫克，0.000085莫耳)與N,N-羰基二咪唑(CDI)(21毫克，0.00013莫耳)在2毫升DMF中之混合物攪拌3小時。將過量固體NH4Cl與TEA添加至混合物中，並將其攪拌3小時。於真空中移除大部份溶劑，並使粗製殘留物藉預備之HPLC(C18，以含有0.1% TFA之ACN/H2O梯度液溶離)純化，接著經由預備之HPLC(C18，以含有0.15% NH4OH之ACN/H2O梯度液溶離)再純化，而得2-甲基-2-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙醯胺(6毫克，26%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ11.63(s,1H),8.44(s,1H),8.16(s,1H),8.14(s,1H),7.47(t,1H),7.29(d,1H),7.21(s,1H),6.93(s,1H),6.80(dd,1H),1.77(s,6H)；MS(ES)：270(M+1).
實例57：3-甲基-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸乙酯三氟醋酸鹽
步驟1. 3-甲基-3-[4-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸乙酯
使4-(1H-吡唑-4-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶(220毫克，0.0006996莫耳)與3-甲基-2-丁烯酸乙酯(292微升，0.00210莫耳)溶於DMF(10毫升)中。添加碳酸銫(912毫克，0.00280莫耳)，並將所形成之混合物於室溫下攪拌3小時。以水稀釋反應混合物，並以MTBE萃取產物數次。使合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗製殘留物藉急驟式管柱層析(0-60% EtOAc/己烷)純化，而得3-甲基-3-[4-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸乙酯(244毫克，79%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.37(d,1H),8.11(s,1H),8.09(s,1H),7.45(d,1H),7.24(d,1H),6.79(d,1H),5.77(s,2H),4.10(q,2H),3.62(dd,2H),3.04(s,2H),1.88(s,6H),1.20(t,3H),0.98(dd,2H),0.00(s,9H)；MS(ES)：443(M+1).
步驟2.
將3-甲基-3-[4-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸乙酯(20毫克，0.0000452莫耳)在1毫升TFA中攪拌1小時。然後在真空中移除過量TFA。將殘留物在含有0.5毫升NH4OH之2毫升MeOH中攪拌16小時。蒸發揮發性物質，接著藉預備之HPLC(C18，以含有0.1% TFA之ACN/H2O梯度液溶離)純化，而得3-甲基-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸乙酯三氟醋酸鹽(5毫克，26%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ12.19(s,1H),8.61(br s,1H),8.34-8.22(br m,2H),7.62(br s,1H),7.51(br d,1H),7.02(br s,1H),3.91(q,2H),2.96(s,2H),1.70(s,6H),1.02(t,3H)；MS(ES)：313(M+1).
實例58：3-甲基-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁-1-醇三氟醋酸鹽
於3-甲基-3-[4-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸乙酯(213毫克，0.000481莫耳)在THF(5毫升，0.0616莫耳)中之溶液內，在-78℃下，逐滴添加DCM中之氫化二異丁基鋁(1.00M，1.1毫升)。將反應混合物攪拌3小時，於此段時間內，使反應物慢慢溫熱至-10℃。在-10℃下，於混合物中，小心添加水中之酒石酸K/Na四水合物。將混合物攪拌2小時，然後以三份醋酸乙酯萃取。以二份水與一份鹽水洗滌合併之有機萃液，接著以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3-甲基-3-[4-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁-1-醇(185毫克，96%)，使用之而無需進一步純化。將一份如此獲得之醇(15毫克，0.000037莫耳)在TFA(1毫升)中攪拌2小時。於真空中移除TFA，並將殘留物與含有0.5毫升NH4OH之2毫升MeOH一起攪拌16小時。移除揮發性物質，並使產物藉預備之HPLC(C18，以含有0.1% TFA之ACN/H2O梯度液溶離)純化，而得3-甲基-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁-1-醇，為三氟醋酸鹽(8.0毫克，57%)。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ12.17(s,1H),8.58(br s,1H),8.32-8.22(br m,2H),7.62(br s,1H),7.53(br d,1H),7.03(br s,1H),3.25(t,2H),2.07(t,2H),1.62(s,6H)；MS(ES)：271(M+1).
實例59：4-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊腈三氟醋酸鹽
步驟1. 4-甲基-4-[4-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊腈
將TEA(38.0微升，0.000273莫耳)與氯化甲烷磺醯(21.1微升，0.000273莫耳)，於0℃下，相繼添加至3-甲基-3-[4-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁-1-醇(按實例58製成)(81毫克，0.00020莫耳)在DCM(4毫升，0.05莫耳)中之溶液內。使反應混合物在此溫度下保持1.5小時，然後藉由添加水使反應淬滅。以DCM萃取反應混合物四次。使合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製甲烷磺酸3-甲基-3-[4-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁酯(87毫克)。MS(ES)：479(M+1).
將甲烷磺酸3-甲基-3-[4-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁酯(42毫克，0.000088莫耳)與氰化鉀(46毫克，0.000702莫耳)在DMF(1毫升)中之混合物，於125℃下，在微波反應器中加熱30分鐘，接著於135℃下另外30分鐘。然後以水稀釋混合物，並以三份MTBE萃取產物。使合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得61毫克粗製4-甲基-4-[4-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊腈，使用之而無需進一步純化。MS(ES)：410(M+1).
步驟2.
將4-甲基-4-[4-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊腈(57毫克，0.00014莫耳)在DCM(4 毫升)與TFA(1毫升)中攪拌2小時。在真空中移除溶劑，並將殘留物在含有0.2毫升乙二胺之2毫升MeOH中攪拌16小時。蒸發揮發性物質，並藉預備之HPLC(C18，以含有0.1% TFA之ACN/H2O梯度液溶離)使產物自反應混合物單離，獲得4-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊腈，為三氟醋酸鹽(10毫克，18%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ12.09(s,1H),8.58(s,1H),8.29(s,1H),8.25(d,1H),7.60(t,1H),7.48(d,1H),7.00(br s,1H),2.33-2.21(m,4H),1.61(s,6H)；MS(ES)：280(M+1).
實例60：4-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊醯胺三氟醋酸鹽
將粗製4-甲基-4-[4-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊腈(36毫克，0.000088莫耳，參閱實例59中之製備)在TFA(2毫升)中攪拌1小時。濃縮混合物，以移除過量TFA，並將所形成之殘留物在含有0.5毫升NH4OH之2毫升甲醇中攪拌16小時。使產物藉預備之HPLC(C18，以含有0.1% TFA之ACN/H2O梯度液溶離)純化，而得4-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊醯胺，為三氟-醋酸鹽(21毫克，58%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ12.18(s,1H),8.60(s,1H),8.33-8.21(m,2H),7.62(br s,1H),7.53(d,1H),7.22(br s,1H),7.04(br s,1H),6.71(br s,1H),2.14-2.07(m,2H),1.86-1.79(m,2H),1.58(s,6H)；MS(ES)：298(M+1).
實例61：(3S)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈三氟-醋酸鹽
與(3R)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈三氟醋酸鹽
於4-(1H-吡唑-4-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.050克，0.00016莫耳)在ACN中之溶液內，添加2-丁烯腈(0.014毫升，0.00017莫耳)與DBU(0.029毫升，0.00020莫耳)。將所形成之混合物攪拌16小時。然後蒸發揮發性物質，並使殘留物溶於醋酸乙酯中。連續以1.0N HCl、水及鹽水洗滌所形成之溶液，接著以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。為獲得呈實質純式之對掌異構物，故使用方法A(見下文)。
使粗製殘留物溶於TFA(7毫升，0.09莫耳)中，並將溶液攪拌1小時。然後蒸發過量TFA，且接著將殘留物與甲醇(4毫升，0.09莫耳)中之乙二胺(0.1毫升，0.001莫耳)一起攪拌16小時。濃縮混合物，並使產物藉預備之HPLC(C18，以含有0.1% TFA之ACN/H2O梯度液溶離)純化，而得3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈三氟-醋酸鹽(35毫克，61%)。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ12.16(s,1H),8.73(s,1H),8.32(s,1H),8.28(d,1H),7.65-7.61(m,1H),7.48(d,1H),6.99(d,1H),4.86(q,1H),3.17(d,2H),1.57(d,3H)；MS(ES)：252(M+1).
其他類似物係藉由類似實例61中所述之程序，對吡唑環之烷基化 作用，使用不同起始物質而製成。例如，α,β-不飽和腈類係藉由類似下述關於(2E)-與(2Z)-己烯腈所說明之程序製成：在0℃下，於1.00M第三-丁醇鉀在THF中之溶液(24.2毫升)內，逐滴添加氰基甲基膦酸二乙酯(4.10毫升，0.025莫耳)在THF(30毫升)中之溶液。移除浴液，並使溶液溫熱至室溫。於達到室溫後，使溶液再冷卻至0℃，並逐滴添加丁醛(2.00毫升，0.023莫耳)在THF(7毫升)中之溶液。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。以醋酸乙酯與水稀釋混合物。分離液層，並以三份醋酸乙酯萃取水層。以鹽水洗滌合併之有機萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。這獲得1.6克粗製混合物，含有(2E)-與(2Z)-己烯腈兩者，將其用於後續烷基化步驟中，無需進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.72(dt,1H反式烯烴),6.48(dt,1H順式烯烴),5.34(dt,1H反式烯烴),5.31-5.30(m,1H順式烯烴).
於期望獲得呈實質純式之對掌異構物之情況下，對掌性分離係藉由下述方法之一進行：A)藉預備之對掌性HPLC(OD-H管柱，以己烷中之15%乙醇溶離)矽膠層析(醋酸乙酯/己烷)後，分離係於經SEM保護之中間物上進行；B)分離係藉預備之對掌性HPLC(OD-H管柱，以己烷中之15%乙醇溶離)，於去除保護之自由態鹼上進行；C)藉預備之對掌性HPLC(D-H管柱，以己烷中之10%乙醇溶離)矽膠層析(醋酸乙酯/己烷)後，分離係於經SEM保護之中間物上進行；D)藉預備之對掌性HPLC(D-H管柱，以己烷中之15%乙醇溶離)矽膠層析(醋酸乙酯/己烷)後，分離係於經SEM保護之中間物上進行；E)藉預備之對掌性HPLC(OD-H管柱，以己烷中之20%乙醇溶離)矽膠層析(醋酸乙酯/己烷)後，分離係於經SEM保護之中間物上進行；或F)藉預備之對掌性HPLC(OD-H管柱，以己烷中之30%乙醇溶離) 矽膠層析(醋酸乙酯/己烷)後，分離係於經SEM保護之中間物上進行。OD-H管柱係指得自對掌性技術公司之Chiralcel OD-H，3 x 25公分，5μM。D-H管柱係指得自對掌性技術公司之ChiralPak AD-H，2 x 25公分，5μM。關於化合物之結果係摘錄於下表4中。
實例65：(3R)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]己腈三氟醋酸鹽
與(3S)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]己腈三氟醋酸鹽
步驟1. 4-氯基-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
於4-氯基吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.86克，0.0056莫耳)在DMF(20毫升，0.2莫耳)中之溶液內，在0℃下，以數份添加氫化鈉(0.27克，0.0067莫耳)。將反應混合物再攪拌45分鐘，接著逐滴添加β-(三甲基矽烷基)乙氧基]-氯化甲烷(1.2毫升，0.0067莫耳)。將所形成之反應混合物在0℃ 下攪拌45分鐘，然後以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得油。使粗製殘留物藉急驟式管柱層析(0-15%醋酸乙酯/己烷)純化，產生4-氯基-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.40克，88%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.71(s,1H),7.46(d,1H),6.72(d,1H),5.71(s,2H),3.59(dd,2H),0.97(dd,2H),0.00(s,9H)；MS(ES)：284(M+1).
步驟2. 4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
於4-氯基-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.4克，0.0049莫耳)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1H-吡唑(1.4克，0.0074莫耳)在DMF(40毫升，0.5莫耳)中之混合物內，添加15毫升水中之碳酸鉀(2.0克，0.015莫耳)。使混合物以穩定氮氣流滌氣15分鐘。添加肆(三苯基-膦)鈀(0)(0.41克，0.00036莫耳)，並將反應物加熱至125℃，歷經30分鐘。使混合物冷卻，然後以醋酸乙酯稀釋。將經稀釋之反應混合物以水、鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，及濃縮，而得小體積DMF(約2-3毫升)中之溶液。添加水，造成此物質形成膠質在燒瓶壁上。接著將水傾析，並使固體溶於醋酸乙酯中。使溶液以Na2SO4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得黃色固體。將產物以乙醚研製，產生4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，為白色粉末，使其在真空下乾燥(1克，60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ10.80(br s,1H),8.93(s,1H),8.46(s,2H),7.46(d,1H),6.88(d,1H),5.73(s,2H),3.61(dd,2H),0.98(dd,2H),0.00(s,9H)；MS(ES)：316(M+1).
步驟3.
於4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.050克，0.00016莫耳)在ACN(1毫升，0.02莫耳)中之溶液內，添加己-2-烯腈(0.100克，0.00105莫耳)(為順式與反式異構物之混合物)，接著為DBU(60微升，0.0004莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌16小時。於真空中移除ACN。使粗製殘留物溶於醋酸乙酯中，並以1.0N HCl、鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，及濃縮。使粗製殘留物藉急驟式管柱層析(0-70% EtOAc/己烷)純化，而得56毫克產物，將其與1：1 TFA/DCM一起攪拌1小時，並蒸發溶劑。將所形成之產物與含有乙二胺(0.1毫升，0.001莫耳)之甲醇(4毫升，0.1莫耳)一起攪拌過夜。蒸發溶劑，並使產物藉預備之HPLC(C18，以含有0.1% TFA之ACN/H2O梯度液溶離)純化，而得3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]己腈，為三氟醋酸鹽鹽。在需要時，對掌異構物係藉由上文關於實例61所述之方法A，以實質純式單離。
1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.93(s,1H),8.88(s,1H),8.52(s,1H),7.85(d,1H),7.28(d,1H),4.87-4.77(m,1H),3.26-3.05(m,2H),2.20-2.05(m,1H),2.00-1.86(m,1H),1.40-1.10(m,2H),0.95(t,3H)；MS(ES)：281(M+1).
實例67：(3R)-與(3S)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
步驟1. (2E)-與(2Z)-3-環戊基丙烯腈
於1.0M第三-丁醇鉀在THF中之溶液(235毫升)內，在0℃下，逐滴 添加氰基甲基膦酸二乙酯(39.9毫升，0.246莫耳)在THF(300毫升)中之溶液。移除冷浴，並使反應物溫熱至室溫，接著再冷卻至0℃，此時，逐滴添加環戊烷羧甲醛(22.0克，0.224莫耳)在THF(60毫升)中之溶液。移除浴液，並使反應物溫熱至環境溫度，且攪拌64小時。使混合物於乙醚與水之間作分液處理，以三份醚，接著二份醋酸乙酯萃取水溶液。以鹽水洗滌合併之萃液，然後以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得混合物，含有24.4克烯烴異構物，使用之而無需進一步純化(89%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.69(dd,1H反式烯烴),6.37(t,1H順式烯烴),5.29(dd,1H反式烯烴),5.20(d,1H順式烯烴),3.07-2.95(m,1H順式產物),2.64-2.52(m,1H反式產物),1.98-1.26(m,16H).
步驟2. (3R)-與(3S)-3-環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
於4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(15.0克，0.0476莫耳)在ACN(300毫升)中之溶液內，添加3-環戊基丙烯腈(15克，0.12莫耳)(為順式與反式異構物之混合物)，接著為DBU(15毫升，0.10莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。使ACN蒸發。以醋酸乙酯稀釋混合物，並以1.0N HCl洗滌溶液。以三份醋酸乙酯逆萃取有機層。以鹽水洗滌合併之有機萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉矽膠層析純化(醋酸乙酯/己烷之梯度液)，產生黏稠透明漿液，使其溶於乙醇中，並蒸發數次，以移除醋酸乙酯，而得19.4克外消旋加成物(93%)。藉預備之HPLC(OD-H，15%乙醇/己烷)分離對掌異構物，並個別地使用於下一步驟中，以產生其相應之最後產物。已發現產自各已分離之對掌異構物之最後產物(參閱步驟3)為活性JAK抑制劑；但是，產自第二個吸收峰而自預備HPLC溶離之最後產物，係比其對掌異構物更具活性。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.85(s,1H),8.32(s,2H),7.39(d,1H),6.80(d,1H),5.68(s,2H),4.26(dt,1H),3.54(t,2H),3.14(dd,1H),2.95(dd,1H),2.67-2.50(m,1H),2.03-1.88(m,1H),1.80-1.15(m,7H),0.92(t,2H)，-0.06(s,9H)；MS(ES)：437(M+1).
步驟3.
於3-環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(6.5克，0.015莫耳，按上文所單離之R或S對掌異構物)在DCM(40毫升)中之溶液內，添加TFA(16毫升)，並將其攪拌6小時。於真空中移除溶劑與TFA。使殘留物溶於DCM中，並再使用迴轉式蒸發器濃縮兩次，以儘可能移除TFA。於此之後，將殘留物與甲醇(30毫升)中之乙二胺(4毫升，0.06莫耳)一起攪拌過夜。於真空中移除溶劑，添加水，並於三份醋酸乙酯中萃取產物。以鹽水洗滌合併之萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，傾析，及濃縮，而得粗產物，使其藉急驟式管柱層析(以甲醇/DCM之梯度液溶離)純化。使所形成之混合物藉預備之HPLC/MS(C18，以含有0.15% NH4OH之ACN/H2O梯度液溶離)進一步純化，而得產物(2.68克，58%)。
1H NMR(400MHz,D6-DMSO)：δ12.11(br s,1H),8.80(s,1H),8.67(s,1H),8.37(s,1H),7.60(d,1H),6.98(d,1H),4.53(dt,1H),3.27(dd,1H),3.19(dd,1H),2.48-2.36(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.68-1.13(m,7H)；MS(ES)：307(M+1).
於下列表中所提供之其他類似物係藉由類似例如實例61與65中所述之程序，使用不同起始物質，譬如步驟3中之不同α,β-不飽和腈類而製成。呈實質上純式之對掌異構物之單離，係藉由上文表4之前所述之經指示對掌性分離方法(A-F)達成，在產物以自由態胺單離之情況下，於去除保護後之產物係藉預備之HPLC(C18，以含有0.15% NH4OH之ACN/H2O梯度液溶離)，代替預備之HPLC(C18，以含有0.1% TFA之 ACN/H2O梯度液溶離)而純化。此係被稱為"修正G"。其結果係根據下列結構摘錄於表5中：
實例69：4-{1-[(1S)-1-甲基丁基]-1H-吡唑-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶三氟醋酸鹽
與4-{1-[(1R)-1-甲基丁基]-1H-吡唑-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶三氟醋酸鹽
使4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(0.050克，0.00016莫耳)在DMF(2毫升，0.02莫耳)中之溶液，於冰浴中冷卻，並於其中添加氫化鈉(0.013克，0.00032莫耳)。將所形成之混合物攪拌10分鐘，接著添加2-溴基戊烷(0.030毫升，0.00024莫耳)。然後移除冷卻浴，並將反應物在室溫下攪拌3小時，此時，再添加一份2-溴基戊烷(0.015毫升，0.00012莫耳)。45分鐘後，添加水，並以三份醋酸乙酯萃取反應混合物。以鹽水洗滌合併之萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物與TFA(3毫升，0.04莫耳)及DCM(3毫升，0.05莫耳)一起攪拌3.5小時，然後於真空中移除溶劑。接著將殘留物與MeOH(4毫升)中之NH4OH(1.5毫升)一起攪拌16小時。蒸發溶劑，並使產物藉預備之HPLC(C18，以含有0.1% TFA之ACN/H2O梯度液溶離)純化，而得4-[1-(1-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，為三氟醋酸鹽(25毫克，44%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.83(s,1H),8.75(s,1H),8.43(s,1H),7.77(d,1H),7.24(d,1H),4.63-4.50(m,1H),2.07-1.91(m,1H),1.88-1.74(m,1H),1.58(d,3H),1.38-1.09(m,2H),0.93(t,3H)；MS(ES)：256(M+1).
呈實質純式之對掌異構物之單離係藉由外消旋自由態鹼(於去除保護後，藉急驟式管柱層析單離，以MeOH/DCM梯度液溶離)之分離，使用HPLC(OD-H，以5%異丙醇/己烷溶離)達成。
實例69a：4-甲基-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊腈
步驟1. 3-甲基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸乙酯
將4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(12.1克，0.0384莫耳)、2-丁烯酸，3-甲基-，乙酯(16.0毫升，0.115莫耳)及DBU(14.3毫升，0.0959莫耳)在ACN(100毫升)中之溶液，於回流下加熱3.5小時。於真空中移除溶劑。以水稀釋殘留物，以醋酸乙酯萃取，並以飽和氯化銨洗滌合併之有機萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗製殘留物藉急驟式管柱層析(醋酸乙酯/己烷)純化，產生所要之產物(15.5克，91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.83(s,1H),8.36(s,1H),8.27(s,1H),7.37(d,1H),6.80(d,1H),5.66(s,2H),4.03(q,2H),3.54(dd,2H),2.98(s,2H),1.80(s,6H),1.13(t,3H),0.91(dd,2H),-0.07(s,9H)；MS(ES)：444(M+1).
步驟2. 3-甲基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁-1-醇
於3-甲基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸乙酯(15.4克，0.0347莫耳)在THF(151毫升)中之溶液內，在-78℃下，逐滴添加DCM中之1.00M氫化二異丁基鋁(84.5毫升)。將反應物攪拌2小時，並緩慢溫熱至-10℃。以水使混合物淬滅，然後以酒石酸鉀鈉四水合物與水處理。將混合物攪拌1小時，接著以醋酸乙酯萃取。以水與鹽水洗滌萃液，然後以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製殘留物藉急驟式管柱層析純 化，產生所要之產物(13.8克，99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.83(s,1H),8.38(s,1H),8.26(s,1H),7.38(d,1H),6.80(d,1H),5.67(s,2H),3.65(dd,2H),3.54(dd,2H),2.21(t,2H),1.72(s,6H),0.91(dd,2H)，-0.07(s,9H)；MS(ES)：402(M+1).
步驟3. 3-甲基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁-1-醇
將3-甲基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁-1-醇(13.8克，0.0344莫耳)在TFA(20毫升)中之溶液攪拌1小時。然後在真空中濃縮混合物，並將殘留物在甲醇(30毫升)、氫氧化銨(30毫升)及乙二胺(8毫升)之混合物中攪拌2小時。接著濃縮混合物，並以水稀釋殘留物，及以數份15% IPA/CH2Cl2萃取。使合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮，獲得20克白色固體。將固體以醚研製，並藉過濾產物單離，獲得產物，為白色固體(7.75克，83%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.99(s,1H),8.83(s,1H),8.39(s,1H),8.28(s,1H),7.38(dd,1H),6.80(dd,1H),3.66(t,2H),2.72(br s,1H),2.22(t,2H),1.74(s,6H)；MS(ES)：272(M+1).
步驟4. 甲烷磺酸3-甲基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁酯
將3-甲基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁-1-醇(6.61克，0.0244莫耳)在DCM(300毫升)中之溶液，於0℃下，以TEA(3.74毫升，0.0268莫耳)，接著以氯化甲烷磺醯(2.07毫升，0.0268莫耳)處理。將反應物攪拌1小時，然後在真空中濃縮。使粗製殘留物藉急驟式管柱層析純化，而得所要之產物(4.9克，57%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ12.45(s,1H),9.50(s,1H),9.35 (s,1H),8.83(s,1H),7.79(dd,1H),7.11(dd,1H),4.75(t,1H),3.30(s,3H),2.85(t,1H),1.75(s,6H)；MS(ES)：254(M-CH3SO3H+1).
步驟5. 4-甲基-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊腈
將甲烷磺酸3-甲基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁酯(2.97克，8.50毫莫耳)、DMF(120毫升)及氰化鈉(6.21克，0.127莫耳)均勻地分配至六個20毫升可微波容器中，將其每一個在125℃下，於微波反應器中加熱4000秒。合併小玻瓶之內容物，並以400毫升水稀釋，且以五份150毫升之醋酸乙酯萃取。使合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及於真空中移除溶劑。使粗製殘留物藉急驟式管柱層析純化，產生所要之產物(1.40克，59%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.52(br s,1H),8.83(s,1H),8.34(s,1H),8.29(s,1H),7.39(dd,1H),6.81(dd,1H),2.38(dd,2H),2.16(dd,2H),1.73(s,6H)；MS(ES)：281(M+1).
於表5a中之類似物係根據上文關於實例69a所述之方法製成。關於實例69b，係使用共軛接受劑，並按Perkin Trans.1,2000,(17),2968-2976中所述製成，且步驟4&5係於步驟3之前進行。
實例69d：3-甲基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈
步驟1.千里腈
於1.0M第三-丁醇鉀在THF中之溶液內(2.0毫升)，在0℃下，逐滴添加氰基甲基膦酸二乙酯(0.33毫升，2.06毫莫耳)在THF(4毫升)中之溶液。移除冷浴，並使反應物溫熱至室溫。然後使反應物再冷卻至0℃，並逐滴添加丙酮(0.20毫升，2.81毫莫耳)。接著移除冷卻浴，並使反應物溫熱至室溫，且攪拌過夜。以水稀釋反應物，分離液層，並以醋酸乙酯萃取水溶液。以鹽水洗滌萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使用產物無需進一步純化(339毫克，67%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ5.10(br s,1H),2.05(s,3H),1.92(s,3H).
步驟2. 3-甲基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈
於4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(0.216克，0.684毫莫耳)在ACN(4毫升，0.08莫耳)中之溶液內，添加粗製千里腈(0.111克，1.37毫莫耳)，接著為DBU(200微升，0.002莫耳)，並將所形成之混合物加熱至60℃，歷經23小時。使混合 物冷卻至室溫，並蒸發ACN。以醋酸乙酯稀釋混合物，並以稀HCl與鹽水洗滌。使有機溶液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉矽膠層析(醋酸乙酯/己烷)之純化，獲得所要之產物。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ8.83(s,1H),8.38(s,1H),8.28(s,1H),7.39(d,1H),6.80(d,1H),5.66(s,2H),3.54(dd,2H),3.08(s,2H),1.84(s,6H),0.91(dd,2H),-0.07(s,9H)；MS(ES)：397(M+1).
於此產物在DCM中之溶液內，在0℃下，添加足以包含20%總體積之TFA。將溶液在此溫度下攪拌30分鐘，然後於環境溫度下2小時又15分鐘。在真空中移除溶劑，並將殘留物與甲醇(10毫升)及乙二胺(0.4毫升，0.006莫耳)一起攪拌過夜。蒸發溶劑，並使產物藉預備之HPLC/MS(C18管柱，以含有0.15% NH4OH之ACN/H2O梯度液溶離)純化，而得產物(25毫克，14%)。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ12.08(s,1H),8.68(s,2H),8.39(s,1H),7.59(d,1H),7.05(d,1H),3.32(s,2H),1.73(s,6H)；MS(ES)：267(M+1).
於表5b中之實例69e與69f係藉由類似上文關於實例69d所述之方法製成，使用無論是根據已發表之文獻程序，或經由步驟1中之方法製成之不飽和腈類。
其他類似物係藉由類似實例69中所述之程序，對親核性取代步驟，使用不同起始物質，譬如替代溴化物或甲烷磺酸鹽化合物而製成。在獲得自由態胺為產物之情況下，係於去除保護後，使產物無論是藉矽膠層析(以DCM中之5%甲醇溶離)或藉預備之HPLC(C18，以含有0.15% NH4OH之ACN/H2O梯度液溶離)純化。關於列示於表6中之化合物，摘錄其結果。
實例74：(2Z)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡 唑-1-基]-丙烯腈
步驟1. 3-環戊基丙-2-炔腈
於環戊基乙炔(0.50克，5.3毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液內，在-78℃下，添加己烷中之2.5M正-丁基鋰(2.23毫升)。將混合物攪拌15分鐘，接著逐滴添加THF(3毫升)中之氰酸苯酯(0.70克，5.8毫莫耳)。使反應物溫熱至室溫。於反應混合物中傾倒6N NaOH，並將混合物攪拌5分鐘。以乙醚萃取產物。以6N NaOH，且以鹽水洗滌萃液，然後以硫酸鈉脫水乾燥，傾析，並於真空中移除溶劑，而得產物(600毫克，95%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ2.81-2.68(m,1H),2.07-1.54(m,8H).
步驟2. (2Z)-3-環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙烯腈
於4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(0.40克，1.2毫莫耳)與3-環戊基丙-2-炔腈(0.30克，2.5毫莫耳)在DMF(8毫升)中之混合物內，添加碳酸鉀(0.09克，0.6毫莫耳)。將混合物攪拌35分鐘。以醋酸乙酯與鹽水稀釋反應物，並以三體積之醋酸乙酯萃取含水部份。將合併之有機萃液再以鹽水洗滌一次，然後以硫酸鈉脫水乾燥，傾析，及在真空中濃縮。使粗製殘留物藉急驟式管柱層析(醋酸乙酯/己烷)純化，產生所要之產物(290毫克，53%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.98(s,1H),8.87(s,1H),8.46(s,1H),7.42(d,1H),6.84(d,1H),5.67(s,2H),5.21(s,1H),3.64-3.55(m,1H),3.53(t,2H),2.13-2.01(m,2H),1.83-1.66(m,4H),1.57-1.46(m, 2H),0.91(t,2H),-0.07(s,9H)；MS(ES)：435(M+1).
步驟3. (2Z)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙烯腈
將(2Z)-3-環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙烯腈(0.030克，0.069莫耳)在DCM(3毫升)與TFA(2毫升)中之溶液攪拌1小時。於真空中移除溶劑，並將產物與THF(1.5毫升)、氫氧化鈉50%水溶液(0.75毫升)及水(0.75毫升)一起攪拌2小時。藉由逐滴添加濃HCl中和反應混合物。以醋酸乙酯萃取產物。使合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製殘留物藉預備之HPLC/MS(C18管柱，以含有0.15% NH4OH之ACN/H2O梯度液溶離)純化，而得所要之產物(16毫克，76%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ9.08(s,1H),8.74(s,1H),8.63(s,1H),7.66(d,1H),7.05(d,1H),5.82(d,1H),3.62-3.54(m,1H),2.00-1.90(m,2H),1.76-1.48(m,6H)；MS(ES)：305(M+1).
實例75：3-亞環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-丙腈
步驟1. 3-亞環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
於3-環戊基丙-2-炔腈(0.4克，0.003莫耳)在ACN(10毫升)中之懸浮液內，添加4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.53克，1.7毫莫耳)與DBU(0.33毫升，2.2毫莫耳)。將 此混合物於室溫下攪拌50分鐘。使反應混合物於醋酸乙酯與稀HCl之間作分液處理。分離含水部份，並以醋酸乙酯萃取。以稀HCl與鹽水洗滌合併之有機萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製殘留物藉急驟式管柱層析(醋酸乙酯/己烷)純化，產生所要之產物(540毫克，74%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.85(s,1H),8.36(s,1H),8.35(s,1H),7.40(d,1H),6.78(d,1H),5.67(s,2H),3.70(s,2H),3.54(dd,2H),2.55(t,2H),2.45(t,2H),1.85(dddd,2H),1.73(dddd,2H),0.91(dd,2H),-0.06(s,9H)；MS(ES)：435(M+1).
步驟2. 3-亞環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
將3-亞環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.030克，0.069毫莫耳)在DCM(3毫升)與TFA(2毫升)中之溶液攪拌1小時。在真空中蒸發溶劑，並將產物與氫氧化鈉50%水溶液(0.75毫升)與水(0.75毫升)及THF(1.5毫升)一起攪拌2小時。藉由逐滴添加濃HCl中和反應混合物。以醋酸乙酯萃取產物。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製殘留物藉預備之HPLC/MS(C18管柱，以含有0.15% NH4OH之ACN/H2O梯度液溶離)純化，而得所要之產物(7毫克，33%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ12.23-12.01(br s,1H),8.78(s,1H),8.69(s,1H),8.46(s,1H),7.60(d,1H),7.04(d,1H),3.95(s,2H),2.53(t,2H),2.42(t,2H),1.76(dddd,2H),1.65(dddd,2H)；MS(ES)：305(M+1).
實例76：3-甲基[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]胺基丙烷-腈三氟醋酸鹽
步驟1. 4-(1,3-噻唑-5-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
使4-氯基-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3.00克，0.0106莫耳)與1,3-噻唑(7.50毫升，0.106莫耳)溶於N,N-二甲基乙醯胺(40.0毫升)中。將溶液以等份分配至四個20毫升可微波之容器中。然後於各反應容器中，添加醋酸鉀(0.777克，7.93毫莫耳)，接著為肆(三苯基-膦)鈀(0)(0.60克，2.1毫莫耳)。將各反應容器在200℃下，於微波反應器中加熱30分鐘。合併反應物，並於真空中移除大部份溶劑。以DCM稀釋殘留物，過濾，及濃縮。藉急驟式管柱層析(醋酸乙酯/己烷)之純化，獲得所要之產物(2.25克，64%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.99(s,1H),8.90(s,1H),8.72(s,1H),7.49(d,1H),6.91(d,1H),5.70(s,2H),3.56(dd,2H),0.93(dd,2H),-0.05(s,9H)；MS(ES)：333(M+1).
步驟2. 4-(2-溴基-1,3-噻唑-5-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
將己烷中之2.5M正-丁基鋰(0.860毫升)逐滴添加至4-(1,3-噻唑-5-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(550毫克，0.0016莫耳)在THF(20毫升)中之-78℃溶液內。將混合物於-78℃下攪拌30分鐘，接著以在THF(10毫升)中之溶液，緩慢添加四溴化碳(658毫克，0.00198莫耳)。30分鐘後，以少量飽和氯化銨使混合物淬滅，以醚稀釋，並以硫酸鈉脫水乾燥。使在過濾與濃縮後所得之殘留物藉急驟式管柱層析(醋酸乙酯/己烷)純化，而得所要之產物(387毫克， 57%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.85(s,1H),8.33(s,1H),7.49(d,1H),6.83(d,1H),5.69(s,2H),3.55(dd,2H),0.92(dd,2H),-0.05(s,9H)；MS(ES)：411,413(M+1).
步驟3. 4-(2-溴基-1,3-噻唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
將4-(2-溴基-1,3-噻唑-5-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(370毫克，0.90毫莫耳)在DCM(5.0毫升)與TFA(1.0毫升)中之溶液，於室溫下攪拌7小時。然後濃縮混合物，再溶於甲醇(2毫升)中，並添加乙二胺(0.5毫升)。將混合物在室溫下攪拌6小時。以DCM(10毫升)稀釋混合物，並藉過濾單離沉澱物，且以少量DCM洗滌，而得所要之產物(182毫克，72%)。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ8.74(s,1H),8.70(s,1H),7.76(d,1H),7.15(d,1H)；MS(ES)：281,283(M+1).
步驟4. 3-甲基[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]胺基丙腈
將4-(2-溴基-1,3-噻唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(31毫克，0.11毫莫耳)與3-(甲胺基)丙腈(103微升，0.00110莫耳)在DMF(1.0毫升，0.013莫耳)中之溶液，於90℃下攪拌2小時。使粗製反應混合物藉預備之HPLC/MS(C18管柱，以含有0.15% NH4OH之ACN/H2O梯度液溶離)，及再一次藉預備之HPLC/MS(C18管柱，以含有0.1% TFA之ACN/H2O梯度液溶離)純化，產生所要之產物，為三氟醋酸鹽(30毫克，68%)。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ12.25(s,1H),8.60(s,1H),8.31(s,1H),7.60(dd,1H),7.00(dd,1H),3.89(t,2H),3.20(s,3H),2.94(t,2H)；MS(ES)：285(M+1).
實例77：(3S)-與(3R)-3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]己烷-腈
步驟1. N-甲氧基-N-甲基丁醯胺
於丁酸(1.01克，0.0115莫耳)與N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.12克，0.0115莫耳)在DCM(50毫升)中之混合物內，添加六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)-鏻(5.6克，0.013莫耳)與TEA(3.2毫升，0.023莫耳)。將混合物於室溫下攪拌過夜。然後以水與鹽水洗滌溶液，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物藉急驟式管柱層析(醚/己烷)純化。移除溶劑(235毫巴/40℃)，而得產物(1.33克，88%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ3.68(s,3H),3.18(s,3H),2.40(t,2H),1.74-1.59(m,2H),0.96(t,3H).
步驟2. 1-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]-丁-1-酮
將己烷中之2.5M正-丁基鋰(878微升)慢慢地逐滴添加至4-(1,3-噻唑-5-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(501毫克，1.37毫莫耳)在THF(20毫升)中之-78℃溶液內。45分鐘後，添加N-甲氧基-N-甲基丁醯胺(0.360克，2.74毫莫耳)。將反應物於-78℃下持續30分鐘，然後使其達到室溫。以飽和氯化銨使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。以水與鹽水洗滌萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。急驟式管柱層析(醋酸乙酯/己烷)，獲得產物(235毫克，42%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.93(s,1H),8.76(s,1H),7.52(d,1H),6.92(d,1H),5.71(s,2H),3.56(dd,2H),3.19(t,2H),1.92-1.77(m,2H),1.05(t,3H),0.93(dd,2H),-0.05(s,9H)；MS(ES)：403(M+1).
步驟3. (2E)-與(2Z)-3-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]己-2-烯腈
於THF中之1.0M第三-丁醇鉀(0.605毫升)在THF(4.0毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加氰基甲基膦酸二乙酯(0.102毫升，0.634毫莫耳)。移除冷卻浴，並使反應物溫熱至室溫。30分鐘後，逐滴添加1-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]丁-1-酮(232毫克，0.576毫莫耳)在THF(3.0毫升)中之溶液。將反應物攪拌2小時，然後使粗製混合物吸附於矽膠上，並藉急驟式管柱層析(醋酸乙酯/己烷)純化，而得產物，為烯烴異構物之混合物(225毫克，92%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)，主要異構物：δ8.89(s,1H),8.65(s,1H),7.52(d,1H),6.89(d,1H),6.35(s,1H),5.70(s,2H),3.56(dd,2H),2.96(t,2H),1.88-1.72(m,2H),1.08(t,3H),0.93(dd,2H),-0.07(s,9H)；MS(ES)：426(M+1).
步驟4. (3S)-與(3R)-3-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]己腈
將銅醋酸鹽單水合物(0.7毫克，0.004毫莫耳)與(氧基二-2,1-次苯基)雙(二苯基-膦)(2毫克，0.004莫耳)在甲苯(0.24毫升)中混合。添加PMHS(30微升)。將混合物於室溫下攪拌25分鐘，接著添加甲苯(0.24毫升)中之(2E)-3-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]己-2-烯腈(51毫克，0.12莫耳)，且最後為第三-丁醇(0.043毫升)。將所形成之混合物攪拌過夜。使粗製混合物藉急驟式管柱層析(醋酸乙酯/己烷)直接純化，而得所要之產物(39毫克，76%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.87(s,1H),8.52(s,1H),7.48(d,1H),6.87(d,1H),5.69(s,2H),3.60-3.46(m,3H),2.99-2.82(m,2H), 2.05-1.89(m,2H),1.50-1.34(m,2H),0.97(t,3H),0.92(t,2H),-0.06(s,9H)；MS(ES)：428(M+1).
步驟5. (3S)-與(3R)-3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]己腈
將TFA(1.0毫升)添加至3-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]己腈(36毫克，0.084毫莫耳)在DCM(4.0毫升)中之溶液內，並將混合物於室溫下攪拌3小時。濃縮混合物，並再溶於甲醇(3毫升)中，於其中添加乙二胺(0.1毫升)。於2小時反應時間後，濃縮混合物，並藉預備之HPLC/MS(C18管柱，以含有0.15% NH4OH之ACN/H2O梯度液溶離)直接純化，而得所要之產物(10毫克，40%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ9.96(br s,1H),8.87(s,1H),8.54(s,1H),7.51-7.45(m,1H),6.90-6.86(m,1H),3.59-3.44(m,1H),3.01-2.82(m,2H),2.06-1.87(m,2H),1.51-1.34(m,2H),0.98(t,3H)；MS(ES)：298(M+1).
實例78：(3R)-與(3S)-3-環戊基-3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]丙腈
於(2E)-與(2Z)-3-環戊基-3-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]丙烯腈(199毫克，0.440毫莫耳)(例如按實例77步驟1至3製成)在乙醇(10毫升)與醋酸乙酯(10毫升)之混合物中之溶液內，添加催化量之10%鈀/碳。將混合物於室溫及 一大氫氣壓下攪拌過夜。然後使其接受50psi H2，直到反應完成為止。過濾，並移除溶劑，獲得油，使其溶於DCM(4毫升)與TFA(1毫升)中。將溶液攪拌，直到起始物質消耗為止，然後濃縮混合物，且再溶於甲醇(3毫升)中，於其中添加乙二胺(0.4毫升)。將溶液於室溫下攪拌一小時，並在真空中濃縮。使粗製混合物藉預備之HPLC/MS(C18管柱，以含有0.15% NH4OH之ACN/H2O梯度液溶離)純化，而得所要之產物(36毫克，25%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.44(br s,1H),8.89(s,1H),8.56(s,1H),7.50(dd,1H),6.89(dd,1H),3.34(dt,1H),2.98(dd,1H),2.89(dd,1H),2.44-2.31(m,1H),2.07-1.96(m,1H),1.80-1.52(m,5H),1.40-1.24(m,2H)；MS(ES)：324(M+1).
表5c之下列化合物係按實例77、78或86所描述，如下表中所指示，利用不同Weinreb醯胺類(按實例77步驟1製成)而製成(為外消旋混合物)：
實例84：(2S)-與(2R)-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]戊烷-腈
步驟1. (2S)-與(2R)-2-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]戊腈
於1-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]丁-1-酮(按實例77製成)(101毫克，0.251毫莫耳)與對-甲苯基磺醯基-異氰化甲烷(147毫克，0.753毫莫耳)在DMSO(5.0毫升)與乙醇(61微升)之混合物中之混合物內，添加THF中之1.0M第三-丁醇鉀(753微升)。然後將混合物加熱至45℃，歷經2小時。於冷卻至室溫後，藉由添加飽和氯化銨，接著為水，使混合物淬滅。以醚萃取產物，並以水與鹽水洗滌萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。急驟式管柱層析(醋酸乙酯/己烷)，獲得產物(39毫克，25%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.88(s,1H),8.52(s,1H),7.50(d,1H),6.87(d,1H),5.70(s,2H),4.32(dd,1H),3.55(dd,2H),2.20-2.11(m,2H),1.71-1.57(m,2H),1.03(t,3H),0.93(dd,2H)；MS(ES)：414(M+1).
步驟2. (2S)-與(2R)-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]戊腈
將2-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]戊腈(59毫克，0.093毫莫耳)在DCM(3毫升)與TFA(0.5毫升)中之溶液，於室溫下攪拌4小時。然後濃縮混合物，接著使殘 留物溶於甲醇(3毫升)中，然後於其中添加乙二胺(0.3毫升)。將溶液於室溫下攪拌40分鐘。在真空中移除溶劑，並使粗製混合物藉預備之HPLC/MS(C18管柱，以含有0.15% NH4OH之ACN/H2O梯度液溶離)純化，而得所要之產物(20毫克，76%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.66(br s,1H),8.88(s,1H),8.54(s,1H),7.49(dd,1H),6.88(dd,1H),4.33(dd,1H),2.23-2.12(m,2H),1.75-1.60(m,2H),1.04(t,3H)；MS(ES)：284(M+1).
實例85：(4S)-與(4R)-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]庚烷-腈
於膦酸基醋酸三乙酯(188毫克，0.838毫莫耳)在THF(6.0毫升)中之溶液內，在0℃下，添加THF中之1.0M第三-丁醇鉀(840微升)。然後使混合物溫熱至室溫，接著再冷卻至0℃，此時，添加THF(4.0毫升)中之1-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]丁-1-酮(按實例77製成)(225毫克，0.559毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌1.5小時，此時，以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。以水與鹽水洗滌合併之萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。急驟式管柱層析獲得產物，為烯烴異構物之混合物(222毫克，84%)。MS(ES)：473(M+1).
使3-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]己-2-烯酸乙酯(為(2E)-與(2Z)-異構物之混合物)(222毫克，0.470毫莫耳)溶於乙醇(10毫升)中，並添加催化量之10% Pd-C。將混合物於經由氣瓶所提供之氫大氣下攪拌16小時。過濾，及在真空中濃縮，獲得所要之產物(201毫克，90%)。MS(ES)：475(M+1).
於3-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]己酸乙酯(201毫克，0.423毫莫耳)在THF(5.0毫升)中之溶液內，在-78℃下，添加DCM中之1.00M氫化二異丁基鋁(1.06毫升)。使混合物慢慢地溫熱至-10℃，歷經1.5小時，接著添加酒石酸鉀鈉四水合物、水及醚。將混合物攪拌1小時，然後分離液層，並進一步以醋酸乙酯萃取水層。以水與鹽水洗滌有機萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得所要之產物(176毫克，96%)。MS(ES)：433(M+1).
將3-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]己烷-1-醇(88毫克，0.20毫莫耳)在TFA(2毫升)中之溶液攪拌30分鐘。然後蒸發TFA，並將殘留物在含有乙二胺(0.2毫升)與水滴之甲醇(2毫升)中攪拌30分鐘。經由預備之HPLC/MS(C18，以含有0.15% NH4OH之ACN/H2O梯度液溶離)純化，獲得所要之產物(36毫克，58%)。MS(ES)：303(M+1).
於3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]己烷-1-醇(36毫克，0.12毫莫耳)與TEA(19.9微升，0.143毫莫耳)在DCM(5毫升)中之混合物內，在0℃下，添加氯化甲烷磺醯(11.0微升，0.143毫莫耳)。在攪拌10分鐘後，使溶液濃縮，並溶於DMSO(1.6毫升)中，且添加氰化鈉(23毫克，0.48毫莫耳)。然後將混合物於125℃下，在微波中加熱30分鐘。接著將混合物使用預備之HPLC/MS(C18，以含有0.15% NH4OH之ACN/H2O梯度液溶離)直接純化，而得所要之產物(10毫克，27%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.37(br s,1H),8.86(s,1H),8.52(s,1H),7.46(dd,1H),6.88(dd,1H),3.34-3.25(m,1H),2.47-2.30(m,2H), 2.22-2.12(m,2H),1.95-1.71(m,2H),1.44-1.31(m,2H),0.94(t,3H)；MS(ES)：312(M+1).
實例86：3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]戊二腈
步驟1. N-甲氧基-2-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基乙醯胺
於[(4-甲氧基苄基)氧基]醋酸(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2001，第2837-2841頁)(6.86克，0.0350莫耳)與N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(3.41克，0.0350莫耳)在DCM(100毫升)中之混合物內，添加六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)-鏻(17克，0.038莫耳)，接著為TEA(9.7毫升，0.070莫耳)。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。然後以水、0.5M HCl、飽和NaHCO3及鹽水洗滌溶液，接著以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。急驟式管柱層析(醚/己烷)，獲得所要之產物(5.75克，69%)。
步驟2. 2-[(4-甲氧基苄基)氧基]-1-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]乙酮
於4-(1,3-噻唑-5-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(2.12克，6.38毫莫耳)在THF(70毫升)中之溶液內，在-78。℃下，慢慢地逐滴添加己烷中之2.5M正-丁基鋰(3.06毫升)。於攪拌30分鐘後，添加N-甲氧基-2-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基乙醯胺(2.29克，9.56毫莫耳)。將反應物在添加之後，於-78℃下持續30分鐘，然後移除冷卻浴，並以飽和氯化銨使反應淬滅，且以醚萃取。使萃液以硫 酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製混合物藉急驟式管柱層析(醋酸乙酯/己烷)純化，而得所要之產物(2.16克，66%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.93(s,1H),8.72(s,1H),7.53(d,1H),7.37(d,2H),6.91(d,2H),6.89(d,1H),5.70(s,2H),5.00(s,2H),4.70(s,2H),3.81(s,3H),3.56(dd,2H),0.93(dd,2H),-0.05(s,9H)；MS(ES)：511(M+1).
步驟3. (2E)-與(2Z)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]丁-2-烯腈
於THF中之1M第三-丁醇鉀(4.44毫升)在THF(30毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加氰基甲基膦酸二乙酯(820毫克，0.0046莫耳)。移除浴液，並使反應物溫熱至室溫。30分鐘後，逐滴添加2-[(4-甲氧基苄基)-氧基]-1-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]-乙酮(2.16克，0.00423莫耳)在THF(20毫升)中之溶液。將反應物攪拌1小時，然後以少量飽和氯化銨使反應淬滅，以醚稀釋，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。藉急驟式管柱層析純化，以0-35%醋酸乙酯/己烷之梯度液溶離，獲得所要之產物，為呈幾乎等量之烯烴異構物之混合物(1.76克，78%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.90(s,1H),8.88(s,1H),8.71(s,1H),8.67(s,1H),7.50(d,2H),7.35(dd,2H),7.31(dd,2H),6.92(dd,2H),6.90(dd,2H),6.86(d,2H),6.62(s,1H),6.10(t,1H),5.70(s,4H),4.75(s,2H),4.72(d,2H),4.64(s,4H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),3.56(dd,2H),3.55(dd,2H),0.96-0.90(m,4H),-0.05(s,9H),-0.054(s,9H)；MS(ES)：534(M+1).
步驟4. 4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]丁腈
使(2E)-與(2Z)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]丁-2-烯腈(880毫克，1.6毫莫耳)溶於乙醇(20毫升)與醋酸乙酯(20毫升)之混合物中。添加催化量之10% Pd-C。使混合物在50psi氫下振盪。過濾混合物，並在真空中濃縮，而得所要之產物(0.85克，99%)。MS(ES)：536(M+1).
步驟5. 3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]戊二腈
將DCM(10毫升)中之4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]丁腈(251毫克，0.468毫莫耳)以二氯二氰基醌(DDQ)(434毫克，1.87毫莫耳)，接著以水(376微升)處理。1.5小時後，添加水與飽和碳酸氫鈉，並以醋酸乙酯萃取反應物三次。以水、鹽水洗滌萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得粗產物，使用之而無需進一步純化。
於0℃下，將上文所製成之4-羥基-3-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]丁腈在DCM中之溶液(12毫升)，相繼以TEA(130微升，0.94毫莫耳)與氯化甲烷磺醯(73微升，0.94毫莫耳)處理。於1小時反應時間後，以水稀釋混合物，並以醋酸乙酯萃取三次。以水與鹽水洗滌萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。然後使殘留物溶於DMSO(5毫升)中，並添加氰化鈉(110毫克，2.3毫莫耳)。30分鐘後，以水稀釋混合物，以醚萃取，以水、鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。濃縮，並藉急驟式管柱層析(醋酸乙酯/己烷)純化，獲得所要之產物(14毫克，7%)。MS(ES)：425(M+1).
將3-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]戊二腈(14毫克，0.033毫莫耳)在含有TFA(0.6毫升)之DCM(3毫升)中之溶液攪拌4小時。然後濃縮混合物，並使殘留物再溶解於甲醇(2毫升)中，接著於其中添加乙二胺(0.4毫升)。於1小時 反應時間後，使產物藉預備之HPLC/MS(C18，以含有0.15% NH4OH之ACN/H2O梯度液溶離)純化，而得所要之產物(6毫克，62%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ12.27(br s,1H),8.84(s,1H),8.76(s,1H),7.75(d,1H),7.14(d,1H),4.14(m,1H),3.17(d,4H)；MS(ES)：295(M+1).
實例87：(3R)-3-環戊基-3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3- 唑-2-基]-丙腈
與(3S)-3-環戊基-3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3- 唑-2-基]丙腈
步驟1. 4-(1,3- 唑-5-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
將4-氯基-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.440克，1.55毫莫耳)、1,3-唑(0.306毫升，4.65毫莫耳)、醋酸鉀(0.456克，4.65毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.179克，0.155毫莫耳)在N,N-二甲基乙醯胺(8.0毫升)中之混合物，於微波反應器中，加熱至200℃，歷經30分鐘。於真空中移除大部份溶劑。以DCM稀釋所形成之殘留物，並過濾，及濃縮。急驟式管柱層析(醋酸乙酯/己烷)，獲得產物(330毫克，67%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.96(s,1H),8.21(s,1H),8.08(s,1H),7.54(d,1H),7.08(d,1H),5.76(s,2H),3.60(t,2H),0.98(t,2H), 0.00(s,9H)；MS(ES)：317(M+1).
步驟2.環戊基[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3- 唑-2-基]甲酮
將己烷中之正-丁基鋰(1.6M，0.30毫升)慢慢地逐滴添加至4-(1,3-唑-5-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(140.0毫克，0.44毫莫耳)在THF(10.0毫升)中之-78℃溶液內。20分鐘後，添加醚中之1.0M二氯化鋅(0.53毫升)。然後將反應混合物在0℃下攪拌60分鐘。於此之後，添加碘化銅(I)(84毫克，0.44毫莫耳)，並將此混合物攪拌10分鐘。接著添加氯化環戊碳醯(108微升，0.885毫莫耳)。將反應物於0℃下再攪拌1小時，此時，使其溫熱至室溫。藉由添加飽和NH4Cl溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。以水與鹽水洗滌萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。急驟式管柱層析(醋酸乙酯/己烷)，獲得產物(97毫克，53%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.96(s,1H),8.21(s,1H),7.56(d,1H),7.22(d,1H),5.76(s,2H),3.60(t,2H),3.56(t,1H),2.23-1.56(m,8H),0.98(t,2H),0.00(s,9H)；MS(ES)：413(M+1).
步驟3. (3R)-與(3S)-3-環戊基-3-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3- 唑-2-基]丙腈
於THF中之1.0M第三-丁醇鉀(0.355毫升)與THF(3毫升)之溶液中，在0℃下，逐滴添加氰基甲基膦酸二乙酯(66毫克，0.37毫莫耳)。移除冷浴，並使反應物溫熱至室溫。30分鐘後，逐滴添加環戊基[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-唑-2-基]甲酮(1.40E2毫克，0.338毫莫耳)在THF(2.0毫升)中之溶液。於3小時反應時間後，使混合物吸附於矽膠上，並急驟式管柱層析(醋酸乙酯/己烷)，獲得所要之產物，為烯烴異構物之混合物(89毫克，60%)。MS(ES)：436(M+1).
於醋酸銅單水合物(4.0毫克，0.020毫莫耳)與(氧基二-2,1-次苯基)雙(二苯膦)(11毫克，0.020毫莫耳)在甲苯(0.40毫升，0.0038莫耳)中之混合物內，添加PMHS(50微升)。將所形成之混合物在室溫下攪拌25分鐘，接著添加甲苯(0.40毫升)中之(2E)-與(2Z)-3-環戊基-3-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-唑-2-基]丙烯腈(88毫克，0.20毫莫耳)，然後為第三-丁醇(0.072毫升)。在室溫下，於16小時內反應失敗後，添加另外之醋酸銅單水合物與(氧基二-2,1-次苯基)雙(二苯膦)(各0.10莫耳當量)，並將反應混合物於60℃下加熱16小時。使粗製混合物接受急驟式管柱層析(醋酸乙酯/己烷)，而得所要之產物(21毫克，23%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.96(s,1H),8.02(s,1H),7.56(d,1H),7.10(d,1H),5.76(s,2H),3.60(t,2H),3.38-3.30(m,1H),3.03(dd,1H),2.95(dd,1H),2.60-2.40(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.85-1.15(m,7H),0.98(t,2H),0.00(s,9H)；MS(ES)：438(M+1).
步驟4. (3R)-與(3S)-3-環戊基-3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3- 唑-2-基]-丙腈
將3-環戊基-3-[5-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1,3-唑-2-基]丙腈之溶液(20.0毫克，0.0457毫莫耳)與DCM(0.2毫升)中之TFA(0.1毫升)一起攪拌6小時。移除溶劑，並將所形成之殘留物與甲醇(0.2毫升)中之乙二胺(0.1毫升)一起攪拌過夜。於真空中移除溶劑。經由預備之HPLC/MS(C18管柱，以含有0.15% NH4OH之ACN/H2O梯度液溶離)，獲得所要之產物(5.3毫克，38%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.25(br s,1H),8.90(s,1H),8.00(s,1H),7.50(d,1H),7.06(d,1H),3.36-3.28(m,1H),2.98(dd,1H),2.90(dd,1H),2.51-2.38(m,1H),2.08-1.96(m,1H),1.80-1.51(m,5H),1.44-1.30(m,2H)；MS(ES)：308(M+1).
根據上文實例87之程序，亦製成下列表5d之化合物，為外消旋混合物。
實例90：5-(甲硫基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊烷-腈
步驟1. (2E)-5-(甲硫基)戊-2-烯腈
於[氯基(三苯基)正膦基]ACN(2.5克，0.0073莫耳)在THF(10毫升，0.1莫耳)中之0℃混合物內，添加TEA(2.0毫升，0.014莫耳)，並將所形成之混合物攪拌30分鐘。移除冰浴，歷經30分鐘，然後使混合物再冷卻回復至0℃添加3-(甲硫基)-丙醇(0.68毫升，0.0072莫耳)在THF(1毫升，0.02莫耳)中之溶液，並將混合物攪拌過夜。添加水，並過濾混合物。以水x3及鹽水洗滌濾液。使有機相脫水乾燥，並藉迴轉式蒸發移除溶劑，而得2.1克灰白色固體。將固體以MTBE研製，並過濾。以1N HCl、水、飽和NaHCO3及鹽水洗滌濾液。使有機相脫水乾燥，且使用迴轉式蒸發器濃縮，獲得0.62克橘色油(44%產率，反式：順式 ~2：1)。
關於反式之1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.68(1H,m)；5.14(1H,d)；2.6(2H,m)；2.55(2H,t)；2.1(3H,s).
步驟2. 5-(甲硫基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊腈
將4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(0.30克，0.00095莫耳)、(2E)-5-(甲硫基)戊-2-烯腈(0.28克，0.0016莫耳)及DBU(45微升，0.00030莫耳)在ACN(3毫升，0.06莫耳)中之混合物，於室溫下攪拌5天。藉迴轉式蒸發移除溶劑，而得橘色油。使粗製油以30-70%醋酸乙酯/己烷層析，獲得0.35克無色油(83%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.95(1H,s)；8.41(1H,s)；8.4(1H,s)；7.48(1H,d)；6.84(1H,d)；5.75(2H,s)；4.95(1H,br)；3.6(2H,t)；3.1(2H,m)；2.58(2H,m)；2.28(2H,m)；2.1(3H,s)；1.99(2H,t)；0.0(9H,s).MS(M+H)：443.
步驟3. 5-(甲硫基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊腈
將5-(甲硫基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊腈(0.35克，0.00079莫耳)在THF(4毫升，0.05莫耳)與水中之3.0M HCl(HCl)(4毫升)中之溶液加熱至回流過夜。藉迴轉式蒸發移除溶劑，而得淡橘色油。將油在乙醇(3毫升，0.05莫耳)與水中之8.0M氫氧化銨(1毫升)內攪拌過夜。使反應物濃縮，並藉預備之LCMS(C18管柱，以含有0.15% NH4OH之ACN/H2O梯度液溶離)純化，獲得125毫克白色泡沫物。將白色泡沫物以MTBE(~1.5毫升)研製。過濾所形成之固體，洗滌，並乾燥，獲得80毫克產物(32%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.38(1H,s)；8.88(1H,s)；8.39(1H, s)；8.38(1H,s)；7.44(1H,d)；6.8(1H,d)；5.75(2H,s)；4.9(1H,br)；3.05(2H,m)；2.5(2H,m)；2.23(2H,d)；2.1(3H,s).MS(M+H)：313.
實例91：5-(甲基亞磺醯基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-戊腈
將5-(甲硫基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-戊腈(0.065克，0.00021莫耳)與過氧化氫(0.022毫升，0.00023莫耳)在ACN(1毫升，0.02莫耳)中之溶液攪拌過夜。濃縮反應物，並藉HPLC純化，獲得21毫克固體。將固體以MTBE(1毫升)/DCM(10滴)研製。過濾固體，並洗滌，獲得13毫克白色固體(20%產率)，使其在室溫至50℃下乾燥2小時。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.95(1H,s)；8.85(1H,s)；8.4(2H,m)；7.4(1H,d)；6.8(1H,s)；4.9(1H,br)；3.15(2H,m)；3.0(2H,m)；2.8-2.5(2H,m)；2.6(3H,s).MS(M+H)：329.
實例92：5-(甲磺醯基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-戊腈
使5-(甲硫基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-戊腈(0.040克，0.00013莫耳)與過氧化氫(0.5毫升，0.005莫耳)在ACN(1 毫升，0.02莫耳)中之溶液回流過夜。使反應物藉HPLC純化，獲得16毫克白色玻璃態物質/固體，將其以EtOH(~0.8毫升)研製，獲得13毫克白色固體(30%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.75(1H,s)；8.48(1H,d)；8.4(1H,d)；7.43(1H,d)；6.8(1H,s)；5.0(1H,br)；3.4(2H,m)；3.2-3.0(2H,m)；2.8-2.5(2H,m)；2.95(3H,s).MS(M+H)：345.
實例93：4,4,4-三氟-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡唑-1-基]-丁腈
步驟1. 4,4,4-三氟-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈
將4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(6.9克，0.022莫耳)、(2E)-4,4,4-三氟丁-2-烯腈(2.8克，0.023莫耳)及DBU(0.18毫升，0.0012莫耳)在ACN(70毫升，1莫耳)中之混合物攪拌20分鐘。過濾反應物，並藉迴轉式蒸發移除濾液，獲得橘色油。使粗製油以20-50%醋酸乙酯/已烷層析，獲得獲得9.1克固體/油(96%產率)。藉對掌性管柱層析(OD-H管柱，30% EtOH/己烷)分離單一對掌異構物(吸收峰2)，為綠色固體/玻璃態物質(3.3克，32%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.93(1H,s)；8.46(1H,s)；8.45(1H,s)；7.5(1H,d)；6.85(1H,d)；5.75(2H,s)；5.2(1H,m)；3.6(2H,t)；3.7-3.3(2H,m)；1.99(2H,t)；0.0(9H,s).MS(M+H)：438.
步驟2. 4,4,4-三氟-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡唑-1- 基]-丁腈
將得自步驟1之4,4,4-三氟-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈(3.1克，0.0071莫耳)在THF(35毫升，0.43莫耳)與水中之3.0M HCl(35毫升)中之溶液加熱至回流過夜。藉迴轉式蒸發移除溶劑，而得綠橘色油/玻璃態物質。將油與醋酸乙酯及飽和NaHCO3(50毫升)一起攪拌。以醋酸乙酯萃取水相。以鹽水洗滌有機層，並藉迴轉式蒸發減體積，而得油狀物/玻璃態殘留物。將殘留物在乙醇(20毫升，0.3莫耳)與水中之8.0M氫氧化銨(10毫升)攪拌度過週末。藉迴轉式蒸發移除溶劑，而得淡橘色泡沫物/固體。使粗製物以0-7% MeOH/DCM，0-0.7% NH4OH層析，獲得3克淡橘色糊劑/固體。使固體自EtOH再結晶，獲得1.6克灰白色結晶(74%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ12.2(1H,s)；8.95(1H,s)；8.7(1H,s)；8.5(1H,s)；7.63(1H,d)；6.96(1H,d)；6.01(1H,m)；3.7(2H,m).MS(M+H)：306.
表5e之下列化合物係按經標識為"製備實例編號"之直行中所指示而製成。
實例97：3-(2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基)-環-戊烷-甲腈三氟醋酸鹽
步驟1：3-(二甲氧基甲基)環戊烷羧甲醛
於3-頸圓底燒瓶中，使2-正烯(5.500克，0.05841莫耳)溶於DCM(198.0毫升)與甲醇(38.5毫升)中，並在-78℃下冷卻。使臭氧通過反應物，直到其轉變成藍色為止，並於-78℃下攪拌30分鐘。然後使氮通過20分鐘，並添加對-甲苯磺酸(0.95克，0.0055莫耳)。使反應物於20℃下溫熱，且攪拌90分鐘。於反應物中，添加碳酸氫鈉(1.67克，0.0199莫耳)，並將所形成之混合物於20℃下攪拌30分鐘，且添加硫化二甲烷(9.4毫升，0.13莫耳)。將反應物攪拌16小時，並藉迴轉式蒸發減體積成~50毫升以DCM萃取反應物，並以水與鹽水洗滌有機萃液，脫水乾 燥(MgSO4)，及在真空中汽提。使反應物在135℃(浴溫)與高泵送真空下蒸餾，獲得產物(7.5克)，為非對映異構物之~2：1混合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：9.64 & 9.62(d,1H),4.15 & 4.12(s,1H),3.35 & 3.34(s,6H),2.77(m,1H),2.34(m,1H),1.35-2.00(m,6H).
步驟2. (2E,Z)-3-[3-(二甲氧基甲基)環戊基]丙烯腈。
於含有t-BuOK在THF中之0℃溶液(1.0M，6.10毫升)之燒瓶中，添加氰基甲基膦酸二乙酯(1.1克，6.4毫莫耳)在THF(8毫升)中之溶液。移除冷卻浴，並使反應物溫熱至環境溫度，然後逐滴添加3-(二甲氧基-甲基)環戊烷羧甲醛(1.00克，5.81毫莫耳)在THF(2毫升)中之溶液。在完成添加後不久，橘色似凝膠微粒子開始形成，大約1小時後，反應物為膠狀。使反應物保持於環境溫度下，並攪拌16小時，此時tlc顯示反應完成。使反應物於水與EtOAc之間作分液處理，並以另外之EtOAc洗滌水相。將合併之有機相以水，接著飽和NaCl洗滌，然後以MgSO4脫水乾燥，並在真空中減體積，且使所形成之殘留物藉管柱層析純化，使用6：1己烷：EtOAc+1% TEA，獲得產物，為E/Z異構物之1：1混合物(760毫克，61%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ乙烯基性質子在6.69(m,0.5H),6.37(m,0.5H),5.32(m,0.5H),5.23(m,0.5H)，縮醛甲川質子在4.14(m,1H),甲基質子在3.34(s,6H).
步驟3. 3-[3-(二甲氧基甲基)環戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
於4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(230毫克，0.74毫莫耳)在ACN(5毫升)中之溶液內，添加(2E,Z)-3-[3-(二甲氧基甲基)環-戊基]丙烯腈(289毫克，1.48毫莫耳)，接著為DBU(300微升，2.0毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌16小時，此時，LCMS與TLC顯示反應完成。使反應物在真空中減體積至乾涸， 並使殘留物藉管柱層析純化，獲得產物，為非對映異構物之混合物(293毫克，77%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.85(s,1H),8.31(s,2H),7.40(d,1H),6.80(d,1H),5.68(s,2H),4.28(m,1H),4.11(m,1H),3.54(t,2H),3.36(s,1.5H),3.34(s,1.5H),3.30(s,1.5H),3.26(s,1.5H),3.12(m,1H),2.94(m,1H),2.65(m,1H),2.34(m,1H),2.0-1.0(m,6H),0.92(t,2H),-0.56(s,9H).MS(EI)m/z=511.3(M+H).
步驟4. 3-(3-甲醯基環戊基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
於3-[3-(二甲氧基甲基)環戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(293毫克，0.574毫莫耳)在THF(4.5毫升)中之溶液內，添加HCl水溶液(1.0M，1.5毫升)。使反應物於環境溫度下保持2.5小時，此時TLC與LCMS顯示完成去除保護，成為其相應之醛。使反應物於水與EtOAc之間作分液處理，並以另外之EtOAc萃取水相。以水，然後飽和NaHCO3，接著飽和NaCl洗滌合併之有機相，然後以MgSO4脫水乾燥，並過濾，且汽提至乾涸，留下粗產物，為非對映異構物之混合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.69(d,0.5H),9.64(d,0.5H),8.85(s,0.5H),8.84(s,0.5H),8.35(s,0.5H),8.34(s,0.5H),8.32(s,0.5H),8.30(s,0.5H),7.41(d,0.5H),7.40(d,0.5H),6.80(d,0.5H),6.79(d,0.5H),5.68(s,1H),5.67(s,1H),4.32(m,1H),3.54(m,2H),3.14(m,1H),2.96(m,2H),2.76(m,1H),2.1-1.1(m,6H),0.92(m,2H),-0.058(s,9H).MS(EI)m/z=465.1(M+H).
步驟5. 3-3-[(E,Z)-(羥亞胺基)甲基]環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
於3-(3-甲醯基環戊基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基 -7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(336毫克，0.000723莫耳)在CH3OH(5.0毫升，0.12莫耳)中之溶液內，添加羥胺鹽酸鹽(60毫克，0.00087莫耳)與KHCO3(110毫克，0.0011莫耳)，並使反應物於環境溫度下保持16小時，此時，LCMS顯示反應完成。使反應物在真空中減體積至乾涸，並使殘留物於水與EtOAc之間作分液處理，且以另外之EtOAc萃取水相。以水，然後飽和NaCl洗滌合併之有機相，接著以MgSO4脫水乾燥，及濃縮，留下粗產物，將其帶至後續反應，無需純化。NMR顯示醛性質子之消失。MS(EI)m/z=480.2(M+H).
步驟6. 3-(2-氰基-1-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基)環戊腈
於3-3-[(E,Z)-(羥亞胺基)甲基]環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(324毫克，0.67毫莫耳)在吡啶(1.2毫升)中之溶液內，逐滴添加氯化甲烷磺醯(210微升，2.7毫莫耳)。將反應物加熱至60℃，歷經2.5小時，此時，LCMS顯示反應完成。使反應物於水與EtOAc之間作分液處理，並以另外之EtOAc萃取水相。以水，然後0.1N HCl，接著以飽和NaCl洗滌合併之有機相，然後以MgSO4脫水乾燥。使粗產物藉管柱層析純化，獲得產物，為非對映異構物之混合物(164毫克，52%)。接著藉對掌性HPLC分離非對映異構物，以提供四種不同非對映異構物，將其直接取至去除保護步驟。MS(EI)m/z=462.1(M+H).
步驟7. 3-(2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基)-環戊烷-甲腈三氟醋酸鹽
接著使四種非對映異構物以此代表性方式，個別地去除保護。於已溶於CH2Cl2(2.0毫升)中之3-2-氰基-1-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基環戊腈(35毫克，0.076毫莫耳)內，添加TFA(1.0毫升)，並將反應物於環境溫度下 攪拌2小時此時，LCMS顯示完全分裂成N-羥甲基中間物。移除溶劑，並於殘留物中，添加甲醇(1.0毫升)，接著是乙二胺(40微升，0.61毫莫耳)，將反應物攪拌16小時，此時，LCMS顯示反應完成。移除溶劑，且使殘留物藉預備之LCMS純化，以提供產物，為TFA鹽。NOE實驗証實所有異構物具有環戊基環上之順式幾何形狀。
異構物1與2：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.95(s,1H),8.89(s,1H),8.54(s,1H),7.86(d,1H),7.29(d,1H),4.72(m,1H),3.27(m,1H),3.19(m,1H),2.95(m,1H),2.72(m,1H),2.2-1.9(m,4H),1.67(m,2H).異構物3與4：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.95(s,1H),8.88(s,1H),8.52(s,1H),7.85(d,1H),7.28(d,1H),4.72(m,1H),3.27(m,1H),3.19(m,1H),3.05(m,1H),2.71(m,1H),2.44(m,1H),2.05(m,1H),1.92(m,1H),1.72(m,1H),1.58(m,2H).MS(EI)m/z=332.2(M+H).
實例98：3-[3-(羥甲基)環戊基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
步驟1：3-[3-(羥甲基)環戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
使3-(3-甲醯基環戊基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(50.0毫克，0.108毫莫耳)在甲醇(280微升)中之溶液冷卻至0℃，然後添加四氫硼酸鈉(14毫克，0.37毫莫耳)。使反應物在0℃下保持10分鐘，此時，LCMS與TLC顯示反應完成。藉由小心添加1N HCl(3滴)與甲醇(1毫升)使反應淬 滅，接著添加NaHCO3水溶液與CHCl3。分離液相，並以另外之CHCl3洗滌水相。以飽和NaCl洗滌合併之有機相，以MgSO4脫水乾燥，並減體積至乾涸。使殘留物藉管柱層析純化，獲得產物，為非對映異構物之混合物(37.4毫克，74%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.84(s,1H),8.31(s,2H),7.40(d,1H),6.80(d,1H),5.67(s,2H),4.29(m,1H),3.53(m,1H),3.53(t,2H),3.14(m,1H),2.95(m,1H),2.68(m,1H),2.2-1.0(m,9H),0.92(t,2H),-0.059(s,9H).MS(EI)m/z=467.2(M+H).
步驟2. 3-[3-(羥甲基)環戊基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
在已溶於CH2Cl2(2.0毫升)中之3-[3-(羥甲基)環戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(60.4毫克，0.129毫莫耳)內，添加TFA(1.0毫升)，並將反應物攪拌1小時，此時LCMS顯示完全分裂成N-羥甲基中間物(m/z=367)。亦發現環戊基環之羥甲基之三氟醋酸酯(m/z=463)。移除溶劑，並於殘留物中，添加甲醇(1.0毫升)，接著為乙二胺(80微升，1.19毫莫耳)。將所形成之混合物攪拌16小時，此時，LCMS顯示完成反應至所要之產物。移除溶劑，並使殘留物藉對掌性HPLC純化，以提供四種不同非對映異構物(總計20.2毫克之四種異構物，46%)。NOE實驗指出所有異構物具有環戊基環上之順式幾何形狀。
異構物1與2：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.65(s,1H),8.62(s,1H),8.38(s,1H),7.50(d,1H),6.95(d,1H),4.51(m,1H),3.40(m,2H),3.22(m,1H),3.11(m,1H),2.61(m,1H),2.10(m,1H),1.94(m,1H),1.82(m,1H),1.6-1.4(m,3H),1.03(m,1H).異構物3與4：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.66(s,1H),8.62(s,1H),8.37(s,1H),7.50(d,1H),6.95(d,1H),4.51(m,1H),3.46(m,2H),3.21(m,1H),3.11(m,1H), 2.61(m,1H),2.22(m,1H),2.09(m,1H),1.71(m,1H),1.55-1.25(m,3H),1.04(m,1H).MS(EI)m/z=337.1(M+H).
實例100：1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吲唑(100a)與2-(1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-4-基)-2H-吲唑(100b)
將4-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.078克，0.00040莫耳)與1H-吲唑(0.283克，0.00240莫耳)在密封管中，於200℃(油浴)下，在不含溶劑下加熱過夜並攪拌。使反應物冷卻至室溫，並使粗產物於C-18管柱上藉預備之LC-MS純化，以含有0.2% TFA之水/ACN梯度液溶離，而得標題化合物(0.015克，15%)，為非晶質白色固體。LC/MS(M+H)+235.
1H NMR(DMSO-d6)δ12.01(bs,1H),9.17(s,1H),8.31(s,1H),7.73(d,1H,J=9.0),7.67(m,2H),7.58(m,1H),7.28(m,1H),7.07(m,2H).
實例106：3-[3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,2,4- 二唑-5-基]苯甲腈
步驟1. 1-[2-三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈
使4-溴基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.300克，0.000917莫耳)溶於DMF(6.5毫升，0.084莫耳)中，然後添加氰化鋅(0.30克，0.0026莫耳)。將溶液以氮除氣，接著添加雙(三-第三-丁基膦)鈀(0.1克，0.0002莫耳)。將反應物密封，並在微波中加熱至100℃，歷經30分鐘。使反應物冷卻至室溫，溶於醋酸乙酯中，並以水、飽和碳酸鈉、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而得油。使粗產物於矽膠上藉急驟式管柱層析(FCC)純化，以己烷：醋酸乙酯梯度液溶離，獲得產物(0.25克)，為無色油。LC/MS(M+H)+274.
1H NMR(CDCl3)δ8.22(d,1H),7.53(d,1H),7.40(d,1H),6.73(d,1H),5.65(s,2H),3.50(m,2H),0.90(m,2H),0.0(s,9H).
步驟2. N-羥基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧醯亞胺醯胺
使1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈(0.05克，0.0002莫耳)溶於乙醇(2.0毫升，0.034莫耳)中，然後添加羥胺鹽酸鹽(0.023克，0.00033莫耳)與碳酸鉀(0.10克，0.00073莫耳)。將反應物加熱至回流，歷經5小時，接著使反應物冷卻至室溫，並過濾，以移除固體。使濾液濃縮，獲得產物0.06克，為黃色油狀殘留物。LC/MS(M+H)+307.
步驟3. 3-[3-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,2,4- 二唑-5-基]苯甲腈
使粗產物N-羥基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧醯亞胺醯胺(0.06克，0.0002莫耳)溶於吡啶(1.0毫升，0.012莫耳)中，然後在室溫下添加氯化3-氰基苯甲醯(0.040克，0.00024莫耳)。將此混合物攪拌1小時，並於油浴中加熱至80℃。在加熱18小時後，使反應物冷卻至室溫，接著以ACN稀釋，及在真空中濃縮，獲得3-[3-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,2,4-二唑-5-基]苯甲腈0.08克，為灰白色殘留物。LC/MS(M+H)+418.
步驟4. 3-[3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,2,4- 二唑-5-基]苯甲腈
於氮氣下，使粗製3-[3-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,2,4-氧-二唑-5-基]苯甲腈(0.08克，0.0002莫耳)溶於TFA(3.0毫升，0.039莫耳)中，然後加熱至60℃。在加熱2小時後，使反應物冷卻至室溫，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於甲醇中，及濃縮，以儘可能移除TFA。使殘留物溶於甲醇(2.0毫升，0.049莫耳)與氫氧化銨(1毫升)中。將此混合物在室溫下攪拌2小時，於是反應完成。在真空中濃縮反應物，獲得粗產物，使其在C-18管柱上藉預備之HPLC純化，以ACN：水梯度液，具有0.2% TFA溶離，而得標題化合物(0.025克，43%)。(M+H)+288.
1H NMR(DMSO-d6)δ12.1(bs,1H),8.65(s,1H),8.48(d,1H,J= 6.4),8.39(d,1H,J=4.8),8.16(d,1H,J=6.4),7.84(t,1H,J=6.4),7.75(d,1H,J=4.8),7.68(m,1H),6.99(m,1H).
實例107：4-(1-苯并噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
步驟1. 4-(1-苯并噻吩-2-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將1-苯并噻吩-2-基二羥基硼烷(0.05克，0.0003莫耳)與4-溴基-1-[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.10克，0.00031莫耳)在甲苯(3.0毫升，0.028莫耳)與乙醇(1.0毫升，0.017莫耳)中合併。然後添加已溶於水(1.0毫升)中之碳酸鉀(0.085克，0.00062莫耳)，並將反應物以氮除氣。接著添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.05克，0.00004莫耳)，並將反應物在密封管中，於微波中加熱至120℃，歷經60分鐘。使其冷卻至室溫，溶於醋酸乙酯中，並以水2x、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而得4-(1-苯并噻吩-2-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶(0.10克)，為油狀物。LC/MS(M+H)+381.
步驟2. 4-(1-苯并噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用類似實例106步驟4之程序，但使用4-(1-苯并噻吩-2-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，製成標題化合物，為黃色粉末(0.015克，18%)。LC/MS(M+H)+：251.
1H NMR(DMSO-d6)δ11.95(bs,1H),8.28(d,1H,J=5.4),8.15(s,1H),8.03(m,1H),7.96(m,1H),7.64(m,1H),7.42(m,2H),7.39(d,1H,J=5.4),6.95(m,1H).
實例120：4-氟基-2-[1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]酚
將4-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.050克，0.00025莫耳)與4-氟基-2-(1H-吡唑-3-基)酚(0.150克，0.000842莫耳)在不含溶劑下加熱至160℃，歷經5小時。使反應物冷卻至室溫，並使殘留物於C-18管柱上藉預備之LC-MS純化，以含有0.2% TFA之水/ACN梯度液溶離，而得標題化合物(0.052克，20%)，為非晶質白色固體。LC/MS(M+H)+295.
1H NMR(DMSO-d6)δ12.01(bs,1H),10.25(bs,1H),8.81(s,1H),8.35(d,1H,J=5.5),7.77(d,1H,J=9.5),7.64(m,1H),7.59(d,1H,J=5.5),7.32(s,1H),7.09(m,1H),7.05(m,1H),7.01(m,1H).
實例127：4-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
步驟1. (2E)-3-(二甲胺基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-酮
將1-[5-(三氟甲基)苯基]乙酮(0.20毫升，0.0013莫耳)與1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(0.17毫升，0.0013莫耳)在密封管中合併，並於微波中加熱至120℃，歷經15分鐘，使反應物冷卻，並濃縮，以移除殘留DMF縮醛，獲得(2E)-3-(二甲胺基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-酮0.32克，為紅色油。LC/MS(M+H)+：244.
步驟2：3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
於氮氣下，使(2E)-3-(二甲胺基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-酮(0.32克，0.0013莫耳)溶於乙醇(10.0毫升，0.171莫耳)與肼(0.24毫升，0.0078莫耳)中，並加熱至回流。藉HPLC監測反應，且幾乎立即完成，使混合物冷卻至室溫，及濃縮，而得粗產物，為油狀物。使產物於矽膠上藉FCC純化，以己烷：醋酸乙酯梯度液溶離，獲得3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑為油狀物(0.25克，89%)。LC/MS(M+H)+：213.
1H NMR(CDCl3)δ8.06(s,1H),7.99(d,1H,J=7.5),7.66(d,1H,J=2.4),7.57(m,1H),7.55(d,1H,J=7.5),6.69(d,1H,J=2.4).
步驟3. 4-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將4-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.028克，0.00014莫耳)與3-[3-(三氟甲基)-苯基]-1H-吡唑(0.03克，0.0001莫耳)在不含溶劑下合併。將反應物在密封管中，於油浴中加熱至175℃，歷經20分鐘，以產生粗產物， 為黑色黏稠膠。使粗產物於C-18管柱上藉HPLC純化，以水：ACN梯度液，具有0.2% TFA溶離，獲得標題產物(0.025克，50%)，為白色非晶質固體。LC/MS(M+H)+：329.
1H NMR(DMSO-d6)δ11.95(bs,1H),8.83(d,1H,J=2.7),8.31(m,3H),7.75(m,2H),7.60(m,2H),7.35(d,1H,J=2.7),7.14(m,1H).
實例128：3-[1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
步驟1. 3-[(2E)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]苯甲腈
將3-乙醯基苯甲腈(0.435克，0.00300莫耳)與1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(0.400毫升，0.00301莫耳)合併，並在密封管中，於微波中加熱至120℃，歷經15分鐘。然後使反應物冷卻至室溫，獲得3-[(2E)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]-苯甲腈，為紅橘色結晶性物質，LC/MS(M+H)+：201.
步驟2. 3-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈
於氮大氣及室溫下，將已溶於乙醇(20.0毫升，0.342莫耳)與肼(0.56毫升，0.018莫耳)中之3-[(2E)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]苯甲腈(0.600克，0.00300莫耳)攪拌1.5小時。在真空中濃縮反應物，獲得暗色產物，使其在矽膠上藉FCC純化，以醋酸乙酯-己烷1：1溶離，獲得3-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈，為油狀物(0.430克，84%)。LC/MS(M+H)+：170.
步驟3. 3-[1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
將4-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.075克，0.00038莫耳)與3-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈(0.161克，0.000952莫耳)在密封管中加熱至160℃，歷 經18小時。使所形成之產物，暗色黏稠膠，於C-18管柱上藉HPLC純化，以水：ACN梯度液，具有0.2% TFA溶離，獲得標題產物(0.030克，27%)，為白色非晶質固體。LC/MS(M+H)+：286.
1H NMR(DMSO-d6)δ11.95(bs,1H),8.76(s,1H),8.36(s,1H),8.29(d,1H,J=7.5),8.25(d,1H,J=5.0),7.79(d,1H,J=7.5),7.62(t,1H,J=7.5),7.53(m,2H),7.25(s,1H),7.11(m,1H).
實例153：3-[1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]苯甲腈
步驟1. 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡唑
使4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1H-吡唑(2.0克，0.010莫耳)與DMF(30.0毫升，0.387莫耳)之溶液冷卻至0℃。添加氫化鈉(320毫克，0.013莫耳)(60%，於油中)，並將混合物攪拌10分鐘。添加[β-(三甲基矽烷基)乙氧基]氯化甲烷(2.4毫升，0.013莫耳)，並將所形成之混合物在0℃下攪拌20分鐘，且於室溫下2小時。使反應物於水與醋酸乙酯之間作分液處理。以鹽水洗滌有機層，以MgSO4脫水乾燥，及濃縮，而得4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡唑，為粗製物質。LC/MS(M+H)+：325.
1H NMR(CDCl3)δ7.85(s,1H),7.80(s,1H),5.45(s,2H),3.55(t,2H),1.35(s,12H),0.95(t,2H),0.0(s,9H).
步驟2. 3-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基-1H-吡唑(150.0毫克，0.0004625莫耳)與3-溴基苯甲腈(0.10克，0.00056莫耳)在甲苯(2.0毫升，0.019莫耳)與乙醇(0.3毫升，0.005莫耳)中之混合物，以水(0.5毫升，0.03莫耳)中之碳酸鈉(98毫克，0.00092莫耳)處理。將混合物藉起泡氮除氣。添加肆(三苯膦)鈀(0)(53毫克，0.000046莫耳)，並使氮起泡3分鐘。將反應物在80℃下，於微波中加熱30分鐘，然後使其冷卻至室溫，並溶於水與醋酸乙酯中。使有機層以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物，使其在矽膠上藉FCC純化，以EtOAc/己烷(1：5)溶離，獲得3-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈，為油狀物。LC/MS(M+H)+：300.
步驟3. 3-(1H-吡唑-4-基)苯甲腈三氟醋酸鹽
使3-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈之溶液(110.0毫克，0.0003673莫耳)溶於TFA(3.0毫升，0.039莫耳)中，並將混合物在120℃下，於微波中加熱3分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，然後濃縮，獲得粗製殘留物。使產物於C-18管柱上藉HPLC純化，以含有0.2% TFA之水/ACN梯度液溶離，獲得3-(1H-吡唑-4-基)苯甲腈三氟醋酸鹽，為非晶質白色固體。LC/MS(M+H)+：170.
步驟4. 3-[1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]苯甲腈
將4-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(25.0毫克，0.000127莫耳)與3-(1H-吡唑-4-基)苯甲腈三氟醋酸鹽(23.6毫克，0.0000833莫耳)之混合物，於180℃下，在不含溶劑下加熱過夜。使粗製殘留物於C-18管柱上藉HPLC純化，以含有0.2% TFA之水；ACN梯度液溶離，而得標題化 合物，為非晶質白色固體。LC/MS(M+H)+：286.
1H NMR(DMSO-d6)δ11.85(bs,1H),9.18(s,1H),8.42(s,1H),8.28(s,1H),8.25(d,1H,J=5.0),8.07(d,1H,J=7.0),7.64(d,1H,J=7.0),7.56(t,1H,J=7.0),7.51(m,1H),7.47(d,1H,J=5.0),7.03(m,1H).
實例170：2-[1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,3-苯并 唑
步驟1. 4-肼基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
於4-溴基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.98克，0.00605莫耳)中，添加肼(11.0毫升，0.350莫耳)，接著添加甲醇(1.0毫升，0.025莫耳)(以改善溶解度)。將反應混合物在密封管中，於97℃(油浴)下加熱18小時。使反應混合物冷卻至室溫，且形成灰白色固體沉澱物。濾出固體，並以冷水沖洗，且乾燥，獲得4-肼基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.55克)，為淡黃色固體。LC/MS(M+H)+：279.
1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d,1H),7.91(s,1H),7.28(d,1H),6.69(s,1H),6.61(d,1H),5.58(s,2H),4.37(s,2H),3.56(t,2H),0.90(t,2H), 0.0(s,9H).
步驟2. 2-[1-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,3-苯并 唑
於甲苯(1.5毫升，0.014莫耳)中之4-肼基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.083克，0.00030莫耳)3782-117-1與1,3-苯并唑-2-基丙二醛(0.056克，0.00030莫耳)內，添加分子篩。將混合物在密封管中，於70℃(油浴)下加熱，並攪拌2小時。於真空中移除溶劑，並使粗產物於矽膠上藉FCC純化，使用醋酸乙酯：己烷3：7，獲得2-[1-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,3-苯并唑(0.090克)，為油狀物。LC/MS(M+H)+：432.
步驟3.
使用類似實例106步驟4之程序，但使用2-[1-(1-[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,3-苯并唑，製成標題化合物，為白色非晶質粉末(0.015克，18%)。LC/MS(M+H)+：302.
1H NMR(DMSO-d6)δ11.85(bs,1H),9.45(s,1H),8.53(s,1H),8.36(bs,1H),7.7-7.6(m,2H),7.65(d,1H),7.56(bs,1H),7.38-7.34(m,2H),7.01(d,1H).
實例172：環己基[1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基] 甲醇
步驟1. 4-(4-溴基-1H-吡唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將4-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.10克，0.00558莫耳)與4-溴基-1H-吡唑(1.2克，0.0084莫耳)之混合物，在不含溶劑下加熱至150℃，歷經2小時。添加DMF，以溶解粗製殘留物。使此殘留物溶於EtOAc中，並以1N NaOH洗滌。以鹽水洗滌有機層，以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製4-(4-溴基-1H-吡唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶殘留物。LC/MS(M+H)+：263,265.
步驟2. 4-(4-溴基-1H-吡唑-1-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
添加4-(4-溴基-1H-吡唑-1-基]-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]氯化甲烷之溶液(1.4毫升，0.0079莫耳)，並在0℃下攪拌20分鐘。使反應物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。以鹽水洗滌有機層，以MgSO4脫水乾 燥，及濃縮，而得粗製物質。使產物於矽膠上藉FCC純化(EtOAc/己烷，1/10)，獲得4-(4-溴基-1H-吡唑-1-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，為固體產物。LC/MS(M+H)+：393,394.
1H NMR(CDCl3)δ8.47(d,1H,J=7.0),8.27(s,1H),7.88(s,1H),7.52(d,1H,J=4.5),7.39(d,1H,J=7.0),7.069(d,1H,J=4.5),5.80(s,2H),3.6(t,2H),1.95(t,2H),0.0(s,9H).
步驟3.環己基[1-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]甲醇
使4-(4-溴基-1H-吡唑-1-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50.0毫克，0.000127莫耳)在THF(2.0毫升，0.025莫耳)中之混合物，於氮大氣下冷卻至-78℃，並添加水中之1.6M正-丁基鋰(1.00毫升，0.0555莫耳)。將混合物攪拌3分鐘。使反應物於水與EtOAc之間作分液處理。使有機層以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得環己基[1-(1：5)獲得4-基)-1H-吡唑-4-基]甲醇，為粗製殘留物。LC/MS(M+H)+：417.
步驟4.環己基[1-苯基乙烯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇
使用類似實例106步驟4之程序，但使用環己基[1-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，製成標題化合物，為白色非晶質粉末(0.015克，18%)。LC/MS(M+H)+：297.
1H NMR(DMSO-d6)δ11.85(bs,1H),8.44(s,1H),7.74(s,1H), 7.50(m,1H),7.44(d,1H,J=6.5),7.0(s,1H),5.37(s,1H).
實例173：4-[4-(1-苯基乙烯基)-1H-吡唑-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
步驟1. 4-[4-(1-苯基乙烯基)-1H-吡唑-1-基]-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將(1-苯基乙烯基)二羥基硼烷(24.0毫克，0.000162莫耳)與4-(4-溴基-1H-吡唑-1-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50.0毫克，0.000127莫耳)在甲苯(2.00毫升，0.0188莫耳)與乙醇(0.50毫升，0.0086莫耳)中之混合物，以水(1.00毫升，0.0555莫耳)中之碳酸鉀(35毫克，0.00025莫耳)處理。將混合物藉起泡之氮除氣。添加肆(三苯膦)鈀(0)(10毫克，0.00001莫耳)，並使氮起泡3分鐘。將反應物在密封管中，於微波中，在100℃下加熱30分鐘。使反應物冷卻至室溫，並於醋酸乙酯與水之間作分液處理。使合併之有機層以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製物質。使粗產物於矽膠上藉FCC純化，以EtOAc/己烷(1：5)溶離，獲得4-[4-(1-苯基乙烯基)-1H-吡唑-1-基]-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶，為固體殘留物。LC/MS(M+H)+：417.
步驟2.
使用類似實例106步驟4之程序，但使用4-[4-(1-苯基乙烯基)-1H-吡唑-1-基]-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，製成標題化合物，為白色非晶質粉末(0.015克，31%)。LC/MS(M+H)+：287.
1H NMR(DMSO-d6)δ11.85(bs,1H),8.63(s,1H),7.99(s,1H),7.55(bs,1H),7.48(m,2H),7.43-7.37(m,5H),7.01(m,1H),5.70(s,1H),5.37(s,1H).
實例200：4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
步驟1. 4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將4-溴基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.100克，0.000306莫耳)與1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1H-吡唑(0.113克，0.000398莫耳)在甲苯(3.0毫升，0.028莫耳)與乙醇(0.5毫升，0.008莫耳)中合併。添加已溶於水(1.0毫升，0.056莫耳)中之碳酸鉀(0.084克，0.00061莫耳)，並將反應混合物以氮除氣。 添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.080克，0.000069莫耳)，並將混合物再以氮除氣一次，歷經5分鐘。將反應物在密封管中，於微波中加熱至100℃，歷經30分鐘。使反應物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而得粗製殘留物。使產物於矽膠上藉FCC純化，使用醋酸乙酯：己烷3：7，獲得4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶0.092克，為半固體殘留物。LC/MS(M+H)+：405.
步驟2. 4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用類似實例106步驟4之程序，但使用4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，製成標題化合物，為白色非晶質粉末(0.054克)。LC/MS(M+H)+：275.
1H NMR(DMSO-d6)δ12.21(bs,1H),8.80(s,1H),8.25(vbs,1H),8.23(s,1H),7.63(s,1H),7.49(bs,1H),7.4-7.2(m,5H),6.99(s,1H),5.42(s,2H).
實例201：4-[1-(2-萘基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
步驟1. 1-(2-萘基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1H-吡唑
於氮氣及室溫下，將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1H-吡唑(0.10克，0.00052莫耳)與萘2-(溴基甲基)-(0.12克，0.00057莫耳)在ACN(3.0毫升，0.057莫耳)中合併。然後添加碳酸銫(0.50克，0.0015莫耳)，且在攪拌1小時後，反應已完成。使其在醋酸乙酯與鹽 水之間作分液處理。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而得1-(2-萘基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1H-吡唑0.17克，為油狀物。LC/MS(M+H)+：335.
1H NMR(CDCl3)δ7.89(s,1H),7.79-7.84(m,3H),7.69(bs,2H),7.49-7.4(m,2H),7.46-7.33(m,1H),5.47(s,2H),1.31(s,12H).
步驟2. 4-[1-(2-萘基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將4-溴基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.06克，0.0002莫耳)與1-(2-萘基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1H-吡唑(0.074克，0.00022莫耳)在甲苯(2.0毫升，0.019莫耳)與乙醇(1.0毫升，0.017莫耳)中合併，然後添加碳酸鉀(0.063克，0.00046莫耳，在1毫升水中)。將反應混合物以氮除氣，接著添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.02克，0.00002莫耳)，密封於管件中，並在微波中，加熱至120℃，歷經30分鐘。使其冷卻，然後於醋酸乙酯與鹽水之間作分液處理。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而得4-[1-(2-萘基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶0.08克，為油狀殘留物。LC/MS(M+H)+：455.
步驟3
使用類似實例106步驟4之程序，但使用4-[1-(2-萘基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，製成標題化合物，為白色非晶質粉末(0.053克，88%)。LC/MS(M+H)+：325.
1H NMR(DMSO-d6)δ12.0(bs,1H),8.79(s,1H),8.24(s,1H),8.19(d,1H,J=5.7),7.82(m,4H),7.56(m,1H),7.43(m,4H),6.92(m,1H),5.54(s,2H).
實例219：4-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
步驟1. 1-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1H-吡唑
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1H-吡唑(0.07克，0.0003莫耳)與苯基二羥基硼烷(0.083克，0.00068莫耳)在DMF(1.50毫升，0.0194莫耳)中合併。然後添加二醋酸銅(II)(0.010克，0.000055莫耳)與吡啶(0.069毫升，0.00085莫耳)。將反應物在開口管中加熱至80℃，歷經40分鐘。藉HPLC得知反應已完成，使其冷卻至室溫，溶於醋酸乙酯中，並以水洗滌，以碳酸鈉飽和。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而得1-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1H-吡唑并0.09克，為油狀殘留物。LC/MS(M+H)+：271.
步驟2. 4-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用類似實例201步驟B與C之程序，但使用1-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1H-吡唑并，製成標題化合物，為白色非晶質粉末(0.015克，18%)。LC/MS(M+H)+：261.
1H NMR(DMSO-d6)δ12.05(bs,1H),9.23(s,1H),8.53(s,1H),8.31(m,1H),8.01(m,2H),7.63(m,1H),7.57-7.52(m,3H),7.36(m, 1H),7.13(m,1H).
實例231：3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
步驟1. 4-(1H-吡唑-4-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將4-溴基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.20克，0.00061莫耳)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1H-吡唑(0.15克，0.00079莫耳)在DMF(5.0毫升，0.064莫耳)中合併，然後添加1毫升水中之碳酸鉀(0.25克，0.0018莫耳)。將反應物以氮除氣，接著添加肆(三苯膦)-鈀(0)(0.08克，0.00007莫耳)，並在密封管中，將反應物於油浴中加熱至120℃。將反應物加熱30分鐘，使其冷卻，然後溶於醋酸乙酯中。以鹽水洗滌反應混合物，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而得油。使產物於矽膠上藉FCC純化，以己烷：醋酸乙酯梯度液溶離，獲得4-(1H-吡唑-4-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.13克，70%)，為結晶性白色粉末。LC/MS(M+H)+：315.
1H NMR(DMSO-d6)δ13.35(bs,1H),8.59(bs,1H),8.32(d,1H,J=8.5),8.26(bs,1H),7.76(d,1H,J=6.0),7.45(d,1H,J=8.5),7.01(d, 1H,J=6.0),5.73(s,2H),3.61(t,2H),0.92(t,2H),0.0(s,9H).
步驟2. 3-[4-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
將4-(1H-吡唑-4-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.025克，0.000080莫耳)與(3-氰基苯基)二羥基硼烷(0.023克，0.00016莫耳)在DMF(1.50毫升，0.0194莫耳)中合併。然後添加二醋酸銅(II)(0.002克，0.00001莫耳)與吡啶(0.019毫升，0.00024莫耳)。將反應物在開口管中加熱至125℃，歷經40分鐘，使其冷卻至室溫，溶於醋酸乙酯中，並以水洗滌，以碳酸鈉飽和。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而得3-[4-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-苯甲腈(0.025克，92%)，為油狀殘留物。LC/MS(M+H)+：316.
步驟3
使用類似實例106步驟4之程序，但使用3-[4-(1-[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲腈，製成標題化合物，為白色結晶性粉末(0.012克，60%)。LC/MS(M+H)+：286.
1H NMR(DMSO-d6)δ12.05(bs,1H),9.32(s,1H),8.59(m,1H),8.55(m,1H),8.36(m,1H),8.30(d,1H,J=5.2),7.83(m,1H),7.75(m,1H),7.63(m,1H),7.51(d,1H,J=5.2),7.12(m,1H).
實例250：4-{1-[(1R)-1-甲基丁基]-1H-吡唑-4-基}-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶(250a)
與4-{1-[(1S)-1-甲基丁基]-1H-吡唑-4-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(250b)
步驟1. 4-[1-(1-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基-1H-吡移并[2,3-b]吡啶
使4-(1H-吡唑-4-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50毫克，0.0002莫耳)(參閱實例231步驟1)溶於DMF(2毫升，0.02莫耳)中，並在0℃下冷卻。將此溶液以氫化鈉(7.0毫克，0.00029莫耳)(60%，於油中)處理，並攪拌15分鐘。然後將混合物以2-溴基戊烷(40毫克，0.0002莫耳)處理，並攪拌5小時。使反應物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。以鹽水洗滌有機層，以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物4-[1-(1-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，為油狀物。LC/MS(M+H)+：286.
步驟2. 4-[1-(1-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用類似實例106步驟4之程序，但使用4-[1-(1-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，製成標題化合物，為白色非晶質粉末(0.025克，60%)。LC/MS(M+H)+：255.
1H NMR(DMSO-d6)δ12.21(bs,1H),8.66(s,1H),8.27(bs,1H),8.25(s,1H),7.62(m,1H),7.49(m,1H),7.02(m,1H),4.46(m,1H),1.9-1.8(m,1H),1.7-1.6(m,1H),1.47(d,3H),1.2-1.0(m,2H),0.83(t, 3H).
步驟3.對掌異構物之分離
得自步驟2之4-[1-(1-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之對掌異構物之分離，係藉對掌性管柱預備HPLC分離而進行，使用OD-H管柱，以異丙醇：己烷梯度液溶離，獲得標題化合物，為非晶質白色殘留物。LC/MS(M+H)+：255.
1H NMR(DMSO-d6)δ12.21(bs,1H),8.66(s,1H),8.27(bs,1H),8.25(s,1H),7.62(m,1H),7.49(m,1H),7.02(m,1H),4.46(m,1H),1.9-1.8(m,1H),1.7-1.6(m,1H),1.47(d,3H),1.2-1.0(m,2H),0.83(t,3H).
實例286：4-甲基-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
步驟1. 4-甲基-3-[4-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
於4-(1H-吡唑-4-基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶(0.050克，0.00016莫耳)(參閱實例231步驟1)與碳酸銫(0.10 克，0.00032莫耳)在無水DMF(1.0毫升，0.013莫耳)中之混合物內，添加3-氟基-4-甲基苯甲腈(0.043克，0.00032莫耳)。將反應混合物在密封管中加熱至120℃，歷經5.5小時。使反應物冷卻，並於醋酸乙酯與水之間作分液處理。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4-甲基-3-[4-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲腈，為粗產物。LC/MS(M+H)+：430.
步驟2. 4-甲基-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
使用類似實例106步驟4之程序，但使用4-甲基-3-[4-(1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲腈，製成標題化合物，為白色非晶質粉末(0.037克，88%)。LC/MS(M+H)+：300.
1H NMR(DMSO-d6)δ12.19(bs,1H),8.98(s,1H),8.57(s,1H),8.31(d,1H,J=7.0),8.08(s,1H),7.89(d,1H,J=10),7.66(d,1H,J=10),7.63(m,1H),7.55(d,1H),7.07(m,1H),2.4(s,3H).
本發明之其他實例化合物係提供於下表7,8,9,10及11中。列示於表7,8,9,10及11中之化合物為外消旋，除非對掌異構物係經個別地指示。
實例407：3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊二腈
步驟1：3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊二酸二甲酯
使4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(31.0克，0.0983莫耳)懸浮於ACN(620毫升，12莫耳)中，並於氮氣下，添加DBU(9.3毫升，0.062莫耳)。將反應物加熱至65℃，並在2小時內，以5毫升部份添加(2E)-戊-2-烯二酸二甲酯(16毫升，0.12 莫耳)。於攪拌過夜後，反應已完成。使反應物冷卻至室溫，並在真空中濃縮，獲得暗色油。使油於酯酸乙酯與水之間作分液處理。以1.0N HCl、鹽水洗滌有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，然後濃縮，獲得暗色油。將黏稠油以乙醚3 x 500毫升研製，獲得暗色沉澱物。使油溶於醋酸乙酯中，以形成固體。收集固體，以乙醚洗滌，並乾燥，獲得3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊二酸二甲酯，為白色粉末(29.5克，64%)。LC/MS(M+H)+：474.
1H NMR(DMSO-d6)δ9.1(s,1H),9.02(s,1H),8.65(s,1H),8.11(d,1H),7.42(d,1H),5.78(s,2H),5.27(m,1H),3.65(m,8H),3.15(m,4H),0.95(t,2H),0.1(s,9H).
步驟2：3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-戊二酸
使3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊二酸二甲酯(43.0克，0.0908莫耳)溶於甲醇(271.2毫升，6.695莫耳)中，並添加已溶於水(125毫升)中之氫氧化鋰單水合物(15克，0.36莫耳)。將反應物在室溫下攪拌2小時。於真空中移除甲醇，並使所形成之水層在冰浴中冷卻。以1N HCl使溶液呈酸性pH~4，獲得白色沉澱物。收集固體沉澱物，以水洗滌，乾燥，而得3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊二酸，為白色結晶性粉末(31.8克，80%)。LC/MS(M+H)+：446.
1H NMR(DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.75(s,1H),8.42(s,1H),7.85(d,1H),7.17(d,1H),5.71(s,2H),5.18(m,1H),3.65(t,2H),3.05(m,4H),0.92(t,2H),0.1(s,9H).
步驟3：3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-戊二醯胺
於氮氣下，使3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊二酸(31.80克，0.07137莫耳)溶於DMF(636毫升，8.21莫耳)中，在冰浴中冷卻，並添加CDI(34.7克，0.214莫耳)。將此混合物攪拌30分鐘，然後使其溫熱至室溫。在攪拌2小時後，使氨(12.2克，0.714莫耳)起泡經過此溶液，歷經30分鐘，獲得混濁懸浮液。濃縮反應混合物，以移除一部份DMF(~200毫升)，接著慢慢添加水，獲得白色沉澱物。使此混合物在冰浴中冷卻，並收集固體沉澱物，以水洗滌，且在真空中乾燥，獲得3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊二醯胺，為白色粉末(29.0克，91%)。LC/MS(M+H)+：444.
1H NMR(DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.59(s,1H),8.40(s,1H),7.87(d,1H),7.75(s,2H),7.15(d,1H),6.95(s,2H),5.73(s,2H),5.29(m,1H),3.63(t,2H),2.82(m,2H),2.73(m,2H),0.90(t,2H),0.1(s,9H).
步驟4：3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-戊二腈
使3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊二醯胺(29.0克，0.0654莫耳)部份溶於DMF(200毫升，2莫耳)、DCM(200毫升，3莫耳)及TEA(36毫升，0.26莫耳)中，並於氮大氣下，在冰浴中冷卻。逐滴添加氯化三氯乙醯(15毫升，0.14莫耳)，反應物轉變成暗色溶液。將其在0℃下攪拌1/2小時。然後濃縮反應物，以移除DCM，並以水稀釋所形成之DMF溶液，以沉澱產物。收集固體沉澱物，並以水洗滌，獲得暗色固體。接著使固體溶於DCM中，且以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而得極暗色油狀殘留物。使殘留物溶於DCM中，並添加己烷，直到溶液變成稍微混濁為止。將其在室溫下攪拌，以沉澱3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊二腈，為白色針狀結晶 (22.7克，85%)。LC/MS(M+H)+：408.
1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.87(s,1H),8.59(s,1H),7.88(d,1H),7.19(d,1H),5.75(s,2H),5.30(m,1H),3.62(t,2H),3.40(m,4H),0.91(t,2H),0.10(s,9H).
步驟5：3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊二腈
於室溫下，使3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊二腈(10.0克，0.0245莫耳)溶於ACN(200毫升，3.83莫耳)與水(20克，1.1莫耳)中。於其中，添加四氟硼酸鋰(23.0克，0.245莫耳)，獲得混濁溶液。將反應物加熱至回流，並藉HPLC監測。於加熱24小時後，使反應物冷卻至室溫，然後在冰浴中冷卻。於其中，慢慢添加氫氧化銨(23毫升，0.59莫耳)。使反應物溫熱至室溫。在攪拌18小時後，以水稀釋反應物，及在真空中濃縮，以移除ACN，獲得沉澱物。收集固體，以水洗滌，並乾燥，而得標題化合物，為灰白色固體(6.2克，91%)。LC/MS(M+H)+：278.
1H NMR(DMSO-d6)δ8.9(s,1H),8.72(s,1H),8.43(s,1H),7.59(d,1H),6.92(d,1H),5.21(m,1H),3.25(m,4H).
實例421：5-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-吡啶-2-甲腈三氟醋酸鹽
步驟1：3-(6-氯基吡啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
將TFA(3.0毫升，0.039莫耳)與DCM(3.0毫升，0.047莫耳)中之3-(6- 氯基吡啶-3-基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(藉由類似關於實例61所述之方法製成)(0.070克，0.00014莫耳)於室溫下攪拌1小時。於真空中移除溶劑，並使殘留物溶於甲醇(4.0毫升，0.099莫耳)與乙二胺(0.07毫升，0.001莫耳)中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。於真空中移除溶劑，使粗產物藉預備之HPLC純化，以ACN；水梯度液溶離，以氫氧化銨緩衝至pH=10，獲得3-(6-氯基吡啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈，為白色粉末(35毫克，69%)。LCMS(M+1)+：350.
1H NMR(DMSO-d6)δ12.21(b,1H),9.00(s,1H),8.78(s,1H),8.62(s,1H),8.58(s,1H),8.00(m,1H),7.70(m,2H),7.00(s,1H),6.22(m,1H),3.90(m,1H),3.78(m,1H)
步驟2：5-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基吡啶-2-甲腈三氟醋酸鹽
將3-(6-氯基吡啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.025克，0.000071莫耳)與氰化鋅(0.08克，0.0007莫耳)在DMF(1.0毫升，0.013莫耳)中之混合物以氮除氣。於此混合物中，添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.04克，0.00004莫耳)，並將所形成之混合物以分子氮再除氣一次。將反應混合物於密封管中，在170℃下，於微波(Personal Chemistry)中加熱15分鐘。於冷卻至室溫後，過濾固體，以DMF沖洗，並在真空中濃縮合併之溶劑。將殘留物以己烷(3x)研製，並拋棄己烷洗液。使粗產物藉預備之HPLC純化，以含有0.2% TFA之ACN；水梯度液溶離，而得標題化合物，為白色粉末(16毫克，49.27%)。LCMS(M+1)+：341.
1H NMR(DMSO-d6)δ12.50(b,1H),9.05(s,1H),8,89(s,1H),8,80(s,1H),8.58(s,1H),8.18(m,2H),7.78(s,1H),7.05(s,1H),6.20(m, 1H),3.90(m,1H),3.77(m,1H).
實例428：4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]庚二腈
步驟1：3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊烷-1,5-二醇
使實質上按實例407中所述製成之3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊二酸二乙酯(0.80克，0.0016莫耳)溶於THF(40毫升，0.49莫耳)中，並在氮大氣下，於冰浴中冷卻。於此混合物中，慢慢添加THF中之1.0M四氫鋁酸鋰(3.2毫升)。將反應物攪拌1小時，以冰使反應淬滅，並於醋酸乙酯與1N HCl之間作分液處理。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而得琥珀色油。使產物於矽膠上藉FCC純化，以醋酸乙酯：甲醇梯度液溶離，獲得3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊烷-1,5-二醇，為透明黏稠油(0.51克，76%)。LC/MS(M+H)+：418.
1H NMR(DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.41(s,1H),8.37(s,1H),7.45(d,1H),6.83(d,1H),5.73(s,2H),4.91(m,1H),3.75(m,2H),3.59(m,2H),3.45(m,2H),2.18(m,4H),0.95(m,2H),0.1(s,9H).
步驟2：二甲烷磺酸3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊烷-1,5-二基酯
使3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基)-1H-吡唑-1-基]戊烷-1,5-二醇(50毫克，0.0001莫耳)在DCM(2毫升，0.03莫耳)中之混合物，於0℃下冷卻。於此混合物中，添加TEA(50微升，0.0004莫耳)。將反應物攪拌15分鐘。添加氯化甲烷磺醯(23微升，0.00030莫耳)，並將所形成之混合物攪拌1小時。添加水，並以醋酸乙酯萃取產物。以飽和氯化鈉洗滌合併之萃液，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得二甲烷磺酸3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-戊烷-1,5-二基酯(57毫克，80%)，為油狀物。MS(ES)：574(M+1).
步驟3：4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]庚二腈
於二甲烷磺酸3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊烷-1,5-二基酯(57毫克，0.000099莫耳)在DMSO(1毫升，0.01莫耳)中之混合物內，添加氰化鈉(10毫克，0.0003莫耳)，並將混合物攪拌2小時。將混合物在60℃下加熱1小時。添加水，並以醋酸乙酯萃取產物。以飽和氯化鈉洗滌合併之萃液，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]庚二腈(40毫克，90%)，為油狀物。MS(ES)：436(M+1).
步驟4：4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]庚二腈
使用類似實例61，關於移除SEM保護基之程序，製成標題化合物，為白色非晶質固體(17毫克，60%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.75(s,1H),8.65(s,1H),8.4(s,1H),7.6(d,1H),7.0(d,1H),4.5(m,1H),2.35(m,4H),2.2(m,4H).MS(ES)：306(M+1).
實例429：3-(5-溴基吡啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
步驟1：(2Z&E)-3-(5-溴基吡啶-3-基)丙烯腈
於1.0M第三-丁醇鉀在THF中之混合物(2.7毫升)內，在0℃(水冰浴，於氮大氣下)下，逐滴添加THF(4.0毫升，0.049莫耳)中之氰基甲基膦酸二乙酯(0.48毫升，0.0030莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，然後冷卻至0℃，接著逐滴添加THF(1.0毫升，0.012莫耳)中之5-溴基菸鹼醛(0.5克，0.003莫耳)。在室溫下攪拌20小時後，以水使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯萃取。以鹽水洗滌有機層，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物，為暗色油。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，使用醋酸乙酯-己烷3：7作為溶離劑，獲得順式與反式異構物(2)-3-(5-溴基吡啶-3-基)丙烯腈之混合物，為灰白色固體(268毫克，47.69%)。LCMS(M+1)+：209,211.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.75(s,1H),8.62(s,1H),7.90(s,1H),7.40(d,1H),6.00(d,1H).
步驟2：3-(5-溴基吡啶-3-基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]吡啶-醯亞胺-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
於1.0毫升無水ACN中之4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.200克，0.000634莫耳)內，添加DBU(0.10毫升，0.00067莫耳)，接著添加1.0毫升ACN中之(2Z&E)-3-(5-溴 基吡啶-3-基)丙烯時(0.234克，0.00112莫耳)。將反應混合物在67℃下攪拌4小時。在冷卻時，使混合物於稀鹽酸與醋酸乙酯之間作分液處理。以飽和氯化鈉洗滌有機層，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，使用醋酸乙酯：己烷(7：3)，獲得3-(5-溴基吡啶-3-基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈，為灰白色固體(225毫克，67.66%)。LCMS(M+1)+：524,526.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.90(s,1H),8.80(s,1H),8.70(s,1H),8.42(s,1H),8.40(s,1H),8.00(s,1H),7.50(d,1H),6.82(d,1H),5.81(m,1H),5.75(s,2H),3.70(m,1H),3.60(m,2H),3.42(m,1H),1.00(m,2H),0.08(s,9H).
步驟3：3-(5-溴基吡啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
將DCM(9.0毫升，0.14莫耳)與TFA(9.0毫升，0.12莫耳)中之3-(5-溴基吡啶-3-基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.220克，0.000419莫耳)於室溫下攪拌1小時。濃縮反應物，獲得殘留物，使此粗製中間物溶於甲醇(12毫升，0.30莫耳)與乙二胺(0.2毫升，0.003莫耳)中，並在室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮反應物，獲得粗產物，使其藉預備之HPLC純化，以水：ACN梯度液溶離，以氫氧化銨緩衝(pH=10)，獲得3-(5-溴基吡啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈，為非晶質白色粉末(118毫克，71.36%)。LCMS(M+1)+：394,396.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.05(bs,1H),8.98(s,1H),7.0(s,1H),6.50(m,2H),8.50(s,1H),8.10(s,1H),7.80(s,1H),6.98(s,1H),6.21(m,1H),3.90(m,1H),3.70(m,1H).
實例430：3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊烷 -1,5-二醇
使用類似實例61，關於移除SEM保護基之程序，但使用得自實例428之3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-戊烷-1,5-二醇，製成標題化合物，為白色非晶質固體(25毫克，70%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.65(s,1H),8.6(s,1H),8.25(s,1H),7.6(d,1H),6.0(d,1H),4.6(m,1H),3.3(m,2H),3.2(m,2H),2.1(m,2H),1.9(m,2H).MS(ES)：288(M+1).
實例431：5-(2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基)-菸鹼腈雙(三氟醋酸鹽)
將3-(5-溴基吡啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.050克，0.00013莫耳)(得自實例429)、DMF(2.0毫升，0.026莫耳)及氰化鋅(0.1克，0.001莫耳)之漿液，藉由以氮滌氣而除氣。然後添加肆(三苯基-膦)鈀(0)(0.07克，0.00006莫耳)，並將所形成之漿液再以氮除氣一次。將反應物密封，並在170℃下，於微波(Personal Chemistry)中加熱15分鐘。使反應物冷卻，並濾出固體。在真空中濃縮 合併之DMF離份。將殘留物以醋酸乙酯-己烷2：8，接著乙醚研製，以移除副產物。使粗產物藉預備之HPLC純化，以含有0.2% TFA之水：乙腈梯度液溶離，獲得外消旋標題化合物(43毫克，59.65%)。LCMS(M+1)+：341.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.60(bs,1H),9.10(s,1H),8.90(s,1H),8.80(s,1H),8.50(s,1H),8.42(s,1H),7.78(s,1H),7.10(s,1H),6.30(m,1H),3.90(m,1H),3.70(m,1H).
實例431R與實例431S
對掌異構物R-5-(2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-乙基)菸鹼腈與S-5-(2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-乙基)菸鹼腈係藉由對掌性管柱HPLC分離。
實例467：3-(3-胺基苯基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-丙腈雙(三氟醋酸鹽)
步驟1：3-(3-硝基苯基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
於8.0毫升無水ACN中之4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.500克，0.00158莫耳)內，添加DBU(0.24毫升，0.0016莫耳)，接著添加2.0毫升ACN中之(2Z)-3-(3-硝基苯基)丙烯腈(0.36克，0.0021莫耳)。將反應混合物在67℃下加熱18小時。使其冷卻至室溫，並使混合物於稀鹽酸與醋酸乙酯之間作分液處理。以飽和氯化鈉洗滌有機層，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。使粗產 物在矽膠上藉急驟式層析純化，使用醋酸乙酯-己烷6：4，獲得3-(3-硝基苯基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈，為暗橘色油(688毫克，88.65%)。LCMS(M+1)+：490.
步驟2. 3-(3-胺基苯基)-3-(4-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-1H-吡唑-1-基)丙腈
使3-(3-硝基苯基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.630克，0.00129莫耳)溶於乙醇(65毫升，1.1莫耳)中，以氮除氣，然後添加鈀(0.55克，0.0052莫耳)(10%，於碳上)。使反應混合物再以氮滌氣一次，接著將其在50psi氫下，裝填於帕爾振盪器中，歷經60分鐘。過濾反應混合物，及濃縮，而得3-(3-胺基-苯基)-3-(4-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-1H-吡唑-1-基)丙腈，為無色油(550毫克，95.92%)。LCMS(M+1)+=460.
步驟3. 3-(3-胺基苯基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈雙(三氟醋酸鹽)
使用類似實例61，關於移除SEM保護基之程序，製成標題化合物，為白色非晶質固體(18毫克，38%)。LCMS(M+1)+=329.
1H NMR(DMSO-d6)δ12.61(b,1H),9.00(s,1H),8.80(s,1H),8.50(s,1H),7.78(m,1H),7.25(m,1H),7.18(m,1H),6.85(m,2H),6.02(m,1H),3.78(m,1H),3.60(m,1H).
實例468：N-(3-(2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基)-苯基)乙醯胺三氟醋酸鹽
步驟1-(3-2-氰基-1-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基苯基)乙醯胺
於無水DCM(1.0毫升，0.016莫耳)中之3-(3-胺基苯基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.070克，0.00015莫耳)(得自實例467)內，添加TEA(0.042毫升，0.00030莫耳)。使反應物於冰浴中冷卻，並添加氯化乙醯(0.016毫升，0.00023莫耳)。將反應混合物攪拌30分鐘，並以水稀釋，且以醋酸乙酯萃取(2x)。以飽和氯化鈉洗滌合併之有機層，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得N-(3-2-氰基-1-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基苯基)乙醯胺，為無色油(65毫克，85.08%)。LCMS(M+1)+=502.
步驟2N-(3-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基苯基)乙醯胺三氟醋酸鹽
使用類似實例61，關於移除SEM保護基之程序，製成標題化合物，為白色非晶質固體(40毫克，68.9%)。LCMS(M+1)+=372.
1H NMR(DMSO-d6)δ12.61(b,1H),9.05(s,1H),8.79(s,1H),8.44(s,1H),7.85(s,1H),7.55(s,1H),7.48(d,1H),7.24(m,1H),7.10(m,2H),6.05(m,1H),3.70(m,1H),3.48(m,1H),1.98(s,3H).
實例470：4-(2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基)-噻吩-2-甲腈三氟醋酸鹽
步驟14-溴基-2-(二乙氧基甲基)噻吩
將4-溴基噻吩-2-羧甲醛(1.2克，0.0063莫耳)在乙醇(10毫升，0.2莫耳)中之混合物，以氯化銨(0.42克，0.0078莫耳)與原甲酸三乙酯(1.2克，0.0078莫耳)處理。將混合物在60℃下攪拌2小時。以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉洗滌合併之有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4-溴基-2-(二乙氧基甲基)硫基苯為油狀物(1.3克，81%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.22(s,1H),6.99(s,1H),5.68(s,1H),3.63(q,4H),1.24(t,6H).
步驟25-(二乙氧基甲基)噻吩-3-羧甲醛
使4-溴基-2-(二乙氧基甲基)噻吩(500毫克，0.002莫耳)在醚(5毫升，0.05莫耳)中之溶液，於-78℃下冷卻。於此溶液中，逐滴添加己烷中之2.5M正-丁基鋰(0.83毫升)。將反應物於-78℃下攪拌1小時。在-78℃下，於反應物中，添加DMF(0.4克，0.006莫耳)，並將混合物攪拌30分鐘。以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉洗滌合併之有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製殘留物藉急驟式管柱層析純化，產生5-(二乙氧基甲基)噻吩-3-羧甲醛，為油狀物(170毫克，42.0%)。藉由1H NMR得知形成兩種醛類之不同區域異構物，而並未分離；(註：NMR位移僅對主要異構物)
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.85(s,1H),8.05 7.7(s,1H), 7.45,7.15(s,1H),5.7(s,1H),3.65(m,2H),1.25(m,2H).
步驟3(2E)-3-[5-(二乙氧基甲基)-3-噻吩基]丙烯腈
於氰基甲基膦酸二乙酯(100毫克，0.0008莫耳)在THF(2毫升，0.02莫耳)中之溶液內，在0℃下冷卻，並逐滴添加THF中之1.0M第三-丁醇鉀(0.8毫升)。移除浴液，並使反應物溫熱至室溫，歷經30分鐘。使反應物冷卻至0℃，並逐滴添加5-(二乙氧基甲基)噻吩-3-羧甲醛(170毫克，0.00079莫耳)在THF(2毫升，0.02莫耳)中之溶液。將反應物在室溫下攪拌過夜。使反應物於水與醋酸乙酯之間作分液處理。以飽和氯化鈉洗滌合併之萃液，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製殘留物於矽膠上溶離(醋酸乙酯：己烷1：5)，藉急驟式管柱層析純化，獲得(2E)-3-[5-(二乙氧基甲基)-3-噻吩基]丙烯腈，為油狀物(160毫克，84.9%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.4-7.0(m,3H),5.65(m,1H),4.2(m,1H),3.65(m,4H),1.25(m,6H).
步驟43-[5-(二乙氧基甲基)-3-噻吩基]-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
於4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(200毫克，0.0007莫耳)在ACN(2毫升，0.04莫耳)與(2E)-3-[5-(二乙氧基甲基)-3-噻吩基]丙烯腈(160毫克，0.00067莫耳)(區域異構物之混合物)中之溶液內，添加DBU(80微升，0.0005莫耳)。將反應物攪拌過夜，然後添加水，並以醋酸乙酯萃取產物。以飽和氯化鈉洗滌合併之萃液，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製殘留物於矽膠上溶離(50% EtOAc/己烷)，藉急驟式管柱層析純化，獲得3-[5-(二乙氧基甲基)-3-噻吩基]-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(160毫克，43%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.92(s,1H),8.41(s,1H),8.29(b, 1H),7.45(d,1H),7.41(d,1H),7.15(s,1H),7.05(d,1H),6.82(m,1H),5.74(d,2H),3.74(m,2H),3.71(m,8H),3.59(m,1H),1.32(m,4H),0.95(m,2H),-0.08(s,9H)；MS(ES)：553(M+1).
步驟53-(5-甲醯基-3-噻吩基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
將3-[5-(二乙氧基甲基)-3-噻吩基]-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(70毫克，0.0001莫耳)在THF(1毫升，0.01莫耳)中之溶液，以水(400微升)中之1M HCl處理。將反應物在室溫下攪拌。添加水，並以醋酸乙酯萃取產物。以飽和氯化鈉洗滌合併之萃液，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3-(5-甲醯基-3-噻吩基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈，為半固體殘留物(60毫克，98%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.96(s,1H),8.89(s,1H),8.44(m,2H),7.46(1H),5.73(s,2H),4.15(m,1H),3.73-3.43(m,3H),1.35(m,1H),1.01(m,2H),0.03(s,9H)；MS(ES)：479(M+1).
步驟6：5-[(E)-(羥亞胺基)甲基]-3-噻吩基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
將3-(5-甲醯基-3-噻吩基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(65毫克，0.00014莫耳)在甲醇(2毫升，0.05莫耳)中之溶液，以羥胺鹽酸鹽(11毫克，0.00016莫耳)與碳酸氫鉀(23毫克，0.00023莫耳)處理。將反應物在室溫下攪拌4小時。添加水，並以醋酸乙酯萃取產物。以飽和氯化鈉洗滌合併之萃液，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3-5-[(E)-(羥亞胺基)甲基]-3-噻吩基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈，為半固體油(60毫克，89.5%)。 (粗產物含有肟之兩種異構物，以及噻吩之兩種區域異構物)。MS(ES)：494(M+1).
步驟7：4-(2-氰基-1-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基)噻吩-2-甲腈
於3-5-[(E)-(羥亞胺基)甲基]-3-噻吩基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(70毫克，0.0001莫耳)在吡啶(1毫升，0.01莫耳)中之混合物內，添加氯化甲烷磺醯(100微升，0.001莫耳)。將混合物在60℃下攪拌2小時。添加水，並以醋酸乙酯萃取產物。以0.1N HCl、鹽水洗滌合併之萃液，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4-(2-氰基-1-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基)噻吩-2-甲腈，為粗產物(30毫克，44%)。MS(ES)：476(M+1).
步驟8：4-(2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基)噻吩-2-甲腈三氟醋酸鹽
將4-(2-氰基-1-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基)噻吩-2-甲腈(50毫克，0.0001莫耳)在DCM(2毫升，0.03莫耳)與TFA(1毫升，0.01莫耳)中之混合物攪拌1小時。起始物質係消耗，且形成所要之甲基羥基化合物。在真空中濃縮混合物，以移除TFA。使粗製中間物溶於甲醇(3毫升，0.07莫耳)中，並以乙二胺(1毫升，0.01莫耳)處理。將混合物攪拌過夜，及在真空中濃縮。使產物藉預備之HPLC純化，以ACN：水，具有0.2% TFA溶離，獲得兩種區域異構物，標題化合物，為非晶質白色固體(30毫克，60%)。
1H NMR(500MHz,DMSO)：δ8.95(s,1H),8.76(s,1H),8.48(s,1H),8.06(s,1H),8.04(s,1H),7.70(d,1H),7.05(d,1H),6.25(m,1H),3.80-3.60(m,2H)；MS(ES)：346(M+1).
實例471：5-(2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基)-噻吩-2-甲腈三氟醋酸鹽
經單離為得自實例470之第二種區域異構物，標題化合物係以非晶質白色固體單離(4毫克，8%)。
1H NMR(500MHz,DMSO)：δ9.0(s,1H),8.75(s,1H),8.50(s,1H),7.95(s,1H),7.65(s,1H),7.45(s,1H),7.0(d,1H),6.45(m,1H),3.8(dd,2H)；MS(ES)：346(M+1).
實例472：3-[3-(嗎福啉-4-基羰基)苯基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟醋酸鹽
步驟1：3-(2-氰基-1-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基)苯甲酸
於3-2-氰基-1-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基苯甲酸甲酯(50毫克，0.0001莫耳)(按實例61製成)在甲醇(2毫升，0.05莫耳)中之溶液內，慢慢添加水(1毫升，0.06莫耳)中之氫氧化鋰(1毫克，0.0001莫耳)。添加水，且亦添加一些1N HCl，直到溶液稍微酸性為止。以醋酸乙酯萃取水層。使合 併之萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3-(2-氰基-1-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基)苯甲酸，為粗製殘留物(35毫克，72.0%)。MS(ES)：489(M+1).
步驟2：3-[3-(嗎福啉-1-基羰基)苯基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
於3-(2-氰基-1-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基)苯甲酸(40毫克，0.00008莫耳)在DMF(1毫升，0.01莫耳)中之溶液內，添加六氟磷酸N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮苯并三唑-1-基)(36毫克，0.000095莫耳)與DIPEA(30微升，0.0002莫耳)。將反應物攪拌10分鐘，然後添加嗎福啉(10毫克，0.00012莫耳)，並將所形成之混合物攪拌3小時。添加水，並以醋酸乙酯萃取產物。以1N HCl、鹽水洗滌合併之有機萃液，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3-[3-(嗎福啉-1-基羰基)苯基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈，為粗製(40毫克，88%)產物。MS(ES)：558(M+1).
步驟3：3-[3-(嗎福啉-4-基羰基)苯基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟醋酸鹽
使用類似實例61，關於移除SEM保護基之程序，單離標題化合物，為非晶質白色固體(18毫克，50%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ9.05(s,1H),8.75(s,1H),8.44(s,1H),7.85(b,1H),7.665(s,1H),7.55-7.35(m,3H),7.15(s,1H),6.15(m,1H),3.85(m,1H),3.65-3.4(m,6H),3.25(m,2H),3.05(m,1H)；MS(ES)：428(M+1).
實例482：3-(5-苯基吡啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟醋酸鹽
步驟1：3-(5-苯基吡啶-3-基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
於3-(5-溴基吡啶-3-基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(得自實例429)(60毫克，0.0001莫耳)在1,4-二氧陸圜(2毫升，0.02莫耳)中之溶液內，添加水(0.5毫升，0.03莫耳)中之苯基二羥基硼烷(15毫克，0.00012莫耳)與碳酸氫鈉(30毫克，0.0003莫耳)。將所形成之混合物使用氮除氣。添加肆(三苯膦)鈀(0)(10毫克，0.00001莫耳)，並使氮再一次起泡經過反應物。將反應物在80℃下，於油浴中加熱1小時。添加水，並以醋酸乙酯萃取產物。以飽和氯化鈉洗滌合併之萃液，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3-(5-苯基吡啶-3-基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(50毫克，80%)，為粗產物。MS(ES)：522(M+1).
步驟2：3-(5-苯基吡啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟醋酸鹽
使用類似實例61，關於移除SEM保護基之程序單離標題化合物，為非晶質白色固體(20毫克，40%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ9.15(s,1H),8.85(s,1H),8.80(s,1H),8.65(s,1H),8.45(s,1H),8.22(s,1H),7.85(b,1H),7.67(m,2H),7.45(m,2H),7.43(m,1H),7.15(s,1H),6.25(m,1H),3.95(dd,1H), 3.80(dd,1H),3.0(m,1H)；MS(ES)：392.1(M+1)
實例486：3-(5-乙炔基吡啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟醋酸鹽
步驟1：3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-5-[(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶-3-基丙腈
將3-(5-溴基吡啶-3-基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(得自實例429)(0.080克，0.00015莫耳)在TEA(0.300毫升，0.00215莫耳)中之溶液以氮除氣，然後添加碘化銅(I)(0.005克，0.00003莫耳)、(三甲基矽烷基)乙炔及氯化雙(三苯膦)鈀(II)。將反應混合物密封於管件中，並在室溫下攪拌過夜。使所形成之黑色溶液於水(10毫升)與乙醚之間作分液處理。以飽和氯化鈉洗滌有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-5-[(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶-3-基丙腈，為黃色油(60毫克，72.6)。LCMS(M+1)+：542).
步驟2：3-(5-乙炔基吡啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟醋酸鹽
使3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-5-[(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶-3-基丙腈(0.050克，0.000092莫耳)溶於DCM(5.0毫升，0.078莫耳)與TFA(2.0 毫升，0.026莫耳)中。將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘，並於真空中濃縮。使乾燥殘留物溶於甲醇中，在冰浴中冷卻，並添加氫氧化鉀(0.482克，0.00859莫耳)在甲醇(10毫升，0.2莫耳)中之溶液。將反應溶液攪拌30分鐘，濃縮，且使粗產物藉預備之HPLC純化，以水：ACN梯度液，具有0.2% TFA溶離，而得標題化合物，為白色非晶質固體(15毫克，35.85%)。LCMS(M+1)+：340.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.1(bs,1H),9.02(s,1H),8.80(s,1H),8.70(m,2H),8.48(s,1H),8.00(s,1H),7.80(d,1H),7.15(d,1H),6.20(m,1H),4.82(s,1H),3.90(m,1H),3.70(m,1H).
實例488：3-[5-(苯硫基)吡啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟醋酸鹽
步驟1：3-[5-(苯硫基)吡啶-3-基]-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
於無水1,4-二氧陸圜(1.60毫升，0.0205莫耳)中之得自實例429步驟2之3-(5-溴基吡啶-3-基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.130克，0.000248莫耳)內，添加DIPEA(0.085毫升，0.00049莫耳)。將溶液以氮除氣，接著添加(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯膦)(0.007克，0.00001莫耳)、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(0.0036克，0.0000062莫耳)及苯硫醇(0.025毫升，0.00025莫耳)。將溶液再以氮滌氣一次。將於密封管中之反應混合物加熱至回流，歷經3小時。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，以 水(2x)、鹽水(1x)洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發溶劑。將粗產物以己烷-醋酸乙酯9：1研製，產生3-[5-(苯硫基)吡啶-3-基]-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(110毫克，80%)。LC/MS(M+H)+：m/z=854.2.
步驟2：3-[5-(苯硫基)吡啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-丙腈三氟醋酸鹽
使3-[5-(苯硫基)吡啶-3-基]-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.110克，0.000199莫耳)溶於DCM(5.0毫升，0.078莫耳)與TFA(2.0毫升，0.026莫耳)中，並將混合物於室溫下攪拌1小時。於真空中移除溶劑，並使所形成之殘留物溶於甲醇(5.0毫升，0.12莫耳)中，並添加乙二胺(0.1毫升，0.002莫耳)。將此反應混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，且使粗產物藉LCMS(pH=2)純化，產生標題化合物，為非晶質固體(62毫克，58.07%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ12.80(s),9.10(s),8.87(d),8.60(s),8.50(s),8.43(s),7.82(s),7.78(m),7.39(m),7.25(m),7.18(d),6.20(m),3.84(m),3.70(m).LC/MS(M+H)+：m/z=424.15
實例491：3-(5-嗎福啉-4-基吡啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
步驟1：4-(5-溴基吡啶-3-基)嗎福啉
於[3,5-二溴基吡啶(1000毫克，0.004莫耳)在1,4-二氧陸圜(8毫升，0.1莫耳)中之溶液內，添加嗎福啉(400毫克，0.004莫耳)與第三-丁醇鈉(400毫克，0.004莫耳)。使反應物以氮起泡。添加肆(三苯膦)鈀(0)(200毫克，0.0002莫耳)，並使氮起泡經過，歷經數分鐘。將混合物在80℃下加熱過夜。使反應物冷卻至室溫，然後於水與醋酸乙酯之間作分液處理。以飽和氯化鈉洗滌有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製殘留物。使粗產物於矽膠上藉FCC純化，以1：1，EtOAc：己烷溶離，獲得4-(5-溴基吡啶-3-基)嗎福啉，為黏稠油(400毫克，40%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.2(s,1H),8.1(s,1H),7.2(s,1H),3.8(m,4H),3.2(m,4H).
步驟2：5-嗎福啉-4-基菸鹼醛
將經-78℃下冷卻之4-(5-溴基吡啶-3-基)嗎福啉(100毫克，0.0004莫耳)在醚(2毫升，0.02莫耳)中之溶液，以己烷中之2.5M正-丁基鋰(0.2毫升)處理，並攪拌1小時。於此混合物中，逐滴添加DMF(0.5毫升，0.006莫耳)。以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉洗滌合併之有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得5-嗎福啉-4-基菸鹼醛(70毫克，90%)，為粗產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.1(s,1H),8.0(s,2H),7.6(s,1H),3.8(m,4H),3.2(m,4H).
步驟3：(2E)-3-(5-嗎福啉-4-基吡啶-3-基)丙烯腈
於經0℃下冷卻之氰基甲基膦酸二乙酯(70毫克，0.0004莫耳)在THF(2毫升，0.02莫耳)中之溶液內，逐滴添加THF中之1.0M第三-丁醇鉀(0.50毫升)。移除冷浴，並使反應物溫熱至室溫，歷經30分鐘。使反應物冷卻至0℃，並逐滴添加5-嗎福啉-4-基菸鹼醛(70毫克，0.0004莫耳)在THF(2毫升，0.02莫耳)中之溶液。將反應物在室溫下攪拌4小時，以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉洗滌合併之有機 層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得(2E)-3-(5-嗎福啉-4-基吡啶-3-基)丙烯腈(75毫克，100%)，為異構物之混合物；LC/MS：216(M+1).
步驟4：3-(5-嗎福啉-4-基吡啶-3-基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
於4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(120毫克，0.00038莫耳)在ACN(10毫升，0.2莫耳)與(2E)-3-(5-嗎福啉-4-基吡啶-3-基)丙烯腈(70毫克，0.0003莫耳)(異構物之混合物)中之溶液內，添加DBU(50微升，0.0003莫耳)，並將所形成之混合物攪拌過夜。使混合物於水與醋酸乙酯之間作分液處理。以飽和氯化鈉洗滌合併之有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3-(5-嗎福啉-4-基吡啶-3-基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(200毫克，100%)，為粗產物；L/MS=531(M+1).
步驟5：3-(5-嗎福啉-4-基吡啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-丙腈
使用類似實例61，關於移除SEM保護之程序，單離標題化合物，為非晶質白色固體(18毫克，50%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.8(s,1H),8.6(s,1H),8.4(s,1H),8.2(s,1H),8.0(s,1H),7.6(d,1H),7.4(m,1H),6.9(d,1H),6(m,1H),3.8(dd,1H),3.7(m,4H),3.6(dd,1H),3.1(m,4H)；LC/MS：401(M+1).
實例496：3-[5-(苯亞磺醯基)吡啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
與實例497：3-[5-(苯磺醯基)吡啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
於得自實例488步驟2之3-[5-(苯硫基)吡啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟醋酸鹽(0.050克，0.000093莫耳)在THF(1.0毫升，0.012莫耳)中之溶液內，添加MCPBA(0.022克，0.00013莫耳)(0.031克，77%，在水中)，在水冰浴中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。使粗產物藉LCMS(pH=10)純化。收集兩個吸收峰：
#1 -產生3-[5-(苯亞磺醯基)吡啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(8毫克，19.57%)。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ12.1(s),8.89(d),8.80(d),8.70(s),8.62(s),8.40(s),8.19(s),7.70(m),7.58(s),7.42(m),6.90(s),6.20(m),3.82(m),3.65(m).LC/MS(M+H)+：m/z=440.0
#2 -產生3-[5-(苯磺醯基)吡啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(21毫克，50%)。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ12.1(s),9.10(s),8.86(m),8.61(s),8.40(m),7.98(m),7.62(m),7.58(m),6.90(s),6.20(m),3.82(m),3.65(m).LC/MS(M+H)+：m/z=456.0
實例498：3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊烷-1-醇
步驟1：3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊醛
於4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(100毫克，0.0003莫耳)在ACN(2毫升，0.04莫耳)與DBU(50微升，0.0003莫耳)中之溶液內，逐滴添加1毫升ACN中之(2E)-戊-2-烯醛(4.0E1毫克，0.00048莫耳)。將反應物攪拌1小時，然後添加水，並以醋酸乙酯萃取所形成之混合物。以飽和氯化鈉洗滌合併之有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製物，為水合產物形式。LC/MS(M+H)+：m/z=400.
步驟2：3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊烷-1-醇
將[3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊醛(50毫克，0.0001莫耳)在甲醇(2毫升，0.05莫耳)中之混合物，以四氫硼酸鈉(8毫克，0.0002莫耳)處理。將混合物於室溫下攪拌1小時，接著添加水，並以醋酸乙酯萃取產物。以飽和氯化鈉洗滌合併之有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得所要之產物，為油狀物。LC/MS(M+H)+：m/z=402.
步驟3：
使用類似實例61，關於移除SEM保護基之程序，單離標題化合物，為非晶質白色固體(6毫克，20%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.65(d,1H),8.60(d,1H),7.55(s,1H),6.95(s,1H),4.50(b,1H),4.4(m,1H),3.4(m,1H),3.2(m,1H),2.1(m,1H),1.8-2.0(m,3H),0.7(t,3H)；LC/MS(M+H)+：m/z=272.
實例499：3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊基碳酸甲酯
步驟1：3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊基碳酸甲酯
於得自實例498步驟2之[3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊烷-1-醇(50毫克，0.0001莫耳)在吡啶(1毫升，0.01莫耳)中之溶液內，添加氯甲酸甲酯(30微升，0.0003莫耳)。將反應物攪拌3小時，添加水，並以醋酸乙酯萃取產物。1N HCl、鹽水洗滌合併之有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊基碳酸甲酯，為半固體殘留物(30毫克，50%)。LC/MS(M+H)+：m/z=460.
步驟2：
使用類似實例61，關於移除SEM保護之程序，單離標題化合物，為非晶質白色固體(8毫克，20%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ12.0(b,1H),8.65(d,1H),8.35(s,1H),7.65(b,1H),7.600(s,1H),7.0(s,1H),4.4(m,1H),4.0(m,1H),3.8(m,1H),3.6(s,3H),2.1(m,1H),2.2(m,1H),1.95(m,2H),0.75(t,3H)；LC/MS(M+H)+：m/z=330.
實例500(a)：(1E)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊醛肟
步驟1：(1E)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊醛肟
於得自實例498步驟2之3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊醛(60毫克，0.0002莫耳)在甲醇(2毫升，0.05莫耳)中之溶液內，添加羥胺鹽酸鹽(16毫克，0.00022莫耳)與碳酸氫鉀(22毫克，0.00022莫耳)。將反應物在室溫下攪拌2小時，添加水，並以醋酸乙酯萃取產物。以飽和氯化鈉洗滌合併之萃液，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得(1E)-3-[4-(7-[2-(三甲基-矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊醛肟，為半固體殘留物(50毫克，80%)。LC/MS(M+H)+：m/z=415.
步驟2：
使用類似實例61，關於移除SEM保護之程序，單離標題化合物，為非晶質白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ12.0(b,1H),8.6(m,2H),8.2(m,1H),7.5(d,1H),7.1與6.5(t,1H),4.6(m,1H),4.4(m,1H),2.6-2.8(m,2H),1.8(m,2H),0.65(t,3H)；LC/MS(M+H)+：m/z=285.
實例501(a)：(1E)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊醛O-甲基肟
與實例502(a)：(1Z)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊醛O-甲基肟
步驟1：(1E)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊醛O-甲基肟
與(1Z)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊醛O-甲基肟
於3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊醛(70毫克，0.0002莫耳)在甲醇(2毫升，0.05莫耳)中之溶液內，添加甲氧基胺鹽酸鹽(19毫克，0.00022莫耳)與碳酸氫鉀(22毫克，0.00022莫耳)。將反應物在室溫下攪拌2小時，添加水，並以醋酸乙酯萃取產物。以飽和氯化鈉洗滌合併之萃液，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊醛O-甲基肟，為異構物之混合物(70毫克，90%)，粗產物。LC/MS(M+H)+：m/z=429.
步驟2：
使用類似實例61，關於移除SEM保護之程序，單離標題化合物，為非晶質白色固體(4毫克，25%)。
異構物1,1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.7(s,2H),8.3(s,1H),7.6(s,1H),7.3(t,1H),7.0(s,1H),4.6(m,1H),3.3(s,3H),2.8(m,2H),1.9(m,2H),0.8(t,3H)；LC/S(M+H)+：m/z=299.異構物2(3毫克，22%),1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.7(s,2H),8.3(s,1H),7.6(s,1H),7.0(s,1H),6.7(t,1H),4.5(m,1H),3.3(s,3H),2.8-3.0(m,2H),1.9(m,2H), 0.8(t,3H)；LC/MS(M+H)+：m/z=299.
實例503：4-[1-(4,4-二溴基-1-乙基丁-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶三氟醋酸鹽
步驟1：4-[1-(4,4-二溴基-1-乙基丁-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
於經0℃下冷卻之3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊醛(300毫克，0.0008莫耳)在DCM(4毫升，0.06莫耳)中之溶液內，添加三苯膦(800毫克，0.003莫耳)與四溴化碳(500毫克，0.002莫耳)。將反應物在0℃下攪拌10分鐘，添加水，並以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉洗滌合併之有機萃液，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉預備之LC-MS(ACN，水，NH4OH)純化，獲得4-[1-(4,4-二溴基-1-乙基丁-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，為非晶質固體(50毫克，10%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.9(s,2H),8.4(s,1H),8.3(s,1H),7.4(m,1H),7.3(s,1H),6.9(m,1H),6.4(m,1H),5.7(s,2H),4.2(m,1H),3.6(m,2H),2.8(m,2H),2.1(m,1H),2.0(m,1H),1.0(m,5H),LC/MS(M+H)+：m/z=556
步驟2：
使用類似實例61，關於移除SEM保護之程序，單離標題化合物， 為非晶質白色固體(8毫克，40%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.8(s,2H),8.4(s,1H),7.7(b,1H),7.2(b,1H),6.5(t,1H),4.4(m,1H),2.6(m,2H),1.8(m,2H),0.8(t,3H)；LC/MS(M+H)+：m/z=：426.
實例506：4-[1-(1-乙基丁-3-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶三氟醋酸鹽
步驟1：4-[1-(1-乙基丁-3-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
將4-[1-(4,4-二溴基-1-乙基丁-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7-[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(20毫克，0.00004莫耳)(得自實例503步驟1)在THF(1毫升，0.01莫耳)中之溶液，於-78℃下，以己烷中之2.5M正-丁基鋰(0.032毫升)處理。將混合物於-78℃下攪拌1小時，然後在室溫下1小時。以水(1毫升，0.06莫耳)與1N HCl使反應淬滅。使反應物於水與醋酸乙酯之間作分液處理。以飽和氯化鈉洗滌有機萃液，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4-[1-(1-乙基丁-3-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7-[2-(三-甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，為半固體(12毫克，80%)。LC/MS(M+H)+：m/z=396.
步驟2：
使用類似實例61，關於移除SEM保護之程序，單離標題化合物，為非晶質白色固體(4毫克，30%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ12.2(b,1H),8.8(s,2H),8.4(s,1H), 7.6(s,1H),7.1(s,1H),4.4(m,1H),2.8(m,3H),1.9(m,2H),0.8(t,3H)；LC/MS(M+H)+：m/z=266.
實例516：(R)-3-[3-(乙基磺醯基)苯基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
與(S)-3-[3-(乙基磺醯基)苯基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-丙腈
步驟1：1-溴基-3-(乙硫基)苯
將碘化乙烷(0.46毫升，0.0058莫耳)添加至3-溴基硫酚(0.50毫升，0.0048莫耳)、ACN(7.11毫升，0.136莫耳)及碳酸鉀(2.0克，0.014莫耳)之懸浮液中。將反應物在室溫下攪拌2小時，以醋酸乙酯稀釋，並過濾，以移除固體。在真空中濃縮反應物，獲得1-溴基-3-(乙硫基)苯，為無色油1.0克，100%。
步驟2：1-溴基-3-(乙基磺醯基)苯
將MCPBA(2.37克，10.6毫莫耳)添加至1-溴基-3-(乙硫基)苯(1.00克，4.80毫莫耳)在DCM(10毫升，156毫莫耳)中之經冷卻至0℃之溶液內。將反應物攪拌1小時，然後以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取三次。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之粗製殘留物藉急驟式管柱層析純化，使用己烷：醋酸乙酯梯度液，獲得1-溴基-3-(乙基磺醯基)苯，為無色油1.1克，92%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.09(m,1H),7.85(d,1H),7.78(d, 1H),7.45(t,1H),3.14(q,2H),1.25(t,3H).
步驟3：(2E&Z)-3-[3-(乙基磺醯基)苯基]丙烯腈
使1-溴基-3-(乙基磺醯基)苯(1.3克，0.0052莫耳)溶於DMF(15.0毫升，0.194莫耳)中，並添加2-丙烯腈(0.68毫升，0.010莫耳)、TEA(1.4毫升，0.010莫耳)及三苯膦(0.23克，0.00089莫耳)。將所形成之溶液以氮除氣，並添加醋酸鈀(0.07克，0.0003莫耳)。將反應物再以氮除氣一次，然後在密封管中加熱至110℃，歷經8小時。藉HPLC得知反應已完成，接著使其冷卻至室溫，然後於醋酸乙酯與水之間作分液處理。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。使產物於矽膠上藉FCC純化，以己烷；醋酸乙酯梯度液溶離，獲得(2E&Z)-3-[3-(乙基磺醯基)苯基]丙烯腈，為琥珀色油(1.1克，92%)。LC/MS(M+H)+：m/z=222.
步驟4：3-[3-(乙基磺醯基)苯基]-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
於氮氣及室溫下，將(2E&Z)-3-[3-(乙基磺醯基)苯基]丙烯腈(1.0克，0.0045莫耳)與4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.3克，0.0041莫耳)及DBU(0.61毫升，0.0041莫耳)在ACN(10.0毫升，0.191莫耳)中合併。將反應物在室溫下攪拌24小時。使其在醋酸乙酯與水之間作分液處理，並添加0.1N HCl，以調整pH至7。以鹽水洗滌合併之有機萃液，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而得粗製油。使產物於矽膠上藉FCC純化，以己烷：醋酸乙酯梯度液溶離，獲得3-[3-(乙基磺醯基)苯基]-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈，為油狀物(1.5克，68%)。LC/MS(M+H)+：m/z=537.該油為外消旋，將其藉對掌性管柱層析(Chiracel OD-H，以乙醇：甲醇：己烷30：30：40溶離，Rt 13.2與17.1分鐘)分離，獲得兩種對掌異構物，各為玻璃態物質(0.51克)。LC/MS(M+H)+：m/z=537.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.89(s,1H),8.45(s,1H),8.35(s,1H),8.09(s,1H),8.05(d,1H),7.75(d,1H),7.71(t,1H),7.45(d,1H),6.83(d,1H),5.85(t,1H),5.75(s,2H),3.78-3.42(m,4H),3.18(m,2H),1.35(t,3H),0.97(t,2H),0.05(s,9H).
步驟5：
使用類似實例61，關於移除SEM保護基之程序，製成標題化合物，以獲得異構物#1，為非晶質白色固體(300毫克，80%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ9.1(s,1H),8.8(s,1H),8.5(s,1H),8.0(s,1H),7.6-7.9(m,4H),7.1(s,1H),6.3(m,1H),3.9(m,1H),3.7(m,1H),3.2(q,2H),1.0(t,3H)；MS(ES)(M+H)+：m/z=407.
使用類似實例61，關於移除SEM保護基之程序，製成標題化合物，以獲得異構物#2，為非晶質白色固體(300毫克，80%)。
1H NMP(400MHz,DMSO)：δ9.1(s,1H),8.8(s,1H),8.5(s,1H),8.0(s,1H),7.6-7.9(m,4H),7.1(s,1H),6.3(m,1H),3.9(m,1H),3.7(m,1H),3.2(q,2H),1.0(t,3H)；MS(ES)(M+H)+：m/z=407.
實例526：4-[1-(1-乙基丁-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
步驟1：4-[1-(1-乙基丁-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
於溴化甲基三苯基鏻(100毫克，0.0004莫耳)在THF(2毫升，0.02莫耳)中之冰冷溶液內，添加甲苯中之0.5M鉀雙(三甲基矽烷基)胺(0.8 毫升)。將混合物在0℃冰浴下攪拌1小時，然後冷卻至-78℃，並以3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]戊醛(80毫克，0.0002莫耳)(得自實例498)處理。將反應物於-78℃下攪拌，並逐漸溫熱至室溫過夜。使反應物於水與醋酸乙酯之間作分液處理。以飽和氯化鈉洗滌有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4-[1-(1-乙基丁-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶150毫克，為粗產物。LC/MS=398(M+1).
步驟2：4-[1-(1-乙基丁-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
使用類似實例61，關於移除SEM保護基之程序，單離標題化合物，為非晶質白色固體(25毫克，1%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.6(s,2H),8.2(s,1H),7.4(s,1H),6.9(s,1H),5.8(m,1H),5.0(dd,2H),4.2(m,1H),2.4-2.6(m,2H),1.7-1.9(m,2H),0.6(t,3H)；LC/MS：268(M+1).
實例500：(3R)-與(3S)-4,4,4-三氟-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丁腈
步驟1. 4-氯基-7-(二乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
將4-氯基吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.00克，0.0130莫耳)與原甲酸三乙酯(25毫升，0.15莫耳)之混合物加熱至回流，歷經2小時。蒸發溶劑，並使殘留物藉急驟式管柱層析(以醋酸乙酯/己烷溶離)純化，產生所要之 產物(1.13克，34%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.63(s,1H),7.58(d,1H),6.71(s,1H),6.65(d,1H),3.77-3.67(m,2H),3.58-3.49(m,2H),1.23(t,3H),1.23(t,3H).
步驟2. 7-(二乙氧基甲基)-4-(1H-吡咯-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
於4-氯基-7-(二乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.13克，0.00442莫耳)與1-(三異丙基矽烷基)-3-二羥基硼烷(1.00克，0.00374莫耳)及碳酸鈉(0.396克，0.00374莫耳)在1,2-二甲氧基乙烷(15毫升)與水(3毫升)中之經除氣溶液內，添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.22克，0.00019莫耳)。此將混合物於環境溫度下攪拌2小時，然後加熱至回流，歷經4小時。接著使混合物冷卻，濃縮，且藉急驟式管柱層析(以醋酸乙酯/己烷溶離)純化，而得殘留物，為油狀物。將ACN添加至殘留物中，並濾出所沉澱之產物，且以少量ACN洗滌(165毫克，13%)。
1H NMR(400MHz,D6-DMSO)：δ11.44(br s,1H),8.66(s,1H),7.80-7.78(m,1H),7.58(d,1H),7.03(d,1H),6.94(dd,1H),6.90(dd,1H),6.75(s,1H),3.74-3.65(m,2H),3.59-3.50(m,2H),1.15(t,6H)；MS(ES)：M+H=287.
步驟3.
於7-(二乙氧基甲基)-4-(1H-吡咯-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.125克，0.436毫莫耳)與4,4,4-三氟丁-2-烯腈(0.0476毫升，0.480毫莫耳)在ACN(1毫升)中之溶液內，添加DBU(0.0653毫升，0.436毫莫耳)。添加TFA(0.5毫升)，並將混合物攪拌1小時。於真空中移除TFA與溶劑。使殘留物藉預備之HPLC/MS(C-18，以含有0.15% NH4OH之H2O/ACN梯度液溶離)純化，而得產物(102毫克，76%)。在需要時，對掌異構物係呈實質純式，藉對掌性HPLC(AD-H，20% EtOH/己烷)分離。
1H NMR(300MHz,D6-DMSO)：δ12.05(br s,1H),8.65(s,1H),8.04(s,1H),7.56(dd,1H),7.21(t,1H),7.02(dd,1H),6.93(dd,1H),5.89-5.74(m,1H),3.95(dd,1H),3.66(dd,1H)；MS(ES)：M+H=306.
在表12中之類似物係呈外消旋形式，根據相同程序，使用不同共軛接受劑製成，且除了步驟3中之共軛加成之外，反應係於40℃下進行3天。
表13中之下列化合物係按經標識為"製備方法"之直行中所指示而製成，且某些舉例之合成程序之詳細說明係提供於下表13中。
實例649：3-[3-(嗎福啉-4-基磺醯基)苯基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
步驟1：4-[(3-溴苯基)磺醯基]嗎福啉
將1.0毫升THF中之嗎福啉(0.19毫升，0.0022莫耳)逐滴添加至已於冰浴中冷卻之氯化3-溴苯磺醯(0.3毫升，0.002莫耳)與TEA(0.30毫升，0.0022莫耳)在無水4.0毫升THF中之溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後於0.05N HCl與醋酸乙酯之間作分液處理。將有機層以水(2X)與鹽水(1X)洗滌，接著以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，然後在真空中濃縮，獲得4-[(3-溴苯基)磺醯基]嗎福啉，為白色結晶性產物(470毫克，78%)。LCMS(M+H)+：m/z=306,308.
步驟2：(2E&Z)-3-[3-(嗎福啉-4-基磺醯基)苯基]丙烯腈
使4-[(3-溴苯基)磺醯基]嗎福啉(0.250克，0.000816莫耳)溶於無水DMF(2.5毫升，0.032莫耳)中，並使用氮氣流將混合物除氣。於此混合物中添加TEA(0.23毫升，0.0016莫耳)、2-丙烯腈(0.11毫升，0.0016莫耳)、醋酸鈀(0.011克，0.000049莫耳)及三苯膦(0.0364克，0.000139莫耳)，並將混合物再一次以氮除氣。將反應混合物於密封管中，在110℃下加熱16小時。在冷卻至室溫後，使反應混合物於0.05N HCl與醋酸乙酯之間作分液處理。將有機層以水(2X)與鹽水(1X)洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得(2E&Z)-3-[3-(嗎福啉-4-基-磺醯基)苯基]丙烯腈，為油狀物(0.240克，85%)，其係為順式與反式異構物之混合物。LCMS(M+H)+：m/z=279.
步驟3-3-[3-(嗎福啉-4-基磺醯基)苯基]-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
於4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(0.100克，0.000317莫耳)與(2E&Z)-3-[3-(嗎福啉-4-基磺醯基)苯基]丙烯腈(0.097克，0.00035莫耳)在無水ACN(2.0毫升，0.038莫耳)中之混合物內，添加DBU(0.095毫升，0.00063莫耳)，並將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。然後，以水稀釋反應混合物，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機相以水(2X)與鹽水(1X)洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，接著於真空中濃縮，獲得粗產物。使粗產物藉矽膠急驟式管柱層析純化，使用醋酸乙酯-己烷(6：4)作為溶離劑，獲得3-[3-(嗎福啉-4-基磺醯基)苯基]-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈，為黏稠油(62毫克，32.94%)。LCMS(M+H)+：m/z=594
步驟4：
使用類似實例61關於移除SEM保護之程序，單離標題化合物，為 非晶質白色固體(30毫克，63.84%)。LCMS(M+H)+：m/z=464.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.88(s),8.62(s),8.1(s),7.78(m),7.70(m),7.58(m),6.95(m),6.20(m),3.84(m),3.70(m),3.45(m),2.78(m).
實例679：順式-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基-乙腈
步驟1：4-(羥甲基)環己醇
使4-酮基環己烷羧酸乙酯(2.0克，0.012莫耳)溶於醚(20.0毫升)中，然後在0℃下冷卻。於混合物中添加醚中之1M四氫鋁酸鋰(20毫升)，並將所形成之混合物在0℃下攪拌2小時。以水(2毫升)與1N NaOH(2毫升)使反應淬滅，並添加醚(100毫升)。濾出已沉澱之固體，並將殘留物使用於下一反應。
1H NMR(CDCl3)：δ4.02與3.75(m,1H),3.45-3.61(m,2H),2.02(m,2H),1.84(m,1H),1.52-1.80(m,2H),1.44(m,1H),1,32(m,2H),1.03(m,1H).
步驟2：4-[(三苯甲基氧基)甲基]環己醇
使4-(羥甲基)環己醇(2.0克，0.015莫耳)溶於吡啶(15.0毫升)中，並使混合物冷卻至0℃。於反應物中添加氯化三苯甲烷(4.7克，0.017莫耳)，並將所形成之混合物在0℃下攪拌2小時，且於25℃下16小時。然後，使用迴轉式蒸發器濃縮反應物，並將濃縮物以醋酸乙酯萃取。將 有機萃液以水、飽和NaCl洗滌，脫水乾燥(MgSO4)，然後於真空中濃縮。使反應物於矽膠上層析，使用30% EtOAc/己烷，獲得順式異構物(0.74克)1H NMR(CDCl3)：δ7.52(m,6H),7.27(m,9H),3.98(m,1H),2.93(m,2H),1.21-1.68(m,9H)；與反式異構物(2.72克)1H NMR(CDCl3)：δ7.44(m,6H),7.20-7.31(m,9H),3.54(m,1H),2.88(m,2H),1.98(m,2H),1.88(m,2H),1.60(m,1H),0.99-1.37(m,4H).
步驟3：甲烷磺酸反式-4-[(三苯甲基氧基)甲基]環己酯
使反式-4-[(三苯甲基氧基)甲基]環己醇(2.72克，0.00730莫耳)溶於氯仿(30.0毫升)中，並使混合物在0℃下冷卻。於此混合物中添加TEA(1.4毫升，0.010莫耳)與氯化甲烷磺醯(0.68毫升，0.0088莫耳)，並將所形成之混合物於0℃下攪拌2小時。然後，以醋酸乙酯萃取反應物，並將有機萃液以水、飽和NaCl洗滌，脫水乾燥(MgSO4)，及在真空中濃縮。
1H NMR(CDCl3)：δ7.43(m,6H),7.20-7.31(m,9H),4.57(m,1H),3.00(m,3H),2.90(m,2H),2.16(m,2H),1.93(m,2H),1.09-1.60(m,5H).
步驟4：7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-4-(1-順式-4-[(三苯甲基氧基)甲基]環己基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
將4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.5克，0.0048莫耳)與氫化鈉(0.34克，0.0086莫耳)及甲烷磺酸反式-4-[(三苯甲基氧基)甲基]環己酯(3.00克，0.00666莫耳)混合，並使混合物冷卻至-78℃。於此混合物中添加DMF(8.3毫升)，並使混合物溫熱至25℃，及攪拌20分鐘。將已溫熱之混合物在55℃下攪拌48小時。以醋酸乙酯萃取反應物，並將有機萃液以水、飽和NaCl洗滌，脫水乾燥(MgSO4)，然後在真空中濃縮。使濃縮物於矽膠上層析，使用40% EtOAc/己烷，獲得產物。LC/MS(M+H)+：670.
1H NMR(CDCl3)：δ8.89(s,1H),8.27(s,1H),8.24(s,1H),6.84-7.51(m,10H),6.87(d,1H),5.73(s,2H),4.39(m,1H),3.60(m,2H),3.12(m,2H),1.76-2.11(m,9H),0.96(m,2H),0.00(s,9H).
步驟5：順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲醇
使7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-4-(1-順式-4-[(三苯甲基氧基)甲基]環己基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.3克，0.0004莫耳)溶於甲醇(7.0毫升)與THF(2.0毫升，0.025莫耳)中，並添加1,4-二氧陸圜中之4.0M HCl(0.5毫升)。然後，將反應物於25℃下攪拌2小時。TLC分析顯示無起始物質存在，而LCMS分析顯示產物存在。將反應物添加至飽和NaHCO3溶液中，並以醋酸乙酯萃取。將有機萃液以水、飽和NaCl洗滌，脫水乾燥(MgSO4)，及在真空中濃縮。使濃縮物於矽膠上層析，使用EtOAc作為溶離劑，獲得產物。LC/MS(M+H)+：428.
1H NMR(CDCl3)：δ8.89(s,1H),8.37(s,1H),8.31(s,1H),7.44(d,1H),6.87(d,1H),5.73(d,2H),4.41(m,1H),3,51-3.71(m,4H),2.31(m,2H),2.08(m,3H),1.70-1.93(m,4H),0.98(m,2H),0.00(s,9H).
步驟6：甲烷磺酸順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲基酯
使順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲醇溶於氯仿(3.00毫升)中，並冷卻至0℃。於反應物中添加TEA(0.10毫升，0.00072莫耳)與氯化甲烷磺醯(0.05毫升，0.0006莫耳)，並將此混合物在0℃下攪拌2小時，此時LCMS分析顯示大部份產物存在於混合物中。以醋酸乙酯萃取反應物，並將有機萃液以水、飽和NaCl洗滌，脫水乾燥(MgSO4)，及在真空中濃縮。LC/MS(M+H)+：506
步驟7：順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基乙腈
將甲烷磺酸順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲酯(0.10克，0.00020莫耳)與氰化鈉(0.050克，0.0010莫耳)及DMSO(1.0毫升)混合。將混合物在60℃下攪拌24小時，此時LCMS分析顯示大部份起始物質已被消耗。以醋酸乙酯萃取反應物，並將有機萃液以水、飽和NaCl洗滌，脫水乾燥(MgSO4)，及在真空中濃縮。使濃縮物於矽膠上層析，使用EtOAc作為溶離劑，獲得產物。LC/MS(M+H)+：437.
1H NMR(CDCl3)：δ8.90(s,1H),8.36(s,1H),8.31(s,1H),7.45(d,1H),6.87(d,1H),5.73(s,2H),4.43(m,1H),3.60(m,2H),2.45(d,2H,J=7.6Hz),2.37(m,2H),2.10(m,4H),1.70-1.93(m,3H),0.98(m,2H),0.00(s,9H).
步驟8：順式-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基乙腈
將順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基乙腈(0.080克，0.00018莫耳)與TFA(0.50毫升，0.0065莫耳)添加至DCM(3.00毫升，0.0468莫耳)中，並將混合物於25℃下攪拌16小時。藉迴轉式蒸發使反應物濃縮，並使濃縮物溶於甲醇(3.0毫升，0.074莫耳)中，及添加氫氧化銨(0.5毫升，0.01莫耳)。將此反應物在25℃下攪拌6小時，此時LCMS分析未顯示起始物質存在。使反應物於矽膠上層析，使用5% MeOH/EtOAc，獲得產物。LC/MS(M+H)+：307.
1H NMR(CD3OD)：δ8.64(s,1H),8.55(s,1H),8.31(s,1H),7.50(d,1H),6.96(d,1H),4.42(m,1H),2.61(d,2H,J=8.0Hz),2.27(m,2H),1.70-2.15(m,7H).
實例680：硫氰酸順式-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑 -1-基]環己基甲酯
步驟1：硫氰酸順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲酯
使甲烷磺酸順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲酯(0.10克，0.00020莫耳)溶於具有硫基氰酸鉀(0.082克，0.00084莫耳)之DMSO(1.00毫升)中。將反應物在68℃下加熱4天，此時LCMS分析顯示~4：1產物/起始物質比例。以醋酸乙酯萃取反應物，並將有機萃液以水、飽和NaCl洗滌，脫水乾燥(MgSO4)，及在真空中濃縮。使濃縮物於矽膠上層析，使用1：1 EtOAc/己烷，獲得產物。LC/MS(M+H)+：469.
1H NMR(CDCl3)：δ8.89(s,1H),8.36(s,1H),8.31(s,1H),7.45(d,1H),6.87(d,1H),5.73(s,2H),4.45(m,1H),3.60(m,2H),3.05(m,2H),2.37(m,2H),2.10(m,4H),1.70-1.93(m,3H),0.98(m,2H),0.00(s,9H).
步驟2：硫氰酸順式-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲酯
使硫氰酸順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲酯溶於甲醇(2.0毫升，0.049莫耳)與DCM(2.0毫升，0.031莫耳)中，並添加TFA(0.5毫升，0.006莫耳)。將所形成之混合物於25℃下攪拌16小時。TLC分析顯示無起始物 質存在，而LCMS分析顯示產物存在。使用迴轉式蒸發器濃縮反應物，並將濃縮物於矽膠上層析，使用2% MeOH/EtOAc，獲得產物。LC/MS(M+H)+：339.
1H NMR(CD3OD)δ8.65(s,1H),8.55(s,1H),8.31(s,1H),7.50(d,1H),6.96(d,1H),4.43(m,1H),3.20(d,2H,J=7.6Hz),2.24(m,2H),1.80-2.17(m,7H).
實例681：N-5-[(順式-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基-甲基)硫基]-4H-1,2,4-三唑-3-基嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽
步驟1：5-[(順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲基)硫基]-4H-1,2,4-三唑-3-胺
使甲烷磺酸順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲酯(124.56毫克，0.00024莫耳)與5-胺基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(43.00毫克，0.0003702莫耳)溶於DMF(1.20毫升)中，並添加碳酸鉀(0.122克，0.000887莫耳)。將反應物在50℃下攪拌18小時，此時LCMS顯示幾乎完成反應，且產物存在。以醋酸乙酯萃取反應物，並將有機萃液以水、飽和NaCl洗滌，脫水乾燥(MgSO4)，及在真空中濃縮。將濃縮物於矽膠上層析，使用EtOAc作為溶離劑，獲得產物。LC/MS(M+H)+：526.
1H NMR(CDCl3)：δ8.90(s,1H),8.40(s,1H),8.30(s,1H),7.45(d,1H),6.87(d,1H),5.73(s,2H),4.45(brs,2H),4.41(m,1H),3.60(m,2H),3.22(d,2H,J=7.2Hz),2.29(m,2H),1.70-2.10(m,7H),0.98(m,2H),0.00(s,9H).
步驟2：5-[(順式-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲基)硫基]-4H-1,2,4-三唑-3-胺
使5-[(順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲基)硫基]-4H-1,2,4-三唑-3-胺(9a)溶於TFA(1毫升)中，並攪拌2小時。使用迴轉式蒸發器濃縮溶液，以移除TFA。使殘留物溶於甲醇(1毫升)中，並添加氫氧化銨(1毫升)。將溶液攪拌過夜。LCMS顯示去除保護完成。使用迴轉式蒸發器濃縮溶液。使產物藉預備之LCMS分離，使用30毫米x 100毫米C18管柱；11% CH3CN-H2O(0.1% TFA)，1.5分鐘，於6分鐘下至33%；60毫升/分鐘；偵測器設定在m/z 396下；滯留時間5.5分鐘(2次操作)。使溶離液凍乾。產生21毫克(二-TFA鹽)。LC/MS(M+H)+：396.
1H NMR(d6-DMSO)δ12.9(br s,1H,NH)；8.9(2個單重峰，2H)；8.5(s,1H)；7.9(m,1H)；7.3(m,1H)；4.4(m,1H,NCH)；3.1(d,2H)；2.2(m,2H)；1.9(m,3H)；1.7(m,2H)；1.6(m,2H).MS(ES)396(M+1).
實例682：N-5-[(順式-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基-甲基)硫基]-4H-1,2,4-三唑-3-基嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽
步驟1：N-5-[(順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲基)硫基]-4H-1,2,4-三唑-3-基嘧啶-2-胺
於小玻瓶中，將[A]5-[(順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲基)硫基]-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.047克，0.000089莫耳)與1,4-二氧陸圜(1.00毫升，0.0128莫耳)中之2-氯基嘧啶(0.011克，0.000096莫耳)，於微波反應器中，在150℃下一起加熱40分鐘。LCMS分析未顯示發生反應。於反應物中，添加具有碳酸銫(0.033克，0.00010莫耳)與碘化銅(I)(4.00毫克，0.0000210莫耳)之2-氯基嘧啶(0.020克，0.00017莫耳)，並將此混合物在115℃下加熱3小時，此時LCMS分析顯示無起始物質存在，而大部份產物存在。將反應物於矽膠上層析，使用2% MeOH/EtOAc，獲得產物。LC/MS(M+1)+：604.
1NMR(CDCl3)：8.89(s,1H),8.82(m,2H),8.43(s,1H),8.30(s,1H),7.44(d,1H),7.23(m,1H),7.03(br s,2H),6.88(d,1H),5.73(s,2H),4.40(m,1H),3.60(m,2H),3.35(d,2H),2.34(m,2H),1.80-2.15(m,7H),0.98(m,2H),0.00(s,9H).
步驟2：N-5-[(順式-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲基)硫基]-4H-1,2,4-三唑-3-基嘧啶-2-胺
使N-5-[(順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲基)硫基]-4H-1,2,4-三唑-3-基嘧啶-2-胺(0.024克，0.000040莫耳)溶於DCM(4.00毫升)中，並添加TFA(0.50毫升，0.0065莫耳)。將反應物於25℃下攪拌16小時，並在真空中濃縮。使殘留物溶於甲醇(3.00毫升)中，並添加濃氫氧化銨(0.50毫升)。將此反應物於25℃下攪拌2小時，此時LCMS分析顯示大部份產物。使用迴轉式蒸發器濃縮反應物，並使濃縮物藉預備之LC純化，獲得產物，為三氟醋酸鹽。LC/MS(M+H)+：474.
1H NMR(CD3OD)δ8.87(s,1H),8.85(s,1H),8.81(s,1H),8.79(s,1H),8.45(s,1H),7.85(d,1H),7.34(m,2H),4.43(m,1H),3.20(d,2H,J=7.6Hz),2.24(m,2H),1.80-2.17(m,7H).
實例683：3-順式-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基丙腈三氟醋酸鹽
步驟1：2-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)乙醇
使根據Itagaki,Noriaki；Kimura,Mari；Sugahara,Tsutomu；Iwabuchi,Yoshiharu.(Organic Letters 2005；7(19)；4181-4183.)之程序製成之1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基醋酸乙酯(3.40克，0.0149莫耳)溶於醚(30.00毫升)中，並使混合物冷卻至0℃。於反應物中，添加醚中之1.00M四氫鋁酸鋰(15.0毫升)，並將所形成之混合物於0℃下攪拌60分鐘，及在25℃下2小時。使反應物冷卻，並添加水(0.40毫升，0.022莫耳)，接著為1.00M氫氧化鈉(0.40毫升)。然後，於反應物中添加醚(100.00毫升)，並濾出已沉澱之固體。使用迴轉式蒸發器濃縮濾液，獲得產物。
1H NMR(CDCl3)：3.94(s,4H),3.67(t,2H),1.20-1.80(m,11H).
步驟2：4-(2-羥乙基)環己酮
使2-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)乙醇(2.70克，0.0145莫耳)溶於丙酮(10.00毫升)與THF(10.00毫升)中，並添加6.00M HCl(6.00毫升)。將反應物於25℃下攪拌16小時，以NaHCO3溶液中和，然後以醋酸乙酯萃取。將有機萃液以水與飽和NaCl洗滌，接著脫水乾燥(MgSO4)，及在真空中濃縮。將此粗產物使用於下一反應，無需進一步純化。
1H NMR(CDCl3)：3.75(m,2H),2.36(m,4H),1.20-2.13(m,7H).
步驟3：4-(2-羥乙基)環己醇
使4-(2-羥乙基)環己酮(2.00克，0.0141莫耳)溶於醚(30.00毫升)中，並在0℃下冷卻。於反應物中添加醚中之1.0M四氫鋁酸鋰(14.1毫升)，並將所形成之混合物於0℃下攪拌2小時，及在25℃下16小時。於反應物中添加THF(20.00毫升)，並使此混合物在0℃下冷卻，然後，添加水(0.40毫升，0.022莫耳)，接著為1.00M氫氧化鈉(0.40毫升)。然後，於反應物中添加醚(100.00毫升)，並將所形成之混合物攪拌10分鐘，接著過濾，且使用迴轉式蒸發器濃縮濾液，以提供粗產物。將此粗產物使用於下一反應，無需進一步純化。
1H NMR(CDCl3)：3.96與3.57(m,1H)較少與主要CHOH(~1：5比例)3.70(m,2H),0.94-2.02(m,11H).
步驟4：4-[2-(三苯甲基氧基)乙基]環己醇
使4-(2-羥乙基)環己醇(得自前述反應之粗製物)(1.88克，0.0130莫耳)溶於吡啶(20.00毫升)中，並在0℃下冷卻。於反應物中添加氯化三苯甲烷(4.0克，0.014莫耳)，並將此混合物於0℃下攪拌2小時，及在25℃下16小時。使用迴轉式蒸發器濃縮反應物，並將濃縮物以醋酸乙酯萃取。將有機萃液以水與飽和NaCl洗滌，然後脫水乾燥(MgSO4)，及在真空中濃縮。使濃縮物於矽膠(30% EtOAc/己烷)上層析，獲得反式 異構物(1.98克)。
1H NMR(CDCl3)：7.42-7.45(m,6H),7.20-7.30(m,9H),3.50(m,1H),3.07(m,2H),1.93(m,2H),1.66(m,2H),1.17-1.60(m,5H),0.89(m,2H).
步驟5：甲烷磺酸反式-4-[2-(三苯甲基氧基)乙基]環己酯
使反式-4-[2-(三苯甲基氧基)乙基]環己醇(1.95克，0.00504莫耳)溶於氯仿(40.00毫升)中，並使混合物冷卻至0℃。於反應物中添加TEA(0.98毫升，0.0071莫耳)與氯化甲烷磺醯(0.47毫升，0.0060莫耳)，並將此混合物在0℃下攪拌2小時。然後，以醋酸乙酯萃取反應物，並將有機萃液以水與飽和NaCl洗滌，接著脫水乾燥(MgSO4)，及在真空中濃縮。
1H NMR(CDCl3)：7.41-7.45(m,6H),7.20-7.32(m,9H),4.55(m,1H),3.07(m,2H),2.10(m,2H),1.70(m,2H),1.20-1.60(m,5H),0.95(m,2H).
步驟6：7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-4-(1-順式-4-[2-(三苯甲基氧基)乙基]環己基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
將4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.0克，0.0032莫耳)與氫化鈉(0.23克，0.0058莫耳)及甲烷磺酸反式-4-[2-(三苯甲基氧基)乙基]環己酯(2.10克，0.00452莫耳)混合，並使此混合物冷卻至-78℃。於反應物中添加DMF(6.00毫升)，並使此混合物溫熱至25℃，然後攪拌20分鐘。將反應物在55℃下攪拌48小時，此時LCMS分析顯示大部份產物。以醋酸乙酯萃取反應物，並將有機萃液以水與飽和NaCl洗滌，接著脫水乾燥(MgSO4)，及在真空中濃縮。將濃縮物於矽膠上層析，使用40% EtOAc/己烷，獲得產物。LC/MS(M+H)+：684.
1H NMR(CDCl3)：8.89(s,1H),8.35(br s,1H),8.30(s,1H),7.50 (m,6H),7.44(d,1H),7.27-7.32(m,9H),6.87(d,1H),5.73(s,2H),4.33(m,1H),3.60(m,2H),3.17(t,2H),1.50-2.25(m,11H),0.98(m,2H),0.00(s,9H).
步驟7：2-順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基乙醇(7b)
使7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-4-(1-順式-4-[2-(三苯甲基氧基)乙基]環己基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.45克，0.00212莫耳)溶於甲醇(30.00毫升)與THF(10.00毫升)中，並添加1,4-二氧陸圜中之4.0M HCl(2.00毫升)。將混合物於25℃下攪拌2小時，此時TLC分析顯示無起始物質存在，而LCMS分析顯示產物存在。將反應物添加至飽和NaHCO3溶液中，然後以醋酸乙酯萃取。將有機萃液以水與飽和NaCl洗滌，接著脫水乾燥(MgSO4)，及在真空中濃縮。使濃縮物於矽膠上層析，使用EtOAc作為溶離劑，獲得產物。LC/MS(M+H)+：442
步驟8：甲烷磺酸2-順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基乙酯(8b)
使2-順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基乙醇(0.89克，0.0020莫耳)溶於DCM(12.00毫升，0.1872莫耳)中，並在0℃下冷卻。於反應物中添加TEA(0.43毫升，0.0031莫耳)與氯化甲烷磺醯(0.19毫升，0.0024莫耳)，並將此混合物在0℃下攪拌2小時，此時LCMS分析顯示大部份產物存在。以醋酸乙酯萃取反應物，並將有機萃液以水與飽和NaCl洗滌，接著脫水乾燥(MgSO4)，及在真空中濃縮。LC/MS(M+H)+：520.
1H NMR(CDCl3)：8.90(s,1H),8.38(br s,1H),8.31(s,1H),7.45(d,1H),6.88(d,1H),5.73(s,2H),4.40(m,1H),4.27(t,2H),3.60(m,2H),3.07(s,3H),1.60-2.40(m,11H),0.98(m,2H),0.00(s,9H)
步驟9：3-順式-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基] 環己基丙腈三氟醋酸鹽(9b)
使甲烷磺酸2-順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基乙酯(0.075克，0.00014莫耳)溶於DMSO(1.50毫升)中，並添加氰化鈉(0.035克，0.00072莫耳)。將反應物在40℃下攪拌16小時，此時LCMS分析顯示無起始物質存在。然後，以醋酸乙酯萃取反應物，並將有機萃液以水與飽和NaCl洗滌，接著脫水乾燥(MgSO4)，及在真空中濃縮。使殘留物溶於DCM(3.00毫升)中，並添加TFA(0.50毫升，0.0065莫耳)。將此混合物於25℃下攪拌16小時，此時LCMS分析顯示大部份為羥甲基中間物。使用迴轉式蒸發器濃縮混合物，並使濃縮物溶於甲醇(3.00毫升)中，及添加濃氫氧化銨(0.50毫升)。將反應物於25℃下攪拌3小時，此時LCMS分析顯示無起始物質存在。然後，使用迴轉式蒸發器濃縮反應物，並將濃縮物藉預備之LC純化，獲得產物，為TFA鹽(47.8毫克)。LC/MS(M+H)+：321.
1H NMR(CD3OD)：8.86(s,1H),8.81(s,1H),8.44(s,1H),7.84(d,1H),7.31(d,1H),4.48(m,1H),2.51(m,2H),2.28(m,2H),2.00(m,2H),1.80(m,5H),1.67(m,2H).
實例684：5-[(2-順式-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基-乙基)硫基]-4H-1,2,4-三唑-3-胺三氟醋酸鹽
使2-順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基乙基甲烷磺酸鹽(0.060克，0.00012莫耳)溶於具有5-胺基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(0.020克，0.00017莫耳)與碳酸鉀(0.024克，0.00017莫耳)之DMF(1.31毫升)中。將此混合物在40℃下加熱18小時，此時LCMS分析顯示無起始物質存在。將反應物以EtOAc稀釋，過濾，然後使用迴轉式蒸發器濃縮。使殘留物溶於DCM(3.60毫升)中，並添加TFA(0.60毫升，0.0078莫耳)。將此混合物於25℃下攪拌5小時，然後使用迴轉式蒸發器濃縮。使殘留物溶於甲醇(3.60毫升)中，並添加濃氫氧化銨(0.60毫升)，且將此混合物在25℃下攪拌2小時。使用迴轉式蒸發器濃縮反應物，並將濃縮物藉預備之LC純化，獲得產物。LC/MS(M+H)+：410.
1H NMR(CD3OD)：8.85(s,1H),8.80(s,1H),8.44(s,1H),7.83(d,1H),7.30(d,1H),4.46(m,1H),3.17(m,2H),2.27(m,2H),2.00(m,2H),1.62-1.90(m,7H).
實例685：4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]亞環己基乙醯-腈三氟醋酸鹽
步驟1：1,4-二氧螺[4.5]癸-8-醇
使1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-酮(2.00克，0.0128莫耳)溶於醚(50毫升)中，並使混合物冷卻至0℃。於反應物中添加醚中之1M四氫鋁酸鋰(7.0毫升)，並將此混合物在0℃下攪拌2小時，此時TLC分析顯示無起始物質存在。以水與1N NaOH(各0.5毫升)使反應淬滅，然後過濾。將已過濾之固體以醚洗滌，並使用迴轉式蒸發器使合併之醚濾液濃縮，獲得 產物。NMR(CDCl3)：3.94(m,4H),3.81(m,1H),1.79-1.92(m,4H),1.54-1.70(m,4H).
步驟2：甲烷磺酸1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基酯
使1,4-二氧螺[4.5]癸-8-醇(0.40克，0.0025莫耳)溶於氯仿(10.0毫升)中，並使所形成之混合物在0℃下冷卻。於混合物中添加TEA(0.49毫升，0.0035莫耳)與氯化甲烷磺醯(0.23毫升，0.0030莫耳)，並將此混合物於0℃下攪拌2小時。以醋酸乙酯萃取反應物，並將有機萃液以水與飽和NaCl洗滌，接著脫水乾燥(MgSO4)，及在真空中濃縮。將此粗產物使用於下一反應，無需進一步純化。
1H NMR(CDCl3)：4.85(m,1H),3.95(m,4H),3.02(s,3H),1.98-2.05(m,4H),1.82-1.89(m,2H),1.61-1.70(m,2H).
步驟3：4-[1-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-4-基]-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
使甲烷磺酸1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基酯(0.50克，0.0015莫耳)與4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.36克，0.0011莫耳)及氫化鈉(0.082克，0.0020莫耳)之混合物在-78℃下冷卻，並添加DMF(2.0毫升)。使反應物溫熱至25℃，然後攪拌20分鐘，接著加熱至55℃，歷經24小時。然後以醋酸乙酯萃取反應物。將有機萃液以水與飽和NaCl洗滌，接著脫水乾燥(MgSO4)，及在真空中濃縮。將濃縮物於矽膠上層析，使用1：1 EtOAc/己烷，獲得產物。LC/MS(M+H)+：456.
1H NMR(CDCl3)：8.89(s,1H),8.35(s,1H),8.30(s,1H),7.44(d,1H),6.87(d,1H),5.73(s,2H),4.38(m,1H),4.06(s,4H),3.60(m,2H),2.22-2.31(m,4H),2.00(m,2H),1.86(m,2H),0.98(m,2H),0.00(s,9H)
步驟4：4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己酮
於4-[1-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-4-基]-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.13克，0.00467莫耳)中，添加丙酮(85毫升)，接著為水中之12M HCl(4.0毫升)。將反應物在室溫下攪拌。1小時後，LCMS分析顯示66%反應。4小時後，HPLC顯示80%反應。20小時後，HPLC未顯示變化(且未損失SEM)。使反應混合物淬滅至過量飽和NaHCO3中。藉迴轉式蒸發移除丙酮。然後，將所形成之重碳酸鹽水溶液與白色固體混合物以EtOAc萃取。將合併之有機萃液與飽和NaCl一起振盪，以Na2SO4脫水乾燥，接著濃縮至乾涸，留下2.0克粗產物。TLC(5% iPrOH-40% EtOAc-己烷)：產物Rf 0.12(縮酮0.22)。使粗產物於矽膠上藉自動急驟式層析純化。使用40克管柱；流量40毫升/分鐘；[A=2% iPrOH-己烷][B=6% iPrOH-50% EtOAc/己烷]；A，2分鐘；在25分鐘內，梯度液至B，然後B，歷經10分鐘。使用迴轉式蒸發器濃縮溶離劑，獲得1.3克白色固體。HPLC方法：Zorbax SB C18，5微米，15公分，35℃，流量1.2毫升/分鐘，10% CH3CN-H2O(0.05% TFA)至100% CH3CN，在9.0分鐘內；停止時間12.3分鐘；偵測器268毫微米；滯留時間，起始物質7.4分鐘；產物6.9分鐘(UV極大值220,268,300,322毫微米)。
1H NMR(CDCl3)δ8.8(s,1H)；8.3(m,2H)；7.4(d,1H)；7.3(s,1H)；6.8(d,1H)；5.7(s,2H)；4.7(m,1H,NCH)；3.6(t,2H)；2.3-2.5(m,8H)；0.9(t,2H)；-0.1(s,9H).MS(ES)412(M+1).
步驟5：4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]亞環己基乙腈
於1.0M第三-丁醇鉀在THF(1.90毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加氰基甲基膦酸二乙酯(321微升，0.00198莫耳)在THF(4毫升)中之溶液。使反應物保持10分鐘，然後，將其添加至已在0℃及氮大氣下攪拌之4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基)-1H-吡唑-1-基]環己酮(743毫克，0.00180莫耳)在THF(5毫升)中之溶液內。將反應物在室溫下攪拌1.5小時。LCMS分析顯示完全轉化成所要之產物。接著，於反應混合物中添加水與EtOAc。分離液相，並以EtOAc萃取水相。將合併之有機萃液以水，然後以飽和NaCl洗滌，接著以Na2SO4脫水乾燥，及濃縮至乾涸，產生0.76克白色結晶性固體(TLC(EtOAc)Rf 0.33)。使產物於矽膠上藉自動急驟式層析純化。使用40克管柱；流量40毫升/分鐘；[A=己烷][B=EtOAc]；A，2分鐘；在20分鐘內梯度液至B。迴轉式蒸發，產生0.70克白色結晶性固體(89%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ8.9(s,1H)；8.3(s,2H)；7.4(d,1H)；7.3(s,1H)；6.9(d,1H)；5.7(s,2H)；5.3(s,1H，烯烴)；4.5(m,1H,NCH)；3.6(m,2H)；3.2(m,1H)；2.7(m,1H)；2.5(m,4H)；2.1(m,2H)；1.0(m,2H)；-0.1(s,9H).MS(ES)435(M+1).
步驟6：4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]亞環己基乙腈
將TFA(0.5毫升，0.006莫耳)與4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]亞環己基乙腈(22.7毫克，0.0000522莫耳)之溶液攪拌1.5小時。然後，使用迴轉式蒸發器濃縮溶液，以移除TFA。LCMS分析顯示轉化成羥甲基中間物，M+H 335。添加甲醇，並使用迴轉式蒸發器使甲醇混合物再一次濃縮。使所形成之殘留物溶於甲醇(1毫升)中，並添加氫氧化銨(0.25毫升，0.0064莫耳)。將所形成之溶液攪拌16小時。LCMS分析顯示去除保護完成。接著，使用迴轉式蒸發器濃縮溶液。使產物藉預備之HPLC分離，使用30毫米x 100毫米C18管柱；18% CH3CN-H2O(0.1% TFA)，1分鐘，於6分鐘下至35%；60毫升/分鐘；偵測器設定在254毫微米下；滯留時間4.4分鐘。使溶離物凍乾，產生7.6毫克白色固體(TFA鹽；外消旋；34.6%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ12.9(br s,1H,NH)；8.9(s,2H)；8.5(s,1H)；7.8(m,1H)；7.3(m,1H)；5.6(s,1H，烯烴)；4.6(m,1H,NCH)；2.8(m,1H)；2.6(m,1H)；2.5(m,2H)；2.3(m,2H)2.0(m,2H).MS(ES)305(M+1).
實例686：順式-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己烷甲腈三氟醋酸鹽
步驟1：順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己烷羧甲醛肟
於-10℃下，將三氧化硫-吡啶複合物(53.4毫克，0.000336莫耳)在DMSO(0.3毫升，0.004莫耳)中之溶液，添加至順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲醇(57.4毫克，0.000134莫耳)與TEA(56.1微升，0.000403莫耳)在DCM(0.3毫升，0.004莫耳)中之溶液內。將混合物在10-20℃下激烈攪拌一小時。LCMS分析顯示轉化成醛。然後，將混合物倒入冰水中，並以DCM萃取。將萃液以10%檸檬酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水乾燥。濃縮，獲得57毫克殘留物。
於所形成之殘留物中，添加羥胺-HCl(50毫克)、1毫升20% K2CO3及3毫升MeOH，並將此混合物在室溫下攪拌，直到LCMS顯示轉化成其相應之肟為止，M+H 441。將產物藉預備之HPLC分離，使用30毫米x 10.0毫米，C18管柱；30% CH3CN-H2O(0.1% TFA)，1分鐘，於6分鐘下至60%；60毫升/分鐘；偵測器設定在m/z 441下；滯留時間6.0分鐘。凍乾，產生17.4毫克白色固體。
步驟2：順式-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環 己烷甲腈
[A]使順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己烷羧甲醛肟(11.0毫克，0.0000250莫耳)溶於吡啶(0.25毫升，0.0031莫耳)中，並添加氯化苯磺醯(10.0微升，0.0000784莫耳)，且將所形成之混合物在室溫下攪拌。於攪拌15小時後，LCMS分析顯示產物形成，M+H 423。使產物藉預備之HPLC分離，使用19毫米x 100毫米C18管柱；45% CH3CN-H2O(0.1% NH4OH)，1分鐘，於6分鐘下至75%；30毫升/分鐘；偵測器設定在m/z 423下；滯留時間4.8分鐘。使用迴轉式蒸發器濃縮溶離劑，獲得8毫克所要之產物。
使產物溶於TFA(0.25毫升)中，攪拌2小時。使用迴轉式蒸發器濃縮溶液，以移除TFA。添加甲醇，並使混合物再一次濃縮。LCMS顯示完全轉化成羥甲基中間物(M+H 323)。使殘留物溶於甲醇(1毫升)中，並添加氫氧化銨(0.25毫升)。將溶液攪拌0.5小時，此時LCMS顯示完全去除保護成所要之產物M+H 293。然後，使混合物藉迴轉式蒸發濃縮，並使產物藉預備之HPLC分離，使用19毫米x 100毫米C18管柱；15% CH3CN-H2O(0.1% TFA)，1.5分鐘，於6分鐘下至30%；30毫升/分鐘；偵測器設定在m/z 293下；滯留時間5.2分鐘。使溶離液凍乾，產生5.5毫克產物，為TFA鹽。
1H NMR(d6-DMSO)δ12.82(br s,1H,NH)；8.87(s,1H)；8.85(s,1H)；8.48(s,1H)；7.82(m,1H)；7.24(m,1H)；4.40(m,1H,NCH)；3.22(m,1H)；2.05(m,6H)；1.79(m,2H).MS(ES)293(M+1).
實例687：2-[(順式-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基-甲基)亞磺醯基]苯甲腈三氟醋酸鹽
步驟1：4-[1-(順式-4-[(2-溴苯基)硫基]甲基環己基)-1H-吡唑-4-基]-7-[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
此化合物係按實例686[A]，製自甲烷磺酸(順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲酯。產率73%。將產物使用下述HPLC方法純化：Zorbax SB C18，5微米，15公分，35 C，流量1.2毫升/分鐘，10% CH3CN-H2O(0.05% TFA)至100% CH3CN，在9.0分鐘內；停止時間12.3分鐘；偵測器254毫微米；滯留時間，起始甲烷磺酸鹽，7.5分鐘；產物9.9分鐘(UV極大值215,258,300 & 326毫微米)。TLC：Rf 0.3，使用35% EtOAc/5% iPrOH/己烷。使產物藉自動化矽膠急驟式層析純化，使用30% EtOAc/5% iPrOH/己烷。
1H NMR(CDCl3)δ8.84(s,1H)；8.31(s,1H)；8.26(s,1H)；7.55(m,1H)；7.39(d,1H)；7.27(m,2H)；7.03(m,1H)；6.82(d,1H)；5.67(s,2H)；4.34(m,1H,NCH)；3.55(m,2H)；2.98(d,2H)；2.28(m,2H)；2.02(m,3H)；1.83(m,4H)；0.92(m,2H)；-0.06(s,9H).MS(ES)598/600 1：1(M+1).
步驟2：2-[(順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲基)硫基]苯甲腈
將4-[1-(順式-4-[(2-溴苯基)硫基]甲基環己基)-1H-吡唑-4-基]-7-[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(62.7毫克，0.000105莫耳)、氰化鋅(123毫克，0.00105莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(30.2毫克，0.0000262莫耳)在DMF(3毫升)中攪拌，並將溶液以氮沖 洗。然後，將溶液在微波反應器中加熱至100℃，歷經25分鐘。LCMS與HPLC分析顯示>90%反應。使產物藉預備之HPLC分離，使用30毫米x 100毫米C18管柱；52% CH3CN-H2O(0.1% TFA)，1.5分鐘，於6分鐘下至75%；60毫升/分鐘；偵測器設定在545毫微米下。使用迴轉式蒸發器濃縮溶離劑，獲得37毫克硫化2-氰基苯TFA鹽。HPLC方法：Zorbax SB C18，5微米，15公分，35 C，流量1.2毫升/分鐘，10% CH3CN-H2O(0.05% TFA)至100% CH3CN，在9.0分鐘內；停止時間12.3分鐘；偵測器265毫微米；滯留時間，起始物質9.9分鐘；產物8.9分鐘。MS(ES)545(M+1).
步驟3：2-[(順式-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲基)亞磺醯基]-苯甲腈
將2-[(順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲基)硫基]苯甲腈(30.6毫克，0.0000562莫耳)在TFA(1毫升)中之溶液攪拌2小時。使用迴轉式蒸發器濃縮溶液，以移除TFA。添加甲醇，並再一次濃縮混合物。使所形成之殘留物溶於甲醇(1毫升)中，並添加氫氧化銨(1毫升)。將所形成之溶液攪拌過夜，此時HPLC顯示去除保護完成。使產物藉預備之HPLC分離，使用19毫米x 100毫米C18管柱；30% CH3CN-H2O(0.1% TFA)，1.5分鐘，於6分鐘下至59%；30毫升/分鐘；偵測器設定在m/z 415毫微米下；滯留時間4.7分鐘。使用迴轉式蒸發器濃縮溶離液，獲得36毫克硫化物TFA鹽，無色玻璃態物質。NMR(d6-DMSO)δ12.82(br s,1H,NH)；8.84(2個單重峰，2H)；8.45(s,1H)；7.8(m,2H)；7.64(m,2H)；7.34(td,1H)；7.24(s,1H)；4.39(m,1H,NCH)；3.23(d,2H)；2.19(m,2H)；1.89(m,3H)；1.72(m,4H).MS(ES)415(M+1)。然後，使此物質溶於CH2Cl2中，並冷卻至0℃。於已冷卻之混合物中添加MCPBA(12.9毫克，0.0000562莫耳)，並將所形成之混合物攪拌1小時。LCMS顯示轉化成產物，且沒有殘留硫化物。使反應混合物藉由旋轉蒸發濃縮，並 使產物藉預備之HPLC分離，使用19毫米x 100毫米C18管柱；18% CH3CN-H2O(0.1% TFA)，1.0分鐘，於6分鐘下至35%；30毫升/分鐘；偵測器設定在m/z 431毫微米下；滯留時間5.6分鐘。將產物經由冷凍乾燥自溶離劑單離。產生27.6毫克TFA鹽。HPLC方法為：Zorbax SB C18，5微米，15公分，35℃，流量1.2毫升/分鐘，10% CH3CN-H20(0.05% TFA)至100% CH3CN，在9.0分鐘內；停止時間12.3分鐘；偵測器268毫微米；滯留時間，起始物質5.6分鐘；亞碸4.8分鐘；碸5.2分鐘；MCPBA 6.0分鐘。
1H NMR(CDCl3)δ12.1(br s,1H,NH)；9.0(s,1H)；8.9(s,1H)；8.3(s,1H)；8.1(m,1H)；7.9(m,1H)；7.8(m,1H)；7.6(m,2H)；7.0(m,1H)；4.4(m,1H,NCH)；3.1(dd,1H)；2.9(dd,1H)；2.5(m,1H)；2.3(m,1H)；2.3-1.7(m,7H).MS(ES)431(M+1).
實例688：2-[(順式-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基-甲基)磺醯基]苯甲腈三氟醋酸鹽
使2-[(順式-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲基)亞磺醯基]-苯甲腈(17.2毫克，0.0000400莫耳)(21毫克TFA鹽)溶於DCM(10毫升)中，並冷卻至0℃。於此混合物中添加MCPBA(18毫克，0.0000800莫耳)。將所形成之混合物於0℃下攪拌1小時，然後在室溫下16小時。HPLC與LCMS顯示80面積%產物與3面積%亞碸。使用飽和NaHCO3洗液移除MCPBA，並使所形成之經洗滌混合物藉迴轉式蒸發濃縮。使產物藉預備之HPLC分離，使用19毫米x 100毫米C18 管柱；23% CH3CN-H2O(0.1% TFA)，1.0分鐘，於6分鐘下至43%；30毫升/分鐘；偵測器設定在m/z 447毫微米下；滯留時間5.1分鐘。將產物經由冷凍乾燥自溶離劑單離。產物為5毫克TFA鹽。
1H NMR(d6-DMSO)δ12.70(br s,1H,NH)；8.83(s,1H)；8.82(s,1H)；8.41(s,1H)；8.21(dd,1H)；8.16(dd,1H)；8.01(td,1H)；7.95(td,1H)；7.78(s,1H)；7.19(s,1H)；4.34(m,1H,NCH)；3.62(d,2H)；2.28(m,1H)；2.10(m,2H)；1.90(m,2H)；1.72(m,4H).MS(ES)447(M+1).
實例689：3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基乙腈三氟醋酸鹽
步驟1：3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-環己酮
於4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(309毫克，0.980毫莫耳)在ACN(6毫升)中之溶液內，添加2-環己烯-1-酮(190微升，01.96毫莫耳)，接著為DBU(40微升，0.3毫莫耳)。將所形成之混合物攪拌一小時，此時LCMS顯示添加完成。使混合物在真空中減體積，並使粗產物藉管柱層析純化，以獲得產物(397毫克，98%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.84(s,1H),8.27(s,1H),8.25(s,1H),7.45(d,1H),6.79(d,1H),5.67(s,2H),4.61(m,1H),3.55(m,2H),3.05-2.90(m,2H),2.45-2.30(m,4H),2.05(m,1H),1.90(m,1H),0.92(m,2H),-0.06(s,9H).MS(EI)m/z=412.2(M+H).
步驟2：(2E,Z)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]亞環己基乙腈
於t-BuOK在THF中之溶液(1.0M，0.255毫升，0.255毫莫耳)內，在0℃下，逐滴添加氰基甲基膦酸二乙酯(43微升，0.27毫莫耳)在THF(0.6毫升)中之溶液。使反應物保持10分鐘，然後，逐滴添加3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己酮(100.0毫克，0.2430毫莫耳)在THF(0.34毫升)中之溶液。在添加完成後，移除冷卻浴，並使反應物於環境溫度下保持16小時，此時LCMS顯示添加完成，產生所要之產物，為E與Z異構物之混合物(87.9毫克，83%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.84(s,0.5H),8.83(s,0.5H),8.27(d,1H),8.25(s,1H),7.40(s,0.5H),7.39(s,0.5H),6.81(d,0.5H),6.79(d,0.5H),5.67(s,2H),5.28(s,0.5H),5.24(s,0.5H),4.4(m,1H),3.55(m,2H),3.1-2.8(m,2H),2.5-2.1(m,6H),0.92(m,2H),-0.06(s,9H).MS(EI)m/z=435.2(M+H).
步驟3：3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-環己基乙腈
於(2E,Z)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]亞環己基乙腈(42.0毫克，0.0966毫莫耳)中，添加THF(0.5毫升)。使所形成之溶液冷卻至-78℃，然後，逐滴添加THF中之1.0M L-Selectride®(120微升，0.12毫莫耳)。使反應物在-78℃下保持1小時，此時LCMS顯示還原作用完成。於-78℃下，藉由添加飽和NH4Cl水溶液與EtOAc使反應淬滅，接著使其溫熱至環境溫度。分離液相，並以另外之EtOAc萃取水相。將合併之有機相以水，然後以飽和NaCl洗滌，接著以MgSO4脫水乾燥。使粗產物藉管柱層析純化，以獲得產物(26.5毫克，63%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.84(s,1H),8.32(s,1H),8.25(s,1H),7.39(d,1H),6.81(d,1H),5.67(s,2H),4.53(m,1H),3.52(m,2H),2.6-1.4(m,11H),0.92(m,2H),-0.06(s,9H).MS(EI)m/z=437.2(M+H).
步驟4：3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基乙腈三氟醋酸鹽
於3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基乙腈(30.1毫克，0.0689毫莫耳)中，添加DCM(1.0毫升)與TFA(1.0毫升)。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌1小時，此時LCMS顯示完全分裂成N-羥甲基中間物。移除溶劑，並於殘留物中添加甲醇(1.0毫升)，接著為乙二胺(37微升，0.55毫莫耳)，然後將反應物攪拌5小時，此時LCMS顯示反應完成。移除溶劑，並使殘留物藉預備之LCMS純化，以提供產物，為TFA鹽(24毫克，83%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.91(s,1H),8.82(s,1H),8.45(s,1H),7.84(s,1H),7.31(s,1H),4.69(s,1H),2.58(d,2H),2.5-1.5(m,9H).MS(E1)m/z=307.10(M+H).
實例690：5-({順式-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基}硫基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺雙(三氟醋酸鹽)
步驟1：反式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己醇
使4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己酮(662毫克，1.61毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液冷卻至0℃，並慢慢添加四氫鋁酸鋰(2M，在THF中，0.804毫升，1.61毫莫耳)。使混合物慢慢地溫熱至環境溫度，直到LCMS顯示還原作用完成為止。使反應物冷卻至0℃，並以逐滴添加水(0.5毫升)使反應淬滅。添加DCM，並將混合物於環境溫度下攪拌1小時，然後，藉過濾移除已沉澱之固體。使濾液在真空中減體積，留下白色固體(0.63克，99%)。此固體之HPLC顯示反式對順式產物大約4：1比例。Tlc(6：3：1 EtOAc：己烷：異丙醇)，獲得對於順式產物之Rf為0.25，與對於反式產物為0.18。使產物於矽膠上藉急驟式層析純化，以回收230毫克純反式醇與25毫克純順式醇，及350毫克混合異構物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.83(s,1H),8.27(s,1H),8.24(s,1H),7.39(d,1H),6.81(d,1H),5.67(s,2H),4.24(m,1H),3.79(m,1H),3.54(m,2H),2.28(m,2H),2.17(m,2H),1.94(m,2H),1.53(m,2H),0.92(m,2H),-0.06(s,9H).MS(EI)m/z=414(M+H).
步驟2：甲烷磺酸反式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)--1H-吡唑-1-基]環己酯
於反式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己醇(154毫克，0.372毫莫耳)中，添加DCM(1.0毫升)與TEA(73微升，0.52毫莫耳)。然後，使所形成之溶液冷卻至0℃，並添加氯化甲烷磺醯(34微升，0.45毫莫耳)。使反應物保持2小時，此時TLC與LCMS顯示反應完成。使反應物於水與DCM之間作分液處理，分離液相，並將水相以另外之溶劑萃取。將合併之有機相以水，接著以飽和NaCl洗滌，然後以MgSO4脫水乾燥，及在真空中減體積，獲得粗產物，使用之而無需進一步純化(173毫克，95%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.83(s,1H),8.24(s,2H),8.24(s,1H),7.39(d,1H),6.80(d,1H),5.67(s,2H),4.77(m,1H),4.27(m,1H),3.54(m,2H),3.06(s,3H),2.36(m,4H),2.03(m,2H),1.82(m,2H),1.53(m,2H),0.92(m,2H),-0.06(s,9H).MS(EI)m/z=492.1(M+H).
步驟3：5-({順式-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基}硫基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺雙(三氟醋酸鹽)
於甲烷磺酸反式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己酯(42毫克，0.085毫莫耳)在DMF(800微升)中之溶液內，添加3-胺基-1H-1,2,4-三唑-5-硫醇(30毫克，0.26毫莫耳)與K2CO3(36毫克，0.26毫莫耳)。將反應物密封，並在100℃下保持2小時，此時LCMS顯示轉化成所要之產物。以水稀釋反應物，並以醚、醋酸乙酯及3：1氯仿：異丙醇連續萃取。將合併之有機相以水，然後以飽和NaCl洗滌，以MgSO4脫水乾燥，並在真空中減體積，且使粗產物藉管柱層析純化，獲得5-({順式-4-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基}硫基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺(27.3毫克，63%)。於此產物中添加DCM(0.5毫升)與TFA(0.5毫升)，並將反應物在環境溫度下攪拌1小時，此時LCMS顯示完全分裂成N-羥甲基中間物。移除溶劑，並於殘留物中添加甲醇(1.0毫升)，接著為NH4OH(0.3毫升)，將反應物攪拌16小時，此時LCMS顯示去除保護完成。移除溶劑，並使殘留物藉預備之LCMS純化，以提供產物，為雙-TFA鹽(15.1毫克，29%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.77(s,1H),8.72(s,1H),8.37(s,1H),7.74(d,1H),7.21(d,1H),4.40(m,1H),3.97(m,1H),2.25(m,2H),2.04(m,6H).MS(EI)m/z=382.2(M+H).
實例691：N-{5-[({順式-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基}-甲基)硫基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲烷磺醯胺三氟醋酸鹽
步驟1. N-5-[(順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲基)硫基]-4H-1,2,4-三唑-3-基甲烷磺醯胺
使5-[(順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲基)硫基]-4H-1,2,4-三唑-3-胺(30.00毫克，5.706E-5莫耳)溶於具有TEA(0.024毫升，0.00017莫耳)之DCM(2.00毫升，0.0312莫耳)中，並在0℃下冷卻。於反應物中添加氯化甲烷磺醯(0.0066毫升，0.000086莫耳)，並將所形成之混合物在0℃下攪拌60分鐘，此時LCMS分析顯示大部份為產物。使反應物於矽膠上層析，使用ErOAc作為溶離劑，獲得產物。LC/MS(M+1)+：604
步驟2. N-5-[(順式-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲基)硫基]-4H-1,2,4-三唑-3-基甲烷磺醯胺
於1頸圓底燒瓶中，使[A]N-5-[(順式-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環己基甲基)硫基]-4H-1,2,4-三唑-3-基甲烷-磺醯胺(0.025克，0.000041莫耳)溶於DCM(3.00毫升，0.0468莫耳)中，並添加TFA(毫升，0.006莫耳)。將反應物於25℃下攪拌16小時，此時LCMS分析顯示無起始物質存在。使用迴轉式蒸發器使反應物濃縮，並溶於甲醇(2.00毫升，0.0494莫耳)中，及添加水中之16M氰(0.2毫升)。將反應物於25℃下攪拌3小時，此時LCMS分析顯示無起始物質存在。使用迴轉式蒸發器使反應物濃 縮，並藉預備之LC純化，獲得產物，為三氟醋酸鹽。LC/MS(M+1)+：474.
1H NMR(CD3OD)：8.87(s,1H),8.82(s,1H),8.45(s,1H),7.85(d,1H),7.33(d,1H),4.48(m,1H),3.36(s,3H),3.23(d,2H),2.30(m,2H),2.04(m,3H),1.85(m,4H).
實例692：[順式-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)環己基]乙腈
將1H-1,2,4-三唑(91.0毫克，0.00132莫耳)、DBU(174微升，0.00070莫耳)、[A]4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]亞環己基-乙腈(86.4毫克，0.000199莫耳)及ACN(2.0毫升)在室溫下攪拌。於4天後，LCMS顯示約58面積%產物(兩個吸收峰，M+H 504，比例1：1)。以TFA使反應物中之DBU中和。將產物藉預備之HPLC分離，使用30毫米x 100毫米C18管柱；32% CH3CN-H2O(0.1% TFA)，1分鐘，於6分鐘下至47%；60毫升/分鐘；偵測器設定在254毫微米下；滯留時間，5.1(A)& 5.4(B)分鐘。使用迴轉式蒸發器濃縮溶離劑，獲得22毫克(A)& 36毫克(B)。
去除保護：使產物個別溶解於TFA(0.5毫升)中，並攪拌1小時。LCMS顯示轉化成羥甲基衍生物(M+H 404)。使用迴轉式蒸發器濃縮溶液，以移除TFA。添加甲醇，並使所形成之混合物再一次濃縮。使所形成之殘留物溶於甲醇(1毫升)中，並添加氫氧化銨(0.25毫升)。將溶液攪拌0.5小時。LCMS顯示去除保護完成(M+H 374)，然後使混合物藉迴轉式蒸發濃縮。將各異構物藉預備之HPLC單離，使用19毫米x 100 毫米C18管柱；15% CH3CN-H2O(0.1% TFA)，1.5分鐘，於6分鐘下至32%；30毫升/分鐘；偵測器設定在m/z 374下；滯留時間4.5分鐘(A)& 4.7分鐘(B)。使溶離液凍乾。產生13毫克異構物A與24毫克異構物B(TFA鹽，白色固體)。NMR分析(包含NOE & COSY)係與所預期之結構一致，具有A=順式與B=反式。
NMR(d6-DMSO)δ順式：12.94(br s,1H,NH)；8.95(s,1H)；8.87(s,1H)；8.81(s,1H)；8.42(s,1H)；8.14(s,1H)；7.85(m,1H)；7.22(m,1H)；4.48(m,1H,NCH)；3.12(s,2H)；2.84(m,2H)；2.07(m,4H)；1.69(m,2H).MS(ES)374(M+1).反式：12.85(br s,1H,NH)；8.94(s,1H)；8.89(s,1H)；8.84(s,1H)；8.47(s,1H)；8.11(s,1H)；7.84(m,1H)；7.26(m,1H)；4.50(m,1H,NCH)；3.48(s,2H)；2.42-2.10(m,8H).MS(ES)374(M+1).
實例705：3-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁-3-炔-1-基-苯甲腈三氟醋酸鹽
步驟1：3-{1-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁-3-炔-1-基}苯甲腈
將己烷中之1M氫化二異丁基鋁(0.31毫升)逐滴添加至3-(3-氰基苯 基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙酸甲酯(100毫克，0.0002莫耳)(利用類似實例712步驟1之程序製成)在DCM(3毫升，0.05莫耳)中之溶液內，並使混合物冷卻至-78℃。將反應混合物於-78℃下攪拌4小時，然後以冷甲醇(3毫升，0.07莫耳)使反應淬滅。使反應物溫熱至0℃，並添加碳酸鉀(60毫克，0.0004莫耳)與Bestmann-Ohira試劑(1.5當量，57毫克)(E.Quesada等人，Tetrahedron,62(2006)6673-6680)。將反應物在室溫下攪拌過夜，接著於醋酸乙酯與水之間作分液處理。將有機層以飽和NaCl洗滌，以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物。使粗產物純化，使用矽膠(EtOAc/己烷1：3至1：1)，而得所要之產物3-{1-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁-3-炔-1-基}苯甲腈(40毫克混合物)。m/z=469(M+1).
步驟2：3-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁-3-炔-1-基苯甲腈三氟醋酸鹽
使用類似實例712步驟4之程序，製成標題化合物(4.5毫克，46%)，為非晶質白色固體。
1H NMR(500MHz,DMSO)：δ12.5(b,1H),9(s,1H),8.8(s,1H),8.4(s,1H),8(s,1H),7.8(m,2H),7.7(s,1H),7.6(m,1H),7(m,1H),5.9(m,1H),3.4(dd,1H),3.2(dd,1H),2.9(s,1H).m/z=339(M+1).
實例706：3-{1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁-3-炔-1-基}苯甲醛三氟醋酸鹽
使用實例705之程序，製成標題化合物，為次產物(4.5毫克，46%)，為非晶質白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ10(s,1H),9(s,1H),8.8(s,1H),8.4(s,1H),8(s,1H),7.9(m,1H),7.8(m,1H),7.7(s,1H),7.6(m,1H),7.1(s,1H),5.9(m,1H),3.4(dd,1H),3.2(dd,1H),2.9(s,1H).m/z=342.
實例712：4-[1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶三氟醋酸鹽
步驟1：3-苯基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙酸甲酯
將(2E)-3-丙烯酸苯甲酯(500毫克，0.003莫耳)在ACN(2毫升，0.04莫耳)中之溶液，慢慢添加至4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.5克，0.002莫耳)在ACN(2毫升，0.04莫耳)與DBU(500微升，0.003莫耳)中之溶液內。將反應物在室溫下攪拌度過週末。使反應物於水與EtOAc之間作分液處理。將有機層以飽和氯化鈉洗滌，以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得油。使 產物於矽膠上藉FCC純化，使用EtOAc/己烷(1：2至1：1)，獲得3-苯基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙酸甲酯(500毫克，70%)，為半固體殘留物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.9(s,1H),8.4(s,2H),7.4(m,5H),6.8(d,1H),6(m,1H),5.7(s,2H),3.7-3.8(m,3H),3.6(m,2H),2.2(m,1H),1.4(m,2H),1.1(m,2H),0.02(s,9H),m/z=478(M+1).
步驟2：3-苯基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙-1-醇
於氮大氣下，將己烷中之氫化二異丁基鋁(1M，0.69毫升)添加至3-苯基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-丙酸甲酯(150毫克，0.00031莫耳)在DCM(3毫升，0.05莫耳)中之溶液內，並使混合物冷卻至-78℃。將反應物在-78℃下攪拌1小時，並使其溫熱至室溫，歷經4小時。以甲醇(100微升)與飽和氯化銨(100微升)使反應淬滅，然後溶於醋酸乙酯中，以MgSO4脫水乾燥，及過濾。使濾液濃縮，獲得3-苯基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙-1-醇(130毫克，92%)，為油狀物。m/z=450(M+1).
步驟3：4-[1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基]-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
將氫化鈉(9.6毫克，0.00040莫耳)添加至3-苯基-3-[4-(7-[2-(三-甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙-1-醇(120毫克，0.00027莫耳)在DMF(3毫升，0.04莫耳)中之溶液內，並使混合物冷卻至0℃。將反應物攪拌20分鐘，並添加碘化甲烷(22微升，0.00035莫耳)。使反應物溫熱至室溫，並攪拌過夜。使反應物於水與EtOAc之間作分液處理。將有機層以飽和NaCl洗滌，以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4-[1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基]-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(100毫克，88%)，為半固體。m/z=464(M+1).
步驟4：4-[1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶三氟醋酸鹽
於室溫下，將三氟醋酸(2毫升，0.02莫耳)添加至4-[1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基]-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(80毫克，0.0002莫耳)在DCM(3毫升，0.05莫耳)中之混合物內。在攪拌2小時後，起始物質被消耗，並使反應溶液濃縮，以移除TFA。在室溫下，將粗製反應物以甲醇(3毫升，0.07莫耳)稀釋，並以乙二胺(0.3毫升，0.004莫耳)處理。將反應混合物攪拌18小時，並濃縮，及在C-18管柱上使用HPLC純化，以含有0.2% TFA之ACN：水梯度液溶離，而得標題化合物(43毫克，60%)，為白色非晶質固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.9(s,1H),8.8(s,1H),8.4(s,1H), 7.8(s,1H),7.4(m,1H),7.3(m,5H),7.2(b,1H),5.7(m,1H),3.3(m,1H),3.2(s,3H),2.7(m,1H),2.4(m,1H).m/z=334(M+1).
實例715：3-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁-3-烯-1-基苯甲腈三氟醋酸鹽
將[4-1-[1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]-1H-吡唑-4-基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(20毫克，0.00005莫耳)在DMF(2毫升，0.02莫耳)與氰化鋅(60毫克，0.0005莫耳)中之混合物以氮氣流除氣。然後，將混合物以肆(三苯基-膦)鈀(0)(40毫克，0.00003莫耳)處理，再一次以氮除氣，接著，在微波反應器中加熱至170℃，歷經15分鐘。使反應物冷卻，過濾，並在C-18管柱上藉HPLC純化，以ACN/水/TFA梯度液溶離，而得標題化合物(10毫克，40%)，為白色非晶質固體。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.9(s,1H),8.8(s,1H),8.4(s,1H),7.9(s,1H),7.8(m,3H),7.6(m,1H),7.1(b,1H),5.6-5.8(m,2H),5.1(d,1H),5(d,1H),3.3(m,1H),3(m,1H).m/z=341(M+1).
實例716：4-1-[1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]-1H-吡唑-4-基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶
步驟1：3-(3-溴苯基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基 -7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙醛
將己烷中之氫化二異丁基鋁(1M，4毫升)添加至3-(3-溴苯基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙酸乙酯(600毫克，0.001莫耳)在DCM(6毫升，0.09莫耳)中之-78℃溶液內。在攪拌4小時後，以冷甲醇(300微升)使反應淬滅，然後添加飽和氯化銨(500微升)，並將所形成之溶液攪拌1小時。使反應物於水與EtOAc之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使產物於矽膠上藉急驟式層析純化，以己烷：EtOAc(2：1至1：2)溶離，獲得3-(3-溴苯基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙醛(400毫克，70%)，為油狀物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.9(s,1H),8.9(s,1H),8.4(s,2H),7.6(d,1H),7.5(d,1H),7.4(d,1H),7.3-7.4(m,2H),6.8(d,1H),6.1(m,1H),5.7(s,2H),4(m,1H),3.6(m,2H),3.3(dd,1H),1.0(m,2H),0.01(s,9H).m/z=526,528(M+1).
步驟2：4-1-[1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]-1H-吡唑-4-基-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
於0℃下，將THF中之第三-丁醇鉀(1M，200微升)添加至碘化甲基三苯基鏻(80毫克，0.0002莫耳)在THF(2毫升，0.02莫耳)中之溶液內。將反應物在室溫下攪拌1小時，然後冷卻至-78℃。逐滴添加THF(2毫升，0.02莫耳)中之3-(3-溴苯基)-3-[4-(7-[2-(三甲基-矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙醛(90毫克，0.0002莫耳)。使反應物逐漸溫熱至室溫。使反應物於水與EtOAc之間作分液處理。將有機層以飽和NaCl洗滌，以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得油。使產物於矽膠上藉FCC純化，以EtOAc：己烷(1：1)溶離，獲得4-1-[1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]-1H-吡唑-4-基-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(35毫克，40%)，為油狀物。m/z=524,526(M+1).
步驟3：4-1-[1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]-1H-吡唑-4-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
利用類似實例712步驟4之程序，但使用4-1-[1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]-1H-吡唑-4-基-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，製成標題化合物(10毫克，30%)，為白色非晶質固體。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.9(s,1H),8.8(s,1H),8.4(s,1H),7.8(s,1H),7.7(s,1H),7.5(m,2H),7.3(m,1H),7.1(s,1H),5.7(m,2H),5.2(d,1H),5.0(d,1H),3.2(m,1H),3.0(m,1H).m/z=394,396(M+1).
實例717：3-(4,4-二氟)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁-3-烯-1-基苯甲腈
步驟1：4-{1-[1-(3-溴苯基)-4,4-二氟丁-3-烯-1-基]-1H-吡唑-4-基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
於3-(3-溴苯基)-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙醛(0.05克，0.00009莫耳)在N,N-二甲基乙醯胺(2毫升，0.02莫耳)中之溶液內，添加三苯膦(0.1克，0.0006莫耳)、二溴基二氟甲烷(50微升，0.0006莫耳)及THF中之0.76M鋅(0.7毫升)。將反應物在室溫下攪拌18小時。使反應物於水與EtOAc之間作分液處理。將有機層以飽和NaCl洗滌，以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得油。使產物於矽膠上藉FCC純化，以EtOAc、己烷(1：2)溶離，獲得4-{1-[1-(3-溴苯基)-4,4-二氟丁-3-烯-1-基]-1H-吡唑-4-基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(20毫克，40%)，為透明油。m/z=560,562(M+1).
步驟2：4-1-[1-(3-溴苯基)-4,4-二氟丁-3-烯-1-基]-1H-吡唑-4-基 -7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶
利用類似實例712步驟4之程序，但使用4-{1-[1-(3-溴苯基)-4,4-二氟丁-3-烯-1-基}1H-吡唑-4-基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，製成化合物4-1-[1-(3-溴苯基)-4,4-二氟丁-3-烯-1-基]-1H-吡唑-4-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(30毫克，99%)，為油狀物。m/z=430,432(M+1).
步驟3：3-4,4-二氟-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁-3-烯-1-基-苯甲腈
將4-1-[1-(3-溴苯基)-4,4-二氟丁-3-烯-1-基]-1H-吡唑-4-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(30毫克，0.00007莫耳)在DMF(2毫升，0.02莫耳)與氰化鋅(80毫克，0.0007莫耳)中之混合物以氮除氣。然後，將混合物以肆(三苯基-膦)鈀(0)(50毫克，0.00004莫耳)處理，並以氮除氣，接著在微波中，於170℃下加熱15分鐘。然後，使反應物冷卻，過濾，並在C-18管柱上藉HPLC純化，以ACN/水/TFA梯度液溶離，而得標題化合物(10毫克，30%)，為白色非晶質固體。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.9(s,1H),8.7(s,1H),8.4(s,1H),7.9(s,1H),7.7-7.8(m,3H),7.5(m,1H),7.1(m,1H),5.7(m,1H),4.3-4.4(m,1H),3.1(m,1H),2.9(m,1H).m/z=377(M+1).
下列在表14中之化合物係按經標識為"製備實例編號"之直行中所指示而製成，且某些舉例之合成程序之細節係提供於下表14中。
*實例731之步驟1係按下述作修正：於0℃下，將Ph3P與CF2Br2在DMAC中合併，然後，使其溫熱至室溫，直到當藉LCMS測定時，亞烷基化合物之形成完成為止。接著，使亞烷基化合物之溶液再冷卻至0℃，並將醛與鋅添加至該亞烷基化合物溶液中，且使反應物慢慢溫熱至室溫。
實例727：4-[1-(1-環戊基丁-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶三氟醋酸鹽
步驟1：(2E)-3-環戊基丙烯酸
於丙二酸(1.06克，10.2莫耳)在吡啶(1.25毫升)中之溶液內，添加六氫吡啶(0.15毫升)與環戊烷羧甲醛(1.00克，10.2毫莫耳)。將混合物加熱至40℃，歷經2小時，接著在室溫下攪拌16小時。然後，使混合物於冰浴中冷卻，並添加2N HCl以酸化。以醚萃取產物。將醚萃液以HCl水溶液與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並於真空中移除溶劑，而得產物(1.30克，77%)，使用之而無需進一步純化。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.06(dd,1H),5.80(dd,1H),2.70-2.54(m,1H),1.93-1.32(m,8H)；MS(ES)：141(M+H).
步驟2. (2E)-3-環戊基丙烯酸甲酯
於(2E)-3-環戊基丙烯酸(1.3克，9.3毫莫耳)在DCM(65毫升)中之溶 液內，在0℃下，逐滴添加氯化草醯(3.1毫升，37毫莫耳)。將所形成之溶液在0℃下攪拌40分鐘，然後在室溫下2小時。使揮發性物質蒸發，而得(2E)-3-環戊基氯化丙烯醯，為無色液體。使此(2E)-3-環戊基氯化丙烯醯(0.75克，4.7莫耳)之一部份溶於甲醇(10毫升)中，並將所形成之溶液攪拌2小時。蒸發溶劑，而得產物(700毫克，96%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ6.94(dd,1H),5.79(dd,1H),3.71(s,3H),2.66-2.50(m,1H),1.92-1.27(m,8H).
步驟3. 3-環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙酸甲酯
於4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.9克，9.2毫莫耳)與(2E)-3-環戊基丙烯酸甲酯(1.70克，11.0毫莫耳)在ACN(100毫升)中之溶液內，添加DBU(2.7毫升，18毫莫耳)。將所形成之混合物攪拌96小時。於真空中移除ACN，並使所形成之殘留物溶於醋酸乙酯中。將此溶液以1.0N HCl，接著以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中移除溶劑。急驟式管柱層析(以0-70%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離)，獲得產物(2.73克，63%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.84(s,1H),8.28(s,2H),7.39(d,1H),6.81(d,1H),5.67(s,2H),4.46(dt,1H),3.60(s,3H),3.54(t,2H),3.18(dd,1H),2.89(dd,1H),2.59-2.42(m,1H),1.95-1.80(m,1H),1.75-1.10(m,7H),0.92(t,2H),-0.06(s,9H)；MS(ES)：470(M+H).
步驟4. 3-環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙醛
於3-環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙酸甲酯(0.501克，1.07毫莫耳)在THF(5.0毫升)中之溶液內，在-78℃下，逐滴添加DCM中之1.00M氫化二異丁基鋁(2.35毫升)。將反應物攪拌，並慢慢溫熱至-10℃，歷經2小時期 間。在此溫度下，添加另一份DCM中之1.0M氫化二異丁基鋁(1.50毫升)。當藉由LCMS測得反應完成時，添加酒石酸K/Na之飽和溶液，接著為醚。將所形成之混合物在室溫下攪拌兩小時。分離有機層，並以水與鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥，及於真空中移除溶劑，獲得黏稠油，使用之而無需進一步純化。MS(ES)：442(M+H).
於氯化草醯(0.108毫升，1.28毫莫耳)在DCM(10.0毫升)中之溶液內，在-78℃下，添加DMSO(151微升，2.13毫莫耳)。在攪拌5分鐘後，添加DCM(3.00毫升)中之3-環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙-1-醇(471毫克，1.07毫莫耳)。將混合物於-78℃下攪拌30分鐘。然後，添加TEA(594微升，4.26毫莫耳)。接著，使所形成之混合物溫熱至室溫，歷經30分鐘期間。添加水，並分離液層。將有機層以0.1N HCl、水、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水連續洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥，並於真空中移除溶劑。急驟式管柱層析(以0-60%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離)，獲得產物(384毫克，82%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ9.73(s,1H),8.87(s,1H),8.71(br s,1H),8.30(s,1H),7.47(br s,1H),6.88(br s,1H),5.69(s,2H),4.66-4.49(m,1H),3.54(t,2H),3.40(ddd,1H),2.95(ddd,1H),2.55-2.44(m,1H),2.01-1.21(m,8H),0.98(t,2H),0.00(s,9H)；MS(ES)：440(M+H).
步驟5. 4-[1-(1-環戊基丁-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
於THF中之1.0M第三-丁醇鉀(0.207毫升)在THF(2.0毫升)中之溶液內，在0℃下，添加三苯甲基溴化鏻(77.8毫克，0.218毫莫耳)。使所形成之混合物溫熱至室溫，並將其攪拌30分鐘。添加3-環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙醛(0.100克，0.228毫莫耳)在THF(2.0毫升)中之溶 液。30分鐘後，藉由添加飽和氯化銨溶液使混合物淬滅，然後，將產物以醚萃取。使醚萃液以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中移除溶劑。急驟式管柱層析(以0-40%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離)，獲得產物(40毫克，44%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.84(s,1H),8.26(s,1H),8.19(br s,1H),7.40(s,1H),6.83(br s,1H),5.67(s,2H),5.60(ddt,1H),5.01(dq,1H),4.97-4.93(m,1H),3.99(dt,1H),3.54(t,2H),2.79-2.60(m,2H),2.60-2.40(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.75-1.41(m,5H),1.37-1.12(m,2H),0.92(t,2H),-0.06(s,9H)；MS(ES)：438(M+H).
步驟6. 4-[1-(1-環戊基丁-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶三氟醋酸鹽
使4-[1-(1-環戊基丁-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(13毫克，0.030毫莫耳)溶於DCM(3毫升)中，並添加TFA(0.5毫升)。將所形成之溶液於室溫下攪拌3小時。於真空中移除溶劑。使殘留物溶於THF(2毫升)中，並添加6N NaOH(1毫升)。將混合物於室溫下攪拌1小時，然後，於水與醋酸乙酯之間作分液處理。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並於真空中移除溶劑。經由預備之HPLC/MS(C18，以含有0.1% TFA之H2O與ACN之梯度液溶離)純化，獲得產物(10毫克，80%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ12.73(s,1H),8.88(s,2H),8.43(s,1H),7.79(t,1H),7.19(dd,1H),5.60(ddt,1H),5.00-4.93(m,1H),4.91-4.87(m,1H),4.23(dt,1H),2.76-2.59(m,2H),2.47-2.34(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.68-1.22(m,6H),1.21-1.09(m,1H)；MS(ES)：308(M+H).
實例729：4-[1-(1-環戊基-2-環丙基乙基)-1H-吡唑-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶三氟醋酸鹽
步驟1. 4-[1-(1-環戊基-2-環丙基乙基)-1H-吡唑-4-基]-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶三氟醋酸鹽
將4-[1-(1-環戊基丁-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7-[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(於實例727步驟5中製成)(54.0毫克，0.123毫莫耳)在DCM(1毫升)中之溶液，添加至已保持在0℃下剛製成之過量CH2N2之含醚溶液中。添加醋酸鈀(10.0毫克，0.044莫耳)。於靜置2小時後，藉由添加醋酸使過量CH2N2淬滅。然後，將溶液以另外之DCM稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液、水及鹽水連續洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中移除溶劑。經由預備之HPLC/MS(C18，以含有0.1% TFA之H2O與ACN之梯度液溶離)純化，獲得產物(13毫克，18%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ9.05(s,1H),8.81(d,1H),8.35(s,1H),7.59(t,1H),7.03(t,1H),5.76(s,2H),4.10(t,1H),3.59(t,2H),2.57-2.36(m,1H),2.15-2.00(m,1H),2.00-1.83(m,1H),1.79-1.40(m,6H),1.37-1.09(m,2H),0.97(t,2H),0.55-0.26(m,3H),0.07--0.15(m,11H)；MS(ES)：452(M+H).
步驟2. 4-[1-(1-環戊基-2-環丙基乙基)-1H-吡唑-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶三氟醋酸鹽
將4-[1-(1-環戊基-2-環丙基乙基)-1H-吡唑-4-基]-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶三氟醋酸鹽(13毫克，0.023莫耳)，於室溫下，在含有TFA(1.5毫升)之DCM溶液(2毫升)中攪拌兩小 時。於真空中移除溶劑。使所形成之殘留物再溶解於THF(3毫升)中，並添加6N NaOH(2毫升)。攪拌一小時後，使混合物於水與醋酸乙酯之間作分液處理。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並於真空中移除溶劑。經由預備之HPLC/MS(C18，以含有0.1% TFA之H2O與ACN之梯度液溶離)純化，獲得產物(9毫克，90%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ12.75(s,1H),8.90(s,1H),8.84(s,1H),8.47(s,1H),7.81(s,1H),7.22(s,1H),4.19(dt,1H),2.43-2.29(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.88-1.76(m,1H),1.68-1.37(m,5H),1.35-1.08(m,3H),0.43-0.26(m,2H),0.24-0.13(m,1H),0.07--0.03(m,1H),-0.14--0.24(m,1H)；MS(ES)：322(M+H).
實例730：4-[1-(1-環戊基丁-3-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶三氟醋酸鹽
步驟1. 4-[1-(1-環戊基丁-3-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
於碳酸鉀(38.4毫克，0.278毫莫耳)在甲醇(2.0毫升)中之混合物內，在0℃下，添加3-環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙醛(按實例727步驟4製成)(61.0毫克，0.139毫莫耳)在甲醇(1.0毫升)中之溶液，接著為(1-重氮基-2-酮基丙基)膦酸二甲酯(40.0毫克，0.208毫莫耳)在甲醇(1.0毫升)中之溶液。使混合物慢慢溫熱至環境溫度，並攪拌16小時。然後，以水稀釋混合物，並以醋酸乙酯萃取。將合併之萃液以水、飽和氯化銨 洗滌，接著以硫酸鈉脫水乾燥，並於真空中移除溶劑，而得產物，使用之而無需進一步純化(52毫克，86%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.85(s,1H),8.47(s,1H),8.29(s,1H),7.41(d,1H),6.84(d,1H),5.67(s,2H),4.14(ddd,1H),3.53(t,2H),2.90(ddd,1H),2.79(ddd,1H),2.66-2.49(m,1H),1.98(t,1H),2.00-1.88(m,1H),1.78-1.44(m,5H),1.39-1.11(m,2H),0.92(t,2H),-0.06(s,9H)；MS(ES)：436(M+H).
步驟2. 4-[1-(1-環戊基丁-3-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶三氟醋酸鹽
將4-[1-(1-環戊基丁-3-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7-[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(52毫克，0.12毫莫耳)在DCM(3毫升)與TFA(1毫升)中之溶液攪拌2小時。於真空中移除溶劑。使所形成之殘留物溶於THF(3毫升)中，並添加6N NaOH(2毫升)。在攪拌1小時後，使混合物於水與醋酸乙酯之間作分液處理。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並於真空中移除溶劑。經由預備之HPLC/MS(C18，以含有0.1% TFA之H2O與ACN之梯度液溶離)純化，獲得產物(30毫克，60%)。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ12.72(s,1H),8.91(s,1H),8.84(s,1H),8.47(s,1H),7.80(s,1H),7.19(s,1H),4.34(dt,1H),2.97-2.69(m,3H),2.50-2.32(m,1H),1.93-1.77(m,1H),1.70-1.09(m,7H)；MS(ES)：306(M+H).
實例731：4-[1-(1-環戊基丁基)-1H-吡唑-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶三氟醋酸鹽
使4-[1-(1-環戊基丁-3-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶三氟-醋酸鹽(在實例729中製成)(20毫克，0.048毫莫耳)溶於甲醇(2毫升)中，並添加催化量之5% Pd-C。於1大氣氫下，經由附加之氣瓶將混合物攪拌。2小時後，過濾混合物，並經由預備之HPLC/MS(C18，以含有0.1% TFA之H2O與ACN之梯度液溶離)純化，而得產物(14毫克，69%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ12.73(s,1H),8.86(s,1H),8.83(s,1H),8.45(s,1H),7.79(t,1H),7.20(d,1H),4.11(dt,1H),2.43-2.26(m,1H),2.02-1.70(m,3H),1.68-1.35(m,4H),1.33-0.89(m,5H),0.83(t,3H)；MS(ES)：310(M+H).
實例732：4-[1-(1-環戊基-4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶三氟醋酸鹽
步驟1. 4-[1-(1-環戊基-4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
於3-環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并 [2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙醛(按實例727步驟4製成)(181毫克，0.41毫莫耳)在N,N-二甲基乙醯胺(3.6毫升)中之溶液內，添加三苯膦(294毫克，1.12毫莫耳)，接著為二溴基二氟甲烷(235毫克，1.12毫莫耳)。然後，以一份添加Rieke®鋅(1.8毫升懸浮液，2.5克，在50毫升THF中)。將所形成之混合物於室溫下攪拌4.5小時。經過矽藻土過濾混合物。使濾液於醚與水之間作分液處理。將醚層以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中移除溶劑。急驟式管柱層析(以0-30%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離)，獲得產物(104毫克，53%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.91(s,1H),8.51(br s,1H),8.34(s,1H),7.51(d,1H),6.93(d,1H),5.74(s,2H),4.05(ddd,1H),4.04-3.96(m,1H),3.60(t,2H),2.78-2.62(m,2H),2.58-2.45(m,1H),2.07-0.87(m,10H),0.00(s,9H)；MS(ES)：474(M+H).
步驟2. 4-[1-(1-環戊基-4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶三氟醋酸鹽
將4-[1-(1-環戊基-4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7-[2-(三-甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(41毫克，0.086毫莫耳)在DCM(3毫升)與TFA(1.5毫升)中之溶液，於室溫下攪拌兩小時。然後，使溶液在真空中濃縮。使所形成之殘留物再溶解於THF(3毫升)中，並添加6N NaOH(2毫升)。在攪拌1小時後，使混合物於水與醋酸乙酯之間作分液處理。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並於真空中移除溶劑。經由預備之HPLC/MS(C18，以含有0.1% TFA之H2O與ACN之梯度液溶離)純化，獲得所要之產物(39毫克，98%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ12.72(s,1H),8.84(s,1H),8.83(s,1H),8.45(s,1H),7.80(t,1H),7.18(d,1H),4.32(ddt,1H),4.20(dt,1H),2.72-2.37(m,3H),1.95-1.81(m,1H),1.69-1.06(m,7H)；MS(ES)：344(M+H).
在共軛接受劑之情況下，譬如在實例737步驟3中所使用者，並不能市購取得，此種化合物係根據下文關於(2E)-3-(四氫呋喃-3-基)丙烯酸乙酯(針對實例733之製備)所提供之程序而產生。
(2E)-3-(四氫呋喃-3-基)丙烯酸乙酯之製備：
步驟A：四氫呋喃-3-羧甲醛
於Dess-Martin過碘烷(3.37克，7.95毫莫耳)在DCM(20毫升)中之溶液內，添加四氫呋喃-3-基甲醇(0.701毫升，7.23毫莫耳)。將反應物於環境溫度下攪拌2小時，然後，於真空中移除溶劑。急驟式管柱層析(使用DCM作為溶離劑)，獲得產物，為透明油，使用之而無需進一步純化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.65(d,1H),4.12-4.07(m,1H),3.92-3.85(m,2H),3.80-3.73(m,1H),3.10-3.02(m,1H),2.26-2.10(m,2H).
步驟B：(2E)-3-(四氫呋喃-3-基)丙烯酸乙酯
於氫化鈉(60%在礦油中)(382毫克，9.40毫莫耳)在DMF(15.0毫升)(THF亦可使用)中之0℃混合物內，逐滴添加膦酸基醋酸三乙酯(1.72毫升，8.68毫莫耳)。使所形成之混合物溫熱至室溫，並攪拌30分鐘，然後再冷卻至0℃，此時逐滴添加四氫呋喃-3-羧甲醛(724毫克，7.23毫莫耳)在DMF(4.0毫升)中之溶液。將所形成之混合物在此溫度下攪拌1.5小時，此時以水稀釋混合物，並以醚萃取產物。以水與鹽水洗滌合併之萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中移除溶劑。急驟式管柱層析(以0-40%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離)，獲得產物(640毫克，52%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.87(dd,1H),5.86(dd,1H),3.96-3.88(m,2H),3.81(dd,1H),3.53(dd,1H),3.04-2.93(m,1H), 2.20-2.10(m,1H),2.03(s,3H),1.79(dq,1H).
實例736：4-[1-(1-環戊基-4,4-二氟丁基)-1H-吡唑-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶三氟醋酸鹽
使4-[1-(1-環戊基-4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶三氟醋酸鹽(按實例731製成)(20.0毫克，0.041毫莫耳)溶於甲醇(3毫升)中，並添加催化量之5% Pd/C。將混合物於室溫下，在藉由附加之氣瓶所提供之氫大氣下攪拌2小時。過濾混合物，並經由預備之HPLC/MS(C18，以含有0.1% TFA之H2O與ACN之梯度液溶離)純化，而得產物(4毫克，21%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.74(s,1H),8.88(s,1H),8.85(s,1H),8.48(s,1H),7.80(t,1H),7.20(dd,1H),6.05(tt,1H),4.17(dt,1H),2.47-2.34(m,1H),2.14-1.08(m,12H)；MS(ES)：346(M+H).
實例737：3-(1-甲基環戊基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟醋酸鹽
步驟1：1-甲基環戊烷羧甲醛
於環戊烷羧甲醛(1.00毫升，9.36毫莫耳)在DCM(47毫升)中之溶液內，在0℃下，以一份添加固體第三-丁醇鉀(1.44克，12.2毫莫耳)，接著以一份添加碘化甲烷(1.7毫升，28毫莫耳)。在0℃下30分鐘後，使反應混合物溫熱至室溫，並於該溫度下攪拌16小時。將混合物倒入鹽水中，並分離液層。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，傾析，並濃縮，且將其使用於步驟2中，無需進一步純化。
步驟2：(2Z)-與(2E)-3-(1-甲基環戊基)丙烯腈
於1.0M第三-丁醇鉀在THF中之溶液(9.36毫升)內，在0℃下，逐滴添加氰基甲基膦酸二乙酯(1.59毫升，9.81毫莫耳)在THF(10毫升)中之溶液。移除冷卻浴，並使反應物溫熱至室溫，接著再冷卻至0℃，此時逐滴添加1-甲基環戊烷羧甲醛(1.0克，於步驟1中產生)在THF(2毫升)中之溶液。移除浴液，並將反應物於環境溫度下攪拌3小時。於混合物中添加水與乙醚。進一步以乙醚萃取水層。將合併之萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並在真空中吸附至矽膠上。急驟式管柱層析(以0-10%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離)，獲得產物，為具有己烷之混合物，將此產物使用於步驟3中，無需進一步純化。
步驟3：3-(1-甲基環戊基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟醋酸鹽
於4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.134克，0.426毫莫耳)在ACN(3毫升)中之混合物內，添加(2Z)-與(2E)-3-(1-甲基環戊基)丙烯腈(0.12克，0.9毫莫耳)之混合物，接著為DBU(0.13毫升，0.90毫莫耳)。將反應物加熱至60℃，歷經6小時。於真空中移除ACN。添加醋酸乙酯，接著為0.1N HCl。以三份醋酸乙酯萃取水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發溶劑。使粗製物質經由與TFA(2毫升)在DCM(8毫升)中一起攪拌2小時而去除保護。於真空中移除溶劑與TFA。使用THF(8毫 升)以溶解殘留物，並添加水中之6.0M氫氧化鈉(8毫升)。將反應物在此鹼性混合物中攪拌2小時。使用醋酸乙酯以萃取產物。使合併之萃液脫水乾燥(Na2SO4)，並於真空中移除溶劑。經由預備之HPLC/MS(C18，以含有0.1% TFA之H2O與ACN之梯度液溶離)純化，獲得產物(44毫克，24%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ12.71(s,1H),9.00(s,1H),8.85(s,1H),8.51(s,1H),7.81(s,1H),7.18(s,1H),4.72(dd,1H),3.47(dd,1H),3.21(dd,1H),1.74-1.51(m,6H),1.44-1.32(m,1H),1.09-1.00(m,1H),0.97(s,3H)；MS(ES)：321(M+H).
實例739：1-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基環-丙烷甲腈三氟醋酸鹽
步驟1：1-(羥甲基)環丙烷甲腈
將THF(12.0毫升)中之1-氰基環丙烷羧酸乙酯(801毫克，5.76毫莫耳)以四氫硼酸鋰(251毫克，11.5毫莫耳)處理。將溶液加熱至回流，歷經1.5小時。於冷卻至室溫後，以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。使合併之萃液以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得透明油，將其使用於下列步驟中，而無需進一步純化(482毫克，86%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.61(s,2H),1.27(dd,2H),0.98(dd,2H).
步驟2：1-甲醯基環丙烷甲腈
使Dess-Martin過碘烷(1.11克，2.62毫莫耳)溶於DCM(12毫升)中， 並添加1-(羥甲基)環丙烷甲腈(231毫克，2.38毫莫耳)。將反應物於環境溫度下攪拌一小時。然後，使混合物藉急驟式管柱層析(以0-80%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離)純化，而得產物(106毫克，46%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.35(s,1H),1.79-1.74(m,4H).
步驟3：1-[(E)-2-氰基乙烯基]環丙烷甲腈
於1.0M第三-丁醇鉀在THF中之溶液(1.12毫升)內，在0℃下，慢慢地逐滴添加氰基甲基膦酸二乙酯(210毫克，1.2毫莫耳)在THF(2毫升)中之溶液。移除冷浴，並使反應物溫熱至環境溫度。然後，使溶液再冷卻至0℃，並逐滴添加1-甲醯基環丙烷甲腈(101毫克，1.06毫莫耳)在THF(1.0毫升)中之溶液。移除冷浴，並將反應物在環境溫度下攪拌3小時。接著，將混合物以醚與水稀釋，將醚溶液分離，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及於真空中移除溶劑。急驟式管柱層析(以0-60%乙醚在己烷中之梯度液溶離)，獲得產物(24毫克，19%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.94(d,1H),5.82(d,1H),1.80(dd,2H),1.39(dd,2H).
步驟4：1-2-氰基-1-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基環丙烷甲腈
於4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(61.4毫克，0.195毫莫耳)與1-[(E)-2-氰基乙烯基]環丙烷甲腈(23毫克，0.19毫莫耳)在ACN(2毫升)中之溶液內，添加DBU(58微升0.39毫莫耳)，並將所形成之混合物攪拌16小時。使ACN蒸發，並使殘留物溶於醋酸乙酯中。將此溶液以1.0N HCl、水及鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中移除溶劑。急驟式管柱層析(以0-80%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離)，獲得產物(49毫克，58%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.85(s,1H),8.43(s,1H),8.34(s,1H),7.43(d,1H),6.80(d,1H),5.68(s,2H),3.54(dd,1H),3.51(dd, 1H),3.36(dd,1H),1.62(ddd,1H),1.45(ddd,1H),1.34(ddd,1H),1.25(ddd,1H),0.92(t,2H),-0.06(s,9H)；MS(ES)：434(M+H).
步驟5：1-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基環丙烷-甲腈三氟醋酸鹽
將1-2-氰基-1-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基環丙烷甲腈(48毫克，0.11毫莫耳)在DCM(3毫升)與TFA(2毫升)之混合物中攪拌3小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物再溶於THF(3毫升)中。添加6N NaOH(2毫升)，並將所形成之混合物於環境溫度下攪拌3小時。使粗製反應混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。分離液層，並使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並於真空中移除溶劑。經由預備之HPLC/MS(C18，以含有0.1% TFA之H2O與ACN之梯度液溶離)純化，獲得產物(20毫克，43%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ12.74(s,1H),8.99(s,1H),8.88(s,1H),8.60(s,1H),7.83(t,1H),7.17(dd,1H),4.55(dd,1H),3.66(dd,1H),3.54(dd,1H),1.55-1.30(m,4H)；MS(ES)：304(M+H).
實例740：N-[(1-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基-環戊基)甲基]苯甲醯胺
步驟1：1-氰基環戊羧酸甲酯
於醋酸氰基甲酯(2.66毫升，30.3毫莫耳)與1,4-二溴基丁烷(3.62毫 升，30.3毫莫耳)在丙酮(50毫升)中之溶液內添加碳酸鉀(8.37克，60.6毫莫耳)。將反應物於環境溫度下攪拌16小時。經過矽藻土過濾反應物，並濃縮。使所形成之殘留物於醚與飽和NH4Cl溶液之間作分液處理，並將水層以另外兩份醚萃取。將合併之含醚萃液以鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥，然後過濾，及於真空中移除溶劑。急驟式管柱層析(以0-30%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離)，獲得產物(2.92克，63%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ3.82(s,3H),2.30-2.21(m,4H),1.93-1.82(m,4H).
步驟2：1-[(第三-丁氧羰基)胺基]甲基環戊羧酸甲酯
於1-氰基環戊羧酸甲酯(1.26克，8.22毫莫耳)在甲醇(100毫升)中之溶液內，添加二氯化鈷(2.1克，16.0毫莫耳)。使紫色混合物在冰水浴中冷卻。分次添加四氫硼酸鈉(3.11克，82.2毫莫耳)，並注意(放熱)，以提供黑色混合物。在添加完成時，中止冷卻，並將反應物於氮氣下攪拌40分鐘，且藉由小心添加1N HCl(700毫升)使反應淬滅。於真空中移除甲醇，然後藉由添加濃NH4OH(水溶液)使溶液呈鹼性(pH~9)。以DCM萃取混合物(6次)，並使合併之DCM萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物，為淡黃色油。於此DCM(50毫升)中之粗製胺內，添加二碳酸二-第三-丁酯(1.31克，6.01毫莫耳)，並將反應物於25℃下攪拌30分鐘。以水稀釋反應物，並以醋酸乙酯萃取三次。使合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑。使粗製殘留物藉急驟式管柱層析純化，產生所要之產物(1.5克，71%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ5.03(s,1H),3.69(s,3H),3.26(d,2H),2.02-1.33(m,17H).
步驟3：[1-(羥甲基)環戊基]甲基胺基甲酸第三-丁酯
於1-[(第三-丁氧羰基)胺基]甲基環戊羧酸甲酯(1.50克，5.83毫莫 耳)在THF(25.0毫升)中之溶液內，在-78℃下，逐滴添加DCM中之1.0M氫化二異丁基鋁(17.5毫升)。將反應物攪拌2小時，並緩慢溫熱至-10℃。添加酒石酸K/Na之飽和溶液，接著為醚。將此混合物於環境溫度下攪拌30分鐘，且分離有機層，及以水與鹽水洗滌。然後使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並於真空中移除溶劑，而得產物(1.03克，77%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ4.90(br s,1H),3.27(s,2H),3.06(d,2H),1.5-1.17(m,8H),1.44(s,9H).
步驟4：[(1-甲醯基環戊基)甲基]胺基甲酸第三-丁酯
於氯化草醯(456微升，5.38毫莫耳)在DCM(30.0毫升)中之溶液內，在-78℃下，添加DMSO(637微升，8.97毫莫耳)，並將所形成之混合物攪拌5分鐘。添加DCM(10.0毫升)中之[1-(羥甲基)環戊基]甲基胺基甲酸第三-丁酯(1.03克，4.48毫莫耳)，並將所形成之混合物於-78℃下攪拌30分鐘。添加TEA(2.50毫升，17.9毫莫耳)，並使所形成之混合物溫熱至環境溫度，歷經30分鐘。添加水。相繼以0.1N HCl、水、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌有機相，然後以硫酸鈉脫水乾燥，並於真空中移除溶劑，而得產物(957毫克，94%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ9.39(s,1H),4.94(br s,1H),3.25(d,2H),1.89-1.46(m,8H),1.41(s,9H).
步驟5：(1-[(E)-2-氰基乙烯基]環戊基甲基)胺基甲酸第三-丁酯與(1-[(Z)-2-氰基-乙烯基]環戊基甲基)胺基甲酸第三-丁酯
於1.0M第三-丁醇鉀在THF中之溶液內(4.4毫升)，在0℃下，逐滴添加氰基甲基膦酸二乙酯(820毫克，4.6毫莫耳)在THF(6.0毫升)中之溶液。移除冷浴，並使反應物溫熱至環境溫度。然後使混合物再冷卻至0℃，並逐滴添加[(1-甲醯基環戊基)甲基]胺基甲酸第三-丁酯(952毫克，4.19毫莫耳)在THF(4.0毫升)中之溶液。使反應物溫熱至環境溫度，並將經溫熱之混合物攪拌16小時。接著以醚稀釋與水反應混合物。分離 有機層，且相繼以水與鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥，接著過濾，及於真空中移除溶劑，而得產物(1.05克，99%)，為(E)與(Z)異構物之混合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ6.71(d,1H,E),6.46(d,1H,Z),5.36(d,1H,Z),5.36(d,1H,E),4.70(br s,1H,Z),4.51(br s,1H,E),3.25(d,2H,Z),3.18(d,2H,E),1.88-1.48(m,8H(E)與8H(Z)),1.43(s,9H(E)與9H(Z))；MS(ES)：151(M+H-Boc).
步驟6：[(1-2-氰基-1-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基環戊基)甲基]胺基甲酸第三-丁酯
於4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(355毫克，1.12毫莫耳)和(1-[(E)-2-氰基乙烯基]環戊基甲基)胺基甲酸第三-丁酯與(1-[(Z)-2-氰基乙烯基]環戊基甲基)胺基甲酸第三-丁酯，為異構物之混合物(329毫克，1.31毫莫耳)在ACN(10毫升)中之溶液內，添加DBU(0.168毫升，1.12毫莫耳)。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌3小時，接著加熱至60℃，歷經2.5小時。於真空中移除ACN，並使所形成之殘留物藉急驟式管柱層析(以己烷中之0-55%醋酸乙酯溶離)純化，而得產物(350毫克，55%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.85(s,1H),8.37(br s,1H),8.34(s,1H),7.41(d,1H),6.82(d,1H),5.68(s,2H),5.37(br s,1H),4.52(dd,1H),3.54(t,2H),3.40(dd,1H),3.23(dd,1H),3.08(d,1H),2.90(dd,1H),1.84-1.47(m,8H),1.45(s,9H),0.92(t,2H),-0.06(s,9H)；MS(ES)：566(M+H).
步驟7：N-[(1-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基環戊基)-甲基]苯甲醯胺
將[(1-2-氰基-1-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基環戊基)甲基]胺基甲酸第三-丁酯(175毫克，0.309毫莫耳)在DCM(5毫升)與TFA(5毫升)中之溶液攪拌3小時，然後在真空中移除溶劑。將所形成之殘留物在THF(3毫升)與6N NaOH(3毫升)之混合物中攪拌3小時。於真空中移除THF，並添加水(10毫升)。以數份含有15%異丙醇之DCM萃取混合物。使合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中移除溶劑，而得產物，使用之而無需進一步純化。MS(ES)：336(M+H).
於3-[1-(胺基甲基)環戊基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(31毫克，0.060毫莫耳)與氯化苯甲醯(7.0微升，0.060莫耳)在DCM(1.0毫升)中之溶液內，添加TEA(17微升，0.12毫莫耳)。15分鐘後，於真空中移除溶劑，並使混合物經由預備之HPLC/MS(C18，首先以含有0.1% TFA之H2O與ACN梯度液溶離，接著層析純化，以含有0.15% NH4OH之H2O與ACN梯度液溶離)純化，而得產物(7毫克，27%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ12.12(s,1H),8.95(s,1H),8.68(s,1H),8.55(s,1H),8.41(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.60(d,1H),7.59-7.48(m,3H),7.02(d,1H),4.83(dd,1H),3.52-3.45(m,2H),3.42(dd,1H),3.27(dd,1H),2.06-1.95(m,1H),1.68-1.12(m,7H)；MS(ES)：440(M+H).
實例741：3-1-[(苄氧基)甲基]環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟醋酸鹽
步驟1：1-(羥甲基)環戊腈
將1-氰基環戊羧酸甲酯(於實例740步驟1中製成)(500毫克，3.0毫莫耳)在THF(7毫升)中之混合物，以四氫硼酸鋰(100毫克，6.0毫莫耳)處理。將所形成之溶液加熱至回流，歷經3小時，然後於環境溫度下攪拌16小時。藉由添加水使混合物淬滅，並以醋酸乙酯萃取。使合併之有機萃液以Na2SO4脫水乾燥，接著過濾，並於真空中移除溶劑，而得產物(387毫克，95%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ3.62(s,2H),2.39-1.60(m,8H).
步驟2：1-[(苄氧基)甲基]環戊腈
於1-(羥甲基)環戊腈(0.30克，2.0毫莫耳)在DMF(4毫升)中之溶液內，添加氫化鈉(在礦油中之60%分散液，0.101克，2.52莫耳)。將所形成之混合物攪拌20分鐘，接著添加溴化苄(0.28毫升，2.4毫莫耳)。將反應物於環境溫度下攪拌64小時。添加另外之氫化鈉(在礦油中之60%分散液，0.060克，1.5毫莫耳)與溴化苄(0.18毫升，1.5毫莫耳)，並將反應物再攪拌30分鐘。然後將水添加至混合物中，接著為鹽水，並以醋酸乙酯萃取水層。合併萃液，並以硫酸鈉脫水乾燥，然後於真空中移除溶劑。於所形成之殘留物中，添加水。將產物藉由以乙醚萃取分離。使含醚萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發溶劑。急驟式管柱層析(以己烷中之0-30%醋酸乙酯梯度液溶離)，獲得產物(330毫克，64%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.40-7.27(m,5H),4.62(s,2H),3.44(s,2H),2.18-2.03(m,2H),1.90-1.62(m,6H).
步驟3：1-[(苄氧基)甲基]環戊烷羧甲醛
於含有甲苯(5毫升)中之1-[(苄氧基)甲基]環戊腈(0.16克，0.75毫莫耳)之混合物內，在0℃下，添加己烷中之1.0M氫化二異丁基鋁(0.8毫升)。將反應物在0℃下攪拌1.5小時，於此段時間內，起始腈係被消耗。使反應物冷卻至-78℃，並藉由添加甲醇使反應淬滅。使混合物溫熱至 環境溫度，並添加3N HCl。在攪拌45分鐘之後，添加固體NaCl，並以三份醋酸乙酯萃取混合物。使合併之萃液脫水乾燥(Na2SO4)，且過濾，及在真空中移除溶劑。所形成殘留物之急驟式管柱層析(以己烷中之0-30%醋酸乙酯梯度液溶離)，獲得產物(20毫克，12%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ9.60(s,1H),7.38-7.26(m,5H),4.52(s,2H),3.54(s,2H),2.00-1.89(m,2H),1.66-1.46(m,6H).
步驟4：(2E)-與(2Z)-3-1-[(苄氧基)甲基]環戊基丙烯腈
於氰基甲基膦酸二乙酯(18微升，0.11毫莫耳)在THF(1毫升)中之經攪拌溶液內，添加THF中之1.0M第三-丁醇鉀(0.10毫升)。將所形成之混合物攪拌30分鐘，然後添加1-[(苄氧基)甲基]環戊烷羧甲醛(0.020克，0.092毫莫耳)在THF(1毫升)中之溶液。將所形成之混合物攪拌16小時。接著將水添加至反應物中，並以三份乙醚萃取所形成之混合物。以鹽水洗滌合併之萃液，然後以硫酸鈉脫水乾燥，自硫酸鈉傾析，且於真空中移除溶劑，而得產物，將其用於後續共軛物添加步驟中，而無需進一步純化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.37-7.27(m,5H),6.80(d,1H(E)),6.59(d,1H(Z)),5.34(d,1H(E)),5.33(d,1H(Z)),4.53(s,2H(Z)),4.50(s,2H(E)),3.45(s,2H(Z)),3.31(s,2H(E)),1.80-1.55(m,8H)；MS(ES)=242(M+H).
步驟5：3-1-[(苄氧基)甲基]環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟醋酸鹽
於(2E)-與(2Z)-3-1-[(苄氧基)甲基]環戊基丙烯腈(於步驟4中產生)與4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.037克，0.12毫莫耳)在ACN(1.5毫升)中之混合物內，添加DBU(18微升，0.12毫莫耳)。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌3小時，然後加熱至60℃，歷經28小時。以乙醚與0.1N HCl稀釋反應混 合物。分離液層，並以醋酸乙酯萃取水層。以鹽水洗滌醋酸乙酯萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，傾析，並於真空中移除溶劑。使所形成之殘留物溶於DCM(3毫升)與TFA(0.75毫升)中，並將此溶液攪拌3小時。在真空中移除溶劑，且使所形成之殘留物溶於THF(5毫升)與水中之6.0M氫氧化鈉(3毫升)內，及攪拌2小時。以三份醋酸乙酯萃取反應混合物。以鹽水洗滌合併之萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，傾析，並於真空中移除溶劑。使粗製混合物藉預備之HPLC/MS(C18，以含有0.1% TFA之H2O與ACN梯度液溶離)純化，並凍乾，而得所要之產物(10毫克，20%，歷經兩個步驟)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ12.71(br s,1H),8.99(s,1H),8.86(s,1H),8.52(s,1H),7.80(s,1H),7.38-7.23(m,5H),7.19-7.16(m,1H),4.92(dd,1H),4.50(d,1H),4.44(d,1H),3.49(dd,1H),3.35(d,1H),3.23(dd,1H),3.05(d,1H),1.92-1.82(m,1H),1.66-1.27(m,7H)；MS(ES)：427(M+H).
實例742：3-[1-(甲磺醯基)四氫吡咯-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟醋酸鹽
步驟1：3-(羥甲基)四氫吡咯-1-羧酸苄酯
於1-[(苄氧基)羰基]四氫吡咯-3-羧酸(1.0克，4.0毫莫耳)在THF(37毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加1.0M硼烷在THF中之溶液(16.4 毫升)。使反應物溫熱至室溫，並攪拌16小時。使混合物冷卻至0℃，並添加10% HCl(50毫升)。於添加後，以DCM萃取混合物，並相繼以飽和NaHCO3溶液與鹽水洗滌萃液，然後以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及於真空中移除溶劑。將產物用於隨後之氧化步驟中，無需進一步純化。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.39-7.26(m,5H),5.11(s,2H),3.61-3.31(m,5H),3.18(dt,1H),2.75(br s,0.45H),2.59(br s,0.45H),2.49-2.31(m,1H),2.19(br s,0.1H),2.05-1.89(m,1H),1.77-1.58(m,1H)；MS(ES)：236(M+H).
步驟2：3-甲醯基四氫吡咯-1-羧酸苄酯
於-78℃下，將DMSO(597微升，8.42毫莫耳)添加至氯化草醯(427微升，5.05毫莫耳)在DCM(25毫升)中之溶液內。5分鐘後，添加3-(羥甲基)四氫吡咯-1-羧酸苄酯(產生於步驟1)。反應係於-78℃下持續30分鐘。然後添加TEA(2.3毫升，17毫莫耳)。接著使所形成之混合物溫熱至室溫，歷經30分鐘期間。然後添加水。分離液層，並相繼以0.1N HCl、水、飽和NaHCO3及鹽水洗滌有機相。接著使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，並於真空中移除溶劑，而得產物(0.82克，88%，歷經兩個步驟)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ9.68(d,1H),7.38-7.28(m,5H),5.13(s,2H),3.79(dd,1H),3.65-3.35(m,3H),3.11-2.99(m,1H),2.32-2.04(m,2H).
步驟3：3-[(E)-2-氰基乙烯基]四氫吡咯-1-羧酸苄酯與3-[(Z)-2-氰基乙烯基]-四氫吡咯-1-羧酸苄酯
於1.0M第三-丁醇鉀在THF中之溶液內(4.40毫升)，在0℃下，逐滴添加氰基甲基膦酸二乙酯(820毫克，4.6毫莫耳)在THF(6.0毫升)中之溶液。移除冷浴，並使反應物溫熱至室溫，且攪拌15分鐘。使混合物冷卻至0℃，並逐滴添加3-甲醯基四氫吡咯-1-羧酸苄酯(0.82克，2.3毫莫 耳)在THF(4.00毫升)中之溶液。中止冷卻，並將反應物於環境溫度下攪拌16小時。以醚與水稀釋混合物，分離液層，並以水，接著鹽水洗滌有機層，然後以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且於真空中移除溶劑。使所形成之殘留物藉急驟式管柱層析(以己烷中之0-35%醋酸乙酯梯度液溶離)純化，而得產物，為E與Z異構物之混合物(246毫克，42%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.41-7.27(m,5H),6.70-6.58(m,0.3H(E)),6.38(dt,0.7H(Z)),5.50-5.30(m,1H),5.14(s,2H),3.79-3.11(m,5H),2.27-2.06(m,1H),1.90-1.70(m,1H)；MS(ES)：279(M+Na).
步驟4：3-2-氰基-1-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基四氫吡咯-1-羧酸苄酯
於3-[(E)-2-氰基乙烯基]四氫吡咯-1-羧酸苄酯與3-[(Z)-2-氰基乙烯基]四氫吡咯-1-羧酸苄酯(241毫克，0.940毫莫耳)及DBU(234微升，1.57毫莫耳)在ACN(13毫升)中之混合物內，添加4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(250毫克，0.78毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌3小時。於真空中移除溶劑。使所形成之殘留物溶於醋酸乙酯中，並相繼以1N HCl、水、飽和NaHCO3及鹽水洗滌有機層。使經洗滌之溶液以硫酸鈉脫水乾燥，並於真空中移除溶劑。經由急驟式管柱層析(以己烷中之0-100%[5% MeOH/DCM]梯度液溶離)之純化，獲得產物，為非對映異構物之混合物(400毫克，89%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3，非對映異構物之混合物)：δ8.85(s,1H),8.35-8.28(m,2H),7.42-7.25(m,6H),6.80-6.76(m,1H),5.69-5.66(m,2H),5.15-5.04(m,2H),4.46-4.32(m,1H),3.84-3.84(m,6H),3.54(t,2H),2.26-2.13(m,1H),1.84-1.54(m,2H),0.95-0.89(m,2H),-0.06(s,9H)；MS(ES)：572(M+H).
步驟5. 3-四氫吡咯-3-基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基 -7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
使3-2-氰基-1-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基四氫吡咯-1-羧酸苄酯(161毫克，0.282毫莫耳)溶於甲醇(5毫升)中，並添加催化量之5% Pd-C。將此懸浮液於環境溫度及由氣瓶所提供之氫大氣下攪拌1小時，接著添加催化量之10% Pd-C，並將反應物於由氣瓶所提供之氫大氣下攪拌2小時。然後過濾混合物，且經由預備之HPLC/MS(C18，以含有0.15% NH4OH之H2O與ACN梯度液溶離)純化，而得產物，為非對映異構物之混合物(57毫克，46%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3，非對映異構物之混合物)：δ8.84(s,1H),8.34-8.32(m,2H),7.40(d,1H),6.81-6.78(m,1H),5.67(s,2H),4.38(dt,1H),3.54(t,2H),3.30-1.38(m,9H),0.92(t,2H),-0.06(s,9H)；MS(ES)：438(M+H).
步驟6：3-[1-(甲磺醯基)四氫吡咯-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟醋酸鹽
於3-四氫吡咯-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)1H-吡唑-1-基]丙腈(25毫克，0.057毫莫耳)與TEA(10微升，0.074毫莫耳)在DCM(1.0毫升)中之溶液內，在0℃下，添加氯化甲烷磺醯(6微升，0.074毫莫耳)。使反應物達到環境溫度，並攪拌16小時。於真空中移除一半溶劑，並將TFA(1毫升)添加至小玻瓶中。在室溫下攪拌1小時後，於真空中移除溶劑，並將所形成之殘留物在THF(0.5毫升)中重配。於其中，添加6N NaOH(1毫升)，且將此溶液攪拌2小時。以五份醋酸乙酯萃取反應混合物。使合併之萃液脫水乾燥(Na2SO4)，傾析，及濃縮。使用預備之HPLC/MS(C18，以含有0.1% TFA之H2O與ACN梯度液溶離)，以獲得產物(16毫克，57%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO，非對映異構物之混合物)：δ12.69 (s,1H),8.98(s,0.5H),8.95(s,0.5H),8.84(s,1H),8.53-8.51(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.16-7.13(m,1H),4.86-4.75(m,1H),3.55-3.48(m,1H),3.42-3.08(m,4H),2.99-2.91(m,1H),2.90(s,1.5H),2.85(s,1.5H),2.16-2.07(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.64-1.48(m,1H)；MS(ES)：386(M+H).
實例743：N ’ -氰基-4-(氰基甲基)-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-羧醯亞胺醯胺
步驟1：4-(氰基亞甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
於1.0M第三-丁醇鉀在THF中之溶液(10.1毫升)內，在0℃下，逐滴添加氰基甲基膦酸二乙酯(1.66毫升，0.0102莫耳)在THF(20毫升)中之溶液。使反應保持10分鐘，然後添加至4-酮基-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯(2.00克，0.0100莫耳)在THF(30毫升)中之溶液內，於0℃及氮大氣下攪拌。在添加完成後，移除冷浴，並將反應物於20℃下攪拌1.0小時。LCMS分析顯示所要之產物，且無起始物質殘留。在200 & 230毫微米下，HPLC顯示產物UVmax。將水與EtOAc添加至反應混合物中。分離液相，並以EtOAc萃取水相。以水，然後飽和NaCl洗滌合併之有機相，接著以Na2SO4脫水乾燥，及濃縮至乾涸，以提供2.5克產物，為黃色油。TLC(25% EtOAc/己烷)Rf0.22。使產物於矽膠上藉自動急驟式層析純化。使用40克管柱；流量40毫升/分鐘；[A=己烷][B=EtOAc].A，4分鐘；梯度液至20% B，於30分鐘內。收集44毫升溶離份。產物於21-27分鐘內溶離。濃縮溶離份，產生0.67克白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ5.19(s,1H)；3.51(m,4H)；2.56(t,2H)；2.33(t,2H)；1.50(s,9H).MS(ES)245(M+Na，弱；基峰M+H-56=167).
步驟2：4-(氰基甲基)-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
將4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.840克，2.66毫莫耳)在ACN(20毫升)與DBU(398微升，2.66毫莫耳)之混合物中配成漿液，並添加4-(氰基亞甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(0.651克，2.93毫莫耳)。吡唑並未於20℃下溶解，但當混合物加熱至40℃時，溶液形成，歷經1小時。LCMS與HPLC分析顯示約20%轉化成產物。將混合物於40-45℃下攪拌過夜。HPLC顯示60面積%產物。藉由迴轉式蒸發器，於20℃下移除ACN。於所形成之殘留物中，添加飽和NaHCO3與EtOAc。使有機層與更多飽和NaHCO3水溶液一起振盪，接著脫水乾燥(Na2SO4)，及旋轉蒸發，獲得1.6克褐色油殘留物。TLC(60% EtOAc/己烷)：產物Rf=0.25。使產物於矽膠上藉自動急驟式層析純化，使用40克管柱，於流量40毫升/分鐘下；[A=己烷][B=EtOAc].A，3分鐘；梯度液至100% B，50分鐘。收集44毫升溶離份。產物於24-29分鐘內溶離；吡唑，於39-46分鐘內；及烯烴，於13-15分鐘內。於真空中對適當溶離份移除溶劑，獲得0.27克烯烴；0.30克吡唑；及產量為0.67克之產物，其全部係經單離，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.84(s,1H)；8.42(s,1H)；8.33(s,1H)；7.40(d,1H)；6.79(d,1H)；5.67(s,2H)；3.94(m,2H)；3.54(m,2H)；3.07(m,2H)；2.90(s,2H)；2.72(m,2H)；2.08(m,2H)；1.45(s,9H)；0.91(m,2H)；-0.06(s,9H).MS(ES)538(M+H).
步驟3：4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-4-基乙腈
使4-(氰基甲基)-4-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(0.670克，1.24毫莫耳)溶於TFA(5.0毫升，65毫莫耳)中，並攪拌1.3小時。LCMS顯示轉化成羥甲基中間物，M+H 338。濃縮溶液，以移除TFA。將甲醇添加至所形成之殘留物中，並濃縮所形成之混合物。使所形成之殘留物溶於甲醇(10毫升)中，並添加水中之15.0M氫氧化銨(1.66毫升)。將所形成之溶液攪拌2小時。LCMS與HPLC分析顯示去除保護完成。濃縮混合物。將甲苯添加至所形成之殘留物中，且濃縮所形成之混合物，以提供白色半固體。將大部份此中間產物用於下一步驟。使其餘藉預備之HPLC純化，使用30毫米x 100毫米，C18管柱；8% ACN-H2O(0.1% NH4OH)，1.0分鐘，在6分鐘下至27%；60毫升/分鐘；偵測器設定於m/z 308下；滯留時間5.4分鐘。合併含有純產物之管件，並凍乾，獲得13.6毫克產物。
1H NMR(d6-DMSO)δ12.07(s,1H)；8.68(s,1H)；8.62(s,1H)；8.36(s,1H)；7.54(d,1H)；7.00(d,1H)；3.16(s,2H)；2.87(m,2H)；2.55(m,4H)；1.94(m,2H).MS(ES)308(M+H).
步驟4：N-氰基-4-(氰基甲基)-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-六氫吡啶-1-碳醯亞胺基硫代酸甲酯
於20℃下，使4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-4-基乙腈(361毫克，1.17毫莫耳)與碳酸N-氰基-S,S’-二甲基二硫醯亞胺酯(344毫克，2.35毫莫耳)溶於異丙醇(2.5毫升)與DMSO(2.5毫升)中。於16小時反應時間後，LCMS分析顯示一部份產物存在，M+H 406；試劑，M+H 147；及六氫吡啶，M+H 308。HPLC分析顯示約2%反應。HPLC方法為：Zorbax SB C18，5微米，15公分，35℃，流量1.2毫升/分鐘，5% ACN-H2O(0.05% TFA)，1.5分鐘，至100% ACN，於15.0分鐘內；偵測器設定在324、225及265毫微米下。起始物質之滯留時間 為4.9分鐘(UV極大值224、262、292 & 325毫微米)；產物，6.5分鐘(UV極大值226、262、290 & 324毫微米)；及試劑，7.7分鐘(UV極大值265毫微米)。於產物中，添加TEA(327微升，2.35毫莫耳)，並將所形成之混合物在室溫下攪拌。在攪拌3小時後，HPLC與LCMS分析顯示60%反應。藉預備之HPLC單離產物與未反應之六氫吡啶，使用30毫米x 100毫米，C18管柱；5% ACN-H2O(0.1% TFA)，1.0分鐘，於6分鐘下至35%；60毫升/分鐘；偵測器設定在326毫微米下。關於產物之滯留時間為5.9分鐘；而關於起始六氫吡啶為3.5-4.3分鐘。使產物凍乾，產生301毫克白色固體TFA鹽。
1H NMR(d6-DMSO)δ12.85(s,1H)；9.01(s,1H)；8.90(s,1H)；8.59(s,1H)；7.85(m,1H)；7.30(m,1H)；4.23(m,2H)；3.35(m,2H)；3.30(s,2H)；2.78(m,2H)；2.68(s,3H)；2.16(m,2H).MS(ES)406(M+H).
步驟5：N-氰基-4-(氰基甲基)-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-羧醯亞胺醯胺
使N-氰基-4-(氰基甲基)-4-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-六氫吡啶-1-碳醯亞胺基硫代酸甲酯(41.3毫克，0.102毫莫耳)(53毫克，TFA鹽)溶於異丙醇中之2.0M氨(4.00毫升)內。將所形成之混合物在微波反應器中加熱至100℃，歷經1小時。藉由HPLC與LCMS之分析顯示60%反應，獲得預期之M+H 375(50面積%)。於此混合物中，添加2毫升7N NH3/MeOH。將所形成之混合物在120℃下加熱一小時。HPLC與LCMS分析顯示無殘留之起始物質。使反應混合物於迴轉轉蒸發器上濃縮。將產物藉由預備之HPLC MS單離，使用30毫米x 100毫米，C18管柱，以溶劑梯度液溶離；10% ACN-H2O(0.1% TFA)，1.5分鐘，在6分鐘下至30%；60毫升/分鐘；偵測器設定於m/z 375下；滯留時間4.7分鐘。使溶離物凍乾，產生11.7毫克產物TFA鹽，為白色固體。
1H NMR(d6-DMSO)δ12.69(s,1H,NH)；8.92(s,1H)；8.81(s, 1H)；8.51(s,1H)；7.75(m,1H)；7.22(m,1H)；7.18(s,2H,NH2)；3.84(m,2H)；3.23(s,2H)；2.99(m,2H)；2.60(m,2H)；1.97(m,2H).MS(ES)375(M+H).
實例744：4-1-[2,2,2-三氟-1-(1H-咪唑-2-基甲基)乙基]-1H-吡唑-4-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
步驟1：(3R)-4,4,4-三氟-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁醛
於(3R)-4,4,4-三氟-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈(1.06克，0.00243莫耳)(參閱實例93步驟1)在DCM(10毫升，0.2莫耳)中之-70℃溶液內，添加DCM中之1.0M氫化二異丁基鋁(4.8毫升)。將所形成之混合物攪拌3小時，並在此時間間隔期間，使其溫熱，從-70至-25℃，然後使反應物冷卻回復於-70℃下。添加甲醇(1.5毫升，0.037莫耳)，接著為水中之2.0M HCl(15毫升)。然後將不溶性物質自反應混合物過濾。相繼以：水中之2.0M HCl、水及飽和NaCl水溶液，洗滌有機濾液。使經洗滌之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，並使用迴轉式蒸發器濃縮，獲得0.58克粗產物，為淡黃色泡沫物/固體。使粗產物以0-80%醋酸乙酯/己烷層析，獲得經純化之產物(0.9克)，為淡橘色油(47%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.85(1H,s)；8.95(1H,s)；8.5(1H,s)；8.4(1H,s)；7.5(1H,d)；6.85(1H,d)；5.75(2H,s)；5.5(1H,m)；4.0(1H,dd)；3.6(2H,t)；3.3(1H,dd)；1.99(2H,t)；0.0(9H,s).MS(M+H)：440.
步驟2：4-1-[2,2,2-三氟-1-(1H-咪唑-2-基甲基)乙基]-1H-吡唑-4-基-7-[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
使4,4,4-三氟-3-[4-(7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁醛(0.138克，0.000314莫耳)、甲醇中之7.0M氨(1毫升)、乙二醛(0.5毫升，0.004莫耳)及醋酸(20微升，0.0004莫耳)在甲醇(2毫升，0.05莫耳)中之溶液，於100瓦特上，在80℃下微波60分鐘。在微波反應之後，添加醋酸乙酯/水。分離有機相，並以飽和NaHCO3與飽和NaCl洗滌。使經洗滌之有機相脫水乾燥，及濃縮(迴轉式蒸發器)，獲得196毫克粗產物，為橘色玻璃態物質。使粗產物藉層析純化，使用0-100%醋酸乙酯/己烷，獲得57毫克經純化之產物，為灰白色固體(38%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.91(1H,s)；8.4(1H,s)；8.2(1H,s)；7.5(1H,d)；7.0(2H,s)；6.83(1H,d)；5.75(2H,s)；5.62(1H,m)；4.15(1H,dd)；3.8(1H,dd)；3.6(2H,t)；1.99(2H,t)；0.0(9H,s).MS(M+H)：478.
步驟3：4-1-[2,2,2-三氟-1-(1H-咪唑-2-基甲基)乙基]-1H-吡唑-4-基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶
將4-1-[2,2,2-三氟-1-(1H-咪唑-2-基甲基)乙基]-1H-吡唑-4-基-7-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.055克，0.12毫莫耳)在1,2-二氯-乙烷(1毫升，10毫莫耳)與TFA(0.5毫升，6毫莫耳)中之溶液攪拌過夜。濃縮反應物，以提供橘色油。將油在甲醇(1毫升，20毫莫耳)與水中之8.0M氫氧化銨(1毫升)攪拌4小時。然後濃縮此混合物，以提供粗產物，為橘色玻璃態物質/固體。使粗產物藉預備之HPLC(pH 10)純化，獲得28毫克經純化之產物，為無色玻璃態物質，將其以2-甲氧基-2-甲基丙烷(1毫升，8毫莫耳)研製，接著過濾，且洗滌，以提供15毫克產物，為白色固體(38%產率)，然後使其在室溫-50℃下乾燥3小時。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ12.13(1H,s)；11.89(1H,s)；8.65(1H,s)；8.37(1H,s)；7.6(1H,d)；6.95(1H,d)；6.92(1H,d)；5.91(1H,m)；3.78(1H,dd)；3.47(H,dd).MS(M+H)：348.
實例745：4-(1-(1R)-2,2,2-三氟-1-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]乙基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
步驟1：(3R)-4,4,4-三氟-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁烷-硫醯胺
將五硫化磷(0.46克，1.0毫莫耳)在乙醇(0.5毫升，8毫莫耳)中之懸浮液攪拌1小時。添加(3R)-4,4,4-三氟-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁烷-腈(0.15克，0.50毫莫耳)(參閱實例93)，並將所形成之混合物在80℃下，於密封小玻瓶中加熱0.5小時，於此段期間內，反應混合物變成黃色溶液。將反應物加熱過夜。然後使反應物冷卻至室溫。將水(1克，60毫莫耳)與醋酸乙酯添加至混合物中。分離有機相，並以飽和NaHCO3與飽和NaCl水溶液洗滌。接著使經洗滌之有機相脫水乾燥，及濃縮，獲得387毫克粗產物，為白色玻璃態物質/油。使粗產物以0-10% MeOH/DCM，0-1% NH4OH層析，獲得0.13克經純化之產物，為白色固體(76%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.7(1H,s)；8.5(1H,s)；8.3(1H,s)；7.4(1H,d)；7.06.75(1H,d)；5.82(1H,m)；3.75(1H,dd)；3.2(1H,dd).MS(M+H)：341.
將(3R)-4,4,4-三氟-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁烷硫醯胺(0.038克，0.00011莫耳)、氯丙酮(15微升，0.00019莫耳)在乙醇(1毫升，0.02莫耳)與1,2-二氯乙烷(1毫升，0.01莫耳)中之懸浮液加熱至回流過夜。然後過濾此反應混合物，以移除不溶性物質。使濾液溶於MeOH(1毫升)與DMF(1毫升)中，並藉預備之HPLC，在pH 10下純化，以提供6毫克經純化之產物，為無色玻璃態物質/油，接著將其以MTBE/己烷研製，並使其於40℃下乾燥過夜，獲得5.2毫克經純化之產物，為灰白色固體(13%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.11(1H,s)；8.88(1H,s)；8.42(1H,s)；8.38(1H,s)；7.45(1H,d)；6.79(1H,s)；6.65(1H,d)；5.41(1H,m)；4.15(1H,dd)；3.75(H,dd)；2.18(3H,s).MS(M+H)：379.
實例A：活體外JAK激酶檢測
本文之化合物係根據下文Park等人，Analytical Biochemistry 1999,269,94-104中所述之活體外檢測，測試JAK標的之抑制活性。具有N-末端His標記之人類JAK1(a.a.837-1142),Jak2(a.a.828-1132)及Jak3(a.a.781-1124)催化功能部位，係使用桿狀病毒表現於昆蟲細胞中，並經純化。JAK1,JAK2或JAK3之催化活性係藉由度量經生物素化肽之磷醯化作用而進行檢測。經磷醯基化之肽係藉由均勻時間解析螢光(HTRF)偵測。化合物之IC50係對各激酶，在含有該醛素、ATP及500nM肽於具有100mM NaCl,5mM DTT及0.1毫克/毫升(0.01%)BSA之50mM Tris(pH 7.8)緩衝劑中之反應物內度量。於反應物中之ATP濃度對Jak1為90μM，對Jak2為30μM，及對Jak3為3μM。反應係在室溫下進行1小時，然後以20微升45mM EDTA,300nM SA-APC,6nM Eu-Py20在檢測緩衝液(Perkin Elmer,Boston,MA)中使其停止。對銪標識抗體之結合係進行40分鐘，且HTRF信號係在融合板讀取器(Perkin Elmer,Boston,MA)上度量。對任何上文所提及JAK標的具有IC50為10μM或較 低之化合物，係被認為是活性的。
實例B：細胞檢測
一或多種本文之化合物係根據至少一種下述細胞檢測，測試對JAK標的之抑制活性。
將依賴細胞活素且因此是JAK/STAT訊息轉導以供生長之癌細胞系，於每井6000個細胞(96井板格式)下，覆蓋在RPMI 1640,10% FBS及1毫微克/毫升適當細胞活素中。將化合物添加至DMSO/培養基(最後濃度0.2% DMSO)中之細胞內，並在37℃，5% CO2下培養72小時。化合物對細胞存活力之作用係使用CellTiter-Glo發光細胞存活力檢測(Promega)，接著為TopCount(Perkin Elmer,Boston,MA)定量進行評估。化合物之潛在標的外作用係使用具有相同檢測示值讀數之非JAK驅動之細胞系平行度量。具有IC50為10μM或較低，且對JAK驅動之增生具有選擇性之化合物，係被認為是活性的。所有實驗係重複進行。
亦可使用上文細胞系，以檢視化合物對於JAK激酶或潛在下游受質譬如STAT蛋白質、Akt、Shp2或Erk之磷醯化之作用。此等實驗可以下述方式進行，在過夜細胞活素飢餓後，接著為與化合物之短暫預培養(2小時或較低)，及大約1小時或較低之細胞活素刺激。然後，自細胞萃取蛋白質，並藉由熟練此藝者所熟悉之技術分析，包括Western氏沾吸或ELISA，使用可在經磷醯基化與總蛋白質之間作區別之抗體。此等實驗可利用正常或癌細胞，以研究化合物對於腫瘤細胞存活生物學或對於炎性疾病介體之活性。例如，關於後者，可使用細胞活素，譬如IL-6、IL-12、IL-23或IFN，以刺激JAK活化作用，而造成STAT蛋白質之磷醯化作用，及潛在地造成蛋白質譬如IL-17之轉錄作用形態(藉由陣列或qPCR技術評估)或生產及/或分泌。化合物抑制此等細胞活素所媒介作用之能力，可使用對熟練此藝者所常用之技術度量。
本文之化合物亦可在經設計以評估其抵抗突變JAK(例如在髓樣 增生病症中所發現之JAK2V617F突變)之功效與活性之細胞模式中測試。此等實驗經常利用血液學家系之細胞活素依賴性細胞(例如BaF/3)，野生型或突變JAK激酶係以異位方式表現於其中(James,C.等人，Nature 434：1144-1148；Staerk,J.等人，JBC 280：41893-41899)。終點包括化合物對於細胞存活率，增生，及經磷醯基化之JAK、STAT、Akt或Erk蛋白質之作用。
本文之某些化合物已被或可被評估關於其抑制T-細胞增生之活性。譬如，檢測可被視為第二個細胞活素(意即JAK)驅動之增生檢測，以及免疫壓抑或免疫活化作用之抑制之過分簡化檢測。下述為此種實驗可如何進行之簡短概述。末梢血液單核細胞(PBMC)係使用Ficoll Hypaque分離方法，製自人類全血液試樣，而T-細胞(離份2000)可藉由淘出而得自PBMC。剛單離之人類T-細胞可被保持在培養基(RPMI 1640，經補充10%牛胎兒血清，100U/毫升青黴素，100微克/毫升鏈黴素)中，在2 x 106個細胞/毫升之密度下，在37℃下，歷經高達2天。關於IL-2刺激之細胞增生分析，係首先將T-細胞以植物血球凝集素(PHA)，在最後濃度10微克/毫升下處理72小時。在以PBS洗滌一次後，將6000個細胞/井覆蓋於96-井板中，並以化合物於不同濃度下，在培養基中，於100U/毫升人類IL-2(ProSpec-Tany TechnoGene；Rehovot,Israel)存在下處理。將板在37℃下培養72小時，並使用CellTiter-Glo發光試劑，按照製造者建議之擬案(Promega；Madison,WI)評估增生指數。
實例C：活體內抗腫瘤功效
本文之化合物可在人類腫瘤異種移植物模式中，於免疫受到危害之老鼠中評估。例如，可使用INA-6漿細胞腫瘤細胞系之生瘤變種，以皮下方式接種SCID老鼠(Burger,R.等人，Hematol J.2：42-53,2001)。帶有腫瘤之動物可接著被隨機分成藥物或媒劑處理組，並可將不同劑量之化合物藉任何數目之常用途徑投予，包括口服、腹膜腔內或使用 可植入泵之連續灌注。腫瘤生長係隨著時間使用測徑器追蹤。再者，腫瘤試樣可在治療起始後之任何時間下採集，以供如上文所述(實例B)之分析，以評估化合物對於JAK活性與下游發出訊息途徑之作用。此外，化合物之選擇性可使用異種移植腫瘤模式評估，其係藉由其他已知激酶(例如Bcr-Abl)驅動，譬如K562腫瘤模式。
實例D：老鼠皮膚接觸遲發過敏性回應試驗
本文之化合物亦可經測試關於其在T-細胞驅動之老鼠遲發過敏性試驗模式中(抑制JAK標的)之功效。老鼠皮膚接觸遲發型過敏性(DTH)回應係被認為是臨床接觸性皮膚炎，及皮膚之其他T-淋巴細胞所媒介免疫病症譬如牛皮癬之有效模式(現代免疫，1998年1月；19(1)：37-44)。老鼠DTH係擔負關於牛皮癬之多重特徵，包括免疫浸潤，伴隨增加炎性細胞活素，及角質細胞過度增生。再者，於臨床上有效治療牛皮癬之許多藥劑種類，亦為老鼠中DTH回應之有效抑制劑(藥劑作用，1993年1月；38(1-2)：116-21)。
於第0與1天時，對Balb/c老鼠之經刮毛腹部以局部塗敷抗原2,4-二硝基氟基苯(DNFB)使其敏化。於第5天時，使用工程師之測微計度量耳朵厚度。記錄此項度量值，並作為基線使用。然後，將動物兩耳藉由局部塗敷DNFB，以總共20微升(10微升於內部耳翼，及10微升於外部耳翼)，在0.2%之濃度下激發。於激發後二十四至七十二小時，再一次度量耳朵。以待測化合物之治療係在整個敏化作用與激發期(第1至7天)或在激發之前及在整個激發期(通常為第4天下午至第7天)給予。待測化合物(於不同濃度中)之治療，係無論是以系統方式或局部方式(局部塗敷治療劑至耳朵)投予。待測化合物之功效，係與未使用該治療之狀況作比較，藉由降低耳朵腫脹而顯示。會造成降低20%或更多之化合物，係被認為是有效的。在一些實驗中，老鼠係被激發但未被敏化(負對照組)。
待測化合物之抑制作用(抑制JAK-STAT途徑之活化作用)可藉由免疫組織化學分析確認。JAK-STAT途徑之活化作用會造成功能性轉錄因子之形成與移位作用。再者，免疫細胞之流入量與增加之角質細胞增生，亦應在耳朵中提供獨特表現作用形態改變，其可經研究與定量。使已經福馬林固定且經石蠟包埋之耳朵切片(在DTH模式中，於激發期後採集)接受免疫組織化學分析，使用會專一性地與經磷醯基化之STAT3交互作用之抗體(無性繁殖系58E12，細胞發出訊息技術)。在DTH模式中，將老鼠耳朵以待測化合物、媒劑或地塞米松(一種對牛皮癬臨床上有效之治療劑)處理，或未進行任何處理，以供比較。待測化合物與地塞米松可於定性地與定量地兩者上，產生類似轉錄改變，且待測化合物與地塞米松兩者可降低浸潤細胞之數目。待測化合物之系統性地與局部投藥兩者，可產生抑制作用，意即降低浸潤細胞之數目，及抑制轉錄改變。
實例E：活體內消炎活性
本文之化合物可以或已經在經設計以複製單一或複雜發炎回應之齧齒動物或非齧齒動物模式中評估。例如，關節炎之齧齒動物模式可用以評估以預防方式或治療方式服用之化合物之治療潛力。此等模式包括但不限於老鼠或大白鼠膠原引致之關節炎、大白鼠佐劑引致之關節炎及膠原抗體引致之關節炎。自身免疫疾病，包括但不限於多發性硬化、第I型糖尿病、葡萄膜視網膜炎、甲狀腺炎、重症肌無力、免疫球蛋白腎病、心肌炎、氣道過敏性(氣喘)、狼瘡或結腸炎，亦可用以評估本文化合物之治療潛力。此等模式係在研究團體中經良好建立，且為熟練此藝者所熟悉(免疫學上之現行擬案，第3卷，Coligan,J.E.等人，Wiley出版社；分子生物學方法：第225卷，發炎擬案，Winyard,P.G.與Willoughby,D.A.,Humana出版社，2003)。
除了本文中所述者之外，本發明之各種修正，自前文說明，將為 熟諳此藝者所顯而易見。此種修正亦意欲落在隨文所附請求項之範圍內。於本申請案中所引述之各參考資料，係以其全文併於本文供參考。

Claims (7)

  1. 一種化合物之用途，該化合物為3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受之鹽，其係用於製備治療與JAK-有關聯之疾病的藥劑，其中該疾病為蕈狀黴菌病、鼻炎、竇炎、氣喘或慢性阻塞肺病。
  2. 如請求項1之用途，其中該化合物為(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項2之用途，其中該與JAK-有關聯之疾病為蕈狀黴菌病。
  4. 如請求項2之用途，其中該與JAK-有關聯之疾病為鼻炎。
  5. 如請求項2之用途，其中該與JAK-有關聯之疾病為竇炎。
  6. 如請求項2之用途，其中該與JAK-有關聯之疾病為氣喘。
  7. 如請求項2之用途，其中該與JAK-有關聯之疾病為慢性阻塞肺病。
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EP (10) EP2455382B1 (zh)
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KR (4) KR101218214B1 (zh)
CN (4) CN103214484B (zh)
AR (1) AR057995A1 (zh)
AT (1) ATE525374T1 (zh)
AU (1) AU2006326548B2 (zh)
BR (1) BRPI0619817B8 (zh)
CA (1) CA2632466C (zh)
CR (2) CR10065A (zh)
CY (8) CY1112762T1 (zh)
DK (7) DK3184526T3 (zh)
EA (3) EA019504B1 (zh)
EC (2) ECSP088540A (zh)
ES (9) ES2561507T3 (zh)
FR (1) FR17C1013I2 (zh)
HK (5) HK1124840A1 (zh)
HR (7) HRP20110903T1 (zh)
HU (7) HUE030418T2 (zh)
IL (3) IL192019A (zh)
LT (5) LT3184526T (zh)
LU (1) LU92137I2 (zh)
ME (1) ME01312B (zh)
MX (1) MX346183B (zh)
MY (2) MY162590A (zh)
NZ (2) NZ569015A (zh)
PL (7) PL2455382T3 (zh)
PT (7) PT1966202E (zh)
RS (7) RS55576B1 (zh)
SG (3) SG10201506912RA (zh)
SI (7) SI2348023T1 (zh)
TW (6) TWI553008B (zh)
UA (2) UA116187C2 (zh)
WO (1) WO2007070514A1 (zh)
ZA (1) ZA200805165B (zh)

Families Citing this family (372)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060106020A1 (en) * 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
WO2007031739A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-22 Astrazeneca Ab Heterobicyclic compounds as glucokinase activators
US20070149506A1 (en) 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
JP5191391B2 (ja) * 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
CN103214484B (zh) 2005-12-13 2016-07-06 因塞特控股公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶
JP5140600B2 (ja) * 2005-12-23 2013-02-06 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー オーロラキナーゼのアザインドール阻害薬
TWI382984B (zh) * 2006-04-03 2013-01-21 Astellas Pharma Inc 雜環化合物
JP2009532475A (ja) * 2006-04-05 2009-09-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヤヌスキナーゼの阻害剤として有用なデアザプリン
EP2446903B1 (en) 2006-11-20 2019-10-09 President and Fellows of Harvard College Compositions for treating itch
JP5492565B2 (ja) 2006-12-22 2014-05-14 インサイト・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤としての置換複素環
EP2740731B1 (en) * 2007-06-13 2016-03-23 Incyte Holdings Corporation Crystalline salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
CL2008001709A1 (es) * 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
US20100240657A1 (en) * 2007-07-02 2010-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chemical compounds
WO2009032338A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 University Of Florida Research Foundation Apratoxin therapeutic agents: mechanism and methods of treatment
WO2009049028A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
WO2009054941A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds
EA020777B1 (ru) * 2007-11-16 2015-01-30 Инсайт Корпорейшн 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-n-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-пиридилпиримидин-2-амины в качестве ингибиторов киназ janus
WO2009098236A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Novartis Ag Pyrrolo [2, 3-d] pyridines and use thereof as tyrosine kinase inhibitors
WO2009114552A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Heteroaryl compounds, compositions, and methods of use in cancer treatment
SI2288610T1 (sl) * 2008-03-11 2016-11-30 Incyte Holdings Corporation Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak
US8278335B2 (en) * 2008-04-21 2012-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Janus kinases
JP2011518836A (ja) * 2008-04-24 2011-06-30 インサイト・コーポレイション 大環状化合物およびそれらのキナーゼ阻害剤としての使用
CL2009001152A1 (es) 2008-05-13 2009-10-16 Array Biopharma Inc Compuestos derivados de n-(4-(cicloalquilo nitrogenado-1-il)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)amida, inhibidores de cinasa; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
JP2011525892A (ja) * 2008-06-18 2011-09-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤
PE20110063A1 (es) * 2008-06-20 2011-02-16 Genentech Inc DERIVADOS DE [1, 2, 4]TRIAZOLO[1, 5-a]PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE JAK
CA2727036C (en) * 2008-06-20 2017-03-21 Genentech, Inc. Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JOP20190231A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
WO2010085597A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
US8716303B2 (en) * 2009-05-22 2014-05-06 Incyte Corporation N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
HUE046493T2 (hu) * 2009-05-22 2020-03-30 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]oktán- vagy heptán-nitril JAK inhibitorokként
CA2764885C (en) 2009-06-08 2018-05-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dihydropyrrolonaphtyridinone compounds as inhibitors of jak
SG177384A1 (en) 2009-06-29 2012-02-28 Incyte Corp Pyrimidinones as pi3k inhibitors
CN102725401A (zh) 2009-07-10 2012-10-10 哈佛大学校长及研究员协会 作为抗炎药的永久带电荷的钠和钙通道阻断剂
TWI466885B (zh) 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP2485589A4 (en) 2009-09-04 2013-02-06 Biogen Idec Inc HETEROARYARY INHIBITORS OF BTK
BR112012005382A2 (pt) * 2009-09-10 2016-03-29 Hoffmann La Roche inibidores de jak
NO2482815T3 (zh) * 2009-10-02 2018-09-29
PL2486041T3 (pl) * 2009-10-09 2014-01-31 Incyte Holdings Corp Pochodne hydroksylowe, keto i glukuronidowe 3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-1H-pirazol-1-ilo)-3-cyklopentylopropanonitrylu
US8389728B2 (en) * 2009-11-06 2013-03-05 The Arizona Board Of Regents Pollen tube stimulants from Arabidopsis pistils
EA023444B1 (ru) * 2010-02-18 2016-06-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн Циклобутановые и метилциклобутановые производные, композиции на их основе и способы их применения
WO2011109217A2 (en) * 2010-03-02 2011-09-09 Immunodiagnostics, Inc. Methods of treating or preventing rna polymerase dependent viral disorders by administration of jak2 kinase inhibitors
AU2015205858B2 (en) * 2010-03-10 2017-04-13 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
MY175156A (en) 2010-03-10 2020-06-11 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
NZ603446A (en) 2010-04-14 2014-05-30 Array Biopharma Inc 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
TWI499421B (zh) * 2010-05-21 2015-09-11 Incyte Corp Ｊａｋ抑制劑的局部製劑
KR101541086B1 (ko) 2010-08-20 2015-08-03 허치슨 메디파르마 리미티드 피롤로피리미딘 화합물 및 그 용도
WO2012040527A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
CA2816088A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
CN103415515B (zh) 2010-11-19 2015-08-26 因塞特公司 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物
EA036970B1 (ru) * 2010-11-19 2021-01-21 Инсайт Холдингс Корпорейшн Применение {1-{1-[3-фтор-2-(трифтометил)изоникотиноил] пиперидин-4-ил}-3-[4-(7h-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила для лечения заболеваний, связанных с активностью jak1
JP5917544B2 (ja) * 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
WO2012082817A1 (en) * 2010-12-16 2012-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Biarylamide inhibitors of leukotriene production
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
CN103732226B (zh) 2011-02-18 2016-01-06 诺瓦提斯药物公司 mTOR/JAK抑制剂组合疗法
JP5947998B2 (ja) * 2011-02-24 2016-07-06 セファロン、インク． 置換芳香族硫黄化合物およびその利用方法
WO2012127506A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
US9187487B2 (en) * 2011-05-17 2015-11-17 Principia Biopharma, Inc. Azaindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP2720696B1 (en) 2011-06-14 2016-05-25 Novartis AG Combination of panobinostat and ruxolitinib in the treatment of cancer such as a myeloproliferative neoplasm
AU2012273164B2 (en) 2011-06-20 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors
JP6145451B2 (ja) 2011-07-08 2017-06-14 ノバルティス アーゲー 新規なピロロピリミジン誘導体
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
MX2020004502A (es) 2011-09-02 2022-01-20 Incyte Holdings Corp Heterociclilaminas como inhibidores de fosfoinositida 3-cinasas (pi3k).
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
JP6110859B2 (ja) * 2011-09-22 2017-04-05 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾールカルボキサミド
MX2014004473A (es) * 2011-10-12 2015-04-14 Array Biopharma Inc Imidazo [1,2-c] pirimidinas 5,7-substituidas.
AU2012345732B2 (en) 2011-11-30 2016-07-14 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
US10821111B2 (en) 2011-11-30 2020-11-03 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
US8993756B2 (en) * 2011-12-06 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
US20130310340A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
EA201492287A1 (ru) * 2012-06-15 2015-07-30 Консерт Фармасьютикалс, Инк. Дейтерированные производные руксолитиниба
US20150197525A1 (en) 2012-06-15 2015-07-16 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated derivatives of ruxolitinib
KR20150034209A (ko) 2012-06-26 2015-04-02 델 마 파마슈티컬스 인코포레이티드 디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디브로모둘시톨, 또는 그의 유사체 또는 유도체를 이용하여 유전학적 다형성이 있는 환자에 있어서 티로신-키나아제-억제제 내성 악성종양, ahi1 조절곤란 또는 돌연변이를 치료하는 방법
EP2877162A1 (en) * 2012-07-27 2015-06-03 ratiopharm GmbH Oral dosage forms for modified release comprising ruxolitinib
RU2666538C2 (ru) 2012-08-02 2018-09-11 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Замещенные пирролы, активные в качестве ингибиторов киназ
IN2015DN02008A (zh) 2012-09-21 2015-08-14 Advinus Therapeutics Ltd
BR112015007513A2 (pt) * 2012-10-26 2017-07-04 Hoffmann La Roche inibidores de tirosina quinase de bruton
UA117572C2 (uk) 2012-11-01 2018-08-27 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Трициклічні конденсовані похідні тіофену як інгібітори jak
WO2014078486A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Incyte Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
US9310374B2 (en) * 2012-11-16 2016-04-12 Redwood Bioscience, Inc. Hydrazinyl-indole compounds and methods for producing a conjugate
WO2014085154A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for treating renal disease
WO2014089296A2 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 Institute For Hepatitis And Virus Research Functionalized benzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
EP2951164B1 (en) 2013-01-29 2019-06-05 Avexxin AS Antiinflammatory and antitumor 2-oxothiazoles compounds
US20150380681A1 (en) * 2013-02-12 2015-12-31 Konica Minolta, Inc. Organic electroluminescent element and lighting device
ES2707355T3 (es) 2013-03-06 2019-04-03 Incyte Holdings Corp Procesos y productos intermedios para elaborar un inhibidor de JAK
US20140343034A1 (en) 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
ME02763B (me) 2013-05-17 2018-01-20 Incyte Corp Derivati bipirazola kao inhibitori jak
CA3155500A1 (en) * 2013-08-07 2015-02-12 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
AR097388A1 (es) 2013-08-20 2016-03-09 Incyte Corp Beneficio de supervivencia en pacientes con tumores sólidos con niveles elevados de proteína c reactiva
WO2015048312A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
WO2015054283A1 (en) * 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN105636962B (zh) * 2013-10-15 2017-10-13 靳博涵 新型化合物、用途及其制备方法
RU2016125133A (ru) 2013-11-27 2018-01-09 Новартис Аг Комбинированная терапия, включающая применение ингибиторов jak, cdk и pim
SI3318565T1 (sl) 2013-12-05 2021-07-30 Pfizer Inc. Pirolo(2,3-D)pirimidinil, pirolo(2,3-B)pirazinil in pirolo(2,3-D)piridinil akrilamidi
JP6367545B2 (ja) * 2013-12-17 2018-08-01 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ルキソリチニブの重水素化誘導体
KR102261733B1 (ko) * 2013-12-18 2021-06-04 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 룩소리티닙의 중수소화된 유도체
CN104725380B (zh) * 2013-12-18 2019-06-28 康塞特医药品有限公司 卢索替尼的氘代衍生物
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
PE20161388A1 (es) * 2014-02-28 2016-12-28 Incyte Corp Inhibidores de la jak1 para el tratamiento de sindromes mielodisplasicos
WO2015131080A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
PT3116909T (pt) 2014-03-14 2020-01-30 Novartis Ag Moléculas de anticorpos para lag-3 e suas utilizações
PL3129021T3 (pl) 2014-04-08 2021-05-31 Incyte Corporation Leczenie nowotworów złośliwych z komórek b za pomocą skojarzenia inhibitora jak i pi3k
CA2947418A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Incyte Corporation Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto
RU2564891C1 (ru) * 2014-05-27 2015-10-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул цитокининов
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
CN105218548A (zh) * 2014-06-09 2016-01-06 上海海和药物研究开发有限公司 一种新型杂环化合物及其制备方法和作为激酶抑制剂的用途
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
JP2017520603A (ja) * 2014-07-14 2017-07-27 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 置換ピロロピリミジン化合物を使用するがんの治療方法及びその組成物
NZ629796A (en) * 2014-07-14 2015-12-24 Signal Pharm Llc Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
GB201413695D0 (en) 2014-08-01 2014-09-17 Avexxin As Compound
HRP20211813T1 (hr) 2014-08-11 2022-03-04 Acerta Pharma B.V. Terapeutske kombinacije inhibitora btk i inhibitora bcl-2
LT3179992T (lt) 2014-08-11 2022-06-27 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitoriaus, pd-1 inhibitoriaus ir (arba) pd-l1 inhibitoriaus terapiniai deriniai
US20170224819A1 (en) 2014-08-11 2017-08-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor, a PI3K Inhibitor, a JAK-2 Inhibitor, and/or a CDK 4/6 Inhibitor
CN112430250A (zh) 2014-08-12 2021-03-02 莫纳什大学 定向淋巴的前药
ES2874537T3 (es) * 2014-08-21 2021-11-05 Ratiopharm Gmbh Sal oxalato de ruxolitinib
WO2016040880A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
CN105524067A (zh) * 2014-09-28 2016-04-27 江苏柯菲平医药股份有限公司 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途
BR112017006664A2 (pt) 2014-10-03 2017-12-26 Novartis Ag terapias de combinação
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
TN2017000129A1 (en) 2014-10-14 2018-10-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
WO2016063294A2 (en) * 2014-10-20 2016-04-28 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d], pyrimidin-4-yl)-1 h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile phosphate and its polymorphs thereof
GB2535427A (en) 2014-11-07 2016-08-24 Nicoventures Holdings Ltd Solution
CZ2014773A3 (cs) 2014-11-10 2016-05-18 Zentiva, K.S. Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu
CN105777754B (zh) * 2014-12-16 2019-07-26 北京赛林泰医药技术有限公司 吡咯并嘧啶化合物
NZ734993A (en) 2015-02-27 2024-03-22 Incyte Holdings Corp Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
ES2930585T3 (es) 2015-02-27 2022-12-19 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
CN107530415A (zh) 2015-03-10 2018-01-02 艾杜罗生物科技公司 用于活化“干扰素基因刺激物”依赖性信号传导的组合物和方法
KR101859170B1 (ko) * 2015-04-17 2018-05-17 광주과학기술원 트리아졸 화합물 및 이의 용도
CA2982493C (en) * 2015-04-29 2020-01-07 Hao Wu Jak inhibitors
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
WO2016183071A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds and their use for the treatment of cancer
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CZ2015496A3 (cs) 2015-07-14 2017-01-25 Zentiva, K.S. Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava
WO2017011720A1 (en) * 2015-07-16 2017-01-19 Signal Pharmaceuticals, Llc Solod forms 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d] oxazol-6-yl)17h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
AU2016301282B2 (en) 2015-08-03 2022-03-17 Children's Medical Center Corporation Charged ion channel blockers and methods for use
WO2017027717A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Incyte Corporation Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors
US10053465B2 (en) 2015-08-26 2018-08-21 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as TAM inhibitors
EP4327809A3 (en) 2015-09-02 2024-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN114031658A (zh) 2015-09-08 2022-02-11 莫纳什大学 定向淋巴的前药
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
DK3364958T3 (da) 2015-10-23 2023-04-11 Navitor Pharm Inc Modulatorer af sestrin-gator2-interaktion og anvendelser deraf
MA43186B1 (fr) 2015-11-03 2022-03-31 Janssen Biotech Inc Anticorps se liant spécifiquement à pd-1 et leurs utilisations
MA43169B1 (fr) 2015-11-06 2022-05-31 Incyte Corp Composés héterocycliques en tant qu' inhibiteurs pi3k-gamma
RU2601410C1 (ru) * 2015-11-13 2016-11-10 ЗАО "Р-Фарм" {3-[(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)АЗОЛИЛ]АЗЕТИДИН-3-ИЛ}АЦЕТОНИТРИЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС КИНАЗ
WO2017106352A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Raze Therapeutics, Inc. Caffeine inhibitors of mthfd2 and uses thereof
WO2017101777A1 (zh) * 2015-12-15 2017-06-22 北京赛林泰医药技术有限公司 吡咯并嘧啶化合物的盐
KR20180094977A (ko) 2015-12-17 2018-08-24 노파르티스 아게 c-Met 억제제와 PD-1에 대한 항체 분자의 조합물 및 그의 용도
CA3007671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
JP6921087B2 (ja) * 2015-12-31 2021-08-18 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. ルキソリチニブの合成プロセス
WO2017123741A1 (en) 2016-01-12 2017-07-20 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Improved methods for monitoring immune status of a subject
CZ201629A3 (cs) 2016-01-22 2017-08-02 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy
CN106905322B (zh) * 2016-01-26 2019-10-15 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 吡咯嘧啶五元氮杂环衍生物及其应用
CN105541891B (zh) * 2016-02-04 2017-11-28 东南大学 巴瑞替尼的中间体及其制备方法及由该中间体制备巴瑞替尼的方法
EP3884939B1 (en) 2016-03-09 2023-10-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
PL3426244T3 (pl) * 2016-03-09 2023-09-25 Raze Therapeutics, Inc. Inhibitory dehydrogenazy 3-fosfoglicerynianowej i ich zastosowania
GB201604318D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
UA123785C2 (uk) 2016-03-28 2021-06-02 Інсайт Корпорейшн Сполуки піролотриазину як інгібітори tam
CN109153722A (zh) 2016-04-08 2019-01-04 X4 制药有限公司 用于治疗癌症的方法
EP3452039A4 (en) 2016-05-04 2019-12-25 CoNCERT Pharmaceuticals, Inc. TREATING HAIR LOSS DISEASES WITH DEUTERED JAK INHIBITORS
CN107513069A (zh) 2016-06-16 2017-12-26 正大天晴药业集团股份有限公司 手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法
CN107513067A (zh) * 2016-06-16 2017-12-26 北京赛林泰医药技术有限公司 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物
CN107759600A (zh) * 2016-06-16 2018-03-06 正大天晴药业集团股份有限公司 作为jak抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶
CN116554168A (zh) 2016-06-21 2023-08-08 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
JP7084624B2 (ja) 2016-06-21 2022-06-15 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
EP3472129A4 (en) 2016-06-21 2019-12-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 INHIBITORS AND USES THEREOF
MX2021009378A (es) 2016-06-30 2022-06-29 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Derivados de pirazolopirimidina como inhibidor de cinasa.
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
WO2018019222A1 (zh) 2016-07-26 2018-02-01 张文燕 作为jak抑制剂杂环化合物，该化合物的盐类及其治疗用途
KR20190035925A (ko) 2016-08-24 2019-04-03 아르퀼 인코포레이티드 아미노-피롤로피리미디논 화합물 및 이의 사용 방법
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
IT201600092051A1 (it) * 2016-09-13 2018-03-13 Alessandro Antonelli Composto medicale per il trattamento di tumori della tiroide
EP3526222B1 (en) 2016-10-14 2022-08-17 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
AU2017345736B2 (en) 2016-10-21 2022-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018102397A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
WO2018106636A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Raze Therapeutics, Inc. Shmt inhibitors and uses thereof
RU2644155C1 (ru) * 2016-12-12 2018-02-08 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") 2-(3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонат в качестве ингибитора Янус киназ
WO2018115203A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Bicyclerd Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
WO2018127699A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
EA039352B1 (ru) * 2017-01-19 2022-01-17 Сучжоу Лонгбайотек Фармасьютикалз Ко., Лтд. Соединение в качестве селективного ингибитора jak и его соли и терапевтическое применение
CN110582501B (zh) 2017-03-08 2022-09-23 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂、其用途和生产方法
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
JOP20180036A1 (ar) 2017-04-18 2019-01-30 Vifor Int Ag أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة
CN110809467B (zh) 2017-04-26 2023-03-10 纳维托制药有限公司 Sestrin-gator2相互作用的调节剂及其用途
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
KR20200010440A (ko) 2017-05-23 2020-01-30 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 야누스 키나아제 저해제의 글루쿠로니드 프로드러그
EP3639028A4 (en) 2017-06-13 2021-04-14 Inc. Onco Tracker DIAGNOSTIC, PROGNOSTIC AND MONITORING PROCEDURES FOR MALIGNE SOLID TUMORS
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
EP3641812A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
WO2019002842A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS WITH DETECTABLE FRACTIONS AND USES THEREOF
CN107298680A (zh) * 2017-07-12 2017-10-27 海门华祥医药科技有限公司 一种4‑氯‑7‑氮杂吲哚的生产工艺
WO2019023468A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2019034866A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS CONJUGATES AND USES THEREOF
US20200283482A1 (en) 2017-08-14 2020-09-10 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
AU2018324037A1 (en) 2017-08-29 2020-04-16 Monash University Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11623932B2 (en) 2017-09-22 2023-04-11 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
JP2020535168A (ja) 2017-09-27 2020-12-03 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｔａｍ阻害剤として有用なピロロトリアジン誘導体の塩
CN109651424B (zh) * 2017-10-11 2021-01-22 新发药业有限公司 一种7-保护基-4-(1-氢-吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶的合成方法
CN111566095A (zh) 2017-11-03 2020-08-21 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 被取代的吡咯并吡啶jak抑制剂及其制造方法和使用方法
WO2019090143A1 (en) * 2017-11-03 2019-05-09 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrimidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same
KR102034538B1 (ko) 2017-11-28 2019-10-21 주식회사한국파마 Jak 저해제 화합물, 및 이의 제조방법
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
EP3727362A4 (en) 2017-12-19 2021-10-06 PureTech LYT, Inc. MYCOPHENOLIC ACID LIPID MEDICINAL PRODUCTS AND THEIR USES
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
WO2019133531A1 (en) 2017-12-26 2019-07-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
SG11202006832YA (en) 2018-01-29 2020-08-28 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
TWI816742B (zh) 2018-01-29 2023-10-01 美商維泰克斯製藥公司 Gcn2抑制劑及其用途
MA51771B1 (fr) 2018-01-30 2022-03-31 Incyte Corp Procédés de préparation de (1-(3-fluoro-2-(trifluorométhyl)isonicotinyl)pipéridine-4-one)
MX2020008521A (es) 2018-02-16 2020-12-03 Incyte Corp Inhibidores de la vía de cinasa janus 1 (jak1) para el tratamiento de trastornos relacionados con citocinas.
PL3759109T3 (pl) 2018-02-26 2024-03-04 Gilead Sciences, Inc. Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv
JP7317032B2 (ja) 2018-02-27 2023-07-28 アルタックス バイオファーマ インコーポレイテッド Ｔｃｒ－ｎｃｋ相互作用の阻害剤としてのクロメン誘導体
KR20210003086A (ko) 2018-03-08 2021-01-11 노파르티스 아게 항-p-셀렉틴 항체의 용도
CN110357887B (zh) * 2018-03-26 2022-09-16 武汉誉祥医药科技有限公司 取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途
EP3775284A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
PE20210402A1 (es) 2018-03-30 2021-03-02 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de jak
WO2019200030A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
CN112236428A (zh) 2018-04-24 2021-01-15 默克专利股份有限公司 抗增殖化合物及其用途
CN112218865B (zh) 2018-04-24 2024-03-12 沃泰克斯药物股份有限公司 喋啶酮化合物及其用途
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
WO2019233434A1 (zh) * 2018-06-06 2019-12-12 杭州澳津生物医药技术有限公司 一种吡唑嘧啶衍生物及其用途和药物组合物
EA202092692A1 (ru) 2018-06-15 2021-04-21 Навитор Фармасьютикалз, Инк. Аналоги рапамицина и их применения
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
EP3813800A1 (en) 2018-06-29 2021-05-05 Incyte Corporation Formulations of an axl/mer inhibitor
JP6830460B2 (ja) * 2018-07-05 2021-02-17 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ルキソリチニブの重水素化誘導体
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
CA3224949A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
CA3109192A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrimidine itk inhibitors
WO2020039401A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag Treatment comprising il-1βeta binding antibodies and combinations thereof
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
US20220089587A1 (en) 2018-09-07 2022-03-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
JP2022502515A (ja) 2018-10-15 2022-01-11 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
EP3870597A1 (en) 2018-10-23 2021-09-01 BicycleTx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
US11345654B2 (en) 2018-10-24 2022-05-31 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
SG11202104321PA (en) 2018-10-31 2021-05-28 Incyte Corp Combination therapy for treatment of hematological diseases
US11352350B2 (en) 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
JP2022509260A (ja) 2018-11-30 2022-01-20 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
CN109394768B (zh) * 2018-12-10 2019-08-23 牡丹江医学院 一种治疗湿疹的药物及其制备方法
CN111320633B (zh) * 2018-12-14 2022-09-27 中国医药研究开发中心有限公司 吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物及其制备方法和医药用途
US20220081438A1 (en) 2018-12-19 2022-03-17 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
JP2022515197A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド がんを治療するためのｆｇｆｒ阻害剤としての７－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン誘導体
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
SG11202106635WA (en) 2018-12-21 2021-07-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
CN113348021A (zh) 2019-01-23 2021-09-03 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
CN111620873B (zh) * 2019-02-28 2021-12-28 沈阳药科大学 一类含哌啶的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备和用途
CA3132371A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction
CA3129089A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Bridget Mccarthy Cole Ester substituted ion channel blockers and methods for use
CA3129131A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Bridget Mccarthy Cole Charged ion channel blockers and methods for use
US10780083B1 (en) 2019-03-11 2020-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US10786485B1 (en) 2019-03-11 2020-09-29 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
CA3129117A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Bridget Mccarthy Cole Charged ion channel blockers and methods for use
TW202102222A (zh) 2019-03-19 2021-01-16 美商英塞特公司 白斑病之生物標記物
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CA3135569A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
CN113939300A (zh) 2019-04-05 2022-01-14 凯麦拉医疗公司 Stat降解剂和其用途
US11548895B2 (en) 2019-04-24 2023-01-10 Elanco Us Inc. Process for making crystalline 2-(3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-1-(cyclopropylsulfonyl)azetidin-3-yl)acetonitrile
JP2022531088A (ja) 2019-05-02 2022-07-06 アクラリス セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｊａｋ阻害剤としての置換ピロロピリジン
CN110028509B (zh) * 2019-05-27 2020-10-09 上海勋和医药科技有限公司 作为选择性jak2抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物、其合成方法及用途
KR102286372B1 (ko) 2019-05-27 2021-08-05 주식회사한국파마 Jak 저해제 화합물, 및 이를 포함하는 의약 조성물
KR20220034739A (ko) 2019-05-31 2022-03-18 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Tead 억제제 및 이의 용도
MA56215A (fr) 2019-06-10 2022-04-20 Incyte Corp Traitement topique du vitiligo par un inhibiteur de jak
AU2020307667A1 (en) 2019-06-27 2022-01-20 Crispr Therapeutics Ag Use of chimeric antigen receptor T cells and NK cell inhibitors for treating cancer
CN110305140B (zh) 2019-07-30 2020-08-04 上海勋和医药科技有限公司 二氢吡咯并嘧啶类选择性jak2抑制剂
US20220235043A1 (en) * 2019-07-31 2022-07-28 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted sulfonamide pyrrolopyridines as jak inhibitors
WO2021022076A1 (en) * 2019-08-01 2021-02-04 St. Jude Children's Research Hospital Molecules and methods related to treatment of uncontrolled cellular proliferation
US11845724B2 (en) 2019-09-11 2023-12-19 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof
BR112022004451A2 (pt) 2019-09-13 2022-06-21 Nimbus Saturn Inc Antagonistas de hpk1 e usos dos mesmos
TW202124443A (zh) 2019-09-16 2021-07-01 瑞士商諾華公司 高親和力的、配位基阻斷性、人源化的抗T細胞免疫球蛋白結構域和黏蛋白結構域3(TIM-3)IgG4抗體用於治療骨髓纖維化之用途
MX2022003129A (es) 2019-09-16 2022-04-06 Novartis Ag Uso de un inhibidor de mdm2 para el tratamiento de la mielofibrosis.
EP4031578A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Novartis AG Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
CN110538183B (zh) * 2019-10-09 2021-05-04 吉林大学 一种预防和治疗小儿湿疹的组合物及其制备方法
WO2021072098A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
JP2022551649A (ja) 2019-10-10 2022-12-12 インサイト・コーポレイション 移植片対宿主病のバイオマーカー
JP2023506118A (ja) 2019-10-16 2023-02-15 インサイト・コーポレイション 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用
WO2021087432A1 (en) 2019-11-01 2021-05-06 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment using an mtorc1 modulator
WO2021091586A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
JP2023500891A (ja) 2019-11-06 2023-01-11 ノシオン セラピューティクス，インコーポレイテッド 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021102258A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Incyte Corporation Combination therapy comprising an alk2 inhibitor and a jak2 inhibitor
IL293549A (en) 2019-12-05 2022-08-01 Anakuria Therapeutics Inc Rapamycin analogs and their uses
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
IL293917A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Kymera Therapeutics Inc Iraq joints and their uses
KR20220151160A (ko) 2019-12-23 2022-11-14 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Smarca 분해제 및 이의 용도
WO2021138540A1 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Berg Llc Polycyclic amides as ube2k modulators for treating cancer
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN111728975A (zh) * 2020-02-25 2020-10-02 广东省检迅检测科技有限公司 用于减少运动损伤和促进运动损伤修复的组合物
US11753403B2 (en) 2020-03-03 2023-09-12 PIC Therapeutics, Inc. EIF4E inhibitors and uses thereof
WO2021183639A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
BR112022018678A2 (pt) 2020-03-19 2022-11-01 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de mdm2 e usos dos mesmos
US11324750B2 (en) 2020-04-09 2022-05-10 Children's Hospital Medical Center Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection
WO2021206766A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Children's Hospital Medical Center Sars-cov-2 infection biomarkers and uses thereof
EP3892280A3 (en) 2020-04-09 2022-01-12 Children's Hospital Medical Center Sars-cov-2 infection biomarkers and uses thereof
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
WO2021236139A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Novel deuterated jak inhibitor and uses thereof
AR122505A1 (es) 2020-06-02 2022-09-14 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de jak1
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
MX2022015220A (es) 2020-06-03 2023-03-08 Incyte Corp Terapia de combinacion para tratamiento de neoplasias mieloproliferativas.
EP4161656A1 (en) 2020-06-05 2023-04-12 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases
US20220023344A1 (en) 2020-06-26 2022-01-27 Crispr Therapeutics Ag Allogeneic cell therapy of acute lymphoblastic leukemia using genetically engineered t cells targeting cd19
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
US11751108B2 (en) * 2020-08-05 2023-09-05 Qualcomm Incorporated Execution of reduced signaling handover
CN116348467A (zh) * 2020-08-12 2023-06-27 康塞特医药品有限公司 用于制备对映异构体富集的jak抑制剂的方法
WO2022038158A1 (en) 2020-08-17 2022-02-24 Bicycletx Limited Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof
CR20230129A (es) 2020-08-18 2023-07-13 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de jak
CN117043152A (zh) 2020-08-18 2023-11-10 因赛特公司 用于制备jak1抑制剂的方法和中间体
CN116261447A (zh) 2020-09-16 2023-06-13 因赛特公司 局部治疗白癜风
EP4221711A1 (en) 2020-10-02 2023-08-09 Incyte Corporation Topical ruxolitinib for treating lichen planus
EP4225316A1 (en) 2020-10-08 2023-08-16 Novartis AG Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis
WO2022074600A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Novartis Ag Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis
CN114437079A (zh) * 2020-10-30 2022-05-06 杭州邦顺制药有限公司 吡咯嘧啶五元氮杂环化合物的晶型
KR102551758B1 (ko) 2020-11-30 2023-07-05 주식회사한국파마 신규한 jak 특이 저해제 화합물, 및 이의 제조방법
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120354A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
US20220202834A1 (en) 2020-12-04 2022-06-30 Incyte Corporation Jak inhibitor with a vitamin d analog for treatment of skin diseases
TW202237089A (zh) 2020-12-08 2022-10-01 美商英塞特公司 用於治療白斑病之ｊａｋ１途徑抑制劑
CA3201608A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Boron containing pyrazole compounds, compositions comprising them, methods and uses thereof
WO2022150676A1 (en) 2021-01-11 2022-07-14 Incyte Corporation Combination therapy comprising jak pathway inhibitor and rock inhibitor
EP4284802A1 (en) * 2021-02-01 2023-12-06 Janssen Biotech, Inc. Small molecule inhibitors of salt inducible kinases
KR20230152692A (ko) 2021-02-02 2023-11-03 리미널 바이오사이언시스 리미티드 Gpr84 길항제 및 이의 용도
BR112023015590A2 (pt) 2021-02-02 2023-10-17 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 e usos dos mesmos
WO2022166796A1 (zh) * 2021-02-05 2022-08-11 上海齐鲁制药研究中心有限公司 嘧啶或吡啶并杂环类腺苷受体抑制剂及其制备方法和用途
CA3207380A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Haojing RONG Irak4 degraders and uses thereof
AU2022227673A1 (en) 2021-02-25 2023-08-17 Impact Biomedicines, Inc. Use of a bet inhibitor alone or in combination with fedratinib or ruxolitinib for treating a hematological malignancy such as myelofibrosis
JP2024509192A (ja) 2021-03-05 2024-02-29 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用
JP2024514879A (ja) 2021-04-16 2024-04-03 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤及びその使用
US20230150997A1 (en) 2021-08-25 2023-05-18 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2023028238A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
CA3231996A1 (en) * 2021-09-18 2023-03-23 Satya Srinivas HANUMARA An improved process for the preparation of ruxolitinib phosphate
WO2023076161A1 (en) 2021-10-25 2023-05-04 Kymera Therapeutics, Inc. Tyk2 degraders and uses thereof
WO2023102559A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Topical formulations of ruxolitinib with an organic amine ph adjusting agent for treatment of skin diseases
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CN114044777B (zh) * 2022-01-10 2022-04-19 南京佰麦生物技术有限公司 一种磷酸芦可替尼的制备方法
CN114456181A (zh) * 2022-02-21 2022-05-10 浙江乐普药业股份有限公司 一种芦可替尼的制备方法
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
US11878958B2 (en) 2022-05-25 2024-01-23 Ikena Oncology, Inc. MEK inhibitors and uses thereof
WO2024028363A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028193A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Medichem, S.A. Stable oral pharmaceutical formulation containing ruxolitinib hemifumarate

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999065909A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
TWI553008B (zh) * 2005-12-13 2016-10-11 英塞特控股公司 作為傑納斯激酶(JANUS KINASE)抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并[2,3-b]吡啶及吡咯并[2,3-b]嘧啶

Family Cites Families (309)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3632836A (en) 1968-10-25 1972-01-04 Dow Chemical Co Solid curable polyepoxides modified with hydrolyzed liquid polyepoxides
US3832460A (en) * 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) * 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4404335A (en) 1982-08-16 1983-09-13 The Dow Chemical Company Hydrolyzing epoxy resins in absence of solvent and in presence of oxalic acid and a phosphonium compound
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) * 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
US4921947A (en) 1986-03-31 1990-05-01 Eli Lilly And Company Process for preparing macrolide derivatives
JPH0710876Y2 (ja) 1989-08-31 1995-03-15 石垣機工株式会社 スクリュープレスにおける脱水筒の洗浄装置
KR0155955B1 (ko) * 1989-10-11 1998-11-16 이따가끼 히로시 2 환성 피리미딘 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 의약제제
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) * 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
USH1439H (en) 1993-10-18 1995-05-02 The Dow Chemical Company Method to increase the level of α-glycol in liquid epoxy resin
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP4010563B2 (ja) 1995-07-05 2007-11-21 イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌・殺カビ性のピリミジノン類
US6140332A (en) 1995-07-06 2000-10-31 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
JP2000504023A (ja) 1996-04-03 2000-04-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 癌治療方法
WO1997038664A2 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
JP2000508335A (ja) 1996-05-30 2000-07-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 癌の治療方法
US6624138B1 (en) * 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
WO1998044797A1 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US5908841A (en) 1997-08-11 1999-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-b:2',3'-e!azepine-6-ones and their use in the prevention of treatment of HIV infection
US7153845B2 (en) 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
SE9800729L (sv) 1998-03-06 1999-09-07 Scotia Lipidteknik Ab Ny topikal formulering I
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
SK18542000A3 (sk) 1998-06-04 2001-12-03 Abbott Laboratories Protizápalové zlúčeniny inhibujúce bunkovú adhéziu
PT1087970E (pt) 1998-06-19 2004-06-30 Pfizer Prod Inc Compostos pirrolo¬2,3-d|pirimidina
AU5620299A (en) 1998-08-11 2000-03-06 Novartis Ag Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
AU5504599A (en) * 1998-09-10 2000-04-03 Nycomed Danmark A/S Quick release pharmaceutical compositions of drug substances
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
WO2000051614A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
WO2000063168A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
WO2001027104A1 (fr) 1999-10-13 2001-04-19 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'imidazolidinone a substitution
US7235258B1 (en) 1999-10-19 2007-06-26 Nps Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations for treating CNS-mediated disorders
CZ303875B6 (cs) * 1999-12-10 2013-06-05 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
BR0017038A (pt) * 1999-12-24 2003-01-07 Aventis Pharma Ltd Azaindóis
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
ATE250924T1 (de) 2000-04-07 2003-10-15 Medidom Lab Cyklosporin, hyaluronsäure und polysorbate enthaltenes augenarzneimittel
WO2001081345A1 (fr) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Composes d'amides aromatiques
AU5566701A (en) * 2000-04-25 2001-11-07 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
EP1294752A2 (en) 2000-06-16 2003-03-26 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CN100548375C (zh) 2000-06-23 2009-10-14 田边三菱制药株式会社 抗肿瘤作用增效剂
EP1294724B1 (en) * 2000-06-26 2006-04-19 Pfizer Products Inc. Pyrrolo¬2,3-d|pyrimidine compounds as immunosuppressive agents
PL202623B1 (pl) 2000-06-28 2009-07-31 Smithkline Beecham Plc Sposób wytwarzania drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej, drobno zmielona substancja lecznicza wytworzona tym sposobem i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna
WO2002016370A1 (fr) 2000-08-22 2002-02-28 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Derives de 1h-imidazopyridine
EP1343781B1 (en) 2000-12-05 2008-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
WO2002055496A1 (en) 2001-01-15 2002-07-18 Glaxo Group Limited Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
WO2002060492A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd Methods of inhibiting kinases
EP1404669A2 (en) 2001-05-16 2004-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
EP1414443B1 (en) 2001-08-01 2006-11-15 Merck & Co., Inc. BENZIMIDAZO 4,5-f|ISOQUINOLINONE DERIVATIVES
MXPA04002243A (es) 2001-09-19 2004-06-29 Aventis Pharma Sa Compuestos quimicos.
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
DE60213842T2 (de) 2001-10-30 2007-09-06 Novartis Ag Staurosporin-derivate als hemmer der flt3-rezeptor-tyrosinkinase-wirkung
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
EP1460059A4 (en) 2001-11-30 2005-01-05 Teijin Ltd PROCESS FOR PRODUCING 5- (3-CYANOPHENYL) -3-FORMYLBENZOIC ACID COMPOUND
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
WO2003088952A1 (en) 2002-04-15 2003-10-30 Adams Laboratories, Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
EP1506189A1 (en) 2002-04-26 2005-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
EP1503757B1 (en) 2002-05-02 2007-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP1503731A1 (en) 2002-05-07 2005-02-09 Control Delivery Systems, Inc. Processes for forming a drug delivery device
US7122550B2 (en) 2002-05-23 2006-10-17 Cytopia Pty Ltd Protein kinase inhibitors
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
EP1535934A4 (en) * 2002-06-26 2005-11-02 Idemitsu Kosan Co HYDROGEN COPOLYMER, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND THERMOFUSIBLE ADHESIVE COMPOSITION CONTAINING SAME
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US20060004010A1 (en) 2002-07-10 2006-01-05 Hiromu Habashita Ccr4 antagonist and medical use thereof
MXPA05003063A (es) 2002-09-20 2005-05-27 Alcon Inc Uso de inhibidores de la sintesis de citosina para el tratamiento de trastornos de ojos secos.
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
CA2506773A1 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
CA2507392A1 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
UY28126A1 (es) 2002-12-24 2004-06-30 Alcon Inc Uso de glucocorticoides selectivos para la superficie ocular en el tratamiento de la sequedad ocular
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
US7167750B2 (en) * 2003-02-03 2007-01-23 Enteromedics, Inc. Obesity treatment with electrically induced vagal down regulation
AU2004212421B2 (en) * 2003-02-07 2009-08-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1615906A1 (en) 2003-04-03 2006-01-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
WO2005020921A2 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
EP1678147B1 (en) 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
ES2357801T3 (es) 2003-10-24 2011-04-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Agente terapéutico para trastorno queratoconjuntival.
US7387793B2 (en) 2003-11-14 2008-06-17 Eurand, Inc. Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
WO2005051393A1 (en) 2003-11-25 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
BRPI0417803A (pt) 2003-12-17 2007-04-10 Pfizer Prod Inc método de tratamento de rejeição de transplantes
EP1696920B8 (en) 2003-12-19 2015-05-06 Plexxikon Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
DE602004016211D1 (en) 2003-12-19 2008-10-09 Schering Corp Thiadiazole als cxc- und cc-chemokinrezeptorliganden
NZ547696A (en) 2003-12-23 2009-12-24 Astex Therapeutics Ltd Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US20050239806A1 (en) * 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
CA2559285A1 (en) 2004-03-18 2005-09-29 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
EP2332940B1 (en) 2004-03-30 2012-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
EP1750727A2 (en) 2004-04-23 2007-02-14 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
US20060106020A1 (en) 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
WO2005105988A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof
JP2007536310A (ja) 2004-05-03 2007-12-13 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｓ１ｐ受容体アゴニストおよびｊａｋ３キナーゼ阻害剤を含む、組合せ剤
EP1753428A4 (en) 2004-05-14 2010-09-15 Abbott Lab INHIBITORS OF KINASES AS THERAPEUTIC AGENTS
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
WO2005123719A1 (en) 2004-06-10 2005-12-29 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
AU2005260689B2 (en) 2004-06-30 2012-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) * 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
WO2006022459A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mogam Biotechnology Institute Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof
GB0421525D0 (en) 2004-09-28 2004-10-27 Novartis Ag Inhibitors of protein kineses
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
PT1802625E (pt) 2004-10-13 2008-08-06 Hoffmann La Roche Pirazolobenzodiazepinas di-substituídas, úteis como inibidores de cdc2 e de angiogénese e para o tratamento de cancro da mama, do cólon, do pulmão e da próstata
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
NZ555236A (en) 2004-11-04 2010-10-29 Vertex Pharma Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CN101106983A (zh) 2004-11-24 2008-01-16 诺瓦提斯公司 JAK抑制剂与至少一种Bcr-Abl、Flt-3、FAK或RAF激酶抑制剂的组合
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
AR053992A1 (es) 2004-12-22 2007-05-30 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos con actividad anticancerosa, un procedimiento para su preparacion, su uso en la preparacion de medicamentos y composicion farmaceutica.
JP2008528477A (ja) 2005-01-20 2008-07-31 ファイザー・リミテッド 化合物
AU2006221065A1 (en) 2005-02-03 2006-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase
WO2007044050A2 (en) 2005-02-04 2007-04-19 Bristol-Myers Squibb Company 1h-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2006101783A2 (en) 2005-03-15 2006-09-28 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
NZ562468A (en) 2005-04-05 2009-10-30 Pharmacopeia Inc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JP2008545660A (ja) * 2005-05-20 2008-12-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピロロピリジン化合物
KR101312225B1 (ko) 2005-06-08 2013-09-26 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
TWI522337B (zh) 2005-06-22 2016-02-21 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物及方法及其適應症
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
US20070149506A1 (en) * 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
EP1931674B1 (en) 2005-09-30 2012-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2007044894A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
PT1937664E (pt) 2005-10-14 2011-07-07 Sumitomo Chemical Co Composto de hidrazida e utilização pesticida do mesmo
CA2626375A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20130137681A1 (en) * 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
EP1968568A4 (en) 2005-12-22 2011-04-13 Glaxosmithkline Llc HEMMER OF NUTS ACTIVITY
JP5140600B2 (ja) 2005-12-23 2013-02-06 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー オーロラキナーゼのアザインドール阻害薬
JP4643455B2 (ja) 2006-01-12 2011-03-02 株式会社ユニバーサルエンターテインメント 遊技システム
CN102532134A (zh) 2006-01-17 2012-07-04 沃泰克斯药物股份有限公司 适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类
US20070208053A1 (en) 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
JP2009525350A (ja) 2006-02-01 2009-07-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｒａｆキナーゼ阻害薬として有用なピロロ［２，３，ｂ］ピリジン誘導体
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
JP2009527554A (ja) 2006-02-24 2009-07-30 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド コハク酸メトプロロールｅ．ｒ．の錠剤およびその調製方法
JPWO2007105637A1 (ja) 2006-03-10 2009-07-30 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
TWI382984B (zh) 2006-04-03 2013-01-21 Astellas Pharma Inc 雜環化合物
JP2009532475A (ja) 2006-04-05 2009-09-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヤヌスキナーゼの阻害剤として有用なデアザプリン
WO2007116313A2 (en) 2006-04-12 2007-10-18 Pfizer Limited Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
JP2009537505A (ja) 2006-05-18 2009-10-29 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト インプリタピドを含む薬学的組成物およびこの薬学的組成物の使用方法
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 Novartis Ag 吡咯并嘧啶化合物及其用途
NZ573174A (en) 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
US20080021026A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
US8318723B2 (en) 2006-08-16 2012-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazine compounds, their use and methods of preparation
BRPI0716598A2 (pt) 2006-09-08 2013-12-10 Novartis Ag Derivados de (hetero) arilsulfonamida de n-biarila úteis no tratamento de doenças medidas por interações de linfócitos
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
WO2008043031A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Pharmacopeia, Inc. 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
AR063141A1 (es) 2006-10-04 2008-12-30 Pharmacopeia Inc Derivados de 2- ( benzimidazolil ) purina 8- sustituida para inmunosupresion
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
CA2667487C (en) 2006-11-06 2017-04-04 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
GEP20125658B (en) 2006-11-22 2012-10-10 Incyte Corp Imidazotriazines and imidazo pyrimidines as kinase inhibitors
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
KR20090095648A (ko) 2006-12-15 2009-09-09 아보트 러보러터리즈 신규한 옥사디아졸 화합물
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
AU2007338793B2 (en) 2006-12-20 2012-05-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
JP5492565B2 (ja) 2006-12-22 2014-05-14 インサイト・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤としての置換複素環
MX2009005644A (es) 2006-12-22 2009-06-08 Sigma Tau Ind Farmaceuti Gel util para el suministro de farmacos oftalmicos.
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
CA2679659C (en) 2007-03-01 2016-01-19 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
MY157724A (en) 2007-04-03 2016-07-15 Array Biopharma Inc IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
US8188178B2 (en) 2007-05-07 2012-05-29 3M Innovative Properties Company Cold shrinkable article including an epichlorohydrin composition
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
WO2008145681A2 (en) 2007-05-31 2008-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
EP2740731B1 (en) 2007-06-13 2016-03-23 Incyte Holdings Corporation Crystalline salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
US8541426B2 (en) 2007-07-11 2013-09-24 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
CN101815712A (zh) 2007-08-01 2010-08-25 辉瑞有限公司 吡唑化合物及其作为raf抑制剂的用途
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
CA2743756A1 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
EA020777B1 (ru) 2007-11-16 2015-01-30 Инсайт Корпорейшн 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-n-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-пиридилпиримидин-2-амины в качестве ингибиторов киназ janus
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2711384C (en) 2008-01-18 2016-07-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry As Cr, V.V.I. Cytostatic 7-deazapurine nucleosides
MX2010008376A (es) 2008-02-04 2011-02-22 Mercury Therapeutics Inc Moduladores ampk.
UY31679A1 (es) 2008-03-03 2009-09-30 Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
SI2288610T1 (sl) 2008-03-11 2016-11-30 Incyte Holdings Corporation Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak
AU2009227013B2 (en) 2008-03-21 2013-01-10 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses therof
JP2011525892A (ja) 2008-06-18 2011-09-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤
BRPI0914630A2 (pt) 2008-06-26 2019-09-24 Anterios Inc liberação dérmica
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
WO2010022081A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
MX2011001904A (es) 2008-08-20 2011-03-29 Pfizer Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina.
WO2010026122A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Novartis Ag Heterocyclic pim-kinase inhibitors
ME01291A (me) 2008-09-02 2013-06-20 Novartis Ag Derivati prikolinamida kao inhibitori kinaze
WO2010026121A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Novartis Ag Bicyclic kinase inhibitors
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
WO2010043052A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Merck Frosst Canada Ltd. Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
JOP20190231A1 (ar) * 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
US8716303B2 (en) 2009-05-22 2014-05-06 Incyte Corporation N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
HUE046493T2 (hu) * 2009-05-22 2020-03-30 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]oktán- vagy heptán-nitril JAK inhibitorokként
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
WO2011003418A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
WO2011066371A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Antibodies to il-6 and use thereof
US20120157500A1 (en) 2009-08-24 2012-06-21 Weikang Tao Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CA2770252C (en) 2009-09-08 2018-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and uses thereof for treating cancer
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
PL2486041T3 (pl) 2009-10-09 2014-01-31 Incyte Holdings Corp Pochodne hydroksylowe, keto i glukuronidowe 3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-1H-pirazol-1-ilo)-3-cyklopentylopropanonitrylu
CN102666545B (zh) 2009-10-20 2016-04-06 塞尔卓姆有限公司 作为jak抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物
US8671402B2 (en) 2009-11-09 2014-03-11 Bank Of America Corporation Network-enhanced control of software updates received via removable computer-readable medium
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
WO2011069141A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
WO2011075334A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
KR20140015162A (ko) 2010-01-12 2014-02-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 트라이사이클릭 헤테로사이클릭 화합물, 조성물 및 이의 사용 방법
MX2012009074A (es) 2010-02-05 2012-08-23 Pfizer Compuestos de urea pirrolo [2, 3-d] pirimidina como inhibidores de janus quinasa.
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
EA023444B1 (ru) 2010-02-18 2016-06-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн Циклобутановые и метилциклобутановые производные, композиции на их основе и способы их применения
MY175156A (en) 2010-03-10 2020-06-11 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
NZ603446A (en) 2010-04-14 2014-05-30 Array Biopharma Inc 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
TWI499421B (zh) 2010-05-21 2015-09-11 Incyte Corp Ｊａｋ抑制劑的局部製劑
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
US9351943B2 (en) 2010-07-01 2016-05-31 Matthew T. McLeay Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
WO2012045010A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(3-(2h-1,2,3-triazo-2-yl) phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino) pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
CN103415515B (zh) 2010-11-19 2015-08-26 因塞特公司 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
NZ611654A (en) 2010-12-03 2015-08-28 Ym Biosciences Australia Pty Treatment of jak2-mediated conditions
CN103732226B (zh) 2011-02-18 2016-01-06 诺瓦提斯药物公司 mTOR/JAK抑制剂组合疗法
CN102247368B (zh) 2011-05-19 2013-05-29 安徽永生堂药业有限责任公司 一种复方阿伐斯汀缓释片及其制备方法
CN102218042A (zh) 2011-05-26 2011-10-19 青岛黄海制药有限责任公司 富马酸喹硫平组合物的缓释片剂及其制备方法
AU2012273164B2 (en) 2011-06-20 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
EA201492287A1 (ru) 2012-06-15 2015-07-30 Консерт Фармасьютикалс, Инк. Дейтерированные производные руксолитиниба
EP2877162A1 (en) 2012-07-27 2015-06-03 ratiopharm GmbH Oral dosage forms for modified release comprising ruxolitinib
CN102772384A (zh) 2012-08-07 2012-11-14 四川百利药业有限责任公司 一种盐酸米诺环素缓释片及其制备方法
EP2890691B1 (en) 2012-08-31 2018-04-25 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors
UA117572C2 (uk) 2012-11-01 2018-08-27 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Трициклічні конденсовані похідні тіофену як інгібітори jak
WO2014078486A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Incyte Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
ES2707355T3 (es) 2013-03-06 2019-04-03 Incyte Holdings Corp Procesos y productos intermedios para elaborar un inhibidor de JAK
ME02763B (me) 2013-05-17 2018-01-20 Incyte Corp Derivati bipirazola kao inhibitori jak
CA3155500A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
AR097388A1 (es) 2013-08-20 2016-03-09 Incyte Corp Beneficio de supervivencia en pacientes con tumores sólidos con niveles elevados de proteína c reactiva
PE20161388A1 (es) 2014-02-28 2016-12-28 Incyte Corp Inhibidores de la jak1 para el tratamiento de sindromes mielodisplasicos
PL3129021T3 (pl) 2014-04-08 2021-05-31 Incyte Corporation Leczenie nowotworów złośliwych z komórek b za pomocą skojarzenia inhibitora jak i pi3k
CA2947418A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Incyte Corporation Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto
ES2946179T3 (es) 2014-05-28 2023-07-13 Onco Tracker Inc Efectos antineoplásicos de inhibidores de JAK2 en combinación con derivados de talidomida y glucocorticoides
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
US10766900B2 (en) 2017-12-29 2020-09-08 Formosa Laboratories, Inc. Baricitinib intermediate, method for forming Baricitinib intermediate, and method for preparing Baricitinib or pharmaceutically acceptable salt thereof
JP2022520047A (ja) 2019-02-06 2022-03-28 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 鏡像異性的に濃縮されたｊａｋ阻害剤を調製するための方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999065909A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
TWI553008B (zh) * 2005-12-13 2016-10-11 英塞特控股公司 作為傑納斯激酶(JANUS KINASE)抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并[2,3-b]吡啶及吡咯并[2,3-b]嘧啶

Also Published As

Publication number Publication date
US8541425B2 (en) 2013-09-24
CN103214483B (zh) 2014-12-17
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EP2474545A1 (en) 2012-07-11
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KR101324737B1 (ko) 2013-11-05
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TWI553008B (zh) 2016-10-11
US20110223210A1 (en) 2011-09-15
US8530485B2 (en) 2013-09-10
JP2011252024A (ja) 2011-12-15
CN103214483A (zh) 2013-07-24
EP2343298B9 (en) 2020-05-06
SG179430A1 (en) 2012-04-27
TWI410407B (zh) 2013-10-01
CY2017015I2 (el) 2017-09-13
EA201200132A1 (ru) 2017-01-30
EP2426129A1 (en) 2012-03-07
DK3184526T3 (en) 2019-01-14
SI1966202T1 (sl) 2012-01-31
ECSP12008540A (es) 2012-04-30
EP2343299B9 (en) 2017-03-08
JP2014051531A (ja) 2014-03-20
EP2348023B9 (en) 2017-03-08
HUE030418T2 (en) 2017-05-29
CY2017015I1 (el) 2017-09-13
ES2561507T3 (es) 2016-02-26
AR057995A1 (es) 2008-01-09
HRP20170162T1 (hr) 2017-03-24
PL2348023T3 (pl) 2015-11-30
US20160272648A1 (en) 2016-09-22
ES2543904T3 (es) 2015-08-25
DK2348023T5 (da) 2017-05-15
IL231992A (en) 2016-11-30
DK2474545T3 (en) 2017-01-23
LT3184526T (lt) 2019-02-25
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CY2013006I1 (el) 2015-10-07
CN101448826A (zh) 2009-06-03
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HK1160111A1 (zh) 2012-08-10
ES2867505T3 (es) 2021-10-20
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US9662335B2 (en) 2017-05-30
US20140005210A1 (en) 2014-01-02
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PT2348023E (pt) 2015-09-15
US20100022522A1 (en) 2010-01-28
TW201831490A (zh) 2018-09-01
ES2611588T3 (es) 2017-05-09

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Publication Publication Date Title
TWI630207B (zh) 作為傑納斯激酶（ＪＡＮＵＳ ＫＩＮＡＳＥ）抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并〔２，３-ｂ〕吡啶及吡咯并〔２，３-ｂ〕嘧啶