KR101216055B1 - 야누스 키나아제 억제제로서의 헤테로아릴 치환된 피롤로［2,3-ｂ］피리딘 및 피롤로［2,3-ｂ］피리미딘 - Google Patents

야누스 키나아제 억제제로서의 헤테로아릴 치환된 피롤로［2,3-ｂ］피리딘 및 피롤로［2,3-ｂ］피리미딘 Download PDF

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Abstract

본 발명은 헤테로아릴 치환된 피롤로[2,3-b]피리딘 및 헤테로아릴 치환된 피롤로[2,3-b]피리미딘을 제공하며, 이들은 야누스 키나아제의 활성을 조절하며, 예를 들면, 면역 관련된 질환, 피부 장애, 골수 증식성 장애, 암 및 기타 질환을 포함하는 야누스 키나아제의 활성과 관련된 질환의 치료에 유용하다.
야누스 키나아제, 피리미딘, 암

Description

야누스 키나아제 억제제로서의 헤테로아릴 치환된 피롤로［2,3-ｂ］피리딘 및 피롤로［2,3-ｂ］피리미딘 {Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors}
본 발명은 야누스 키나아제의 활성을 조절하고, 예를 들면, 면역 관련된 질환, 피부 장애, 골수 증식성 장애, 암 및 기타 질환을 포함하는 야누스 키나아제의 활성과 관련된 질환의 치료에 유용한 헤테로아릴 치환된 피롤로[2,3-b]피리딘 및 헤테로아릴 치환된 피롤로[2,3-b]피리미딘을 제공한다.
단백질 카나아제(PK: protein kinase)는 세포 성장, 생존 및 분화, 기관 형성 및 형태발생(morphogenesis), 혈관신생, 조직 복구 및 재생 등을 포함하는 각종 중요한 생물학적 과정을 조절하는 효소의 그룹이다. 단백질 키나아제는, 단백질(또는 기재)의 인산화에서 촉매로서 작용하고 이에 따라 각종 생물학적 상황에서 기재의 세포 활성을 조절하는 것을 통하여, 이의 생리학적 기능을 나타낸다. 정상 조직/기관의 기능 이외에도, 다수의 단백질 키나아제는 암을 포함하는 사람 질환의 숙주에서 더욱 특성화된 역할을 한다. 단백질 키나아제의 서브셋(암유발 성(oncogenic) 단백질 키나아제라고도 한다)이 조절되지 않는 경우, 이는 종양 형성 및 성장을 유발시킬 수 있으며, 추가로 종양 유지 및 발달에 기여할 수도 있다[참조: Blume-Jensen P et al, Nature 2001, 411(6835):355-365]. 따라서, 암유발성 단백질 키나아제는 암 시술 및 약물 개발에 관한 약물 표적의 가장 크고 가장 흥미로운 그룹 중의 하나이다.
단백질 키나아제는 수용체 타입 및 비수용체 타입으로 분류될 수 있다. 수용체 티로신 키나아제(RTK: receptor tyrosine kinase)는 세포외 부분, 막을 관통하는 부위(transmembrane domain) 및 세포내 부분을 가지며, 비수용체 티로신 키나아제는 전체가 세포내이다. RTK 중재된 신호 전달은 통상적으로 특정 성장 인자(리간드)와의 세포외 상호작용에 의해 개시되며, 이어서 통상적으로 수용체 이량체화, 내재하는 단백질 티로신 키나아제 활성의 자극, 및 수용체 인간 전달 반응(transphosphorylation)에 의해 개시된다. 이에 따라, 결합 부위는 세포외 신호 전달 분자에 대해 생성되며, 세포 분열, 분화, 대사 효과, 및 세포외 미소환경(microenvironment)의 변화와 같은 적절한 세포 반응을 촉진시키는 세포질 신호화 분자 연속체와의 착물을 형성시킨다.
현재, 19개 이상의 상이한 RTK 서브패밀리(subfamily)가 확인되어 있다. 하나의 RTK 서브패밀리인 HER 서브패밀리는 EGFR, HER2, HER3 및 HER4를 포함하며, 상피 성장 인자(EGF: epithelial growth factor), TGF-α, 암피레귤린, HB-EGF, 베타셀룰린 및 헤레귤린과 같은 리간드를 결합시킨다. RTK의 제2 패밀리인 인슐린 서브패밀리는 INS-R, IGF-1R 및 IR-R를 포함한다. 제3 패밀리인 "PDGF" 서브패밀리는 PDGF 알파 및 베타 수용체, CSFIR, c-kit 및 FLK-II를 포함한다. RTK의 또 다른 서브패밀리인 FLK 서브패밀리는 키나아제 삽입 도메인-수용체 태아 간 키나아제-1(KDR/FLK-1: Kinase insert Domain-Receptor fetal liver kinase-1), 태아 간 키나아제 4(FLK-4) 및 fms형 티로신 키나아제1(flt-1: fms-like tyrosine kinase)를 포함한다. RTK의 두 가지 다른 서브패밀리는 FGF 수용체 패밀리(FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4) 및 Met 서브패밀리(c-Met, Ron 및 Sea)로서 지칭되고 있다. 단백질 키아나제에 관한 상세한 논의는 문헌[참조: Blume-Jensen, P. et al., Nature. 2001, 411(6835): 355-365, and Manning, G. et al., Science. 2002, 298(5600):1912-1934]을 참고한다.
또한, 티로신 키나아제의 비수용체 타입은 Src, Btk, Abl, Fak 및 Jak를 포함하는 다수의 서브패밀리로 이루어진다. 이들 각각의 서브패밀리는, 종종 발암(oncogenesis)과 연결되어 오고 있는 다수의 구성원들로 추가로 하위구분될 수 있다. Src 패밀리는, 예를 들면, 가장 크며, Src, Fyn, Lck 및 Fgr 등을 포함한다. 이들 키아나제에 관한 상세한 논의는 문헌[참조: Bolen JB.　Nonreceptor tyrosine protein kinases.　Oncogene. 1993, 8(8):2025-31]을 참고한다.
상당 수의 티로신 키나아제(수용체 및 비수용체 둘 다)는 암과 관련된다[참조: Madhusudan S, Ganesan TS.　Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Clin Biochem. 2004, 37(7):618-35]. 임상학적 연구는, 티로신 키나아제의 과발현 또는 비조절 또한 예후 값일 수 있음을 제안한다. 예를 들면, RTK의 HER과의 구성원은 유방암, 결장암, 두부 및 경부암 및 폐암의 불량한 예후와 관련되어 왔다. c-Kit 티로신 키나아제의 돌연변이는, 위장관 간질 종양에서의 감소하는 생존과 관련된다. 급성 골수성 백혈병에서, Flt-3 돌연변이는 무 질병 생존(disease free survival)이 더 짧은 것으로 예측된다. 종양 혈관신생에 중요한 VEGFR 발현은 폐암시 더욱 긴 생존율과 관련된다. Tie-1 키나아제 발현은 위암시 생존율과 역으로 관련된다. BCR-Abl 발현은 만성 골수성 백혈병에서 반응의 중요한 예보제(predictor)이며, Src 티로신 키나아제는 결장 암의 모든 단계에서 불량한 예후의 지시제이다.
면역 시스템은 병원체로부터의 손상 및 상해에 대해 반응한다. 사이토킨은 실질적으로 모든 세포 타입에 대한 생물학적 반응을 촉진시키는 저분자량 폴리펩티드 또는 당단백질이다. 예를 들면, 사이토킨은 폐혈증에 대한 숙주 염증성 반응에 포함된 다수의 경로를 조절한다. 사이토킨은 세포 분화, 증식 및 활성화에 영향을 주며, 숙주가 병원체에 적절하게 반응하도록 하는 전염증성 및 항염증 반응 둘 다를 조절할 수 있다.
사이토킨의 이의 세포 표면 수용체에 대한 결합은, 세포외 신호를 핵에 변환시키고 결국 유전자 발현을 변화시키는 세포내 신호화 연쇄반응을 개시한다. 단백질 키나아제의 야누스 키나아제(JAK) 패밀리, 및 신호 변환체 및 전사의 활성체(STAT: Signal Transducers and Activators of Transcription)를 포함하는 경로는 광범위한 사이토킨의 신호화에 관여한다. 일반적으로, 사이토킨 수용체는 고유의 티로신 키나아제 활성을 갖지 않으며, 이에 따라, 인산화 연쇄반응을 증식시키기 위한 수용체-관련된 키나아제를 요구한다. JAK는 이러한 기능을 충족시킨다. 사이토킨은 이의 수용체에 결합하여, 수용체 이량체화를 유발시키며, JAK가 서로 뿐만 아니라 사이토킨 수용체내에서의 특정한 티로신 모티브를 인산화시킬 수 있도록 한다. 이들 포스포티로신 모티브를 인지하는 STAT는 수용체에 대해 보충되어, 이어서 JAK-의존적 티로신 인산화 작용에 의해 자체적으로 활성화된다. 활성화되면, STAT는 수용체로부터 분리되고, 이량체화되고, 핵에 대해 이동하여 특정한 DNA 부위에 결합되고, 전사를 변형시킨다[참조: Scott, M. J., C. J. Godshall, et al. (2002). "JAK, STATs, Cytokines, and Sepsis." Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9].
JAK 패밀리는 증식의 사이토킨-의존성 조절 및 면역 반응 관련된 세포의 기능에서 역할을 한다. 현재, 4가지 공지된 포유류 JAK 패밀리 구성원인 JAK1(야누스 키나아제-1), JAK2(야누스 키나아제-2), JAK3(야누스 키나아제, 백혈구; JAKL; L-JAK 및 야누스 키나아제-3) 및 TYK2(단백질-티로신 키나아제 2)가 존재한다. JAK 단백질은 크기가 120 내지 140kDa 범위이고, 7개의 보존된 JAK 상동(JH: JAK homology) 영역을 포함하며, 이들 중의 하나는 기능성 촉매 키나아제 영역이고, 또 다른 하나는 조절 기능을 잠재적으로 제공하고/하거나 STAT에 대한 결합 부위(docking site)로서 제공하는 슈도키나아제(pseudokinase) 영역이다[참조: Scott, Godshall et al. 2002, supra].
JAK1, JAK2 및 TYK2가 보편적으로 발현되는 한편, JAK3은 자연 살해(NK: natural killer) 세포에서 우선적으로 발현되며 T 세포를 남겨놓지 않는 것으로 보고되어 있는데, 이는 림프구 활성화에서의 역할을 암시한다[참조: Kawamura, M., D. W. McVicar, et al.(1994). "Molecular cloning of L-JAK, a Janus family protein-tyrosine kinase expressed in natural killer cells and activated leukocytes." Proc Natl Acad Sci USA 91(14): 6374-8].
사이토킨-촉진된 면역 및 염증성 반응은 정상적인 숙주 방어에 기여할 뿐만 아니라 질환의 발병기전에서도 역할을 하며; 중증 합병 면역결핍증(SCID: severe combined immunodeficiency)과 같은 병인은 면역 시스템의 과소활동 또는 억제로부터 기인하고, 과대활동 또는 부적절한 면역/염증성 반응은 류머티즘 관절염, 건선 관절염, 천식 및 전신 홍반성 루프스, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, I형 당뇨병, 중증 근무력증, 갑상선염, 면역글로불린 신장병, 심근염과 같은 자가면역 질환 뿐만 아니라 경피증 및 골관절염과 같은 질병의 병인에 기여한다[참조: Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000). "Janus kinases and signal transducers and activators of transcription: their roles in cytokine signaling, development and immunoregulation." Arthritis Res 2(1): 16-32]. 추가로, 자가면역 및 면역결핍 질환의 혼합된 태위(presentation)를 갖는 증후군이 매우 일반적이다[참조: Candotti, F., L. Notarangelo, et al. (2002). "Molecular aspects of primary immunodeficiencies: lessons from cytokine and other signaling pathway" J Clin Invest 109(10): 1261-9]. 따라서, 치료제는 통상적으로 면역 및 염증성 경로의 증대 또는 억제를 목적으로 한다.
JAK 패밀리 구성원의 발현의 결핍은 질환 상태에 관계된다. Jak1 -/- 마우스는 출생시 허약하며(runt), 간호받지 않아 주산기에(perinatally) 사망한다[참조: Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al.(1998). "Disruption of JAK1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of JAK in cytokine-induced biologic responses." Cell 93(3): 373-83]. Jak2-/- 마우스 배아(embryo)는 빈혈이며, 명확한 적혈구생성의 부재로 인하여 태어난지 약 12.5일만에 사망한다. IFN알파/베타 및 인터류킨 6(IL-6: interleukin 6)에 대한 반응이 변동되지 않더라도, JAK2-결핍 섬유아세포는 IFN 감마에 반응하지 않는다. JAK2는 명확한 적혈구생성에 요구되는 사이토킨 수용체의 특정 그룹의 신호 전달에서 작용한다[참조: Neubauer, H., A. Cumano, et al.(1998). Cell 93(3): 397-409; Parganas, E., D. Wang, et al.(1998). Cell 93(3): 385-95]. JAK3은 B 및 T 림프구의 정상 발달 및 기능에 역할을 하는 것으로 보인다. JAK3의 돌연변이는 사람의 상염색체 퇴행성 중증 합병 면역결핍증(SCID)을 초래하는 것으로 보고되어 있다[참조: Candotti, F., S. A. Oakes, et al.(1997). "Structural and functional basis for JAK3-deficient severe combined immunodeficienc" Blood 90(10): 3996-4003].
JAK/STAT 경로, 특히 JAK 패밀리의 모든 4개 구성원은 천식 반응의 발병기전, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 및 기타 관련된 하부 호흡기관 염증성 질환에서 역할을 하는 것으로 사료된다. 예를 들면, 천식으로 특징되는 부적절한 면역 반응은, 조력제 2(Th2: T helper 2) 세포로 불리는 CD4+ T 조력제 세포(helper cell)의 서브셋에 의해 조정된다. 사이토킨 수용체 IL-4를 통한 신호화는 STAT6을 활성화시키기 위한 JAK1 및 JAK3을 자극하며, IL-12를 통한 신호화는 JAK2 및 TYK2의 활성화 및 후속적으로 STAT4의 인산화를 자극한다. STAT4 및 STAT6은 CD4+ T 조력제 세포 분화의 복합적인 측면을 조절한다[참조: Pernis, A. B. and P. B. Rothman(2002). "JAK-STAT signaling in asthma." J Clin Invest 109(10): 1279-83]. 추가로, TYK2-결핍 마우스는 증대된 Th2 세포-매개된 알러지성 호흡기관 염증을 갖는 것으로 밝혀졌다[참조: Seto, Y., H. Nakajima, et al. (2003). "Enhanced Th2 cell-mediated allergic inflammation in Tyk2-deficient mice." J Immunol 170(2): 1077-83]. 게다가, 전형적인 알러지 반응의 유무와 관계없이, JAK 키나아제를 통해 신호를 보내는 다중 사이토킨은, 코 및 공동에 영향을 끼치는 상태와 같은, 상부 호흡기관의 염증성 질환 또는 상태(예를 들면, 비염, 부비동염)와 연관되고 있다.
또한, JAK/STAT 경로는 홍채염, 포도막염, 공막염, 결막염 및 만성 알러지 반응을 비제한적으로 포함하는 눈의 염증성 질환/상태에 역할을 하도록 관련되어 있다. 따라서, JAK 키나아제의 억제는 이들 질환의 치료학적 처리에 유리한 역할을 할 수 있다.
JAK/STAT 경로, 특히 JAK3은 면역 시스템의 암에서도 역할을 한다. 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL: adult T cell leukemia/lymphoma)에서, 사람 CD4+ T 세포는 변형된 표현형(JAK 및 STAT의 구조적 인산화의 획득과 관련된 성과)을 취득한다. 추가로, JAK3 및 STAT-1 사이의 연관성, STAT-3 및 STAT-5 활성화 및 세포 주기 진행은, 4명의 ATLL 시험 환자의 세포에서의 프로피디움 요오다이드 염색(staining) 및 브로모데옥시우리딘(bromodeoxyuridine) 혼입 둘 다에 의해 입증되었다. 이들 결과는, JAK/STAT 활성화는 백혈병 세포의 복제와 연관됨을 의미하며, JAK/STAT 억제를 목표로 하는 치료학적 접근은 신생물 성장을 정체시킴을 의미한다[참조: Takemoto, S., J. C. Mulloy, et al. (1997). "Proliferation of adult T cell leukemia/lymphoma cells is associated with the constitutive activation of JAK/STAT proteins." Proc Natl Acad Sci U S A 94(25): 13897-902].
JAK 키나아제의 레벨에서의 신호 전달의 차단은, 사람 암의 발달 치료를 확증한다. 신호 전달체 gp130을 활성화시키는 IL-6 패밀리의 사이토킨은 사람 다발성 골수종(MM: multiple myeloma) 세포의 주요 생존 및 성장 인자이다. gp130의 신호 전달은 JAK1, JAK2 및 Tyk2 및 다운스트림 작용제 STAT3 및 미토겐-활성화 단백질 키나아제(MAPK: mitogen-activated protein kinase) 경로를 포함하는 것으로 사료된다. JAK2 억제제 티르포스틴(tyrphostin) AG490으로 처리된 IL-6-의존성 MM 세포주에서, JAK2 키나아제 활성 및 ERK2 및 STAT3 인산화가 억제된다. 추가로, 세포 증식이 억제되며 아폽토시스가 유발된다[참조: De Vos, J., M. Jourdan, et al.(2000). "JAK2 tyrosine kinase inhibitor tyrphostin AG490 downregulates the mitogen-activated protein kinase (MAPK) and signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways and induces apoptosis in myeloma cells." Br J Haematol 109(4): 823-8]. 그러나, 몇 가지 경우, AG490은 종양 세포의 휴면을 유발시켜 실질적으로 당해 세포를 사멸로부터 보호할 수 있다.
암에서의 JAK/STAT의 활성화는, 사이토킨 자극(예를 들면, IL-6 또는 GM-CSF)을 포함하는 다중 메커니즘에 의해 또는 SOCS(suppressor or cytokine signaling: 억제제 또는 사이토킨 신호화) 또는 PIAS(protein inhibitor of activated STAT: 활성화 STAT의 단백질 억제제)와 같은 JAK 신호화의 내부 억제제에서의 환원에 의해 발생할 수 있다[참조: Boudny, V., and Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002]. 중요하게는, STAT 신호화의 활성화, 및 JAK의 다른 경로 다운스트림(예를 들면, Akt)은 다수의 암 형태에서의 불량한 예후와 관련되어 왔다[참조: Bowman, T., et al . Oncogene 19:2474-2488, 2000]. 게다가, JAK/STAT를 통해 신호를 보내는 사이토킨의 순환 레벨의 증가는 환자의 건강에 부정적인 영향을 끼칠 수 있는데, 그 이유는, 악액질(cachexia) 및/또는 만성 피로의 원인이 되는 것으로 사료되기 때문이다. 그 자체로, JAK 억제는 암 환자의 치료에 유효할 수 있는데, 그 이유는, 잠재적인 항종양 활성에 영향을 미치기 때문이다. 악액질 징후는, 포만 인자 렙틴이 JAK를 통해 신호를 보냄을 인지함으로써 추가의 기계적 지지체를 수득할 수 있다.
야누스 키나아제 3(JAK3)의 약리학적 표적화는 동종이식 거부 및 이식편 대 숙주 질환(GVHD: graft versus host disease)을 제어하는 데에 성공적으로 사용되어 왔다. 사이토킨 수용체의 신호화에 대한 이의 연관성 이외에도, JAK3은 말초 혈관 단핵세포의 CD40 신호화 경로에도 관여된다. 골수성 수지상 세포(DC: dendritic cell)의 CD40-유발된 성숙 과정에서, JAK3 활성이 유도되며, 공동자극 분자 발현, IL-12 제조, 및 유효한 동종 자극 용량의 증가가 관찰된다. 미성숙 단계에서 DC를 저지하는 효과가 방지되고, 티로신 키나아제 JAK3를 목표로 하는 면역억제 치료를 암시하는 합리적으로 고안된 JAK3 억제제 WHI-P-154는, 골수 세포의 기능에 영향을 끼칠 수 있다[참조: Saemann, M. D., C. Diakos, et al.(2003). "Prevention of CD40-triggered dendritic cell maturation and induction of T-cell hyporeactivity by targeting of Janus kinase 3." Am J Transplant 3(11): 1341-9]. 마우스 모델 시스템에서, JAK3은 자가면역 인슐린-의존성(1형) 당뇨병의 치료를 위한 중요한 분자 표적인 것으로도 보인다. 합리적으로 고안된 JAK3 억제제 JANEX-1는 유효한 면역조절 활성을 나타내었으며 자가면역 1형 당뇨병의 NOD 마우스 모델에서 당뇨병의 발병을 지연시켰다[참조: Cetkovic-Cvrlje, M., A. L. Dragt, et al.(2003). "Targeting JAK3 with JANEX-1 for prevention of autoimmune type 1 diabetes in NOD mice." Clin Immunol 106(3): 213-25].
JAK2 티로신 키나아제의 억제가 골수증식성 장애를 앓는 환자에게 유리할 수 있다는 것이 제안되어 왔다[참조: Levin, et al ., Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397]. 골수증식성 장애(MPD: myeloproliferative disorder)로는 적혈구 증가증(PV: polycythemia vera), 본태성 혈소판증가증(ET: essential thrombocythemia), 골수섬유증을 동반한 골수 화생(MMM: myeloid metaplasia with myelofibrosis), 만성 골수성 백혈병(CML: chronic myelogenous leukemia), 만성 골수단구성 백혈병(CMML: chronic myelomonocytic leukemia), 과호산구 증후군(HES: hypereosinophilic syndrome) 및 전신 비만 세포 질환(SMCD: systemic mast cell disease)이 포함된다. 골수증식성 장애(예를 들면, PV, ET 및 MMM)가 조혈 원종(hematopoietic progenitor)의 취득된 신체 돌연변이에 의해 발생하는 것으로 사료되지만, 이들 질환의 유전학적 기본은 알져져 있지 않다. 그러나, PV를 앓는 환자의 대부분 및 ET 및 MMM를 앓는 환자의 상당수로부터의 조혈 세포(hematopoietic cell)가, JAK2 티로신 키나아제에, 재발하는 신체의 활성화 돌연변이를 보유하는 것으로 보고되어 있다. 또한, JAK2V617F 키나아제를 저분자 억제제로 억제함으로써 조혈 세포의 증식을 억제하는 것이 보고되어 있는데, 이는 JAK2 티로신 키나아제가 PV, ET 및 MMM를 앓는 환자의 약리학적 억제의 잠재적 표적임을 암시한다.
또한, JAK 키나아제의 억제는 건선과 같은 피부 면역 장애 및 피부 감작(sensitization)을 앓는 환자에게 치료학적 이점을 제공하도록 기획된다. 가장 일반적인 건선 형태인 심상성 건선(psoriasis vulgaris)에서, 활성화된 T 림프구가 당해 질환 및 이의 관련된 건선 플라크의 유지에 중요하다는 것이 일반적으로 인정되어 왔다[참조: Gottlieb, A.B., et al, Nat Rev Drug Disc., 4:19-34]. 건선 플라크는 백혈구 및 단핵세포를 포함하는 상당한 면역 침윤물, 뿐만 아니라 각질세포 증식이 증가된 다중 표피층을 함유할 수 있다. 건선에서 면역 세포의 최초 활성화가 질병 규정된 메커니즘에 의해 발생하는 한편, 당해 유지는 각종 케모카인 및 성장 인자 이외에도 다수의 염증성 사이토킨에 의존하는 것으로 사료된다[참조: JCI, 113:1664-1675]. 인터류킨-2, -4, -6, -7, -12, -15, -18 및 -23 뿐만 아니라 GM-CSF 및 IFNg를 포함하는, 이들 중 다수는 야누스 키나아제(JAK)를 통해 신호를 보낸다[참조: Adv Pharmacol. 2000;47:113-74]. 이와 같이, JAK의 레벨에서의 신호 전달의 차단은, 건선 또는 기타 피부 면역 장애를 앓는 환자에게 치료학적 이점을 제공할 수 있다.
특정 치료가 일부 환자들에게 피부 발진 또는 설사와 같은 면역 반응을 유발시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 이레사(Iressa), 어비텍스(Erbitux) 및 타세바(Tarceva)와 같은 신규한 표적화된 항암제 중의 일부의 투여는 일부 환자들에게 여드름형 발진을 유발시켜 왔다. 또 다른 예는 통상적으로 사용되는 몇 가지 치료제가 피부 자극, 피부 발진, 접촉 피부염 또는 알러지성 접촉 감작을 유발시키는 것이다. 일부 환자들에 있어서, 이와 같은 면역 반응은 성가신 것일 수 있으나, 다른 환자들에 있어서, 발진 또는 설사와 같은 면역 반응으로 인해 치료를 계속할 수 없을 수도 있다. 이들 면역 반응의 추진력은 현재 완전하게 해명되지 않았지만, 이들 면역 반응은 면역 침윤물에 연계될 수 있다.
야누스 키나아제 또는 관련된 키나아제의 억제제가 광범위하게 탐색되고 있으며, 여러 문헌에서 효과적인 화합물 종류가 보고되어 있다. 예를 들면, 특정 억제제가 WO 제99/65909호, US 제2004/0198737호, WO 제2004/099204호, WO 제2004/099205호 및 WO 제01/42246호에 보고되어 있다. 헤테로아릴 치환된 피롤 및 기타 화합물이 WO 제2004/72063호 및 WO 제99/62908호에 보고되어 있다.
따라서, 기관 이식용 면역억제제 뿐만 아니라, 예를 들면, 자가면역 질환(예를 들면, 다발성 경화증, 류머티즘 관절염, 천식, I형 당뇨병, 염증성 장 질환, 크론병, 자가면역 갑상선 장애, 알츠하이머병), 및 과잉반응성 염증성 반응(예를 들면, 습진), 알러지, 암(예를 들면, 전립선, 백혈병, 다발성 골수종), 및 다른 치료로 인해 발생하는 몇 가지 면역 반응(예를 들면, 피부 발진 또는 접촉 피부염 또는 설사)을 포함하는 질환의 예방 또는 치료용 제제로서 작용하기 위한, 야누스 키나아제와 같은 키나아제를 억제하는 신규의 중요한 제제가 지속적으로 요구된다. 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은 이들 및 기타 필요성에 의한 것이다.
[발명의 요약]
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태 또는 이의 프로드럭을 제공한다.
화학식 I
Figure 112008050206421-pct00001
위의 화학식 I에서,
각 구성요소는 본원에 정의되어 있다.
추가로 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
추가로 본 발명은 JAK를 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시킴을 포함하는, JAK의 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
추가로 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 JAK 활성과 관련죈 질환의 치료 방법을 제공한다.
추가로 본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가로 본 발명은 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특히, 본 발명은 하나 이상의 JAK의 활성을 조절하며, 예를 들면, JAK 발현 또는 활성과 관련된 질환의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태 또는 이의 프로드럭이다.
Figure 112008050206421-pct00002
위의 화학식 I에서,
A1 및 A2는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고;
T, U 및 V는 독립적으로 O, S, N, CR5 및 NR6으로부터 선택되고;
여기서, A1, A2, U, T 및 V에 의해 형성된 5원 환은 방향족이고;
X는 N 또는 CR4이고;
Y는 C1 -8 알킬렌, C2 -8 알케닐렌, C2 -8 알키닐렌, (CR11R12)p-(C3 -10 사이클로알킬렌)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(아릴렌)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(C1 -10 헤테로사이클로알킬렌)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(헤테로아릴렌)-(CR11R12)q, (CR11R12)pO(CR11R12)q, (CR11R12)pS(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q 또는 (CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q이고, 여기서, 당해 C1 -8 알킬렌, C2 -8 알케닐렌, C2 -8 알키닐렌, 사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 -D1-D2-D3-D4로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Z는 H, 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1-4 시아노알킬, =C-Ri, =N-Ri, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1 -6 알킬)Rb 및 S(O)2NRcRd이고, 여기서, 당해 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐 또는 C2 -8 알키닐은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2-4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1 -6 알킬))Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, Z가 H인 경우, n은 1이거나;
-(Y)n-Z 잔기는, i) 당해 잔기가 부착된 A2, ii) T 또는 V의 R5 또는 R6 및 iii) T 또는 V의 R5 또는 R6이 부착된 C 또는 N 원자와 함께, A1, A2, U, T 및 V에 의해 형성된 5원 환에 융합된 4 내지 20원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 당해 4 내지 20원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 환은 -(W)m-Q로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
W는 C1 -8 알킬레닐, C2 -8 알케닐에닐, C2 -8 알키닐에닐, O, S, C(O), C(O)NRc', C(O)O, OC(O), OC(O)NRc', NRc', NRc'C(O)NRd', S(O), S(O)NRc', S(O)2 또는 S(O)2NRc'이고;
Q는 H, 할로, CN, NO2, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, C1 -8 할로알킬, 할로설파닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 당해 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy2, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rb', NRc'C(O)NRc'Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb', NRc'S(O)2Rb' 및 S(O)2NRc'Rd'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
Cy1 및 Cy2는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd ", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd ", NRc "Rd ", NRc "C(O)Rb", NRc"C(O)ORa", NRc "S(O)Rb", NRc "S(O)2Rb ", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd ", S(O)2Rb " 및 S(O)2NRc "Rd "로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
R1, R2, R3 및 R4는 H, 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7 OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NRcC(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8 및 S(O)2NR9R10으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NR9C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8 또는 S(O)2NR9R10이고;
R6은 H, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, OR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8 또는 S(O)2NR9R10이고;
R7은 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고;
R8은 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고;
R9 및 R10은 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬카보닐, 아릴카보닐, C1 -6 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
R9 및 R10은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 4, 5, 6 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
R11 및 R12은 H 및 -E1-E2-E3-E4로부터 독립적으로 선택되고;
D1 및 E1은 독립적으로 부재하거나, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클로알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클로알킬렌은 각각 할로, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -8 알콕시알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, 아미노, C1 -6 알킬아미노 및 C2 -8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
D2 및 E2는 독립적으로 부재하거나, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, (C1 -6 알킬렌)r-O-(C1 -6 알킬렌)s, (C1 -6 알킬렌)r-S-(C1 -6 알킬렌)s, (C1 -6 알킬렌)r-NRe-(C1 -6 알킬렌)s, (C1 -6 알킬렌)r-CO-(C1 -6 알킬렌)s, (C1 -6 알킬렌)r-COO-(C1 -6 알킬렌)s, (C1 -6 알킬렌)r-CONRe-(C1 -6 알킬렌)s, (C1 -6 알킬렌)r-SO-(C1 -6 알킬렌)s, (C1 -6 알킬렌)r-SO2-(C1-6 알킬렌)s, (C1 -6 알킬렌)r-SONRe-(C1 -6 알킬렌)s 및 (C1 -6 알킬렌)r-NReCONRf-(C1 -6 알킬렌)s로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌 및 C2 -6 알키닐렌은 각각 할로, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -8 알콕시알킬, C1-6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, 아미노, C1 -6 알킬아미노 및 C2 -8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
D3 및 E3은 독립적으로 부재하거나, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클로알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클로알킬렌은 각각 할로, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -8 알콕시알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, 아미노, C1 -6 알킬아미노 및 C2 -8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
D4 및 E4은 H, 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1 -6 알킬)Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 당해 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐 또는 C2 -8 알키닐은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1 -6 알킬))Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 임의로 치환되고;
Ra는 H, Cy1, -(C1 -6 알킬)-Cy1, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이고, 여기서, 당해 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐은 OH, CN, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Rb는 H, Cy1, -(C1 -6 알킬)-Cy1, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이고, 여기서, 당해 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐은 OH, CN, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Ra' 및 Ra "는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사 이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 당해 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Rb' 및 Rb "는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 당해 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd은 H, Cy1, -(C1 -6 알킬)-Cy1, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐 및 C2 -6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 당해 C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐은 Cy1, -(C1 -6 알킬)-Cy1, OH, CN, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬 및 할로설파닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
Rc 및 Rd는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, Cy1, -(C1 -6 알킬)-Cy1, OH, CN, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C1 -6 할로알킬 및 할로설파닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4, 5, 6 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
Rc' 및 Rd'는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 당해 C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치 환되거나;
Rc' 및 Rd'는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, OH, CN, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4, 5, 6 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
Rc " 및 Rd "는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 당해 C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
Rc " 및 Rd "는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, OH, CN, 아미노, 할로, C1 -6 알 킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4, 5, 6 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
Ri는 H, CN, NO2 또는 C1 -6 알킬이고;
Re 및 Rf는 H 및 C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Ri는 H, CN 또는 NO2이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
r은 0 또는 1이고;
s는 0 또는 1이다.
몇 가지 양태에서, X가 N이고, N이 1이고, A1, A2, U, T, V 및 -(Y)n-Z에 의해 형성된 잔기가 화학식
Figure 112008050206421-pct00003
인 경우, Y는 (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q 이외의 것이다.
몇 가지 양태에서, X가 N인 경우, A1, A2, U, T 및 V에 의해 형성된 5원 환은 피롤릴이 아니다.
몇 가지 양태에서, X가 CH이고, n이 1이고, A1, A2, U, T, V 및 -(Y)n-Z에 의해 형성된 잔기가 화학식
Figure 112008050206421-pct00004
인 경우, -(Y)n-Z는 COOH 이외의 것이다.
몇 가지 양태에서, X가 CH 또는 C-할로이고, R1, R2 및 R3이 각각 H이고, n이 1이고, A1, A2, U, T, V 및 -(Y)n-Z에 의해 형성된 잔기가 화학식
Figure 112008050206421-pct00005
,
Figure 112008050206421-pct00006
또는
Figure 112008050206421-pct00007
인 경우, Y는 (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q 또는 (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q 이외의 것이다.
몇 가지 양태에서, X가 CH 또는 C-할로이고, R1, R2 및 R3이 각각 H이고, n이 0이고, A1, A2, U, T, V 및 -(Y)n-Z에 의해 형성된 잔기가 화학식
Figure 112008050206421-pct00008
,
Figure 112008050206421-pct00009
또는
Figure 112008050206421-pct00010
인 경우, Z는 CN, 할로 또는 C1 -4 알킬 이외의 것이다.
몇 가지 양태에서, X가 CH 또는 C-할로이고, R1, R2 및 R3이 각각 H이고, n이 1이고, A1, A2, U, T, V 및 -(Y)n-Z에 의해 형성된 잔기가 화학식
Figure 112008050206421-pct00011
또는
Figure 112008050206421-pct00012
인 경우, Y는 (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q 또는 (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q 이외의 것이다.
몇 가지 양태에서, X가 CH 또는 C-할로이고, R1, R2 및 R3이 각각 H이고, n이 1이고, A1, A2, U, T, V 및 -(Y)n-Z에 의해 형성된 잔기가 화학식
Figure 112008050206421-pct00013
인 경우, Y는 (CR11R12)pNRc(CR11R12)q 이외의 것이다.
몇 가지 양태에서, X가 CH 또는 C-할로이고, R1, R2 및 R3이 각각 H인 경우, A1, A2, U, T, V 및 -(Y)n-Z에 의해 형성된 잔기는 화학식
Figure 112008050206421-pct00014
,
Figure 112008050206421-pct00015
또는
Figure 112008050206421-pct00016
이외의 것이다.
몇 가지 양태에서,
Z는 H, 할로, CN, NO2, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, C1 -8 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 당해 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, C1 -8 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 임의로 치환되고;
Q는 H, 할로, CN, NO2, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, C1 -8 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 당해 C1 -8 알 킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, C1 -8 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2-4 알키닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시-알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy2, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rb', NRc'C(O)NRc'Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb', NRc'S(O)2Rb' 및 S(O)2NRc'Rd'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
Cy1 및 Cy2는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rb", NRc"C(O)ORa", NRc"S(O)Rb", NRc "S(O)2Rb ", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd ", S(O)2Rb " 및 S(O)2NRc "Rd "로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
R1, R2, R3 및 R4는 H, 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7 OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NRcC(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8 및 S(O)2NR9R10으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NR9C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8 또는 S(O)2NR9R10이고;
R6은 H, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, OR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8 또는 S(O)2NR9R10이고;
R7은 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고;
R8은 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고;
R9 및 R10은 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬카보닐, 아릴카보닐, C1 -6 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
R9 및 R10은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 4, 5, 6 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
R11 및 R12는 H, 할로, OH, CN, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Ra, Ra' 및 Ra "는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 당해 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로-알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로-알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Rb, Rb' 및 Rb "는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 당해 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로-알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 당해 C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로-아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
Rc 및 Rd는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, OH, CN, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4, 5, 6 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
Rc' 및 Rd'는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 당해 C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로-아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
Rc' 및 Rd'는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, OH, CN, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4, 5, 6 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
Rc " 및 Rd "는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 당해 C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로-아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
Rc " 및 Rd "는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, OH, CN, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4, 5, 6 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.
몇 가지 양태에서, X는 N이다.
몇 가지 양태에서, X는 CR4이다.
몇 가지 양태에서, A1은 C이다.
몇 가지 양태에서, A1은 N이다.
몇 가지 양태에서, A2은 C이다.
몇 가지 양태에서, A2은 N이다.
몇 가지 양태에서, A1, A2, U, T 및 V 중의 하나 이상은 N이다.
몇 가지 양태에서, A1, A2, U, T 및 V에 의해 형성된 5원 환은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 옥사디아졸릴이다.
몇 가지 양태에서, A1, A2, U, T 및 V에 의해 형성된 5원 환은 화학식
Figure 112008050206421-pct00017
,
Figure 112008050206421-pct00018
,
Figure 112008050206421-pct00019
,
Figure 112008050206421-pct00020
,
Figure 112008050206421-pct00021
,
Figure 112008050206421-pct00022
,
Figure 112008050206421-pct00023
,
Figure 112008050206421-pct00024
,
Figure 112008050206421-pct00025
,
Figure 112008050206421-pct00026
,
Figure 112008050206421-pct00027
,
Figure 112008050206421-pct00028
,
Figure 112008050206421-pct00029
,
Figure 112008050206421-pct00030
,
Figure 112008050206421-pct00031
및
Figure 112008050206421-pct00032
(여기서, a는 잔기 -(Y)n-Z의 부착 지점이고, b는 코어 잔기
Figure 112008050206421-pct00033
의 부착 지점이고, c 및 c'는 융합된 4 내지 20원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 환의 2개의 부착 지점이다)으로부터 선택된다.
몇 가지 양태에서, A1, A2, U, T 및 V에 의해 형성된 5원 환은 화학식
Figure 112008050206421-pct00034
,
Figure 112008050206421-pct00035
,
Figure 112008050206421-pct00036
,
Figure 112008050206421-pct00037
,
Figure 112008050206421-pct00038
,
Figure 112008050206421-pct00039
,
Figure 112008050206421-pct00040
,
Figure 112008050206421-pct00041
,
Figure 112008050206421-pct00042
,
Figure 112008050206421-pct00043
,
Figure 112008050206421-pct00044
,
Figure 112008050206421-pct00045
및
Figure 112008050206421-pct00046
(여기서, a는 잔기 -(Y)n-Z의 부착 지점이고, b는 코어 잔기
Figure 112008050206421-pct00047
의 부착 지점이고, c 및 c'는 융합된 4 내지 20원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 환의 2개의 부착 지점이다)으로부터 선택된다.
몇 가지 양태에서, A1, A2, U, T 및 V에 의해 형성된 5원 환은 화학식
Figure 112008050206421-pct00048
,
Figure 112008050206421-pct00049
,
Figure 112008050206421-pct00050
,
Figure 112008050206421-pct00051
,
Figure 112008050206421-pct00052
,
Figure 112008050206421-pct00053
,
Figure 112008050206421-pct00054
,
Figure 112008050206421-pct00055
,
Figure 112008050206421-pct00056
,
Figure 112008050206421-pct00057
,
Figure 112008050206421-pct00058
및
Figure 112008050206421-pct00059
(여기서, a는 잔기 -(Y)n-Z의 부착 지점이고, b는 코어 잔기
Figure 112008050206421-pct00060
의 부착 지점이고, c 및 c'는 융합된 4 내지 20원 아릴, 사 이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 환의 2개의 부착 지점이다)으로부터 선택된다.
몇 가지 양태에서, A1, A2, U, T 및 V에 의해 형성된 5원 환은 화학식
Figure 112008050206421-pct00061
,
Figure 112008050206421-pct00062
,
Figure 112008050206421-pct00063
,
Figure 112008050206421-pct00064
,
Figure 112008050206421-pct00065
,
Figure 112008050206421-pct00066
,
Figure 112008050206421-pct00067
,
Figure 112008050206421-pct00068
및
Figure 112008050206421-pct00069
(여기서, a는 잔기 -(Y)n-Z의 부착 지점이고, b는 코어 잔기
Figure 112008050206421-pct00070
의 부착 지점이다)으로부터 선택된다.
몇 가지 양태에서, A1, A2, U, T 및 V에 의해 형성된 5원 환은 화학식
Figure 112008050206421-pct00071
,
Figure 112008050206421-pct00072
,
Figure 112008050206421-pct00073
및
Figure 112008050206421-pct00074
(여기서, a는 잔기 -(Y)n-Z의 부착 지점이고, b는 코어 잔기
Figure 112008050206421-pct00075
의 부착 지점이다)으로부터 선택된다.
몇 가지 양태에서, A1, A2, U, T 및 V에 의해 형성된 5원 환은 화학식
Figure 112008050206421-pct00076
(여기서, a는 잔기 -(Y)n-Z의 부착 지점이고, b는 코어 잔기
Figure 112008050206421-pct00077
의 부착 지점이다)으로부터 선택된다.
몇 가지 양태에서, n는 0이다.
몇 가지 양태에서, n는 1이다.
몇 가지 양태에서, n은 1이고, Y는 C1 -8 알킬렌, C2 -8 알케닐렌, (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q이며, 여기서, 당해 C1 -8 알킬렌 또는 C2 -8 알케닐렌은 1, 2 또는 3개의 할로, OH, CN, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, n은 1이고, Y는 C1 -8 알킬렌, (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q이며, 여기서, 당해 C1 -8 알킬렌은 1, 2 또는 3개의 할로, OH, CN, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2 -8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, n은 1이고, Y는 1, 2 또는 3개의 할로, OH, CN, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2 -8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환된 C1 -8 알킬렌이다.
몇 가지 양태에서, n은 1이고, Y는 1, 2 또는 3개의 할로, OH, CN, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2 -8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환된 에틸렌이다.
몇 가지 양태에서, n은 1이고, Y는 (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q (CR11R12)pC(O)NRc-(CR11R12)q 또는 (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q이다.
몇 가지 양태에서, Y는 C1 -8 알킬렌, C2 -8 알케닐렌, C2 -8 알키닐렌, (CR11R12)p-(C3-10 사이클로알킬렌)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(아릴렌)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(C1 -10 헤테로사이클로알킬렌)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(헤테로아릴렌)-(CR11R12)q, (CR11R12)pO(CR11R12)q 또는 (CR11R12)pS(CR11R12)q이고, 여기서, 당해 C1 -8 알킬렌, C2 -8 알케닐렌, C2 -8 알키닐렌, 사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 -D1-D2-D3-D4로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Y는 C1 -8 알킬렌, C2 -8 알케닐렌, C2 -8 알키닐렌, (CR11R12)p- (C3 -10 사이클로알킬렌)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(아릴렌)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(C1 -10 헤테로사이클로알킬렌)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(헤테로아릴렌)-(CR11R12)q, (CR11R12)pO(CR11R12)q 또는 (CR11R12)pS(CR11R12)q이고, 여기서, 당해 C1 -8 알킬렌, C2 -8 알케닐렌, C2 -8 알키닐렌, 사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 D4로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Y는 C1 -8 알킬렌, C2 -8 알케닐렌, C2 -8 알키닐렌 또는 (CR11R12)p-(C3 -10 사이클로알킬렌)-(CR11R12)q이고, 여기서, 당해 C1 -8 알킬렌, C2 -8 알케닐렌, C2 -8 알키닐렌 또는 사이클로알킬렌은 -D1-D2-D3-D4로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Y는 C1 -8 알킬렌, C2 -8 알케닐렌, C2 -8 알키닐렌 또는 (CR11R12)p-(C3 -10 사이클로알킬렌)-(CR11R12)q이고, 여기서, 당해 C1 -8 알킬렌, C2 -8 알케닐렌, C2 -8 알키닐렌 또는 사이클로알킬렌은 D4로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Y는 C1 -8 알킬렌, C2 -8 알케닐렌 또는 C2 -8 알키닐렌이고, 이들은 각각 -D1-D2-D3-D4로부터 독립적으로 선택된1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Y는 -D1-D2-D3-D4로부터 독립적으로 선택된1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1 -8 알킬렌이다.
몇 가지 양태에서, Y는 D4로부터 독립적으로 선택된1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1 -8 알킬렌이다.
몇 가지 양태에서, Y는 C1 -8 알킬렌, C2 -8 알케닐렌, C2 -8 알키닐렌, (CR11R12)pO-(CR11R12)q, (CR11R12)pS(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q 또는 (CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q이고, 여기서, 당해 C1 -8 알킬렌, C2 -8 알케닐렌, C2 -8 알키닐렌은 할로, OH, CN, 아미노, C1 -4 알킬아미노 및 C2-8 디알킬아미노로부터 독립적으 로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Y는 C1 -8 알킬렌, C2 -8 알케닐렌, C2 -8 알키닐렌, (CR11R12)p-(C3 -10 사이클로알킬렌)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(아릴렌)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(C1 -10 헤테로사이클로알킬렌)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(헤테로아릴렌)-(CR11R12)q, (CR11R12)pO(CR11R12)q, (CR11R12)pS(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q 또는 (CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q이고, 여기서, 당해 C1 -8 알킬렌, C2 -8 알케닐렌, C2 -8 알키닐렌, 사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 할로, OH, CN, 아미노, C1 -4 알킬아미노 및 C2 -8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, p는 0이다.
몇 가지 양태에서, p는 1이다.
몇 가지 양태에서, p는 2이다.
몇 가지 양태에서, q는 0이다.
몇 가지 양태에서, q는 1이다.
몇 가지 양태에서, q는 2이다.
몇 가지 양태에서, p 및 q 중의 하나는 0이고 나머지 하나는 1, 2 또는 3이다.
몇 가지 양태에서, Z는 H, 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1 -6 알킬)Rb 및 S(O)2NRcRd이고, 여기서, 당해 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐 또는 C2 -8 알키닐은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2-4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1 -6 알킬))Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들은 할로, C1-4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들은 할로, C1-4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1-4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2-4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시알 킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2-4 알키닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시-알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
몇 가지 양태에서, Z는 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시-알킬, C1-4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
몇 가지 양태에서, Z는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이고, 이들은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐 또는 C2 -8 알키닐이고, 이들은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록 시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐 또는 C2 -8 알키닐이고, 이들은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들은 할로, C1-4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들은 할로, C1-4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1-4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2-4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2-4 알키닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노 알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
몇 가지 양태에서, Z는 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1-4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
몇 가지 양태에서, Z는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐 또는 C2 -8 알키닐이고, 이들은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록 시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐 또는 C2 -8 알키닐이고, 이들은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들은 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb 및 S(O)2Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들은 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb 및 S(O)2Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들은 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb 및 S(O)2Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들은 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb 및 S(O)2Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 하나 이상의 CN 그룹을 포함하는 하나 이상의 치환체로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이며, 이들은 하나 이상의 CN 또는 C1 -4 시아노알킬에 의해 각각 치환되고, 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Z는 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이며, 이들은 하나 이상의 CN 또는 C1 -4 시아노알킬에 의해 각각 치환되고, 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, -(Y)n-Z 잔기는, i) 당해 잔기가 부착된 A2, ii) T 또는 V의 R5 또는 R6 및 iii) T 또는 V의 R5 또는 R6이 부착된 C 또는 N 원자와 함께, A1, A2, U, T 및 V에 의해 형성된 5원 환에 융합된 4 내지 20원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 당해 4 내지 20원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 환은 -(W)m-Q로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, -(Y)n-Z 잔기는, i) 당해 잔기가 부착된 A2, ii) T 또는 V의 R5 또는 R6 및 iii) T 또는 V의 R5 또는 R6이 부착된 C 또는 N 원자와 함께, A1, A2, U, T 및 V에 의해 형성된 5원 환에 융합된 4 내지 8원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 당해 4 내지 8원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 환은 -(W)m-Q로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, -(Y)n-Z 잔기는, i) 당해 잔기가 부착된 A2, ii) T 또는 V의 R5 또는 R6 및 iii) T 또는 V의 R5 또는 R6이 부착된 C 또는 N 원자와 함께, A1, A2, U, T 및 V에 의해 형성된 5원 환에 융합된 6원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 환을 형성하며, 여기서, 당해 6원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 환은 할로, CN, NO2, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2-8 알키닐, C1 -8 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 당해 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, C1 -8 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 CN에 의해 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Cy1 및 Cy2는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rb", NRc"C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd ", S(O)2Rb " 및 S(O)2NRc "Rd "로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Cy1 및 Cy2는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rb", NRc"C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb" 및 S(O)2NRc "Rd "로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Cy1 및 Cy2은 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc "C(O)Rb", NRc "C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd ", S(O)2Rb " 및 S(O)2NRc "Rd "로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Cy1 및 Cy2은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc "Rd ", NRc "C(O)Rb", NRc "C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd ", S(O)2Rb " 및 S(O)2NRc"Rd"로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
몇 가지 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 H, 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7 OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NRcC(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8 및 S(O)2NR9R10으로부터 독립적으로 선택된다.
몇 가지 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 H, 할로 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
몇 가지 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 H이다.
몇 가지 양태에서, R1은 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이다.
몇 가지 양태에서, R5는 H, 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NR9C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8 또는 S(O)2NR9R10이다.
몇 가지 양태에서, R5는 H, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, CN 또는 NR9R10이다.
몇 가지 양태에서, R5는 H, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, CN 또는 NR9R10이다.
몇 가지 양태에서, R5는 H이다.
몇 가지 양태에서, R6은 H 또는C1 -4 알킬이다.
몇 가지 양태에서, R6은 H이다.
몇 가지 양태에서, R11 및 R12는 H, 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1 -6 알킬)Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 당해 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐 또는 C2 -8 알키닐은 할로, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1 -6 알킬))Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, R11 및 R12는 H, 할로, OH, CN, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 할로설파닐, SCN, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
몇 가지 양태에서, R11 및 R12는 H, 할로, OH, CN, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1-4 하이드록시알킬, C1 -4 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
몇 가지 양태에서, 당해 화합물은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물이다.
Figure 112008050206421-pct00078
Figure 112008050206421-pct00079
몇 가지 양태에서, 당해 화합물은 화학식 II의 화합물이다.
Figure 112008050206421-pct00080
몇 가지 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물이다.
Figure 112008050206421-pct00081
Figure 112008050206421-pct00082
몇 가지 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IV의 화합물이다.
Figure 112008050206421-pct00083
몇 가지 양태에서, 당해 화합물은 화학식 Va의 화합물이다.
Figure 112008050206421-pct00084
몇 가지 양태에서, 당해 화합물은 화학식 Vb의 화합물이다.
Figure 112008050206421-pct00085
몇 가지 양태에서, 당해 화합물은 화학식 VIa의 화합물이다.
Figure 112008050206421-pct00086
몇 가지 양태에서, 당해 화합물은 화학식 VIb의 화합물이다.
Figure 112008050206421-pct00087
본원 명세서의 각종 부분에서, 본 발명의 화합물의 치환체는 그룹 또는 범위로서 기술된다. 구체적으로는, 본원 발명은 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각의 및 모든 개별적 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, "C1 -6 알킬" 은 구체적으로는 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 기술하기 위함이다.
추가로, 명료화를 위해서 개별적 양태의 맥락에서 기술된 본 발명의 특정한 특성들은 하나의 양태로 조합해서 제공될 수도 있다. 반대로, 간략화를 위해 하나의 양태의 맥락에서 기술된 본 발명의 다수의 특성들은 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위 조합들에 의해 제공될 수도 있다.
본원 명세서의 각종 부분에, 결합 치환체가 기재되어 있다. 이는 각각의 결합 치환체가 결합 치환체의 전면 형태 및 배면 형태를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, -NR(CR'R")n-는 NR(CR'R")n 및 -(CR'R")nNR-를 둘 다 포함한다. 당해 구조가 결합 그룹(linking group)을 명백하게 요구하는 경우, 당해 그룹이 열거된 마쿠쉬 변수(Markush variable)가 결합 그룹인 것으로 이해된다. 예를 들면, 당해 구조가 결합 그룹을 요구하며 당해 변수에 대한 마쿠쉬 그룹 정의가 "알킬" 또는 "아릴"을 열거하는 경우, "알킬" 또는 "아릴"이 각각 결합 알킬렌 그룹 또는 아릴렌 그룹인 것으로 이해된다.
"n원"(여기서, n은 정수이다)은 통상적으로 잔기 중의 환 형성 윈자의 개수이며, 여기서 환 형성 원자의 개수는 n이다. 예를 들면, 피페리디닐은 6원 헤테로사이클로알킬 환의 예이며 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10원 사이클로알킬 그룹의 예이다.
본원에서 사용되는 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소 그룹을 의미한 다. 알킬 그룹의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예를 들면, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예를 들면, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸(예를 들면, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등이 포함된다. 알킬 그룹은 탄소수가 1 내지 약 20, 2 내지 약 20, 1 내지 약 10, 1 내지 약 8, 1 내지 약 6, 1 내지 약 4 또는 1 내지 약 3일 수 있다. 본원에서 결합 알킬 그룹은 "알킬렌"이다.
본원에서 사용되는 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 그룹이다. 알케닐 그룹의 예로는 에테닐, 프로페닐, 사이클로헥세닐 등이 포함된다. 본원에서 결합 알케닐 그룹은 "알케닐렌"이다.
본원에서 사용되는 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 그룹이다. 알키닐 그룹의 예로는 에티닐, 프로피닐 등이 포함된다. 본원에서 결합 알키닐 그룹은 "알키닐렌"이다.
본원에서 사용되는 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 알킬 그룹이다. 할로알킬 그룹의 예로는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 "할로설파닐"은 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 황 그룹이다. 할로설파닐 그룹의 예로는 SF5와 같은 펜타할로설파닐 그룹이 포함된다.
본원에서 사용되는 "아릴"은 (예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합 환을 갖는) 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 탄화수소, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐 등이다. 몇 가지 양태에서, 아릴 그룹은 탄 소수가 6 내지 약 20이다. 본원에서 결합 아릴 그룹은 "아릴렌"이다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬"은 사이클화된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 포함하는 비방향족 사이클릭 탄화수소이다. 사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 또는 (예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합 환을 갖는) 폴리사이클릭 그룹 및 스피로사이클을 포함할 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 환 형성 탄소 원자는 옥소 또는 설피도에 의해 임의로 치환될 수 있다. 또한, 사이클로알킬 그룹으로는 사이클로알킬리덴이 포함된다. 사이클로알킬 그룹의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노보닐, 노피닐, 노카닐, 아다만틸 등이 포함된다. 사이클로알킬의 정의에 또한 포함될 수 있는 것으로는, 사이클로알킬 환에 융합된(즉, 하나의 결합을 공동으로 갖는) 하나 이상의 방향족 환을 갖는 잔기, 예를 들면, 펜탄, 펜텐, 헥산 등의 벤조 또는 티에닐 유도체가 있다. 융합된 방향족 환을 함유한 사이클로알킬 그룹은, 융합된 방향족 환의 환 형성 원자를 포함하는 임의의 환 형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 본원에서 결합 사이클로알킬 그룹은 "사이클로알킬렌"이다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 황, 산소 또는 질소와 같은 하나 이상의 헤테로원자 환 구성원을 갖는 방향족 헤테로 사이클이다. 헤테로아릴 그룹으로는 모노사이클릭 및 (예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합 환을 갖는) 폴리사이클릭 시스템이 포함된다. 헤테로아릴 그룹의 예로는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인 돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등이 비제한적으로 포함된다. 몇 가지 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 탄소수가 1 내지 약 20이고, 추가의 양태에서 약 3 내지 약 20이다. 몇 가지 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 횐 형성 원자를 3 내지 약 14개, 4 내지 약 14개, 3 내지 약 7개 또는 5 내지 6개 함유한다. 몇 가지 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 헤테로원자를 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개 또는 1 내지 2개 함유한다. 결합 헤테로아릴 그룹은 본원에서 "헤테로아릴렌"이다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클로알킬"은 사이클화된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 포함하는 비방향족 헤테로사이클이며, 여기서, 하나 이상의 환 형성 탄소 원자는 O, N 또는 S 원자와 같은 헤테로원자에의해 대체된다. 헤테로사이클로알킬 그룹으로는 모노사이클릭 및 (예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합 환을 갖는) 폴리사이클릭 시스템 및 스피로사이클이 포함된다. "헤테로사이클로알킬" 그룹의 예로는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이소옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐 등이 포함된다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 환 형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 옥소 또는 설피도에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 정의에 또한 포함될 수 있는 것으로는, 비방향족 헤테 로사이클릭 환에 융합된(즉, 하나의 결합을 공동으로 갖는) 하나 이상의 방향족 환을 갖는 잔기, 예를 들면, 프탈이미딜, 나프탈이미딜, 및 헤테로사이클의 벤조 유도체가 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 환 형성 탄소 원자 또는 환 형성 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 융합된 방향족 환을 함유하는 헤테로사이클로알킬 그룹은 융합된 방향족 환의 환 형성 원자를 포함하는 임의의 환 형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 몇 가지 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 탄소수가 1 내지 약 20이고, 추가의 양태에서 약 3 내지 약 20이다. 몇 가지 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 환 형성 원자를 3 내지 약 14개, 4 내지 약 14개, 3 내지 약 7개 또는 5 내지 6개 함유한다. 몇 가지 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 헤테로원자를 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개 또는 1 내지 2개 갖는다. 몇 가지 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 이중 또는 삼중 결합을 0 내지 3개 함유한다. 몇 가지 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 이중 또는 삼중 결합을 0 내지 2개 함유한다. 결합 헤테로사이클로알킬 그룹은 본원에서 "헤테로사이클로알킬렌"이다.
본원에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"으로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드가 포함된다.
본원에서 사용되는 "아릴알킬"은 아릴에 의해 치환된 알킬이고, "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬에 의해 치환된 알킬이다. 아릴알킬 그룹의 예로는 벤질이 있다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬이고, "헤테로사이클로알킬알킬"은 헤테로사이클로알킬에 의해 치환된 알킬이다.
본원에서 사용되는 "아미노"는 NH2이다.
본원에서 사용되는 "알킬아미노"는 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹이다.
본원에서 사용되는 "디알킬아미노"는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹이다.
본원에서 사용되는 "하이드록실알킬"은 하이드록실에 의해 치환된 알킬 그룹이다.
본원에서 사용되는 "시아노알킬"은 시아노에 의해 치환된 알킬 그룹이다. 탄소 계수가 당해 용어를 선행하는 경우, 통상적으로 시아노 그룹의 탄소는 계수되지 않는다. 예를 들면, 시아노메틸은 본원에서 C1 시아노알킬 그룹으로 간주된다.
본원에 기술된 화합물은 비대칭일 수 있다(예를 들면, 1개 이상의 입체 중심을 가질 수 있다). 달리 언급하지 않는 한, 에난티오머 및 부분입체이성체와 같은 모든 입체 이성체들도 본 발명에 포함된다. 비대칭으로 치환된 탄소원자를 함유한 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 광학 활성의 출발 물질로부터 광학 활성 형태로 제조하는 방법, 예를 들면 라세미 혼합물의 분해(resolution) 또는 입체선택적 합성은 당해 분야에 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 다수의 기하 이성체도 본원에 기술된 화합물에 존재할 수 있으며, 이러한 모든 안정한 이성체들은 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 시스(cis) 및 트랜스(trans) 기하이성체가 기술되며, 이성체의 혼합물 또는 별개의 이성체 형태로서 분리될 수 있다.
화합물의 라세믹 혼합물의 분해는 당해 기술분야에 공지된 다수의 방법으로 수행할 수 있다. 예시적인 방법으로는, 임의로 활성인 염 형성 유기산인 키랄 분해 산을 사용하는 분별 재결정이 포함된다. 분별 재결정법에 적합한 분해제(resolving agent)로는, 예를 들면, 임의의 활성 산, 예를 들면, 타르타르산의 D 및 L 형태, 디아세틸타르타르산, 디벤졸타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 또는 β-캄포설폰산과 같은 각종 임의의 활성 캄포설폰산이 있다. 분별 결정 방법에 적합한 다른 분해제로는 α-메틸-벤질-아민의 입체이성체적으로 순수한 형태(예를 들면, S 및 R 형태 또는 부분입체이성체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노레페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노사이클로헥산 등이 포함된다.
또한, 라세믹 혼합물의 분해는 임의의 활성 분해제(예를 들면, 디니트로벤졸페닐글리신)으로 충전된 컬럼에서 용리시킴으로써 수행할 수 있다. 적합한 용리 용매 조성은 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 평가될 수 있다.
본 발명의 화합물은 호변이성체 형태(tautomeric form)를 포함할 수도 있다. 호변이성체 형태는, 동시에 발생하는 양자의 이동과 함께, 단일 결합이 인접한 이중 결합과 교환됨으로써 형성된다. 호변이성체 형태는, 동일한 실험식 및 총 전하량을 갖는 이성체 양자화 상태인 양성자성 호변이성체를 포함한다. 양성자성 호변이성체의 예로는 케톤-엔올(enol) 쌍, 아미드-이미드 산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 아미드-이미드 산 쌍, 에나민-이민 쌍, 및 양자가 헤테로사이클릭 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 환형 형태, 예를 들면, 1H-이미다졸, 3H-이미다졸, 1H-1,2,4-트리아졸, 2H-1,2,4-트리아졸, 4H-1,2,4-트리아졸, 1H-이소인돌, 2H-이소인돌, 1H-피라졸 및 2H-피라졸이 포함된다. 호변이성체 형태는 평형 상태에 존재하거나, 적절한 치환에 의해 하나의 형태 속에 입체적으로 갇혀 있을 수 있다.
본 발명의 화합물은 수화물 및 용매화물 뿐만 아니라 무수 및 비용매화 형태를 추가로 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동워원소를 포함할 수 있다. 동워원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 질량수가 상이한 원자들을 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다.
몇 가지 양태에서, 본 발명의 화합물 및 이의 염은 거의 분리된다. "실질적으로 분리된다"는 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된 화합물을 의미한다. 부분적인 분리는, 예를 들면, 본 발명의 화합물에 농축된 조성물이다. 실질적인 분리는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 약 50중량% 이상, 약 60중량% 이상, 약 70중량% 이상, 약 80중량% 이상, 약 90중량% 이상, 약 95중량% 이상, 약 97중량% 이상 또는 약 99중량% 이상 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염의 분리 방법은 당해 기술분야에서 일반적이다.
본원에 사용된 바와 같이, "상온" 및 "실온"은 당해 기술분야에서 이해되며, 온도, 예를 들면, 반응이 수행되는 실내의 온도인 반응 온도, 예를 들면, 약 20 내 지 약 30℃의 온도를 의미한다.
본원에서, "약제학적으로 허용되는"은 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서, 합당한 이익/위험 비를 갖고, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 기타 문제점 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미하는 것으로 사용된다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 산 또는 염기성 잔기를 이의 염 형태로 전환됨으로써 변형되는 유도체를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 염기성 잔사의 무기산 또는 유기산 염, 예를 들면, 아민; 산성 잔사의 알칼리 또는 유기 염, 예를 들면, 카복실산 등이 포함된다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 포함하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적합한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매 중에 또는 2개의 유기 용매의 혼합물 중에 반응시켜 제조할 수 있고, 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴(MeCN)과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 각각 본원에서 참조로 인용된 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 프로드럭을 포함한다. 본원에서 사용되는 "프로드럭"은, 포유동물 피험체에게 투여되는 경우 활성 모 약물을 방출시키는 공유결합된 임의의 담체를 의미한다. 프로드럭은 화합물 내에 존재하는 작용성 그룹을 변형시켜서 통상의 처리에 의해 또는 변형이 생체내에서 모 화합물로 분해되게 함으로써 제조할 수 있다. 프로드럭은 하이드록실, 아미노, 설피드릴 또는 카복실 그룹이 화합물의 임의의 그룹에 결합되어 있고, 포유동물 피험체에게 투여되는 경우 분해되어 유리 하이드록실, 아미노, 설피드릴 또는 카복실 그룹을 각각 형성하는 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예로는 본 발명의 화합물내 알콜 및 아민 작용성 그룹의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 비제한적으로 포함된다. 프로드럭의 제조 방법 및 사용은 전문이 본원에 참조로서 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 논의되어 있다.
합성
본 발명의 화합물 및 이의 염은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조할 수 있으며, 다수의 가능한 합성 방법 중의 임의의 것에 따라 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 반응을 적합한 용매 중에서 수행할 수 있 고, 이는 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들면, 용매의 동결 온도 내지 용매의 비점의 범위의 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 1종의 용매 또는 1종을 초과하는 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가는, 특정 반응 단계에 따라 특정 반응 단계에 적합한 용매를 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 각종 화학 그룹의 보호 및 탈보호와 연관될 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적절한 보호 그룹의 선택은 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호 그룹의 화학은 본원에 이의 전문이 참조로 인용된 문헌[참조: T.W. Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York(1999)]에서 찾을 수 있다.
반응은 당해 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 생성물의 형성은 핵 자기 공명 분광법(예를 들면, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광분석법(예를 들면, UV-가시선), 또는 질량 분석과 같은 분광학적 수단에 의해, 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.
본 발명의 화합물은 문헌에 알려진 다수의 제조 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성 방법의 예가 아래의 반응식들에 제공되어 있다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 피라졸 함유 코어 1-9 및 1-6을, 피롤로[2,3-b]피리딘 또는 피롤로[2,3-b]피리미딘 1-1로 출발하여 합성할 수 있다. 화합물 1-1은, m-CPBA와 같은 산화제를 사용하여, N-옥사이드 동족체(1-2)와 같은 활성 종으로 전환시킬 수 있다. N-옥사이드 1-2를 테트라메틸암모늄 브로마이드와 메탄설폰산 무수물의 배합물과 같은 할로겐화제를 사용하여 할로겐화시켜, 4-브로모 화합물과 같은 4-할로 화합물 1-3을 제조할 수 있으며, 이와 동시에 N-옥사이드는 환원된다. 화합물 1-3의 아민 그룹은 적합한 아민 보호 그룹에 의해 보호되어 보호된 화합물 1-7을 수득할 수 있으며, 후속적으로 붕소산 1-8에 의해 스즈키 커플링반응(Suzuki coupling)하여 피라졸 함유 코어 1-9a를 수득하고, 이는 시약 L-(Y)n-Z(여기서, L은 이탈 그룹이다)와 추가로 반응하여, 본 발명의 화합물 1-9b가 수득된다. 그렇지 않으면, N-옥사이드 1-2가, MeSO2Cl와 같은 할로겐화제에 의해 할로겐화되어, 4-클로로 화합물과 같은 4-할로 화합물 1-4가 제조되며, 이와 동시에 N-옥사이드는 환원된다. 4-할로 화합물 1-4는 가열 등의 적합한 조건하에 브로모-치환된 피라졸 화합물 1-5로 커플링되어, 피라졸 함유 코어 1-6을 수득할 수 있으며, 이는 추가의 화학 변형에 적합한 브로모 또는 시아노와 같은 몇 가지 관능 그룹을 함유할 수 있다.
유사하게, 이미다졸 코어 1-11는, 가열과 같은 적합한 조건하에 4-할로 화합물 1-4을 이미다졸 유도체 1-10로 커플링하여 이미다졸 함유 코어 1-11를 수득함으로써 합성할 수 있으며, 이는 추가의 화학 변형에 적합한 브로모 또는 시아노와 같 은 몇 가지 관능 그룹을 함유할 수 있다.
Figure 112008050206421-pct00088
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 피라졸 함유 코어 2-3, 2-5 및 2-6을, 브로모-치환된 피라졸 유도체 2-1(R5가 Br인, 반응식 1의 화합물 1-6)로 출발하여 합성할 수 있다. 브로모-치환된 피라졸 유도체 2-1은 스즈키 커플링반응을 사용하여 방향족 붕소산 2-2와 같은 붕소 함유 방향족(여기서, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이다)으로 커플링시킬 수 있으며, 이는 각각 알킬, 아릴, CN, 니트로, 알콕시 등과 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 그렇지 않으면, 브로모-치환 된 피라졸 유도체 2-1를 비스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드와 같은 금속 촉매의 존재하에 알켄 2-4와 같은 불포화 화합물에 커플링시킴으로써, 알켄을 함유한 2-5(여기서, t는 0, 1, 2 등일 수 있고, R은 알킬, 아릴, CN, 니트로, 알콕시 등과 같은 치환체일 수 있다)와 같은 알켄 또는 알킬 함유 화합물을 수득할 수 있다. 화합물 2-5의 알켄 그룹을 수소화에 의해 환원시켜, 상응하는 화합물 2-6을 수득할 수 있다.
Figure 112008050206421-pct00089
반응식 3에 나타낸 바와 같이, 이미다졸 함유 코어 3-7은 N-보호된 4-브로모-피롤로[2,3-b]피리딘 또는 N-보호된 4-브로모-피롤로[2,3-b]피리미딘 3-1(여기서, P는 {[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}(SEM)과 같은 적합한 아민 보호 그룹이다)으로 출발하여 합성할 수 있다. 화합물 3-1은 이소프로필 마그네슘 클로라이드와 같은 그라냐르 시악과 반응하여, 이온 교환을 통해 방향족 음이온이 생성될 수 있다. 2-클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 3-2와 같은 클로로아세틸 함유 화합물을 음이온에 후속적으로 첨가하여, 통상적으로 클로로아세틸 유도체 3-3을 수득할 것이다. 유도체 3-3은 세슘 염 R5CO2Cs와 같은 유기산 염과 반응하여 화합물 3-4을 수득할 수 있다. 아세트산암모늄과 같은 적합한 암모니아 공급원의 존재하에, 화합물 3-4가 고온과 같은 적합한 조건하에 암모니아와 반응하여, 화합물 3-5의 이미다졸 환이 제조될 수 있다. 이미다졸 유도체 3-5의 자유 아민 질소는 화합물 X-(Y)n-Z(여기서, X는 클로로, 브로모 또는 요오도와 같은 이탈 그룹이다)과 반응하는 등으로 추가로 변형되어, 화합물 3-6이 수득될 수 있다. 화합물 3-6의 보호 그룹은 보호 그룹의 성질에 따라 적절한 방법으로 제거되여 화합물 3-7이 수득될 수 있다. R, R5 및 -(Y)n-Z 그룹에 관능 그룹이 존재하는 경우, 추가의 변형이 발생할 수 있음을 인지해야 한다. 예를 들면, CN 그룹이 가수분해되어 아미드 그룹이 수득될 수 있으며; 카복실산이 에스테르로 전환되고, 이는 알코올로 추가로 환원되고, 이는 추가로 변형될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가들은 적절한 추가의 변형을 이해할 것이다.
Figure 112008050206421-pct00090
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 티아졸 함유 코어 4-3은 N-보호된 클로로아세틸 유도체 4-1(여기서, P는 SEM과 같은 적합한 아민 보호 그룹이다)로 출발하여 합성될 수 있다. 화합물 4-1을 티오아미드 4-2와 반응시켜 티아졸 환을 형성하고, 이어서, P 그룹을 제거함으로써 피롤 환의 아민 질소을 탈보로시킴으로써 화합물 4-3을 수득할 수 있다. 티아졸 화합물 4-3의 제조에 적합한 각종 티오우레아 4-5(-(Y)n-Z가 NR'R"이고, R' 및 R"가 H, 알킬, 아릴 등이거나, R' 및 R"가, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 헤테로사이클로알킬을 형성하는 화합물 402와 동등하다)를 2급 아민 4-4로부터 제조할 수 있다. 2급 아민 4-4는 1,1'-티오카보닐디이미다졸과 반응할 수 있으며, 생성된 중간체는 암모니아와 추가로 반응하여 티오우레아 4-5를 수득할 수 있다.
Figure 112008050206421-pct00091
반응식 5에 나타낸 바와 같이, 티아졸 함유 코어 5-5는 티아졸 화합물 5-1로 출발하여 합성할 수 있다. 화합물 5-1는 이온 교환을 통해 n-부틸 리튬과 같은 금속 알킬과 반응하여 동일 반응계에서 방향족 음이온을 제조할 수 있다. 붕산 트리메틸 에스테르의 후속적인 반응 및 가수분해에 의해 통상적으로 붕산 5-2가 수득될 것이다. 붕산 5-2는 N-보호된 4-브로모-피롤로[2,3-b]피리딘 또는 N-보호된 4-브로모-피롤로[2,3-b]피리미딘 5-3(여기서, P는 SEM과 같은 적합한 아민 보호 그룹이다)과 스즈키 커플링반응시킬 수 있다. 커플링 생성물 5-4의 보호 그룹 P를 보호 그룹의 성질에 따라 적절한 방법으로 제거하여 본 발명의 화합물 5-5를 수득할 수 있다.
Figure 112008050206421-pct00092
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 피라졸 함유 화합물 6-1은 피라졸 NH 그룹 위에서 적절한 시약으로 치환시킴으로써 추가로 변형시킬 수 있다. 예를 들면, P가 SEM과 같은 적합한 아민 보호 그룹인 화합물 6-1은 L-(Y)n-Z(여기서, L은 할로, 트리플레이트(triflate) 등과 같은 이탈 그룹이다)과 반응하여 염기 조건하에 화합물 6-2를 수득할 수 있다. 몇 가지 관능 그룹이 Y 및/또는 Z 그룹에 존재하는 경우, 추가의 변형이 발생할 수 있다. 예를 들면, CN 그룹이 가수분해되어 아미드 그룹이 수득될 수 있고, 카복실산은 에스테르로 전환될 수 있으며, 이는 이어서 알코올로 추가로 환원될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가들은 적절한 경우의 추가의 변형을 인지할 것이다.
또한, 화합물 6-1은 알켄 6-3(여기서, R' 및 R"는 H, 알킬, 사이클로알킬 등일 수 있고, Z'는 에스테르 또는 CN과 같은 전자 끄는 그룹일 수 있다)과 반응하여 화합물 6-4를 수득할 수 있다. 추가로, 알파 위치(Z'에 대해 알파)에서 알켄 6-3에서 치환이 발생하여, 화합물 6-4의 치환된 유도체가 생성될 수 있다(실시예 68 참고).
화합물 6-2 및 6-4는 사용되는 보호 그룹의 성질에 따라 적절한 방법으로 탈보호되어, 이의 상응하는 탈보호 카운터파트(counterpart)가 수득될 수 있다.
Figure 112008050206421-pct00093
반응식 7에 나타낸 바와 같이, 브로모 피라졸 함유 화합물 7-1은 부틸 리튬과 같은 시약으로 금속화함으로써 추가로 변형될 수 있으며, 알데히드와 같은 친전자체와 반응하여 알코올 함뮤 화합물 7-2를 수득할 수 있고, 이는 탈보호되어 화학식 7-3의 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가들은 적절한 경우 추가로 변형될 수 있음을 인지할 것이다.
Figure 112008050206421-pct00094
반응식 8에 나타낸 바와 같이, 피라졸 함유 화합물 8-4 및 8-5는, N-보호된 브로모 화합물 8-1을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 적절한 용매 중에서 하이드라진과 반응시켜, 하이드라진 중간체 8-2를 제공함으로써 제조할 수 있다. 하이드라지노 중간체 8-2는 8-3과 같은 적절하게 치환된 1,3 비스-알데히드와 반응하여, 피라졸 함유 화합물 8-4가 제공된다. 몇 가지 관능 그룹이 Y 및/또는 Z 그룹에 존재하는 경우, 추가의 변형이 발생할 수 있다. 예를 들면, CN 그룹이 가수분해되어 아미드 그룹이 수득될 수 있고, 카복실산은 에스테르로 전환될 수 있으며, 이는 이어서 알코올로 추가로 환원될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가들은 추가로 변형될 수 있음을 인지할 것이다.
Figure 112008050206421-pct00095
반응식 9에 나타낸 바와 같이, 1,2,4-옥사디아졸 화합물 9-6은 N-보호된 브 로모 화합물 9-1을 비스(트리부틸) 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 DMF 중에서 시안화아연으로 처리하여 N-보호된 시아노 화합물 9-2를 수득함으로써 제조할 수 있다. N-하이드록시 카복스이미드아미드 화합물 9-3은, N-보호된 시아노 화합물 9-2를 에탄올과 같은 적절한 용매 및 탄산칼륨과 같은 염기 중에서, 용매의 비점보다 낮은 온도에서, 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 가열함으로써 제조할 수 있다. N-보호된 1,2,4-옥사디아졸 화합물은, N-하이드록시 카복스이미드아미드 화합물 9-3을, 피리딘과 같은 용매 중에서, 완전히 폐환시키기에 충분한 온도에서, 적절하게 치환된 산 클로라이드 화합물 9-4로 처리함으로써 제조할 수 있다. 몇 가지 관능 그룹이 Y 및/또는 Z 그룹에 존재하는 경우, 추가의 변형이 발생할 수 있다. 예를 들면, CN 그룹이 가수분해되어 아미드 그룹이 수득될 수 있고, 카복실산은 에스테르로 전환될 수 있고, 이어서 이는 알코올로 추가로 환원될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가들은 적절한 경우 추가로 변형될 수 있음을 인지할 것이다.
Figure 112008050206421-pct00096
반응식 10에 나타낸 바와 같이, 3- 및 4-아릴피라졸로 화합물 10-9는, 위에 서 기재한 바와 같이 각각의 3-아릴피라졸로 화합물 10-4 또는 4-아릴 피라졸로 화합물 10-7을 적절하게 치환된 브로모 화합물 10-8과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 3-아릴 피라졸로 화합물 10-4는, 문헌에 알려진 스즈키 조건하에, 브로모 또는 트리플레이트와 같은 할로겐을 함유하는 적절하게 치환된 아릴 그룹을 N-보호된 붕소산 또는 붕소산 에스테르 피라졸 화합물 10-2과 반응시켜 제조할 수 있다. 화합물 10-3의 N-보호 그룹은, SEM과 같은 그룹의 제거를 위해 위에서 기재하고 문헌에 알려진 조건에 의해 제거될 수 있다.
4-아릴피라졸로 화합물 10-7은 적절하게 치환된 아세토페논 화합물 10-5를 DMF 중에서 승온하에 DMF 아세탈과 반응시켜 디메틸아미노 화합물 10-6을 제공함으로써 제조할 수 있다. 4-아릴피라졸로 화합물 10-7은 디메틸아미노 화합물 10-6을 에탄올과 같은 용매 중에서 하이드라진으로 처리하여 제조할 수 있다.
Figure 112008050206421-pct00097
반응식 11에 나타낸 바와 같이, 치환된 피라졸 화합물 11-5는 각종 방법에 의해, 위에 기재한 조건하에 보호 그룹, 예를 들면, SEM을 화합물 11-4로부터 제거함으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 중간체 피라졸 N-보호된 화합물 11-3을, MeCN, DMF 또는 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 적절한 용매 중에서 수소화나트륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에, 적절하게 치환된 알킬 할라이드, 벤질 할라이드, 알킬 설포네이트, 예를 들면, 메실레이트 또는 토실레이트, 또는 다른 이탈 그룹 L과 반응시킴으로, 치환된 피라졸 N-보호된 화합물 11-4를 제조할 수 있다. 구리 아세테이트 및 피리딘을 갖는 디클로로메탄(DCM)과 같은 용매 중에서, 중간체 피라졸 11-3을 적절하게 치환된 아릴 붕소산과 반응시킴으로써, N-아릴 피라졸 11-4(여기서, Y는 방향족이다)를 제조할 수 있다. 그렇지 않으면, 중간체 피라졸 11-3을 DMF와 같은 용매 중에서 승온하에 적절하게 치환된 아릴-플루오라이드와 반응시킴으로써, N-아릴 피라졸 11-4(여기서, Y는 방향족이다)를 제조할 수 있다. 그렇지 않으면, DMF와 같은 용매 중에서 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크7-엔(DBU) 또는 트리에틸아민(TEA)과 같은 염기의 존재하에 용매의 비점보다 낮은 온도에서 중간체 피라졸 11-3을 적절하게 치환된 아크릴레이트, 아크릴로니트릴 또는 기타 마이클(Michael)형 수용체와 반응시킴으로써, 치환된 피라졸 화합물 11-4(여기서, Z는 니트릴 또는 에스테르와 같은 그룹이고, Y는 2개 이상의 탄소이다)를 제조할 수 있다. 몇 가지 관능 그룹이 Y 및/또는 Z 그룹에 존재하는 경우, 추가의 변형이 발생할 수 있다. 예를 들면, CN 그룹이 가수분해되어 아미드 그룹이 수득될 수 있고, 카복실산은 에스테르로 전환될 수 있으며, 이는 이어서 알코올로 추가로 환원될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가들은 적절한 경우의 추가의 변형 을 인지할 것이다.
Figure 112008050206421-pct00098
반응식 12에 나타낸 바와 같이, 임의로 염기(DBU 또는 K2CO3 등)의 존재하에 DMF 또는 MeCN과 같은 용매 중에서 다양한 시간 동안, 피라졸 12-1(여기서, P는 SEM과 같은 적합한 아민 보호 그룹이다)을 화합물 12-2(여기서, Z는 전자를 끄는 그룹, 예를 들면, -CN이다)와 같은 알킨 함유 공액 수용체와 반응시켜 올레핀 함유 부가물 12-3을 제조할 수 있다. 화학식 12-3의 화합물은 사용되는 보호 그룹의 성질에 따라 적절한 방법으로 탈보호시켜, 본 발명의 화합물 12-4를 수득할 수 있다.
Figure 112008050206421-pct00099
반응식 13에 나타낸 바와 같이, 옥사졸 또는 티아졸 함유 화합물 13-6은, N-보호된 4-클로로-피롤로[2,3-b]피리미딘 13-1(여기서, P는 SEM과 같은 적합한 아민 보호 그룹이다)으로 출발하여 제조할 수 있다. 화학식 13-2의 옥사졸 또는 티아졸 함유 생성물은, 화합물 13-1을 옥사졸 또는 티아졸로 팔라듐-촉매화된 커플링시켜 제조할 수 있다. 화합물 13-2를 n-부틸리튬과 같은 금속 알킬과 반응시켜 동일 반응계에서 방향족 음이온을 수득하고, 여기에, 저온(바람직하게는 -78 내지 0℃)에서, X1이 O 인 경우 염화아연 및 요오드화구리(I)와 같은 기타 첨가물의 존재하에, THF와 같은 적합한 용매 중에서 카복실산 13-3의 유도체(여기서, X1이 S인 경우 W는 N(Me)(OMe)이고, X1이 O인 경우 W은 Cl이다)를 첨가하여, 각종 케톤 13-4를 수득한다. 케톤 13-4는, 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 디에틸 (시아노메틸)포스포네이트 또는 트리에틸포스포노아세테이트와 같은 각종 시약과 반응한 다음에 환원(수소화구리 촉매된 공액 환원을 포함한다)되거나, 토실메틸 이소시아나이드와 같은 시약과 반응하여, 화학식 13-5의 생성물(여기서, Z는 에스테르 또는 -CN과 같은 전자를 끄는 그룹이다)을 제공할 수 있다. R 그룹에 존재하거나 Z 그룹에 의해 포함되는 관능 그룹이 존재하는 경우, 추가의 변형이 발생할 수 있으며, 이와 같은 적절한 추가의 변형은 당해 기술분야의 숙련가들에게 인지될 수 있다. 화합물 13-5는 적절한 방법 사용되는 보호 그룹의 성질에 따라 적절한 방법으로 탈보호되어, 이의 상응하는 탈보호 카운터파트 13-6을 수득할 수 있다.
Figure 112008050206421-pct00100
반응식 14에 나타낸 바와 같이, 아미노티아졸 함유 코어 14-5는 티아졸 함유 코어 14-1(여기서, P는 SEM과 같은 적합한 아민 보호 그룹이다)로 출발하여 합성될 수 있다. 화합물 14-1을 n-부틸리튬과 같은 금속 알킬로 처리하여 동일 반응계에서 방향족 음이온을 수득하고, 여기에 삼브롬화탄소와 같은 친전자성 할로겐의 적합한 공급원을 첨가하여, 할로겐화 유도체 14-2를 수득할 수 있다. 14-2의 보호 그룹 P는 보호 그룹의 성질에 따라 적절한 방법으로 제거하여, 생성물 14-3을 수득 할 수 있다. 화합물 14-3을 승온하에 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 아민 14-4와 반응시켜 본 발명의 화합물 14-5를 수득할 수 있다.
Figure 112008050206421-pct00101
반응식 15에 나타낸 바와 같이, 피롤 함유 코어 15-4는 N-보호된 4-클로로-피롤로[2,3-b]피리미딘 15-1(여기서, P는 DEM(디에톡시메틸)과 같은 적합한 아민 보호 그룹이다)로 출발하여 합성할 수 있다. 화합물 15-1은 스즈키 커플링 조건하에 1-(트리이소프로필실릴)피롤-3-붕소산과 반응하여, 동시에 피롤-탈보호된 코어 15-2를 수득할 수 있다. 피롤 함유 화합물 15-2를 적절한 염기(예를 들면, DBU)의 존재하에 각종 온도(예를 들면, 실온 내지 40℃)에서 전자를 끄는 그룹 Z(예를 들면, -CN)를 함유하는 알켄 15-3과 반응시키고, 선택되는 보호 그룹에 적합한 동일 반응계 또는 별도의 탈보호 단계를 거쳐, 본 발명의 화합물 15-4를 수득할 수 있다.
Figure 112008050206421-pct00102
반응식 16에 나타낸 바와 같이, 화합물 16-6에서와 같이 설폰 또는 설폭사이드 관능성이 함유된 치환된 피라졸 화합물을, 각종 방법에 의해, 적절하게 치환된 브로모 티오페닐 에테르 16-2로 출발하여 제조할 수 있다. DBU, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기를 사용하여, 티오페놀 16-1을 알킬 할라이드, 메실레이트 등과 알킬화시켜, 티오에테르 16-2를 제조할 수 있다. 신나밀 니트릴 16-3을, 헤크 화학(Heck chemistry) 등에 의해, DMF 중의 팔라듐 아세테이트 및 트리페닐포스핀을 적절한 온도에서 아크릴로니트릴과 사용하여 제조할 수 있다. SEM 보호 중간체 16-4를, 화합물 16-3과 같은 적절하게 치환된 α-β 불포화 니트릴에 피라졸 코어를 첨가하는 마이클형 첨가를 수행하기 위한 위에 기재한 방법으로 제조할 수 있다. 설폭사이드 16-5(여기서, n은 1이다) 및 설폰 16-5(여기서, n은 2이다)를, DCM 중의 m-클로로퍼벤조산(MCPBA)과 같은 티오 에테르 16-4의 산화를 위한 문헌에 잘 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다. 최종 화합물 16-6(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)을, SEM 보호 그룹의 제거를 위한 위에 기재한 방법으로 제조할 수 있다. 그렇지 않으면, 합성 반응식에서의 치환의 혼화성에 따라, 화합물 16-2 또는 16-3에 대해 황 산화를 수행할 수 있다.
Figure 112008050206421-pct00103
또한, 반응식 17에 나타낸 바와 같이, 설폰아미드 관능기를 함유하는 치환된 피라졸 화합물, 예를 들면, 17-6을 각종 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 적절하게 치환된 브로모 페닐 설폰아미드 17-2(여기서, Rc 및 Rd는 적합한 치환체이다)로 출발할 수 있다. 브로모 페닐 설포닐 클로라이드 17-1 및 아닐린, 1차 아민 또는 2차 아민과 같은 적절하게 치환된 아민을 DCM, THF 또는 피리딘과 같은 적합한 용매 중에서 반응시킴으로써 화합물 17-2를 용이하게 제조할 수 있다. 헤크 화학 등에 의해, DMF 중에서 팔라듐 아세테이트 및 트리페닐포스핀을 적절한 온도에서 아크릴로니트릴과 사용함으로써 신나밀 니트릴 17-3을 제조할 수 있다. 반응식 16에 기재된 바와 유사한 방법으로, 신나밀 니트릴 17-3으로 출발하여, 최종 화합물 17-6(여기서, Rc 및 Rd는 설폰아미드 관능 그룹의 일부이다)을 제조할 수 있다.
Figure 112008050206421-pct00104
또한, 반응식 18에 나타낸 바와 같이, 알파-알릴 사이클로펜틸메틸렌 관능기를 함유하는 치환된 피라졸 화합물, 예를 들면, 화합물 18-8을, 예를 들면, 피라졸 18-3(여기서, P는 SEM과 같은 적합한 아민 보호 그룹이고, X는 N 또는 C이다)을 사이클로-펜틸-아크릴레이트 에스테르 18-4과 반응시켜 에스테르 18-5를 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 알코올을 환원시키고 중간체 알코올을, 예를 들면, 스워른 산화(Swern oxidation)를 통해 알데히드로 선택적으로 산화시키는 2단계 방법에 의해, 에스테르 18-5를 상응하는 알데히드 18-6으로 환원시킬 수 있다. 예를 들면, 위티그 시약(Wittig reagent)와의 반응에 의해, 알데히드 18-6을 상응하는 올레핀 18-7로 전환시킬 수 있다. 위에 기재한 바와 같이 올레핀 18-7을 탈보호시켜 화학식 18-7의 화합물을 제조할 수 있다. 중간체 18-4는, 예를 들면, 반응식 18에 나타낸 바와 같이, 사이클로펜틸알데히드로 출발하여 제조할 수 있다.
Figure 112008050206421-pct00105
또한, 반응식 19에 나타낸 바와 같이, 시아노구아나이드 유도체 19-6는, 피라졸 18-3(여기서, P는 SEM과 같은 적합한 보호 그룹이고 X는 N 또는 C이다)과 같은 치환된 피라졸 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다. 적합한 용매 중에서 적합한 염기성 촉매의 존재하에, 화합물 18-3은, 예를 들면, 올레핀 19-1(상응하는 Boc-보호된 피페리돈의 호너-워즈워스 에몬스 반응(Horner-Wadsworth Emmons reaction)에 의해 생성됨)과 반응하여, 화합물 19-2를 제조할 수 있다. 중간체 19-2는 적합한 탈보로 반응을 사용하여 탈보호되어 아민 화합물 19-3을 제공할 수 있으며, 이어서, 이는 화합물 19-4와 같은 시아노이미도카보네이트 시약과 극성 용매 중에서 적합한 온도, 예를 들면, 약 20℃에서 선택적으로 반응하여, 화합물 19- 5와 같은 시아노이미도카바메이트를 제공하며, 이어서, 이는 임의의 각종 아민과 승온하에 반응하여 생성물 19-6를 수득할 수 있다.
Figure 112008050206421-pct00106
중간체 화합물 20-5 및 20-6은 문헌상의 각종 방법에 의해, 예를 들면, 반응식 20에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 중간체 화합물 20-3은, 알데히드 화합물 20-1을 적절하게 치환된 위티그 시약 또는 호너 에몬스 시약과 반응시켜 α-β 비치환된 에스테르 20-3을 제공함으로써 제조할 수 있다. 그렇지 않으면, 팔라듐 시약의 존재하에 승온에서 적절하게 치환된 아릴 브로마이드 20-2 및 아크릴산 에스테르와의 헤크형 반응에 의해, 화합물 20-3을 제조할 수 있다. 화합물 20-4는, α-β 불포화 에스테르 화합물 20-3에 대해 적절하게 치환된 피롤 18-3을 마이클형 첨가하기 위한 위에 기재한 방법으로 제조할 수 있다. 저온, 예를 들면, 약 -78℃에서 적절한 용매 중에서, 디이소부틸 알루미늄 수소화물과 같은 시약으로 에스테르 화합물 20-4를 환원시킴으로써, 알데히드 화합물 20-5를 제조할 수 있다. 메탄올 중에서 수소화붕소나트륨과 같은 시약으로, 알데히드 화합물 20-5를 상응하는 알코올 화합물 20-6으로 추가로 환원시킬 수 있다. 그렇지 않으면, 적절한 용매 중에서 적절한 온도에서, 수소화 리튬 알루미늄과 같은 시약으로 에스테르 20-4를 환원시킴으로써, 알코올 화합물 20-6을 제조할 수 있다.
Figure 112008050206421-pct00107
문헌에 기재된 각종 방법, 예를 들면, 반응식 21에 나타낸 방법을 사용하여 화합물 21-2 및 21-3을 제조할 수 있다. 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기를 적절한 용매 중에서 사용하여, 알데히드 화합물 20-5를 적절하게 치환 된 위티그 시약 또는 호너 에몬스 시약과 반응시키고, 특정 온도로 농축시킴으로써, 올레핀 화합물 21-1을 제조할 수 있다. 예를 들면, 문헌에 잘 알려진 수소화 조건, 예를 들면, 메탄올과 같은 용매 중에서 탄소 상의 팔라듐의 존재하에서의 수소를 사용하여, 올레핀 화합물 화합물 21-1을 포화 화합물 21-2로 환원시킬 수 있다. 아세틸렌성 화합물 21-3을 위에 기재한 방법으로, 또는 문헌에 기재된 바와 같이 알데히드 20-5를 베스트만-오히라 시약(estmann-Ohira reagent)과 반응시킴으로써[참조: E. Quesada et al , Tetrahedron, 62(2006) 6673-6680)] 제조할 수 있다. 그렇지 않으면, 반응식 20의 알코올 화합물 20-6을 문헌에 잘 알려진 방법, 예를 들면, 스워른 산화 조건으로 알데히드 20-5로 산화시키고, 이어서 베스트만-오히라 시약과 반응시킬 수 있으며, 여기서, 당해 일련의 반응은 1포트 2단계의 일련의 반응 또는 2개의 일련의 반응 단계로서 수행될 수 있다.
Figure 112008050206421-pct00108
화합물 22-1 및 22-3은 문헌에 기재된 각종 방법을 사용하여, 예를 들면, 반응식 22에 나타낸 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 적절하게 치환된 알코올 20-6(반응식 20)(여기서, X는 N 또는 C이고, P는 보호 그룹이다)을 수소화나트륨과 같은 염기 및 알킬 요오다이드, 카보네이트 또는 이소시아네이트와 같은 적절한 제제와 적합한 용매 중에서 적합한 온도에서 반응시킴으로써, 산소 치환된 화합물 22-1을 제조할 수 있다. 그렇지 않으면, 화합물 20-6의 알코올 그룹은 화합물 22-2(여기서, 이탈 그룹은, 예를 들면, 브로마이드 또는 메실레이트일 수 있다)에 나타낸 바와 같이 이탈 그룹 LG로 전환될 수 있다. 화합물 22-2는, 예를 들 면, 에톡시화나트륨(여기서, Nuc는 에톡시이다)과 같은 친핵체와 후속적으로 반응하기 위한 물질을 제공한다.
Figure 112008050206421-pct00109
본원에 기재된 모든 반응식에서, Y, Z, R, R1, R2, R5 등과 같이 치환 그룹에 존재하는 관능 그룹이 존재하는 경우, 적절하고 필요한 경우, 추가의 변형이 발생할 수 있음을 주지해야 한다. 예를 들면, CN 그룹이 가수분해되어 아미드 그룹이 수득될 수 있고, 카복실산은 에스테르로 전환될 수 있으며, 이어서 이는 알코올로 환원될 수 있고, 이어서 이는 추가로 변형될 수 있다. 또 다른 예어서, OH 그룹은 메실레이트와 같은 더욱 양호한 이탈 그룹으로 전환될 수 있으며, 이어서 이는, 예를 들면, CN에 의한 친핵성 치환에 적합하다. 당해 기술분야의 숙련가들은 이와 같은 추가의 변형을 인지할 것이다.
방법
본 발명의 화합물은 하나 이상의 야누스 키나아제(JAK)의 활성을 조절할 수 있다. "조절하다(modulate)"는 키나아제의 JAK 패밀리 중의 하나 이상의 구성원의 활성을 증가 또는 감소시키는 능력을 의미한다. 따라서, JAK를 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 중의 임의의 하나 이상과 접촉시킴으로써, 본 발명의 화합물을 JAK의 조절 방법에서 사용할 수 있다. 몇 가지 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 JAK의 억제제로서 작용할 수 있다. 몇 가지 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 JAK의 활성을 자극하는 작용을 할 수 있다. 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은, 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물을 조절량으로 첨가함으로써, 수용체의 조절을 필요로 하는 개체의 JAK의 활성을 조절하는 데 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 결합 및/또는 조절되는 JAK는 JAK 패밀리의 임의의 구성원에 포함된다. 몇 가지 양태에서, JAK는 JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2이다. 몇 가지 양태에서, JAK는 JAK1 또는 JAK2이다. 몇 가지 양태에서, JAK는 JAK2이다. 몇 가지 양태에서, JAK는 JAK3이다.
본 발명의 화합물은 선택적일 수 있다. "선택적"은 화합물이 하나 이상의 다른 JAK에 비해 더욱 큰 친화도 또는 효능으로 하나의 JAK를 결합 또는 억제함을 의미한다. 몇 가지 양태에서, 본 발명의 화합물은 JAK3 및/또는 TYK2에 비해 JAK1 또는 JAK2에 대한 선택적 억제제이다. 몇 가지 양태에서, 본 발명의 화합물은 (예 를 들면, JAK1, JAK3 및 TYK2에 비해) JAK2의 선택적 억제제이다. 이론에 한정시키지 않으면서, JAK3의 억제제는 면역억제 효과를 가질 수 있기 때문에, JAK3에 비해 JAK2에 대해 선택적이며 암(예를 들면, 다발성 골수종)의 치료에 유용한 화합물은 면역억제 부작용을 다소 갖는 추가의 이점을 제공할 수 있다. 선택도는 약 5배 이상, 10배, 약 20배 이상, 약 50배 이상, 약 100배 이상, 약 200배 이상, 약 500배 이상 또는 약 1000배 이상일 수 있다. 선택도는 당해 기술분야에서 일반적인 방법으로 측정할 수 있다. 몇 가지 양태에서, 선택도는 각각의 효소의 Km에서 시험할 수 있다. 몇 가지 양태에서, JAK3 보다는 JAK2에 대한 본 발명의 화합물의 선택도는 세포 ATP 농도에 의해 결정할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, JAK-관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체(예를 들면, 환자)에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여함으로써, 개체의 JAK-관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. JAK-관련된 질환은 과대 발현 및/또는 비정상적 활성 수준을 포함하는, JAK의 발현 또는 활성와 직접 또는 간접적으로 연관된 임의의 질환, 장애 또는 상태를 포함할 수 있다. 또한, JAK-관련된 질환은 JAK 활성을 조절함으로써 예방, 개선 또는 치유할 수 있는 임의의 질환, 장애 또는 상태를 포함할 수 있다.
JAK-관련된 질환의 예는, 예를 들면, 기관 이식 거부(예를 들면, 동종이식 거부 및 이식편 대 숙주 질환)를 포함하는, 면역 시스템과 연관된 질환을 포함한다.
JAK-관련된 질환의 추가의 예는 다발성 경화증, 류머티즘 관절염, 소아 관절염, I형 당뇨병, 루푸스, 건선, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 중증 근무력증, 면역글로불린 신장병, 자가면역 갑상선 장애 등과 같은 자가면역 질환을 포함한다. 몇 가지 양태에서, 자가면역 질환은 심상성 천포창(PV: pemphigus vulgaris) 또는 수포성 유사천포창(BP: bullous pemphigoid)과 같은 자가면역 수포성 피부 장애이다.
JAK-관련된 질환의 추가의 예는 천식, 음식 알러지, 아토피 피부염 및 비염과 같은 알러지 상태를 포함한다. JAK-관련된 질환의 추가의 예는 엡스타인 바 바이러스(EBV: Epstein Barr Virus), B형 간염, C형 간염, HIV, HTLV 1, 수두 대상포진 바이러스(VZV: Varicella-Zoster Virus) 및 사람 유두종 바이러스(HPV: Human Papilloma Virus)와 같은 바이러스 질환을 포함한다
JAK-관련된 질환 또는 상태의 추가의 예는 건선(예를 들면, 심상성 건선), 아토피 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작(예를 들면, 접촉 피부염 또는 알러지성 접촉 피부염)과 같은 피부 장애를 포함한다. 예를 들면, 몇 가지 약제를 포함하는 특정 물질을 국소 투여하는 경우, 피부 감작이 발생할수 있다. 몇 가지 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 JAK 억제제를 원치않는 감작을 일으키는 제제와 함께 공동투여 또는 연속투여하는 것은 이러한 원치않는 감작 또는 피부염의 치료를 도울 수 있다. 몇 가지 양태에서, 피부 장애는 본 발명의 하나 이상의 JAK 억제제를 국소 투여함으로써 치료한다.
추가의 양태에서, JAK-관련된 질환은 고형 종양에 의해 특성화되는 암을 포 함하는 암(예를 들면, 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두부 및 경부암, 갑상선암, 악성신경교종(glioblastoma), 카포시 육종, 캐슬만병, 흑색종 등), 혈액암(예를 들면, 림프종, 급성 림프구성 백혈병와 같은 백혈병, 또는 다발성 골수종), 및 피부 T-세포 림프종(CTCL: cutaneous T-cell lymphoma) 및 피부 B-세포 림프종과 같은 피부암이다. 피부 T-세포 림프종의 예로는 세자리 증후군 및 균상 식육종(mycosis fungoide)이 포함된다.
JAK-관련된 질환은 돌연변이 JAK2, 예를 들면, 슈도키나아제 영역에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는 돌연변이 JAK2의 발현으로 특성화되는 질환을 추가로 포함할 수 있다(예를 들면, JAK2V617F).
JAK-관련된 질환은 적혈구 증가증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET), 골수섬유증을 동반한 골수 화생(MMM), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병 (CMML), 과호산구 증후군 (HES), 전신 비만 세포 질환 (SMCD) 등과 같은 골수증식성 장애(MPD)를 추가로 포함할 수 있다.
추가로 JAK-관련된 질환은 염증 및 염증성 질환을 포함한다. 염증성 질환의 예로는 눈의 염증성 질환(예를 들면, 홍채염, 포도막염, 공막염, 결막염 또는 관련 질환), 호흡기관의 염증성 질환(예를 들면, 비염 또는 부비강염과 같은 코와 공동을 포함하는 상부 호흡기관 질환; 또는 기관지염, 민성 폐쇄성 폐 질환 등과 같은 하부 호흡기관 질환), 심근염과 같은 염증성 근병증, 및 기타 염증성 질환이 포함된다.
추가로, 본원에 기재된 JAK 억제제는 허혈 재관류 손상, 또는 발작 또는 심장 마비와 같은 염증성 허혈과 연관된 질환 또는 상태의 치료에 사용될 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 JAK 억제제는 암으로부터 비롯되거나 암과 연관된 식욕감퇴, 악액질 또는 피로의 치료에 사용될 수 있다. 본원에 기재된 JAK 억제제는 재협착증, 경피증(sclerodermitis) 또는 섬유증의 치료에 사용될 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 JAK 억제제는, 예를 들면, 당뇨병성 망막증, 암 또는 신경퇴화와 같은 저산소증 또는 성상교세포증(astrogliosis)과 연관된 상태의 치료에 사용될 수 있다[참조: Dudley, A.C. et al . Biochem . J. 2005, 390(Pt 2):427-36 and Sriram, K. et al . J. Biol . Chem. 2004, 279(19):19936-47. Epub 2004 Mar 2].
본원에서 사용되는 "접촉"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 명시된 잔기를 함께 모이도록 함을 의미한다. 예를 들면, JAK를 본 발명의 화합물과 "접촉"시키는 것은, 본 발명의 화합물을 JAK를 갖는 개체 또는 환자에게 투여하는 것을 포함할 뿐만 아니라, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 JAK 함유 세포성 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플 속으로 도입시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 "개체" 또는 "환자"는 상호교환적으로 사용되고, 포유동물을 포함하는 동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게는 사람이다.
본원에서 사용되는 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상에 의해 탐색되는, 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 사람에게서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양이며, 다음 중의 하나 이상을 포함한다.
(1) 질환의 예방: 예를 들면, 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉽지만 아직 질환의 병인 또는 증상을 경험하지 않거나 나타내지 않은 개체의 질환, 상태 또는 장애의 예방.
(2) 질환의 억제: 예를 들면, 질환, 상태 또는 장애의 병인 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내는 개체의 질환, 상태 또는 장애의 억제(즉, 병인 및/또는 증상의 추가의 발달의 정지).
(3) 질환의 호전: 예를 들면, 질환, 상태 또는 장애의 병인 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내는 개체의 질환, 상태 또는 장애의 개선(즉, 병인 및/또는 증상의 회복).
병용 치료
예를 들면, 화학요법제, 항염증제, 소염제, 면역억제제; 예를 들면, WO 제2006/056399호에 기재된 바와 같은 Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나아제 억제제, 또는 기타 제제와 같은 하나 이상의 추가의 약제학적 제제를 본 발명의 화합물과 배합하여 JAK-관련된 질환, 장애 또는 상태의 치료에 사용할 수 있다. 하나 이상의 추가의 약제학적 제제는 환자에게 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있다.
화학요법제의 예로는 프로테오손(proteosome) 억제제(예를 들면, 보르테조미브), 탈리도마이드, 레브리미드; 및 멜팔란, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 에토포시드, 카무스틴 등과 같은 DNA-손상제가 포함된다.
소염제의 예로는 덱사메타손 또는 프레드니손과 같은 코르티코스테로이드이 포함된다.
Bcr-Abl 억제제의 예로는 US 제5,521,184호, WO 제04/005281호, EP 제2005/009967호, EP 제2005/010408호 및 US 제60/578,491호에 기재된 바와 같은 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
적합한 Flt-3 억제제의 예로는 WO 제03/037347, WO 제03/099771호 및 WO 제04/046120호에 기재된 바와 같은 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
적합한 RAF 억제제의 예로는 WO 제00/09495호 및 WO 제05/028444호에 기재된 바와 같은 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
적합한 FAK 억제제의 예로는 WO 제04/080980호, WO 제04/056786호, WO 제03/024967호, WO 제01/064655호, WO 제00/053595호 및 WO 제01/014402호에 기재된 바와 같은 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
몇 가지 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 JAK 억제제는 화학요법제와 배합하여 다발성 골수종과 같은 암의 치료에 사용될 수 있으며, 이의 독성 효과의 악화 없이. 화학요법제만의 반응에 비해 치료 반응을 향상시킬 수 있다. 다발성 골수종의 치료에 사용되는 추가의 약제학적 제제의 예로는, 예를 들면, 멜팔란, 멜팔란+프레드니손[MP], 독소루비신, 덱사메타손 및 벨케이드(Velcade)(보르테조미브)가 비제한적으로 포함될 수 있다. 추가로, 다발성 골수종의 치료에 사용되는 추가의 제제는 Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나아제 억제제를 포함한다. 부가 또는 상승 효과는, 본 발명의 JAK 억제제를 추가의 제제와 배합한 바람직한 결과이다. 추가로, 덱사메타손과 같은 제제에 대한 다발성 골수종 세포의 내성은, 본 발명의 JAK 억제제로 치료함으로써 복귀될 수 있다. 당해 제제는 단일 또는 연속 투여 형태로 본 발명의 화합물과 배합될 수 있거나, 당해 제제는 별도의 투여 형태로서 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
몇 가지 양태에서, 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드는 하나 이상의 JAK 억제제와 배합되어 투여되며, 여기서 덱사메타손은 연속적으로 투여되지 않고 간헐적으로 투여된다.
몇 가지 추가의 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 JAK 억제제의 다른 치료제와의 배합물은, 골수 이식 또는 줄기 세포 이식 전에, 이식 과정에서, 및/또는 이식 후에 환자에게 투여될 수 있다.
약제학적 제형 및 투여 형태
약제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여할 수 있다. 이들 조성물은 약제학적 기술분야에 익히 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 국소 치료 또는 전신 치료가 요망되는지 여부에 따라서 및 치료되는 영역에 따라서 다양한 경로로 투여할 수 있다. 투여는 국소(경피, 상피, 안내, 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막을 포함), 폐(예를 들면, 분무제를 포함하는 산제 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구 투여일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들면 척수강내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 일시(bolus) 투여 형태이거나, 예를 들면 연속적 관류 펌프에 의해 이루어질 수 있다. 국소 투여용 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌제, 분무제, 액제 및 산제를 포함할 수 있다. 통상의 약제학적 담체, 수성 분말 또는 유성 기재, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다. 피복된 콘돔, 장갑 등도 유용할 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 상기 본 발명의 화합물 하나 이상과 함께 약제학적으로 허용되는 담체(부형제) 하나 이상을 함유하는 약제학적 조성물을 또한 포함한다. 본 발명의 조성물의 제조시 활성 성분은 전형적으로는 부형제와 함께 혼합되거나 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들면, 캡슐, 샤세제(sachets), 종이 또는 기타 용기 형태의 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 사용되는 경우, 이는 활성 성분을 위한 부형제, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 산제, 로젠지, 샤세, 카세제(cachets), 엘릭서제, 현탁제, 에멀젼, 용제, 시럽, 에어로졸(고체 또는 액체 매질), 예를 들면, 10중량% 이하의 활성 화합물을 함유한 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사액 및 멸균 포장 분말 형태일 수 있다.
제형의 제조시, 활성 화합물은 다른 성분들과 배합되기 전에 적합한 입도로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우에는 200메쉬 미만의 입도로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우에는 조성물 내에서 실질적으로 균일한 분포를 제공하기 위하여 입도를 예를 들면 약 40메쉬로 조절하여 분쇄할 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예로는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 소르비톨, 만 니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 겔라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스가 포함된다. 제형은 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광유와 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필하이드록실-벤조에이트와 같은 방부제; 감미제; 및 풍미제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여, 환자에게 투여된 후에 활성 성분의 신속하고 지연 또는 지체된 방출을 제공하도록 제조될 수 있다.
조성물은 각각의 용량이 약 5 내지 약 1000mg, 더욱 일반적으로는 약 100 내지 약 500mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 제형화될 수 있다. "단위 투여형"은 사람 피험체 및 다른 포유류에 대한 단위 투여에 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 관련하여 목적하는 치료학적 효과를 제공하기 위해 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다.
활성 화합물은 광범위한 투여 범위에서 효과적일 수 있고, 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제 투여되는 화합물의 양은 통상 임상의가 치료될 조건, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 연령, 체중 및 개별적인 환자의 반응, 환자의 징후의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 따라 결정할 수 있다.
고체 조성물, 예를 들면, 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 포함하는 고체 예비제형 조성물을 형성시킨다. 예비제형 조성물을 균질하다고 언급하는 경우, 활성 성 분은 통상적으로 완전히 균일하게 조성물에 분산되어 조성물은 용이하게 동량의 유효한 단위 투여형, 예를 들면, 정제, 환제 및 캡슐제로 분리될 수 있다. 이러한 고체 예비제형을, 예를 들면, 본 발명의 활성 성분 0.1 내지 약 1000mg을 포함하는 상기한 형태의 단위 투여형으로 분할한다.
본 발명의 정제 또는 환제는 피복되거나 그밖에 합성되어 연장된 작용 이점을 제공하는 투여형을 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분을 덮는 외피 형태이다. 2개의 성분은 위에서 분해되는 것을 억제하고 내부 성분이 십이지장으로 온전한 상태로 통과되거나 방출 지연되도록 하는 장(enteric) 층으로 분리될 수 있다. 다양한 물질은 이러한 장 층 또는 피복물로 사용될 수 있고, 이러한 물질은 다수의 중합체산 및 중합체산의 혼합물을 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 함께 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여 또는 주사용으로 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합한 향미 시럽, 수성 또는 유성 현탁제 및 향미 에멀젼을 식용 오일, 예를 들면, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유, 뿐만 아니라, 엘릭서제 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁제, 및 산제를 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기한 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 또는 코 호흡 경로로 국소 또는 전신 효과를 위해 투여된 다. 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접적으로 호흡할 수 있거나, 분무 장치는 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁제 또는 분말 조성물을 제형을 적합한 방법으로 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강 투여할 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여될 물질, 투여 목적, 예를 들면, 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방법 등에 따라서 가변적일 수 있다. 치료학적 적용에서, 조성물을 이미 질환을 앓고 있는 환자에게 적어도 부분적으로는 당해 질환 및 이의 합병증의 증상을 치료하거나 정지시키는데 충분한 양으로 투여할 수 있다. 유효 투여량은 요인, 예를 들면, 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 전반적 상태 등에 따라서, 치료되는 질환 상태 뿐만 아니라, 담당 주치의의 판단에 의해 좌우될 수 있다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기한 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술로 멸균될 수 있거나, 멸균 여과될 수 있다. 수용액을 사용하기 위해 패킹하거나, 동결건조시킬 수 있고, 동결건조 제형은 투여 전에 멸균 수성 담체와 배합할 수 있다. 화합물 제형의 pH는 통상적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 수 있다. 특정한 상기한 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용은 약제학적 염을 형성할 수 있다는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물의 치료학적 투여량은, 예를 들면, 특정 치료방법, 화합물의 투여 방법, 환자의 건강 및 상태, 및 처방하는 의사의 판단에 따라 다양할 수 있다. 약제학적 조성물 중 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성(예를 들면, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 따라서 가변적일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여로 화합물 약 0.1 내지 약 10% w/v를 포함하는 생리학적 수성 완충 용액 중에 제조될 수 있다. 몇 가지 통상적인 투여량 범위는 체중 1kg당 약 1㎍/kg/day 내지 약 1g/kg/day이다. 일부 양태에서, 투여 범위는 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 100mg/kg/day이다. 투여량은 질환 또는 질병의 형태 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 따라 좌우될 수 있다. 효과적인 투여량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 투여-반응 곡선으로부터 외삽할 수 있다.
본 발명의 조성물은 위에서 예시된 바와 같은 화학요법제, 소염제, 항염증 화합물 또는 면역억제제와 같은 하나 이상의 추가의 약제학적 제제를 추가로 포함할 수 있다.
표지된 화합물 및 검정 방법
본 발명의 또 다른 측면은, 영상화 기술에서 뿐만 아니라 시험관내 및 생체내 검정 둘 다에서, 사람을 포함하는 조직 샘플에서 JAK를 국소화 및 정량화하고, 표지된 화합물의 억제 결합에 의해 JAK 리간드를 동정하는데 유용할 수 있는, 표지된 본 발명의 화합물(방사성-표지된, 형광-표지된, 등)에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 표지된 화합물을 포함하는 JAK 검정을 포함한다.
추가로 본 발명은 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. "동위원소" 또는 "방사성-표지된" 화합물은 여기서, 하나 이상의 원자가 전형적으로 천연에서 발견되는(즉, 천연 발생적) 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되거나 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사선핵종은 2H(또한 중수소로 D로 기재됨), 3H(또한 삼중수소로 T로 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 비제한적으로 포함한다. 당해 방사성-표지된 화합물내에 혼입되는 방사선핵종은 이러한 방사성-표지된 화합물의 특수한 적용에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들면, 시험관내 메탈로프로테아제(metalloprotease) 표지 및 경쟁 검정에서, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I 또는 35S가 혼입된 화합물이 일반적으로 가장 유용할 수 있다. 방사성-영상화 적용을 위해, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 수 있다.
"방사성-표지된" 또는 "표지된 화합물"은 하나 이상의 방사선핵종이 혼입된 화합물인 것으로 이해된다. 일부 양태에서, 방사선핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 방사성 동위원소를 본 발명의 화합물에 혼입하기 위한 합성 방법을 추가로 포함한다. 방사성 동위원소를 유기 화합물에 혼입하기 위한 합성 방법 은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 당해 기술분야의 숙련가는 본 발명의 화합물에 적용되는 방법을 용이하게 인지할 것이다.
본 발명의 방사성-표지된 화합물은 화합물을 동정/평가하기 위한 스크리닝 검정에서 사용될 수 있다. 일반적 측면에서, 표지되는 새로 합성되거나 동정된 화합물(즉, 시험 화합물)은, 표지를 추적함으로써, JAK와 접촉하는 경우의 당해 화합물의 농도 변화를 모니터링함으로써, JAK의 결합 능력을 평가할 수 있다. 예를 들면, (표지된) 시험 화합물은 JAK에 결합된 것으로 공지된 또 다른 화합물(즉, 표준 화합물)의 결합 감소능을 평가할 수 있다. 따라서, JAK에 결합하기 위헤 시험 화합물이 표준 화합물과 경쟁하는 능력은, 결합 친화력과 직접적으로 연관된다. 반대로, 몇 가지 다른 스크리닝 검정에서, 표준 화합물이 표지되고 시험 화합물이 표지되지 않는다. 따라서, 표지된 표준 화합물의 농도를 모니터링하여 표준 화합물과 시험 화합물 사이의 경쟁을 평가하며, 이에 따라 시험 화합물의 상대적인 결합 친화력을 확인한다.
키트
본 발명은, 본 발명의 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 아하 이상의 용기를 포함하는, 암과 같은 JAK-관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 키트를 포함한다. 이러한 키트는 추가로, 경우에 따라, 당해 기술 분야의 숙련가가 쉽게 인지할 수 있는 하나 이상의 다양한 통상적인 약제학적 키트 성분, 예를 들면, 하나 이상의 약제학적으로 허용되 는 담체를 갖는 용기, 추가의 용기 등을 포함할 수 있다. 투여되는 성분의 양, 투여 지침, 및/또는 성분 혼합 지침을 나타내는 삽입물 또는 라벨과 같은 지침서가 키트에 포함될 수도 있다.
본 발명은 구체적인 실시예에 의해 보다 상세하게 기술될 수 있다. 다음의 실시예는 예시적인 목적으로 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정시키지 않는다. 당해 분야의 숙련가는 본질적으로 동일한 결과를 수득하기 위해 변경되거나 변형되는 각종 비필수적 파라미터를 용이하게 인지할 수 있다. 본원에 제공된 하나 이상의 검정에 따라, 실시예의 화합물은 JAK 억제제인 것으로 밝혀졌다.
실시예 1: 3-[3-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure 112008050206421-pct00110
단계 1. 1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 7- 옥사이드
0℃에서, 에틸 아세테이트(41㎖, 0.42mol) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘(4.90g, 0.0415mol)에, 에틸 아세테이트(27㎖, 0.28mol) 중의 메타-클로로퍼벤조산(MCPBA)(9.3g, 0.054mol)의 용액을 첨가하였다. MCPBA 용액(약 20㎖)을 첨가할 때 반응 혼합물이 고체화되었다. 추가의 에틸 아세테이트(약 10㎖)를 첨가하여 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하고, 0℃에서 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트 3회 세척하여, 습식 고형물(10.94g)을 수득하였다. 습식 고형물(8.45g)을 물(35㎖)에 현탁시키고, 당해 현탁액에 포화 Na2CO3(13㎖)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 당해 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 여과하고, 물(×4)로 세척하여 옅은 자주색 고형물(3.55g)을 수득하였으며, 이를 40℃에서 밤새 건조시켜, 목적하는 생성물(2.47g, 44.4% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.2(1H, d); 7.95(1H, d); 7.5(1H, d); 7.2(1H, m); 6.65(1H, d). MS (M+H)+: 136.
단계 2. 4- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
50℃에서, 디메틸포름아미드(DMF)(13.3㎖, 0.172mol) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥사이드(2.47g, 0.0184mol)의 분홍색 용액에 메탄설포닐 클로라이드(4.0㎖, 0.052mol)를 첨가하여, 분홍색이 오렌지색으로 변하였다. 반응 혼합물을 73℃에서 2시간 동안 가열하고, 40℃로 냉각시켰다. 물(35㎖)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 0℃에서 냉각시켰다. NaOH를 첨가하여 혼합물의 pH를 약 7로 조절하였다. 당해 혼합물을 여과하고, 물(×3)로 세척하여 오렌지색 습윤 고형물(3.8g)을 수득하고, 40℃에서 밤새 건조시켜, 생성물(2.35g, 82.2% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 10.8(1H, br); 8.21(1H, d); 7.41(1H, d); 7.18(1H, d); 6.61(1H, d). MS (M+H)+: 153.
단계 3. 4-(4- 브로모 -3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112008050206421-pct00111
4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.050g, 0.00033mol)과 4-브로모-3-메틸-1H-피라졸(0.10g, 0.00066mol)의 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 상에서 5% MeOH/DCM, 0.5% NH4OH로 용리시킨다)로 정제하여 담황색 고형물(80mg)을 수득하고, 이를 MeOH(1.5㎖)로 분쇄하여, 담황색 고형물로서의 생성물(44mg, 44% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.32(1H, s); 8.25(1H, d); 7.6(1H, s); 7.45(1H, d); 7.37(1H, d); 6.96(1H, d); 2.4(3H, s). MS (M+H)+: 276.
단계 4. 3-[3- 메틸 -1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일] 벤조니트릴
1,2-디메톡시에탄(0.3㎖, 0.003mol)과 물(0.3㎖, 0.02mol) 중의 4-(4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.032g, 0.00012mol), (3-시아노페닐)붕소산(0.027g, 0.00018mol), 탄산나트륨(0.032g, 0.00030mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(7.0mg, 0.0000060mol)의 혼합물을 130℃에서(액체가 생성되지만, 2개 층이 존재함) 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 물(×2)과 디메틸 에테르(DME)(×2)로 세척하여, 옅은 오렌지색 고형물로서의 생성물(15mg, 44% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.57(1H, s); 8.31(1H, d); 7.8(2H, m); 7.75(2H, m); 7.55(1H, s); 7.45(2H, m); 7.01(1H, d); 2.6(3H, s). MS (M+H)+: 299.
실시예 2: (2E)-3-[3-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴로니트릴 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00112
단계 1. 4- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
0℃에서, DMF(100㎖, 1mol) 중의 실시예 1의 단계 1의 방법에 의해 제조된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥사이드(8.0g, 0.060mol)의 용액에 메탄설폰산 무수물(20.8g, 0.119mol, 4개 분획으로)을 첨가하였다. 당해 혼합물을 0℃에서 추가의 20분 동안 교반하고, 테트라메틸암모늄 브로마이드(23.0g, 0.149mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 물(0.1L)을 첨가하고, 약간의 발열이 관찰되었다. 물(12.5M, 12㎖) 중의 수산화나트륨 용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 약 8로 조절하고, 물(약 0.25L)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 수득된 고형물을 물(×3)로 세척하여 적색 고형물(6.72g)을 수득하였으며, 이를 50℃에서 1주일에 걸쳐 건조시켜, 생성물(5.75g, 49% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ10.8(1H, br); 8.2(1H, d); 7.41(1H, d); 7.19(1H, d); 6.61(1H, d). MS (M+H)+: 196.
단계 2. 4- 브로모 -1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
0℃에서 DMF(62㎖, 0.80mol) 중의 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(6.2g, 0.031mol) 및 [β-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 클로라이드(6.7㎖, 0.038mol)의 용액에 수소화나트륨(1.5g, 0.038mol)을 첨가하여, 생성된 용액이 불투명해졌다. 당해 혼합물을 추가의 4시간 동안 교반하고, 메틸 3급-부틸 에테르(MTBE)로 희석시켰다. 유기층을 분리시키고, 물(×2)과 염수 수용액으로 순서대로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 옅은 오렌지색 오일로서의 생성물(14.1g)을 수득 하였다. 당해 오일을 5 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서의 정제된 생성물(9.66g, 94% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.2(1H, d); 7.49(1H, d); 7.19(1H, d); 6.62(1H, d); 5.78(2H, s); 3.6(2H, t); 0.98(2H, t); 0.0(9H, s). MS (M+H)+: 326.
단계 3. (2E)-3-[3- 메틸 -1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일] 아크릴로니트릴
DMF(0.15㎖, 0.0019mol) 중의 2-프로펜니트릴(0.043㎖, 0.00065mol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.0091g, 0.000013mol), 4-(4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.036g, 0.00013mol) 및 테트라에틸아민(TEA)(0.15㎖, 0.0011mol)의 용액을 120℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 이어서, 당해 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(×2)과 염수로 순서대로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 진공하에 농축시켜 오렌지색 고형물로서의 생성물(62mg)을 수득하였다. 당해 오렌지색 고형물을 제조용-LCMS로 정제하여 트리플루오로아세트산(TFA) 염으로서의 오프 화이트색 고형물(12mg)을 수득하고, 이를 MTBE(1㎖)로 처리하여, 옅은 녹색 고형물로서의 정제된 생성물(60℃에서 4시간 동안 건조시킴, 9mg, 28% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): 트랜스:시스 이성체(2:1)에 대한 것임. 트랜스에 대해: δ 8.95 (NH,1H, s); 7.75 (올레핀, 1H, d); 6.1 (올레핀, 1H, d); 2.45 (Me, 3H, s). MS (M+H)+: 249.
실시예 3: 3-[3-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]프로판니트릴, 트리플루오로-아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00113
메탄올(1㎖, 0.02mol)과 1,2-디클로로에탄(1㎖, 0.01mol) 중의 (2E)-3-[3-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴로-니트릴, TFA 염(0.0050g, 0.000020mol)(실시예 2에 따라 제조됨) 및 팔라듐(5.8mg, 0.0000054mol)의 혼합물을 탈기시키고, 수소 분위기하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 오프화이트색 고형물로서의 생성물(8mg)을 수득하였다. 당해 조악한 물질을 제조용-LCMS로 정제하여 TFA 염으로서의 백색 고형물(5.1mg)을 수득하고, 이를 MTB(1㎖)로 분쇄하여, 백색 고형물로서의 생성물(1.7mg, 34% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.52(1H, s); 8.35(1H, d); 7.72(1H, d); 7.6(1H, s); 7.38(1H, d); 6.96(1H, d); 2.7-2.9 (4H, m); 2.4(3H, s). MS (M+H)+: 251.
실시예 13: 4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112008050206421-pct00114
4-페닐-1H-이미다졸(0.24g, 0.0016mol) 중의 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.050g, 0.00033mol)의 용융물을 200℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 분리시키고, 유기상을 염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 건조시키고, 증발시켜, 오렌지색 오일(250mg)을 수득하였다. 당해 오일을 7% MeOH/DCM, 0.7% NH4OH로, 용매 시스템 중의 샘플로서 크로마투그래피하였다. 생성물(74mg)을 오렌지색 유리로서 수집하였다. 당해 유리를 뜨거운 DCE(1.5㎖)로 분쇄하여 갈색 고형물(51mg)을 수득하였으며, 이를 60℃에서 4시간 동안 건조시켜, 목적하는 생성물(50mg, 59% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 디메틸설폭사이드(DMSO)): δ 12.5 (1H, s); 8.5(1H, s); 8.4(1H, s); 8.38(1H, d); 7.8(2H, m); 7.62(1H, d); 7.4(3H, m); 7.3(1H, m); 6.81(1H, d). MS (M+H)+: 260
실시예 14: [3-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-피페리딘-1-일-메탄온
Figure 112008050206421-pct00115
단계 1. 3- 메틸 -1-(1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4- 카복실산
-70℃에서 THF(1㎖, 0.01mol) 중의 4-(4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.107g, 0.000263mol) 및 헥산 중의 n-부틸리튬 (0.23㎖, 1.6M)의 용액에, CO2 고형물(0.5g)을 첨가하였다. 15분 후에, NH4Cl로 반응을 정지시켰다. 에틸 아세테이와 물을 첨가하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 이를 증발시켜, 오프화이트 유리/고형물(84mg)을 수득하였다. 당해 고형물을 50% 에틸 아세테이트/헥산, 0.5% AcOH으로, 실리카 겔 상의 샘플로서 크로마토그래피하여, 백색 고형물로서의 정제된 생성물(40mg)(37% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.5(1H, d); 7.45(1H, d); 7.25(1H, d); 7.02(1H, s); 6.6(1H, d); 5.75(2H, s); 3.6(2H, t); 2.48(3H, s); 0.98(3H, t); 0.0(9H, s). MS (M+H)+: 372.
단계 2. 4-[3- 메틸 -4-(피페리딘-1- 일카보닐 )-1H- 피라졸 -1-일]-1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
THF(1㎖, 0.01mol) 중의 3-메틸-1-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실산(0.040g, 0.00011mol)(1:1 AcOH) 및 N,N-카보닐디이미다졸(0.035g, 0.00021mol)의 용액을 1.2시간 동안 교반하고, 이어서 피페리딘(32㎕, 0.00032mol)을 첨가하였다. 2시간 후에, 피페리딘(15㎕)의 또 다른 분획을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 순서대로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시켜, 오렌지색 오일/유리로서의 조 생성물(49mg)을 수득하였다. 당해 조 생성물을 75 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산으로, DCM 중의 샘플로서 크로마토그래피하였다. 무색 유리/오일로서의 정제된 생성물(25mg)(50% 수율)을 수집하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.45(1H, d); 8.23(1H, s); 7.5(1H, d); 7.4(1H, d); 7.05(1H, d); 5.8(2H, s); 3.7 (4H, br); 3.6(2H, t); 2.55(3H, s); 1.7(6H, br); 1.0(3H, t); 0.0(9H, s). MS (M+H)+: 439.
단계 3. 3- 메틸 -1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일]-피페리딘-1-일- 메탄온
TFA(1㎖, 0.01mol) 중의 4-[3-메틸-4-(피페리딘-1-일카보닐)-1H-피라졸-1-일]-1-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.025g, 0.000057mol)의 용액을 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, DCM 및 포화 NaHCO3(×2) 및 염수 사이에 분배시켰다. 이어서, 유기층을 건조시키고, 농축시켜, 백색 발포체로서의 생성물(28mg)을 수득하였다. 당해 발포체를 메탄올(1㎖, 0.02mol)에 용해시키고, 물(8.0M, 1㎖) 중의 수산화암모늄으로 1.5시간 동안 처리하였다. 회전 증발기를 사용하여 당해 반응물을 농축시켜 담황색 유리(24mg)를 수득하였다. 당해 유리를 메틸 t-부틸 에테르(MTBE)로 분쇄시켜 백색 고형물(13mg)을 수득하였으며, 이를 실온에서 1주일에 걸쳐 건조시켰다. 건조시킨 후에 생성물(45% 수율)을 총 8mg 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.7(1H, s); 8.4(1H, d); 8.2(1H, s); 7.42(1H, d); 7.4(1H, d); 6.99(1H, d); 3.4-3.8 (4H, br); 2.47(3H, s); 1.5-1.8(6H, br). MS (M+H)+: 309.
실시예 15: [3-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-페닐-아민
Figure 112008050206421-pct00116
단계 1. 3- 메틸 -1-(1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4- 카브알데히드
THF(2㎖, 0.03mol) 중의 4-(4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.25g, 0.00061mol)의 -70℃ 용액에, 헥산(0.54㎖) 중의 1.6M n-부틸리튬을 첨가하였다. 10분 후에, DMF(120㎕, 0.0015mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서, NH4Cl로 반응을 정지시켰다. 에틸 아세테이트/물을 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 오렌지색 오일(180mg)을 수득하였다. 당해 조 생성물을 25% 에틸 아세테이트/헥산으로, DCM에서 샘플로서 크로마토그래피하였다. 담황색 오일(40mg)(18% 수율)을 수집하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 10.15(1H, s); 8.7(1H, s); 8.47(1H, d); 7.58(1H, d); 7.5(1H, d); 7.05(1H, d); 5.8(2H, s); 3.63(2H, t); 2.7(3H, s); 0.98(3H, t); 0.0(9H, s). MS (M+H)+: 356.
단계 2. N-[3- 메틸 -1-(1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일] 메틸아닐린
DCM(1㎖, 0.02mol) 중의 3-메틸-1-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데히드(0.025g, 0.000070mol) 및 아닐린(DCM 중의 1M 용액 0.070㎖)의 용액을 1분 동안 교반하였다. 아세트산(20㎕, 0.0004mol), 아닐린(DCM 중의 1M 용액 140㎕) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.022g, 0.00010mol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, DCM 및 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시켜, 옅은 오렌지색 유리로서의 생성물(21mg)(70% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.4(1H, d); 8.15(1H, s); 7.65(1H, d); 7.35(3H, m); 7.09(1H, d); 6.82(1H, m); 6.89(2H, m); 5.8(2H, s); 4.35(2H, s); 3.6(2H, t); 2.5(3H, s); 0.99(3H, t); 0.0(9H, s). MS (M+H)+: 433.
단계 3. [3- 메틸 -1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4- 일메틸 ]- 페닐 -아민
N-[3-메틸-1-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]메틸아닐린의 탈보호를 실시예 14의 단계 3의 방법에 따라 수행하여, 목적하는 생성물(58% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.9(1H, s); 8.38(1H, d); 8.1(1H, s); 7.4(1H, d); 7.35(1H, d); 7.3(2H, m); 7.0(1H, d); 6.79(1H, m); 6.77(2H, m); 4.25(2H, s); 3.81(1H, s); 2.41(3H, s). MS (M+H)+: 303.
실시예 25: 3-[3-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-사이클로헥산올
Figure 112008050206421-pct00117
단계 1. 3- 에톡시 -1-[3- 메틸 -1-(1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일] 사이클로헥스 -2-엔-1-올
Figure 112008050206421-pct00118
THF(1.5㎖, 0.018mol) 중의 4-(4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.11g, 0.00027mol)의 -75℃ 용액에 헥산(0.22㎖) 중의 1.6M n-부틸리튬을 첨가하였다. 반응 혼합물이 짙은 오렌지색이 되었다. 약 10분 후에, 에테르(0.35㎖) 중의 1.0M 마그네슘 디브로마이드를 첨가하였다. 또 다른 50분 후에, THF(약 0.3㎖) 중의 3-에톡시-2-사이클로헥센-1-온(41.5㎕, 0.000308mol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 1시간에 걸쳐 -40℃로 가온하고, NH4Cl로 정지시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트/물을 첨가하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 농축시켜, 오렌지색 오일(145mg)을 수득하였다. 당해 조 생성물을 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산 구배로, DCM 중에서 샘플로서 크로마토그래피하였다. 오일로서의 생성물(35mg)(30% 수율)을 수집하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.49(1H, d); 8.38(1H, s); 7.55(1H, d); 7.4(1H, d); 7.1(1H, d); 6.0(2H, s); 3.6(2H, t); 2.81(2H, m); 2.62(3H, s); 2.58(2H, m); 2.27(2H, m); 1.0(3H, t); 0.0(9H, s). MS (M+H)+: 422.
단계 2. 3-[3- 메틸 -1-(1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일] 사이클로헥산올
메탄올(2㎖, 0.05mol) 중의 3-[3-메틸-1-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]사이클로헥스-2-엔-1-온(0.019g, 0.000045mol) 및 탄소상의 팔라듐(Pd/C)(0.018g, 0.000017mol)의 혼합물을 탈기시키고, 수소 분위기하에 밤새 교반하였다. 추가의 10% Pd/C(48mg)를 첨가하고, 수소 분위기하에 8시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 여과하고, 여액을 나트륨 테트라하이드로보레이트(0.032g, 0.00084mol)에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 제 조용-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물(5mg)을 수득하였다. MS (M+H)+: 426.
단계 3. 3-[3- 메틸 -1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일]- 사이클로헥산올
3-[3-메틸-1-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]사이클로헥산올의 탈보호를 실시예 14의 단계 3의 방법에 따라 수행하여, 목적하는 생성물(40% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.72(1H, s); 8.35(1H, d); 7.95(1H, s); 7.41(1H, d); 7.35(1H, d); 7.02(1H, d); 3.78(1H, m); 2.6(1H, m); 2.4(3H, s); 1.2-2.4(8H, m). MS (M+H)+: 296.
실시예 40: 4-[1-(3-메톡시-1-메틸-프로필)-1H-피라졸-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112008050206421-pct00119
단계 1. 4-[1-(3- 메톡시 -1- 메틸프로필 )-1H- 피라졸 -4-일]-1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ]- 메틸 -1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘
DMF(1㎖, 0.01mol) 중의 3-[4-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄-1-올(알코올은 실시예 58에서의 에스테르의 DIBAL 환원에 의해 제조하였다)(0.056g, 0.00014mol)의 0℃ 용액에 수소화나트륨(0.0107g, 0.000268mol). 5분 후에, 메틸 요오다이드(18㎕, 0.00029mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1주일에 걸쳐 교반하였다. 이어서, 당해 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 분리시키고, 유기상을 염수로 세척하였다. 유기상을 농축시켜 옅은 오렌지색 오일을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.4(1H, d); 8.3(1H, s); 8.0(1H, s); 7.65(1H, d); 7.27(1H, d); 6.8(1H, d); 5.8(2H, s); 4.7(1H, m); 3.63(2H, t); 3.2-3.4(2H, m); 3.38(3H, s); 2.1-2.3(2H, m); 1.7(3H, d); 1.0(2H, t); 0.0(9H, s). MS (M+H)+: 400.
단계 2. 4-[1-(3- 메톡시 -1- 메틸 -프로필)-1H- 피라졸 -4-일]-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
4-[1-(3-메톡시-1-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-1-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 탈보호를 실시예 14의 단계 3의 방법에 따라 수행하여 목적하는 생성물(25% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 10.0(1H, s); 8.35(1H, d); 8.18(1H, s); 7.95(1H, s); 7.41(1H, d); 7.21(1H, d); 6.75(1H, d); 4.63(1H, m); 3.15-3.4(2H, m); 3.35(3H, s); 2.21-2.05(2H, m); 1.6(3H, d). MS (M+H)+: 270.
실시예 42: 4-[1-(1-메틸-3-피라졸-1-일-프로필)-1H-피라졸-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112008050206421-pct00120
단계 1. 4-1-[1- 메틸 -3-(1H- 피라졸 -1-일)프로필]-1H- 피라졸 -4-일-1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘
DMF(1㎖, 0.01mol) 중의 3-[4-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부틸 메탄설포네이트(실시예 59, 단계 1에 기재된 바와 같은 알코올의 메실화에 의해 제조됨)(0.055g, 0.00012mol) 및 1H-피라졸(0.025g, 0.00036mol)의 0℃ 용액에 수소화나트륨(0.014g, 0.00036mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트 및 0.1N HCl, 물 사이에 분배하였다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 농축시켜 옅은 오렌지색 유리(49mg)(87% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.4(1H, d); 8.18(1H, s); 7.99(1H, s); 7.6(1H, t); 7.5(1H, d); 7.4(1H, t); 7.27(1H, d); 6.8(1H, d); 6.3(1H, m); 5.8(2H, s); 4.2(1H, m); 4.0-4.2(2H, m); 3.61(2H, t); 2.58(2H, m); 1.65(3H, d); 1.0(2H, t); 0.0(9H, s). MS (M+H)+: 436.
단계 2. 4-[1-(1- 메틸 -3- 피라졸 -1-일-프로필)-1H- 피라졸 -4-일]-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
4-1-[1-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)프로필]-1H-피라졸-4-일-1-[2-(트리메틸-실릴)-에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 탈보호를 실시예 14의 단계 3의 방법에 따라 수행하여 목적하는 생성물(38% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.7(1H, s); 8.38(1H, d); 8.1(1H, s); 7.7(1H, s); 7.59(1H, t); 7.4(1H, d); 7.35(1H, t); 7.21(1H, d); 6.75(1H, d); 6.25(1H, m); 4.4(1H, m); 3.9-4.15(2H, m); 2.55(2H, m); 1.63(3H, d). MS (M+H)+: 306.
표 1의 화합물 위에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. "정제 A"는, 탈보호 이루의 생성물이 다음과 같은 조건하에 제조용 HPLC에 의해 정제되었음을 의미한다.
0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 C18 용리함.
Figure 112008050206421-pct00121
Figure 112008050206421-pct00122
Figure 112008050206421-pct00123
Figure 112008050206421-pct00124
Figure 112008050206421-pct00125
Figure 112008050206421-pct00126
Figure 112008050206421-pct00127
실시예 46: 4-(2-3급-부틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 트리플루오로-아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00128
단계 1. 4-(2-3급-부틸-1H- 이미다졸 -5-일)-1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
에탄올(6㎖, 0.1mol) 중의 트리메틸아세트산(0.169㎖, 0.00147mol) 용액에 탄산세슘(0.24g, 0.00073mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 피발산세슘을 수득하였다.
DMF(1.8㎖, 0.023mol) 중의 2-클로로-1-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-에탄온(예를 들면, 실시예 50, 단계 1에 기재된 바와 같이 제조됨)(0.054g, 0.00017mol) 용액에 피발산세슘(0.0389g, 0.000166mol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산암모늄(0.45g, 0.0058mol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로파에서 170℃로 5분 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 당해 생성물을 MTBE로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(2.5% MeOH/DCM)로 정제하여 4-(2-3급-부틸-1H-이미다졸-5-일)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(32mg, 52%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.31 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.52 (dd, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.90 (dd, 2H), -0.08 (s, 9H); MS (ES): 371(M+1).
단계 2. 4-(2-3급-부틸-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일)-1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H-피롤로-[2,3-b]-피리딘
DMF(3㎖, 0.04mol) 중의 4-(2-3급-부틸-1H-이미다졸-5-일)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.019g, 0.000051mol) 및 탄산칼륨(0.15g, 0.0011mol)의 혼합물에 2 분획으로 메틸 요오다이드(0.01㎖, 0.00015mol)를 48시간에 걸쳐 첨가하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 MTBE로 추출하였다. 배합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 4-(2-3급-부틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-[2-(트리메틸-실릴)-에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(10mg, 51%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.37 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44-7.22 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.60 (dd, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.98 (dd, 2H), 0.00 (s, 9H); MS (ES): 385(M+1).
단계 3.
TFA(3㎖, 0.04mol) 중의 4-(2-3급-부틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.010g, 0.000026mol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 과량의 TFA을 증발시키고, 잔류물을 메탄올(3㎖, 0.07mol) 및 NH4OH(1㎖) 중에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 당해 생성물을 제조용 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18 용리함)로 정제하여, 4-(2-3급-부틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 트리플루오로아세테이트 염(9mg, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 12.24 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.08 (br s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); MS (ES): 255(M+1).
단계 1에서 또 다른 카복실산과 같은, 상이한 출발 물질을 사용하여, 실시예 46에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여, 표 2에 나타낸 바와 같은 추가의 유사체들을 제조하였다. 유사체들을 자유 염기로서 수득하는 경우, 당해 생성물은 제조용 HPLC(0.15% NH4OH를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18 용리함)에 의해 수득한다. 결과는 표 2에 정리되어 있다.
Figure 112008050206421-pct00129
실시예 50: 4-(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00130
단계 1. 2- 클로로 -1-(1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일) 에탄온
THF(10㎖, 0.123mol) 중의 4-브로모-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(2.05g, 0.00626mol)의 용액에, 에탄올(2.0M, 9.4㎖) 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드의 용액을 0℃에서 적가하였다. 당해 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 캐뉼러 THF(10㎖) 중의 2-클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드(2.84g, 0.0207mol)의 용액에 옮겨담았다. 30분의 반응 시간 후에, 당해 용액을, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 정지시켰다. 당해 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(0 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2-클로로-1-(1-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)에탄온(711mg, 35%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.56 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.60 (dd, 2H), 0.98 (dd, 2H), 0.01 (s, 9H); MS (ES): 325(M+1).
단계 2. 4-(2- 페닐 -1,3-티아졸-4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 트리플루오로아세테이트 염
에탄올(2㎖, 0.03mol) 중의 2-클로로-1-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-에탄온(0.050g, 0.00015mol) 및 벤젠카보티오아미드(0.031g, 0.00022mol)의 용액을 1시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 고형물을 여과하여 분리하였다. 조악한 고형물을 TFA와 1시간 동안 교반하고, 이어서, 과량의 TFA를 진공하에 제거하였다. 조악한 잔류물을 수성 NH4OH 및 MeOH와 16시간 동안 교반하였다. 용액을 제거하고, 당해 생성물을 제조용 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 ACN/H2O의 구배를 사용한 C18 용리)로 정제하여 4-(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 트리플루오로아세테이트 염(11mg, 18%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 12.01 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 3H), 7.22 (d, 1H); MS (ES): 278(M+1).
실시예 51: N-메틸-N-프로필-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1,3-티아졸-2-아민, 트리플루오로-아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00131
단계 1. N- 메틸 -N- 프로필티오우레아
N-메틸-N-프로필아민(0.501㎖, 0.00488mol)을 THF(9㎖, 0.1mol) 중의 1,1'-티오카보닐-디이미다졸(0.957g, 0.00537mol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터 중간체를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중의 5% MeOH)에 의해 분리시키고, 당해 중간체를 암모니아(MeOH 중의 7M 용액)(6㎖)와 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 4% MeOH)에 의해 N-메틸-N-프로필티오우레아를 수득하였다.
단계 2.
에탄올(2㎖, 0.03mol) 중의 2-클로로-1-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-에탄온(0.050g, 0.00015mol) 및 N-메틸-N-프로필티오우레아(0.030g, 0.00022mol)의 용액을 2시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 에탄올을 진공하에 제거하고, 잔류물을 TFA(2㎖)에 용해시키고, 40분 동안 교반하였다. 과량의 TFA를 진공하에 제거하고, 잔류물을 MeOH(3㎖)에 용해시켰다. 여기에 NH4OH(0.5㎖) 및 에틸렌디아민(100㎕)을 첨가하고, 생성된 용액을 16시간 동안 교반하였다. 용액을 제거하고, 물을 첨가하여 백색 침전을 수득하고, 이를 제조용 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18 용리함)로 정제하여 N-메틸-N-프로필-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1,3-티아졸-2-아민을 트리플루오로아세테이트 염(39mg, 67%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.46-8.12 (br s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.45 (br s, 1H), 3.56 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.78 (dq, 2H), 1.00 (t, 3H); MS (ES): 273(M+1).
단계 2의 또 다른 티오우레아와 같은 상이한 출발 물질을 사용하여, 추가의 아미노티아졸 유사체를 실시예 51에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 실시예 52 및 53에서, 실시예 51에서 수득한 백색 침전을 여과하여 분리하고, 물로 세척하고, 고진공하에 건조시켜, 자유 아민으로서의 유사체를 수득하였다. 결과는 표 3에 정리되어 있다.
Figure 112008050206421-pct00132
실시예 54: 4-(2-페닐-1,3-티아졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00133
단계 1. (2- 페닐 -1,3-티아졸-5-일) 붕소산
-78℃에서, 에테르(20㎖) 및 헥산(1.6M, 2.1㎖) 중의 n-부틸리튬에, 에테르(5㎖) 중의 2-페닐-1,3-티아졸(449mg, 0.00278mol)의 용액을 적가하였다. 당해 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 붕산 트리메틸 에스테르(0.949㎖, 0.00835mol)를 첨가하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 추가의 40분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 1.0N 수성 HCl을 첨가하였다. 산성화된 혼합물을 15분 동안 교반하고, 목적하는 생성물을 15% 이소프로판올 함유 DCM의 4분획으로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 목적하는 (2-페닐-1,3-티아졸-5-일)붕소산을 2-페닐-1,3-티아졸과의 혼합물로서 함유하는 백색 고형물(566mg)을 수득하였다. 당해 혼합물을 추가의 정제없이 단계 2에서 사용하였다. MS (ES): 206(M+1).
단계 2.
DMF(4㎖, 0.0516mol) 중의 (2-페닐-1,3-티아졸-5-일)붕소산(75.0mg, 0.000366mol) 및 4-브로모-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(80mg, 0.000244mol)의 혼합물에, 물(1㎖, 0.0555mol) 중의 탄산칼륨(101mg, 0.000732mol)의 용액을 첨가하였다. 당해 혼합물을 일정한 질소 스트림으로 15분 동안 퍼징시켰다.
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20mg, 0.000018mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 125℃로 30분 동안 가열하였다. 당해 생성물을 제조용 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18 용리함)로 정제하여, 목적하는 생성물을 주요 성분으로서 함유하는 황색 고형물(12mg)을 수득하였다. 당해 혼합물을 TFA(1㎖) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 과량의 TFA를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 MeOH(2㎖), NH4OH(0.5㎖) 및 에틸렌디아민(100㎕)과 16시간 동안 교반하였다. 당해 생성물을 제조용 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18 용리함)로 분리하여 4-(2-페닐-1,3-티아졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 트리플루오로아세테이트 염(5mg, 5%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.64 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.10-8.04 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.14 (d, 1H); MS (ES): 278(M+1).
실시예 55: 에틸 2-메틸-2-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로파노에이트 트리플루오로아세테이트 염(55a) 및 2-메틸-2-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판산 (55b)
Figure 112008050206421-pct00134
Figure 112008050206421-pct00135
4-(1H-피라졸-4-일)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(60mg, 0.00019mol)을 DMF(1.5㎖)에 용해시키고, 당해 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(15mg, 0.00038mol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 2-브로모-2-메틸-프로판산 에틸 에스테르(42㎕, 0.00028mol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 정지시켰다. 물을 더 첨가하고, 생성물을 MTBE로 추출하였다. 배합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 TFA(2㎖)에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 과량의 TFA를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 NH4OH(0.6㎖) 용액 함유한 EtOH(2㎖) 중에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발 성분을 제거하고, 제조용 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18 용리함)로 혼합물을 정제하여 에틸 2-메틸-2-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로파노에이트 트리플루오로아세테이트 염(13mg, 17%)(1H NMR (300MHz, d6-DMSO): δ 12.03 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.31-8.19 (m, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.98 (br s, 1H), 4.10 (q, 2H), 1.84 (s, 6H), 1.12 (t, 3H); MS (ES): 299(M+1) 및 2-메틸-2-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판산(27mg, 53%)(1H NMR (300MHz, d6-DMSO): δ 12.04 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.99 (br s, 1H), 1.83 (s, 6H); MS (ES): 271(M+H)을 수득하였다.
실시예 56: 2-메틸-2-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판아미드
Figure 112008050206421-pct00136
DMF(2㎖) 중의 2-메틸-2-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판산(23mg, 0.000085mol) 및 N,N-카보닐디이미다졸(CDI)(21mg, 0.00013mol)의 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 과량의 고형 NH4Cl 및 TEA를 혼합물에 첨가하고, 이를 3시간 동안 교반하였다. 용매의 대부분을 진공하에 제거하고, 조악한 잔류물을 제조용 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18 용리함)로 정제하고, 제조용 HPLC(0.15% NH4OH를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18 용리함)로 다시 정제하여, 2-메틸-2-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판아미드(6mg, 26%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 11.63 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 1.77 (s, 6H); MS (ES): 270(M+1).
실시예 57: 에틸 3-메틸-3-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부타노에이트 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00137
단계 1. 에틸 3- 메틸 -3-[4-(1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 부타노에이트
4-(1H-피라졸-4-일)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(220mg, 0.0006996mol) 및 3-메틸-2-부텐산 에틸 에스테르(292㎕, 0.00210mol)를 DMF(10㎖)에 용해시켰다. 탄산세슘(912mg, 0.00280mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 생성물을 MTBE로 수 회 추출하였다. 배합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조악한 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(0 내지 60% EtOAc/헥산)로 정제하여 에틸 3-메틸-3-[4-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부타노에이트(244mg, 79%)를 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 8.37 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.62 (dd, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.88 (s, 6H), 1.20 (t, 3H), 0.98 (dd, 2H), 0.00 (s, 9H); MS (ES): 443(M+1).
단계 2.
에틸 3-메틸-3-[4-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부타노에이트(20mg, 0.0000452mol)를 TFA(1㎖) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 과량의 TFA를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 NH4OH(0.5㎖) 함유 MeOH(2㎖) 중에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발 성분을 증발시키고 제조용 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18 용리함)로 정제하여, 에틸 3-메틸-3-[4-(1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부타노에이트, 트리플루오로아세테이트 염(5mg, 26%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 12.19 (s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.34-8.22 (br m, 2H), 7.62 (br s, 1H), 7.51 (br d, 1H), 7.02 (br s, 1H), 3.91 (q, 2H), 2.96 (s, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.02 (t, 3H); MS (ES): 313(M+1).
실시예 58: 3-메틸-3-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄-1-올 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00138
-78℃에서, THF(5㎖, 0.0616mol) 중의 에틸 3-메틸-3-[4-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부타노에이트(213mg, 0.000481mol)의 용액에 DCM(1.00M, 1.1㎖) 중의 디이소부틸알루미늄 수화물을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였으며, 그 동안 반응물을 -10℃로 천천히 가온하였다. -10℃에서 당해 혼합물에 물 중의 K/Na 타르트산염 4수화물을 조심스럽게 첨가하였다. 당해 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 3분획으로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물 2분획과 염수 1분획으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-메틸-3-[4-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄-1-올(185mg, 96%)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 그 결과 수득한 알코올 1분획(15mg, 0.000037mol)을 TFA(1㎖) 중에서 2시간 동안 교반하였다. TFA를 진공하에 제거하고, 잔류물을 NH4OH(0.5㎖) 함유 MeOH(2㎖)과 16시간 동안 교반하였다. 휘발 성분을 제거하고, 당해 생성물을 제조용 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18 용리함)로 정제하여 3-메틸-3-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄-1-올을 트리플루오로아세테이트 염(8.0mg, 57%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, d6-DMSO): δ 12.17 (s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.32-8.22 (br m, 2H), 7.62 (br s, 1H), 7.53 (br d, 1H), 7.03 (br s, 1H), 3.25 (t, 2H), 2.07 (t, 2H), 1.62 (s, 6H); MS (ES): 271(M+1).
실시예 59: 4-메틸-4-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄니트릴 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00139
단계 1. 4- 메틸 -4-[4-(1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 펜탄니트릴
0℃에서, DCM(4㎖, 0.05mol) 중의 3-메틸-3-[4-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄-1-올(실시예 58에 기재된 바와 같이 제조함)(81mg, 0.00020mol)의 용액에 TEA(38.0㎕, 0.000273mol) 및 메탄설포닐 클로라이드(21.1㎕, 0.000273mol)를 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 해당 온도에 1.5시간 동안 고정시키고, 물을 첨가하여 정지시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 4회 추출하였다. 배합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조악한 3-메틸-3-[4-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-부틸 메탄설포네이트(87mg)를 수득하였다. MS (ES): 479(M+1).
DMF(1㎖) 중의 3-메틸-3-[4-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부틸 메탄설포네이트(42mg, 0.000088mol) 및 시안화칼륨(46mg, 0.000702mol)의 혼합물을 125℃ 마이크로파 반응기에서 30분 동안 가열하고, 추가의 30분 동안 135℃에서 가열하였다. 이어서, 당해 혼합물을 물로 희석시키고, 당해 생성물을 MTBE 3분획으로 추출하였다. 배합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조악한 4-메틸-4-[4-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄니트릴(61mg)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ES): 410(M+1).
단계 2.
4-메틸-4-[4-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄니트릴(57mg, 0.00014mol)을 DCM(4㎖)과 TFA(1㎖) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸렌디아민(0.2㎖) 함유 MeOH(2㎖) 중에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발 성분을 증발시키고, 당해 생성물을 제조용 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18 용리함)에 의해 반응 혼합물로부터 분리시켜 4-메틸-4-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄니트릴을 트리플루오로아세테이트 염(10mg, 18%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 12.09 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.00 (br s, 1H), 2.33-2.21 (m, 4H), 1.61 (s, 6H); MS (ES): 280(M+1).
실시예 60: 4-메틸-4-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄아미드 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00140
조악한 4-메틸-4-[4-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄니트릴(36mg, 0.000088mol)(실시예 59의 제조방법 참조)을 TFA(2㎖) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 농축시켜 과량의 TFA를 제거하고, 생성된 잔류물을 NH4OH(0.5㎖) 함유 메탄올(2㎖)에서 16시간 동안 교반하였다. 당해 생성물을 제조용 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18 용리함)로 정제하여 4-메틸-4-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄아미드를 트리플루오로-아세테이트 염(21mg, 58%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 12.18 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.33-8.21 (m, 2H), 7.62 (br s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 6.71 (br s, 1H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.58 (s, 6H); MS (ES): 298(M+1).
실시예 61: (3S)-3-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄니트릴 트리플루오로-아세테이트 염 및 (3R)-3-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄니트릴 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00141
및
Figure 112008050206421-pct00142
ACN 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.050g, 0.00016mol)의 용액에 2-부텐니트릴(0.014㎖, 0.00017mol) 및 DBU(0.029㎖, 0.00020mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발 성분을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 생성된 용액을 1.0N HCl, 물, 및 염수로 순서대로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 에난티오머를 실질적으로 순수한 형태로 수득하기 위해, 방법 A(하기 참조)를 사용하였다.
조악한 잔류물을 TFA(7㎖, 0.09mol)에 용해시키고, 당해 용액을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 과량의 TFA을 증발시키고, 잔류물을 메탄올(4㎖, 0.09mol) 중의 에틸렌디아민(0.1㎖, 0.001mol)과 16시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 농축시키고, 당해 생성물을 제조용 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18 용리함)로 정제하여 3-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄니트릴 트리플루오로-아세테이트 염(35mg, 61%)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, d6-DMSO): δ 12.16 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.86 (q, 1H), 3.17 (d, 2H), 1.57 (d, 3H); MS (ES): 252(M+1).
피라졸 환의 알킬화를 위한 상이한 출발 물질을 사용하여, 추가의 유사체를 실시예 61에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 예를 들면, α,β-불포화 니트릴을, 다음과 같이 (2E)- 및 (2Z)-헥센니트릴에 대해 예시된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
0℃에서 THF(24.2㎖) 중의 1.00M 칼륨 3급-부톡사이드의 용액에, THF(30㎖) 중의 디에틸 시아노메틸포스포네이트(4.10 ㎖, 0.025mol)의 용액을 적가하였다. 당해 욕을 제거하고, 당해 용액을 실온으로 가온하였다. 실온에 도달한 후에, 당해 용액을 0℃로 다시 냉각시키고, THF(7㎖) 중의 부탄알(2.00㎖, 0.023mol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석하였다. 이들 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 3분획으로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. (2E)- 및 (2Z)-헥센니트릴을 둘 다 함유한 조악한 혼합물(1.6g)을 수득하고, 후속적인 알킬화 단계에서 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 6.72 (dt, 1H 트랜스 올레핀), 6.48 (dt, 1H 시스 올레핀), 5.34 (dt, 1H 트랜스 올레핀), 5.31-5.30 (m, 1H 시스 올레핀).
에난티오머를 실질적으로 순수한 형태로 수득하기 위해, 키랄 분리를 다음의 방법들 중의 하나의 방법으로 수행하였다.
A) 제조용 키랄 HPLC(OD-H 컬럼, 헥산 중의 15% 에탄올로 용리함)에 의한 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산) 이후에, SEM-보호된 중간체 상에서 분리를 수행함;
B) 제조용 키랄 HPLC(OD-H 컬럼, 헥산 중의 15% 에탄올로 용리함)에 의해 탈보호된 자유 염기 상에서 분리를 수행함;
C) 제조용 키랄 HPLC(AD-H 컬럼, 헥산 중의 10% 에탄올로 용리함)에 의한 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산) 이후에, SEM-보호된 중간체 상에서 분리를 수행함;
D) 제조용 키랄 HPLC(AD-H 컬럼, 헥산 중의 15% 에탄올로 용리함)에 의한 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산) 이후에, SEM-보호된 중간체 상에서 분리를 수행함;
E) 제조용 키랄 HPLC(OD-H 컬럼, 헥산 중의 20% 에탄올로 용리함)에 의한 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산) 이후에, SEM-보호된 중간체 상에서 분리를 수행함; 또는
F) 제조용 키랄 HPLC(OD-H 컬럼, 헥산 중의 30% 에탄올로 용리함)에 의한 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산) 이후에, SEM-보호된 중간체 상에서 분리를 수행함. OD-H 컬럼은 키랄셀 테크놀로지스 인코포레이티드(Chiralcel Technologies, Inc)에서 제조한 Chiralcel OD-H(3×25cm, 5㎛)이다. AD-H 컬럼은 키랄 테크놀로지스 인코포레이티드에서 제조한 ChiralPak AD-H(2×25cm, 5㎛)이다. 결과는 표 4에 정리되어 있다.
Figure 112008050206421-pct00143
실시예 65: (3R)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헥산니트릴 트리플루오로아세테이트 염 및 (3S)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헥산니트릴 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00144
및
Figure 112008050206421-pct00145
단계 1. 4- 클로로 -7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
0℃에서 DMF(20㎖, 0.2mol) 중의 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘(0.86g, 0.0056mol)의 용액에 수소화나트륨(0.27g, 0.0067mol)을 여러 개의 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 45분 동안 교반하고, β-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸 클로라이드(1.2㎖, 0.0067mol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하고, 물로 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 오일을 수득한다. 조악한 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(0-15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 4-클로로-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.40g, 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.71 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.59 (dd, 2H), 0.97 (dd, 2H), 0.00 (s, 9H); MS (ES): 284(M+1).
단계 2. 4-(1H- 피라졸 -4-일)-7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
DMF(40㎖, 0.5mol) 중의 4-클로로-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.4g, 0.0049mol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.4g, 0.0074mol)의 혼합물에 물(15㎖) 중의 탄산칼륨(2.0g, 0.015mol)을 첨가하였다. 당해 혼합물을 일정한 질소 스트림으로 15분 동안 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐-포스핀)-팔라듐(0)(0.41g, 0.00036mol)을 첨가하고, 반응물을 125℃로 30분 동안 가열하였다. 당해 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 희석된 반응 혼합물을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 적은 용적의 DMF(약 2 내지 3㎖) 중의 용액을 수득하였다. 물을 첨가하여, 물질이 플라스크의 벽 위에 검으로 형성되었다. 이어서, 물을 경사여과하고, 고형물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 당해 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 황색 고형물을 수득하였다. 당해 생성물을 에틸 에테르로 분쇄하여 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 백색 분말로서 수득하였으며, 이를 진공하에 건조시켰다(1g, 60%). 1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 10.80 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.46 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.61 (dd, 2H), 0.98 (dd, 2H), 0.00 (s, 9H); MS (ES): 316(M+1).
단계 3.
ACN(1㎖, 0.02mol) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.050g, 0.00016mol)의 용액에 헥스-2-엔니트릴(0.100g, 0.00105mol)(시스 및 트랜스 이성체의 혼합물로서)을 첨가한 다음에 DBU(60㎕, 0.0004mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. ACN를 진공하에 제거하였다. 조악한 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1.0N HCl과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조악한 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(0 내지 70% EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물(56mg)을 수득하였으며, 이를 1:1 TFA/DCM과 1시간 동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 생성된 생성물을 에틸렌디아민(0.1㎖, 0.001mol) 함유 메탄올(4㎖, 0.1mol)과 밤새 교반하였다. 용액을 증발시키고, 당해 생성물을 제조용 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18 용리함)로 정제하여 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헥산니트릴을 유기 추출물아세테이트 염으로서 수득하였다. 필요한 경우, 에난티오머를 실시예 61에 기재된 방법 A에 의해 실질적으로 순수한 형태로 분리하였다. 1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.93 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.87-4.77 (m, 1H), 3.26-3.05 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.40-1.10 (m, 2H), 0.95 (t, 3H); MS (ES): 281(M+1).
실시예 67: (3R)- 및 (3S)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
Figure 112008050206421-pct00146
및
Figure 112008050206421-pct00147
단계 1. (2E)- 및 (2Z)-3- 사이클로펜틸아크릴로니트릴
THF(235㎖) 중의 1.0M 칼륨 3급-부톡사이드의 용액에 0℃에서 THF(300Ml) 중의 디에틸 시아노메틸포스페이트(39.9㎖, 0.246mol)의 용액을 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 0℃로 다시 냉각시키고, 이 시점에서, THF(60㎖) 중의 사이클로펜탄카브알데히드(22.0g, 0.224mol)의 용액을 적가하였다. 당해 욕을 제거하고, 반응물을 상온으로 가온하고, 64시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시키고, 수성 성분을 3분획의 에테르로 추출하고, 2분획의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 올레핀 이성체(24.4g) 함유 혼합물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다(89%).
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 6.69 (dd, 1H, 트랜스 올레핀), 6.37 (t, 1H, 시스 올레핀), 5.29 (dd, 1H, 트랜스 올레핀), 5.20 (d, 1H, 시스 올레핀), 3.07-2.95 (m, 1H, 시스 생성물), 2.64-2.52 (m, 1H, 트랜스 생성물), 1.98-1.26 (m, 16H).
단계 2. (3R)- 및 (3S)-3- 사이클로펜틸 -3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로 [2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로판니트릴
ACN(300㎖) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘(15.0g, 0.0476mol)의 용액에 3-사이클로펜틸아크릴로니트릴(15g, 0.12mol)(시스 및 트랜스 이성체의 혼합물로서)을 첨가하고, DBU(15㎖, 0.10mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. ACN을 증발시켰다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 당해 용액을 1.0N HCl로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 3분획으로 다시 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 당해 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산의 구배)로 정제하여 점성의 투명한 시럽을 수득하였으며, 이를 에탄올에 용해시키고, 수 회 증발시켜 에틸 아세테이트를 제거하여, 라세믹 부가물(19.4g, 93%)을 수득하였다. 에난티오머를 제조용 HPLC(OD-H, 15% 에탄올/헥산)에 의해 제거하고 다음 단계에서 사용하여, 이의 상응하는 최종 생성물을 생성시켰다. 분리된 에난티오머의 각각으로부터 유래된 최종 생성물(단계 3 참조)은 활성 JAK 억제제인 것으로 밝혀졌으나, 제조용 HPLC로부터 용리된 제2 피크로부터 유래된 최종 생성물은 이의 에난티오머보다 활성이었다.
1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 8.85 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.39 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.26 (dt, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.14 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.67-2.50 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.80-1.15 (m, 7H), 0.92 (t, 2H), -0.06 (s, 9H); MS (ES): 437 (M+1).
단계 3.
DCM(40㎖) 중의 3-사이클로펜틸-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(6.5g, 0.015mol)(위에 기재한 바와 같이 분리된 R 또는 S 에난티오머)의 용액에 TFA(16㎖)를 첨가하고, 6시간 동안 교반하였다. 용액과 TFA를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 회전 증발기를 사용하여 추가로 2회 농축시켜 가능한 많은 TFA를 제거하였다. 이어서, 잔류물을 메탄올(30㎖) 중의 에틸렌디아민(4㎖, 0.06mol)과 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 물을 첨가하고, 당해 생성물을 에틸 아세테이트 3분획으로 추출하였다. 배합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 경사여과하고 농축시켜, 조 생성물을 수득하였으며, 이를 섬광 컬럼 크로마토그래피(메탄올/DCM의 구배로 용리함)로 정제하였다. 생성된 혼합물을 제조용 HPLC/MS(0.15% NH4OH를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18 용리함)로 추가로 정제하여, 생성물(2.68g, 58%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 12.11 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.53 (dt, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.68-1.13 (m, 7H); MS (ES): 307(M+1).
표 5에 제공된 추가의 유사체를, 단계 3에서 상이한 α,β-불포화 니트릴과 같은 상이한 출발 물질을 사용하여, 예를 들면, 실시예 61 및 65에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 에난티오머를 실질적으로 순수한 형태로 분리하는 것은, 표 4의 상기한 키랄 분리 방법(A-F)에 기재된 바에 의해 달성하였다. 당해 생성물이 자유 아민으로서 분리되는 경우, 탈분리되는 생성물을 제조용 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18을 용리함) 대신 제조용 HPLC(0.15% NH4OH를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18을 용리함)에 의해 정제하였다. 이는 "변형 G"로서 기재되어 있다. 결과는 다음의 구조에 따라 표 5에 정리되어 있다.
Figure 112011098565155-pct00380
Figure 112008050206421-pct00149
실시예 69: 4-{1-[(1S)-1-메틸부틸]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트 염 및 4-{1-[(1R)-1-메틸부틸]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00150
및
Figure 112008050206421-pct00151
DMF(2㎖, 0.02mol) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘(0.050g, 0.00016mol)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 수소화나트륨(0.013g, 0.00032mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 2-브로모펜탄(0.030㎖, 0.00024mol)을 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하며, 이 시점에서, 추가 분획의 2-브로모펜탄(0.015㎖, 0.00012mol)을 첨가하였다. 45분 후에, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 3분획으로 추출하였다. 배합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 TFA(3㎖, 0.04mol) 및 DCM(3㎖, 0.05mol)과 3.5시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH(4㎖) 중의 NH4OH(1.5㎖)와 16시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 당해 생성물을 제조용 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18 용리함)로 정제하여 4-[1-(1-메틸부틸)-1H-피라졸-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 트리플루오로아세테이트 염(25mg, 44%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.63-4.50 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.58 (d, 3H), 1.38-1.09 (m, 2H), 0.93 (t, 3H); MS (ES): 256(M+1).
에난티오머를 실질적으로 순수한 형태로 분리하는 것은, HPLC(OD-H, 5% 이소프로판올/헥산으로 용리함)를 사용하여 라세믹 자유 염기를 분리함으로써 달성된다(탈보호 후에 섬광 컬럼 크로마토그래피로 분리함, MeOH/DCM 구배로 용리함).
실시예 69a: 4-메틸-4-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄니트릴
Figure 112008050206421-pct00152
단계 1. 에틸 3- 메틸 -3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 부타노에이트
ACN(100㎖) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘(12.1g, 0.0384mol), 2-부텐산, 3-메틸-, 에틸 에스테르(16.0㎖, 0.115mol) 및 DBU(14.3㎖, 0.0959mol)의 용액을 3.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 포화 염화암모늄으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조악한 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물(15.5g, 91%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.83 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.54 (dd, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.13 (t, 3H), 0.91 (dd, 2H), -0.07 (s, 9H); MS (ES): 444(M+1).
단계 2. 3- 메틸 -3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]부탄-1-올
THF(151㎖) 중의 에틸 3-메틸-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부타노에이트(15.4g, 0.0347mol)의 용액에 -78℃에서 DCM(84.5㎖) 중의 1.00M 디이소부틸알루미늄 수화물을 적가하였다. 반응물을 -10℃로 천천히 가온하면서 2시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 물로 정지시키고, 타르트산 칼륨 나트륨 4수화물 및 물로 처리하였다. 당해 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(13.8g, 99%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 8.83 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.65 (dd, 2H), 3.54 (dd, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.72 (s, 6H), 0.91 (dd, 2H), -0.07 (s, 9H); MS (ES): 402(M+1).
단계 3. 3- 메틸 -3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]부탄-1-올
TFA(20㎖) 중의 3-메틸-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄-1-올(13.8g, 0.0344mol)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 당해 혼합물을 진공하에 농축시키고, 메탄올(30㎖), 수산화암모늄(30㎖) 및 에틸렌디아민(8㎖)의 혼합물 중에서 잔류물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 당해 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 수 분획의 15% IPA/CH2Cl2로 추출하였다. 배합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 백색 고형물(20g)을 수득하였다. 당해 고형물을 에테르로 분쇄시키고, 당해 생성물을 여과하여 분리하여 백색 고형물로서의 생성물(7.75g, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.99 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 3.66 (t, 2H), 2.72 (br s, 1H), 2.22 (t, 2H), 1.74 (s, 6H); MS (ES): 272(M+1).
단계 4. 3- 메틸 -3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]부틸 메탄설포네이트
DCM(300㎖) 중의 3-메틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄-1-올(6.61g, 0.0244mol)의 용액을 0℃에서 TEA(3.74㎖, 0.0268mol)로 처리하고, 메탄설포닐 클로라이드(2.07㎖, 0.0268mol)로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(4.9g, 57%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 12.45 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 4.75 (t, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (t, 1H), 1.75 (s, 6H); MS (ES): 254(M-CH3SO3H+1).
단계 5. 4- 메틸 -4-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 펜탄니트릴
3-메틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부틸 메탄설포네이트(2.97g, 8.50mmol), DMF(120㎖) 및 시안화나트륨(6.21g, 0.127mol)을 6개의 20㎖ 마이크로파 용기 속에 균일하게 분포시키고, 이들 각각을 마이크로파 반응기에서 4000초 동안 125℃에서 가열하였다. 바이알의 내용물들을 배합하고, 물 400㎖로 희석시키고, 150㎖의 5분획의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조악한 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(1.40g, 59%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.52 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 2.38 (dd, 2H), 2.16 (dd, 2H), 1.73 (s, 6H); MS (ES): 281(M+1).
표 5a에서 유사체를 실시예 69a에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 실시예 69b에 있어서, 공액 수용체를 사용하였으며, 문헌[참조: Perkin Trans. 1, 2000,(17), 2968-2976]에 기재된 바와 같이 제조하였으며, 단계 4 및 5를 상기한 단계 3에서 수행하였다.
Figure 112008050206421-pct00153
실시예 69d: 3-메틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄니트릴
Figure 112008050206421-pct00154
단계 1. 세네시오니트릴( Senecionitrile )
0℃에서, THF(2.0㎖) 중의 1.0M 칼륨 3급-부톡사이드의 용액을 THF(4㎖) 중의 디에틸 시아노메틸포스페이트(0.33㎖, 2.06mmol)의 용액을 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 다시 냉각시키고 아세톤(0.20㎖, 2.81mmol)을 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 층을 분리시키고, 수성 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 당해 생성물(339mg, 67%)을 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 5.10 (br s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).
단계 2. 3- 메틸 -3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 부탄니트릴
ACN(4㎖, 0.08mol) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘(0.216g, 0.684mmol)의 용액에 조악한 세네시오니트릴(0.111g, 1.37mmol)을 첨가한 다음에 DBU(200㎕, 0.002mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 23시간 동안 60℃로 가열하였다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고, ACN을 증발시켰다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석 HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, d6-DMSO): δ 8.83 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.54 (dd, 2H), 3.08 (s, 2H), 1.84 (s, 6H), 0.91 (dd, 2H), -0.07 (s, 9H); MS (ES): 397(M+1).
DCM 중의 당해 생성물의 용액에 0℃에서 TFA를, 총 용적의 20%가 되기에 충분한 양으로 첨가하였다. 당해 용액을 해당 온도에서 30분 동안 교반하고, 상온에서 2시간 동안 및 15분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 메탄올(10㎖) 및 에틸렌디아민(0.4㎖, 0.006mol)과 밤새 교반하였다. 용액을 증발시키고, 당해 생성물을 제조용 HPLC/MS(0.15% NH4OH를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18 컬럼 용리함)로 정제하여 생성물(25mg, 14%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, d6-DMSO): δ 12.08 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.32 (s, 2H), 1.73 (s, 6H); MS (ES): 267(M+1).
표 5b의 실시예 69e 및 69f를, 문헌에 기재된 방법에 따라 또는 단계 1의 방법으로 제조된 불포화 니트릴을 사용하여, 실시예 69d에 기재된 바와 유사한 방법으로, 제조하였다.
Figure 112008050206421-pct00155
추가의 유사체를, 실시예 69에 기재된 바와 유사한 방법으로, 친핵성 치환체 단계를 위한 또 다른 브로마이드 또는 메실레이트 화합물과 같은 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 자유 아민이 수득되는 경우, 당해 생성물을 탈보호 후에 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중에서 5% 메탄올로 용리함) 또는 제조용 HPLC(0.15% NH4OH를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18을 용리함)에 의해 정제하였다. 결과는 표 6에 정리된 화합물로 요약된다.
Figure 112008050206421-pct00156
실시예 74: (2Z)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-아크릴로-니트릴
Figure 112008050206421-pct00157
단계 1. 3- 사이클로펜틸프로프 -2- 인니트릴
-78℃에서 THF(5㎖) 중의 사이클로펜틸아세틸렌(0.50g, 5.3mmol)의 용액에 헥산(2.23Ml) 중의 2.5M n-부틸리튬을 첨가하였다. 당해 혼합물을 15분 동안 교반하고, THF(3㎖) 중의 페닐 시아네이트(0.70g, 5.8mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을에 6N NaOH를 붓고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 당해 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 6N NaOH과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 경사여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 생성물(600mg, 95%)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3 ): 2.81-2.68 (m, 1H), 2.07-1.54 (m, 8H).
단계 2. (2Z)-3- 사이클로펜틸 -3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 아크릴로니트릴
DMF(8㎖) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘(0.40g, 1.2mmol) 및 3-사이클로펜틸프로프-2-인니트릴(0.30g, 2.5mmol)의 혼합물에 탄산칼륨(0.09g, 0.6mmol)을 첨가하였다. 당해 혼합물을 35분 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 염수로 희석하고, 수성 분획을 3용적의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수로 다시 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 경사여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물(290mg, 53%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.98 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.53 (t, 2H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.83-1.66 (m, 4H), 1.57-1.46 (m, 2H), 0.91 (t, 2H), -0.07 (s, 9H); MS (ES): 435(M+1).
단계 3. (2Z)-3- 사이클로펜틸 -3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 아크릴로니트릴
DCM(3㎖)과 TFA(2㎖) 중의 (2Z)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아크릴로니트릴(0.030g, 0.069mol)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 당해 생성물을 THF(1.5㎖), 수산화나트륨, 50% 수용액(0.75㎖) 및 물(0.75㎖)과 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을, 농축 HCl을 적가하여 중화시켰다. 당해 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합한 유기 성분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 제조용 HPLC/MS(0.15% NH4OH를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18을 컬럼 용리함)로 정제하여 목적하는 생성물(16mg, 76%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 9.08 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.76-1.48 (m, 6H); MS (ES): 305(M+1).
실시예 75: 3-사이클로펜틸리덴-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
Figure 112008050206421-pct00158
단계 1. 3- 사이클로펜틸리덴 -3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로판니트릴
ACN(10㎖) 중의 3-사이클로펜틸프로프-2-인니트릴(0.4g, 0.003mol)의 현탁액에 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.53g, 1.7mmol) 및 DBU(0.33㎖, 2.2mmol)를 첨가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 희석 HCl 사이에 분배시켰다. 수성 분획을 분리시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 희석 HCl 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물(540mg, 74%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 8.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.54 (dd, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.45 (t, 2h), 1.85 (dddd, 2H), 1.73 (dddd, 2H), 0.91 (dd, 2H), -0.06 (s, 9H); MS (ES): 435(M+1).
단계 2. 3- 사이클로펜틸리덴 -3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로판니트릴
DCM(3㎖)과 TFA(2㎖) 중의 3-사이클로펜틸리덴-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(0.030g, 0.069mmol)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 당해 생성물을 수산화나트륨 50% 수용액(0.75㎖) 및 물(0.75㎖) 및 THF(1.5㎖)와 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을, 농축 HCl을 적가하여 중화시켰다. 당해 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 제조용 HPLC/MS(0.15% NH4OH를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18을 컬럼 용리함)로 정제하여 목적하는 생성물(7mg, 33%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 12.23-12.01 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.76 (dddd, 2H), 1.65 (dddd, 2H); MS (ES): 305(M+1).
실시예 76: 3-메틸[5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]아미노프로판니트릴 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00159
단계 1. 4-(1,3-티아졸-5-일)-7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
4-클로로-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(3.00g, 0.0106mol) 및 1,3-티아졸(7.50㎖, 0.106mol)을 N,N-디메틸아세트아미드(40.0㎖)에 용해시켰다. 당해 용액을 4개의 20㎖ 마이크로파 용기 속에 각각 분배시켰다. 각각의 반응 용기에 칼륨 아세테이트(0.777g, 7.93mmol)를 첨가한 후에 테트라키스(트리페닐-포스핀)-팔라듐(0)(0.60g, 2.1mmol)을 첨가하였다. 각각의 용기를 200℃ 마이크로파 반응기에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 배합하고, 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 희석시키고, 여과하고, 농축시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물(2.25g, 64%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 8.99 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.56 (dd, 2H), 0.93 (dd, 2H), -0.05 (s, 9H); MS (ES): 333(M+1).
단계 2. 4-(2- 브로모 -1,3-티아졸-5-일)-7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
-78℃에서 헥산(0.860㎖) 중의 2.5M n-부틸리튬을, THF(20㎖) 중의 4-(1,3-티아졸-5-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(550mg, 0.0016mol)의 용액에 적가하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 4브롬화탄소(658mg, 0.00198mol)를 THF(10㎖) 중의 용액으로서 천천히 첨가하였다. 30분 후에, 혼합물을 소량의 포화 염화암모늄으로 정지시키고, 에테르로 희석하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후에 수득된 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물(387mg, 57%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 8.85 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.55 (dd, 2H), 0.92 (dd, 2H), -0.05 (s, 9H); MS (ES): 411, 413(M+1).
단계 3. 4-(2- 브로모 -1,3-티아졸-5-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
DCM(5.0㎖) 및 TFA(1.0㎖) 중의 4-(2-브로모-1,3-티아졸-5-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]-피리미딘(370mg, 0.90mmol)의 용액을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 당해 혼합물을 농축시키고, 메탄올(2㎖)에 다시 용해시키고, 에틸렌디아민(0.5㎖)을 첨가하였다. 당해 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 당해 혼합물을 DCM(10㎖)으로 희석하고, 침전을 여과하여 분리하고 소량의 DCM으로 세척하여 목적하는 생성물(182mg, 72%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, d6-DMSO): δ 8.74 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.15 (d, 1H); MS (ES): 281,283(M+1).
단계 4. 3-메틸[5-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1,3-티아졸-2-일]아미노프로판니트릴
DMF(1.0㎖, 0.013mol) 중의 4-(2-브로모-1,3-티아졸-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(31mg, 0.11mmol) 및 3-(메틸아미노)프로피오니트릴(103㎕, 0.00110mol)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조악한 반응 혼합물을 제조용 HPLC/MS(0.15% NH4OH를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18을 컬럼 용리함)로 정제하고 제조용 HPLC/MS(0.1% TFA를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18을 컬럼 용리함)로 다시 정제하여 목적하는 생성물을 트리플루오로아세테이트 염(30mg, 68%)으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, d6-DMSO): δ 12.25 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.94 (t, 2H); MS (ES): 285(M+1).
실시예 77: (3S)- 및 (3R)-3-[5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]헥산-니트릴
Figure 112008050206421-pct00160
및
Figure 112008050206421-pct00161
단계 1. N- 메톡시 -N- 메틸부탄아미드
DCM(50㎖) 중의 부탄산(1.01g, 0.0115mol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.12g, 0.0115mol)의 혼합물에 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸-아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(5.6g, 0.013mol) 및 TEA(3.2㎖, 0.023mol)를 첨가하였다. 당해 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 당해 용액을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 당해 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(에테르/헥산)로 정제하였다. 용액을 제거하여(235mbar/40℃) 생성물(1.33g, 88%)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 3.68 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.40 (t, 2H), 1.74-1.59 (m, 2H), 0.96 (t, 3H).
단계 2. 1-[5-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1,3-티아졸-2-일]-부탄-1-온
헥산(878㎕) 중의 2.5M n-부틸리튬을 -78℃에서 THF(20㎖) 중의 4-(1,3-티아졸-5-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(501mg, 1.37mmol)의 용액에 천천히 적가하였다. 45분 후에, N-메톡시-N-메틸부탄아미드(0.360g, 2.74mmol)를 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 30분 동안 지속시키고, 실온에 도달시켰다. 반응을 포화 염화암모늄으로 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 생성물(235mg, 42%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 8.93 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.56 (dd, 2H), 3.19 (t, 2H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.05 (t, 3H), 0.93 (dd, 2H), -0.05 (s, 9H); MS (ES): 403(M+1).
단계 3. (2E)- 및 (2Z)-3-[5-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1,3-티아졸-2-일] 헥스 -2- 엔니트릴
0℃에서 THF(4.0㎖) 중의 THF(0.605㎖) 중의 1.0M 칼륨 3급-부톡사이드의 용액에 디에틸 시아노메틸포스페이트(0.102㎖, 0.634mmol)를 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 30분 후에, THF(3.0㎖) 중의 1-[5-(7-[2-(트리메틸-실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]부탄-1-온(232mg, 0.576mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 당해 조 혼합물을 실리카 겔에 흡착시키고 섬광 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산TFA)로 정제하여 생성물을 올레핀 이성체(225mg, 92%)의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3), 주요 이성체: δ 8.89 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.56 (dd, 2H), 2.96 (t, 2H), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.08 (t, 3H), 0.93 (dd, 2H), -0.07 (s, 9H); MS (ES): 426(M+1).
단계 4. (3S)- 및 (3R)-3-[5-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1,3-티아졸-2-일] 헥산니트릴
아세트산구리 일수화물(0.7mg, 0.004mmol) 및 (옥시디-2,1-페닐렌)-비스(디페닐-포스핀)(2mg, 0.004mol)을 톨루엔(0.24㎖)과 혼합하였다. PMHS(30㎕)를 첨가하였다. 당해 혼합물을 25분 동안 실온에서 교반하고, 톨루엔(0.24㎖) 중의 (2E)-3-[5-(7-[2-(트리메틸-실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]헥스-2-엔니트릴(51mg, 0.12mol)을 첨가하고, 마지막으로 3급-부틸 알코올(0.043㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 조악한 혼합물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 직접 정제하여, 목적하는 생성물(39mg, 76%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ8.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.60-3.46 (m, 3H), 2.99-2.82 (m, 2H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.50-1.34 (m, 2H), 0.97 (t, 3H), 0.92 (t, 2H), -0.06 (s, 9H); MS (ES): 428(M+1).
단계 5. (3S)- 및 (3R)-3-[5-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1,3-티아졸-2-일] 헥산니트릴
DCM(4.0㎖) 중의 3-[5-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]헥산니트릴(36mg, 0.084mmol)의 용액에 TFA(1.0㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 농축시키고, 메탄올(3㎖)에 다시 용해시키고, 에틸렌디아민(0.1㎖)을 첨가하였다. 2시간의 반응 시간 후에, 혼합물을 농축시키고, 제조용 HPLC/MS(0.15% NH4OH를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18을 컬럼 용리함)로 직접 정제하여 목적하는 생성물(10mg, 40%)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 9.96 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 3.59-3.44 (m, 1H), 3.01-2.82 (m, 2H), 2.06-1.87 (m, 2H), 1.51-1.34 (m, 2H), 0.98 (t, 3H); MS (ES): 298(M+1).
실시예 78: (3R)- 및 (3S)-3-사이클로펜틸-3-[5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]프로판니트릴
Figure 112008050206421-pct00162
및
Figure 112008050206421-pct00163
에탄올(10㎖)과 에틸 아세테이트(10㎖) 중의 (2E)- 및 (2Z)-3-사이클로펜틸-3-[5-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]아크릴로니트릴(199mg, 0.440mmol)(예를 들면, 실시예 77의 단계 1 내지 3에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 촉매량의 탄소 상의 10% 팔라듐을 첨가하였다. 당해 혼합물을 수소 1기압하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응이 완결될 때 까지 50PSI H2 하에 두었다. 여과하고 용매를 제거하여 오일을 수득하였으며, 이를 DCM(4㎖) 및 TFA(1㎖)에 용해시켰다. 출발 물질을 소비하면서 당해 용액을 교반하고, 혼합물을 농축시키고, 메탄올(3㎖)에 다시 용해시키고, 에틸렌디아민(0.4㎖)을 첨가하였다. 당해 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 조악한 혼합물을 제조용 HPLC/MS(0.15% NH4OH를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18을 컬럼 용리함)로 정제하여 목적하는 생성물(36mg, 25%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 10.44 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 3.34 (dt, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.80-1.52 (m, 5H), 1.40-1.24 (m, 2H); MS (ES): 324(M+1).
표 5c의 화합물을, 표 5c에 기재된 바와 같이, 상이한 와인랩(Weinreb) 아미드(실시예 77의 단계 1에 기재된 바와 같음)를 사용하여, 실시예 77, 78 또는 86에 기재된 바와 같이 (라세믹 혼합물로서) 제조하였다.
Figure 112008050206421-pct00164
Figure 112008050206421-pct00165
실시예 84: (2S)- 및 (2R)-2-[5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]펜탄-니트릴
Figure 112008050206421-pct00166
및
Figure 112008050206421-pct00167
단계 1. (2S)- 및 (2R)-2-[5-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1,3-티아졸-2-일] 펜탄니트릴
DMSO(5.0㎖)와 에탄올(61㎕)의 혼합물 중의 1-[5-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]부탄-1-온(실시예 77에 기재된 바와 같이 제조함)(101mg, 0.251mmol)과 p-톨릴설포닐-메틸 이소시아나이드(147mg, 0.753mmol)의 혼합물에 THF(753㎕) 중의 1.0M 칼륨 3급-부톡사이드를 첨가하였다. 이어서, 당해 혼합물을 45℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하여, 포화 염화암모늄을 첨가한 다음에 물을 첨가하여 혼합을 정지시켰다. 당해 생성물을 에테르로 추출하고, 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 생성물(39mg, 25%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.88 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.32 (dd, 1H), 3.55 (dd, 2H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.03 (t, 3H), 0.93 (dd, 2H); MS (ES): 414(M+1).
단계 2. (2S)- 및 (2R)-2-[5-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1,3-티아졸-2-일] 펜탄니트릴
DCM(3㎖)과 TFA(0.5㎖) 중의 2-[5-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]펜탄니트릴(59mg, 0.093mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 당해 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올(3㎖)에 용해시키고, 에틸렌디아민(0.3㎖)을 첨가하였다. 당해 용액을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조악한 혼합물을 제조용 HPLC/MS(0.15% NH4OH를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18을 컬럼 용리함)로 정제하여 목적하는 생성물(20mg, 76%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.66 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.04 (t, 3H); MS (ES): 284(M+1).
실시예 85: (4S)- 및 (4R)-4-[5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]-헵탄-니트릴
Figure 112008050206421-pct00168
및
Figure 112008050206421-pct00169
THF(6.0㎖) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트(188mg, 0.838mmol)의 용액에 0℃에서 THF(840㎕) 중의 1.0M 칼륨 3급-부톡사이드를 첨가하였다. 이어서, 당해 혼합물을 실온으로 가온하고 0℃로 다시 냉각시키고, 이 시점에서, THF(4.0㎖) 중의 1-[5-(7-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]부탄-1-온(실시예 77에 기재된 바와 같이 제조함)(225mg, 0.559mmol)을 첨가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이 시점에서, 물로 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 올레핀 이성체의 혼합물로서 생성물(222mg, 84%)을 수득하였다. MS (ES): 473(M+1).
(2E)- 및 (2Z)- 이성체의 혼합물로서의 에틸 3-[5-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]-헥스-2-에노에이트(222mg, 0.470mmol)를 에탄올(10㎖)에 용해시키고, 촉매량의 10% Pd-C를 첨가하였다. 당해 혼합물을 수소 분위기하에 교반하여, 16시간 동안 풍선(balloon)에 의해 제공되었다. 여과하고 진공하에 농축시켜 목적하는 생성물(201mg, 90%)을 수득하였다. MS (ES): 475(M+1).
THF(5.0㎖) 중의 에틸 3-[5-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]헥사노에이트(201mg, 0.423mmol)의 용액에 -78℃에서 DCM(1.06㎖) 중의 1.00M 디이소부틸알루미늄 수화물을 첨가하였다. 당해 혼합물을 -10℃로 천천히 1.5시간에 걸쳐 가온하고, 타르트산 칼륨 나트륨 4수화물, 물 및 에테르를 첨가하였다. 당해 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 목적하는 생성물(176mg, 96%)을 수득하였다. MS (ES): 433(M+1).
TFA(2㎖) 중의 3-[5-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]헥산-1-올(88mg, 0.20mmol)의 용액을 30분 동안 교반하였다. TFA를 증발시키고, 잔류물을 에틸렌디아민(0.2㎖) 함유 메탄올(2㎖) 및 1액적의 물에서 30분 동안 교반하였다. 제조용 HPLC/MS(0.15% NH4OH를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18 용리함)로 정제하여 목적하는 생성물(36mg, 58%)을 수득하였다. MS (ES): 303(M+1).
0℃에서 DCM(5㎖) 중의 3-[5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]헥산-1-올(36mg, 0.12mmol) 및 TEA(19.9㎕, 0.143mmol)의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(11.0㎕, 0.143mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 당해 용액을 농축시키고, DMSO(1.6㎖)에 용해시키고, 시안화나트륨(23mg, 0.48mmol)를 첨가하였다. 이어서, 당해 혼합물을 125℃ 마이크로파에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 당해 혼합물을 제조용 HPLC/MS(0.15% NH4OH를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18 용리함)를 사용하여 직접 정제하여 목적하는 생성물(10mg, 27%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.37 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 2.47-2.30 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 2H), 1.95-1.71 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 2H), 0.94 (t, 3H); MS (ES): 312(M+1).
실시예 86: 3-[5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]펜탄디니트릴
Figure 112008050206421-pct00170
단계 1. N- 메톡시 -2-[(4- 메톡시벤질)옥시 ]-N- 메틸아세트아미드
DCM(100㎖) 중의 [(4-메톡시벤질)옥시]아세트산[참조: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters , 2001, pp. 2837-2841](6.86g, 0.0350mol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.41g, 0.0350mol)의 혼합물에 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(17g, 0.038mol)를 첨가한 다음에 TEA(9.7㎖, 0.070mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 당해 용액을 물, 0.5M HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(에테르/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물(5.75g, 69%)을 수득하였다.
단계 2. 2-[(4-메톡시벤질) 옥시 ]-1-[5-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H-피롤로[ 2,3-d]피리미딘 -4-일)-1,3-티아졸-2-일] 에탄온
THF(70㎖) 중의 4-(1,3-티아졸-5-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘(2.12g, 6.38mmol)의 용액에 -78℃에서 헥산(3.06㎖) 중의 2.5M n-부틸리튬을 천천히 적가하였다. 30분 동안 교반한 후에, N-메톡시-2-[(4-메톡시-벤질옥시]-N-메틸아세트아미드(2.29g, 9.56mmol)를 첨가하였다. 반응을 30분 동안 지속시키고, 첨가하고, -78℃에서, 냉각 욕을 제거하고, 반응을 포화 염화암모늄으로 정지시키고, 에테르로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조악한 혼합물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산TFA)로 정제하여 목적하는 생성물(2.16g, 66%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ8.93 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (dd, 2h), 0.93 (dd, 2H), -0.05 (s, 9H); MS (ES): 511(M+1).
단계 3. (2E)- 및 (2Z)-4-[(4- 메톡시벤질)옥시 ]-3-[5-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로 -[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일] 부트 -2- 엔니트릴
0℃에서, THF(30㎖) 중의 THF(4.44㎖) 중의 1M 칼륨 3급-부톡사이드의 용액에 디에틸 시아노메틸포스페이트(820mg, 0.0046mol)를 적가하였다. 당해 욕을 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 30분 후에, THF(20㎖) 중의 2-[(4-메톡시-벤질옥시]-1-[5-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]-에탄온(2.16g, 0.00423mol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 소량의 포화 염화암모늄으로 정지시키고, 에테르로 희석하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(0 내지 35% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리함)로 정제하여, 목적하는 생성물(1.76g, 78%)을 거의 동량의 올레핀 이성체의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.90 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.31 (dd, 2H), 6.92 (dd, 2H), 6.90 (dd, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.10 (t, 1H), 5.70 (s, 4H), 4.75 (s, 2H), 4.72 (d, 2H), 4.64 (s, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (dd, 2H), 3.55 (dd, 2H), 0.96-0.90 (m, 4H), -0.05 (s, 9H), -0.054 (s, 9H); MS (ES): 534(M+1).
단계 4. 4-[(4-메톡시벤질) 옥시 ]-3-[5-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일] 부탄니트릴
(2E)-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-[5-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]부트-2-엔니트릴 및 (2Z)-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-[5-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]부트-2-엔니트릴(880mg, 1.6mmol)을, 에탄올(20㎖)과 에틸 아세테이트(20㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 촉매량의 10% Pd-C를 첨가하였다. 당해 혼합물을 50PSI 수소하에 진탕하였다. 당해 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시켜, 목적하는 생성물(0.85g, 99%)을 수득하였다. MS (ES): 536(M+1).
단계 5. 3-[5-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1,3-티아졸-2-일] 펜탄디니트릴
DCM(10㎖) 중의 4-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-[5-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]부탄니트릴(251mg, 0.468mmol)을 디클로로디시아노퀴논(DDQ)(434mg, 1.87mmol)으로 처리하고, 물(376㎕)로 처리하였다. 1.5시간 후에, 포화 중탄산나트륨과 물을 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 조 생성물 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
후속적으로, DCM(12㎖) 중의 위에서 제조한 4-하이드록시-3-[5-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]부탄니트릴의 용액을 0℃에서 TEA(130㎕, 0.94mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(73㎕, 0.94mmol)로 처리하였다. 1시간의 반응 시간 후에, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO(5㎖)에 용해시키고, 시안화나트륨(110mg, 2.3mmol)을 첨가하였다. 30분 후에, 혼합물을 물로 희석시키고, 에테르로 추출하고, 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시키고 섬광 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물(14mg, 7%)을 수득하였다. MS (ES): 425(M+1).
TFA(0.6㎖) 함유 DCM(3㎖) 중의 3-[5-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]펜탄디니트릴(14mg, 0.033mmol)의 용액을 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 당해 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올(2㎖)에 용해시키고, 에틸렌디아민(0.4㎖)을 첨가하였다. 1시간의 반응 시간 후에, 당해 생성물을 제조용 HPLC/MS(0.15% NH4OH를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18을 용리함)로 정제하여 목적하는 생성물(6mg, 62%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 12.27 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.17 (d, 4H); MS (ES): 295(M+1).
실시예 87: (3R)-3-사이클로펜틸-3-[5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-옥사졸-2-일]프로판니트릴 및 (3S)-3-사이클로펜틸-3-[5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-옥사졸-2-일]프로판니트릴
Figure 112008050206421-pct00171
및
Figure 112008050206421-pct00172
단계 1. 4-(1,3- 옥사졸 -5-일)-7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
N,N-디메틸아세트아미드(8.0㎖) 중의 4-클로로-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.440g, 1.55mmol), 1,3-옥사졸(0.306㎖, 4.65mmol), 칼륨 아세테이트(0.456g, 4.65mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.179g, 0.155mmol)의 혼합물을 200℃ 마이크로파 반응기에서 30분 동안 가열하였다. 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM으로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 생성물(330mg, 67%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.96 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 0.98 (t, 2H), 0.00 (s, 9H); MS (ES): 317(M+1).
단계 2. 사이클로펜틸[5-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1,3- 옥사졸 -2-일] 메탄온
-78℃에서 THF(10.0㎖) 중의 4-(1,3-옥사졸-5-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(140.0mg, 0.44mmol)의 용액에 헥산(1.6M, 0.30㎖) 중의 n-부틸리튬을 천천히 적가하였다. 20분 후에, 에테르(0.53㎖) 중의 1.0M 2염화아연을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하였다. 이어서, 요오드화구리(I)(84mg, 0.44mmol)를 첨가하고, 당해 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 사이클로펜탄카보닐 클로라이드(108㎕, 0.885mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 추가의 1시간 동안 교반하고, 이 시점에서, 이를 실온으로 가온하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 생성물(97mg, 53%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.96 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.56 (t, 1H), 2.23-1.56 (m, 8H), 0.98 (t, 2H), 0.00 (s, 9H); MS (ES): 413(M+1).
단계 3. (3R)- 및 (3S)-3- 사이클로펜틸 -3-[5-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1,3- 옥사졸 -2-일] 프로판니트릴
0℃에서 THF(0.355㎖) 및 THF(3㎖) 중의 1.0M 칼륨 3급-부톡사이드의 용액에 디에틸 시아노메틸포스페이트(66mg, 0.37mmol)를 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 30분 후에, THF(2.0㎖) 중의 사이클로펜틸[5-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-옥사졸-2-일]메탄온(1.40E2mg, 0.338mmol)의 용액을 적가하였다. 3시간의 반응 시간 후에, 혼합물을 실리카 겔에 흡착시키고, 섬광 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물(89mg, 60%)을 이성체의 혼합물로서 수득하였다. MS (ES): 436(M+1).
톨루엔(0.40㎖, 0.0038mol) 중의 아세트산구리 일수화물(4.0mg, 0.020mmol) 및 (옥시디-2,1-페닐렌)-비스(디페닐포스핀)(11mg, 0.020mmol)의 혼합물에 PMHS(50㎕)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25분 동안 실온에서 교반하고, 톨루엔(0.40㎖) 중의 (2E)- 및 (2Z)-3-사이클로펜틸-3-[5-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1,3-옥사졸-2-일]아크릴로니트릴(88mg, 0.20mmol)을 첨가하고, 3급-부틸 알코올(0.072㎖)을 첨가하였다. 실온에서 16시간에 걸쳐 반응하는 것이 실패한 후에, 추가의 아세트산2구리 일수화물과 (옥시디-2,1-페닐렌)비스(디페닐포스핀)(각각 0.10mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 조악한 혼합물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물(21mg, 23%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.96 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.85-1.15 (m, 7H), 0.98 (t, 2H), 0.00 (s, 9H); MS (ES): 438(M+1).
단계 4. (3R)- 및 (3S)-3- 사이클로펜틸 -3-[5-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1,3- 옥사졸 -2-일]프로판니트릴
3-사이클로펜틸-3-[5-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1,3-옥사졸-2-일]프로판니트릴(20.0mg, 0.0457mmol)의 용액을 DCM(0.2㎖) 중의 TFA(0.1㎖)와 6시간 동안 교반하였다. 용액을 제거하고, 생성된 잔류물을 메탄올(0.2㎖) 중의 에틸렌디아민(0.1㎖)과 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 목적하는 생성물(5.3mg, 38%)을 제조용 HPLC/MS(0.15% NH4OH를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18을 컬럼 용리함)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 10.25 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.36-3.28 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.51-2.38 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.80-1.51 (m, 5H), 1.44-1.30 (m, 2H); MS (ES): 308(M+1).
표 5d의 화합물을 실시예 87의 방법에 따라 라세믹 혼합물로서 제조하였다.
Figure 112008050206421-pct00173
실시예 90: 5-(메틸티오)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄-니트릴
Figure 112008050206421-pct00174
단계 1. (2E)-5-( 메틸티오 ) 펜트 -2- 엔니트릴
THF(10㎖, 0.1mol) 중의 [클로로(트리페닐)포스포라닐]ACN(2.5g, 0.0073mol)의 0℃ 혼합물에 TEA(2.0㎖, 0.014mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 빙욕을 30분 동안 제거하고, 혼합물을 0℃로 다시 냉각시켰다. THF(1㎖, 0.02mol) 중의 3-(메틸티오)-프로판올(0.68㎖, 0.0072mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 당해 혼합물을 여과하였다. 여액을 물(×3)과 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 용액을 회전 증발시켜 제거하여 오프화이트색 고형물(2.1g)을 수득하였다. 당해 고형물을 MTBE로 분쇄하고 여과하였다. 여액을 1N HCl, 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 농축시켜, 오렌지색 오일(0.62g, 44% 수율, 트랜스:시스 약 2: 1)을 수득하였다.
트랜스에 대한 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 6.68(1H, m); 5.14(1H, d); 2.6(2H, m); 2.55(2H, t); 2.1(3H, s).
단계 2. 5-( 메틸티오 )-3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 펜탄니트릴
ACN(3㎖, 0.06mol) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘(0.30g, 0.00095mol), (2E)-5-(메틸티오)펜트-2-엔니트릴(0.28g, 0.0016mol) 및 DBU(45㎕, 0.00030mol)의 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 용액을 회전 증발시켜 제거하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 조악한 오일을 크로마토그래피하여(30 내지 70 에틸 아세테이트/헥스), 무색 오일(0.35g, 83% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.95(1H, s); 8.41(1H, s); 8.4(1H, s); 7.48(1H, d); 6.84(1H, d); 5.75(2H, s); 4.95(1H, br); 3.6(2H, t); 3.1(2H, m); 2.58(2H, m); 2.28(2H, m); 2.1(3H, s); 1.99(2H, t); 0.0(9H, s). MS (M+H): 443.
단계 3. 5-( 메틸티오 )-3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 펜탄니트릴
THF(4㎖, 0.05mol) 중의 5-(메틸티오)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄니트릴(0.35g, 0.00079mol)의 용액 및 물(4㎖) 중의 3.0M HCl (HCl)을 밤새 환류시켰다. 용액을 회전 증발시켜 제거하여 옅은 오렌지색 오일을 수득하였다. 당해 오일을 에탄올(3㎖, 0.05mol)에서 및 물(1㎖) 중의 8.0M 수산화암모늄에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 제조용 LCMS(0.15% NH4OH를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 C18을 컬럼 용리함)로 정제하여 백색 발포체(125mg)를 수득하였다. 당해 백색 발포체를 MTBE(약 1.5㎖)로 분쇄하였다. 생성된 고형물을 여과하고, 세척하고 건조시켜 생성물(80mg, 32% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 10.38(1H, s); 8.88(1H, s); 8.39(1H, s); 8.38(1H, s); 7.44(1H, d); 6.8(1H, d); 5.75(2H, s); 4.9(1H, br); 3.05(2H, m); 2.5(2H, m); 2.23(2H, d); 2.1(3H, s). MS (M+H): 313.
실시예 91: 5-(메틸설피닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-펜탄-니트릴
Figure 112008050206421-pct00175
ACN(1㎖, 0.02mol) 중의 5-(메틸티오)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-펜탄-니트릴(0.065g, 0.00021mol) 및 과산화수소(0.022㎖, 0.00023mol)의 용액을 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, HPLC로 정제하여 고형물(21mg)을 수득하였다. 당해 고형물을 MTBE(1㎖)/DCM(10 액적)으로 분쇄하였다. 당해 고형물을 여과하고 세척하여, 백색 고형물(13mg, 20% 수율)을 수득하였으며, 이를 실온 내지 50℃에서 2시간 동안 건조시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.95(1H, s); 8.85(1H, s); 8.4(2H, m); 7.4(1H, d); 6.8(1H, s); 4.9(1H, br); 3.15(2H, m); 3.0(2H, m); 2.8-2.5(2H, m); 2.6(3H, s). MS (M+H): 329.
실시예 92: 5-(메틸설포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-펜탄-니트릴
Figure 112008050206421-pct00176
ACN(1㎖, 0.02mol) 중의 5-(메틸티오)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-펜탄-니트릴(0.040g, 0.00013mol) 및 과산화수소(0.5㎖, 0.005mol)의 용액을 밤새 환류하였다. 반응물을 HPLC로 정제하여 백색 유리/고형물(16mg)을 수득하였으며, 이를 EtOH(약 0.8㎖)로 분쇄하여, 백색 고형물(13mg, 30% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.75(1H, s); 8.48(1H, d); 8.4(1H, d); 7.43(1H, d); 6.8(1H, s); 5.0(1H, br); 3.4(2H, m); 3.2-3.0(2H, m); 2.8-2.5(2H, m); 2.95(3H, s). MS (M+H): 345.
실시예 93: 4,4,4-트리플루오로-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피라졸-1-일]-부티로니트릴
Figure 112008050206421-pct00177
단계 1. 4,4,4- 트리플루오로 -3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 부탄니트릴
ACN(70㎖, 1mol) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘(6.9g, 0.022mol), (2E)-4,4,4-트리플루오로부트-2-엔니트릴(2.8g, 0.023mol) 및 DBU(0.18㎖, 0.0012mol)의 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 회전 증발시켜 제거하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 조악한 오일을 크로마토그래피하여(20 내지 50% 에틸 아세테이트/헥스), 고형물/오일(9.1g, 96% 수율)을 수득하였다. 단일 에난티오머(피크 2)를 키랄 컬럼 크로마토그래피(OD-H 컬럼, 30%EtOH/헥스)로 녹색 고형물/유리(3.3g, 32% 수율)로서 분리하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.93(1H, s); 8.46(1H, s); 8.45(1H, s); 7.5(1H, d); 6.85(1H, d); 5.75(2H, s); 5.2(1H, m); 3.6(2H, t); 3.7-3.3(2H, m); 1.99(2H, t); 0.0(9H, s). MS (M+H): 438.
단계 2. 4,4,4- 트리플루오로 -3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)- 피라졸 -1-일]- 부티로니트릴
THF(35㎖, 0.43mol) 중의 단계 1로부터의 4,4,4-트리플루오로-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄니트릴(3.1g, 0.0071mol)의 용액 및 물(35㎖) 중의 3.0M HCl을 밤새 환류시켰다. 용액을 회전 증발시켜 제거하여 녹색 오렌지색 오일/유리를 수득하였다. 당해 오일을 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3(50㎖)과 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 회전 증발에 의해 감소시켜, 오일/유리 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에탄올(20㎖, 0.3mol)에서 및 물(10㎖) 중의 8.0M 수산화암모늄에서 1주일에 걸쳐 교반하였다. 용액을 회전 증발시켜 제거하여 옅은 오렌지색 발포체/고형물을 수득하였다. 조악한 생성물을 크로마토그래피하여(0 내지 7% MeOH/DCM, 0 내지 0.7% NH4OH) 옅은 오렌지색 페이스트/고형물(3g)을 수득하였다. 당해 고형물을 EtOH로부터 재결정시켜 오프화이트 결정(1.6g, 74% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 12.2(1H, s); 8.95(1H, s); 8.7(1H, s); 8.5(1H, s); 7.63(1H, d); 6.96(1H, d); 6.01(1H, m); 3.7(2H, m). MS (M+H): 306.
"제조용 실시예 번호"로 표기된 바와 같이 표 5e의 화합물을 제조하였다.
Figure 112008050206421-pct00178
실시예 97: 3-(2-시아노-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]에틸)-사이클로-펜탄-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00179
단계 1: 3-( 디메톡시메틸 ) 사이클로펜탄카브알데히드
3구 환저 플라스크 속에서 2-노보넨(5.500g, 0.05841mol)을 DCM(198.0㎖)과 메탄올(38.5㎖)에 용해시키고, -78℃에서 냉각시켰다. 반응물이 청색으로 변할 때까지 반응물에 오존을 통과시키고, -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 질소를 20분 동안 통과시키고 p-톨루엔설폰산(0.95g, 0.0055mol)을 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 가온하고, 90분 동안 교반하였다. 반응물 속에 중탄산나트륨(1.67g, 0.0199mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하고, 디메틸 설파이드(9.4㎖, 0.13mol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고, 회전 증발에 의해 약 50㎖로 감소시키고, 반응물을 DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 스트리핑하였다. 반응물을 135℃(벳치 온도)에서 펌프 고진공하에 증류하여 생성물(7.5g)을 부분입체이성체의 약 2:1 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): 9.64 & 9.62 (d, 1H), 4.15 & 4.12 (s, 1H), 3.35 & 3.34 (s, 6H), 2.77 m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.35-2.00 (m, 6H).
단계 2. (2E,Z)-3-[3-( 디메톡시메틸 ) 사이클로펜틸 ] 아크릴로니트릴
THF(1.0M, 6,10㎖) 중의 t-BuOK의 0℃ 용액을 함유한 플라스크 속에 THF(8Ml) 중의 디에틸 시아노메틸포스페이트(1.1g, 6.4mmol)의 용액을 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 상온으로 가온하고, THF(2㎖) 중의 3-(디메톡시-메틸)-사이클로펜탄카브알데히드(1.00g, 5.81mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 직후에 오렌지색 겔형 입자가 형성되기 시작하였으며, 약 1시간 후에 반응물이 겔화되었다. 반응물을 상온에서 16시간 동안 교반 상태로 두고, 이 시점에서, TLC로 반응이 완결됨을 확인하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성 상을 추가의 EtOAc로 세척하였다. 배합된 유기상을 물로 세척한 다음 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 감소시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(6:1 헥산:EtOAc + 1% TEA)로 정제하여 E/Z 이성체(760mg, 61%)를 1:1 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 6.69 (m, 0.5H), 6.37 (m, 0.5H), 5.32 (m, 0.5H), 5.23 (m, 0.5H)에서 비닐성 양자; 4.14 (m, 1H)에서 아세탈 메틴 양자; 3.34 (s, 6H)에서 메틸 양자.
단계 3. 3-[3-( 디메톡시메틸 ) 사이클로펜틸 ]-3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로판니트릴
ACN(5㎖) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(230mg, 0.74mmol)의 용액에 (2E,Z)-3-[3-(디메톡시메틸)-사이클로-펜틸]아크릴로니트릴(289mg, 1.48mmol)을 첨가하고, DBU(300㎕, 2.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 LCMS 및 TLC로 반응이 완결됨을 확인하였다. 반응물을 진공하에 감소시켜 건조시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성체의 혼합물로서 생성물(293mg, 77%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.85 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.36 (s, 1.5H), 3.34 (s, 1.5H), 3.30 (s, 1.5H), 3.26 (s, 1.5H), 3.12 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.0-1.0 (m, 6H), 0.92 (t, 2H), -0.56 (s, 9H). MS (EI) m/z = 511.3 (M+H).
단계 4. 3-(3- 포밀사이클로펜틸 )-3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로판니트릴
THF(4.5㎖) 중의 3-[3-(디메톡시메틸)사이클로펜틸]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(293mg, 0.574mmol)의 용액에 수성 HCl(1.0M, 1.5㎖)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 2.5시간 동안 고정시키고, 이 시점에서 TLC 및 LCMS로 상응하는 알데히드의 탈보호가 완결됨을 확인하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성 상을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기상을 물, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하여 건조시켜, 조 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.69 (d, 0.5H), 9.64 (d, 0.5H), 8.85 (s, 0.5H), 8.84 (s, 0.5H), 8.35 (s, 0.5H), 8.34 (s, 0.5H), 8.32 (s, 0.5H), 8.30 (s, 0.5H), 7.41 (d, 0.5H), 7.40 (d, 0.5H), 6.80 (d, 0.5H), 6.79 (d, 0.5H), 5.68 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.1-1.1 (m, 6H), 0.92 (m, 2H), -0.058 (s, 9H). MS (EI) m/z = 465.1 (M+H).
단계 5. 3-3-[(E,Z)-( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 사이클로펜틸 -3-[4-(7-[2-( 트리 메틸실릴) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로판니트릴
CH3OH(5.0㎖, 0.12mol) 중의 3-(3-포밀사이클로펜틸)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(336mg, 0.000723mol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(60mg, 0.00087mol) 및 KHCO3(110mg, 0.0011mol)를 첨가하고, 반응물을 상온에서 16시간 동안 고정시키고, 이 시점에서, LCMS로 반응이 완결됨을 확인하였다. 반응물을 진공하에 감소시켜 건조시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성 상을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기상을 물로 세척한 다음 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 정제하지 않고 후속적인 반응에 사용하였다. NMR은, 알데하이드성 양자의 부재를 나타내었다. MS (EI) m/z = 480.2 (M+H).
단계 6. 3-(2- 시아노 -1-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]에틸) 사이클로펜탄카보니트릴
피리딘(1.2㎖) 중의 3-3-[(E,Z)-(하이드록시이미노)메틸]사이클로펜틸-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(324mg, 0.67mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(210㎕, 2.7mmol)를 적가하였다. 반응물을 60℃로 2.5시간 동안 가열하였으며, 이 시점에서, LCMS로 반응이 완결됨을 확인하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성 상을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기상을 물, 0.1N HCl 및 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 당해 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성체의 혼합물로서 생성물(164mg, 52%)을 수득하였다. 부분입체이성체를 키랄 HPLC에 의해 분리하여, 4개의 개별적인 부분입체이성체를 수득하였으며, 이들은 탈보호 단계에서 직접적으로 취하였다. MS (EI) m/z = 462.1 (M+H).
단계 7. 3-(2- 시아노 -1-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]에틸)- 사이클로펜탄 - 카보니트릴 트리플루오로아세테이트
이어서, 당해 대표적인 방법에서, 4개의 부분입체이성체를 개별적으로 탈보호시켰다. CH2Cl2(2.0㎖)에 용해된 3-2-시아노-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-에틸사이클로펜탄카보니트릴(35mg, 0.076mmol)에 TFA(1.0㎖)를 첨가하고, 반응물을 상온에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서, LCMS로 N-하이드록시메틸 중간체가 완전히 개열(cleavage)됨을 확인하였다. 용액을 제거하고, 잔류물에 메탄올(1.0㎖)을 첨가한 다음 에틸렌디아민(40㎕, 0.61mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서, LCMS로 반응이 완결됨을 확인하였다. 용액을 제거하고, 잔류물을 제조용 LCMS로 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. NOE 실험 결과, 모든 이성체가 사이클로펜틸 환 위에서 시스 형태를 갖는 것으로 확인된다. 이성체 1 및 2: 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.95 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.2-1.9 (m, 4H), 1.67 (m, 2H). 이성체 3 및 4: 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.95 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.58 (m, 2H).MS (EI) m/z = 332.2 (M+H).
실시예 98: 3-[3-(하이드록시메틸)사이클로펜틸]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
Figure 112008050206421-pct00180
단계 1: 3-[3-( 하이드록시메틸 ) 사이클로펜틸 ]-3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H-피롤로[ 2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로판니트릴
메탄올(280㎕) 중의 3-(3-포밀사이클로펜틸)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(50.0mg, 0.108mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 테트라하이드로보레이트(14mg, 0.37mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 고정시키고, 이 시점에서, LCMS 및 TLC로 반응이 완결됨을 확인하였다. 1N HCl(3 액적) 및 메탄올(1㎖)을 조심스럽게 첨가한 다음에 수성 NaHCO3과 CHCl3를 첨가하여, 반응을 정지시켰다. 당해 상을 분리시키고, 수성 상을 추가의 CHCl3로 세척하였다. 배합된 유기상을 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조시켜 감소시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성체의 혼합물로서 생성물(37.4mg, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.84 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.53 (t, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.2-1.0 (m, 9H), 0.92 (t, 2H), -0.059 (s, 9H). MS (EI) m/z = 467.2 (M+H).
단계 2. 3-[3-( 하이드록시메틸 ) 사이클로펜틸 ]-3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]프로판니트릴
CH2Cl2(2.0㎖)가 용해된 3-[3-(하이드록시메틸)사이클로펜틸]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(60.4mg, 0.129mmol)에 TFA(1.0㎖)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이 시점에서, LCMS로 N-하이드록시메틸 중간체(m/z = 367)가 완전히 개열됨을 확인하였다. 사이클로펜틸 환의 하이드록시메틸의 트리플루오로아세테이트 에스테르 또한 관찰되었다(m/z = 463). 용액을 제거하고, 당해 잔류물에 메탄올(1.0㎖)을 첨가한 다음 에틸렌디아민(80㎕, 1.19mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서, LCMS로 반응이 목적하는 생성물에 대해 완결됨을 확인하였다. 용액을 제거하고, 잔류물을 키랄 HPLC로 정제하여, 4개의 개별적인 부분입체이성체(4개 이성체 총 20.2mg, 46%)를 수득하였다. NOE 실험 결과, 모든 이성체가 사이클로펜틸 환 위에서 시스 형태를 갖는 것으로 확인된다. 이성체 1 및 2: 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.65 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.6-1.4 (m, 3H), 1.03 (m, 1H). 이성체 3 및 4: 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.55-1.25 (m, 3H), 1.04 (m, 1H). MS (EI) m/z = 337.1 (M+H).
실시예 100: 1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-인다졸(100a) 및 2-(1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-4-일)-2H-인다졸(100b)
Figure 112008050206421-pct00181
Figure 112008050206421-pct00182
4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.078g, 0.00040mol) 및 1H-인다졸(0.283g, 0.00240mol)을 200℃에서(오일 욕) 밤새 교반하에 밀봉된 튜브 속에서 순수하게 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 당해 조 생성물을 제조용 LC-MS에 의해 0.2% TFA를 함유하는 물/ACN 구배로 용리하는 C-18 컬럼 상에서 정제하여, 표제 화합물(0.015g, 15%)을 무정형 백색 고형물로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+ 235, 1H NMR (DMSO-d 6) δ12.01 (bs, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.73(d, 1H, J=9.0), 7.67 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.07 (m, 2H).
실시예 106: 3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]벤조니트릴
Figure 112008050206421-pct00183
단계 1. 1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4- 카보니트릴
Figure 112008050206421-pct00184
4-브로모-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.300g, 0.000917mol)을 DMF(6.5㎖, 0.084mol)에 용해시키고, 시안화아연(0.30g, 0.0026mol)를 첨가하였다. 당해 용액을 질소로 탈기시키고, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0.1g, 0.0002mol)을 첨가하였다. 반응물을 밍봉하고, 마이크로파에서 100℃로 30분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 취하고, 물, 포화 탄산나트륨, 염소로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 오일을 수득하였다. 당해 조 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 섬광 컬럼 크로마토그래피(FCC)로 정제하여, 생성물(0.25g)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/M S (M+H)+ 274, 1H NMR (CDCl3) δ8.22 (d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.40(d, 1H), 6.73(d, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 0.0 (s, 9H).
단계 2. N- 하이드록시 -1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4- 카복스이미드아미드
Figure 112008050206421-pct00185
1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카보니트릴(0.05g, 0.0002mol)을 에탄올(2.0㎖, 0.034mol)에 용해시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.023g, 0.00033mol) 및 탄산칼륨(0.10g, 0.00073mol)을 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 환류 가열하고, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 고형물을 제거하였다. 여액을 농축시켜, 황색 오일 잔류물로서의 생성물(0.06g)을 수득하였다. LC/MS (M+H)+ 307.
단계 3. 3-[3-(1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일]- 벤조니트릴
Figure 112008050206421-pct00186
조 생성물 N-하이드록시-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복스이미드아미드(0.06g, 0.0002mol)를 피리딘(1.0㎖, 0.012mol)에 용해시키고, 3-시아노벤졸 클로라이드(0.040g, 0.00024mol)를 실온에서 첨가하였다. 당해 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 오일 욕에서 80℃로 가열하였다. 18시간 동안 교반한 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, ACN으로 희석시키고, 진공하에 농축시켜, 3-[3-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]벤조니트릴(0.08g)을 오프화이트색 잔류물로서 수득하였다. LC/M S (M+H)+ 418.
단계 4. 3-[3-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일] 벤조니트릴
조악한 3-[3-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]벤조니트릴(0.08g, 0.0002mol)을 질소하에 TFA(3.0㎖, 0.039mol)에 용해시키고, 60℃로 가열하였다. 2시간 동안 가열한 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올에서 취하고, 농축시키켜 되도록 많은 양의 TFA를 제거하였다. 잔류물을 메탄올(2.0㎖, 0.049mol) 및 수산화암모늄(1㎖)에서 취하였다. 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응물을 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 C-18 컬럼 상에서 0.2% TFA를 함유하는 ACN:물 구배로 용리하는 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(0.025g, 43%)을 수득하였다. (M+H)+ 288. 1H NMR (DMSO-d 6) δ12.1 (bs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.48(d, 1H,J=6.4), 8.39(d, 1H, J=4.8), 8.16(d, 1H, J=6.4), 7.84(t, 1H, J=6.4), 7.75(d, 1H, J=4.8), 7.68 (m, 1H), 6.99 (m, 1H).
실시예 107: 4-(1-벤조티엔-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112008050206421-pct00187
단계 1. 4-(1- 벤조티엔 -2-일)-1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로 [2,3-b]-피리딘
Figure 112008050206421-pct00188
1-벤조티엔-2-일붕소산(0.05g, 0.0003mol) 및 4-브로모-1-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.10g, 0.00031mol)을 톨루엔(3.0㎖, 0.028mol)과 에탄올(1.0㎖, 0.017mol) 중에서 배합하였다. 물(1.0㎖)에 용해된 탄산칼륨(0.085g, 0.00062mol)을 첨가하고, 반응물을 질소로 탈기시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.05g, 0.00004mol)을 첨가하고, 밀봉된 튜브 속에서 반응물을 마이크로파에서 120℃로 60분 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에서 취하고, 물(2x)과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 4-(1-벤조티엔-2-일)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]-피리딘(0.10g)을 오일로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+ 381.
단계 2. 4-(1- 벤조티엔 -2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
실시예 106의 단계 4와 유사한 방법을 사용하지만, 4-(1-벤조티엔-2-일)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하여, 표제 화합물을 황색 분말(0.015g, 18%)로서 제조하였다. LC /MS (M+H)+: 251, 1H NMR (DMSO-d 6) δ11.95 (bs, 1H), 8.28(d, 1H, J=5.4), 8.15 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.39(d, 1H, J=5.4), 6.95 (m, 1H).
실시예 120: 4-플루오로-2-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페놀
Figure 112008050206421-pct00189
4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.050g, 0.00025mol) 및 4-플루오로-2-(1H-피라졸-3-일)페놀(0.150g, 0.000842mol)을 160℃로 5시간 동안 순수하게 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 C-18 컬럼 상에서 0.2% TFA를 함유하는 물/ACN 구배로 용리하는 제조용 LC-MS로 정제하여, 표제 화합물(0.052g, 20%)을 무정형 백색 고형물로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+ 295, 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.01 (bs, 1H), 10.25(bs, 1H), 8.81(s, 1H), 8.35(d, 1H, J= 5.5), 7.77(d, 1H, J=9.5), 7.64 (m, 1H), 7.59(d, 1H, J=5.5), 7.32 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.01 (m, 1H).
실시예 127: 4-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112008050206421-pct00190
단계 1: (2E)-3-(디메틸아미노)-1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 프로프 -2-엔-1-온
Figure 112008050206421-pct00191
1-[5-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온(0.20㎖, 0.0013mol) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸-메탄아민(0.17㎖, 0.0013mol)을 밀봉된 튜브에서 배합하고, 마이크로파에서 120℃로 15분 동안 가열하고, 반응물을 냉각시키고 농축시켜 잔류 DMF 아세탈을 제거하여, (2E)-3-(디메틸아미노)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-엔-1-온(0.32g)을 적색 오일로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+: 244.
단계 2: 3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1H- 피라졸
Figure 112008050206421-pct00192
(2E)-3-(디메틸아미노)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-엔-1-온(0.32g, 0.0013mol)을 질소하에 에탄올(10.0㎖, 0.171mol) 및 하이드라진(0.24㎖, 0.0078mol)에 용해시키고, 환류 가열하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하여 거의 즉시 완결시켰다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고 조 생성물 오일로서 농축시켰다. 당해 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산:에틸 아세테이트 구배로 용리하는 FCC로 정제하여, 3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸(0.25g, 89%)을 오일로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+: 213, 1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.99(d, 1H, J=7.5), 7.66(d, 1H, J= 2.4), 7.57 (m, 1H), 7.55(d, 1H, J=7.5), 6.69(d, 1H, J= 2.4).
단계 3: 4-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1H- 피라졸 -1-일-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.028g, 0.00014mol) 및 3-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1H-피라졸(0.03g, 0.0001mol)을 순수하게 합하였다. 반응물을 오일 욕 중의 밀봉된 튜브에서 175℃로 20분 동안 가열하여, 흑색 점성 검 형태의 조 생성물을 수득하였다. 당해 조 생성물을 C-18 컬럼 상에서 0.2% TFA를 함유하는 물:ACN 구배로 용리하는 HPLC로 정제하여, 표제 생성물(0.025g, 50%)을 백색 무정형 고형물로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+: 329, 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.95 (bs, 1H), 8.83(d, 1H, J=2.7), 8.31 (m, 3H), 7.75 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.35(d, 1H, J=2.7), 7.14 (m, 1H).
실시예 128: 3-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]벤조니트릴
Figure 112008050206421-pct00193
단계 1. 3-[(2E)-3-(디메틸아미노) 프로프 -2- 에노일 ] 벤조니트릴
3-아세틸벤조니트릴(0.435g, 0.00300mol) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(0.400㎖, 0.00301mol)을 합하고, 밀봉된 튜브에서 마이크로파에서 15분 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 3-[(2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-벤조니트릴을 적색-오렌지색 결정질 물질로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+: 201.
단계 2. 3-(1H- 피라졸 -3-일) 벤조니트릴
질소 대기하에 3-[(2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]벤조니트릴(0.600g, 0.00300mol)을 에탄올(20.0㎖, 0.342mol) 및 하이드라진(0.56㎖, 0.018mol)에 용해시키고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시켜 짙은 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트-헥산(1:1)으로 용리하는 FCC로 정제하여, 3-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴(0.430g, 84%)을 오일로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+: 170.
단계 3. 3-[1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -3-일] 벤조니트릴
4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.075g, 0.00038mol) 및 3-(1H-피라졸-3-일)-벤조니트릴(0.161g, 0.000952mol)을 밀봉된 튜브에서 160℃로 18시간 동안 가열하였다. 짙은 점성 검 형태로 생성된 수득물을 C-18 컬럼 상에서 0.2% TFA를 함유하는 물:ACN 구배로 용리하는 HPLC로 정제하여 표제 생성물(0.030g, 27%)을 백색 무정형 고형물로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+: 286, 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.95 (bs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29(d, 1H, J=7.5), 8.25(d, 1H, J=5.0), 7.79(d, 1H, J= 7.5), 7.62(t, 1H, J= 7.5), 7.53 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.11 (m, 1H).
실시예 153: 3-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure 112008050206421-pct00194
단계 1. 4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ]- 메틸 -1H- 피라졸
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(2.0g, 0.010mol) 및 DMF(30.0㎖, 0.387mol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(320mg, 0.013mol)(오일 중의 60%)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. [β-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 클로라이드(2.4㎖, 0.013mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸-1H-피라졸을 조악한 물질로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+: 325, 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.55(t, 2H), 1.35 (s, 12H), 0.95(t, 2H), 0.0 (s, 9H).
단계 2. 3-(1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 벤조니트릴
톨루엔(2.0㎖, 0.019mol) 및 에탄올(0.3㎖, 0.005mol) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸-1H-피라졸(150.0mg, 0.0004625mol) 및 3-브로모벤조니트릴(0.10g, 0.00056mol)의 혼합물을 물(0.5㎖, 0.03mol) 중의 탄산나트륨(98mg, 0.00092mol)으로 처리하였다. 질소를 버블링시켜 혼합물을 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(53mg, 0.000046mol)을 첨가하고, 질소를 3분 동안 버블링시켰다. 반응물을 마이크로파에서 80℃에서 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트로 취하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 EtOAc/헥산(1:5)으로 용리하는 FCC로 정제하여, 3-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴을 오일로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+: 300.
단계 3. 3-(1H- 피라졸 -4-일) 벤조니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00195
3-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴(110.0mg, 0.0003673mol)의 용액을 TFA(3.0㎖, 0.039mol)에서 취하고, 혼합물을 마이크로파에서 120℃에서 3분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜, 조악한 잔류물을 수득하였다. 당해 생성물을 C-18 컬럼 상에서 0.2% TFA를 함유하는 물/ACN 구배로 용리하는 HPLC로 정제하여 3-(1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 트리플루오로아세테이트를 무정형 백색 고형물로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+: 170.
단계 4. 3-[1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일] 벤조니트릴
4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(25.0mg, 0.000127mol) 및 3-(1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 트리플루오로아세테이트(23.6mg, 0.0000833mol)의 혼합물을 180℃에서 거의 순수하게 가열하였다. 조악한 잔류물을 C-18 컬럼 상에서 0.2% TFA 함유 물/ACN 구배로 용리하는 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고형물로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+: 286, 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.85 (bs, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.25(d, 1H, J=5.0), 8.07(d, 1H, J=7.0), 7.64(d, 1H, J=7.0), 7.56(t, 1H, J= 7.0), 7.51 (m, 1H), 7.47(d, 1H, J=5.0), 7.03(m, 1H).
실시예 170: 2-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,3-벤즈옥사졸
Figure 112008050206421-pct00196
단계 1. 4- 하이드라지노 -1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112008050206421-pct00197
4-브로모-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.98g, 0.00605mol)에 하이드라진(11.0㎖, 0.350mol)을 첨가한 다음에 메탄올(1.0㎖, 0.025mol)(가용성의 향상을 위해)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 97℃(오일 욕)로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 오프화이트색 고형물 침전이 형성되었다. 당해 고형물을 여과하여 제거하고, 빙수로 세정하고 건조시켜, 4-하이드라지노-1-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.55g)을 담황색 고형물로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+:279, 1H NMR (DMSO-d 6) δ 7.98(d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.28(d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.61(d, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.56(t, 2H), 0.90(t, 2H), 0.0 (s, 9H).
단계 2. 2-[1-(1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일]-1,3- 벤즈옥사졸
Figure 112008050206421-pct00198
톨루엔(1.5㎖, 0.014mol) 중의 4-하이드라지노-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.083g, 0.00030mol) 3782-117-1 및 1,3-벤즈옥사졸-2-일말론알데히드(0.056g, 0.00030mol)에 분자 채를 첨가하였다. 당해 혼합물을 밀봉된 튜브에서 70℃(오일 욕)에서 교반하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 당해 조 생성물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트:헥산(3:7)을 사용하는 FCC로 정제하여, 2-[1-(1-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,3-벤즈옥사졸(0.090g)을 오일로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+: 432.
단계 3.
실시예 106의 단계 4화 유사한 방법을 사용하지만, 2-[1-(1-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,3-벤즈옥사졸을 사용하여, 표제 화합물(0.015g, 18%)을 백색 무정형 분말로서 제조하였다. LC /MS (M+H)+:302, 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.85 (bs, 1H), 9.45(s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36(bs, 1H), 7.7-7.6 (m, 2H), 7.65(d, 1H), 7.56(bs, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H),7.01(d, 1H).
실시예 172: 사이클로헥실[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]메탄올
Figure 112008050206421-pct00199
단계 1. 4-(4- 브로모 -1H- 피라졸 -1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112008050206421-pct00200
4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.10g, 0.00558mol) 및 4-브로모-1H-피라졸(1.2g, 0.0084mol)의 혼합물을 순수하게 150℃로 2시간 동안 가열하였다. DMF를 첨가하여 조악한 잔류물을 용해시켰다. 당해 잔류물을 EtOAc에서 취하고, 1N NaOH로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조악한 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 잔류물을 수득하였다. LC /MS (M+H)+: 263,265.
단계 2. 4-(4- 브로모 -1H- 피라졸 -1-일)-1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로 -[2,3-b]피리딘
Figure 112008050206421-pct00201
4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일]-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 클로라이드(1.4㎖, 0.0079mol)의 용액을 첨가하고, 20분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜, 당해 조악한 물질을 수득하였다. 당해 생성물을 실리카 겔 상에서 FCC로 정제하여(EtOAc/헥산, 1/10), 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 고형물로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+: 393, 394, 1H NMR (CDCl3) δ 8.47(d, 1H, J=7.0), 8.27 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52(d, 1H, J=4.5), 7.39(d, 1H, J=7.0), 7.069(d, 1H, J=4.5), 5.80 (s, 2H), 3.6(t, 2H), 1.95(t, 2H), 0.0 (s, 9H).
단계 3. 사이클로헥실[1-(1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-1H-피라졸-4-일]메탄올
Figure 112008050206421-pct00202
THF(2.0㎖, 0.025mol) 중의 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(50.0mg, 0.000127mol)의 혼합물을 질소 분위기하에 -78℃로 냉각시키고, 물(1.00㎖, 0.0555mol) 중의 1.6M n-부틸리튬. 당해 혼합물을 3분 동안 교반하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 사이클로헥실[1-(1:5) to give 4-일)-1H-피라졸-4-일]메탄올을 조악한 잔류물로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+: 417.
단계 4. 사이클로헥실[1- 페닐비닐 )-1H- 피라졸 -4-일]메탄올
실시예 106의 단계 4와 유사한 방법을 사용하지만, 사이클로헥실[1-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하여, 표제 화합물(0.015g, 18%)을 백색 무정형 분말로서 제조하였다. LC /MS (M+H)+: 297. 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.85 (bs, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44(d, 1H, J=6.5.70 (s, 1H), 5.37 (s, 1H).
실시예 173: 4-[4-(1-페닐비닐)-1H-피라졸-1-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112008050206421-pct00203
단계 1. 4-[4-(1- 페닐비닐 )-1H- 피라졸 -1-일]-1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ]- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112008050206421-pct00204
톨루엔(2.00㎖, 0.0188mol) 및 에탄올(0.50㎖, 0.0086mol) 중의 (1-페닐비닐)붕소산(24.0mg, 0.000162mol) 및 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(50.0mg, 0.000127mol)의 혼합물을 물(1.00㎖, 0.0555mol) 중의 탄산칼륨(35mg, 0.00025mol)으로 처리하였다. 당해 혼합물을 질소를 버블링시켜 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(10mg, 0.00001mol)을 첨가하고, 질소를 3분 동안 버블링시켰다. 반응물을 밀봉된 튜브에서 마이크로파에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 배합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 당해 조악한 물질을 당해 조 생성물을 실리카 겔 상에서 EtOAc/헥산(1:5)으로 용리하는 FCC로 정제하여 4-[4-(1-페닐비닐)-1H-피라졸-1-일]-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]-피리딘을 고형물 잔류물로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+: 417.
단계 2.
실시예 106의 단계 4와 유사한 방법을 사용하지만, 4-[4-(1-페닐비닐)-1H-피라졸-1-일]-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하여, 표제 화합물(0.015g, 31%)을 백색 무정형 분말로서 제조하였다. LC /MS (M+H)+: 287, 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.85 (bs, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.55(bs, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 5H), 7.01(m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.37 (s, 1H).
실시예 200: 4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112008050206421-pct00205
단계 1. 4-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112008050206421-pct00206
4-브로모-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.100g, 0.000306mol)을 톨루엔(3.0㎖, 0.028mol) 및 에탄올(0.5㎖, 0.008mol) 중의 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.113g, 0.000398mol)과 배합하였다. 물(1.0㎖, 0.056mol)에 용해된 탄산칼륨(0.084g, 0.00061mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.080g, 0.000069mol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 질소로 5분 동안 탈기시켰다. 반응물을 밀봉된 튜브에서 마이크로파에서 30분 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 조악한 잔류물을 수득하였다. 당해 생성물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트:헥산(3:7)을 사용하는 FCC로 정제하여, 4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로-[2,3-b]피리딘(0.092g)을 반고형 잔류물로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+: 405.
단계 2. 4-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
실시예 106의 단계 4와 유사한 방법을 사용하지만, 4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하여, 표제 화합물(0.054g)을 백색 무정형 분말로서 제조하였다. LC /MS (M+H)+: 275, 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.21 (bs, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.25 (vbs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (bs, 1H), 7.4-7.2 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 5.42 (s, 2H).
실시예 201: 4-[1-(2-나프틸메틸)-1H-피라졸-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112008050206421-pct00207
단계 1. 1-(2- 나프틸메틸 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1H- 피라졸
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.10g, 0.00052mol)을 질소하에 실온에서 ACN(3.0㎖, 0.057mol) 중의 나프탈렌, 2-(브로모메틸)-(0.12g, 0.00057mol)과 배합하였다. 이어서, 탄산세슘(0.50g, 0.0015mol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반한 후에 반응을 완결시켰다. 이를 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 1-(2-나프틸메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.17g)을 오일로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+: 335, 1H NMR (CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.79-7.84 (m, 3H), 7.69(bs, 2H), 7.49-7.4 (m, 2H), 7.46-7.33 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 1.31 (s, 12H).
단계 2. 4-[1-(2- 나프틸메틸 )-1H- 피라졸 -4-일]-1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112008050206421-pct00208
4-브로모-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.06g, 0.0002mol) 및 1-(2-나프틸메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.074g, 0.00022mol)을 톨루엔(2.0㎖, 0.019mol) 및 에탄올(1.0㎖, 0.017mol)과 배합하고, 탄산칼륨(0.063g, 0.00046mol, 물 중의 1㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.02g, 0.00002mol)을 첨가하고, 튜브에 밀봉시키고, 마이크로파에서 30분 동안 120℃로 가열하였다. 이를 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 4-[1-(2-나프틸메틸)-1H-피라졸-4-일]-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.08g)을 오일 잔류물로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+: 455.
단계 3
실시예 106의 단계 4와 유사한 방법을 사용하지만, 4-[1-(2-나프틸메틸)-1H-피라졸-4-일]-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하여, 표제 화합물(0.053g, 88%)을 백색 무정형 분말로서 제조하였다. LC /MS (M+H)+: 325, 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.0(bs, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J=5.7), 7.82 (m, 4H), 7.56 (m, 1H), 7.43 (m, 4H), 6.92 (m, 1H), 5.54 (s, 2H).
실시예 219: 4-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112008050206421-pct00209
단계 1. 1- 페닐 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1H- 피라졸
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.07g, 0.0003mol) 및 페닐붕소산(0.083g, 0.00068mol)을 DMF(1.50㎖, 0.0194mol) 중에서 배합하였다. 이어서, 구리(II) 디아세테이트(0.010g, 0.000055mol) 및 피리딘(0.069㎖, 0.00085mol)을 첨가하였다. 반응물을 개방된 튜브에서 80℃로 40분 동안 가열하였다. 반응물을 HPLC에 의해 완결시키고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에서 취하고, 물과 포화 탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 1-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라조(0.09g)을 오일성 잔류물로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+: 271.
단계 2. 4-(1- 페닐 -1H- 피라졸 -4-일)-1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
실시예 201의 단계 B 및 C와 유사한 방법을 사용하지만, 1-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라조를 사용하여, 표제 화합물(0.015g, 18%)을 백색 무정형 분말로서 제조하였다. LC/MS (M+H)+: 261, 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.05 (bs, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.13 (m, 1H).
실시예 231: 3-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]벤조니트릴
Figure 112008050206421-pct00210
단계 1. 4-(1H- 피라졸 -4-일)-1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112008050206421-pct00211
4-브로모-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.20g, 0.00061mol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.15g, 0.00079mol)을 DMF(5.0㎖, 0.064mol)에 배합하고, 물(1㎖) 중의 탄산칼륨(0.25g, 0.0018mol)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.08g, 0.00007mol)을 첨가하고, 밀봉된 튜브에서 반응물을 120℃로 오일 욕에서 가열하였다. 반응물을 30분 동안 가열하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트에서 취하였다. 반응 혼합물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 오일을 수득하였다. 당해 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산:에틸 아세테이트 구배로 용리시키는 FCC로 정제하여 4-(1H-피라졸-4-일)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.13g, 70%)을 결정질 백색 분말로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+: 315, 1H NMR (DMSO-d 6) δ 13.35 (bs, 1H), 8.59 (bs, 1H), 8.32 (d, 1H, J=8.5), 8.26 (bs, 1H), 7.76 (d, 1H, J=6.0), 7.45 (d, 1H, J=8.5), 7.01(d, 1H, J=6.0), 5.73 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), 0.92 (t, 2H), 0.0 (s, 9H).
단계 2. 3-[4-(1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 벤조니트릴
Figure 112008050206421-pct00212
4-(1H-피라졸-4-일)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.025g, 0.000080mol) 및 (3-시아노페닐)붕소산(0.023g, 0.00016mol)을 DMF(1.50㎖, 0.0194mol)에서 배합하였다. 이어서, 구리(II) 디아세테이트(0.002g, 0.00001mol) 및 피리딘(0.019㎖, 0.00024mol)을 첨가하였다. 반응물을 개방된 튜브에서 125℃로 40분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에서 취하고, 물과 포화 탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 3-[4-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-벤조니트릴(0.025g, 92%)을 오일성 잔류물로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+: 316.
단계 3
실시예 106의 단계 4와 유사한 방법을 사용하지만, 3-[4-(1-[2-(트리메틸-실릴)-에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]벤조니트릴을 사용하여, 표제 화합물(0.012g, 60%)을 백색 결정질 분말로서 제조하였다. LC/MS (M+H)+: 286, 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.05 (bs, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.30(d, 1H, J=5.2), 7.83 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.51(d, 1H, J=5.2), 7.12 (m, 1H).
실시예 250: 4-{1-[(1R)-1-메틸부틸]-1H-피라졸-4-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(250a) 및 4-{1-[(1S)-1-메틸부틸]-1H-피라졸-4-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(250b)
Figure 112008050206421-pct00213
및
Figure 112008050206421-pct00214
단계 1. 4-[1-(1- 메틸부틸 )-1H- 피라졸 -4-일]-1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ]- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
4-(1H-피라졸-4-일)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(50mg, 0.0002mol)(실시예 231의 단계 1 참조)을 DMF(2㎖, 0.02mol)에 용해시키고, 0℃에서 냉각시켰다. 당해 용액을 수소화나트륨(7.0mg, 0.00029mol)(오일 중의 60%)으로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 이어서, 당해 혼합물을 2-브로모펜탄(40mg, 0.0002mol)으로 처리하고 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 생성물 4-[1-(1-메틸-부틸)-1H-피라졸-4-일]-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 오일로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+: 286.
단계 2. 4-[1-(1- 메틸부틸 )-1H- 피라졸 -4-일]-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
실시예 106의 단계 4와 유사한 방법을 사용하지만, 4-[1-(1-메틸부틸)-1H-피라졸-4-일]-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하여, 표제 화합물(0.025g, 60%)을 백색 무정형 분말로서 제조하였다. LC /MS (M+H)+: 255, 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.21 (bs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.27(bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.7-1.6 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.2-1.0 (m, 2H), 0.83 (t, 3H).
단계 3. 에난티오머의 분리
단계 2로부터의 4-[1-(1-메틸부틸)-1H-피라졸-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]-피리딘의 에난티오머의 분리를, 이소프로판올:헥산 구배로 용리하는 OD-H 컬럼을 사용하는 키랄 컬럼 제조용 HPLC 분리를 사용하여 수행하여, 표제 화합물을무정형 백색 잔류물로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+: 255, 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.21 (bs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.27(bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.7-1.6 (m, 1H), 1.47(d, 3H), 1.2-1.0 (m, 2H), 0.83(t, 3H).
실시예 286: 4-메틸-3-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]벤조니트릴
Figure 112008050206421-pct00215
단계 1. 4- 메틸 -3-[4-(1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 벤조니트릴
Figure 112008050206421-pct00216
건조 DMF(1.0㎖, 0.013mol) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]-피리딘(0.050g, 0.00016mol)(실시예 231의 단계 1 참조) 및 탄산세슘(0.10g, 0.00032mol)의 혼합물에 3-플루오로-4-메틸벤조니트릴(0.043g, 0.00032mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃로 5.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 4-메틸-3-[4-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]벤조니트릴을 조 생성물로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+: 430.
단계 2. 4- 메틸 -3-[4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 벤조니트릴
실시예 106의 단계 4와 유사한 방법을 사용하지만, -메틸-3-[4-(1-[2-(트리메틸-실릴)에톡시]메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]벤조니트릴을 사용하여, 표제 화합물(0.037g, 88%)을 백색 무정형 분말로서 제조하였다. LC /MS (M+H)+: 300, 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.19 (bs, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.31(d, 1H, J=7.0), 8.08 (s, 1H), 7.89(d, 1H, J=10), 7.66(d, 1H, J=10), 7.63 (m, 1H), 7.55(d, 1H), 7.07 (m, 1H), 2.4 (s, 3H).
본 발명의 화합물의 추가의 예가 표 7, 8, 9, 10 및 11에 제공되어 있다. 표 7, 8, 9, 10 및 11에 기재된 화합물은, 에난티오머가 별도로 지칭되지 않는 한, 라세믹이다.
Figure 112008050206421-pct00217
Figure 112008050206421-pct00218
Figure 112008050206421-pct00219
Figure 112008050206421-pct00220
Figure 112008050206421-pct00221
Figure 112008050206421-pct00222
Figure 112008050206421-pct00223
Figure 112008050206421-pct00224
Figure 112008050206421-pct00225
Figure 112008050206421-pct00226
Figure 112008050206421-pct00227
Figure 112008050206421-pct00228
Figure 112008050206421-pct00229
Figure 112008050206421-pct00230
Figure 112008050206421-pct00231
Figure 112008050206421-pct00232
Figure 112008050206421-pct00233
Figure 112008050206421-pct00234
Figure 112008050206421-pct00235
Figure 112008050206421-pct00236
Figure 112008050206421-pct00237
Figure 112008050206421-pct00238
Figure 112008050206421-pct00239
Figure 112008050206421-pct00240
Figure 112008050206421-pct00241
Figure 112008050206421-pct00242
Figure 112008050206421-pct00243
Figure 112008050206421-pct00244
Figure 112008050206421-pct00245
Figure 112008050206421-pct00246
Figure 112008050206421-pct00247
Figure 112008050206421-pct00248
Figure 112008050206421-pct00249
Figure 112008050206421-pct00250
실시예 407: 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄디니트릴
Figure 112008050206421-pct00251
단계 1: 디메틸 3-[4-(7-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-1-일] 펜탄디오에이트
4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(31.0g, 0.0983mol)을 ACN(620㎖, 12mol)에 현탁시키고, DBU(9.3㎖, 0.062mol)를 질소하에 첨가하였다. 반응물을 65℃로 가열하고, 디메틸(2E)-펜트-2-엔디오에이트(16㎖, 0.12mol)를 5㎖ 분획으로 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응을 완결시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켜, 짙은 오일을 수득하였다. 당해 오일을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 1.0N HCl, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 짙은 오일을 수득하였다. 점성 오일을 에틸 에테르(3×500㎖)로 분쇄하여 짙은 침전을 수득하였다. 당해 오일을 에틸 아세테이트에서 취하여, 고형물을 형성하였다. 고형물을 수집하고, 에틸 에테르로 세척하고 건조시켜, 디메틸 3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄-디오에이트(29.5g, 64%)를 백색 분말로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+: 474, 1H NMR (DMSO-d 6) δ 9.1 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.42(d, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.27 (m, 1H), 3.65 (m, 8H), 3.15 (m, 4H), 0.95(t, 2H), 0.1 (s, 9H).
단계 2: 3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]- 펜탄디오산
디메틸 3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄디오에이트(43.0g, 0.0908mol)를 메탄올(271.2㎖, 6.695mol)에 용해시키고, 물(125㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(15g, 0.36mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에 제거하고, 생성된 수성 층을 빙욕에서 냉각시켰다. 당해 용액을 1N HCl로 pH 약 4로 산성화시켜, 백색 침전을 수득하였다. 고형 침전을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄디오산(31.8g, 80%)을 백색 결정질 분말로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+: 446, 1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.18 (m, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.05(m, 4H), 0.92 (t, 2H), 0.1 (s, 9H).
단계 3: 3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]- 펜탄디아미드
빙욕에서 냉각된 질소하에 3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-펜탄디오산(31.80g, 0.07137mol)을 DMF(636㎖, 8.21mol)에 용해시키고, CDI(34.7g, 0.214mol)를 첨가하였다. 당해 혼합물을 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 암모니아(12.2g, 0.714mol)를 30분 동안 용액을 통해 버블링시켜, 탁한 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 DMF(약 200㎖)의 일부를 제거하고, 물을 천천히 첨가하여, 백색 침전을 수득하였다. 당해 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 고형 침전을 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 3-[4-(7-[2-(트리메틸-실릴)-에톡시]-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄디아미드(29.0g, 91%)를 백색 분말로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+: 444, 1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.85 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.75(s,2H), 7.15(d, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 5.29(m, 1H), 3.63(t, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 0.90(t, 2H), 0.1 (s, 9H).
단계 4: 3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]- 펜탄디니트릴
3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-펜탄-디아미드(29.0g, 0.0654mol)를 DMF(200㎖, 2mol), DCM(200㎖, 3mol) 및 TEA(36㎖, 0.26mol)에 부분적으로 용해시키고, 질소 대기하에 빙욕에서 냉각시켰다. 당해 트리클로로아세틸 클로라이드(15㎖, 0.14mol)를 적가하여, 반응물이 직은 용액이 되었다. 이를 0℃에서 1/2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시켜 DCM을 제거하고, 생성된 DMF 용액을 물로 희석시켜 생성물을 침강시켰다. 고형 침전을 수집하고, 물로 세척하여 짙은 고형물을 수득하였다. 당해 고형물을 DCM에 용해시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 매우 짙은 오일 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM에서 취하고, 용액이 다소 탁해질 때까지 헥산을 첨가하였다. 이를 실온에서 교반하여 3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄디니트릴(22.7g, 85%)을 백색 바늘형 결정으로서 침강시켰다. LC /MS (M+H)+: 408, 1H NMR (DMSO-d 6) δ 9.07 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.19(d, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.30(m, 1H), 3.62(t, 2H), 3.40 (m, 4H), 0.91(t, 2H), 0.10 (s, 9H).
단계 5: 3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 펜탄디니트릴
3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-펜탄디니트릴(10.0g, 0.0245mol)을 ACN(200㎖, 3.83mol) 및 물(20g, 1.1mol)에 실온에서 용해시켰다. 여기에, 리튬 테트라플루오로보레이트(23.0g, 0.245mol)를 첨가하여 탁한 용액을 수득하였다. 반응물을 환류하에 가열하고 HPLC로 모니터링하였다. 24시간 동안 가열한 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 여기에, 수산화암모늄(23㎖, 0.59mol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 18시간 후에, 반응물을 물로 희석시키고, 진공하에 농축시켜 ACN을 제거하여, 침전을 수득하였다. 고형물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(6.2g, 91%)을 오프화이트색 고형물로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+: 278, 1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.9 (s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.59(d, 1H), 6.92(d, 1H), 5.21(m, 1H), 3.25 (m, 4H).
실시예 421: 5-{2-시아노-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-피리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00252
단계 1: 3-(6- 클로로피리딘 -3-일)-3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]프로판니트릴
TFA(3.0㎖, 0.039mol) 및 DCM(3.0㎖, 0.047mol) 중의 3-(6-클로로피리딘-3-일)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(실시예 61에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조됨)(0.070g, 0.00014mol)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 메탄올(4.0㎖, 0.099mol) 및 에틸렌디아민(0.07㎖, 0.001mol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 당해 조 생성물을, 수산화암모늄에 의해 pH 10으로 완충된 ACN:물 구배로 용리하는 제조용 HPLC로 정제하여, 3-(6-클로로피리딘-3-일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(35mg,69%)을 백색 분말로서 수득하였다. LCMS(M+1)+:350, 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.21 (b,1H), 9.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.70(m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.22 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.78 (m, 1H)
단계 2: 5-2- 시아노 -1-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]에틸피리딘-2- 카보니트릴 트리플루오로아세테이트
DMF(1.0㎖, 0.013mol) 중의 3-(6-클로로피리딘-3-일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(0.025g, 0.000071mol) 및 시안화아연(0.08g, 0.0007mol)의 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 당해 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.04g, 0.00004mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물 이질소(dinitrogen)로 다시 탈기시켰다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 마이크로파(퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry) 제조)에서 170℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 고형물을 여과하고, DMF로 세정하고, 배합된 용매를 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산(3x)으로 분쇄시키고, 헥산 세척액을 폐기하였다. 당해 조 생성물을, 0.2% TFA를 함유하는 ACN:물 구배로 용리하는 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(16mg, 49.27%)을 백색 분말로서 수득하였다. LCMS(M+1)+: 341, 1H NMR (DMSO-d6) δ12.50(b, 1H), 9.05(s, 1H), 8,89(s, 1H), 8,80(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.18(m, 2H), 7.78(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.20(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.77(m, 1H).
실시예 428: 4-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄디니트릴
Figure 112008050206421-pct00253
단계 1: 3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]펜탄-1,5- 디올
실질적으로 실시예 407에 기재된 바와 같이 제조된 디에틸 3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄디오에이트(0.80g, 0.0016mol)를 THF(40㎖, 0.49mol)에 용해시키고, 질소 분위기하에 빙욕에서 냉각시켰다. 당해 혼합물에, THF(3.2㎖) 중의 1.0M 리튬 테트라하이드로알루미네이트를 천천히 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 얼음으로 정지시키고, 에틸 아세테이트 및 1N HCl 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 호박색 오일을 수득하였다. 당해 생성물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트:메탄올 구배로 용리하는 FCC로 정제하여 3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄-1,5-디올(0.51g, 76%)을 투명한 점성 오일로서 수득하였다. LC /MS (M+H)+: 418, 1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.85 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.91 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.18 (m, 4H), 0.95 (m, 2H), 0.1 (s, 9H).
단계 2: 3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]펜탄-1,5- 디일 디메탄설포네이트
DCM(2㎖, 0.03mol) 중의 3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄-1,5-디올(50mg, 0.0001mol)의 혼합물을 0℃에서 냉각시켰다. 당해 혼합물에, TEA(50㎕, 0.0004mol)를 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하였다. 메탄설포닐 클로라이드(23㎕, 0.00030mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 당해 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-펜탄-1,5-디일 디메탄설포네이트(57mg, 80%)를 오일로서 수득하였다. MS (ES): 574 (M+1).
단계 3: 4-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 헵탄디니트릴
DMSO(1㎖, 0.01mol) 중의 3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄-1,5-디일 디메탄설포네이트(57mg, 0.000099mol)의 혼합물에, 시안화나트륨(10mg, 0.0003mol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 당해 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄디니트릴(40mg, 90%)을 오일로서 수득하였다. MS (ES): 436 (M+1).
단계 4: 4-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 헵탄디니트릴
SEM 보호 그룹을 제거하기 위해, 실시예 61과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물(17mg, 60%)을 백색 무정형 고형물로서 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 8.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.5 (m, 1H), 2.35 (m, 4 H), 2.2 (m, 4H). MS (ES): 306 (M+1).
실시예 429: 3-(5-브로모피리딘-3-일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
Figure 112008050206421-pct00254
단계 1: (2Z 및 E)-3-(5- 브로모피리딘 -3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112008050206421-pct00255
0℃에서 THF(2.7㎖) 중의 1.0M 칼륨 3급-부톡사이드(물-얼음 욕, 질소 대기하에)의 혼합물에, THF(4.0㎖, 0.049mol) 중의 디에틸 시아노메틸포스페이트(0.48㎖, 0.0030mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 0℃로 냉각시키고, THF(1.0㎖, 0.012mol) 중의 5-브로모니코틴알데히드(0.5g, 0.003mol)를 적가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 생성물을 짙은 오일로서 수득하였다. 당해 조 생성물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트-헥산(3:7)을 용리액으로 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물 (2)-3-(5-브로모피리딘-3-일)아크릴로니트릴(268mg, 47.69%)을 오프화이트색 고형물로서 수득하였다. LCMS(M+1)+: 209,211, 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.75(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.40(d, 1H), 6.00(d, 1H).
단계 2: 3-(5- 브로모피리딘 -3-일)-3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로판니트릴
무수 ACN(1.0㎖) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.200g, 0.000634mol)에 DBU(0.10㎖, 0.00067mol)를 첨가하고, ACN(1.0㎖) 중의 (2Z 및 E)-3-(5-브로모피리딘-3-일)아크릴로니트릴(0.234g, 0.00112mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 67℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 혼합물을 희석 염산과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 당해 조 생성물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트:헥산(7:3)을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 3-(5-브로모피리딘-3-일)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(225mg, 67.66%)을 오프화이트색 고형물로서 수득하였다. LCMS(M+1)+:524,526: 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.90 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.50(d, 1H), 6.82(d, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.70(m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 1.00 (m, 2H), 0.08 (s, 9H).
단계 3: 3-(5- 브로모피리딘 -3-일)-3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]프로판니트릴
DCM(9.0㎖, 0.14mol) 및 TFA(9.0㎖, 0.12mol) 중의 3-(5-브로모피리딘-3-일)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(0.220g, 0.000419mol)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 당해 조악한 중간체를 메탄올(12㎖, 0.30mol) 및 에틸렌디아민(0.2㎖, 0.003mol)에 용해시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시켜, 조 생성물을 수득하였으며, 이를, 수산화암모늄으로 완충된(pH=10) 물:ACN로 용리하는 제조용 HPLC로 정제하여 3-(5-브로모피리딘-3-일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(118mg, 71.36%)을 무정형 백색 분말로서 수득하였다. LCMS(M+1)+:394,396, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.05(bs, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.50 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.21 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.70 (m, 1H).
실시예 430: 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄-1,5-디올
Figure 112008050206421-pct00256
SEM 보호 그룹을 제거하기 위해 실시예 61과 유사한 방법을 사용하지만, 실시예 428로부터의 3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-펜탄-1,5-디올을 사용하여, 표제 화합물(25mg, 70%)을 백색 무정형 고형물로서 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 8.65 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 6.0 (d, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H). MS (ES): 288 (M+1).
실시예 431: 5-(2-시아노-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]에틸)-니코티노-니트릴 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure 112008050206421-pct00257
3-(5-브로모피리딘-3-일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(0.050g, 0.00013mol)(실시예 429로부터 제조됨), DMF(2.0㎖, 0.026mol) 및 시안화아연(0.1g, 0.001mol)의 슬러리를 질소로 퍼징시켜, 탈기시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐-포스핀)-팔라듐(0)(0.07g, 0.00006mol)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 다시 질소로 탈기시켰다. 반응물을 밀봉하고, 170℃에서 15분 동안 마이크로파(퍼스널 케미스트리 제조)에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 고형물을 여과하여 제거하였다. 배합된 DMF 분획을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(2:8)으로 분쇄하고, 에틸 에테르로 분쇄하여 부산물을 제거하였다. 당해 조 생성물을 0.2% TFA를 함유하는 물:아세토니트릴 구배로 용리하는 제조용 HPLC로 정제하여, 라세믹 표제 화합물(43mg, 59.65%)을 수득하였다. LCMS(M+1)+: 341, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.60(bs, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.30 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.70 (m, 1H).
실시예 431R 및 실시예 431S
에난티오머 R-5-(2-시아노-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-에틸)-니코티노니트릴 및 S-5-(2-시아노-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-에틸)-니코티노니트릴을 키랄 컬럼 HPLC에 의해 분리시켰다.
실시예 467: 3-(3-아미노페닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure 112008050206421-pct00258
단계 1: 3-(3- 니트로페닐 )-3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로판니트릴
무수 ACN(8.0㎖) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.500g, 0.00158mol)에 DBU(0.24㎖, 0.0016mol)을 첨가한 다음에 ACN(2.0Ml) 중의 (2Z)-3-(3-니트로페닐)아크릴로니트릴(0.36g, 0.0021mol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 67℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 희석 염산과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 당해 조 생성물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트-헥산(6:4)를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 3-(3-니트로페닐)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(688mg, 88.65%)을 짙은 오렌지색 오일로서 수득하였다. LCMS(M+1)+:490
단계 2. 3-(3- 아미노페닐 )-3-(4-7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일-1H- 피라졸 -1-일) 프로판니트릴
3-(3-니트로페닐)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(0.630g, 0.00129mol)을 에탄올(65㎖, 1.1mol)에 용해시키고, 질소로 탈기시키고, 팔라듐(0.55g, 0.0052mol)(탄소 상의 10%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 다시 퍼징하고, 50psi 수소에서 파 진탕기(Parr shaker)에 60분 동안 충전시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 3-(3-아미노-페닐)-3-(4-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-프로판니트릴(550mg, 95.92%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS(M+1)+ = 460.
단계 3. 3-(3- 아미노페닐 )-3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로판니트릴 비스 ( 트리플루오로아세테이트 )
SEM 보호 그룹의 제거를 위한 실시예 61과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물(18mg, 38%)을 백색 무정형 고형물로서 제조하였다. LCMS(M+1)+=329: 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.61 (b,1H), 9.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (s, 1H),7.78 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.02 (m.1H), 3.78 (m, 1H), 3.60 (m, 1H).
실시예 468: N-(3-(2-시아노-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]에틸)-페닐)-아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00259
단계 1: N-(3-2- 시아노 -1-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 에틸페닐 ) 아세트아미드
무수 DCM(1.0㎖, 0.016mol) 중의 3-(3-아미노페닐)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(0.070g, 0.00015mol)(실시예 467로부터 제조됨)에 TEA(0.042㎖, 0.00030mol)를 첨가하였다. 반응물을 빙욕에서 냉각시키고, 아세틸 클로라이드(0.016㎖, 0.00023mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 배합한 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, N-(3-2-시아노-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]에틸페닐)아세트아미드(65mg, 85.08%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS(M+1)+= 502.
단계 2: N-(3-2- 시아노 -1-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 에틸페닐 ) 아세트아미드 트리플루오로아세테이트
SEM 보호 그룹의 제거를 위한 실시예 61과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물(40mg, 68.9%)을 백색 무정형 고형물로서 제조하였다. LCMS(M+1)+=372, 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.61 (b,1H), 9.05 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.05 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 1.98 (s, 3H).
실시예 470: 4-(2-시아노-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]에틸)-티오펜-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00260
단계 1: 4- 브로모 -2-( 디에톡시메틸 )티오펜
에탄올(10㎖, 0.2mol) 중의 4-브로모티오펜-2-카브알데히드(1.2g, 0.0063mol)의 혼합물을 염화암모늄(0.42g, 0.0078mol) 및 에틸 오르토포르메이트(1.2g, 0.0078mol)으로 처리하였다. 당해 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 4-브로모-2-(디에톡시-메틸)-티오펜(1.3g, 81%)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.22 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.63 (q, 4H) 1.24 (t, 6H).
단계 2: 5-( 디에톡시메틸 )티오펜-3- 카브알데히드
에테르(5㎖, 0.05mol) 중의 4-브로모-2-(디에톡시메틸)티오펜 (500mg, 0.002mol)의 용액을 -78℃에서 냉각시켰다. 당해 용액에, 헥산(0.83㎖) 중의 2.5M n-부틸리튬을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 DMF(0.4g, 0.006mol)를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응을 물로 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(디에톡시메틸)-티오펜-3-카브알데히드(170mg, 42.0%)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR에 의해, 알데히드의 상이한 레지오 이성체가 형성되었으며 분리되지 않았다. (알림: NMR 이동은 주요 이성체만을 위한 것이다) 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.85 (s, 1H), 8.05, 7.7 (s, 1H), 7.45, 7.15 (s, 1H), 5.7 (s, 1H), 3.65 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
단계 3: (2E)-3-[5-( 디에톡시메틸 )-3- 티에닐 ] 아크릴로니트릴
0℃에서 냉각된 THF(2㎖, 0.02mol) 중의 디에틸 시아노메틸포스페이트(100mg, 0.0008mol)의 용액에, THF(0.8㎖) 중의 1.0M 칼륨 3급-부톡사이드를 적가하였다. 당해 욕을 제거하고, 반응물을 30분 동안 실온으로 가온하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, THF(2㎖, 0.02mol) 중의 5-(디에톡시메틸)티오펜-3-카브알데히드(170mg, 0.00079mol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 배합된 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 잔류물을 실리카 겔 상에서 용리하는(에틸 아세테이트:헥산, 1:5) 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2E)-3-[5-(디에톡시메틸)-3-티에닐]아크릴로니트릴(160mg, 84.9%)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 7.4-7.0 (m, 3H), 5.65 (m 1H), 4.2 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 1.25 (m, 6H).
단계 4: 3-[5-( 디에톡시메틸 )-3- 티에닐 ]-3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로판니트릴
ACN(2㎖, 0.04mol) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘(200mg, 0.0007mol) 및 (2E)-3-[5-(디에톡시메틸)-3-티에닐]-아크릴로니트릴(160mg, 0.00067mol)(레지오이성체의 혼합물)의 용액에 DBU(80㎕, 0.0005mol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 물을 첨가하고, 당해 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 잔류물을 실리카 겔 상에서 용리하는(50% EtOAc/헥산) 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-[5-(디에톡시메틸)-3-티에닐]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(160mg, 43%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.92 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (b, 1H), 7.45(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.74 (d, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.71 (m, 8H), 3.59 (m, 1H), 1.32 (m, 4H), 0.95 (m, 2H), -0.08 (s, 9H); MS (ES): 553 (M+1).
단계 5: 3-(5- 포밀 -3- 티에닐 )-3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로판니트릴
THF(1㎖, 0.01mol) 중의 3-[5-(디에톡시메틸)-3-티에닐]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(70mg, 0.0001mol)의 용액을 물(400㎕) 중의 1M HCl로 처리하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 당해 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 3-(5-포밀-3-티에닐)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(60mg, 98%)을 반고형 잔류물로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.96 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.44 (m, 2H), 7.46(1H), 5.73 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.73-3.43 (m, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.03 (s, 9H); MS (ES): 479 (M+1).
단계 6: 5-[(E)-( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-3- 티에닐 -3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H-피롤로[ 2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로판니트릴
메탄올(2㎖, 0.05mol) 중의 3-(5-포밀-3-티에닐)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(65mg, 0.00014mol)의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(11mg, 0.00016mol) 및 칼륨 중탄산염(23mg, 0.00023mol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 당해 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 3-5-[(E)-(하이드록시이미노)메틸]-3-티에닐-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(60mg, 89.5%)(옥심의 이성체 둘 다 및 티오펜의 레지오이성체 둘 다에 함유된 조 생성물)을 반고형 오일로서 수득하였다. MS (ES): 494 (M+1).
단계 7: 4-(2- 시아노 -1-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]에틸)티오펜-2- 카보니트릴
피리딘(1㎖, 0.01mol) 중의 3-5-[(E)-(하이드록시이미노)메틸]-3-티에닐-3-[4-(7-[2-(트리메틸-실릴)-에톡시]-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(70mg, 0.0001mol)의 혼합물에, 메탄설포닐 클로라이드(100㎕, 0.001mol)를 첨가하였다. 당해 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 당해 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 0.1N HCl, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 4-(2-시아노-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]에틸)티오펜-2-카보니트릴(30mg, 44%)을 조 생성물로서 수득하였다. MS (ES): 476 (M+1).
단계 8: 4-(2- 시아노 -1-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]에틸)티오펜-2- 카보니트릴 트리플루오로아세테이트
DCM(2㎖, 0.03mol) 및 TFA(1㎖, 0.01mol) 중의 4-(2-시아노-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]에틸)티오펜-2-카보니트릴(50mg, 0.0001mol)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질을 소모하여, 목적하는 메틸 하이드록시 화합물을 형성시켰다. 당해 혼합물을 진공하에 농축시켜 TFA를 제거하였다. 조악한 중간체를 메탄올(3㎖, 0.07mol)에 용해시키고, 에틸렌디아민(1㎖, 0.01mol)으로 처리하였다. 당해 혼합물을 밤새 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을, 0.2% TFA를 함유하는 ACN:물로 용리하는 제조용 HPLC로 정제하여, 2가지 레지오이성체인 표제 화합물(30mg, 60%)을 무정형 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO): δ 8.95 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.25 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 2H); MS (ES): 346 (M+1).
실시예 471: 5-(2-시아노-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]에틸)-티오펜-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00261
실시예 470으로부터의 제2 레지오이성체로서 분리하기 위해, 표제 화합물(4mg, 8%)을 무정형 백색 고형물로서 분리하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO): δ 9.0 (s, 1H0, 8.75 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 3.8 (dd, 2 H); MS (ES): 346 (M+1).
실시예 472: 3-[3-(모르폴린-4-일카보닐)페닐]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00262
단계 1: 3-(2- 시아노 -1-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]에틸)벤조산
메탄올(2㎖, 0.05mol) 중의 메틸 3-2-시아노-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]에틸벤조에이트(50mg, 0.0001mol)(실시예 61에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에, 물(1㎖, 0.06mol) 중의 수산화리튬(1mg, 0.0001mol)을 천천히 첨가하였다. 물을 첨가하고, 당해 용액이 약산성이 될 때까지 약간의 1N HCl을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 3-(2-시아노-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]에틸)-벤조산(35mg, 72.0%)을 조악한 잔류물로서 수득하였다. MS (ES): 489 (M+1).
단계 2: 3-[3-(모르폴린-1- 일카보닐 ) 페닐 ]-3-[4-(7-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로판니트릴
DMF(1㎖, 0.01mol) 중의 3-(2-시아노-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]에틸)벤조산(40mg, 0.00008mol)의 용액에, N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(36mg, 0.000095mol) 및 DIPEA(30㎕, 0.0002mol)를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 모르폴린(10mg, 0.00012mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 당해 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 1N HCl, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 3-[3-(모르폴린-1-일카보닐)페닐]-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(40mg, 88%)을 조악한 생성물로서 수득하였다. MS (ES): 558 (M+1).
단계 3: 3-[3-(모르폴린-4- 일카보닐 ) 페닐 ]-3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로판니트릴 트리플루오로아세테이트
SEM 보호 그룹의 제거를 위한 실시예 61과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물(18mg, 50%)을 무정형 백색 고형물로서 분리하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 9.05 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.85 (b, 1H), 7.665 (s, 1H), 7.55- 7.35 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.15 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.65-3.4 (m, 6H), 3.25 (m, 2H), 3.05 (m, 1H); MS (ES): 428 (M+1).
실시예 482: 3-(5-페닐피리딘-3-일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00263
단계 1: 3-(5- 페닐피리딘 -3-일)-3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로 [2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로판니트릴
1,4-디옥산(2㎖, 0.02mol) 중의 3-(5-브로모피리딘-3-일)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(실시예 429로부터 제조됨)(60mg, 0.0001mol)의 용액에, 물(0.5㎖, 0.03mol) 중의 페닐붕소산(15mg, 0.00012mol) 및 중탄산나트륨(30mg, 0.0003mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소를 사용하여 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(10mg, 0.00001mol)을 첨가하고, 질소를 반응물을 통하여 다시 버블링시켰다. 반응물을 80℃ 오일 욕에서 1시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 당해 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합한 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 3-(5-페닐피리딘-3-일)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(50mg, 80%)을 조 생성물로서 수득하였다. MS (ES): 522 (M+1).
단계 2: 3-(5- 페닐피리딘 -3-일)-3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]프로판니트릴 트리플루오로아세테이트
SEM 보호 그룹의 제거를 위한 실시예 61과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물(20mg, 40%)을 무정형 백색 고형물로서 분리하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 9.15 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (b, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.45(m 2 H), 7.43 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.25 (m 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.0 (m, 1H); MS (ES): 392.1 (M+1)
실시예 486: 3-(5-에티닐피리딘-3-일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00264
단계 1: 3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]-3-5-[( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ]피리딘-3- 일프로판니트릴
TEA(0.300㎖, 0.00215mol) 중의 3-(5-브로모피리딘-3-일)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(실시예 429로부터 제조됨)(0.080g, 0.00015mol)의 용액을 질소로 탈기시키고, 구리(I) 요오다이드(0.005g, 0.00003mol), (트리메틸실릴)아세틸렌 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 튜브에 밀봉시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 흑색 용액을 물(10㎖)과 에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-5-[(트리-메틸-실릴)에티닐]피리딘-3-일프로판니트릴(60mg,72.6)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS(M+1)+:542).
단계 2: 3-(5- 에티닐피리딘 -3-일)-3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]프로판니트릴 트리플루오로아세테이트
3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-5-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘-3-일프로판니트릴(0.050g, 0.000092mol)을 DCM(5.0㎖, 0.078mol) 및 TFA(2.0㎖, 0.026mol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 메탄올에 용해된 무수 잔류물을 빙욕에서 냉각시키고, 메탄올(10㎖, 0.2mol) 중의 수산화칼륨(0.482g, 0.00859mol) 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 30분 동안 교반하고, 농축시키고, 당해 조 생성물을,0.2% TFA를 함유하는 물:ACN 구배로 용리하는 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(15mg, 35.85%)을 백색 무정형 고형물로서 수득하였다. LCMS(M+1)+: 340, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 12.1(bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.70 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.15(d, 1H), 6.20 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.70 (m, 1H).
실시예 488: 3-[5-(페닐티오)피리딘-3-일]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00265
단계 1: 3-[5-( 페닐티오 )피리딘-3-일]-3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로 [2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로판니트릴
무수 1,4-디옥산(1.60㎖, 0.0205mol) 중의 3-(5-브로모피리딘-3-일)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(0.130g, 0.000248mol)(실시예 429의 단계 2로부터 제조됨)에 DIPEA(0.085㎖, 0.00049mol)를 첨가하였다. 당해 용액을 질소로 탈기시키고, (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(0.007g, 0.00001mol), 비스(디벤질리덴-아세톤)-팔라듐(0)(0.0036g, 0.0000062mol) 및 벤젠티올(0.025㎖, 0.00025mol)을 첨가하였다. 다시, 당해 용액을 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물 밀봉된 튜브에서 3시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(2x)과 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 용액을 증발시켰다. 당해 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트(9:1)로 분쇄하여, 3-[5-(페닐티오)피리딘-3-일]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(110mg, 80%)을 수득하였다. LC/MS (M+H)+: m/z = 554.2.
단계 2: 3-[5-( 페닐티오 )피리딘-3-일]-3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]프로판니트릴 트리플루오로아세테이트
3-[5-(페닐티오)피리딘-3-일]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(0.110g, 0.000199mol)을 DCM(5.0㎖, 0.078mol) 및 TFA(2.0㎖, 0.026mol)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 메탄올(5.0㎖, 0.12mol)에 용해시키고, 에틸렌디아민(0.1㎖, 0.002mol)를 첨가하였다. 당해 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 당해 조 생성물을 LCMS(pH=2)로 정제하여 표제 화합물(62mg, 58.07%)을 무정형 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 12.80 (s), 9.10 (s) 8.87(d), 8.60 (s), 8.50 (s), 8.43 (s), 7.82 (s), 7.78 (m), 7.39 (m), 7.25 (m), 7.18 (d), 6.20 (m), 3.84 (m), 3.70 (m). LC/MS (M+H)+: m/z = 424.15
실시예 491: 3-(5-모르폴린-4-일피리딘-3-일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
Figure 112008050206421-pct00266
단계 1: 4-(5- 브로모피리딘 -3-일)모르폴린
1,4-디옥산(8㎖, 0.1mol) 중의 3,5-디브로모피리딘(1000mg, 0.004mol)의 용액에 모르폴린 (400mg, 0.004mol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(400mg, 0.004mol)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 버블링하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(200mg, 0.0002mol)을 첨가하고, 질소를 수 분 동안 버블링시켰다. 당해 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조악한 잔류물을 수득하였다. 당해 조 생성물을 실리카 겔 상에서 EtOAC:헥산(1:1)으로 용리하는 FCC로 정제하여, 4-(5-브로모피리딘-3-일)모르폴린(400mg, 40%)을 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.2 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 3.8 (m, 4H), 3.2 (m, 4H).
단계 2: 5-모르폴린-4- 일니코틴알데히드
-78℃에서 냉각된 에테르(2㎖, 0.02mol) 중의 4-(5-브로모피리딘-3-일)모르폴린(100mg, 0.0004mol)의 용액을 헥산(0.2㎖) 중의 2.5M n-부틸리튬으로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물에 DMF(0.5㎖, 0.006mol)를 적가하였다. 반응을 물로 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 5-모르폴린-4-일니코틴알데히드(70mg, 90%)를 조 생성물로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 10.1 (s, 1H), 8.0 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 3.8 (m, 4H), 3.2 (m, 4H).
단계 3: (2E)-3-(5-모르폴린-4- 일피리딘 -3-일) 아크릴로니트릴
0℃에서 냉각된 THF(2㎖, 0.02mol) 중의 디에틸 시아노메틸포스페이트(70mg, 0.0004mol)의 용액에 THF(0.50㎖) 중의 1.0M 칼륨 3급-부톡사이드를 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, THF(2㎖, 0.02mol) 중의 5-모르폴린-4-일니코틴알데히드(70mg, 0.0004mol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 물로 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (2E)-3-(5-모르폴린-4-일피리딘-3-일)아크릴로니트릴(75mg, 100%)을 이성체의 혼합물로서 제공하였다. LC/MS: 216 (M+1).
단계 4: 3-(5-모르폴린-4- 일피리딘 -3-일)-3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로 [2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로판니트릴
ACN(10㎖, 0.2mol) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘(120mg, 0.00038mol) 및 (2E)-3-(5-모르폴린-4-일피리딘-3-일)아크릴로니트릴(70mg, 0.0003mol)(이성체의 혼합물 )의 용액에, DBU(50㎕, 0.0003mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 당해 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 배합된 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 3-(5-모르폴린-4-일피리딘-3-일)-3-[4-(7-[2-(트리메틸-실릴)-에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(200mg, 100%)을 조 생성물로서 수득하였다. L/MS = 531 (M+1).
단계 5: 3-(5-모르폴린-4- 일피리딘 -3-일)-3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]프로판니트릴
SEM 보호의 제거를 위한 실시예 61과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물(18mg, 50%)을 무정형 백색 고형물로서 분리하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 8.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 6 (m, 1H), 3.8 (dd, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.6 (dd, 1H), 3.1 (m, 4 H); LC/MS: 401(M+1).
실시예 496: 3-[5-(페닐설피닐)피리딘-3-일]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 및
실시예 497: 3-[5-(페닐설포닐)피리딘-3-일]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
Figure 112008050206421-pct00267
Figure 112008050206421-pct00268
THF(1.0㎖, 0.012mol) 중의 실시예 488의 단계 2로부터의 3-[5-(페닐티오)피리딘-3-일]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 트리플루오로아세테이트(0.050g, 0.000093mol)의 용액에, 수욕 중에서 MCPBA(0.022g, 0.00013mol)(0.031g)(물 중의 77%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 LCMS(pH=10)로 정제하였다. 2개 피크를 수집하였다.
1번 피크: 3-[5-(페닐설피닐)피리딘-3-일]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(8mg, 19.57%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 12.1 (s), 8.89 (d), 8.80 (d), 8.70 (s), 8.62 (s), 8.40 (s), 8.19 (s), 7.70 (m), 7.58 (s), 7.42 (m), 6.90 (s), 6.20 (m), 3.82 (m), 3.65 (m). LC/MS (M+H)+: m/z = 440.0
2번 피크: 3-[5-(페닐설포닐)피리딘-3-일]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(21mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 12.1 (s), 9.10 (s), 8.86 (m), 8.61(s), 8.40 (m), 7.98 (m), 7.62 (m), 7.58 (m), 6.90 (s), 6.20 (m), 3.82 (m), 3.65 (m). LC/MS (M+H)+: m/z = 456.0
실시예 498: 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄-1-올
Figure 112008050206421-pct00269
단계 1: 3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 펜탄알
ACN(2㎖, 0.04mol) 및 DBU(50㎕, 0.0003mol) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘(100mg, 0.0003mol)의 용액에, ACN(1ml) 중의 (2E)-펜트-2-엔알(4.0E1mg, 0.00048mol)을 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 생성된 혼합물 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조악한 생성물을 수화물 형태로 수득하였다. LC/MS (M+H)+: m/z = 400.
단계 2: 3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]펜탄-1-올
메탄올(2㎖, 0.05mol) 중의 [3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄알(50mg, 0.0001mol)의 혼합물을 나트륨 테트라하이드로보레이트(8mg, 0.0002mol)로 처리하였다. 당해 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 당해 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 목적하는 생성물 오일로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+: m/z = 402.
단계 3:
SEM 보호 그룹을 제거하기 위해 실시예 61과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물(6mg, 20%)을 무정형 백색 고형물로서 분리하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 8.65 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.50 (b, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 3H), 0.7(t, 3H); LC/MS (M+H)+: m/z = 272.
실시예 499: 메틸 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜틸 카보네이트
Figure 112008050206421-pct00270
단계 1: 메틸 3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 펜틸 카보네이트
피리딘(1㎖, 0.01mol) 중의 실시예 498 단계 2로부터 수득한 [3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄-1-올(50mg, 0.0001mol)의 용액에, 메틸 클로로포르메이트(30㎕, 0.0003mol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 당해 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기층을 1N HCl과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 메틸 3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜틸 카보네이트(30mg, 50%)를 반고형 잔류물로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+: m/z = 460.
단계 2:
SEM 보호의 제거를 위한 실시예 61과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물(8mg, 20%)을 무정형 백색 고형물로서 분리하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 12.0 (b, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.65 (b, 1H), 7.600 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.1 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 0.75 (t, 3H); LC/MS (M+H)+: m/z = 330.
실시예 500(a): (1E)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄알 옥심
Figure 112008050206421-pct00271
단계 1: (1E)-3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]- 펜탄알 옥심
메탄올(2㎖, 0.05mol) 중의 실시예 498의 단계 2로부터 제조한 3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄알(60mg, 0.0002mol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(16mg, 0.00022mol) 및 칼륨 중탄산염(22mg, 0.00022mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 당해 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (1E)-3-[4-(7-[2-(트리메틸-실릴)-에톡시]-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄알(50mg, 80%)을 옥심 반고형 잔류물로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+: m/z = 415.
단계 2:
SEM 보호의 제거를 위한 실시예 61과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고형물로서 분리하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 12.0 (b, 1H), 8.6 (m, 2H), 8.2 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.1 and 6.5 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 0.65 (t, 3H); LC/MS (M+H)+: m/z = 285.
실시예 501(a): (1E)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄알 O-메틸옥심 및
실시예 502(a): (1Z)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄알 O-메틸옥심
Figure 112008050206421-pct00272
단계 1: (1E)-3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 펜탄알 O- 메틸옥심 및 (1Z)-3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 펜탄알 O- 메틸옥심
메탄올(2㎖, 0.05mol) 중의 3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄알(70mg, 0.0002mol)의 용액에 메톡실아민 하이드로클로라이드(19mg, 0.00022mol) 및 칼륨 중탄산염(22mg, 0.00022mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 당해 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 3-[4-(7-[2-(트리메틸-실릴)-에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄알 O-메틸-옥심(70mg, 90%) 조 생성물을 이성체의 혼합물로서 제공하였다. LC/MS (M+H)+: m/z = 429.
단계 2:
SEM 보호의 제거를 위한 실시예 61과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물(4mg, 25%)을 무정형 백색 고형물로서 분리하였다. 이성체 1, 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 8.7 (s, 2H), 8.3 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 0.8 (t, 3H); LC/S (M+H)+: m/z = 299. 이성체 2 (3mg, 22%), 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 8.7 (s, 2H), 8.3 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.7 (t, 1H), 4.5 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 2.8-3.0 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 0.8 (t, 3H); LC/MS (M+H)+: m/z = 299.
실시예 503: 4-[1-(4,4-디브로모-1-에틸부트-3-엔-1-일)-1H-피라졸-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00273
단계 1: 4-[1-(4,4- 디브로모 -1- 에틸부트 -3-엔-1-일)-1H- 피라졸 -4-일]-7-[2-(트리메틸실릴) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
0℃에서 냉각된 DCM(4㎖, 0.06mol) 중의 3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄알(300mg, 0.0008mol)의 용액에, 트리페닐포스핀(800mg, 0.003mol) 및 4브롬화탄소(500mg, 0.002mol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 당해 조 생성물을 제조용 LC-MS로 정제하여(ACN, 물, NH4OH), 4-[1-(4,4-디브로모-1-에틸부트-3-엔-1-일)-1H-피라졸-4-일]-7-[2-(트리메틸-실릴)-에톡시]-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(50mg, 10%)을 무정형 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.9 (s, 2H), 8.4 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.4 (m, 1H), 5.7 (s, 2H), 4.2 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.0 (m, 5H), LC/MS (M+H)+: m/z = 556
단계 2:
SEM 보호의 제거를 위한 실시예 61과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물(8mg, 40%)을 무정형 백색 고형물로서 분리하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 8.8 (s, 2H), 8.4 (s, 1H), 7.7 (b, 1H), 7.2 (b, 1H), 6.5 (t, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 0.8 (t, 3H); LC/MS (M+H)+: m/z =: 426.
실시예 506: 4-[1-(1-에틸부트-3-인-1-일)-1H-피라졸-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00274
단계 1: 4-[1-(1- 에틸부트 -3-인-1-일)-1H- 피라졸 -4-일]-7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H-피롤로[ 2,3-d]피리미딘
-78℃에서 THF(1㎖, 0.01mol) 중의 4-[1-(4,4-디브로모-1-에틸부트-3-엔-1-일)-1H-피라졸-4-일]-7-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(20mg, 0.00004mol)(from 실시예 503 단계 1)의 용액을 헥산(0.032㎖) 중의 2.5M n-부틸리튬으로 처리하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물(1㎖, 0.06mol) 및 1N HCl로 정지시켰다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 4-[1-(1-에틸부트-3-인-1-일)-1H-피라졸-4-일]-7-[2-(트리-메틸-실릴)-에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(12mg, 80%)을 반고형물로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+: m/z = 396.
단계 2:
SEM 보호의 제거를 위한 실시예 61과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물(4mg, 30%)을 무정형 백색 고형물로서 분리하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 12.2 (b, 1H), 8.8 (s, 2H), 8.4 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.8 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 0.8 (t, 3H); LC/MS (M+H)+: m/z = 266.
실시예 516: (R)-3-[3-(에틸설포닐)페닐]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 및 (S)-3-[3-(에틸설포닐)페닐]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
Figure 112008050206421-pct00275
단계 1: 1- 브로모 -3-( 에틸티오 )벤젠
3-브로모티오페놀(0.50㎖, 0.0048mol), ACN(7.11㎖, 0.136mol) 및 탄산칼륨(2.0g, 0.014mol)의 현탁액에 요오도에탄(0.46㎖, 0.0058mol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하여 고형물을 분리하였다. 반응물을 진공하에 농축시켜, 1-브로모-3-(에틸티오)벤젠(1.0g, 100%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1- 브로모 -3-( 에틸설포닐 )벤젠
0℃로 냉각된 DCM(10㎖, 156mmol) 중의 1-브로모-3-(에틸-티오)-벤젠(1.00g, 4.80mmol)의 용액에 MCPBA(2.37g, 10.6mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 배합된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 조악한 잔류물을, 헥산:에틸 아세테이트 구배를 사용하는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-브로모-3-(에틸설포닐)-벤젠(1.1g, 92%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 8.09 (m, 1H), 7.85(d, 1H), 7.78(d, 1H) 7.45(t, 1H), 3.14(q, 2H), 1.25(t, 3H).
단계 3: (2E 및 Z)-3-[3-( 에틸설포닐 ) 페닐 ] 아크릴로니트릴
1-브로모-3-(에틸설포닐)벤젠(1.3g, 0.0052mol)을 DMF(15.0㎖, 0.194mol) 및 2-프로펜니트릴(0.68㎖, 0.010mol)에 용해시키고, TEA(1.4㎖, 0.010mol) 및 트리페닐포스핀(0.23g, 0.00089mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소로 탈기시키고, 팔라듐 아세테이트(0.07g, 0.0003mol)를 첨가하였다. 반응물을 다시 질소로 탈기시키고, 밀봉된 튜브에서 8시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응물을 HPLC에 의해 완결시키고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 당해 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산:에틸 아세테이트 구배로 용리하는 FCC로 정제하여, (2E 및 Z)-3-[3-(에틸설포닐)페닐]아크릴로니트릴(1.1g, 92%)을 호박색 오일로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+: m/z = 222.
단계 4: 3-[3-( 에틸설포닐 ) 페닐 ]-3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로판니트릴
(2E 및 Z)-3-[3-(에틸설포닐)페닐]아크릴로니트릴(1.0g, 0.0045mol)을 ACN(10.0㎖, 0.191mol) 중에서 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.3g, 0.0041mol) 및 DBU(0.61㎖, 0.0041mol)와 질소하에 실온에서 배합하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 0.1N HCl을 첨가하여 pH를 7로 조절하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 조악한 오일을 수득하였다. 당해 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산:에틸 아세테이트 구배로 용리하는 FCC로 정제하여 3-[3-(에틸설포닐)페닐]-3-[4-(7-[2-(트리메틸-실릴)-에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 오일로서(1.5g, 68%)을 수득하였다. LC/MS (M+H)+: m/z = 537. 당해 오일은 라세미체였으며, 이를 키랄 컬럼 크로마토그래피(Chiracel OD-H, 에탄올: 메탄올: 헥산(30:30:40)으로 용리함, 체류 시간 13.2분 및 17.1분)로 분리하여, 2가지 에난티오머를 각각 유리(0.51g)로서 제공하였다. LC/MS (M+H)+: m/z = 537. 1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 8.89 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.09 (s, 1h), 8.05(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.71(t, 1H), 7.45(d, 1H), 6.83(d, 1H), 5.85(t, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.78-3.42 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 1.35(t, 3H), 0.97(t, 2H), 0.05 (s, 9H).
단계 5:
SEM 보호 그룹을 제거하기 위해 실시예 61과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 이성체 1번(300mg, 80%)을 무정형 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 9.1 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6-7.9 (m, 4H), 7.1 (s, 1H), 6.3 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.7 (m, 1H) 3.2 (q, 2H), 1.0 (t, 3H); MS (ES)(M+H)+: m/z = 407.
SEM 보호 그룹을 제거하기 위해 실시예 61과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 이성체 2번(300mg, 80%)을 무정형 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.1 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6-7.9 (m, 4H), 7.1 (s, 1H), 6.3 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.7 (m, 1H) 3.2 (q, 2H), 1.0 (t, 3H); MS (ES)(M+H)+: m/z = 407.
실시예 526: 4-[1-(1-에틸부트-3-엔-1-일)-1H-피라졸-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure 112008050206421-pct00276
단계 1: 4-[1-(1- 에틸부트 -3-엔-1-일)-1H- 피라졸 -4-일]-7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H-피롤로-[2,3-d]-피리미딘
THF(2㎖, 0.02mol) 중의 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드(100mg, 0.0004mol)의 얼음 냉각된 용액에, 톨루엔(0.8Ml) 중의 0.5M 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드에 첨가하였다. 당해 혼합물을 1시간 동안 교반하고 0℃ 빙욕에서, -78℃로 냉각시키고, 3-[4-(7-[2-(트리메틸-실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄알(80mg, 0.0002mol)(실시예 498로부터 제조함)로 처리하였다. 반응물을 -78℃에서 교반하고, 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 4-[1-(1-에틸부트-3-엔-1-일)-1H-피라졸-4-일]-7-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(150mg)을 조 생성물로서 수득하였다. LC/MS = 398 (M+1).
단계 2: 4-[1-(1- 에틸부트 -3-엔-1-일)-1H- 피라졸 -4-일]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
SEM 보호 그룹을 제거하기 위해 실시예 61과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물(25mg, 1%)을 무정형 백색 고형물로서 분리하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 8.6 (s, 2H), 8.2 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 5.8 (m, 1H), 5.0 (dd, 2H), 4.2 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 2H), 0.6 (t, 3H); LC/MS: 268 (M+1).
실시예 500: (3R)- 및 (3S)-4,4,4-트리플루오로-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피롤-1-일]부탄니트릴
Figure 112008050206421-pct00277
및
Figure 112008050206421-pct00278
단계 1. 4- 클로로 -7-( 디에톡시메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘(2.00g, 0.0130mol) 및 에틸 오르토포르메이트(25㎖, 0.15mol)의 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(에틸 아세테이트/헥산으로 용리함) 목적하는 생성물(1.13g, 34%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.63 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.23 (t, 3H).
단계 2. 7-( 디에톡시메틸 )-4-(1H-피롤-3-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
1,2-디메톡시에탄(15㎖) 및 물(3㎖) 중의 4-클로로-7-(디에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.13g, 0.00442mol) 및 1-(트리이소프로필실릴)-3-붕소산(1.00g, 0.00374mol) 및 탄산나트륨(0.396g, 0.00374mol)의 탈기된 용액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.22g, 0.00019mol)을 첨가하였다. 당해 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 4시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 당해 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(에틸 아세테이트/헥산으로 용리함), 잔류물을 오일로서 수득하였다. ACN을 잔류물에 첨가하고, 침강된 생성물을 여과하여 제거하고, 소량의 ACN(165mg, 13%)로 세척하였다.
1H NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 11.44 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 1.15 (t, 6H); MS (ES): M+H = 287.
단계 3.
ACN(1㎖) 중의 7-(디에톡시메틸)-4-(1H-피롤-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.125g, 0.436mmol) 및 4,4,4-트리플루오로부트-2-엔니트릴(0.0476㎖, 0.480mmol)의 용액에 DBU(0.0653㎖, 0.436mmol)를 첨가하였다. TFA(0.5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. TFA 및 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 제조용 HPLC/MS로 정제하여(0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/ACN의 구배로 C-18 용리함) 생성물(102mg, 76%)을 수득하였다. 필요한 경우, 에난티오머를 키랄 HPLC(AD-H, 20% EtOH/헥산)로 실질적으로 순수한 형태로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, D6-DMSO): δ 12.05 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 5.89-5.74 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H); MS (ES): M+H = 306.
표 12에 기재된 유사체를, 단계 3에서의 공액 첨가시에 반응을 40℃에서 3일 동안 수행하는 것을 제외하고는, 동일한 방법에 따라, 상이한 공액 수용체를 사용하여 라세믹 형태로 제조하였다.
Figure 112008050206421-pct00279
표 13의 화합물을 "제조 방법"으로 표기된 바에 따라 제조하였으며, 특정한 예시적인 합성 방법은 표 13에 상세하게 기재되어 있다.
Figure 112008050206421-pct00280
Figure 112008050206421-pct00281
Figure 112008050206421-pct00282
Figure 112008050206421-pct00283
Figure 112008050206421-pct00284
Figure 112008050206421-pct00285
Figure 112008050206421-pct00286
Figure 112008050206421-pct00287
Figure 112008050206421-pct00288
Figure 112008050206421-pct00289
Figure 112008050206421-pct00290
Figure 112008050206421-pct00291
Figure 112008050206421-pct00292
Figure 112012046334715-pct00381
Figure 112008050206421-pct00294
Figure 112008050206421-pct00295
Figure 112008050206421-pct00296
Figure 112008050206421-pct00297
Figure 112008050206421-pct00298
Figure 112008050206421-pct00299
Figure 112008050206421-pct00300
Figure 112008050206421-pct00301
Figure 112008050206421-pct00302
실시예 649: 3-[3-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
Figure 112008050206421-pct00303
단계 1: 4-[(3- 브로모페닐 ) 설포닐 ]모르폴린
빙욕에서 냉각된 무수 THF(4.0㎖) 중의 3-브로모-벤젠설포닐 클로라이드(0.3㎖, 0.002mol) 및 TEA(0.30㎖, 0.0022mol)의 용액에, THF(1.0㎖) 중의 모르폴린(0.19㎖, 0.0022mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 0.05N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 4-[(3-브로모페닐)설포닐]모르폴린(470mg, 78%)을 백색 결정질 생성물로서 수득하였다. LCMS (M+H)+: m/z = 306, 308.
단계 2: (2E 및 Z)-3-[3-(모르폴린-4- 일설포닐 ) 페닐 ] 아크릴로니트릴
4-[(3-브로모페닐)설포닐]모르폴린(0.250g, 0.000816mol)을 무수 DMF(2.5㎖, 0.032mol)에 용해시키고, 혼합물을 질소 스트림을 사용하여 탈기시켰다. 당해 혼합물에 TEA(0.23㎖, 0.0016mol), 2-프로펜니트릴(0.11㎖, 0.0016mol), 팔라듐 아세테이트(0.011g, 0.000049mol) 및 트리페닐포스핀(0.0364g, 0.000139mol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 탈기시켰다. 반응 혼합물 밀봉된 튜브에서 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물, 실온으로 냉각시킨 후에, 0.05N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고(2x), 및 염수(1x), 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, (2E 및 Z)-3-[3-(모르폴린-4-일-설포닐)-페닐]아크릴로니트릴(0.240gm, 85%)을 오일로서 수득하였으며, 이는시스 및 트랜스 이성체의 혼합물이었다. LCMS(M+H)+: m/z = 279.
단계 3: 3-[3-(모르폴린-4- 일설포닐 ) 페닐 ]-3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로 -[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로판니트릴
ACN(2.0㎖, 0.038mol) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘(0.100g, 0.000317mol) 및 (2E 및 Z)-3-[3-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]아크릴로니트릴(0.097g, 0.00035mol)의 혼합물에 DBU(0.095㎖, 0.00063mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합한 유기상을 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다. 당해 조 생성물을, 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트-헥산(6:4)을 용리액으로서 사용하는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-[3-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메틸-7H-피롤로-[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(62mg, 32.94%)을 점성 오일로서 수득하였다. LCMS(M+H)+: m/z = 594
단계 4:
SEM 보호의 제거를 위한 실시예 61과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고형물(30mg, 63.84%)로서 분리하였다. LCMS(M+H)+: m/z = 464. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (s), 8.62 (s), 8.1(s), 7.78(m), 7.70(m), 7.58(m), 6.95(m), 6.20(m), 3.84(m), 3.70(m),3.45(m), 2.78(m).
실시예 679: 시스-4-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실-아세토니트릴
Figure 112008050206421-pct00304
단계 1: 4-( 하이드록시메틸 ) 사이클로헥산올
에틸 4-옥소사이클로헥산카복실레이트(2.0g, 0.012mol)을 에테르(20.0㎖)에 용해시키고, 0℃에서 냉각시켰다 당해 혼합물에 에테르(20㎖) 중의 1M 리튬 테트라하이드로알루미네이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(2㎖)로 정지시키고, 1N NaOH(2㎖) 및 에테르(100㎖)를 첨가하였다. 침강된 고형물을 여과하여 제거하고, 잔류물을 다음 반응에서 사용하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 4.02 및 3.75 (m, 1H), 3.45-3.61 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.52-1.80 (m, 2H), 1.44 (m, 1H), 1,32 (m, 2H), 1.03 (m, 1H).
단계 2: 4-[( 트리틸옥시 ) 메틸 ] 사이클로헥산올
4-(하이드록시메틸)사이클로헥산올(2.0g, 0.015mol)을 피리딘(15.0㎖)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 반응물에 트리페닐메틸 클로라이드(4.7g, 0.017mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 회전 증발기를 사용하여 반응물을 농축시키고, 농축물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물과 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 반응물을 실리카 겔 상에서 30% EtOAc/헥산을 사용하는 크로마토그래피하여, 시스 이성체(0.74g)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl₃): δ 7.52 (m, 6H), 7.27 (m, 9H), 3.98 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 1.21-1.68 (m, 9H); 및 트랜스 이성체(2.72g) 1H NMR (CDCl₃): δ 7.44 (m, 6H), 7.20-7.31 (m, 9H), 3.54 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 1. 98 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 0.99-1.37 (m, 4H).
단계 3: 트랜스-4-[( 트리틸옥시 ) 메틸 ] 사이클로헥실 메탄설포네이트
트랜스-4-[(트리틸옥시)메틸]사이클로헥산올(2.72g, 0.00730mol)을 클로로포름(30.0㎖)에 용해시키고, 혼합물을 0℃에서 냉각시켰다. 당해 혼합물에 TEA(1.4㎖, 0.010mol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.68㎖, 0.0088mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물과 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시켰다. 1H NMR (CDCl₃): δ 7.43 (m, 6H), 7.20-7.31 (m, 9H), 4.57 (m, 1H), 3.00 (m, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.09-1.60 (m, 5H).
단계 4: 7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -4-(1- 시스 -4-[( 트리틸옥시 ) 메틸 ] 사이클로헥실 -1H- 피라졸 -4-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘(1.5g, 0.0048mol)을 수소화나트륨(0.34g, 0.0086mol) 및 트랜스-4-[(트리틸옥시)메틸]사이클로헥실 메탄설포네이트(3.00g, 0.00666mol)와 혼합하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 당해 혼합물에 DMF(8.3㎖)를 첨가하고, 혼합물을 25℃로 가온하고, 20분 동안 교반하였다. 가온된 혼합물을 55℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물과 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 40% EtOAc/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다. LC/MS (M+H)+: 670, 1H NMR (CDCl₃): δ 8.89 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.84-7.51 (m, 10H), 6.87 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.76-2.11 (m, 9H), 0.96 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 5: 시스 -4-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 사이클로헥실메탄올
7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-4-(1-시스-4-[(트리틸옥시)-메틸]-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.3g, 0.0004mol)을 메탄올(7.0㎖)과 THF(2.0㎖, 0.025mol)에 용해시키고, 1,4-디옥산(0.5㎖) 중의 4.0M HCl 를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 분석으로 출발 물질이 존재하지 않음을 확인하였으며, LCMS 분석으로 생성물이 존재함을 확인하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물과 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 EtOAc를 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피하여, 생성물을 수득하였다. LC/MS (M+H)+: 428
1H NMR (CDCl₃): δ 8.89 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.73 (d, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.51-3.71 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.08 (m, 3H), 1.70-1.93 (m, 4H), 0.98 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 6: 시스 -4-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리 미딘-4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 사이클로헥실메틸 메탄설포네이트
시스-4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실메탄올을 클로로포름(3.00㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 당해 반응물에 TEA(0.10㎖, 0.00072mol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.05㎖, 0.0006mol)를 첨가하고, 당해 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서, LCMS 분석으로 혼합물 중에 생성물이 주로 존재함을 확인하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물과 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시켰다. LC/MS (M+H)+: 506
단계 7: 시스 -4-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 사이클로헥실아세토니트릴
시스-4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실메틸 메탄설포네이트(0.10g, 0.00020mol) 및 시안화나트륨(0.050g, 0.0010mol) 및 DMSO(1.0㎖)를 혼합하였다. 당해 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서, LCMS 분석으로 출발 물질의 대부분이 소비되었음을 확인하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물과 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 EtOAc를 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피하여, 생성물을 수득하였다. LC/MS (M+H)+: 437, 1H NMR (CDCl₃): δ 8.90 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.45(d, 2H, J = 7.6 Hz), 2.37 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.70-1.93 (m, 3H), 0.98 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 8: 시스 -4-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 사이클로헥실아세토니트릴
시스-4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실아세토니트릴(0.080g, 0.00018mol) 및 TFA(0.50㎖, 0.0065mol)를 DCM(3.00㎖, 0.0468mol)에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 회전 증발에 의해 농축시키고, 농축물을 메탄올(3.0㎖, 0.074mol)에 용해시키고, 수산화암모늄(0.5㎖, 0.01mol)을 첨가하였다. 당해 반응물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서, LCMS 분석으로 출발 물질이 존재하지 않음을 확인하였다. 반응물을 실리카 겔 상에서 5% MeOH/EtOAc롤 사용하여 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다.
LC/MS (M+H)+:307, 1H NMR (CD3OD): δ 8.64 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.42 (m, 1H), 2.61(d, 2H, J = 8.0 Hz), 2.27 (m, 2H), 1.70-2.15 (m, 7H).
실시예 680: 시스-4-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실메틸 티오시아네이트
Figure 112008050206421-pct00305
단계 1: 시스 -4-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 사이클로헥실메틸 티오시아네이트
시스-4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실메틸 메탄설포네이트(0.10g, 0.00020mol)를, 칼륨 티오시아네이트(0.082g, 0.00084mol)를 갖는 DMSO(1.00㎖)에 용해시켰다. 반응물을 68℃에서 4일 동안 가열하였으며, 이 시점에서, LCMS 분석으로 생성물/출발 물질의 비가 약 4:1임을 확인하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물과 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 1:1 EtOAc/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다. LC/MS (M+H)+: 469, 1H NMR (CDCl₃): δ 8.89 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.70-1.93 (m, 3H), 0.98 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 2: 시스 -4-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 사이클 로헥실메틸 티오시아네이트 )
시스-4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실메틸 티오시아네이트를 메탄올(2.0㎖, 0.049mol) 및 DCM(2.0㎖, 0.031mol)에 용해시키고, TFA(0.5㎖, 0.006mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 분석으로 출발 물질이 존재하지 않음을 확인하였으며, LCMS 분석으로 생성물을 확인하였다. 회전 증발기를 사용하여 당해 반응물을 농축시켜 농축물을 실리카 겔 상에서 2% MeOH/EtOAc를 사용하여 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다. LC/MS (M+H)+: 339, 1H NMR (CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.20 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 2.24 (m, 2H), 1.80-2.17 (m, 7H).
실시예 681: N-5-[(시스-4-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실-메틸)-티오]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일피리미딘-2-아민 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00306
단계 1: 5-[( 시스 -4-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-1-일] 사이클로헥실메틸 ) 티오 ]-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-아민
시스-4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-사이클로헥실메틸 메탄설포네이트(124.56mg, 0.00024mol) 및 5-아미노-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올(43.00mg, 0.0003702mol)을 DMF(1.20㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.122g, 0.000887mol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서, LCMS 분석으로 거의 완전히 반응되고 생성물이 존재함을 확인하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물과 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 EtOAc를 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다. LC/MS (M+H)+: 526, 1H NMR (CDCl₃): δ 8.90 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.45 (brs, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.22 (d, 2H, J=7.2 Hz), 2.29 (m, 2H), 1.70-2.10 (m, 7H), 0.98 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 2: 5-[( 시스 -4-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 사이클로헥실메틸 ) 티오 ]-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-아민
5-[(시스-4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실메틸)티오]-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민(9a)을 TFA(1㎖)에 용해시키고, 2시간 동안 교반하였다. 당해 용액을 회전 증발기를 사용하여 농축시켜 TFA를 제거하였다. 잔류물을 메탄올(1㎖)에 용해시키고, 수산화암모늄(1㎖)을 첨가하였다. 당해 용액을 밤새 교반하였다. LCMS 분석으로 완전히 탈보호됨을 확인하였다. 당해 용액을 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 당해 생성물을 제조용 LCMS로 분리하였다[30mm×100mm C18 컬럼을 사용함; 11% CH3CN-H2O(0.1%TFA) 1.5분, 6분에서 33%; 60㎖/min; m/z 396에서 검출기 설정; 체류 시간 5.5분(2개 런)]. 용리액을 동결 건조시켰다. 수율: 21mg(디-TFA 염). LC/MS (M+H)+:396, 1H NMR (d6 -DMSO) δ 12.9 (br s, 1H, NH); 8.9(2 singlets, 2H); 8.5 (s, 1H); 7.9 (m, 1H); 7.3 (m, 1H); 4.4 (m, 1H, NCH); 3.1 (d, 2H); 2.2 (m, 2H); 1.9 (m, 3H); 1.7 (m, 2H); 1.6 (m, 2H). MS (ES) 396 (M+1).
실시예 682: N-5-[(시스-4-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실-메틸)-티오]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일피리미딘-2-아민 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00307
단계 1: N-5-[( 시스 -4-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 사이클로헥실메틸 ) 티오 ]-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일피리미딘 -2-아민
바이알[A]에서, 5-[(시스-4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실메틸)티오]-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민(0.047g, 0.000089mol)을 1,4-디옥산(1.00㎖, 0.0128mol) 중의 2-클로로피리미딘(0.011g, 0.000096mol)과 40분 동안 마이크로파 반응기에서 150℃에서 가열하였다. LCMS 분석은 반응이 발생하지 않았음을 보여주었다. 당해 반응물에 탄산세슘(0.033g, 0.00010mol) 및 구리(I) 요오다이드(4.00mg, 0.0000210mol)를 갖는 2-클로로피리미딘(0.020g, 0.00017mol)을 첨가하고, 당해 혼합물을 115℃에서 3시간 동안 가열하였으며, 이 시점에서, LCMS 분석으로 출발 물질이 존재하지 않고 주로 생성물이 존재함을 확인하였다. 반응물을 실리카 겔 상에서 2% MeOH/EtOAc를 사용하여 크로마토그래피하여, 생성물을 수득하였다. LC/MS (M+1)+:604, 1NMR(CDCl3): 8.89 (s, 1H), 8.82 m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.03 (br s, 2H), 6.88 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.35 (d, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.80-2.15 (m, 7H), 0.98 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 2: N-5-[( 시스 -4-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]사이클로헥실메틸) 티오 ]-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일피리미딘 -2-아민
N-5-[(시스-4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실메틸)티오]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일-피리미딘-2-아민(0.024g, 0.000040mol)을 DCM(4.00㎖)에 용해시키고, TFA(0.50㎖, 0.0065mol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(3.00㎖)에 용해시키고, 농축시키고, 수산화암모늄(0.50㎖)를 첨가하였다. 당해 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서, LCMS 분석으로 대부분의 생성물이 확인되었다. 회전 증발기를 사용하여 당해 반응물을 농축시키고, 농축물을 제조용 LC로 정제하여, 트리플루오로아세테이트 염으로서의 반응물을 수득하였다. LC/MS (M+H)+:474, 1H NMR (CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.20 (d, 2H, J=7.6Hz), 2.24 (m, 2H), 1.80-2.17 (m, 7H).
실시예 683: 3-시스-4-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실프로판니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00308
단계 1: 2-(1,4- 디옥사스피로[4.5]데크 -8-일)에탄올
문헌[참조: Itagaki, Noriaki; Kimura, Mari; Sugahara, Tsutomu; Iwabuchi, Yoshiharu, Organic Letters 2005; 7(19); 4181-4183]에 기재된 방법에 따라 제조된 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일아세테이트(3.40g, 0.0149mol)를 에테르(30.00㎖)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 반응물에 에테르(15.0㎖) 중의 1.00M 리튬 테트라하이드로알루미네이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물(0.40㎖, 0.022mol)을 첨가한 후에 1.00M 수산화나트륨(0.40㎖)을 첨가하였다. 당해 반응물에 에테르(100.00㎖)를 첨가하고, 침강된 고형물을 여과하여 제거하였다. 여액을 회전 증발기를 사용하여 농축시켜, 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): 3.94 (s, 4H), 3.67 (t, 2H), 1.20-1.80 (m, 11H).
단계 2: 4-(2-하이드록시에틸) 사이클로헥산온
2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)에탄올(2.70g, 0.0145mol)을 아세톤(10.00㎖) 및 THF(10.00㎖)에 용해시키고, 6.00M HCl(6.00㎖)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, NaHCO3 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시켰다. 당해 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (CDCl3): 3.75 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.20-2.13 (m, 7H).
단계 3: 4-(2-하이드록시에틸) 사이클로헥산올
4-(2-하이드록시에틸)사이클로헥산온(2.00g, 0.0141mol)을 에테르(30.00㎖)에 용해시키고, 0℃에서 냉각시켰다. 당해 반응물에 에테르(14.1㎖) 중의 1.0M 리튬 테트라하이드로알루미네이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 당해 반응물에 THF(20.00㎖)를 첨가하고, 당해 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 물(0.40㎖, 0.022mol)을 첨가하고, 1.00M 수산화나트륨(0.40㎖)을 첨가하였다. 당해 반응물에 에테르(100.00㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 회전 증발기를 사용하여 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 당해 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): 3.96 및 3.57 (m, 1H) 최대 및 최소 CHOH(약 1:5 ratio) 3.70 (m, 2H), 0.94-2.02 (m, 11H).
단계 4: 4-[2-( 트리틸옥시 )에틸] 사이클로헥산올
4-(2-하이드록시에틸)사이클로헥산올(선행 반응으로부터의 조 생성물)(1.88g, 0.0130mol)을 피리딘(20.00㎖)에 용해시키고, 0℃에서 냉각시켰다. 당해 반응물에 트리페닐메틸 클로라이드(4.0g, 0.014mol)를 첨가하고, 당해 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 회전 증발기를 사용하여 당해 반응물을 농축시켜 농축물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물과 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(30%EtOAc/헥산) 트랜스 이성체(1.98g)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): 7.42-7.45 (m, 6H), 7.20-7.30 (m, 9H), 3.50 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.17-1.60 (m, 5H), 0.89 (m, 2H).
단계 5: 트랜스-4-[2-( 트리틸옥시 )에틸] 사이클로헥실 메탄설포네이트
트랜스-4-[2-(트리틸옥시)에틸]사이클로헥산올(1.95g, 0.00504mol)을 클로로포름 (40.00㎖)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 당해 반응물에 TEA(0.98㎖, 0.0071mol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.47㎖, 0.0060mol)를 첨가하고, 당해 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물과 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시켰다.
1H NMR (CDCl3): 7.41-7.45 (m, 6H), 7.20-7.32 (m, 9H), 4.55 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.20-1.60 (m, 5H), 0.95 (m, 2H).
단계 6: 7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -4-(1- 시스 -4-[2-( 트리틸옥시 )에틸]사이클로헥실-1H- 피라졸 -4-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.0g, 0.0032mol)을 수소화나트륨(0.23g, 0.0058mol) 및 트랜스-4-[2-(트리틸옥시)에틸]사이클로헥실 메탄설포네이트(2.10g, 0.00452mol)와 혼합하고, 당해 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 당해 반응물에 DMF(6.00㎖)에 첨가하고, 당해 혼합물을 25℃로 가온하고, 20분 동안 교반하였다. 반응물을 55℃에서 48시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서, LCMS 분석으로 대부분의 생성물이 확인되었다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물과 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 40% EtOAc/헥산을 사용하는 크로마토그래피하여, 생성물을 수득하였다. LC/MS (M+H)+: 684, 1H NMR (CDCl3): 8.89 (s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.50 (m, 6H), 7.44 (d, 1H), 7.27-7.32 (m, 9H), 6.87 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 1.50-2.25 (m, 11H). 0.98 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 7: 2- 시스 -4-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 사이클로헥실에탄올 (7b)
7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-4-(1-시스-4-[2-(트리틸-옥시)-에틸]-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.45g, 0.00212mol)을 메탄올(30.00㎖) 및 THF(10.00㎖)에 용해시키고, 1,4-디옥산(2.00㎖) 중의 4.0M HCl를 첨가하였다. 당해 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서, TLC 분석으로 출발 물질이 존재하지 않음을 확인하였으며, LCMS 분석으로 생성물이 존재함을 확인하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액 속에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물과 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 EtOAc를 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다. LC/MS (M+H)+: 442
단계 8: 2- 시스 -4-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피 리미딘-4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 사이클로헥실에틸 메탄설포네이트 (8b)
2-시스-4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실에탄올(0.89g, 0.0020mol)을 DCM(12.00㎖, 0.1872mol)에 용해시키고, 0℃에서 냉각시켰다. 당해 반응물에 TEA(0.43㎖, 0.0031mol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.19㎖, 0.0024mol)를 첨가하고, 당해 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서, LCMS 분석으로 대부분의 생성물이 존재함을 확인하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물과 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시켰다. LC/MS (M+H)+:520, 1H NMR (CDCl3): 8.90 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.60-2.40 (m, 11H). 0.98 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)
단계 9: 3- 시스 -4-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 사이 클로헥실프로판니트릴 트리플루오로 -아세테이트(9b)
2-시스-4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실에틸 메탄설포네이트(0.075g, 0.00014mol)를 DMSO(1.50㎖)에 용해시키고, 시안화나트륨(0.035g, 0.00072mol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서, LCMS 분석으로 출발 물질이 존재하지 않음을 확인하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물과 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(3.00㎖)에 용해시키고, TFA(0.50㎖, 0.0065mol)를 첨가하였다. 당해 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서, LCMS 분석은 대부분의 하이드록시메틸 중간체가 존재함을 확인하였다. 당해 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 농축시키고, 농축물을 메탄올(3.00㎖)에 용해시키고, 농축 수산화암모늄(0.50㎖)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서, LCMS 분석으로 출발 물질이 존재하지 않음을 확인하였다. 이어서, 반응물을 회전 증발기를 사용하여 농축시켜 농축물을 제조용 LC로 정제하여, TFA 염으로서 생성물(47.8mg)을 수득하였다. LC/MS (M+H)+:321, 1H NMR (CD3OD): 8.86 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.80 (m, 5H), 1.67 (m, 2H).
실시예 684: 5-[(2-시스-4-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실-에틸)-티오]-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00309
2-시스-4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실에틸 메탄설포네이트(0.060g, 0.00012mol)를 5-아미노-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올(0.020g, 0.00017mol) 및 탄산칼륨(0.024g, 0.00017mol)을 갖는 DMF(1.31㎖)에 용해시켰다. 당해 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 가열하였으며, 이 시점에서, LCMS 분석으로 출발 물질이 존재하지 않음을 확인하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 여과하고, 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 잔류물을 DCM(3.60㎖)에 용해시키고, TFA(0.60㎖, 0.0078mol)를 첨가하였다. 당해 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였으며, 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(3.60㎖)에 용해시키고, 농축 수산화암모늄(0.60㎖)을 첨가하고, 당해 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 회전 증발기를 사용하여 당해 반응물을 농축시켜 농축물을 제조용 LC로 정제하여, 생성물을 수득하였다. LC/MS (M+H)+:410, 1H NMR (CD3OD): 8.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.62-1.90 (m, 7H).
실시예 685: 4-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실리덴-아세토니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00310
단계 1: 1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8-올
1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-온(2.00g, 0.0128mol)을 에테르(50㎖)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 당해 반응물에 에테르(7.0㎖) 중의 1M 리튬 테트라하이드로알루미네이트를 첨가하고, 당해 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서, TLC 분석은 출발 물질이 존재하지 않음을 보여주었다. 이어서, 반응을 물(0.5㎖)과 1N NaOH(0.5㎖)로 정지시키고, 여과하였다. 여과된 고형물을 에테르로 세척하고, 배합된 에테르 여액을 회전 증발기를 사용하여 농축시켜, 생성물을 수득하였다. NMR (CDCl3): 3.94 (m, 4H), 3.81 (m, 1H), 1.79-1.92 (m, 4H), 1.54-1.70 (m, 4H).
단계 2: 1,4- 디옥사스피로[4.5]데크 -8-일 메탄설포네이트
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(0.40g, 0.0025mol)을 클로로포름(10.0㎖)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 0℃에서 냉각시켰다. 당해 혼합물에 TEA(0.49㎖, 0.0035mol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.23㎖, 0.0030mol)를 첨가하고, 당해 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물과 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시켰다. 당해 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): 4.85 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 1.98-2.05 (m, 4H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 2H).
단계 3: 4-[1-(1,4- 디옥사스피로[4.5]데크 -8-일)-1H- 피라졸 -4-일]-7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일 메탄설포네이트(0.50g, 0.0015mol)의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘(0.36g, 0.0011mol) 및 수소화나트륨(0.082g, 0.0020mol)과의 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, DMF(2.0㎖)를 첨가하였다. 반응물을 25℃로 가온하고, 20분 동안 교반하고, 24시간 동안 55℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물과 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 농축물을 1:1 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다. LC/MS (M+H)+: 456, 1H NMR (CDCl3): 8.89 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.06 (s, 4H), 3.60 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)
단계 4: 4-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 사이클로헥산온
4-[1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-1H-피라졸-4-일]-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2.13g, 0.00467mol)에아세톤(85㎖)을 첨가하고, 물(4.0㎖) 중의 12M HCl을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, LCMS 분석으로 66%가 반응되었음을 알 수 있었다. 4시간 후에, HPLC 분석으로 80%가 반응되었음을 알 수 있었다. 20시간 후에, HPLC 변화가 없었다(또한 SEM의 손실이 없었다). 반응 혼합물을 과량의 포화 NaHCO3로 정지시켰다. 아세톤을 회전 증발시켜 제거하였다. 생성된 수성 중탄산염의 혼합물과 백색 고형물을 EtOAc로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 포화 NaCl과 진탕하고, Na2SO4,로 건조시키고, 농축 건조시켜 조 생성물(2.0g)을 수득하였다. TLC(5% iPrOH-40% EtOAc-헥산): 생성물 Rf 0.12 (케탈 0.22). 당해 조 생성물을 실리카 겔 상에서 자동 섬광 크로마토그래피[40g 컬럼을 사용함; 유속 40㎖/min; [A= 2% iPrOH-헥산][B= 6% iPrOH-50% EtOAc/헥산]; A, 2분; 구배, 25분 이내에 B로 됨, 10분 동안 B]로 정제하였다. 용리액을 회전 증발기를 사용하여 농축시켜, 백색 고형물(1.3g)을 수득하였다. HPLC 법: Zorbax SB C18, 5㎛, 15cm, 35℃, 유속 1.2㎖/min, 10% CH3CN-H2O(0.05% TFA), 9.0분에서 100% CH3CN이 됨; 정지 시간 12.3분; 검출기 268nm; 출발 물질의 체류 시간 7.4분; 생성물, 6.9분(UV 최대 220, 268, 300, 322nm). 1H NMR (CDCl3) δ 8.8 (s, 1H); 8.3 (m, 2H); 7.4 (d, 1H); 7.3 (s, 1H); 6.8 (d, 1H); 5.7 (s, 2H); 4.7 (m, 1H, NCH); 3.6 (t, 2H); 2.3-2.5 (m, 8H); 0.9 (t, 2H); -0.1 (s, 9H). MS (ES) 412 (M+1).
단계 5: 4-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 사이클로헥실리덴아세토니트릴
0℃에서 THF(1.90㎖) 중의 1.0M 칼륨 3급-부톡사이드의 용액에 THF(4㎖) 중의 디에틸 시아노메틸포스페이트(321㎕, 0.00198mol)의 용액을 적가하였다. 반응을 10분 동안 유지시키고, 0℃에서 질소 분위기하에 교반하면서, THF(5㎖) 중의 4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥산온(743mg, 0.00180mol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS 분석으로 목적하는 생성물로 말끔하게 전환됨을 확인하였다. 이어서, 반응 혼합물에 물과 EtOAc를 첨가하였다. 당해 상을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물로 세척한 다음 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜 백색 결정질 고형물(0.76g)(TLC(EtOAc) Rf 0.33)을 수득하였다. 당해 생성물을 실리카 겔 상에서 자동 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 40g 컬럼을 사용함; 유속 40㎖/min; [A= 헥산][B= EtOAc]; A 2분; 구배 to B in 20분. 회전 증발하여, 백색 결정질 고형물(0.70g, 89% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.9 (s, 1H); 8.3 (s, 2H); 7.4 (d, 1H); 7.3 (s, 1H); 6.9 (d, 1H); 5.7 (s, 2H); 5.3 (s, 1H, 올레핀); 4.5 (m, 1H, NCH); 3.6 (m, 2H); 3.2 (m, 1H); 2.7 (m, 1H); 2.5 (m, 4H); 2.1 (m, 2H); 1.0 (m, 2H); -0.1 (s, 9H). MS (ES) 435 (M+1).
단계 6: 4-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 사이클로헥실리덴아세토니트릴
TFA(0.5㎖, 0.006mol) 및 4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실리덴아세토니트릴(22.7mg, 0.0000522mol)의 용액을 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 당해 용액을 회전 증발기를 사용하여 농축시켜 TFA를 제거하였다. LCMS 분석으로 하이드록시메틸 중간체가 전환됨을 확인하였다(M+H 335). 메탄올을 첨가하고, 메탄올 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 다시 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올(1㎖)에 용해시키고, 수산화암모늄(0.25㎖, 0.0064mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석으로 완전히 탈보호됨을 확인하였다. 이어서, 당해 용액을 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 당해 생성물을 제조용 HPLC로 분리하였다[30mm×100mm C18 컬럼을 사용함; 18% CH3CN-H2O(0.1%TFA), 1분, to 6분에서 35%; 60㎖/min; 검출기가 254nm에서 설정됨; 체류 시간 4.4분]. 용리액을 동결 건조시켰다. 백색 고형물(7.6mg)(TFA 염; 라세믹; 34.6%)을 수득하였다. 1H NMR (d 6-DMSO) δ 12.9 (br s, 1H, NH); 8.9 (s, 2H); 8.5 (s, 1H); 7.8 (m, 1H); 7.3 (m, 1H); 5.6 (s, 1H, 올레핀); 4.6 (m, 1H, NCH); 2.8 (m, 1H); 2.6 (m, 1H); 2.5 (m, 2H); 2.3 (m, 2H) 2.0 (m, 2H). MS (ES) 305 (M+1).
실시예 686: 시스-4-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥산카보니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00311
단계 1: 시스 -4-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]- 사이클로헥산카브알데히드 옥심
-10℃에서, DMSO(0.3㎖, 0.004mol) 중의 삼산화황-피리딘 착물(53.4mg, 0.000336mol)의 용액을, DCM(0.3㎖, 0.004mol) 중의 시스-4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실메탄올(57.4mg, 0.000134mol) 및 TEA(56.1㎕, 0.000403mol)의 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 10 내지 20℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. LCMS 분석으로 알데히드의 전환을 확인하였다. 이어서, 당해 혼합물을 빙수 속에 붓고, DCM으로 추출하였다. 추출물을 10% 시트르산, 물, 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시켜, 잔류물 57mg을 수득하였다.
생성된 잔류물에, 하이드록실아민-HCl(50mg), 20% K2CO3(1㎖) 및 MeOH(3㎖)를 첨가하고, LCMS으로 상응하는 옥심으로 전환됨을 확인할 때까지(M+H 441), 당해 혼합물을 실온에서 교반하였다. 당해 생성물을 제조용 HPLC로 분리하였다[MS; 30mm×10.0mm, C18 컬럼을 사용함; 30% CH3CN-H2O(0.1%TFA), 1분, to 6분에서 60%; 60㎖/min; 검출기가 m/z 441에서 설정됨; 체류 시간 6.0분. 동결 건조됨]. 백색 고형물 17.4mg을 수득하였다.
단계 2: 시스 -4-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 사이클로헥산카보니트릴
[A] 시스-4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥산카브알데히드 옥심(11.0mg, 0.0000250mol)을 피리딘(0.25㎖, 0.0031mol)에 용해시키고, 벤젠설포닐 클로라이드(10.0㎕, 0.0000784mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15시간 동안 교반한 후에, LCMS 분석으로 생성물이 형성됨을 확인하였다[M+H 423]. 당해 생성물을 제조용 HPLC로 분리하였다[MS; 19mm×100mm C18 컬럼을 사용함; 45% CH3CN-H2O(0.1% NH4OH), 1분, to 6분에 75%; 30㎖/min; 검출기가 m/z 423에서 설정됨; 체류 시간 4.8분]. 용리액을 회전 증발기를 사용하여 농축시켜, 목적하는 생성물(8mg)을 수득하였다.
당해 생성물을 TFA(0.25㎖)에 용해시켰다. 2시간 동안 교반하였다. 당해 용액을 회전 증발기를 사용하여 농축시켜 TFA를 제거하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. LCMS로 하이드록시메틸 중간체가 말끔하게 전환됨을 확인하였다(M+H 323). 잔류물을 메탄올(1㎖)에 용해시키고, 수산화암모늄(0.25㎖)를 첨가하였다. 당해 용액을 0.5시간 동안 교반하고, 이 시점에서, LCMS로 목적하는 생성물의 탈보호가 완결됨을 확인하였다(M+H 293). 이어서, 당해 혼합물을 회전 증발시켜 농축시키고, 당해 생성물을 제조용 HPLC로 분리하였다[MS 19mm×100mm C18 컬럼을 사용함; 15% CH3CN-H2O(0.1% TFA), 1.5분, to 6분에 30%; 30㎖/min; 검출기가 m/z 293에서 설정됨; 체류 시간 5.2분]. 용리액을 동결 건조하여 생성물(5.5mg)을 TFA 염으로서 수득하였다. 1H NMR (d 6 -DMSO) δ 12.82 (br s, 1H, NH); 8.87 (s, 1H); 8.85 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 7.82 (m, 1H); 7.24 (m, 1H); 4.40 (m, 1H, NCH); 3.22 (m, 1H); 2.05 (m, 6H); 1.79 (m, 2H). MS (ES) 293 (M+1).
실시예 687: 2-[(시스-4-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실-메틸)설피닐]-벤조니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00312
단계 1: 4-[1-( 시스 -4-[(2- 브로모페닐 ) 티오 ] 메틸사이클로헥실 )-1H- 피라졸 -4-일]-7-[2-( 트리메틸실릴 )-에톡시] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
당해 화합물을, 실시예 686[A]에 기재한 바와 같이 (시스-4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실메틸 메탄설포네이트로부터 제조하였다. 수율 73%. 당해 생성물을 다음의 HPLC 방법[Zorbax SB C18, 5㎛, 15cm, 35℃, 유속 1.2㎖/min, 10% CH3CN-H2O(0.05% TFA), to 100% CH3CN in 9.0분; 정지 시간 12.3분; 검출기 254nm; 체류 시간 starting 메실레이트, 7.5분; 생성물, 9.9분(UV최대 215, 258, 300 및 326nm). TLC: Rf 0.3 using 35% EtOAc/5% iPrOH/헥산]을 사용하여 정제하였다. 당해 생성물을 30% EtOAc/5% iPrOH/헥산을 사용하는 자동 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3) δ8.84 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 7.55 (m, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.27 (m, 2H); 7.03 (m, 1H); 6.82 (d, 1H); 5.67 (s, 2H); 4.34 (m, 1H, NCH); 3.55 (m, 2H); 2.98 (d, 2H); 2.28 (m, 2H); 2.02 (m, 3H); 1.83 (m, 4H); 0.92 (m, 2H); -0.06 (s, 9H). MS (ES) 598/600 1:1 (M+1).
단계 2: 2-[( 시스 -4-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-1-일] 사이클로헥실메틸 ) 티오 ] 벤조니트릴
4-[1-(시스-4-[(2-브로모페닐)티오]메틸사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일]-7-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(62.7mg, 0.000105mol), 시안화아연(123mg, 0.00105mol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(30.2mg, 0.0000262mol)을 DMF(3㎖) 중에서 교반하고, 당해 용액을 질소로 풀러슁하였다. 이어서, 당해 용액을 100℃로 25분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. LCMS 및 HPLC 분석으로 반응이 90% 미만 진행됨을 확인하였다. 당해 생성물을 제조용 HPLC로 분리하였다[MS; 30mm×100mm C18 컬럼을 사용함; 52% CH3CN-H2O(0.1%TFA), 1.5분, to 6분에 75%; 60㎖/min; 검출기가 545nm에서 설정됨]. 용리액을 회전 증발기를 사용하여 농축시켜, 2-시아노페닐설파이드 TFA 염(37mg)을 수득하였다. HPLC 방법: Zorbax SB C18, 5㎛, 15cm, 35 C, 유속 1.2㎖/min, 10% CH3CN-H2O(0.05% TFA), to 100% CH3CN in 9.0분; 정지 시간 12.3분; 검출기 265nm; 출발 물질의 체류 시간 9.9분; 생성물, 8.9분. MS (ES) 545 (M+1).
단계 3: 2-[( 시스 -4-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 사이클로헥실메틸 )- 설피닐 ]-벤조니트릴
TFA(1㎖) 중의 2-[(시스-4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실메틸)티오]벤조니트릴(30.6mg, 0.0000562mol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 당해 용액을 회전 증발기를 사용하여 농축시켜 TFA를 제거하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올(1㎖)에 용해시키고, 수산화암모늄(1㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하고, 이 시점에서, HPLC로 완전히 탈보호됨을 확인하였다. 당해 생성물을 제조용 HPLC로 분리하였다[MS; 19mm×100mm C18 컬럼을 사용함; 30% CH3CN-H2O(0.1% TFA), 1.5분, to 6분에 59%; 30㎖/min; 검출기가 m/z 415nm에서 설정됨; 체류 시간 4.7분]. 용출액(eluate)을 회전 증발기를 사용하여 농축시켜, 설파이드 TFA 염(36mg)을 무색 유리질 물질로 수득하였다. NMR (d 6 -DMSO) δ 12.82 (br s, 1H, NH); 8.84(2 singlets, 2H); 8.45 (s, 1H); 7.8 (m, 2H); 7.64 (m, 2H); 7.34 (td, 1H); 7.24 (s, 1H); 4.39 (m, 1H, NCH); 3.23 (d, 2H); 2.19 (m, 2H); 1.89 (m, 3H); 1.72 (m, 4H). MS (ES) 415 (M+1). 당해 물질을 CH2Cl2에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물에 MCPBA(12.9mg, 0.0000562mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. LCMS로 생성물이 전환되고 설파이드가 잔류하지 않음을 확인하였다. 반응 혼합물을 회전 증발시켜 농축시키고, 당해 생성물을 제조용 HPLC로 분리하였다[MS 19mm×100mm C18 컬럼을 사용함; 18% CH3CN-H2O(0.1% TFA), 1. 0분, to 6분에서 35%; 30㎖/min; 검출기가 m/z 431nm에서 설정됨; 체류 시간 5.6분]. 당해 생성물을 동결 건조시켜, 용리액(eluent)으로부터 분리하였다. 수율은 27.6mg of TFA 염. HPLC 방법을 사용하였다[Zorbax SB C18, 5㎛, 15cm, 35℃, 유속 1.2㎖/min, 10% CH3CN-H20(0.05% TFA), to 100% CH3CN in 9.0분; 정지 시간 12.3min; 검출기 268nm; 출발 물질의 체류 시간 5.6분; 설폭사이드 4.8분; 설폰 5.2분; MCPBA, 6.0분]. 1H NMR (CDCl3) δ 12.1 (br s, 1H, NH); 9.0 (s, 1H); 8.9 (s, 1H); 8.3 (s, 1H); 8.1 (m, 1H); 7.9 (m, 1H); 7.8 (m, 1H); 7.6 (m, 2H); 7.0 (m, 1H); 4.4 (m, 1H, NCH); 3.1 (dd, 1H); 2.9 (dd, 1H); 2.5 (m, 1H); 2.3 (m, 1H); 2.3-1.7 (m, 7H). MS (ES) 431 (M+1).
실시예 688: 2-[(시스-4-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실-메틸)-설포닐]-벤조니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00313
2-[(시스-4-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실메틸)설피닐]-벤조니트릴(17.2mg, 0.0000400mol)(21mg TFA 염)을 DCM(10㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 당해 혼합물에 MCPBA(18mg, 0.0000800mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. HPLC 및 LCMS로 생성물이 80면적%이고 설폭사이드가 3면적%임을 확인하였다. 포화 NaHCO3로 세척하여 MCPBA를 제거하고, 생성된 세척된 혼합물을 회전 증발시켜 농축시켰다. 당해 생성물을 제조용 HPLC로 분리하였다[MS; 19mm×100mm C18 컬럼을 사용함; 23% CH3CN-H2O(0.1%TFA), 1.0분 내지 6분에서 43%; 30㎖/min; 검출기가 m/z 447nm에서 설정됨; 체류 시간 5.1분]. 당해 생성물을 동결 건조시켜, 용리액으로부터 분리하였다. 수율은 TFA 염(5mg)이었다. 1H NMR (d6 -DMSO) δ 12.70 (br s, 1H, NH); 8.83 (s, 1H); 8.82 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.21 (dd, 1H); 8.16 (dd, 1H); 8.01 (td, 1H); 7.95 (td, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.19 (s, 1H); 4.34 (m, 1H, NCH); 3.62 (d, 2H); 2.28 (m, 1H); 2.10 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 1.72 (m, 4H). MS (ES) 447 (M+1).
실시예 689: 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실아세토니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00314
단계 1: 3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]- 사이클로헥산온
ACN(6㎖) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘(309mg, 0.980mmol)의 용액에 2-사이클로헥센-1-온(190㎕, 01.96mmol)을 첨가한 다음에 DBU(40㎕, 0.3mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서, LCMS로 완전한 첨가를 확인하였다. 당해 혼합물을 진공하에 감소시키고, 당해 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(397mg, 98%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.84 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 0.92 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). MS (EI) m/z = 412.2 (M+H).
단계 2: (2E,Z)-3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 사이클로헥실리덴아세토니트릴
0℃에서 THF(1.0M, 0.255㎖, 0.255mmol) 중의 t-BuOK의 용액에, THF(0.6㎖) 중의 디에틸 시아노메틸포스페이트(43㎕, 0.27mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 10분 동안 유지시키고, THF(0.34㎖) 중의 3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥산온(100.0mg, 0.2430mmol)의 용액을 적가하였다. 완전히 첨가한 후에, 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 상온에서 16시간 동안 유지시켰으며, 이 시점에서, LCMS로 완전한 첨가를 확인하여, E 및 Z 이성체의 혼합물로서 목적하는 생성물(87.9mg, 83%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.84 (s, 0.5H), 8.83 (s, 0.5 H), 8.27 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.40 (s, 0.5H), 7.39 (s, 0.5H), 6.81 (d, 0.5H), 6.79 (d, 0.5H), 5.67 (s, 2H), 5.28 (s, 0.5H), 5.24 (s, 0.5H), 4.4 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.1-2.8 (m, 2H), 2.5-2.1 (m, 6H), 0.92 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). MS (EI) m/z = 435.2 (M+H).
단계 3: 3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]-사이클로- 헥실아세토니트릴
(2E, Z)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실리덴아세토니트릴(42.0mg, 0.0966mmol)에 THF(0.5㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF(120㎕, 0.12mmol) 중의 1.0M L-Selectride
Figure 112008050206421-pct00315
를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 유지시켰으며, 이 시점에서, LCMS로 완전한 환원을 확인하였다. 포화 수성 NH4Cl과 EtOAc를 첨가함으로써 반응을 -78℃에서 정지시키고, 상온으로 가온하였다. 당해 상을 분리시키고, 수성 상을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기상을 물로 세척한 다음 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 당해 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물(26.5mg, 63%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.84 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 2.6-1.4 (m, 11H), 0.92 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). MS (EI) m/z = 437.2 (M+H).
단계 4: 3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 사이클로헥실아세토니트릴 트리플루오로아세테이트
3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-사이클로헥실아세토니트릴(30.1mg, 0.0689mmol)에 DCM(1.0㎖) 밑 TFA(1.0㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하고, 이 시점에서, LCMS로 N-하이드록시메틸 중간체가 완전히 개열됨을 확인하였다. 용액을 제거하고, 잔류물에 메탄올(1.0㎖)을 첨가한 다음에 에틸렌디아민(37㎕, 0.55mmol)을 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 교반한 후에, 이 시점에서, LCMS로 반응이 완결됨을 확인하였다. 용액을 제거하고, 잔류물을 제조용 LCMS로 정제하여 생성물(24mg, 83%)을 TFA 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.91 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.58 (d, 2H), 2.5-1.5 (m, 9H). MS (EI) m/z = 307.10 (M+H).
실시예 690: 5-({시스-4-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실}티오)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure 112008050206421-pct00316
단계 1: 트랜스-4-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 사이클로헥산올
THF(5㎖) 중의 4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥산온(662mg, 1.61mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 리튬 테트라하이드로알루미네이트(THF 중의 2M, 0.804㎖, 1.61mmol)을 천천히 첨가하였다. LCMS로 완전한 환원을 확인할 때까지, 당해 혼합물을 천천히 상온으로 가온하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물(0.5㎖)을 적가하여 정지시켰다. DCM을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하고, 이어서 침강된 고형물을 여과하여 제거하였다. 여액을 진공하에 감소시켜 백색 고형물(0.63g, 99%)을 수득하였다. 고형물의 HPLC로 트랜스 생성물 대 시스 생성물이 약 4:1의 비임을 확인하였다. TLC(6:3:1 EtOAc:헥산:이소프로판올)로 시스 생성물 0.25 및 트랜스 생성물 0.18의 Rf를 수득하였다. 당해 생성물을 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 순수 트랜스 알코올(230mg) 및 순수 시스 알코올(25mg) 및 혼합 이성체(350mg)를 회수하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.83 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). MS (EI) m/z = 414 (M+H).
단계 2: 트랜스-4-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 사이클로헥실 메탄설포네이트
트랜스-4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥산올(154mg, 0.372mmol)에 DCM(1.0㎖) 및 TEA(73㎕, 0.52mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(34㎕, 0.45mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 유지시키고, 이 시점에서, TLC 및 LCMS로 반응이 완결됨을 확인하였다. 반응물을 물과 DCM 사이에 분배시키고, 당해 상을 분리시키고, 수성 상을 추가의 용매로 추출하였다. 배합된 유기상을 물로 세척한 다음 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 감소시켜 조 생성물(173mg, 95%)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.83 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.36 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). MS (EI) m/z = 492.1 (M+H).
단계 3: 5-({ 시스 -4-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 사이클로헥실 } 티오 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-아민 비스 ( 트리플루오로아세테이트 )
DMF(800㎕) 중의 트랜스-4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실 메탄설포네이트(42mg, 0.085mmol)의 용액에 3-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-5-티올(30mg, 0.26mmol) 및 K2CO3(36mg, 0.26mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고 100℃에서 2시간 동안 유지시켰으며, 이 시점에서, LCMS로 목적하는 생성물로 전환됨을 확인하였다. 반응을 물로 희석시키고, 에테르, 에틸 아세테이트 및 클로로포름:이소프로필 알코올(3:1)로 순서대로 추출하였다. 배합된 유기상을 물로 세척한 다음 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 감소시키고, 당해 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-({시스-4-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실}티오)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민(27.3mg, 63%)을 수득하였다. 당해 생성물에 DCM(0.5㎖) 및 TFA(0.5㎖)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 상온에서 교반하였으며, 이 시점에서, LCMS로 N-하이드록시메틸 중간체가 완전히 개열됨을 확인하였다. 용액을 제거하고, 잔류물에 메탄올(1.0㎖)을 첨가한 다음에 NH4OH(0.3㎖)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서, LCMS로 완전히 탈보호됨을 확인하였다. 용액을 제거하고, 잔류물을 제조용 LCMS로 정제하여 비스-TFA 염으로서의 생성물(15.1mg, 29%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.77 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.04 (m, 6H). MS (EI) m/z = 382.2 (M+H).
실시예 691: N-{5-[({시스-4-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로-헥실}-메틸)-티오]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메탄설폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00317
단계 1. N-5-[( 시스 -4-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]- 사이클로헥실메틸 ) 티오 ]-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일메탄설폰아미드
5-[(시스-4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실메틸)티오]-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민(30.00mg, 5.706E-5mol)을 TEA(0.024㎖, 0.00017mol) 함유 DCM(2.00㎖, 0.0312mol)에 용해시키고, 0℃에서 냉각시켰다. 당해 반응물에 메탄설포닐 클로라이드(0.0066㎖, 0.000086mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하였으며, 이 시점에서, LCMS 분석으로 대부분의 생성물이 확인되었다. 반응물을 실리카 겔 상에서 EtOAc를 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다. LC/MS (M+1)+:604
단계 2. N-5-[( 시스 -4-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 사이클로헥실메틸 ) 티오 ]-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일메탄설폰아미드
1구 환저 플라스크 속에서, [A] N-5-[(시스-4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실메틸)티오]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일메탄설폰아미드(0.025g, 0.000041mol)를 DCM(3.00㎖, 0.0468mol)에 용해시키고, TFA(㎖, 0.006mol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서, LCMS 분석으로 출발 물질이 존재하지 않음을 확인하였다. 회전 증발기를 사용하여 당해 반응물을 농축시키고, 메탄올(2.00㎖, 0.0494mol)에 용해시키고, 물(0.2㎖) 중의 16M 암모니아를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서, LCMS 분석으로 출발 물질이 존재하지 않음을 확인하였다. 회전 증발기를 사용하여 당해 반응물을 농축시키고 제조용 LC로 정제하여 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. LC/MS (M+1)+:474, 1H NMR (CD3OD): 8.87 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.23 (d, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.04 (m, 3H), 1.85 (m, 4H).
실시예 692: [시스-4-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-사이클로헥실]-아세토니트릴
Figure 112008050206421-pct00318
1H-1,2,4-트리아졸(91.0mg, 0.00132mol), DBU(174㎕, 0.00070mol), [A] 4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로헥실리덴-아세토니트릴(86.4mg, 0.000199mol) 및 ACN(2.0㎖)을 실온에서 교반하였다. 4일 후에, LCMS로 약 58면적%의 생성물(2개 피크, M+H 504, 비 1:1)을 확인하였다. 반응물 중의 DBU를 TFA로 중화시켰다. 당해 생성물을 제조용 HPLC로 분리하였다[30mm×100mm C18 컬럼을 사용함; 32% CH3CN-H2O(0.1%TFA), 1분 내지 6분에서 47%; 60㎖/min; 검출기가 254nm에서 설정됨; 체류 시간 5.1분(A) 및 5.4분(B)]. 용리액을 회전 증발기를 사용하여 농축시켜, (A) 22mg 및 (B) 36mg을 수득하였다.
탈보호: 생성물을 TFA(0.5㎖)에 각각 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. LCMS로 하이드록시메틸 유도체의 전환을 확인하였다(M+H 404). 당해 용액을 회전 증발기를 사용하여 농축시켜 TFA를 제거하였다. 메탄올을 첨가하고, 생성된 혼합물을 다시 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올(1㎖)에 용해시키고, 수산화암모늄(0.25㎖)을 첨가하였다. 당해 용액을 0.5 시간 동안 교반하였다. LCMS로 완전히 탈보호됨을 확인하였으며(M+H 374), 혼합물을 회전 증발시켜 농축시켰다. 각각의 이성체를 제조용 HPLC로 분리하였다[MS; 19mm×100mm C18 컬럼을 사용함; 15% CH3CN-H2O(0.1% TFA), 1.5분 내지 6분에서 32%; 30㎖/min; 검출기가 m/z 374에서 설정됨; 체류 시간 4.5분(A) 및 4.7분 (B). 용출액을 동결건조시켰다. 이성체 A 13mg 및 이성체 B 24mg(TFA 염, 백색 고형물)을 수득하였다. NMR 분석(NOE 및 COSY 포함)은 이들 구조에 대한 기대값과 일치하였다(A=시스, B=트랜스). NMR (d6 -DMSO) δ 시스: 12.94 (br s, 1H, NH); 8.95 (s, 1H); 8.87 (s, 1H); 8.81 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 7.85 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 4.48 (m, 1H, NCH); 3.12 (s, 2H); 2.84 (m, 2H); 2.07 (m, 4H); 1.69 (m, 2H). MS (ES) 374 (M+1). 트랜스: 12.85 (br s, 1H, NH); 8.94 (s, 1H); 8.89 (s, 1H); 8.84 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.84 (m, 1H); 7.26 (m, 1H); 4.50 (m, 1H, NCH); 3.48 (s, 2H); 2.42-2.10 (m, 8H). MS (ES) 374 (M+1).
실시예 705: 3-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부트-3-인-1-일-벤조니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00319
단계 1: 3-{1-[4-(7-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 부트 -3-인-1-일} 벤조니트릴
Figure 112008050206421-pct00320
헥산(0.31Ml) 중의 1M 디이소부틸알루미늄 수화물을 DCM(3㎖, 0.05mol) 중의 메틸 3-(3-시아노페닐)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로파노에이트(100mg, 0.0002mol)(실시예 712의 단계 1과 유사한 방법을 사용하여 제조됨)의 용액에 적가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 차가운 메탄올(3㎖, 0.07mol)로 정지시켰다. 반응물을 0℃로 가온하고 탄산칼륨(60mg, 0.0004mol) 및 베스트만-오히라 시약(Bestmann-Ohira reagent)(1.5당량, 57mg)[참조: E. Quesada et al , Tetrahedron, 62(2006) 6673-6680]을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다. 당해 조 생성물을 실리카 겔을 사용하여 정제하여(EtOAC/헥산 1:3 내지 1:1) 목적하는 생성물 3-{1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부트-3-인-1-일}벤조니트릴(혼합물의 40mg)을 수득하였다. m/z = 469 (M+1).
단계 2: 3-1-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 부트 -3-인-1- 일벤조니트릴 트리플루오로아세테이트
실시예 712의 단계 4와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물(4.5mg, 46%)을 무정형 백색 고형물로서 제조하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO): δ 12.5 (b, 1H), 9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8 (s, 1H), 7.8 (m 2H), 7.7 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7 (m, 1H), 5.9 (m, 1H), 3.4 (dd, 1H), 3.2 (dd, 1H), 2.9 (s, 1H). m/z = 339 (M+1).
실시예 706: 3-{1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부트-3-인-1-일}벤즈알데히드 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00321
실시예 705의 방법을 사용하여, 2차 생성물로서의 표제 화합물(4.5mg, 46%)을 무정형 백색 고형물로서 제조하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 10 (s, 1H), 9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8 (s, 1H), 7.9 (m 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7 s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 5.9 (m, 1H), 3.4 (dd, 1H), 3.2 (dd, 1H), 2.9 (s, 1H). m/z = 342.
실시예 712: 4-[1-(3-메톡시-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00322
단계 1: 메틸 3- 페닐 -3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로파노에이트
Figure 112008050206421-pct00323
ACN(2㎖, 0.04mol) 중의 메틸(2E)-3-페닐아크릴레이트(500mg, 0.003mol)의 용액을, ACN(2㎖, 0.04mol) 및 DBU(500㎕, 0.003mol) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.5g, 0.002mol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응물을 1주일에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 오일을 수득하였다. 당해 생성물을 실리카 겔 상에서 EtOAc/헥산(1:2 내지 1:1)을 사용하는 FCC로 정제하여 메틸 3-페닐-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-프로파노에이트(500mg, 70%)를 반고형 잔류물로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.9 (s, 1H), 8.4 (s, 2H), 7.4 (m, 5H), 6.8 (d, 1H), 6 (m, 1H), 5.7 (s, 2H), 3.7-3.8 (m, 3H), 3.6 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 1.4 (m, 2H), 1.1 (m, 2H), 0.02 (s, 9H), m/z = 478 (M+1).
단계 2: 3- 페닐 -3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]프로판-1-올
Figure 112008050206421-pct00324
헥산(1M, 0.69㎖) 중의 디이소부틸알루미늄 수화물을 DCM(3㎖, 0.05mol) 중의 메틸 3-페닐-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-프로파노에이트(150mg, 0.00031mol)의 용액에 첨가하고, 질소 분위기하에 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 4시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응을 메탄올(100㎕) 및 포화 염화암모늄(100㎕)로 정지시키고, 반응물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜, 3-페닐-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판-1-올(130mg, 92%)을 오일로서 수득하였다. m/z = 450 (M+1).
단계 3: 4-[1-(3- 메톡시 -1- 페닐프로필 )-1H- 피라졸 -4-일]-7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H-피롤로[ 2,3-d]피리미딘
Figure 112008050206421-pct00325
수소화나트륨(9.6mg, 0.00040mol)을 DMF(3㎖, 0.04mol) 중의 3-페닐-3-[4-(7-[2-(트리-메틸-실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판-1-올(120mg, 0.00027mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 메틸 요오다이드(22㎕, 0.00035mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 4-[1-(3-메톡시-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일]-7-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(100mg, 88%)을 반고형물로서 수득하였다. m/z = 464 (M+1).
단계 4: 4-[1-(3- 메톡시 -1- 페닐프로필 )-1H- 피라졸 -4-일]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트
실온에서 트리플루오로아세트산(2㎖, 0.02mol)을 DCM(3㎖, 0.05mol) 중의 4-[1-(3-메톡시-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일]-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(80mg, 0.0002mol)의 혼합물에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에 출발 물질을 소모하고, 반응 용액을 농축시켜 TFA를 제거하였다. 조악한 반응물을 메탄올(3㎖, 0.07mol)로 희석하고, 실온에서 에틸렌디아민(0.3㎖, 0.004mol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 농축시키고, C-18 컬럼 상에서 0.2% TFA를 함유하는 ACN:물 구배로 용리하는 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(43mg, 60%)을 백색 무정형 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.2 (b, 1H), 5.7 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.2 (s, 3H), 2.7 (m, 1H), 2.4 (m, 1H). m/z = 334 (M+1).
실시예 715: 3-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부트-3-엔-1-일벤조니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112008050206421-pct00326
DMF(2㎖, 0.02mol) 중의 [4-1-[1-(3-브로모페닐)부트-3-엔-1-일]-1H-피라졸-4-일-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘(20mg, 0.00005mol) 및 시안화아연(60mg, 0.0005mol)의 혼합물을 질소 스트림으로 탈기하였다. 이어서, 당해 혼합물을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)(40mg, 0.00003mol)으로 처리하고, 다시 질소로 탈기시키고, 마이크로파 반응기에서 170℃로 15분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, C-18 컬럼 상에서 ACN/물/TFA 구배로 용리하는 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(10mg, 40%)을 백색 무정형 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 8.9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.6 (m, 1H), 7.1 (b, 1H), 5.6-5.8 (m, 2H), 5.1 (d, 1H), 5 (d, 1H), 3.3 (m, 1H), 3 (m, 1H). m/z = 341 (M+1).
실시예 716: 4-1-[1-(3-브로모페닐)부트-3-엔-1-일]-1H-피라졸-4-일-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘
Figure 112008050206421-pct00327
단계 1: 3-(3- 브로모페닐 )-3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로판알
Figure 112008050206421-pct00328
DCM(6㎖, 0.09mol) 중의 에틸 3-(3-브로모페닐)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로파노에이트(600mg, 0.001mol)의 -78℃ 용액에, 헥산(1M, 4㎖) 중의 디이소부틸알루미늄 수화물을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 반응을 차가운 메탄올(300㎕)로 정지시키고, 포화 염화암모늄(500㎕)을 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 당해 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산: EtOAc(2:1 내지 1:2)로 용리하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 3-(3-브로모페닐)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판알(400mg, 70%)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.9 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.4 (s, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 6.1 (m, 1H), 5.7 (s, 2H), 4 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (dd, 1H), 1.0 (m, 2H), 0.01 (s, 9H). m/z = 526, 528 (M+1).
단계 2: 4-1-[1-(3- 브로모페닐 ) 부트 -3-엔-1-일]-1H- 피라졸 -4-일-7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H-피롤로[ 2,3-d]피리미딘
Figure 112008050206421-pct00329
0℃에서 THF(1M, 200㎕) 중의 칼륨 3급-부톡사이드를 THF(2㎖, 0.02mol) 중의 메틸트리페닐-포스포늄 요오다이드(80mg, 0.0002mol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. THF(2㎖, 0.02mol) 중의 3-(3-브로모페닐)-3-[4-(7-[2-(트리메틸-실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판알(90mg, 0.0002mol)을 적가하였다. 반응물을 점차적으로 실온으로 가온하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 오일을 수득하였다. 당해 생성물을 실리카 겔 상에서 EtOAc:헥산(1:1)으로 용리하는 FCC로 정제하여, 4-1-[1-(3-브로모페닐)부트-3-엔-1-일]-1H-피라졸-4-일-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(35mg, 40%)을 오일로서 수득하였다. m/z = 524, 526 (M+1).
단계 3: 4-1-[1-(3- 브로모페닐 ) 부트 -3-엔-1-일]-1H- 피라졸 -4-일-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
실시예 712의 단계 4와 유사한 방법을 사용하지만, 4-1-[1-(3-브로모페닐)부트-3-엔-1-일]-1H-피라졸-4-일-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하여, 표제 화합물(10mg, 30%)을 백색 무정형 고형물로서 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 8.9(s, 1H), 8.8(s, 1H), 8.4(s, 1H), 7.8(s, 1H), 7.7(s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.3(m, 1H), 7.1(s, 1H), 5.7(m, 2H), 5.2(d, 1H), 5.0(d, 1H), 3.2(m, 1H), 3.0(m, 1H). m/z = 394, 396 (M+1).
실시예 717: 3-(4,4-디플루오로)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부트-3-엔-1-일벤조니트릴
Figure 112008050206421-pct00330
단계 1: 4-{1-[1-(3- 브로모페닐 )-4,4- 디플루오로부트 -3-엔-1-일]-1H- 피라졸 -4-일}-7-{[2-(트리메틸실릴)- 에톡시 ] 메틸 }-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure 112008050206421-pct00331
N,N-디메틸아세트아미드(2㎖, 0.02mol) 중의 3-(3-브로모페닐)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판알(0.05g, 0.00009mol)의 용액에, THF(0.7㎖) 중의 트리페닐포스핀(0.1g, 0.0006mol), 디브로모디플루오로메탄 (50㎕, 0.0006mol) 및 0.76M 아연을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 오일을 수득하였다. 당해 생성물을 실리카 겔 상에서 EtOAc:헥산(1:2)으로 용리하는 FCC로 정제하여, 4-{1-[1-(3-브로모페닐)-4,4-디플루오로부트-3-엔-1-일]-1H-피라졸-4-일}-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(20mg, 40%)을 투명한 오일로서 수득하였다. m/z = 560, 562 (M+1).
단계 2: 4-1-[1-(3- 브로모페닐 )-4,4- 디플루오로부트 -3-엔-1-일]-1H- 피라졸 -4-일-7H- 피롤로 [2,3-d]-피리미딘
Figure 112008050206421-pct00332
실시예 712의 단계 4와 유사한 방법을 사용하지만, 4-{1-[1-(3-브로모페닐)-4,4-디플루오로부트-3-엔-1-일]-1H-피라졸-4-일}-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하여, 화합물 4-1-[1-(3-브로모페닐)-4,4-디플루오로부트-3-엔-1-일]-1H-피라졸-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (30mg, 99%)을 오일로서 수득하였다. m/z = 430, 432 (M+1).
단계 3: 3-4,4- 디플루오로 -1-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 부트 -3-엔-1-일- 벤조니트릴
Figure 112008050206421-pct00333
DMF(2㎖, 0.02mol) 중의 4-1-[1-(3-브로모페닐)-4,4-디플루오로부트-3-엔-1-일]-1H-피라졸-4-일-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘(30mg, 0.00007mol) 및 시안화아연(80mg, 0.0007mol)의 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 이어서, 당해 혼합물을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)(50mg, 0.00004mol)로 처리하고, 질소로 탈기시키고, 마이크로파에서 170℃에서 15분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 여과하고, C-18 컬럼 상에서 ACN/물/TFA 구배로 용리하는 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(10mg, 30%)을 백색 무정형 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 8.9 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7 -7.8 (m, 3H), 7.5 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 5.7 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H). m/z = 377 (M+1).
"제조용 실시예 번호"로 표기된 바와 같은, 표 14의 화합물을 제조하였으며, 특정한 예시적인 합성 방법에 관한 상세한 사랑은 표 14에 제공되어 있다.
Figure 112008050206421-pct00334
Figure 112008050206421-pct00335
Figure 112008050206421-pct00336
Figure 112008050206421-pct00337
실시예 727: 4-[1-(1-사이클로펜틸부트-3-엔-1-일)-1H-피라졸-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00338
단계 1: (2E)-3- 사이클로펜틸아크릴산
피리딘(1.25㎖) 중의 말론산(1.06g, 10.2mol)의 용액에 피페리딘(0.15㎖)과 사이클로펜탄카브알데히드(1.00g, 10.2mmol)를 첨가하였다. 당해 혼합물을 40℃로 2시간 동안 가열하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 당해 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 2N HCl을 첨가하여 산성화시켰다. 당해 생성물을 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 수성 HCl 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 생성물(1.30g, 77%)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 7.06 (dd, 1H), 5.80 (dd, 1H), 2.70-2.54 (m, 1H), 1.93-1.32 (m, 8H); MS (ES): 141(M+H).
단계 2. 메틸 (2E)-3- 사이클로펜틸아크릴레이트
0℃에서 DCM(65㎖) 중의 (2E)-3-사이클로펜틸아크릴산(1.3g, 9.3mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(3.1㎖, 37mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 40분 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 성분을 증발시켜, (2E)-3-사이클로-펜틸아크릴로일 클로라이드를 무색 액체로서 수득하였다. (2E)-3-사이클로펜틸아크릴로일 클로라이드(0.75g, 4.7mol)의 1분획을 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시켜 생성물(700mg, 96%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 6.94 (dd, 1H), 5.79 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.66-2.50 (m, 1H), 1.92-1.27 (m, 8H).
단계 3. 메틸 3- 사이클로펜틸 -3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로파노에이트
ACN(100㎖) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘(2.9g, 9.2mmol) 및 메틸(2E)-3-사이클로펜틸아크릴레이트(1.70g, 11.0mmol)의 용액에 DBU(2.7㎖, 18mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 96시간 동안 교반하였다. ACN를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 당해 용액을 1.0N HCl로 세척한 다음에 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 진공하에 제거하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 70% 에틸 아세테이트의 구배로 용리함)로 생성물(2.73g, 63%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 8.84 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.39 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.46 (dt, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.18 (dd, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.59-2.42 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.75-1.10 (m, 7H), 0.92 (t, 2H), -0.06 (s, 9H); MS (ES): 470(M+H).
단계 4. 3- 사이클로펜틸 -3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-1-일] 프로판알
-78℃에서 THF(5.0㎖) 중의 메틸 3-사이클로펜틸-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로파노에이트(0.501g, 1.07mmol)의 용액에 DCM(2.35㎖) 중의 1.00M 디이소부틸알루미늄 수화물을 적가하였다. 반응물을 -10℃로 2시간에 걸쳐 서서히 가온하며 교반하였다. 해당 온도에서, DCM(1.50㎖) 중의 추가 분획의 1.0M 디이소부틸알루미늄 수화물을 첨가하였다. LCMS에 의해 반응이 완결됨이 측정되는 경우, K/Na 타르트산염의 포화 용액을 첨가한 다음에 에테르를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 점성 오일을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
MS (ES): 442(M+H).
-78℃에서 DCM(10.0㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(0.108㎖, 1.28mmol)의 용액에 DMSO(151㎕, 2.13mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후에, DCM(3.00㎖) 중의 3-사이클로펜틸-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판-1-올(471mg, 1.07mmol)을 첨가하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. TEA(594㎕, 4.26mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 물을 첨가하고, 이들 층을 분리시켰다. 유기층을 0.1N HCl, 물, 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 순서대로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 60% 에틸 아세테이트의 구배로 용리함)하여 생성물(384mg, 82%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 9.73 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 6.88 (br s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.66-4.49 (m, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.40 (ddd, 1H), 2.95 (ddd, 1H), 2.55-2.44 (m, 1H), 2.01-1.21 (m, 8H), 0.98 (t, 2H), 0.00 (s, 9H); MS (ES): 440(M+H).
단계 5. 4-[1-(1- 사이클로펜틸부트 -3-엔-1-일)-1H- 피라졸 -4-일]-7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ]- 메틸 -7H-피롤로[ 2,3-d]피리미딘
0℃에서 THF(2.0㎖) 중의 THF(0.207㎖) 중의 1.0M 칼륨 3급-부톡사이드의 용액에 트리페닐메틸포스포늄 브로마이드(77.8mg, 0.218mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. THF(2.0㎖) 중의 3-사이클로펜틸-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판알(0.100g, 0.228mmol)의 용액을 첨가하였다. 30분 후에, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 정지시키고, 당해 생성물을 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리함)하여, 생성물(40mg, 44%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.84 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.83 (br s, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.60 (ddt, 1H), 5.01 (dq, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 3.99 (dt, 1H), 3.54 (t, 2H), 2.79-2.60 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.75-1.41 (m, 5H), 1.37-1.12 (m, 2H), 0.92 (t, 2H), -0.06 (s, 9H); MS (ES): 438(M+H).
단계 6. 4-[1-(1- 사이클로펜틸부트 -3-엔-1-일)-1H- 피라졸 -4-일]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트 염
4-[1-(1-사이클로펜틸부트-3-엔-1-일)-1H-피라졸-4-일]-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(13mg, 0.030mmol)을 DCM(3㎖)에 용해시키고, TFA(0.5㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 THF(2㎖)에 용해시키고, 6 N NaOH(1㎖)를 첨가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 제조용 HPLC/MS(0.1% TFA를 함유하는 H2O 및 ACN의 구배로 C18 용리함)로 정제하여 생성물(10mg, 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 12.73 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.19 (dd, 1H), 5.60 (ddt, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 4.91-4.87 (m, 1H), 4.23 (dt, 1H), 2.76-2.59 (m, 2H), 2.47-2.34 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.68-1.22 (m, 6H), 1.21-1.09 (m, 1H); MS (ES): 308(M+H).
실시예 729: 4-[1-(1-사이클로펜틸-2-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00339
단계 1. 4-[1-(1- 사이클로펜틸 -2- 사이클로프로필에틸 )-1H- 피라졸 -4-일]-7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ]메틸-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트 염
DCM(1㎖) 중의 4-[1-(1-사이클로펜틸부트-3-엔-1-일)-1H-피라졸-4-일]-7-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 727, 단계 5에서 제조됨)(54.0mg, 0.123mmol)의 용액을, 0℃로 고정된 새로 제조된 과량의 CH2N2의 에테르성 용액에 첨가하였다. 팔라듐 아세테이트(10.0mg, 0.044mol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 과량의 CH2N2를 아세트산을 첨가함으로써 정지시켰다. 이어서, 당해 용액을 추가의 DCM으로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화용액, 물 및 염수로 순서대로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 제조용 HPLC/MS(0.1% TFA를 함유하는 H2O 및 ACN의 구배로 C18 용리함)로 정제하여 생성물(13mg, 18%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 9.05 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.10 (t, 1H), 3.59 (t, 2H), 2.57-2.36 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 2.00-1.83 (m, 1H), 1.79-1.40 (m, 6H), 1.37-1.09 (m, 2H), 0.97 (t, 2H), 0.55-0.26 (m, 3H), 0.07- -0.15 (m, 11H); MS (ES): 452(M+H).
단계 2. 4-[1-(1- 사이클로펜틸 -2- 사이클로프로필에틸 )-1H- 피라졸 -4-일]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트 염
TFA(1.5㎖) 함유 DCM(2㎖)의 용액 중에서, 4-[1-(1-사이클로펜틸-2-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일]-7-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트 염(13mg, 0.023mol)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 THF(3㎖)에 다시 용해시키고, 6N NaOH(2㎖)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. HPLC/MS(0.1% TFA를 함유하는 H2O 및 ACN의 구배로 C18 용리함)로 정제하여 생성물(9mg, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 12.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.19 (dt, 1H), 2.43-2.29 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.68-1.37 (m, 5H), 1.35-1.08 (m, 3H), 0.43-0.26 (m, 2H), 0.24-0.13 (m, 1H), 0.07- -0.03 (m, 1H), -0.14- -0.24 (m, 1H); MS (ES): 322(M+H).
실시예 730: 4-[1-(1-사이클로펜틸부트-3-인-1-일)-1H-피라졸-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00340
단계 1. 4-[1-(1- 사이클로펜틸부트 -3-인-1-일)-1H- 피라졸 -4-일]-7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H-피롤로[ 2,3-d]피리미딘
0℃에서 메탄올(2.0㎖) 중의 탄산칼륨(38.4mg, 0.278mmol)의 혼합물에 메탄올(1.0㎖) 중의 3-사이클로펜틸-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판알(실시예 727, 단계 4에서 제조됨)(61.0mg, 0.139mmol)의 용액을 첨가하고, 메탄올(1.0㎖) 중의 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스페이트(40.0mg, 0.208mmol)의 용액을 첨가하였다. 당해 혼합물을 천천히 상온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 당해 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합한 추출물을 물과 포화 염화암모늄으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 생성물(52mg, 86%)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 8.85 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.14 (ddd, 1H), 3.53 (t, 2H), 2.90 (ddd, 1H), 2.79 (ddd, 1H), 2.66-2.49 (m, 1H), 1.98 (t, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.78-1.44 (m, 5H), 1.39-1.11 (m, 2H), 0.92 (t, 2H), -0.06 (s, 9H); MS (ES): 436(M+H).
단계 2. 4-[1-(1- 사이클로펜틸부트 -3-인-1-일)-1H- 피라졸 -4-일]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트 염
DCM(3㎖) 및 TFA(1㎖) 중의 4-[1-(1-사이클로펜틸부트-3-인-1-일)-1H-피라졸-4-일]-7-[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(52mg, 0.12mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 THF(3㎖)에 용해시키고, 6N NaOH(2㎖)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 제조용 HPLC/MS(0.1% TFA를 함유하는 H2O 및 ACN의 구배로 C18 용리함)로 정제하여 생성물(30mg, 60%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, d6-DMSO): δ 12.72 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.34 (dt, 1H), 2.97-2.69 (m, 3H), 2.50-2.32 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 1H), 1.70-1.09 (m, 7H); MS (ES): 306(M+H).
실시예 731: 4-[1-(1-사이클로펜틸부틸)-1H-피라졸-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00341
4-[1-(1-사이클로펜틸부트-3-인-1-일)-1H-피라졸-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 트리플루오로-아세테이트 염(실시예 729에서 제조됨)(20mg, 0.048mmol)을 메탄올(2㎖)에 용해시키고, 촉매량의 5% Pd-C를 첨가하였다. 첨부된 풍선을 통하여, 당해 혼합물을 수소 1기압하에 교반하였다. 2시간 후에, 당해 혼합물을 여과하고, 제조용 HPLC/MS(0.1% TFA를 함유하는 H2O 및 ACN의 구배로 C18 용리함)로 정제하여 생성물(14mg, 69%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 12.73 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.11 (dt, 1H), 2.43-2.26 (m, 1H), 2.02-1.70 (m, 3H), 1.68-1.35 (m, 4H), 1.33-0.89 (m, 5H), 0.83 (t, 3H); MS (ES): 310(M+H).
실시예 732: 4-[1-(1-사이클로펜틸-4,4-디플루오로부트-3-엔-1-일)-1H-피라졸-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00342
단계 1. 4-[1-(1- 사이클로펜틸 -4,4- 디플루오로부트 -3-엔-1-일)-1H- 피라졸 -4-일]-7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ]- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
N,N-디메틸아세트아미드(3.6㎖) 중의 3-사이클로펜틸-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판알(실시예 727의 단계 4에서 제조됨)(181mg, 0.41mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(294mg, 1.12mmol)을 첨가한 다음에 디브로모디플루오로메탄(235mg, 1.12mmol)을 첨가하였다. 이어서, Rieke
Figure 112008050206421-pct00343
Zinc(50㎖ THF 중의 2.5g의 현탁액의 1.8㎖)을 1분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 규조토를 통과시켜 여과하였다. 여액을 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 에테르 층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트로부터의 구배로 용리함)하여 생성물(104mg, 53%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.91 (s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.05 (ddd, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.60 (t, 2H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.58-2.45 (m, 1H), 2.07-0.87 (m, 10H), 0.00 (s, 9H); MS (ES): 474(M+H).
단계 2. 4-[1-(1- 사이클로펜틸 -4,4- 디플루오로부트 -3-엔-1-일)-1H- 피라졸 -4-일]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트 염
DCM(3㎖) 및 TFA(1.5㎖) 중의 4-[1-(1-사이클로펜틸-4,4-디플루오로부트-3-엔-1-일)-1H-피라졸-4-일]-7-[2-(트리-메틸-실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(41mg, 0.086mmol)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 당해 용액을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF(3㎖)에 다시 용해시키고, 6N NaOH(2㎖)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 제조용 HPLC/MS(0.1% TFA를 함유하는 H2O 및 ACN의 구배로 C18 용리함)로 정제하여 목적하는 생성물(39mg, 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 12.72 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.32 (ddt, 1H), 4.20 (dt, 1H), 2.72-2.37 (m, 3H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.69-1.06 (m, 7H); MS (ES): 344(M+H).
공액 수용체, 예를 들면, 실시예 737의 단계 3에서 사용된 바와 같은 공액 수용체가 시판되지 않는 경우, 당해 화합물은 에틸(2E)-3-(테트라하이드로푸란-3-일)아크릴레이트(실시예 733의 방법에 따라 제조됨)에 대해 아래에 제공되어 있는 방법에 따라 제조하였다.
에틸 (2E)-3-(테트라하이드로푸란-3-일)아크릴레이트의 제조:
Figure 112008050206421-pct00344
단계 A: 테트라하이드로푸란 -3- 카브알데히드
DCM(20㎖) 중의 데스-마틴 페리오디난(3.37g, 7.95mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란-3-일메탄올(0.701㎖, 7.23mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 용액을 진공하에 제거하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(DCM을 용리액으로서 사용함)로, 생성물을 투명한 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.65 (d, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.26-2.10 (m, 2H).
단계 B: 에틸 (2E)-3-( 테트라하이드로푸란 -3-일) 아크릴레이트
DMF(15.0㎖)(THF도 사용될 수 있다) 중의 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60%)(382mg, 9.40mmol)의 0℃ 혼합물에 트리에틸 포스포노아세테이트(1.72㎖, 8.68mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하고, 0℃로 다시 냉각시켰으며, 이 시점에서, DMF(4.0㎖) 중의 테트라하이드로푸란-3-카브알데히드(724mg, 7.23mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 해당 온도에서 1.5시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서, 당해 혼합물을 물로 희석시키고, 당해 생성물을 에테르로 추출하였다. 배합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 진공하에 제거하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트로부터의 구배로 용리함)에 의해 생성물(640mg, 52%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 6.87 (dd, 1H), 5.86 (dd, 1H), 3.96-3.88 (m, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.04-2.93 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.79 (dq, 1H).
실시예 736: 4-[1-(1-사이클로펜틸-4,4-디플루오로부틸)-1H-피라졸-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00345
4-[1-(1-사이클로펜틸-4,4-디플루오로부트-3-엔-1-일)-1H-피라졸-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘 트리플루오로아세테이트 염(실시예 731에서 제조함)(20.0mg, 0.041mmol)을 메탄올(3㎖)에 용해시키고, C 상의 5% Pd를 촉매량으로 첨가하였다. 첨부된 풍선에 의해 제공된 수소 분위기하에, 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 여과하고, 제조용 HPLC/MS(0.1% TFA를 함유하는 H2O 및 ACN의 구배로 C18 용리함)로 정제하여 생성물(4mg, 21%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 12.74 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.05 (tt, 1H), 4.17 (dt, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.14-1.08 (m, 12H); MS (ES): 346(M+H).
실시예 737: 3-(1-메틸사이클로펜틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00346
단계 1. 1- 메틸사이클로펜탄카브알데히드
0℃에서 DCM(47㎖) 중의 사이클로펜탄카브알데히드(1.00㎖, 9.36mmol)의 용액에 고형물 칼륨 3급-부톡사이드(1.44g, 12.2mmol)를 1분획으로 첨가한 다음에 메틸 요오다이드(1.7㎖, 28mmol)를 1분획으로 첨가하였다. 30분 후에 0℃에서 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 해당 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 염수에 붓고, 이들 층을 분리시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 경사여과하고 농축시키고, 추가의 정제없이 단계 2에서 사용하였다.
단계 2: (2Z)- 및 (2E)-3-(1- 메틸사이클로펜틸 ) 아크릴로니트릴
0℃에서 THF(9.36㎖) 중에서 1.0M 칼륨 3급-부톡사이드의 용액에, THF(10㎖) 중의 디에틸 시아노메틸포스페이트(1.59㎖, 9.81mmol)의 용액을 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음에 0℃로 다시 냉각시켰으며, 이 시점에서, THF(2㎖) 중의 1-메틸사이클로펜탄카브알데히드(1.0g)(단계 1에서 제조됨)의 용액을 적가하였다. 당해 욕을 제거하고, 반응물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물에 물과 에틸 에테르를 첨가하였다. 수성 층을 에틸 에테르로 추가로 추출하였다. 배합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 실리카 겔에 흡착시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 10% 에틸 아세테이트로부터의 구배로 용리함)에 의해 생성물을 헥산과의 혼합물로서 수득하였으며, 당해 생성물은 추가의 정제없이 단계 3에서 사용하였다.
단계 3: 3-(1- 메틸사이클로펜틸 )-3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]프로판니트릴 트리플루오로아세테이트 염
ACN(3㎖) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.134g, 0.426mmol)의 혼합물에 (2Z)- 및 (2E)-3-(1-메틸사이클로펜틸)아크릴로니트릴(0.12g, 0.9mmol)의 혼합물을 첨가한 다음에 DBU(0.13㎖, 0.90mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃로 6시간 동안 가열하였다. ACN를 진공하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 0.1N HCl을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 3분획으로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용액을 증발시켰다. 당해 조악한 물질을 DCM(8㎖) 중의 TFA(2㎖)와 2시간 동안 교반하여 탈보호시켰다. 용액 및 TFA를 진공하에 제거하였다. THF(8㎖)를 사용하여 잔류물을 용해시키고, 물(8㎖) 중의 6.0M 수산화나트륨을 첨가하였다. 반응물을 염기성 혼합물 중에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 생성물을 추출하였다. 배합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공하에 제거하였다. 제조용 HPLC/MS(0.1% TFA를 함유하는 H2O 및 ACN의 구배로 C18 용리함)로 정제하여 생성물(44mg, 24%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 12.71 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.72 (dd, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 1.74-1.51 (m, 6H), 1.44-1.32 (m, 1H), 1.09-1.00 (m, 1H), 0.97 (s, 3H); MS (ES): 321(M+H).
실시예 739: 1-2-시아노-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]에틸사이클로프로판카보니트릴 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00347
단계 1: 1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로판카보니트릴
THF(12.0㎖) 중의 에틸 1-시아노사이클로프로판카복실레이트(801mg, 5.76mmol)를 리튬 테트라하이드로보레이트(251mg, 11.5mmol)로 처리하였다. 당해 용액을 1.5시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각하여, 반응물을 물로 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 투명한 오일(482mg, 86%)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음의 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 3.61 (s, 2H), 1.27 (dd, 2H), 0.98 (dd, 2H).
단계 2: 1- 포밀사이클로프로판카보니트릴
데스-마틴 페리오디난(1.11g, 2.62mmol)을 DCM(12㎖)에 용해시키고, 1-(하이드록시-메틸)사이클로프로판카보니트릴(231mg, 2.38mmol)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 당해 혼합물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산 중의 0 내지 80% 에틸 아세테이트로부터의 구배로 용리함) 생성물(106mg, 46%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.35 (s, 1H), 1.79-1.74 (m, 4H).
단계 3: 1-[(E)-2- 시아노비닐 ] 사이클로프로판카보니트릴
0℃에서 THF(1.12㎖) 중의 1.0M 칼륨 3급-부톡사이드의 용액에 THF(2Ml) 중의 디에틸 시아노메틸포스페이트(210mg, 1.2mmol)의 용액을 천천히 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 상온으로 가온하였다. 이어서, 당해 용액을 0℃로 다시 냉각시키고, THF(1.0㎖) 중의 1-포밀사이클로프로판카보니트릴(101mg, 1.06mmol)의 용액을 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 당해 혼합물을 에테르로 희석하고, 물, 에테르 용액을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 60% 에틸 에테르로부터의 구배로 용리함)하여, 생성물(24mg, 19%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 5.94 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 1.80 (dd, 2H), 1.39 (dd, 2H).
단계 4: 1-2- 시아노 -1-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 에틸사이클로프로판카보니트릴
ACN(2㎖) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘(61.4mg, 0.195mmol) 및 1-[(E)-2-시아노비닐]사이클로프로판카보니트릴(23mg, 0.19mmol)의 용액에 DBU(58㎕, 0.39mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. ACN을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 당해 용액을 1.0N HCl, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 진공하에 제거하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 80% 에틸 아세테이트로부터 구배로 용리함)로 정제하여 생성물(49mg, 58%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.54 (dd, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 1.62 (ddd, 1H), 1.45 (ddd, 1H), 1.34 (ddd, 1H), 1.25 (ddd, 1H), 0.92 (t, 2H), -0.06 (s, 9H); MS (ES): 434(M+H).
단계 5: 1-2- 시아노 -1-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 에틸사이클로프로판 - 카보니트릴 트리플루오로아세테이트 염
1-2-시아노-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]에틸사이클로프로판카보니트릴(48mg, 0.11mmol)을 DCM(3㎖)과 TFA(2㎖)의 혼합물 중에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 THF(3㎖)에 다시 용해시켰다. 6N NaOH(2㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 조악한 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 이들 층을 분리시키고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 제조용 HPLC/MS(0.1% TFA를 함유하는 H2O 및 ACN의 구배로 C18 용리함)로 정제하여 생성물(20mg, 43%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 12.74 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.17 (dd, 1H), 4.55 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 1.55-1.30 (m, 4H); MS (ES): 304(M+H).
실시예 740: N-[(1-2-시아노-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]에틸-사이클로펜틸)메틸]벤즈아미드
Figure 112008050206421-pct00348
단계 1: 메틸 1- 시아노사이클로펜탄카복실레이트
아세톤(50㎖) 중의 아세트산, 시아노-, 메틸 에스테르(2.66㎖, 30.3mmol) 및 1,4-디브로모부탄, (3.62㎖, 30.3mmol)의 용액에 탄산칼륨(8.37g, 60.6mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 규조토를 통해 여과시켜 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에테르 및 포화 NH4Cl 용액 사이에 분배시키고, 수성 층을 추가의 2분획의 에테르로 추출하였다. 배합된 에테르성 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트로부터의 구배로 용리함)하여 생성물(2.92g, 63%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 3.82 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 4H), 1.93-1.82 (m, 4H).
단계 2: 메틸 1-[(3급- 부톡시카보닐 )아미노] 메틸사이클로펜탄카복실레이트
메탄올(100㎖) 중의 메틸 1-시아노사이클로펜탄카복실레이트(1.26g, 8.22mmol)의 용액에 이염화코발트(2.1g, 16.0mmol)를 첨가하였다. 자주색 혼합물을 빙수 욕에서 냉각시켰다. 나트륨 테트라하이드로보레이트(3.11g, 82.2mmol)를 조심스럽게(발열성) 분획씩 첨가하여 흑색 혼합물을 제공하였다. 첨가가 완료되면, 냉각을 중지하고, 반응물을 질소하에 40분 동안 교반하고, 1N HCl(700㎖)을 조심스럽게 첨가하여 반응을 정지시켰다. 메탄올을 진공하에 제거하고, 이어서, 당해 용액에 농축 NH4OH(수성)를 첨가하여 용액이 알칼리성(pH 약 9)이 되게 하였다. 당해 혼합물을 DCM으로 추출하고(6회), 배합된 DCM 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 조 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다. 여기에, DCM(50㎖) 중의 조악한 아민을 디-3급-부틸디카보네이트(1.31g, 6.01mmol)에 첨가하고, 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 배합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용액을 진공하에 제거하였다. 조악한 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(1.5g, 71%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 5.03 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.26 (d, 2H), 2.02-1.33 (m, 17H).
단계 3: 3급-부틸 [1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로펜틸 ] 메틸카바메이트
-78℃에서, THF(25.0㎖) 중의 메틸 1-[(3급-부톡시카보닐)아미노]메틸사이클로펜탄카복실레이트(1.50g, 5.83mmol)의 용액에, DCM(17.5㎖) 중의 1.0M 디이소부틸알루미늄 수화물을 적가하였다. -10℃로 천천히 가온하면서 반응물을 2시간 동안 교반하였다. K/Na 타르트산염의 포화 용액을 첨가한 다음에 에테르를 첨가하였다. 당해 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하고, 유기층을 분리시키고, 물과 염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 생성물(1.03g, 77%)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 4.90 (br s, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.06 (d, 2H), 1.5-1.17 (m, 8H), 1.44 (s, 9H).
단계 4: 3급-부틸 [(1- 포밀사이클로펜틸 ) 메틸 ] 카바메이트
-78℃에서 DCM(30.0㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(456㎕, 5.38mmol)의 용액에 DMSO(637㎕, 8.97mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. DCM(10.0㎖) 중의 3급-부틸 [1-(하이드록시메틸)사이클로펜틸]메틸카바메이트(1.03g, 4.48mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. TEA(2.50㎖, 17.9mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분에 걸쳐 상온으로 가온하였다. 물을 첨가하였다. 유기상을 0.1N HCl, 물, 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 순서대로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 생성물(957mg, 94%)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 9.39 (s, 1H), 4.94 (br s, 1H), 3.25 (d, 2H), 1.89-1.46 (m, 8H), 1.41 (s, 9H).
단계 5: 3급-부틸 (1-[(E)-2- 시아노비닐 ] 사이클로펜틸메틸 ) 카바메이트 및 3급-부틸 (1-[(Z)-2- 시아노 -비닐] 사이클로펜틸메틸 ) 카바메이트
0℃에서 THF(4.4㎖) 중의 1.0M 칼륨 3급-부톡사이드의 용액에 THF(6.0㎖) 중의 디에틸 시아노메틸포스페이트(820mg, 4.6mmol)의 용액을 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 상온으로 가온하였다. 이어서, 당해 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, THF(4.0㎖) 중의 3급-부틸 [(1-포밀사이클로펜틸)메틸]카바메이트(952mg, 4.19mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 상온으로 가온하고, 가온된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에테르와 물로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 순서대로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 생성물(1.05g, 99%)을 (E) 및 (Z) 이성체의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 6.71 (d, 1H, E), 6.46 (d, 1H, Z), 5.36 (d, 1H, Z), 5.36 (d, 1H, E), 4.70 (br s, 1H, Z), 4.51 (br s, 1H, E), 3.25 (d, 2H, Z), 3.18 (d, 2H, E), 1.88-1.48 (m, 8H (E) and 8H (Z)), 1.43 (s, 9H (E) and 9H (Z)); MS (ES): 151(M+H-Boc).
단계 6: 3급-부틸 [(1-2- 시아노 -1-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 에틸사이클로펜틸 ) 메틸 ] 카바메이트
ACN(10㎖) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘(355mg, 1.12mmol) 및 3급-부틸(1-[(E)-2-시아노비닐]사이클로펜틸메틸)카바메이트 및 이성체의 혼합물로서의 3급-부틸(1-[(Z)-2-시아노비닐]사이클로펜틸메틸)카바메이트(329mg, 1.31mmol)의 용액에 DBU(0.168㎖, 1.12mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반한 다음에 60℃로 2.5시간 동안 가열하였다. ACN를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산 중의 0 내지 55% 에틸 아세테이트로 용리함) 생성물(350mg, 55%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 8.85 (s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.37 (br s, 1H), 4.52 (dd, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.40 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.90 (dd, 1H), 1.84-1.47 (m, 8H), 1.45 (s, 9H), 0.92 (t, 2H), -0.06 (s, 9H); MS (ES): 566(M+H).
단계 7: N-[(1-2- 시아노 -1-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]에틸사이클로- 펜틸 )-메틸] 벤즈아미드
DCM(5㎖) 및 TFA (5㎖) 중의 3급-부틸 [(1-2-시아노-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]에틸사이클로펜틸)메틸]카바메이트(175mg, 0.309mmol)의 용액을 3시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 THF(3㎖) 및 6N NaOH(3㎖)의 혼합물 중에서 3시간 동안 교반하였다. THF를 진공하에 제거하고, 물(10㎖)를 첨가하였다. 당해 혼합물을 15% 이소프로판올을 함유하는 수 분획의 DCM으로 추출하였다. 배합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 생성물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ES): 336(M+H).
DCM(1.0㎖) 중의 3-[1-(아미노메틸)사이클로펜틸]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(31mg, 0.060mmol) 및 벤졸 클로라이드(7.0㎕, 0.060mol)의 용액에, TEA(17㎕, 0.12mmol)를 첨가하였다. 15분 후에, 용매를 진공하에 제거하고, 혼합물을 제조용 HPLC/MS(우선, 0.1% TFA를 함유하는 H2O 및 ACN의 구배로 C18 용리한 다음, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O 및 ACN의 구배로 용리하는 크로마토그래피 정제를 수행함)로 정제하여 생성물(7mg, 27%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 12.12 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 4.83 (dd, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.42 (dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.68-1.12 (m, 7H); MS (ES): 440(M+H).
실시예 741: 3-1-[(벤질옥시)메틸]사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00349
단계 1: 1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로펜탄카보니트릴
THF(7㎖) 중의 메틸 1-시아노사이클로펜탄카복실레이트(실시예 740의 단계 1에서 제조함)(500mg, 3.0mmol)를 리튬 테트라하이드로보레이트(100mg, 6.0mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 환류 가열한 다음에 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가함으로써 당해 혼합을 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 생성물(387mg, 95%)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 3.62 (s, 2H), 2.39-1.60 (m, 8H).
단계 2: 1-[( 벤질옥시 ) 메틸 ] 사이클로펜탄카보니트릴
DMF(4㎖) 중의 1-(하이드록시메틸)사이클로펜탄카보니트릴(0.30g, 2.0mmol)의 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60% 분산액)(0.101g, 2.52mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반한 다음에 벤질 브로마이드(0.28㎖, 2.4mmol)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 64시간 동안 교반하였다. 추가의 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60% 분산액)(0.060g, 1.5mmol) 및 벤질 브로마이드(0.18㎖, 1.5mmol)를 첨가하고 반응물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 당해 혼합물에 물을 첨가한 다음에 염수를 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 배합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 물을 첨가하였다. 당해 생성물을 디에틸 에테르로 추출하여 분리하였다. 에테르성 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 증발시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트로부터의 구배로 용리함)하여 생성물(330mg, 64%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 7.40-7.27 (m, 5H), 4.62 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.90-1.62 (m, 6H).
단계 3: 1-[( 벤질옥시 ) 메틸 ] 사이클로펜탄카브알데히드
0℃에서 톨루엔(5㎖) 중의 1-[(벤질옥시)메틸]사이클로펜탄카보니트릴(0.16g, 0.75mmol) 함유 혼합물에 헥산(0.8㎖) 중의 1.0M 디이소부틸알루미늄 수화물을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였으며, 그 동안에 출발 니트릴을 소모하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 메탄올을 첨가함으로써 정지시켰다. 당해 혼합물을 상온으로 가온하고, 3 N HCl를 첨가하였다. 45분 동안 교반한 후에, 고형물 NaCl을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 3분획으로 추출하였다. 배합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피하여(헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트로부터의 구배로 용리함) 생성물(20mg, 12%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 9.60 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.66-1.46 (m, 6H).
단계 4: (2E)- 및 (2Z)-3-1-[( 벤질옥시 ) 메틸 ] 사이클로펜틸아크릴로니트릴
THF(1㎖) 중의 디에틸 시아노메틸포스페이트(18㎕, 0.11mmol)의 교반 용액에 THF(0.10㎖) 중의 1.0M 칼륨 3급-부톡사이드를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 THF(1㎖) 중의 1-[(벤질옥시)메틸]사이클로펜탄카브알데히드(0.020g, 0.092mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 3분획의 에틸 에테르로 추출하였다. 배합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 황산나트륨으로부터 경사여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 공액 부가 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.37-7.27 (m, 5H), 6.80 (d, 1H (E)), 6.59 (d, 1H (Z)), 5.34 (d, 1H (E)), 5.33 (d, 1H (Z)), 4.53 (s, 2H (Z)), 4.50 (s, 2H (E)), 3.45 (s, 2H (Z)), 3.31 (s, 2H (E)), 1.80-1.55 (m, 8H); MS (ES)=242(M+H).
단계 5: 3-1-[( 벤질옥시 ) 메틸 ] 사이클로펜틸 -3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로판니트릴 트리플루오로아세테이트 염
ACN(1.5㎖) 중의 (2E)- 및 (2Z)-3-1-[(벤질옥시)메틸]사이클로펜틸아크릴로니트릴(generated in 단계 4) 및 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.037g, 0.12mmol)의 혼합물에 DBU(18㎕, 0.12mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하고, 28시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 0.1N HCl로 희석시켰다. 이들 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 경사여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM(3㎖) 및 TFA(0.75㎖)에 용해시키고, 당해 용액을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 물(3㎖) 중의 6.0M 수산화나트륨 및 THF(5㎖)에 용해시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 3분획으로 추출하였다. 배합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 경사여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조악한 혼합물을 제조용 HPLC/MS(0.1% TFA를 함유하는 H2O 및 ACN의 구배로 C18 용리함)로 정제하고 감압동결(lyophilization)시켜, 목적하는 생성물(2단계에 걸쳐)(10mg, 20%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 12.71 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.38-7.23 (m, 5H), 7.19-7.16 (m, 1H), 4.92 (dd, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.23 (dd, 1H), 3.05 (d, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.66-1.27 (m, 7H); MS (ES): 427(M+H).
실시예 742: 3-[1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008050206421-pct00350
단계 1: 벤질 3-( 하이드록시메틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
0℃에서 THF(37㎖) 중의 1-[(벤질옥시)카보닐]피롤리딘-3-카복실산(1.0g, 4.0mmol)의 용액에, THF(16.4㎖) 중의 1.0M 붕소 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% HCl(50㎖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 추출물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 순서대로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 당해 생성물을 추가의 정제없이 후속적인 산화 단계에서 사용하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 7.39-7.26 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.61-3.31 (m, 5H), 3.18 (dt, 1H), 2.75 (br s, 0.45H), 2.59 (br s, 0.45H), 2.49-2.31 (m, 1H), 2.19 (br s, 0.1H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.77-1.58 (m, 1H); MS (ES): 236(M+H).
단계 2: 벤질 3- 포밀피롤리딘 -1- 카복실레이트
-78℃에서 DCM(25Ml) 중의 옥살릴 클로라이드(427㎕, 5.05mmol)의 용액에 DMSO(597㎕, 8.42mmol)를 첨가하였다. 5분 후에, 벤질 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(단계 1에서 제조됨)를 첨가하였다. 반응을 30분 동안 -78℃에서 지속하였다. TEA(2.3㎖, 17mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 물을 첨가하였다. 이들 층을 분리시키고, 유기상을 0.1N HCl, 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 순서대로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 생성물(0.82g, 2단계에 걸쳐 88%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 9.68 (d, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.79 (dd, 1H), 3.65-3.35 (m, 3H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.32-2.04 (m, 2H).
단계 3: 벤질 3-[(E)-2- 시아노비닐 ] 피롤리딘 -1- 카복실레이트 및 벤질 3-[(Z)-2- 시아노비닐 ]-피롤리딘-1- 카복실레이트
0℃에서 THF(4.40㎖) 중의 1.0M 칼륨 3급-부톡사이드의 용액에, THF(6.0㎖) 중의 디에틸 시아노메틸포스페이트(820mg, 4.6mmol)의 용액을 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF(4.00㎖) 중의 벤질 3-포밀피롤리딘-1-카복실레이트(0.82g, 2.3mmol)의 용액을 적가하였다. 냉각을 중단하고, 반응 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 당해 혼합물을 에테르 및 물로 희석하고, 이들 층을 분리시키고, 유기층을 물로 세척한 다음에 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산 중에서 0 내지 35% 에틸 아세테이트의 구배로 용리함), 생성물(246mg, 42%)을 E 및 Z 이성체의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 7.41-7.27 (m, 5H), 6.70-6.58 (m, 0.3H (E)), 6.38 (dt, 0.7H (Z)), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.79-3.11 (m, 5H), 2.27-2.06 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 1H); MS (ES): 279(M+Na).
단계 4: 벤질 3-2- 시아노 -1-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-1-일] 에틸피롤리딘 -1- 카복실레이트
ACN(13㎖) 중의 벤질 3-[(E)-2-시아노비닐]피롤리딘-1-카복실레이트 및 벤질 3-[(Z)-2-시아노비닐]피롤리딘-1-카복실레이트(241mg, 0.940mmol) 및 DBU(234㎕, 1.57mmol)의 혼합물에 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(250mg, 0.78mmol)을 첨가하였다. 당해 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기층을 1N HCl, 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 순서대로 세척하였다. 세척된 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산 중에서의 0 내지 100%[5% MeOH/DCM]의 구배로 용리함)로 정제하여 부분입체이성체의 혼합물로서 생성물(400mg, 89%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3 부분입체이성체의 혼합물): δ 8.85 (s, 1H), 8.35-8.28 (m, 2H), 7.42-7.25 (m, 6H), 6.80-6.76 (m, 1H), 5.69-5.66 (m, 2H), 5.15-5.04 (m, 2H), 4.46-4.32 (m, 1H), 3.84-3.84 (m, 6H), 3.54 (t, 2H), 2.26-2.13 (m, 1H), 1.84-1.54 (m, 2H), 0.95-0.89 (m, 2H), -0.06 (s, 9H); MS (ES): 572(M+H).
단계 5. 3- 피롤리딘 -3-일-3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-1-일] 프로판니트릴
벤질 3-2-시아노-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]에틸피롤리딘-1-카복실레이트(161mg, 0.282mmol)를 메탄올(5㎖)에 용해시키고, 촉매량의 5% Pd-C를 첨가하였다. 풍선에 의해 제공되는 수소 분위기하에, 당해 현탁액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 촉매량의 10% Pd-C를 첨가하고, 풍선에 의해 제공되는 수소 분위기하에 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 당해 혼합물을 여과하고, 제조용 HPLC/MS(0.15% NH4OH를 함유하는 H2O 및 ACN의 구배로 C18을 용리함)로 정제하여 부분입체이성체의 혼합물로서의 생성물(57mg, 46%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 부분입체이성체의 혼합물): δ 8.84 (s, 1H), 8.34-8.32 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.38 (dt, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.30-1.38 (m, 9H), 0.92 (t, 2H), -0.06 (s, 9H); MS (ES): 438(M+H).
단계 6: 3-[1-( 메틸설포닐 ) 피롤리딘 -3-일]-3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 프로판니트릴 트리플루오로아세테이트 염
0℃에서 DCM(1.0㎖) 중의 3-피롤리딘-3-일-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]-피리미디닐)1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(25mg, 0.057mmol) 및 TEA(10㎕, 0.074mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(6㎕, 0.074mmol)를 첨가하였다. 반응물을 상온에 도달하게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 용매의 절반을 진공하에 제거하고, TFA(1㎖)를 바이알에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후에, 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 THF(0.5㎖) 중에서 재구성하였다. 여기에 6N NaOH(1㎖)를 첨가하고, 당해 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5분획의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 경사여과하고 농축시켰다. 제조용 HPLC/MS(0.1% TFA를 함유하는 H2O 및 ACN의 구배로 C18 용리함)을 사용하여 생성물(16mg, 57%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 부분입체이성체의 혼합물): δ 12.69 (s, 1H), 8.98 (s, 0.5H), 8.95 (s, 0.5H), 8.84 (s, 1H), 8.53-8.51 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 4.86-4.75 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.42-3.08 (m, 4H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.90 (s, 1.5H), 2.85 (s, 1.5H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 1H); MS (ES): 386(M+H).
실시예 743: N'-시아노-4-(시아노메틸)-4-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카복스이미드아미드
Figure 112008050206421-pct00351
단계 1: 3급-부틸 4-( 시아노메틸렌 )피페리딘-1- 카복실레이트
0℃에서 THF(10.1㎖) 중의 1.0M 칼륨 3급-부톡사이드의 용액에 THF(20㎖) 중의 디에틸 시아노메틸포스페이트(1.66㎖, 0.0102mol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 10분 동안 유지시킨 후에, 질소 대기하에 0℃에서 교반하면서, THF(30㎖) 중의 3급-부틸 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(2.00g, 0.0100mol)의 용액을 첨가하였다. 완전히 첨가한 후에, 빙욕을 제거하고, 반응물을 20℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. LCMS 분석으로 목적하는 생성물이 존재하며 출발 물질이 잔류하지 않음을 확인하였다. HPLC로 200 및 230nm에서 UV최대인 생성물을 확인하였다. 물과 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. 당해 상을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 배합한 유기상을 물로 세척한 다음 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜 생성물(2.5g)을 황색 오일로서 수득하였다. TLC(25% EtOAc/헥산) Rf 0.22. 당해 생성물을 실리카 겔 상에서 자동 섬광 크로마토그래피로 정제하였다[40g 컬럼을 사용함; 유속 40㎖/min; [A= 헥산][B= EtOAc]. A, 4분; 30분에서 20% B로 구배]. 분획 44㎖를 수집하였다. 생성물을 21 내지 27분 이내에 용리하였다. 분획을 수축하여(contrated) 백색 고형물(0.67g)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 5.19 (s, 1H); 3.51 (m, 4H); 2.56 (t, 2H); 2.33 (t, 2H); 1.50 (s, 9H). MS (ES) 245 (M+Na, weak; 기저 피크 M+H-56 = 167).
단계 2: 3급-부틸 4-( 시아노메틸 )-4-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로 [2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H- 피라졸 -1-일]피페리딘-1- 카복실레이트
4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.840g, 2.66mmol)을 ACN(20㎖) 및 DBU(398㎕, 2.66mmol)의 혼합물 중에 슬러리화시키고, 3급-부틸 4-(시아노메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트(0.651g, 2.93mmol)를 첨가하였다. 피라졸은 20℃에서 용해되지 않았지만, 혼합물을 40℃로 1시간 동안 가열하는 경우 용액이 형성되었다. LCMS 및 HPLC 분석으로 생성물로 약 20% 전환됨을 확인하였다. 당해 혼합물을 40 내지 45℃에서 밤새 교반하였다. HPLC로 생성물이 60면적%인 것으로 확인하였다. ACN을 20℃에서 회전 증발기에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물에 포화 NaHCO3 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 더욱 수성인 포화 NaHCO3와 진탕하고, 건조시켜(Na2SO4) 갈색 오일 잔류물(1.6g)을 수득하였다. TLC(60% EtOAc/헥산): 생성물 Rf = 0.25. 당해 생성물을 실리카 겔 상에서 자동 섬광 크로마토그래피로 정제하였다[40g 컬럼을 사용함; 유속 40㎖/min; [A= 헥산][B= EtOAc]. A 3분; 50분에서 100% B로 구배]. 분획 44㎖를 수집하였다. 생성물을 24 내지 29 이내에 용리시키고, 피라졸을 39 내지 46분에 용리시키고, 올레핀을 13 내지 15분에 용리시켰다. 용매를 적절한 분획으로 진공하에 제거하여 올레핀(0.27g), 피라졸(0.30g)을 제공하고, 생성물(0.67g)을 수득하였으며, 이들 모두는 백색 고형물로서 분리되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.84 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 6.79 (d, 1H); 5.67 (s, 2H); 3.94 (m, 2H); 3.54 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 2.90 (s, 2H); 2.72 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 0.91 (m, 2H); -0.06 (s, 9H). MS (ES) 538 (M+H).
단계 3: 4-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]피페리딘-4- 일아세토니트릴
3급-부틸 4-(시아노메틸)-4-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카복실레이트(0.670g, 1.24mmol)을 TFA (5.0㎖, 65mmol)에 용해시키고, 1.3시간 동안 교반하였다. LCMS로 하이드록시메틸 중간체가 전환됨을 확인하였다(M+H 338). 당해 용액을 농축시켜 TFA를 제거하였다. 메탄올을 생성된 잔류물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 물(1.66㎖) 중의 15.0M 수산화암모늄을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. LCMS 및 HPLC 분석으로 완전히 탈보호됨을 확인하였다. 당해 혼합물을 농축시켰다. 톨루엔을 생성된 잔류물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 농축시켜, 백색 반고형물을 수득하였다. 대부분의 중간체 생성물을 다음 단계에서 사용하였다. 나머지를 제조용 HPLC로 정제하였다[30mm×100mm C18 컬럼을 사용함; 8% ACN-H2O(0.1% NH4OH), 1.0분, to 6분에 27%; 60㎖/min; 검출기가 m/z 308에 설정됨; 체류 시간 5.4분]. 순수 생성물을 함유한 튜브를 조합하고 동결 건조시켜 생성물(13.6mg)을 수득하였다.
1H NMR (d 6 -DMSO)δ 12.07 (s, 1H); 8.68 (s, 1H); 8.62 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 3.16 (s, 2H); 2.87 (m, 2H); 2.55 (m, 4H); 1.94 (m, 2H). MS (ES) 308 (M+H).
단계 4: 메틸 N- 시아노 -4-( 시아노메틸 )-4-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]-피페리딘-1- 카보이미도티오에이트
20℃에서, 4-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-4-일아세토니트릴(361mg, 1.17mmol) 및 N-시아노-S,S'-디메틸디티오이미도 카보네이트(344mg, 2.35mmol)를 이소프로필 알코올(2.5㎖) 및 DMSO(2.5㎖)에 용해시켰다. 16시간의 반응 시간 후에, LCMS 분석으로 일부 생성물(M+H 406) 시약(M+H 147) 및 피페리딘(M+H 308)이 존재함을 확인하였다. HPLC 분석으로 약 2% 반응됨을 확인하였다. HPLC 방법[Zorbax SB C18, 5㎛, 15cm, 35℃, 유속 1.2㎖/min, 5% ACN-H2O(0.05% TFA), 1.5분, to 15.0분에 100% ACN; 검출기가 324, 225 및 265nm에서 설정됨]을 사용하였다. 체류 시간은 출발 물질이 4.9분(UV최대 224, 262, 292 및 325nm), 생성물이 6.5분(UV최대 226, 262, 290 및 324nm) 및 시약 7.7분(UV최대 265nm)이었다. 당해 생성물에 TEA(327㎕, 2.35mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 동안 교반한 후에, HPLC 및 LCMS 분석으로 60% 반응됨을 확인하였다. 생성물 및 미반응된 피페리딘을 제조용 HPLC로 분리하였다[30mm×100mm C18 컬럼을 사용함; 5%ACN-H2O(0.1%TFA), 1.0분, to 6분에서 35%; 60㎖/min; 검출기가 326nm에서 설정됨]. 체류 시간은 당해 생성물이 5.9분, 출발 피페리딘이 3.5 내지 4.3분이었다. 당해 생성물을 동결 건조하여 백색 고형물 TFA 염(301mg)을 수득하였다. 1H NMR (d 6 -DMSO) δ 12.85 (s, 1H); 9.01 (s, 1H); 8.90 (s, 1H); 8.59 (s, 1H); 7.85 (m, 1H); 7.30 (m, 1H); 4.23 (m, 2H); 3.35 (m, 2H); 3.30 (s, 2H); 2.78 (m, 2H); 2.68 (s, 3H); 2.16 (m, 2H). MS (ES) 406 (M+H).
단계 5: N'- 시아노 -4-( 시아노메틸 )-4-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]피페리딘-1- 카복스이미드아미드
메틸 N-시아노-4-(시아노메틸)-4-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카보이미도티오에이트(41.3mg, 0.102mmol)(53mg TFA 염)를 이소프로필 알코올(4.00㎖) 중의 2.0M 암모니아에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 100℃로 1시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. HPLC 및 LCMS 분석으로 60% 반응되어 예상되는 M+H 375(50면적%)가 제공됨을 확인하였다. 당해 혼합물에 7N NH3/MeOH(2㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. HPLC 및 LCMS 분석으로 출발 물질이 남지 않음을 확인하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축시켰다. 당해 생성물을 제조용 HPLC로 분리하였다[MS; 30mm×100mm C18 컬럼을 사용함; 용매 구배로 용리함; 10% ACN-H2O(0.1%TFA), 1.5분 내지 6분에 30%; 60㎖/min; 검출기가 m/z 375에서 설정됨; 체류 시간 4.7분]. 용출액을 동결 건조하여 TFA 염(11.7mg)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (d6 -DMSO) δ 12.69 (s, 1H, NH); 8.92 (s, 1H); 8.81 (s, 1H); 8.51 (s, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.18 (s, 2H, NH2); 3.84 (m, 2H); 3.23 (s, 2H); 2.99 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 1.97 (m, 2H). MS (ES) 375 (M+H).
실시예 744: 4-1-[2,2,2-트리플루오로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)에틸]-1H-피라졸-4-일-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘
Figure 112008050206421-pct00352
단계 1: (3R)-4,4,4- 트리플루오로 -3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 부탄알
Figure 112008050206421-pct00353
DCM(10㎖, 0.2mol) 중의 (3R)-4,4,4-트리플루오로-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄니트릴(1.06g, 0.00243mol)(실시예 93의 단계 1 참조)의 -70℃ 용액에 DCM(4.8㎖) 중의 1.0M 디이소부틸알루미늄 수화물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하고, -70℃로부터 -25℃로 가온하였으며, 이어서 반응물을 -70℃로 다시 냉각시켰다. 메탄올(1.5㎖, 0.037mol)을 첨가한 다음에 물(15㎖) 중의 2.0M HCl을 첨가하였다. 이어서, 불용성 물질을 반응 혼합물로부터 여과하였다. 유기 여액을 물 중의 2.0M HCl, 물 및 포화 수성 NaCl로 순서대로 세척하였다. 세척된 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 농축시켜, 조 생성물(0.58g)을 담황색 발포체/고형물로서 수득하였다. 당해 조 생성물을 0 내지 80% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하여, 정제된 생성물(0.9g, 47% 수율)을 옅은 오렌지색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.85(1H, s); 8.95(1H, s); 8.5(1H, s); 8.4(1H, s); 7.5(1H, d); 6.85(1H, d); 5.75(2H, s); 5.5(1H, m); 4.0(1H, dd); 3.6(2H, t); 3.3(1H, dd); 1.99(2H, t); 0.0(9H, s). MS (M+H): 440.
단계 2: 4-1-[2,2,2- 트리플루오로 -1-(1H- 이미다졸 -2- 일메틸 )에틸]-1H- 피라졸 -4-일-7-[2-(트리메틸실릴)- 에톡시 ] 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure 112008050206421-pct00354
4,4,4-트리플루오로-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄알(0.138g, 0.000314mol), 메탄올(1㎖) 중의 7.0M 암모니아, 에탄디알(0.5㎖, 0.004mol), 및 메탄올(2㎖, 0.05mol) 중의 아세트산(20㎕, 0.0004mol)의 용액을 100와트에서 80℃에서 60분 동안 마이크로파 처리하였다. 마이크로파 반응 후에, 에틸 아세테이트/물을 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세척하였다. 세척된 유기상을 건조시키고, 농축시켜(회전 증발기) 조 생성물(196mg)을 오렌지색 유리로서 수득하였다. 당해 조 생성물을 0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 정제하여, 정제된 생성물(57mg, 38% 수율)을 오프화이트색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.91(1H, s); 8.4(1H, s); 8.2(1H, s); 7.5(1H, d); 7.0(2H, s); 6.83(1H, d); 5.75(2H, s); 5.62(1H, m); 4.15(1H, dd); 3.8(1H, dd); 3.6(2H, t); 1.99(2H, t); 0.0(9H, s). MS (M+H): 478.
단계 3: 4-1-[2,2,2- 트리플루오로 -1-(1H- 이미다졸 -2- 일메틸 )에틸]-1H- 피라졸 -4-일-7H- 피롤로 -[2,3-d]-피리미딘
1,2-디클로로에탄(1㎖, 10mmol) 및 TFA(0.5㎖, 6mmol) 중의 4-1-[2,2,2-트리플루오로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)에틸]-1H-피라졸-4-일-7-[2-(트리-메틸-실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.055g, 0.12mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 당해 오일을 메탄올(1㎖, 20mmol), 및 물(1㎖) 중의 8.0M 수산화암모늄 중에서 4시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 오렌지색 유리/고형물로서 수득하였다. 당해 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여(pH 10) 무색 유리로서의 정제된 생성물(28mg)을 수득하였으며, 이를 2-메톡시-2-메틸프로판(1㎖, 8mmol)으로 분쇄하고, 여과하고, 세척하여 백색 고형물로서의 생성물(15mg, 38% 수율)을 수득하였으며, 이를 실온 내지 50℃에서 3시간 동안 건조시켰다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 12.13(1H, s); 11.89(1H, s); 8.65(1H, s); 8.37(1H, s); 7.6(1H, d); 6.95(1H, d); 6.92(1H, d); 5.91(1H, m); 3.78(1H, dd); 3.47 (H, dd). MS (M+H): 348.
실시예 745: 4-(1-(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]에틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure 112008050206421-pct00355
단계 1: (3R)-4,4,4- 트리플루오로 -3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]부탄- 티오아미드
Figure 112008050206421-pct00356
에탄올(0.5㎖, 8mmol) 중의 오황화인(0.46g, 1.0mmol)의 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. (3R)-4,4,4-트리플루오로-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄-니트릴(0.15g, 0.50mmol)(실시예 93 참조)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밀봉된 바이알에서 80℃에서 0.5시간 동안 가열하였으며, 그 동안에 혼합물은 황색 용액이 되었다. 반응물을 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 물(1g, 60mmol) 및 에틸 아세테이트를 당해 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 포화 NaHCO3과 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 세척된 유기상을 건조시키고, 농축시켜, 조 생성물(387mg)을 백색 유리/오일로서 수득하였다. 당해 조 생성물을 0 내지 10% MeOH/DCM, 0 내지 1%NH4OH로 크로마토그래피하여, 백색 고형물로서의 정제된 생성물(0.13g, 76% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.7(1H, s); 8.5(1H, s); 8.3(1H, s); 7.4(1H, d); 7.0 6.75(1H, d); 5.82(1H, m); 3.75(1H, dd); 3.2(1H, dd). MS (M+H): 341.
에탄올(1㎖, 0.02mol) 및 1,2-디클로로에탄(1㎖, 0.01mol) 중의 (3R)-4,4,4-트리플루오로-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-부탄티오아미드(0.038g, 0.00011mol), 클로로아세톤(15㎕, 0.00019mol)의 현탁액을 밤새 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 MeOH(1㎖)와 DMF(1㎖)에 용해시키고, pH 10에서 제조용 HPLC로 정제하여, 정제된 생성물(6mg)을 무색 유리/오일로서 수득하였으며, 이를 MTBE/헥산으로 분쇄시키고, 40℃에서 밤새 건조시켜, 오프화이트색 고형물로서의 정제된 생성물(5.2mg, 13% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 10.11(1H, s); 8.88(1H, s); 8.42(1H, s); 8.38(1H, s); 7.45(1H, d); 6.79(1H, s); 6.65(1H, d); 5.41(1H, m); 4.15(1H, dd); 3.75 (H, dd); 2.18(3H, s). MS (M+H): 379.
실시예 A: 시험관내 JAK 키나아제 검정
문헌[참조: Park et al ., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104]에 기재된 다음의 시험관내 검정에 따라, 화합물을 JAK 표적의 억제 활성에 대해 시험하였다. N-말단 His 태그를 갖는 인간 JAK1(a.a. 837-1142), Jak2(a.a. 828-1132) 및 Jak3(a.a. 781-1124)의 촉매 영역은 곤충 세포의 바큘로바이러스를 사용하여 발현시키고 정제하였다. JAK1, JAK2 또는 JAK3의 촉매 활성은 바이오티닐레이션(biotinylation)된 펩티드의 인산화에 의해 검정하였다. 인산화된 펩티드는 일정 시간 분해된 형광(HTRF: homogenous time resolved fluorescence)에의해 검출하였다. 100mm NaCl, 5mm DTT 및 0.1mg/㎖(0.01%) BSA를 갖는 50mm Tris(pH 7.8) 완충액 중의 효소, ATP 및 500nm 펩티드를 함유한 반응물 중에서, 각각의 키나아제에 대해 화합물의 IC50을 측정하였다. 반응물 중의 ATP 농도는 Jak1에 대해 90μM, Jak2에 대해 30μM 및 Jak3에 대해 3μM이었다. 반응은 실온에서 1시간 동안 수행되고, 이어서 검정 완충액 중의 20㎕ 45mm EDTA, 300nm SA-APC, 6nm Eu-Py20(미국 매사추세츠주 보스턴에 위치한 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 제조)에 의해 정지되었다. 유로퓸으로 표지된 항체에 대한 결합을 40분 동안 수행하고, HTRF 신호를 융합 플레이트 리더(Fusion plate reader)(미국 매사추세츠주 보스턴에 위치한 퍼킨 엘머 제조)에서 측정하였다. 위에서 언급된 것 중의 임의의 JAK 표적에 대해 IC50이 10μM 이하인 화합물을, 활성인 것으로 간주하였다.
실시예 B: 세포 검정
다음의 세포 검정 중의 하나 이상의 검정에 따라, 본원의 하나 이상의 화합물을 JAK 표적의 억제 활성에 대해 시험하였다.
사이토킨 및 이에 따르는 JAK/STAT 신호 전달에 의존하는 암 세포주를 성장시키기 위해, RPMI 1640, 10% FBS 및 적절한 사이토킨 1nG/㎖ 중의 세포 6000개/웰에 플레이팅였다. 화합물을 DMSO/매질(최종 농도 0.2% DMSO) 중의 세포에 첨가하고, 72시간 동안 37℃, 5% CO2에서 항온배양하였다. 세포 생존력에 대한 화합물의 효과를 CellTiter-Glo 발광 세포 생존력 검정기(CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay)(Promega)를 사용하여 평가한 다음, TopCount(미국 매사추세츠주 보스턴에 위치한 퍼킨 엘머 제조)로 정량화시켰다. 화합물의 잠재적 표적이탈(off-target) 효과를, 동일한 검정 판독을 갖는 비(non)-JAK 구동된 세포주를 사용하여, 병렬로 측정하였다. JAK 구동된 증식에 대한 선택성을 갖는 IC50이 10μM 이하인 화합물이 활성인 것으로 간주되었다. 모든 실험은 2회 수행하였다.
상기한 세포주는, JAK 키나아제, 또는 STAT 단백질, Akt, Shp2 또는 Erk와 같은 잠재적 다운스트림 기재의 인산화에 대한 화합물의 효과를 실험하는 데에도 사용할 수 있다. 이들 실험은 사이토킨 궁핍(밤새), 화합물에 의한 간단한 예비항온배양(2시간 이하), 및 사이토킨 자극(약 1시간 이하)에 의해 수행할 수 있다. 이어서, 단백질을 세포로부터 추출하고, 인산화 및 전체 단백질 사이에서 분화할 수 있는 항체를 사용하여, 웨스턴 블롯팅(Western blotting) 또는 ELISA를 포함하는 당해 기술분야에서 연구되는 공지된 기술에 의해 분석한다. 이들 실험은 종양 세포 생존 생물학에서의 또는 염증성 질환의 중간체에서의 화합물의 활성을 조사하기 위해, 정상 세포 및 암 세포를 활용할 수 있다. 예를 들면, 염증성 질환의 중간체에서의 화합물의 활성을 고려하면, IL-6, IL-12, IL-23 또는 IFN과 같은 사이토킨을, STAT 단백질(들)의 인산화 및 잠재적으로 전사 프로파일(어레이 또는 qPCR 기술에 의해 평가됨) 또는 IL-17과 같은 단백질의 제조 및/또는 분비를 초래하는 JAK 활성화를 자극하는 데 사용할 수 있다. 효과들을 매개하는 이들 사이토킨을 억제하는 화합물의 능력은 당해 기술분야에서 일반적으로 연구되는 기술을 사용하여 측정할 수 있다.
본원에서, 화합물은, 돌연변이 JAK, 예를 들면, 골수 증식성 장애에서 발견되는 JAK2V617F 돌연변이에 대한 화합물의 효능 및 활성을 평가하도록 고안된 세포 모델에서 시험할 수도 있다. 이들 실험은 혈액 계통(hematological lineage)의 사이토킨 의존성 세포(예를 들면, BaF/3)를 종종 활용하며, 여기서, 야생성 또는 돌연변이 JAK 키나아제가 ectopically 발현된다[참조: James, C., et al . Nature 434:1144-1148; Staerk, J., et al . JBC 280:41893-41899]. 종료점은 세포 생존, 증식, 및 인산화된 JAK, STAT, Akt 또는 Erk 단백질에서의 화합물의 효과를 포함한다.
본원에서, 특정한 화합물은 이의 T-세포 증식 억제 활성에 대해 평가되어 오거나 평가될 수 있다. 이러한 검정은 제2 사이토킨(즉, JAK) 구동되는 증식 검정으로 간주될 수 있거나, 면역 저해 또는 면역 활동 억제의 단순화된 검정으로 간주될 수 있다. 다음은 이러한 실험의 수행방법을 개략적으로 나타낸 것이다. 말초 혈액 단핵세포(PBMC: peripheral blood mononuclear cell)는 피콜 하이팩(Ficoll Hypaque) 분리 방법을 사용하여 사람 전혈 샘플로부터 제조하며, T-세포(fraction 2000)는 정화시켜 PBMC로부터 수득할 수 있다. 새롭게 분리된 사람 T-세포를 배양 배지(10% 소 태아 혈청, 100U/㎖ 페니실린, 100㎍/㎖ 스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 1640)에 세포 2×106개/㎖의 밀도로 37℃에서 2일 이하의 기간 동안 유지시킬 수 있다. IL-2 자극된 세포 증식 분석에 있어서, T-세포를 우선 피토헤마글루티닌(PHA: Phytohemagglutinin)으로 최종 농도 10㎍/㎖에서 72시간 동안 처리한다. PBS로 1회 세척한 후에, 세포 6000개/웰을 96웰 플레이트에 플레이팅하고, 100U/㎖ 사람 IL-2(이서라엘 레호봇에 소재한 프로스펙-테니 테크노겐(ProSpec-Tany TechnoGene) 제조)의 존재하에 배양 배지에서 상이한 농도의 화합물들로 처리한다. 당해 플레이트를 37℃에서 72시간 동안 항온배양하고, 증식 지수를 CellTiter-Glo 발광 시약을 사용하여 평가하며, 공장은 프로토콜을 제안하였다(미국 위스콘신주 메디슨에 소재한 프로메가(Promega) 제조).
실시예 C: 생체내 항종양 효능
본원에서, 화합물을 면역-절충된(immune compromised) 마우스에서 인간 종양 이종이식 모델로 평가할 수 있다. 예를 들면, INA-6 형질세포종(plasmacytoma) 세포주의 발암성 변형체를, SCID 마우스에 피하 접종하는 데 사용할 수 있다[참조: Burger, R., et al . Hematol J. 2:42-53, 2001]. 종양을 갖는 동물을 약물 또는 비히클 처리 그룹 중에서 무작위로 고르고, 상이한 투여량의 화합물을 경구 또는 복강내를 포함하는 임의의 개수의 경로로, 또는 이식가능한 펌프를 사용한 연속 주입으로 투여할 수 있다. 종양은 캘리퍼스를 사용하여 시간에 따라 성장한다. 추가로, 종양 샘플을 위에서 기재한 바와 같은 처리(실시예 B)의 개시 후에 임의의 시간에 취득하여, JAK 활성 및 다운스트림 신호화 경로에 대한 화합물 효과를 평가할 수 있다. 또한, 화합물(들)의 선택성은 K562 종양 모델과 같이, 다른 공지된 키나아제(예를 들면, Bcr-Abl)에 의해 구동되는 이종이식 종양 모델을 사용하여 평가할 수 있다.
실시예 D: 뮤린 피부 접촉 지연된 과민증 반응 시험
본원에서, 화합물은 T-세포 구동된 뮤린 지연된 과민증 시험 모델에서 (JAK 표적의 억제에 대한) 이의 효능에 대해 시험할 수 있다. 뮤린 피부 접촉 지연형 과민증(DTH: delayed-type hypersensitivity) 반응은 임상학적 접촉 피부염, 및 건선과 같은 기타 T-림프구 매개된 피부 면역 장애의 명확한 모델로서 간주된다[참조: Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44]. 뮤린 DTH는 면역 침윤을 포함하는 건선, 염증성 사이토킨의 동반되는 증가, 및 케라티노사이트(keratinocyte) 과증식으로 다중 특성을 나눈다. 추가로, 진료소에서 건선 치료에 효능있는 제제의 많은 종류가, 마우스의 DTH 반응의 효과적인 억제제이기도 하다[참조: Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21].
0일 및 1일에서, Balb/c 마우스의 면도된 복부에 항원 2,4,디니트로-플루오로벤젠(DNFB)을 국소 투여함으로써, Balb/c 마우스를 감작시킨다. 5일에서, 엔지니어용 측미계를 사용하여 귀의 두께를 측정한다. 당해 측정치를 기록하고 기준선으로서 사용한다. 0.2%의 농도로 총 20㎕(내부 귓바퀴에서 10㎕ 및외부 귓바퀴에서 10㎕)의 DNFB를 국소 투여함으로써, 당해 동물의 귀 둘 다를 면역테스트(challenge)한다. 면역테스트한지 24 내지 72시간이 지난 후에, 귀를 재측정한다. 시험 화합물로 처리하는 것은 감작 및 면역테스트 상태(challenge phase)를 통해(-1일 내지 7일) 또는 면역테스트 상태 전에 또는 이를 통해(4일째의 오후 내지 7일) 제공되었다. 시험 화합물의 (상이한 농도에서의) 처리를 전신에 또는 국소로 수행하였다(귀에 대한 처리의 국소 적용). 시험 화합물의 효능은, 미처리 상태에 비해 귀의 팽윤이 감소하는 것으로 표시된다. 20% 이상 감소한 화합물을 효능있는 것으로 간주하였다. 몇 가지 실험에서, 마우스는 면역테스트되지만 감작되지 않는다(음성 제어).
시험 화합물의 억제 효과(JAK-STAT 경로의 활성화 억제)는 면역조직화학적 분석에 의해 확인할 수 있다. JAK-STAT 경로(들)의 활성화로 인하여 관능 전사 인자가 형성 및 전좌(translocation)된다. 추가로, 면역 세포의 유입 및 각질세포의 증가된 증식은, 조사되고 정량화될 수 있는 귀의 고유의 발현 프로파일 변화를 또한 제공해야 한다. 포르말린 고정되고 파라핀 매봉된 귀 부위(DTH 모델에서 면역테스트 상태 후에 수확됨)를, 인산화된 STAT3(clone 58E12)(셀 시그널링 테크놀로지스(Cell Signaling Technologies) 제조)와 특별히 상호작용하는 항체를 사용하여, 면역조직화학적 분석을 수행한다. 마우스 귀를 시험 화합물, 비히클 또는 덱사메타손으로 처리하거나(건선에 대해 임상학적으로 효과적인 처리), 비교의 목적으로, DTH 모델에서 어떠한 처리도 하지 않는다. 시험 화합물 및 덱사메타손은 질적으로 및 양적으로 유사한 전달 변화를 나타낼 수 있으며, 시험 화합물 및 덱사메타손은 둘 다 다수의 침윤 세포를 감소시킬 수 있다. 시험 화합물의 전신 투여 및 국소 투여는 둘 다 억제 효과, 즉, 다수의 침윤 세포의 감소 및 전달 변화의 억제를 나타낼 수 있다.
실시예 E: 생체내 항염증 활성
본원에서, 화합물은, 단일 또는 착물 염증 반응을 반복하도록 고안된, 침식성 또는 비침식성 모델에서 평가할 수 있다. 예를 들면, 관절염의 침식성 모델은, 예방용 또는 치료용으로 투여된 화합물의 치료학적 가능성을 평가하는 데 사용할 수 있다. 이들 모델은 마우스 또는 레트 콜라겐-유도된 관절염, 레트 보조제-유도된 관절염 및 콜라겐 항체-유도된 관절염을 비제한적으로 포함한다. 다발성 경화증, I형 당뇨병, 포도망막염(uveoretinitis), 갑상선염, 중증 근무력증, 면역글로불린 신장병, 심근염, 호흡기관 감작(천식), 루푸스 또는 대장염을 비제한적으로 포함하는 자가면역 질환은 본원의 화합물의 치료 가능성을 평가하는 데 사용할 수 있다. 이들 모델은 연구 기관에서 잘 정립되어 있으며, 당해 기술분야에서 연구되는 모델에 익숙하다[참조: Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. and Willoughby, D.A., Humana Press, 2003].
본원에 기재된 것 이외에도 본 발명의 각종 변형태가, 위에 기재한 사항에 의해 당해 기술분야의 숙련가에 의해 명백할 것이다. 이러한 변형태 또한 청구의 범위에 포함된다. 본원 명세서에 인용된 각각의 참조 문헌은 본원에 전문이 혼입된다.

Claims (88)

  1. 3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  2. (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. (3S)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
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