CN105636962B - 新型化合物、用途及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及可用于治疗和/或预防多种病状的新型化合物和其药物组合物。本发明还提供了制备这样的化合物和组合物的方法以及其使用方法。

Description

新型化合物、用途及其制备方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年10月15日提交的美国临时专利申请号61/891,252的优先权，该申请在此以全文引用的方式并入。

发明领域

本发明涉及可用于治疗和/或预防多种病状的新型化合物和其药物组合物。本发明还提供了制备这样的化合物和组合物的方法以及其使用方法。

发明背景

需要具有较大受体选择性的新药物疗法以用于治疗罹患本文中所描述的疾病、病症或病状或对其敏感的受试者。另外，仍需要单独或当与其他药剂组合时相对于当前可用的那些疗法具有一种或多种有所改善的性质(诸如安全性概况、功效或物理性质)的新药物。

发明概要

在不同的实施方案中，本文提供了式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、类似物、前药、异构体或互变异构体：

其中G₁是N或CR₅；G₂是-NR₈-、C＝O、-C(O)-NR₈-、-NR₈C(O)-或-CR₆R₇；G₃是键、氢、-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)N-R₈、-SO2-、-S(O)-、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_3-6杂环烷基、任选取代的C_4-14芳基或任选取代的C_1-10杂芳基；n是0、1、2、3或4；R₁是氢、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_3-8杂环烷基或卤素；R₂是氢、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_1-4烷氧基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_3-8杂环烷基、卤素、羟基或氨基；R₃和R₅各自独立地为氢、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-4烷氧基、C_1-9酰胺、C_1-5氧羰基、氰基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_4-14芳基、任选取代的C_1-10杂芳基或卤素；R₈是-(G₃)n-R₄、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_3-6杂环烷基、任选取代的C_4-14芳基或任选取代的C_1-10杂芳基；R₄是任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_3-6杂环烷基、任选取代的C_4-14芳基或任选取代的C_1-10杂芳基；其中R₄和R₈可以接合以形成环；并且R₆和R₇各自独立地为-OR₃、-NHR₃、-NR₃R_3'、氢、卤代、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_3-8环烷基或任选取代的C_3-8杂环烷基；其中R₆和R₇可以接合以形成环。

在一些具体的实施方案中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的盐、溶剂合物、类似物、前药、异构体或互变异构体：

在一些具体的实施方案中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的盐、溶剂合物、类似物、前药、异构体或互变异构体：

在一些具体的实施方案中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的盐、溶剂合物、类似物、前药、异构体或互变异构体：

在不同的实施方案中，本文中提供了式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、类似物、前药、异构体或互变异构体：

其中G₁是N或CR₅；G₂是-NR₈-、C＝O、-C(O)-NR₈-、-NR₈C(O)-或-CR₆R₇；其中R₆和R₇各自独立地为-OR₃、-NHR₃或-NR₃R_3'，并且可以接合以形成环；G₃是键、氢、-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)N-R₈、-SO2-、-S(O)-、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_3-6杂环烷基、任选取代的C_4-14芳基或任选取代的C_1-10杂芳基；n是0、1、2、3或4；R₁是氢、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_3-8杂环烷基或卤素；R₂是氢、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_1-4烷氧基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_3-8杂环烷基、卤素、羟基或氨基；R₃和R_3'各自独立地为氢、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-4烷氧基、C_1-9酰胺、C_1-5氧羰基、氰基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_4-14芳基、任选取代的C_1-10杂芳基或卤素；R₅是氢、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-4烷氧基、C_1-9酰胺、C_1-5氧羰基、氰基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_4-14芳基、任选取代的C_1-10杂芳基或卤素；R₈是-(G₃)n-R₄、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_3-6杂环烷基、任选取代的C_4-14芳基或任选取代的C_1-10杂芳基；R₄是任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_3-6杂环烷基、任选取代的C_4-14芳基或任选取代的C_1-10杂芳基；其中R₄和R₈可以接合以形成环；并且R₆和R₇各自独立地为-OR₃、-NHR₃或-NR₃R_3'、氢、卤代、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_3-8环烷基或任选取代的C_3-8杂环烷基；其中R₆和R₇可以接合以形成环。

在不同的实施方案中，本文中提供了式VI、式VII或式VIII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、类似物、前药、异构体或互变异构体：

其中G₁是N或CR₅；G₂是-NR₈-、C＝O、-C(O)-NR₈-、-NR₈C(O)-或-CR₆R₇；其中R₆和R₇各自独立地为-OR₃、-NHR₃或-NR₃R_3'，并且可以接合以形成环；G₃是键、氢、-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)N-R₈、-SO2-、-S(O)-、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_3-6杂环烷基、任选取代的C_4-14芳基或任选取代的C_1-10杂芳基；n是0、1、2、3或4；R₁是氢、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_3-8杂环烷基或卤素；R₂是氢、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_1-4烷氧基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_3-8杂环烷基、卤素、羟基或氨基；R₅是氢、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-4烷氧基、C_1-9酰胺、C_1-5氧羰基、氰基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_4-14芳基、任选取代的C_1-10杂芳基或卤素；R₈是-(G₃)n-R₄、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_3-6杂环烷基、任选取代的C_4-14芳基或任选取代的C_1-10杂芳基；R₄是任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_3-6杂环烷基、任选取代的C_4-14芳基或任选取代的C_1-10杂芳基；其中R₄和R₈可以接合以形成环；并且R₆和R₇各自独立地为-OR₃、-NHR₃、-NR₃R_3'、氢、卤代、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_3-8环烷基或任选取代的C_3-8杂环烷基；其中R₆和R₇可以接合以形成环。

在一些具体的实施方案中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的盐、溶剂合物、类似物、前药、异构体或互变异构体：

本文中还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式II、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIe、式IIf、式IIg、式IIh、式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IIIe、式IIIf、式IIIg、式IIIh、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、类似物、前药、异构体或互变异构体，以及至少一种选自药学上可接受的稀释剂、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的载体的药学上可接受的非活性成分。

附图和以下发明描述中阐述了其他实施方案的细节。所述实施方案的其他特征、目标和优点将由附图和发明详述以及权利要求书中显而易见。

发明详述

提供了所公开的实施方案的以上描述以使得任何本领域技术人员能够制造或使用本发明。对这些实施方案的不同的修改对于本领域技术人员将容易地显而易见，并且本文中所描述的一般原则可以在不背离本发明的精神或范围的情况下应用于其他实施方案中。因此，应理解，本文中所提供的描述和附图代表了目前优选的本发明实施方案，并且因此代表了本发明在广义上涵盖的主题。应进一步理解，本发明的范围完全涵盖对本领域技术人员可能显而易见的其他实施方案，并且相应地不限制本发明的范围。

可以通过多种程序制备本发明的化合物，其中一些描述如下。除非另外指示，否则所有取代基都如先前所定义。各步骤的产物可以通过常规方法回收，所述常规方法包括提取、蒸发、沉淀、色谱、过滤、研碎、结晶等。所述程序可能需要保护某些基团，例如羟基、氨基或羧基，以便将不需要的反应减至最少。保护基的选择、使用和去除被众人熟知并且被了解为标准做法，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry(John Wiley and Sons,1991)。

某些示例性术语

除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。在本文中术语有多个定义的情况下，以本节中的那些为准。在提及URL或其他这样的标识或地址的情况下，应理解，这样的标识可能变化而且因特网上的具体信息可能变化不定，但可以通过检索因特网来找到等效的信息。其参考文献证明了这样的信息的可利用性和公开传播。

应理解，上述一般描述和以下详细描述只是示例性的和说明性的，而不限制要求保护的任何主题。在本申请中，除非另外明确阐述，否则单数的使用包括复数。必须指出，除非上下文另外清楚指示，否则如本说明书和所附权利要求书中所使用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数个参考物。在本申请中，除非另外阐述，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式的使用不具限制性。

本文中所使用的章节标题仅出于组织的目的并且不应被视为限制所描述的主题。本申请中所引用的所有文件或文件的部分，包括但不限于专利、专利申请、论文、书籍、手册和专著，都出于任何目的而在此以全文引用的方式明确并入。

标准化学术语的定义可见于参考著作中，包括Carey和Sundberg,“ADVANCEDORGANIC CHEMISTRY增刊第4版”A卷(2000)和B卷(2001),Plenum Press,New York。除非另外指示，否则采用本领域技术人员能力范围内的常规质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学方法。除非提供了具体的定义，否则结合本文中所描述的分析化学、合成有机化学及医学和药物化学使用的命名法以及其实验程序和技术是本领域中已知的那些。标准技术可以用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送，以及患者的治疗。反应和纯化技术可以例如使用制造商规范的试剂盒或如本领域中通常所实现或如本文中所描述来进行。上述技术和程序一般可以通过本领域中众所周知的以及如本说明书中通篇所引用和论述的多种通用的和更具体的参考文献中所描述的常规方法来进行。

应理解，本文中所描述的方法和组合物不局限于本文中所描述的具体方法、方案、细胞系、构建体和试剂并且因而可以变化。还应理解，本文中所使用的术语仅出于描述具体实施方案的目的，而非意在限制本文中所描述的方法和组合物的范围。

如本文中所使用，C₁-C_x包括C₁-C₂、C₁-C₃…C₁-C_x。

“烷基”是指脂肪族烃基。烷基部分可以是“饱和烷基”，这意味着它不含任何烯烃或炔烃部分。烷基部分还可以是“不饱和烷基”部分，这意味着它含有至少一个烯烃或炔烃部分。“烯烃”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团，而“炔烃”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的基团。烷基部分无论是饱和的还是不饱和的都可以是支链、直链或环状的。取决于结构，烷基可以是单价基团或二价基团(即，亚烷基)。

“烷基”部分可以具有1至10个碳原子(每当它在本文中出现时，诸如“1至10”之类的数值范围是指给定范围内的各整数；例如“1至10个碳原子”意指所述烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等、直至并且包括10个碳原子组成，但本定义还涵盖出现其中未指定数值范围的术语“烷基”)。烷基还可以是具有1至6个碳原子的“低级烷基”。

本文中所描述的化合物的烷基可以命名为“C₁-C₄烷基”或类似名称。仅举例来说，“C₁-C₄烷基”指示烷基链中存在一至四个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但根本不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

“烷氧基”基团是指(烷基)O--基团，其中烷基如本文中所定义。“低级烷氧基”具有1至6个碳原子。

术语“烯基”是指以下一种类型的烷基，其中所述烷基的前两个原子形成不是芳香基的一部分的双键。即，烯基以原子--C(R)＝CR₂开始，其中R是指烯基的其余部分，其可能相同或不同。烯基的非限制性实例包括--CH＝CH₂、--C(CH₃)＝CH₂、--CH＝CHCH₃和--C(CH₃)＝CHCH₃。烯基部分可以是支链、直链或环状的(在此情况下，它还将被称为“环烯基”)。取决于结构，烯基可以是单价基团或二价基团(即，亚烯基)。“低级烯基”在链中具有2至6个碳原子。

术语“烷基胺”是指--N(烷基)_xH_y基团，其中烷基如本文中所定义并且x和y是选自组x＝1、y＝1和x＝2、y＝0。当x＝2时，烷基与其所连接的氮原子一起可以任选地形成杂环状环系统。

“酰胺”是具有式--C(＝O)NHR或--NHC(＝O)R的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环基(通过环碳键合)。酰胺可以是氨基酸或肽分子连接于本文中所描述的化合物，举例来说，诸如式(I)的化合物，借此形成前药。本文中所描述的化合物上的任何胺或羧基侧链都可以被酰胺化。用于制造这样的酰胺的程序和具体基团是本领域技术人员已知的并且可以容易地见于诸多参考源中，诸如Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,增刊第3版,John Wiley&Sons,New York,N.Y.,1999，该文献以全文引用的方式并入本文中。

术语“酯”是指具有式--COOR的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环基(通过环碳键合)。本文中所描述的化合物上的任何羟基或羧基侧链都可以被酯化。用于制造这样的酯的程序和具体基团是本领域技术人员已知的并且可以容易地见于诸多参考源中，诸如Greene和Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,增刊第3版,John Wiley&Sons,New York,N.Y.,1999，该文献以全文引用的方式并入本文中。

如本文中所使用，术语“环”是指任何共价闭合的结构。环包括例如碳环(例如，芳基和环烷基)、杂环(例如，杂芳基和非芳香族杂环)、芳香族(例如芳基和杂芳基)和非芳香族(例如，环烷基和非芳香族杂环)。环可以任选地被取代。环可以是单环或多环。

如本文中所使用，术语“环系统”是指一个或多于一个环。

术语“元环”可以涵盖任何环状结构。术语“元”意在表示构成环的骨架原子的数目。因此，举例来说，环己基、吡啶、吡喃和噻喃是6元环，而环戊基、吡咯、呋喃和噻吩是5元环。

术语“稠合”是指两个或更多个环共用一个或多个键的结构。

术语“碳环状”或“碳环”是其中指形成环的各原子是碳原子的环。碳环包括芳基和环烷基。该术语因此区分了碳环与其中环骨架含有至少一个不同于碳的原子(即，杂原子)的杂环(“杂环状”)。杂环包括杂芳基和杂环烷基。碳环和杂环可以任选地被取代。

如本文中所使用，术语“芳基”是指其中形成环的各原子是碳原子的芳香环。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个碳原子形成。芳基可以任选地被取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。取决于结构，芳基可以是单价基团或二价基团(即，亚芳基)。

术语“环烷基”是指单环或多环非芳香族基团，其中形成环的各原子(即，骨架原子)是碳原子。环烷基可以是饱和或部分不饱和的。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。取决于结构，环烷基可以是单价基团或二价基团(例如，环亚烷基)。单环状环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。“低级环烷基”具有3至8个环碳原子。

“环烷基烷基”是指经如本文中所定义的环烷基取代的如本文中所定义的烷基。环烷基烷基包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基和环辛基甲基。

“环烷氧基”是指--O-(环烷基)，其中环烷基如本文中所定义。低级环烷氧基具有3至8个碳。

术语“杂芳基”或替代地“杂芳香族”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。含N的“杂芳香族”或“杂芳基”部分是指其中环的骨架原子中至少一个是氮原子的芳香基。多环杂芳基可以是稠合或非稠合的。取决于结构，杂芳基可以是单价基团或二价基团(即，杂亚芳基)。

术语“杂环”是指含有一至四个各自选自O、S和N的杂原子的杂芳香族和杂脂环族基团，其中各杂环基团在其环系统中具有4至10个原子，并且条件是所述基团的环不含两个相邻的O或S原子。非芳香族杂环基团包括在其环系统中仅具有3个原子的基团，但芳香族杂环基团在其环系统中必须具有至少5个原子。杂环族基团包括苯并稠合环系统。

3元杂环基团的一个实例是吖丙啶基。4元杂环基团的一个实例是氮杂环丁基(来源于氮杂环丁烷)。5元杂环基团的一个实例是噻唑基。6元杂环基团的一个实例是吡啶基，而10元杂环基团的一个实例是喹啉基。

非芳香族杂环基团的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂环庚基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环已基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3H-吲哚基和喹啉基。

芳香族杂环基团的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咕基、苯并呋咕基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉、萘啶基和呋喃并吡啶基。上述基团在可能的情况下可以是C连接的或N连接的。举例来说，来源于吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N连接的)或吡咯-3-基(C连接的)。此外，来源于咪唑的基团可以是咪唑-1-基或咪唑-3-基(都是N连接的)或者咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(都是C连接的)。杂环基团包括苯并稠合环系统和经一个或两个氧代(＝O)部分取代的环系统，诸如吡咯烷-2-酮。取决于结构，杂环基团可以是单价基团或二价基团(即，亚杂环基)。

“杂脂环基”或“杂环烷基”是指包括至少一个不是碳的环原子，即，至少一个环原子是选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。杂环烷基可以与芳基或杂芳基稠合。术语杂脂环基还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。杂环烷基在环中具有2至10个碳。“低级杂环烷基”具有2至8个环碳原子。应理解，当提及杂环烷基中的碳原子数目时，杂环烷基中的碳原子数目与构成杂环烷基的原子(即，杂环烷基环的骨架原子)(包括杂原子)的总数目不相同。

术语“卤代”、“卤化物”和“卤素”意指氟代、氯代、溴代和碘代。

术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括经一个或多个卤素取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。卤素可以是相同的，或它们可以是不同的。“低级卤代烷基”在链中具有1至6个碳原子。“低级卤代烯基”在链中具有2至6个碳原子。“低级卤代炔基”在链中具有2至6个碳原子。“低级卤代烷氧基”在链中具有1至6个碳原子。

术语“氟代烷基”和“氟代烷氧基”分别包括卤代烷基和卤代烷氧基，其中卤代是氟。“低级氟代烷基”和“低级氟代烷氧基”在链中具有1至6个碳原子。

术语“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”包括任选地被取代并且具有一个或多个选自除碳以外的原子，例如氧、氮、硫、磷、硅或其组合的骨架链原子的烷基、烯基和炔基。杂原子可以放在杂烷基的任何内部位置上。实例包括但不限于--CH₂--O--CH₃、--CH₂--CH₂--O--CH₃、--CH₂--NH--CH₃、--CH₂--CH₂--NH--CH₃、--CH₂--N(CH₃)--CH₃、--CH₂--CH₂--NH--CH₃、--CH₂--CH₂--N(CH₃)--CH₃、--CH₂--S--CH₂--CH₃、--CH₂--CH₂、--S(O)--CH₃、--CH₂--CH₂--S(O)₂--CH₃、--CH＝CH--O--CH₃、--Si(CH₃)₃、--CH₂—CH＝N--OCH₃和-CH＝CH--N(CH₃)--CH₃。另外，至多两个杂原子可以是连续的，举例来说，诸如--CH₂--NH--OCH₃和--CH₂--O--Si(CH₃)₃。“低级杂烷基”在链中具有1至6个碳原子。“低级杂烯基”在链中具有2至6个碳原子。“低级杂炔基”在链中具有2至6个碳原子。

术语“键”或“单键”是指介于两个原子之间的化学键或介于两个部分之间的化学键(此时通过键连接的原子被视为较大亚结构的一部分)。

术语“部分”是指分子的具体片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入分子中或接附于分子的化学实体。

“氰基”是指--CN基团。

“异氰酸酯基”是指--NCO基团。

“异硫氰酸酯基”是指--NCS基团。

“酰基”是指RC(＝O)--基团。

“酰氧基”是指RC(＝O)O--基团。

“硫烷基”是指--S--部分。

“亚磺酰基”或“亚砜”是指--S(＝O)--部分。

“磺酰基”是指--S(＝O)2--部分。

“巯基”或“硫代烷氧基”或“烷硫基”是指(烷基)S--基团。

“氰硫基”是指--CNS基团。

如本文中所使用，独自出现且未指定数目的取代基“R”是指选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和非芳香族杂环(通过环碳键合)的取代基。

术语“任选取代的”或“取代的”意指所提及的基团可以被一个或多个个别地且独立地选自C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、芳基、杂芳基、C₂-C₆杂脂环基、羟基、C₁-C₆烷氧基、芳氧基、C₁-C₆烷硫基、芳基硫、C₁-C₆烷基亚砜、芳基亚砜、C₁-C₆烷基砜、芳基砜、氰基、卤代、C₂-C₈酰基、C₂-C₈酰氧基、硝基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆氟代烷基和氨基(包括C₁-C₆烷基氨基)以及其被保护的衍生物的附加基团取代。

仅举例来说，任选的取代基可以是L^sR^s，其中各L^s独立地选自键、--O--、--C(＝O)--、--S--、--S(＝O)--、--S(＝O)₂--、--NH--、--NHC(＝O)--、--C(＝O)NH--、S(＝O)₂NH--、--NHS(＝O)₂--、--OC(＝O)NH--、--NHC(＝O)O--、--(C₁-C₆烷基)-或--(C₂-C₆烯基)-；并且各R^s是独立地选自H、(C₁-C₄烷基)、(C₃-C₈环烷基)、杂芳基、芳基和C₁-C₆杂烷基。任选取代的非芳香族基团可以经一个或多个氧代(＝O)取代。可以形成以上取代基的保护衍生物的保护基是本领域技术人员已知的。

本文中所提供的化合物可以具有一个或多个立体中心，并且各中心可能以R或S构型存在。本文中所提供的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式以及其适当的混合物。立体异构体可以在需要时通过本领域中已知的方法来获得，举例来说，诸如通过手性色谱柱或通过立体选择性合成来分离个别立体异构体。

本文中所描述的方法和制剂包括使用具有式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式II、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIe、式IIf、式IIg、式IIh、式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IIIe、式IIIf、式IIIg、式IIIh、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII中任一个的结构的化合物的N-氧化物、结晶形式(也称为多晶型物)或药学上可接受的盐以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。在一些情形下，化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文中所提供的化合物的范围内。另外，本文中所描述的化合物可能以非溶剂合物以及溶剂合物形式与诸如水、乙醇等药学上可接受的溶剂存在。本文中所提供的化合物的溶剂合物形式也被视为本文中所公开的。

如本文中所使用，术语“可接受的”在关于制剂、组合物或成分时意指对所治疗的受试者的一般健康状况不具有持续的不利影响。

如本文中所使用，通过施用特定的化合物或药物组合物改善特定疾病、病症或病状的症状是指可以归因于所述化合物或组合物的施用或与其相关的任何严重程度减轻、发作延迟、进展减缓或持续时间缩短，无论是永久的还是暂时的、持续的还是短暂的。

如本文中所使用的术语“调节”意指直接或间接地与靶标相互作用以改变靶标的活性，包括(仅举例来说)提高靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或延伸靶标的活性。

如本文中所使用，术语“调节剂”是指改变分子的活性的化合物。举例来说，调节剂可以引起分子的某一活性的量值与所述活性在不存在所述调节剂时的量值相比增高或降低。在某些实施方案中，调节剂是抑制剂，其降低了分子的一种或多种活性的量值。在某些实施方案中，抑制剂完全防止分子的一种或多种活性。在某些实施例中，调节剂是活化剂，其增高了分子的至少一种活性的量值。在某些实施方案中，调节剂的存在产生了不存在所述调节剂时并不存在的活性。

如本文中所使用，术语“靶标活性”是指能够由选择性调节剂加以调节的生物活性。某些示例性靶标活性包括但不限于结合亲和力、信号转导、酶活性、肿瘤生长、炎症或炎症相关过程和与疾病或病状相关的一种或多种症状的改善。

如本文中所使用的术语“癌症”是指倾向于以不受控制的方式增殖并且在一些情况下倾向于转移(扩散)的细胞的异常生长。癌症的类型包括但不限于实体肿瘤(诸如膀胱肿瘤、肠肿瘤、脑肿瘤、乳房肿瘤、子宫内膜肿瘤、心脏肿瘤、肾脏肿瘤、肺肿瘤、淋巴组织肿瘤(淋巴瘤)、卵巢肿瘤、胰脏肿瘤或其他内分泌器官(甲状腺)肿瘤、前列腺肿瘤、皮肤肿瘤(黑素瘤))或血液学肿瘤(诸如白血病)。参见Ding X Z等,Anticancer Drugs.2005年6月；16(5):467-73.Review；Chen X等,Clin Cancer Res.2004年10月1日；10(19):6703-9，各文献以引用的方式整体并入本文中。

如本文中所使用的术语“载体”是指促进化合物并入细胞或组织中的相对无毒的化合物或试剂。

如本文中所使用，术语“共同施用”等意在涵盖向单个患者施用所选治疗剂，并且意在包括其中通过相同或不同的施用途径或在相同或不同的时间施用药剂的治疗方案。

术语“稀释剂”是指用于在递送前稀释目标化合物的化合物。稀释剂还可以用于稳定化合物，因为它们可以提供更稳定的环境。溶解于缓冲溶液中的盐(也可以提供pH控制或维持)在本领域中被用作稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲生理盐水溶液。

如本文中所使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足以在一定程度上减轻所治疗的疾病或病状的一种或多种症状的量。结果可以是减少和/或减轻疾病的征象、症状或诱因，或生物系统的任何其他所需变化。举例来说，用于治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状减少所需的包含如本文中所公开的化合物的组合物的量。在任何个别情况下，适当的“有效”量可以使用诸如剂量递增研究之类的技术来决定。

如本文中所使用的术语“增强”意指增加或延长所需效果的效力或持续时间。因此，关于增强治疗剂的效果，术语“增强”是指在效力或持续时间方面能够增加或延长其他治疗剂对系统的效果。如本文中所使用的“增强有效量”是指适于增强另一种治疗剂在所需系统中的效果的量。

术语“试剂盒”和“制品”被用作同义词。

本文中所公开的化合物的“代谢物”是当化合物被代谢时形成的所述化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是在化合物被代谢时形成的所述化合物生物活性衍生物。如本文中所使用的术语“代谢”是指生物体改变特定物质的过程(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应)的总和。因此，酶可以对化合物产生特定的结构变化。举例来说，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶催化活性葡糖醛酸分子转移至芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离硫氢基上。关于代谢的更多信息可以从The PharmacologicalBasis of Therapeutics,第9版,McGraw-Hill(1996)获得。本文中所公开的化合物的代谢物可以通过向宿主施用化合物并且分析来自于该宿主的组织样本或通过在体外孵育化合物与肝细胞并且分析所得化合物加以鉴别。两种方法在本领域中都是众所周知的。

如本文中所使用的“药学上可接受的”指诸如载体或稀释剂之类的材料不会废除化合物的生物活性或性质并且相对无毒，即，所述材料可以施用于个人而不会造成不合需要的生物学效果或以有害的方式与含有它的组合物的任何组分相互作用。

术语“药学上可接受的盐”是指不会对施用它的生物体造成显著刺激并且不会废除化合物的生物活性和性质的化合物制剂。

术语“受试者”或“患者”涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人、非人灵长类，诸如黑猩猩以及其他猿类和猴类；农场动物，诸如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，诸如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。在本文中所提供的方法和组合物的一个实施方案中，哺乳动物是人。

如本文中所使用，术语“治疗”包括用预防方式和/或治疗方式减轻、减弱或改善疾病或病状症状、预防其他症状、改善或预防症状的潜在代谢诱因、抑制疾病或病状(例如，使疾病或病状发展停滞)、减轻疾病或病状、促使疾病或病状消退、减轻由疾病或病状造成病状或使疾病或病状的症状停止。

示例性药物组合物/制剂

为方便起见，本节和本文中的其他部分中所描述的药物组合物和制剂使用单个式子，举例来说，诸如“式I”。另外，本文中所描述的药物组合物和制剂同样适用于本文中所提供的属于式(I)范围内的所有式子。举例来说，本文中所描述的药物组合物和制剂可以应用于具有式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式II、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIe、式IIf、式IIg、式IIh、式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IIIe、式IIIf、式IIIg、式IIIh、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII中任一个的结构的化合物，以及属于这些通式范围内的所有具体化合物。

药物组合物可以按常规方式使用一种或多种有助于将活性化合物加工成药学上可以使用的制剂的生理学上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)来配制。适当的制剂取决于所选施用途径。任何众所周知的技术、载体和赋形剂都可以在合适时并且如本领域中所理解加以使用。本文中所描述的药物组合物的概要可见于例如以引用的方式整体并入本文中的以下文献中：Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington's PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,第十七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)。

本文中提供了包含本文中所描述的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或载体的药物组合物。另外，本文中所描述的化合物可以作为药物组合物施用，其中本文中所描述的化合物与其他活性成分混合，如在组合疗法中。

如本文中所使用，药物组合物是指本文中所描述的化合物与诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂之类的其他化学组分的混合物。药物组合物有助于向生物体施用化合物。在实践本文中所提供的治疗或使用方法时，将治疗有效量的本文中所描述的化合物以药物组合物形式施用于患有欲治疗的疾病或病状的哺乳动物。优选地，所述哺乳动物是人。治疗有效量可以取决于疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所使用的化合物的效力和其他因素而广泛变化。化合物可以单独或与作为混合物的组分的一种或多种治疗剂组合使用。

对于静脉内注射，本文中所描述的化合物可以配制在水溶液中，优选地在生理学上相容的缓冲液中，诸如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。对于经粘膜施用，在制剂中使用适用于渗透屏障的渗透剂。这样的渗透剂一般是本领域中已知的。对于其他肠胃外注射，适当的制剂可以包括水性或非水性溶液，优选地具有生理学上相容的缓冲剂或赋形剂。这样的赋形剂一般是本领域中已知的。

对于口服施用，本文中所描述的化合物可以通过将所述活性化合物与本领域中众所周知的药学上可接受的载体或赋形剂组合而容易地进行配制。这样的载体使得本文中所描述的化合物能够配制为片剂、粉剂、丸剂、糖锭、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液等，以便被欲治疗的患者口服摄入。

可以通过混合一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文中所描述的化合物，任选地研磨所得混合物，并且在加入合适的助剂之后在需要时处理颗粒混合物，以获得片剂或糖锭核心来获得口服使用的药物制剂。合适的赋形剂包括但不限于填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，举例来说诸如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他，诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚烯吡酮)或磷酸钙。需要时，可以加入崩解剂，诸如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。

提供了具有合适的包衣的糖锭核心。出于这个目的，可以使用浓缩的糖溶液，所述溶液可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以加入到片剂或糖锭包衣中以鉴别或表征活性化合物剂量的不同的组合。

可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入式(push-fit)胶囊剂以及由明胶和诸如甘油或山梨醇之类的增塑剂制成的软密封胶囊剂。推入式胶囊剂可以含有活性成分与诸如乳糖之类的填充剂、诸如淀粉之类的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁之类的润滑剂和任选地稳定剂的混合物。在软胶囊剂中，活性化合物可以溶解或悬浮在诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇之类的合适的液体中。另外，可以加入稳定剂。所有用于口服施用的制剂都应该在适合于这样的施用的剂量下。

对于口腔或舌下施用，所述组合物可以呈以常规方式配制的片剂、口含锭或凝胶剂形式。肠胃外注射可以包括团注或连续输注。用于注射的制剂可能以单位剂量形式存在，例如，于安瓿中或存在于加入了防腐剂的多剂量容器中。本文中所描述的化合物的药物组合物可以呈适合于作为处于油性或水性媒剂中的无菌悬浮液、溶液或乳液经肠胃外注射的形式，并且可以含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂之类的配制剂。用于肠胃外施用的药物制剂包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以制备为适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒剂包括脂肪油，诸如芝麻油，或合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可以含有能增加悬浮液的粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以含有合适的稳定剂或能增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液的试剂。替代地，活性成分可以呈粉末形式以便在使用前用合适的媒剂，例如无菌无热原水复水。

本文中所描述的化合物可局部施用，并且可以配制成多种可局部施用组合物，诸如溶液、悬浮液、洗液、凝胶、糊剂、投药棒、香膏、乳膏或软膏。这样的药物化合物可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。

适合于透皮施用本文中所描述的化合物的制剂可以采用透皮递送装置和透皮递送贴片，并且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘附剂中的亲脂性乳液或缓冲水溶液。可以构建这样的贴片以便连续、脉冲式或视需要递送药物剂。更进一步来说，本文中所描述的化合物的透皮递送可以借助于离子电渗贴片等来实现。另外，透皮贴片可以提供本文中所描述的化合物的控制递送。可以通过使用速率控制膜或通过将化合物捕获在聚合物基质或凝胶内来减缓吸收率。相反，可以使用吸收增强剂来增加吸收。吸收增强剂或载体可以包括可吸收的药学上可接受的溶剂以辅助通过皮肤。举例来说，透皮装置呈绷带形式，其包括衬垫构件、含有所述化合物(任选地与载体一起)的储库、任选地用于在较长时间段内以受控制且预定的速率递送化合物至宿主皮肤的速率控制屏障，和用于将所述装置固定至皮肤的构件。

对于通过吸入施用，本文中所描述的化合物可以呈气雾剂、雾剂或粉剂形式。本文中所描述的化合物的药物组合物是使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟曱烷、二氧化碳或其他合适的气体以从加压包装或喷雾器中提供气雾剂喷雾的形式方便地递送。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀门以递送经过计量的量来确定剂量单位。仅举例来说，用于吸入器或吹入器中的诸如明胶之类的胶嚢和药筒可被配制成含有所述化合物和诸如乳糖或淀粉之类的合适的粉末基质的粉末混合物。

本文中所描述的化合物还可以配制成含有诸如可可脂或其他甘油酯之类的常规栓剂基质以及诸如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等合成聚合物的直肠组合物，诸如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶冻栓剂或保留型灌肠剂。在组合物的栓剂形式中，首先使诸如但不限于任选地与可可脂组合的脂肪酸甘油酯混合物之类的低熔点蜡熔融。

药物组合物可以按常规方式使用一种或多种有助于将活性化合物加工成药学上可以使用的制剂的生理学上可接受的载体(包含赋形剂和助剂)来配制。适当的制剂取决于所选施用途径。任何众所周知的技术、载体和赋形剂都可以在合适时并且如本领域中所理解加以使用。包括本文中所描述的化合物的药物组合物可以用常规方式制造，仅举例来说，诸如借助于常规的混合、溶解、粒化、糖锭制造、细研、乳化、囊封、包埋或压缩工艺。

药物组合物将包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂和在本文中被描述为活性成分的呈游离酸或游离碱形式或呈药学上可接受的盐形式的化合物。另外，本文中所描述的方法和药物组合物包括使用N-氧化物、结晶形式(也称为多晶型物)以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。

在一些情形下，化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文中所提供的化合物的范围内。在一些实施方案中，本文中所描述的环状化合物可以与开链形式平衡存在。包括环状形式和开链形式这两种形式。另外，本文中所描述的化合物可能以非溶剂合物以及溶剂合物形式与诸如水、乙醇等药学上可接受的溶剂存在。本文中所提供的化合物的溶剂合物形式也被视为本文中所公开的。另外，药物组合物可以包括其他医用或药用剂、载体、佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，药物组合物还可以含有其他治疗上有价值的物质。

用于制备包含本文中所描述的化合物的组合物的方法包括配制所述化合物与一种或多种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体，以形成固体、半固体或液体。固体组合物包括但不限于粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括其中溶解有化合物的溶液、包含本文中所描述的化合物的乳液或含有脂质体、胶束或包含如本文中所公开的化合物的纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括但不限于凝胶剂、悬浮液和乳膏剂。所述组合物可以呈液体溶液或悬浮液形式、适合于在使用前溶解或悬浮于液体中的固体形式或呈乳液形式。这些组合物还可以含有微量的无毒助剂物质，诸如润湿或乳化剂、pH值缓冲剂等。

包含本文中所描述的化合物的组合物可以说明性地呈液体形式，其中药剂存在于溶液中、悬浮液中或两者。通常，当组合物作为溶液或悬浮液施用时，第一部分化合物存在于溶液中并且第二部分化合物以颗粒形式存在于悬浮液中或液体基质中。在一些实施方案中，液体组合物可以包括凝胶制剂。在其他实施方案中，液体组合物是水溶液。

水性悬浮液还可以含有一种或多种聚合物作为悬浮剂。可用的聚合物包括水溶性聚合物，诸如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素，和水不溶性聚合物，诸如交联的含羧基聚合物。可用的组合物还可以包括选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖的粘膜粘附聚合物。

组合物还可以包含增溶剂，以有助于本文中所描述的化合物的溶解度。术语“增溶剂”一般包括形成所述药剂的胶束溶液或真溶液的试剂。某些可接受的非离子型表面活性剂，例如聚山梨醇酯80，可用作增溶剂，也可以使用眼科上可接受的二醇、聚二醇(例如聚乙二醇400)和二醇醚。

组合物还可以包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，诸如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；以及缓冲剂，诸如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。这样的酸、碱和缓冲剂是以维持组合物的pH值处于可接受范围内所需的量包括在内。

组合物还可能以使组合物的渗透压摩尔浓度处于可接受范围内所需的量包括一种或多种盐。这样的盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。

其他组合物还可以包括一种或多种防腐剂以抑制微生物的活性。合适的防腐剂包括含汞物质，诸如硼酸苯汞和硫柳汞；稳定的二氧化氯；和季铵化合物，诸如苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲基铵和氯化十六烷基吡啶。

其他组合物可以包含一种或多种表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。合适的非离子型表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。

其他组合物可以在需要时包含一种或多种抗氧化剂以增强化学稳定性。仅举例来说，合适的抗氧化剂包括抗坏血酸和焦亚硫酸钠。

水性悬浮液组合物可以包装在不可重复闭合的单剂量容器中。替代地，可以使用可重复闭合的多剂量容器，在这种情况下，组合物中通常包含防腐剂。

替代地，可以使用用于疏水性药物化合物的其他递送系统。脂质体和乳液是众所周知的用于疏水性药物的递送媒剂或载体的实例。还可以使用某些有机溶剂，诸如N-甲基吡咯烷酮，但通常以较大的毒性为代价。另外，可以使用持续释放系统，诸如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质，来递送化合物。多种持续释放材料已经被本领域技术人员确定并且熟知。取决于其化学性质，持续释放胶囊可以在4-24小时的时程内释放化合物。取决于治疗试剂的化学性质和生物学稳定性，可以采用用于蛋白质稳定的其他策略。

本文中所描述的所有制剂都可以受益于抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇化合物和其他一般稳定剂。这样的稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油，(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v单硫代甘油，(d)约1mM至约10mM EDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)葡聚糖硫酸酯，(k)环糊精，(l)戊聚糖聚硫酸酯和其他肝素类似物，(m)二价阳离子，诸如镁和锌；或(n)其组合。

示例性给药方法和治疗方案

为方便起见，本节和本文中的其他部分中所描述的给药方法和治疗方案以举例的方式使用单个式子。另外，本文中所描述的给药方法和治疗方案同样适用于本文中所提供的属于式(I)范围内的所有式子。举例来说，本文中所描述的给药方法和治疗方案可以应用于具有式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式II、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIe、式IIf、式IIg、式IIh、式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IIIe、式IIIf、式IIIg、式IIIh、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII中任一个的结构的化合物以及属于这些通式的范围内的所有具体化合物。

本文中所描述的化合物可以用于制备用于治疗或预防具体的疾病或病状的药剂。另外，用于在需要治疗的受试者中治疗本文中所描述的任何疾病或病状的方法包括以治疗有效量向所述受试者施用含有至少一种本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物的药物组合物。

可以施用含有本文中所描述的化合物的组合物以用于预防性和/或治疗性治疗。在治疗应用中，组合物以足以治愈或至少部分阻滞疾病或病状的症状的量施用于已经罹患疾病或病状的患者。对这种用途有效的量将取决于疾病或病状的严重程度和过程、先前疗法、患者的健康状态、体重和对药物的反应以及治疗医师的判断。通过常规实验(包括但不限于剂量递增临床试验)确定这样的治疗有效量被认为完全在本领域技术人员的能力范围内。

在预防应用中，将含有本文中所描述的化合物的组合物施用于对特定的疾病、病症或病状敏感或者处在其风险之下的患者。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在这个用途中，精确的量还取决于患者的健康状态、体重等。通过常规实验(例如剂量递增临床试验)确定这样的预防有效量被认为完全在本领域技术人员的能力范围内。当用于患者时，用于这种用途的有效量将取决于疾病、病症或病状的严重程度和过程、先前疗法、患者的健康状态和对药物的反应以及治疗医师的判断。

在患者的病状并未好转的情况下，在医生斟酌后，本文中所描述的化合物的施用可以长期给予，即较长时间段，包括在患者生命持续时间内，以便改善或以其他方式控制或限制患者疾病或病状的症状。

在患者的状态确实好转的情况下，在医生斟酌后，本文中所描述的化合物的施用可以连续给予；替代地，所施用的本文中所描述的化合物的剂量可以暂时减少或暂时中止某一长度的时间(即，“药物假期”)。药物假期的长度可以在2天与1年之间变化，仅举例来说，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。药物假期期间的剂量减少可以是10％-100％，仅举例来说，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。

在患者的病状已经发生了好转之后，必要时施用维持剂量。随后，可以根据症状将施用剂量或频率或两者减至能维持所述疾病、病症或病状的好转状态的水平。然而，在症状的任何复发后，患者可能在长期基础上需要间歇性治疗。

对应于这样的量的指定药剂的量将取决于诸多因素而变化，诸如特定化合物、疾病病状和其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特性(例如年龄、体重、性别等)，但尽管如此，仍可以根据病例周围的具体情形以本领域中已知的方式例行地决定，所述具体情形包括例如所施用的具体药剂、施用途径、所治疗的病状和所治疗的受试者或宿主。然而，一般来说，用于成年人治疗的剂量通常将在每天0.02-5000mg的范围内，在一些实施方案中，在每天1-1500mg的范围内。所需剂量可以便利地以单次剂量中或作为同时(或在短时间段内)或以适当间隔施用的分次剂量提供，例如作为每天两个、三个、四个或更多个亚剂量。

本文中所描述的药物组合物可以呈适合于单次施用精确剂量的单位剂量形式。在单位剂量形式下，制剂被分成含有适量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以呈含有离散量的制剂的包装形式。非限制性实例是包装片剂或胶囊剂和处于小瓶或安瓿中的粉剂。水性悬浮液组合物可以包装在不可重复闭合的单剂量容器中。替代地，可以使用可重复闭合的多剂量容器，在这种情况下，组合物中通常包含防腐剂。仅举例来说，用于肠胃外注射的制剂可能以单位剂量形式(包括但不限于安瓿)存在或存在于加入了防腐剂的多剂量容器中。

适合于本文中所描述的化合物的每日剂量是每公斤体重约0.01至2.5mg。所指示的用于较大哺乳动物(包括但不限于人)的每日剂量在约0.5mg至约100mg范围内，以分次剂量形式(包括但不限于每天至多四次)或以延长释放形式方便地施用。用于口服施用的合适的单位剂量形式包括约1mg至约50mg活性成分。上述范围仅是建议性的，因为关于个别治疗方案的变量数目较大，而且与这些推荐值相差相当大的偏移并不罕见。这样的剂量可以取决于许多变量而变化，不限于所使用的化合物的活性、所治疗的疾病或病状、施用模式、个别受试者的要求、所治疗的疾病或病状的严重程度和执业医生的判断。

可以通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中测定这样的治疗方案的毒性和治疗功效，包括但不限于测定LD₅₀(对50％群体的致死剂量)和ED₅₀(在50％群体中的治疗有效剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且它可以表示为LD₅₀与ED₅₀之间的比率。表现出高治疗指数的化合物是优选的。获自细胞培养物测定和动物研究的数据可以用于配制用于人的剂量范围。这样的化合物的剂量优选地处于包括ED₅₀而具有极小毒性的循环浓度范围内。所述剂量可以在这个范围内变化，这取决于所采用的剂型和所利用的施用途径。

在对需要这样的治疗的患者实施治疗时，本发明的化合物可以用使得所述化合物具生物可利用性的任何形式和途径施用。本发明的化合物可以通过多种途径施用，包括口服和肠胃外途径，更具来说通过吸入、皮下、肌肉内、静脉内、透皮、鼻内、直肠、阴道、经眼、局部、舌下和口腔、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、直肠、经口含化、鼻内、脂肪内、鞘内和经由局部递送，例如通过导管或支架。

本领域技术人员可以容易地选择适当的施用形式和途径，这取决于所选化合物的具体特征、欲治疗的病症或病状、病症或病状的阶段和其他相关情形。本发明的药物组合物可以例如呈片剂、胶囊剂、扁囊剂、纸张、口含锭、糯米纸、酏剂、软膏、透皮贴片、气雾剂、吸入剂、栓剂、溶液和悬浮液的形式施用于患者。

本发明的药物组合物是以制药领域中众所周知的方式制备并且包括至少一种本发明化合物作为活性成分。本发明化合物的量可以取决于其具体形式而变化并且可能适宜介于单位剂型的重量的1％至约70％之间。术语“药学上可接受的赋形剂”是指通常被用于制备药物组合物的那些并且应该是药学纯的且在所使用的量下无毒。它们一般是可以充当活性成分的媒剂或介质的固体、半固体或液体材料。

药学上可接受的赋形剂的一些实例见于Remington’s Pharmaceutical Sciencesand the Handbook of Pharmaceutical Excipients中，并且包括稀释剂、媒剂、载体、软膏基质、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、调味剂、凝胶基质、持续释放基质、稳定剂、防腐剂、溶剂、悬浮剂、缓冲剂、乳化剂、染料、推进剂、包覆剂等。

本发明的药物组合物优选地配制成单位剂量形式，各剂量通常含有约0.5mg至约1000mg的本发明化合物。术语“单位剂量形式”是指适合作为单次剂量的物理离散单元，各单位含有预定量的活性成分联合合适的药物赋形剂，在给药方案期间使用一次或多次以产生所需治疗效果。

在一个具体的变化方案中，所述组合物是适合于口服施用的药物组合物，诸如液体制剂，例如适于口服施用的溶液或悬浮液，或者片剂或胶囊剂。在另一个具体的变化方案中，所述药物组合物是适于肠胃外施用的液体制剂。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗与JAK相关的病状的方法，包括：向需要其的患者施用有效量的本发明化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了一种抑制JAK的方法，包括使所述酶与本发明化合物接触。在另一个实施方案中，本发明提供了一种抑制JAK的方法，包括向受试者施用能在体内转化成本发明化合物的第一化合物。

“与JAK相关的病状”包括抑制JAK能提供治疗益处的病症和疾病，诸如癌症、过敏/哮喘、免疫系统的疾病和病状、炎症、中枢神经系统(CNS)的疾病和病状、心血管疾病、病毒感染、皮肤疾病和与不受控制的血管生成有关的疾病和病状等。在本文中使用通用术语来描述与JAK相关的病状时，应理解，多种诊断手册和其他材料中所提及的更具体描述的病状包括在本发明的范围内。

举例来说，应理解癌症的治疗包括所有瘤形成的治疗，不考虑其组织病理学外观。具体来说，可以治疗的癌症包括但不限于血液癌症，包括骨髓纤维化、白血病(包括急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、皮肤癌(包括黑素瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌)、骨癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺肿瘤、非小细胞肺癌和细支气管癌)、脑癌、乳癌、前列腺癌、喉癌、胆囊癌、胰脏癌、直肠癌、胆管癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、神经组织癌、膀胱癌、脾癌、头颈(包括颌、口腔和鼻子)癌、结肠癌、胃癌、睾丸癌、食道癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌、结肠直肠癌、支气管癌、胆管癌、膀胱癌、肾癌、卵巢癌、胰脏癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、基底细胞癌、溃疡性和乳头状类型的鳞状细胞癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、网状细胞肉瘤、骨髓瘤、巨细胞瘤、胰岛细胞瘤、急性和慢性淋巴细胞瘤和粒细胞瘤、毛细胞肿瘤、腺瘤、增生、髓样癌、嗜铬细胞瘤、粘膜神经瘤、肠神经节细胞瘤、增生性角膜神经肿瘤、类马伐氏症候群肿瘤(marfanoid habitus tumor)、威尔姆氏肿瘤(Wilm’s tumor)、精原细胞瘤、卵巢瘤、平滑肌瘤、子宫颈异常增生和原位癌、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、脊髓发育不良症候群、霉菌病杀真菌剂、横纹肌肉瘤、星形细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卡波西肉瘤，成骨和其他肉瘤、恶性高钙血症、真性红细胞增多症、腺癌、多发性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤、表皮样癌以及其他癌瘤和肉瘤。

良性肿瘤也可以用本发明的化合物进行治疗，并且包括但不限于血管瘤、肝细胞腺瘤、海绵状血管瘤、局灶性结节性增生症、听神经瘤、纤维神经瘤、胆管腺瘤、胆管囊瘤、纤维瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、间皮瘤、畸胎瘤、粘液瘤、结节性再生性增生、沙眼、脓性肉芽肿等，和错构瘤病状，诸如波伊茨-耶格综合征(PJS)、考登氏病(Cowden disease)、班纳扬-莱利-鲁瓦卡巴综合征(Bannayan-Riley-Ruvalcaba Syndrome,BRRS)、变形杆菌综合征、莱尔米特-杜克洛病(Lhermitte-Duclos disease)和结节性硬化(TSC)。

本发明的化合物还可以用于治疗由于手术期间的身体组织损伤所致的异常细胞增殖。这些损伤可能由于诸如关节手术、肠手术和瘢痕瘤结疤之类的多种手术程序所致。产生纤维化组织的疾病包括肺气肿。可以使用本发明治疗的重复动作病症包括腕管综合征。

本发明化合物还可用于预防再狭窄，其是在脉管系统疾病的治疗中响应于支架的引入而控制脉管系统中正常细胞的不合需要的增殖。

可以使用本发明的JAK抑制剂治疗的与器官移植相关的增殖反应包括促成潜在器官排斥反应或相关并发症的增殖反应。具体来说，这些增殖反应可能发生在心脏、肺、肝脏、肾和其他身体器官或器官系统的移植期间。

本发明的化合物还可用于治疗异常血管生成，包括伴随类风湿性关节炎的异常血管生成、缺血性再灌注相关的脑浮肿和损伤、脑皮层局部缺血、卵巢增生和血管过多(多囊卵巢综合征)、子宫内膜异位、牛皮癣、糖尿病性视网膜病变和其他眼部血管生成疾病，诸如早熟性视网膜病(晶状体后纤维形成)、黄斑变性、角膜移植排斥、神经血管性青光眼、奥斯特韦伯综合征、视网膜/脉络膜新生血管形成和角膜新生血管形成、贝斯特病(Best’sdisease)、近视、视盘小凹、斯达加特病(Stargart’s disease)、佩吉特氏病(Pagetsdisease)、静脉堵塞、动脉堵塞、镰状细胞性贫血、类肉瘤、梅毒、弹性假黄瘤颈动脉阻塞病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染、莱姆病、全身性红斑狼疮、早产儿视网膜病、伊尔斯病(Eales disease)、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白塞氏病(Bechets disease)、造成视网膜炎或脉络膜炎的感染、拟眼部胞浆菌病、睫状体扁平部炎、慢性视网膜脱离、高血稠度综合征、弓形体病、创伤和激光后并发症、与潮红相关的疾病(房角新血管形成)、由纤维血管或纤维组织的异常增生造成的疾病(包括包括所有形式的增生性玻璃体视网膜病变)、异位性角膜炎、上缘角膜炎、翼状胬肉干燥性角膜炎、舍格伦病(sjogrens)、红斑痤疮、小水疱病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植排斥、莫伦氏溃疡(Mooren’s ulcer)、特里安角膜边缘变性(Terrien’s marginal degeneration)、边缘性角质层分离、多动脉炎、韦格纳类肉瘤病(Wegener sarcoidosis)、巩膜炎、类天疱疮性放射状角膜切开术、新生血管性青光眼和晶状体后纤维组织形成、梅毒、分枝杆菌感染、脂质退化、化学灼伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯性疱疹感染、带状疱疹感染、原虫感染和卡波西肉瘤、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、癫痫症、癫痫发作、亨廷顿病、聚谷氨酰胺病、外伤性脑损伤、缺血性和出血性中风、大脑局部缺血或神经变性病，包括由外伤性损伤、急性缺氧、局部缺血或谷氨酸神经毒性造成的细胞凋亡驱动型神经变性病。

举例来说，应理解，炎症的治疗包括但不限于急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、过敏、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征和与不受控制的血管生成相关的慢性炎性疾病、诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎之类的炎性肠病、牛皮癣、类肉瘤病和类风湿性关节炎、类肉瘤病和多系统肉芽肿症。

举例来说，应理解，自身免疫的治疗包括但不限于肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少、血小板减少、异位性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、移植物对抗宿主病、多发性硬化或舍格伦氏综合征。

本发明的化合物还可用于治疗肥胖、糖尿病、胰岛素抗性、代谢综合征和高脂血症。

多种治疗剂可能与根据本发明的化合物具有治疗加成或协同效应。包含一种或多种本发明化合物与一种或多种其他治疗剂的组合疗法可以用于例如：(1)增强所述一种或多种本发明化合物和/或所述一种或多种其他治疗剂的治疗效果；(2)减少由所述一种或多种本发明化合物和/或所述一种或多种其他治疗剂表现出的副作用；和/或(3)减少所述一种或多种本发明化合物和/或所述一种或多种其他治疗剂的有效剂量。注意，组合疗法意在涵盖药剂在彼此前后施用(依序疗法)以及药剂被同时施用。

可以与本发明化合物组合使用的这类治疗剂的实例包括但不限于抗细胞增殖剂、抗癌剂、烷基化剂、抗生素剂、抗代谢剂、激素剂、植物源药剂和生物剂。

可以与本文中所公开的化合物组合使用的这类治疗剂的实例包括但不限于抗细胞增殖剂、抗癌剂、烷基化剂、抗生素剂、抗代谢剂、激素剂、植物源药剂和生物剂。

可与本发明化合物组合使用的抗细胞增殖剂包括但不限于视黄酸和其衍生物、2-甲氧基雌二醇、ANGIOSTATIN^TM蛋白、ENDOSTATIN^TM蛋白、舒拉明、角鲨胺、金属蛋白酶-I的组织抑制剂、金属蛋白酶-2的组织抑制剂、纤溶酶原活化因子抑制剂-1、纤溶酶原活化因子抑制剂-2、软骨源抑制因子、太平洋紫杉醇、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白(鲱精蛋白)、硫酸化甲壳素衍生物(由雪花蟹壳制备)、硫酸化多糖肽聚糖复合物(sp-pg)、星孢菌素、基质代谢调节剂(包括例如脯氨酸类似物(l-氮杂环丁烷-2-羧酸(LACA)、顺羟基脯氨酸、d,l-3,4-脱氢脯氨酸、硫代脯氨酸、富马酸β-氨基丙腈))、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3H)-噁唑酮、甲氨蝶呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2-巨球蛋白血清、chimp-3、糜蛋白酶抑素、β-环糊精十四硫酸酯、伊坡霉素；烟曲霉素、硫代苹果酸金钠、d-青霉胺(CDPT)、β-1-抗胶原酶血清、α-2-抗纤溶酶、比生群、氯苯扎利二钠、n-(2-羧基苯基-4-氯蒽酮酸酸二钠或“CCA”、沙利度胺、抑制血管生成的类固醇、羧基氨基咪唑、金属蛋白酶抑制剂(诸如BB94)。可以使用的其他抗血管生成剂包括抗体，优选的是针对这些血管生成生长因子的单克隆抗体：bFGF、aFGF、FGF-5、VEGF同种型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。

mTOR、PI3K、MEK、MAPK或ERK激酶的抑制剂可与本发明的化合物组合。具体来说，(R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮可用于与本发明化合物组合。Hedgehog激酶抑制剂可用于与本发明化合物组合。蛋白酶体抑制剂，具体来说硼替佐米，可用于与本发明化合物组合。

NAE抑制剂、VPS34抑制剂、极光激酶(包括极光A)抑制剂和EGFR抑制剂(抗体和激酶抑制剂)可用于与本发明化合物组合。

可用于与本文中所公开的化合物组合的烷基化剂包括但不限于双氯乙胺(氮芥，例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、甲二氯二乙胺、美法仑、尿嘧啶氮芥)、氮丙啶(例如噻替派)、烷基酮磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、链脲霉素)、非经典烷基化剂(六甲蜜胺、达卡巴嗪和丙卡巴肼)、铂化合物(卡铂和顺铂)。预期包括JAK抑制剂和烷基化剂的组合疗法在治疗癌症时具有治疗协同效应并且能减少与这些化学治疗剂相关的副作用。

可用于与本文中所公开的化合物组合的抗生素剂的实例包括但不限于蒽环类(例如多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星和蒽二酮)、丝裂霉素C、博莱霉素、更生霉素、普卡霉素。这些抗生素剂通过靶向不同的细胞组分来干扰细胞生长。

可用于与本文中所公开的化合物组合的抗代谢剂包括但不限于氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(5-FUdR)、甲氨蝶呤、甲酰四氢叶酸、羟基脲、硫鸟嘌呤(6-TG)、巯基嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷、喷司他丁、磷酸氟达拉滨、克拉屈滨(2-CDA)、天冬酰胺酶和吉西他滨。预期包括本文中所公开的化合物和抗代谢剂的组合疗法对癌症具有治疗协同效应并且能减少与这些化学治疗剂相关的副作用。

可用于与本文中所公开的化合物组合的激素剂包括合成雌激素(例如己烯雌酚)、抗雌激素药(例如他莫西芬、托瑞米芬、氟甲睾酮和雷洛昔芬)、抗雄激素药(比卡米特、尼鲁米特和氟他米特)、芳香酶抑制剂(例如，氨鲁米特、阿那曲唑和四唑)、酮康唑、醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮和米非司酮。预期包括本文中所公开的化合物和激素剂的组合疗法对癌症具有治疗协同效应并且能减少与这些化学治疗剂相关的副作用。

可用于与本文中所公开的化合物组合的植物源药剂包括但不限于长春花生物碱(例如，长春新碱、长春花碱、长春地辛、长春利定和长春瑞滨)、鬼臼毒素(例如，依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26))、紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇)。这些植物源药剂一般充当能结合微管蛋白并抑制有丝分裂的抗有丝分裂剂。认为诸如依托泊苷之类的鬼臼毒素通过与拓扑异构酶II相互作用而干扰DNA合成，从而导致DNA链断开。预期包括本文中所公开的化合物和植物源药剂的组合疗法对癌症具有治疗协同效应并且能减少与这些化学治疗剂相关的副作用。

如本文中所使用，术语“有效量”是指能在单次或多次剂量施用后治疗受罹患提及的病状的患者的本发明化合物用量。有效量可以由作为本领域技术人员的主治诊断医生通过使用已知的技术和通过观察在类似情形下所获得的结果而容易地确定。在确定有效量、剂量时，主治诊断医生考虑许多因素，包括但不限于：患者的物种；其体型、年龄和一般健康状况；所涉及的具体病状、病症或疾病；病状、病症或疾病的程度或牵涉或严重程度；个别患者的反应；所施用的具体化合物；施用模式；所施用的制剂的生物利用度特征；所选择的给药方案；伴随药物的使用；和其他相关情形。预期本用途发明(包括本发明化合物)的有效量从约0.1毫克每公斤体重每天(mg/kg/d)变化至约40mg/kg/d。具体的量可以由技术人员确定。

在一个具体实施方案中，本发明提供了一种用于治疗癌症的方法，其包括向需要其的患者施用有效量的本发明化合物。

本发明还提供了一种制品，其包括至少一种本发明化合物和标签。所述标签可以包括关于制造商、剂量、欲治疗的病状和化合物或药物组合物的用途的信息。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种试剂盒，其包括至少一种本发明化合物、标签和施用装置。所述装置可以包括混合小瓶、用于形成溶液或悬浮液的液体、管子、注射器等等。

化合物

贯穿本说明书，其基团和取代基可以由本领域技术人员选择以提供稳定的部分和化合物。

化合物的示例性其他形式

本文中所描述的化合物可以具有一个或多个立体中心，并且各中心可能以R或S构型存在。本文中所提供的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式以及其适当的混合物。立体异构体的分离可以通过色谱法来进行。替代地，可以通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体和回收光学纯对映异构体来获得个别立体异构体。

尽管对映异构体的拆分可以使用本文中所描述的化合物的共价非对映异构衍生物来进行，但可离解的络合物也是有可能的(例如，结晶非对映异构盐)。非对映异构体具有独特的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并且可以通过利用这些不同点容易地分离。可以通过手性色谱法或通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离非对映异构体。然后通过不会引起外消旋的任何实用手段来回收光学纯对映异构体以及拆分试剂。适用于从化合物的外消旋混合物中拆分其立体异构体的技术的更详细描述可见于JeanJacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981中，该文献以引用的方式整体并入本文中。还可以通过立体选择性合成来获得立体异构体。

在一些情形下，化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文中所描述的式子内。

在一些情况下，本文中所描述的环状化合物可以与开链形式平衡。闭环形式以及与闭环形式平衡的相应开链形式被视为本公开的一部分。

本文中所描述的方法和制剂包括使用本文中所描述的化合物的N-氧化物、结晶形式(也称为多晶型物)或药学上可接受的盐以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。在一些情形下，化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文中所提供的化合物的范围内。另外，本文中所描述的化合物可能以非溶剂合物以及溶剂合物形式与诸如水、乙醇等药学上可接受的溶剂存在。本文中所提供的化合物的溶剂合物形式也被视为本文中所公开的。

在一些实施方案中，本文中所描述的化合物被制备为前药。“前药”是指在体内被转化成母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在一些情形下，它们可能比母体药物更易于施用。它们可以例如通过口服施用而具有生物可利用性，而母体则不能。前药还相对于母体药物在药物组合物中具有提高的溶解度。前药的一个实例是但不限于本文中所描述的化合物，它是作为酯(“前药”)施用以有助于穿过细胞膜(其中水溶解度不利于移动)传输，但然后一旦在细胞(其中水溶性是有益的)内后就被代谢水解成活性实体羧酸。前药的另一个实例可以是与酸基键合的短肽(聚氨基酸)，其中所述肽被代谢从而露出活性部分。在某些实施方案中，在体内施用后，前药被化学转化成化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药被一个或多个步骤或过程酶促代谢成化合物的生物学、药学或治疗活性形式。

为了产生前药，修饰药学活性化合物以使得所述活性化合物将在体内施用后再生。前药可以设计成能改变药物的代谢稳定性或输送特征、遮蔽副作用或毒性、改善药物的风味或改变药物的其他特征或性质。借助于体内药效学过程和药物代谢的知识，本领域技术人员在已知药学活性化合物后可以设计化合物的前药。参见例如Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach,Oxford University Press,New York,第388-392页；Silverman(1992),The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction,Academic Press,Inc.,San Diego,第352-401页；Saulnier等,(1994),Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters,第4卷,p.(1985)，各文献以引用的方式整体并入本文中。

本文中所描述的化合物的前药形式包括在权利要求书的范围内，其中所述前药在体内被代谢以产生如本文中所阐述的衍生物。在一些情况下，一些本文中所描述的化合物可以是另一种衍生物或活性化合物的前药。

前药通常是有用的，因为在一些情形下，它们可能比母体药物更易于施用。它们可以例如通过口服施用而具有生物可利用性，而母体则不能。前药还相对于母体药物在药物组合物中具有提高的溶解度。前药可以被设计为可逆药物衍生物，以用作调节剂来增强向位点特异性组织的药物输送。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效水溶解度。参见例如Fedorak等,Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995)；McLoed等,Gastroenterol,106:405-413(1994)；Hochhaus等,Biomed.Chrom.,6:283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)；J.Larsen等,Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula等,J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs asNovel Delivery Systems,A.C.S.研讨会文集第14卷；和Edward B.Roche,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987，所有文献都以引用的方式整体并入本文中。

本文中所描述的化合物的芳香环部分上的位点可能对不同的代谢反应敏感，因此在芳香环结构上并入适当取代基，仅举例来说，诸如卤素，可减少、最小化或消除这个代谢途径。

本文中所描述的化合物可以用同位素(例如用放射性同位素)或通过其他方式加以标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。

本文中所描述的化合物包括同位素标记的化合物，所述化合物与本文中所提供的不同的式子和结构中所叙述的那些相同，但事实上一个或多个原子被具有与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换。可以并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，分别例如₂H、₃H、₁₃C、₁₄C、₁₅N、₁₈O、₁₇O、₃₅S、₁₈F、₃₆Cl。本文中所描述的某些同位素标记化合物，例如并入了诸如₃H和₁₄C之类的放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。此外，用诸如氘(即，₂H)之类的同位素取代可以提供由更大的代谢稳定性带来的某些治疗优点，例如，增加体内半衰期或减少剂量需求。

在额外或其他实施方案中，本文中所描述的化合物在施用于有需要的生物体后被代谢以产生代谢物，所述代谢物然后用于产生所需的效果，包括所需的治疗效果。

本文中所描述的化合物可以被形成为和/或用作药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，通过使游离碱形式的化合物与药学上可接受的以下各物反应而形成：无机酸，举例来说，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或有机酸，举例来说，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；(2)当母体化合物中所存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土离子(例如镁或钙)或铝离子置换或与有机碱配位时所形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺、二环己基胺、三(羟基甲基)甲胺和与诸如精氨酸、赖氨酸等氨基酸的盐。用于与包括酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。

应该理解，提及药学上可接受的盐包括其溶剂加成形式或晶体形式，具体来说是溶剂合物或多晶型物。溶剂合物含有化学计量或非化学计量的溶剂，并且可以在与诸如水、乙醇等药学上可接受的溶剂一起结晶的过程期间形成。当溶剂是水时形成了水合物，或当溶剂是醇时形成了醇合物。本文中所描述的化合物的溶剂合物可以在本文中所描述的过程期间便利地制备或形成。另外，本文中所提供的化合物可能以非溶剂合物以及溶剂合物形式存在。一般来说，出于本文中所提供的化合物和方法的目的，溶剂合物形式被视为等效于非溶剂合物形式。

本文中所描述的化合物可以呈不同的形式，包括但不限于非晶形式、研磨形式和纳米颗粒形式。另外，本文中所描述的化合物包括结晶形式，也称为多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性以及溶解度。诸如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度之类的多种因素可能造成单一晶体形式占优势。

药学上可接受的盐、多晶型物和/或溶剂合物的筛选和表征可以使用多种技术来实现，包括但不限于热分析、x射线衍射、光谱、气相吸附和显微术。热分析方法解决了热化学降解或热物理过程，包括但不限于多晶型转变，并且这样的方法被用于分析多晶型形式之间的关系、测定重量损失、发现玻璃转变温度或用于赋形剂相容性研究。这样的方法包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、调制差示扫描量热法(MDCS)、热重分析(TGA)和热重红外联用分析(TG/IR)。X射线衍射法包括但不限于单晶体和粉末衍射仪以及同步加速辐射源。所使用的多种分光法包括但不限于Raman、FTIR、UV-VIS和NMR(液态和固态)。多种显微技术包括但不限于偏振光显微术、扫描电子显微术(SEM)与能量分散X射线分析(EDX)、环境扫描电子显微术与EDX(气体或水蒸气氛围)、IR显微术和Raman显微术。

贯穿本说明书，其基团和取代基可以由本领域技术人员加以选择以提供稳定的部分和化合物。

化合物的示例性制备

本文中所描述的化合物的合成可以使用化学文献中所描述的手段，使用本文中所描述的方法或通过其组合来实现。

本文中所描述的化合物可以使用本领域技术人员已知的标准合成技术或使用本领域中已知的方法与本文中所描述的方法的组合来合成。另外，本文中所提供的溶剂、温度和其他反应条件可以根据本领域技术人员而变化。

用于合成本文中所描述的化合物的起始材料可以合成或可以获自商业来源，诸如但不限于Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)或Sigma Chemical Co.(St.Louis，Mo.)。本文中所描述的化合物和具有不同的取代基的其他相关化合物可以使用本文中所描述的技术和材料以及本领域技术人员已知的那些来合成，举例来说，诸如以下文献中所描述：March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY增刊第4版,(Wiley 1992)；Carey和Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY增刊第4版,第A卷和第B卷(Plenum 2000,2001)；以及Green和Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS增刊第3版,(Wiley 1999)，各文献以引用的方式整体并入本文中。

用于制备如本文中所公开的化合物的一般方法可以来源于本领域中已知的反应，并且所述反应可以如技术人员所认可，通过使用适当的试剂和条件来引入如本文中所提供的式中所发现的多种部分加以修改。作为指导，可以利用以下合成方法。

在不同的实施方案中，本文中提供了式I：或式II：的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、类似物、前药、异构体或互变异构体，其中R₁、R₂、R₃、R₄、G₁、G₂、G₃和n如本文中所定义。本发明的这些实施方案可以使用本领域中已知的方法来合成。用于制备式I和式II的化合物的具体合成方法示于以下流程A中：

流程A

在流程A中，步骤1和步骤2描绘了式(a)的化合物(其中R₃在需要时处于所述化合物的最终化合物中)与式(b)的化合物(其中R₃在需要时处于最终化合物中，Pg₁是C_1-4烷基烷基)的反应，由此得到了式(c)的化合物。

步骤3描绘了式(c)的适当化合物的反应，由此得到了式(d)的化合物，其中Pg₂是保护基。式(d)的化合物的合成在本领域中被充分理解。举例来说，参见Nucleosides andNucleotides,1997,第16卷,第3期,第315-338页，该文献以引用的方式整体并入本文中。

步骤4描绘了式(d)的化合物与式(e)的化合物反应，由此得到了式(f)的化合物，其中R₁、R₂、R₃和G₁在需要时处于式I的最终化合物中并且Pg₁和Pg₂是保护基。这样的铃木偶合反应被充分理解和了解。

步骤5描绘了式(f)的化合物的还原，由此得到了式(g)的化合物。酯生成相应醇的这类还原反应被充分理解和了解。

步骤6描绘了式(g)的化合物的氧化，由此得到了式(h)的化合物。醇生成相应醛的这类氧化反应被充分理解和了解。

步骤7描绘了式(h)的化合物的环化反应，由此得到了式(i)的化合物。这样的环化反应可以在多种条件下进行。

步骤8描绘了式(i)的化合物的氧化，由此得到了式(j)的化合物。这样的脱保护反应可以在多种条件下进行。

步骤9描绘了式(j)的化合物的转化，由此得到了式I或式II的化合物。如本领域技术人员所理解，这样的反应可以在多种条件下进行。

在不同的实施方案中，本文中提供了式III的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、类似物、前药、异构体或互变异构体，其中R₁、R₂、R₃、R₄、G₁、G₂、G₃和n如本文中所定义。本发明的这些实施方案可以使用本领域中已知的方法来合成。用于制备式III化合物的具体合成方法示于以下流程B中：

流程B

流程B描绘了按照与以上流程A中所描述的类似的化学反应对适当的式(B-a)化合物进行的转化，由此得到了式III化合物。

在不同的实施方案中，本文中提供了式Ia：和式IIa：的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、类似物、前药、异构体或互变异构体。本发明的这些实施方案可以使用本领域中已知的方法来合成。用于制备式Ia和式IIa的化合物的具体合成方法示于流程A中。

在不同的实施方案中，本文中提供了式IIIa的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、类似物、前药、异构体或互变异构体。本发明的这些实施方案可以使用本领域中已知的方法来合成。用于制备式IIIa化合物的具体合成方法示于流程B中。

在不同的实施方案中，本文中提供了式Ib：和式IIb：的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、类似物、前药、异构体或互变异构体。本发明的这些实施方案可以使用本领域中已知的方法来合成。用于制备式Ib和式IIb的化合物的具体合成方法示于以下流程C中：

流程C

如流程C中所说明，可以通过使用具有式(h)的化合物作为起始材料来合成这些化合物。步骤C-1描绘了式(h)的化合物的环化反应，由此得到了式(C-a)的化合物。这样的环化反应可以在本领域中已知的多种条件下进行。

步骤C-2描绘了式(C-a)的化合物的还原反应，由此得到了式(C-b)的化合物。这样的还原反应可以在诸如Et₃SiH、TFA之类的多种条件下进行。步骤C-3描绘了式(C-b)的化合物的还原反应，由此得到了式(C-c)的化合物。步骤C-4描绘了式(C-c)的化合物的转化，由此得到了式Ib或式IIb的化合物。这样的反应是在本领域中已知的多种条件下进行。

在不同的实施方案中，本文中提供了式IIIb的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、类似物、前药、异构体或互变异构体。本发明的这些实施方案可以使用本领域中已知的方法来合成，如流程B和C中所说明。

在不同的实施方案中，本文中提供了式Ic：式IIc：和式IIIc：的化合物。本发明的这些实施方案可以使用本领域中已知的方法来合成。用于制备式Ic、式IIc和式IIIc的化合物的具体合成方法示于以下流程D中：

流程D

步骤D-1描绘了诸如格氏试剂（Grignard reagent）之类的亲核试剂至羰基上的亲核加成反应。酮生成相应醇的这样的还原反应在本领域中被充分理解。

在不同的实施方案中，本文中提供了式Id：式IId：和式IIId：的化合物。本发明的这些实施方案可以使用本领域中已知的方法来合成。用于制备式Id、式IId和式IIId的化合物的具体合成方法示于以下流程E中：

流程E

步骤E-1描绘了酮向相应环丙基的转化。这样的反应在本领域中被充分理解。参见例如美国公布号US2010/292128，其是以引用的方式整体并入本文中。

在不同的实施方案中，本文中提供了式Ie：式IIe：和式IIIe：的化合物。本发明的这些实施方案可以使用本领域中已知的方法来合成。用于制备式Ie、式IIe和式IIIe的化合物的具体合成方法示于以下流程F中：

流程F

步骤F-1描绘了酮向相应二氟化物的转化。这样的反应在本领域中被充分理解。参见例如美国公布号7,265,247，其是以引用的方式整体并入本文中。

在不同的实施方案中，本文中提供了式If、式IIf、式IIIf、式If、式IIg和式IIIg的化合物。本发明的这些实施方案可以使用本领域中已知的方法来合成。用于制备这些化合物的具体合成方法提供于以下流程G中。

流程G

步骤G-1描绘了酮生成相应内酰胺的扩环反应。这样的反应被充分理解和了解。它们可以在诸如施密特反应或贝克曼重排(经由肟中间物)条件之类的多种条件下进行。

在不同的实施方案中，本文中提供了式Ih、式IIh和式IIIh的化合物。本发明的这些实施方案可以使用本领域中已知的方法来合成。用于制备这些化合物的具体合成方法提供于以下流程H中。

流程H

步骤H-1描绘了具有式(H-a)与(H-b)、(H-c)、(H-d)的化合物之间的铃木偶合反应，由此得到了具有式(H-e)、(H-f)、(H-g)的化合物。步骤H-2描绘了溴化反应。这样的反应在本领域中被充分理解。步骤3描绘了过渡金属催化的C-N键形成。这样的反应被本领域技术人员充分理解，并且可以在诸如布赫瓦尔德-哈特维希胺化(Buchwald-Hartwigamination)条件之类的多种条件下进行

在不同的实施方案中，本文中提供了式IV：或式V：的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R_3'、R₄、G₁、G₂、G₃和n如本文中所定义。本发明的这些实施方案可以使用本领域中已知的方法来合成。用于制备式IV和式V的化合物的具体合成方法示于以下流程I中：

流程I

方案I描绘了按照流程A中所描绘的类似化学反应进行的式(I-a)或式(I-b)的化合物的转化，由此得到了式IV或式V的化合物。

在不同的实施方案中，本文中提供了式VI：式VII：或式VIII：的化合物；其中R₁、R₂、R₄、G₁、G₂、G₃和n如本文中所定义。本发明的这些实施方案可以使用本领域中已知的方法来合成。用于制备式VI、式VII和式VIII的化合物的具体合成方法示于以下流程J中：

流程J

流程J描绘了按照流程A中所描绘的类似化学反应进行的式(J-a)、式(J-b)或式(J-c)的化合物的转化，由此得到了式VI、式VII或式VIII的化合物。

本领域普通技术人员应认识到，可以改变流程A至I中的步骤以提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII和Ia-h、IIa-h、IIIa-h的化合物。具体来说，产生式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII和Ia-h、IIa-h、IIIa-h的化合物所需的步骤的顺序取决于所合成的具体化合物、起始化合物和取代部分的相对不稳定性。举例来说，可以按两步顺序将式(i)的化合物转化成式(j)的化合物：首先，将-OMe基团转化成-OH；然后将-OH基团转化成酮。还有，举例来说，式(d)、(f)、(g)、(h)、(i)的化合物的Pg₂基团可以置换为在式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII和Ia-h、IIa-h、IIIa-h的最终化合物中所需的-(G₃)_n-R₄基团。

还应理解，式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII和Ia-h、IIa-h、IIIa-h的一些化合物可以在未显示的额外步骤中精制成式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII和Ia-h、IIa-h、IIIa-h的其他化合物。举例来说，其中G₂是C＝O的式I、II、III的化合物可以通过亲核试剂(诸如格氏试剂)进行加成反应，由此得到叔醇或转化成孪二卤化物。式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII和Ia-h、IIa-h、IIIa-h的化合物可以用多种其他方式进行精制。这样的反应包括水解、氧化、还原、烷基化、酰胺化、磺化、炔化、烯化等。还有，在一个任选的步骤(未显示)中，可以通过本领域中熟知的和了解的方法将式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII和Ia-h、IIa-h、IIIa-h的化合物转化成药学上可接受的盐。

示例性化合物

属于式IV范围内的化合物的具体非限制性实例是：

属于式V范围内的化合物的具体非限制性实例是：

属于式VI范围内的化合物的具体非限制性实例是：

属于式VII范围内的化合物的具体非限制性实例是：

属于式VIII范围内的化合物的具体非限制性实例是：

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式Ia的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、G₁、G₃和n如本文中所定义。属于式Ia范围内的化合物的具体非限制性实例是：

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式Ib的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、G₁、G₃和n如本文中所定义。属于式Ib范围内的化合物的具体非限制性实例是：

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式Ic的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇、G₁、G₃和n如本文中所定义。属于式Ic范围内的化合物的具体非限制性实例是：

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式Id的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、G₁、G₃和n如本文中所定义。属于式Id范围内的化合物的具体非限制性实例是：

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式Ie的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、G₁、G₃和n如本文中所定义。

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式If的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₈、G₁、G₃和n如本文中所定义。属于式If范围内的化合物的一个具体非限制性实例是：

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式Ig的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₈、G₁、G₃和n如本文中所定义。属于式Ig范围内的化合物的一个具体非限制性实例是：

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式Ih的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₈、G₁、G₃和n如本文中所定义。

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式IIa的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、G₁、G₃和n如本文中所定义。属于式IIa范围内的化合物的具体非限制性实例是：

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式IIb的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、G₁、G₃和n如本文中所定义。属于式IIb范围内的化合物的具体非限制性实例是：

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式IIc的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇、G₁、G₃和n如本文中所定义。

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式IId的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、G₁、G₃和n如本文中所定义。属于式IId范围内的化合物的一个具体非限制性实例是：

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式IIe的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、G₁、G₃和n如本文中所定义。属于式IIe范围内的化合物的具体非限制性实例是：

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式IIf的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₈、G₁、G₃和n如本文中所定义。属于式IIf范围内的化合物的一个具体非限制性实例是：

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式IIg的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₈、G₁、G₃和n如本文中所定义。属于式IIg范围内的化合物的一个具体非限制性实例是：

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式IIh的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₈、G₁、G₃和n如本文中所定义。

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式IIIa的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、G₁、G₃和n如本文中所定义。属于式IIIa范围内的化合物的具体非限制性实例是：

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式IIIb的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、G₁、G₃和n如本文中所定义。属于式IIIb范围内的化合物的具体非限制性实例是：

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式IIIc的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇、G₁、G₃和n如本文中所定义。属于式IIIc范围内的化合物的具体非限制性实例是：

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式IIId的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、G₁、G₃和n如本文中所定义。属于式IIId范围内的化合物的一个具体非限制性实例是：

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式IIIe的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、G₁、G₃和n如本文中所定义。

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式IIIf的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₈、G₁、G₃和n如本文中所定义。属于式IIIf范围内的化合物的一个具体非限制性实例是：

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式IIIg的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₈、G₁、G₃和n如本文中所定义。属于式IIIg范围内的化合物的一个具体非限制性实例是：

在一些具体的实施方案中，本文中提供了式IIIh的化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₈、G₁、G₃和n如本文中所定义。

通过参考以下实施例将更容易理解现在已经大体描述的本发明，除非指出，否则所述实施例是以说明方式提供且并非意在限制本发明。

实施例

制备A：1-(环氧乙-2-基)-4-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-甲酸乙酯：

在氮气氛围下将4-溴-1-(环氧乙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(呈四氢吡喃基团在吡唑的氮原子上的区位异构体的混合物形式)(7.9g，26.23mmol)、4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.4g，26.23mmol)和Pd(PPh₃)₄(1.8g，1.57mmol)溶解于脱气的DMF(100mL)和NaHCO₃(饱和，50mL)中。

在100℃下将所得混合物搅拌5小时，冷却至室温并且通过薄硅藻土垫过滤(用乙酸乙酯洗脱)。用水、盐水洗涤有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空下浓缩。通过快速色谱法(用石油醚:乙酸乙酯＝2:1洗脱)纯化残余物，得到7.8g呈黄色固体状的标题化合物。[M+H]实验值341。

制备B：[1-(环氧乙-2-基)-4-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基]甲醇：

在0℃下向1-(环氧乙-2-基)-4-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(7.8g，22.94mmol)于THF(100mL)中的搅拌溶液中加入三份LiALH₄(3g，70mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜。当认为反应完毕时，用水(3mL)将其淬灭，用乙酸乙酯萃取。使合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到5.5g呈灰白色固体状的标题化合物。[M+H]实验值299。

制备C：1-(环氧乙-2-基)-4-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-甲醛：

向[1-(环氧乙-2-基)-4-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基]甲醇(5.5g,18.46mmol)于二氯甲烷(40mL)中的搅拌溶液中加入戴斯-马丁试剂(11.7g，27.68mmol)。在室温下将反应混合物搅拌三小时。当TLC显示反应完毕时，用NaHCO₃水溶液(饱和，100mL)将其淬灭并且用乙酸乙酯萃取。

用盐水洗涤所合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，并且浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法(用DCM:MeOH＝20:1洗脱)对其进行纯化，得到4.6g呈黄色固体状的标题化合物。[M+H]实验值297。

制备D：7-甲氧基-4-(环氧乙-2-基)-4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.0^2_,6.0^11,15]十五碳-1(15),2,5,8,11,13-己烯：

向1-(环氧乙-2-基)-4-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-甲醛(1.88g，6.35mmol)于MeOH(280mL，0.023mol/L的浓度)中的搅拌溶液中加入KOH(3.56g，27.68mmol)。在室温下将反应混合物搅拌42小时。当TLC显示反应完毕时，通过添加HCl(4M，MeOH溶液)将pH值调节至7。

浓缩反应混合物并且通过色谱柱加以纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到370mg标题化合物。通过LC-MS，产物含有约30％如以上所示的相应醇。[M+H]实验值311。

制备E：4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.0^2_,6.0^11_,15]十五碳-1(15),2,5,8,11,13-己烯-7-酮：

向7-甲氧基-4-(环氧乙-2-基)-4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.0^2_,6.0^11_,15]十五碳-1(15),2,5,8,11,13-己烯(1.0g，含有约30％的醇副产物)于CH₃CN/H2O(30mL，2:1，V:V)中的搅拌溶液中加入硝酸铵(4.6g，27.68mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌3小时。当TLC显示反应完毕时，通过加入饱和Na₂CO₃水溶液将pH值调节至9-10。

将反应混合物冻干，并且通过色谱柱纯化残余物，用DCM:MeOH＝20:1至5:1洗脱，得到150mg标题化合物。[M+H]实验值211。

实施例1：3-环戊基-3-{7-氧代-4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.0^2_,6.0^11_,15]十五碳-1(15),2,5,8,11,13-己烯-4-基}丙腈：

实施例2：3-环戊基-3-{7-氧代-4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.0^2_,6.0^11_,15]十五碳-1(15),2(6),3,8,11,13-己烯-5-基}丙腈：

向4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.0^2_,6.0^11_,15]十五碳-1(15),2,5,8,11,13-己烯-7-酮(0.15g，0.71mmol)于DMSO(2mL)中的搅拌溶液中加入3-环戊基丙烯腈(0.09g，0.71mmol)、K₂CO₃(15mg，0.15当量)。在室温下将反应混合物搅拌3天。当TLC显示反应完毕时，加入水。用乙酸乙酯萃取混合物。用水、盐水洗涤所合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，并且在真空下浓缩。

通过制备型TLC纯化所得残余物，用己烷:EtOAc(10:1)洗脱，得到80mg 3-环戊基-3-{7-氧代-4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.0^2_,6.0^11_,15]十五碳-1(15),2,5,8,11,13-己烯-4-基}丙腈，[M+H]实验值332；和40mg 3-环戊基-3-{7-氧代-4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.0^2_,6.0^11_,15]十五碳-1(15),2(6),3,8,11,13-己烯-5-基}丙腈，[M+H]实验值332。

实施例3：(3S)-3-环戊基-3-{7-氧代-4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.0^2_,6.0^11_,15]十五碳-1(15),2,5,8,11,13-己烯-4-基}丙腈：

实施例4：(3R)-3-环戊基-3-{7-氧代-4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.0^2_,6.0^11_,15]十五碳-1(15),2,5,8,11,13-己烯-4-基}丙腈：

通过手性SFC[ChiralPak AD-H，250×30mm内径柱，流速＝50mL/min，流动相：A为液体CO2且B为IPA，梯度：B 40％]分离3-环戊基-3-{7-氧代-4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.02,6.011,15]十五碳-1(15),2,5,8,11,13-己烯-4-基}丙腈(实施例1)，得到实施例3((3S)-3-环戊基-3-{7-氧代-4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.02,6.011,15]十五碳-1(15),2,5,8,11,13-己烯-4-基}丙腈，50mg)和实施例4((3R)-3-环戊基-3-{7-氧代-4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.02,6.011,15]十五碳-1(15),2,5,8,11,13-己烯-4-基}丙腈，58mg)。

在手性分析柱[ChiralPak AD-H，250×4.6mm柱，流速＝2.4mL/min，流动相：A为CO₂且B为IPA(0.05％DEA)，梯度：B 40％]上，实施例3具有7.56min的停留时间，并且实施例4具有(10.09min)的停留时间。

实施例5：(3S)-3-环戊基-3-{7-氧代-4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.0^2_,6.0^11_,15]十五碳-1(15),2(6),3,8,11,13-己烯-5-基}丙腈：

实施例6：(3R)-3-环戊基-3-{7-氧代-4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.0^2_,6.0^11_,15]十五碳-1(15),2(6),3,8,11,13-己烯-5-基}丙腈：

通过手性SFC[ChiralPak AS-H，250×30mm内径柱，流速＝50mL/min，流动相：A为液体CO2且B为EtOH，梯度：B 40％]分离3-环戊基-3-{7-氧代-4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.0^2_,6.0^11_,15]十五碳-1(15),2(6),3,8,11,13-己烯-5-基}丙腈(实施例2)，得到实施例5((3S)-3-环戊基-3-{7-氧代-4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.0^2_,6.0^11_,15]十五碳-1(15),2(6),3,8,11,13-己烯-5-基}丙腈，12mg)和实施例6((3R)-3-环戊基-3-{7-氧代-4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.0^2_,6.0^11,15]十五碳-1(15),2(6),3,8,11,13-己烯-5-基}丙腈，34mg)。

在手性分析柱[ChiralPak AS-H，250×4.6mm柱，流速＝2.4mL/min，流动相：A为CO2且B为MeOH(0.05％DEA)，梯度：B 5-40％]上，实施例5具有7.34min的停留时间，并且实施例6具有(9.14min)的停留时间。

实施例7：3-环戊基-3-{7-氧代-4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.0^2_,6.0^11_,15]十五碳-1(15),2,5,8,11,13-己烯-4-基}丙腈

实施例8：3-环戊基-3-{4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.0^2_,6.0^11_,15]十五碳-1(15),2(6),3,8,11,13-己烯-5-基}丙腈

向7-甲氧基-4-(环氧乙-2-基)-4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.0^2_,6.0^11_,15]十五碳-1(15),2,5,8,11,13-己烯(1.0g，3.22mmol)于40mL甲醇中的-10℃溶液中加入5mL饱和盐酸甲醇溶液。在0℃下将所得混合物搅拌1.0小时，然后倒入饱和碳酸钠溶液中。过滤所得悬浮液。用10mL水洗涤滤饼。在70℃下干燥滤饼，得到呈苍白色固体状的化合物7a(0.58g，80％产率)。[M+H]实验值227。

向密封管中加入化合物7a(1.0g，4.42mmol)、盐酸溶液(18mL，5.0M，90.0mmol)。在100℃下将所得混合物搅拌3.5小时，然后冷却至室温并且倒入饱和碳酸钠溶液中。过滤所得悬浮液。用10mL水洗涤滤饼。在70℃下干燥滤饼，得到呈灰白色固体状的化合物7b(0.75g，80％产率)。[M+H]实验值212.9。

将三氟乙酸(10mL)和三乙基硅烷(5mL)加入到化合物7b(500mg，2.36mmol)于20mL二氯甲烷中的溶液中。对这一混合物进行磁搅拌并且在回流下加热2小时。然后在50℃以下蒸发溶液以去除溶剂。向残余物中加入10mL饱和碳酸氢钠并且在室温下搅拌0.5h。过滤所得悬浮液。用10mL水洗涤滤饼。通过快速色谱法(5％甲醇/DCM)纯化滤饼，得到286mg呈灰白色固体状的化合物7c(产率：92％)。[M+H]实验值196.9。

向化合物7c(0.21g，1.0mmol)于DMSO(8mL)中的搅拌溶液中加入3-环戊基丙-2-烯腈(0.24g，2.0mmol)和DBU(15mg，0.1mmol)。在室温下将反应混合物搅拌48小时。加入10mL水。用乙酸乙酯(6×100mL)萃取混合物，并且用盐水洗涤所合并的有机萃取物，通过Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空下在50℃以下浓缩。通过快速色谱法(3％甲醇/DCM)纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的33mg化合物7(产率：10％)和14mg化合物8(产率：4％)。[M+H]实验值318.0。

实施例9：1-(3-甲基-2-{7-氧代-4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.0^2_,6.0^11,15]十五碳-1(15),2,5,8,11,13-己烯-4-基}丁酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈

实施例10：1-(3-甲基-2-{7-氧代-4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.0^2_,6.0^11_,15]十五碳-1(15),2(6),3,8,11,13-己烯-5-基}丁酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈

向异戊酸(0.90g，8.85mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中加入0.1mL N,N-二甲基甲酰胺。将溶液冷却至0℃，随后加入草酰氯(1.45g，11.5mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌4.0h。然后在50℃以下蒸发溶液以去除溶剂。将残余物和氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐(0.94g，7.96mmol)溶解于20mL DCM中。将溶液冷却至-20℃，随后加入DIPEA(3.83mL，26.55mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌过夜。通过加入饱和NaHCO3水溶液将所得物淬灭。用DCM(3×100mL)萃取混合物，并且用盐水洗涤所合并的萃取物，通过Na₂SO₄干燥并过滤，在真空下在40℃以下浓缩。通过快速色谱法(20％石油醚/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到833mg呈淡黄色油状的化合物9a(产率：63％)。[M+H]实验值167。

经由注射泵向LiHMDS(1.0M THF溶液，8.91mL，8.91mmol)于40mL THF中的-78℃溶液中逐滴加入三甲基氯硅烷(1.2mL，8.91mmol)。然后经由注射泵向所述混合物中逐滴加入处于5mL THF中的化合物9a(1.23g，7.42mmol)。在-78℃下将所述混合物搅拌1小时，然后经由注射泵逐滴加入处于5mL THF中的NBS(1.58g，8.91mmol)。允许反应混合物缓慢升温至室温并且搅拌3h。通过加入饱和NH₄Cl水溶液将所得物淬灭。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物，并且用盐水洗涤所合并的萃取物，通过Na₂SO₄干燥并过滤，在真空下在40℃以下浓缩。通过快速色谱法(10％石油醚/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到363mg呈淡黄色油状的化合物9b(产率：20％)。[M+H]实验值246.9。

向化合物4,5,10,12-四氮杂四环[6.6.1.0^2_,6.0^11_,15]十五碳-1(15),2,5,8,11,13-己烯-7-酮(0.47mmol，得自于制备E)于DMSO(5mL)中的搅拌溶液中加入化合物9b(175mg，0.71mmol)和DBU(11mg，0.07mmol)。在室温下将反应混合物搅拌48小时。加入10mL水。用乙酸乙酯(6×60mL)萃取混合物，并且用盐水洗涤所合并的萃取物，通过Na₂SO₄干燥并过滤，在真空下在50℃以下浓缩。通过快速色谱法(3％甲醇/DCM)纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的17mg化合物9(产率：10％)和6.8mg化合物10(产率：4％)。[M+H]实验值375。

实施例11：JAK活性

使用Invitrogen的生物化学激酶分析服务，使用Z'-LYTE筛选方案和测定条件(ATP浓度以Km计)来测定JAK活性。

所示例的化合物在实施例A的测定中抑制人JAK，其中IC₅₀是：+++小于约10nM，++介于10与100nM之间，和+大于100nM，如表1中所示。

表1

实施例编号	JAK1 IC50(nM)	JAK2 IC50(nM)	JAK3 IC50(nM)
				1	++	+++	+
2	+	++	+
				3	ND	ND	ND
4	++	+++	+
				5	ND	ND	ND
6	ND	ND	ND

Claims (14)

1.一种式I或式II的化合物：

或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：

G₁是CR₅；

G₂是C＝O；

G₃是氰基取代的C_1-6烷基；

n是1；

R₁是氢、C_1-4烷基；

R₂是氢、C_1-4烷基；

R₃和R₅各自独立地为氢、C_1-6烷基；

R₄是C_3-8环烷基。

2.如权利要求1所述的化合物，其包括以下结构：

或其药学上可接受的盐或互变异构体。

3.如权利要求1所述的化合物，其包括以下结构：

或其药学上可接受的盐或互变异构体。

4.一种化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐或互变异构体。

5.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐或互变异构体。

6.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐或互变异构体。

7.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐或互变异构体。

8.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐或互变异构体。

9.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐或互变异构体。

10.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐或互变异构体。

11.一种药物组合物，其包含有效量的根据权利要求1-3或5-10中任一项所述的化合物。

12.一种根据权利要求1-3或5-10中任一项所述的化合物在制备用于治疗与JAK相关的病状的药物的用途。

13.如权利要求12所述的用途，其中所述与JAK相关的病状包括抑制JAK能提供治疗益处的病症和疾病。

14.如权利要求13所述的用途，其中所述病症和疾病包括但不限于癌症、过敏/哮喘、免疫系统的疾病和病状、炎症、中枢神经系统(CNS)的疾病和病状、心血管疾病、病毒感染、皮肤疾病和与不受控制的血管生成有关的疾病和病状。