CN107074859A - 用于治疗癌症的作为吲哚胺‑2,3‑双加氧酶(ido)拮抗剂的环己基乙基取代的二氮杂‑和三氮杂‑三环化合物 - Google Patents

用于治疗癌症的作为吲哚胺‑2,3‑双加氧酶(ido)拮抗剂的环己基乙基取代的二氮杂‑和三氮杂‑三环化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用作吲哚胺‑2,3‑双加氧酶(IDO)拮抗剂的环己基乙基取代的二氮杂‑和三氮杂‑三环化合物，例如5‑(2‑(环己基)乙基)‑5H‑咪唑并[5,1‑a]异吲哚、1‑环己基‑2‑[4,6,10‑三氮杂三环[6.4.0.0]^[2,6]十二烷‑1(8),2,4,9,11‑五烯‑7‑基]乙‑1‑醇衍生物和1‑环己基‑2‑[4,6,9,11‑四氮杂三环[6.4.0.0]^[2,6]]十二烷‑1(8),2,4,9,11‑五烯‑7‑基]乙‑1‑醇衍生物，用于治疗例如癌症、增殖性疾病、病毒性疾病、败血症、肺炎、菌血症、创伤、结核病、寄生虫病、神经炎症、精神分裂症、抑郁症、神经变性疾病和疼痛。

Description

用于治疗癌症的作为吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)拮抗剂的环 己基乙基取代的二氮杂-和三氮杂-三环化合物
相关申请
本专利申请要求于2014年9月5日提交的的美国临时专利申请第62/046,242号以及2015年4月22日提交的的美国临时专利申请第62/151,011号的优先权。上述专利申请的全部内容纳入作为参考。
技术领域
本发明涉及可用作吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)拮抗剂的吲唑啉(indazoline)化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物以及使用所述组合物治疗各种疾病的方法。
发明背景
加氧酶吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是Trp代谢的第一个步骤及限速步骤，负责将Trp肝外转化为N-甲酰犬尿氨酸。N-甲酰犬尿氨酸是具有免疫调节特性的多种生物活性分子(称为犬尿氨酸)的前体(Schwarcz等人，Nat Rev Neurosci.2012；13(7)：465-77)。
IDO是可诱导酶，在免疫细胞调节中具有主要作用。Trp水平的降低和犬尿氨酸库的增加能抑制效应免疫细胞，并通过诱导和维持调节性T细胞促进适应性免疫抑制(Tregs；MunN，Front Biosci.2012；4：734-45)。
在与免疫系统的激活相关的许多病症(例如感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、创伤和艾滋病)中观察到IDO导致Trp向犬尿氨酸的转化增加(Johnson和MunN，ImmunolInvest2012；41(6-7)：765-97)。对这些适应症作进一步研究，表明诱导IDO能抑制T细胞反应和促进耐受性。例如，在癌症中，大量证据表明，IDO上调作为肿瘤细胞的一种机制可逃避免疫监视。IDO在实体瘤中广泛表达(Uyttenhove等人，Nat Med.2003；10：1269-74)，并且已经在原发性和转移性癌细胞中都被观察到。在肿瘤中促炎细胞因子诱导IDO，包括通过浸润淋巴细胞产生的I型和II型干扰素(Tnani and Bayard，Biochim Biophys Acta.1999；1451(1)：59-72；Mellor和MunN，Nat Rev Immunol 2004；4(10)：762-74；MunN，FrontBiosci.2012；4：734-45)和TGF-β(Pallotta等人，Nat Immunol.211；12(9)：870-8)。某些致癌突变也可导致IDO表达增加，例如肿瘤抑制因子Binl的丧失(Balachandran等人，NatMed.2011；17(9)：1094-1100)或激活KIT突变(Balachandran等人，Nat Med.2011；17(9)：1094-1100)。IDO表达与一些肿瘤中的免疫无反应相关(例如Ino等人，Clin CancerRes.2008Apr.15；14(8)：2310-7；Brandacher等人，Clin.Cancer Res.2006Feb.15；12(4)：1144-51)，最近的报告显示，随着效应T细胞的肿瘤浸润增加，人胃肠道肿瘤中的IDO表达减少(Balachandran等人，Nat Med.2011；17(9)：1094-1100)。
已经公开的大量临床前数据进一步证实了IDO在抗肿瘤免疫应答中的作用。例如，在癌细胞中强制诱导IDO显示出赋予生存优势(Uyttenhove等人，Nat Med.2003；10：1269-74)。其他体内研究表明，IDO抑制剂通过降低犬尿氨酸水平导致肿瘤生长的淋巴细胞依赖性减少(Liu等人，Blood.2010；115(17)：3520-30)。临床前研究还强调了IDO抑制剂与促进肿瘤抗原性的药剂(如放射线、化疗剂或疫苗)的协同作用(Koblish等人，Mol CancerTher.2010；9(2)：489-98，Hou等人，Cancer Res.2007；67(2)：792-801；Sharma等人，Blood.2009；113(24)：6102-11)。
发明内容
业已发现，本发明的化合物及其药学上可接受的组合物是有效的IDO拮抗剂。所述化合物以通式I表示：
或其药学上可接受的盐，其中环A、环B、环C、Y、Y1、R1a、R1b、R2、R3、m、n、p和r具有此处实施例中所限定和描述的意义。
本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与IDO活性相关的各种疾病、障碍或病征。这些疾病、障碍或病征包括本文所描述的那些。
某些实施例的详细描述
本发明化合物的一般定义
在某些方面，本发明提供IDO拮抗剂。在一些实施方案中，这样的化合物包括以本文描述的通式表示的那些或其药学上可接受的盐，其中定义和描述了各变量。
2.化合物和定义
本发明的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的类别、子类和种类进一步加以说明。除非另外指示，否则如本文所用的以下定义应适用。就本发明来说，化学元素是根据元素周期表(the Periodic Table of the Elements)(化学文摘社版本(CASversion)，化学与物理手册(Handbook of Chemistry和Physics)，第75版)来识别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”(托马斯·索瑞尔(ThomasSorrell)，大学自然科学图书公司(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999)和“马奇高等有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)”(第5版，编辑：史密斯(SmitH,M.B.)和马奇(MarcH,J.)，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约(NewYork)：2001)中，这些书籍的全部内容都以引用的方式并入本文中。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元的经取代或未经取代的直链(即无支链)或支链烃链，或完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但不为芳香族的单环烃或双环烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。除非另外说明，否则脂肪族基含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-5个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-4个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-3个脂肪族碳原子，并且在一些实施例中，脂肪族基含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但非芳香族的单环C3-C7烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。示例性脂族基团是直链或支链的取代的或未取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤代烷基”指的是含有一个或多个卤素原子的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”是指一个或一个以上氧、硫、氮、或磷(包括氮、硫、或磷的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和”是指具有一个或更多个不饱和单元的部分。
本文所用的术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和的直链或支链烃链”是指二价亚烷基、亚烯基、亚炔基链，它们是此处定义的直链或支链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或者2到3。经取代的亚烷基链是一个或一个以上亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基所描述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一个或多个氢原子被取代基置换。合适的取代基包括下文描述有关取代的脂族基团的那些。术语“亚炔基”是指二价烯基。取代的亚炔基链是含有至少一个三键的聚基团，其中一个或多个氢原子被取代基置换。合适的取代基包括下文描述有关取代的脂族基团的那些。
术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分如“芳烷基”、“芳羟基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”指单环和双环系统，所述系统共具有5至14个环成员，其中系统中至少一个环是芳族，并且其中系统中各环含有3至7个环成员。术语“芳基”与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳香环系统。示例性芳基是苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其任选地包括一个或多个取代基。。如本文中所用，术语“芳基”的范围内也包括芳环与一个或一个以上非芳环稠合而成的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳羟基”等较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指如下基团，其具有5到10个环原子，优选5、6或9个环原子；环系(cyclic array)中共享6、10或14个π电子；并且除碳原子外，还具有1到5个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括杂芳环与一个或一个以上芳环、环脂肪族环或杂环稠合而成的基团，其中连接基团或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基”与术语“杂芳环”或“杂芳香族基”可互换使用，任一术语都包括任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环状环”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和并且除碳原子外还具有一个或一个以上、优选1到4个如上文所定义的杂原子的稳定的5到7元单环或7-10元双环杂环部分。当关于杂环的环原子而使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可能是N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或+NR(如N-取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子上连接到其侧基，从而形成稳定结构，并且任何环原子都可以任选经取代。这些饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、吗啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”和“杂环部分”在本文中可互换使用，并且也包括杂环与一个或一个以上芳环、杂芳环或环脂肪族环稠合而成的基团，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂环上。杂环基可为单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选经取代。
如本文所用的术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包括如本文中所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所述，本发明的某些化合物可含有“任选经取代”的部分。一般来说，术语“经取代”之前无论是否存在术语“任选”，都意指指定部分的一个或一个以上氢经合适的取代基置换。“取代的”适用于结构上明确的或暗示的一个或多个氢原子(例如，至少指以及至少指或除非另外指示，否则“任选经取代”的基团可能在此基团的各可取代位置上都具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可经一个以上选自规定基团的取代基取代时，每个位置上的取代基可能相同或不同。本发明所预想的取代基组合优选是会形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。如本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受允许其制造、检测和在某些实施例中允许其回收、纯化以及用于达成一个或一个以上本文中所揭示的目的的条件时实质上不发生改变。
“任选经取代”的基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地为氘；卤素；–(CH2)0–4R○；–(CH2)0–4OR○；-O(CH2)0-4R○，–O–(CH2)0–4C(O)OR○；–(CH2)0–4CH(OR○)2；–(CH2)0–4SR○；–(CH2)0–4PH,其可经R○取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1PH,其可经R○取代；–CH＝CHPH,其可经R○取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1-吡啶基，其可经R○取代；–NO2；–CN；–N3；-(CH2)0–4N(R○)2；–(CH2)0–4N(R○)C(O)R○；–N(R○)C(S)R○；–(CH2)0–4N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)C(S)NR○ 2；–(CH2)0–4N(R○)C(O)OR○；–N(R○)N(R○)C(O)R○；-N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)N(R○)C(O)OR○；–(CH2)0–4C(O)R○；–C(S)R○；–(CH2)0–4C(O)OR○；–(CH2)0–4C(O)SR○；-(CH2)0–4C(O)OSiR○ 3；–(CH2)0–4OC(O)R○；–OC(O)(CH2)0–4SR○，SC(S)SR○；–(CH2)0–4SC(O)R○；–(CH2)0–4C(O)NR○ 2；–C(S)NR○ 2；–C(S)SR○；–SC(S)SR○，-(CH2)0–4OC(O)NR○ 2；-C(O)N(OR○)R○；–C(O)C(O)R○；–C(O)CH2C(O)R○；–C(NOR○)R○；-(CH2)0–4SSR○；–(CH2)0–4S(O)2R○；–(CH2)0–4S(O)2OR○；–(CH2)0–4OS(O)2R○；–S(O)2NR○ 2；-(CH2)0–4S(O)R○；-N(R○)S(O)2NR○ 2；–N(R○)S(O)2R○；–N(OR○)R○；–C(NH)NR○ 2；–P(O)2R○；-P(O)R○ 2；-OP(O)R○ 2；–OP(O)(OR○)2；SiR○ 3；–(C1–4直链或支链亚烷基)O–N(R○)2；或(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)O–N(R○)2，其中各R○可如下文所定义经取代并且独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、–NH(CH2)0–1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的R○连同插入其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或多环，此环可如下文所定义经取代。.
R○(或由两个独立存在的R○连同插入其间的原子一起形成的环)上的合适单价取代基独立地为氘、卤素、–(CH2)0–2R●、–(卤代R●)、–(CH2)0–2OH、–(CH2)0–2OR●、–(CH2)0–2CH(OR●)2、-O(卤代R●)、–CN、–N3、–(CH2)0–2C(O)R●、–(CH2)0–2C(O)OH、–(CH2)0–2C(O)OR●、–(CH2)0–2SR●、–(CH2)0–2SH、–(CH2)0–2NH2、–(CH2)0–2NHR●、–(CH2)0–2NR● 2、–NO2、–SiR● 3、–OSiR● 3、-C(O)SR●、–(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)OR●、或–SSR●，其中各R●未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族基、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。R○的饱和碳原子上的合适二价取代基包括＝O和＝S。
“任选经取代”的基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、–O(C(R* 2))2–3O–、或–S(C(R* 2))2–3S–，其中各独立存在的R*是选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。与“任选经取代”的基团的邻位可取代碳结合的合适二价取代基包括：–O(CR* 2)2–3O–，其中各独立存在的R*是选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
R*的脂肪族基上的合适取代基包括卤素、–R●、-(卤代R●)、-OH、–OR●、–O(卤代R●)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR●、–NH2、–NHR●、–NR● 2、或–NO2，其中各R●未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族基、–CH2PH,–O(CH2)0– 1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
“任选经取代”的基团的可取代氮上的合适取代基包括 或其中各独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基、未经取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的连同插入其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂肪族基上的合适取代基独立地为卤素、–R●、-(卤代R●)、–OH、–OR●、–O(卤代R●)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR●、–NH2、–NHR●、–NR● 2、或-NO2，其中各R●未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族基、–CH2Ph、–O(CH2)0– 1PH,或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
在某些实施方案中，术语“任选经取代的”，“任选经取代的烷基”，“任选经取代的烯基”，“任选经取代的炔基”，“任选经取代的碳环”，“任选经取代的芳基”，“任选经取代的杂芳基”，“任选经取代的杂环”，以及本文中所使用的任何其它任选经取代的基团，是指未被取代的基团或者被取代的基团，其中由典型的取代基独立地置换该基团上一个、两个、三个或更多个氢原子，所述典型的取代基不限于：
-F、-Cl、-Br、-I、氘，
-OH、保护的羟基、烷氧基、氧代、硫代氧代，
-NO2、-CN、CF3、N3，
-NH2、保护的氨基、-NH烷基、-NH烯基、-NH链炔基、-NH环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基，
-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基，
-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-炔基、-C(O)-碳环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环基，
-CONH2、-CONH-烷基、-CONH-烯基、-CONH-炔基、-CONH-碳环基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环基，
-OCO2-烷基、-OCO2-烯基、-OCO2-炔基、-OCO2-碳环基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环基、-OCONH2、-OCONH-烷基、-OCONH-烯基、-OCONH-炔基、-OCONH-碳环基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环基，
-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-烯基、-NHC(O)-炔基、-NHC(O)-碳环基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环基、-NHCO2-烷基、-NHCO2-烯基、-NHCO2-炔基、-NHCO2-碳环基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-碳环基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-烷基、-NHC(S)NH-烯基、-NHC(S)NH-炔基、-NHC(S)NH-碳环基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-烷基、-NHC(NH)NH--烯基、-NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-碳环基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环基、-NHC(NH)-烷基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-碳环基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环基，
-C(NH)NH-烷基、-C(NH)NH-烯基、-C(NH)NH-炔基、-C(NH)NH-碳环基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环基，
-S(O)-烷基、-S(O)-烯基、-S(O)-炔基、-S(O)-碳环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环基-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-烯基、-SO2NH-炔基、-SO2NH-碳环基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环基，
-NHSO2-烷基、-NHSO2-烯基、-NHSO2-炔基、-NHSO2-碳环基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环基，
-CH2NH2、-CH2SO2CH3，
-一-、二-、或三-烷基甲硅烷基，
-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-环烷基、-碳环基、-杂环基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-碳环基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环基、或者甲基硫代甲基。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”用以指在可靠医学判断的范围内，适于与人类和低等动物的组织接触使用而没有过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是公知的现有技术。例如，SMBerge等人在J.Pharmaceutical ScienceS,第1977年，66，1-19，详细描述了药学上可接受的盐，纳入其内容作为参考。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机酸和碱以及有机酸和碱衍生而来的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，或者与有机酸如乙酸，草酸，马来酸、酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸形成的盐，或者通过使用诸如离子交换等本领域的其他方法形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1–4烷基)4盐。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它药学可接受的盐包括使用诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的合适的无毒的铵盐，季铵盐和胺阳离子。
除非另有说明，本文所描述的结构也意味着包括结构的所有异构形式(例如，对映体、非对映体、互变异构体和几何(或构象)异构体)；例如，每一不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体、以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的混合物的单个立体化学异构体以及对映体、非对映体、互变异构体和几何(或构象)异构体的混合物在本发明的范围之内。除非另有说明，本发明的化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。
另外，除非另有说明，本文所述的结构包括这样的化合物：其区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子。例如，具有本发明结构的化合物包括由氘或氚替换氢、或由一个13C-或14C-富集碳置换碳，这些化合物都本发明的范围之内。在一些实施方案中，基团包含一个或多个氘原子。
具有通式I的化合物还应包括其同位素标记形式。具有通式I的化合物的同位素标记形式与所述化合物的区别仅在于所述化合物的一个或多个原子被原子量或质量数与通常是天然存在的原子的原子量或质量数不同的一个或多个原子取代。市场上容易买到且可通过已知方法被结合到具有通式I的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36CI。含有一或多个上述同位素和/或其他原子的同位素的通式I化合物、其前药或它们中任一个的药学上可接受的盐都应理解为本发明的一部分。可以多种有利的方式使用同位素标记的通式I化合物。例如，结合了诸如3H或14C的放射性同位素的同位素标记的通式1化合物可用于药物和/或底物组织分布试验。由于其制备简单及可检测性良好而尤其优选这两种放射性同位素，即氚(3H)和碳-14(14C)。由于诸如氘(2H)的较重的同位素具有较高的代谢稳定性，将这种同位素标记化合物结合到通式I化合物中在治疗上是有好处的。较高的代谢稳定性直接导致体内半衰期延长或剂量减少，这在多数情况下代表了本发明的优选实施例。通常可通过进行本文本的实施例部分和制备部分中的合成方案和相关描述中公开的步骤来制备同位素标记的通式I化合物，用容易得到的同位素标记反应物代替非同位素标记反应物。本发明的化合物可以被18F取代，用作PET成像剂。
为了通过一级动力学同位素效应控制化合物的氧化代谢，可将氘(2H)结合到所述化合物中。一级动力学同位素效应是由于同位素核的替换而导致化学反应速率发生变化，这是由于所述同位素替换之后形成共价键所需的基态能量的变化而引起的。较重的同位素的替换通常导致化学键的基态能量降低，从而引起速率限制的键断裂反应的速率降低。如果键断裂发生在沿着多产物反应的坐标的鞍点区中或其附近，产物分布比率可被显着改变。解释如下：如果氘被键合到碳原子的非可替换位置上，通常速率差异km/kd＝2-7。如果该速率差异被成功地应用于易于氧化的通式I化合物，则该化合物在体内的性质可被显着地改变，从而改善药物动力学特性。
在发现和开发治疗剂时，本领域技术人员尝试在保持有利的体外特性的同时优化药物动力学参数。可以合理地认为，许多药物动力学性质差的化合物易于被氧化代谢。现有的体外肝微粒体试验提供了关于这种类型的氧化代谢过程的有价值的信息，这些信息使得可以合理地设计具有通式I的含氘化合物，使其由于抗氧化代谢而提高稳定性。因此，通式I化合物的药物动力学性质显着地改善了，这种改善可用体内半衰期(t/2)的延长、疗效最好的浓度(Cmax)、剂量响应曲线下的面积(AUC)以及F来定量地表示，也可用降低的清除率、剂量和材料成本来定量地表示。
以下阐述用于说明上述内容：把通式I化合物制备成一系列类似物，其中所述通式I化合物具有多个氧化代谢可能攻击的位点，例如苯甲基氢原子和与氮原子键合的氢原子，在所述类似物中各种组合的氢原子被氘原子取代，因此所述氢原子中的一部分、大多数或全部被氘原子取代。半衰期的确定使得可以有利地及准确地确定对氧化代谢的抵抗能力提高的程度。通过这种方式确定了，由于这种类型的氘-氢替换，母化合物的半衰期可被提高高达100％。
通式I化合物中的氘-氢替换也可被用来有利地改变起始化合物的代谢物谱，以减少或消除不良有毒代谢物。例如，如果通过氧化性碳-氢(C-H)键断裂产生了有毒代谢物，可以合理地认为，含氘类似物将会显着地减少或消除不良代谢物的产生，即使该具体的氧化反应并不是速率决定步骤。更多现有技术中关于氘-氢替换的信息可参见例如Hanzlik等，J.Org.Chem.55，3992-3997，1990，Reider等，J.Org.Chem.52，3326-3334，1987，FosteR,Adv.Drug Res.14，1-40，1985，Gillette等，Biochemistry 33(10)2927-2937，1994，和Jarman等Carcinogenesis 16(4)，683-688，1993。
本文所使用的术语“调节剂”被定义为以可测量的亲和力结合和/或抑制靶的化合物。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约小于50μM。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约小于5μM。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约在1μM至5μM之间。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约小于1μM。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约在500nM至1000nM之间。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约小于500nM。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约在100nM至500nM之间。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约小于100nM。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约在10nM至100nM之间。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数小于约10nM。
本文所使用的术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”是指在含有本发明化合物或其组合物和IDO的样本与包含IDO但不含有本发明化合物或其组合物的等效样品之间的IDO活性发生可测量的变化。
本发明预想的取代基和变量的组合仅为形成稳定化合物的那些。本文所用的术语“稳定”是指具有的稳定性足以允许制造，并且能保持化合物的完整性足够长的时间以用于本文详述的各种目的(例如，向受试者治疗性或预防性给药)。
本文的变量的任何定义中化学基团列表的记载包括该变量作为任何单个基团或列出基团的组合的定义。本文的变量的实施方案的记载包括该实施方案作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案结合。
3.实施例化合物的描述
本发明的一方面提供通式I所示的化合物，
或药学上可接受的盐，式中：
Y是CR或N；
Y1是C、CR、或N；其中Y和Y1中之一是N；
R1a是–R、卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2；
R1b是–R、卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2；或者
R1a和R1b与它们各自所连接的原子一起形成稠合环或螺环，所述稠合环或螺环选自C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；
环A是C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；
每个R2独立地是–R、卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2；
环B是C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自X1、X2或X3的杂原子的3-7元杂环，所述X1、X2或X3选自氮、氧或硫，或者具有1-3个独立地选自X1、X2或X3的杂原子的5-6元单环杂芳环，所述X1、X2或X3中每个选自氮、氧或硫；
每个R3独立地是–R、卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2；
环C是C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自Z、Z1、Z2、Z3或Z4的杂原子的3-7元杂环，所述Z、Z1、Z2、Z3或Z4选自氮、氧或硫，或者具有1-4个独立地选自Z、Z1、Z2、Z3或Z4的杂原子的5-6元单环杂芳环，所述Z、Z1、Z2、Z3或Z4中每个选自氮、氧或硫；
每个R独立地是氢，C1–6脂族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者
在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；
m是1或2；
n是0、1、2或3；
p是0、1、2或3；以及
r是0或1；
其中当环A是非氟取代的环己基，环B是苯并，且环C是R1a是H，那么R1b不能是OH。
在某些实施例中，Y是CR。在某些实施例中，Y是CH。在某些实施例中，Y是N。
在某些实施例中，Y1是CR。在某些实施例中，Y1是CH。在某些实施例中，Y1是C。在某些实施例中，Y1是N。
在某些实施例中，R1a是–R。
在某些实施例中，R1a是–H。
在某些实施例中，R1a是卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2。
在某些实施例中，R1a是卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、–OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2。
在某些实施例中，R1a是卤素、–OR、-NRSO2R或–N(R)2。
在某些实施例中，R1a是
在某些实施例中，R1b是–R。
在某些实施例中，R1b是–H。
在某些实施例中，R1b是卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2。
在某些实施例中，R1b是卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、–OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2。
在某些实施例中，R1b是卤素、–OR、-NRSO2R或–N(R)2。
在某些实施例中，R1b是
在某些实施例中，每个R2独立地是–R。
在某些实施例中，每个R2独立地是–H。
在某些实施例中，每个R2独立地是烷基。
在某些实施例中，每个R2独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、或直链或支链的己基。
在某些实施例中，每个R2独立地是卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2。
在某些实施例中，每个R2独立地是卤素或–OR。
在某些实施例中，每个R2独立地是-F或–OH。
在某些实施例中，两个R2基团都是R，在同一个原子上的每个R基团与其所连接的原子一起形成C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代。在某些实施例中，该环是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在某些实施例中，该环是环丙基。
在某些实施例中，环A是C5–10芳基。在某些实施例中，环A是3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，环A是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环。在某些实施例中，环A是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环。
在某些实施例中，环A是苯基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛烷基，[4.3.0]双环壬烷基，[4.4.0]双环癸烷基，[2.2.2]双环辛烷基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并苯硫基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，NH-咔唑基，咔啉基，色满基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3H-吲哚基，异二氢吲哚，异吲哚烯基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯并氧硫杂环己二烯基，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫代苯基，三嗪基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1,3,4-三唑基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，或呫吨基。
在某些实施例中，环A是C5–10芳基。在某些实施例中，环A是3-8元饱和或部分不饱和碳环。
在某些实施例中，环A是苯基、哌啶基、环庚基、环己基、环戊基、环丁基或环丙基。在某些实施例中，环A是苯基、哌啶基、四氢吡喃或环己基。
在某些实施例中，环A是
在某些实施例中，环A是
在某些实施例中，环B是C5–10芳基。在某些实施例中，环B是3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，环B是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环。在某些实施例中，环B是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环。
在某些实施例中，环B是环A是苯基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛烷基，[4.3.0]双环壬烷基，[4.4.0]双环癸烷基，[2.2.2]双环辛烷基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并苯硫基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，NH-咔唑基，咔啉基，色满基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3H-吲哚基，异二氢吲哚，异吲哚烯基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯并氧硫杂环己二烯基，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫代苯基，三嗪基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1,3,4-三唑基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，或呫吨基。
在某些实施例中，环B是
在某些实施例中，环B是苯基、环庚基、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、环己二烯、吡啶基、嘧啶基。
在某些实施例中，环B是
在某些实施例中，环C是C5–10芳基。在某些实施例中，环C是3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，环C是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环。在某些实施例中，环C是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环。
在某些实施例中，环C是苯基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛烷基，[4.3.0]双环壬烷基，[4.4.0]双环癸烷基，[2.2.2]双环辛烷基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并苯硫基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，NH-咔唑基，咔啉基，色满基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3H-吲哚基，异二氢吲哚，异吲哚烯基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯并氧硫杂环己二烯基，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫代苯基，三嗪基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1,3,4-三唑基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，或呫吨基。
在某些实施例中，环C是
在某些实施例中，环C是苯基、咪唑、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、二氢吡啶、二氢嘧啶、二氢吡嗪或二氢哒嗪。
在某些实施例中，环C是
在某些实施例中，本发明提供通式II所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中环A、X1、X2、X3、Z、R、R1a、R1b、R2、R3、m、n和p各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式III所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中环A、Z1、Z2、Z3、Z4、R、R1a、R1b、R2、R3、m、n和p各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式IV所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中环A、Z1、Z2、Z3、Z4、R、R1a、R1b、R2、R3、m、n和p各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供以下任一通式所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A、X1、X2、X3、Z、Z1、Z2、Z3、Z4、R、R1a、R1b、R2、R3、m、n和p各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式V所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、n和p各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式VI所示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R2和R3各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明体现的化合物包括以*表示的外消旋体。在某些实施例中，本发明体现的化合物包括以*表示的(R)对映异构体。在某些实施例中，本发明体现的化合物包括以*表示的(S)对映异构体。在某些实施例中，每个对映异构体包含超过50％对映体纯。在某些实施例中，每个对映异构体包含超过75％对映体纯。某些实施例中，每个对映异构体包含超过90％对映体纯。在某些实施例中，每个对映异构体包含超过50％对映体纯。在某些实施例中，每个对映异构体包含超过95％对映体纯。在某些实施例中，每个对映异构体包含超过97％对映体纯。在某些实施例中，每个对映异构体包含超过99％对映体纯。
在某些实施例中，当化合物存在两个立体中心时，本发明包括每个非对映异构体和每个非对映异构体的每个对映异构体(例如，(R)(R)，(R)(S)，(S)(R)以及(S)(S))。
在某些实施例中，当化合物存在三个立体中心时，本发明包括每个非对映异构体和每个非对映异构体的每个对映异构体(例如，(R)(R)(R)，(R)(S)(R)，(R)(R)(S)，(S)(R)(R)，(S)(R)(S)，(R)(S)(S)，(S)(S)(R)以及(S)(S)(S))。
在某些实施例中，本发明提供本文中任一通式所示的化合物，其中环A、环B、环C、Y、Y1、R1a、R1b、R2、R3、X1、X2、X3、Z、Z1、Z2、Z3、Z4、R、m、n和p各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供表1中给出的化合物。
表1
在一些实施例中，本发明提供选自上文描述的化合物或其药学上可接受的盐。
各种结构示式可以显示杂原子，没有与其连接的基团、根、电荷或反离子。本领域普通技术人员会明白这样的示式意指杂原子与氢连接(例如，应理解为)。
在某些实施例中，按照以下流程合成本发明的化合物。利用流程制备化合物的更具体实例在下面的实施例中提供。
4.用途、制剂和给药
药学上可接受的组合物
根据另一个实施方案中，本发明提供包含本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。在本发明的组合物中化合物的量要能在生物样品或病人中有效地可测量调节IDO。在某些实施例中，在本发明的组合物中化合物的量要能在生物样品或病人中有效地可测量调节IDO在某些实施例中，本发明的组合物被配制用于施用至有需要该组合物的病人。
本文所用的术语“病人”或“受试者”指动物，优选哺乳动物，最佳是人。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”指的是无毒的载体、佐剂、或媒介物，它们不会破坏与其一起配制的化合物的药理学活性。用在本发明的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙基烯乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙基烯乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”是指任何无毒性的盐、酯、酯的盐或本发明的化合物的其它衍生物，它们被施加于接受者后能够直接或间接地提供本发明的化合物或具有抑制活性的代谢物或残余物。
本发明的组合物通过口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、口腔、阴道或植入容器给予。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选的是，组合物是经口服、腹膜内或静脉内给予。本发明的组合物的无菌可注射形式包括水性或油性悬浮液。这些悬浮液按照在本领域中已知的技术使用适合的分散或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液)制成的无菌可注射溶液或悬浮液。所使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。
为此，任何可用的温和的固定油包括合成的单-或二-甘油酯。诸如油酸及其甘油酯衍生物的脂肪酸可用于制备注射剂，如同天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化油。这些油溶液或悬浮液还含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们常用于制备药学上可接受的剂型制剂中，包括乳剂和混悬剂。其它常用的表面活性剂，如吐温(Tweens)、司盘(Spans)和其它乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制备药学上可接受的固体、液体，或者其它剂型也可以用于配制的目的。
本发明的药学上可接受的组合物以任何口服可接受的剂型口服给药。示例性口服剂型是胶囊、片剂、水性混悬剂或溶液。对于口服用片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也会加入润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服水悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要的话，任选地可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物以直肠给药的栓剂形式给药。这些通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制成，其中所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔融并释放出药物。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和丙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也可以局部给药，尤其当治疗目标包括局部施用容易到达的部位和器官，包括眼、皮肤或下肠道疾病。根据各个部位或器官容易制备适合的局部制剂。
可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或合适的灌肠剂来实现下肠道的局部施用。也可使用局部透皮贴剂。
对于局部施用，在合适的软膏中配制药学上可接受的组合物，所述软膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性成分。局部施用本发明化合物的示例性载体包括矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙基烯二醇、聚氧乙基烯、聚氧丙基烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，在合适的洗液或乳膏中配制药学上可接受的组合物，所述洗液或乳膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性成分。合适的载体包括，但不限于，矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、CETE芳基醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本发明的药学上可接受的组合物任选地通过鼻气雾剂或吸入给药。这种组合物根据药物制剂领域中公知的技术制备，可制成在盐水中的溶液，采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂以提高生物利用度，也可采用碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。
最优选地，本发明的药学上可接受的组合物配制用于口服给药。这类制剂可与或不与食物施用。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其他实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物与食物施用。
本发明的化合物任选地与载体材料组合以产生单一剂型的组合物，所述化合物的量将取决于所治疗的宿主、具体的给药模式。优选地，提供的组合物应配制成0.01-100mg/kg体重/化合物之间的剂量，可以每天给予病人接受这些组合物。
还应当理解，对于任何特定病人的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食状况、给药时间、排泄速率、药物组合、以及治疗医师的判断和具体疾病的严重程度。在组合物中本发明化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
在某些实施例中，本发明提供了在病人或生物样品中以正向方式拮抗IDO的方法，所述方法包括向所述病人给予本发明的化合物或者使所述生物样品与本发明的化合物接触。
在某些实施例中，本发明涉及本发明的化合物和/或其生理学上可接受的盐在拮抗IDO中的用途。化合物的特征是具有与IDO高的亲和力，确保可靠的IDO结合，优选拮抗IDO。在某些实施例中，物质相具有单特异性，以保证对单个IDO靶的唯一和直接识别。在本发明的上下文中，术语“识别”–非限制性地-涉及在特定化合物和靶之间的任何类别的相互作用，特别是共价或非共价结合或缔合，例如共价键、亲水/疏水相互作用、范德华力、离子对、氢键、配体-受体相互作用等等。这样的缔合也可以包含其他分子(例如肽、蛋白质或核苷酸序列)的存在。本发明的受体/配体相互作用的特征是高亲和力、高选择性以及与其他靶分子有极小的甚至没有交叉反应，从而排除了对治疗受试者产生不健康的和有害的作用。
在某些实施例中，本发明涉及在拮抗IDO受体的条件下使用本发明的至少一种通式I所示的化合物和/或生理学上可接受的盐来拮抗IDO的方法。在某些实施例中，所述系统是细胞系统。在其他实施例中，所述系统是体外翻译系统，所述翻译系统基于蛋白质合成，不需要活细胞。细胞系统定义为任何受试者，只要该受试者包含细胞。因此，细胞系统可以选自单细胞、细胞培养基、组织、器官和动物。在某些实施例中，拮抗IDO的方法在体外进行。本说明书上文有关通式I化合物(包括其任何优选实施例)的教导是有效的和适用的，当在用拮抗IDO的方法中不限于通式I化合物及其盐。
在某些实施例中，本发明的化合物表现出有利的生物活性，该生物活性容易在细胞培养基分析试验中得到证明，例如在本说明书或现有技术(参见例如WO 2002/09706，其内容纳入此处作为参考)中描述的那些分析试验。在所述分析试验中，本发明的化合物优选地表出并引起激动剂效应。
在某些实施例中，本发明提供了用于预防、治疗或改善受试者中由IDO受体的异常活性引起的相关疾病、紊乱或病症的方法，所述方法包括向受试者施加有效治疗量的本文描述的任何通式所示的化合物、或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，疾病或病症是自身免疫性、炎性或心血管疾病或病症。
本发明的一个方面提供一些化合物或组合物，它们作为吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)或其药学上可接受的盐的抑制剂，因此可用于治疗或减轻患者的疾病、病症或紊乱的严重性，其中所述疾病、病症或紊乱涉及IDO。术语“疾病”、“紊乱”和“病症”在这里可以互换使用，是指IDO介导的医学或病理状况。本文使用的术语“IDO介导的状况”是指已经知道IDO在其中发挥作用的任何疾病状态或其他有害病症。术语“IDO介导的病症”或“疾病”也指采用IDO抑制剂治疗能减缓的疾病或病症。这些病症包括癌症和败血症。本文所使用的术语“受试者”和“患者”可互换使用。术语“受试者”和“患者”是指动物，更具体地说是指人。在一个实施方案中，受试者是非人动物如大鼠或狗。在优选的实施方案中，受试者是人。
本发明的一方面提供了一种治疗或减轻疾病状态涉及IDO的疾病、病症或紊乱的严重性的方法。本发明的另一方面提供了治疗或减轻IDO介导的疾病、病症或紊乱的严重性的方法，其中所述疾病的治疗涉及酶活性的抑制。在另一方面，本发明提供了一种通过与IDO结合来抑制酶活性的化合物来治疗或减轻疾病、病症或紊乱的严重性的方法。另一方面提供了通过使用IDO抑制剂抑制IDO的酶活性来治疗或减轻IDO介导的疾病，病症或紊乱的严重性的方法。
在某些实施例中，本发明提供了一种抑制患者的IDO活性的方法，包括向患者施加本发明的化合物或组合物。在另一个实施方案中，本发明提供了抑制生物样品中IDO活性的方法，包括施加本发明的化合物或组合物。
在某些实施例中，本发明的方法用于治疗或预防选自以下病症：增殖性或过度增殖性疾病，例如癌症。在另一个实施方案中，本发明的方法用于治疗或预防败血症。
在某些实施例中，本发明提供了治疗、预防或减轻患者的选自以下疾病或病症的严重性的方法：癌症、增殖性病症、病毒性疾病、败血症、肺炎、菌血症、创伤、结核病、寄生虫病、神经炎症、精神分裂症、抑郁症、神经变性疾病和疼痛，其中施加本发明的化合物或组合物。
在某些实施例中，本发明提供可用于治疗以下疾病、紊乱和病症的化合物：例如病毒性疾病、肺炎、菌血症、创伤、结核病、寄生虫病、神经炎症、精神分裂症、抑郁症、神经变性疾病和疼痛。
在某些实施例中，神经变性疾病选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、痴呆症、多发性硬化病和亨廷顿舞蹈病。
在某些实施例中，病毒性疾病选自人免疫缺陷病毒(HIV)、甲至丁型肝炎、人乳头瘤病毒(HPV)和疱疹(包括单纯疱疹病毒I和II型)、以及爱泼斯坦巴尔病毒(Epstein BarrVirus)。
在某些实施例中，紊乱是败血症。
在某些实施例中，本发明提供治疗以过度或异常细胞增殖为特征的疾病、紊乱和病症。这些疾病包括增殖性或过度增殖性疾病。增殖性和过度增殖性疾病的实例包括癌症和骨髓增殖性疾病。
在某些实施例中，术语“癌症”包括但不限于以下癌症。口腔癌：头颈部，包括颊腔，唇，舌，口，咽；心脏癌：肉瘤(血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤，脂肪肉瘤)，粘液瘤，横纹肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤和畸胎瘤；肺癌：非小细胞肺癌，包括腺癌(腺泡，支气管肺泡癌[非粘液性、粘液性、混合性]，乳头状，固体腺癌，透明细胞，粘液性[胶体]腺癌，粘液性囊腺癌，印戒，分化良好的胎儿)，支气管肺泡，鳞状细胞癌(基底细胞，透明细胞，乳头状细胞，小细胞)，大细胞(未分化)癌(巨细胞，基底细胞，透明细胞，大细胞[具有横纹肌表型]，大细胞神经内分泌癌[LCNEC]，组合LCNEC)；小细胞肺癌，包括小细胞(燕麦细胞)癌，组合小细胞；腺样囊性癌；错构瘤；淋巴瘤；神经内分泌/类癌；肉瘤。胃肠道癌：食道(鳞状细胞癌，喉癌，腺癌，平滑肌肉瘤，淋巴瘤)，胃(癌，淋巴瘤，平滑肌肉瘤)，胰腺(导管腺癌，胰岛素瘤，胰高血糖素瘤，胃泌素瘤，类癌肿瘤，血管瘤)，小肠(腺癌，淋巴瘤，类癌，卡波西氏肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤，纤维瘤)，大肠(腺癌，管状腺瘤，绒毛腺瘤，错构瘤，平滑肌瘤)，结肠，结肠-直肠，结肠直肠，直肠；泌尿生殖道癌：肾脏(腺癌，Wilm氏肿瘤[肾母细胞瘤]，淋巴瘤，白血病)，膀胱和尿道(扁平细胞细胞癌，移行细胞癌，腺癌)，前列腺(腺癌，肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤，畸胎瘤，胚胎癌，畸胎癌，绒毛膜癌，肉瘤，间质细胞癌，纤维瘤，纤维腺瘤，腺瘤样肿瘤，脂肪瘤)；肝癌：肝瘤(肝细胞癌)，胆管癌，肝母细胞瘤，血管肉瘤，肝细胞腺瘤，血管瘤，胆道；骨癌：骨源性肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因氏肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，骨软骨瘤(骨质疏松症)，良性软骨瘤，软骨细胞瘤，软骨纤维瘤，骨样质骨瘤和巨细胞肿瘤；神经系统癌症：颅骨(骨瘤，血管瘤，肉芽肿，黄瘤，变形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤，脑膜肉瘤，神经胶质瘤)，脑(星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，室管膜瘤，生殖细胞瘤[松果体瘤]，多形性胶质母细胞瘤，少突胶质细胞瘤，神经鞘瘤，视网膜母细胞瘤，先天性肿瘤)，脊髓神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；女性/妇科癌症：子宫(子宫内膜癌)，宫颈(宫颈癌，肿瘤前宫颈发育不良)，卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分类癌症]，颗粒细胞瘤细胞肿瘤，Sertoli-Leydig细胞瘤，无性细胞瘤，恶性畸胎瘤)，外阴(扁平细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤，黑素瘤)，阴道(透明细胞癌，扁平细胞癌，葡萄膜肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)，输卵管(癌))，乳腺；血液学癌症：血液(骨髓性白血病[急性和慢性]，急性淋巴细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，骨髓增生性疾病，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征)，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]毛细胞；淋巴细胞病；皮肤癌：恶性黑色素瘤，基底细胞癌，扁平细胞癌，卡拉西氏肉瘤，角化棘皮瘤，痣发育异常痣(moles dysplasticnevi)，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕疙瘩，牛皮癣；甲状腺癌：乳头状甲状腺癌，滤泡性甲状腺癌，未分化甲状腺癌，甲状腺髓样癌，2A型多发性内分泌瘤，2B型多发性内分泌瘤，家族性甲状腺髓样癌，嗜铬细胞瘤，副神经节瘤；以及肾上腺癌症：神经母细胞瘤。
在一些实施例中，癌症选自头颈癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、食管癌或乳腺癌。
在某些实施例中，术语“骨髓增生性疾病”包括诸如真性红细胞增多症、血小板增多症、伴随骨髓纤维化的骨髓化生、嗜酸性粒细胞综合征、青少年骨髓单核细胞白血病、全身肥大细胞疾病和造血障碍，特别是急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性早幼粒细胞性白血病(APL)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
联合疗法
本文所用的术语“联合”或“共同给药”可以互换使用，指使用多于一种治疗法(例如一种或多种治疗剂)。该术语的使用不限制对受试者施用治疗(例如治疗剂)的顺序。
在某些实施例中，本发明提供了如上所述的治疗方法，还包括向所述患者施加另外的治疗剂的额外步骤，所述另外的治疗剂选自化学治疗剂或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药物、用于治疗破坏性骨疾病的药物、抗病毒剂、用于治疗血液病症的药物、或者用于治疗免疫缺陷病症的药物，其中所述另外的治疗剂适合于所治疗的疾病。
在某些实施例中，另外的治疗剂与通式I所示化合物/组合物以单一剂型一起施加。在某些实施例中，另外的治疗剂与通式I所示化合物/组合物以多剂型的一部分分开施加。
在某些实施例中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗癌症的方法，包括施加通式I所示的化合物/组合物或其药学上可接受的盐以及另外的治疗剂。在某些实施例中，另外的治疗剂与通式I所示化合物/组合物以单一剂型一起施加。在某些实施例中，另外的治疗剂与通式I所示化合物/组合物以多剂型的一部分分开施加。
在某些实施例中，另外的治疗剂是抗癌剂、抗增殖剂或化疗剂。
在某些实施例中，另外的治疗剂选自顺铂(PlatinoRTM)，卡铂(ParaplatinRTM)，奥沙利铂(EloxatinRTM)，道诺霉素(DaunorubicinRTM，DanuoXomeRTM，CerubidineRTM)，多柔比星(AdriamycinRTM，RubexRTM)，表柔比星(EllenceRTM)，伊达比星(IdamycinRTM)ValstarRTM)，米托蒽醌(NovantroneRTM)，紫杉醇(TaxolRTM)，多西他赛(TaxotereRTM)和环磷酰胺(CytoxanRTM)。
在其他实施例中，另外的治疗剂选自抗癌抗体或免疫球蛋白疗法或药物，包括但不限于，依普木单抗(YervoyRTM)，tremelimumab单抗，靶向程序性死亡受体1[PD-1]或程序性死亡配体1[PD-L1]的抗体或试剂，CT-011(Curetech)，BMS-936558(Bristol-MyersSquibb)，BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)，AMP-224(Amplimmune/Glaxo-Smithkline)，pembrolizumab(Merck&Co.)，MPDL3280A(Roche)，MGA-271(Macrogenics)，达卡巴嗪，兰泊罗单抗(MK-3475)，MSB0010718C(MerckSerono)或MEDI-4736(MedImmune)。
在其他实施例中，另外的治疗剂选自CTLA4剂(例如ipilimumab(BMS))；GITR试剂(例如，MK-4166(MSD))；疫苗(例如Nanovacc(MerckSerono)，Stimuvax(MerckSerono)，Sipuleucel-T(Dendron))或SOC试剂(例如辐射，多西他赛，替莫唑胺(MSD)，吉西他滨或紫杉醇)。在其他实施例中，另外的治疗剂是免疫增强剂，例如疫苗，免疫刺激抗体，免疫球蛋白，药剂或佐剂，包括但不限于：sipuleucel-t(ProvengeRTM)，BMS-663513(Bristol-MyersSquibb)，CP-870893(Pfizer/VLST)，抗OX40(AgonOX)或CDX-1127(CellDex)。
在某些实施例中，另外的治疗剂是抗PD-1或抗PD-L1剂，与通式I所示化合物/组合物以单一剂型一起施加。在某些实施例中，另外的治疗剂是抗PD-1或抗PD-L1剂，与通式I所示化合物/组合物以多剂型的一部分分开施加。在某些实施例中，抗PD-1或抗PD-L1通过静脉内输注给药。
在某些实施例中，采用一种以上另外的治疗剂，与通式I所示化合物/组合物以单一剂型一起施加。在某些实施例中，采用一种以上另外的治疗剂，与通式I所示化合物/组合物以多剂型的一部分分开施加。在某些实施例中，一种以上另外的治疗剂是抗PD-1或抗PD-L1，通过静脉内输注给药。
可以与本发明的药物联用的其他癌症疗法或抗癌剂包括手术、放射治疗(例如，γ-辐射、中子束放射治疗、电子束放射治疗、质子治疗、近距离放射治疗、低剂量放射治疗和全身放射性同位素)、免疫应答调节剂(例如趋化因子受体拮抗剂、趋化因子和细胞因子(例如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子(TNF)和GM-CSF))、热疗和冷冻治疗、用于减轻任何不良反应的药剂(例如止吐药、类固醇、抗炎药)和其他已批准的化疗药物。
本发明的化合物也可与下列任何一种护理(SOC)治疗剂标准联用或作为下列任何一种护理(SOC)治疗剂标准的辅助来治疗癌症：阿巴瑞克(Plenaxis DepotRTM)；阿地白介素(ProkineRTM)；阿地白介素(ProleukinRTM)；阿来组单抗(CampathRTM)；阿利维A酸(PanretinRTM)；别嘌呤醇(ZyloprimRTM)；六甲蜜胺(HexalenRTM)；氨磷汀(EthyolRTM)；阿那曲唑(ArimidexRTM)；三氧化二砷(TrisenoxRTM)；天冬酰胺酶(ElsparRTM)；阿扎胞苷(VidazaRTM)；贝伐单抗(AvastinRTM)；贝沙罗坦胶囊(TargretinRTM)；贝沙罗凝胶(TargretinRTM)；博来霉素(BlenoxaneRTM)；硼替佐米(VelcadeRTM)；白消安静脉注射液(BusulfexRTM)；白消安口服液(MyleranRTM)；卡普睾酮(MethosarbRTM)；卡培他滨(XelodaRTM)；卡铂(ParaplatinRTMv)；卡莫司汀(BCNURTM，BiCNURTM)；卡莫司汀(GliadelRTM)；卡莫司汀与聚苯丙生20植入物(Gliadel WaferRTM)；塞来昔布(CelebrexRTM)；西妥昔单抗(ErbituxRTM)；苯丁酸氮芥(LeukeranRTM)顺铂(PlatinolRTM)；克拉屈滨(LeustatinRTM，2-CdARTM)；氯法拉滨(ClolarRTM)；环磷酰胺(CytoxanRTM，NeosarRTM)；环磷酰胺(CytoxanInjectionRTM)；环磷酰胺(Cytoxan TabletRTM)；阿糖胞苷(Cytosar-URTM)；阿糖胞苷脂质体(DepoCytRTM)；达卡巴嗪(DTIC-DomeRTM)；放线菌素D(CosmegenRTM)；阿法达贝泊汀(AranespRTM)；柔红霉素脂质体(DanuoXomeRTM)；柔红霉素道诺霉素(DaunorubicinRTM)；柔红霉素道诺霉素(CerubidineRTM)；尼白介素2(OntakRTM)；地塞米松(ZinecardRTM)；多西他赛(TaxotereRTM)；多柔比星(阿霉素PFSRTM)；多柔比星(AdriamycinRTM，RubexRTM)；多柔比星(阿霉素PFS InjectionRTM)；多柔比星脂质体(DoxilRTM)；丙酸丁香豆酮(DromostanoloneRTM)；丙酸消旋酮(Masterone InjectionRTM)；埃利奥溶液(Elliott's B SolutionRTM)；表柔比星(EllenceRTM)；阿法依伯汀(EpogenRTM)；厄洛替尼(TarcevaRTM)；雌二醇(EmcytRTM)；磷酸依托泊苷(EtopophosRTM)；依托泊苷VP-16(VepesidRTM)；依西美坦(AromasinRTM)；非格司亭(NeupogenRTM)；氟尿嘧啶(动脉内)(FUDRRTM)；氟达拉滨(FludaraRTM)；氟尿嘧啶5-FU(AdrucilRTM)；氟维司群(FaslodexRTM)；吉非替尼(IressaRTM)；吉西他滨(GemzarRTM)；吉妥珠单抗奥唑米星(MylotargRTM)；醋酸戈舍瑞林(Zoladex ImplantRTM)；醋酸戈舍瑞林(ZoladexRTM)；醋酸组氨酸蛋白酶(Histrelin ImplantRTM)；羟基脲(HydreaRTM)；替伊莫单抗(ZevalinRTM)；伊达霉素(IdamycinRTM)；异环磷酰胺(IFEXRTM)甲磺酸伊马替尼(GleevecRTM)；干扰素α-2a(Roferon ARTM)；干扰素α-2b(Intron ARTM)；伊立替康(CamptosarRTM)；来那度胺(RevlimidRTM)；来曲唑(FemaraRTM)；甲酰四氢叶酸(WellcovorinRTM，LeucovorinRTM)；醋酸亮丙瑞林(EligardRTM)；左旋咪唑(ErgamisolRTM)；洛莫司汀CCNU(CEEBURTM)；三氯乙烷氮芥(MustargenRTM)；醋酸甲地孕酮(MegaceRTM)；美法仑L-PAM(AlkeranRTM)；巯基嘌呤6-MP(PurinetholRTM)；美司钠(MesnexRTM)；美司钠(Mesnex TabsRTM)；甲氨蝶呤(MethotrexateRTM)；甲氧沙林(UvadexRTM)；丝裂霉素C(MutamycinRTM)；米托坦(LysodrenRTM)；米托蒽醌(NovantroneRTM)；苯丙酸诺龙(Durabolin-50RTM)；奈拉滨(Arranon)；诺法莫单抗(VerlumaRTM)；奥普瑞白介素(NeumegaRTM)；奥沙利铂(EloxatinRTM)；紫杉醇(PaxeneRTM)；紫杉醇(TaxolRTM)；紫杉醇蛋白结合颗粒(AbraxaneRTM)；帕利夫明注(KepivanceRTM)；帕米膦酸(ArediaRTM)；培加酶(Adagen(Pegademase Bovine)RTM)；培门冬酶(OncasparRTM)；培非格司亭(NeulastaRTM)；培美曲塞二钠(AlimtaRTM)；喷司他丁(NipentRTM)；哌泊溴烷(VercyteRTM)；普卡霉素米拉霉素(MithracinRTM)；卟吩醇钠(PhotofrinRTM)；丙卡巴肼(MatulaneRTM)；奎那奇(AtabrineRTM)；拉布立酶(ElitekRTM)；利妥昔单抗(RituxanRTM)；沙格司亭(LeukineRTM)；沙格司亭(ProkineRTM)；索拉非尼(NexavarRTM)；链球菌素(ZanosarRTM)；舒尼替尼马来酸盐(SutentRTM)；滑石(SclerosolRTM)；他莫昔芬(NolvadexRTM)；替莫唑胺(TemodarRTM)；替尼泊苷VM-26(VumonRTM)；睾丸内酯(TeslacRTM)；硫鸟嘌呤6-TG(ThioguanineRTM)；噻替派(ThioplexRTM)；拓扑替康(HycamtinRTM)；托瑞米芬(FarestonRTM)；托西莫单抗(BexxarRTM)；托丝单抗/I-131托西莫单抗(BexxarRTM)；曲妥珠单抗(HerceptinRTM)；维A酸ATRA(VesanoidRTM)；尿嘧啶芥菜(UracilMustard CapsulesRTM)；戊柔比星(ValstarRTM)；长春碱(VelbanRTM)；长春新碱(OncovinRTM)；长春瑞滨(NavelbineRTM)；唑来膦酸(Zometa)和伏立诺他(ZolinzaRTM)。
有关最新癌症治疗的综合讨论，请访问http：//www.nci.nih.gov/，FDA批准的肿瘤药物清单，可访问网址http：//www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm，以及默克手册(The Merck Manual)，第十七版，1999年，其全部内容纳入本文作为参考。
在某些实施例中，另外的治疗剂选自抗生素、血管加压素、类固醇、正性肌力药、抗血栓形成剂、镇静剂、阿片样物质或麻醉剂。
在某些实施例中，另外的治疗剂选自头孢菌素、大环内酯类、青霉烷类、β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖苷类抗生素、氟喹诺酮类抗生素、糖肽抗生素、青霉烯类、单臂内酰胺类、碳青霉烯类、硝基咪唑类抗生素、林可素类抗生素、血管加压剂、正性肌力药、类固醇、苯并二氮杂、α2-肾上腺素能受体激动剂、GABA-A受体调节剂、抗血栓形成剂、麻醉剂或阿片剂。
在某些实施例中，另外的治疗剂是阿拉曲沙星，氨氟沙星，巴洛沙星，贝西沙星，环丙沙星，克林沙星，达氟沙星，德拉沙星，二氟沙星，依诺沙星，恩诺沙星，氟罗沙星，加雷沙星，加替沙星，吉米沙星，格帕沙，左氧氟沙星，洛美沙星，麻保沙星，莫西沙星，那氟沙星，诺氟沙星，氧氟沙星，奥比沙星，帕珠沙星，布氟沙星，普卢利沙星，罗沙星，西沙沙星，司帕沙星，泰帕沙星，托氟沙星，曲伐沙星，万古霉素，替考拉宁，泰拉康宁，博来霉素，拉莫洛宁，Decaplanin,阿扎硝唑，二甲唑，甲硝唑，尼莫拉唑，奥硝唑，丙硝唑，西硝唑，替硝唑，林可霉素，克林霉素，头孢唑啉，头孢拉肟(e)，头孢羟氨苄，头孢氨苄，头孢氨肟，头孢呋肟，头孢噻吩(e)，头孢噻吩，头孢匹林，头孢噻嗪(e)，头孢唑酮(e)，头孢氮氟，头孢拉定(e)，头孢氨苄(e)，头孢唑醇(e)，头孢克洛，头孢羟唑，头孢咪诺，头孢尼西钠，头孢拉尼，头孢替安，头孢丙烯，头孢布宗，头孢呋辛，头孢唑胺，头孢霉素(头孢西丁，头孢替坦，头孢美唑)，头孢烯(氯碳头孢)，头孢克肟，头孢曲松，头孢他啶，头孢哌酮，头孢卡品，头孢达肟，头孢地尼，头孢托仑，头孢他美酸，头孢甲肟，头孢地秦，头孢噻肟，头孢咪唑，头孢匹胺，头孢泊肟，头孢磺啶，头孢特仑，头孢布烯，头孢噻利，头孢噻肟，氧头孢烯，头孢泊姆，头孢唑兰，头孢匹罗，头孢喹咪，例如卡茚西林，替卡西林，替莫西林，阿洛西林，哌拉西林，美洛西林，美西林，磺苄西林，比西林，氯甲西林，苄星青霉素(Benzathine benylpenecillin)，普鲁卡因青霉素，叠氮西林，培那西林，苯氧甲基青霉素，丙匹西林，苄星苯氧甲基青霉素，非奈西林，氯唑西林，噁洒西林，甲氧西林，萘夫西林，法罗培南，氨曲南，替吉莫南，卡芦莫南，诺卡杀菌素A，比阿培南，厄他培南，抗假单胞菌，帕尼培南，帕南，克拉夫姆(Clavam)，阿泽红霉素，克拉霉素，地红霉素，红霉素，北里霉素，麦迪霉素，罗红霉素，醋竹桃霉素，袢霉素，碳霉素，赛红霉素，竹桃霉素，索利霉素，螺旋霉素，泰利霉素，泰洛霉素，阿米卡星，阿贝卡星，庆大霉素，卡那霉素，新霉素，奈替米星，巴龙霉素，杜醒链霉素(Rhodostreptomycin)，链霉素、托普霉素，阿布拉霉素，降肾上腺素，肾上腺素，苯肾上腺素，多巴胺，加压素，小檗碱，钙，Omecamtiv，多巴酚丁胺，多培沙明，异丙肾上腺素，苯肾上腺素，地高辛，前列腺素，依诺昔酮，甲氰吡酮，氨利农，茶碱，洋地黄，高血糖素，氢化可的松，可的松，氟氢可的松，肝素，地西泮，劳拉西泮，咪达唑仑，异丙酚，右美托咪定，依托咪酯，芬太尼，氢吗啡酮，吗啡，哌替啶，瑞芬太尼，或氯胺酮。
在其它实施例中，本发明提供了本发明的化合物作为药物的用途，特别是用于治疗或预防上述病症和疾病。本文还提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防上述病症和疾病之一的药物中的用途。本发明还提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗如下病症或疾病的药物中的用途：选自IDO受体介导的病症或疾病。
当用于预防IDO相关疾病/病症的发作时，通常在医生的建议和监督下，向具有发展该病症风险的病人施加如上所述剂量水平的本发明的化合物。具有发展特定病症风险的病人通常包括患有该病症的家族史的那些人或者通过遗传测试或筛选鉴定为特别易于发展该病症的那些人。
本发明还涉及联合治疗，其中本发明化合物或其药学上可接受的盐，或者包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种或多种治疗剂同时或依次或作为组合制剂施用，用于治疗上述列出的一种或多种病症。
本发明的方法可以在体外或体内进行。可在研究和临床应用的过程中用体外试验测定对用本发明化合物治疗具体细胞的敏感性。通常混合培育细胞培养物与各种浓度的本发明化合物足够时间，其时间使活性药物得以拮抗IDO的活性，培养时间常介于1小时与1周之间。可用活检样品或细胞系的培养细胞进行体外处理。
宿主或病人可属于哺乳动物，如灵长类动物，具体是人；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔、马、牛、狗、猫等。供实验研究的感兴趣动物模型可提供治疗人类疾病的模型。
为了鉴定信号转导通路和检测各种信号转导通路之间的相互作用，许多科学家开发了适当的模型或模型系统，例如细胞培养模型和转基因动物模型。为了检测信号转导级联反应所处的某些阶段，可采用相互作用的化合物来调节信号。可将本发明化合物用作试剂来检测动物模型和/或细胞培养模型或本申请书中所提及临床疾病中的IDO依赖性信号转导通路状况。
本说明书前文段落描述的应用可以在体外或体内模型中进行。通过本说明书整篇描述的技术可以监测调节。在某些实施例中，体外应用优选地用于患有IDO相关疾病的人的样本。测试几种具体化合物和/或其衍生物，就可以选择最适合于治疗人受试者的活性成分。有利地，针对相应受试者的疾病的IDO易感性和/或严重性的体外数据，预先调节所选择的衍生物的体内剂量率。这样，会显着增加治疗效果。此外，本说明书以下涉及通式(1)化合物及其衍生物在制备预防、或治疗和/或控制疾病进程的药物上的用途的教导是有效的和适用的，如果看起来合理，可不限于本发明化合物拮抗IDO活性的用途。
本发明还涉及通式I所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在预防性或治疗性治疗和/或监测由IDO活性引致、介导和/或蔓延的疾病中的用途。此外，本发明涉及通式I所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于预防性或治疗性治疗和/或监测由IDO活性引致、介导和/或蔓延的疾病的药物中的用途。在某些实施例中，本发明提供了通式I所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于预防性或治疗性治疗由IDO介导的疾病的药物中的用途。
通式I所示的化合物和/或其生理上可接受的盐可以用作制备其他药物活性成分的中间体。药物优选地以非化学方法制备，例如通过将活性成分与至少一种固体、液体和/或半液体载体或赋形剂结合，任选地在合适的剂型中掺合一或多种其他活性物质。
本发明通式I所示的化合物可在发病前或后给予一次或多次作为治疗。本发明的上述化合物和医学产品特别用于治疗性治疗。治疗相关作用指某程度上解除一种或多种疾病症状，或部分或完全地将与疾病或病理相关的或导致疾病或病理改变的一种或多种生理或生化参数逆转成正常状态。假如化合物以不同的时间间隔给予，监测可被认为是一种治疗，以增强应答和完全根除疾病病原体和/或症状。可以施加同一种或不同种化合物。也可以使用药物来减低发展疾病或者甚至预先防止与IDO活性相关的病症出现，或者治疗出现的或持续有的病症。
在本发明的意义中，如果受试者拥有上述生理或病理状况的前置条件，例如家族性倾向、基因缺陷、或者曾经有过病史，给予预防性治疗是可取的。
本发明也涉及含有至少一种本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物的药物。在某些实施例中，本发明还涉及包含至少一种本发明化合物和/或其生理学上可接受的盐的药物。
本发明意义的“药物”是药物领域的任何药剂，包括一或多种通式I化合物或其制剂(例如药物组合物或药物制剂)，可用于预防、治疗、跟进或治疗后调养患有与IDO活性相关的疾病的病人，所述病人至少暂时地显示整体病况或病人机体个别部分的病理改变。
本发明的另一方面提供药盒，其由分开包装的有效量的本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物，以及任选地有效量的其他活性成分所组成。该药盒包含合适的容器，例如，盒子、各种瓶子、袋子或安瓿。例如，该药盒可包含分置的安瓿，每个安瓿装有溶解形式或冻干形式的有效量本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物，和有效量的其他活性化合物。
本文所用的术语“治疗”指逆转、减缓、延迟此处描述的疾病或病症或者一或多种症状的出现或抑制此处描述的疾病或病症或者一或多种症状的发展。在一些实施方案中，在一或多种症状已经出现后给予治疗。在其他实施方案中，治疗是在没有症状的情况下给予。例如，在易感个体的症状发作之前给予治疗(例如，基于症状历史和/或遗传或其它感受因素)。在症状消失后可继续治疗，例如防止或延迟其复发。
根据本发明的方法采用任何能有效地治疗或减轻上述病症的严重程度的给药量和给药途径给予化合物和组合物。所需要的确切量视乎不同受试者会有所不同，取决于人种、年龄和受试者的一般状况、感染的严重程度、特定药物、给药方式等。本发明的化合物优选配制成剂量单元形式，易于给药和保持剂量均一。如本文中所使用的术语“单位剂型”指在物理上分开的单位，适于给待治疗的病人单一剂量使用。然而，可以理解的是，本发明的化合物与组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任一具体病人或生物的特定剂量水平取决于多种因素，包括，需要治疗的具体病情及其严重程度、所选用具体化合物的活性、所使用的具体组合物、年龄、体重、健康状况、性别、饮食状态、给药时间和途径、具体化合物的排泄率、治疗的持续时间、与所述用具体化合物联用或共享的药物等等本领域内公知的因素。
本发明的药学上可接受的组合物可经口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏、或滴剂)、颊内、口用或鼻用喷雾剂等等途径施用于人和其他动物，这取决于感染的严重程度。在某些实施例中，本发明的化合物以剂量水平约0.01mg/kg受试者体重至100mg/kg受试者体重，优选约1mg/kg受试者体重至50mg/kg受试者体重经口服或肠胃外给药，每天一次或更多次，以获得所需的治疗效果。
适合口服给药的液体剂型包括，但不限于，药学上可接受的乳剂、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型任选地含有本领域中常用的惰性稀释剂(例如水或其他溶剂)，增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙基烯二醇、1,3-丁基烯二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨醇的脂肪酸酯、以及它们的混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括助剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬浮液，是按照已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是用无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液)配制成无菌注射溶液、悬浮液或乳液。可采用的可接受的载体和溶剂中有水、林格氏溶液、U.S.P和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌的不挥发性作为油溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，制备注射剂可使用脂肪酸例如油酸。
在使用之前，通过细菌截留过滤器进行灭菌，或以灭菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，所述组合物可溶解或分散在灭菌水或其它灭菌可注射介质中，以将注射用制剂灭菌。
为了延长本发明化合物的作用，一般会减慢化合物经皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或非晶态物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和结晶形式而变化的。或者，通过将化合物溶解或悬浮在油类载体中，延迟肠胃外给药的化合物的吸收。在可生物降解的聚合物(聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成化合物的微胶囊基质，制备注射剂的储库形式。根据化合物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。将化合物包埋在与机体组织兼容的脂质体或微乳液中，也可制备贮库式可注射制剂。
用于直肠或阴道给药的组合物优选地是栓剂，所述栓剂可通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合来制备，其中所述赋形剂在室温下为固体，但在体温下为液体，因此将在直肠或阴道腔中熔融并释放出活性化合物。
用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药用可接受赋形剂或载体混合，所述药用可接受赋形剂或载体包括柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)致湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、特定的硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻断剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如十六烷醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基磺酸钠及其混合物。在胶囊、片剂或丸剂的情况下，剂型中还可含有缓冲剂。
相似类型的固体组合物还可以作为填料用于软或硬填充的明胶胶囊，所述胶囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作为赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以采用包衣和外壳制备，例如肠溶衣和药物配制领域公知的其它包衣。它们任选地含有不透明剂，并且成为组合物，任选地以滞后的方式，仅仅(或优选)在肠道的特定部位释放活性成分。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。相似类型的固体组合物还可以作为填料用于软或硬填充的明胶胶囊，所述胶囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作为赋形剂。
活性化合物也可与一种或多种赋形剂，例如上文描述的赋形剂，一起配制为微胶囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以采用包衣和外壳制备，例如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域公知的其它包衣。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，所述稀释剂例如是蔗糖、乳糖或淀粉。正常实践中，这样的剂型也包括除惰性稀释剂之外的压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂或丸剂的情况下，剂型中还可含有缓冲剂。它们任选地含有不透明剂，并且成为组合物，任选地以滞后的方式，仅仅(或优选)在肠道的特定部位释放活性成分。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。
用于局部或经皮给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性化合物在灭菌条件下与药用可接受载体以及任何需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用的制剂、滴耳剂和滴眼剂也在本发明考虑的范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其额外优点是能够可控地向机体递送化合物。在适当的介质中溶解或分散化合物，可制成这种剂型。也可使用吸收增强剂，用于增加化合物通过皮肤的通量。提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中，可以控制所述速率。
本发明的化合物也可用作各种医学研究和诊断用途的商业研究试剂。这样的用途包括但不限于：在各种功能性试验中用作定量候选IDO拮抗剂的活性的校准标准；在随机化合物筛选中用作阻断剂，即在寻找新的IDO受体配体家族时，可使用化合物来阻断本发明要求保护的IDO化合物的恢复；与IDO受体在共结晶中使用，即本发明的化合物允许化合物与IDO结合形成晶体，从而通过X射线晶体照相术来确定酶/化合物的结构；用于其他研究和诊断应用；用在分析试验中作为探针来确定细胞内IDO的表达；以及用于研发分析试验中检测IDO结合配体所在的位点的化合物。
通式(I)化合物及其盐、异构体、互变异构体、对映体形式、非对映体、外消旋体、衍生物、前药和/或代谢物的特征是高特异性和稳定性、低制造成本和方便处理。这些特征构成能重复再现作用的基础，其中包括没有交叉反应，并且可靠安全地与靶结构相互作用。
本文所用的术语“生物样品”包括，但不限于，细胞培养物或其提取物、从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料、以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或者其他体液或其提取物。
拮抗生物样品中的IDO的活性可用于各种本领域技术人员已知的各种目的。这类目的的实例包括，但不限于，输血、器官移植、生物试样储存和生物试验。
具体实施方式
如在下面的实施例所描述那样，在某些示例性实施方案中按照以下一般程序制备化合物。应当理解，尽管一般方法描述了本发明某些化合物的合成，但下面的一般方法以及本领域普通技术人员所公知的其他方法的也适用于合成本文描述的所有化合物及每个化合物的子类和种类。
以下实施例使用的化合物编号对应于上文的化合物编号。
一般条件和分析方法
使用的全部溶剂都可通过商业途径购买，无需纯化即可使用。通常在惰性氮气气氛下以无水溶剂进行反应。
在Bruker Mercury Plus 400NMR光谱仪上记录全部NMR实验结果，该光谱仪配置了Bruker 400BBFO探针，在400MHz处进行质子NMR。所有氘化溶剂通常含有0.03％至0.05％v/v四甲基硅烷，其用作参考信号(1H和13C均设置为δ0.00)。
在SHIMADZU LC-MS仪器上进行LC-MS分析，该SHIMADZU LC-MS仪器由UFLC20-AD系统和LCMS 2020MS检测器组成。使用的柱是Shim-pack XR-ODS，2.2μm，3.0×50mm。使用的线性梯度从95％A(A：0.05％TFA水溶液)开始，在2.2分钟内终止于100％B(B：0.05％TFA的乙腈溶液)结束，总运行时间为3.6分钟。柱温为40℃，流速为1.0mL/分钟。二极管阵列检测器在200-400nm范围内扫描。质谱仪配有以正或负模式操作的电喷雾离子源(ES)。在m/z 90-900之间扫描质谱仪，扫描时间为0.6秒。
使用色氨酸荧光测定法(Mediomics，LLC，美国密苏里州圣路易斯)在384孔板上测量人IDO-1的抑制。该测定法改自已公开的方案：Meininger等人.，Biochimicaet Biophysica Acta 2011描述的方法。
将重组人IDO溶解在测定缓冲液(50mM磷酸钾缓冲液pH6.5，20mM抗坏血酸(Sigma)，10mM亚甲蓝(Sigma)和0.1ug/ml过氧化氢酶(Sigma))中，向该溶液加入到先前用DMSO稀释的不同浓度的化合物(浓度范围为10μM至38pM)或对照溶液(1％DMSO)。所有反应孔中酶的浓度为7.5nM。加入终浓度100μM的在测定缓冲液中的L-色氨酸(Sigma)引发反应。在37℃下孵育90分钟后，将1μl反应混合物转移到9μl Bridge-IT测定溶液A中，以停止反应。在30℃温育30分钟后，使用Perkin Elmer多标记微孔板检测仪在λex＝485nm和λem＝665nm测量荧光强度。
中间体A：4-(三丁基甲锡烷基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
4-碘-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑：在0℃下向4-碘-1H-咪唑(5g，25.8mmol)在DMF(100mL)中的溶液缓慢地加入三乙胺(3.13g，30.9mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，向反应混合物加入三苯基氯甲烷(7.17g，25.7mmol)。获得的溶液在室温搅拌16小时。将反应混合物倒入1L水中。沉淀出白色固体，过滤收集。固体用甲醇(50mL x 2)和乙醚(50mL x 3)洗涤，然后真空干燥，获得4-碘-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑，为白色固体(10.4g，92％)。
4-(三丁基甲锡烷基)-1-三苯甲基-1H-咪唑：室温下向4-碘-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑(5g，11.47mmol)在二氯甲烷(75mL)中的溶液滴加入iPrMgBr溶液(1M在THF中的溶液，17.2mL，17.2mmol)。搅拌1小时后，缓慢地向反应混合物加入Bu3SnCl(4.49g，13.76mmol)。得到的混合物室温搅拌16小时。小心地加入水(100mL)淬灭反应混合物，混合物用DCM(100mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得4-(三丁基甲锡烷基)-1-三苯甲基-1H-咪唑，为浅黄色固体(6.6g，96％粗产率)，无需进一步纯化可用在下一步骤。MS：m/z＝601.3[M+H]+。
中间体B：2-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己基)-2-氧代乙基膦酸二甲酯
4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己烷-1-羧酸乙酯：室温下向4-羟基环己烷-1-羧酸乙酯(10g，58.06mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液缓慢地加入三乙胺(13g，128.47mmol)。搅拌20分钟后，缓慢地加入TBDMSCl(24.9g，87.09mmol)。得到的反应混合物在室温再搅拌40小时。加入水(100mL)淬灭反应混合物，混合物用二氯甲烷(100mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：1％至10％)，获得4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己烷-1-羧酸乙酯，为黄色油(7.5g，45％)。
2-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己基)-2-氧代乙基膦酸酯：在-78℃向MeP(O)(OMe)2(4.96g，40mmol)在THF(50mL)中的溶液滴加入正丁基锂(2.5M，16.8mL，42mmol)。-78℃搅拌30分钟，向反应混合物缓慢地加入4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己烷-1-羧酸酯(5.72g，20mmol)在THF(5mL)中的溶液。得到的反应混合物在-78℃再搅拌30分钟，然后在1小时内缓慢地升温至0℃。小心地加入水(80mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：50％至100％)，获得2-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己基)-2-氧代乙基膦酸酯，为浅黄色油(5.68g，78％)。31P NMR(162MHz，CDCl3)δ＝22.91(s)。
中间体C：2-环己基-2-氧代乙基膦酸二甲酯
2-环己基-2-氧代乙基膦酸二甲酯：在-78℃向MeP(O)(OMe)2(4.96g，40mmol)在THF(50mL)中的溶液滴加入正丁基锂(2.5M，16.8mL，42mmol)。-78℃搅拌30分钟，向反应混合物缓慢地加入环己烷羧酸乙酯(3.12g，20mmol)在THF(5mL)中的溶液。得到的反应混合物在-78℃再搅拌30分钟，然后在1小时内缓慢地升温至0℃。小心地加入水(80mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至8％)，获得2-环己基-2-氧代乙基膦酸二甲酯，为澄清油(3.89g，83％)。31P NMR(162MHz，CDCl3)δ＝23.18(s)。
中间体D：[2-(4,4-二氟环己基)-2-氧代乙基]膦酸二甲酯
[2-(4,4-二氟环己基)-2-氧代乙基]膦酸二甲酯：在-78℃向MeP(O)(OMe)2(5g，40.3mmol)在THF(50mL)中的溶液滴加入正丁基锂(2.5M在THF中的溶液，16.9mL，42.3mmol)。-78℃搅拌30分钟，向反应混合物缓慢地加入4,4-二氟环己烷-1-羧酸乙酯(3.88g，20.2mmol)在THF(5mL)中的溶液。得到的反应混合物在-78℃再搅拌30分钟，然后在1小时内缓慢地升温至0℃。小心地加入水(80mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至5％)，获得[2-(4,4-二氟环己基)-2-氧代乙基]膦酸二甲酯，为澄清油(4g，73％)。31P NMR(162MHz，CDCl3)δ＝22.28(s)。
中间体E：[2-(4,4-二甲基环己基)-2-氧代乙基]膦酸二甲酯
4,4-二甲基环己烷-1-腈：在0℃向4,4-二甲基环己-1-酮(6.4g，50.71mmol)在二甲氧基乙烷(100mL)中的溶液连续地加入叔丁醇钾(11.4g，101.42mmol)和1-(异氰基甲烷)磺酰基-4-甲基苯(9.9g，50.71mmol)。得到的混合物室温搅拌2小时。反应混合物过滤，除去不溶固体，用DME(40mL x 3)洗涤。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是100％石油醚，获得4,4-二甲基环己烷-1-腈，为澄清油(4g，57％)。
4,4-二甲基环己烷-1-羧酸：100℃下4,4-二甲基环己烷-1-腈(1g，7.29mmol)在氢氧化钾水溶液(5M，30mL)中的混合物搅拌24小时。反应混合物用乙酸乙酯(30mL x 2)洗涤，水相用HCl水溶液(2M)小心地中和。得到的溶液用乙酸乙酯(80mL x 4)萃取，有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得4,4-二甲基环己烷-1-羧酸，为黄色油(500mg，44％，粗产率)，无需进一步纯化可用在下一步骤。
4,4-二甲基环己烷-1-羧酸乙酯：室温下向4,4-二甲基环己烷-1-羧酸(1g，6.40mmol)在乙醇(40mL)中的溶液小心地加入催化量的H2SO4。得到的反应混合物在70℃搅拌2小时。减压除去溶剂，获得4,4-二甲基环己烷-1-羧酸乙酯，为黄色油(800mg，68％，粗产率)，无需进一步纯化可用在下一步骤。
[2-(4,4-二甲基环己基)-2-氧代乙基]膦酸二甲酯：在-78℃向MeP(O)(OMe)2(942mg，7.60mmol)在THF(20mL)中的溶液滴加入正丁基锂(2.5M在THF中的溶液，3.2mL，7.98mmol)。-78℃搅拌30分钟，向反应混合物缓慢地加入4,4-二甲基环己烷-1-羧酸乙酯(700mg，3.80mmol)在THF(5mL)中的溶液。得到的反应混合物在-78℃再搅拌30分钟，然后在1小时内缓慢地升温至0℃。小心地加入水(50mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(80mLx 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是石油醚：乙酸乙酯(梯度：5：1至2：1)，获得[2-(4,4-二甲基环己基)-2-氧代乙基]膦酸二甲酯，为浅黄色油(700mg，70％)。31P NMR(162MHz，CDCl3)δ＝23.15(s)。
中间体F：中间体6：(3-环己基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯的合成
(3-环己基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯：在-78℃向甲基膦酸二甲酯(5g，40.3mmol)在THF(50mL)中的溶液滴加入正丁基锂(2.5M在THF中的溶液，16.9mL，42.3mmol)。-78℃搅拌30分钟，向反应混合物缓慢地加入2-环己基乙酸酯(3.15g，20.2mmol)在THF(10mL)中的溶液。得到的反应混合物在-78℃再搅拌30分钟，然后在1小时内缓慢地升温至0℃。小心地加入水(80mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：20％至100％)，获得(3-环己基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯，为浅黄色油(3.15g，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ＝3.78(S,3H)，3.76(S,3H)，3.05(d，J＝22.8Hz，2H)，2.47(d，J＝6.8Hz，2H)，1.86-1.79(m，1H)，1.68-1.59(m，5H)，1.31-1.04(m，3H)，0.96-0.87(m，2H)。31P NMR(162MHz，CDCl3，ppm)δ＝22.75(s)。
中间体G：[2-(噁烷-4-基)-2-氧代乙基]膦酸二甲酯的合成
[2-(噁烷-4-基)-2-氧代乙基]膦酸二甲酯：在-78℃向甲基膦酸二甲酯(5g，40.3mmol)在THF(50mL)中的溶液滴加入正丁基锂(2.5M在THF中的溶液，16.9mL，42.3mmol)。-78℃搅拌30分钟，向反应混合物缓慢地加入四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(3.2g，20.2mmol)在THF(10mL)中的溶液。得到的反应混合物在-78℃再搅拌30分钟，然后在1小时内缓慢地升温至0℃。小心地加入水(80mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(100mL x2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：20％至100％)，获得[2-(噁烷-4-基)-2-氧代乙基]膦酸二甲酯，为浅黄色油(3.73g，78％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ＝4.02-3.97(m，2H)，3.78(S,3H)，3.76(S,3H)，3.46-3.39(m，2H)，3.15(d，J＝22.5Hz，2H)，2.83-2.76(m，1H)，1.82-1.61(m，4H)。
中间体H：(2-[1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]-2-氧代乙基)膦酸二甲酯的合成
(2-[1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]-2-氧代乙基)膦酸二甲酯：在-78℃向甲基膦酸二甲酯(5g，40.3mmol)在THF(50mL)中的溶液滴加入正丁基锂(2.5M在THF中的溶液，16.9mL，42.3mmol)。-78℃搅拌30分钟，向反应混合物缓慢地加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(4.33g，20.2mmol)在THF(10mL)中的溶液。得到的反应混合物在-78℃再搅拌30分钟，然后在1小时内缓慢地升温至0℃。小心地加入水(80mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：20％至100％)，获得(2-[1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]-2-氧代乙基)膦酸二甲酯，为浅黄色油(3.85g，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ＝3.93-3.90(m，4H)，3.79(S,3H)，3.77(S,3H)，3.13(d，J＝22.8Hz，2H)，2.60-2.55(m，1H)，1.92-1.87(m，2H)，1.80-1.63(m，4H)，1.58-1.47(m，2H)。
中间体I：4-[2-(二甲氧基磷酰基)乙酰基]环己烷-1-羧酸甲酯的合成
4-[2-(二甲氧基磷酰基)乙酰基]环己烷-1-羧酸甲酯：在-78℃向甲基膦酸二甲酯(5g，40.3mmol)在THF(50mL)中的溶液滴加入正丁基锂(2.5M在THF中的溶液，16.9mL，42.3mmol)。-78℃搅拌30分钟，向反应混合物缓慢地加入环己烷-1,4-二羧酸二甲酯(4g，20.2mmol)在THF(10mL)中的溶液。得到的反应混合物在-78℃再搅拌30分钟，然后在1小时内缓慢地升温至0℃。小心地加入水(80mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(100mL x2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：20％至100％)，获得4-[2-(二甲氧基磷酰基)乙酰基]环己烷-1-羧酸甲酯，为浅黄色油(3.76g，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ＝3.81(S,3H)，3.78(S,3H)，3.68(S,3H)，3.13(d，J＝22.4Hz，2H)，2.69-2.53(m，2H)，2.28-1.98(m，3H)，1.74-1.61(m，3H)，1.52-1.24(m，2H)。31P NMR(162MHz，CDCl3，ppm)δ＝22.97&22.74(s)。MS：m/z＝314.95[M+Na]+。
中间体J：[2-(1-氟环己基)-2-氧代乙基]膦酸二甲酯的合成
[2-(1-氟环己基)-2-氧代乙基]膦酸二甲酯：在-78℃向甲基膦酸二甲酯(2.5g，20.2mmol)在THF(30mL)中的溶液滴加入正丁基锂(2.5M在THF中的溶液，8.5mL，21.3mmol)。-78℃搅拌30分钟，向反应混合物缓慢地加入1-氟环己烷羧酸乙酯(1.76g，10.1mmol)在THF(5mL)中的溶液。得到的反应混合物在-78℃再搅拌30分钟，然后在1小时内缓慢地升温至0℃。小心地加入水(50mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(80mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：20％至100％)，获得[2-(1-氟环己基)-2-氧代乙基]膦酸二甲酯，为澄清油(1.28g，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ＝3.81(S,3H)，3.78(S,3H)，3.32(d，J＝22.0Hz，2H)，1.89-1.84(m，2H)，1.75-1.53(m，7H)，1.32-1.23(m，1H)。
中间体K：(2-氧代-2-[螺[2.5]辛-6-基]乙基)膦酸二甲酯的合成
螺[2.5]辛烷-6-羧酸乙酯：在0℃将三氟乙酸(2.2mL，32.7mmol)滴加入二乙基锌(1M在己烷中的溶液，33mL)在DCM(50mL)中的溶液。混合物在0℃搅拌1小时，再缓慢地加入二碘甲烷(2.64mL，32.7mmol)。得到的反应混合物在0℃再搅拌40分钟，然后滴加入4-亚甲基环己烷-1-羧酸乙酯(2.20g，13.08mmol)在DCM(5mL)中的溶液。反应混合物0℃搅拌2小时。加入水(50mL)淬灭反应混合物，混合物用DCM(50mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：1％至8％)，获得螺[2.5]辛烷-6-羧酸乙酯，为浅黄色油(2g，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ＝4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，2.32-2.24(m，1H)，1.87-1.83(m，2H)，1.69-1.52(m，4H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97-0.93(m，2H)，0.26-0.15(m，4H)。
(2-氧代-2-[螺[2.5]辛-6-基]乙基)膦酸二甲酯：在-78℃向甲基膦酸二甲酯(2.72g，21.92mmol)在THF(30mL)中的溶液滴加入正丁基锂(2.5M在THF中的溶液，8.8mL，22.0mmol)。-78℃搅拌30分钟，向反应混合物缓慢地加入螺[2.5]辛烷-6-羧酸乙酯(2g，10.97mmol)在THF(6mL)中的溶液。得到的反应混合物在-78℃再搅拌30分钟，然后在1小时内缓慢地升温至0℃。加入水(60mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(80mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：20％至100％)，获得(2-氧代-2-[螺[2.5]辛-6-基]乙基)膦酸二甲酯，为浅黄色油(2.2g，77％)。31P NMR(162MHz，CDCl3，ppm)δ＝23.12(s)。
中间体L：[2-氧代-2-(1,4,4-三氟环己基)乙基]膦酸二甲酯的合成
1,4,4-三氟环己烷-1-羧酸乙酯：在-78℃向4,4-二氟环己烷-1-羧酸乙酯(3.5g，18.23mmol)在THF(70mL)中的溶液滴加入LDA(2M在THF中的溶液，13.7mL，27.4mmol)。-78℃搅拌1小时，向反应混合物缓慢地加入N-(苯磺酰基)-S-苯基氟烷亚磺酰氨基(6.89g，21.88mmol)。得到的反应混合物升至室温，搅拌16小时。然后小心地加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(80mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：0％至3％)，获得1,4,4-三氟环己烷-1-羧酸乙酯，为浅黄色油(580mg，16％)。1HNMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ＝4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，2.32-2.24(m，1H)，1.87-1.83(m，2H)，1.69-1.52(m，4H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97-0.93(m，2H)，0.26-0.15(m，4H)。
[2-氧代-2-(1,4,4-三氟环己基)乙基]膦酸二甲酯：在-78℃向甲基膦酸二甲酯(680mg，5.48mmol)在THF(10mL)中的溶液滴加入正丁基锂(2.5M在THF中的溶液，2.2mL，5.5mmol)。-78℃搅拌30分钟，向反应混合物缓慢地加入1,4,4-三氟环己烷-1-羧酸乙酯(580mg，2.76mmol)在THF(3mL)中的溶液。得到的反应混合物在-78℃再搅拌30分钟，然后在1小时内缓慢地升温至0℃。小心地加入水(30mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(50mLx 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：20％至100％)，获得[2-氧代-2-(1,4,4-三氟环己基)乙基]膦酸二甲酯，为浅黄色油(445mg，56％)。
中间体M：[2-(4-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]环己基)-2-氧代乙基]膦酸二甲酯的合成
4-(羟基甲基)环己烷-1-羧酸乙酯：室温下向4-(羟基甲基)环己烷-1-羧酸(5g，30.03mmol)在乙醇(50mL)中的溶液滴加入硫酸(0.25mL，4.60mmol)。得到的反应混合物在70℃搅拌16小时。然后小心地加入水(100mL)稀释反应混合物，混合物用乙酸乙酯(150mL x2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得4-(羟基甲基)环己烷-1-羧酸乙酯，为澄清油(5.2g，93％)，无需进一步纯化可用在下一步骤。
4-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]环己烷-1-羧酸乙酯：室温下向4-(羟基甲基)环己烷-1-羧酸乙酯(5.2g，27.9mmol)在DMF(60mL)中的溶液连续地加入咪唑(3.8g，55.8mmol)和TBSCl(5.45g，36.2mmol)。得到的反应混合物在室温搅拌16小时。然后小心地加入水(150mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：1％至10％)，获得4-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]环己烷-1-羧酸乙酯，为浅黄色油(7.5g，89％)。
[2-(4-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]环己基)-2-氧代乙基]膦酸二甲酯：在-78℃向甲基膦酸二甲酯(5g，40.3mmol)在THF(50mL)中的溶液滴加入正丁基锂(2.5M在THF中的溶液，16.9mL，42.3mmol)。-78℃搅拌30分钟，向反应混合物缓慢地加入4-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]环己烷-1-羧酸乙酯(6.1g，20.2mmol)在THF(10mL)中的溶液。得到的反应混合物在-78℃再搅拌30分钟，然后在1小时内缓慢地升温至0℃。小心地加入水(80mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：20％至100％)，获得[2-(4-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]环己基)-2-氧代乙基]膦酸二甲酯，为浅黄色油(5.76g，75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ＝3.77(S,3H)，3.74(S,3H)，3.39-3.37(m，2H)，3.10(d，J＝22.5Hz，2H)，2.71-2.42(m，1H)，1.95-1.80(m，3H)，1.62-1.50(m，3H)，1.34-1.20(m，2H)，1.02-0.90(m，1H)，0.85(S,9H)，-0.01(S,6H)。31P NMR(162MHz，CDCl3，ppm)δ＝23.29(s)。
实施例
实施例1：5-(2-(1-氟环己基)乙基)-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚(1a和1b)的合成
2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛：4-碘-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑(中间体A，4.36g，9.99mmol)、(2-甲酰基苯基)硼酸(1.65g，11.00mmol)、Pd(PPh3)4(1.16g，1.0mmol)和K3PO4(4.25g，20.02mmol)在DMF(40mL)和水(8mL)中的混合物在100℃和氮气气氛下搅拌16小时。反应混合物用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(150mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：1％至25％)，获得2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛，为黄色固体(3g，72％)。MS：m/z＝415.1[M+H]+。
1-环己基-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙-2-烯-1-酮：在0℃下向氢化钠(60％，348mg，8.7mmol)在THF(40mL)中的悬液缓慢地加入(2-环己基-2-氧代乙基)膦酸二甲酯(1.87g，7.98mmol)在THF(10mL)中的溶液。0℃下搅拌15分钟，反应混合物用2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛(3g，7.24mmol)在THF(15mL)中的溶液处理。得到的反应混合物在室温搅拌2.5小时。加入水(100mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得1-环己基-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙-2-烯-1-酮，为浅黄色固体(3.5g，93％粗产率)，无需进一步纯化可用在下一步骤。MS：m/z＝523.2[M+H]+。
1-环己基-2-(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)乙酮：在室温下向1-环己基-3-[2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基]丙-2-烯-1-酮(3.5g，6.70mmol)在甲醇(30mL)中的悬液缓慢地加入乙酸(10mL)。得到的反应混合物在90℃搅拌2小时。减压除去溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯(100mL)中。稀释的溶液用饱和NaHCO3溶液(40mL x 2)和盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至6％)，获得1-环己基-2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-酮，为黄色油(1.6g，两步骤产率：78.8％)。MS：m/z＝281.0[M+H]+。
1-环己基-2-(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)乙醇：在0℃下向1-环己基-2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-酮(300mg，1.07mmol)在甲醇(5mL)中的悬液缓慢地加入硼氢化钠(81mg，2.14mmol)。得到的反应混合物在0℃搅拌30分钟。加入水(30mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至6％)，获得1-环己基-2-(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)乙醇，为澄清油(250mg，83％)。MS：m/z＝283.1[M+H]+。
5-(2-(1-氟环己基)乙基)-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚(对映异构体1a&1b)：在0℃下向XtalFluor-E(144mg，0.64mmol)在DCM(6mL)中的悬液连续地加入1-环己基-2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-醇(120mg，0.44mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液和三乙胺-氟化氢(104mg，0.64mmol)。得到的反应混合物在室温搅拌1小时。加入水(30mL)淬灭反应混合物，混合物用二氯甲烷(40mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化，洗脱条件如下：XBridge Prep C18OBD柱，19x 150mm，5μm；乙腈水溶液(含0.05％三氟乙酸)，20分钟内洗脱梯度：15％至40％。通过手性制备型HPLC在下列条件获得两个对映异构体：CHIRALCEL OJ-H,2x 25cm；流动相，乙醇在己烷中的溶液；29分钟内5％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物1a：(20mg，16.7％，浅黄色油，含有1个立体异构体)HPLC：92.7％纯度，RT＝1.70分钟。MS：m/z＝285.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ＝7.78(S,1H)，7.59-7.50(m，1H)，7.42-7.18(m，4H)，5.32-5.21(t，J＝5.1Hz，1H)，2.34-2.24(m，1H)，2.18-2.04(m，1H)，1.80-1.71(m，2H)，1.60-1.10(m，10H)；
化合物1b(21mg，17.5％，浅黄色油，含有1个立体异构体)HPLC：95.7％纯度，RT＝2.76分钟。MS：m/z＝285.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ＝7.78(S,1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.42-7.18(m，4H)，5.32-5.21(t，J＝5.1Hz，1H)，2.38-2.24(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，1.80-1.71(m，2H)，1.60-1.10(m，10H)。
实施例2：1-环己基-2-[9-氟-4,6,10-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(2a和2b)
2-氟-4-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-3-甲醛：4-溴-2-氟吡啶-3-甲醛(101mg，0.5mmol)、4-(三丁基甲锡烷基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑(中间体A，450mg，0.75mmol)和PdAMPHOS(35mg，0.05mmol)在乙腈(3mL)中的混合物在100℃和氮气气氛下搅拌5小时。反应混合物用水(30mL)稀释，乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：10％至30％)，获得2-氟-4-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-3-甲醛(70mg，33％)，为浅黄色油。
1-环己基-3-[2-氟-4-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-3-基]丙-2-烯-1-酮：在0℃下向氢化钠(60％，29mg，0.73mmol)在THF(6mL)中的悬液缓慢地加入(2-环己基-2-氧代乙基)膦酸二甲酯(中间体C，155mg，0.66mmol)在THF(2mL)中的溶液。0℃下搅拌15分钟，向反应混合物加入2-氟-4-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-3-甲醛(260mg，0.6mmol)在THF(2mL)中的溶液。得到的反应混合物在室温搅拌1.5小时。加入水(30mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得1-环己基-3-[2-氟-4-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-3-基]丙-2-烯-1-酮(260mg，80％粗产率)，为黄色油，无需进一步纯化可用在下一步骤。MS：m/z＝542.2[M+H]+。
1-环己基-2-[9-氟-4,6,10-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮：在室温下向1-环己基-3-[2-氟-4-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-3-基]丙-2-烯-1-酮(260mg，0.48mmol)在甲醇(6mL)中的溶液缓慢地加入乙酸(2mL)。得到的反应混合物在90℃搅拌1小时。减压除去溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯(60mL)中。溶液用饱和NaHCO3溶液(20mL x 2)和盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至10％)，获得1-环己基-2-[9-氟-4,6,10-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(130mg，两步骤产率：72％)，为黄色油。
1-环己基-2-[9-氟-4,6,10-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：在0℃下向1-环己基-2-[9-氟-4,6,10-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(120mg，0.40mmol)在甲醇(8mL)中的溶液缓慢地加入硼氢化钠(30.4mg，0.80mmol)。得到的反应混合物在0℃搅拌30分钟。加入水(30mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(45mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化，洗脱条件如下：Ge分钟i-NX C18柱，21.2x 150mm，5μm；乙腈水溶液(含10mM NH4HCO3)，12分钟内洗脱梯度：15％至43％。
化合物2a：(35mg，29％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：100％纯度，RT＝1.46分钟。MS：m/z＝302.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.13-8.03(m，1H)，8.00(S,1H)，7.48-7.39(m，1H)，7.29(S,1H)，5.53-5.49(m，1H)，3.22-3.17(m，1H)，2.43-2.32(m，1H)，2.08-1.93(m，1H)，1.70-1.52(m，5H)，1.20-0.82(m，7H)；
化合物2b：(18mg，15％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：99.7％纯度，RT＝2.47分钟。MS：m/z＝302.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.18-8.13(m，1H)，7.95(S,1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.31(S,1H)，5.69-5.62(m，1H)，3.52-3.42(m，1H)，2.38-2.25(m，1H)，1.85-1.52(m，6H)，1.30-0.82(m，6H)。
实施例3：1-环己基-2-[9-氟-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(3a和3b)
3-氟-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-甲醛：3-溴-5-氟吡啶-4-甲醛(406mg，1.99mmol)、4-(三丁基甲锡烷基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑(中间体A，1.8g，3.0mmol)和PdAMPHOS(142mg，0.20mmol)在乙腈(12mL)中的混合物在100℃和氮气气氛下搅拌4小时。反应混合物用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(80mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：10％至30％)，获得3-氟-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-甲醛(610mg，71％)，为浅黄色油。
1-环己基-3-[3-氟-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-基]丙-2-烯-1-酮：在0℃下向氢化钠(60％在油中的溶液，20mg，0.50mmol)在THF(5mL)中的悬液缓慢地加入(2-环己基-2-氧代乙基)膦酸二甲酯(中间体C，107mg，0.46mmol)在THF(2mL)中的溶液。0℃下搅拌15分钟，向反应混合物小心地加入2-氟-4-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-3-甲醛(180mg，0.42mmol)在THF(2mL)中的溶液。得到的反应混合物在室温搅拌1小时。加入水(25mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得1-环己基-3-[3-氟-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-基]丙-2-烯-1-酮(180mg，80％粗产率)，为黄色油，无需进一步纯化可用在下一步骤。
1-环己基-2-[9-氟-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮：在室温下向1-环己基-3-[3-氟-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-基]丙-2-烯-1-酮(200mg，0.37mmol)在甲醇(6mL)中的溶液缓慢地加入乙酸(2mL)。得到的反应混合物在90℃搅拌1小时。减压除去溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯(70mL)中。溶液用饱和NaHCO3溶液(20mL x 2)和盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至10％)，获得1-环己基-2-[9-氟-4,6,10-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(50mg，两步骤产率：40％)，为黄色固体。MS：m/z＝300.0[M+H]+。
1-环己基-2-[9-氟-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：在0℃下向1-环己基-2-[9-氟-4,6,10-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(120mg，0.40mmol)在甲醇(8mL)中的溶液缓慢地加入硼氢化钠(30.4mg，0.80mmol)。得到的反应混合物在0℃搅拌30分钟。加入水(30mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(45mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化，洗脱条件如下：Ge分钟i-NX C18柱，21.2x 150mm，5μm；乙腈水溶液(含10mM NH4HCO3)，20分钟内5％等浓度洗脱。
化合物3a：(31mg，25.8％，白色固体，含有2个立体异构体)。HPLC：99.1％纯度，RT＝0.79分钟。MS：m/z＝302.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝8.69(S,1H)，8.40(S,1H)，8.07(S,1H)，7.33(S,1H)，5.75(t，J＝4.8Hz，1H)，3.30(S,1H)，2.58-2.47(m，1H)，2.22-2.18(m，1H)，1.81-1.60(m，5H)，1.31-0.92(m，6H)。
化合物3b：(14mg，11.7％，白色固体，含有2个立体异构体)。HPLC：99.1％纯度，RT＝0.81分钟。MS：m/z＝302.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝8.61(S,1H)，8.29(S,1H)，7.92(S,1H)，7.23(S,1H)，5.72-5.68(m，1H)，3.51-3.42(m，1H)，2.38-2.27(m，1H)，1.85-1.50(m，6H)，1.33-0.82(m，6H)。
实施例4：4-(2-[9-氟-4,6,10-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-羟基乙基)环己-1-醇(4a和4b)
1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-3-[2-氟-4-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-3-基]丙-2-烯-1-酮：0℃下向氢化钠(60％，40mg，1.0mmol)在THF(8mL)中的悬液加入(2-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-氧代乙基)膦酸二甲酯(中间体B，333mg，0.91mmol)在THF(2mL)中的溶液。0℃下搅拌15分钟，向反应混合物小心地加入2-氟-4-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-3-甲醛(360mg，0.83mmol)在THF(2mL)中的溶液。得到的反应混合物在室温搅拌1小时。加入水(40mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-3-[2-氟-4-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-3-基]丙-2-烯-1-酮(430mg，77％粗产率)，为黄色油，无需进一步纯化可用在下一步骤。MS：m/z＝672.4[M+H]+。
1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[9-氟-4,6,10-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮：在室温下向1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-3-[2-氟-4-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-3-基]丙-2-烯-1-酮(430mg，0.64mmol)在甲醇(6mL)中的溶液缓慢地加入乙酸(2mL)。得到的反应混合物在90℃搅拌1小时。减压除去溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯(70mL)中。有机相用饱和NaHCO3溶液(20mL x 2)和盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至5％)，获得1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[9-氟-4,6,10-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]-十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(253mg，两步骤产率：71％)，为黄色油。MS：m/z＝430.2[M+H]+。
2-[9-氟-4,6,10-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-(4-羟基环己基)乙-1-酮：向1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[9-氟-4,6,10-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(250mg，0.59mmol)在甲醇(6mL)中的溶液缓慢地加入盐酸(6M水溶液，2mL，12mmol)。得到的反应混合物在50℃搅拌20分钟。减压除去溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯(80mL)中。有机相用饱和NaHCO3溶液(20mL x 2)和盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至8％)，获得2-[9-氟-4,6,10-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-(4-羟基环己基)乙-1-酮(100mg，54％)，为黄色油。MS：m/z＝316.0[M+H]+。
4-(2-[9-氟-4,6,10-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-羟基乙基)环己-1-醇：在0℃下向2-[9-氟-4,6,10-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-(4-羟基环己基)乙-1-酮(100mg，0.32mmol)在甲醇(5mL)中的溶液缓慢地加入硼氢化钠(24mg，0.64mmol)。得到的反应混合物在0℃搅拌30分钟。加入水(20mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(35mL x 5)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化，分离得到顺式-和反式-构型异构体，洗脱条件如下：Ge分钟i-NX C18柱，21.2x 150mm，5μm；乙腈水溶液(含0.05％TFA)，10分钟内洗脱梯度：3％至10％。
化合物4a：(19mg，19％，白色固体，含有4个立体异构体)HPLC：每对对映体产物的纯度分别是70.9％和26.2％，RT＝1.28和1.30分钟。MS：m/z＝318.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝9.32-9.22(m，1H)，8.39-8.35(m，1H)，8.01(S,1H)，7.78-7.74(m，1H)，5.98-5.96(m，1H)，3.58-3.30(m，2H)，2.59-2.52(m，1H)，2.14-1.68(m，5H)，1.52-1.06(m，5H)；
化合物4b：(17mg，17％，白色固体，含有4个立体异构体)HPLC：99.3％纯度，RT＝1.17分钟。MS：m/z＝318.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝9.28-9.12(m，1H)，8.37-8.32(m，1H)，7.97(S,1H)，7.79-7.73(m，1H)，6.08-5.95(m，1H)，3.90(br s S,1H)，3.59-3.27(m，1H)，2.65-2.50(m，1H)，2.28-2.04(m，1H)，1.80-1.65(m，2H)，1.58-1.30(m，7H)。
实施例5：1-环己基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(5a和5b)
3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛：3-溴吡啶-2-甲醛(93mg，0.50mmol)、4-(三丁基甲锡烷基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑(中间体A，360mg，0.60mmol)和PdAMPHOS(35mg，0.05mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在100℃和氮气气氛下搅拌4小时。反应混合物用水(25mL)稀释，乙酸乙酯(45mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：10％至60％)，获得3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛(150mg，72％)，为浅黄色油。MS：m/z＝416.0[M+H]+。
1-环己基-3-[3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-基]丙-2-烯-1-酮：在0℃下向氢化钠(60％在油中的溶液，15mg，0.38mmol)在THF(5mL)中的悬液缓慢地加入(2-环己基-2-氧代乙基)膦酸二甲酯(中间体C，80mg，0.34mmol)在THF(1mL)中的溶液。0℃下搅拌15分钟，向反应混合物缓慢地加入3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛(130mg，0.31mmol)在THF(1mL)中的溶液。得到的反应混合物在室温搅拌1小时。加入水(25mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得1-环己基-3-[3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-基]丙-2-烯-1-酮(150mg，92％粗产率)，为黄色油，无需进一步纯化可用在下一步骤。MS：m/z＝524.2[M+H]+。
1-环己基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮：在室温下向1-环己基-3-[3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-基]丙-2-烯-1-酮(150mg，0.29mmol)在甲醇(3mL)中的溶液缓慢地加入乙酸(1mL)。得到的反应混合物在90℃搅拌1小时。减压除去溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯(60mL)中。有机相用饱和NaHCO3溶液(20mL x 2)和盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至10％)，获得1-环己基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(70mg，两步骤产率：73％)，为黄色油。MS：m/z＝282.1[M+H]+。
1-环己基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：在0℃下向1-环己基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(120mg，0.42mmol)在甲醇(8mL)中的溶液缓慢地加入硼氢化钠(32mg，0.84mmol)。得到的反应混合物在0℃搅拌30分钟。加入水(40mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化，洗脱条件如下：XBridge Prep C18OBD柱，19x 150mm，5μm；乙腈水溶液(含0.05％TFA)，8分钟内洗脱梯度：30％至80％。
化合物5a：(25mg，20.8％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：90.5％纯度，RT＝1.29分钟。MS：m/z＝284.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝8.29(m，1H)，7.98-7.88(m，2H)，7.34-7.29(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，5.39-5.25(m，1H)，3.59-3.53(m，1H)，2.37-2.28(m，1H)，1.83-1.56(m，6H)，1.30-1.08(m，4H)，1.01-0.80(m，2H)；
化合物5b：(12mg，10％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：92.3％纯度，RT＝1.42分钟。MS：m/z＝284.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝8.29(m，1H)，7.99(S,1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.27-7.21(m，1H)，5.27-5.23(m，1H)，3.74-3.71(m，1H)，2.31-2.24(m，1H)，2.00-1.90(m，1H)，1.79-1.59(m，5H)，1.29-1.09(m，4H)，1.04-0.89(m，2H)。
实施例6：4-[1-羟基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基]环己-1-醇(6a，6b，6c，6d)
1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-3-[3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-基]丙-2-烯-1-酮：0℃下向氢化钠(60％，63mg，1.58mmol)在THF(10mL)中的悬液加入(2-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-氧代乙基)膦酸二甲酯(中间体B，531mg，1.46mmol)在THF(2mL)中的溶液。0℃下搅拌15分钟，向反应混合物加入3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛(550mg，1.32mmol)在THF(2mL)中的溶液。得到的反应混合物在室温搅拌1小时。加入水(40mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(60mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-3-[3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-基]丙-2-烯-1-酮(793mg，92％粗产率)，为黄色油，无需进一步纯化可用在下一步骤。：m/z＝654.2[M+H]+。
1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮：在室温下向1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-3-[3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-基]丙-2-烯-1-酮(793mg，1.21mmol)在甲醇(6mL)中的溶液缓慢地加入乙酸(2mL)。得到的反应混合物在90℃搅拌1.5小时。减压除去溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯(80mL)中。有机相用饱和NaHCO3溶液(20mL x 2)和盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至7％)，获得1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(370mg，两步骤产率：68％)，为黄色油。MS：m/z＝412.2[M+H]+。
1-(4-羟基环己基)-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮：向1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(370mg，0.90mmol)在甲醇(6mL)中的溶液缓慢地加入盐酸(6M水溶液，2mL，12mmol)。得到的反应混合物在50℃搅拌20分钟。减压除去溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯(120mL)中。有机相用饱和NaHCO3溶液(20mL x 2)和盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至8％)，获得1-(4-羟基环己基)-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(220mg，80％)，为黄色固体。MS：m/z＝298.0[M+H]+。
4-[1-羟基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基]环己-1-醇：在0℃下向1-[4-羟基环己基]-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(150mg，0.50mmol)在甲醇(8mL)中的溶液缓慢地加入硼氢化钠(37.8mg，1.0mmol)。得到的反应混合物在0℃搅拌30分钟。小心地加入水(15mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(40mL x 5)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化，洗脱条件如下：XBridge PrepC18OBD柱，19x 150mm，5μm；乙腈水溶液(含0.05％TFA)，10分钟内洗脱梯度：5％至25％。
化合物6a：(13mg，8.7％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：76.4％纯度RT＝3.61分钟。MS：m/z＝300.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝9.11(S,1H)，8.60-8.59(d，J＝4.8Hz，1H)，8.24-8.19(m，1H)，7.83(S,1H)，7.54-7.51(m，1H)，5.76-5.63(m，1H)，3.43-3.40(m，2H)，2.59-2.50(m，1H)，2.21-2.06(m，1H)，1.94-1.87(m，3H)，1.72-1.59(m，1H)，1.41-0.97(m，5H)；
化合物6b：(13mg，8.7％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：83.6％纯度RT＝4.32分钟。MS：m/z＝300.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝9.18(S,1H)，8.61-8.58(m，1H)，8.22-8.19(m，1H)，7.83(S,1H)，7.54-7.49(m，1H)，5.65-5.61(m，1H)，3.94-3.90(m，1H)，3.43-3.40(m，1H)，2.56-2.48(m，1H)，2.05-1.88(m，4H)，1.75-1.72(m，1H)，1.32-1.10(m，5H)；
化合物6c：(8mg，5.3％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：82.7％纯度RT＝3.96分钟。MS：m/z＝300.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝9.18(S,1H)，8.66-8.65(d，J＝4.2Hz，1H)，8.29-8.25(m，1H)，7.89(S,1H)，7.60-7.56(m，1H)，5.83-5.69(m，1H)，3.94(brS,1H)，3.49-3.32(m，1H)，2.64-2.54(m，1H)，2.31-2.10(m，1H)，1.83-1.72(m，2H)，1.62-1.31(m，7H)；
化合物6d：(12mg，8％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：49.0％纯度，RT＝0.45分钟。MS：m/z＝300.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝9.20(S,0.5H)，9.13(S,0.5H)，8.61-8.59(m，1H)，8.24-8.20(m，1H)，7.84(S,1H)，7.55-7.49(m，1H)，5.80-5.77(m，0.5H)，5.67-5.63(m，0.5H)，4.85-3.90(m，1.5H)，3.41-3.38(m，0.5H)，2.60-2.49(m，1H)，2.26-2.20(m，0.5H)，2.07-2.00(m，0.5H)，1.99-1.68(m，2H)，1.58-1.26(m，7H)。
实施例7：4-氟-4-(2-{4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基}乙基)环己-1-醇(7a和7b)的合成
1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：0℃下向1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(参见实施例6的制备方法，370mg，0.90mmol)在甲醇(10mL)中的溶液缓慢地加入硼氢化钠(68mg，1.8mmol)。得到的反应混合物在0℃搅拌30分钟。小心地加入水(30mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至7％)，获得1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(300mg，81％)，为无色泡沫。MS：m/z＝414.1[M+H]+。
7-(2-{4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-氟环己基}乙基)-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯：在-10℃下向XtalFluor-E(249mg，1.09mmol)在二氯甲烷(8mL)中的悬液缓慢地加入1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(300mg，0.73mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。得到的反应混合物在-10℃下搅拌1小时。加入水(30mL)淬灭反应混合物，混合物用二氯甲烷(40mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至5％)，获得7-(2-{4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-氟环己基}乙基)-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯7-(2-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-氟乙基)-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯(210mg，70％)，为无色油。MS：m/z＝416.3[M+H]+。
4-氟-4-(2-{4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基}乙基)环己-1-醇4-(1-氟-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基)环己-1-醇：在0℃下向7-(2-{4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-氟环己基}乙基)-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯(180mg，0.43mmol)在无水THF(5mL)中的溶液缓慢地加入Py.HF(0.5mL，5.55mmol)。得到的反应混合物在室温搅拌2小时。加入饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化，分离得到顺式-和反式-异构体，洗脱条件如下：Ge分钟i-NX C18柱，21.2x150mm，5μm；乙腈水溶液(含10mmol NH4HCO3)，10分钟内洗脱梯度：5％至30％。
化合物7a：(46mg，35％，澄清油，含有2个立体异构体)HPLC：99.2％纯度，RT＝0.96分钟。MS：m/z＝302.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.38(d，J＝3.6Hz，1H)，8.37-8.00(m，2H)，7.39(m，1H)，7.28(S,1H)，5.37(t，J＝4.8Hz，1H)，3.49(m，1H)，2.42(m，1H)，2.25(m，1H)，1.83-1.68(m，4H)，1.59-1.21(m，6H)；
化合物7b：(39mg，30％，澄清油，含有2个立体异构体)HPLC：99.0％纯度，RT＝2.27分钟。MS：m/z＝302.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.38(d，J＝3.6Hz，1H)，8.01-7.98(m，2H)，7.39(m，1H)，7.29(S,1H)，5.35(t，J＝4.8Hz，1H)，3.85(m，1H)，2.44-2.43(m，1H)，2.25(m，1H)，1.80-1.21(m，10H)。
实施例8：4-[1-羟基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基]环己-1-醇(8a和8b)
通过手性SFC纯化化合物7a，Whelk 01柱，45％乙醇/0.5％二乙胺，流速：8mL/分钟，获得单个对映异构体化合物7a和化合物7b。
化合物8a：停留时间：3.98分钟；MS：m/z＝302.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝8.38(d，J＝3.6Hz，1H)，8.37-8.00(m，2H)，7.39(m，1H)，7.28(S,1H)，5.37(t，J＝4.8Hz，1H)，3.49(m，1H)，2.42(m，1H)，2.25(m，1H)，1.83-1.19(m，9H)；
化合物8b：手性纯化停留时间4.26分钟；MS：m/z＝302.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝8.38(d，J＝3.6Hz，1H)，8.37-8.00(m，2H)，7.39(m，1H)，7.28(S,1H)，5.37(t，J＝4.8Hz，1H)，3.49(m，1H)，2.42(m，1H)，2.25(m，1H)，1.83-1.19(m，9H)。
实施例9：1-环己基-2-[4,6,10-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(9a和9b)
4-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-3-甲醛：4-溴吡啶-3-甲醛盐酸盐(331mg，1.49mmol)、4-(三丁基甲锡烷基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑(中间体A，1080mg，1.80mmol)、K2CO3(207mg，1.50mmol)和PdAMPHOS(106mg，0.15mmol)在乙腈(40mL)中的混合物在100℃和氮气气氛下搅拌8小时。反应混合物用水(60mL)稀释，乙酸乙酯(120mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是石油醚：乙酸乙酯(1：1)，获得4-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-3-甲醛(240mg，39％)，为浅黄色油。MS：m/z＝416.0[M+H]+。
1-环己基-3-[4-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-3-基]丙-2-烯-1-酮：在0℃下向氢化钠(60％，28mg，0.70mmol)在THF(8mL)中的悬液缓慢地加入(2-环己基-2-氧代乙基)膦酸二甲酯(中间体C，149mg，0.64mmol)在THF(2mL)中的溶液。0℃下搅拌15分钟，向反应混合物缓慢地加入4-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-3-甲醛(240mg，0.58mmol)在THF(2mL)中的溶液。得到的反应混合物在室温搅拌1小时。小心地加入水(30mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(60mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得1-环己基-3-[4-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-3-基]丙-2-烯-1-酮(210mg，69％粗产率)，为黄色油，无需进一步纯化可用在下一步骤。MS：m/z＝524.3[M+H]+。
1-环己基-2-[4,6,10-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮：向1-环己基-3-[4-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-3-基]丙-2-烯-1-酮(200mg，0.38mmol)在甲醇(6mL)中的溶液缓慢地加入乙酸(2mL)。得到的反应混合物在90℃搅拌1小时。减压除去溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯(80mL)中。有机相用饱和NaHCO3溶液(20mL x 2)和盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至5％)，获得1-环己基-2-[4,6,10-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(100mg，两步骤产率：64％)，为浅黄色油。MS：m/z＝282.0[M+H]+。
1-环己基-2-[4,6,10-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：在0℃下向1-环己基-2-[4,6,10-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(100mg，0.36mmol)在甲醇(8mL)中的溶液缓慢地加入硼氢化钠(21mg，0.72mmol)。得到的反应混合物在0℃搅拌30分钟。小心地加入水(30mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用Phenomenex Lux柱纯化，19x 150mm，5μm；流动相，异丙醇在己烷中的溶液(含有0.1％DEA)，33分钟内20％异丙醇溶液等浓度洗脱。
化合物9a：(25mg，20.8％，黄色固体，含有2个立体异构体)HPLC：96.7％纯度，RT＝1.34分钟。MS：m/z＝284.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.72(S,1H)，8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，8.04(S,1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38(S,1H)，5.57(m，1H)，4.99(m，1H)，3.61(m，1H)，2.82(m，1H)，2.20(m，1H)，1.83-1.58(m，6H)，1.32-0.93(m，5H)；
化合物9b：(12mg，10％，黄色固体，含有2个立体异构体)HPLC：98.4％纯度，RT＝0.64分钟。MS：m/z＝284.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.72(S,1H)，8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，8.04(S,1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38(S,1H)，5.52(m，1H)，4.92(m，1H)，3.55(m，1H)，2.90(m，1H)，2.15(m，1H)，1.83-1.58(m，6H)，1.32-0.93(m，5H)。
实施例10：7-[2-(1-氟环己基)乙基]-4,6,10-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯(10a和10b)的合成
7-[2-(1-氟环己基)乙基]-4,6,10-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯：在-10℃下向XtalFluor-E(144mg，0.64mmol)在二氯甲烷(6mL)中的悬液连续加入1-环己基-2-[4,6,10-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(化合物9a，120mg，0.42mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液和三乙胺氟化氢(104mg，0.64mmol)。得到的反应混合物在-10℃下搅拌2小时。小心地加入水(30mL)淬灭反应混合物，混合物用二氯甲烷(40mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用制备型色谱法纯化，洗脱条件如下：Ge分钟i-NX C18柱，21.2x 150mm，5μm；乙腈的水溶液(含有10mM NH4HCO3)，15分钟内30％乙腈等浓度洗脱。通过手性制备型HPLC分离得到两个对映异构体，洗脱条件如下：CHIRALPAK IC柱，2x 25cm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液；25分钟内30％乙醇等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物10a：(28mg，23.3％，黄色油，含有1个立体异构体)HPLC：100％纯度，RT＝1.91分钟。MS：m/z＝286.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.59(S,1H)，8.44(d，J＝5.1Hz，1H)，7.96(S,1H)，7.57(d，J＝5.1Hz，1H)，7.32(S,1H)，5.49(m，1H)，2.30-2.28(m，1H)，2.16-2.09(m，1H)，1.69-1.60(m，2H)，1.50-1.10(m，10H)；
化合物10b：(33mg，27.5％，黄色油，含有1个立体异构体)HPLC：100％纯度，RT＝1.24分钟。MS：m/z＝286.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.55(S,1H)，8.43(d，J＝5.1Hz，1H)，7.96(S,1H)，7.56(d，J＝5.1Hz，1H)，7.30(S,1H)，5.47(m，1H)，2.33-2.25(m，1H)，2.17-2.09(m，1H)，1.69-1.60(m，2H)，1.50-1.10(m，10H)。
实施例11：1-环己基-2-[10-甲氧基-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(11a和11b)
2-甲氧基-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-甲醛：5-溴-2-甲氧基吡啶-4-甲醛(430mg，1.99mmol)、4-(三丁基甲锡烷基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑(中间体A，1800mg，3.0mmol)和PdAMPHOS(142mg，0.20mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在100℃和氮气气氛下搅拌8小时。反应混合物用水(40mL)稀释，乙酸乙酯(80mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是石油醚：乙酸乙酯(7：3)，获得2-甲氧基-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-甲醛(630mg，71％)，为黄色固体。MS：m/z＝446.0[M+H]+。
1-环己基-3-[2-甲氧基-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-基]丙-2-烯-1-酮：在0℃下向硼氢化钠(60％，42mg，1.05mmol)在THF(10mL)中的悬液缓慢地加入(2-环己基-2-氧代乙基)膦酸二甲酯(226mg，0.96mmol)在THF(2mL)中的溶液。0℃下搅拌15分钟，向反应混合物缓慢地加入2-甲氧基-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-甲醛(390mg，0.88mmol)在THF(3mL)中的溶液。得到的反应混合物在室温搅拌1小时。加入水(30mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(60mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得1-环己基-3-[2-甲氧基-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-基]丙-2-烯-1-酮(410mg，85％粗产率)，为黄色油，无需进一步纯化可用在下一步骤。MS：m/z＝554.2[M+H]+。
1-环己基-2-[10-甲氧基-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮：在室温下向1-环己基-3-[2-甲氧基-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-基]丙-2-烯-1-酮(400mg，0.72mmol)在甲醇(6mL)中的溶液缓慢地加入乙酸(2mL)。得到的反应混合物在90℃搅拌1小时。减压除去溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯(80mL)中。有机相用饱和NaHCO3溶液(20mL x 2)和盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至7％)，获得1-环己基-2-[10-甲氧基-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(170mg，两步骤产率：65％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝312.0[M+H]+。
1-环己基-2-[10-甲氧基-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：在0℃下向1-环己基-2-[10-甲氧基-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(170mg，0.54mmol)在甲醇(10mL)中的溶液缓慢地加入硼氢化钠(40.8mg，1.08mmol)。得到的反应混合物在0℃搅拌30分钟。小心地加入水(30mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用Phenomenex Lux柱纯化，21.2x250mm，5μm；异丙醇在己烷中的溶液，43分钟内20％异丙醇溶液等浓度洗脱。
化合物11a：(19mg，11.2％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：93.9％纯度，RT＝0.89分钟。MS：m/z＝314.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.40(S,1H)，7.87(S,1H)，7.09(S,1H)，7.03(S,1H)，5.43(m，1H)，4.98(d，J＝6.0Hz，1H)，3.88(S,3H)，3.58(m，1H)，2.17(m，1H)，1.86-1.51(m，6H)，1.31-0.95(m，6H)；
化合物11b：(83mg，48.8％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：95.1％纯度，RT＝0.87分钟。MS：m/z＝314.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.40(S,1H)，7.92(S,1H)，7.07(S,1H)，7.04(S,1H)，5.43(m，1H)，4.81(d，J＝6.3Hz，1H)，3.89(S,3H)，3.51(m，1H)，2.12(m，1H)，1.88(m，1H)，1.78-1.54(m，6H)，1.29-0.91(m，6H)。
实施例12：1-环己基-2-[10-甲氧基-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(12a和12b)
1-苯基-3-[3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-基]丙-2-烯-1-酮：在室温下向3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛(240mg，0.58mmol)和1-苯基乙-1-酮(76mg，0.63mmol)在甲醇(15mL)中的溶液小心地加入叔丁醇钠(67mg，0.70mmol)。得到的混合物在65℃搅拌3小时。加入水(45mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(80mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得1-苯基-3-[3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-基]丙-2-烯-1-酮(234mg，78％粗产率)，为黄色油，无需进一步纯化可用在下一步骤。MS：m/z＝518.1[M+H]+。
1-苯基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮：在室温下向1-苯基-3-[3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-基]丙-2-烯-1-酮(234mg，0.46mmol)在甲醇(6mL)中的溶液缓慢地加入乙酸(2mL)。得到的反应混合物在90℃搅拌1小时。减压除去溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯(80mL)中。有机相用饱和NaHCO3溶液(20mL x 2)和盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至8％)，获得1-苯基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(120mg，两步骤产率：75％)，为黄色固体。MS：m/z＝276.0[M+H]+。
1-苯基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：在0℃下向1-苯基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(120mg，0.43mmol)在甲醇(10mL)中的溶液缓慢地加入硼氢化钠(34mg，0.86mmol)。得到的反应混合物在0℃搅拌30分钟。小心地加入水(30mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化，洗脱条件：Shim-pack XR-ODS柱，.0x 50mm，2.2μm；乙腈水溶液(含有0.05％TFA)，3.6分钟内洗脱梯度：5％至100％。
化合物12a：(48mg，40％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：99.8％纯度，RT＝1.37分钟。MS：m/z＝278.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.42(d，J＝5.1Hz，1H)，8.01-7.96(m，2H)，7.43-7.22(m，7H)，5.64-5.62(d，J＝5.7Hz，1H)，5.34-5.32(m，1H)，5.18-5.12(m，1H)，2.35(m，1H)，2.25(m，1H)；
化合物12b：(29mg，24％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：99.4％纯度，RT＝1.21分钟。MS：m/z＝278.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.38(d，J＝5.1Hz，1H)，8.02-7.98(m，2H)，7.43-7.23(m，7H)，5.81(d，J＝5.7Hz，1H)，5.41-5.38(m，1H)，5.08-5.03(m，1H)，2.58(m，1H)，1.88(m，1H)。
实施例13：4-(2-(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)乙基)-4-氟环己醇(13a和13b)的合成
1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-3-[2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基]丙-2-烯-1-酮：0℃下向氢化钠(60％在油中的溶液，116mg，2.90mmol)在THF(10mL)中的悬液缓慢地加入(2-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-氧代乙基)膦酸二甲酯(中间体B，967mg，2.65mmol)在THF(5mL)中的溶液。0℃下搅拌15分钟，向反应混合物加入2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛(1g，2.41mmol)在THF(5mL)中的溶液。得到的反应混合物在室温搅拌2小时。小心地加入水(40mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-3-[2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基]丙-2-烯-1-酮(1.4g，89％粗产率)，为黄色油，无需进一步纯化可用在下一步骤。MS：m/z＝653.3[M+H]+。
1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-酮：在室温下向1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-3-[2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基]丙-2-烯-1-酮(1.4g，2.14mmol)在甲醇(12mL)中的溶液缓慢地加入乙酸(4mL)。得到的反应混合物在90℃搅拌2小时。减压除去溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯(100mL)中。有机相用饱和NaHCO3溶液(20mL x 2)和盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：2％至8％)，获得1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-酮(410mg，两步骤产率：34％)，为黄色油。MS：m/z＝411.0[M+H]+。
1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-醇：0℃下向1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-酮(540mg，1.32mmol)在甲醇(15mL)中的溶液缓慢地加入硼氢化钠(75mg，1.98mmol)。得到的反应混合物在0℃搅拌30分钟。小心地加入水(45mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(60mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至5％)，获得1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-醇(465mg，86％)，为黄色油。MS：m/z＝413.2[M+H]+。
5-(2-{4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-氟环己基}乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚：在-10℃下向XtalFluor-E(445mg，1.94mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬液缓慢地加入1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-醇(535mg，1.30mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。得到的反应混合物在-10℃下搅拌1小时。小心地加入水(35mL)淬灭反应混合物，混合物用二氯甲烷(50mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至5％)，获得5-(2-{4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-氟环己基}乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚(300mg，56％)，为黄色油。MS：m/z＝415.1[M+H]+。
4-(2-(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)乙基)-4-氟环己醇：在0℃下向5-(2-{4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-氟环己基}乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚(200mg，0.49mmol)在无水THF(10mL)中的溶液缓慢地加入Py.HF(1mL，11.1mmol)。得到的反应混合物在室温搅拌2小时。加入饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化，洗脱条件如下：XBridge RP18OBD柱，19x 150mm，5μm；乙腈水溶液(含有0.05％TFA)，11分钟内洗脱梯度：15％至19％。
化合物13a：(26mg，18％，澄清油，含有2个立体异构体)HPLC：98.0％纯度，RT＝1.15分钟。MS：m/z＝301.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝9.19(S,1H)，7.82(dd，J＝4.2,3.0Hz，1H)，7.75(S,1H)，7.63(m，1H)，7.54-7.52(m，2H)，5.78(t，J＝4.8Hz，1H)，3.49(m，1H)，2.45(m，1H)，2.34(m，1H)，1.85-1.68(m，4H)，1.56-1.25(m，6H)；
化合物13b：(22mg，15％，澄清油，含有2个立体异构体)HPLC：98.4％纯度，RT＝1.50分钟。MS：m/z＝301.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝9.21(S,1H)，7.82(m，1H)，7.75(S,1H)，7.62(m，1H)，7.55-7.52(m，2H)，5.79(t，J＝5.1Hz，1H)，3.88(m，1H)，2.46(m，1H)，2.35(m，1H)，1.78-1.25(m，10H)。
实施例14：(1R,4s)-4-(2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)乙基)-4-氟环己-1-醇(14a)和(1S,4s)-4-(2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)乙基)-4-氟环己-1-醇(14b)
通过手性SFC纯化化合物13a，条件如下：IF/S4手性制备型SFC，含有0.1％二甲胺的45％乙醇溶液等浓度洗脱，流速：8mL/分钟，获得单两个产物。
化合物14a：停留时间：4.2分钟；MS：m/z＝301.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝9.21(S,1H)，7.82(m，1H)，7.75(S,1H)，7.60(m，1H)，7.55-7.52(m，2H)，5.79(t，J＝5.1Hz，1H)，3.88(m，1H)，2.46(m，1H)，2.35(m，1H)，1.78-1.25(m，9H)。
化合物14b：停留时间：4.6分钟；MS：m/z＝301.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝9.21(S,1H)，7.82(m，1H)，7.75(S,1H)，7.62(m，1H)，7.55-7.52(m，2H)，5.79(t，J＝5.1Hz，1H)，3.88(m，1H)，2.46(m，1H)，2.35(m，1H)，1.78-1.25(m，9H)。
实施例15：7-[2-(1-氟环己基)乙基]-10-甲氧基-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯(15a和15b)的合成
7-[2-(1-氟环己基)乙基]-10-甲氧基-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯：在-10℃下向XtalFluor-E(338mg，1.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬液连续加入1-环己基-2-[10-甲氧基-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(化合物11a，300mg，1.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液和三乙胺-氟化氢(244mg，1.5mmol)。得到的反应混合物在-10℃下搅拌2小时。小心地加入水(40mL)淬灭反应，混合物用二氯甲烷(60mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化，洗脱条件如下：XBridge RP18OBD柱，19x150mm，5μm；乙腈水溶液(含有10mmol NH4HCO3)，8分钟内洗脱梯度：42％至47％。通过制备型HPLC分离得到两个产物，条件如下：Phenomenex Lux柱，21.2x 250mm，5μm；流动相，异丙醇在己烷中的溶液(含有0.1％DEA)，26分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物15a：(45mg，15％，黄色油，含有1个立体异构体)HPLC：92.5％纯度，RT＝2.77分钟。MS：m/z＝316.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ＝8.32(S,1H)，7.79(S,1H)，7.17(S,1H)，6.76(S,1H)，5.27(t，J＝5.4Hz，1H)，3.98(S,3H)，2.29(m，1H)，2.10(m，1H)，1.80-1.71(m，2H)，1.62-1.18(m，10H)；
化合物15b：(44mg，14.7％，黄色油，含有1个立体异构体)HPLC：91.6％纯度，RT＝2.79分钟。MS：m/z＝316.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ＝8.32(S,1H)，7.76(S,1H)，7.17(br S,1H)，6.76(S,1H)，5.26(t，J＝5.4Hz，1H)，3.98(S,3H)，2.29(m，1H)，2.10(m，1H)，1.80-1.71(m，2H)，1.62-1.18(m，10H)。
实施例16：4-氟-4-(2-(6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)乙基)环己醇(16a和16b)的合成
1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-醇：0℃下向1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-酮(310mg，0.72mmol)在甲醇(10mL)中的溶液缓慢地加入硼氢化钠(23mg，1.42mmol)。得到的反应混合物在0℃搅拌30分钟。小心地加入水(30mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：2％至5％)，获得1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-醇(290mg，93％)，为黄色油。MS：m/z＝431.2[M+H]+。
5-(2-{4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-氟环己基}乙基)-6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚：在0℃下向XtalFluor-E(232mg，1.01mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬液缓慢地加入1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-醇(290mg，0.67mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。得到的反应混合物在室温搅拌10小时。加入水(25mL)淬灭反应，混合物用二氯甲烷(40mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：2％至5％)，获得5-(2-{4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-氟环己基}乙基)-6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚5(68mg，23％)，为黄色油。MS：m/z＝433.2[M+H]+。
4-氟-4-(2-(6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)乙基)环己醇：在0℃下向5-(2-{4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-氟环己基}乙基)-6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚(210mg，0.49mmol)在无水THF(10mL)中的溶液缓慢地加入Py.HF(1mL，11.1mmol)。得到的反应混合物在室温搅拌2小时。加入饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化，洗脱条件如下：XBridge RP18OBD柱，19x 150mm，5μm；乙腈水溶液(含有0.05％TFA)，9分钟内洗脱梯度：18％至28％。
化合物16a：(12mg，7.8％，澄清油，含有2个立体异构体)HPLC：96.1％纯度，RT＝1.77分钟。MS：m/z＝319.0[M+H]+。H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝9.14(S,1H)，7.77(S,1H)，7.66-7.55(m，2H)，7.29-7.23(t，J＝9.0Hz，1H)，5.97(m，1H)，3.48(m，1H)，2.55(m，1H)，2.37(m，1H)，1.86-1.69(m，3H)，1.60-1.40(m，3H)，1.35-1.21(m，4H)。
化合物16b：(18mg，11.7％，澄清油，含有2个立体异构体)HPLC：96.0％纯度，RT＝1.55分钟。MS：m/z＝319.0[M+H]+。H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝9.19(S,1H)，7.79(S,1H)，7.67-7.55(m，2H)，7.27(t，J＝9.0Hz，1H)，6.01(m，1H)，3.87(m，1H)，2.55(m，1H)，2.38(m，1H)，1.80-1.45(m，8H)，1.39-1.22(m，2H)。
实施例17：10-氟-7-[2-(1-氟环己基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯的合
3-溴-6-氟吡啶-2-羧酸甲酯：0℃下向NOBF4(2.28g，19.52mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液缓慢地加入6-氨基-3-溴吡啶-2-羧酸甲(3.45g，14.93mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。得到的反应混合物在室温搅拌16小时。加入水(100mL)淬灭反应混合物，混合物用二氯甲烷(120mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是石油醚：乙酸乙酯(梯度：10：1至7：3)，获得3-溴-6-氟吡啶-2-羧酸甲酯(2.4g，69％)，为浅黄色油。MS：m/z＝233.8[M+H]+。
(3-溴-6-氟吡啶-2-基)甲醇：0℃下向3-溴-6-氟吡啶-2-羧酸甲酯(2.4g，10.26mmol)在甲醇(40mL)中的溶液缓慢地加入硼氢化钠(1.95g，51.54mmol)。得到的反应混合物在室温搅拌5小时。小心地加入水(100mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是石油醚：乙酸乙酯(梯度：10：1至4：1)，获得(3-溴-6-氟吡啶-2-基)甲醇(1.7g，80％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝205.8[M+H]+。
3-溴-6-氟吡啶-2-甲醛：室温下向(3-溴-6-氟吡啶-2-基)甲醇(2g，9.71mmol)在氯仿(60mL)中的溶液加入MnO2(8.5g，97.77mmol)。得到的反应混合物在65℃搅拌24小时。反应混合物过滤，用氯仿(30mL x 3)洗涤固体。滤液合并，减压浓缩，获得3-溴-6-氟吡啶-2-甲醛(1.8g，91％粗产率)，为浅黄色固体固体，无需进一步纯化可用在下一步骤。
6-氟-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛：3-溴-6-氟吡啶-2-甲醛(406mg，1.99mmol)、4-(三丁基甲锡烷基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑(中间体A，1.8g，3.0mmol)和Pd(PPh3)4(231mg，0.20mmol)在甲苯(12mL)中的混合物在100℃和氮气气氛下搅拌16小时。反应混合物用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(80mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是石油醚：乙酸乙酯(梯度：10：1至7：3)，获得6-氟-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛(490mg，57％)，为黄色固体。MS：m/z＝434.1[M+H]+。
1-环己基-3-[6-氟-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-基]丙-2-烯-1-酮：在0℃下向氢化钠(60％，56mg，1.41mmol)在THF(8mL)中的悬液缓慢地加入(2-环己基-2-氧代乙基)膦酸二甲酯(中间体C，303mg，1.29mmol)在THF(3mL)中的溶液。0℃下搅拌15分钟，向反应混合物小心地加入6-氟-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛(510mg，1.18mmol)在THF(3mL)中的溶液。得到的反应混合物在室温搅拌1小时。加入水(50mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(60mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得1-环己基-3-[6-氟-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-基]丙-2-烯-1-酮(540mg，85％粗产率)，为黄色油，无需进一步纯化可用在下一步骤。MS：m/z＝542.3[M+H]+。
1-环己基-2-[10-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮：在室温下向1-环己基-3-[6-氟-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-基]丙-2-烯-1-酮(541mg，1.0mmol)在甲醇(9mL)中的溶液缓慢地加入乙酸(3mL)。得到的反应混合物在90℃搅拌2小时。减压除去溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯(80mL)中。有机相用饱和NaHCO3溶液(20mL x 2)和盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：50：1至95：5)，获得1-环己基-2-[10-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(220mg，两步骤产率：73％)，为浅黄色油。MS：m/z＝300.0[M+H]+。
1-环己基-2-[10-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：0℃下向1-环己基-2-[10-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(110mg，0.37mmol)在甲醇(8mL)中的溶液缓慢地加入硼氢化钠(28mg，0.74mmol)。得到的反应混合物在0℃搅拌30分钟。小心地加入水(20mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：50：1至93：7)，获得1-环己基-2-[10-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(90mg，82％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝302.0[M+H]+。
10-氟-7-[2-(1-氟环己基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯：在0℃下向XtalFluor-E(103mg，0.45mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬液连续地加入1-环己基-2-[10-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(90mg，0.30mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液和TEA.3HF(72mg，0.45mmol)。得到的反应混合物在0℃搅拌1小时。小心地加入水(30mL)淬灭反应，混合物用二氯甲烷(40mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化，洗脱条件如下：Ge分钟i-NX C18柱，21.2x 150mm，5μm；乙腈水溶液(含0.05％TFA)，10分钟内洗脱梯度：5％至30％。7-[2-环己基-2-氟乙基]-10-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯(17)，541nM 28mg，31％，澄清油，含有2个立体异构体)HPLC：86.6％纯度，RT＝2.27分钟。MS：m/z＝304.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝9.22(S,1H)，8.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.80(S,1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，5.62(t，J＝6.0Hz，1H)，2.47-2.32(m，2H)，1.88-1.67(m，2H)，1.58-1.19(m，10H)。
实施例18：7-[2-(1-氟环己基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯(18a和18b)的合成
7-[2-(1-氟环己基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯：在0℃下向XtalFluor-E(449mg，1.96mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬液连续地加1-环己基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(12)，2,4，8，10-五烯-7-基]乙-1-醇(见实施例5，370mg，1.31mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液和TEA.3HF(316mg，1.96mmol)。得到的反应混合物在0℃搅拌1小时。小心地加入水(30mL)淬灭反应，混合物用二氯甲烷(50mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化，洗脱条件如下：XBridge RP18OBD柱，19x 150mm，5μm；乙腈水溶液(含10mmol NH4HCO3)，10分钟内洗脱梯度：25％至63％。通过手性制备型HPLC油在下列条件分离获得两个对映异构体：Chiralpak IC，20x 250mm，5μm；流动相，乙醇在己烷中的溶液；25分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物18a：(46mg，12.4％，澄清油，含有1个立体异构体)HPLC：97.8％纯度，RT＝0.95分钟。MS：m/z＝286.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ＝8.41(dd，J＝5.1,1.5Hz，1H)，7.82-7.79(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，5.20(t，J＝5.7Hz，1H)，2.39(m，1H)，2.22(m，1H)，1.85-1.75(m，2H)，1.61-1.17(m，10H)。
化合物18b(44mg，11.9％，澄清油，含有1个立体异构体)HPLC：97.7％纯度，RT＝0.96分钟。MS：m/z＝286.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ＝8.41(dd，J＝5.1,1.5Hz，1H)，7.82-7.79(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，5.20(t，J＝5.4Hz，1H)，2.39(m，1H)，2.22(m，1H)，1.85-1.75(m，2H)，1.61-1.17(m，10H)。
实施例19：6-氟-5-(2-(1-氟环己基)乙基)-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚(19a和19b)的合成
1-环己基-3-[2-氟-6-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基]丙-2-烯-1-酮：0℃下向氢化钠(60％，33mg，0.83mmol)在THF(5mL)中的悬液加入(2-环己基-2-氧代乙基)膦酸二甲酯(中间体C，179mg，0.76mmol)在THF(2mL)中的溶液。0℃下搅拌15分钟，小心地加入2-氟-6-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛(300mg，0.69mmol)在THF(3mL)中的溶液。得到的反应混合物在室温搅拌1小时。加入水(30mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，真空干燥，获得1-环己基-3-[2-氟-6-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基]丙-2-烯-1-酮，为黄色油(350mg，93％，粗产率)，无需进一步纯化可用在下一步骤。MS：m/z＝541.3[M+H]+。
1-环己基-2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-酮：在室温下向1-环己基-3-[2-氟-6-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基]丙-2-烯-1-酮(400mg，0.74mmol)在甲醇(9mL)中的溶液缓慢地加入乙酸(3mL)。得到的反应混合物在90℃搅拌1小时。减压除去溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯(80mL)中。有机相用饱和NaHCO3溶液(20mL x 2)和盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：2％至5％)，获得1-环己基-2-[6-氟-5H-imidazo[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-酮，为黄色油(150mg，两步骤产率：73％)。MS：m/z＝299.0[M+H]+。
1-环己基-2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-醇：0℃下向1-环己基-2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-酮(200mg，0.67mmol)在甲醇(8mL)中的溶液缓慢地加入硼氢化钠(38mg，1.0mmol)。得到的反应混合物在0℃搅拌30分钟。小心地加入水(30mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：2％至6％)，获得1-环己基-2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-醇，为黄色油(180mg，89％)。MS：m/z＝301.0[M+H]+。
6-氟-5-(2-(1-氟环己基)乙基)-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚：-10℃下向XtalFluor-E(172mg，0.75mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬液连续地加入1-环己基-2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-醇(150mg，0.50mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液和TEA.3HF(121mg，0.75mmol)。得到的反应混合物在-10℃搅拌1小时。小心地加入水(25mL)淬灭反应混合物，混合物用二氯甲烷(30mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化，洗脱条件如下：XBridge RP18OBD柱，19x 150mm，5μm；乙腈水溶液(含10mM NH4HCO3)，10分钟内洗脱梯度：46％至58％。通过手性制备型HPLC油在下列条件分离获得两个产物：CHIRALCEL OJ-H,20x 250mm，5μm；流动相，异丙醇在己烷中的溶液；11分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物19a(33mg，22％，澄清油，含有1个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.17分钟。MS：m/z＝303.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ＝7.93(S,1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.17(S,1H)，7.02(m，1H)，5.62(t，J＝4.5Hz，1H)，2.41(m，1H)，2.22(m，1H)，1.70-1.61(m，2H)，1.56-1.37(m，6H)，1.30-1.09(m，4H)。
化合物19b：(31mg，20.7％，澄清油，含有1个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.16分钟。MS：m/z＝303.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ＝7.93(S,1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.17(S,1H)，7.04-7.00(m，1H)，5.62(t，J＝4.5Hz，1H)，2.41(m，1H)，2.23(m，1H)，1.70-1.61(m，2H)，1.56-1.37(m，6H)，1.30-1.09(m，4H)。
实施例20：1-环己基-2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-胺(20a和20b)
1-环己基-2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-胺：室温下向1-环己基-2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-酮(315mg，1.12mmol)在甲醇(10mL)中的溶液连续地加入乙酸铵(867mg，11.25mmol)和氰基硼氢化钠(106mg，1.69mmol)。将得到的反应混合物置于密封管内在60℃搅拌3天。小心地加入水(15mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(40mL x 5)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化，洗脱条件如下：Ge分钟i-NX C18柱，21.2x 150mm，5μm；乙腈水溶液(含0.05％TFA)，10分钟内洗脱梯度：5％至28％。
化合物20a：(28mg，8.8％，白色固体，含有2个立体异构体)，HPLC：95.0％纯度，RT＝4.24分钟。MS：m/z＝282.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝9.10(S,1H)，7.78(d，J＝6.8Hz，1H)，7.69(S,1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.52-7.44(m，2H)，5.76(br S,1H)，3.38(m，1H)，2.44(m，1H)，2.30(m，1H)，1.76-1.53(m，5H)，1.41(m，1H)，1.17-0.93(m，5H)；
化合物20b：(25mg，7.8％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：98.4％纯度，RT＝2.37分钟。MS：m/z＝282.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝9.31(S,1H)，7.88(m，1H)，7.81(m，1H)，7.68-7.55(m，3H)，5.88(m，1H)，3.55(m，1H)，2.52(m，1H)，2.31(m，1H)，1.80-1.55(m，6H)，1.29-1.06(m，5H)。
实施例21：1-环己基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-胺(21a，21b，21c，21d)
1-环己基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-胺：室温下向1-环己基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(201mg，0.71mmol)在甲醇(8mL)中的溶液连续地加入乙酸铵(555mg，7.20mmol)和氰基硼氢化钠(68mg，1.08mmol)。将得到的反应混合物置于密封管内在60℃搅拌3天。小心地加入水(15mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(40mL x 5)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化，洗脱条件如下：Ge分钟i-NX C18柱，21.2x 150mm，5μm；乙醇在己烷中的溶液(含0.2％二乙胺)，170分钟内30％等浓度洗脱。
化合物21a：(6mg，3％，澄清油，含有2个立体异构体)，HPLC：83.7％纯度，RT＝0.83分钟。MS：m/z＝283.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝8.42(dd，J＝5.1,1.2Hz，1H)，8.07-8.00(m，2H)，7.42(m，1H)，7.31(S,1H)，5.43(m，1H)，3.08(m，1H)，2.22-2.13(m，2H)，1.78-1.63(m，4H)，1.33-1.02(m，7H)；
化合物21b：(7mg，3.5％，澄清油，含有2个立体异构体)HPLC：86.7％纯度，RT＝0.78分钟。MS：m/z＝283.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝8.42(dd，J＝5.1,1.5Hz，1H)，8.07-8.02(m，2H)，7.43(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，7.33(S,1H)，5.50(dd，J＝9.0，4.5Hz，1H)，2.98(m，1H)，2.22(m，1H)，1.90(m，1H)，1.77-1.68(m，5H)，1.37-1.04(m，6H)；
化合物21c：(6mg，3％，澄清油，含有2个立体异构体)，HPLC：89.5％纯度，RT＝0.78分钟。MS：m/z＝283.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝8.42(dd，J＝5.1,1.2Hz，1H)，8.06-8.02(m，2H)，7.43(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，7.33(S,1H)，5.50(dd，J＝9.0，4.5Hz，1H)，2.98(m，1H)，2.22(m，1H)，1.89(m，1H)，1.77-1.68(m，5H)，1.36-1.05(m，6H)；
化合物21d：(6mg，3％，澄清油，含有2个立体异构体)HPLC：83.3％纯度，RT＝0.83分钟。MS：m/z＝283.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝8.42(dd，J＝5.1,1.2Hz，1H)，8.07-8.02(m，2H)，7.42(m，1H)，7.31(S,1H)，5.43(m，1H)，3.08(m，1H)，2.22-2.13(m，2H)，1.78-1.63(m，4H)，1.34-1.03(m，7H)。
实施例22：1-(4,4-二氟环己基)-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(22a，22b，22c，22d)
1-(4,4-二氟环己基)-3-[3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-基]丙-2-烯-1-酮：在0℃下向氢化钠(60％，116mg，2.90mmol)在THF(10mL)中的悬液缓慢地加入[2-(4,4-二氟环己基)-2-氧代乙基]膦酸二甲酯(中间体D，715mg，2.65mmol)在THF(5mL)中的溶液。0℃下搅拌15分钟，向反应混合物小心地加入3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛(1g，2.41mmol)在THF(8mL)中的溶液。得到的反应混合物在室温搅拌2小时。加入水(50mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(80mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得1-(4,4-二氟环己基)-3-[3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-基]丙-2-烯-1-酮，为黄色油(1.3g，97％，粗产率)，无需进一步纯化可用在下一步骤。MS：m/z＝318.0[M+H]+。
1-(4,4-二氟环己基)-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮：向1-(4,4-二氟环己基)-3-[3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-基]丙-2-烯-1-酮(1.30g，2.32mmol)在甲醇(15mL)中的溶液缓慢地加入乙酸(5mL)。得到的反应混合物在90℃搅拌2小时。减压除去溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯(150mL)中。有机相用饱和NaHCO3溶液(20mL x 2)和盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至5％)，获得1-(4,4-二氟环己基)-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮，为黄色固体(400mg，两步骤产率：53％)。MS：m/z＝318.0[M+H]+。
1-(4,4-二氟环己基)-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：0℃下向1-(4,4-二氟环己基)-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(100mg，0.32mmol)在甲醇(5mL)中的溶液缓慢地加入硼氢化钠(24mg，0.63mmol)。得到的反应混合物在0℃搅拌30分钟。小心地加入水(30mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用手性制备型HPLC纯化，洗脱条件如下：Phenomenex Lux柱，21.2x 150mm，5μm；乙醇在己烷中的溶液，27分钟内30％等浓度洗脱。
化合物22a：(15mg，15％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：98.1％纯度，RT＝0.80分钟。MS：m/z＝320.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.38(d，J＝5.1Hz，1H)，7.89(S,1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34-7.29(m，2H)，5.36(t，J＝7.1Hz，1H)，3.97(m，1H)，3.81(br S,1H)，2.37(m，1H)，2.16-2.01(m，4H)，1.77-1.36(m，6H)；
化合物22b：(9mg，9％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：95.6％纯度，RT＝1.52分钟。MS：m/z＝320.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.37(d，J＝4.2Hz，1H)，7.96(br S,1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.35-7.31(m，2H)，5.32(t，J＝6.6Hz，1H)，4.12(br S,1H)，4.03(m，1H)，2.21-2.16(m，4H)，1.96(m，1H)，1.78-1.54(m，6H)；
化合物22c：(9mg，9％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：99.1％纯度，RT＝0.79分钟。MS：m/z＝320.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.37(d，J＝4.5Hz，1H)，7.92(br S,1H)，7.86(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35-7.31(m，2H)，5.31(t，J＝6.6Hz，1H)，4.12(br S,1H)，4.04(m，1H)，2.20-2.17(m，4H)，1.96(m，1H)，1.81-1.54(m，6H)；
化合物22d：(17mg，17％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.8％纯度，RT＝0.81分钟。MS：m/z＝312.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.38(d，J＝4.8Hz，1H)，7.90(S,1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34-7.29(m，2H)，5.37(t，J＝7.2Hz，1H)，3.97(m，1H)，3.87(br S,1H)，2.37(m，1H)，2.16-2.01(m，4H)，1.77-1.36(m，6H)。
实施例23：6-氟-5-(2-(1-氟-4,4-二甲基环己基)乙基)-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚(23a和23b)的合成
1-(4,4-二甲基环己基)-3-[2-氟-6-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基]丙-2-烯-1-酮：在0℃下向氢化钠(60％，110mg，2.77mmol)在THF(10mL)中的悬液缓慢地加入[2-(4,4-二甲基环己基)-2-氧代乙基]膦酸二甲酯(中间体E，668mg，2.54mmol)在THF(5mL)中的溶液。0℃下搅拌15分钟，向反应混合物小心地加入62-氟-6-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛(1g，2.31mmol)在THF(8mL)中的溶液。得到的反应混合物在室温搅拌2小时。加入水(40mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(80mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得1-(4,4-二甲基环己基)-3-[2-氟-6-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基]丙-2-烯-1-酮，为黄色油(1.2g，91％，粗产率)，无需进一步纯化可用在下一步骤。MS：m/z＝569.3[M+H]+。
1-(4,4-二甲基环己基)-2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-酮：向1-(4,4-二甲基环己基)-3-[2-氟-6-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基]丙-2-烯-1-酮(1.2g，2.11mmol)在甲醇(15mL)中的溶液缓慢地加入乙酸(5mL)。得到的反应混合物在90℃搅拌2小时。减压除去溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯(150mL)中。有机相用饱和NaHCO3溶液(20mL x 2)和盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至5％)，获得1-(4,4-二甲基环己基)-2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-酮，为黄色油(300mg，两步骤产率：40％)。MS：m/z＝327.3[M+H]+。
1-(4,4-二甲基环己基)-2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-醇：0℃下向1-(4,4-二甲基环己基)-2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-酮(300mg，0.92mmol)在甲醇(8mL)中的溶液缓慢地加入硼氢化钠(70mg，1.84mmol)。得到的反应混合物在0℃搅拌30分钟。小心地加入水(30mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至7％)，获得1-(4,4-二甲基环己基)-2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-醇，为黄色固体(350mg，83％)。MS：m/z＝329.1[M+H]+。
6-氟-5-(2-(1-氟-4,4-二甲基环己基)乙基)-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚：在0℃下向1-(4,4-二甲基环己基)-2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-醇(200mg，0.61mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液连续地加入DAST(147mg，0.91mmol)和TEA.3HF(147mg，0.91mmol)。得到的反应混合物在0℃搅拌3小时。小心地加入水(20mL)淬灭反应，混合物用二氯甲烷(30mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化，洗脱条件如下：Ge分钟i-NX C18柱，21.2x 150mm，5μm；乙腈水溶液(含10mM NH4HCO3)，10分钟内洗脱梯度：10％至50％。通过手性制备型HPLC油在下列条件分离获得两个产物：Ge分钟i-NX C18柱，20x 250mm，5μm；流动相，乙醇在己烷中的溶液；15分钟内20％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物23a：(25mg，12.5％，浅黄色油，单个立体异构体)，HPLC：98.0％纯度，RT＝1.85分钟。MS：m/z＝331.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ＝7.75(S,1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.22(S,1H)，6.95(m，1H)，5.46(t，J＝4.8Hz，1H)，2.41(m，1H)，2.22(m，1H)，1.69-1.65(m，2H)，1.53-1.14(m，8H)，0.92(S,3H)，0.83(S,3H)；
化合物23b：(26mg，13％，浅黄色油，单个立体异构体)HPLC：99.5％纯度，RT＝3.55分钟。MS：m/z＝331.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ＝7.74(S,1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.22(S,1H)，6.95(m，1H)，5.46(t，J＝4.8Hz，1H)，2.41(m，1H)，2.22(m，1H)，1.69-1.65(m，2H)，1.53-1.14(m，8H)，0.92(S,3H)，0.83(S,3H)。
实施例24：1-环己基-2-[10-氟-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(24a，24b，24c，24d)的合成
5-溴-2-氟吡啶-4-羧酸甲酯：在0℃下向NOBF4(1.3g，11.13mmol)在DCM(30mL)中的溶液缓慢地加入2-氨基-5-溴吡啶-4-羧酸甲酯(2g，8.66mmol)。得到的反应混合物在室温搅拌16小时。小心地加入水(60mL)淬灭反应混合物，混合物用二氯甲烷(50mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压浓缩溶剂，得到的残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：10％至30％)，获得5-溴-2-氟吡啶-4-羧酸甲酯，为黄色油(1.3g，64％)。MS：m/z＝233.9[M+H]+。
方法A：
2-氟-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-羧酸甲酯：5-溴-2-氟吡啶-4-羧酸甲酯(2.34g，10.0mmol)、4-(三丁基甲锡烷基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑(中间体A，8.9g，14.85mmol)和PdAMPHOS(708mg，1.0mmol)在乙腈(100mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。反应混合物冷却至室温，用水(150mL)稀释，乙酸乙酯(250mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到的残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：10％至30％)，获得2-氟-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-羧酸甲酯(3.1g，67％)，为浅黄色固体。
[2-氟-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-基]甲醇：0℃下向2-氟-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-羧酸甲酯(2.00g，4.31mmol)在THF(30mL)和甲醇(20mL)中的溶液分批加入硼氢化钠(820mg，21.67mmol)。得到的反应混合物在室温搅拌2小时。小心地加入水(80mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到的残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：10％至50％)，获得[2-氟-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-基]甲醇，为浅黄色固体(1.16g，62％)。
2-氟-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-甲醛：向f[2-氟-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-基]甲醇(620mg，1.42mmol)在氯仿(10mL)中的溶液缓慢地加入二氧化锰(1.2g，13.80mmol)。得到的反应混合物在60℃搅拌16小时。反应混合物冷却至室温，经硅藻垫过滤，用氯仿(70mL x 3)洗涤。减压浓缩滤液，得到的残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：10％至25％)，获得2-氟-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-甲醛，为黄色油(272mg，44％)。
方法B：
1-环己基-3-[2-氟-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-基]丙-2-烯-1-酮：0℃下向氢化钠(60％在油中的溶液，55mg，1.38mmol)在THF(10mL)中的悬液加入环己烷羰基膦酸二甲酯(中间体C，275mg，1.25mmol)在THF(5mL)中的溶液。0℃下搅拌15分钟，小心地向反应混合物加入2-氟-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-甲醛(500mg，1.15mmol)在THF(5mL)中的溶液。得到的反应混合物在室温搅拌1小时。加入水(40mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(80mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得1-环己基-3-[2-氟-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-基]丙-2-烯-1-酮，为黄色油(590mg，93％，粗产率)，无需进一步纯化可用在下一步骤。
方法C：
1-环己基-2-[10-氟-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮：向1-环己基-3-[2-氟-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-基]丙-2-烯-1-酮(590mg，1.09mmol)在甲醇(9mL)中的溶液缓慢地加入乙酸(3mL)。得到的反应混合物在90℃搅拌1小时。反应混合物冷却至室温，减压浓缩，残留物溶解在乙酸乙酯(100mL)中。得到的反应混合物用饱和NaHCO3溶液(20mL x 2)和盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：1％至6％)，获得1-环己基-2-[10-氟-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮，为黄色油(220mg，两步骤产率：64％)。MS：m/z＝300.2[M+H]+。
方法D：
1-环己基-2-[10-氟-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：0℃下向1-环己基-2-[10-氟-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(100mg，0.34mmol)在甲醇(8mL)中的溶液缓慢地加入硼氢化钠(18mg，0.47mmol)。得到的反应混合物在0℃搅拌30分钟。小心地加入水(30mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到的残留物用手性制备型HPLC纯化，洗脱条件如下：Chiralpak AD-H柱，20x 250mm，5μm；异丙醇在己烷中的溶液(0.2％DEA)，21分钟内15％等浓度洗脱；检测器，UV254/220nm。
化合物24a：(19mg，19％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：99.4％纯度，RT＝0.73分钟。MS：m/z＝301.9[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.45(S,1H)，7.98(S,1H)，7.29-7.27(m，2H)，5.63(dd，J＝10.2,3.3Hz，1H)，3.71-3.65(m，1H)，2.32-2.21(m，1H)，1.97-1.68(m，6H)，1.47-1.01(m，6H)；
化合物24b：(9mg，9％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.2％纯度，RT＝0.73分钟。MS：m/z＝302.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.41(S,1H)，7.98(S,1H)，7.25(S,1H)，7.20(S,1H)，5.54(t，J＝6.0Hz，1H)，3.49-3.42(m，1H)，2.18-2.16(m，2H)，1.82-1.61(m，5H)，1.31-0.97(m，6H)；
化合物24c：(17mg，17％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：98.7％纯度，RT＝0.74分钟。MS：m/z＝302.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.42(S,1H)，7.94(S,1H)，7.25-7.23(m，2H)，5.58(dd，J＝10.2,3.3Hz，1H)，3.66-3.59(m，1H)，2.29-2.19(m，1H)，1.90-1.63(m，6H)，1.37-0.98(m，6H)；
化合物24d：(8mg，8％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.14分钟。MS：m/z＝302.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.40(S,1H)，7.99(S,1H)，7.25(S,1H)，7.20(S,1H)，5.54(t，J＝6.0Hz，1H)，3.49-3.42(m，1H)，2.18-2.16(m，2H)，1.82-1.61(m，5H)，1.31-0.95(m，6H)。
实施例25：1-(4,4-二甲基环己基)-2-[10-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(25a，25b，25c，25d)的合成
按照以上描述的方法制备下列化合物。
1-(4,4-二甲基环己基)-2-[10-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：采用6-氟-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛和二甲基[2-(4,4-二甲基环己基)-2-氧代乙基]膦酸酯，依据方法B、C和D制备1-(4,4-二甲基环己基)-2-[10-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5u Cellulose-4柱，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；乙醇在己烷中的溶液(0.2％DEA)，40分钟内10％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物25a：(15mg，三步骤产率：8％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：97.9％纯度，RT＝3.17分钟。MS：m/z＝330.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.13-8.08(m，1H)，7.97(S,1H)，7.22(S,1H)，7.05(dd，J＝8.4，0.9Hz，1H)，5.40(dd，J＝10.2,3.0Hz，1H)，3.68-3.64(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，1.78-1.69(m，2H)，1.44-1.12(m，8H)，0.87(S,6H)；
化合物25b：(9mg，三步骤产率：4.5％S,白色固体，单个立体异构体)HPLC：89.9％纯度，RT＝3.26分钟。MS：m/z＝330.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.11-8.05(m，1H)，8.02(S,1H)，7.19(S,1H)，7.03(dd，J＝8.4，0.9Hz，1H)，5.30(t，J＝6.0Hz，1H)，3.80-3.76(m，1H)，2.34-2.26(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.64-1.61(m，1H)，1.46-1.14(m，8H)，0.86(S,6H)；
化合物25c：(17mg，三步骤产率：9％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：96.6％纯度，RT＝3.16分钟。MS：m/z＝330.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.14-8.08(m，1H)，7.99(S,1H)，7.22(S,1H)，7.06-7.03(m，1H)，5.41(dd，J＝10.2,3.3Hz，1H)，3.68-3.64(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，1.79-1.69(m，2H)，1.44-1.14(m，8H)，0.87(S,6H)；
化合物25d：(9mg，三步骤产率：4.5％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：100％纯度，RT＝1.73分钟。MS：m/z＝330.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.11-8.05(m，1H)，8.02(S,1H)，7.19(S,1H)，7.03(dd，J＝8.4，0.9Hz，1H)，5.30(t，J＝6.0Hz，1H)，3.80-3.76(m，1H)，2.34-2.26(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.64-1.61(m，1H)，1.46-1.14(m，8H)，0.86(S,6H)。
实施例26：1-(4,4-二氟环己基)-2-[10-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(26a和26b)的合成
按照以上描述的方法制备下列化合物。
1-(4,4-二氟环己基)-2-[10-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：采用6-氟-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛和二甲基[2-(4,4-二氟环己基)-2-氧代乙基]膦酸酯，依据方法B、C和D制备1-(4,4-二氟环己基)-2-[10-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇。通过手性制备型HPLC分离获得两对对映体产物，洗脱条件如下：Chiralpak IB，20x 250mm，5μm；异丙醇在己烷中的溶液，18分钟内20％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物26a：(28mg，三步骤产率：15％，白色固体，含有2个立体异构体)，HPLC：92.0％纯度，RT＝0.74分钟。MS：m/z＝338.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.12(dd，J＝8.1，7.5Hz，1H)，7.98(S,1H)，7.22(S,1H)，7.06(dd，J＝8.4，0.9Hz，1H)，5.41(dd，J＝10.2,3.0Hz，1H)，3.73-3.68(m，1H)，2.44-2.35(m，1H)，2.06-1.95(m，3H)，1.78-1.64(m，4H)，1.43-1.26(m，3H)；
化合物26b：(16mg，三步骤产率：8.6％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：95.2％纯度，RT＝0.72分钟。MS：m/z＝338.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝9.07(S,1H)，8.34-8.29(m，1H)，7.72(S,1H)，7.20(dd，J＝8.7，1.1Hz，1H)，5.61(t，J＝5.7Hz，1H)，3.97-3.91(m，1H)，2.49-2.42(m，1H)，2.16-1.99(m，3H)，1.90-1.65(m，4H)，1.45-1.35(m，3H)。
实施例27：10-氟-7-[2-(1-氟环己基)乙基]-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯(27a和27b)的合成
方法E：
10-氟-7-[2-(1-氟环己基)乙基]-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯：在0℃下向XtalFluor-E(180mg，0.80mmol)在二氯甲烷(6mL)中的悬液连续地加入1-环己基-2-[10-氟-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(160mg，0.53mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液和TEA.3HF(130mg，0.80mmol)。得到的反应混合物在室温搅拌1小时。加入水(30mL)淬灭反应混合物，混合物用二氯甲烷(40mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到的残留物通过手性制备型HPLC在下列条件纯化，获得两个对映异构体产物：CHIRALPAK AD-H,2x25cm，5μm；流动相，乙醇在己烷中的溶液；21分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物27a：(22mg，13.8％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.58分钟。MS：m/z＝304.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.47(S,1H)，8.00(S,1H)，7.304-7.297(m，1H)，7.27(S,1H)，5.58(t，J＝5.1Hz，1H)，2.50-2.38(m，1H)，2.29-2.17(m，1H)，1.79-1.72(m，2H)，1.60-1.21(m，10H)；
化合物27b：(20mg，12.5％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：99.8％纯度，RT＝1.56分钟。MS：m/z＝304.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.47(S,1H)，8.00(S,1H)，7.303-7.297(m，1H)，7.27(S,1H)，5.58(t，J＝5.1Hz，1H)，2.50-2.38(m，1H)，2.29-2.17(m，1H)，1.79-1.72(m，2H)，1.60-1.21(m，10H)。
实施例28：4-[2-[10-氟-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-羟基乙基]环己-1-醇(28a，28b，28c，28d)的合成
1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[10-氟-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：采用2-氟-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-甲醛和二甲基(2-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-氧代乙基)膦酸酯，依据方法B、C和D制备该化合物。通过快速色谱法纯化化合物，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至6％)，获得1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[10-氟-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇，为黄色固体(三步骤产率：56％)。MS：m/z＝432.1[M+H]+。
方法F：
4-[2-[10-氟-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-羟基乙基]环己-1-醇：向1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[10-氟-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(200mg，0.46mmol)在甲醇(6mL)中的溶液缓慢地加入盐酸(6M水溶液，2mL，12mmol)。得到的反应混合物在50℃搅拌20分钟。反应混合物减压浓缩，残留物溶解在乙酸乙酯(80mL)中。反应混合物用饱和NaHCO3溶液(20mL x 2)和盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物通过手性制备型HPLC在下列条件纯化，获得四对对映异构体产物：Ge分钟i-NX C18，21.2x150mm，5μm；流动相，乙腈水溶液(含有10mM NH4HCO3)；10分钟内梯度：20％至30％；检测器，UV254/220nm。
化合物28a：(22mg，15％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.06分钟。MS：m/z＝318.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.44(S,1H)，8.03(S,1H)，7.30-7.29(m，1H)，7.24(S,1H)，5.58(t，J＝6.0Hz，1H)，3.55-3.42(m，2H)，2.25-2.17(m，2H)，1.98-1.86(m，3H)，1.72-1.68(m，1H)，1.30-1.05(m，5H)；
化合物28b：(12mg，8.2％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：95.0％纯度，RT＝0.59分钟。MS：m/z＝318.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.45(S,1H)，7.98(S,1H)，7.29-7.24(m，2H)，5.63(dd，J＝10.2,3.3Hz，1H)，3.71-3.65(m，1H)，3.47-3.43(m，1H)，2.34-2.24(m，1H)，2.04-1.95(m，3H)，1.87-1.69(m，2H)，1.36-1.12(m，5H)；
化合物28c：(20mg，13.6％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：98.7％纯度，RT＝1.14分钟。MS：m/z＝318.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.44(S,1H)，8.13(S,1H)，7.31-7.30(m，1H)，7.27(S,1H)，5.59(t，J＝6.0Hz，1H)，3.93(br S,1H)，3.59-3.53(m，1H)，2.26-2.21(m，2H)，1.78-1.74(m，2H)，1.58-1.47(m，7H)；
化合物28d：(13mg，8.9％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：100％纯度，RT＝1.00分钟。MS：m/z＝318.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.46(S,1H)，8.03(br S,1H)，7.29(br S,2H)，5.66-5.63(m，1H)，3.94(br S,1H)，3.74-3.70(m，1H)，2.33-2.24(m，1H)，1.88-1.65(m，3H)，1.58-1.45(m，7H)。
实施例29：1-[螺[2.5]辛-6-基]-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(29a，29b，29c，29d)的合成
1-[螺[2.5]辛-6-基]-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：采用3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛和二甲基(2-氧代-2-[螺[2.5]辛-6-基]乙基)膦酸酯，依据方法B、C和D制备1-[螺[2.5]辛-6-基]-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇。首先通过制备型HPLC纯化粗产物，获得两对对映体产物，洗脱条件如下：Ge分钟i-NX C18，21.2x150mm，5μm；乙腈水溶液(含有0.05％TFA)；12分钟内梯度：5％至30％；检测器，UV 254/220nm。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：CHIRALCEL OJ-H,2x25cm，5μm；乙醇在己烷中的溶液(含有0.2％TFA)；17分钟内10％等浓度洗脱；检测器，UV254/220nm。
化合物29a：(17mg，三步骤产率：8.3％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：8.9％纯度，RT＝2.42分钟。MS：m/z＝310.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.41(dd，J＝5.1，0.9Hz，1H)，8.05-8.02(m，2H)，7.42(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，7.32(S,1H)，5.49(dd，J＝9.9，3.6Hz，1H)，3.76-3.72(m，1H)，2.50-2.41(m，1H)，1.90-1.64(m，5H)，1.47-1.21(m，3H)，0.96-0.88(m，2H)，0.28-0.18(m，4H)；
化合物29b：(10mg，三步骤产率：4.9％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：98.1％纯度，RT＝1.59分钟。MS：m/z＝310.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.40(dd，J＝5.1,1.2Hz，1H)，8.09(S,1H)，8.01(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，7.28(S,1H)，5.37(t，J＝5.7Hz，1H)，3.91-3.87(m，1H)，2.42-2.36(m，1H)，2.11-2.03(m，1H)，1.86-1.65(m，4H)，1.41-1.21(m，3H)，0.95-0.90(m，2H)，0.28-0.18(m，4H)；
化合物29c：(9mg，三步骤产率：4.4％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：97.7％纯度，RT＝1.60分钟。MS：m/z＝310.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.40(dd，J＝5.1,1.2Hz，1H)，8.09(S,1H)，8.01(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，7.28(S,1H)，5.37(t，J＝5.7Hz，1H)，3.91-3.87(m，1H)，2.42-2.36(m，1H)，2.11-2.03(m，1H)，1.86-1.65(m，4H)，1.41-1.21(m，3H)，0.95-0.90(m，2H)，0.28-0.18(m，4H)；
化合物29d：(15mg，三步骤产率：7.3％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：96.4％纯度，RT＝2.63分钟。MS：m/z＝310.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.41(dd，J＝5.1，0.9Hz，1H)，8.05-8.02(m，2H)，7.42(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，7.32(S,1H)，5.49(dd，J＝9.9，3.6Hz，1H)，3.76-3.72(m，1H)，2.50-2.41(m，1H)，1.90-1.64(m，5H)，1.47-1.21(m，3H)，0.96-0.88(m，2H)，0.28-0.18(m，4H)。
实施例30：7-(2-{6-氟螺[2.5]辛-6-基}乙基)-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯(30a和30b)的合成
7-(2-{6-氟螺[2.5]辛-6-基}乙基)-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯：采用1-[螺[2.5]辛-6-基]-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇，依据方法E制备7-(2-{6-氟螺[2.5]辛-6-基}乙基)-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯。通过手性制备型HPLC分离获得两个对映体产物，洗脱条件如下：Chiralpak IC，2x 25cm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液(含有0.2％IPA)；30分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物30a：(16mg，15％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：97.0％纯度，RT＝1.64分钟。MS：m/z＝312.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.44-8.43(m，1H)，8.05-8.03(m，2H)，7.45-7.42(m，1H)，7.33(S,1H)，5.39(t，J＝5.2Hz，1H)，2.51-2.45(m，1H)，2.31-2.25(m，1H)，1.86-1.75(m，4H)，1.59-1.29(m，4H)，1.86-1.81(m，2H)，0.29-0.18(m，4H)；
化合物30b：(15mg，14％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：97.2％纯度，RT＝1.64分钟。MS：m/z＝312.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.44-8.43(m，1H)，8.05-8.03(m，2H)，7.45-7.42(m，1H)，7.33(S,1H)，5.39(t，J＝5.2Hz，1H)，2.51-2.45(m，1H)，2.31-2.25(m，1H)，1.86-1.75(m，4H)，1.59-1.29(m，4H)，1.86-1.81(m，2H)，0.29-0.18(m，4H)。
实施例31：1-环己基-2-[10-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(31a和31b)的合成
1-环己基-2-[10-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：采用6-氟-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛和二甲基[2-(4,4-二氟环己基)-2-氧代乙基]膦酸酯，依据方法B、C和D制备1-环己基-2-[10-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇。通过手性制备型HPLC分离获得两对对映体产物，洗脱条件如下：Ge分钟i-NX C18，21.2x 150mm，5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％TFA)；10分钟内洗脱梯度：15％至30％；检测器，UV254/220nm。
化合物31a：(18mg，三步骤产率：15％，白色固体，含有2个立体异构体)，HPLC：93.1％纯度，RT＝2.67分钟。MS：m/z＝302.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.40(S,1H)，8.20(dd，J＝8.4，7.5Hz，1H)，7.43(S,1H)，7.11(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，5.52(dd，J＝9.6，3.0Hz，1H)，3.55-3.50(m，1H)，2.46-2.37(m，1H)，1.93-1.84(m，2H)，1.73-1.64(m，4H)，1.39-0.98(m，6H)；
化合物31b：(12mg，三步骤产率：10％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：94.3％纯度，RT＝2.72分钟。MS：m/z＝302.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.61(S,1H)，8.21(dd，J＝8.1，7.2Hz，1H)，7.48(S,1H)，7.12(dd，J＝8.4，0.9Hz，1H)，5.46(t，J＝5.7Hz，1H)，3.80-3.77(m，1H)，2.41-2.34(m，1H)，2.10-2.04(m，1H)，1.80-1.67(m，5H)，1.34-1.01(m，6H)。
实施例32：7-[2-(1-氟环己基)乙基]-10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯(32a和32b)的合成
7-[2-(1-氟环己基)乙基]-10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯：采用1-环己基-2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇，依据方法E制备7-[2-(1-氟环己基)乙基]-10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯。通过手性制备型HPLC分离获得两个对映体产物，洗脱条件如下：CHIRALPAK AD-H,21.2x 150mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液(含有0.2％DEA)；6分钟内20％等浓度洗脱；检测器，UV254/220nm。
化合物32a：(17mg，15％，黄色油，单个立体异构体)，HPLC：94.1％纯度，RT＝2.66分钟。MS：m/z＝316.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.07(br S,1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.17(br S,1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.27(t，J＝5.1Hz，1H)，3.98(S,3H)，2.42-2.22(m，2H)，1.75(br S,2H)，1.57-1.25(m，10H)；
化合物32b：(15mg，13％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：91.2％纯度，RT＝1.85分钟。MS：m/z＝316.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.08(br S,1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.17(br S,1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.27(t，J＝5.1Hz，1H)，3.98(S,3H)，2.42-2.22(m，2H)，1.75(br S,2H)，1.57-1.25(m，10H)。
实施例33：1-(4,4-二氟环己基)-2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(33a和33b)的合成
1-(4,4-二氟环己基)-2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：采用6-甲氧基-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛和二甲基[2-(4,4-二氟环己基)-2-氧代乙基](亚甲基)亚膦酸酯，依据方法B、C和D制备1-(4,4-二氟环己基)-2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇。通过手性制备型HPLC分离获得两对对映体产物，洗脱条件如下：Chiralpak IB，20x 250mm，5μm；流动相：异丙醇在己烷中的溶液；15分钟内20％等浓度洗脱；检测器，UV254/220nm。
化合物33a：(26mg，三步骤产率：18％，白色固体，含有2个立体异构体)，HPLC：96.4％纯度，RT＝2.68分钟。MS：m/z＝350.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(S,1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.27(t，J＝6.3Hz，1H)，4.15-4.12(m，1H)，3.97(S,3H)，2.29-1.92(m，5H)，1.80-1.63(m，3H)，1.49-1.41(m，3H)；
化合物33b：(10mg，三步骤产率：6.9％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：99.3％纯度，RT＝1.56分钟。MS：m/z＝350.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.98(S,1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.11(S,1H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，5.35(dd，J＝5.7，4.2Hz，1H)，3.97(S,3H)，3.82-3.76(m，1H)，2.47-2.38(m，1H)，2.10-1.98(m，3H)，1.88-1.63(m，4H)，1.50-1.38(m，3H)。
实施例34：10-甲氧基-7-[2-(1,4,4-三氟环己基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯(34a和34b)的合成
10-甲氧基-7-[2-(1,4,4-三氟环己基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯：采用1-(4,4-二氟环己基)-2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇，依据方法E制备10-甲氧基-7-[2-(1,4,4-三氟环己基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯。首先通过制备型HPLC纯化粗产物，洗脱条件如下：Atlantis prep T3OBD柱，19x 150mm，5μm；乙腈水溶液(含有0.05％TFA)；10分钟内梯度：10％至25％。通过手性制备型HPLC分离获得两个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5u Cellulose-4柱，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；流动相：异丙醇在己烷中的溶液，33分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物34a：(17mg，12％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：99.4％纯度，RT＝1.66分钟。MS：m/z＝352.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.95(S,1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(S,1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，5.24(t，J＝5.4Hz，1H)，3.97(S,3H)，2.42-2.24(m，2H)，2.10-1.92(m，6H)，1.78-1.42(m，4H)；
化合物34b：(15mg，10.6％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：99.1％纯度，RT＝1.67分钟。MS：m/z＝352.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(S,1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，5.25(t，J＝5.4Hz，1H)，3.97(S,3H)，2.42-2.24(m，2H)，2.10-1.92(m，6H)，1.78-1.42(m，4H)。
实施例35：4-氟-4-(2-(9-氟-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)乙基)环己醇(35a，35b，35c，35d)的合成
4-氟-4-(2-(9-氟-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)乙基)环己醇：采用3-氟-2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛和二甲基(2-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-氧代乙基)膦酸酯，依据方法B、C、D和H制备4-氟-4-(2-(9-氟-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)乙基)环己醇。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux5u Cellulose-4柱，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液，39分钟内20％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物35a：(18mg，五步骤产率：6％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.2％纯度，RT＝1.01分钟。MS：m/z＝319.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.22-7.18(m，1H)，7.15(S,1H)，5.53(t，J＝4.8Hz，1H)，3.89(br S,1H)，2.47-2.38(m，1H)，2.28-2.16(m，1H)，1.80-1.47(m，6H)，1.35-1.21(m，4H)；
化合物35b：(17mg，五步骤产率：5.7％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.4％纯度，RT＝1.00分钟。MS：m/z＝319.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.22-7.18(m，1H)，7.15(S,1H)，5.53(t，J＝4.8Hz，1H)，3.89(br S,1H)，2.47-2.38(m，1H)，2.28-2.16(m，1H)，1.80-1.47(m，6H)，1.35-1.21(m，4H)；
化合物35c：(9mg，五步骤产率：3％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.4％纯度，RT＝0.93分钟。MS：m/z＝319.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.21-7.18(m，1H)，7.15(S,1H)，5.52(t，J＝5.1Hz，1H)，3.55-3.47(m，1H)，2.47-2.38(m，1H)，2.27-2.16(m，1H)，1.86-1.73(m，4H)，1.59-1.41(m，3H)，1.38-1.20(m，3H)；
化合物35d：(9mg，五步骤产率：3％S,白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.5％纯度，RT＝0.94分钟。MS：m/z＝319.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.21-7.18(m，1H)，7.15(S,1H)，5.52(t，J＝5.1Hz，1H)，3.55-3.47(m，1H)，2.47-2.38(m，1H)，2.27-2.16(m，1H)，1.86-1.73(m，4H)，1.59-1.41(m，3H)，1.38-1.20(m，3H)。
实施例36：9-氟-5-(2-(1-氟环己基)乙基)-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚(36a和36b)的合成
9-氟-5-(2-(1-氟环己基)乙基)-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚：采用2-溴-3-氟苯甲醛，4-(三丁基甲锡烷基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑，和二甲基(2-环己基-2-氧代乙基)膦酸酯，依据方法A、B、C、D和E制备9-氟-5-(2-(1-氟环己基)乙基)-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚。通过手性制备型HPLC分离获得两个对映体产物，洗脱条件如下：Chiralpak IA，20x250mm，5μm；乙醇在己烷中的溶液(含有0.2％IPA)，30分钟内5％乙醇溶液等浓度洗脱；检测器，UV254/220nm。
化合物36a：(18mg，五步骤产率：8.3％，浅黄色油，单个立体异构体)HPLC：95.3％纯度，RT＝1.31分钟。MS：m/z＝303.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.97(S,1H)，7.40-7.31(m，2H)，7.21-7.17(m，1H)，7.14(S,1H)，5.51(t，J＝4.8Hz，1H)，2.45-2.37(m，1H)，2.24-2.16(m，1H)，1.77-1.67(m，2H)，1.58-1.41(m，6H)，1.37-1.16(m，4H)；
化合物36b：(17mg，五步骤产率：7.8％，浅黄色油，单个立体异构体)HPLC：91.8％纯度，RT＝1.86分钟。MS：m/z＝303.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.97(S,1H)，7.40-7.31(m，2H)，7.21-7.17(m，1H)，7.14(S,1H)，5.51(t，J＝5.1Hz，1H)，2.45-2.37(m，1H)，2.24-2.16(m，1H)，1.77-1.67(m，2H)，1.58-1.41(m，6H)，1.37-1.16(m，4H)。
实施例37：6,9-二氟-5-(2-(1-氟环己基)乙基)-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚(37a和37b)的合成
2-溴-3,6-二氟苯甲醛：-78℃下向2-溴-1,4-二氟苯(1g，5.18mmol)在THF(25mL)中的溶液滴加入LDA溶液(2M在THF中的溶液，2.9mL，5.8mmol)。在-78℃搅拌1小时，滴加入DMF(0.441mL，6.03mmol)。得到的反应混合物在-78℃搅拌30分钟。小心地加入饱和NH4Cl溶液(40mL)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(80mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得2-溴-3,6-二氟苯甲醛，为浅褐色固体(1.05g，92％，粗产率)，无需进一步纯化可用在下一步骤。
6,9-二氟-5-(2-(1-氟环己基)乙基)-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚：采用2-溴-3,6-二氟苯甲醛，4-(三丁基甲锡烷基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑，和二甲基(2-环己基-2-氧代乙基)膦酸酯，依据方法A、B、C、D和E制备6,9-二氟-5-(2-(1-氟环己基)乙基)-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚。通过手性制备型HPLC分离获得两个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5u Cellulose-4柱，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；乙醇在己烷中的溶液，17分钟内10％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物37a：(13mg，五步骤产率：4.2％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：90.7％纯度，RT＝2.39分钟。MS：m/z＝321.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.98(S,1H)，7.22-7.15(m，1H)，7.15(S,1H)，7.09-7.02(m，1H)，5.69(t，J＝4.8Hz，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.29-2.18(m，1H)，1.71-1.64(m，2H)，1.55-1.36(m，6H)，1.29-1.11(m，4H)；
化合物37b：(11mg，五步骤产率：3.5％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：99.3％纯度，RT＝1.68分钟。MS：m/z＝321.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.98(S,1H)，7.22-7.15(m，1H)，7.15(S,1H)，7.09-7.02(m，1H)，5.69(t，J＝4.8Hz，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.29-2.18(m，1H)，1.71-1.64(m，2H)，1.55-1.36(m，6H)，1.29-1.11(m，4H)。
实施例38：4-(2-(6,9-二氟-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)乙基)-4-氟环己醇(38a，38b，38c，38d)的合成
4-(2-(6,9-二氟-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)乙基)-4-氟环己醇：采用3,6-二氟-2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛和二甲基(2-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-氧代乙基)膦酸酯，依据方法B、C、D、H和I制备4-(2-(6,9-二氟-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)乙基)-4-氟环己醇。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5u Cellulose-4柱，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；异丙醇在己烷中的溶液(含有0.2％DEA)，20分钟内40％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物38a：(16mg，五步骤产率：5％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝0.89分钟。MS：m/z＝337.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.23-7.16(m，1H)，7.15(S,1H)，7.10-7.03(m，1H)，5.71(t，J＝4.5Hz，1H)，3.86(br S,1H)，2.52-2.43(m，1H)，2.30-2.21(m，1H)，1.78-1.67(m，3H)，1.61-1.42(m，5H)，1.30-1.11(m，2H)；
化合物38b：(15mg，五步骤产率：4.7％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.7％纯度，RT＝0.90分钟。MS：m/z＝337.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.23-7.16(m，1H)，7.15(S,1H)，7.10-7.03(m，1H)，5.71(t，J＝4.5Hz，1H)，3.85(br S,1H)，2.52-2.43(m，1H)，2.30-2.21(m，1H)，1.78-1.67(m，3H)，1.61-1.42(m，5H)，1.30-1.11(m，2H)；
化合物38c：(10mg，五步骤产率：3.1％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.1％纯度，RT＝0.86分钟。MS：m/z＝337.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.22-7.16(m，1H)，7.15(S,1H)，7.09-7.02(m，1H)，5.70(t，J＝4.5Hz，1H)，3.51-3.47(m，1H)，2.50-2.41(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，1.82-1.66(m，4H)，1.54-1.36(m，3H)，1.25-1.12(m，3H)；
化合物38d：(11mg，五步骤产率：3.4％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.0％纯度，RT＝0.83分钟。MS：m/z＝337.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.22-7.16(m，1H)，7.15(S,1H)，7.09-7.02(m，1H)，5.70(t，J＝4.5Hz，1H)，3.51-3.47(m，1H)，2.50-2.41(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，1.82-1.66(m，4H)，1.54-1.36(m，3H)，1.25-1.12(m，3H)。
实施例39：1-环己基-2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(39a和39b)的合成
3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶1-氧化物：在0℃下向3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶(5g，24.75mmol)在氯仿(100mL)中的溶液分批加入mCPBA(8.52g，49.37mmol)。得到的混合物在室温搅拌2天。反应混合物用饱和NaHCO3溶液(200mL)稀释，用二氯甲烷(250mL x 2)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至5％)，获得3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶1-氧化物，为黄色固体(2.8g，52％)。MS：m/z＝217.9[M+H]+。
(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基乙酸酯：3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶1-氧化物(2.8g，12.84mmol)在乙酐(20mL)中的混合物在120℃搅拌3小时。反应混合物减压浓缩，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：1％至5％)，获得(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基乙酸酯，为黄色油(2.03g，61％)。MS：m/z＝259.9[M+H]+。
(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇：向(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基乙酸酯(3.1g，11.92mmol)在甲醇(30mL)中的溶液缓慢地加入碳酸钾(2.47g，17.88mmol)。得到的混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用水(150mL)稀释，用二氯甲烷(250mL x 2)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇，为黄色油(2.35g，90％，粗产率)，无需进一步纯化直接用在下一步骤。MS：m/z＝217.8[M+H]+。
3-溴-6-甲氧基吡啶-2-甲醛：向(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(500mg，2.29mmol)在氯仿(15mL)中的溶液缓慢地加入二氧化锰(1.4g，16.10mmol)。得到的混合物在65℃搅拌16小时。反应物经硅藻土过滤，用二氯甲烷(50mL x 4)洗涤。有机相合并，减压浓缩，获得3-溴-6-甲氧基吡啶-2-甲醛，为黄色固体(460mg，93％，粗产率)，无需进一步纯化直接用在下一步骤。MS：m/z＝215.8[M+H]+。
1-环己基-2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：采用3-溴-6-甲氧基吡啶-2-甲醛、4-(三丁基甲锡烷基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑和二甲基(2-环己基-2-氧代乙基)膦酸酯，依据方法A、B、C和D制备1-环己基-2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇。通过手性制备型HPLC分离获得两对对映体产物，洗脱条件如下：ChiralpakIB，20x 250mm，5μm；流动相：异丙醇在己烷中的溶液；20分钟内10％等浓度洗脱；检测器，UV254/220nm。
化合物39a：(26mg，四步骤产率：9.2％，白色固体，含有2个立体异构体)，HPLC：98.8％纯度，RT＝2.93分钟。MS：m/z＝314.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.00(brS,1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(br S,1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.26(t，J＝6.2Hz，1H)，4.07-4.03(m，1H)，3.98(S,3H)，2.27-2.21(m，1H)，2.11-2.05(m，1H)，1.91-1.88(m，1H)，1.78-1.68(m，4H)，1.41-1.07(m，6H)；
化合物39b：(9mg，四步骤产率：3.8％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：96.6％纯度，RT＝2.88分钟。MS：m/z＝314.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.93(S,1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.11(S,1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.34(dd，J＝9.6，3.9Hz，1H)，3.97(S,3H)，3.72-3.66(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，1.95-1.90(m，1H)，1.82-1.65(m，5H)，1.42-1.01(m，6H)。
实施例40：1-(4,4-二甲基环己基)-2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(40a和40b)的合成
1-(4,4-二甲基环己基)-2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：采用6-甲氧基-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛和二甲基[2-(4,4-二甲基环己基)-2-氧代乙基]膦酸酯，依据方法B、C和D制备1-(4,4-二甲基环己基)-2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇。通过制备型HPLC分离获得两对对映体产物，洗脱条件如下：Ge分钟i-NX C18，21.2x 150mm，5μm；乙腈水溶液(含有0.05％TFA)；15分钟内10％洗脱梯度：25％至35％。
化合物40a：(19mg，三步骤产率：11％，白色固体，含有2个立体异构体)，HPLC：99.6％纯度，RT＝1.79分钟。MS：m/z＝342.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝9.07(brS,1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(S,1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，5.69-5.67(m，1H)，4.03(S,3H)，3.49-3.47(m，1H)，2.59-2.53(m，1H)，2.20-2.16(m，1H)，1.73-1.71(m，1H)，1.56-1.54(m，1H)，1.47-1.43(m，2H)，1.31-1.20(m，5H)，0.91(S,3H)，0.89(S,3H)；
化合物40b：(13mg，三步骤产率：7.5％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：98.7％纯度，RT＝3.47分钟。MS：m/z＝342.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝9.12(S,1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(S,1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，5.59-5.56(m，1H)，4.10-4.06(m，1H)，4.03(S,3H)，2.50-2.48(m，1H)，2.12-2.04(m，1H)，1.72-1.71(m，1H)，1.57-1.55(m，1H)，1.46-1.44(m，2H)，1.38-1.31(m，3H)，1.27-1.24(m，2H)，0.92(S,6H)。
实施例41：4-氟-4-(2-(9-甲氧基-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)乙基)环己醇(41a和41b)的合成
2-溴-3-甲氧基苯甲醛：0℃下向2-溴-3-羟基苯甲醛(1.5g，7.46mmol)在丙酮(20mL)中的溶液小心地加入碳酸钾(2.01g，14.54mmol)，再加入碘甲烷(0.7mL，11.24mmol)。得到的混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用水(150mL)稀释，乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得2-溴-3-甲氧基苯甲醛，为黄色固体(1.5g，93％，粗产率)，无需进一步纯化可用在下一步骤。MS：m/z＝214.8[M+H]+。
4-氟-4-(2-(9-甲氧基-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)乙基)环己醇：采用2-溴-3-甲氧基苯甲醛，4-(三丁基甲锡烷基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑和二甲基(2-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-氧代乙基)膦酸酯，依据方法A、B、C、D、H和I制备4-氟-4-(2-(9-甲氧基-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)乙基)环己醇。通过制备型HPLC分离获得两对对映体产物，洗脱条件如下：XBridge C18OBD Prep柱，19x 250mm，5μm；乙腈水溶液(含有0mM NH4HCO3)；1分钟内10％洗脱梯度：30％至45％；检测器，UV 254/220nm。
化合物41a：(17mg，六步骤产率：7.2％，白色固体，含有2个立体异构体)，HPLC：99.95％纯度，RT＝1.22分钟。MS：m/z＝331.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.84(S,1H)，7.28(dd，J＝8.1，7.8Hz，1H)，7.04-6.98(m，2H)，6.97(S,1H)，5.38(t，J＝4.8Hz，1H)，3.94(S,3H)，3.50-3.42(m，1H)，2.38-2.29(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，1.82-1.66(m，4H)，1.53-1.37(m，3H)，1.31-1.12(m，3H)；
化合物41b：(10mg，六步骤产率：4.2％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.28分钟。MS：m/z＝331.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.85(S,1H)，7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05-6.98(m，3H)，5.39(t，J＝4.8Hz，1H)，3.95(S,3H)，3.84(br S,1H)，2.39-2.29(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)，1.77-1.63(m，4H)，1.59-1.44(m，4H)，1.30-1.13(m，2H)。
实施例42：5-(2-(1-氟环己基)乙基)-9-甲氧基-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚(42a和42b)的合成
5-(2-(1-氟环己基)乙基)-9-甲氧基-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚：采用3-甲氧基-2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛和二甲基(2-环己基-2-氧代乙基)膦酸酯，依据方法B、C、D和E制备5-(2-(1-氟环己基)乙基)-9-甲氧基-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚。通过手性制备型HPLC分离获得两个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5u Cellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；流动相，异丙醇在己烷中的溶液(含有0.2％DEA)，32分钟内15％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物42a：(13mg，四步骤产率：5.5％，乳白色固体，单个立体异构体)，HPLC：98.7％纯度，RT＝1.36分钟。MS：m/z＝315.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.84(S,1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.03-6.97(m，3H)，5.39-5.37(m，1H)，3.94(S,3H)，2.39-2.29(m，1H)，2.16-2.08(m，1H)，1.72-1.64(m，2H)，1.57-1.33(m，6H)，1.30-1.11(m，4H)；
化合物42b：(13mg，四步骤产率：5.5％S,乳白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.4％纯度，RT＝1.37分钟。MS：m/z＝315.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.84(S,1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.03-6.97(m，3H)，5.39-5.37(m，1H)，3.94(S,3H)，2.39-2.29(m，1H)，2.16-2.08(m，1H)，1.72-1.64(m，2H)，1.57-1.33(m，6H)，1.30-1.11(m，4H)。实施例43：5-(2-(1-氟环己基)乙基)-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-9-醇(43a和43b)的合成
5-(2-(1-氟环己基)乙基)-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-9-醇：采用3-(苄氧基)-2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛和二甲基(2-环己基-2-氧代乙基)膦酸酯，依据方法B、C、D、E和J制备5-(2-(1-氟环己基)乙基)-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-9-醇。通过手性制备型HPLC分离获得两个对映体产物，洗脱条件如下：Chiralpak AD-H,20x 250mm，5μm；流动相，乙醇在己烷中的溶液，25分钟内15％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物43a：(16mg，五步骤产率：2.6％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：99.9％纯度，RT＝1.65分钟。MS：m/z＝301.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.81(S,1H)，7.13(dd，J＝8.1，7.8Hz，1H)，6.99(S,1H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.35(t，J＝4.8Hz，1H)，2.36-2.28(m，1H)，2.15-2.07(m，1H)，1.72-1.67(m，2H)，1.53-1.38(m，6H)，1.28-1.12(m，4H)；
化合物43b：(14mg，五步骤产率：2.3％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.63分钟。MS：m/z＝301.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.81(S,1H)，7.13(dd，J＝8.1，7.8Hz，1H)，6.99(S,1H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.35(t，J＝4.8Hz，1H)，2.36-2.28(m，1H)，2.15-2.07(m，1H)，1.72-1.67(m，2H)，1.53-1.38(m，6H)，1.28-1.12(m，4H)。
实施例44：5-(2-(1-氟-4-羟基环己基)乙基)-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-9-醇(44a和44b)的合成
3-(苄氧基)-2-溴苯甲醛：在0℃下向2-溴-3-羟基苯甲醛(1g，4.97mmol)在丙酮(20mL)中的溶液小心地加入苄基溴(1.02g，5.96mmol)。得到的混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用水(150mL)稀释，用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：5％至15％)，获得3-(苄氧基)-2-溴苯甲醛，为白色固体(1.3g，90％)。
9-(苄氧基)-5-(2-{4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-氟环己基}乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚：采用3-(苄氧基)-2-溴苯甲醛、4-(三丁基甲锡烷基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑和二甲基(2-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-氧代乙基)膦酸酯，依据方法A、B、C、D和H制备9-(苄氧基)-5-(2-{4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-氟环己基}乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚。通过快速色谱法纯化粗产物，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：0％至4％)，获得9-(苄氧基)-5-(2-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-氟乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚，为黄色油(1.5g，五步骤产率：23％)。MS：m/z＝521.4[M+H]+。
5-(2-(1-氟-4-羟基环己基)乙基)-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-9-醇：在氮气气氛下向置于压力容器内的9-(苄氧基)-5-(2-{4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-氟环己基}乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚(400mg，0.75mmol)在甲醇(30mL)中的溶液加入PdCl2(200mg，1.15mmol)。压力容器抽真空，灌入氢气。混合物在80℃和氢气(40atm)存在下搅拌3天。当反应完成，反应悬液经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(50mL x 3)洗涤。减压浓缩滤液，残留物首先用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：5％至15％)，然后通过制备型HPLC分离获得顺式-和反式-产物混合物，洗脱条件如下：Ge分钟i-NX 5u C18，110A，AXIA包装，21.2x 150mm，5μm；乙腈水溶液(含有10mM NH4HCO3)，12分钟内洗脱梯度：20％至40％n；检测器，UV 254/220nm。
化合物44a：(15mg，6.2％，白色固体，含有2个立体异构体)，HPLC：99.8％纯度，RT＝1.18分钟。MS：m/z＝317.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.84(br S,1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.00(br S,1H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.35(t，J＝4.8Hz，1H)，3.50-3.43(m，1H)，2.37-2.28(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)，1.83-1.66(m，4H)，1.55-1.38(m，3H)，1.30-1.16(m，3H)；
化合物44b：(12mg，5％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：99.4％纯度，RT＝1.27分钟。MS：m/z＝317.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.88(br S,1H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01(br S,1H)，6.91(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.37(t，J＝4.8Hz，1H)，3.84(br S,1H)，2.39-2.29(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)，1.78-1.67(m，3H)，1.60-1.44(m，5H)，1.30-1.15(m，2H)。
实施例45：6-氟-5-(2-(1-氟环己基)乙基)-9-甲氧基-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚(45a和45b)的合成
2-溴-6-氟-3-甲氧基苯甲醛：在-78℃下向2-溴-4-氟-1-甲氧基苯(4g，19.51mmol)在THF(80mL)中的溶液缓慢地加入LDA溶液(2M在THF中的溶液，10.7mL，21.4mmol)。在-78℃下搅拌15分钟，在10分钟内滴加入无水DMF(4.5mL，58.15mmol)，得到的混合物在-20℃搅拌1小时。小心地加入饱和氯化铵溶液(80mL)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(120mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得2-溴-6-氟-3-甲氧基苯甲醛，为浅黄色固体(4.27g，94％，粗产率)，无需进一步纯化可用在下一步骤。
6-氟-5-(2-(1-氟环己基)乙基)-9-甲氧基-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚：采用2-溴-6-氟-3-甲氧基苯甲醛、4-(三丁基甲锡烷基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑和二甲基(2-环己基-2-氧代乙基)膦酸酯，依据方法A、B、C、D和E制备6-氟-5-(2-(1-氟环己基)乙基)-9-甲氧基-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚。通过手性制备型HPLC分离获得两个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux5u Cellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；乙醇在己烷中的溶液(含有0.2％DEA)，16分钟内15％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物45a：(15mg，五步骤产率：4.5％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.3％纯度，RT＝1.72分钟。MS：m/z＝333.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.92(S,1H)，7.07-7.02(m，3H)，5.66-5.65(m，1H)，3.97(S,3H)，2.48-2.38(m，1H)，2.30-2.21(m，1H)，1.74-1.68(m，2H)，1.58-1.40(m，6H)，1.32-1.10(m，4H)；
化合物45b：(12mg，五步骤产率：3.6％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.99％纯度，RT＝1.73分钟。MS：m/z＝333.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.92(S,1H)，7.07-7.02(m，3H)，5.65(t，J＝4.2Hz，1H)，3.97(S,3H)，2.48-2.38(m，1H)，2.30-2.21(m，1H)，1.74-1.68(m，2H)，1.58-1.40(m，6H)，1.32-1.10(m，4H)。
实施例46：10-氟-7-[2-(1,4,4-三氟环己基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯的合成
10-氟-7-[2-(1,4,4-三氟环己基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯：采用1-(4,4-二氟环己基)-2-[10-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇，依据方法E制备10-氟-7-[2-(1,4,4-三氟环己基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯。通过制备型HPLC分离获得一对对映体产物，洗脱条件如下：Ge分钟i-NX 5u C18，110A，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；乙腈水溶液(含有0.05％TFA)，10分钟内洗脱梯度：15％至45％；检测器，UV 254/220nm。
化合物46：(15mg，18％，白色固体，含有2个立体异构体)，HPLC：99.7％纯度，RT＝1.73分钟。MS：m/z＝340.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝9.21(br S,1H)，8.36(dd，J＝8.4，7.5Hz，1H)，7.81(br S,1H)，7.24(dd，J＝8.4，0.9Hz，1H)，5.63(t，J＝5.7Hz，1H)，2.46-2.32(m，2H)，2.06-1.90(m，6H)，1.79-1.56(m，4H)。
实施例47：4-(2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基)环己-1-醇的合成
方法L：
7-[2-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]乙烯基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯：在0℃下向1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(360mg，0.87mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入DAST(281mg，1.74mmol)。得到的混合物在室温搅拌1小时。加入水(40mL)淬灭反应，混合物用二氯甲烷(50mL x 2)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化粗产物，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至5％)，获得7-[2-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]乙烯基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯，为黄色固体(190mg，55％)。MS：m/z＝396.1[M+H]+。
4-(2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基)环己-1-醇：采用7-[2-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]乙烯基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯，依据方法F和J制备4-(2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基)环己-1-醇。通过制备型HPLC分离获得顺式-和反式-产物混合物，洗脱条件如下：Ge分钟i-NX C18，21.2x150mm，5μm；乙腈水溶液(含有0.05％TFA)，10分钟内洗脱梯度：5％至30％；检测器，UV 254/220nm。
化合物47：(15mg，两步骤产率：10％，无色油，含有2个立体异构体)，HPLC：94.6％纯度，RT＝0.48分钟。MS：m/z＝284.0[M+H]+。H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.42(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，8.01(S,1H)，7.42(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，7.31(S,1H)，5.35(t，J＝5.1Hz，1H)，3.44-3.35(m，1H)，2.39-2.31(m，1H)，2.23-2.14(m，1H)，1.87-1.85(m，2H)，1.72-1.67(m，2H)，1.22-1.05(m，3H)，0.98-0.83(m，4H)；
实施例48：7-[2-(1-氟-4,4-二甲基环己基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯(48a和48b)的合成
7-[2-(1-氟-4,4-二甲基环己基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯：采用1-(4,4-二甲基环己基)-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮，依据方法D和E制备7-[2-(1-氟-4,4-二甲基环己基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯。首先通过制备型HPLC纯化粗产物，洗脱条件如下：Ge分钟i-NX C18，21.2x 150mm，5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mM NH4HCO3)，15分钟内梯度：20％至25％。通过手性制备型HPLC分离获得两个对映体产物，洗脱条件如下：CHIRALPAK AD-H,21.2x 150mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液，15分钟内20％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物48a：(17mg，两步骤产率：8.5％，浅黄色油，单个立体异构体)，HPLC：100％纯度，RT＝1.65分钟。MS：m/z＝314.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ＝8.43(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.83-7.81(m，2H)，7.32-7.29(m，2H)，5.21(t，J＝5.6Hz，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.25-2.17(m，1H)，1.76-1.68(m，2H)，1.60-1.40(m，6H)，1.19-1.16(m，2H)，0.93(S,3H)，0.84(S,3H)；
化合物48b：(15mg，两步骤产率：7.5％，浅黄色油，单个立体异构体)HPLC：99.8％纯度，RT＝1.66分钟。MS：m/z＝314.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ＝8.43(dd，J＝4.8，0.8Hz，1H)，7.83-7.81(m，2H)，7.32-7.29(m，2H)，5.21(t，J＝5.2Hz，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.23(br S,2H)，1.76-1.68(m，2H)，1.60-1.40(m，6H)，1.19-1.16(m，2H)，0.93(S,3H)，0.84(S,3H)。
实施例49：f 7-[2-(4,4-二氟环己基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯(49)的合成
7-[2-(4,4-二氟环己基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯：采用1-(4,4-二氟环己基)-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇，依据方法L和J制备7-[2-(4,4-二氟环己基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯。通过制备型HPLC分离获得一对对映体产物，洗脱条件如下：Ge分钟i-NX C18，21.2x 150mm，5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％TFA)，10分钟内洗脱梯度：20％至40％；检测器，UV 254/220nm。
化合物49：(23mg，两步骤产率：13.5％，白色固体，含有2个立体异构体)，HPLC：97.4％纯度，RT＝1.51分钟。MS：m/z＝303.95[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ＝8.92(br S,1H)，8.65(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.62(S,1H)，7.48(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，5.43(t，J＝5.6Hz，1H)，2.41-2.24(m，2H)，2.10-2.02(m，2H)，1.77-1.58(m，4H)，1.37-1.12(m，5H)。
实施例50：7-(2-环己基乙基)-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯(50)的合成
7-(2-环己基乙基)-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯：采用1-环己基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇，依据方法L和J制备该化合物。通过制备型HPLC分离获得一对对映体产物，洗脱条件如下：Atlantis Prep T3OBD柱，19x 150mm，5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％TFA)，15分钟内洗脱梯度：18％至40％；检测器，UV 254/220nm。
化合物50：(18mg，两步骤产率：12％，白色固体，含有2个立体异构体)，HPLC：91.0％纯度，RT＝1.64分钟。MS：m/z＝268.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ＝8.80(brS,1H)，8.65(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(S,1H)，7.46(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，5.40(t，J＝5.2Hz，1H)，2.43-2.34(m，1H)，2.23-2.17(m，1H)，1.70-1.61(m，5H)，1.28-1.09(m，6H)，0.90-0.81(m，2H)。
实施例51：7-[2-(4,4-二甲基环己基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯(51)的合成
7-[2-(4,4-二甲基环己基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯：采用1-(4,4-二甲基环己基)-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇，依据方法L和J制备该化合物。通过制备型HPLC分离获得一对对映体产物，洗脱条件如下：Atlantis Prep T3OBD柱，19x 150mm，5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％TFA)，15分钟内洗脱梯度：10％至300％；检测器，UV 254/220nm。
化合物51：(20mg，两步骤产率：14％，白色固体，含有2个立体异构体)，HPLC：99.4％纯度，RT＝1.74分钟。MS：m/z＝296.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ＝8.84(brS,1H)，8.64(d，J＝4.8Hz，1H)，8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(S,1H)，7.46(dd，J＝7.2,5.2Hz，1H)，5.41(br S,1H)，2.42-2.37(m，1H)，2.23-2.17(m，1H)，1.49(br S,2H)，1.36-1.32(m，2H)，1.20-1.01(m，7H)，0.87(S,3H)，0.83(S,3H)。
实施例52：2-[10-氯-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-(4,4-二氟环己基)乙-1-醇(52a，52b，和52c)的合成
3-溴-6-氯吡啶-2-羧酸甲酯：向3-溴-6-氯吡啶-2-羧酸(1g，4.23mmol)在甲醇(25mL)中的溶液加入一滴浓硫酸。得到的混合物在70℃搅拌16小时。反应混合物用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化粗产物，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：5％至30％)，获得3-溴-6-氯吡啶-2-羧酸甲酯，为浅黄色固体(870mg，82％)。MS：m/z＝249.8[M+H]+。
(3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲醇：在0℃下向3-溴-6-氯吡啶-2-羧酸甲酯(700mg，2.81mmol)在甲醇(15mL)中的溶液分批加入硼氢化钠(534mg，14.06mmol)。得到的混合物在室温搅拌4小时。小心地加入水(80mL)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：25％至60％)，获得(3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲醇，为浅黄色油(395mg，64％)。MS：m/z＝221.8[M+H]+。
3-溴-6-氯吡啶-2-甲醛：室温下向(3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲醇(600mg，2.71mmol)在氯仿(20mL)中的溶液小心地加入二氧化锰(2.36g，27.15mmol)。得到的混合物在65℃搅拌16小时。反应物经硅藻土过滤，用二氯甲烷(30mL x 4)洗涤。有机相合并，减压浓缩，获得3-溴-6-
2-[10-氯-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-(4,4-二氟环己基)乙-1-醇：采用3-溴-6-氯吡啶-2-甲醛、4-(三丁基甲锡烷基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑和二甲基[2-(4,4-二氟环己基)-2-氧代乙基]膦酸酯，依据方法A、B、C和D制备2-[10-氯-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-(4,4-二氟环己基)乙-1-醇。通过手性制备型HPLC分离获得一对对映体产物，洗脱条件如下：Chiralpak IB，20x 250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液(含有0.2％IPA)，15分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物52a：(20mg，四步骤产率：6.5％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：92.4％纯度，RT＝2.65分钟。MS：m/z＝353.95[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ＝8.06(S,1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(S,1H)，5.36(t，J＝6.4Hz，1H)，4.07-4.03(m，1H)，2.28-2.13(m，4H)，2.02-1.98(m，1H)，1.79-1.62(m，3H)，1.56-1.40(m，3H)；
化合物52b：(9mg，四步骤产率：2.9％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：91.7％纯度，RT＝2.57分钟。MS：m/z＝353.95[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ＝8.13-8.09(m，2H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(S,1H)，5.45(dd，J＝10.2,2.4Hz，1H)，5.15(d，J＝6.6Hz，1H)，3.75-3.70(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，2.05-1.61(m，7H)，1.45-1.23(m，3H)；
化合物52c：(20mg，四步骤产率：6.5％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：92.4％纯度，RT＝2.65分钟。MS：m/z＝354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ＝8.13(S,1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(S,1H)，5.37(t，J＝6.8Hz，1H)，4.08-4.03(m，1H)，2.28-2.13(m，4H)，2.02-1.98(m，1H)，1.79-1.62(m，3H)，1.56-1.40(m，3H)。
实施例53：2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-[螺[2.5]辛-6-基]乙-1-醇(53a，53b，53c)的合成
2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-[螺[2.5]辛-6-基]乙-1-醇：采用6-甲氧基-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛和二甲基(2-氧代-2-[螺[2.5]辛-6-基]乙基)膦酸酯，依据方法B、C和D制备2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-[螺[2.5]辛-6-基]乙-1-醇。通过手性制备型HPLC分离获得一对对映体产物和两个对映体产物，洗脱条件如下：Chiralpak IC，20x 250mm，5μm；流动相：异丙醇在己烷中的溶液，23分钟内25％等浓度洗脱；检测器，UV254/220nm。
化合物53a：(12mg，三步骤产率：5.8％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：97.2％纯度，RT＝1.35分钟。MS：m/z＝340.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.96(S,1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(S,1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，5.36(dd，J＝9.6，3.6Hz，1H)，3.98(S,3H)，3.79-3.75(m，1H)，2.46-2.38(m，1H)，1.91-1.67(m，5H)，1.47-1.41(m，1H)，1.31-1.25(m，2H)，0.96-0.89(m，2H)，0.27-0.19(m，4H)；
化合物53b：(10mg，三步骤产率：4.8％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：96.7％pur`ity，RT＝1.34分钟。MS：m/z＝340.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(S,1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.27(t，J＝6.0Hz，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.98(S,3H)，2.30-2.22(m，1H)，2.13-2.04(m，1H)，1.87-1.65(m，4H)，1.42-1.25(m，3H)，0.97-0.90(m，2H)，0.29-0.18(m，4H)；
化合物53c：(14mg，三步骤产率：6.8％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：94.0％纯度，RT＝1.77分钟。MS：m/z＝340.1[M+H]+。H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.09(S,1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.28(t，J＝6.0Hz，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.98(S,3H)，2.30-2.22(m，1H)，2.13-2.04(m，1H)，1.86-1.83(m，1H)，1.77-1.67(m，3H)，1.42-1.25(m，3H)，0.97-0.90(m，2H)，0.29-0.18(m，4H)。
实施例54：7-(2-{6-氟螺[2.5]辛-6-基}乙基)-10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯(54a和54b)的合成
7-(2-{6-氟螺[2.5]辛-6-基}乙基)-10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯：采用2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-[螺[2.5]辛-6-基]乙-1-醇，依据方法E制备7-(2-{6-氟螺[2.5]辛-6-基}乙基)-10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯。通过手性制备型HPLC分离获得两个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5u Cellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液，17分钟内20％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物54a：(18mg，11％，无色油，单个立体异构体)HPLC：99.8％纯度，RT＝1.84分钟。MS：m/z＝342.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.96(S,1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(S,1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.26(t，J＝5.2Hz，1H)，3.99(S,3H)，2.42-2.25(m，2H)，1.87-1.76(m，4H)，1.61-1.36(m，4H)，0.88-0.83(m，2H)，0.31-0.20(m，4H)；
化合物54b：(16mg，9.8％，无色油，单个立体异构体)HPLC：99.8％纯度，RT＝1.83分钟。MS：m/z＝342.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.96(S,1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(S,1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.26(t，J＝5.2Hz，1H)，3.99(S,3H)，2.42-2.25(m，2H)，1.87-1.76(m，4H)，1.61-1.36(m，4H)，0.88-0.83(m，2H)，0.31-0.20(m，4H)。
实施例55：2-[10-氯-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-环己基乙-1-醇(55a，55b，55c，和55d)的合成
2-[10-氯-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-环己基乙-1-醇：采用6-氯-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛和二甲基(2-环己基-2-氧代乙基)膦酸酯，依据方法B、C和D制备2-[10-氯-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-环己基乙-1-醇。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5u Cellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液，25分钟内20％等浓度洗脱；检测器，UV254/220nm。
化合物55a：(27mg，三步骤产率：9.6％S,白色固体，单个立体异构体)HPLC：98.6％纯度，RT＝2.64分钟。MS：m/z＝318.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.08(S,1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(S,1H)，5.36(t，J＝5.7Hz，1H)，3.81-3.77(m，1H)，2.38-2.31(m，1H)，2.12-2.01(m，1H)，1.88-1.65(m，5H)，1.37-1.19(m，4H)，1.17-1.04(m，2H)；
化合物55b：(9mg，三步骤产率：3.2％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：97.2％纯度，RT＝2.58分钟。MS：m/z＝318.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.02(S,1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(S,1H)，5.46(dd，J＝10.2,3.6Hz，1H)，3.68-3.61(m，1H)，2.46-2.38(m，1H)，1.95-1.88(m，1H)，1.81-1.67(m，5H)，1.40-1.32(m，1H)，1.30-1.20(m，3H)，1.12-1.05(m，2H)；
化合物55c：(25mg，三步骤产率：8.9％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.7％纯度，RT＝1.65分钟。MS：m/z＝318.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.08(S,1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(S,1H)，5.35(t，J＝5.7Hz，1H)，3.81-3.77(m，1H)，2.38-2.31(m，1H)，2.12-2.01(m，1H)，1.88-1.65(m，5H)，1.37-1.19(m，4H)，1.17-1.04(m，2H)；
化合物55d：(8mg，三步骤产率：2.8％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.5％纯度，RT＝1.63分钟。MS：m/z＝318.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.02(S,1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(S,1H)，5.46(dd，J＝10.2,3.6Hz，1H)，3.68-3.61(m，1H)，2.46-2.38(m，1H)，1.95-1.88(m，1H)，1.81-1.67(m，5H)，1.40-1.32(m，1H)，1.30-1.20(m，3H)，1.12-1.05(m，2H)。
实施例56：1-环己基-2-[10-环丙基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(56a，56b，56c)的合成
3,6-二溴-2-(二溴甲基)吡啶：在室温下向3,6-二溴-2-甲基吡啶(498mg，1.98mmol)在四氯化碳(10mL)中的溶液连续加入NBS(712mg，4.00mmol)、AIBN(66mg，0.40mmol)。得到的混合物在70℃搅拌16小时。过滤除去反应混合物中的不溶固体，用二氯甲烷(20mL x 3)洗涤。减压浓缩滤液，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：5％至15％)，获得3,6-二溴-2-(二溴甲基)吡啶，为浅黄色油(610mg，75％)。MS：m/z＝409.6[M+H]+。
3,6-二溴吡啶-2-甲醛：在室温下向3,6-二溴-2-(二溴甲基)吡啶(610mg，1.49mmol mmol)在乙醇(7.5mL)中的溶液加入硝酸银(640mg，3.77mmol)和水(2mL)。得到的混合物在80℃搅拌5小时。过滤除去反应混合物中的不溶固体，滤液用水(30mL)洗涤，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：5％至20％)，获得3,6-二溴吡啶-2-甲醛，为白色固体(300mg，76％)。MS：m/z＝263.8[M+H]+。
3,6-二溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶：在室温下向3,6-二溴吡啶-2-甲醛(2.8g，10.57mmol mmol)在甲苯(50mL)中的溶液加入乙烷-1,2-二醇(1.65g，26.58mmol)和PTSA(917mg，5.33mmol)。得到的混合物在110℃搅拌16小时。反应混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(120mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：10％至25％)，获得3,6-二溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶，为浅黄色油(2.9g，89％)。MS：m/z＝307.9[M+H]+。
3-溴-6-环丙基-2-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶：在室温下向氯化锌(1M，4mL，4.0mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液滴加入溴(环丙基)镁(0.5M，10mL，5.0mmol)。在室温搅拌30分钟后，连续地加入f 3,6-二溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶(1g，3.24mmol)在THF(5mL)中的溶液和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(135mg，0.17mmol)。得到的混合物在室温搅拌16小时。加入水(60mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：3％至10％)，获得3-溴-6-环丙基-2-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶，为浅黄色油(600mg，69％)。MS：m/z＝269.9[M+H]+。
3-溴-6-环丙基-2-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶：3-溴-6-环丙基-2-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶(700mg，2.59mmol mmol)在HCl水溶液(6M，7mL)中的混合物在40℃下搅拌16小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液小心地中和，用乙酸乙酯(60mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：5％至20％)，获得3-溴-6-环丙基吡啶-2-甲醛，为浅黄色固体(550mg，94％)。
1-环己基-2-[10-环丙基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：采用3-溴-6-环丙基吡啶-2-甲醛，4-(三丁基甲锡烷基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑，和二甲基(2-环己基-2-氧代乙基)膦酸酯，依据方法A、B、C和D制备1-环己基-2-[10-环丙基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇。通过制备型HPLC分离获得一对对映体产物和两个对映体产物，洗脱条件如下：Chiralpak IC，20x 250mm，5μm；流动相：异丙醇在己烷中的溶液，36分钟内20％等浓度洗脱；检测器，UV254/220nm。
化合物56a：(12mg，四步骤产率：5.6％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：99.8％纯度，RT＝1.72分钟。MS：m/z＝324.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ＝8.03(S,1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(S,1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，5.21(t，J＝6.9Hz，1H)，3.95-3.89(m，1H)，2.12-2.06(m，3H)，1.89-1.67(m，5H)，1.53-1.46(m，1H)，1.31-1.11(m，4H)，1.09-1.04(m，5H)；
化合物56b：(9mg，四步骤产率：4.2％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：98.1％纯度，RT＝1.74分钟。MS：m/z＝324.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ＝7.88(S,1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(S,1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，5.28(dd，J＝9.0，6.3Hz，1H)，3.82-3.78(m，1H)，2.42-2.34(m，1H)，2.10-1.89(m，3H)，1.80-1.66(m，4H)，1.52-1.42(m，1H)，1.31-1.14(m，3H)，1.09-0.98(m，6H)；
化合物56c：(9mg，四步骤产率：4.2％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.76分钟。MS：m/z＝324.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ＝7.90(S,1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(S,1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，5.29(dd，J＝9.0，6.3Hz，1H)，3.86-3.79(m，1H)，2.42-2.34(m，1H)，2.10-1.89(m，3H)，1.80-1.66(m，4H)，1.52-1.42(m，1H)，1.31-1.14(m，3H)，1.09-0.98(m，6H)。
实施例57：2-[10-环丙基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-(4,4-二氟环己基)乙-1-醇(57a，57b，57c)的合成
2-[10-环丙基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-(4,4-二氟环己基)乙-1-醇：采用6-环丙基-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛和二甲基[2-(4,4-二氟环己基)-2-氧代乙基]膦酸酯，依据方法B、C和D制备2-[10-环丙基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-(4,4-二氟环己基)乙-1-醇。通过制备型HPLC分离获得一对对映体产物和两个对映体产物，洗脱条件如下：Chiralpak IC，20x 250mm，5μm；流动相：异丙醇在己烷中的溶液，40分钟内20％等浓度洗脱；检测器，UV254/220nm。
化合物57a：(15mg，三步骤产率：6.4％，白色固体，含有2个立体异构体)HPLC：99.2％纯度，RT＝1.68分钟。MS：m/z＝360.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ＝8.05(S,1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(S,1H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，5.20(dd，J＝8.7，4.2Hz，1H)，4.06-4.02(m，1H)，2.25-1.93(m，6H)，1.78-1.49(m，6H)，1.07-1.04(m，4H)；
化合物57b：(8mg，三步骤产率：3.4％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.5％纯度，RT＝1.70分钟。MS：m/z＝360.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ＝7.89(S,1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(S,1H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，5.32(dd，J＝9.0，6.3Hz，1H)，3.90-3.83(m，1H)，2.49-2.40(m，1H)，2.17-2.05(m，4H)，1.91-1.84(m，1H)，1.78-1.53(m，4H)，1.47-1.38(m，2H)，1.06-0.94(m，4H)；
化合物57c：(9mg，三步骤产率：3.8％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.7％纯度，RT＝1.70分钟。MS：m/z＝360.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ＝7.83(S,1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(S,1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，5.31(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.88-3.82(m，1H)，2.49-2.40(m，1H)，2.17-2.05(m，4H)，1.91-1.84(m，1H)，1.78-1.53(m，4H)，1.47-1.38(m，2H)，1.06-0.94(m，4H)。
实施例58：4-氟-4-[2-[10-氟-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基]环己-1-醇(58a，b，c，d)的合成
4-氟-4-[2-[10-氟-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基]环己-1-醇：采用1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[10-氟-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇，依据方法H和I制备4-氟-4-[2-[10-氟-4,6,11-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基]环己-1-醇。通过制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：Chiralpak IA，20x 250mm，5μm；乙醇在己烷中的溶液，20分钟内40％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物58a：(19mg，两步骤产率：3.7％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：97.7％纯度，RT＝1.14分钟。MS：m/z＝320.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.45(S,1H)，7.98(S,1H)，7.29(d，J＝0.9Hz，1H)，7.25(S,1H)，5.56(t，J＝5.1Hz，1H)，3.54-3.47(m，1H)，2.48-2.36(m，1H)，2.28-2.16(m，1H)，1.88-1.81(m，2H)，1.75-1.69(m，2H)，1.59-1.42(m，3H)，1.38-1.23(m，3H)；
化合物58b：(14mg，两步骤产率：2.7％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.97％纯度，RT＝1.14分钟。MS：m/z＝320.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.45(S,1H)，7.98(S,1H)，7.29(d，J＝0.9Hz，1H)，7.25(S,1H)，5.56(t，J＝5.1Hz，1H)，3.54-3.47(m，1H)，2.48-2.36(m，1H)，2.28-2.16(m，1H)，1.88-1.81(m，2H)，1.75-1.69(m，2H)，1.59-1.42(m，3H)，1.38-1.23(m，3H)；
化合物58c：(18.7mg，两步骤产率：3.6％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.23分钟。MS：m/z＝320.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.45(S,1H)，8.00(S,1H)，7.30(d，J＝0.9Hz，1H)，7.26(S,1H)，5.57(t，J＝5.1Hz，1H)，3.89(br S,1H)，2.47-2.38(m，1H)，2.29-2.17(m，1H)，1.80-1.71(m，3H)，1.67-1.48(m，5H)，1.40-1.26(m，2H)；
化合物58d：(21mg，两步骤产率：4.1％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.24分钟。MS：m/z＝320.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.45(S,1H)，8.00(S,1H)，7.30(d，J＝0.9Hz，1H)，7.26(S,1H)，5.57(t，J＝5.1Hz，1H)，3.89(br S,1H)，2.47-2.38(m，1H)，2.29-2.17(m，1H)，1.80-1.71(m，3H)，1.67-1.48(m，5H)，1.40-1.26(m，2H)。
实施例59：[4-氟-4-[2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]环己基]甲醇(化合物59a，b，c，d)的合成
方法N：
[4-氟-4-[2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]环己基]甲醇：在0℃下向4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己烷-1-羧酸甲酯(400mg，1.11mmol)在THF(10mL)中的溶液缓慢地加入LiAlH4(88.8mg，2.34mmol)。得到的混合物在室温搅拌2小时。加入水(15mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(40mL x 4)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：2％至5％)。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5μCellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；异丙醇在己烷中的溶液，30分钟内40％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物59a：(14.8mg，3.9％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.8％纯度，RT＝1.24分钟。MS：m/z＝315.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.92(S,1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.15(S,1H)，5.44(t，J＝4.4Hz，1H)，3.32-3.31(m，2H)，2.40-2.33(m，1H)，2.19-2.12(m，1H)，1.77-1.70(m，4H)，1.58-1.49(m，3H)，1.38-1.20(m，2H)，0.98-0.89(m，2H)；
化合物59b：(11.1mg，2.9％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.23分钟。MS：m/z＝315.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.90(S,1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.14(S,1H)，5.42(br S,1H)，3.32-3.31(m，2H)，2.40-2.35(m，1H)，2.20-2.14(m，1H)，1.83-1.79(m，2H)，1.60-1.57(m，2H)，1.40-1.16(m，7H)；
化合物59c：(13.3mg，3.5％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.8％纯度，RT＝1.24分钟。MS：m/z＝320.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.92(S,1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.15(S,1H)，5.44(t，J＝4.4Hz，1H)，3.32-3.31(m，2H)，2.40-2.33(m，1H)，2.19-2.12(m，1H)，1.77-1.70(m，4H)，1.58-1.49(m，3H)，1.38-1.20(m，2H)，0.98-0.89(m，2H)；
化合物59d：(17.3mg，4.6％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.7％纯度，RT＝1.23分钟。MS：m/z＝315.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.90(S,1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.14(S,1H)，5.42(br S,1H)，3.32-3.31(m，2H)，2.40-2.35(m，1H)，2.20-2.14(m，1H)，1.83-1.79(m，2H)，1.60-1.57(m，2H)，1.40-1.16(m，7H)。
实施例60：1-[4-氟-4-[2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]环己基]环丙-1-醇(60a，b，c，d)的合成
方法O：
1-[4-氟-4-[2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]环己基]环丙-1-醇：在0℃下向4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己烷-1-羧酸甲酯(500mg，1.39mmol)在THF(10mL)中的溶液缓慢地加入Ti(OiPr)4(1.2g，4.01mmol)，然后滴加入EtMgBr(1M在THF中的溶液，8.3mL，8.3mmol)。得到的混合物在室温搅拌2小时。加入水(15mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(40mL x 4)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：2％至5％)。通过制备型HPLC分离获得顺式-和反式-异构体，洗脱条件如下：XBridge BEHC18OBD Prep柱，19x 250mm，5μm；流动相，乙腈水溶液(含有10mM NH4HCO3)，13分钟内洗脱梯度：40％至45％；检测器，UV 254/220nm。通过手性制备型HPLC进一步分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5μCellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；异丙醇在己烷中的溶液，30分钟内40％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物60a：(10.7mg，4.5％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：97.9％纯度，RT＝1.04分钟。MS：m/z＝341.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.11(S,1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45-7.33(m，2H)，7.24(S,1H)，5.48(t，J＝4.8Hz，1H)，2.46-2.35(m，1H)，2.24-2.15(m，1H)，1.90-1.81(m，2H)，1.70-1.57(m，4H)，1.39-1.17(m，4H)，0.98-0.86(m，1H)，0.61-0.58(m，2H)，0.42-0.38(m，2H)；
化合物60b：(12.6mg，5.3％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：97.9％纯度，RT＝1.04分钟。MS：m/z＝341.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44-7.31(m，2H)，7.19(S,1H)，5.48(t，J＝4.8Hz，1H)，2.46-2.31(m，1H)，2.24-2.12(m，1H)，1.90-1.83(m，2H)，1.71-1.67(m，2H)，1.60-1.09(m，6H)，0.99-0.91(m，1H)，0.58-0.54(m，2H)，0.37-0.34(m，2H)；
化合物60c：(13.1mg，5.5％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：96.2％纯度，RT＝1.00分钟。MS：m/z＝341.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.11(S,1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45-7.33(m，2H)，7.24(S,1H)，5.48(t，J＝4.8Hz，1H)，2.46-2.35(m，1H)，2.24-2.15(m，1H)，1.90-1.81(m，2H)，1.70-1.57(m，4H)，1.39-1.17(m，4H)，0.98-0.86(m，1H)，0.61-0.58(m，2H)，0.42-0.38(m，2H)；
化合物60d：(15.3mg，6.4％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：98.2％纯度，RT＝1.04分钟。MS：m/z＝341.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44-7.31(m，2H)，7.19(S,1H)，5.48(t，J＝4.8Hz，1H)，2.46-2.31(m，1H)，2.24-2.12(m，1H)，1.90-1.83(m，2H)，1.71-1.67(m，2H)，1.60-1.09(m，6H)，0.99-0.91(m，1H)，0.58-0.54(m，2H)，0.37-0.34(m，2H)。
实施例61：2-[4-氟-4-[2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]环己基]丙-2-醇(61a，b，c，d)的合成
方法P：
2-[4-氟-4-[2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]环己基]丙-2-醇：在0℃下向4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己烷-1-羧酸甲酯(360mg，1.01mmol)在THF(10mL)中的溶液缓慢地加入CH3MgBr(1M在THF中的溶液，10mL，10mmol)。得到的混合物在室温搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液(25mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(40mL x 4)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：2％至5％)。通过制备型HPLC分离获得顺式-和反式-异构体，洗脱条件如下：XBridge C18OBD Prep柱，19x 250mm，5μm；流动相，乙腈水溶液(含有10mM NH4HCO3)，14分钟内洗脱梯度：31％至34％；检测器，UV 254/220nm。通过手性制备型HPLC进一步分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5μCellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；异丙醇在己烷中的溶液，30分钟内40％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物61a：(19.1mg，5.3％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.34分钟。MS：m/z＝343.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.91(S,1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.15(S,1H)，5.46(t，J＝4.4Hz，1H)，2.42-2.34(m，1H)，2.20-2.13(m，1H)，1.86-1.82(m，2H)，1.74-1.71(m，2H)，1.58-1.45(m，2H)，1.36-1.17(m，3H)，1.02(S,6H)，0.89-0.75(m，2H)；
化合物61b：(13.7mg，3.8％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.7％纯度，RT＝1.35分钟。MS：m/z＝343.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.89(S,1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.14(S,1H)，5.42(t，J＝4.8Hz，1H)，2.42-2.34(m，1H)，2.21-2.15(m，1H)，1.87-1.82(m，2H)，1.66-1.63(m，2H)，1.38-1.15(m，7H)，1.11(S,6H)；
化合物61c：(12.3mg，3.4％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：98.4％纯度，RT＝1.36分钟。MS：m/z＝343.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.89(S,1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.14(S,1H)，5.42(t，J＝4.8Hz，1H)，2.42-2.34(m，1H)，2.21-2.15(m，1H)，1.87-1.82(m，2H)，1.66-1.63(m，2H)，1.38-1.15(m，7H)，1.11(S,6H)；
化合物61d：(25.1mg，7％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.35分钟。MS：m/z＝343.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.91(S,1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.15(S,1H)，5.46(t，J＝4.4Hz，1H)，2.42-2.34(m，1H)，2.20-2.13(m，1H)，1.86-1.82(m，2H)，1.74-1.71(m，2H)，1.58-1.45(m，2H)，1.36-1.17(m，3H)，1.02(S,6H)，0.89-0.75(m，2H)。
实施例62：1-环己基-3-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]丙-2-醇(62a，b，c，d)的合成
1-环己基-3-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]丙-2-醇：采用3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛和二甲基(3-环己基-2-氧代丙基)膦酸酯，依据方法B、C和D制备1-环己基-3-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]丙-2-醇。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5u Cellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；异丙醇在己烷中的溶液，38分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物62a：(13.3mg，三步骤产率：8％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.8％纯度，RT＝1.41分钟。MS：m/z＝298.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.39(d，J＝1.6Hz，1H)，8.07(S,1H)，8.01(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.28(S,1H)，5.37(t，J＝5.6Hz，1H)，4.15-4.10(m，1H)，2.32-2.27(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)，1.80-1.75(m，1H)，1.69-1.64(m，4H)，1.51-1.39(m，2H)，1.30-1.15(m，4H)，0.99-0.82(m，2H)；
化合物62b：(6mg，三步骤产率：3.6％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.5％纯度，RT＝1.37分钟。MS：m/z＝298.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.39(d，J＝1.2Hz，1H)，8.04-8.02(m，2H)，7.41(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.31(S,1H)，5.46(dd，J＝9.2,3.6Hz，1H)，4.03-3.98(m，1H)，2.39-2.31(m，1H)，1.82-1.75(m，2H)，1.69-1.63(m，4H)，1.51-1.46(m，2H)，1.30-1.15(m，4H)，0.98-0.81(m，2H)；
化合物62c：(9.4mg，三步骤产率：5.6％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.1％纯度，RT＝1.42分钟。MS：m/z＝298.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.39(d，J＝1.6Hz，1H)，8.07(S,1H)，8.01(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.28(S,1H)，5.37(t，J＝5.6Hz，1H)，4.15-4.10(m，1H)，2.32-2.27(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)，1.80-1.75(m，1H)，1.69-1.64(m，4H)，1.51-1.39(m，2H)，1.30-1.15(m，4H)，0.99-0.82(m，2H)；
化合物62d：(4.1mg，三步骤产率：2.5％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.6％纯度，RT＝1.38分钟。MS：m/z＝298.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.39(d，J＝1.2Hz，1H)，8.04-8.02(m，2H)，7.41(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.31(S,1H)，5.46(dd，J＝9.2,3.6Hz，1H)，4.03-3.98(m，1H)，2.39-2.31(m，1H)，1.82-1.75(m，2H)，1.69-1.63(m，4H)，1.51-1.46(m，2H)，1.30-1.15(m，4H)，0.98-0.81(m，2H)。
实施例63：4-[1-羟基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基]环己烷-1-甲酰胺(63a，b，c，d)的合成
4-(1-羟基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基)环己烷-1-羧酸甲酯：采用3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛和甲基4-[2-(二甲氧基磷酰基)乙酰基]环己烷-1-羧酸酯，依据方法B、C和D制备4-(1-羟基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基)环己烷-1-羧酸甲酯(1.1g，81％)。MS：m/z＝342.1[M+H]+。
方法Q：
4-(1-羟基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基)环己烷-1-羧酸：在室温下向4-(1-羟基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基)环己烷-1-羧酸甲酯(1.1g，3.22mmol)在THF(21mL)和水(7mL)中的溶液缓慢地加入氢氧化锂(310mg，12.94mmol)。得到的混合物在室温搅拌16小时。用盐酸溶液(1M)中和反应混合物，减压浓缩混合物。残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：5％至10％)，获得4-(1-羟基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基)环己烷-1-羧酸(950mg，90％)，为浅黄色油。MS：m/z＝328.1[M+H]+。
4-[1-羟基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基]环己烷-1-甲酰胺：在室温下向4-(1-羟基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基)环己烷-1-羧酸(300mg，0.91mmol)在DMF(8mL)中的溶液缓慢地加入CDI(297mg，1.83mmol)。混合物在室温搅拌2小时，然后一次性加入乙酸铵(283mg，3.66mmol)。得到的混合物在室温搅拌16小时。反应混合物再用水(30mL)稀释，乙酸乙酯(40mL x 4)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：5％至10％)。通过制备型HPLC分离获得四对对映体，洗脱条件如下：XBridge C18OBD Prep ColumN,19x 250mm，5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mM NH4HCO3)，14分钟内18％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物63a：(7.2mg，2.2％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：98.4％纯度，RT＝0.66分钟。MS：m/z＝327.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.40-8.39(m，1H)，8.08(S,1H)，8.00(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，7.28(S,1H)，5.36(t，J＝6.0Hz，1H)，3.85-3.82(m，1H)，2.39-2.34(m，1H)，2.18-2.02(m，2H)，1.99-1.84(m，3H)，1.80-1.76(m，1H)，1.48-1.34(m，3H)，1.22-1.13(m，2H)；
化合物63b：(11.9mg，4％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.5％纯度，RT＝0.58分钟。MS：m/z＝327.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.41-8.40(m，1H)，8.04-8.02(m，2H)，7.42(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，7.31(S,1H)，5.47(dd，J＝9.6，3.2Hz，1H)，3.70-3.67(m，1H)，2.47-2.39(m，1H)，2.18-2.12(m，1H)，2.03-1.98(m，1H)，1.91-1.76(m，4H)，1.49-1.38(m，3H)，1.20-1.11(S,2H)；
化合物63c：(11.8mg，3.9％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：98.4％纯度，RT＝0.66分钟。MS：m/z＝327.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.40-8.39(m，1H)，8.09(S,1H)，7.99(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.27(S,1H)，5.37(t，J＝5.6Hz，1H)，4.06-4.01(m，1H)，2.43-2.38(m，2H)，2.04-1.88(m，3H)，1.66-1.63(m，2H)，1.69-1.48(m，7H)；
化合物63d：(22.6mg，7.5％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.5％纯度，RT＝0.92分钟。MS：m/z＝327.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.40-8.39(m，1H)，8.05(S,1H)，8.02(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.31(S,1H)，5.48(dd，J＝10.0，3.6Hz，1H)，3.86-3.84(m，1H)，2.43-2.34(m，2H)，1.98-1.49(m，10H)。
实施例64：5-(2-环己基-2,2-二氟乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚的合成
方法R：
5-[(2-环己基-1,3-二噻烷-2-基)甲基]-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚：在室温下向1-环己基-2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-酮(390mg，1.04mmol)和丙烷-1,3-二硫醇(592mg，5.20mmol)在甲苯(10mL)中的溶液缓慢地加入BF3.Et2O(775mg，5.20mmol)。得到的混合物在50℃搅拌16小时。加入水(30mL)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：1％至4％)，获得5-[(2-环己基-1,3-二噻烷-2-基)甲基]-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚(270mg，70％)，为黄色油。MS：m/z＝370.95[M+H]+。
方法S：
1,3-二溴-5-(2-环己基-2,2-二氟乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚：在-78℃下向1,3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(625mg，2.08mmol)在二氯甲烷(6mL)中的悬液滴加入HF-吡啶(836mg，8.01mmol)，然后缓慢地加入5-[(2-环己基-1,3-dithian-2-基)甲基]-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚(270mg，0.66mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。得到的混合物边搅拌在1小时内缓慢地升温至0℃。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷(40mL x2)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：25％至50％)，获得1,3-二溴-5-(2-环己基-2,2-二氟乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚(141mg，47％)，为黄色油。MS：m/z＝458.8[M+H]+。
方法T：
5-(2-环己基-2,2-二氟乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚：在室温和氮气气氛下向1,3-二溴-5-(2-环己基-2,2-二氟乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚(141mg，0.30mmol)在乙酸(6mL)和甲醇(3mL)中的溶液加入Rh/C(5％，56mg)和Pd/C(10％，56mg)。反应烧瓶抽真空，充满氢气，得到的混合物在氢气球内在室温和氢气气氛搅拌16小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(20mL x 2)洗涤。滤液合并，减压浓缩，残留物用制备型HPLC纯化，洗脱条件如下：XBridge C18OBD Prep柱，19x 250mm，5μm；流动相，乙腈水溶液(含有10mMNH4HCO3)，8分钟内洗脱梯度：45％至75％；检测器，UV 254/220nm。获得一对对映体产物。
化合物64：(18mg，19％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.6％纯度，RT＝1.22分钟。MS：m/z＝303.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.86(S,1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.15(S,1H)，5.61(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，2.83-2.67(m，1H)，2.47-2.30(m，1H)，1.95-1.85(m，5H)，1.75-1.70(m，1H)，1.38-1.20(m，5H)。
实施例65：5-(2-环己基-2,2-二氟乙基)-6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚的合成
5-(2-环己基-2,2-二氟乙基)-6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚：采用1-环己基-2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-酮，依据方法R、S和T制备5-(2-环己基-2,2-二氟乙基)-6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚。通过制备型HPLC分离获得一对对映体产物，洗脱条件如下：Bridge Shield RP18OBD柱，19x 150mm，5μm；乙腈水溶液(含10mM NH4HCO3)，8分钟内洗脱梯度：45％至75％；检测器，UV 254/220nm。
化合物65：(24mg，16％，浅黄色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.96％纯度，RT＝1.24分钟。MS：m/z＝321.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.88(S,1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.20(S,1H)，7.09-7.06(m，1H)，5.82(d，J＝8.4Hz，1H)，3.02-2.90(m，1H)，2.44-2.32(m，1H)，1.93-1.83(m，5H)，1.74-1.70(m，1H)，1.37-1.21(m，5H)。
实施例66：7-[2-(1-氟-4,4-二甲基环己基)乙基]-4,6,9,11-四氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯(66a，b)的合成
7-[2-(1-氟-4,4-二甲基环己基)乙基]-4,6,9,11-四氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯：采用5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]嘧啶-4-甲醛和二甲基[2-(4,4-二甲基环己基)-2-氧代乙基]膦酸酯，依据方法B、C、D和E制备7-[2-(1-氟-4,4-二甲基环己基)乙基]-4,6,9,11-四氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯。通过手性制备型HPLC分离获得两个对映体产物，洗脱条件如下：Chiralpak IB，20x250mm，5μm；乙醇在己烷中的溶液，14分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物66a：(15mg，8％，浅黄色固体，单个立体异构体)HPLC：99.6％纯度，RT＝1.45分钟。MS：m/z＝315.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝9.08(S,1H)，9.04(S,1H)，8.13(S,1H)，7.44(S,1H)，5.47(t，J＝5.6Hz，1H)，2.49-2.42(m，1H)，2.34-2.26(m，1H)，1.73-1.68(m，2H)，1.58-1.40(m，6H)，1.21-1.18(m，2H)，0.94(S,3H)，0.89(S,3H)；
化合物66b：(14.2mg，7.6％，浅黄色固体，单个立体异构体)HPLC：99.7％纯度，RT＝1.45分钟。MS：m/z＝315.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝9.08(S,1H)，9.04(S,1H)，8.13(S,1H)，7.44(S,1H)，5.47(t，J＝5.6Hz，1H)，2.49-2.42(m，1H)，2.34-2.26(m，1H)，1.73-1.68(m，2H)，1.58-1.40(m，6H)，1.21-1.18(m，2H)，0.94(S,3H)，0.89(S,3H)。
实施例67：1-环己基-2-[4,6,9,11-四氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(67a，b，c，d)的合成
4-氯-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]嘧啶：4-氯-5-碘嘧啶(5.2g，21.63mmol)，4-(三丁基甲锡烷基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑(19.47g，32.48mmol)、Pd(PPh3)4(2.5g，2.16mmol)和CuI(824.2mg，4.33mmol)在甲苯(120mL)中的混合物在80℃和氩气气氛下搅拌16小时。然后用水(100mL)稀释反应混合物，乙酸乙酯(250mL x 2)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：20％至50％)，获得4-氯-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]嘧啶(6.6g，72％)，为黄色固体。MS：m/z＝370.95[M+H]+。
1-环己基-2-[4,6,9,11-四氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：采用4-氯-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]嘧啶和二甲基(2-环己基-2-氧代乙基)膦酸酯，依据方法M、G、B、C和D制备1-环己基-2-[4,6,9,11-四氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：Chiralpak IA，20x 250mm，5μm；乙醇在己烷中的溶液，32分钟内10％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物67a：(28.3mg，五步骤产率：5.6％，白色固体，2个立体异构体的混合物，出现差向异构化)HPLC：99.5％纯度，RT＝1.33分钟。MS：m/z＝285.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝9.06-8.99(m，1H)，8.15-8.10(m，2H)，7.44-7.41(m，1H)，5.59-5.46(m，1H)，3.71-3.66(m，1H)，2.47-2.41(m，1H)，2.21-1.92(m，1H)，1.83-1.67(m，5H)，1.43-1.02(m，6H)；
化合物67b：(33.9mg，五步骤产率：6.7％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.5％纯度，RT＝1.33分钟。MS：m/z＝285.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝9.06(S,1H)，9.04(S,1H)，8.10(S,1H)，7.44(S,1H)，5.58(dd，J＝10.4,3.2Hz，1H)，3.70-3.66(m，1H)，2.48-2.41(m，1H)，1.95-1.91(m，1H)，1.85-1.68(m，5H)，1.47-1.38(m，1H)，1.31-1.02(m，5H)；
化合物67c：(5.9mg，五步骤产率：1.2％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：97.5％纯度，RT＝1.33分钟。MS：m/z＝285.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝9.04(S,1H)，9.00(S,1H)，8.16(S,1H)，7.42(S,1H)，5.48(t，J＝5.6Hz，1H)，3.70-3.67(m，1H)，2.45-2.39(m，1H)，2.23-2.14(m，1H)，1.86-1.68(m，5H)，1.36-1.03(m，6H)；
化合物67d：(8.1mg，五步骤产率：1.6％，白色固体，2个立体异构体的混合物，出现差向异构化)HPLC：99.2％纯度，RT＝1.33分钟。MS：m/z＝285.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝9.06-9.00(m，2H)，8.15-8.10(m，1H)，7.44-7.41(m，1H)，5.59-5.48(m，1H)，3.71-3.67(m，1H)，2.47-2.42(m，1H)，2.22-1.91(m，1H)，1.86-1.68(m，5H)，1.43-1.02(m，6H)。
实施例68：1-环己基-2-[10-环丙氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(68a，b，c)的合成
6-氯-5-硝基吡啶-2-醇：2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(5g，10.61mmol)在盐酸溶液(12M，60mL)中的混合物在90℃下搅拌16小时。反应混合物用NaOH小心地中和，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得6-氯-5-硝基吡啶-2-醇(2.8g，60％)，为红色固体，无需进一步纯化可直接使用。MS：m/z＝197.1[M+Na]+。
2-氯-3-硝基-6-[1-(苯基硫烷基)环丙氧基]吡啶：在室温下向6-氯-5-硝基吡啶-2-醇(2.1g，11.97mmol)和[(1-碘环丙基)硫烷基]苯(6.64g，24.15mmol)在甲苯(40mL)中的溶液加入碳酸银(6.64g，24.15mmol)。得到的混合物在室温搅拌16小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(40mL x 3)洗涤。滤液合并，减压浓缩，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：1％至4％)，获得2-氯-3-硝基-6-[1-(苯基硫烷基)环丙氧基]吡啶(3.36g，87％)，为红色油。MS：m/z＝323.0[M+H]+。
6-[1-(苯磺酰基)环丙氧基]-2-氯-3-硝基吡啶：0℃下向2-氯-3-硝基-6-[1-(苯基硫烷基)环丙氧基]吡啶(2.76g，8.55mmol)在DCM(50mL)中的溶液分批加入mCPBA(6.33g，36.68mmol)。得到的混合物在室温搅拌5小时。反应混合物用水(100mL)稀释，DCM(100mLx2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：5％至30％)，获得6-[1-(苯磺酰基)环丙氧基]-2-氯-3-硝基吡啶(3g，99％)，为黄色固体。
6-[1-(苯磺酰基)环丙氧基]-2-氯吡啶-3-胺：在氮气气氛下向6-[1-(苯磺酰基)环丙氧基]-2-氯-3-硝基吡啶(3g，8.46mmol)在甲醇(40mL)和乙酸乙酯(40mL)中的溶液小心地加入Pd/C(10％，300mg)。反应容器抽真空，灌入氢气。混合物置于氢气球内在室温和氢气(40atm)存在下搅拌2小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(30mL x 3)洗涤。滤液合并，减压浓缩，残留物首先用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：10％至40％)，获得6-[1-(苯磺酰基)环丙氧基]-2-氯吡啶-3-胺(1.3g，47％)，为黄色固体。MS：m/z＝324.8[M+H]+。
6-[1-(苯磺酰基)环丙氧基]-3-溴-2-氯吡啶：0℃下向6-[1-(苯磺酰基)环丙氧基]-2-氯吡啶-3-胺(1.3g，4.0mmol)在乙腈(25mL)中的溶液依次加入CuBr2(985mg，4.41mmol)和亚硝酸戊酯(706mg，6.02mmol)。得到的混合物在0℃搅拌1.5小时。反应混合物用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：5％至15％)，获得6-[1-(苯磺酰基)环丙氧基]-3-溴-2-氯吡啶(923mg，59％)，为浅黄色固体。
6-[1-(苯磺酰基)环丙氧基]-2-氯-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶：采用6-[1-(苯磺酰基)环丙氧基]-3-溴-2-氯吡啶和4-(三丁基甲锡烷基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑，依据方法A制备6-[1-(苯磺酰基)环丙氧基]-2-氯-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶(957mg，65％)。MS：m/z＝640.15[M+Na]+。
2-氯-6-环丙氧基-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶：室温下向6-[1-(苯磺酰基)环丙氧基]-2-氯-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶(476mg，0.77mmol)在甲醇(10mL)和THF(10mL)中的溶液依次加入Na2HPO4(438mg，3.08mmol)和Na-Hg(1.42g，6.35mmol)。得到的混合物在室温搅拌1.5小时。反应混合物用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(80mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：5％至25％)，获得2-氯-6-环丙氧基-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶(212mg，58％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝478.1[M+H]+。
1-环己基-2-[10-环丙氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：采用6-[1-(苯磺酰基)环丙氧基]-2-氯-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶和二甲基(2-环己基-2-氧代乙基)膦酸酯，依据方法M、G、B、C和D制备1-环己基-2-[10-环丙氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇。通过手性制备型HPLC分离获得三个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5μCellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；异丙醇在己烷中的溶液，23分钟内50％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物68a：(25.7mg，五步骤产率：6.8％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.7％纯度，RT＝1.57分钟。MS：m/z＝340.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ＝8.10(S,1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(S,1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，5.34(t，J＝7.2Hz，1H)，4.13-4.10(m，1H)，3.93-3.88(m，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.08-1.98(m，2H)，1.80-1.61(m，4H)，1.49-1.42(m，1H)，1.29-1.00(m，5H)，0.86-0.73(m，4H)；
化合物68b：(13.9mg，五步骤产率：3.7％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.1％纯度，RT＝2.25分钟。MS：m/z＝340.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ＝8.54(br S,1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(S,1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.38(t，J＝6.8Hz，1H)，4.19-4.17(m，1H)，3.87-3.84(m，1H)，2.36-2.29(m，1H)，2.06-2.01(m，1H)，1.92-1.88(m，1H)，1.80-1.61(m，4H)，1.50-1.44(m，1H)，1.28-1.07(m，5H)，0.84-0.79(m，4H)；
化合物68c：(21.3mg，五步骤产率：5.6％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.0％纯度，RT＝3.01分钟。MS：m/z＝340.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ＝8.13(S,1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(S,1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，5.34(t，J＝7.2Hz，1H)，4.13-4.10(m，1H)，3.93-3.88(m，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.08-1.98(m，2H)，1.80-1.61(m，4H)，1.49-1.42(m，1H)，1.29-1.00(m，5H)，0.86-0.73(m，4H)。
实施例69：2-[10-环丙氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-(4,4-二氟环己基)乙-1-醇(69a，b，c，d)的合成
2-[10-环丙氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-(4,4-二氟环己基)乙-1-醇：采用6-环丙氧基-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛和二甲基[2-(4,4-二氟环己基)-2-氧代乙基]膦酸酯，依据方法B、C和D制备2-[10-环丙氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-(4,4-二氟环己基)乙-1-醇。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5μCellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；乙醇在己烷中的溶液，20分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物69a：(18.7mg，三步骤产率：10.8％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.46分钟。MS：m/z＝376.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ＝7.94(S,1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(S,1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，5.34(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，4.09-4.07(m，1H)，3.99-3.96(m，1H)，2.48-2.41(m，1H)，2.17-2.12(m，3H)，1.97-1.92(m，1H)，2.79-2.62(m，3H)，1.59-1.53(m，1H)，0.89-0.73(m，4H)；
化合物69b：(4.5mg，三步骤产率：2.6％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.1％纯度，RT＝1.45分钟。MS：m/z＝376.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ＝8.63(br S,1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(S,1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.38(t，J＝6.8Hz，1H)，4.19-4.15(m，1H)，4.02-3.98(m，1H)，2.32-2.27(m，1H)，2.19-1.97(m，4H)，1.82-1.47(m，6H)，0.84-0.78(m，4H)；
化合物69c：(17.2mg，三步骤产率：9.9％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.95％纯度，RT＝1.47分钟。MS：m/z＝376.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ＝7.92(S,1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(S,1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，5.34(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，4.09-4.07(m，1H)，3.99-3.96(m，1H)，2.48-2.41(m，1H)，2.17-2.12(m，3H)，1.97-1.92(m，1H)，2.79-2.62(m，3H)，1.59-1.53(m，1H)，0.89-0.73(m，4H)；
化合物69d：(4.1mg，2.4％for three stepS,白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.4％纯度，RT＝1.45分钟。MS：m/z＝376.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ＝8.31(brS,1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(S,1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.29(t，J＝6.8Hz，1H)，4.17-4.13(m，1H)，4.02-3.98(m，1H)，2.24-1.95(m，5H)，1.82-1.47(m，6H)，0.84-0.78(m，4H)。
实施例70：6-氯-5-[2-(1-氟环己基)乙基]-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚(70a和70b)的合成
6-氯-5-[2-(1-氟环己基)乙基]-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚：采用2-溴-6-氯苯甲醛，4-(三丁基甲锡烷基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑，和二甲基(2-环己基-2-氧代乙基)膦酸酯，依据方法A、B、C、D和E制备6-氯-5-[2-(1-氟环己基)乙基]-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚。通过手性制备型HPLC分离获得两个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5μCellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；异丙醇在己烷中的溶液，18分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物70a：(18mg，五步骤产率：4.8％，浅黄色油，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.58分钟。MS：m/z＝319.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.98(S,1H)，7.59(d，J＝7.2Hz，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(S,1H)，5.62(t，J＝4.0Hz，1H)，2.59-2.48(m，2H)，1.69(br S,2H)，1.58-1.51(m，3H)，1.47-1.22(m，5H)，1.14-0.91(m，2H)；
化合物70b：(20.1mg，五步骤产率：5.3％，浅黄色油，单个立体异构体)HPLC：99.97％纯度，RT＝1.58分钟。MS：m/z＝319.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.59(d，J＝7.2Hz，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(S,1H)，5.62(t，J＝4.0Hz，1H)，2.59-2.48(m，2H)，1.69(br S,2H)，1.58-1.51(m，3H)，1.47-1.22(m，5H)，1.14-0.91(m，2H)。
实施例71：4-[2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]-4-氟环己-1-醇(71a，b，c，d)的合成
4-[2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]-4-氟环己-1-醇：采用2-氯-6-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛和二甲基(2-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-氧代乙基)膦酸酯，依据方法B、C、D、H和I制备4-[2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]-4-氟环己-1-醇。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5μCellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；乙醇在己烷中的溶液，20分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物71a：(5.2mg，五步骤产率：2.2％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.98％纯度，RT＝1.28分钟。MS：m/z＝335.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.09(S,1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.28(S,1H)，5.67(t，J＝4.0Hz，1H)，3.89-3.87(m，1H)，2.61-2.50(m，2H)，1.80-1.48(m，8H)，1.20-0.98(m，2H)；
化合物71b：(16mg，五步骤产率：6.7％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.29分钟。MS：m/z＝334.95[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.11(S,1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.30(S,1H)，5.68(t，J＝4.0Hz，1H)，3.89-3.87(m，1H)，2.61-2.50(m，2H)，1.80-1.48(m，8H)，1.20-0.98(m，2H)；
化合物71c：(8.7mg，五步骤产率：3.6％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：96.4％纯度，RT＝1.21分钟。MS：m/z＝334.95[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.33(S,1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.38(m，2H)，5.73(t，J＝4.4Hz，1H)，3.55-3.48(m，1H)，2.62-2.51(m，2H)，1.87-1.70(m，4H)，1.58-1.28(m，4H)，1.18-0.99(m，2H)；
化合物71d：(4.6mg，五步骤产率：1.9％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.6％纯度，RT＝1.21分钟。MS：m/z＝335.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.31(S,1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.38(m，2H)，5.72(t，J＝4.4Hz，1H)，3.55-3.48(m，1H)，2.62-2.51(m，2H)，1.87-1.70(m，4H)，1.58-1.28(m，4H)，1.18-0.99(m，2H)。
实施例72：6-氯-5-[2-(1,4,4-三氟环己基)乙基]-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚(72a，b)的合成
6-氯-5-[2-(1,4,4-三氟环己基)乙基]-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚：采用2-氯-6-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛和二甲基[2-(4,4-二氟环己基)-2-氧代乙基]膦酸酯，依据方法B、C、D和E制备6-氯-5-[2-(1,4,4-三氟环己基)乙基]-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚。通过手性制备型HPLC分离获得两个对映体产物，洗脱条件如下：Chiralpak IA，20x250mm，5μm；乙醇在己烷中的溶液，12分钟内20％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物72a：(16mg，四步骤产率：6.4％，浅黄色油，单个立体异构体)HPLC：99.99％纯度，RT＝1.16分钟。MS：m/z＝355.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(S,1H)，5.64(t，J＝4.4Hz，1H)，2.60-2.50(m，2H)，2.08-1.88(m，6H)，1.68-1.51(m，2H)，1.23-1.02(m，2H)；
化合物72b：(12mg，步骤产率：4.8％，浅黄色油，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.16分钟。MS：m/z＝355.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(S,1H)，5.63(t，J＝4.4Hz，1H)，2.60-2.50(m，2H)，2.08-1.88(m，6H)，1.68-1.51(m，2H)，1.23-1.02(m，2H)。
实施例73：1-[4-(羟基甲基)环己基]-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(73a，b，c，d)的合成
1-[4-(羟基甲基)环己基]-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：采用3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛和二甲基[2-(4-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]环己基)-2-氧代乙基]膦酸酯，依据方法B、C、D和F制备1-[4-(羟基甲基)环己基]-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇。通过手性制备型HPLC分离获得四对对映体产物，洗脱条件如下：CHIRALPAK-AD-H-SL001，20x 250mm，5μm；乙醇在己烷中的溶液，13分钟内40％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物73a(30.8mg，四步骤产率：5.6％S,白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：87.4％纯度，RT＝1.49分钟。MS：m/z＝314.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.42(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，8.11(S,1H)，8.02(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.30(S,1H)，5.38(t，J＝6.0Hz，1H)，3.86-3.82(m，1H)，3.37-3.35(m，2H)，2.42-2.37(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，1.97-1.84(m，3H)，1.78-1.75(m，1H)，1.42-1.31(m，2H)，1.20-1.07(m，2H)，1.00-0.90(m，2H)；
化合物73b：(29.1mg，四步骤产率：5.3％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：98.9％纯度，RT＝0.98分钟。MS：m/z＝314.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.42(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，8.11(S,1H)，8.02(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.30(S,1H)，5.38(t，J＝6.0Hz，1H)，3.86-3.83(m，1H)，3.37-3.35(m，2H)，2.42-2.37(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，1.97-1.84(m，3H)，1.78-1.75(m，1H)，1.43-1.30(m，2H)，1.21-1.06(m，2H)，0.99-0.90(m，2H)；
化合物73c：(21.8mg，四步骤产率：4％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.4％纯度，RT＝0.96分钟。MS：m/z＝314.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.43(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，8.07-8.04(m，2H)，7.44(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.33(S,1H)，5.50(dd，J＝10.0，3.6Hz，1H)，3.72-3.68(m，1H)，3.37-3.35(m，2H)，2.49-2.42(m，1H)，2.02-1.98(m，1H)，1.90-1.73(m，4H)，1.42-1.36(m，2H)，1.18-1.07(m，2H)，0.99-0.91(m，2H)；
化合物73d：(19.5mg，四步骤产率：3.5％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.9％纯度，RT＝0.96分钟。MS：m/z＝314.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.43(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，8.07-8.05(m，2H)，7.44(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，7.34(S,1H)，5.50(dd，J＝10.0，3.6Hz，1H)，3.72-3.68(m，1H)，3.37-3.35(m，2H)，2.49-2.42(m，1H)，2.02-1.98(m，1H)，1.90-1.73(m，4H)，1.42-1.36(m，2H)，1.17-1.06(m，2H)，0.98-0.90(m，2H)。
实施例74：4-(1,1-二氟-2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己-1-醇(74a，b)的合成
1-(4-羟基环己基)-2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-酮：采用1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-酮，依据方法F制备1-(4-羟基环己基)-2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-酮(820mg，83％)。MS：m/z＝297.0[M+H]+。
4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙酰基)环己基乙酸酯：室温下向1-(4-羟基环己基)-2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-酮(820mg，2.62mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液依次加入TEA(840mg，7.88mmol)、乙酐(424mg，3.94mmol)和4-二甲基氨基吡啶(68mg，0.52mmol)。得到的混合物室温搅拌16小时。加入水(50mL)淬灭反应，混合物用二氯甲烷(50mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至5％)，获得4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙酰基)环己基乙酸酯(900mg，91％)，为浅黄色油。MS：m/z＝339.05[M+H]+。
4-(1,1-二氟-2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己基乙酸酯：采用4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙酰基)环己基乙酸酯，依据方法R、S和T制备4-(1,1-二氟-2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己基乙酸酯(125mg，13％)。
4-(1,1-二氟-2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己-1-醇：室温下向4-(1,1-二氟-2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己基乙酸酯(100mg，0.25mmol)在甲醇(5mL)和水(0.5mL)中的溶液加入碳酸钾(57mg，0.39mmol)。得到的混合物室温搅拌16小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液中和，乙酸乙酯(40mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至5％)。通过制备型HPLC分离获得两对对映体产物，洗脱条件如下：XBridgePrep C18OBD柱，19x 150mm，5μm；乙腈水溶液(含有10mM NH4HCO3)，10分钟内洗脱梯度：27％至38％；检测器，UV 254/220nm。
化合物74a：(18.6mg，21％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.7％纯度，RT＝0.67分钟。MS：m/z＝319.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.81(S,1H)，7.57(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.36-7.27(m，1H)，7.10(S,1H)，5.56(dd，J＝8.1,2.1Hz，1H)，3.51-3.41(m，1H)，2.82-2.65(m，1H)，2.45-2.25(m，1H)，2.00-1.79(m，5H)，1.39-1.17(m，4H)；
化合物74b：(15mg，17％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.4％纯度，RT＝0.69分钟。MS：m/z＝319.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.83(S,1H)，7.57(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.11(S,1H)，5.58-5.55(m，1H)，3.96-3.94(m，1H)，2.81-2.63(m，1H)，2.42-2.23(m，1H)，1.98-1.79(m，3H)，1.74-1.42(m，6H)。
实施例75：4-(1,1-二氟-2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己-1-醇(75a，b)的合成
4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙酰基)环己基乙酸酯：室温下向2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]-1-(4-羟基环己基)乙-1-酮(610mg，1.84mmol)在DCM(15mL)中的溶液依次加入TEA(589mg，5.53mmol)、乙酐(297mg，2.76mmol)和4-二甲基氨基吡啶(47mg，0.37mmol)。得到的混合物室温搅拌16小时。加入水(50mL)淬灭反应，混合物用DCM(50mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：1％至5％)，获得4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙酰基)环己基乙酸酯(650mg，94％)，为浅黄色油。MS：m/z＝357.1[M+H]+。
4-(1,1-二氟-2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己基乙酸酯：采用4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙酰基)环己基乙酸酯，依据方法R、S和T制备4-(1,1-二氟-2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己基乙酸酯(100mg，14％)。MS：m/z＝379.05[M+H]+。
4-(1,1-二氟-2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己-1-醇：室温下向4-(1,1-二氟-2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己基乙酸酯(100mg，0.24mmol)在甲醇(5mL)和水(0.5mL)中的溶液加入碳酸钾(55mg，0.38mmol)。得到的混合物室温搅拌16小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液中和，乙酸乙酯(40mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：1％至5％)。通过制备型HPLC进一步分离获得两对对映体产物，洗脱条件如下：XBridge Prep C18OBD柱，19x 150mm，5μm；乙腈水溶液(含有10mM NH4HCO3)，10分钟内洗脱梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。
化合物75a：(21.9mg，24％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.2％纯度，RT＝0.88分钟。MS：m/z＝337.05[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.83(S,1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.14(S,1H)，7.03-6.99(m，1H)，5.76(d，J＝8.7Hz，1H)，3.49-3.39(m，1H)，3.01-2.82(m，1H)，2.44-2.23(m，1H)，1.98-1.73(m，5H)，1.35-1.13(m，4H)；
化合物75b：(12.7mg，14％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.1％纯度，RT＝1.26分钟。MS：m/z＝337.05[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.84(S,1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.13(S,1H)，7.06-7.00(m，1H)，5.77(d，J＝8.4Hz，1H)，3.95-3.94(m，1H)，3.05-2.84(m，1H)，2.44-2.25(m，1H)，1.95-1.80(m，3H)，1.73-1.44(m，6H)。
实施例76：7-[2-(1-氟环己基)乙基]-10-(三氟甲基)-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯(76a，b)的合成
7-[2-(1-氟环己基)乙基]-10-(三氟甲基)-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯：采用1-环己基-2-[10-(三氟甲基)-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇，依据方法E制备7-[2-(1-氟环己基)乙基]-10-(三氟甲基)-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯。通过手性制备型HPLC分离获得两个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux5μCellulose-4，AXIA包装，21.2x250mm，5μm；异丙醇在己烷中的溶液，16分钟内50％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物76a：(19.9mg，6.8％，乳白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.26分钟。MS：m/z＝354.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.15(d，J＝8.1Hz，1H)，8.08(S,1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(S,1H)，5.42(t，J＝5.1Hz，1H)，2.46-2.21(m，2H)，1.76-1.62(m，2H)，1.56-1.20(m，10H)；
化合物76b：(18.7mg，6.4％，乳白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.24分钟。MS：m/z＝354.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.15(d，J＝8.1Hz，1H)，8.08(S,1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(S,1H)，5.42(t，J＝5.1Hz，1H)，2.46-2.21(m，2H)，1.76-1.62(m，2H)，1.56-1.20(m，10H)。
实施例77：1-(4,4-二氟环己基)-2-[10-(三氟甲基)-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(77a，b)的合成
1-(4,4-二氟环己基)-2-[10-(三氟甲基)-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：采用6-(三氟甲基)-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛和二甲基[2-(4,4-二氟环己基)-2-氧代乙基]膦酸酯，依据方法B、C和D制备1-(4,4-二氟环己基)-2-[10-(三氟甲基)-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5μCellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；异丙醇在己烷中的溶液，20分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物77a：(5.5mg，四步骤产率：4.8％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：99.3％纯度，RT＝1.09分钟。MS：m/z＝388.05[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，8.07(S,1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(S,1H)，5.54(dd，J＝9.6，3.0Hz，1H)，3.72-3.67(m，1H)，2.51-2.42(m，1H)，2.08-1.59(m，7H)，1.52-1.31(m，3H)；
化合物77b：(8.3mg，四步骤产率：7.2％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.6％纯度，RT＝1.11分钟。MS：m/z＝388.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.14-8.13(m，2H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40(S,1H)，5.44(t，J＝5.7Hz，1H)，3.99-3.97(m，1H)，2.37-2.31(m，1H)，2.17-1.98(m，3H)，1.89-1.60(m，4H)，1.45-1.32(m，3H)；
化合物77c：(5.8mg，四步骤产率：5％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：96.8％纯度，RT＝1.20分钟。MS：m/z＝388.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，8.07(S,1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(S,1H)，5.54(dd，J＝9.6，3.0Hz，1H)，3.72-3.67(m，1H)，2.51-2.42(m，1H)，2.08-1.59(m，7H)，1.52-1.31(m，3H)；
化合物77d：(8mg，四步骤产率：7％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.4％纯度，RT＝1.22分钟。MS：m/z＝388.05[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.14-8.13(m，2H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40(S,1H)，5.44(t，J＝5.7Hz，1H)，3.99-3.97(m，1H)，2.37-2.31(m，1H)，2.17-1.98(m，3H)，1.89-1.60(m，4H)，1.45-1.32(m，3H)。
实施例78：4-(2-[6,9-二氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]-1,1-二氟乙基)环己-1-醇(78a，b)的合成
2-[6,9-二氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]-1-(4-羟基环己基)乙-1-酮：采用1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[6,9-二氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-酮，依据方法F制备2-[6,9-二氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]-1-(4-羟基环己基)乙-1-酮(750mg，83％)。
4-(2-[6,9-二氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙酰基)环己基乙酸酯：室温下向2-[6,9-二氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]-1-(4-羟基环己基)乙-1-酮(620mg，1.77mmol)在DCM(15mL)中的溶液依次加入TEA(567mg，5.32mmol)、乙酐(286mg，2.66mmol)和4-二甲基氨基吡啶(46mg，0.36mmol)。得到的混合物室温搅拌16小时。加入水(50mL)淬灭反应，混合物用DCM(50mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：1％至5％)，获得4-(2-[6,9-二氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙酰基)环己基乙酸酯(630mg，90％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝375.1[M+H]+。
4-(2-[6,9-二氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]-1,1-二氟乙基)环己基乙酸酯：采用4-(2-[6,9-二氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙酰基)环己基乙酸酯，依据方法R、S和T制备4-(2-[6,9-二氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]-1,1-二氟乙基)环己基乙酸酯(100mg，15％)。
4-(2-[6,9-二氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]-1,1-二氟乙基)环己-1-醇：室温下向4-(2-[6,9-二氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]-1,1-二氟乙基)环己基乙酸酯(100mg，0.23mmol)在甲醇(5mL)和水(0.5mL)中的溶液加入碳酸钾(52mg，0.36mmol)。得到的混合物室温搅拌16小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液中和，乙酸乙酯(40mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：1％至5％)。通过制备型HPLC进一步分离获得两对对映体产物，洗脱条件如下：XBridge Prep C18OBD柱，19x 150mm，5μm；乙腈水溶液(含有10mM NH4HCO3)，10分钟内洗脱梯度：20％至40％；检测器，UV 254/220nm。
化合物78a：(15mg，19％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.5％纯度，RT＝0.88分钟。MS：m/z＝355.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.88(S,1H)，7.22-7.16(m，1H)，7.13(S,1H)，7.09-7.02(m，1H)，5.83(d，J＝8.1Hz，1H)，3.51-3.40(m，1H)，3.02-2.83(m，1H)，2.53-2.34(m，1H)，2.00-1.77(m，5H)，1.38-1.16(m，4H)；
化合物78b：(13mg，16％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：97.0％纯度，RT＝0.92分钟。MS：m/z＝355.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.89(S,1H)，7.22-7.16(m，1H)，7.13(S,1H)，7.08-7.02(m，1H)，5.84(d，J＝8.4Hz，1H)，3.92(br S,1H)，3.03-2.84(m，1H)，2.52-2.31(m，1H)，1.90-1.79(m，3H)，1.71-1.44(m，6H)。
实施例79：4-氟-4-[2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]环己烷-1-甲酰胺(79a，b)的合成
4-氟-4-[2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]环己烷-1-甲酰胺：室温下向4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己烷-1-羧酸(372mg，1.0mmol)在DCM(7mL)中的溶液缓慢地加入1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(133mg，1.1mmol)和DCC(237mg，1.1mmol)。得到的混合物室温搅拌30分钟，然后加入NH3-甲醇(7M，1.4mL)。反应混合物在室温搅拌16小时，用水(40mL)稀释，DCM(40mL x 4)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：5％至10％)。通过制备型HPLC分离获得顺式-和反式-异构体产物，洗脱条件如下：XBridge PrepC18OBD柱，19x 250mm，5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mM NH4HCO3)，11分钟内洗脱梯度：30％至35％；检测器，UV 254/220nm。通过手性制备型HPLC进一步分离获得四个对映异构体，洗脱条件如下：Chiralpak IA，20x 250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液(含有0.1％DEA)，18分钟内40％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物79a：(9.9mg，2.7％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：100％纯度，RT＝1.17分钟。MS：m/z＝328.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.89(S,1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40-7.27(m，2H)，7.13(S,1H)，5.41(t，J＝4.8Hz，1H)，2.42-2.32(m，1H)，2.20-2.10(m，2H)，1.89-1.78(m，2H)，1.72-1.63(m，4H)，1.41-1.10(m，4H)；
化合物79b：(14.2mg，3.8％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.22分钟。MS：m/z＝328.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.90(S,1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40-7.27(m，2H)，7.12(S,1H)，5.42-5.38(m，1H)，2.40-2.28(m，2H)，2.18-2.08(m，1H)，1.83-1.72(m，4H)，1.62-1.25(m，6H)；
化合物79c：(8.3mg，2.2％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.17分钟。MS：m/z＝328.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.89(S,1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40-7.27(m，2H)，7.13(S,1H)，5.41(t，J＝4.8Hz，1H)，2.42-2.32(m，1H)，2.20-2.10(m，2H)，1.89-1.78(m，2H)，1.72-1.63(m，4H)，1.41-1.10(m，4H)；
化合物79d：(9.7mg，2.6％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.22分钟。MS：m/z＝328.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.90(S,1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40-7.27(m，2H)，7.12(S,1H)，5.42-5.38(m，1H)，2.40-2.28(m，2H)，2.18-2.08(m，1H)，1.83-1.72(m，4H)，1.62-1.25(m，6H)。
实施例80：4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己烷-1-羧酸(80a，b)的合成
4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己烷-1-羧酸：采用2-氟-6-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛和甲基4-[2-(二甲氧基磷酰基)乙酰基]环己烷-1-羧酸酯，依据方法B、C、D、E和Q制备4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己烷-1-羧酸。通过制备型HPLC分离获得两对对映体产物，洗脱条件如下：Ge分钟i-NX 5μC18，110A，AXIA包装，19x 150mm，5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mM NH4HCO3)，12分钟内洗脱梯度：20％至40％；检测器，UV 254/220nm。
化合物80a：(16.7mg，五步骤产率：5.1％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：98.1％纯度，RT＝1.75分钟。MS：m/z＝347.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.91(S,1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.17(S,1H)，7.06-6.99(m，1H)，5.64(t，J＝4.5Hz，1H)，2.50-2.39(m，1H)，2.29-2.15(m，2H)，1.83-1.58(m，6H)，1.42-1.10(m，4H)；
化合物80b：(11.5mg，五步骤产率：3.5％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：95.1％纯度，RT＝3.49分钟。MS：m/z＝347.05[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.93(S,1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.18(S,1H)，7.07-6.99(m，1H)，5.64(t，J＝4.5Hz，1H)，2.47-2.38(m，2H)，2.28-2.18(m，1H)，1.81-1.78(m，2H)，1.69-1.57(m，6H)，1.34-1.10(m，2H)。
实施例81：4-氟-4-[2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]环己烷-1-甲酰胺(81a，b)的合成
4-氟-4-[2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]环己烷-1-甲酰胺：室温下向4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己烷-1-羧酸(250mg，0.65mmol)在DCM(5mL)中的溶液缓慢地加入1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(91mg，0.75mmol)和DCC(164mg，0.76mmol)。得到的混合物室温搅拌30分钟，然后加入NH3-甲醇(7M，1mL)。反应混合物在室温搅拌16小时，用水(40mL)稀释，DCM(40mL x 4)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：5％至10％)。通过制备型HPLC分离获得顺式-和反式-异构体产物，洗脱条件如下：XBridge Prep C18OBD柱，19x 250mm，5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mM NH4HCO3)，10分钟内洗脱梯度：31％至39％；检测器，UV 254/220nm。通过手性制备型HPLC进一步分离获得四个对映异构体，洗脱条件如下：Chiralpak IA，20x 250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液(含有0.1％DEA)，18分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物81a：(7.7mg，3.1％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.8％纯度，RT＝1.21分钟。MS：m/z＝346.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.93(S,1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.17(S,1H)，7.06-6.99(m，1H)，5.64(t，J＝4.5Hz，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.29-2.08(m，2H)，1.86-1.79(m，2H)，1.74-1.63(m，4H)，1.41-1.10(m，4H)；
化合物81b：(16.3mg，6.5％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.26分钟。MS：m/z＝346.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.98(S,1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.20(S,1H)，7.07-7.00(m，1H)，5.65(t，J＝4.5Hz，1H)，2.49-2.39(m，1H)，2.32-2.18(m，2H)，1.81-1.73(m，4H)，1.62-1.21(m，6H)；
化合物81c：(8.6mg，3.4％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.5％纯度，RT＝1.20分钟。MS：m/z＝346.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.93(S,1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.17(S,1H)，7.06-6.99(m，1H)，5.64(t，J＝4.5Hz，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.29-2.08(m，2H)，1.86-1.79(m，2H)，1.74-1.63(m，4H)，1.41-1.10(m，4H)；
化合物81d：(12.8mg，5.1％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：95.0％纯度，RT＝2.74分钟。MS：m/z＝346.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.98(S,1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.20(S,1H)，7.07-7.00(m，1H)，5.65(t，J＝4.5Hz，1H)，2.49-2.39(m，1H)，2.32-2.18(m，2H)，1.81-1.73(m，4H)，1.62-1.21(m，6H)。
实施例82：4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己烷-1-羧酸(82a，b)的合成
4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己烷-1-羧酸：采用2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛和甲基4-[2-(二甲氧基磷酰基)乙酰基]环己烷-1-羧酸酯，依据方法B、C、D、E和Q制备4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己烷-1-羧酸。通过制备型HPLC分离获得两对对映体产物，洗脱条件如下：XBridge C18OBDPrep柱，19x 250mm，5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mM NH4HCO3)，8分钟内洗脱梯度：46％至55％；检测器，UV 254/220nm。
化合物82a：(12.5mg，五步骤产率：3.5％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.6％纯度，RT＝0.89分钟。MS：m/z＝329.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.92(S,1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38-7.27(m，2H)，7.14(S,1H)，5.41(t，J＝4.5Hz，1H)，2.41-2.31(m，1H)，2.20-2.12(m，2H)，1.82-1.58(m，6H)，1.42-1.14(m，4H)；
化合物82b：(23mg，五步骤产率：6.4％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：90.0％纯度，RT＝3.39分钟。MS：m/z＝329.05[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.68(S,1H)，7.72(d，J＝6.3Hz，1H)，7.56(d，J＝6.6Hz，1H)，7.50-7.41(m，3H)，5.63(t，J＝4.5Hz，1H)，2.47-2.38(m，2H)，2.29-2.20(m，1H)，1.83-1.78(m，2H)，1.69-1.57(m，6H)，1.39-1.26(m，2H)。
实施例83：2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]-1-(1-氟环己基)乙-1-醇(83a，b，c，d)的合成
2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]-1-(1-氟环己基)乙-1-醇：采用2-氯-6-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛和二甲基[2-(1-氟环己基)-2-氧代乙基]膦酸酯，依据方法B、C和D制备2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]-1-(1-氟环己基)乙-1-醇。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：(R,R)-WHELK-O1-Kromasil，50x 250mm，5μm；流动相：异丙醇在己烷中的溶液，26分钟8％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物83a：(9.9mg，三步骤产率：5.7％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：99.98％纯度，RT＝1.46分钟。MS：m/z＝335.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.92(S,1H)，7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(S,1H)，5.62(dd，J＝9.6，2.7Hz，1H)，3.66-3.57(m，1H)，2.81-2.71(m，1H)，1.82-1.71(m，3H)，1.67-1.49(m，6H)，1.39-1.12(m，2H)；
化合物83b：(15.7mg，三步骤产率：9％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.99％纯度，RT＝1.46分钟。MS：m/z＝335.05[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.92(S,1H)，7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(S,1H)，5.62(dd，J＝9.6，2.7Hz，1H)，3.66-3.57(m，1H)，2.81-2.71(m，1H)，1.82-1.71(m，3H)，1.67-1.49(m，6H)，1.39-1.12(m，2H)；
化合物83c(11.9mg，三步骤产率：6.8％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：99.3％纯度，RT＝1.52分钟。MS：m/z＝335.05[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.00(S,1H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(S,1H)，5.45(dd，J＝5.7，2.4Hz，1H)，3.55-3.47(m，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.02-1.93(m，1H)，1.79-1.70(m，2H)，1.62-1.50(m，6H)，1.42-1.32(m，1H)，1.28-1.13(m，1H)；
化合物83d：(15.5mg，三步骤产率：8.9％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.8％纯度，RT＝1.49分钟。MS：m/z＝335.05[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(S,1H)，5.45(dd，J＝5.7，2.4Hz，1H)，3.55-3.47(m，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.02-1.93(m，1H)，1.79-1.70(m，2H)，1.62-1.50(m，6H)，1.42-1.32(m，1H)，1.28-1.13(m，1H)。
实施例84：[4-氟-4-[2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]环己基]甲醇(84a，b，c，d)的合成
[4-氟-4-[2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]环己基]甲醇：采用4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己烷-1-羧酸甲酯，依据方法N制备[4-氟-4-[2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]环己基]甲醇。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：CHIRALPAK-AD-H-SL002,20x 250mm，5μm；乙醇在己烷中的溶液，20分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物84a：(10.7mg，7％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝0.71分钟。MS：m/z＝333.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.92(S,1H)，7.43-7.41(m，2H)，7.17(S,1H)，7.05-6.99(m，1H)，5.64(t，J＝4.5Hz，1H)，3.28-3.27(m，2H)，2.45-2.35(m，1H)，2.29-2.17(m，1H)，1.72-1.67(m，4H)，1.56-1.43(m，3H)，1.38-1.09(m，2H)，0.92-0.85(m，2H)；
化合物84b：(5.2mg，3.4％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝0.71分钟。MS：m/z＝333.05[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.97(S,1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.19(S,1H)，7.07-7.00(m，1H)，5.65(t，J＝4.5Hz，1H)，3.33-3.31(m，2H)，2.47-2.37(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)，1.81-1.76(m，2H)，1.60-1.56(m，2H)，1.38-1.09(m，7H)；
化合物84c：(9.9mg，6.5％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝0.70分钟。MS：m/z＝333.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.92(S,1H)，7.43-7.41(m，2H)，7.17(S,1H)，7.05-6.99(m，1H)，5.64(t，J＝4.5Hz，1H)，3.28-3.27(m，2H)，2.45-2.35(m，1H)，2.29-2.17(m，1H)，1.72-1.67(m，4H)，1.56-1.43(m，3H)，1.38-1.09(m，2H)，0.92-0.85(m，2H)；
化合物84d：(4.2mg，2.7％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝0.71分钟。MS：m/z＝333.05[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.01(br S,1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.23(br S,1H)，7.07-7.00(m，1H)，5.65(t，J＝4.5Hz，1H)，3.33-3.31(m，2H)，2.47-2.37(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)，1.81-1.76(m，2H)，1.60-1.56(m，2H)，1.38-1.09(m，7H)。
实施例85：1-[4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己基]环丙-1-醇(85a，b)的合成
1-[4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己基]环丙-1-醇：采用4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己烷-1-羧酸甲酯，依据方法O制备1-[4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己基]环丙-1-醇。通过制备型HPLC分离获得两对对映体产物，洗脱条件如下：XBridge BEH C18OBD Prep柱，19x 250mm，5μm；乙腈水溶液(含有10mM NH4HCO3)，11分钟内洗脱梯度：45％至78％；检测器，UV254/220nm。
化合物85a：(15.9mg，7.1％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.1％纯度，RT＝1.02分钟。MS：m/z＝359.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.91(S,1H)，7.41-7.40(m，2H)，7.16(S,1H)，7.04-6.99(m，1H)，5.63(t，J＝4.5Hz，1H)，2.48-2.38(m，1H)，2.29-2.18(m，1H)，1.82-1.77(m，2H)，1.61-1.53(m，4H)，1.37-1.07(m，4H)，0.90-0.83(m，1H)，0.56-0.54(m，2H)，0.38-0.35(m，2H)；
化合物85b：(20.1mg，9％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.7％纯度，RT＝1.05分钟。MS：m/z＝359.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.92(S,1H)，7.43-7.41(m，2H)，7.17(S,1H)，7.04-6.99(m，1H)，5.65(br S,1H)，2.47-2.37(m，1H)，2.30-2.19(m，1H)，1.85-1.80(m，2H)，1.67-1.63(m，2H)，1.58-1.04(m，6H)，0.93-0.88(m，1H)，0.56-0.54(m，2H)，0.32-0.29(m，2H)。
实施例86：2-[4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己基]丙-2-醇(86a，b)的合成
2-[4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己基]丙-2-醇：采用4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己烷-1-羧酸甲酯，依据方法P制备2-[4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己基]丙-2-醇。通过制备型HPLC分离获得两对对映体产物，洗脱条件如下：XBridge BEH C18OBD Prep柱，19x250mm，5μm；乙腈水溶液(含有10mM NH4HCO3)，13分钟内洗脱梯度：36％至41％；检测器，UV254/220nm。
化合物86a：(21mg，8.7％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.96％纯度，RT＝1.36分钟。MS：m/z＝361.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.94(S,1H)，7.43-7.41(m，2H)，7.18(S,1H)，7.05-6.99(m，1H)，5.67(t，J＝4.2Hz，1H)，2.47-2.37(m，1H)，2.30-2.21(m，1H)，1.82-1.78(m，2H)，1.72-1.67(m，2H)，1.56-1.41(m，2H)，1.30-1.09(m，3H)，1.00(S,6H)，0.85-0.72(m，2H)；
化合物86b：(14.2mg，5.9％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.8％纯度，RT＝1.37分钟。MS：m/z＝361.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.92(S,1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.17(S,1H)，7.05-6.99(m，1H)，5.63(t，J＝4.2Hz，1H)，2.47-2.37(m，1H)，2.29-2.17(m，1H)，1.81-1.77(m，2H)，1.63-1.60(m，2H)，1.35-1.10(m，7H)，1.08(S,6H)。
实施例87：2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-(1,4,4-三氟环己基)乙-1-醇(87a，b，c，d)的合成
2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-(1,4,4-三氟环己基)乙-1-醇：采用3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛和二甲基[2-氧代-2-(1,4,4-三氟环己基)乙基]膦酸酯，依据方法B、C和D制备2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]-1-(1,4,4-三氟环己基)乙-1-醇。通过制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：CHIRALPAK-AD-H-SL001，20x250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液，27分钟内15％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物87a：(12.5mg，三步骤产率：5.4％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：99.2％纯度，RT＝1.22分钟。MS：m/z＝338.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.40(d，J＝4.8Hz，1H)，8.09(S,1H)，8.01(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.29(S,1H)，5.39(t，J＝5.6Hz，1H)，4.12-4.06(m，1H)，2.48-2.43(m，1H)，2.18-2.12(m，1H)，2.03-1.77(m，8H)；
化合物87b：(7.2mg，三步骤产率：3.1％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：85.7％纯度，RT＝1.98分钟。MS：m/z＝338.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.41(d，J＝5.2Hz，1H)，8.06-8.03(m，2H)，7.43(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，7.33(S,1H)，5.50(dd，J＝10.0，4.0Hz，1H)，3.91-3.84(m，1H)，2.57-2.51(m，1H)，2.07-1.75(m，9H)；
化合物87c：(7.6mg，三步骤产率：3.3％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：98.5％纯度，RT＝1.20分钟。MS：m/z＝338.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.41(d，J＝5.2Hz，1H)，8.06-8.03(m，2H)，7.43(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，7.33(S,1H)，5.50(dd，J＝10.0，4.0Hz，1H)，3.91-3.84(m，1H)，2.57-2.51(m，1H)，2.07-1.75(m，9H)；
化合物87d：(16.9mg，三步骤产率：7.3％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：97.0％纯度，RT＝1.65分钟。MS：m/z＝338.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.40(d，J＝4.8Hz，1H)，8.09(S,1H)，8.01(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.29(S,1H)，5.39(t，J＝5.6Hz，1H)，4.12-4.06(m，1H)，2.48-2.43(m，1H)，2.18-2.12(m，1H)，2.03-1.77(m，8H)。
实施例88：1-[4-[1-羟基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基]哌啶-1-基]-2,2-二甲基丙-1-酮(88a，b，c，d)的合成
1-(哌啶-4-基)-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮：采用4-(2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙酰基)哌啶-1-羧酸苄酯，依据方法J制备1-(哌啶-4-基)-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(450mg，73％)。MS：m/z＝282.95[M+H]+。
方法U：
2,2-二甲基-1-[4-(2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙酰基)哌啶-1-基]丙-1-酮：室温下向1-(哌啶-4-基)-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-酮(300mg，1.06mmol)在DMF(8mL)中的溶液依次加入2,2-二甲基丙酸(119mg，1.21mmol)、HATU(485mg，1.35mmol)和DIPEA(165mg，1.35mmol)。得到的混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用水(40mL)稀释并用DCM(40mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化粗产物，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：2％至8％)，获得2,2-二甲基-1-[4-(2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙酰基)哌啶-1-基]丙-1-酮(260mg，67％，为浅黄色固体。MS：m/z＝367.0[M+H]+。
1-[4-[1-羟基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基]哌啶-1-基]-2,2-二甲基丙-1-酮：采用2,2-二甲基-1-[4-(2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙酰基)哌啶-1-基]丙-1-酮，依据方法D制备1-[4-[1-羟基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基]哌啶-1-基]-2,2-二甲基丙-1-酮。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：CHIRALPAK-AD-H-SL001，20x 250mm，5μm；流动相：异丙醇在己烷中的溶液，16分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物88a：(18mg，10.4％，浅黄色固体，单个立体异构体)，HPLC：99.1％纯度，RT＝1.14分钟。MS：m/z＝369.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.37(d，J＝4.2Hz，1H)，8.06(S,1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，7.25(S,1H)，5.34(t，J＝5.7Hz，1H)，4.45-4.40(m，2H)，3.87-3.83(m，1H)，2.81-2.73(m，2H)，2.37-2.30(m，1H)，2.11-2.01(m，1H)，1.87-1.83(m，1H)，1.68-1.58(m，2H)，1.30-1.23(m，11H)；
化合物88b：(7.4mg，4.3％，浅黄色固体，单个立体异构体)HPLC：98.4％纯度，RT＝2.01分钟。MS：m/z＝369.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.43(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，8.07-8.05(m，2H)，7.44(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.33(S,1H)，5.51(dd，J＝9.6，3.6Hz，1H)，4.52-4.44(m，2H)，3.76-3.73(m，1H)，2.83-2.78(m，2H)，2.49-2.43(m，1H)，1.98-1.84(m，2H)，1.72-1.69(m，2H)，1.31-1.28(m，11H)；
化合物88c：(16mg，9.2％，浅黄色固体，单个立体异构体)，HPLC：97.1％纯度，RT＝1.49分钟。MS：m/z＝369.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.42(d，J＝5.2，1.2Hz，1H)，8.11(S,1H)，8.02(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.30(S,1H)，5.39(t，J＝5.6Hz，1H)，4.50-4.47(m，2H)，3.90-3.87(m，1H)，2.82-2.78(m，2H)，2.41-2.37(m，1H)，2.13-2.07(m，1H)，1.92-1.89(m，1H)，1.70-1.63(m，2H)，1.31-1.27(m，11H)；
化合物88d：(8.1mg，4.7％，浅黄色固体，单个立体异构体)HPLC：98.8％纯度，RT＝1.13分钟。MS：m/z＝369.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.37(dd，J＝5.1,1.2Hz，1H)，8.02-8.00(m，2H)，7.39(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，7.28(S,1H)，5.46(dd，J＝9.6，3.9Hz，1H)，4.48-4.38(m，2H)，3.70-3.67(m，1H)，2.80-2.72(m，2H)，2.46-2.37(m，1H)，1.92-1.79(m，2H)，1.66-1.63(m，2H)，1.37-1.20(m，11H)。
实施例89：(2S)-2-氨基-1-(4-氟-4-[2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮(89a，b)的合成
N-[1-[4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯：采用4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)哌啶和(S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-甲基丁酸，依据方法U制备N-[1-[4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(125mg，68％)。MS：m/z＝485.25[M+H]+。
(2S)-2-氨基-1-(4-氟-4-[2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮：室温下向N-[(2S)-1-[4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)在DCM(6mL)中的溶液缓慢地加入TFA(2mL)。得到的混合物室温搅拌1小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，DCM(30mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：2％至8％)。通过手性制备型HPLC进一步分离获得两个对映异构体，洗脱条件如下：Chiralpak IA，20x 250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液(含有0.2％DEA)，27分钟内50％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物89a：(12mg，15％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：96.5％纯度，RT＝2.36分钟。MS：m/z＝385.25[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.95(S,1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.17(S,1H)，5.47(t，J＝4.8Hz，1H)，4.40-4.29(m，1H)，3.84-3.80(m，1H)，3.63(br S,1H)，3.36-3.32(m，1H)，2.99-2.90(m，1H)，2.47-2.41(m，1H)，2.27-2.20(m，1H)，1.88-1.80(m，3H)，1.69-1.23(m，4H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)；
化合物89b：(10mg，12％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：96.8％纯度，RT＝2.35分钟。MS：m/z＝385.25[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.95(S,1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.17(S,1H)，5.47(t，J＝4.8Hz，1H)，4.40-4.29(m，1H)，3.84-3.80(m，1H)，3.63(br S,1H)，3.36-3.32(m，1H)，2.99-2.90(m，1H)，2.47-2.41(m，1H)，2.27-2.20(m，1H)，1.88-1.80(m，3H)，1.69-1.23(m，4H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例90：(2S)-2-氨基-1-(4-氟-4-[2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮(90a，b)的合成
N-[1-[4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯：采用4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)哌啶和(S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-甲基丁酸，依据方法U制备N-[1-[4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，65％)。
(2S)-2-氨基-1-(4-氟-4-[2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮：室温下向N-[(2S)-1-[4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.20mmol)在DCM(6mL)中的溶液缓慢地加入TFA(2mL)。得到的混合物室温搅拌1小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，DCM(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：2％至8％)。通过手性制备型HPLC进一步分离获得两个对映异构体，洗脱条件如下：Chiralpak IA，20x 250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液(含有0.2％DEA)，32分钟内20％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物90a：(10mg，12.5％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：99.98％纯度，RT＝1.06分钟。MS：m/z＝403.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.97(S,1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.20(S,1H)，7.09-7.01(S,1H)，5.67(t，J＝4.2Hz，1H)，4.38-4.29(m，1H)，3.82-3.77(m，1H)，3.63(br S,1H)，3.38-3.30(m，1H)，2.98-2.87(m，1H)，2.55-2.44(m，1H)，2.35-2.25(m，1H)，1.86-1.79(m，3H)，1.69-1.20(m，4H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，0.82(d，J＝6.9Hz，3H)；
化合物90b：(9.3mg，11.6％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.6％纯度，RT＝1.07分钟。MS：m/z＝403.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.98(S,1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.22(S,1H)，7.09-7.01(S,1H)，5.67(t，J＝4.2Hz，1H)，4.38-4.29(m，1H)，3.82-3.77(m，1H)，3.63(br S,1H)，3.38-3.30(m，1H)，2.98-2.87(m，1H)，2.55-2.44(m，1H)，2.35-2.25(m，1H)，1.86-1.79(m，3H)，1.69-1.20(m，4H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，0.82(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例91：6-氯-5-(2-[6-氟螺[2.5]辛-6-基]乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚(91a，b)的合成
6-氯-5-(2-[6-氟螺[2.5]辛-6-基]乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚：采用2-氯-6-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛和二甲基(2-氧代-2-[螺[2.5]辛-6-基]乙基)膦酸酯，依据方法B、C、D和E制备6-氯-5-(2-[6-氟螺[2.5]辛-6-基]乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚。通过手性制备型HPLC分离获得两个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux5μCellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；流动相：异丙醇在己烷中的溶液，13分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物91a：(13mg，四步骤产率：7％，浅黄色油，单个立体异构体)，HPLC：98.6％纯度，RT＝1.34分钟。MS：m/z＝345.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(S,1H)，5.63(t，J＝4.0Hz，1H)，2.60-2.49(m，2H)，1.85-1.73(m，4H)，1.56-1.41(m，2H)，1.20-0.98(m，2H)，0.82-0.79(m，2H)，0.30-0.19(m，4H)；
化合物91b：(12mg，四步骤产率：6.4％，浅黄色油，单个立体异构体)HPLC：98.2％纯度，RT＝1.31分钟。MS：m/z＝345.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(S,1H)，5.63(t，J＝4.0Hz，1H)，2.60-2.49(m，2H)，1.85-1.73(m，4H)，1.56-1.41(m，2H)，1.20-0.98(m，2H)，0.82-0.79(m，2H)，0.30-0.19(m，4H)。
实施例92：1-(噁烷-4-基)-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(92a，b，c，d)的合成
1-(噁烷-4-基)-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：采用3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛和二甲基[2-(噁烷-4-基)-2-氧代乙基]膦酸酯，依据方法B、C和D制备1-(噁烷-4-基)-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5μCellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液，28分钟内50％等浓度洗脱；检测器，UV254/220nm。
化合物92a：(20mg，三步骤产率：10％，浅黄色固体，单个立体异构体)，HPLC：99.7％纯度，RT＝0.62分钟。MS：m/z＝286.05[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.38(d，J＝4.8Hz，1H)，8.12(S,1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，7.28(S,1H)，5.36(t，J＝5.7Hz，1H)，3.97-3.89(m，2H)，3.80-3.78(m，1H)，3.39-3.31(m，2H)，2.38-2.32(m，1H)，2.09-1.98(m，1H)，1.73-1.70(m，1H)，1.60-1.33(m，4H)；
化合物92b：(20.9mg，三步骤产率：10.5％，浅黄色固体，单个立体异构体)HPLC：99.6％纯度，RT＝0.62分钟。MS：m/z＝286.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.38(d，J＝4.8Hz，1H)，8.13(S,1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，7.29(S,1H)，5.36(t，J＝5.7Hz，1H)，3.97-3.89(m，2H)，3.80-3.78(m，1H)，3.39-3.31(m，2H)，2.38-2.32(m，1H)，2.09-1.98(m，1H)，1.73-1.70(m，1H)，1.60-1.33(m，4H)；
化合物92c：(6.4mg，三步骤产率：3.2％，浅黄色固体，单个立体异构体)，HPLC：98.0％纯度，RT＝0.85分钟。MS：m/z＝286.05[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.39(dd，J＝5.1,1.2Hz，1H)，8.09(S,1H)，8.02(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，7.33(S,1H)，5.48(dd，J＝9.3，3.6Hz，1H)，3.97-3.87(m，2H)，3.65-3.61(m，1H)，3.39-3.31(m，2H)，2.42-2.36(m，1H)，1.87-1.74(m，2H)，1.62-1.32(m，4H)；
化合物92d：(6.4mg，三步骤产率：3.2％，浅黄色固体，单个立体异构体)HPLC：98.2％纯度，RT＝0.61分钟。MS：m/z＝286.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.39(dd，J＝5.1,1.2Hz，1H)，8.10(S,1H)，8.02(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，7.33(S,1H)，5.48(dd，J＝9.3，3.6Hz，1H)，3.97-3.87(m，2H)，3.65-3.61(m，1H)，3.39-3.31(m，2H)，2.42-2.36(m，1H)，1.87-1.74(m，2H)，1.62-1.32(m，4H)。
实施例93：7-[2-(4-氟噁烷-4-基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯(93a，b)的合成
7-[2-(4-氟噁烷-4-基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯：采用1-(噁烷-4-基)-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇，依据方法E制备7-[2-(4-氟噁烷-4-基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯。通过手性制备型HPLC分离获得两个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5μCellulose-4，AXIA包装，21.2x250mm，5μm；流动相：异丙醇在己烷中的溶液(含有0.2％DEA)，42分钟内50％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物93a：(20mg，8.5％，黄色油，单个立体异构体)，HPLC：99.3％纯度，RT＝0.70分钟。MS：m/z＝288.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.42(d，J＝5.2Hz，1H)，8.04-8.02(m，2H)，7.42(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.32(S,1H)，5.38(t，J＝5.2Hz，1H)，3.71-3.60(m，4H)，2.51-2.42(m，1H)，2.32-2.25(m，1H)，1.69-1.55(m，4H)，1.48-1.29(m，2H)；
化合物93b：(20.9mg，8.9％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：99.2％纯度，RT＝0.71分钟。MS：m/z＝288.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.42(d，J＝5.2Hz，1H)，8.04-8.02(m，2H)，7.42(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.32(S,1H)，5.38(t，J＝5.2Hz，1H)，3.71-3.60(m，4H)，2.51-2.42(m，1H)，2.32-2.25(m，1H)，1.69-1.55(m，4H)，1.48-1.29(m，2H)。
实施例94：5-[2-(4-氟噁烷-4-基)乙基]-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚(94a，b)的合成
5-[2-(4-氟噁烷-4-基)乙基]-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚：采用2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛和二甲基[2-(噁烷-4-基)-2-氧代乙基]膦酸酯，依据方法B、C、D和E制备5-[2-(4-氟噁烷-4-基)乙基]-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚。通过手性制备型HPLC分离获得两个对映体产物，洗脱条件如下：CHIRALPAK-AD-H-SL001，20x 250mm，5μm；流动相：异丙醇在己烷中的溶液(含有0.1％IPA)，24分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物94a：(21mg，10.5％，黄色油，单个立体异构体)，HPLC：99.97％纯度，RT＝1.20分钟。MS：m/z＝287.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.92(S,1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.2Hz，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.16(S,1H)，5.44(t，J＝4.8Hz，1H)，3.71-3.60(m，4H)，2.43-2.36(m，1H)，2.22-2.17(m，1H)，1.68-1.52(m，4H)，1.37-1.20(m，2H)；
化合物94b：(20mg，10％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：99.8％纯度，RT＝1.21分钟。MS：m/z＝287.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.92(S,1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.2Hz，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.15(S,1H)，5.44(t，J＝4.8Hz，1H)，3.71-3.60(m，4H)，2.43-2.36(m，1H)，2.22-2.17(m，1H)，1.68-1.52(m，4H)，1.37-1.20(m，2H)。
实施例95：6-氟-5-[2-(4-氟噁烷-4-基)乙基]-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚(95a，b)的合成
6-氟-5-[2-(4-氟噁烷-4-基)乙基]-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚：采用2-氟-6-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛和二甲基[2-(噁烷-4-基)-2-氧代乙基]膦酸酯，依据方法B、C、D和E制备6-氟-5-[2-(4-氟噁烷-4-基)乙基]-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚。通过手性制备型HPLC分离获得两个对映体产物，洗脱条件如下：CHIRALPAK-AD-H-SL001，20x250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液，23分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物95a：(28mg，6.4％，黄色油，单个立体异构体)，HPLC：99.7％纯度，RT＝0.71分钟。MS：m/z＝305.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.94(S,1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.19(S,1H)，7.07-7.02(m，1H)，5.65(t，J＝4.4Hz，1H)，3.70-3.59(m，4H)，2.51-2.42(m，1H)，2.30-2.23(m，1H)，1.66-1.51(m，4H)，1.32-1.24(m，2H)；
化合物95b：(25mg，5.7％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝0.90分钟。MS：m/z＝305.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.94(S,1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.20(S,1H)，7.07-7.02(m，1H)，5.65(t，J＝4.4Hz，1H)，3.70-3.59(m，4H)，2.51-2.42(m，1H)，2.30-2.23(m，1H)，1.66-1.51(m，4H)，1.32-1.24(m，2H)。
实施例96：6-氯-5-[2-(4-氟噁烷-4-基)乙基]-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚(96a，b)的合成
6-氯-5-[2-(4-氟噁烷-4-基)乙基]-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚：采用2-氯-6-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛和二甲基[2-(噁烷-4-基)-2-氧代乙基]膦酸酯，依据方法B、C、D和E制备6-氯-5-[2-(4-氟噁烷-4-基)乙基]-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚。通过手性制备型HPLC分离获得两个对映体产物，洗脱条件如下：CHIRALPAK-AD-H-SL001，20x250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液，18分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物96a：(27mg，12％，黄色油，单个立体异构体)，HPLC：99.8％纯度，RT＝0.96分钟。MS：m/z＝321.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.98(S,1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(S,1H)，5.58(t，J＝4.4Hz，1H)，3.69-3.58(m，4H)，2.53-2.49(m，2H)，1.61-1.47(m，4H)，1.19-0.98(m，2H)；
化合物96b：(25mg，11.4％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：99.7％纯度，RT＝0.95分钟。MS：m/z＝321.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.98(S,1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(S,1H)，5.58(t，J＝4.4Hz，1H)，3.69-3.58(m，4H)，2.53-2.49(m，2H)，1.61-1.47(m，4H)，1.19-0.98(m，2H)。
实施例97：7-[2-环己基-2-氟乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯(97a，b，c，d)的合成
7-[2-环己基-2-氟乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯：-78℃下向1-环己基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(200mg，0.70mmol)在DCM(5mL)中的溶液缓慢地加入DAST(171mg，1.06mmol)。得到的混合物-78℃搅拌30分钟。反应混合物用水(20mL)淬灭反应混合物，用DCM(20mL x 4)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：1％至5％)。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：CHIRALPAK-AD-H-SL002,20x 250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液(含有0.1％DEA)，26分钟内20％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物97a：(3.7mg，1.9％，黄色油，单个立体异构体)，HPLC：97.5％纯度，RT＝2.01分钟。MS：m/z＝286.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.42(d，J＝4.8Hz，1H)，8.04-8.01(m，2H)，7.43(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.31(S,1H)，5.45(t，J＝5.6Hz，1H)，4.72-4.55(m，1H)，2.61-2.47(m，1H)，2.40-2.31(m，1H)，1.88-1.85(m，1H)，1.79-1.76(m，2H)，1.70-1.67(m，2H)，1.61-1.51(m，2H)，1.31-1.06(m，5H)；
化合物97b：(2.8mg，1.4％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：99.7％纯度，RT＝1.39分钟。MS：m/z＝286.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，8.07-8.05(m，2H)，7.45(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.33(S,1H)，5.49(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，4.53-4.37(m，1H)，2.81-2.70(m，1H)，2.17-2.02(m，1H)，1.93-1.90(m，1H)，1.79-1.75(m，2H)，1.70-1.58(m，3H)，1.31-1.04(m，5H)；
化合物97c：(3.1mg，1.5％，黄色油，单个立体异构体)，HPLC：99.0％纯度，RT＝2.00分钟。MS：m/z＝286.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.42(d，J＝4.8Hz，1H)，8.04-8.01(m，2H)，7.43(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.31(S,1H)，5.45(t，J＝5.6Hz，1H)，4.72-4.55(m，1H)，2.61-2.47(m，1H)，2.40-2.31(m，1H)，1.88-1.85(m，1H)，1.79-1.76(m，2H)，1.70-1.67(m，2H)，1.61-1.51(m，2H)，1.31-1.06(m，5H)；
化合物97d：(3.7mg，1.9％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.97分钟。MS：m/z＝286.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，8.07-8.05(m，2H)，7.45(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.33(S,1H)，5.49(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，4.53-4.37(m，1H)，2.81-2.70(m，1H)，2.17-2.02(m，1H)，1.93-1.90(m，1H)，1.79-1.75(m，2H)，1.70-1.58(m，3H)，1.31-1.04(m，5H)。
实施例98：5-[2-环己基-2-氟乙基]-6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚(98a，b)的合成
5-[2-环己基-2-氟乙基]-6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚：-78℃下向1-环己基-2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-醇(180mg，0.60mmol)在DCM(5mL)中的溶液缓慢地加入DAST(193mg，1.20mmol)。得到的混合物-78℃搅拌30分钟。反应混合物用水(20mL)淬灭反应混合物，用DCM(20mL x 4)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：1％至5％)。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5μCellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；流动相：异丙醇在己烷中的溶液，25分钟内10％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物98a：(3.7mg，2.1％，黄色固体，单个立体异构体)，HPLC：99.4％纯度，RT＝1.23分钟。MS：m/z＝303.05[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.92(S,1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.16(S,1H)，7.06-7.00(m，1H)，5.67(dd，J＝8.1,2.7Hz，1H)，4.41-4.20(m，1H)，2.73-2.60(m，1H)，2.18-1.98(m，1H)，1.83-1.79(m，1H)，1.75-1.43(m，5H)，1.31-0.97(m，5H)；
化合物98b：(3.5mg，1.9％，黄色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.24分钟。MS：m/z＝303.05[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.91(S,1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.16(S,1H)，7.06-7.00(m，1H)，5.67(dd，J＝8.1,2.7Hz，1H)，4.41-4.20(m，1H)，2.73-2.60(m，1H)，2.18-1.98(m，1H)，1.83-1.79(m，1H)，1.75-1.43(m，5H)，1.31-0.97(m，5H)。
实施例99：4-[2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]-4-氟环己烷-1-甲酰胺(99a，b，c，d)的合成
4-(2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)-4-氟环己烷-1-羧酸：采用4-(2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)-4-氟环己烷-1-羧酸甲酯，依据方法Q制备4-(2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)-4-氟环己烷-1-羧酸(450mg，88％)。MS：m/z＝363.0[M+H]+。
4-[2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]-4-氟环己烷-1-甲酰胺：室温下向4-(2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)-4-氟环己烷-1-羧酸(200mg，0.55mmol)在DCM(5mL)中的溶液缓慢地加入1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(76mg，0.66mmol)和DCC(142mg，0.66mmol)。得到的混合物在室温搅拌30分钟，然后一次性加入NH3-甲醇(7M，0.8mL)。反应混合物室温搅拌16小时，用水(30mL)稀释，DCM(40mL x 4)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：5％至10％)。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5μCellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液，32分钟内50％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物99a：(5.4mg，2.7％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.70分钟。MS：m/z＝362.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.59(d，J＝7.2Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(S,1H)，5.62(t，J＝3.9Hz，1H)，2.53-2.48(m，2H)，2.34-2.28(m，1H)，1.82-1.73(m，4H)，1.65-1.41(m，4H)，1.32-1.03(m，2H)；
化合物99b：(6mg，3％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.8％纯度，RT＝1.24分钟。MS：m/z＝362.05[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.98(S,1H)，7.59(d，J＝7.2Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(S,1H)，5.62(t，J＝3.9Hz，1H)，2.53-2.48(m，2H)，2.34-2.28(m，1H)，1.82-1.73(m，4H)，1.65-1.41(m，4H)，1.32-1.03(m，2H)；
化合物99c：(14mg，7％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.8％纯度，RT＝1.19分钟。MS：m/z＝362.05[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.97(S,1H)，7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(S,1H)，5.62(t，J＝4.2Hz，1H)，2.57-2.50(m，2H)，2.18-2.11(m，1H)，1.88-1.67(m，6H)，1.41-1.19(m，2H)，1.11-0.96(m，2H)；
化合物99d：(19mg，9.5％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.6％纯度，RT＝1.23分钟。MS：m/z＝362.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.97(S,1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(S,1H)，5.61(t，J＝4.0Hz，1H)，2.57-2.52(m，2H)，2.17-2.12(m，1H)，1.87-1.65(m，6H)，1.38-1.22(m，2H)，1.10-0.96(m，2H)。
实施例100：7-[2-[1-氟-4-[(哌啶-1-基)羰基]环己基]乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯(100a，b)的合成
7-[2-[1-氟-4-[(哌啶-1-基)羰基]环己基]乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯：采用4-氟-4-(2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基)环己烷-1-羧酸和哌啶，依据方法U制备7-[2-[1-氟-4-[(哌啶-1-基)羰基]环己基]乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯。通过手性制备型HPLC分离获得两对对映体产物，洗脱条件如下：XBridge C18OBD Prep柱，19x 250mm，5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mM NH4HCO3)；15分钟内洗脱梯度：30％至34％；检测器，UV 254/220nm。
化合物100a：(16mg，4.5％，黄色油，2个立体异构体的混合物)HPLC：98.2％纯度，RT＝1.26分钟。MS：m/z＝397.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.42(d，J＝4.8Hz，1H)，8.04-8.02(m，2H)，7.42(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.31(S,1H)，5.39(t，J＝5.2Hz，1H)，3.52-3.49(m，4H)，2.63-2.59(m，1H)，2.49-2.42(m，1H)，2.31-2.24(m，1H)，1.88-1.64(m，6H)，1.59-1.43(m，7H)，1.40-1.23(m，3H)；
化合物100b(38mg，10.7％，黄色油，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.33分钟。MS：m/z＝397.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.42(d，J＝5.2Hz，1H)，8.04-8.02(m，2H)，7.43(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.32(S,1H)，5.39(t，J＝5.2Hz，1H)，3.49-3.46(m，4H)，2.74-2.70(m，1H)，2.49-2.41(m，1H)，2.29-2.20(m，1H)，1.91-1.82(m，2H)，1.71-1.40(m，14H)。
实施例101：1-环己基-2-[12-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(101a，b，c，d)的合成
2-氯-4-氟-3-碘吡啶：在-78℃下向2-氯-4-氟吡啶(5g，38.01mmol)在无水THF(100mL)中的溶液缓慢地加入LDA(2M在THF中的溶液，28.5mL)。得到的反应混合物在-78℃搅拌30分钟。加入饱和NaHCO3溶液(100mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：1％至4％)，获得2-氯-4-氟-3-碘吡啶(7g，72％)，为黄色固体。MS：m/z＝357.9[M+H]+。
1-环己基-2-[12-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：采用2-氯-4-氟-3-碘吡啶，4-(三丁基甲锡烷基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑，和二甲基(2-环己基-2-氧代乙基)膦酸酯，依据方法A、M、G、B、C和D制备1-环己基-2-[12-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：Chiralpak IA，20x 250mm，5μm；流动相：异丙醇在己烷中的溶液；15分钟内15％等浓度洗脱；检测器，UV254/220nm。
化合物101a：(9.6mg，六步骤产率：2.6％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：99.4％纯度，RT＝0.71分钟。MS：m/z＝301.95[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.44(dd，J＝7.5，6.0Hz，1H)，8.13(S,1H)，7.27-7.25(m，2H)，5.45(t，J＝5.7Hz，1H)，3.76-3.71(m，1H)，2.42-2.37(m，1H)，2.13-2.05(m，1H)，1.83-1.65(m，5H)，1.38-1.02(m，6H)；
化合物101b：(7.1mg，六步骤产率：1.9％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：97.2％纯度，RT＝0.71分钟。MS：m/z＝301.95[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.46(dd，J＝7.2,6.0Hz，1H)，8.09(S,1H)，7.31-7.27(m，2H)，5.57(dd，J＝10.0，3.6Hz，1H)，3.66-3.63(m，1H)，2.48-2.41(m，1H)，1.92-1.67(m，6H)，1.43-1.38(m，1H)，1.29-1.02(m，5H)；
化合物101c：(6.7mg，六步骤产率：1.8％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：99.4％纯度，RT＝0.71分钟。MS：m/z＝301.95[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.45(dd，J＝7.6，6.0Hz，1H)，8.15(S,1H)，7.27-7.25(m，2H)，5.46(t，J＝5.6Hz，1H)，3.78-3.74(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.13-2.07(m，1H)，1.86-1.68(m，5H)，1.37-1.03(m，6H)；
化合物101d：(7mg，六步骤产率：1.9％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：70％纯度，RT＝0.73分钟。MS：m/z＝301.95[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.46(dd，J＝7.2,6.0Hz，1H)，8.09(S,1H)，7.31-7.27(m，2H)，5.57(dd，J＝10.0，3.6Hz，1H)，3.66-3.63(m，1H)，2.48-2.41(m，1H)，1.92-1.67(m，6H)，1.43-1.38(m，1H)，1.29-1.02(m，5H)。
实施例102：12-氟-7-[2-(1-氟环己基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯(102a，b)的合成
12-氟-7-[2-(1-氟环己基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯：采用1-环己基-2-[12-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇，依据方法E制备12-氟-7-[2-(1-氟环己基)乙基]-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯。通过手性制备型HPLC分离获得两个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5μCellulose-4，AXIA包装，21.2x250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液；16分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物102a：(11.8mg，7.8％，澄清油，单个立体异构体)，HPLC：99.3％纯度，RT＝1.35分钟。MS：m/z＝304.05[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.43(dd，J＝7.5，6.0Hz，1H)，8.06(S,1H)，7.28-7.23(m，2H)，5.43(t，J＝5.1Hz，1H)，2.47-2.39(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)，1.73-1.68(m，2H)，1.57-1.20(m，10H)；
化合物102b：(10mg，6.6％，澄清油，单个立体异构体)HPLC：98.0％纯度，RT＝1.35分钟。MS：m/z＝304.05[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.43(dd，J＝7.5，6.0Hz，1H)，8.06(S,1H)，7.28-7.23(m，2H)，5.43(t，J＝5.1Hz，1H)，2.47-2.39(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)，1.73-1.68(m，2H)，1.57-1.20(m，10H)。
实施例103：4-氟-4-(2-[12-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基)环己-1-醇(103a，b)的合成
4-氟-4-(2-[12-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基)环己-1-醇：采用1-[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基]-2-[12-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇，依据方法H和I制备4-氟-4-(2-[12-氟-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基)环己-1-醇。通过手性制备型HPLC分离获得两对对映体产物，洗脱条件如下：XBridge C18OBD Prep柱，19x 250mm，5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mMNH4HCO3)；11分钟内洗脱梯度：23％至27％；检测器，UV 254/220nm。
化合物103a：(9.2mg，两步骤产率：3.5％，白色固体，2个立体异构体的混合物)，HPLC：98.8％纯度，RT＝0.95分钟。MS：m/z＝320.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.43(dd，J＝7.5，6.0Hz，1H)，8.05(S,1H)，7.29-7.24(m，2H)，5.44(t，J＝5.1Hz，1H)，3.52-3.44(m，1H)，2.47-2.38(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)，1.83-1.68(m，4H)，1.53-1.22(m，6H)；
化合物103b：(18.3mg，两步骤产率：7％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.04分钟。MS：m/z＝320.15[M+H]+两步骤产率：1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.45(dd，J＝7.5，6.0Hz，1H)，8.13(S,1H)，7.31-7.24(m，2H)，5.46(t，J＝5.1Hz，1H)，3.83(br S,1H)，1.75-1.69(m，3H)，1.63-1.25(m，7H)。
实施例104：4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己-1-胺(104a，b)的合成
4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己-1-胺：采用2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛和benzyl N-[4-[2-(二甲氧基磷酰基)乙酰基]环己基]氨基甲酸酯，依据方法B、C、D、E和J制备4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己-1-胺。通过手性制备型HPLC分离获得两对对映体产物，洗脱条件如下：XBridge ShieldRP18OBD柱，19x 150mm，5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH3.H2O)；11分钟内洗脱梯度：17％至30％；检测器，UV 254/220nm。
化合物104a：(32.2mg，五步骤产率：4.5％，黄色固体，2个立体异构体的混合物)，HPLC：95.6％纯度，RT＝1.71分钟。MS：m/z＝300.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.90(S,1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(t，J＝7.2Hz，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.14(S,1H)，5.43(t，J＝4.8Hz，1H)，2.85-2.76(m，1H)，2.44-2.33(m，1H)，2.22-2.12(m，1H)，1.87-1.72(m，4H)，1.59-1.43(m，3H)，1.40-1.17(m，3H)；
化合物104b：(6.7mg，五步骤产率：0.9％，黄色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：86.9％纯度，RT＝1.95分钟。MS：m/z＝300.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.90(S,1H)，7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38(t，J＝7.2Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.12(S,1H)，5.43(t，J＝4.8Hz，1H)，3.02-2.97(m，1H)，2.41-2.32(m，1H)，2.24-2.12(m，1H)，1.88-1.60(m，6H)，1.32-1.21(m，4H)。
实施例105：[4-[2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]-4-氟环己基]甲醇(105a，b，c)的合成
[4-[2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]-4-氟环己基]甲醇：采用2-氯-6-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛和甲基4-[2-(二甲氧基磷酰基)乙酰基]环己烷-1-羧酸酯，依据方法B、C、D、E和N制备[4-[2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]-4-氟环己基]甲醇。通过手性制备型HPLC分离获得两对对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5μCellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液；18分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物105a(19mg，五步骤产率：2.9％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：98.2％纯度，RT＝1.32分钟。MS：m/z＝349.05[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.94(S,1H)，7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，7.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.19(S,1H)，5.59(t，J＝4.2Hz，1H)，3.28-3.24(m，2H)，2.50-2.42(m，2H)，1.70-1.62(m，4H)，1.55-1.40(m，3H)，1.26-0.79(m，4H)；
化合物105b(6.2mg，五步骤产率：0.9％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.0％纯度，RT＝1.32分钟。MS：m/z＝349.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.92(S,1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，7.17(S,1H)，5.57(t，J＝4.2Hz，1H)，3.32-3.30(m，2H)，2.50-2.42(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.60-1.53(m，2H)，1.39-0.89(m，7H)；
化合物105c(17.5mg，五步骤产率：2.6％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.7％纯度，RT＝0.76分钟。MS：m/z＝349.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.94(S,1H)，7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，7.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.19(S,1H)，5.59(t，J＝4.2Hz，1H)，3.28-3.24(m，2H)，2.50-2.42(m，2H)，1.70-1.62(m，4H)，1.55-1.40(m，3H)，1.26-0.79(m，4H)。
实施例106：1-[4-(2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)-4-氟环己基]环丙-1-醇(106a，b)的合成
1-[4-(2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)-4-氟环己基]环丙-1-醇：采用4-(2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)-4-氟环己烷-1-羧酸甲酯，依据方法O制备1-[4-(2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)-4-氟环己基]环丙-1-醇。通过手性制备型HPLC分离获得两对对映体产物，洗脱条件如下：XBridge C18OBD Prep柱，19x 250mm，5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mM NH4HCO3)；14分钟内洗脱梯度：50％至51％；检测器，UV 254/220nm。
化合物106a：(11mg，5.1％，白色固体，2个立体异构体的混合物)，HPLC：98.6％纯度，RT＝2.03分钟。MS：m/z＝375.05[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.92(S,1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18(S,1H)，5.57(t，J＝3.9Hz，1H)，2.50-2.43(m，2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.60-1.51(m，4H)，1.33-0.82(m，5H)，0.56-0.54(m，2H)，0.37-0.35(m，2H)；
化合物106b：(22.5mg，10.4％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.7％纯度，RT＝1.44分钟。MS：m/z＝375.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.94(S,1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.18(S,1H)，5.60(t，J＝4.2Hz，1H)，2.50-2.43(m，2H)，1.86-1.73(m，2H)，1.66-1.42(m，4H)，1.36-0.85(m，5H)，0.52-0.50(m，2H)，0.31-0.29(m，2H)。
实施例107：2-[4-(2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)-4-氟环己基]丙-2-醇(107a，b)的合成
2-[4-(2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)-4-氟环己基]丙-2-醇：采用4-(2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)-4-氟环己烷-1-羧酸甲酯，依据方法P制备2-[4-(2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)-4-氟环己基]丙-2-醇。通过手性制备型HPLC分离获得两对对映体产物，洗脱条件如下：XBridge C18OBD Prep柱，19x250mm，5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mM NH4HCO3)；15分钟内洗脱梯度：41％至43％；检测器，UV254/220nm。
化合物107a：(22mg，10.8％，白色固体，2个立体异构体的混合物)，HPLC：99.96％纯度，RT＝1.42分钟。MS：m/z＝377.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.98(S,1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(S,1H)，5.65(t，J＝3.6Hz，1H)，2.61-2.42(m，2H)，1.88-1.70(m，4H)，1.59-1.41(m，2H)，1.31-1.04(m，3H)，1.01(S,6H)，0.83-0.70(m，2H)；
化合物107b：(4.2mg，2.1％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：98.5％纯度，RT＝1.43分钟。MS：m/z＝377.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.96(S,1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(S,1H)，5.61(t，J＝3.9Hz，1H)，2.57-2.49(m，2H)，1.86-1.60(m，4H)，1.38-1.12(m，6H)，1.10(S,6H)，1.07-0.95(m，1H)。
实施例108：5-[2-环己基-2-氟乙基]-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚(108a，b)的合成
5-[2-环己基-2-氟乙基]-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚：-78℃下向1-环己基-2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙-1-醇(480mg，1.70mmol)在DCM(10mL)中的溶液缓慢地加入DAST(410mg，2.54mmol)。得到的混合物-78℃搅拌30分钟。反应混合物用水(20mL)淬灭反应混合物，用DCM(30mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：1％至5％)。通过手性制备型HPLC分离获得两对对映体产物，洗脱条件如下：XBridge BEH C18OBD Prep柱，19x 250mm，5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mM NH4HCO3)；14分钟内洗脱梯度：53％至56％；检测器，UV254/220nm。
化合物108a：(21.4mg，4.5％，黄色固体，2个立体异构体的混合物)，HPLC：99.97％纯度，RT＝1.57分钟。MS：m/z＝285.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.87(S,1H)，7.57(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37(t，J＝7.5Hz，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.11(S,1H)，5.44(dd，J＝8.4,3.6Hz，1H)，4.48-4.26(m，1H)，2.60-2.47(m，1H)，2.08-1.80(m，2H)，1.74-1.45(m，5H)，1.29-0.97(m，5H)；
化合物108b：(2.8mg，0.6％，黄色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.9％纯度，RT＝0.96分钟。MS：m/z＝285.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.92(br S,1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.15(br S,1H)，5.46(t，J＝5.7Hz，1H)，4.66-4.42(m，1H)，2.40-2.19(m，2H)，1.89-1.43(m，6H)，1.31-1.03(m，5H)。
实施例109：1-(1-氟环己基)-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇(109a，b，c)的合成
1-(1-氟环己基)-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇：采用3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲醛和二甲基[2-(1-氟环己基)-2-氧代乙基]膦酸酯，依据方法B、C和D制备1-(1-氟环己基)-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇。通过手性制备型HPLC分离获得两个对映体产物和一对对映体产物，洗脱条件如下：CHIRALPAK-AD-H-SL001，20x 250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液；15分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物109a：(23.4mg，三步骤产率：7％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：98.9％纯度，RT＝1.25分钟。MS：m/z＝302.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.37(dd，J＝5.1,1.2Hz，1H)，8.06(S,1H)，7.97(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，7.25(S,1H)，5.35(t，J＝6.0Hz，1H)，4.00-3.89(m，1H)，2.43-2.36(m，1H)，2.13-2.06(m，1H)，1.83-1.72(m，2H)，1.64-1.36(m，7H)，1.28-1.18(m，1H)；
化合物109b：(13.3mg，三步骤产率：4％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.4％纯度，RT＝1.22分钟。MS：m/z＝302.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.43(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，8.07-8.05(m，2H)，7.45(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，7.34(S,1H)，5.51(dd，J＝9.6，3.2Hz，1H)，3.81-3.77(m，1H)，2.59-2.51(m，1H)，1.90-1.79(m，3H)，1.69-1.42(m，7H)，1.30-1.21(m，1H)；
化合物109c：(19.7mg，三步骤产率：5.9％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.5％纯度，RT＝1.26分钟。MS：m/z＝302.05[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.37(dd，J＝5.1,1.2Hz，1H)，8.06(S,1H)，7.97(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，7.25(S,1H)，5.35(t，J＝6.0Hz，1H)，4.00-3.89(m，1H)，2.43-2.36(m，1H)，2.13-2.06(m，1H)，1.83-1.72(m，2H)，1.64-1.36(m，7H)，1.28-1.18(m，1H)。
实施例110：1-[4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己基]羰基]哌啶(110a，b)的合成
1-[4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己基]羰基]哌啶：采用4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己烷-1-羧酸和哌啶，依据方法U制备1-[4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己基]羰基]哌啶。通过手性制备型HPLC分离获得两对对映体产物，洗脱条件如下：XBridge C18OBD Prep柱，19x 250mm，5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mM NH4HCO3)；14分钟内洗脱梯度：44％至47％；检测器，UV 254/220nm。
化合物110a：(17mg，5.7％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：95.4％纯度，RT＝1.41分钟。MS：m/z＝414.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.96(S,1H)，7.47-7.45(m，2H)，7.21(S,1H)，7.09-7.03(m，1H)，5.68(t，J＝4.5Hz，1H)，3.52(br S,4H)，2.69-2.42(m，2H)，2.36-2.22(m，1H)，1.89-1.45(m，13H)，1.38-1.12(m，3H)；
化合物110b：(25mg，8.3％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.6％纯度，RT＝1.49分钟。MS：m/z＝414.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.97(S,1H)，7.48-7.46(m，2H)，7.21(S,1H)，7.09-7.03(m，1H)，5.68(t，J＝4.5Hz，1H)，3.51-3.48(m，4H)，2.78-2.70(m，1H)，2.52-2.41(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)，1.91-1.80(m，2H)，1.76-1.25(m，14H)。
实施例111：4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)-N,N-二甲基环己烷-1-甲酰胺(111a，b)的合成
4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)-N,N-二甲基环己烷-1-甲酰胺：采用4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己烷-1-羧酸和NHMe2.HCl，依据方法U制备4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)-N,N-二甲基环己烷-1-甲酰胺。通过手性制备型HPLC分离获得两对对映体产物，洗脱条件如下：XBridge Shield RP18OBD柱，19x 150mm，5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mM NH4HCO3)；10分钟内31％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物111a：(11mg，2.2％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.0％纯度，RT＝1.25分钟。MS：m/z＝374.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.96(S,1H)，7.47-7.45(m，2H)，7.21(S,1H)，7.09-7.03(m，1H)，5.68(t，J＝4.2Hz，1H)，3.08(S,3H)，2.91(S,3H)，2.68-2.60(m，1H)，2.53-2.44(m，1H)，2.35-2.23(m，1H)，1.89-1.67(m，4H)，1.58-1.12(m，6H)；
化合物111b：(50mg，10％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：100％纯度，RT＝1.33分钟。MS：m/z＝374.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.97(S,1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.21(S,1H)，7.09-7.03(m，1H)，5.68(t，J＝4.5Hz，1H)，3.07(S,3H)，2.88(S,3H)，2.78-2.72(m，1H)，2.52-2.42(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)，1.82-1.58(m，6H)，1.48-1.24(m，4H)。
实施例112：2-[4-氟-4-[2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]环己基]乙酰胺(112a，b，c，d)的合成
5-(2-[8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚：采用2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛和二甲基(2-[1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]-2-氧代乙基)膦酸酯，依据方法B、C、D和H制备5-(2-[8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚(1.7g，33％)。MS：m/z＝343.05[M+H]+。
4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己-1-酮：室温下将HCl溶液(6M，15mL，90mmol)缓慢地加入至5-(2-[8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚(1.70g，4.47mmol)在THF(10mL)中的溶液。得到的混合物室温搅拌16小时，用饱和NaHCO3溶液中和，乙酸乙酯(80mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：1％至7％)。获得4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己-1-酮(1g，75％)，为黄色油。MS：m/z＝298.99[M+H]+。
2-[4-氟-4-[2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]环己基]乙酰胺：采用4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己-1-酮和2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯，依据方法B、J、Q和X制备2-[4-氟-4-[2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]环己基]乙酰胺。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：CHIRALPAK-AD-H-SL001，20x 250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液；29分钟内50％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物112a：(17mg，四步骤产率：3.5％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：99.3％纯度，RT＝1.17分钟。MS：m/z＝342.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.90(S,1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.2Hz，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.14(S,1H)，5.42(t，J＝4.8Hz，1H)，2.41-2.34(m，1H)，2.20-2.12(m，1H)，2.07(d，J＝7.2Hz，2H)，1.81-1.56(m，5H)，1.40-1.17(m，6H)；
化合物112b：(17mg，四步骤产率：3.5％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.3％纯度，RT＝1.17分钟。MS：m/z＝342.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.90(S,1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.2Hz，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.15(S,1H)，5.42(t，J＝4.8Hz，1H)，2.41-2.34(m，1H)，2.20-2.12(m，1H)，2.07(d，J＝7.2Hz，2H)，1.81-1.56(m，5H)，1.40-1.17(m，6H)；
化合物112c：(4mg，四步骤产率：0.8％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：99.9％纯度，RT＝1.18分钟。MS：m/z＝342.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.92(S,1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.15(S,1H)，5.45(t，J＝4.4Hz，1H)，2.40-2.34(m，1H)，2.20-2.13(m，1H)，2.05(d，J＝7.2Hz，2H)，1.87-1.55(m，7H)，1.29-1.20(m，2H)，1.02-0.91(m，2H)；
化合物112d：(3.8mg，四步骤产率：0.8％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.95％纯度，RT＝1.18分钟。MS：m/z＝342.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.92(S,1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.15(S,1H)，5.45(t，J＝4.4Hz，1H)，2.40-2.34(m，1H)，2.20-2.13(m，1H)，2.05(d，J＝7.2Hz，2H)，1.87-1.55(m，7H)，1.29-1.20(m，2H)，1.02-0.91(m，2H)。
实施例113：2-[4-[2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]-4-氟环己基]乙酰胺((113a，b，c，d)的合成
6-氯-5-(2-[8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚：采用2-氯-6-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛和二甲基(2-[1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]-2-氧代乙基)膦酸酯，依据方法B、C、D和H.制备6-氯-5-(2-[8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚(700mg，四步骤产率：28％)。MS：m/z＝377.01[M+H]+。
4-(2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)-4-氟环己-1-酮：室温下将HCl溶液(6M，12mL，72mmol)缓慢地加入至6-氯-5-(2-[8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚(700mg，1.86mmol)在THF(8mL)中的溶液。得到的混合物室温搅拌16小时，用饱和NaHCO3溶液中和，乙酸乙酯(70mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：1％至7％)。获得4-(2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)-4-氟环己-1-酮(500mg，81％)，为黄色油。MS：m/z＝332.97[M+H]+。
2-[4-[2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]-4-氟环己基]乙酰胺：采用4-(2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)-4-氟环己-1-酮和2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯，依据方法B、J、Q和X制备2-[4-[2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]-4-氟环己基]乙酰胺。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5μCellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液；25分钟内50％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物113a：(19.5mg，四步骤产率：3.5％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：97.7％纯度，RT＝1.28分钟。MS：m/z＝376.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.97(S,1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(S,1H)，5.60(t，J＝4.0Hz，1H)，2.54-2.47(m，2H)，2.07(d，J＝7.2Hz，2H)，1.79-1.62(m，3H)，1.60-1.54(m，2H)，1.36-1.23(m，4H)，1.11-0.90(m，2H)；
化合物113b：(19mg，四步骤产率：3.4％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.8％纯度，RT＝1.29分钟。MS：m/z＝376.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.97(S,1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(S,1H)，5.60(t，J＝4.0Hz，1H)，2.54-2.47(m，2H)，2.07(d，J＝7.2Hz，2H)，1.79-1.62(m，3H)，1.60-1.54(m，2H)，1.36-1.23(m，4H)，1.11-0.90(m，2H)；
化合物113c：(6mg，四步骤产率：1％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：99.8％纯度，RT＝1.29分钟。MS：m/z＝376.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(S,1H)，5.62(t，J＝4.0Hz，1H)，2.59-2.44(m，2H)，2.03(d，J＝7.6Hz，2H)，1.87-1.81(m，1H)，1.72-1.65(m，4H)，1.62-1.52(m，2H)，1.31-0.89(m，4H)；
化合物113d：(5mg，四步骤产率：0.9％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.9％纯度，RT＝1.29分钟。MS：m/z＝376.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(S,1H)，5.62(t，J＝4.0Hz，1H)，2.59-2.44(m，2H)，2.03(d，J＝7.6Hz，2H)，1.87-1.81(m，1H)，1.72-1.65(m，4H)，1.62-1.52(m，2H)，1.31-0.89(m，4H)。
实施例114：4-[2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]-4-氟-N,N-二甲基环己烷-1-甲酰胺(114a，b，c，d)的合成
4-[2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]-4-氟-N,N-二甲基环己烷-1-甲酰胺：采用4-(2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)-4-氟环己烷-1-羧酸和NHMe2.HCl，依据方法U制备4-[2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]-4-氟-N,N-二甲基环己烷-1-甲酰胺。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5μCellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液；30分钟内50％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物114a：(13.5mg，4.8％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：99.7％纯度，RT＝1.37分钟。MS：m/z＝390.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.93(S,1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(S,1H)，5.58(t，J＝3.9Hz，1H)，3.04(S,3H)，2.87(S,3H)，2.62-2.46(m，3H)，1.82-1.63(m，4H)，1.53-1.48(m，2H)，1.45-1.20(m，2H)，1.12-0.88(m，2H)；
化合物114b：(15mg，5.3％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：98.7％纯度，RT＝1.36分钟。MS：m/z＝390.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.93(S,1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(S,1H)，5.58(t，J＝3.9Hz，1H)，3.04(S,3H)，2.87(S,3H)，2.62-2.46(m，3H)，1.82-1.63(m，4H)，1.53-1.48(m，2H)，1.45-1.20(m，2H)，1.12-0.88(m，2H)；
化合物114c：(6mg，2.1％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：99.9％纯度，RT＝1.44分钟。MS：m/z＝390.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.94(S,1H)，7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(S,1H)，5.58(t，J＝4.2Hz，1H)，3.03(S,3H)，2.84(S,3H)，2.72-2.66(m，1H)，2.50-2.44(m，2H)，1.89-1.52(m，6H)，1.40-1.00(m，4H)；
化合物114d：(7.3mg，2.6％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：88％纯度，RT＝1.45分钟。MS：m/z＝390.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.94(S,1H)，7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(S,1H)，5.58(t，J＝4.2Hz，1H)，3.03(S,3H)，2.84(S,3H)，2.72-2.66(m，1H)，2.50-2.44(m，2H)，1.89-1.52(m，6H)，1.40-1.00(m，4H)。
实施例115：1-[4-[2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]-4-氟环己基]羰基]哌啶(115a，b，c，d)的合成
1-[4-[2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]-4-氟环己基]羰基]哌啶：采用4-(2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)-4-氟环己烷-1-羧酸和哌啶，依据方法U制备1-[4-[2-[6-氯-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]-4-氟环己基]羰基]哌啶。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5μCellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液；30分钟内50％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物115a：(22mg，5.6％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：99.8％纯度，RT＝1.59分钟。MS：m/z＝430.25[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.93(S,1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(S,1H)，5.58(t，J＝4.2Hz，1H)，3.50-3.46(m，4H)，2.60-2.46(m，3H)，1.81-1.60(m，6H)，1.52-1.44(m，6H)，1.41-1.20(m，2H)，1.13-0.91(m，2H)；
化合物115b：(21mg，5.3％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.7％纯度，RT＝1.59分钟。MS：m/z＝430.25[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.93(S,1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(S,1H)，5.58(t，J＝4.2Hz，1H)，3.50-3.46(m，4H)，2.60-2.46(m，3H)，1.81-1.60(m，6H)，1.52-1.44(m，6H)，1.41-1.20(m，2H)，1.13-0.91(m，2H)；
化合物115c：(7mg，1.8％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：99.4％纯度，RT＝1.67分钟。MS：m/z＝430.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.94(S,1H)，7.55(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(S,1H)，5.58(t，J＝3.9Hz，1H)，3.46-3.43(m，4H)，2.72-2.66(m，1H)，2.51-2.44(m，2H)，1.89-1.42(m，12H)，1.39-1.00(m，4H)；
化合物115d：(10.5mg，2.6％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：80％纯度，RT＝1.67分钟。MS：m/z＝430.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.94(S,1H)，7.55(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(S,1H)，5.58(t，J＝3.9Hz，1H)，3.46-3.43(m，4H)，2.72-2.66(m，1H)，2.51-2.44(m，2H)，1.89-1.42(m，12H)，1.39-1.00(m，4H)。
实施例116：2-[4-氟-4-[2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]环己基]乙酰胺(116a，b，c，d)的合成
6-氟-5-(2-[8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚：采用2-氟-6-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛和二甲基(2-[1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]-2-氧代乙基)膦酸酯，依据方法B、C、D和H制备6-氟-5-(2-[8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚(900mg，四步骤产率：31％)。MS：m/z＝361.05[M+H]+。
4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己-1-酮：室温下将HCl溶液(6M，12mL，72mmol)缓慢地加入至6-氟-5-(2-[8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]乙基)-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚(900mg，2.50mmol)在THF(8mL)中的溶液。得到的混合物室温搅拌16小时，用饱和NaHCO3溶液中和，乙酸乙酯(70mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：1％至5％)。获得4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己-1-酮(527mg，67％)，为黄色油。MS：m/z＝317.0[M+H]+。
2-[4-氟-4-[2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]环己基]乙酰胺：采用4-氟-4-(2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己-1-酮和2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯，依据方法B、J、Q和X制备2-[4-氟-4-[2-[6-氟-5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]环己基]乙酰胺。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux5μCellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液；25分钟内50％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物116a：(9.2mg，四步骤产率：1.5％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：95.1％纯度，RT＝1.19分钟。MS：m/z＝360.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.97(S,1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.21(S,1H)，7.08-7.03(m，1H)，5.68(t，J＝4.4Hz，1H)，2.48-2.41(m，1H)，2.30-2.23(m，1H)，2.05(d，J＝7.6Hz，2H)，1.87-1.81(m，1H)，1.75-1.65(m，4H)，1.62-1.52(m，2H)，1.35-1.23(m，2H)，1.00-0.90(m，2H)；
化合物116b：(9.3mg，四步骤产率：1.5％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.1％纯度，RT＝1.19分钟。MS：m/z＝360.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.97(S,1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.21(S,1H)，7.08-7.03(m，1H)，5.68(t，J＝4.4Hz，1H)，2.48-2.41(m，1H)，2.30-2.23(m，1H)，2.05(d，J＝7.6Hz，2H)，1.87-1.81(m，1H)，1.75-1.65(m，4H)，1.62-1.52(m，2H)，1.35-1.23(m，2H)，1.00-0.90(m，2H)；
化合物116c：(25mg，四步骤产率：4.2％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：93.8％纯度，RT＝1.20分钟。MS：m/z＝360.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.94(S,1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.19(S,1H)，7.07-7.03(m，1H)，5.66(t，J＝4.4Hz，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.31-2.21(m，1H)，2.08(d，J＝7.2Hz，2H)，1.81-1.62(m，3H)，1.59-1.56(m，2H)，1.40-1.08(m，6H)；
化合物116d：(27.7mg，四步骤产率：4.6％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：97.5％纯度，RT＝1.21分钟。MS：m/z＝360.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.94(S,1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.19(S,1H)，7.07-7.03(m，1H)，5.66(t，J＝4.4Hz，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.31-2.21(m，1H)，2.08(d，J＝7.2Hz，2H)，1.81-1.62(m，3H)，1.59-1.56(m，2H)，1.40-1.08(m，6H)。
实施例117：1-[4-[1-羟基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基]环己基]环丙-1-醇(117a，b，c，d)的合成
1-[4-[1-羟基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基]环己基]环丙-1-醇：采用4-(1-羟基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基)环己烷-1-羧酸甲酯，依据方法O制备1-[4-[1-羟基-2-[4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙基]环己基]环丙-1-醇。通过手性制备型HPLC分离获得四对对映体产物，洗脱条件如下：XBridge C18OBD Prep ColumN,19x 250mm，5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mM NH4HCO3)；12分钟内洗脱梯度：27％至37％；检测器，UV 254/220nm。
化合物117a：(6mg，1.5％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.8％纯度，RT＝1.10分钟。MS：m/z＝340.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.43(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，8.07-8.04(m，2H)，7.44(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，7.33(S,1H)，5.50(dd，J＝9.6，3.6Hz，1H)，3.71-3.67(m，1H)，2.50-2.41(m，1H)，2.04-2.00(m，1H)，1.89-1.77(m，4H)，1.41-1.29(m，3H)，1.13-1.05(m，2H)，0.92-0.88(m，1H)，0.63-0.60(m，2H)，0.44-0.41(m，2H)；
化合物117b：(8.8mg，2.2％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.3％纯度，RT＝1.12分钟。MS：m/z＝340.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.42(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，8.11(S,1H)，8.02(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.30(S,1H)，5.38(t，J＝5.6Hz，1H)，3.86-3.83(m，1H)，2.42-2.37(m，1H)，2.11-2.03(m，1H)，1.99-1.95(m，1H)，1.86-1.78(m，3H)，1.38-1.30(m，3H)，1.19-1.03(m，2H)，0.91-0.86(m，1H)，0.63-0.60(m，2H)，0.45-0.42(m，2H)；
化合物117c：(23mg，5.7％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：99.5％纯度，RT＝1.18分钟。MS：m/z＝340.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.43(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，8.12(S,1H)，8.03(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.31(S,1H)，5.43(t，J＝6.0Hz，1H)，4.35-4.30(m，1H)，2.53-2.48(m，1H)，2.21-2.17(m，1H)，2.01-1.96(m，1H)，1.80-1.75(m，1H)，1.61-1.39(m，7H)，1.10-1.06(m，1H)，0.64-0.61(m，2H)，0.48-0.45(m，2H)；
化合物117d：(20mg，5％，白色固体，2个立体异构体的混合物)HPLC：98.6％纯度，RT＝1.16分钟。MS：m/z＝340.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝8.43(d，J＝4.8Hz，1H)，8.07-8.05(m，2H)，7.44(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.34(S,1H)，5.54(dd，J＝10.0，2.8Hz，1H)，4.14-4.09(m，1H)，2.40-2.32(m，1H)，2.27-2.22(m，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.76-1.58(m，4H)，1.55-1.43(m，3H)，1.31-1.21(m，1H)，1.03-0.98(m，1H)，0.63-0.59(m，2H)，0.43-0.39(m，2H)。
实施例118：1-环己基-2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-胺(118a，b，c)的合成
1-环己基-2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-胺：采用1-环己基-2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇，依据方法V、W和J制备1-环己基-2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-胺。通过手性制备型HPLC分离获得一对对映体产物和两个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5μCellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液；23分钟内30％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物118a：(6mg，三步骤产率：1.5％，黄色油，2个立体异构体的混合物)HPLC：89.3％纯度，RT＝1.06分钟。MS：m/z＝313.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(S,1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.37(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，3.98(S,3H)，3.05-3.01(m，1H)，2.22-2.18(m，1H)，2.02-1.96(m，1H)，1.80-1.67(m，5H)，1.38-1.07(m，6H)；
化合物118b：(8.8mg，三步骤产率：2.2％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：91.7％纯度，RT＝1.11分钟。MS：m/z＝313.1[M+H]+三步骤产率：1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.95-7.92(m，2H)，7.11(S,1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，5.32(dd，J＝8.4,4.8Hz，1H)，3.99(S,3H)，3.27-3.22(m，1H)，2.19-2.05(m，2H)，1.80-1.67(m，5H)，1.39-1.04(m，6H)；
化合物118c：(23mg，三步骤产率：5.7％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：92.0％纯度，RT＝1.10分钟。MS：m/z＝313.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.95-7.92(m，2H)，7.11(S,1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，5.32(dd，J＝8.4,4.8Hz，1H)，3.99(S,3H)，3.27-3.22(m，1H)，2.19-2.05(m，2H)，1.80-1.67(m，5H)，1.39-1.04(m，6H)。
实施例119：1-(4,4-二甲基环己基)-2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-胺(119a，b，c，d)的合成
1-(4,4-二甲基环己基)-2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-胺：采用1-(4,4-二甲基环己基)-2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇，依据方法V、W和J制备1-(4,4-二甲基环己基)-2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-胺。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：CHIRALPAK-AD-H-SL001，20x 250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液；15分钟内20％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物119a：(7.8mg，三步骤产率：1.8％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：98.6％纯度，RT＝0.93分钟。MS：m/z＝341.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.92(S,1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.09(S,1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，5.30(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，3.97(S,3H)，3.24-3.21(m，1H)，2.18-2.05(m，2H)，1.57-1.38(m，4H)，1.31-1.15(m，5H)，0.88(S,6H)；
化合物119b：(13.8mg，三步骤产率：3.2％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：99.2％纯度，RT＝0.88分钟。MS：m/z＝341.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.97(S,1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(S,1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，5.35(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，3.96(S,3H)，3.07-3.05(m，1H)，2.21-2.15(m，1H)，2.04-1.98(m，1H)，1.60-1.57(m，1H)，1.52-1.39(m，3H)，1.32-1.13(m，5H)，0.88(S,6H)；
化合物119c：(14.1mg，三步骤产率：3.2％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：96.5％纯度，RT＝0.88分钟。MS：m/z＝341.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.97(S,1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(S,1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，5.35(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，3.96(S,3H)，3.07-3.05(m，1H)，2.21-2.15(m，1H)，2.04-1.98(m，1H)，1.60-1.57(m，1H)，1.52-1.39(m，3H)，1.32-1.13(m，5H)，0.88(S,6H)；
化合物119d：(14.1mg，三步骤产率：3.2％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：91.6％纯度，RT＝1.88分钟。MS：m/z＝341.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.92(S,1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.09(S,1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，5.30(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，3.97(S,3H)，3.24-3.21(m，1H)，2.18-2.05(m，2H)，1.57-1.38(m，4H)，1.31-1.15(m，5H)，0.88(S,6H)。
实施例120：1-(4,4-二氟环己基)-2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-胺(120a，b，c，d)的合成
1-(4,4-二氟环己基)-2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-胺：采用1-(4,4-二氟环己基)-2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-醇，依据方法V、W和J制备1-(4,4-二氟环己基)-2-[10-甲氧基-4,6,9-三氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二烷-1(8),2,4,9,11-五烯-7-基]乙-1-胺。通过手性制备型HPLC分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：CHIRALPAK-AD-H-SL001，20x 250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液；21分钟内20％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物120a：(15mg，三步骤产率：3.5％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：93.8％纯度，RT＝0.78分钟。MS：m/z＝349.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.93(S,1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(S,1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，5.31(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)，3.93(S,3H)，3.31-3.29(m，1H)，2.18-2.12(m，1H)，2.09-2.01(m，3H)，1.81-1.64(m，4H)，1.41-1.34(m，3H)；
化合物120b：(14mg，三步骤产率：3.3％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：97.3％纯度，RT＝0.73分钟。MS：m/z＝349.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(S,1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，5.36(dd，J＝8.4,4.8Hz，1H)，3.94(S,3H)，3.10-3.06(m，1H)，2.22-2.17(m，1H)，2.09-2.01(m，1H)，1.95-1.89(m，1H)，1.84-1.61(m，4H)，1.45-1.33(m，3H)；
化合物120c：(15mg，三步骤产率：3.5％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：97.2％纯度，RT＝0.78分钟。MS：m/z＝349.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.93(S,1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(S,1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，5.31(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)，3.93(S,3H)，3.31-3.29(m，1H)，2.18-2.12(m，1H)，2.09-2.01(m，3H)，1.81-1.64(m，4H)，1.41-1.34(m，3H)；
化合物120d：(16mg，三步骤产率：3.7％，黄色油，单个立体异构体)HPLC：95.4％纯度，RT＝0.72分钟。MS：m/z＝349.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.99(S,1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(S,1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，5.36(dd，J＝8.4,4.8Hz，1H)，3.94(S,3H)，3.10-3.06(m，1H)，2.22-2.17(m，1H)，2.09-2.01(m，1H)，1.95-1.89(m，1H)，1.84-1.61(m，4H)，1.45-1.33(m，3H)。
实施例121：4-氟-4-[2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]环己烷-1-磺酰胺(121a，b，c，d)的合成
4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己基甲烷磺酸酯：采用4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己-1-醇，依据方法V制备4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己基甲烷磺酸酯(1.6g，85％)。MS：m/z＝379.0[M+H]+。
1-[[4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己基]硫烷基]乙-1-酮：室温下向4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己基甲烷磺酸酯(1.6g，4.23mmol)在DMF(20mL)中的溶液加入1-(钾代硫烷基)乙-1-酮(1.45g，12.72mmol)。得到的混合物75℃搅拌4小时，反应混合物用(80mL)稀释，乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：1％至5％)，获得1-[[4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己基]硫烷基]乙-1-酮(1.45g，81％)，为浅褐色油。MS：m/z＝359.05[M+H]+。
4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己烷-1-磺酸：0℃下向1-[[4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己基]硫烷基]乙-1-酮(1.45g，4.05mmol)在甲酸(20mL)中的溶液滴加入H2O2(30％，4mL)。得到的混合物在室温搅拌2小时，反应混合物减压浓缩，残留物用反相色谱法纯化，洗脱液是甲醇水溶液(梯度：5％至30％)，获得4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己烷-1-磺酸(300mg，20％)，为浅黄色固体。MS：m/z＝365.0[M+H]+。
4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己烷-1-磺酰氯：0℃下向4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己烷-1-磺酸(300mg，0.82mmol)在DCM(10mL)中的溶液缓慢地加入(COCl)2(0.35mL，4.11mmol)s。得到的混合物在室温搅拌1小时，。反应完成后，反应混合物减压浓缩，获得-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己烷-1-磺酰氯(310mg，98％)，为浅黄色固体，无需纯化直接用在下一步骤。MS：m/z＝383.0[M+H]+。
4-氟-4-[2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基]环己烷-1-磺酰胺：4-氟-4-(2-[5H-咪唑并[4,3-a]异吲哚-5-基]乙基)环己烷-1-磺酰氯(310mg，0.81mmol)在DCM(10mL)中的溶液在-78℃搅拌，同时使该溶液鼓泡氨气5分钟。得到的混合物边搅拌边缓慢地在20分钟内升温至-40℃。反应混合物减压浓缩，残留物用制备型HPLC纯化，获得两对对映体产物，洗脱条件如下：XBridge BEH130Prep C18OBD柱，19x 150mm，5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％TFA)；20分钟内洗脱梯度：6％至20％；检测器，UV 254/220nm。通过手性制备型HPLC进一步分离获得四个对映体产物，洗脱条件如下：Phenomenex Lux 5μCellulose-4，AXIA包装，21.2x 250mm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液；60分钟内50％等浓度洗脱；检测器，UV 254/220nm。
化合物121a：(25mg，8.4％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：99.95％纯度，RT＝0.86分钟。MS：m/z＝364.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.89(S,1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38(t，J＝7.2Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.12(S,1H)，5.41(t，J＝4.8Hz，1H)，2.89-2.79(m，1H)，2.42-2.32(m，1H)，2.23-2.10(m，1H)，2.02-1.87(m，4H)，1.83-1.68(m，2H)，1.50-1.15(m，4H)；
化合物121b：(21mg，7.1％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：97.9％纯度，RT＝0.88分钟。MS：m/z＝364.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.95(S,1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39(t，J＝7.2Hz，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.15(S,1H)，5.43(t，J＝4.8Hz，1H)，2.98-2.92(m，1H)，2.40-2.28(m，1H)，2.21-1.86(m，5H)，1.70-1.55(m，4H)，1.40-1.23(m，2H)；
化合物121c：(26mg，8.8％，白色固体，单个立体异构体)，HPLC：99.7％纯度，RT＝0.85分钟。MS：m/z＝364.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.89(S,1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38(t，J＝7.2Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.12(S,1H)，5.41(t，J＝4.8Hz，1H)，2.89-2.79(m，1H)，2.42-2.32(m，1H)，2.23-2.10(m，1H)，2.02-1.87(m，4H)，1.83-1.68(m，2H)，1.50-1.15(m，4H)；
化合物121d：(22mg，7.4％，白色固体，单个立体异构体)HPLC：99.0％纯度，RT＝1.66分钟。MS：m/z＝364.15[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ＝7.95(S,1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39(t，J＝7.2Hz，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.15(S,1H)，5.43(t，J＝4.8Hz，1H)，2.98-2.92(m，1H)，2.40-2.28(m，1H)，2.21-1.86(m，5H)，1.70-1.55(m，4H)，1.40-1.23(m，2H)。
实施例122：生物学试验
使用色氨酸荧光测定法(MediomicS，LLC，美国密苏里州圣路易斯)在384孔板上测量人IDO-1的抑制。该测定法改自已公开的方案：Meininger等人.，Biochimicaet Biophysica Acta 2011描述的方法。将在测定缓冲液(50mM磷酸钾缓冲液pH6.5，20mM抗坏血酸(Sigma)，10mM甲基蓝(Sigma))和0.1μg/ml过氧化氢酶Sigma))中的重组人IDO加入到先前用DMSO稀释的不同浓度的化合物溶液(浓度范围为10μM至38pM)或对照溶液(1％DMSO)中。所有反应孔中酶的浓度为7.5nM。在25℃预温育30分钟后，加入终浓度50μM的在测定缓冲液中的L-色氨酸(Sigma)引发反应。在25℃下孵育60分钟后，将1μl反应混合物转移到9μl Bridge-IT测定溶液A中，以停止反应。在30℃温育30分钟后，使用Perkin Elmer多标记微孔板检测仪在λex＝485nm和λem＝665nm测量荧光强度。
按照以下定义理解数据：
C >1μM；
B 100nM-1μM；
A <100nM。
实施例122.药物制剂
(A)注射液瓶：将100g本发明化合物作为活性成分与5g磷酸二氢钠在3L再蒸馏水中的溶液用2N盐酸调它的pH至6.5，无菌过滤，转移到注射瓶中，无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个注射液瓶含有5mg活性成分。
(B)栓剂：将20g本发明化合物作为活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可油混合，倒入模中，冷却。每片栓剂含20mg活性成分。
(C)溶液制剂：由1g作为活性成分的本发明化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940mL再蒸馏水中制成一种溶液。将该溶液的pH调至6.8，再将该溶液配至1L，放射灭菌。该溶液以眼药水形式使用。
(D)软膏：在无菌条件下将500mg本发明化合物作为活性成分与99.5g凡士林混合。
(E)片剂：将1kg本发明化合物作为活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁按照常规方法压成片剂，以致于每片含10mg活性成分。
(F)包衣片剂：类似实施例E压成片剂，然后按照常规方法用蔗糖包衣、马铃薯粉、滑石、黄芪胶和染料来包衣片剂。
(G)胶囊剂：将2kg本发明化合物作为活性成分按照常规方法导入硬胶囊中，以致于每个胶囊含20mg活性成分。
(H)安瓿剂：将1kg本发明化合物作为活性成分在60L再蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg活性成分。
(I)吸入喷雾剂：将14g本发明化合物作为活性成分溶解在10L等渗氯化钠溶液中，将该溶液转移至商业可买到的带泵机构的喷雾容器中。可将溶液喷入嘴或鼻内。一次喷射(约0.1ml)相当于一剂约0.14mg。
尽管此处描述了本发明的许多实施例，但显然采用本发明的化合物和方法可以改变基本实施例，从而提供其他实施例。因此，应当理解，本发明的范围由所附的权利要求书而非以示例方式提供的具体实施例限定。

Claims (21)

1.通式I所示的化合物，
或药学上可接受的盐，式中：
Y是CR或N；
Y1是C、CR、或N；其中Y和Y1中之一是N；
R1a是–R、卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2；
R1b是–R、卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2；或者
R1a和R1b与它们各自所连接的原子一起形成稠合环或螺环，所述稠合环或螺环选自C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；
环A是C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；
每个R2独立地是–R、卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2；
环B是C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自X1、X2或X3的杂原子的3-7元杂环，所述X1、X2或X3选自氮、氧或硫，或者具有1-3个独立地选自X1、X2或X3的杂原子的5-6元单环杂芳环，所述X1、X2或X3中每个选自氮、氧或硫；
每个R3独立地是–R、卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2；
环C是C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自Z、Z1、Z2、Z3或Z4的杂原子的3-7元杂环，所述Z、Z1、Z2、Z3或Z4选自氮、氧或硫，或者具有1-4个独立地选自Z、Z1、Z2、Z3或Z4的杂原子的5-6元单环杂芳环，所述Z、Z1、Z2、Z3或Z4中每个选自氮、氧或硫；
每个R独立地是氢，C1–6脂族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者
在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；
m是1或2；
n是0、1、2或3；
p是0、1、2或3；以及
r是0或1；
其中当环A是非氟取代的环己基，环B是苯并，且环C是R1a是H，那么R1b不能是OH。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1a是–H；或者R1a是卤素、–OR、-NRSO2R或-N(R)2。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1a是–H；或者R1a是
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1b是–H；或者R1b是卤素、–OR、-NRSO2R或-N(R)2。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1b是–H；或者R1b是
6.如权利要求1所述的化合物，其中每个R2独立地是-H。
7.如权利要求1所述的化合物，其中每个R2独立地是卤素或–OR。
8.如权利要求1所述的化合物，其中环A是C5–10芳基或者3-8元饱和或部分不饱和碳环。
9.如权利要求8所述的化合物，其中环A是
10.如权利要求1所述的化合物，其中环B是苯基、环庚基、环己基、环戊基、环丁基、环丙基或环己二烯。
11.如权利要求10所述的化合物，其中环B是
12.如权利要求1所述的化合物，其中环C是
13.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构式II：
或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构式III：
或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构式V：
或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求1所述的化合物，选自表1中列出的那些。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的佐剂、载体或媒介质。.
18.一种治疗有需要的病人中由IDO介导的疾病或病症的方法，包括如下步骤：向所述病人给予如权利要求1所述的化合物。
19.权利要求17所述的方法，其中所述疾病或病症选自癌症、增殖性疾病、病毒性疾病、败血症、肺炎、菌血症、创伤、结核病、寄生虫病、神经炎症、精神分裂症、抑郁症、神经变性疾病和疼痛。
20.一种病人的癌症的方法，包括如下步骤：向所述病人给予如权利要求1所述的化合物或其生理上可接受的盐。
21.权利要求20所述的方法，所述方法还包括给予选自以下治疗剂的一种或多种：PD-1药剂、PD-L1药剂、CTLA4药剂、GITR药剂、疫苗和SOC药剂。
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