CN108024992A - 用于治疗医学障碍的芳基、杂芳基和杂环化合物 - Google Patents

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桥本彰宏
G·派斯
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Abstract

本发明提供了用于制备包含式I的补体因子D抑制剂或者其药学上可接受的盐或组合物的化合物、使用方法和过程，其中A基团上的R12或R13是芳基、杂芳基或杂环(R32)。本文所述的因子D的抑制剂降低补体的过度激活。

Description

用于治疗医学障碍的芳基、杂芳基和杂环化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年8月26日提交的临时美国申请号62/209,972的利益，且该申请的全部内容出于所有目的以引用方式并入本文中。
背景技术
免疫障碍在免疫系统不以正常方式发挥功能时发生。炎症是涉及免疫系统、血管和分子介质的保护性反应。广泛多样的医学障碍由有害的免疫或炎性反应或者细胞不能对正常免疫或炎性过程作出反应而引起。
补体系统是先天免疫系统的一部分，其不适应于主体生命过程中的变化，但是反而被适应性免疫系统所募集(recruit)和使用。例如，其协助或补充抗体和吞噬细胞清除病原体的能力。这一复杂的调控途径允许对病原有机体的快速反应，而同时保护主体细胞不受破坏。超过三十种蛋白质和蛋白质片断组成补体系统。这些蛋白质通过调理作用(增强抗原的吞噬作用)、趋化作用(吸引巨噬细胞和嗜中性粒细胞)、细胞裂解(破坏外源细胞的膜)和凝集(病原体簇集和结合在一起)起作用。
补体系统有三个途径：经典、替代和凝集素。补体因子D在补体级联的替代途径的激活中起着早期和核心作用。替代补体途径的激活由C3内硫酯键的自发水解以产生C3(H2O)来引发，C3(H2O)与因子B缔合形成C3(H2O)B复合物。补体因子D的作用是切割C3(H2O)B复合物内的因子B以形成Ba和Bb。Bb片段保持与C3(H2O)缔合以形成替代途径C3转化酶C3(H2O)Bb。另外，由任何C3转化酶生成的C3b也与因子B缔合以形成C3bB，其由因子D切割以生成晚期替代途径C3转化酶C3bBb。替代途径C3转化酶的此后一形式可在所有三种所定义的补体途径内提供重要的下游放大，最终导致补体级联途径中其它因子的募集和组装，包括C5断裂为C5a和C5b。C5b在因子C6、C7、C8和C9组装为膜攻击复合物中起作用，所述复合物可通过裂解细胞来破坏病原细胞。
补体的功能障碍或过度活化已经与某些自身免疫性、炎性和神经变性疾病以及缺血-再灌注损伤和癌症关联起来。例如，补体级联的替代途径的活化有助于C3a和C5a(二者均为强效过敏毒素)的产生，C3a和C5a也在许多炎性疾病中起作用。因此，在一些情况下，期望的是减少补体途径(包括替代补体途径)的响应。由补体途径介导的障碍的一些实例包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、多发性硬化症和类风湿性关节炎。
年龄相关性黄斑变性(AMD)是工业化国家中视力丧失的主要原因。基于许多遗传研究，存在补体级联与黄斑变性之间的联系的证据。在编码补体因子H的基因中具有突变的个体具有五倍增加的黄斑变性风险，且在其它补体因子基因中具有突变的个体也具有增加的AMD风险。具有突变因子H的个体也有着增高的C-反应蛋白水平，C-反应蛋白是炎症的标志物。在没有因子H的充分功能性的情况下，补体级联的替代途径将过度活化，从而导致细胞损伤。因此期望在这些环境下替代途径的抑制。
阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)是非恶性血液系统障碍，其特征为一些表面蛋白缺陷的造血干细胞和子代成熟血细胞的扩增。PNH红细胞不能够调节它们的表面补体活化，这导致PNH的典型标志-补体介导的血管内贫血的长期活化。Alexion Pharmaceutical的抗-C5抗体依库珠单抗目前是市场上的唯一补体特异性抗体，且是用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的第一个和唯一的批准治疗。依库珠单抗也批准用于非典型溶血尿毒症综合征(aHUS)。然而，许多经用依库珠单抗治疗的患者仍然贫血，并且许多患者持续地需要输血。另外，依库珠单抗的治疗需要终身静脉注射。因此，存在对开发补体途径的新型抑制剂的未满足的需要。
已经与补体级联关联的其它障碍包括aHUS、溶血尿毒症综合征(HUS)、腹主动脉瘤、透析并发症、溶血性贫血或血液透析、神经脊髓炎(neuromylitis)(NMO)、重症肌无力(MG)、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎(dermatomyocitis)和肌萎缩性侧索硬化。
由于其在替代补体途径中的早期和关键的作用及其在经典和凝集素补体途径内信号放大中的潜在作用，因子D是用于抑制或调节补体级联的有吸引力的靶点。因子D的抑制有效地中断所述途径并削弱膜攻击复合物的形成。
虽然已进行初步尝试来开发因子D的抑制剂，但目前在临床试验中没有小分子因子D抑制剂。因子D抑制剂或脯氨酰化合物的实例在以下公开内容中有描述。
标题为“Compounds useful in the complement,coagulat and kallikreinpathways and method for their preparation”的Biocryst Pharmaceuticals美国专利号6653340描述了作为因子D的强效抑制剂的稠合双环化合物。因子D抑制剂BCX1470的开发因特异性的缺乏和化合物的短的半衰期而中断。
标题为“Indole compounds or analogues thereof useful for the treatmentof age-related macular degeneration”的Novartis PCT专利公开WO2012/093101描述了某些因子D抑制剂。另外的因子D抑制剂描述于Novartis PCT专利公开WO2014/002051、WO2014/002052、WO2014/002053、WO2014/002054、WO2014/002057、WO2014/002058、WO2014/002059、WO2014/005150和WO2014/009833中。
标题为“Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptorfunction”的Bristol-Myers Squibb PCT专利公开WO2004/045518描述了用于治疗雄激素受体相关病症如年龄相关疾病例如少肌症的开链脯氨酰脲和硫脲相关化合物。
标题为“Amide derivatives and nociceptin antagonists”的日本TobaccoInc.PCT专利公开WO 1999/048492描述了可用于治疗疼痛的具有脯氨酸样核心和通过酰胺键连接到脯氨酸核心的芳族取代基的化合物。
标题为“CCK and/or gastrin receptor ligands”的Ferring B.V.和YamanouchiPharmaceutical Co.LTD.PCT专利公开WO 1993/020099描述了用于治疗例如胃部疾病或疼痛的具有脯氨酸样核心和通过酰胺键连接到脯氨酸核心的杂环取代基的化合物。
标题为“Methods and compositions for the treatment ofglomerulonephritis and other inflammatory diseases”的Alexion PharmaceuticalsPCT专利公开WO 1995/029697公开了用于治疗肾小球肾炎和涉及补体系统的病理性活化的炎性病症的针对补体途径的C5的抗体。
在2015年2月25日，Achillion Pharmaceuticals提交了标题为“AlkyneCompounds for Treatment of Complement Mediated Disorders”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017523和U.S.专利申请No.14/631,090；标题为“Amide Compounds for Treatmentof Complement Mediated Disorders”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017538和U.S.专利申请No.14/631,233；标题为“Amino Compounds for Treatment of Complement MediatedDisorders”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017554和U.S.专利申请No.14/631,312；标题为“Carbamate,Ester,and Ketone Compounds for Treatment of Complement MediatedDisorders”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017583和U.S.专利申请No.14/631,440；标题为“Aryl,HeteroaryL and Heterocyclic Compounds for Treatment of ComplementMediated Disorders”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017593和U.S.专利申请No.14/631,625；标题为“Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017597和U.S.专利申请No.14/631,683；标题为“PhosphonateCompounds for Treatment of Complement Mediated Disorders”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017600和U.S.专利申请No.14/631,785；及标题为“Compounds for Treatment ofComplement Mediated Disorders”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017609和U.S.专利申请No.14/631,828。
考虑到由有害的免疫或炎性反应引起的广泛多样的医学障碍，需要新的用途和化合物用于医学治疗。在一个方面，需要新的用途和化合物以介导补体途径，且例如，其起到用于治疗主体(包括人)中与补体级联的功能障碍相关的或与补体级联执行其正常功能的不希望的结果相关的障碍的因子D抑制剂的作用。
发明内容
在第一实施方式中，本发明是式I的化合物或者其药学上可接受的盐或组合物用于治疗主体(通常人)的障碍的用途，其中A基团上的R12或R13是芳基、杂芳基或杂环，包括表1中给出的那些化合物，其中所述障碍选自具体实施方式，第IV部分，A节中公开的组。表1的化合物首先公开于标题为“Aryl,Heteroaryl,and Heterocyclic Compounds forTreatment of Complement Mediated Disorders”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017593和U.S.专利申请No.14/631,625中，但是不是用于当前在具体实施方式，第IV部分，A节中提供的适应症。该化合物以治疗障碍的有效量提供，且任选地在药学上可接受的载体中提供。因此，特别地，这一第一实施方式包括化合物治疗选自具体实施方式，第IV部分，A节中公开的组的障碍的用途。
具体实施方式，第IV部分，A节中描述的障碍的非限制性实例包括：脂肪肝及源自于脂肪肝的病症、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎和肌萎缩性侧索硬化。在A节障碍的另一实施方式中，活性化合物用于在手术或其它医疗过程之前、期间或之后调节免疫反应，或在药物或生物药物治疗、输血或其它同种异体组织或流体施用过程中用作缓冲免疫或炎性反应的辅助治疗。在一个实施方式中，A节方法提供用于通过施用有效量的本文中的指定化合物或其药学上可接受的盐(任选地在药学上可接受的载体中)治疗或预防主体中响应于生物治疗药物的施用(例如CAR T-细胞疗法)的细胞因子或炎性反应。
本发明的具体实施方式，第IV部分，B节中障碍的非限制性实例包括阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、类风湿性关节炎、多发性硬化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、其它眼科疾病(例如，地图样萎缩)、呼吸系统疾病或心血管疾病。在一个方面，活性化合物或者其盐或组合物可以用于治疗通过功能异常的补体级联或者不利地影响细胞参与正常补体活性或对正常补体活性作出反应的能力的细胞障碍或异常(例如，包括但不限于使某些细胞免于补体介导的裂解)介导的医学障碍。PNH是这种障碍的一个实例，其中主体血液细胞缺少表达保护血液细胞免于补体介导的裂解的蛋白质的基因PIG-A。B节障碍的其它实施方式包括由抗体-抗原相互作用引起的补体相关障碍、免疫或自身免疫障碍的成分、遗传性血管性水肿、毛细血管渗漏综合征、非典型溶血尿毒症综合征(aHUS)、溶血尿毒症综合征(HUS)、腹主动脉瘤、透析并发症、溶血性贫血和血液透析。
在本发明的第二实施方式中，芳基、杂芳基或杂环化合物选自表2或从选自图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N和6A及任选地图4B、4C、4D和4E的部分制备的或由其组成的活性化合物，或者其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药，用于治疗主体(通常人)的免疫或炎性障碍，包括选自具体实施方式，第IV部分，A或B节中公开的组的障碍。在一个实施方式中，表2的化合物或从所述图中的部分制备的或由其组成的活性化合物用于治疗与功能失调相关的障碍(包括提高的补体途径的活性)，其包括施用有效量的选自表2的化合物或从所述图中的部分制备的或由其组成的活性化合物或者其药学上可接受的盐，任选地在药学上可接受的载体中，如以下更详细地描述的。在一个实施方式中，所述障碍与替代补体级联途径相关。在又一个实施方式中，所述障碍与补体经典途径相关。在进一步的实施方式中，所述障碍与补体凝集素途径相关。在一个实施方式中，表2中的化合物或从所述图中的部分制备的或由其组成的活性化合物用于通过以合适的方式向需要的主体施用有效量来减弱或抑制主体中的有害的补体活性。因此，特别地，这一第二实施方式包括化合物物质及这些物质用于治疗选自具体实施方式，第IV部分，A或B节中公开的组的障碍的用途。
在本发明的第三实施方式中，提供了选自表3或者其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药的芳基、杂芳基或杂环化合物，其用于治疗主体(通常人)的免疫或炎性障碍，包括选自具体实施方式，第IV部分，A或B节中公开的组的障碍。在一个实施方式中，表3的化合物用于治疗与补体途径的功能失调(包括提高的活性)相关的障碍，其包括施用有效量的选自表3的化合物或者其药学上可接受的盐，任选地在药学上可接受的载体中，如以下更详细地描述的。在一个实施方式中，所述障碍与替代补体级联途径相关。在又一个实施方式中，所述障碍与补体经典途径相关。在进一步的实施方式中，所述障碍与补体凝集素途径相关。在一个实施方式中，选自表3中的那些的化合物用于通过以合适的方式向需要的主体施用有效量来减弱或抑制主体的有害的补体活性。因此，特别地，这一第三实施方式包括化合物物质及这些物质用于治疗选自具体实施方式，第IV部分，A或B节中公开的组的障碍的用途。
在本发明的第四实施方式中，提供了从选自图1D、1E、5、6A、7A、7B、7C、7D、7E和8及任选地图4B、4C、4D、4E或4F的部分制备的或由其组成的芳基、杂芳基或杂环化合物或者其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药，其用于治疗主体(通常人)的免疫或炎性障碍，包括选自具体实施方式，第IV部分，A节中公开的组的障碍。在一个实施方式中，从选自图1D、1E、5、6A、7A、7B、7C、7D、7E和8及任选地图4B、4C、4D、4E或4F的部分制备的或由其组成的化合物用于治疗与补体途径的功能失调(包括提高的活性)相关的障碍，其包括施用有效量化合物或活性化合物的实施方式或者其药学上可接受的盐，任选地在药学上可接受的载体中，如以下更详细地描述的。在一个实施方式中，所述障碍与替代补体级联途径相关。在又一个实施方式中，所述障碍与补体经典途径相关。在进一步的实施方式中，所述障碍与补体凝集素途径相关。在一个实施方式中，本文提供的化合物用于通过以合适的方式向需要的主体施用有效量来减弱或抑制主体的有害的补体活性。因此，特别地，这一第四实施方式包括这些化合物用于治疗选自具体实施方式，第IV部分，A节中公开的组的障碍的用途。
在本发明的第五实施方式中，提供了从选自图1B、1C、1D、1E、3A、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、5、6A、6B、6C、6D、7F或7I及任选地图4B、4C、4D、4E或4F的部分制备的或由其组成的芳基、杂芳基或杂环化合物或者其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药，其用于治疗主体(通常人)的免疫或炎性障碍，包括选自具体实施方式，第IV部分，A或B节中公开的组的障碍。在一个实施方式中，从选自图1B、1C、1D、1E、3A、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、5、6A、6B、6C、6D、7F或7I及任选地图4B、4C、4D、4E或4F的部分制备的或由其组成的化合物用于治疗与补体途径的功能失调(包括提高的活性)相关的障碍，其包括施用有效量的化合物或活性化合物的实施方式或者其药学上可接受的盐，任选地在药学上可接受的载体中，如以下更详细地描述的。在一个实施方式中，所述障碍与替代补体级联途径相关。在又一个实施方式中，所述障碍与补体经典途径相关。在进一步的实施方式中，所述障碍与补体凝集素途径相关。在一个实施方式中，本文提供的化合物用于通过以合适的方式向需要的主体施用有效量来减弱或抑制主体中有害的补体活性。因此，特别地，这一第五实施方式包括化合物物质及这些物质用于治疗选自具体实施方式，第IV部分，A或B节中公开的组的障碍的用途。
在本发明的第六实施方式中，提供了从选自图1B、1C、1D、1E、3A、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、5、6A、6B、6C、6D、7G、7H和8及任选地图4B、4C、4D、4E和4F的部分制备的或由其组成的芳基、杂芳基或杂环化合物或者其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药，其用于治疗主体(通常人)的免疫或炎性障碍，包括选自具体实施方式，第IV部分，A节中公开的组的障碍。在一个实施方式中，从选自图1B、1C、1D、1E、3A、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、5、6A、6B、6C、6D、7G、7H和8及任选地图4B、4C、4D、4E和4F的部分制备的或由其组成的化合物用于治疗与补体途径的功能失调(包括提高的活性)相关的障碍，其包括施用有效量化合物或活性化合物的实施方式或者其药学上可接受的盐，任选地在药学上可接受的载体中，如以下更详细地描述的。在一个实施方式中，所述障碍与替代补体级联途径相关。在又一个实施方式中，所述障碍与补体经典途径相关。在进一步的实施方式中，所述障碍与补体凝集素途径相关。在一个实施方式中，本文提供的化合物用于通过以合适的方式向需要的主体施用有效量来减弱或抑制主体中有害的补体活性。因此，特别地，这一第六实施方式包括这些物质用于治疗选自具体实施方式，第IV部分，A节中公开的组的障碍的用途。
在本发明的第七实施方式中，本文中所述的和使用的芳基、杂芳基或杂环化合物选自图9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G和9H及图6B和6C中描述的那些，或者其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药，其用于治疗主体(通常人)的免疫或炎性障碍，包括选自具体实施方式，第IV部分，A或B节中公开的组的障碍。在一个实施方式中，图9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G和9H及图6B和6C中的化合物用于治疗与补体途径的功能失调(包括提高的活性)相关的障碍，其包括施用有效量的选自图9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G和9H及图6B和6C中的化合物或其药学上可接受的盐，任选地在药学上可接受的载体中，如以下更详细地描述的。在一个实施方式中，所述障碍与替代补体级联途径相关。在又一个实施方式中，所述障碍与补体经典途径相关。在进一步的实施方式中，所述障碍与补体凝集素途径相关。在一个实施方式中，图9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G或9H及图6B和6C中的化合物用于通过以合适的方式向需要的主体施用有效量来减弱或抑制主体的有害的补体活性。因此，特别地，这一第七实施方式包括化合物物质及这些物质用于治疗选自具体实施方式，第IV部分，A或B节中公开的组的障碍的用途。
在本发明的第八实施方式中，本文中所述的和使用的芳基、杂芳基或杂环化合物选自图9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G和9H及图6A中描述的那些，或者其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药，其用于治疗主体(通常人)的免疫或炎性障碍，包括选自具体实施方式，第IV部分，A或B节中公开的组的障碍。在一个实施方式中，图9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G或9H及图6A的化合物用于治疗与补体途径的功能失调(包括提高的活性)相关的障碍，其包括施用有效量的选自图9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G和9H及图6A中的化合物或其药学上可接受的盐，任选地在药学上可接受的载体中，如以下更详细地描述的。在一个实施方式中，所述障碍与替代补体级联途径相关。在又一个实施方式中，所述障碍与补体经典途径相关。在进一步的实施方式中，所述障碍与补体凝集素途径相关。在一个实施方式中，图9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G或9H及图6A中的化合物用于通过以合适的方式向需要的主体施用有效量来减弱或抑制主体的有害的补体活性。因此，特别地，这一第七实施方式包括化合物物质及这些物质用于治疗选自具体实施方式，第IV部分，A或B节中公开的组的障碍的用途。
本文中公开的或如本文所述使用的化合物可以按照健康提供者的指导以任何所需的途径，例如，口服、局部、肠胃外、通过吸入或喷雾、舌下、通过植入物包括眼植入物、透皮、通过口腔施用、直肠、作为眼用溶液、注射包括眼部注射、静脉内、动脉内、颅内、真皮下、腹膜内、皮下、经鼻、舌下或直肠或者通过其它方式，在任选地包含常规的药学上可接受的载体的单位剂量制剂中，且以即释或控释方式施用。对于在眼睛中使用，本文中所述的任何化合物可以以任何所需的施用形式施用于眼睛，包括通过玻璃体内、基质内、前房内、眼球筋膜下、视网膜下、眼球后、眼球周、脉络膜上、脉络膜、脉络膜下、结膜、结膜下、巩膜上、后巩膜旁、巩膜、角膜周和泪小管注射，或通过粘膜、粘蛋白或粘膜屏障，以即释或控释方式施用。
式I的化合物具有下式：
及其药学上可接受的盐和组合物，其中：
Q1为N(R1)或C(R1R1’)；
Q2为C(R2R2’)、C(R2R2’)-C(R2R2’)、S、O、N(R2)或C(R2R2’)O；
Q3为N(R3)、S或C(R3R3’)；
X1和X2独立地为N、CH或CZ，或者X1和X2一起为C＝C；和
其中Q1、Q2、Q3、X1和X2选择为使得得到稳定的化合物。
本文中阐释的任何结构，例如，A、B、L或中心核可以任选地被(根据需要)0、1、2、3或4个且独立地选自R75取代，其中R75选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6硫代烷基、C1-C6烷氧基、-JC3-C7环烷基、-B(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-C(O)(CH2)1-4S(O)R21、-O(CH2)1-4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、-JNR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)＝NR22、-JCH(NH2)NR9S(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JNR21C(O)OR22、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1-4C(O)NR21R22、-JC(O)NR24R25、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR10R22、-CCR21、-(CH2)1-4OC(O)R21、-JC(O)OR23；其中各R75可以是未取代的或被独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C4烷基NR9R10)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羟基烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基、S(O)＝NHR21、SF5及JC(R9)＝NR21和SO2OR21的一个或多个取代基取代的。
R和R’(参见图5)独立地选自H、其中各基团可任选地被取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，或本文中提供所需性质的任何其它取代基。在一些实施方案中，核心环包含一个或多个手性碳原子。本发明包括具有其中手性碳可作为对映体、或对映体的混合物(包括外消旋混合物)提供的实施方式的化合物的用途。当核心环包含超过一个立体中心时，所有对映体和非对映异构体均作为单独的种类包括在本发明中。
Z为F、Cl、NH2、CH3、CH2D、CHD2或CD3。
R1、R1’、R2、R2’、R3和R3’在每一次出现时视情况、并仅在产生稳定的化合物的情况下独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、C1-C6硫代烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，其中R9和R10在每一次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)和-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)。
在替代的实施方式中，R1和R1’或R3和R3’可一起形成3-至6-元碳环螺环或含1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的3-至6-元杂环螺环；R2和R2’可一起形成3-至6-元碳环螺环；或R2和R2’可一起形成3-至6-元杂环螺环；其中各螺环可以是未取代的或被1个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素(且特别是F)、羟基、氰基、-COOH、C1-C4烷基(包括特别是甲基)、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、羟基C1-C4烷基、(单-和二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
在替代的实施方式中，R1和R2可一起形成3-元碳环；R1和R2可一起形成4-至6-元碳环或芳环或者含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环或杂芳环；或者R2和R3(如果结合到相邻的碳原子)可一起形成3-至6-元碳环或芳环或者3-至6-元杂环或杂芳环；其中每一个环可以是未取代的或被1个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素(且特别是F)、羟基、氰基、-COOH、C1-C4烷基(包括特别是甲基)、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、羟基C1-C4烷基、(单-和二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
在替代的实施方式中，R1和R1’、R2和R2’或者R3和R3’可一起形成羰基基团。在替代的实施方式中，R1和R2或者R2和R3可一起形成碳-碳双键。
环的非限制性实例在例如图5中阐释(其任何一者可另外被R1、R1’、R2、R2’、R3和R3’取代)。
在可选的实施方式中，环被以下核心结构之一替代：
其中q是0、1、2或3和r是1、2或3，是单键或双键。核心结构的实例在图3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q和5中提供。
A为选自以下的基团：
“A”基团的实例在图1B、1C、1D和1E中。
R4选自-CHO、-CONH2、C2-C6烷酰基、氢、-SO2NH2、-C(CH2)2F、-CH(CF3)NH2、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C(O)C0-C2烷基(C3-C7环烷基)、 其中除氢、-CHO和-CONH2外的各R4是未取代的或被氨基、亚氨基、卤素、羟基、氰基、氰基亚氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基中的一种或多种所取代。
R5和R6独立地选自-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、C2-C6烷酰基、氢、羟基、卤素、氰基、硝基、-COOH、-SO2NH2、乙烯基、C1-C6烷基(包括甲基)、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C(O)C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-P(O)(OR9)2、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)N(CH2CH2R9)(R10)、-NR9C(O)R10、苯基或5-至6-元杂芳基。
除氢、羟基、氰基和-COOH外的每一个R5和R6是未取代的或任选地被取代的。例如，除氢、羟基、氰基和-COOH外的R5和R6可被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、亚氨基、氰基、氰基亚氨基、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
R6’为氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)或C1-C4烷氧基；或者R6和R6’可一起形成氧代、乙烯基或亚氨基基团。
R7为氢、C1-C6烷基或-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)。
R8和R8’独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C6烷氧基和(C1-C4烷基氨基)C0-C2烷基；或者R8和R8’一起形成氧代基团；或者R8和R8’可与它们所键合的碳一起形成3-元碳环。
R16不存在或可选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
R19为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、-SO2C1-C6烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C1-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C0-C4烷基(C3-C7杂环烷基)、-C0-C4烷基(芳基)、C0-C4烷基(杂芳基)，并且其中除氢外的R19是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、-COOH和-C(O)OC1-C4烷基。
X11为N或CR11。
X12为N或CR12。
X13为N或CR13。
X14为N或CR14。
X11、X12、X13和X14中不超过2者为N。
R12和R13之一选自R31而R12和R13中另一者选自R32。在替代的实施方式中，R12和R13各自独立地选自R32部分。
R31选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、-C(O)OR9、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OC(O)R9和-C(NR9)NR9R10，其中除氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基外的每一个R31是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、-CONH2、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，并且其中每一个R31还任选地被一个取代基所取代，所述取代基选自苯基和含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-至7-元杂环；所述苯基或4-至7-元杂环是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；
R32选自芳基；饱和或不饱和杂环(例如，具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元环)，其中所述杂环通过杂环中的碳原子键合到环A的R12或R13位置中的碳原子；和杂芳基(例如具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元环)，其中所述芳基、杂环或杂芳基环可以是任选地被取代的。
当A是吲哚或吲唑且X12是N时，X13是CR13，其中R13是R32。
当A是吲哚或吲唑和X13是N时，X12是CR12，其中R12是R32。
R11、R14和R15在每一次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、-O(PO)(OR9)2、-(PO)(OR9)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烯基(芳基)、C2-C6烯基(环烷基)、C2-C6烯基(杂环)、C2-C6烯基(杂芳基)、C2-C6炔基、C2-C6炔基(芳基)、C2-C6炔基(环烷基)、C2-C6炔基(杂环)、C2-C6炔基(杂芳基)、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
L为键或选自下式： 其中R17是氢、C1-C6烷基或-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)且R18和R18’独立地选自氢、卤素、羟基甲基和甲基；和m是0、1、2或3。
接头也在图4B、4C、4D、4E、4F和4G中说明。
B为单环或双环碳环；单环或双环碳环氧基团；具有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子并且每环具有4至7个环原子的单环、双环或三环杂环基团；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-(C0-C4烷基)(芳基)；-(C0-C4烷基)(杂芳基)或-(C0-C4烷基)(联苯基)，且B是未取代的或被一个或多个独立地选自R33和R34的取代基，及0或1个选自R35和R36的取代基取代。
R33独立地选自卤素、羟基、-COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基NR9R10、-SO2R9、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
R34独立地选自硝基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6硫代烷基、-JC3-C7环烷基、-B(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-C(O)(CH2)1-4S(O)R21、-O(CH2)1-4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、JNR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)NR22、-JC(NH2)NR9S(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JNR21C(O)OR22、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1-4C(O)NR21R22、-JC(O)R24R25、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR10R22、-CCR21、-(CH2)1-4OC(O)R21和-JC(O)OR23；其中每一个R34可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羟烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
R35独立地选自萘基、萘氧基、茚满基、含1或2个选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基和含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子并且在每环中含4-至7-个环原子的双环杂环；其中每一个R35是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-SO2R9、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
R36独立地选自四唑基、(苯基)C0-C2烷基、(苯基)C1-C2烷氧基、苯氧基和含1、2或3个独立地选自N、O、B和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中每一个R36是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-SO2R9、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)2C(CH3)3、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
在一个实施方式中，R36是-S(O)2R21。
在另一个可选的实施方式中，B选自：
在另一个可选的实施方式中，R36选自：
在一个实施方式中，R1选自F、Cl、Br和C1-C6烷基。
在一个实施方式中，R1选自羟基和C1-C6烷氧基。
在一个实施方式中，R1选自C2-C6炔基、C2-C6烷酰基和C1-C6硫代烷基。
在一个实施方式中，R1选自氨基C1-C6烷基和-C0-C4烷基NR9R10。
R21和R22在每一次出现时独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、-C1-C4烷基OC(O)OC1-C6烷基、C1-C4烷基OC(O)C1-C6烷基、-C1-C4烷基C(O)OC1-C6烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环)C0-C4烷基，并且每一个R21和R22可任选地被取代。
R23在每一次出现时独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、(芳基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环)C0-C4烷基，并且每一个R23可任选地被取代。
R24和R25与它们所连接的氮一起形成4-至7-元单环杂环烷基基团或具有稠合环、螺环或桥接环的6-至10-元双环杂环基团，并且每一个R24和R25可任选地被取代。
J在每一次出现时独立地选自共价键、C1-C4亚烷基、-OC1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基和C2-C4亚炔基。
本发明因此包括至少以下特征：
(a)式I的杂芳基化合物，包括表1中所列的那些化合物(如本文中所述的)及其药学上可接受的盐和前药，其用于治疗或预防具体实施方式，第IV部分，A节中所列的障碍，包括但不限于脂肪肝及源自于脂肪肝的病症，如非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎、肌萎缩性侧索硬化，及响应于生物治疗药物(例如CAR T-细胞疗法)的细胞因子或炎性反应的发生；
(b)表2或表3的杂芳基化合物或者从选自图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、6A及任选地图4B、4C、4D、4E或4F的部分制备的或由其组成的活性化合物(如本文中所述的)及其药学上可接受的盐和前药，其用于治疗或预防具体实施方式，第IV部分，A节中所列的障碍，包括但不限于脂肪肝及源自于脂肪肝的病症，如非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎、肌萎缩性侧索硬化，及响应于生物治疗药物施用(例如CAR T-细胞疗法)的细胞因子或炎性反应的发生；
(c)表2或表3的杂芳基化合物或者如图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、6A及任选地图4B、4C、4D、4E或4F中所述的活性化合物的实施方式(如本文中所述的)及其药学上可接受的盐和前药，其用于治疗或预防本发明的具体实施方式，第IV部分，B节中所列的障碍，包括但不限于阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、类风湿性关节炎、多发性硬化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、其它眼科疾病(例如，地图样萎缩)、呼吸系统疾病或心血管疾病；
(d)表2或表3的醚化合物或者从选自图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、6A及任选地图4B、4C、4D、4E或4F的部分制备的或由其组成的醚化合物或者其药学上可接受的盐在药学上可接受的载体中的药学上可接受的组合物；
(e)选自表2或表3的醚化合物或者从选自图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、6A及任选地图4B、4C、4D、4E或4F的部分制备的或由其组成的化合物(如本文中所述的)及其药学上可接受的盐、前药和药学上可接受的组合物；
(f)选自表2或表3的杂芳基化合物或者从选自图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、6A及任选地图4B、4C、4D、4E或4F的部分制备的或由其组成的化合物(如本文中所述的)及其药学上可接受的盐和前药，其用于治疗或预防通过补体途径及例如级联因子D介导的障碍；
(g)式I的化合物，包括表1中所列的那些化合物(如本文中所述的)及其药学上可接受的盐和前药在制备用于治疗或预防具体实施方式，第IV部分，A节中所列的障碍的药物中的用途，所述障碍包括，但不限于脂肪肝及源自于脂肪肝的病症，如非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎、肌萎缩性侧索硬化，及响应于生物治疗药物(例如CAR T-细胞疗法)的细胞因子或炎性反应的发生；
(h)从选自图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、6A及任选地图4B、4C、4D、4E或4F的部分制备的或由其组成的表2或表3的化合物(如本文中所述的)及其药学上可接受的盐和前药在制备用于治疗或预防具体实施方式，第IV部分，A节中所列的障碍的药物中的用途，所述障碍包括，但不限于脂肪肝及源自于脂肪肝的病症，如非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎、肌萎缩性侧索硬化，及响应于生物治疗药物(例如CAR T-细胞疗法)的细胞因子或炎性反应的发生；
(i)表2或表3的化合物或者从选自图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、6A及任选地图4B、4C、4D、4E或4F的部分制备的或由其组成的化合物(如本文中所述的)及其药学上可接受的盐和前药在制备用于治疗或预防本发明的具体实施方式，第IV部分，B节中所列的障碍的药物中的用途，所述障碍包括，但不限于阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、类风湿性关节炎、多发性硬化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、其它眼科疾病(例如，地图样萎缩)、呼吸系统疾病或心血管疾病；
(j)用于制备意图用于治疗或预防具体实施方式，第IV部分，A节或B节中所列的障碍，或一般地用于治疗或预防通过补体级联因子D介导的障碍的治疗性用途的药物的方法，所述障碍包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、多发性硬化(MS)和类风湿性关节炎(RA)及本文中进一步所述的其它障碍，特征在于选自表2或表3的化合物或者从选自图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、6A及任选地图4B、4C、4D、4E或4F的部分制备的或由其组成的化合物用于制备中；
(k)基本上纯形式(例如，至少90或95％)的选自表2或表3的化合物或从选自图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、6A及任选地图4B、4C、4D、4E或4F的部分制备的或由其组成的化合物(如本文中所述的)；
(l)式I的杂芳基化合物，包括表1中所列的那些化合物(如本文中所述的)及其药学上可接受的盐和前药，其用于治疗作为炎性或免疫病症的医学障碍、通过补体级联(包括功能异常的级联)介导的障碍、不利地影响细胞参与正常补体活性或对正常补体活性作出反应的能力的细胞障碍或异常或者不希望的对医学治疗(如手术或其它医疗过程)、药物或生物药物施用、输血或其它同种异体组织或流体施用的补体介导的反应；
(m)表2或表3的杂芳基化合物或者从选自图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、6A及任选地图4B、4C、4D和4E的部分制备的或由其组成的化合物(如本文中所述的)及其药学上可接受的盐和前药，其用于治疗作为炎性或免疫病症的医学障碍、通过补体级联(包括功能异常的级联)介导的障碍、不利地影响细胞参与正常补体活性或对正常补体活性作出反应的能力的细胞障碍或异常或者不希望的对医学治疗(如手术或其它医疗过程)、药物或生物药物施用、输血或其它同种异体组织或流体施用的补体介导的反应；
(n)从选自图1D或1E、5、6A、7A、7B、7C、7D或7E和8的部分(任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分)制备的或由其组成的杂芳基化合物(如本文中所述的)及其药学上可接受的盐和前药，其用于治疗或预防具体实施方式，第IV部分，A节中所列的障碍，包括但不限于脂肪肝及源自于脂肪肝的病症，如非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎、肌萎缩性侧索硬化，及响应于生物治疗药物(例如CAR T-细胞疗法)的细胞因子或炎性反应的发生；
(o)从选自下组之一的部分制备的或由其组成的杂芳基化合物：(i)图1B、1C、1D或1E中任一；图5；图6和图7F和7I中任一；任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(ii)图1B、1C、1D、1E或1F；图5、图6B、6C；图7A、7B、7C、7D、7E、7F、7G中任一；和图8；任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(iii)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(iv)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C、6D、7F和7I，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(v)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C、6D、7G和7H，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(vi)图9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G、9H和图6A、6B、6C、6D中任一(如本文中所述的)，及其药学上可接受的盐和前药，其用于治疗或预防具体实施方式，第IV部分，A节中所列的障碍，包括但不限于脂肪肝及源自于脂肪肝的病症，如非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎、肌萎缩性侧索硬化，及响应于生物治疗药物的施用(例如CAR T-细胞疗法)的细胞因子或炎性反应的发生；
(p)从选自下组之一的部分制备的或由其组成的杂芳基化合物：(i)图1B、1C、1D或1E中任一；图5；图6A、6B、6C、6D中任一及图7F和7I，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(ii)图1B、1C、1D、1E或1F；图5、图6B、6C；图7A、7B、7C、7D、7E、7F、7G中任一；及图8，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(iii)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(iv)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C、6D、7F和7I，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(v)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C、6D、7G和7H，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；或(vi)图9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G、9H和图6A、6B、6C、6D中任一的种类(如本文中所述的)，及其药学上可接受的盐和前药，其用于治疗或预防本发明的具体实施方式，第IV部分，B节中所列的障碍，包括但不限于阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、类风湿性关节炎、多发性硬化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、其它眼科疾病(例如，地图样萎缩)、呼吸系统疾病或心血管疾病；
(q)从选自下组之一的部分组成的任何种类的化合物或其药学上可接受的盐在药学上可接受的载体中的药学上可接受的组合物：(i)图1B、1C、1D或1E中任一；图5；图6A、6B、6C、6D中任一及图7F和7I；任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(ii)图1B、1C、1D、1E或1F；图5、图6B、6C，图7A、7B、7C、7D、7E、7F、7G中任一；及图8；任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(iii)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C、6D，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(iv)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C、6D、7F和7I，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(v)1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C、6D、7G和7H，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；或(vi)图9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G、9H及图6A、6B、6C、6D中任一；
(r)从选自下组之一的部分制备的或由其组成的化合物：(i)图1B、1C、1D或1E中任一；图5；图6A、6B、6C、6D中任一及图7F和7I，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(ii)图1B、1C、1D、1E或1F；图5、图6B和6C，图7A、7B、7C、7D、7E、7F、7G中任一；及图8；任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(iii)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6B、6C，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(iv)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C、6D、7F和7I，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；或(v)图9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G和9H，及图6B和6C(如本文中所述的)，及其药学上可接受的盐、前药和药学上可接受的组合物；
(s)从选自下组之一的部分制备的或由其组成的杂芳基化合物：(i)图1B、1C、1D或1E中任一；图5；图6A、6B、6C、6D中任一及图7F和7I；任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(ii)图1B、1C、1D、1E或1F；图5、图6B和6C，图7A、7B、7C、7D、7E、7F、7G中任一；及图8；任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(iii)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(iv)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C、6D、7F和7I，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(v)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C、6D、7G和7H，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；或(vi)图9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G、9H及图6B和6C(如本文中所述的)，及其药学上可接受的盐和前药，其用于治疗或预防通过补体途径和例如，级联因子D介导的障碍；
(t)从选自图1D或1E；图5；图6A；图7A、7B、7C、7D或7E；及图8的部分；任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分制备的或由其组成的化合物(如本文中所述的)及其药学上可接受的盐和前药在制备用于治疗或预防具体实施方式，第IV部分，A节中所列的障碍的药物中的用途，所述障碍包括，但不限于脂肪肝及源自于脂肪肝的病症，如非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎、肌萎缩性侧索硬化，及响应于生物治疗药物(例如CAR T-细胞疗法)的细胞因子或炎性反应的发生；
(u)从选自以下的部分制备的或由其组成的化合物及其药学上可接受的盐和前药在制备用于治疗或预防具体实施方式，第IV部分，A节中所列的障碍的药物中的用途：(i)图1B、1C、1D或1E中任一；图5；图6A、6B、6C、6D中任一及图7F和7I；任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(ii)图1B、1C、1D、1E或1F；图5、图6B和6C，图7A、7B、7C、7D、7E、7F、7G中任一；及图8；任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(iii)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(iv)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C、6D、7F和7I，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(v)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C、6D、7G和7H，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；或(vi)图9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G、9H，及图6B和6C，如本文中所述的，该障碍包括，但不限于脂肪肝及源自于脂肪肝的病症，如非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎、肌萎缩性侧索硬化，及响应于生物治疗药物(例如CAR T-细胞疗法)的细胞因子或炎性反应的发生；
(v)从选自以下的部分制备的或由其组成的化合物及其药学上可接受的盐和前药在制备用于治疗或预防本发明的具体实施方式，第IV部分，B节中所列的障碍的药物中的用途：(i)图1B、1C、1D或1E中任一；图5；图6A、6B、6C、6D中任一及图7F和7I；任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(ii)图1B、1C、1D、1E或1F；图5、图6B和6C，图7A、7B、7C、7D、7E、7F、7G中任一；及图8；任选地包括图4的部分；(iii)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(iv)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C、6D、7F和7I，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(v)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C、6D、7G和7H，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；或(vi)图9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G、9H，及图6B和6C，如本文中所述的，该障碍包括，但不限于阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、类风湿性关节炎、多发性硬化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、其它眼科疾病(例如，地图样萎缩)、呼吸系统疾病或心血管疾病；
(w)用于制备意图用于治疗或预防具体实施方式，第IV部分，A节或B节中所列的障碍，或一般地用于治疗或预防通过补体级联因子D介导的障碍的治疗性用途的药物的方法，所述障碍包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、多发性硬化(MS)和类风湿性关节炎(RA)及本文中进一步所述的其它障碍，特征在于选择使用的化合物是从选自以下的部分制备的或由其组成的化合物：(i)图1B、1C、1D或1E中任一；图5；图6A、6B、6C、6D中任一及图7F和7I；任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(ii)图1B、1C、1D、1E或1F；图5、图6B和6C，图7A、7B、7C、7D、7E、7F、7G中任一；及图8；任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(iii)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(iv)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C、6D、7F和7I，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(v)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C、6D、7G和7H，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；或(vi)图9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G、9H及图6B和6C，如本文中所述的，其用于制备；
(x)基本上纯形式(例如，至少90或95％)的从选自以下的部分制备的或由其组成的化合物：(i)图1B、1C、1D或1E中任一；图5；图6A-D中任一，及图7F和7I；任选地包括图4的部分；(ii)图1B、1C、1D、1E或1F；图5、图6B-6C，图7A-G中任一；及图8；任选地包括图4的部分；(iii)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(iv)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C、6D、7F和7I，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；或(v)图9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G、9H，及图6B和6C，如本文中所述的；
(y)从选自图1D或1E；图5；图6A；图7A、7B、7C、7D或7E；及图8的部分；任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分制备的或由其组成的化合物(如本文中所述的)及其药学上可接受的盐和前药，其用于治疗作为炎性或免疫病症的医学障碍、通过补体级联包括功能异常的级联)介导的障碍(、不利地影响细胞参与正常补体活性或对正常补体活性作出反应的能力的细胞障碍或异常或者对医学治疗(如手术或其它医疗过程)、药物或生物药物施用、输血或其它同种异体组织或流体施用的不希望的补体介导的反应；和
(z)从选自以下的部分制备的或由其组成的化合物：(i)图1B、1C、1D或1E中任一；图5；图6A、6B、6C、6D中任一及图7F和7I；任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(ii)图1B、1C、1D、1E或1F；图5、图6B和6C，图7A、7B、7C、7D、7E、7F、7G中任一；及图8；任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(iii)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(iv)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C、6D、7F和7I，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；(v)图1B、1C、2B、2C、2D、2E、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P、3Q、6B、6C、6D、7G和7H，任选地包括图4B、4C、4D、4E或4F的部分；或(vi)图9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G、9H，及图6B和6C，如本文中所述的，及其药学上可接受的盐和前药，其用于治疗作为炎性或免疫病症的医学障碍、通过补体级联(包括功能异常的级联)介导的障碍、不利地影响细胞参与正常补体活性或对正常补体活性作出反应的能力的细胞障碍或异常或者对医学治疗(如手术或其它医疗过程)、药物或生物药物施用、输血或其它同种异体组织或流体施用的不希望的补体介导的反应。
(aa)对于以上(a)-(z)各项及本文中的其它方面，所述图中的部分的各种组装和由其制得的各种活性化合物或其用途被认为或视为具体地和个别地公开，因为这种描述仅是为了方便起见，而不是旨在描述用于这种适应症的唯一的类属或甚至亚类。
(bb)在另一实施方式中，“A”(图1B、C、D或E)的任何部分；“B”((图2B、C、D或E)、图7(A、B、C、D、E、F、G、H或I)或图8)的任何部分；核心((图3B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P或Q)或图5)的任何部分，接头(图4B、C、D、E、F或G)的任何部分及R32(图6A、B、C或D)的任何部分可以组合以治疗A节的适应症；且来自所述图的部分的组装和由其制得的各活性化合物被认为或视为具体地和个别地公开，因为这种描述仅是为了方便起见，而不是旨在描述用于这种适应症的唯一的类属或甚至亚类；
在另一实施方式中，“A”(图1B、C、D或E)的任何部分；“B”((图2B、C、D或E)、图7(A、B、C、D、E、F、G、H或I)或图8)的任何部分；核心((图3B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P或Q)或图5)的任何部分，接头(图4B、C、D、E、F或G)的任何部分及R32(图6A、B、C或D)的任何部分可以组合以治疗B节的适应症，条件是至少一个部分选自图1(B或C)；或图7(F或I)；图4G；或图6(B或C)；且来自所述图的部分的组装和由其制得的各活性化合物被认为或视为具体地和个别地公开，因为这种描述仅是为了方便起见，而不是旨在描述用于这种适应症的唯一的类属或甚至亚类。
附图说明
图1A是式I的图示说明，其突出显示A环的位置。
图1B和1C提供了A环的非限制性实施方式，其中R32定义如下。
图1D和1E显示图1A的A环的非限制性实施方式，其中R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、X11、X12、X13和X14定义如下。
图2A显示式I的B环的位置。
图2B、2C、2D和2E提供了B环的某些实施方式，其中“卤代”可以是F、Cl、Br或I。
图3A显示式I的中心核的位置。
图3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3I、3J、3K、3L、3M、3N、3O、3P和3Q提供了中心核环(C环)的非限制性实施方式，其中q是0、1、2或3，r是1、2或3，是单键或双键，和R44、R44’、R45、R45’定义如下，其中各基团可以任选地被取代。
图4A显示式I中接头的位置。
图4B、4C、4D、4E、4F和4G提供了接头(L)的非限制性具体实施方式，其中R17、R18、R18’和m定义如下。
图5提供了中心核环的非限制性具体实施方式，其中R、R’和R3定义如下。
图6A、6B、6C和6D提供了R32的非限制性具体实施方式，其中R100定义如下。
图7A、7B、7C、7D、7E、7F、7G、7H和7I提供了B环的非限制性具体实施方式，其中R27、R28和R29定义如下。
图8提供了B环的非限制性具体实施方式。
图9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G和9H提供了本发明中包括的化合物的非限制性实例，其中Z32与本文中使用的R32相同。
图10A和图10B是显示本文所述的补体因子D抑制剂(μM)与肽类补体C3抑制剂compstatin(μM)的组合施用的有利效果(相对于提高浓度的药物的补体替代途径(CAP)的％抑制)的图表，如在实施例10中所显示的和描述的兔红细胞(RE)溶血分析中测量的。
图11A和图11B是显示本文所述的补体因子D抑制剂(μM)与补体因子B抑制剂(μM)(WO2013/192345中的化合物84)的组合施用的有利效果(相对于提高浓度的药物的补体替代途径(CAP)的％抑制)的图表，如在实施例10中所显示的和描述的兔红细胞(RE)溶血分析中测量的。
图12A和图12B是显示本文所述的补体因子D抑制剂(μM)与抗-C5抗体(μg/ml)的组合施用的有利效果(相对于提高浓度的药物的补体替代途径(CAP)的％抑制)的图表，如在实施例10中所显示的和描述的针对终末补体复合物(TCC)产生的ELISA分析中测量的。
图13A和图13B是显示本文所述的补体因子D抑制剂(μM)与FUT-175(μM)的组合施用的有利效果(相对于提高浓度的药物的补体替代途径(CAP)的％抑制)的图表，如在实施例10中所显示的和描述的兔红细胞(RE)溶血分析中测量的。
具体实施方式
I.术语
使用标准命名法描述化合物。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。
除非文本或图形中另外指示或在上下文中另外指示，本文中描述的任何式的化合物包括对映体、对映体的混合物、非对映异构体、互变异构体、外消旋体和其它异构体，如旋转异构体，好像每一个被明确述及一样。“式I”包括式I的所有亚属组，如式IA和式IB，并还包括式I化合物的药学可接受的盐，除非按照在其中使用该表述的上下文明显矛盾。“式I”还包括式I的所有亚属组，如式IC-ID和式II-XXX，并还包括式I的所有亚属组的药学上可接受的盐，如式IA-ID和式II-XXX，除非按照其中使用该表述的上下文是矛盾的。
术语“一”和“一种”不表示量的限制，而是表示存在至少一个所提及项目。术语“或”意指“和/或”。值的范围的叙述仅意在起到单独地提及落在该范围内的每一个单独的值的简略方法的作用(本文中另有指出除外)，并且每一个单独的值并入本说明书中就好像其在本文中被单独地陈述一样。所有范围的端点均包括在所述范围内并可独立地合并。本文描述的所有方法可以按照合适的顺序执行，本文中另有指出或上下文明显矛盾除外。实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅意在更好地例示说明本发明而不对本发明的范围施加限制，另有要求除外。除非另有定义，否则本文中使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。
本发明包括表2、表3的化合物，或如所述图中描述的活性化合物的实施方式及式I、表1和表2的化合物或如所述图中描述的活性化合物的实施方式的用途，具有原子的至少一种所需的同位素以高于该同位素的天然丰度的量置换，即富集的。同位素为具有相同的原子序数但不同的质量数(即相同的质子数但不同的中子数)的原子。
可引入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。在一个实施方式中，可在代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)(包括药物或底物组织分布测定)中或在患者的放射治疗中使用同位素标记的化合物。特别地，18F标记的化合物对于PET或SPECT研究来说可能是特别理想的。本发明的同位素标记化合物及其前药通常可通过用易得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂而进行方案中或实施例中公开的程序和下文描述的制备来制备。
作为一般实例并且非限制性地，可在获得所需结果的所述结构中任何地方使用氢的同位素如氘(2H)和氚(3H)。可替代地或另外地，可使用碳的同位素如13C和14C。在一个实施方式中，同位素置换为用氘取代分子上一个或多个位置处的氢以改善药物的性能，例如药效学、药动学、生物分布、半衰期、稳定性、AUC、Tmax、Cmax等。例如，氘可结合到代谢过程中键断裂的位置中(α-氘动力学同位素效应)或者紧邻或靠近键断裂的位点(β-氘动力学同位素效应)的碳。
同位素置换，例如氘置换，可以是部分的或完全的。部分氘置换指至少一个氢被氘所取代。在某些实施方式中，在任何感兴趣的位置处同位素是90、95或99％或更高同位素富集的。在一个实施方式中，在所需的位置处氘90、95或99％富集。除非另有指出，否则在任何点处的富集度均高于天然丰度并足以改变药物在人中的可检测性质。
在一个实施方式中，氘原子对氢原子的置换可以提供在A、B、L或中心核的任一者中。在一个实施方式中，氘原子对氢原子的置换发生在选自R、R’、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R5、R6、R6’、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、R19、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R75、R101和R102中任何一者的R基团内。
例如，当R基团中任何一者是，或者例如通过取代包含，甲基、乙基或甲氧基时，烷基残基可以是氘化的(在非限制性实施方式中，CD3、CH2CD3、CD2CD3、CDH2、CD2H、CD3、CHDCH2D、CH2CD3、CHDCHD2、OCDH2、OCD2H或OCD3，等)。在一些实施方式中，R基团具有“’”符号，其在一个实施方式中可以是氘化的。在某些其它实施方式中，当中心核环的两个取代基组合以形成环丙基环时，未取代的亚甲基碳可以是氘化的。
当R基团内的至少一个变量为氢(例如，2H或D)或烷基时，氘原子对氢原子的置换发生在R基团内。例如，当任何R基团是，或例如通过取代包含，甲基或乙基时，烷基残基可以是氘化的(在非限制性实施方式中，CD3、CH2CD3、CD2CD3、CDH2、CD2H、CD3、CHDCH2D、CH2CD3、CHDCHD2，等)。
本发明的化合物可与溶剂(包括水)形成溶剂化物。因此，在一个实施方式中，本发明包括活性化合物的溶剂化形式。术语“溶剂化物”指本发明的化合物(包括其盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。溶剂的非限制性实例有水、乙醇、二甲亚砜、丙酮和其它常见有机溶剂。术语“水合物”指包含本发明的化合物和水的分子复合物。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶的溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。溶剂化物可呈液体或固体形式。
不在两个字母或符号之间的短线“-”用来指示取代基的连接点。例如，-(C＝O)NH2通过酮(C＝O)基团的碳连接。
如本文所用，术语“取代的”指所指定的原子或基团上的任何一个或多个氢被选自所指示基团的部分所代替，条件是不超过所指定的原子的正常价位且所得化合物是稳定的。例如，当取代基为氧代基(即，＝O)时，则该原子上的两个氢被代替。例如，被氧代基取代的吡啶基团为吡啶酮。仅如果取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体，此类组合才是许可的。
稳定的活性化合物指可被分离并可配制成具有至少一个月的储存寿命的剂型的化合物。如果对于活性化合物的稳定的制造中间体或前体在反应或其它用途所需的时间段内不降解，则它是稳定的。稳定的部分或取代基是在使用所需的时间段内不降解、反应或崩解的部分或取代基。不稳定的部分的非限制性实例是以不稳定的排列组合杂原子的那些部分，如本领域技术人员通常已知和可确定的。
任何合适的基团均可存在于“取代的”或“任选地取代的”位置上，其形成稳定的分子并符合本发明的预期目的并且包括，但不限于例如卤素(其可独立地为F、Cl、Br或I)；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基(如C2-C6烷酰基基团)；甲酰胺；烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基如苯氧基；烷硫基，包括具有一个或多个硫醚键的那些；烷基亚硫酰基；烷基磺酰基，包括具有一个或多个磺酰键的那些；氨基烷基基团，包括具有一个或多个N原子的基团；芳基(例如，苯基、联苯基、萘基等，各个环或为被取代或为未被取代的芳族环)；具有例如1至3个单独的或稠合的环和6至约14或18个环碳原子的芳基烷基，苄基为示例性的芳基烷基基团；芳基烷氧基，例如具有1至3个单独的或稠合的环，苄氧基为示例性的芳基烷氧基基团；或者具有1至3个单独的或稠合的环与一个或多个N、O或S原子的饱和、不饱和或芳族杂环基团，例如香豆素基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基。此类杂环基团可被进一步取代，例如被羟基、烷基、烷氧基、卤素和氨基取代。在某些实施方式中，“任选被取代的”包括一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-CHO、-COOH、-CONH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基酯、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基、羟基C1-C6烷基、酯、氨基甲酸酯、脲、磺酰胺、-C1-C6烷基(杂环)、C1-C6烷基(杂芳基)、-C1-C6烷基(C3-C7环烷基)、O-C1-C6烷基(C3-C7环烷基)、B(OH)2、磷酸酯基、膦酸酯基和C1-C2卤代烷氧基。
“烷基”为支链或直链饱和脂族烃基团。在一个实施方式中，烷基含1至约12个碳原子，更通常1至约6个碳原子或1至约4个碳原子。在一个实施方式中，烷基含1至约8个碳原子。在某些实施方式中，烷基为C1-C2、C1-C3或C1-C6。如本文所用，指定的范围指所述范围的每一个成员作为独立的种类的烷基基团。例如，如本文所用，术语C1-C6烷基指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基基团，并意在指这些中的每一者作为独立的种类描述。例如，如本文所用，术语C1-C4烷基指具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基基团，并意在指这些中的每一者作为独立的种类描述。当C0-Cn烷基在本文中结合另一基团使用时，例如(C3-C7环烷基)C0-C4烷基或-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)，所指示的基团—在此情况下环烷基—或通过单一共价键(C0烷基)直接结合或通过烷基链(在此情况下，1、2、3或4个碳原子)连接。烷基也可经由其它基团如杂原子连接，如在-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)中。烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、叔-戊基、新戊基、正-己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷、2,3-二甲基丁烷和己基。在一个实施方式中，烷基基团任选地被如上所述取代。
在一个实施方式中，当使用包括“烷(alk)”的术语时，应理解“环烷基”或“碳环的”可以被认为是定义的部分，除非通过上下文明确排除。例如和非限制地，术语烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷酰基、烯氧基(alkenloxy)、卤代烷基、氨基烷基、烯基、亚烯基、亚炔基等全部可以被认为包括烷基的环状形式，除非通过上下文明确排除。
“烯基”为具有一个或多个碳-碳双键的支链或直链脂族烃基团，所述双键可在沿链的稳定点处存在。非限制性实例有C2-C8烯基、C2-C6烯基和C2-C4烯基。如本文所用，指定的范围指所述范围的每一个成员作为独立的种类的烯基基团，如上面针对烷基部分所述的。烯基的实例包括，但不限于乙烯基和丙烯基。在一个实施方式中，烯基基团任选地如上所述被取代。
“炔基”为具有一个或多个碳-碳三键的支链或直链脂族烃基团，所述三键可在沿链的任何稳定点处存在，例如C2-C8炔基或C2-C6炔基。如本文所用，指定的范围指所述范围的每一个成员作为独立的种类的炔基基团，如上面针对烷基部分所述的。炔基的实例包括，但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。在一个实施方式中，炔基基团任选地如上所述被取代。
“亚烷基”为二价饱和烃。亚烷基可例如为1至8个碳的部分、1至6个碳的部分或指定数量的碳原子，例如C1-C4亚烷基、C1-C3亚烷基或C1-C2亚烷基。
“亚烯基”为具有至少一个碳-碳双键的二价烃。的亚烯基可例如为2至8个碳部分、2至6个碳的部分或指定数量的碳原子，例如C2-C4亚烯基。
“亚炔基”为具有至少一个碳-碳三键的二价烃。亚炔基可例如为2至8个碳的部分、2至6个碳的部分或指定数量的碳原子，例如C2-C4亚炔基。
“烷氧基”为通过氧桥(-O-)共价结合的如上所定义的烷基基团。烷氧基的实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正-己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷基”基团为通过硫桥(-S-)共价结合的具有指定数量的碳原子的如上所定义的烷基基团。在一个实施方式中，烷氧基基团任选地如上所述被取代。
“烯氧基”为通过氧桥(-O-)共价结合到其取代的基团的所定义的烯基基团。
“烷酰基”为通过羰基(C＝O)桥共价结合的如上所定义的烷基基团。羰基碳包括在碳数目中，即C2烷酰基为CH3(C＝O)-基团。在一个实施方式中，烷酰基基团任选地如上所述被取代。
“烷基酯”为通过酯键共价结合的如本文所定义的烷基基团。酯键可在任一方向上，例如式-O(C＝O)烷基的基团或式-(C＝O)O烷基的基团。
“酰胺”或“甲酰胺”为-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基如C1-C6烷基、烯基如C2-C6烯基、炔基如C2-C6炔基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C0-C4烷基(C3-C7杂环烷基)、-C0-C4烷基(芳基)和-C0-C4烷基(杂芳基)；或Ra和Rb可与其所键合的氮一起形成C3-C7杂环。在一个实施方式中，Ra和Rb基团各自独立地任选地如上所述被取代。
“碳环基团”、“碳环”或“环烷基”为包含全部碳环原子的饱和或部分不饱和(即，非芳族)基团。碳环基团通常含3至7个碳原子的1个环或各含3至7个碳原子的2个稠合环。环烷基取代基可以是取代的氮或碳原子的侧基，或者可具有两个取代基(可具有环烷基基团，其作为螺环基团连接)的取代碳原子的侧基。碳环的实例包括环己烯基、环己基、环戊烯基、环戊基、环丁烯基、环丁基和环丙基环。在一个实施方式中，碳环任选地如上所述被取代。在一个实施方式中，环烷基为含全部碳环原子的部分不饱和(即非芳族)基团。在另一个实施方式中，环烷基为含全部碳环原子的饱和基团。
“碳环-氧基基团”为经由氧(-O-)接头连接到其取代的基团的如上所述单环碳环或者单-或双-环碳环基团。
“卤代烷基”指被1个或多个卤素原子、至多最大许可数量的卤素原子所取代的支链和直链烷基基团。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、单氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“卤代烷氧基”指通过氧桥(醇基的氧)连接的如本文所述卤代烷基基团。
“羟烷基”为被至少一个羟基取代基所取代的如前所述的烷基基团。
“氨基烷基”为被至少一个氨基取代基所取代的如前所述的烷基基团。
“卤代”或“卤素”独立地指氟、氯、溴和碘中的任何一者。
“芳基”指在一个或多个芳族环中仅含碳的芳族基团。在一个实施方式中，芳基基团含1至3个单独的或稠合的环并且具有6至约14或18个环原子，无杂原子作为环成员。在指明时，这样的芳基基团还可被碳或非碳原子或基团所取代。此类取代可包括与4至7或5至7-元饱和或部分不饱和的环基团稠合，所述环基团任选地含1或3个独立地选自N、O、B、P、Si和/或S的杂原子，以形成例如3,4-亚甲基二氧基苯基基团。芳基基团包括例如苯基和萘基，包括1-萘基和2-萘基。在一个实施方式中，芳基基团是侧基。侧基环的实例为被苯基取代的苯基基团。在一个实施方式中，芳基基团任选地如上所述被取代。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环的环”指具有3至约12、更通常3、5、6、7至10个环原子的饱和或部分不饱和(即，在环内具有一个或多个双键和/或三键而无芳香性)的碳环部分，其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余的环原子为C，其中一个或多个环原子任选地被一个或多个上述取代基独立地取代。杂环可为具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有6至10个环成员(4至9个碳原子和1至6个选自N、O、P和S的杂原子)的双环，例如：双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统。在一个实施方式中，唯一的杂原子为氮。在一个实施方式中，唯一的杂原子为氧。在一个实施方式中，唯一的杂原子为硫。杂环描述在Paquette,Leo A.；“Principles of ModernHeterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950至现在)，特别是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566中。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌啶酮基、吗啉基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基(oxepanyl)、硫杂环庚基(thiepanyl)、氧氮杂基(oxazepinyl)、二氮杂基(diazepinyl)、硫氮杂基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、2-氧杂5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基、N-吡啶基脲和吡咯并嘧啶。螺部分也包括在本定义的范围内。其中1或2个环碳原子被氧代(＝O)部分所取代的杂环基团的实例有嘧啶酮基和1,1-二氧代基-硫代吗啉基。本文中的杂环基团任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。
“杂环氧基基团”为经由氧(-O-)接头连接到其取代的基团的如前所述的单环杂环或双环杂环基团。
“杂芳基”指包含1至3个或在一些实施方式中1、2或3个选自N、O、S、B或P的杂原子、其余环原子为碳的稳定单环芳族环，或者包含其中含1至3个或在一些实施方式中1至2个选自N、O、S、B或P的杂原子、其余环原子为碳的至少一个4至7或5至7元芳族环的稳定双环或三环系统。在一个实施方式中，唯一的杂原子为氮。在一个实施方式中，唯一的杂原子为氧。在一个实施方式中，唯一的杂原子为硫。单环杂芳基基团通常具有5至7个环原子。在一些实施方式中，双环杂芳基基团为8-至10-元杂芳基基团，即含8或10个环原子的基团，其中一个5-至7-元芳族环与第二个芳族或非芳族环稠合。当杂芳基基团中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。在一个实施方式中，杂芳基基团中S和O原子的总数不超过2。在另一个实施方式中，芳族杂环中S和O原子的总数不超过1。杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、四氢呋喃基和呋喃并吡啶基。杂芳基基团任选地被一个或多个本文所述取代基独立地取代。“杂芳氧基”为经由氧(-O-)接头结合到其取代的基团的所述杂芳基基团。
“杂环烷基”为饱和环基团。其可具有例如1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，其余环原子为碳。在一个典型的实施方式中，氮为杂原子。单环杂环烷基基团通常具有3至约8个环原子或4至6个环原子。杂环烷基基团的实例包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基。
术语“单-和/或二-烷基氨基”指仲或叔烷基氨基基团，其中烷基基团是独立选择的如本文所定义的烷基基团。烷基氨基基团的连接点在氮上。单-和二-烷基氨基基团的实例包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。
“剂型”指活性剂的施用单元。剂型的实例包括片剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、液体剂、乳剂、植入物、颗粒、球体、乳膏剂、软膏剂、栓剂、可吸入形式、透皮形式、口腔剂、舌下剂、局部剂、凝胶剂、粘膜剂等。“剂型”可还包括植入物，例如光学植入物。
“药物组合物”为包含至少一种活性剂，和至少一种其它物质如载体的组合物。“药物组合”为至少两种活性剂的组合，所述至少两种活性剂可组合成单一剂型或根据这些活性剂一起使用来治疗本文描述的任何疾病的说明以分开的剂型一起提供。
“药学上可接受的盐”是所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过形成其无机和有机的、无毒的、酸或碱加成盐来改性。本化合物的盐可自含酸性或碱性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜的碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜的酸反应来制备。这样的反应通常在水中或在有机溶剂中或在这两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是典型的。本化合物的盐还包括化合物和化合物盐的溶剂化物。
药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属或有机盐；等。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规无毒酸盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；和自有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟基乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)等，或使用产生相同抗衡离子的不同酸制得的盐。其它合适的盐的列表可见于例如Remington'sPharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,p.1418(1985)中。
应用于本发明的药物组合物/组合的术语“载体”指活性化合物与之一起提供的稀释剂、赋形剂或媒介物。
“药学可接受的赋形剂”指通常安全、无毒并且既不在生物学上也不在其它方面不宜施用于主体(通常人)的可用于制备药物组合物/组合的赋形剂。在一个实施方式中，使用对于兽医用途而言可接受的赋形剂。
“患者”或“主体”或“受试者”为需要治疗或预防如本文中具体描述的任何障碍(包括但不限于通过调节补体因子D途径)的人或非人类动物。通常，所述主体为人。“患者”或“主体”或“受试者”还指例如哺乳动物、灵长类(例如人)、奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。
如本文所用，“前药”指当体内施用于主体时转化为母体药物的化合物。如本文所用，术语“母体药物”指任何目前描述的本文所述的化学化合物。可使用前药来取得任何期望的效果，包括增强母体药物的性质或者改善母体的药理或药代动力学性质。存在着对母体药物的体内生成的条件的调节提供选择的前药策略，所有这些均视为包括在本文中。前药策略的非限制性实例包括可移除基团、或基团的可移除部分的共价连接，例如但不限于酰化、磷酸化、膦酸化、氨基磷酸酯衍生物、酰胺化、还原、氧化、酯化、烷基化、其它羧基衍生物、亚砜或砜衍生物、羰基化或酸酐等。
例如，在一个实施方式中，“与至少一种另外的活性剂一起提供化合物”可以指该化合物和另外的活性剂以单一剂型同时提供、以分开的剂型同时地提供、或以分开的剂型提供来施用。在一个实施方式中，化合物施用隔开一定的时间，使得其中化合物和至少一种另外的活性剂两者均在患者的血流内。在某些实施方式中，化合物和另外的活性剂不必由同一医疗保健工作者开处方给患者。在某些实施方式中，一种或多种另外的活性剂不必需要处方。化合物或至少一种另外的活性剂的施用可经由任何适宜的途径进行，例如口服片剂、口服胶囊剂、口服液体剂、吸入、注射剂、栓剂、肠胃外、舌下、口腔、静脉内、主动脉内、透皮、聚合物控制递送、非聚合物控制递送、纳米粒或微粒、脂质体和/或局部接触。本发明的药物组合物/组合的“治疗有效量”指当施用于主体时有效地提供治疗益处如症状改善或者减轻或缩减疾病本身的量。在一个实施方式中，治疗有效量为足以防止患者的血液、血清或组织中补体因子D的可检测水平的显著增加或将显著降低患者的血液、血清或组织中补体因子D的可检测水平的量。
II.活性化合物的详细描述
标题“Aryl,Heteroaryl,and Heterocyclic Compounds for Treatment ofComplement Mediated Disorders”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017593和U.S.专利申请No.14/631,625限定式I的化合物为：
以及其药学上可接受的盐和组合物。在一个实施方式中，本发明是式I的化合物或其药学上可接受的盐和组合物用于治疗主体(通常人)的障碍的用途，其中A基团上的R12或R13是芳基、杂芳基或杂环，包括表1中所示的那些化合物，其中所述障碍选自具体实施方式，第IV部分，A节中公开的组。
式I可以被认为具有中心核、L取代基、B取代基(其可以是L-B取代基)和(C＝O)A取代基。以下阐释了具有变量(例如，A、B、R1-R3’、中心核和L)中的变化的落入式I内的化合物的非限制性实例。本公开包括使用这些定义的所有组合，只要得到稳定的化合物。在一个实施方式中，式I的化合物选自以下表1中的化合物。
在某些实施方式中，任何活性化合物可以以其N-氧化物形式提供给需要的患者。在不同的实施方式中，活性化合物之一的N-氧化物或活性化合物的前体在制造方案中使用。在又一个实施方式中，N-氧化物是施用本文的活性化合物之一的代谢物，且可以具有独立的活性。N-氧化物可以通过用氧化剂，例如，合适的过氧酸或过氧化物处理目标化合物以生成N-氧化物化合物来形成。例如，杂芳基，例如吡啶基，可以在温和反应条件下用氧化剂如过碳酸钠在铼基催化剂的存在下处理以生成N-氧化物化合物。本领域技术人员理解，可能需要合适的保护基来完成化学作用。参见，Jain,S.L.等,“Rhenium-Catalyzed HighlyEfficient Oxidations of Tertiary Nitrogen Compounds to N-oxides Using SodiumPercarbonate as Oxygen Source”,Synlett,2261-2663,2006。
在其它实施方式中，具有硫的任何活性化合物可以以相应的氧化形式提供给需要的患者，或可以用于制造方案中。所选择化合物中的硫原子可以按照已知的方法被氧化以形成亚砜或砜例如，化合物1,3,5-三氮杂-2,4,6-三磷杂苯(triphosphorine)-2,2,4,4,6,6-四氯化物(TAPC)是硫化物氧化成亚砜的有效促进剂。参见，Bahrami,M.等,“TAPC-Promoted Oxidation of sulfides and Deoxygenation ofSulfoxides”,J.Org.Chem.,75,6208-6213(2010)。通过碳化钽催化的硫化物用30％过氧化氢的氧化以高产率提供亚砜类，参见，Kirihara,A.等,“Tantalum Carbide或NiobiumCarbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide:HighlyEfficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones”,Synlett,1557-1561(2010)。硫化物可以使用，例如，碳化铌作为催化剂氧化成砜类，参见，Kirihara,A.等,“Tantalum Cardide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfideswith Hydrogen Peroxide:Highly Efficient and Chemoselective Syntheses ofSulfoxides and Sulfones”,Synlett,1557-1561(2010)。脲-过氧化氢加合物是用于将硫化物氧化成砜类的稳定的经济和易操作的试剂，参见Varma,R.S.和Naicker,K.P.,“TheUrea-Hydrogen Peroxide Complex:Solid-State Oxidative Protocols forHydroxylated Aldehydes and Ketones(Dakin Reaction),Nitriles,Sulfides,andNitrogenHeterocycles”,Org.Lett.,1,189-191(1999)。本领域技术人员将理解，其它杂原子如氮可能需要在进行硫原子的氧化以产生所需的化合物时被保护和然后脱保护。
式II-XXX
在一个方面，本公开包括式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX和XXX的化合物或盐的用途(如本文中进一步描述的)。式II-XXX中显示的变量具有发明内容章节中对于式I给出的定义或本公开中给出的任何定义。
另外，本公开包括式I的化合物和盐及其药学上可接受的组合物，以及在下述实施方式中其中满足以下条件中至少之一的任何其子式(II-XXX)的用途。
R12和R13芳基、杂芳基和杂环取代基
在一个实施方式中，本发明是式I的化合物或其药学上可接受的盐和组合物用于治疗主体(通常人)的障碍的用途，其中A基团上的R12或R13是芳基、杂芳基或杂环，包括表1中所示的那些化合物，其中所述障碍选自具体实施方式，第IV部分，A节中公开的组。
R12和R13中之一选自R31而R12和R13中的另一者选自R32。在另一个实施方式中，R12和R13中每一者可独立地选自R32。
R31选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、-C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、-C(O)OR9、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OC(O)R9和-C(NR9)NR9R10，其中除氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基外的每一个R31是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、-CONH2、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，并且其中每一个R31还任选地被一个取代基所取代，所述取代基选自苯基和含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-至7-元杂环；所述苯基或4-至7-元杂环是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；
R32选自芳基；饱和或不饱和杂环(例如，具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元环)，其中所述杂环通过杂环中的碳原子键合到R12或R13位置中环A的碳原子；和杂芳基(例如，具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元环)，其中所述芳基、杂环或杂芳环可以是任选地被取代的。
R32与Z32相同。
当A是吲哚或吲唑且X12是N时，X13是CR13，其中R13是R32。
当A是吲哚或吲唑和X13是N时，X12是CR12，其中R12是R32。
R32的非限制性实例包括图6的结构。
非限制性的R12/R13实施方式
在一个实施方式中，R12是R32。
在一个实施方式中，R13是R32。
在一个实施方式中，R12是R32，其为芳基。
在一个实施方式中，R12为任选地被取代的芳基。
在一个实施方式中，R12为任选地被取代的饱和或不饱和杂环，所述杂环通过杂环中的碳原子键合到R12位置中环A的碳原子。
在一个实施方式中，R12为任选地被取代的杂芳基。
在一个实施方式中，R13为任选地被取代的芳基。
在一个实施方式中，R13为任选地被取代的饱和或不饱和杂环，所述杂环通过杂环中的碳原子键合到R13位置中环A的碳原子。
在一个实施方式中，R13为任选地被取代的杂芳基。
在一个实施方式中，R12为R32，其为具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环)，其中所述(5-或6-元不饱和杂环)通过碳原子键合到CR12或CR13的碳。
在一个实施方式中，R12为R32，其为具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)，其中所述(4-至7-元杂环烷基)通过碳原子键合到CR12或CR13的碳。
在一个实施方式中，R13为R32，其为芳基。
在一个实施方式中，R13为R32，其为具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环)，其中所述(5-或6-元不饱和杂环)通过碳原子键合到CR12或CR13的碳。
在一个实施方式中，R13为R32，其为具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)，其中所述(4-至7-元杂环烷基)通过碳原子键合到CR12或CR13的碳。
在一个实施方式中，本公开提供了式I的化合物的用途，其中：
R12和R13中之一为H而R12和R13中的另一者为R32，其中
R32选自芳基，其可以任选地被取代；(5-或6-元不饱和或芳族杂环)，具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中(5-或6-元不饱和杂环)通过碳原子与CR12或CR13的碳键合，其中(5-或6-元不饱和或芳族杂环)可以任选地被取代；和(4-至7-元杂环烷基)具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中(4-至7-元杂环烷基)通过碳原子与CR12或CR13的碳键合，且(4-至7-元杂环烷基)可以任选地被取代。
在另一实施方式中，本公开提供式I的化合物的用途，其中：
R1、R1’、R2和R3’全部是氢；
R2是氟和R3是氢、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)或-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)；
R5是氢、卤素或C1-C2烷基；
R11、R13、R14和R15，如果存在，在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C2烷基氨基)、三氟甲基和三氟甲氧基；
X12是CR12；和
R12选自芳基，其可任选地被取代；具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环)，其中所述(5-或6-元不饱和杂环)通过碳原子键合到CR12或CR13的碳，其中所述(5-或6-元不饱和或芳族杂环)可任选地被取代；和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)，其中所述(4-至7-元杂环烷基)通过碳原子键合到CR12或CR13的碳，并且所述(4-至7-元杂环烷基)可任选地被取代。
在一个实施方式中，本公开提供式I的化合物的用途，其中：
M是0或1；
R2是卤素，R2’是氢或卤素，和R3是氢、卤素、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)或-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)；
R6是-C(O)C1-C4烷基、-C(O)NH2、-C(O)CF3、-C(O)(C3-C7环烷基)或-乙基(氰基亚胺基)；
R12和R13之一选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；R12和R13中另一个是R32，其中
R32选自芳基；饱和或不饱和杂环(例如具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元环)，其中杂环在R12或R13位置中通过杂环中的碳原子键合到环A的碳原子；和杂芳基(例如1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元环)，其中芳基、杂环或杂芳基环可以任选地被取代。
在一个实施方式中，本公开提供式I的化合物的用途，其中R12和R13之一是氢、羟基、卤素、甲基或甲氧基；和R12和R13中另一个是R32，其中
R32选自通过杂环碳原子键合到A环的芳基、杂芳基或杂环；
在一个实施方式中，R32可以是未取代的或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羟基烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
中心核部分
式I中的中心核部分在下面阐明：
其中：
Q1为N(R1)或C(R1R1’)；
Q2为C(R2R2’)、C(R2R2’)-C(R2R2’)、S、O、N(R2)或C(R2R2’)O；
Q3为N(R3)、S或C(R3R3’)；
X1和X2独立地为N、CH或CZ，或者X1和X2一起为C＝C；和
其中Q1、Q2、Q3、X1和X2选择为使得得到稳定的化合物。
本文中阐明的任何结构，例如，A、B、L或中心核可以任选地被(视情况)0、1、2、3或4个和独立地选自R75取代，其中R75选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6硫代烷基、C1-C6烷氧基、-JC3-C7环烷基、-B(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-C(O)(CH2)1-4S(O)R21、-O(CH2)1-4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、-JNR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)＝NR22、-JCH(NH2)NR9S(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JNR21C(O)OR22、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1-4C(O)NR21R22、-JC(O)NR24R25、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR10R22、-CCR21、-(CH2)1-4OC(O)R21、-JC(O)OR23；其中该R75各自可以是未取代的或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C4烷基NR9R10)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羟基烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基、S(O)＝NHR21、SF5及JC(R9)＝NR21和SO2OR21的取代基取代。
环的非限制性实例在图5中阐明(其任何一者可另外被R1、R1’、R2、R2’、R3和R3’所取代)。
在可选的实施方式中，环被以下核心结构之一替代：
其中q是0、1、2或3和r是1、2或3。
本文中阐明的任何结构，例如，A、B、L或中心核可以任选地被(视情况)0、1、2、3或4个和独立地选自R75取代，其中R75选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6硫代烷基、C1-C6烷氧基、-JC3-C7环烷基、-B(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-C(O)(CH2)1-4S(O)R21、-O(CH2)1-4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、-JNR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)＝NR22、-JCH(NH2)NR9S(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JNR21C(O)OR22、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1-4C(O)NR21R22、-JC(O)NR24R25、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR10R22、-CCR21、-(CH2)1-4OC(O)R21、-JC(O)OR23；其中该R75各自可以是未取代的或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C4烷基NR9R10)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羟基烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基、S(O)＝NHR21、SF5及JC(R9)＝NR21和SO2OR21的取代基取代。
R和R’独立地选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基(其中每一个基团可任选地被取代)或本文中提供所需性质的任何其它取代基基团。在一些实施方式中，环包含一个或多个手性碳原子。本发明包括其中手性碳可作为对映体或对映体的混合物(包括外消旋混合物)提供的实施方式。当环包含不止一个立体中心时，所有对映体和非对映异构体均作为单独的种类包含在本发明中。
Z为F、Cl、NH2、CH3、CH2D、CHD2或CD3。
R1、R1’、R2、R2’、R3和R3’在每一次出现时，视情况且仅在产生稳定的化合物的情况下，独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、C1-C6硫代烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，其中R9和R10在每一次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)和-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)。
中心核的实例包括，但不限于
R101是C1-C4烷基或C3-C7环烷基。
R102是C1-C4烷基、氟、氯或溴。
非限制性中心核实施方式
在替代的实施方式中，R1和R1’或R3和R3’可一起形成3-至6-元碳环螺环或含1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的3-至6-元杂环螺环；R2和R2’可一起形成3-至6-元碳环螺环；或者R2和R2’可一起形成3-至6-元杂环螺环；其中每一个环可以是未取代的或被1个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素(且特别是F)、羟基、氰基、-COOH、C1-C4烷基(包括特别是甲基)、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、羟基C1-C4烷基、(单-和二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
在替代的实施方式中，R1和R2可一起形成3-元碳环；R1和R2可一起形成4-至6-元碳环或芳环或者含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环或杂芳环；或者R2和R3，如果结合到相邻的碳原子，可一起形成3-至6-元碳环或芳环或者3-至6-元杂环或杂芳环；其中每一个环可以是未取代的或被1个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素(且特别是F)、羟基、氰基、-COOH、C1-C4烷基(包括特别是甲基)、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、羟基C1-C4烷基、(单-和二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
在一个实施方式中，中心核部分为脯氨酸。
在一个实施方式中，中心核部分为4-氟脯氨酸。
在一个实施方式中，R1、R1’、R2’、R3和R3’，如果存在，均为氢；且R2为氟。
在一个实施方式中，R1、R1’、R2’和R3’，如果存在，均为氢；并且R2为氟和R3为-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)或-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)。
在一个实施方式中，R1和R2一起形成3-至6-元环烷基基团，并且R1’、R2’、R3和R3’，当存在时，均为氢。
在一个实施方式中，R1、R1’、R3和R3’，如果存在，均为氢，并且R2和R2’一起形成具有1或2个氧原子的5-或6-元杂环烷基基团。
在一个实施方式中，R1为氢并且R2为氟。
在一个实施方式中，R1和R2接合形成3元环。
本公开包括其中中心吡咯烷被乙烯基取代的式I的化合物的用途，例如:
在一个实施方式中，式I的化合物具有结构：
在一个实施方式中，中心吡咯烷通过向吡咯烷环加入第二杂原子如N、O、S、Si或B来修饰，例如：
本公开的范围内的另一修饰为将中心吡咯烷环上的取代基结合到R7或R8以形成5-至6-元杂环，例如：
具有上面公开的修改的实例化合物包括：
中心核L-B取代基
式I中的中心核L取代基和B取代基在下面阐明：
L为键或选自式： 其中R17为氢、C1-C6烷基或-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)，且R18和R18’独立地选自氢、卤素、羟甲基和甲基；并且m为0、1、2或3。
B为单环或双环碳环；单环或双环碳环氧基基团；具有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子并且每环具有4至7个环原子的单环、双环或三环杂环基团；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-(C0-C4烷基)(芳基)；-(C0-C4烷基)(杂芳基)或-(C0-C4烷基)(联苯基)。
其中每一个B是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自R33和R34，并且0或1个取代基选自R35和R36；
R33独立地选自卤素、羟基、-COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基NR9R10、-SO2R9、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；
R34独立地选自硝基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6硫代烷基、-JC3-C7环烷基、-B(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-C(O)(CH2)1-4S(O)R21、-O(CH2)1-4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、-JNR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)NR22、-JC(NH2)NR9S(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JNR21C(O)OR22、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1-4C(O)NR21R22、-JC(O)R24R25、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR10R22、-CCR21、-(CH2)1-4OC(O)R21和-JC(O)OR23；其中每一个所述R34可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羟烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；
R35独立地选自萘基、萘氧基、茚满基、含1或2个选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基及含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子并且在每环中含4-至7-个环原子的双环杂环；其中每一个所述R35是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-SO2R9、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；和
R36独立地选自四唑基、(苯基)C0-C2烷基、(苯基)C1-C2烷氧基、苯氧基和含1、2或3个独立地选自N、O、B和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中每一个所述R36是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-SO2R9、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)2C(CH3)3、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
J在每一次出现时独立地选自共价键、C1-C4亚烷基、-OC1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基和C2-C4亚炔基。
B部分的实例包括，但不限于
非限制性L-B实施方式
在一个实施方式中，-L-B-是
其中
R26和R27独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和C1-C2卤代烷硫基。
在另一实施方式中，-L-B-是
其中
R18和R18’独立地选自氢、卤素、羟甲基和甲基；和m为0或1；并且
R26、R27和R28独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(芳基)C0-C4烷基-、(杂芳基)C0-C4烷基-和-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)；其中除氢、卤素、羟基、硝基、氰基外的每一个R26、R27和R28是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基-和C1-C2卤代烷氧基；和
R29为氢、C1-C2烷基、C1C2卤代烷基或-Si(CH3)2C(CH3)3。
在一个实施方式中，m是0。
在一个实施方式中，本公开还包括其中B为2-氟-3-氯苯基的式I化合物和盐的用途。在另一个实施方式中，使用另一碳环、芳基、杂环或杂芳基基团如2-溴-吡啶-6-基、1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基、2,2-二氯环丙基甲基或2-氟-3-三甲基甲硅烷基苯基。
在另一个实施方式中，B为苯基、吡啶基或茚满基，其每一个是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)、(苯基)C0-C2烷基、(吡啶基)C0-C2烷基；其中除氢、卤素、羟基、硝基、氰基外的每一个所述取代基是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)2C(CH3)3、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
在另一个实施方式中，B为被1、2或3个取代基所取代的苯基或吡啶基，所述取代基选自氯、溴、羟基、-SCF3、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、苯基和三氟甲氧基，其中除氯、溴、羟基、-SCF3外的每一个所述取代基可任选地被取代。
在某些实施方式中，B为2-氟-3-氯苯基或2-氟-3-三氟甲氧基苯基基团。
在一个实施方式中，B为吡啶基，其任选地被卤素、C1-C2烷氧基和三氟甲基取代。
在一个实施方式中，B为苯基，其被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和任选取代的苯基。
在一个实施方式中，R23在每一次出现时独立地选自(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环)C0-C4烷基。
在一个实施方式中，B选自图7，其中R27为氢、甲基或三氟甲基；R28为氢或卤素；R29为氢、甲基、三氟甲基或-Si(CH3)2C(CH3)3。
在替代的实施方式中，B选自图8。
中心核(C＝O)A取代基
式I中的中心核(C＝O)A取代基在下面阐明：
A为选自以下的基团：
R4选自-CHO、-CONH2、C2-C6烷酰基、氢、-SO2NH2、-C(CH2)2F、-CH(CF3)NH2、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C(O)C0-C2烷基(C3-C7环烷基)、或其中除氢、-CHO和-CONH2外的每一个所述R4是未取代的或被氨基、亚氨基、卤素、羟基、氰基、氰基亚氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基中的一者或多者所取代。
R5和R6独立地选自-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、C2-C6烷酰基、氢、羟基、卤素、氰基、硝基、-COOH、-SO2NH2、乙烯基、C1-C6烷基(包括甲基)、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C(O)C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-P(O)(OR9)2、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)N(CH2CH2R9)(R10)、-NR9C(O)R10、苯基或5-至6-元杂芳基。
除氢、羟基、氰基和-COOH外的每一个R5和R6是未取代的或任选地被取代的。例如，除氢、羟基、氰基和-COOH外的R5和R6可被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、亚氨基、氰基、氰基亚氨基、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
R6’为氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)或C1-C4烷氧基；或者R6和R6’可一起形成氧代基、乙烯基或亚氨基基团。
R7为氢、C1-C6烷基或-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)。
R8和R8’独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C6烷氧基和(C1-C4烷基氨基)C0-C2烷基；或者R8和R8’一起形成氧代基团；或者R8和R8’可与其所键合至的碳一起形成3-元碳环。
R16不存在或可包括一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
R19为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、-SO2C1-C6烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C1-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C0-C4烷基(C3-C7杂环烷基)、-C0-C4烷基(芳基)、C0-C4烷基(杂芳基)，并且其中除氢外的R19是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、-COOH和-C(O)OC1-C4烷基。
X11为N或CR11。
X12为N或CR12。
X13为N或CR13。
X14为N或CR14。
X11、X12、X13和X14中不超过2个为N。
R11、R14和R15在每一次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、-O(PO)(OR9)2、-(PO)(OR9)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烯基(芳基)、C2-C6烯基(环烷基)、C2-C6烯基(杂环)、C2-C6烯基(杂芳基)、C2-C6炔基、C2-C6炔基(芳基)、C2-C6炔基(环烷基)、C2-C6炔基(杂环)、C2-C6炔基(杂芳基)、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
在一个实施方式中，R5和R6独立地选自-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、C2-C6烷酰基和氢。
在一个实施方式中，除氢、羟基、氰基和-COOH外的每一个R5和R6是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、亚氨基、氰基、氰基亚氨基、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
在一个实施方式中，R8和R8’独立地为氢或甲基。
在一个实施方式中，R8和R8’为氢。
在一个实施方式中，R7为氢或甲基。
在一个实施方式中，R7为氢。
式IA、IB、IC和ID的实施方式
为进一步阐明本发明，提供了式IA、IB、IC和ID的各种实施方式。这些实施方式以示例方式呈现来示出待用于本发明内的所呈现的化合物的一些变型并可适用于式I-XXX中的任何一者。
在一个方面，本公开包括式IA的化合物和盐的用途：
其中
R6、R13和B可具有本文中针对该变量给出的任何定义。
在另一个方面，本公开包括式IB、IC和ID的化合物和盐的用途。
在式IA、IB、IC和ID中，变量可包括本文中给出的产生稳定化合物的任何定义。在某些实施方式中，以下条件适用于式IB和IC。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝0，R1是H，R2是F，R6是烷酰基，R12是R32，R32是杂芳基，R13是H和B是杂芳基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝0，R1和R2连接以形成3元环，R6是烷酰基，R12是R32，R32是杂芳基，R13是H和B是杂芳基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝0，R1是H，R2是F，R6是酰胺，R12是R32，R32是杂芳基，R13是H和B是杂芳基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝0，R1和R2连接以形成3元环，R6是酰胺，R12是R32，R32是杂芳基，R13是H和B是杂芳基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝0，R1是H，R2是F，R6是烷酰基，R12是H，R13是R32，R32是杂芳基和B是杂芳基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝0，R1和R2连接以形成3元环，R6是烷酰基，R12是H，R13是R32，R32是杂芳基和B是杂芳基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝0，R1是H，R2是F，R6是酰胺，R12是H，R13是R32，R32是杂芳基和B是杂芳基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝0，R1和R2连接以形成3元环，R6是酰胺，R12是H，R13是R32，R32是杂芳基和B是杂芳基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝0，R1是H，R2是F，R6是烷酰基，R12是R32，R32是杂芳基，R13是H和B是苯基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝0，R1和R2连接以形成3元环，R6是烷酰基，R12是R32，R32是杂芳基，R13是H和B是苯基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝0，R1是H，R2是F，R6是酰胺，R12是R32，R32是杂芳基，R13是H和B是苯基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝0，R1和R2连接以形成3元环，R6是酰胺，R12是R32，R32是杂芳基，R13是H和B是苯基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝0，R1是H，R2是F，R6是烷酰基，R12是H，R13是R32，R32是杂芳基和B是苯基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝0，R1和R2连接以形成3元环，R6是烷酰基，R12是H，R13是R32，R32是杂芳基和B是苯基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝0，R1是H，R2是F，R6是酰胺，R12是H，R13是R32，R32是杂芳基和B是苯基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝0，R1和R2连接以形成3元环，R6是酰胺，R12是H，R13是R32，R32是杂芳基和B是苯基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝1，R1是H，R2是F，R6是烷酰基，R12是R32，R32是杂芳基，R13是H和B是杂芳基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝1，R1和R2连接以形成3元环，R6是烷酰基，R12是R32，R32是杂芳基，R13是H和B是杂芳基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝1，R1是H，R2是F，R6是酰胺，R12是R32，R32是杂芳基，R13是H和B是杂芳基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝1，R1和R2连接以形成3元环，R6是酰胺，R12是R32，R32是杂芳基，R13是H和B是杂芳基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝1，R1是H，R2是F，R6是烷酰基，R12是H，R13是R32，R32是杂芳基和B是杂芳基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝1，R1和R2连接以形成3元环，R6是烷酰基，R12是H，R13是R32，R32是杂芳基和B是杂芳基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝1，R1是H，R2是F，R6是酰胺，R12是H，R13是R32，R32是杂芳基和B是杂芳基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝1，R1和R2连接以形成3元环，R6是酰胺，R12是H，R13是R32，R32是杂芳基和B是杂芳基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝1，R1是H，R2是F，R6是烷酰基，R12是R32，R32是杂芳基，R13是H和B是苯基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝1，R1和R2连接以形成3元环，R6是烷酰基，R12是R32，R32是杂芳基，R13是H和B是苯基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝1，R1是H，R2是F，R6是酰胺，R12是R32，R32是杂芳基，R13是H和B是苯基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝1，R1和R2连接以形成3元环，R6是酰胺，R12是R32，R32是杂芳基，R13是H和B是苯基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝1，R1是H，R2是F，R6是烷酰基，R12是H，R13是R32，R32是杂芳基和B是苯基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝1，R1和R2连接以形成3元环，R6是烷酰基，R12是H，R13是R32，R32是杂芳基和B是苯基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝1，R1是H，R2是F，R6是酰胺，R12是H，R13是R32，R32是杂芳基和B是苯基。
在一些实施方式中，提供了化合物的用途，如本文中所述的，包括施用有效量的式IB或IC的化合物，其中m＝1，R1和R2连接以形成3元环，R6是酰胺，R12是H，R13是R32，R32是杂芳基和B是苯基。
式VII的实施方式
为进一步阐明本发明，提供了可以使用的式VII的各种实施方式，如本申请中进一步描述的。在一个方面，本公开包括式VII的化合物和盐的用途，如本文中所述的：
其中：
R1、R2、R2’和R3独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基NR9R10、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；
R8和R8’独立地选自氢、卤素和甲基；
R5为氢、羟基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C(O)C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；
R6为-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)CF3、-C(O)(环丙基)或-乙基(氰基亚氨基)；并且
R11和R14独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-OC0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
式I和表1的前药用于治疗主体(通常人)的障碍的用途在本公开的范围内，其中所述障碍选自具体实施方式，第IV部分，A节中公开的组。选自表2的化合物的前药或如所述图中描述的活性化合物的实施方式也在本公开的范围内。选自表2的化合物的前药或如所述图中描述的活性化合物的实施方式用于治疗主体(通常人)的障碍的用途也在本公开的范围内，其中所述障碍选自具体实施方式，第IV部分，A节和B节中公开的组。
落入本发明范围内的化合物的非限制性实例包括在图9中。
III.药物制剂
本文所述的活性化合物可以作为纯化学品施用于需要的主体，但更通常作为包括对于需要这种治疗的主体(通常人)有效量的如本文所述的活性化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物施用。因此，在一个实施方式中，本公开提供用于本文所述的任何用途的包含有效量的化合物或药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。药物组合物可以包含化合物或盐作为唯一活性剂，或者在替代的实施方式中，包含该化合物和至少一种另外的活性剂。
有效量的如本文所述的活性化合物或者本文所述的活性化合物与另一活性剂组合或者与另一活性剂交替地或在另一活性剂之前、与其同时或在其之后可以以足以(a)抑制通过补体途径介导的障碍(包括炎性、免疫(包括自身免疫性)障碍或补体因子D相关障碍)的进展；(b)引起炎性、免疫(包括自身免疫障碍性)或补体因子D相关障碍的消退；(c)引起炎性、免疫(包括自身免疫性)障碍或补体因子D相关障碍的治愈；或者抑制或防止炎性、免疫(包括自身免疫性)障碍或补体因子D相关障碍的发生的量使用。
待递送至需要的主体(通常人)的本文所述的活性化合物或药物组合物的精确量由健康护理提供者确定以实现所需的临床益处。
在某些实施方式中，药物组合物为在单位剂型中包含约0.1mg-约2000mg、约10mg-约1000mg、约100mg-约800mg或约200mg-约600mg的活性化合物和任选地约0.1mg-约2000mg、约10mg-约1000mg、约100mg-约800mg或约200mg-约600mg的另外的活性剂的剂型。实例为具有至少约25、50、100、200、250、300、400、500、600、700、750、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600或1700mg的活性化合物或其盐的剂型。在一个实施方式中，剂型具有至少约100mg、200mg、400mg、500mg、600mg、1000mg、1200mg或1600mg的活性化合物或其盐。剂型中的活性化合物的量与盐无关地计算。剂型可以，例如，按照需要，一天一次(q.d.)、一天两次(b.i.d.)、一天三次(t.i.d.)、一天四次(q.i.d.)、每隔一天一次(Q2d)、每隔两天一次(Q3d)施用，或以提供本文所述的障碍的治疗的任何剂量时间表施用。
药物组合物可以例如包括实现所需结果的任何摩尔比的活性化合物和另外的活性剂。例如，药物组合物可以包含约0.5:1、约1:1、约2:1、约3:1或约1.5:1-约4:1的摩尔比的与本文所述的活性化合物或其盐组合的另外的活性剂(另外的活性剂:活性化合物)。在一个实施方式中，另外的活性剂是抗炎剂或免疫抑制剂。
本文公开的或如本文所述使用的化合物可以在包含常规药学上可接受的载体的单位剂量制剂中通过口服、局部、肠胃外、通过吸入或喷射、舌下、经由植入物(包括眼植入物)、经皮、经由口腔施用、直肠、作为眼用溶液、注射(包括眼部注射)、静脉内、动脉内、颅内、真皮下、腹膜内、皮下、经鼻、舌下、鞘内或直肠或者通过其它方式施用。对于眼部递送，化合物可以按照需要，例如，作为溶液、悬浮液或其它制剂通过玻璃体内、基质内、前房内、眼球筋膜下、视网膜下、眼球后、眼球周、脉络膜上、脉络膜下、脉络膜、结膜、结膜下、巩膜上、眼周、透巩膜、眼球后、后巩膜旁、角膜周和泪小管注射，或通过粘膜、粘蛋白或粘膜屏障，以即释或控释方式，或者通过眼科装置、注射或局部施用制剂，例如作为滴眼剂提供的溶液或悬浮液施用。
药物组合物可配制为任何药学上可用的形式，例如配制为气雾剂、乳膏剂、凝胶剂、凝胶帽、丸剂、微粒、纳米粒、注射或输注溶液、胶囊剂、片剂、糖浆剂、透皮贴片、皮下贴片、干粉剂、吸入制剂、医疗器械中、栓剂、口腔或舌下制剂、肠胃外制剂或者眼用溶液或悬浮液。一些剂型如片剂和胶囊剂被细分为合适规格的单位剂量，其含适宜量的活性组分，例如获得期望目的的有效量。
如本文设想的适合施用的药物组合物及制备这样的组合物的方法是本领域中已知的。已知技术的实例包括，例如，US专利No.4,983,593,5,013,557,5,456,923,5,576,025,5,723,269,5,858,411,6,254,889,6,303,148,6,395,302,6,497,903,7,060,296,7,078,057,7,404,828,8,202,912,8,257,741,8,263,128,8,337,899,8,431,159,9,028,870,9,060,938,9,211,261,9,265,731,9,358,478和9,387,252，通过引用并入本文中。
本文设想的药物组合物可以任选地包括载体。载体必须是足够高纯度且足够低毒性以使得它们适于施用于被治疗的患者。载体可以是惰性的或者其可具有其自身的药学有益效果。与化合物结合使用的载体的量足以为施用每单位剂量的化合物提供实际的材料量。载体的类别包括，但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、填充剂、调味剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、助溶剂、压片剂和润湿剂。一些载体可能被列在超过一个类别中，例如植物油在一些制剂中可用作润滑剂而在其它制剂中用作稀释剂。示例性的药学上可接受载体包括糖、淀粉、纤维素、黄芪胶粉末、麦芽、明胶、滑石和植物油。其它基质材料、填充剂或稀释剂的实例包括乳糖、甘露糖醇、木糖醇、微晶纤维素、焦磷酸钙和淀粉。表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80。药物复合剂或助溶剂的实例包括聚乙二醇、咖啡因、氧杂蒽、龙胆酸和环糊精。崩解剂的实例包括乙醇酸淀粉钠、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、胶体二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠。粘合剂的实例包括甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉及树胶如瓜尔胶和黄芪胶。润滑剂的实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙。pH调节剂的实例包括酸如柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、乳酸、天冬氨酸、琥珀酸、磷酸等；碱如乙酸钠、乙酸钾、氧化钙、氧化镁、磷酸三钠、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化铝等，及一般包含酸和所述酸的盐的混合物的缓冲剂。可在药物组合物中包含任选的其它活性剂，其不实质性地干扰本发明的化合物的活性。
在某些实施方式中，用于施用的药物组合物进一步包括如本文所述的活性化合物且任选地包含磷酸甘油酯、磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二油酰氧基丙基三乙基铵(dioleyloxypropyltriethylammonium)(DOTMA)、二油酰基磷脂酰胆碱、胆固醇、胆固醇酯、二酰基甘油、二酰基甘油琥珀酸酯、二磷脂酰甘油(DPPG)、十六醇(hexanedecanol)、脂肪醇如聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯-9-月桂基醚、表面活性脂肪酸如棕榈酸或油酸、脂肪酸、脂肪酸单甘油酯、脂肪酸二甘油酯、脂肪酸酰胺、失水山梨糖醇三油酸酯甘胆酸盐、失水山梨糖醇单月桂酸酯聚山梨醇酯20聚山梨醇酯60聚山梨醇酯65聚山梨醇酯80聚山梨醇酯85聚氧乙烯单硬脂酸酯、表面活性素(surfactin)、泊洛沙姆、失水山梨糖醇脂肪酸酯如失水山梨糖醇三油酸酯、卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、双十六烷基磷酸酯、二棕榈酰基磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷胺、十六烷基胺、乙酰基棕榈酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、十六烷基硬脂酸酯、异丙基肉豆蔻酸酯、泰洛沙泊、聚(乙二醇)5000-磷脂酰乙醇胺、聚(乙二醇)400-单硬脂酸酯、磷脂、具有高表面活性剂性能的合成和/或天然清洁剂、脱氢胆酸盐、环糊精、离液盐、离子配对剂、葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、葡萄糖胺、半乳糖胺和神经氨酸、普鲁兰多糖、纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基纤维素(HC)、甲基纤维素(MC)、右旋糖酐、环糊精(cyclodextran)、糖原、羟乙基淀粉、卡拉胶、糖基(glycon)、直链淀粉、壳聚糖、N,O-羧甲基壳聚糖、褐藻胶和海藻酸、淀粉、几丁质、菊粉、魔芋、葡甘露聚糖、石耳素、肝素、透明质酸、凝胶多糖和黄原胶、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇、普朗尼克聚合物、聚乙烯、聚碳酸酯(例如聚(1,3-二氧杂环己烷-2-酮))、聚酸酐(例如聚(癸二酸酐))、聚丙基富马酸酯(polypropylfumerate)、聚酰胺(例如聚己内酰胺)、聚缩醛、聚醚、聚酯(例如，聚交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己内酯、聚羟基酸(例如聚((β-羟基链烷酸)))、聚(原酸酯)、聚氰基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚氨酯、聚磷腈、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚脲、聚苯乙烯和聚胺、聚赖氨酸、聚赖氨酸-PEG共聚物和聚(乙烯亚胺)、聚(乙烯亚胺)-PEG共聚物、甘油辛酰癸酸酯、丙二醇、维生素E TPGS(也称为d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、明胶、二氧化钛、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(PEO/PPO)、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)中的一种或多种。
在一些实施方式中，药物制剂可以包括用于控制递送所述化合物的聚合物，包括但不限于普朗尼克聚合物、聚酯(例如，聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚己内酯、聚戊内酯、聚(1,3-二氧杂环己烷-2-酮))、聚酸酐(例如，聚(癸二酸酐))、聚醚(例如，聚乙二醇)、聚氨酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯和聚氰基丙烯酸酯。在一些实施方式中，聚合物可以用聚乙二醇(PEG)、碳水化合物和/或源自多糖的非环状聚缩醛进行改性。参见，例如，Papisov,2001,ACS Symposium Series,786:301，其通过引用并入本文中。
本发明的化合物可以配制为颗粒。在一个实施方式中，颗粒是或包括微粒。在替代的实施方式中，颗粒是或包括纳米颗粒。
在另外的替代实施方式中，用于制备颗粒的常用技术包括，但不限于溶剂蒸发、溶剂移除、喷雾干燥、相转化、凝聚和低温浇铸。颗粒配制的合适方法简要地描述如下。药学上可接受的赋形剂，包括pH调节剂、崩解剂、防腐剂和抗氧化剂，可以任选地在颗粒形成期间并入颗粒中。
在一个实施方式中，颗粒通过溶剂蒸发方法衍生。在这一方法中，本文所述的化合物(或聚合物基质和一种或多种本文所述的化合物)溶解于挥发性有机溶剂如二氯甲烷中。包含本文所述的化合物的有机溶液然后悬浮在包含表面活性剂如聚(乙烯醇)的水性溶液中。所得的乳液被搅拌直到大多数的有机溶剂蒸发，留下固体纳米颗粒或微粒。所得的纳米颗粒或微粒用水洗涤并在冻干器中干燥过夜。可以通过这一方法获得具有不同大小和形态的纳米颗粒。
包含不稳定的聚合物如某些聚酸酐的药物组合物可能在制造过程中由于水的存在而降解。对于这些聚合物，在完全或基本上无水的有机溶剂中进行的方法可以用于制备颗粒。
溶液移除也可以用于制备水解不稳定的化合物的颗粒。在这种方法中，化合物(或聚合物基质和一种或多种化合物)分散或溶解在挥发性有机溶剂如二氯甲烷中。这一混合物然后通过搅拌悬浮在有机油(如硅油)中以形成乳液。固体颗粒从乳液形成，其随后可以从上清液分离。利用这一技术产生的球体的外部形态高度依赖于药物的性质。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物作为通过溶剂移除形成的颗粒施用于需要的患者。在另一实施方式中，本发明提供了通过溶剂移除形成的包含本发明的化合物和如本文中限定的一种或多种药学上可接受的赋形剂的颗粒。在另一实施方式中，通过溶剂移除形成的颗粒包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在进一步的实施方式中，通过溶剂移除形成的颗粒包含本发明的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一实施方式中，通过溶剂移除形成的任何所描述的颗粒可以配制成片剂和然后包衣以形成包衣片剂。在替代的实施方式中，通过溶剂移除形成的颗粒配制成片剂，但该片剂是未包衣的。
在一个实施方式中，颗粒通过喷雾干燥得到。在这种方法中，化合物(或聚合物基质和一种或多种化合物)溶解在有机溶剂如二氯甲烷中。溶液通过由压缩气体流驱动的微粉化喷嘴泵送，且所得的气溶胶悬浮在加热的空气旋流器中，从而允许溶剂从微滴蒸发而形成颗粒。微粒和纳米颗粒可以使用这一方法获得。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物作为喷雾干燥分散体(spray drieddispersion)(SDD)施用于需要的患者。在另一实施方式中，本发明提供了包含本发明的化合物和如本文中限定的一种或多种药学上可接受的赋形剂的喷雾干燥分散体(SDD)。在另一实施方式中，SDD包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在进一步的实施方式中，SDD包含本发明的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一实施方式中，任何所描述的喷雾干燥分散体可以包衣以形成包衣片剂。在替代的实施方式中，喷雾干燥分散体配制成片剂，但是未包衣的。
颗粒可以使用相转化方法从如本文所述的活性化合物形成。在这种方法中，化合物(或聚合物基质和一种或多种活性化合物)溶解在合适的溶剂中，且溶液倒入强不良溶剂(non-solvent)中以使得化合物在有利的条件下同时产生微粒或纳米颗粒。该方法可以用于产生广泛大小范围的纳米颗粒，包括，例如，纳米颗粒至微粒，其通常具有窄的粒度分布。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物作为通过相转化形成的颗粒施用于需要的患者。在另一实施方式中，本发明提供了通过相转化形成的包含本发明的化合物和如本文中限定的一种或多种药学上可接受的赋形剂的颗粒。在另一实施方式中，通过相转化形成的颗粒包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在进一步的实施方式中，通过相转化形成的颗粒包含本发明的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一实施方式中，通过相转化形成的任何所描述的颗粒可以配制成片剂和然后包衣以形成包衣片剂。在替代的实施方式中，通过相转化形成的颗粒配制成片剂，但该片剂是未包衣的。
使用凝聚形成颗粒的技术是本领域中已知的，例如，如GB-B-929406；GB-B-929 401及U.S.专利No.3,266,987、4,794,000和4,460,563中所描述的。凝聚包括将化合物(或聚合物基质和一种或多种化合物)的溶液分离成两个不混溶的液体相。一个相是稠密的凝聚层相，其包含高浓度的化合物，而第二个相包含低浓度的化合物。在稠密的凝聚层相内，化合物形成纳米级或微米级小滴，其硬化成颗粒。凝聚可以通过温度变化、不良溶剂的添加或微盐(micro-salt)的添加(简单凝聚)或者通过添加另一聚合物从而形成聚合物间复合物(复杂凝聚)来诱导。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物作为通过凝聚形成的颗粒施用于需要的患者。在另一实施方式中，本发明提供了通过凝聚形成的包含本发明的化合物和如本文中限定的一种或多种药学上可接受的赋形剂的颗粒。在另一实施方式中，通过凝聚形成的颗粒包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在进一步的实施方式中，通过凝聚形成的颗粒包含本发明的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一实施方式中，通过凝聚形成的任何所描述的颗粒可以配制成片剂和然后包衣以形成包衣片剂。在替代的实施方式中，通过凝聚形成的颗粒配制成片剂，但该片剂是未包衣的。
用于控释微球的极低温浇铸的方法描述于Gombotz等的U.S.专利No.5,019,400中。在这种方法中，化合物溶解于溶剂中。混合物然后在低于药物溶液的冰冻点(其冰冻化合物小液滴)的温度下雾化到包含液体不良溶剂的容器中。由于小液滴和化合物的不良溶剂是温热的，小液滴中的溶剂融化并萃取到不良溶剂中，从而硬化微球。
在一个实施方式中，本发明的化合物作为通过低温浇铸形成的颗粒施用于需要的患者。在另一实施方式中，本发明提供了通过低温浇铸形成的包含本发明的化合物和如本文中限定的一种或多种药学上可接受的赋形剂的颗粒。在另一实施方式中，通过低温浇铸形成的颗粒包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在进一步的实施方式中，通过低温浇铸形成的颗粒包含本发明的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一实施方式中，通过低温浇铸形成的任何所描述的颗粒可以配制成片剂和然后包衣以形成包衣片剂。在替代的实施方式中，通过低温浇铸形成的颗粒配制成片剂，但该片剂是未包衣的。
在本发明的一个方面中，有效量的如本文所述的活性化合物并入到纳米颗粒中，例如为了递送的便利性和/或延长释放的递送。纳米级材料的使用提供了改变基础物理性质如溶解性、扩散性、血液循环半衰期、药物释放特征和/或免疫原性的能力。多种基于纳米颗粒的治疗剂和诊断剂已经开发用于治疗癌症、糖尿病、疼痛、哮喘、过敏症和感染。这些纳米级试剂可以提供更有效和/或更方便的施用途径，降低治疗毒性，延长产品寿命周期和最终降低健康护理费用。作为治疗剂递送系统，纳米颗粒可以允许靶向递送和受控释放。
另外，基于纳米颗粒的化合物递送可以用于以持续速率释放化合物且因此降低施用的频率，以靶向方式递送药物以最小化全身性副作用，或同时递送两种或更多种药物用于组合疗法以产生协同效应和抑制药物抗性。多种基于纳米技术的治疗产品已经批准用于临床应用。在这些产品中，脂质体药物和基于聚合物的偶联物占到这些产品的较大部分。参见，Zhang,L.等,Nanoparticles in Medicine:Therapeutic Applications andDevelopments,Clin.Pharm.and Ther.,83(5):761-769,2008。
用于产生纳米颗粒的方法是本领域中已知的。例如，参见Muller,R.H.等,Solidlipid nanoparticles(SLN)for controlled drug delivery-a review of the state ofthe art,Eur.H.Pharm.Biopharm.,50:161-177,2000；Consien等的US 8,691,750；Kanwar的WO 2012/145801；Armes,S.等的US 8,580,311；Petros,R.A.和DeSimone,J.M.,Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications,NatureReviews/Drug Discovery,vol.9:615-627,2010；US 8,465,775；US 8,444,899；US 8,420,124；US 8,263,129；US 8,158,728；8,268,446；Pellegrino等,2005,Small,1:48；Murray等,2000,Ann.Rev.Mat.Sci.,30:545；和Trindade等,2001,Chem.Mat.,13:3843；全部通过引用并入本文中。另外的方法已经描述于文献中(参见，例如，Doubrow,Ed.,“Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy,”CRC Press,BocaRaton,1992；Mathiowitz等,1987,J.Control.Release,5:13；Mathiowitz等,1987,Reactive Polymers,6:275；和Mathiowitz等,1988,J.Appl.Polymer Sci.,35:755；U.S.专利No.5,578,325和6,007,845；P.Paolicelli等,“Surface-modified PLGA-basednanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-likeParticles”Nanomedicine.5(6):843-853(2010)),Gref等的U.S.专利No.5,543,158或VonAndrian等的WO公开WO2009/051837；Zauner等,1998,Adv.Drug Del.Rev.,30:97；和Kabanov等,1995,Bioconjugate Chem.,6:7；(PEI；Boussif等,1995,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,1995,92:7297),和聚(酰胺胺)树状聚合物(Kukowska-Latallo等,1996,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,93:4897；Tang等,1996,Bioconjugate Chem.,7:703；和Haensler等,1993,Bioconjugate Chem.,4:372；Putnam等,1999,Macromolecules,32:3658；Barrera等,1993,J.Am.Chem.Soc.,115:11010；Kwon等,1989,Macromolecules,22:3250；Lim等,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633；和Zhou等,1990,Macromolecules,23:3399)。这些聚酯的实例包括聚(L-丙交酯-共-L-赖氨酸)(Barrera等,1993,J.Am.Chem.Soc.,115:11010)、聚(丝氨酸酯)(Zhou等,1990,Macromolecules,23:3399)、聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)(Putnam等,1999,Macromolecules,32:3658；和Lim等,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633)和聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)(Putnam等,1999,Macromolecules,32:3658；和Lim等,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633；U.S.专利No.6,123,727；U.S.专利No.5,804,178；U.S.专利No.5,770,417；U.S.专利No.5,736,372；U.S.专利No.5,716,404；U.S.专利No.6,095,148；U.S.专利No.5,837,752；
U.S.专利No.5,902,599；U.S.专利No.5,696,175；U.S.专利No.5,514,378；U.S.专利No.5,512,600；U.S.专利No.5,399,665；U.S.专利No.5,019,379；U.S.专利No.5,010,167；U.S.专利No.4,806,621；U.S.专利No.4,638,045；和U.S.专利No.4,946,929；Wang等,2001,J.Am.Chem.Soc.,123:9480；Lim等,2001,J.Am.Chem.Soc.,123:2460；Langer,2000,Acc.Chem.Res.,33:94；Langer,1999,J.Control.Release,62:7；和Uhrich等,1999,Chem.Rev.,99:3181；Concise Encyclopedia of Polymer Science and PolymericAmines and Ammonium Salts,Ed.by Goethals,Pergamon Press,1980；Principles ofPolymerization by Odian,John Wiley&Sons,Fourth Edition,2004；ContemporaryPolymer Chemistry by Allcock等,Prentice-Hall,1981；Deming等,1997,Nature,390:386；和在U.S.专利No.6,506,577、6,632,922、6,686,446和6,818,732中；C.Astete等,“Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles”J.Biomater.Sci.PolymerEdn,Vol.17,No.3,pp.247-289(2006)；K.Avgoustakis“Pegylated Poly(Lactide)andPoly(Lactide-Co-Glycolide)Nanoparticles:Preparation,Properties and PossibleApplications in Drug Delivery”Current Drug Delivery1:321-333(2004)；C.Reis等,“Nanoencapsulation I.Methods for preparation of drug-loaded polymericnanoparticles”Nanomedicine 2:8-21(2006)；P.Paolicelli等,“Surface-modifiedPLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles”Nanomedicine.5(6):843-853(2010)；Unger的U.S.专利No.6,632,671,Oct.14,2003,全部通过引用并入本文中)。
在一个实施方式中，聚合物颗粒是约0.1nm-约10000nm、约1nm-约1000nm、约10nm-1000nm、约1-100nm、约1-10nm、约1-50nm、约100nm-800nm、约400nm-600nm或约500nm。在一个实施方式中，微粒不超过约0.1nm、0.5nm、1.0nm、5.0nm、10nm、25nm、50nm、75nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm、400nm、450nm、500nm、550nm、600nm、650nm、700nm、750nm、800nm、850nm、900nm、950nm、1000nm、1250nm、1500nm、1750nm或2000nm。在一些实施方式中，本文所述的化合物可以与纳米颗粒(例如，聚苯乙烯颗粒、PLGA颗粒、PLA颗粒或其它纳米颗粒)中使用的聚合物共价偶联。
药物组合物可配制用于口服施用。这些组合物可包含达到期望结果的任何量的活性化合物，例如0.1和99重量％(wt％)之间的化合物，且通常至少约5重量％的化合物。一些实施方式包含约10％、15％、20％、25重量％至约50重量％或约5重量％至约75重量％的化合物。
适合用于直肠施用的药物组合物通常作为单位剂量栓剂存在。它们可以通过将活性化合物与一种或多种常规固体载体(例如，可可脂)混合并随后使所得混合物成型而制备。
适合用于局部施用至皮肤的药物组合物优选采取油膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以使用的载体包括矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇类、透皮促进剂及其两种或更多种的组合。
适合用于透皮施用的药物组合物可以作为适应于保持与接受者的表皮密切接触延长的时间段的离散贴片存在。适合用于透皮施用的药物组合物也可以通过离子电渗递送(参见，例如，Pharmaceutical Research 3(6):318(1986))且通常采取活性化合物的任选缓冲的水性溶液的形式。在一个实施方式中，微针贴片或装置提供用于递送药物跨越生物组织(特别地皮肤)或至生物组织中。微针贴片或装置允许以临床相关的速率跨越皮肤或其它组织屏障递送药物或者递送至皮肤或其它组织屏障中，而具有最小的或没有对组织的损伤、疼痛或刺激。
适合用于施用至肺的药物组合物可以通过广泛的被动呼吸驱动的或主动能力驱动的单剂量/多剂量干粉吸入器(DPI)递送。最常用于呼吸系统递送的装置包括雾化器、定量吸入器和干粉吸入器。几种类型的雾化器是可用的，包括喷射雾化器、超声雾化器和振动网孔雾化器。合适的肺递送装置的选择取决于如药物和其制剂的性质、作用的位点和肺的病理生理的参数。
吸入药物递送装置和方法的另外的非限制性实例包括，例如，标题“Inhalationdevice”的US 7,383,837(SmithKline Beecham Corporation)；标题“Powder inhaler”的WO/2006/033584(Glaxo SmithKline Pharmaceuticals SA)；标题“Inhalablepharmaceutical formulations employing desiccating agents and methods ofadministering the same”的WO/2005/044186(Glaxo Group Ltd and SmithKlineBeecham Corporation)；标题“Inhalation device and method of dispensingmedicament”的US9,095,670,标题“Dry powder inhaler”的US 8,205,611(AstrazenecaAB)；标题“Inhaler”的WO/2013/038170(Astrazeneca AB and Astrazeneca UK Ltd.)；标题“Inhalation Device with Feedback System”的US/2014/0352690,标题“InhalationDevice for Use in Aerosol Therapy”的US 8,910,625和US/2015/0165137(VecturaGmbH)；标题“Inhalers”的US 6,948,496,标题“Powders comprising anti-adherentmaterials for use in dry powder inhalers”的US/2005/0152849,标题“Carrierparticles for use in dry powder inhalers”的US 6,582,678、US 8,137,657、US/2003/0202944和US/2010/0330188,标题“Method of producing particles for use in drypowder inhalers”的US 6,221,338,标题“Powders”的US 6,989,155,标题“Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonaryinhalation”的US/2007/0043030,标题“Inhaler”的US 7,845,349,标题“Formulationsfor Use in Inhaler Devices”的US/2012/0114709和US 8,101,160,标题“Compositionsand Uses”的US/2013/0287854,标题“Particles for Use in a pharmaceuticalcomposition”的US/2014/0037737和US 8,580,306,标题“Mixing Channel for anInhalation Device”的US/2015/0174343,标题“Method of making particles for usein a pharmaceutical composition”的US 7,744,855和US/2010/0285142,标题“Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers”的US 7,541,022、US/2009/0269412和US/2015/0050350(Vectura Limited)。
用于递送至眼睛的许多方法和装置是本领域中已知的。非限制性实例描述于以下专利和专利申请中(通过引用完全并入本文中)。实例是标题“Ocular trocar assembly”的US 8,192,408(Psivida Us,Inc.)；标题“Transcleral delivery”的US 7,585,517(Macusight,Inc.)；标题“Ophthalmic composition”的US 5,710,182和US 5,795,913(Santen OY)；标题“Formulations for treating ocular diseases and conditions”的US 8,663,639,标题“Formulations and methods for vascular permeability-relateddiseases or conditions”的US 8,486,960,标题“Liquid formulations for treatmentof diseases or conditions”的US 8,367,097和US 8,927,005,标题“Deliveringsubstance and drug delivery system using the same”的US 7,455,855(SantenPharmaceutical Co.,Ltd.)；标题“Conformable Therapeutic Shield For Vision andPain”的WO/2011/050365和标题“Therapeutic Device for Pain Management andVision”的WO/2009/145842(Forsight Labs,LLC)；标题“Implantable therapeuticdevice”的US 9,066,779和US 8,623,395,标题“Ophthalmic Implant for DeliveringTherapeutic Substances”的WO/2014/160884,标题“Posterior segment drug delivery”的US 8,399,006、US 8,277,830、US 8,795,712、US 8,808,727、US 8,298,578和WO/2010/088548,标题“Systems for Sustained Intraocular Delivery of Low SolubilityCompounds from a Port Delivery System Implant”的WO/2014/152959和US20140276482,标题“Injector apparatus and method for drug delivery”的US 8,905,963和US 9,033,911,标题“Formulations and Methods for Increasing orReducing Mucus”的WO/2015/057554,标题“Ocular insert apparatus and methods”的US8,715,712和US 8,939,948,标题“Insertion and Removal Methods and Apparatus forTherapeutic Devices”的WO/2013/116061,标题“Ophthalmic System for SustainedRelease of Drug to the Eye”的WO/2014/066775,标题“Implantable TherapeuticDevice”的WO/2015/085234和WO/2012/019176,标题“Methods and Apparatus todetermine Porous Structures for Drug Delivery”的WO/2012/065006,标题“AnteriorSegment Drug Delivery”的WO/2010/141729,标题“Corneal Denervation for Treatmentof Ocular Pain”的WO/2011/050327,标题“Small Molecule Delivery with ImplantableTherapeutic Device”的WO/2013/022801,标题“Subconjunctival Implant forPosterior Segment Drug Delivery”的WO/2012/019047,标题“Therapeutic AgentFormulations for Implanted Devices”的WO/2012/068549,标题“Combined DeliveryMethods and Apparatus”的WO/2012/019139,标题“Ocular Insert Apparatus andMethods”的WO/2013/040426,标题“Injector Apparatus and Method for DrugDelivery”的WO/2012/019136,标题“Fluid Exchange Apparatus and Methods”的WO/2013/040247(ForSight Vision4,Inc.)。
如何递送活性化合物的另外的非限制性实例提供于标题“Intracameral Implantfor Treatment of an Ocular Condition”的WO/2015/085251(Envisia Therapeutics,Inc.)；标题“Engineered Aerosol Particles,and Associated Methods”的WO/2011/008737,标题“Geometrically Engineered Particles and Methods for ModulatingMacrophage or Immune Responses”的WO/2013/082111,标题“Degradable compounds andmethods of use thereof,particularly with particle replication in non-wettingtemplates”的WO/2009/132265,标题“Interventional drug delivery system andassociated methods”的WO/2010/099321,标题“Polymer particle composite havinghigh fidelity order,size,and shape particles”的WO/2008/100304,标题“Nanoparticle fabrication methods,systems,and materials”的WO/2007/024323(Liquidia Technologies,Inc.and the University of North Carolina at ChapelHill)；标题“Iontophoretic Delivery of a Controlled-Release Formulation in theEye”的WO/2010/009087,(Liquidia Technologies,Inc.and Eyegate Pharmaceuticals,Inc.)和标题“Compositions and Methods for Intracellular Delivery and Releaseof Cargo”的WO/2009/132206,标题“Nano-particles for cosmetic applications”的WO/2007/133808,标题“Medical device,materials,and methods”的WO/2007/056561,标题“Method for producing patterned materials”的WO/2010/065748,标题“Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications andprocesses thereof”的WO/2007/081876(Liquidia Technologies,Inc.)中。
用于递送药物至眼睛的方法和装置的另外的非限制性实例包括，例如，标题“Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment”的WO2011/106702和US 8,889,193,标题“Controlled release formulations for the delivery ofHIF-1 inhibitors”的WO2013/138343和US 8,962,577,标题“Non-Linear MultiblockCopolymer-Drug Conjugates for the Delivery of Active Agents”的WO/2013/138346和US2013/0272994,标题“Drug and Gene Carrier Particles that Rapidly MoveThrough Mucus Barriers”的WO2005/072710和US 8,957,034,标题“Compositions andMethods for Enhancing Transport Through Mucous”的WO2008/030557、US2010/0215580、US2013/0164343,标题“Compositions and Methods Relating to ReducedMucoadhesion”的WO2012/061703、US2012/0121718和US2013/0236556,标题“RapidDiffusion of Large Polymeric Nanoparticles in the Mammalian Brain”的WO2012/039979和US2013/0183244,标题“Mucus Penetrating Gene Carriers”的WO2012/109363和US2013/0323313,标题“Nanoparticles with enhanced mucosal penetration ordecreased inflammation”的WO2013/090804和US2014/0329913,标题“Nanoparticleformulations with enhanced mucosal penetration”的WO2013/110028,标题“Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings”的WO2013/166498和US2015/0086484(The Johns Hopkins University)；标题“PharmaceuticalNanoparticles Showing Improved Mucosal Transport”的WO2013/166385,标题“Nanocrystals,Compositions,And Methods that Aid Particle Transport in Mucus”的US2013/0323179(The Johns Hopkins University and Kala Pharmaceuticals,Inc.)；标题“Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications”的WO/2015/066444,标题“Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosaltransport”的WO/2014/020210和WO/2013/166408(Kala Pharmaceuticals,Inc.)；标题“Ophthalmic injection device including dosage control device”的US 9,022,970,标题“Ophthalmic compositions comprising pbo-peo-pbo block copolymers”的WO/2011/153349,标题“Stabilized ophthalmic galactomannan formulations”的WO/2011/140203,标题“Ophthalmic emulsion”的WO/2011/068955,标题“Injectable aqueousophthalmic composition and method of use therefor”的WO/2011/037908,标题“Pharmaceutical Formulation for Delivery of Receptor Tyrosine KinaseInhibiting(RTKi)Compounds to the Eye”的US2007/0149593,标题“Water insolublepolymer matrix for drug delivery”的US 8,632,809(Alcon,Inc.)。
药物递送装置和方法的另外的非限制性实例包括，例如，标题“PharmaceuticalDosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor”的US20090203709(Abbott Laboratories)；标题“Delivery of an active drug to theposterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of aprodrug”的US20050009910,标题“Biodegradable polymers for lowering intraocularpressure”的US 20130071349,标题“Tyrosine kinase microspheres”的US 8,481,069,标题“Method of making tyrosine kinase microspheres”的US 8,465,778,标题“Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitorsand related methods”的US 8,409,607,标题“Biodegradable intravitreal tyrosinekinase implants”的US 8,512,738和US 2014/0031408,标题“Microsphere DrugDelivery System for Sustained Intraocular Release”的US 2014/0294986,标题“Methods For Treating Retinopathy With Extended Therapeutic Effect”的US 8,911,768(Allergan,Inc.)；标题“Preparation of injectable suspensions havingimproved injectability”的US 6,495,164(Alkermes Controlled Therapeutics,Inc.)；标题“Biodegradable Microcapsules Containing Filling Material”的WO 2014/047439(Akina,Inc.)；标题“Compositions And Methods For Drug Delivery”的WO 2010/132664(Baxter International Inc.Baxter Healthcare SA)；标题“Polymeric nanoparticleswith enhanced drugloading and methods of use thereof”的US20120052041(TheBrigham and Women’s Hospital,Inc.)；标题“Therapeutic Nanoparticles Comprisinga Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same”的US20140178475、US20140248358和US20140249158(BIND Therapeutics,Inc.)；标题“Polymermicroparticles for drug delivery”的US 5,869,103(Danbiosyst UK Ltd.)；标题“Pegylated Nanoparticles”的US 8628801(Universidad de Navarra)；标题“Oculardrug delivery system”的US2014/0107025(Jade Therapeutics,LLC)；标题“Agentdelivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with animproved releasing profile and methods of use thereof”的US 6,287,588,标题“Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within abiodegradable to improve release profiles”的US 6,589,549(Macromed,Inc.)；标题“Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilichydrophobicmultiblock copolymers”的US 6,007,845和US 5,578,325(Massachusetts Institute ofTechnology)；标题“Ophthalmic depot formulations for periocular orsubconjunctival administration”的US20040234611、US20080305172、US20120269894和US20130122064(Novartis Ag)；标题“Block polymer”的US 6,413,539(Poly-Med,Inc.)；标题“Delivery of an agent to ameliorate inflammation”的US 20070071756(Peyman)；标题“Injectable Depot Formulations And Methods For ProvidingSustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles”的US20080166411(Pfizer,Inc.)；标题“Methods and compositions for enhanced deliveryof bioactive molecules”的US 6,706,289(PR Pharmaceuticals,Inc.)；及标题“Microparticle containing matrices for drug delivery”的US 8,663,674(Surmodics)。
IV.活性化合物用于治疗所选择的障碍的用途
在一个方面，如本文中所述的活性化合物或其盐或组合物用于治疗作为炎性或免疫病症的医学障碍、通过补体级联(包括功能异常的级联)介导的障碍(包括补体D相关障碍)、不利地影响细胞参与正常补体活性或对正常补体活性作出反应的能力的细胞障碍或异常或者对医学治疗(如手术或其它医疗过程)、药物或生物药物施用、输血或其它同种异体组织或流体施用的不希望的补体介导的反应。
A节障碍
在一个实施方式中，本发明是式I的化合物或其药学上可接受的盐和组合物以及表1、表2、表3的化合物或附图中所述活性化合物的实施方式用于治疗本文的这一A节中所述的障碍的用途。
在一个实施方式中，所述障碍选自脂肪肝和源自脂肪肝的病症如非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化和肝衰竭。在本发明的一个实施方式中，提供了用于通过施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的式I、表1、表2、表3的化合物或附图中所述活性化合物的实施方式或者其药学上可接受的盐治疗主体中的脂肪肝疾病的方法。在本发明的一个实施方式中，提供了用于通过施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的式I、表1、表2、表3的化合物或附图中所述活性化合物的实施方式或者其药学上可接受的盐治疗主体中的非酒精性脂肪肝炎(NASH)的方法。
在另一实施方式中，活性化合物用于在手术或其它医疗过程之前或期间调节免疫反应。一种非限制性的实例是结合急性或慢性移植物抗宿主病使用，该疾病是同种异体组织移植导致的常见并发症，且可以由于输血而发生。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向需要的主体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物治疗或预防皮肌炎的方法。在一个实施方式中，本发明提供了通过向需要的主体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物治疗或预防肌萎缩性侧索硬化的方法。
在另一实施方式中，提供了用于通过施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的式I、表1、表2、表3的化合物或附图中所述活性化合物的实施方式或者任选地在药学上可接受的载体中的其药学上可接受的盐治疗或预防主体的响应于生物治疗药物的施用(例如CAR T-细胞疗法或单克隆抗体疗法)的细胞因子或炎性反应的方法。各种类型的细胞因子或炎性反应可以响应于生物治疗药物而发生。在一个实施方式中，细胞因子或炎性反应是细胞因子释放综合征。在一个实施方式中，细胞因子或炎性反应是肿瘤溶解综合征(其也导致细胞因子释放)。细胞因子释放综合征的症状包括从发热、头痛和皮疹到支气管痉挛、高血压和甚至心脏骤停。严重的细胞因子释放综合征描述为细胞因子风暴，且可以是致死的。致死性的细胞因子风暴已经在几种单克隆抗体治疗剂输注的反应中观察到。参见，Abramowicz D等“Release of tumor necrosis factor,interleukin-2,and gamma-interferon in serum after injection of OKT3 monoclonal antibody in kidneytransplant recipients”Transplantation(1989)47(4):606-8；Chatenoud L等“In vivocell activation following OKT3 administration.Systemic cytokine release andmodulation by corticosteroids”Transplantation(1990)49(4):697-702；及Lim LC,KohLP和Tan P.“Fatal cytokine release syndrome with chimeric anti-CD20monoclonalantibody rituximab in a 71-year-old patient with chronic lymphocyticleukemia”J.Clin Oncol.(1999)17(6):1962-3。
本文中还设想任选地在药学上可接受的载体中的式I、表1、表2、表3的化合物或附图中所述活性化合物的实施方式或者其药学上可接受的盐在接受双特异性T-细胞衔接体(BiTE)的患者中介导不利的免疫反应的用途。双特异性T-细胞衔接体指导T-细胞靶向癌细胞的表面上的特定抗原和与其结合。例如，博纳吐单抗(Blinatumomab)(Amgen)，一种BiTE，最近已经批准在费城染色体阴性的复发或难治的急性淋巴母细胞性白血病中作为二线治疗。博纳吐单抗通过在4-周周期中连续静脉内输注给予。BiTE剂的使用与不利的免疫反应相关，包括细胞因子释放综合征。在与ACT相关的CRS中最显著提高的细胞因子包括IL-10、IL-6和IFN-γ(Klinger等,Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab.Blood(2012)119:6226-6233)。
在另一实施方式中，障碍是巩膜外层炎、特发性巩膜外层炎、前部巩膜外层炎或后部巩膜外层炎。在一个实施方式中，障碍是特发性前葡萄膜炎、HLA-B27相关葡萄膜炎、疱疹性角膜葡萄膜炎、Posner Schlossman综合征、Fuch’s异色性虹膜睫状体炎或巨细胞病毒性前葡萄膜炎。
在又一个实施方式中，障碍选自：
(i)玻璃体炎、结节病、梅毒、结核病或莱姆病；
(ii)视网膜脉管炎、Eales病、结核病、梅毒或弓形体病；
(iii)视神经视网膜炎、病毒性视网膜炎或急性视网膜坏死；
(iv)水痘带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、扁平苔癣或登革热相关疾病(例如，出血性登革热)；
(v)伪装(Masquerade)综合征、接触性皮炎、创伤诱导的炎症、UVB诱导的炎症、湿疹、环状肉芽肿或痤疮。
在另外的实施方式中，障碍选自：
(i)急性心肌梗塞、动脉瘤、心肺转流、扩张性心肌病、心肺转流术过程中的补体激活、冠状动脉病、支架置入后的再狭窄或经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)；
(ii)抗体介导的移植排斥、过敏性休克、过敏性反应、同种异体移植、体液性和血管移植排斥、移植物功能障碍、移植物抗宿主病、格雷夫斯氏病、不良药物反应或慢性移植物血管病变；
(iii)变应性支气管肺曲菌病、变态反应性神经炎、药物过敏反应、辐射诱导的肺损伤、嗜酸细胞性肺炎、放射照相造影剂过敏反应、闭塞性细支气管炎或间质性肺炎；
(iv)肌萎缩性侧索硬化、复合帕金森痴呆、散发性额颞叶痴呆、7号染色体连锁的额颞叶痴呆合并帕金森综合征、额颞叶变性、缠结痴呆(tangle only dementia)、脑淀粉样血管病、脑血管障碍、特定形式的额颞叶痴呆、慢性创伤性脑病变(CTE)、帕金森病伴发痴呆(PDD)、嗜银颗粒痴呆、拳击员痴呆、路易体痴呆(DLB)或多发梗死性痴呆；
(v)克雅氏病、亨廷顿氏病、多灶性运动神经病(MMN)、朊蛋白脑淀粉样血管病、多肌炎、脑炎后帕金森症、亚急性硬化性全脑炎、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、神经再生或弥漫性神经原纤维缠结伴钙化症。
在一个实施方式中，障碍选自：
(i)特应性皮炎、皮炎、皮肌炎、皮肌炎大疱性类天疱疮、硬皮病、硬化性皮肌炎、银屑病性关节炎、寻常型天疱疮、皮肤狼疮、盘状红斑狼疮、冻疮样红斑狼疮或红斑狼疮-扁平苔藓重叠综合征；
(ii)冷凝球蛋白血症血管炎、肠系膜/肠血管障碍、周围血管障碍、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)-相关脉管炎(AAV)、IL-2诱导的血管渗漏综合征或免疫复合物脉管炎；
(iii)血管性水肿、血小板下降(HELLP)综合征、镰状细胞病、血小板输注无效、红细胞管型(red cell casts)或者非典型或感染性溶血尿毒症综合征(tHUS)；
(iv)血尿症、血液透析、溶血、出血性休克、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、药物诱导的血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、氮血症、血管和/或淋巴管炎症、冠状动脉旋磨术或迟发性溶血性输血反应；
(v)英国型淀粉样血管病、血栓闭塞性脉管炎、大疱性类天疱疮、C1q肾病、癌症或灾难性抗磷脂综合征。
在另一实施方式中，障碍选自：
(i)湿式AMD、干式AMD、脉络膜视网膜变性、脉络膜新生血管(CNV)、脉络膜炎、RPE功能的损失、视力损失(包括视敏度或视野的损失)、由于AMD的视力损失、由于光暴露的视网膜损伤、视网膜变性、视网膜脱离、视网膜功能障碍、视网膜新生血管(RNV)、早产儿视网膜病变或RPE变性；
(ii)假晶状体大疱性角膜病、症状性黄斑变性相关障碍、视神经变性、光感受器退化、视锥细胞退化、光感受细胞的损失、扁平部睫状体炎、巩膜炎、增生性玻璃体视网膜病变或眼脉络膜小疣(ocular drusen)的形成；
(iii)慢性荨麻疹、Churg-Strauss综合征、冷凝集素病(CAD)、皮质基底节变性(CBD)、冷球蛋白血症、睫状体炎、布鲁赫氏膜的损伤、德戈斯病、糖尿病血管病变、肝酶升高、内毒素血症、大疱性表皮松解或获得性大疱性表皮松解；
(iv)特发性混合型冷球蛋白血症、过度血尿素氮-BUN、局灶性节段性肾小球硬化、Gerstmann-Straussler-Scheinker病、巨细胞动脉炎、痛风、哈勒沃登-施帕茨病、桥本氏甲状腺炎、过敏性紫癜肾炎或异常尿沉渣；
(v)肝炎、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎或人免疫缺陷病毒(HIV)；
(vi)更一般地例如选自以下的病毒感染：黄病毒科、逆转录病毒、冠状病毒科、痘病毒科、腺病毒科、疱疹病毒科、杯状病毒科、呼肠孤病毒科、小RNA病毒科、披膜病毒科、正粘病毒科、弹状病毒科或嗜肝DNA病毒科；
(vii)脑膜炎奈瑟氏菌、产志贺毒素大肠杆菌溶血性尿毒综合征(STEC-HUS)、链球菌或链球菌感染后肾小球肾炎。
在进一步的实施方式中，障碍选自：
(viii)高脂血症、高血压、低白蛋白血症、低血容量性休克(hypobolemic shock)、低补体血性荨麻疹性血管炎综合征、低磷酸酯酶症(hypophosphastasis)、血量减少性休克、特发性肺炎综合症或特发性肺纤维化；
(ix)包涵体肌炎、肠缺血、虹膜睫状体炎、虹膜炎、幼年型慢性关节炎、川崎病(动脉炎)或脂肪尿；
(x)膜增生性肾小球性肾炎(MPGN)I、显微镜下多血管炎、混合性冷球蛋白血症、A型钼辅酶缺乏症(MoCD)、胰腺炎、脂膜炎、皮克氏病、结节性多动脉炎(PAN)、进行性皮质下胶质增生、蛋白尿、降低的肾小球滤过率(GFR)或肾血管性障碍；
(xi)多器官衰竭、多系统萎缩症(MSA)、肌强直性营养不良、C型尼曼-匹克病、慢性脱髓鞘疾病或进行性核上性麻痹；
(xii)脊髓损伤、脊髓性肌萎缩、脊椎关节病、Reiter's综合征、自然流产、复发性流产、先兆子痫、共核蛋白病(synucleinopathy)、高安氏动脉炎、产后甲状腺炎(post-partum thyroiditis)、甲状腺炎、I型冷球蛋白血症、II型混合性冷球蛋白血症、III型混合性冷球蛋白血症、溃疡性结肠炎、尿毒症、荨麻疹、静脉气栓(VGE)或韦格纳氏肉芽肿病。
在一个实施方式中，本文所述的化合物可用于治疗或预防选自以下的障碍：自身免疫性卵巢炎、子宫内膜异位、自身免疫性睾丸炎、Ord’s甲状腺炎、自身免疫性肠病、乳糜泄、桥本氏脑病、抗磷脂综合征(APLS)(Hughes综合征)、再生障碍性贫血、自身免疫性淋巴细胞增生综合征(Canale-Smith综合征)、自身免疫性中性粒细胞减少症、Evans综合征、恶性贫血、纯红细胞再生障碍、血小板减少症、痛性肥胖症(Dercum’s病)、成人斯蒂尔病、强直性脊柱炎、CREST综合征、药物诱导的狼疮、嗜酸细胞性筋膜炎(Shulman’s综合征)、Felty综合征、IgG4-相关疾病、混合性结缔组织病(MCTD)、回纹型风湿症(Hench-Rosenberg综合征)、Parry-Romberg综合征、Parsonage-Turner综合征、复发性多软骨炎(Meyenburg-Altherr-Uehlinger综合征)、腹膜后纤维变性(retroperitonial fibrosis)、风湿热、Schnitzler综合征、纤维肌痛、神经性肌强直(Isaac’s病)、副肿瘤性变性(paraneoplasticdegeneration)、自身免疫性内耳病、梅尼埃病、间质性膀胱炎、自身免疫性胰腺炎、寨卡病毒相关障碍、基孔肯雅病毒相关障碍、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、IgA肾病、IgA脉管炎、风湿性多肌痛、类风湿性脉管炎、斑秃、自身免疫性孕酮性皮炎、疱疹样皮炎、结节性红斑、妊娠性类天疱疮(gestational pemphigoid)、化脓性汗腺炎、硬化性苔藓、线状IgA病(LAD)、硬斑病、肌炎、急性痘疮样苔藓样糠疹、白癜风心肌梗死后综合征(Dressler’s综合征)、心包切开术后综合征、自身免疫性视网膜病、Cogan综合征、Graves眼病、木样结膜炎(ligneous conjunctivitis)、蚕蚀性角膜溃疡、眼阵挛-肌阵挛综合征(opsoclonusmyoclonus syndrome)、视神经炎、视网膜脉络膜脑血管病(retinocochleocerebralvasculopathy)(Susac’s综合征)、交感性眼炎(sympathetic opthalmia)、Tolosa-Hunt综合征、间质性肺病、抗合成酶综合征、阿狄森氏病、I型自身免疫性多内分泌腺体综合征(APS)、II型自身免疫性多内分泌腺体综合征(APS)、III型自身免疫性多内分泌腺体综合征(APS)、播散性硬化(多发性硬化，II型)、急进型肾小球肾炎(RPGN)、幼年型类风湿性关节炎、起止点炎相关关节炎、反应性关节炎(Reiter’s综合征)、自身免疫性肝炎或狼疮样肝炎、原发性胆汁性肝硬化(PBS)、原发性硬化性胆管炎、显微镜下结肠炎、隐匿性狼疮(latent lupus)(未分化结缔组织病(UCTD))、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性运动轴突性神经病、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎、巴洛同心性硬化(Schilders病)、Bickerstaff’s脑炎、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、特发性炎性脱髓鞘疾病、Lambert-Eaton肌无力综合征(Lambert-Eaton mysathenic syndrome)、Oshtoran综合征、与链球菌感染有关的儿童自身免疫性神经精神障碍(PANDAS)、进行性炎性神经病、不宁腿综合征、僵人综合征、Sydenhem综合征、横贯性脊髓炎、狼疮性血管炎、白细胞碎裂性血管炎、显微镜下多血管炎、多肌炎、眼睛的局部缺血-再灌注损伤。
在一个实施方式中，提供了用于治疗主体中的镰状细胞的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的本文所述的化合物或其盐。在一个实施方式中，提供了用于治疗主体中的免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)或原发性血小板减少性紫癜(ITP)的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的本文所述的化合物或其盐。在一个实施方式中，提供了用于治疗主体中的ANCA-脉管炎的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的本文所述的化合物或其盐。在一个实施方式中，提供了用于治疗主体中的IgA肾病的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的本文所述的化合物或其盐。在一个实施方式中，提供了用于治疗主体中的急进型肾小球肾炎(RPGN)的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的本文所述的化合物或其盐。在一个实施方式中，提供了用于治疗主体中的狼疮性肾炎的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的本文所述的化合物或其盐。在一个实施方式中，提供了用于治疗主体中的出血性登革热的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的本文所述的化合物或其盐。
B节障碍
表2或表3的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物可用于治疗本文中所述的任何障碍。在一个实施方式中，化合物可用于治疗或预防由补体途径，且特别地由补体因子D调节的途径介导的障碍。在另一实施方式中，化合物有效地治疗所述的障碍，虽然是通过不同的机制。
在某些实施方式中，障碍是主体中的炎性障碍、免疫障碍、自身免疫性障碍或补体因子D相关障碍。在一个实施方式中，障碍是眼部障碍或眼睛障碍。
可以按照本文公开的组合物和方法治疗的眼睛障碍的实例包括阿米巴角膜炎、真菌性角膜炎、细菌性角膜炎、病毒性角膜炎、onchorcercal角膜炎、细菌性角膜结膜炎、病毒性角膜结膜炎、角膜营养不良疾病、Fuchs'内皮营养不良、干燥综合征、Stevens-Johnson综合征、自身免疫性干眼病、环境性干眼病、角膜新生血管性疾病、角膜移植后排斥预防和治疗、自身免疫性葡萄膜炎、感染性葡萄膜炎、前葡萄膜炎、后葡萄膜炎(包括弓形体病)、全葡萄膜炎、玻璃体或视网膜的炎性疾病、眼内炎预防和治疗、黄斑水肿、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、增生性和非增生性糖尿病性视网膜病变、高血压性视网膜病变、视网膜的自身免疫性疾病、原发性和转移性眼内黑色素瘤、其它眼内转移性肿瘤、开角型青光眼、闭角型青光眼、色素性青光眼及其组合。
在进一步的实施方式中，障碍选自年龄相关性黄斑变性、青光眼、糖尿病性视网膜病、视神经脊髓炎(NMO)、脉管炎、血液透析、水疱性皮肤病(blistering cutaneousdiseases)(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解症)、眼瘢痕性类天疱疮、葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopa)色素性视网膜炎、黄斑水肿、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎(imtermediate uveitis)、鸟枪弹样视网膜-脉络膜炎、交感性眼炎、ocular dicatricialpemphigoid、眼天疱疮、非动脉缺血性视神经病变(nonartertic ischemic opticneuropathy)、术后炎症和视网膜静脉阻塞或葡萄膜炎(包括白塞氏病和葡萄膜炎的其它亚型)。
在一些实施方式中，补体介导的疾病包括眼科疾病(包括早期或新生血管性年龄相关性黄斑变性和地图样萎缩)、自身免疫性疾病(包括关节炎、类风湿性关节炎)、呼吸系统疾病、心血管疾病。在其它实施方式中，本发明的化合物适合用于治疗与脂肪酸代谢相关的疾病和障碍，包括肥胖和其它代谢障碍。
可以通过表2或表3的化合物治疗或预防的补体介导的障碍包括，但不限于：
(i)阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、遗传性血管水肿、毛细血管渗漏综合征、非典型溶血尿毒症综合征(aHUS)、溶血尿毒症综合征(HUS)、腹主动脉瘤、透析并发症、溶血性贫血或血液透析；
(ii)重症肌无力、多发性硬化、C3肾小球性肾炎(C3GNs)、MPGN II(致密沉积物病)、神经障碍、格林-巴利综合征、中枢神经系统的疾病和其它神经退行性病症、肾小球性肾炎(包括膜性增生性肾小球性肾炎)、SLE肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、组织再生和神经再生或Barraquer-Simons综合征；
(iii)败血症的炎性效应、全身炎性反应综合症(SIRS)、不适当的或不希望的补体激活的障碍、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、系统性红斑狼疮(SLE)、克罗恩氏病、类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮性肾炎(lupusnephritides)、关节炎、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、系统性狼疮或红斑狼疮；
(iv)局部缺血/再灌注损伤(I/R损伤)、心肌梗死、心肌炎、缺血后再灌注状况、球囊血管成形术、动脉粥样硬化、心肺转流或肾分流术中的泵后综合征、肾缺血、主动脉重建后的肠系膜动脉再灌注、抗磷脂综合征、自身免疫性心脏病、局部缺血-再灌注损伤、肥胖症或糖尿病；
(v)阿尔茨海默氏痴呆、中风、精神分裂症、创伤性脑损伤、创伤、帕金森氏病、癫痫、移植排斥、妊娠丢失的预防、生物材料反应(例如在血液透析、植入物中)、超急性同种异体移植排斥、异种移植排斥、移植、银屑病、烧伤、热损伤包括烧伤或冻伤；
(vi)哮喘、过敏症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、成人呼吸窘迫综合征、呼吸困难、咳血、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗塞、肺炎、纤维化粉尘病、惰性粉尘和矿物质(例如，硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(由于刺激性气体和化学品，例如，氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸)、烟雾损伤、热损伤(例如，烧伤，冻伤)、支气管收缩、过敏性肺炎、寄生虫病、肺出血肾炎综合征(抗肾小球基底膜肾炎)、肺脉管炎、寡免疫脉管炎或免疫复合物相关炎症。
在一个实施方式中，提供了用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的选自表2或表3的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方式中，提供了治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的选自表2或表3的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方式中，提供了治疗类风湿性关节炎的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的选自表2或表3的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方式中，提供了治疗多发性硬化症的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的选自表2或表3的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方式中，提供了治疗重症肌无力的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的选自表2或表3的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方式中，提供了治疗非典型溶血尿毒症综合征(aHUS)的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的选自表2或表3的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方式中，提供了治疗C3肾小球性肾炎的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的选自表2或表3的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方式中，提供了治疗腹主动脉瘤的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的选自表2或表3的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方式中，提供了治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的选自表2或表3的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本发明提供了通过向需要的主体施用有效量的本发明选自表2或表3的化合物来治疗或预防炎性障碍或补体相关疾病的方法。在一些实施方式中，本发明提供了通过向患有因子D介导的炎性障碍的患者提供有效量的选自表2或表3的化合物或化合物的药学上可接受的盐来治疗或预防炎性障碍，更通常是免疫障碍、自身免疫性障碍或补体因子D相关障碍的方法。选自表2或表3的化合物可作为唯一的活性剂提供或可与一种或多种另外的活性剂一起提供。
在一个实施方式中，提供了治疗与补体级联中的功能失调相关的障碍的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的选自表2或表3的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，提供了抑制主体中替代补体途径的激活的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的选自表2或表3的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，提供了调节主体中因子D活性的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的选自表2或表3的化合物或其药学上可接受的盐。
在另外的替代实施方式中，任选地在药学上可接受的载体中的选自表2或表3的化合物或药学上可接受的盐用于治疗自身免疫性障碍。
补体途径增强抗体和吞噬细胞从身体清除微生物和受损细胞的能力。它是先天免疫系统的部分且在健康个体中是必要过程。抑制补体途径会降低身体的免疫系统反应。因此，本发明的目的是通过向需要的主体施用任选地在药学上可接受的载体中的有效剂量的表2或表3的化合物或其药学上可接受的盐治疗自身免疫性障碍。
在一个实施方式中，自身免疫性障碍由补体系统的活性引起。在一个实施方式中，自身免疫性障碍由替代补体途径的活性引起。在一个实施方式中，自身免疫性障碍由经典补体途径的活性引起。在另一实施方式中，自身免疫性障碍由不直接与补体系统相关的作用机制引起，如T-淋巴细胞的过度增殖或细胞因子的过度产生。
自身免疫性障碍的非限制性实例包括：同种异体移植排斥、自身免疫性甲状腺病(如格雷夫斯氏病和桥本氏甲状腺炎)、自身免疫性葡萄膜视网膜炎、巨细胞动脉炎、炎性肠病(包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、局限性肠炎、肉芽肿性肠炎、回肠末端炎、局限性回肠炎和末端回肠炎)、糖尿病、多发性硬化、恶性贫血、银屑病、类风湿性关节炎、结节病和硬皮病。
在一个实施方式中，任选地在药学上可接受的载体中的选自表2或表3的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗狼疮。狼疮的非限制性实例包括红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状红斑狼疮、冻疮样红斑狼疮、红斑狼疮-扁平苔藓重叠综合征。
红斑狼疮是包括全身性和皮肤障碍的一大类疾病。该疾病的全身性形式可以具有皮肤以及全身的表现。但是，也存在仅涉及皮肤而没有系统牵累的疾病形式。例如，SLE是主要在女性中发生的病因学未知的炎性障碍，且特征在于关节症状、蝶形红斑、复发性胸膜炎、心包炎、广义腺病、脾肿大以及CNS牵连和进行性肾衰竭。大多数患者(超过98％)的血清包含抗核抗体，包括抗-DNA抗体。高滴度的抗-DNA抗体本质上对于SLE是特异性的。对于这一疾病的常规治疗是施用皮质类固醇或免疫抑制剂。
存在三种形式的皮肤狼疮：慢性皮肤狼疮(也称为盘状红斑狼疮或DLE)、亚急性皮肤狼疮和急性皮肤狼疮。DLE是主要影响皮肤的外形损伤性慢性障碍，其具有表现出红斑、毛囊栓塞、鳞屑、毛细管扩张和萎缩症的明显局限的斑点和斑块。该病症通常通过日晒促成，且早期病变是直径5-10mm和表现出毛囊栓塞的红斑的、圆形鳞屑性丘疹。DLE病变最通常出现在面颊、鼻子、头皮和耳朵上，但它们也可以普遍存在于躯干的上部、四肢的伸肌面和嘴的粘膜上。如果不治疗，中心病变萎缩且留下疤痕。与SLE不同，针对双链DNA的抗体(例如，DNA-结合测试)在DLE中几乎总是不存在的。
多发性硬化是据信为T淋巴细胞依赖性的自身免疫性脱髓鞘障碍。MS一般表现出复发-缓解性病程或慢性进展性病程。MS的病因学是未知的，但是，病毒感染、遗传倾向性、环境和自身免疫全部表现为造成该障碍。MS患者中的病变包含主要T淋巴细胞介导的小胶质细胞和浸润性巨噬细胞的浸润物。CD4+T淋巴细胞是这些病变处存在的主要细胞类型。MS病变的标志是斑块，在MRI扫描中看到的与通常白质明显分界的脱髓鞘区域。MS斑块的组织学表现在疾病的不同阶段是变化的。在活跃病变中，血脑屏障受损，由此允许血清蛋白溢出到细胞外空间中。炎性细胞可以在血管套(perivascular cuffs)中和整个白质中观察到。CD4+T-细胞，尤其是Th1，在斑块边缘处积聚在毛细血管后微静脉周围且也散布在白质中。在活跃病变中，也观察到粘附分子和淋巴细胞和单核细胞活化的标志物如IL2-R和CD26的上调。活跃病变中的脱髓鞘不伴随少突细胞的破坏。相反，在该疾病的慢性期中，病变特征在于少突细胞的损失且因此血液中髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体的存在。
糖尿病可以指1型或2型糖尿病。在一个实施方式中，表2或表3的化合物或其药学上可接受的盐(任选地在药学上可接受的载体中)以有效的剂量提供以治疗患有1型糖尿病的患者。在一个实施方式中，表2或表3的化合物或其药学上可接受的盐(任选地在药学上可接受的载体中)以有效的剂量提供以治疗患有2型糖尿病的患者。
1型糖尿病是自身免疫性疾病。当身体的对抗感染的系统(免疫系统)转向针对身体的部分时产生自身免疫性疾病。胰腺然后产生很少或不产生胰岛素。
V.联合疗法
在另外的实施方式中，有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与有效量的至少一种另外的治疗剂组合地或者与其交替地或者在至少一种另外的治疗剂之后、同时或之前提供，例如，用于治疗本文中列举的障碍。用于这种联合疗法的另外的治疗剂的非限制性实例在下面提供。
在一个实施方式中，有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与有效量的至少一种另外的补体系统抑制剂或具有不同的生物作用机制的第二活性化合物组合地或交替地提供。一般地在以下的描述中和本文中，在使用涉及本文所述的活性化合物或其盐或组合物的任何术语时，应当理解药学上可接受的盐、前药或组合物也认为包括在内，除非另外阐明或与文本不一致。
在非限制性实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与蛋白酶抑制剂、可溶性补体调节剂、治疗性抗体(单克隆或多克隆)、补体组分抑制剂、受体激动剂或siRNA一起提供。
在其它实施方式中，本文所述的活性化合物可以与针对肿瘤坏死因子(TNF)的抗体组合或交替地施用，包括但不限于英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗或受体融合蛋白如依那西普(Embrel)。
在另一实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与抗-CD20抗体组合或交替地施用，包括但不限于利妥昔单抗(Rituxan)、阿达木单抗(Humira)、奥法木单抗(Arzerra)、托西莫单抗(Bexxar)、obinutuzumab(Gazyva)或替伊莫单抗(Zevalin)。
在替代的实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与抗-IL6抗体组合或交替地施用，包括但不限于托珠单抗(tocilizumab)(Actemra)和司妥昔单抗(siltuximab)(Sylvant)。
在替代的实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与IL17抑制剂组合或交替地施用，包括但不限于secukibumab(Cosentyx)。
在替代的实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与p40(IL12/IL23)抑制剂组合或交替地施用，包括但不限于优特克单抗(ustekinumab)(Stelara)。
在替代的实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与IL23抑制剂组合或交替地施用，包括但不限于risankizumab。
在替代的实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与抗-干扰素α抗体组合或交替地施用，例如但不限于西法木单抗(sifalimumab)。
在替代的实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与激酶抑制剂组合或交替地施用，例如但不限于JAK1/JAK3抑制剂，例如但不限于托法替尼(Xelianz)。在替代的实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与JAK1/JAK2抑制剂组合或交替地施用，例如但不限于baracitibib。
在另一实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与免疫检查点抑制剂组合或交替地施用。检查点抑制剂的非限制性实例是抗-PD-1或抗-PDL1抗体(例如，纳武单抗、派姆单抗、Pidilizumab和阿特珠单抗)和抗-CTLA4抗体(伊匹单抗和替西木单抗(Tremelimumab))。
可以与本文所述的活性化合物组合使用的活性剂的非限制性实例是：
蛋白酶抑制剂：血浆来源的C1-INH浓缩物，例如(Sanquin)、(CSL Behring,Lev Pharma)和重组人C1-抑制剂，例如利托那韦(Abbvie,Inc.)；
可溶性补体调节剂：可溶性补体受体1(TP10)(Avant Immunotherapeutics)；sCRl-sLex/TP-20(Avant Immunotherapeutics)；MLN-2222/CAB-2(MilleniumPharmaceuticals)；Mirococept(Inflazyme Pharmaceuticals)；
治疗性抗体：依库珠单抗/艾库组单抗(Soliris)(Alexion Pharmaceuticals)；培克珠单抗(Alexion Pharmaceuticals)；奥法木单抗(Genmab A/S)；TNX-234(Tanox)；TNX-558(Tanox)；TA106(Taligen Therapeutics)；Neutrazumab(G2Therapies)；抗-备解素(Novelmed Therapeutics)；HuMax-CD38(Genmab A/S)；
补体组分抑制剂：Compstatin/POT-4(Potentia Pharmaceuticals)；ARC 1905(Archemix)；
受体激动剂：PMX-53(Peptech Ltd.)；JPE-137(Jerini)；JSM-7717(Jerini)；
其它：重组人MBL(rhMBL；Enzon Pharmaceuticals)。
酰亚胺和戊二酰亚胺衍生物如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺。
可以与本文所述的活性化合物或其盐或组合物组合或交替地的另外的非限制性实例包括以下。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与抑制代谢所施用的蛋白酶抑制剂的酶的化合物一起提供。在一个实施方式中，化合物或盐可以与利托那韦一起提供。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与补体C5抑制剂或C5转化酶抑制剂组合地提供。在另一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与依库珠单抗，一种针对补体因子C5且由Alexion Pharmaceuticals以商品名Soliris制造和销售的单克隆抗体组合地提供。依库珠单抗已经由U.S.FDA批准用于治疗PNH和aHUS。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与抑制补体因子D的化合物一起提供。在本发明的一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与以下文献中描述的化合物组合或交替地使用：标题“Compounds useful in thecomplement,coagulate and kallikrein pathways and method for theirpreparation”的Biocryst Pharmaceuticals US专利No.6,653,340，描述作为因子D的强效抑制剂的稠合双环化合物；标题“Indole compounds or analogues thereof useful forthe treatment of age-related macular degeneration”的Novartis PCT专利公开WO2012/093101，描述某些因子D抑制剂；Novartis PCT专利公开WO2014/002051,WO2014/002052,WO2014/002053,WO2014/002054,WO2014/002057,WO2014/002058,WO2014/002059,WO2014/005150,WO2014/009833,WO 2013/164802,WO 2015/009616,WO 2015/066241；标题“Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function”的Bristol-Myers Squibb PCT专利公开WO2004/045518；标题“Amide derivatives andnociceptin antagonists”的Japan Tobacco Inc.PCT专利公开WO1999/048492；标题“CCKand/or gastrin receptor ligands”的Ferring B.V.和Yamanouchi PharmaceuticalCo.LTD.PCT专利公开WO1993/020099；标题“Methods and compositions for thetreatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases”的AlexionPharmaceuticals PCT专利公开WO1995/029697；或标题“Alkyne Compounds forTreatment of Complement Mediated Disorder”的Achillion Pharmaceuticals提交的PCT专利申请No.PCT/US2015/017523和U.S.专利申请No.14/631,090；标题“AmideCompounds for Treatment of Complement Mediated Disorder”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017538和U.S.专利申请No.14/631,233；标题“Amino Compounds for Treatmentof Complement Mediated Disorder”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017554和U.S.专利申请No.14/631,312；标题“Carbamate,Ester,and Ketone Compounds for Treatment ofComplement Mediated Disorders”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017583和U.S.专利申请No.14/631,440；标题“Aryl,Heteroaryl and Heterocycle Compounds for Treatment ofComplement Mediated Disorders”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017593和U.S.专利申请No.14/631,625；标题“Ether Compounds for Treatment of Complement MediatedDisorders”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017597和U.S.专利申请No.14/631,683；标题“Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017600和U.S.专利申请No.14/631,785；及标题“Compounds forTreatment of Complement Mediated Disorders”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017609和U.S.专利申请No.14/631,828。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物与抗炎药物、抗微生物剂、抗血管生成剂、免疫抑制剂、抗体、类固醇、降眼压药及其组合结合施用。这样的药剂的实例包括阿米卡星、醋酸阿奈可他、蒽二酮、蒽环类抗生素、唑类、两性霉素B、贝伐珠单抗、喜树碱、头孢呋辛、氯霉素、双氯苯双胍己烷、二葡萄糖酸氯己定、克霉唑、克霉唑头孢菌素、糖皮质激素、地塞米松、氟美松(desamethazone)、益康唑、头孢他啶、表鬼臼毒素、氟康唑、氟胞嘧啶、氟嘧啶类、氟喹诺酮类、加替沙星、糖肽类、咪唑类、伊曲康唑、双氢除虫菌素、酮康唑、左氧氟沙星、大环内酯类、咪康唑、硝酸咪康唑、莫西沙星、纳他霉素、新霉素、制霉菌素、氧氟沙星、聚六亚甲基双胍、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、哌加他尼、铂类似物、多粘菌素B、丙烷脒羟乙磺酸盐、嘧啶核苷、兰尼单抗、乳酸角鲨胺、磺胺类、去炎松、曲安奈德、三唑类、万古霉素、抗血管内皮生长因子(VEGF)剂、VEGF抗体、VEGF抗体片段、长春花生物碱、噻吗洛尔、倍他洛尔、曲伏前列素、拉坦前列素、比马前列素、溴莫尼定、多佐胺、乙酰唑胺、毛果芸香碱、环丙沙星、阿奇霉素、庆大霉素、托普霉素、头孢唑啉、伏立康唑、更昔洛韦、西多福韦、膦甲酸、双氯芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、氟米龙、瑞美松龙、阿奈可他、环孢菌素、氨甲喋呤、他克莫司以及它们的组合。
在本发明的一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与至少一种免疫抑制剂组合地或交替地施用。作为非限制性实例，免疫抑制剂可为钙调神经磷酸酶抑制剂，例如，环孢菌素或子囊霉素，如环孢菌素AFK506(他克莫司)、吡美莫司；mTOR抑制剂，例如，雷帕霉素或其衍生物，如西罗莫司依维莫司坦罗莫司、佐他莫司、百奥莫司(biolimus)-7、百奥莫司-9；雷帕类似物，例如地磷莫司(ridaforolimus)、硫唑嘌呤、阿仑单抗1H；SIP受体调节剂，例如，芬戈莫德或其类似物；抗IL-8抗体、霉酚酸或其盐(例如，其钠盐)或前药，例如霉酚酸酯OKT3 强的松、布喹那钠、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-脱氧精胍菌素、曲培莫司、来氟米特CTLAI-Ig、抗-CD25、抗-IL2R、巴利昔单抗达利珠单抗咪唑立宾、甲氨蝶呤、地塞米松、ISAtx-247、SDZ ASM 981(吡美莫司，)、CTLA4lg(阿巴西普)、贝拉西普、LFA3lg、依那西普(由Immunex以出售)、阿达木单抗英夫利昔单抗抗-LFA-1抗体、那他珠单抗恩莫单抗、加维莫单抗、抗胸腺细胞免疫球蛋白、西利珠单抗、阿来塞普依法珠单抗、颇得斯安、美沙拉嗪、亚沙可(asacol)、磷酸可待因、贝诺酯、芬布芬、萘普生、双氯芬酸、依托度酸和吲哚美辛、托珠单抗(Actemra)、司妥昔单抗(Sylvant)、secukibumab(Cosentyx)、优特克单抗(Stelara)、risankizumab、西法木单抗、阿司匹林和布洛芬。
抗炎剂的实例包括甲氨蝶呤、地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸钠、醋酸氟米龙、氟米龙醇、氯替泼诺、甲羟松、醋酸泼尼松龙、强的松龙磷酸钠、醋丁二氟龙、利美索龙、氢化可的松、醋酸氢化可的松、洛度沙胺氨丁三醇、阿司匹林、布洛芬、舒洛芬、吡罗昔康、美洛昔康、氟比洛芬、萘普生、酮洛芬、替诺昔康、双氯芬酸钠、富马酸酮替芬、双氯芬酸钠、奈帕芬胺、溴芬酸、氟比洛芬钠、舒洛芬、塞来考昔、萘普生、罗非考昔、糖皮质激素、双氯芬酸和它们的任何组合。在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物与选自以下的一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)组合：萘普生钠(Anaprox)、塞来昔布(Celebrex)、舒林酸(Clinoril)、奥沙普秦(Daypro)、双水杨酯(Disalcid)、二氟尼柳(Dolobid)、吡罗昔康(Feldene)、吲哚美辛(Indocin)、依托度酸(Lodine)、美洛昔康(Mobic)、萘普生(Naprosyn)、萘丁美酮(Relafen)、酮咯酸氨丁三醇(Toradol)、萘普生/艾美拉唑(Vimovo)和双氯芬酸(Voltaren)以及它们的组合。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物与ω-3脂肪酸或过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂组合或交替地施用。ω-3脂肪酸已知通过抑制DGAT和通过刺激过氧物酶体和线粒体β氧化来减少血清甘油三酯。两种ω-3脂肪酸，二十碳五烯(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，已经发现具有对于PPAR-α和PPAR-γ两者的高亲和力。海洋油，例如，鱼油，是EPA和DHA的良好来源，它们已经被发现调节脂质代谢。ω-3脂肪酸已经被发现对于心血管疾病的风险因子(特别是轻度高血压、高甘油三酯血症和对于凝血因子VII凝血复合物活性)具有有益效果。ω-3脂肪酸降低血清甘油三酯，提高血清HDL-胆固醇，降低收缩和舒张压及脉搏率，和降低凝血因子VII-磷脂复合物的活性。此外，ω-3脂肪酸看起来是良好耐受的，没有产生任何严重的副作用。一种这样形式的ω-3脂肪酸是来自包含DHA和EPA且以商标销售的鱼油的ω-3、长链、多不饱和脂肪酸的浓缩物。这样的ω-3脂肪酸形式描述于，例如，U.S.专利No.5,502,077、5,656,667和5,698,594中，其公开通过引用并入本文中。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是与类维生素A、类固醇和甲状腺激素受体相关的核激素受体超家族配体激活转录因子的成员。存在三种不同的PPAR亚型，其是不同基因的产物且通常命名为PPAR-α、PPAR-β/δ(或仅，δ)和PPAR-γ。刺激过氧物酶体活性的药物剂的大类称为PPAR激动剂，例如，PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂和PPAR-δ激动剂。一些药物剂是PPAR激动剂的组合，如α/γ激动剂等，且一些其它的药物剂具有双重激动剂/拮抗剂活性。贝特类如非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特和吉非贝齐是PPAR-α激动剂且用于患者中以降低富含甘油三酯的脂蛋白，增加HDL和降低致动脉粥样硬化-致密的LDL。贝特类通常口服施用至这样的患者。非诺贝特或2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸,1-甲基乙基酯多年来由于其降低血液甘油三酯和胆固醇水平的效力而作为医药活性成分是已知的。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向需要的主体与抗-VEGF剂组合施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法。抗-VEGF剂的非限制性实例包括，但不限于阿柏西普(RegeneronPharmaceuticals)；兰尼单抗(Genentech和Novartis)；和哌加他尼(OSI Pharmaceuticals和Pfizer)；贝伐单抗(Avastin；Genentech/Roche)；醋酸阿奈可他、乳酸角鲨胺和皮质类固醇，包括但不限于曲安奈德。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向需要的主体施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与补体系统的另外抑制剂或具有不同的生物作用机制的另一活性化合物来治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法。在另一实施方式中，本发明提供了通过将有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与依库珠单抗组合或交替地施用于需要的主体来治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法。在另一实施方式中，本发明提供了通过将有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与CP40组合或交替地施用于需要的主体来治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法。在一个实施方式中，另外的药剂是PEG化CP40。CP40是显示对C3b的强亲和力且抑制阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)红细胞的溶血的肽抑制剂。
在一个实施方式中，本发明通过将有效量的包含本文所述的活性化合物或其盐或组合物的组合物与补体系统的另外的抑制剂或通过不同的作用机制发挥作用的活性剂组合或交替地施用于需要的主体来治疗或预防类风湿性关节炎的方法。在另一实施方式中，本发明通过将有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与甲氨蝶呤组合或交替地施用于需要的主体来治疗或预防类风湿性关节炎的方法。在某些实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物与选自以下的至少一种另外的治疗剂组合或交替地施用：水杨酸盐，包括阿司匹林(Anacin，Ascriptin，Bayer Aspirin，Ecotrin)和双水杨酸酯(Mono-Gesic，Salgesic)；非甾类抗炎药(NSAID)；环加氧酶(COX-1和COX-2)的非选择性抑制剂，包括双氯芬酸(Cataflam，Voltaren)、布洛芬(Advil，Motrin)、酮洛芬(Orudis)、萘普生(Aleve，Naprosyn)、吡罗昔康(Feldene)、依托度酸(Lodine)、吲哚美辛、奥沙普秦(Daypro)、萘丁美酮(Relafen)和美洛昔康(Mobic)；选择性环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，包括塞来昔布(Celebrex)；改变病情抗风湿药(DMARD)，包括硫唑嘌呤(Imuran)、环孢霉素(Sandimmune，Neoral)、金盐类(Ridaura，Solganal，Aurolate，Myochrysine)、羟化氯喹(Plaquenil)、来氟米特(Arava)、氨甲喋呤(Rheumatrex)、青霉胺(Cuprimine)和柳氮磺胺吡啶(Azulfidine)；生物药物，包括阿巴西普(Orencia)、依那西普(Enbrel)、英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)和阿那白滞素(Kineret)；糖皮质激素，包括倍他米松(Celestone Soluspan)、可的松(Cortone)、地塞米松(Decadron)、甲基强的松龙(SoluMedrol，DepoMedrol)、强的松龙(Delta-Cortef)、泼尼松(Deltasone，Orasone)和曲安奈德(Aristocort)；金盐，包括金诺芬(Ridaura)；硫代葡萄糖金(Solganal)；金硫代苹果酸钠注射剂；硫代苹果酸金钠(Aurolate)；或它们的任何组合。
在一个实施方式中，本发明提供了通过将有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与补体系统的另外的抑制剂或通过不同的作用机制发挥作用的活性剂组合或交替地施用于需要的主体来治疗或预防多发性硬化的方法。在另一实施方式中，本发明提供了通过将有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与皮质类固醇组合或交替地施用于需要的主体来治疗或预防多发性硬化的方法。皮质类固醇的实例包括，但不限于强的松、地塞米松、甲泼尼龙和甲基强的松龙。在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物与例如，选自以下的至少一种抗-多发性硬化药物组合：Aubagio(特立氟胺)、Avonex(干扰素β-1a)、Betaseron(干扰素β-1b)、Copaxone(醋酸格拉替雷)、Extavia(干扰素β-1b)、Gilenya(芬戈莫德)、Lemtrada(阿仑珠单抗)、Novantrone(米托蒽醌)、Plegridy(聚乙二醇干扰素β-1a)、Rebif(干扰素β-1a)、Tecfidera(富马酸二甲酯)、Tysabri(那他珠单抗)、Solu-Medrol(甲基强的松龙)、高剂量口服Deltasone(泼尼松)、H.P.Acthar Gel(ACTH)或其组合。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与另一药剂组合使用以缓解或减轻该药剂的副作用。例如，在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与过继细胞转移疗法结合使用以减轻与这类疗法相关的关联炎性反应，例如，细胞因子介导的反应如细胞因子释放综合征。在一个实施方式中，过继细胞转移疗法包括使用嵌合抗原受体T-细胞(CAR T)。在一个实施方式中，过继细胞转移疗法包括使用嵌合抗原受体T-细胞(CAR T)或树状细胞以治疗血液肿瘤或实体肿瘤，例如，B-细胞相关血液癌症。在一个实施方式中，血液或实体肿瘤是急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、胰腺癌、成胶质细胞瘤或表达CD19的癌症。
在另外的替代实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与依库珠单抗组合提供以治疗PNH、aHUSs、STEC-HUS、ANCA-脉管炎、AMD、CAD、慢性溶血、视神经脊髓炎或移植排斥。在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与compstatin或compstatin衍生物组合提供以治疗PNH、aHUS、STEC-HUS、ANCA-脉管炎、AMD、CAD、慢性溶血、视神经脊髓炎或移植排斥。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与利妥昔单抗组合提供以治疗补体介导的障碍。在一个实施方式中，补体介导的障碍是，例如，类风湿性关节炎、肉芽肿性多血管炎(GPA)(韦格纳氏肉芽肿病)和显微镜下多血管炎(MPA)。在一个实施方式中，障碍是狼疮。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与环磷酰胺组合提供以治疗补体介导的障碍。在一个实施方式中，障碍是自身免疫性疾病。在一个实施方式中，补体介导的障碍是，例如，类风湿性关节炎、肉芽肿性多血管炎(GPA)(韦格纳氏肉芽肿病)和显微镜下多血管炎(MPA)。在一个实施方式中，障碍是狼疮。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与常规DLE治疗组合对需要的主体给药用于治疗狼疮。
常规DLE治疗的实例包括局部皮质类固醇油膏或乳膏，如曲安奈德、氟轻松、氟氢缩松、戊酸倍他米松或二丙酸倍他米松。抗性斑块可以注射皮内皮质类固醇。其它类似DLE治疗包括钙调神经蛋白抑制剂如吡美莫司乳膏或他克莫司油膏。特别地抗性病例可以用全身性抗疟药如羟化氯喹(PLAQUENIL)治疗。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与甲氨蝶呤组合提供用于治疗狼疮。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与咪唑硫嘌呤组合提供用于治疗狼疮。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与非甾体抗炎药物组合提供用于治疗狼疮。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与皮质类固醇组合提供用于治疗狼疮。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与贝利木单抗(Benlysta)组合提供用于治疗狼疮。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与羟化氯喹(Plaquenil)组合提供用于治疗狼疮。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与西法木单抗组合提供用于治疗狼疮。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与OMS721(Omeros)组合提供用于治疗补体介导的障碍。在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与OMS906(Omeros)组合提供用于治疗补体介导的障碍。在一个实施方式中，补体介导的障碍是，例如，血栓性血小板减少性紫癜(TTP)或aHUS。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与抗炎剂、免疫抑制剂或抗-细胞因子剂组合提供用于治疗或预防响应于生物治疗药物的施用(例如过继T-细胞疗法(ACT)如CAR T-细胞疗法，或单克隆抗体疗法)的细胞因子或炎性反应。在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与皮质类固醇(例如强的松、地塞米松、甲泼尼龙和甲基强的松龙)和/或靶向例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ的抗-细胞因子化合物组合提供。在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与抗-细胞因子抑制剂组合提供，包括但不限于阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普、普特皮(protopic)、依法利珠单抗、阿法西普(alefacept)、阿那白滞素、司妥昔单抗、secukibumab、优特克单抗、戈利木单抗和托珠单抗或其组合。可以与本文所述的活性化合物或其盐或组合物组合使用的另外的抗炎剂包括，但不限于非甾体抗炎药物(NSAIDs)；细胞因子抑制性抗炎药(CSAIDs)；CDP-571/BAY-10-3356(人源化抗-TNFα抗体；Celltech/Bayer)；cA2/英夫利昔单抗(嵌合抗-TNFα抗体；Centocor)；75kd TNFR-IgG/依那西普(75kDTNF受体-IgG融合蛋白；Immunex)；55kd TNF-IgG(55kD TNF受体-IgG融合蛋白；Hoffmann-LaRoche)；IDEC-CE9.1/SB 210396(非消耗性灵长类化抗-CD4抗体；IDEC/SmithKline)；DAB486-IL-2和/或DAB 389-IL-2(IL-2融合蛋白；Seragen)；抗-Tac(人源化抗-IL-2Rα；Protein Design Labs/Roche)；IL-4(抗炎细胞因子；DNAX/Schering)；IL-10(SCH 52000；重组IL-10、抗炎细胞因子；DNAX/Schering)；IL-4；IL-10和/或IL-4激动剂(例如，激动剂抗体)；IL-1RA(IL-1受体拮抗剂；Synergen/Amgen)；阿那白滞素(/Amgen)；TNF-bp/s-TNF(可溶性TNF结合蛋白)；R973401(IV型磷酸二酯酶抑制剂)；MK-966(COX-2抑制剂)；伊洛前列素，来氟米特(抗炎和细胞因子抑制剂)；氨甲环酸(纤溶酶原激活的抑制剂)；T-614(细胞因子抑制剂)；前列腺素E1；替尼达普(非甾体抗炎药物)；萘普生(非甾体抗炎药物)；美洛昔康(非甾体抗炎药物)；布洛芬(非甾体抗炎药物)；吡罗昔康(非甾体抗炎药物)；双氯芬酸(非甾体抗炎药物)；吲哚美辛(非甾体抗炎药物)；柳氮磺胺吡啶；咪唑硫嘌呤；ICE抑制剂(白介素-1β转化酶的抑制剂)；zap-70和/或lck抑制剂(酪氨酸激酶zap-70或lck的抑制剂)；TNF-转化酶抑制剂；抗-IL-12抗体；抗-IL-18抗体；白介素-11；白介素-13；白介素-17抑制剂；金；青霉胺；氯喹；苯丁酸氮芥；羟基氯喹；环孢菌素；环磷酰胺；抗胸腺细胞球蛋白；抗-CD4抗体；CD5-毒素；口服施用的肽和胶原蛋白；氯苯扎利二钠(lobenzaritdisodium)、细胞因子调节剂(CRAB)HP228和HP466(Houghten Pharmaceuticals,Inc.)；ICAM-1反义硫代磷酸酯寡脱氧核苷酸(ISIS 2302；Isis Pharmaceuticals,Inc.)；可溶性补体受体1(TP10；T Cell Sciences,Inc.)；强的松；奥古蛋白(orgotein)；多硫酸糖胺聚糖；米诺环素；抗-IL2R抗体；海洋和植物脂质(鱼和植物种子脂肪酸)；金诺芬；苯基丁氮酮；甲氯芬那酸；氟芬那酸；静脉内免疫球蛋白；齐留通；阿扎立平；霉酚酸(RS-61443)；他克莫司(FK-506)；西罗莫司(雷帕霉素)；氨普立糖(盐酸氨普立糖)；克拉屈滨(2-氯脱氧腺苷)。
在特定的实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与皮质类固醇组合提供用于治疗或预防响应于生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。在另一实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与依那西普(etarnercept)组合提供用于治疗或预防响应于生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。在另一实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与托珠单抗组合提供用于治疗或预防响应于生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。在另一实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与依那西普和托珠单抗组合提供用于治疗或预防响应于生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。在另一实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与英夫利昔单抗组合提供用于治疗或预防响应于生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。在另一实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与戈利木单抗组合提供用于治疗或预防响应于生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。
VI.用于预防性或伴随的抗细菌疗法的组合
在本发明的一个方面中，提供了治疗需要的主体的方法，其包括在施用用于本文中所述的任何障碍的活性化合物或其盐或组合物之前施用有效量的预防性抗细菌疫苗。在本发明的另一方面中，提供了用于治疗需要的主体的方法，其包括在施用用于本文中所述的任何障碍的活性化合物或其盐或组合物之前施用有效量的预防性抗细菌药物，如药品。在本发明的一个方面中，提供了治疗需要的主体的方法，其包括在施用用于本文中所述的任何障碍的活性化合物或其盐或组合物之后施用有效量的抗细菌疫苗。在本发明的另一方面中，提供了治疗需要的主体的方法，其包括在施用用于本文中所述的任何障碍的活性化合物或其盐或组合物之后施用有效量的抗细菌药物，如药品。在一个实施方式中，障碍是PNH或aHUS。在一个实施方式中，主体接受了器官或其它组织或生物流体移植。在一个实施方式中，主体也施用依库珠单抗。
在本发明的一个方面中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物与针对细菌感染的疫苗的预防性施用同时施用于主体。在一个实施方式中，补体介导的障碍是PNH或aHUS。在一个实施方式中，主体接受了器官或其它组织或生物流体移植。在一个实施方式中，主体也施用依库珠单抗。
在本发明的一个方面中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物施用于主体，且在化合物或盐的施用期中，针对细菌感染的疫苗施用于主体。在一个实施方式中，障碍是PNH或aHUS。在一个实施方式中，主体接受了器官或其它组织或生物流体移植。在一个实施方式中，主体也施用依库珠单抗。
在本发明的一个方面中，主体在因子D抑制剂施用期间与抗生素化合物组合施用本文所述的活性化合物或其盐或组合物。在一个实施方式中，障碍是PNH或aHUS。在一个实施方式中，主体接受了器官或其它组织或生物流体移植。在一个实施方式中，主体也施用依库珠单抗。
在本发明的一个方面中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物在针对细菌感染的疫苗的预防性施用后且在因子D抑制剂施用期间与抗生素化合物组合施用于主体。在一个实施方式中，补体介导的障碍是PNH或aHUS。在一个实施方式中，主体接受了器官或其它组织或生物流体移植。在一个实施方式中，主体也施用依库珠单抗。
在一个实施方式中，在接受本文所述的活性化合物或其盐或组合物之前，主体针对由细菌脑膜炎奈瑟氏菌引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方式中，主体针对由细菌流感嗜血杆菌引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方式中，流感嗜血杆菌是流感嗜血杆菌血清型B(Hib)。在一个实施方式中，主体针对由肺炎链球菌引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方式中，主体针对由细菌脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌或肺炎链球菌或者脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌或肺炎链球菌中的一种或多种的组合引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方式中，主体针对由细菌脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌和肺炎链球菌引起的细菌感染接种疫苗。
在其它实施方式中，主体针对由选自格兰氏阴性菌的细菌引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方式中，主体针对由选自格兰氏阳性菌的细菌引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方式中，主体针对由细菌脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌或肺炎链球菌(Streptococcus pneunemoniae)或者脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌或肺炎链球菌中的一种或多种与以下(不限于此)的一种或多种的组合引起的细菌感染接种疫苗：炭疽杆菌、百日咳博尔德氏杆菌、破伤风梭菌、白喉棒状杆菌、贝氏柯克斯体、结核分枝杆菌、伤寒沙门氏菌、霍乱弧菌、嗜吞噬细胞无形体(Anaplasma phagocytophilum)、伊氏埃立克体(Ehrlichia ewingii)、查菲埃立克体、犬埃立克体、Neorickettsia sennetsu、麻风分枝杆菌、伯氏疏螺旋体、梅奥疏螺旋体(Borrelia mayonii)、埃氏疏螺旋体、伽氏疏螺旋体、牛分枝杆菌、金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、苍白密螺旋体、土拉热弗朗西丝菌、鼠疫耶尔森菌引起的细菌感染接种疫苗。
在一个实施方式中，主体接种选自以下(但不限于此)的一种或多种疫苗：活伤寒菌苗(Vivotif Berna Vaccine,PaxVax)、伤寒Vi多糖疫苗(Typhim Vi,Sanofi)、23价肺炎球菌疫苗，PCV13(Pneumovax 23,Merck)、七价肺炎球菌疫苗,PCV7(Prevnar,Pfizer)、13价肺炎球菌疫苗,PCV13(Prevnar 13,Pfizer)、流感嗜血杆菌b结合(prp-t)疫苗(ActHIB,Sanofi；Hibrix,GSK)、流感嗜血杆菌b结合(hboc)疫苗(HibTITER,Neuron Biotech)、流感嗜血杆菌b结合(prp-omp)疫苗(PedvaxHIB,Merck)、流感嗜血杆菌b结合(prp-t)疫苗/脑膜炎球菌结合疫苗(MenHibrix,GSK)、流感嗜血杆菌b结合(prp-t)疫苗/脑膜炎球菌结合疫苗/乙型肝炎疫苗(Comvax,Merck)、脑膜炎球菌多糖菌苗(Menomune A/C/Y/W-135,Sanofi)、脑膜炎球菌结合疫苗/白喉CRM197蛋白结合物(Menveo,GSK；Menactra,Sanofi)、B型脑膜炎球菌疫苗(Bexsero,GSK；Trumenba,Pfizer)、炭疽吸附疫苗(Biothrax,EmergentBiosolutions)、破伤风类毒素(Te Anatoxal Berna,Hendricks Regional Health)、Bacillus Calmette and Guérin,活疫苗,膀胱内(TheraCys,Sanofi；Tice BCG,Organon)、霍乱活疫苗,口服(Vachora,Sanofi；Dukoral,SBL Vaccines；ShanChol,Shantha Biotec；Micromedex,Truven Health)、破伤风类毒素和白喉吸附疫苗(Tdap；Decavac,Sanofi；Tenivac,Sanofi；td,Massachusetts Biological Labs)、白喉-破伤风-百日咳疫苗(DTap；Daptacel,Sanofi；Infanrix,GSK；Tripedia,Sanofi)、白喉-破伤风-百日咳/脊髓灰质炎疫苗(Kinrix,GSK；Quadracel,Sanofi)、白喉-破伤风-百日咳/乙型肝炎/脊髓灰质炎疫苗(Pediarix,GSK)、白喉-破伤风-百日咳/脊髓灰质炎，b型流感嗜血杆菌疫苗(Pentacel,Sanofi)和/或白喉和百日咳疫苗(Tdap；Boostrix,GSK；Adacel,Sanofi)或其组合。
如上所述，接受本发明的化合物以治疗障碍的主体在本文所述的因子D抑制剂之外预防性地施用抗生素化合物。在一个实施方式中，主体在施用活性化合物期间施用抗生素化合物以减少细菌感染的发生。用于与本文所述的因子D抑制剂同时施用的抗生素化合物可以是可用于预防或减少细菌感染的效应的任何抗生素。抗生素是本领域中公知的且包括，但不限于阿米卡星(Amikin)、庆大霉素(Garamycin)、卡那霉素(Kantrex)、新霉素(Neo-Fradin)、奈替米星(Netromycin)、妥布霉素(Nebcin)、巴龙霉素(Humatin)、链霉素、壮观霉素(Trobicin)、格尔德霉素、除莠霉素、利福昔明(Xifaxan)、氯碳头孢(Lorabid)、厄他培南(Invanz)、多利培南(Doribax)、亚胺培南/西司他丁(Primaxin)、美罗培南(Merrem)、头孢羟氨苄(Duricef)、头孢唑啉(Ancef)、头孢噻啶/头孢噻吩(Keflin)、头孢力新(Keflex)、头孢克洛(Distaclor)、头孢羟唑(Mandol)、头孢西丁(Mefoxin)、头孢丙烯(Cefzil)、头孢呋辛(Ceftin,Zinnat)、头孢克肟(Cefspan)、头孢地尼(Omnicef,Cefdiel)、头孢妥仑(Spectracef,Meiact)、头孢哌酮(Cefobid)、头孢噻肟(Claforan)、头孢泊肟(Vantin)、头孢他啶(Fortaz)、头孢布烯(Cedax)、头孢唑肟(Cefizox)、头孢曲松(Rocephin)、头孢吡肟(Maxipime)、头孢洛林酯(Teflaro)、头孢吡普(Zeftera)、替考拉宁(Targocid)、万古霉素(Vancocin)、特拉万星(Vibativ)、达巴万星(Dalvance)、奥利万星(oritavancin)(Orbactiv)、克林霉素(Cleocin)、林可霉素(Lincocin)、达托霉素(Cubicin)、阿奇霉素(Zithromax,Sumamed,Xithrone)、克拉霉素(Biaxin)、地红霉素(Dynabac)、红霉素(Erythocin,Erythroped)、罗红霉素、醋竹桃霉素(Tao)、泰利霉素(Ketek)、螺旋霉素(Rovamycine)、氨曲南(Azactam)、呋喃唑酮(Furoxone)、呋喃妥英(Macrodantin,Macrobid)、利奈唑酮(Zyvox)、泼斯唑来、雷得唑来、特地佐利、阿莫西林(Novamox,Amoxil)、氨苄青霉素(Principen)、阿洛西林、羧苄青霉素(Geocillin)、氯唑西林(Tegopen)、双氯西林(Dynapen)、氟氯西林(Floxapen)、美洛西林(Mezlin)、甲氧西林(Staphcillin)、萘夫西林(Unipen)、苯唑西林(Prostaphlin)、青霉素G(Pentids)、青霉素V(Veetids)(Pen-Vee-K)、哌拉西林(Pipracil)、青霉素G(Pfizerpen)、替莫西林(Negaban)、替卡西林(Ticar)、阿莫西林/克拉维酸(Augmentin)、氨苄青霉素/舒巴坦(Unasyn)、哌拉西林/他唑巴坦(Zosyn)、替卡西林/克拉维酸(Timentin)、杆菌肽、粘菌素(Coly-Mycin-S)、多粘菌素B、环丙沙星(Cipro,Ciproxin,Ciprobay)、依诺沙星(Penetrex)、加替沙星(Tequin)、吉米沙星(Factive)、左氧氟沙星(Levaquin)、洛美沙星(Maxaquin)、莫西沙星(Avelox)、萘啶酸(NegGram)、诺氟沙星(Noroxin)、氧氟沙星(Floxin,Ocuflox)、曲伐沙星(Trovan)、格帕沙星(Raxar)、司帕沙星(Zagam)、替马沙星(Omniflox)、磺胺米隆(Sulfamylon)、磺乙酰胺(Sulamyd,Bleph-10)、磺胺嘧啶(Micro-Sulfon)、磺胺嘧啶银(Silvadene)、磺胺地索辛(Di-Methox,Albon)、磺胺甲噻二唑(Thiosulfil Forte)、磺胺甲噁唑(Gantanol)、磺胺、柳氮磺胺吡啶(Azulfidine)、磺胺异噁唑(Gantrisin)、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲噁唑(Co-trimoxazole)(TMP-SMX)(Bactrim,Septra)、磺胺柯衣定(sulfonamidochrysoidine)(Prontosil)、地美环素(Declomycin)、强力霉素(Vibramycin)、米诺环素(Minocin)、氧四环素(Terramycin)、四环素(Sumycin,AchromycinV,Steclin)、氯法齐明(Lamprene)、氨苯砜(Avlosulfon)、卷曲霉素(Capastat)、环丝氨酸(Seromycin)、乙胺丁醇(Myambutol)、乙硫异烟胺(Trecator)、异烟肼(I.N.H.)、吡嗪酰胺(Aldinamide)、利福平(Rifadin,Rimactane)、利福布汀(Mycobutin)、利福喷汀(Priftin)、链霉素、胂凡纳明(Salvarsan)、氯霉素(Chloromycetin)、磷霉素(Monurol,Monuril)、夫西地酸(Fucidin)、甲硝哒唑(Flagyl)、莫匹罗星(Bactroban)、平板霉素、奎奴普丁/达福普汀(Synercid)、甲砜霉素、替加环素(Tigacyl)、替硝唑(Tindamax Fasigyn)、甲氧苄氨嘧啶(Proloprim,Trimpex)和/或泰斯巴汀(teixobactin)或其组合。
在一个实施方式中，主体施用选自以下的预防性抗生素：头孢菌素(例如，头孢曲松或头孢噻肟)、氨苄西林-舒巴坦、青霉素G、氨苄青霉素、氯霉素、氟喹诺酮、氨曲南、左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星、万古霉素、克林霉素、头孢唑啉、阿奇霉素、美罗培南、头孢洛林、替加环素、克拉霉素、莫西沙星、甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲噁唑、头孢呋辛酯、环丙沙星、利福平、米诺环素、螺旋霉素和头孢克肟或者其两种或更多种的组合。
VII.活性化合物的制备方法
缩略词
(Boc)2O 二碳酸二叔丁酯
CAN 乙腈
AcOEt,EtOAc 乙酸乙酯
CH3OH,MeOH 甲醇
CsF 氟化铯
CuI 碘化亚铜
DCM,CH2Cl2 二氯甲烷
DIEA,DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物
Et3N,TEA 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐
HCl 盐酸
iPr2Net N,N-二异丙基乙胺
K2CO3 碳酸钾
LiOH 氢氧化锂
MTBE 甲基叔丁基醚
Na2SO4 硫酸钠
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NEt3 三甲基胺
Pd(OAc)2 醋酸钯
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)
Pd(PPh3)2Cl2 双(三苯基膦)钯(II)二氯化物
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PPh3 三苯基膦
RT 室温
tBuOK 叔丁醇钾
TEA 三甲胺
TFA 三氟乙酸
Tf2O 三氟甲磺酸酐
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMSBr 溴代三甲基硅烷
tR 停留时间
Zn(CN)2 氰化锌
一般方法
所有非水反应均在干燥氩气或氮气气氛下使用无水溶剂进行。反应的进度和目标化合物的纯度使用下面列出的两种液相色谱(LC)方法中之一确定。起始材料、中间体和最终产物的结构通过包括NMR谱和质谱法在内的标准分析技术确认。
LC方法A
仪器：Waters Acquity Ultra Performance LC
柱子：ACQUITY UPLC BEH C18 2.1×50mm,1.7μm
柱温：40℃
流动相：溶剂A：H2O+0.05％FA；溶剂B：CH3CN+0.05％FA
流率：0.8mL/min
梯度：0.24min@15％B，3.26min梯度(15-85％B)，然后0.5min@85％B
检测：UV(PDA)、ELS和MS(SQ，在EI模式下)
LC方法B
仪器：Shimadzu LC-2010A HT
柱子：Athena,C18-WP,50×4.6mm,5μm
柱温：40℃
流动相：溶剂A：H2O/CH3OH/FA＝90/10/0.1；溶剂B：H2O/CH3OH/FA＝10/90/0.1
流率：3mL/min
梯度：0.4min@30％B，3.4min梯度(30-100％B)，然后0.8min@100％B
检测：UV(220/254nm)
LC方法C
仪器：具有DAD检测器的Agilent 1100/1200系列LC系统
柱子：Atlantis dC18(250x4.6)mm,5μm
柱温：环境
流动相A：水中的0.1％TFA，流动相B：乙腈
流率：1.0mL/min
梯度：
时间(min) 0.0 15 20 23 30
％B 10 100 100 10 10
检测：(210-400nm)
LC方法D
仪器：具有DAD检测器的Shimadzu LC 20AD系统
柱子：Phenomenex Gemini NX C18(150x4.6)mm,5μm
柱温：环境
流动相A：水中的10mM NH4OAC，流动相B：乙腈
流率：1.0mL/min
梯度：
时间(min) 0.0 15 20 23 30
％B 10 100 100 10 10
检测：(210-400nm)
实施例1.一般合成路线
可以从例如中心核制备本发明的化合物。在一个实施方式中，中心核结构1为例如N-保护的氨基酸，其中X1为氮并且PG＝保护基团。在一个实施方式中，中心核偶联到胺以生成结构2的酰胺(其中L-B包括C(O)N部分)。结构2然后可被去保护以生成结构3。结构3偶联到结构4(A-COOH)以生成第二酰胺键，从而形成式I内的化合物。此化学过程以路线1示意。
路线1
在替代的实施方式中，中心核结构5与杂环或杂芳基化合物反应以生成结构6的化合物。在一个实施方式中，结构6被去保护以生成羧酸(结构7)。在一个实施方式中，结构7被偶联到胺以生成式I的化合物。此化学过程以路线2示意。
路线2
在替代的实施方式中，结构8被去保护以生成胺，其为结构9。结构9然后被偶联以生成酰胺，其为结构6。结构6然后被去保护以生成羧酸，其为结构7。结构7然后被偶联以形成酰胺，其落在式I内。此化学过程以路线3示意。
路线3
在可选的实施方式中，杂芳基或芳基部分4-1偶联到中心核以生成4-2。被保护的酸4-2被解封以形成羧酸4-3。该羧酸然后被偶联以形成酰胺(L-B)，其为4-4。杂芳基和芳基部分A’可然后被进一步衍生化以在X11、X12、X13和X14位置处添加取代基而生成式I的化合物。此化学过程以路线4示意。
路线4
在可选的实施方式中，结构5-1被偶联到酸(结构5-2)以生成结构5-3。羧酸(结构5-3)被解封以生成羧酸，其为结构5-4。羧酸结构5-4被偶联到胺以形成产物酰胺(L-B)，其为式I内的化合物。此化学过程以路线5示意。
路线5
在可选的实施方式中，结构10的杂芳基化合物被酰化以生成结构11的化合物，其中LG为离去基团。作为实例，离去基团可为卤化物，例如溴化物。结构11被偶联到结构12以生成结构13。在一些实施方式中，LG1为离去基团。在一些实施方式中，LG1为卤化物。结构13被偶联到芳基、杂芳基或杂环化合物以生成结构14。在一些实施方式中，结构13用芳基、杂芳基或杂环硼酸、有机金属催化剂、碱和有机溶剂处理。在一些实施方式中，有机金属催化剂为四(三苯基膦)钯(0)。在一些实施方式中，碱为碳酸铯。在一些实施方式中，有机溶剂为DMF。结构14用有机酸如但不限于三氟乙酸处理以生成结构15。结构15被偶联到来自路线1的结构3以生成式I内的化合物。此化学过程以路线6示意。
路线6
在可选的实施方式中，结构17的杂芳基化合物被酰化以生成结构18的化合物，其中LG为离去基团。作为实例，离去基团可为卤化物，例如溴化物。结构18被偶联到经活化的酯：来自路线6的结构12(其中LG1可为卤素)以生成结构19。
结构19被偶联到芳基、杂芳基或杂环化合物以生成结构20。在一些实施方式中，结构19用芳基、杂芳基或杂环硼酸、有机金属催化剂、碱和有机溶剂处理。在一些实施方式中，有机金属催化剂为四(三苯基膦)钯(0)。在一些实施方式中，碱为碳酸铯。在一些实施方式中，有机溶剂为DMF。结构20用有机酸如但不限于三氟乙酸处理以生成结构21。结构21被偶联到来自路线1的结构3以生成式I内的化合物。此化学过程以路线7示意。
路线7
在可选的实施方式中，结构8-1的杂芳基化合物被酰化以生成结构8-2的化合物，其中LG为离去基团。作为实例，离去基团可为卤化物，例如溴化物。结构8-2被偶联到结构8-3以生成结构8-4。在一些实施方式中，LG1为离去基团。在一些实施方式中，LG1为卤化物。
结构8-4被偶联到芳基、杂芳基或杂环化合物以生成结构8-5。在一些实施方式中，结构8-4用芳基、杂芳基或杂环硼酸、有机金属催化剂、碱和有机溶剂处理。在一些实施方式中，有机金属催化剂为四(三苯基膦)钯(0)。在一些实施方式中，碱为碳酸铯。在一些实施方式中，有机溶剂为DMF。结构8-5用有机酸如但不限于三氟乙酸处理以生成结构8-6。结构8-6被偶联到来自路线1的结构3以生成式I内的化合物。此化学过程以路线8示意。
路线8
在可选的实施方式中，结构9-1的杂芳基化合物被酰化以生成结构9-2的化合物，其中LG为离去基团。作为实例，离去基团可为卤化物，例如溴化物。结构9-2被偶联到经活化的酯(结构9-3)(其中LG1可为卤化物)以生成结构9-4。结构9-4被偶联到芳基、杂芳基或杂环化合物以生成结构9-5。在一些实施方式中，结构9-4用芳基、杂芳基或杂环硼酸、有机金属催化剂、碱和有机溶剂处理。在一些实施方式中，有机金属催化剂为四(三苯基膦)钯(0)。在一些实施方式中，碱为碳酸铯。在一些实施方式中，有机溶剂为DMF。结构9-5用有机酸如但不限于三氟乙酸处理以生成结构9-6。结构9-6被偶联到来自路线1的结构3以生成式I内的化合物。此化学过程以路线9示意。
路线9
在可选的实施方式中，结构10-1被偶联到胺以生成酰胺(L-B)和结构10-2。结构10-2被偶联到胺以生成式I内的化合物。此化学过程以路线10示意。
路线10
实施例2.中心合成子的实例
ZA为卤素。
在一个实施方式中，公开了氘化L-脯氨酸合成子。氘化合成子包括，但不限于例如以下化合物：
结构A可用氧化氘处理以生成结构B。参见Barraclough,P.等TetrahedronLett.2005,46,4653-4655；Barraclough,P.等Org.Biomol.Chem.2006,4,1483-1491和WO2014/037480(p.103)。结构B可被还原以生成结构C。参见Barraclough,P.等TetrahedronLett.2005,46,4653-4655；Barraclough,P.等Org.Biomol.Chem.2006,4,1483-1491。结构C可用Mitsunobu反应条件处理以生成结构D。结构B可用DAST处理以生成结构E。参见WO2014/037480。结构A可用硼氘化钠处理以生成结构F。参见Dormoy,J.-R.；Castro,B.Synthesis 1986,81-82。结构F可用于生成结构K。参见Dormoy,J.-R.；Castro,B.Synthesis 1986,81-82。结构B可用氘化还原剂例如硼氘化钠处理以生成结构G。结构G可用DAST处理以生成结构H。结构F可用来生成结构K。参见Dormoy,J.-R.；Castro,B.Synthesis 1986,81-82。结构G可用来生成结构I。结构J可根据Hruby,V.J.等J.Am.Chem.Soc.1979,101,202-212制备。结构A-J可用来制备式I的化合物。
步骤1
实施例3.中心-L-B合成子的制备
路线1a、1b和1c
在路线1a中，(4S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,5-二羧酸,5-(1,1-二甲基乙基)酯(CAS209269-08-9)可如Tandon,M.等Bioorg.Med.Chem.Lett.1998,8,1139-1144中所述制备。在步骤2中，被保护的氮杂螺[2.4]庚烷在有机溶剂、碱和偶联试剂的存在下被偶联到胺以生成酰胺键：L-B部分。在一个实施方式中，胺为(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一个实施方式中，有机溶剂为DMF。在一个实施方式中，碱为二异丙基乙胺。在一个实施方式中，偶联试剂为HATU。在步骤3中，保护基团被移除。在一个实施方式中，使起始材料与酸在有机溶剂的存在下反应。在一个实施方式中，酸为4N盐酸。在一个实施方式中，有机溶剂为二氧六环。
在路线1b中，(4S)-4-噁唑烷羧酸盐酸盐用胺保护试剂处理。在一个实施方式中，胺保护试剂为二碳酸二叔丁酯。在另一个实施方式中，(4S)-3,4-噁唑烷二羧酸，3-(1,1-二甲基乙基)酯可自JPM2Pharmaceuticals商购获得。在一个实施方式中，反应在有机溶剂中于碱的存在下进行。在一个实施方式中，有机溶剂为乙腈。在一个实施方式中，碱为4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。在步骤2中，被保护的4-噁唑烷羧酸在有机溶剂、碱和偶联试剂的存在下被偶联到胺以生成酰胺键：L-B部分。在一个实施方式中，胺为(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一个实施方式中，有机溶剂为DMF。在一个实施方式中，碱为二异丙基乙胺。在一个实施方式中，偶联试剂为HATU。在步骤3中，保护基团被移除。在一个实施方式中，使起始材料与酸在有机溶剂的存在下反应。在一个实施方式中，酸为4N盐酸。在一个实施方式中，有机溶剂为二氧六环。
在路线1c中，(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(CAS 1129634-44-1)可自Ark Pharm商购获得。在步骤2中，羧酸在有机溶剂、碱和偶联试剂的存在下被偶联到胺以生成酰胺键：L-B部分。在一个实施方式中，胺为(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一个实施方式中，有机溶剂为DMF。在一个实施方式中，碱为二异丙基乙胺。在一个实施方式中，偶联试剂为HATU。在步骤3中，保护基团被移除。在一个实施方式中，使起始材料与酸在有机溶剂的存在下反应。在一个实施方式中，酸为4N盐酸。在一个实施方式中，有机溶剂为二氧六环。
路线2a、2b、2c和2d
在路线2a中，市售Boc-L-脯氨酸在有机溶剂、碱和偶联试剂的存在下被偶联到胺以生成酰胺键：L-B部分。在一个实施方式中，胺为(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一个实施方式中，有机溶剂为DMF。在一个实施方式中，碱为二异丙基乙胺。在一个实施方式中，偶联试剂为HATU。在步骤2中，Boc保护基团被移除。在一个实施方式中，使起始材料与酸在有机溶剂的存在下反应。在一个实施方式中，酸为4N盐酸。在一个实施方式中，有机溶剂为二氧六环。
在路线2b中，来自Enamine的市售(1R,3S,5R)-2-[(叔丁氧基)羰基]-2-氮杂双环[3.1.0]庚烷-3-羧酸在有机溶剂、碱和偶联试剂的存在下被偶联到胺以生成酰胺键；L-B部分。在一个实施方式中，胺为(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一个实施方式中，有机溶剂为DMF。在一个实施方式中，碱为二异丙基乙胺。在一个实施方式中，偶联试剂为HATU。在步骤2中，Boc保护基团被移除。在一个实施方式中，使起始材料与酸在有机溶剂的存在下反应。在一个实施方式中，酸为4N盐酸。在一个实施方式中，有机溶剂为二氧六环。
在路线2c中，来自Manchester Organics的市售(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸在有机溶剂、碱和偶联试剂的存在下被偶联到胺以生成酰胺键；L-B部分。在一个实施方式中，胺为(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一个实施方式中，有机溶剂为DMF。在一个实施方式中，碱为二异丙基乙胺。在一个实施方式中，偶联试剂为HATU。在步骤2中，Boc保护基团被移除。在一个实施方式中，使起始材料与酸在有机溶剂的存在下反应。在一个实施方式中，酸为4N盐酸。在一个实施方式中，有机溶剂为二氧六环。
在路线2d中，来自Chem-Impex的市售(S)-1-(叔丁氧羰基)吲哚啉-2-羧酸在有机溶剂、碱和偶联试剂的存在下被偶联到胺以生成酰胺键；L-B部分。在一个实施方式中，胺为(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一个实施方式中，有机溶剂为DMF。在一个实施方式中，碱为二异丙基乙胺。在一个实施方式中，偶联试剂为HATU。在步骤2中，Boc保护基团被移除。在一个实施方式中，使起始材料与酸在有机溶剂的存在下反应。在一个实施方式中，酸为4N盐酸。在一个实施方式中，有机溶剂为二氧六环。此化学过程以方案2示意。
可容易地转化为中心-L-B-合成子的其它起始材料包括，但不限于：可得自ArkPharm的(S)-1-(叔丁氧羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯-2-羧酸(CAS 90104-21-5)；购自ArkPharm的环戊-1-烯-1,2-二羧酸(CAS3128-15-2)；可自FCH Group商购获得的咪唑，1H-咪唑-1,2-二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)2-乙基酯(CAS 553650-00-3)；Boc-L-八氢吲哚-2-羧酸可购自Chem Impex。该化合物可根据WO2004/111041中公开的程序制备；(S)-Boc-5-氧代吡咯烷-2-羧酸可得自Aldrich Chemical Co.；(1S,2S,5R)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.3.0]庚烷-2-羧酸可得自Ark Pharm；(S)-3-Boc-噻唑烷-2-羧酸可得自Alfa Aesar；(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氯吡咯烷-2-羧酸可得自Arch Bioscience；(1S,3aR,6aS)-2-(叔丁氧羰基)八氢环戊并[c]吡咯-1-羧酸可得自Ark Pharm；(2S,3R)-3-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-1,2-吡咯烷二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)酯可如WO 2004/007501中所公开的制备。Cbz基团可被移除并且氨基基团可被烷基化以生成本发明的中心核化合物。
化合物可如Braun,J.V.；Heymons,Albrecht Berichte derDeutschen Chemischen Gesellschaft[Abteilung]B:Abhandlungen(1930)63B,502-7所公开的制备。
化合物(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯和(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯可根据授予Novartis的WO 2012/093101制备为混合物，并且区域异构体可最终在偶联以生成中心-L-B合成子后分离。化合物(S)-Boc-5-氧代吡咯烷-2-羧酸可得自Aldrich Chemical Co.。
实施例4.活性化合物的实施方式的实例
附图提供了本文所述的活性化合物的部分(即A、B、L和中心核)的另外的实例。A、B、L和中心核的所有组合被认为具体地和单独地公开，且仅为了效率的原因按照分组提供。
实施例5.所选择的式I的芳基、杂芳基和杂环化合物的合成
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(197)的合成
方案1
1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙酮(S2)自5-溴吲哚根据MacKay等(MacKay,J.A.；Bishop,R.；Rawal,V.Η.Org.Lett.2005,7,3421-3424)的程序制备。
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S3)
将3.9g(16.4mmol)1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙酮、2.63mL(18.02mmol)溴乙酸叔丁酯和2.50g(18.02mmol)碳酸钾在无水乙腈(80mL)中的混合物回流5小时。然后将反应混合物冷却至室温并减压移除溶剂。将残余物溶入CH2Cl2和水的1:1混合物(100mL:100mL)中。分离两个层并用水(2×100mL)洗涤有机层。最后，干燥(Na2SO4)有机层并浓缩。将所得残余物与50mL庚烷一起搅拌30分钟，在冰浴中冷却并过滤，用冷庚烷(10mL)洗涤固体。在高真空下干燥此奶油色固体，给出5.6g 2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯。
2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S4)
在压力容器中用氩气吹扫351mg(1当量)的S3、2-(甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(230mg，1.5当量)、碳酸铯(650mg，2当量)在DMF(15mL)和水(1.5mL)中的混合物5分钟。然后于氩气下加入四(三苯基膦)钯(0)(57mg，0.05当量)，并密封压力容器和于100℃下加热过夜。使反应混合物冷却至室温并减压移除溶剂。此粗产物(酸与酯的7:3混合物)被直接用在下一合成步骤中。
2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(S5)
将2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(来自上面的反应的粗产物)溶入4N HCl二氧六环(20mL)中并将所得反应混合物于室温下搅拌4小时。反应完成后，减压移除溶剂。剩余的物质被直接用在下一合成步骤中。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2’-氯-2-氟-[1,1’-联苯]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S6)
将来自前一步骤的化合物S5(100mg，1当量)溶解在DMF(10mL)中并加入iPr2NEt(0.269mL，5当量)，随后于5℃下加入(2S,4R)-N-(3-氯-(2S,4R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(111mg，1当量)。然后于此相同温度下缓慢加入HATU(263mg，2.1当量)并将反应混合物于室温下搅拌3小时。通过HPLC监测到反应完成后，将反应混合物加到水(50mL+10g NaCl)中并用DCM(2×25mL)萃取。有机层相继用NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。剩余的残余物通过快速柱色谱(ISCO，用DCM/CH3OH洗脱)纯化以给出S6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.13-2.3(m,1H),2.45(s,3H),2.68-2.70(m,1H),3.95-4.05(m,4H),4.16-4.24(m,1H),4.78(t,J＝8Hz,1H),5.28(d,J＝20Hz,1H),5.45(d,J＝20Hz,1H),5.50-5.63(m,1H),7.04-7.08(m,1H),7.20-7.24(m,1H),7.37-7.61(m,7H),7.75-7.78(m,1H),7.94-7.98(m,1H),8.31(s,1H),8.88(s 1H),8.97(s 1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ-126.64,-175.79.LC(方法A):tR＝2.16min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+C34H28ClF2N5O4计算值,643；实测值,644。
(2S,4R)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
方案2
2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-胺盐酸盐(S2)
在压力容器中用氩气将S1(30g)、S1a(60g)、K2CO3(91g)和Pd(dppf)2Cl2(19.25g)在溶剂(二氧六环400mL，H2O 100mL)中的混合物吹扫5分钟并于100℃下搅拌15小时。减压移除溶剂并将剩余的残余物通过快速柱色谱纯化。然后将经纯化的物质溶解在MeOH中并用HCl/MeOH处理。移除溶剂并将剩余的固体用IPA-庚烷(1/1)洗涤以得到S2。
(2S,4R)-2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S5)
搅拌下向S3(530mg)在20mL CH2Cl2中的冰冷溶液中逐滴加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.333mL，1.1当量)。搅拌在此温度下继续3小时，并加入固体S4(640mg，1.1当量)，随后是1.12mL iPr2NEt(3当量)。移开冷却浴并将反应混合物于室温下搅拌过夜。通过HPLC监测到反应完成后，将反应混合物加到水(20mL)中并用DCM(2×25mL)萃取。有机层相继用NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并减压浓缩。剩余的残余物通过快速柱色谱(ISCO，用己烷/EtOAc洗脱)纯化以给出S5。
(2S,4R)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S6)
将(2S,4R)-2-((2’-氯-2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯S5(700mg)溶入4N HCl二氧六环(25mL)中并将所得反应混合物于室温下搅拌3小时。通过HPLC监测到反应完成后，减压移除溶剂。剩余的残余物197被直接用在下一合成步骤(方案1中S6的制备)中。
实施例6.本文所述的芳基、杂芳基和杂环化合物的另外的示例性合成
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(哒嗪(pryridazin)-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(20)
方案3
步骤1：1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙酮
自5-溴吲哚根据MacKay等(MacKay,J.A.；Bishop,R.；Rawal,V.H.Org.Lett.2005,7,3421-3424.)的程序制备标题化合物。
步骤2：2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S2)
将1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙酮(3.9g，16.4mmol)、溴乙酸叔丁酯(2.63mL，18.02mmol)和碳酸钾(2.50g，18.02mmol)在无水乙腈(80mL)中的混合物回流5小时。然后将反应混合物冷却至室温并减压移除溶剂。将残余物溶入DCM和水的1:1混合物(100mL:100mL)中。分离两个层并用水(2×100mL)洗涤有机层。最后，干燥(Na2SO4)有机层并浓缩。将所得残余物与50mL庚烷一起搅拌30分钟，在冰浴中冷却并过滤，其中用冷庚烷(10mL)洗涤固体。在高真空下干燥此奶油色固体以给出5.6g 2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯。
步骤3：2-(3-乙酰基-5-(哒嗪-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S3)
在压力容器中用氩气吹扫2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(351mg，1当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)哒嗪(250mg，1.5当量)、碳酸铯(700mg，2当量)、DMF(15mL)和水(1.5mL)的混合物5分钟。然后于氩气下加入四(三苯基膦)钯(0)(57mg，0.05当量)，密封压力容器并于100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并减压移除溶剂。该粗产物被直接用在下一合成步骤中。
步骤4：2-(3-乙酰基-5-(哒嗪-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(S4)
将2-(3-乙酰基-5-(哒嗪-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(来自上面的反应的粗产物)溶入4N HCl/二氧六环(20mL)中并将所得反应混合物于室温下搅拌4小时。减压移除溶剂并将剩余的物质直接用在下一合成步骤中。
步骤5:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(哒嗪-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(20)
将2-(3-乙酰基-5-(哒嗪-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(100mg，1当量)溶解在DMF(10mL)中并加入DIEA(0.269mL，5当量)。这之后于5℃下加入(2S,4R)-N-(3-氯-(2S,4R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(111mg，1当量)。然后于此相同温度下缓慢加入HATU(263mg，2.1当量)并将反应混合物于室温下搅拌3小时。然后将反应混合物加到水(50mL+10g固体NaCl)中并用DCM(2×25mL)萃取。有机层相继用NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并减压浓缩。剩余的残余物通过快速柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以给出20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.13-2.30(m,1H),2.45(s,3H),2.58-2.68(m,1H),3.95-4.05(m,1H),4.13-4.22(m,1H),4.75(t,J＝8Hz,1H),5.28(d,J＝20Hz,1H),5.45(d,J＝20Hz,1H),5.50-5.63(m,1H),7.06-7.10(m,1H),7.31-7.49(m,4H),7.51-7.61(m,1H),7.65-7.80(m,1H),7.92-8.03(m,2H),8.35(s,1H),8.61(s 1H),9.23(d,1H),9.61(s,1H),9.97(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ-126.74,-175.78.LC(方法A):tR＝2.58min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+614。
2-(5-溴-3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯
方案4
步骤1：5-溴-1H-吲哚-3-甲酰胺(S2)
TFA(160mL)中的5-溴-1H-吲哚-3-甲腈(10g)与硫酸(40mL)的混合物在室温下搅拌4h。反应混合物然后倒入冰中，且沉淀的固体通过过滤收集，用水洗涤，和真空干燥以给出5-溴-1H-吲哚-3-甲酰胺。
步骤2：2-(5-溴-3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(S3)
5-溴-1H-吲哚-3-甲酰胺(9.8g,41.66mmol)、溴乙酸叔丁酯(6.67mL,1.1当量)和碳酸钾(6.32g,1.1当量)在无水乙腈(100mL)中的混合物回流5h。反应混合物然后冷却到室温且溶剂减压除去。残留物溶解在DCM和水的混合物中。两层分离且有机层用水洗涤、干燥(Na2SO4)和浓缩。剩余的残留物通过快速柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以给出2-(5-溴-3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯。
1-(2-((2S,4R)-2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(1)
方案5
步骤1：2-(3-氨基甲酰基-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(S2)
在压力容器中用氩气吹扫叔丁基-2-(5-溴-3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸酯(211mg，1当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(140mg)、碳酸铯(391mg，2当量)、DMF(10mL)和水(1.0mL)的混合物5分钟。然后于氩气下加入四(三苯基膦)钯(0)(35mg)，密封压力容器并于100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并减压移除溶剂。该粗产物被直接用在下一合成步骤中。
步骤2：2-(3-氨基甲酰基-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S3)
将2-(3-氨基甲酰基-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(来自上面的反应的粗产物)溶入4N HCl/二氧六环(5mL)中并将所得反应混合物于室温下搅拌4小时。减压移除溶剂并将剩余的物质直接用在下一合成步骤中。
步骤3:1-(2-((2S,4R)-2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(1)
将2-(3-氨基甲酰基-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(100mg，1当量)溶解在DMF(10mL)中并加入DIEA(0.269mL，5当量)。这之后于5℃下加入(2S,4R)-N-(3-氯-(2S,4R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(111mg，1当量)。然后于此相同温度下缓慢加入HATU(263mg，2.1当量)并将反应混合物于室温下搅拌3小时。然后将反应混合物加到水(50mL+10g固体NaCl)中并用DCM(2×25mL)萃取。有机层相继用NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。剩余的残余物通过快速柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以给出1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.01-2.21(m,1H),2.49-2.55(m,1H),3.80-3.92(m,1H),4.08-4.21(m,1H),4.61(t,1H),5.47-5.62(m,3H),7.05(t,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.40(m,4H),7.49-7.62(m,5H),7.77(m,1H),8.21(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ-126.75,-175.87.LC(方法A):tR＝1.79min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+604。
1-(2-((2S,4R)-2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(2)
方案6
步骤1：2-(3-氨基甲酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(S2)
在压力容器中用氩气吹扫叔丁基-2-(5-溴-3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸酯(211mg)、嘧啶-5-基硼酸(82mg)、碳酸铯(391mg，2当量)、DMF(9mL)和水(1.0mL)的混合物5分钟。然后于氩气下加入四(三苯基膦)钯(0)(40mg)，密封压力容器并于100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并减压移除溶剂。该粗产物被直接用在下一合成步骤中。
步骤2：2-(3-氨基甲酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S3)
将2-(3-氨基甲酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(来自上面的反应的粗产物)溶入4N HCl二氧六环(5mL)中并将所得反应混合物于室温下搅拌4小时。减压移除溶剂并将剩余的物质直接用在下一合成步骤中。
步骤3：1-(2-((2S,4R)-2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(2)
将来自前一步骤的2-(3-氨基甲酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(45mg，1当量)溶解在DMF(10mL)中并加入DIEA(0.12mL，5当量)，随后于5℃下加入(2S,4R)-N-(3-氯-(2S,4R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(50mg，1当量)。然后于此相同温度下缓慢加入HATU(118mg，2.1当量)并将反应混合物于室温下搅拌3小时。然后将反应混合物加到水(25mL+5g固体NaCl)中并用DCM(2×15mL)萃取。有机层相继用NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并减压浓缩。剩余的残余物通过快速柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以给出2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.11-2.29(m,1H),2.51-2.62(m,1H),3.89-4.08(m,1H),4.18-4.30(m,1H),4.76(t,1H),5.48-5.76(m,3H),7.06(t,1H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.48(m,4H),7.57(m,1H),7.72-7.88(m,2H),7.86(t,1H),8.47(s,br,1H),9.15(s,2H),9.21(s,1H),9.99(s,1H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6):(主要)δ-126.69,-175.86.LC(方法A):tR＝1.82min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+616。
1-(2-((2S,4R)-2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(2-吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(10)
方案7
步骤1：2-(3-氨基甲酰基-5-(2-吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(S2)
在压力容器中用氩气吹扫叔丁基-2-(5-溴-3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸酯(316mg)、2-(吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(271mg)、碳酸铯(350mg，2当量)、DMF(10mL)和水(1.0mL)的混合物5分钟。然后于氩气下加入四(三苯基膦)钯(0)(57mg)，密封压力容器并于100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并减压移除溶剂。该粗产物被直接用在下一合成步骤中。
步骤2：2-(3-氨基甲酰基-5-(2-吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S3)
将2-(3-氨基甲酰基-5-(2-吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(来自上面的反应的粗产物)溶入4N HCl/二氧六环(5mL)中并将所得反应混合物于室温下搅拌4小时。减压移除溶剂并将剩余的物质直接用在下一合成步骤中。
步骤3：1-(2-((2S,4R)-2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(2-吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(10)
将2-(3-氨基甲酰基-5-(2-吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(110mg，1当量)溶解在DMF(10mL)中并加入DIEA(0.3mL)，随后于5℃下加入(2S,4R)-N-(3-氯-(2S,4R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(110mg，1当量)。然后于此相同温度下缓慢加入HATU(118mg)并将反应混合物于室温下搅拌3小时。然后将反应混合物加到水(50mL+10g固体NaCl)中并用DCM(2×20mL)萃取。有机层相继用NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并减压浓缩。剩余的残余物通过快速柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以给出10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ1.96(m,4H),2.07-2.25(m,1H),2.49-2.62(m,1H),3.53(m,4H),3.78-3.92(m,1H),4.18-4.27(m,1H),4.66(t,1H),5.45-5.51(m,1H),5.58-5.69(m,2H),7.04(t,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.48(m,4H),7.53-7.69(m,4H),7.95(m,1H),8.24(s,1H),9.97(s,1H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ-126.70,-175.88.LC(方法A):tR＝2.33min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+685。
1-(2-((2S,4R)-2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(12)
方案8
步骤1：2-(3-氨基甲酰基-5-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(S2)
在压力容器中用氩气吹扫叔丁基-2-(5-溴-3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸酯(211mg)、6-氟吡啶-3基硼酸(135mg)、碳酸铯(350mg，2当量)、DMF(9mL)和水(1.0mL)的混合物5分钟。然后于氩气下加入四(三苯基膦)钯(0)(50mg)，密封压力容器并于100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并减压移除溶剂。该粗产物被直接用在下一合成步骤中。
步骤2：2-(3-氨基甲酰基-5-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S3)
将2-(3-氨基甲酰基-5-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(来自上面的反应的粗产物)溶入4N HCl/二氧六环(5mL)中并将所得反应混合物于室温下搅拌4小时。减压移除溶剂并将剩余的物质直接用在下一合成步骤中。
步骤3：1-(2-((2S,4R)-2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(12)
将2-(3-氨基甲酰基-5-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(110mg，1当量)溶解在DMF(10mL)中，并加入DIEA(0.3mL)，随后于5℃下加入(2S,4R)-N-(3-氯-(2S,4R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(110mg，1当量)。然后于此相同温度下缓慢加入HATU(118mg)并将反应混合物于室温下搅拌3小时。然后将反应混合物加到水(50mL+10g固体NaCl)中并用DCM(2×20mL)萃取。有机层相继用NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并减压浓缩。剩余的残余物通过快速柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以给出12。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.10-2.32(m,1H),2.49-2.65(m,1H),3.88-4.06(m,1H),4.18-4.29(m,1H),4.73(t,1H),5.95-5.74(m,3H),7.05(t,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.48(m,5H),7.46(m,1H),8.27(m,1H),8.39(s,1H),8.55(s,1H),9.98(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ-125.25,-175.87.LC(方法A):tR＝2.43min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+633。
(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐
方案9
步骤1：(1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(S2)
搅拌下向(1R,3S,5R)-叔丁氧基羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(1.5g)在DCM(20mL)中的冰冷溶液中逐滴加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(998mg，1.1当量)。搅拌在此温度下继续3小时，然后加入固体6-溴吡啶-2-胺(1.3g，1.1当量)，随后是DIEA(3.34mL，3当量)。移开冷却浴并将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后将反应混合物加到水(20mL)中并用DCM(2×25mL)萃取。有机层相继用NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并减压浓缩。剩余的残余物通过快速柱色谱(用己烷/EtOAc洗脱)纯化以给出(1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁基酯。
步骤2：(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S3)
将(1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁基酯(500mg)溶入4N HCl/二氧六环(25mL)中并将所得反应混合物于室温下搅拌3小时。减压移除溶剂并将剩余的残余物直接用在下一合成步骤中。
1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基-2-氧代乙基)5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(4)
方案10
步骤1：2-(3-氨基甲酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(S2)
在压力容器中用氩气吹扫叔丁基-2-(5-溴-3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸酯(211mg)、嘧啶-5-基硼酸(135mg)、碳酸铯(350mg，2当量)、DMF(9mL)和水(1.0mL)的混合物5分钟。然后于氩气下加入四(三苯基膦)钯(0)(50mg)，密封压力容器并于100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并减压移除溶剂。该粗产物被直接用在下一合成步骤中。
步骤2：2-(3-氨基甲酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S3)
将2-(3-氨基甲酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(来自上面的反应的粗产物)溶入4N HCl/二氧六环(5mL)中并将所得反应混合物于室温下搅拌4小时。减压移除溶剂并将剩余的物质直接用在下一合成步骤中。
步骤3：1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基-2-氧代乙基)5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(4)
将来自前一步骤的2-(3-氨基甲酰在-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(110mg)溶解在DMF(20mL)中并加入DIEA(0.3mL)，随后于5℃下加入(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(126mg)。然后于此相同温度下缓慢加入HATU(350mg)并将反应混合物于室温下搅拌3小时。然后将反应混合物加到水(50mL+10g固体NaCl)中并用DCM(2×20mL)萃取。有机层相继用NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并减压浓缩。剩余的残余物通过快速柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以给出4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6300):(主要旋转异构体)δ0.75(m,1H),1.02(m,1H),1.85(m,1H),2.16-2.35(m,2H),3.80(m,1H),4.42(m,1H),5.54(d,1H),5.86(d,1H),7.32(t,1H),7.48(br s,1H),7.68-7.88(m,4H),8.03(d,1H),8.46(s,1H),9.23(s,2H),10.76(s,1H)；LC(方法A):tR＝1.42min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+561。
1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基-2-氧代乙基)5-((2-吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(11)
方案11
步骤1：2-(3-氨基甲酰基-5-(2-吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(S2)
在压力容器中用氩气吹扫叔丁基-2-(5-溴-3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸酯(316mg)、2-(吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(271mg)、碳酸铯(350mg)、DMF(10mL)和水(1.5mL)的混合物5分钟。然后于氩气下加入四(三苯基膦)钯(0)(57mg)，密封压力容器并于100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并减压移除溶剂。该粗产物被直接用在下一合成步骤中。
步骤2：2-(3-氨基甲酰基-5-(2-吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S3)
将2-(3-氨基甲酰基-5-(2-吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(来自上面的反应的粗产物)溶入4N HCl/二氧六环(5mL)中并将所得反应混合物于室温下搅拌4小时。减压移除溶剂并将剩余的物质直接用在下一合成步骤中。
步骤3：1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基-2-氧代乙基)-5-((2-吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(11)
将来自前一步骤的2-(3-氨基甲酰基-5-(2-吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(131mg)溶解在DMF(20mL)中并加入DIEA(0.25mL)，随后于5℃下加入(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(110mg)。然后于此相同温度下缓慢加入HATU(240mg)并将反应混合物于室温下搅拌3小时。然后将反应混合物加到水(50mL+10g固体NaCl)中并用DCM(2×20mL)萃取。有机层相继用NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并减压浓缩。剩余的残余物通过快速柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以给出11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ0.74(m,1H),1.01(m,1H),1.25(m,1H),1.86-1.98(m,5H),2.13-2.38(m,2H),3.56(m,4H),3.80(m,1H),4.42(m,1H),5.51(d,1H),5.82(d,1H),7.19(d,J＝6.8Hz,1H),7.40(br s,1H),7.64-7.72(m,4H),8.01(d,1H),8.27(s,1H),8.66(s,2H),10.75(s,1H)；LC(方法A):tR＝1.82min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+630。
(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
方案12
步骤1：(2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸1-叔丁酯(S3)
搅拌下向(2S,4R)-1-叔丁氧基羰基-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1.59g)在DCM(20mL)中的冰冷溶液中逐滴加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(998mg，1.1当量)。搅拌在此温度下继续3小时，然后加入固体6-溴吡啶-2-胺(1.3g，1.1当量)，随后加入DIEA(3.34mL，3当量)。移开冷却浴并将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后将反应混合物加到水(20mL)中并用DCM(2×25mL)萃取。有机层相继用NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并减压浓缩。剩余的残余物通过快速柱色谱(用己烷/EtOAc洗脱)纯化以给出(2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸1-叔丁基酯。
步骤2：(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S4)
将(2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸1-叔丁基酯(1.5g)溶入4N HCl/二氧六环(25mL)中并将所得反应混合物于室温下搅拌3小时。减压移除溶剂并将剩余的残余物直接用在下一合成步骤中。
1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(4-吗啉基苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(3)
方案13
步骤1：2-(3-氨基甲酰基-5-(4-吗啉基苯基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(S2)
在压力容器中用氩气吹扫叔丁基-2-(5-溴-3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸酯(316mg)、(4-吗啉基苯基)硼酸(224mg)、碳酸铯(585mg，2当量)、DMF(20mL)和水(2mL)的混合物5分钟。然后于氩气下加入四(三苯基膦)钯(0)(45mg)，密封压力容器并于100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并减压移除溶剂。该粗产物被直接用在下一合成步骤中。
步骤2：2-(3-氨基甲酰基-5-(4-吗啉基苯基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S3)
将2-(3-氨基甲酰基-5-(4-吗啉基苯基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(来自上面的反应的粗产物)溶入4N HCl/二氧六环(5mL)中并将所得反应混合物于室温下搅拌4小时。减压移除溶剂并将剩余的物质直接用在下一合成步骤中。
步骤3:1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(4-吗啉基苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(3)
将来自前一步骤的2-(3-氨基甲酰基-5-(4-吗啉基苯基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(177mg，1当量)溶解在DMF(10mL)中并加入DIEA(0.25mL)。这之后于5℃下加入(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(118mg，1当量)。然后于此相同温度下缓慢加入HATU(248mg)并将反应混合物于室温下搅拌3小时。然后将反应混合物加到水(50mL+10g固体NaCl)中并用DCM(2×20mL)萃取。有机层相继用NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并减压浓缩。剩余的残余物通过快速柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以给出3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.07-2.22(m,1H),2.49-2.61(m,1H),3.12-3.18(m,4H),3.73-3.78(m,4H),3.86-4.09(m,1H),4.13-4.25(m,1H),4.66(t,J＝8.4Hz,1H),5.42-5.48(m,1H),5.58-5.70(m,2H),7.04(t,J＝6.4Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.52(m,1H),7.50-7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.63-7.75(m,4H),8.02(d,J＝8Hz,1H),8.32(s,1H),10.99(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要)δ-175.70.LC(方法A):tR＝1.82min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+650。
(1R,3S,5R)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐
方案14
步骤1:(1R,3S,5R)-3-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(S3)
搅拌下向(1R,3S,5R)-叔丁氧基羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(1.13g)在DCM(20mL)中的冰冷溶液中逐滴加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(731mg，1.1当量)。搅拌在此温度下继续3小时，然后加入固体2’-氯-2-氟-[1,1’-联苯基]-3-胺盐酸盐(1.3g，1.1当量)，随后是DIEA(2.45mL)。移开冷却浴并将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后将反应混合物加到水(20mL)中并用DCM(2×25mL)萃取。有机层相继用NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并减压浓缩。剩余的残余物通过快速柱色谱(用己烷/EtOAc洗脱)纯化以给出(1R,3S,5R)-3-((2’-氯-2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁基酯。
步骤2：(1R,3S,5R)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S4)
将(1R,3S,5R)-3-((2’-氯-2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁基酯(700mg)溶入4N HCl/二氧六环(25mL)中并将所得反应混合物于室温下搅拌3小时。减压移除溶剂并将剩余的残余物直接用在下一合成步骤中。
1-(2-((1R,3S,5R)-3-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(6)
方案15
步骤1：2-(3-氨基甲酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(S2)
在压力容器中用氩气吹扫叔丁基-2-(5-溴-3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸酯(211mg)、嘧啶-5-基硼酸(82mg)、碳酸铯(391mg，2当量)、DMF(9mL)和水(1.0mL)的混合物5分钟。然后于氩气下加入四(三苯基膦)钯(0)(40mg)，密封压力容器并于100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并减压移除溶剂。该粗产物被直接用在下一合成步骤中。
步骤2：2-(3-氨基甲酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸
将2-(3-氨基甲酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(来自上面的反应的粗产物)溶入4N HCl/二氧六环(5mL)中并将所得反应混合物于室温下搅拌4小时。减压移除溶剂并将剩余的物质直接用在下一合成步骤中。
步骤3：1-(2-((1R,3S,5R)-3-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(6)
将来自前一步骤的2-(3-氨基甲酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(131mg，1当量)溶解在DMF(10mL)中并加入DIEA(0.33mL，5当量)，随后于5℃下加入(1R,3S,5R)-N-(2’-氯-2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(131mg，1当量)。然后于此相同温度下缓慢加入HATU(350mg，2.1当量)并将反应混合物于室温下搅拌3小时。然后将反应混合物加到水(25mL+5g固体NaCl)中并用DCM(2×15mL)萃取。有机层相继用NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并减压浓缩。剩余的残余物通过快速柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以给出6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ0.73(m,1H),1.07(m,1H),1.26(m,1H),1.90(m,1H),2.28-2.35(m,2H),3.78-3.83(m,1H),4.54(m,1H),5.52(d,1H),5.84(d,1H),7.07(t,J＝6.4Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.58(m,4H),7.55(d,1H),7.72-7.84(m,4H),8.47(s,1H),9.72(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要)δ-126.54.LC(方法A):tR＝1.96min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+610。
2-(3-氨基甲酰基-5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯
方案16
步骤1：5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4]吡啶(S2)
于0℃下向5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(15g，1当量)在DMF(150mL)中的溶液中加入碘(37.2g，1.5当量)和氢氧化钾(13.7g，2.5当量)。将反应混合物于室温下搅拌12小时，然后用10％的硫代硫酸钠水溶液(250mL)稀释并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥。将所得固体(15g)与MTBE形成淤浆，过滤并干燥。
步骤2：2-(5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(S3)
于室温下向5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4]吡啶(14g，1当量)和碳酸钾(8.3g，1.2当量)在DMF(140mL)中的混合物中逐滴加入溴乙酸叔丁酯(8.9mL，1.2当量)并将所得混合物于50℃下搅拌3小时。然后将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取；合并的有机萃取物减压浓缩。所得物质被带入下一步而不进一步纯化。
步骤3：2-(5-氯-3-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(S4)
将2-(5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(12.5g，1当量)、Zn(CN)2(4.5g，1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(2.6g，0.1当量)、Pd2(dba)3(2.9g，0.1当量)、水(25mL)和DMF(125mL)的混合物于100℃下在氮气氛下搅拌5小时。用EtOAc稀释反应混合物并然后相继用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。合并的有机层减压浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc)纯化，给出标题化合物。
步骤4：2-(3-氨基甲酰基-5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(S5)
将2-(5-氯-3-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(5.7g，1当量)、乙醛肟(2.3g，2当量)、Pd(OAc)2(0.22g，0.05当量)和PPh3(0.54g，0.1当量)在乙醇水溶液(143mL，H2O/EtOH(29mL/114mL))中的混合物在氮气氛下加热至90℃，保持3小时。通过硅藻土过滤反应混合物并减压移除溶剂。粗残余物通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc)纯化，给出标题化合物(3.5g)。
1-(2-((2S,4R)-2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(19)
方案17
步骤1：2-(3-氨基甲酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸(S2)
将2-(3-氨基甲酰-5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(311mg，1mmol)、嘧啶-5-基硼酸(248mg，2mmol)、K3PO4(634mg，3mmol)、二氧六环(9mL)和水(1mL)的混合物脱气并三次再填充氩气。于氩气氛下向此混合物中加入Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)，并在85℃油浴中加热反应混合物过夜。向溶液中加入另外的Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)并使反应在85℃下保持另外24小时。将反应冷却至室温并减压移除挥发物。剩余的残余物用10％的柠檬酸水溶液(10mL)酸化并用乙酸乙酯(20mL)萃取。弃去有机层并将水相蒸发至干。将剩余的固体装载到硅胶垫上并用甲醇冲洗。浓缩甲醇溶液并与甲苯共蒸发。于高真空下干燥所得固体并用在下一步骤中而不进一步纯化。
步骤2：1-(2-((2S,4R)-2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(19)
于室温下向2-(3-氨基甲酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸(77mg，0.26mmol)、HATU(120mg，0.32mmol，1.2当量)、(2S,4R)-N-(2’-氯-2-氟-[1,1’-联苯]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(96mg，0.26mmol)和DMF(2.5mL)的混合物中加入DIEA(0.15mL，0.86mmol)。将反应混合物于室温下搅拌30分钟，然后减压移除挥发物。剩余的残余物经受制备型HPLC，提供40.9mg标题产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.17-2.25(m,1H),2.49-2.57(m,1H),3.86-3.99(m,1H),4.13-4.22(m,1H),4.73(t,J＝8.4Hz,1H),5.57-5.61(m,1H),5.65-5.84(m,2H),6.99(t,J＝6.4Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.42(m,4H),7.50-7.58(m,1H),7.83-7.92(m,2H),8.58(s,1H),9.15(s,1H),9.23(s,1H),9.38(s,2H),9.95(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ-126.77,-175.85.LC(方法A):tR＝2.47min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+617。
方案18：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(16)的合成
步骤1：1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙酮(S2)
自5-溴吲哚根据MacKay等(MacKay,J.A.；Bishop,R.；Rawal,V.Η.Org.Lett.2005,7,3421-3424.)的程序制备1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙酮。
步骤2：2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S3)
将1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙酮(3.9g，16.4mmol)、溴乙酸叔丁酯(2.63mL，18.02mmol)和碳酸钾(2.50g，18.02mmol)在无水乙腈(80mL)中的混合物回流5小时。然后将反应混合物冷却至室温并减压移除溶剂。将残余物溶入DCM与水的1:1混合物(100mL:100mL)中。分离两个层并用水(2×100mL)洗涤有机层。最后，干燥(Na2SO4)有机层并浓缩。将所得残余物与50mL庚烷一起搅拌30分钟，在冰浴中冷却并过滤固体，用冷庚烷(10mL)洗涤。于高真空下干燥固体，给出2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(5.6g)。
步骤3：4-(3-乙酰基-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(S4)
用氩气吹扫2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(379mg)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(223mg，1.2当量)、碳酸铯(489mg，1.4当量)、(S)-(-)-2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联萘(40mg)和甲苯(8mL)的混合物5分钟。然后于氩气下加入三(二亚苄基丙酮)钯(0)(40mg)并将反应混合物于100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并减压移除溶剂。粗产物通过柱色谱(EtOAc/己烷梯度)纯化，给出4-(3-乙酰基-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(89mg)。
步骤4：2-(3-乙酰基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯TFA盐(S5)
于0-5℃下将4-(3-乙酰基-1-(2-(叔丁氧基)-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(65mg)溶入5％的TFA(0.5mL)/DCM(10mL)中并将所得反应混合物于0-5℃下搅拌24小时。减压移除溶剂并将剩余的物质直接用在下一合成步骤中。
步骤5：2-(3-乙酰基-5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S6)
将来自步骤4的2-(3-乙酰基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的TFA盐溶解在DCM(4mL)中并加入DIEA(0.14mL，过量)，然后于0-5℃下加入AcCl(0.02mL，1当量)。搅拌10分钟后，用EtOAc(10mL)和水(4mL)稀释反应混合物。分离EtOAc层，用盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压蒸发至干。剩余的物质被直接用在下一步骤中。
步骤6：2-(3-乙酰基-5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(S7)
将来自前一步骤的2-(3-乙酰基-5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯溶解在DCM(5mL)中并加入TFA(1mL)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后减压移除溶剂并将剩余的物质直接用在下一合成步骤中。
步骤7：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S8)
向来自步骤6的2-(3-乙酰基-5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸在DMF(5mL)中的溶液中加入DIEA(0.13mL，3当量)，随后是(2S,4R)-N-(3-氯-(2S,4R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(108mg，1.1当量)。然后缓慢加入HATU(120mg，1.2当量)并将反应混合物于室温下搅拌18小时。然后将反应混合物加到水(10mL)中并用EtOAc(2×15mL)萃取。分离的有机层相继用NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并减压浓缩。剩余的残余物通过柱色谱(用DCM/CH3OH洗脱)纯化，给出标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.18(s,3H),2.24-2.41(m,1H),2.50(s,3H),2.64-2.78(m,1H),3.08-3.19(m,4H),3.69-3.80(m,4H),3.91-4.09(m,1H),4.16-4.27(m,1H),4.78(t,J＝8Hz,1H),5.16(d,J＝17Hz,1H),5.26(d,J＝17Hz,1H),5.45-5.61(m,1H),7.04-7.08(m,1H),7.18-7.25(m,1H),7.38-7.47(m,4H),7.51-7.56(m,1H),7.86-7.90(s,1H),7.93-7.98(m,1H),8.12(s,1H),；19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ-128.56,-178.51.LC(方法A):tR＝2.30min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+664。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(33)
方案19
步骤1：2-(3-乙酰基-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S2)
将2-(3-乙酰基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的TFA盐(90mg)溶解在DCM(4mL)中。于0-5℃下向该溶液中加入DIEA(0.14mL)，随后是甲基磺酰氯(0.06mL)。搅拌10分钟后，用EtOAc(10mL)和水(4mL)稀释反应混合物。分离的有机层用盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压蒸发至干。剩余的物质被直接用在下一步骤中。
步骤2：2-(3-乙酰基-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(S3)
将2-(3-乙酰基-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯溶解在DCM(5mL)中并加入TFA(1mL)。将反应混合物于室温下搅拌过夜并然后减压移除溶剂。标题化合物被直接用在下一步骤中。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(33)
向2-(3-乙酰基-5-(4-甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸在DMF(5mL)中的溶液中加入DIEA(0.17mL，4当量)，随后是(2S,4R)-N-(3-氯-(2S,4R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(102mg，1当量)。然后缓慢加入HATU(120mg，1.2当量)并将反应混合物于室温下搅拌18小时。然后将反应混合物加到水(10mL)中并用EtOAc(2×15mL)萃取。有机层相继用NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。剩余的残余物通过HPLC纯化，给出标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.18(s,3H),2.27-2.42(m,1H),2.50(s,3H),2.67-2.80(m,1H),2.98(s,3H),3.52(m,8H),3.95-4.29(m,2H),4.78(t,J＝8Hz,1H),5.21(d,J＝18Hz,1H),5.35(d,J＝18Hz,1H),5.42-5.63(m,1H),7.04-7.08(m,1H),7.14-7.20(m,1H),7.22-7.29(m,1H),7.30-7.42(m,3H),7.43-7.51(m,3H),7.93-7.96(m,1H),8.15(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ-128.49,-178.41.LC(方法A):tR＝2.09min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+698。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(28)
方案20
步骤1：2-(3-乙酰基-5-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S2)
在压力容器中用氩气吹扫2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(113mg，0.32mmol)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(80mg，0.32mmol)、碳酸铯(209mg，0.64mmol)和DMF(10mL)的混合物5分钟。然后于氩气下加入四(三苯基膦)钯(0)(18mg，0.016mmol)，密封压力容器并于90℃下加热过夜。使反应混合物冷却至室温并减压移除溶剂。剩余的粗产物被直接用在下一合成步骤中。
步骤2：2-(3-乙酰基-5-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(S3)
将2-(3-乙酰基-5-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯溶入4N HCl/二氧六环(10mL)中并将所得反应混合物于室温下搅拌4小时。减压移除溶剂并将标题化合物直接用在下一合成步骤中。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(28)
以与上面针对(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2’-氯-2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺所述相似的方式自2-(3-乙酰基-5-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(100mg，0.29mmol)和(2S,4R)-N-(3-氯-(2S,4R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(110mg，0.29mmol)制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.05-2.07(s,3H),δ2.31-2.38(m,1H),2.50(s,3H),2.50-2.70(m,3H),3.73-3.79(m,2H),4.01-4.31(m,4H),4.85(t,J＝8.4Hz,1H),5.28-5.50(m,2H),5.64(d,J＝52.8Hz,1H),6.18(s,1H),7.16(t,J＝6.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.68(m,6H),8.04(t,J＝7.6Hz,1H),8.30(d,J＝8Hz,1H),8.35(s,1H),10.05(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ-126.64,-175.81.LC(方法A):tR＝2.07min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+659。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(5'-氨基甲酰基-2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺
方案21
步骤1：(2S,4R)-N-(5'-氨基甲酰基-2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2)
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在1,4-二氧六环(3vol)中的溶液添加1,4-二氧六环(10vol)中的4N HCl。反应在室温下搅拌3小时和浓缩以提供标题化合物，其直接用于下一步骤。
步骤2：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(5'-氨基甲酰基-2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
在0℃、氮气氛下向化合物S2(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S3,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。反应混合物用水(30vol)淬灭，用DCM萃取，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物S4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.01(s,1H),9.03(s,2H),8.43(s,1H),8.08(s,1H),8.01(t,J＝18.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(m,3H),7.68(d,J＝12.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(t,J＝6.8Hz,1H),5.85(d,J＝17.20Hz,1H),5.66-5.51(m,2H),4.78(t,J＝8.40Hz,1H),4.30-4.21(m,1H),4.09-3.97(m,1H),2.7(s,3H),2.6(s,3H),2.56-2.51(m,1H),2.30-2.14(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.67.LC(方法A):tR＝1.68min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+672。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺
方案22
步骤1：2-(3-乙酰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S2)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S1,1.35g,1当量)、4,4,4’4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.2g.1.1当量)和乙酸钾(1.13g,3当量)在DMF(50mL)中的混合物用氩气吹扫5min。1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(188mg,0.06当量)然后在氩气下添加且反应混合物在90℃下加热过夜。反应混合物冷却到室温并用EtOAc(70mL)和水(30mL)稀释。有机层然后分离，用盐水(3×35mL)洗涤，干燥，和浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱(己烷中EtOAc，梯度)纯化以给出975mg(64％产率)的2-(3-乙酰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S2)。
步骤2：2-(3-乙酰基-5-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S4)
2-(3-乙酰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S2,100mg,1当量)、5-溴-3-氯-2-甲基吡啶(S3,62mg,1.2当量)和碳酸铯(230mg,2.8当量)在DMF(8mL)中的混合物用氩气吹扫5min。1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(14mg,0.06当量)然后在氩气下添加且反应混合物加热到90℃过夜。反应混合物冷却到室温并用EtOAc(20mL)和水(10ml)稀释。有机层然后分离，用盐水(3×15mL)洗涤，干燥，且溶剂减压除去。粗产物通过硅胶柱色谱(DCM中5％MeOH)纯化以给出作为黄色固体的100mg的2-(3-乙酰基-5-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S4)。
步骤3：2-(3-乙酰基-5-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(S5)
来自以上的2-(3-乙酰基-5-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S4)溶于二氧六环(10mL)中的4N HCl且所得反应混合物在室温下搅拌4h。溶剂减压除去且标题化合物直接用于下一合成步骤。
步骤4：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S7)
来自前一步骤的2-(3-乙酰基-5-(5-氯-6-甲基-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(S5,100mg,1当量)溶解于DMF(10mL)中并添加iPr2NEt(0.17mL,3当量)，接着添加(2S,4R)-N-(3-氯-(2S,4R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S6,110mg,0.95当量)。然后添加HATU(122mg,1当量)且反应混合物在室温下搅拌3h。在通过HPLC监测到反应完成后，反应混合物用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀释。分离的有机层用盐水(3×15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，和减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以给出标题化合物S7(81mg，40％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.13-2.30(m,1H),2.45(s,3H),2.61(s,3H),2.58-2.68(m,1H),3.91-4.08(m,1H),4.12-4.25(m,1H),4.73(t,J＝8Hz,1H),5.29(d,J＝20Hz,1H),5.46(d,J＝20Hz,1H),5.43-5.55(m,1H),7.06-7.10(m,1H),7.18-7.25(m,1H),7.27-7.72(m,6H),7.91-8.00(m,1H),8.09(s,1H),8.32(s,1H),8.42(s,1H),8.71(s,1H),9.97(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ-126.65,-175.78.LC(方法A):tR＝2.61min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+661。
rac-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2’-氯-2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)吡唑烷-3-甲酰胺
方案23
步骤1：N-(2’-氯-2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)丙烯酰胺(S2)
向2’-氯-2-氟-[1,1’-联苯基]-3-胺(328mg)和TEA(0.53mL,1.2当量)在THF(5mL)中的溶液逐滴添加丙烯酰氯(0.12mL,1.2当量)。反应混合物在25℃下搅拌2h。反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用HCl(1N,1mL)洗涤，用EtOAc(10mL)萃取，且合并的有机层干燥，过滤，和蒸发至干。粗残留物通过硅胶色谱(己烷中的EtOAc，梯度)纯化以给出作为白色固体的N-(2’-氯-2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)丙烯酰胺(299mg,86％)。
步骤2：N-(2’-氯-2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺(S3)
向N-(2’-氯-2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)丙烯酰胺(299mg)在甲苯(15mL)和己烷(10mL)的混合物中的溶液添加三甲基硅烷化重氮甲烷(trimethylsilyldiazomethane)(1.1mL,己烷中2M,2当量)。反应混合物在室温下搅拌20h。挥发物减压除去和然后添加DCM(15mL)，接着添加TFA(0.1mL,1.1当量)。反应混合物在室温下搅拌1h，用5％NaHCO3水溶液淬灭，和用DCM(15mL)萃取。有机层干燥并蒸发至干。剩余的残留物通过硅胶柱色谱(己烷中EtOAc，梯度)纯化以给出作为透明油的N-(2’-氯-2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺(100mg,31％)。
步骤3：rac-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2’-氯-2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺(S5)
2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(93mg)溶解于DMF(10mL)和iPr2NEt(0.15mL,3当量)中。这之后添加N-(2’-氯-2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺(250,100mg,1.03当量)。HATU(130mg,1.2当量)然后缓慢添加且反应混合物在室温下搅拌3h。反应混合物添加到水(20mL)中，用DCM(2×25mL)萃取。有机层用水(20mL)和盐水(2×20mL)洗涤，然后在Na2SO4上干燥和减压浓缩。剩余的残留物通过柱色谱(MeOH/DCM)纯化以给出1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2’-氯-2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺(35mg,19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.49(s,3H),2.71(s,3H),3.15-3.21(m,1H),3.65-3.79(m,2H),5.11-5.16(m,1H),5.61(br,2H),7.08-7.12(m,1H),7.41-7.52(m,4H),7.62(br,3H),7.99-8.03(m,1H),8.45(d,J＝7.8Hz,2H),9.00(s,2H)10.2(s,1H).19FNMR(376MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ-128.78.LC(方法A):tR＝2.09min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+609。
步骤4：rac-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2’-氯-2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)吡唑烷-3-甲酰胺(S6)
在室温下向rac-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2’-氯-2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺(30mg)在冰醋酸(5mL)中的溶液添加NaCNBH3(6mg,2当量)。反应混合物搅拌2h且挥发物真空除去。剩余的物质用EtOAc(8mL)和饱和K2CO3水溶液(5mL)处理。有机层分离，干燥，和浓缩。残留物通过HPLC(水中MeCN，梯度)纯化以给出rac-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2’-氯-2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)吡唑烷-3-甲酰胺的TFA盐(5.3mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.22(s,3H),2.43(s,3H),3.05-3.12(m,1H),3.45-3.51(m,2H),4.56(s,2H),5.02-5.11(m,1H),5.55(br,2H),6.89(m,1H),7.08-7.12(m,1H),7.21-7.27(m,1H),7.38-7.49(m,6H),7.61(br,1H),7.94-8.01(m,1H),8.11(s,1H),8.39(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ-126。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺
方案24
步骤1：2-(3-乙酰基-5-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(S2)
向6-溴-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(S1,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S2。
步骤2：2-(3-乙酰基-5-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S3)
在0℃、氮气氛下向化合物S2(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S5)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物S5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.00(s,1H),8.70(s,1H),8.53(s,1H),8.41(s,1H),8.34(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),5.84(d,J＝17.20Hz,1H),5.65(d,J＝17.20Hz,1H),5.62-5.50(m,1H),4.68(t,J＝8.4Hz,1H),4.25(dd,J＝22.40,12.40Hz,1H),4.0(dd,J＝43.1,23.8Hz,1H),3.9(s,3H),2.7(s,3H),2.61-2.58(m,1H),2.26-2.10(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.67.LC(方法A):tR＝1.95min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+619。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(259)
方案25
步骤1：2-(3-乙酰基-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(S2)
向3-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶(2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S2。
步骤2：2-(3-乙酰基-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S3)
在0℃、氮气氛下向化合物S2(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(10vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S5)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物S5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.00(s,1H),8.96(d,J＝6.8Hz,1H),8.61-8.60(m,1H),8.38(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.15-7.12(m,1H),5.87(d,J＝17.20Hz,1H),5.67(d,J＝17.20Hz,1H),5.63-5.50(m,1H),4.69(t,J＝8.40Hz,1H),4.3(dd,J＝22.6,12.4Hz,1H),4.0(dd,J＝37.5,12.4Hz,1H),2.7(s,3H),2.61-2.55(m,1H),2.26-2.12(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.66.LC(方法A):tR＝2.47min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+605。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酰胺
方案26
步骤1：(S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氧代吡咯烷-2-羧酸(S2)
向化合物S1(0.16g,0.5mmol)在无水EtOH(10mL)中的溶液添加10％Pd/C(0.05g)。所得混合物脱气两次并在H2气氛(球囊)下搅拌2h。在过滤后，滤液浓缩以得到化合物S2(0.10g,87％产率)。LC-MS:m/z 230(M+H)+。
步骤2:(S)-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S3)
向化合物S2(0.10g,0.43mmol)、6-溴吡啶-2-胺(0.076g,0.43mmol)和DIPEA(0.15mL,0.87mmol)在CHCl3(5mL)中的混合物添加EEDQ(0.22g,0.87mmol)。所得混合物在80℃下搅拌过夜。反应混合物浓缩且残留物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚/乙酸乙酯＝10:1)以得到作为黄色固体的化合物S3(0.08g,产率48％)。LC-MS:m/z 384(M+H)+。
步骤3：(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(S4)
在室温下向化合物S3(0.08g,0.2mmol)在二氧六环(2mL)中的溶液添加饱和HCl/二氧六环溶液(2mL)。反应混合物在室温下搅拌2h和然后浓缩以得到化合物S4(0.06g,产率95％)。LC-MS:m/z 284(M+H)+。
步骤4：(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(S6)
在室温下向化合物S5(60mg,0.19mmol)、化合物S4(58mg,0.19mmol)和DIPEA(0.06mL,0.38mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加HATU(0.14g,0.38mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜和然后浓缩。残留物通过制备型HPLC(用CH3CN/水洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物S6(20mg,产率19％)。1H-NMR:8.99(s,1H),8.82(s,2H),8.48(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),5.23(dd,J＝24Hz,16Hz,2H),5.11(d,J＝8Hz,1H),4.14(d,J＝16Hz,1H),3.99(d,J＝16Hz,1H),2.84(d,J＝16Hz,1H),2.74(s,3H),2.70–2.65(m,1H),2.62(s,3H).LC-MS:m/z 576(M+H)+。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺
方案27
步骤1:(S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基1-叔丁基酯(S2)
在0℃下向化合物S1(3.2g,10mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液添加戴斯马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(6.6g,15mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h和然后用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭。所得混合物用DCM(150mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化以提供化合物S2(2.5g,78％产率)。LC-MS:m/z320(M+H)+。
步骤2：(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基1-叔丁基酯(S3)
在-78℃下向化合物S2(0.25g,0.8mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液添加DAST(0.64g,4mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜且然后用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭。所得混合物用DCM(50mL x 2)萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化以提供化合物S3(0.19g,70％产率)。LC-MS:m/z 342(M+H)+。
步骤3：(S)-1-(叔丁氧羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸(S4)
向化合物S3(0.19g,0.56mmol)在无水EtOH(10mL)中的溶液添加10％Pd/C(0.05g)。所得混合物脱气两次并在H2气氛(球囊)下搅拌2h。在过滤后，滤液浓缩以得到化合物S4(0.13g,95％产率)。LC-MS:m/z 252(M+H)+。
步骤4：(S)-2-(2'-氯-2-氟联苯基-3-基氨基甲酰基)-4,4-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(S5)
在室温下向化合物S4(0.13g,0.53mmol)、化合物S5(0.12g,0.53mmol)和DIPEA(0.1mL,0.60mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加HATU(0.2g,0.53mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到作为黄色油的化合物S5(0.15g,产率60％)。LC-MS:m/z 406(M+H)+。
步骤5：(S)-N-(2'-氯-2-氟联苯基-3-基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺(S6)
在室温下向化合物S5(0.15g,0.33mmol)在二氧六环(5mL)中的溶液添加饱和HCl/二氧六环溶液(5mL)。反应混合物在室温下搅拌2h和然后浓缩以得到化合物S6(0.11g,产率95％)。LC-MS:m/z 306(M+H)+。
步骤6：(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺(S8)
在室温下向化合物S7(110mg,0.3mmol)、化合物S6(120mg,0.3mmol)和DIPEA(0.2mL,1.2mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加HATU(0.2g,0.6mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜和然后浓缩。残留物通过制备型HPLC(用CH3CN/水洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物S8(20mg,产率18％)。1H-NMR:8.98(s,2H),8.43(s,1H),7.92(t,J＝8.0Hz,1H),7.72–7.64(m,2H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),5.48(dd,J＝24Hz,16Hz,2H),5.41–5.25(m,1H),4.32–4.19(m,2H),2.85–2.79(m,1H),2.65(s,3H),2.59(s,3H),2.51–2.43(s,1H)。LC-MS:m/z 598(M+H)+。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(3-氰基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺
方案28
步骤1：2-(3-乙酰基-5-(3-氰基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(S3)
向6-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S2。
步骤2：2-(3-乙酰基-5-(3-氰基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(10vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(3-氰基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S5)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物S6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.99(s,1H),9.65(s,1H),9.18(s,1H),8.53(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.95-7.87(m,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),5.86(d,J＝17.2Hz,1H),5.66(d,J＝17.2Hz,1H),5.63-5.50(m,1H),4.69(t,J＝8.40Hz,1H),4.25(dd,J＝22.20,12.80Hz,1H),4.04(dd,J＝33.80,12.80Hz,1H),2.66(s,3H),2.63-2.61(m,1H),2.6(s,3H),2.25-2.12(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.65.LC(方法A):tR＝2.07min。LC/MS(EI)m/z:[M+H]+644。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺
方案29
步骤1：2-(3-乙酰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S2)
一次性加入Pd(dppf)Cl2(2.71g,3.7mmol)到化合物S1(26g,74.1mmol)、AcOK(21.8g,222.1mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(22.6g,88.9mmol)在二氧六环(200mL)中的混合物中。所得混合物在90℃、氮气下搅拌3h。在冷却反应混合物至室温后，混合物通过硅藻土过滤和用二氧六环(30mL)洗涤。滤液在高真空下浓缩且残留物通过柱色谱(硅胶,石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化以给出标题化合物。
步骤2：2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S4)
K2CO3(0.138g,1mmol)和Pd(PPh3)4(0.029g,0.025mmol)添加到化合物S3(0.200g,0.5mmol)和化合物S2(0.105g,0.5mmol)在DMF(20mL)/水(2mL)中的溶液中。反应混合物在95℃、氩气下搅拌3h。反应混合物然后添加到水(100mL+10g固体NaCl)和用DCM(2×15mL)萃取。有机层顺序地用NaHCO3的水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后在Na2SO4上干燥和减压浓缩。剩余的残留物通过柱色谱(硅胶,DCM/MeOH)纯化以给出标题化合物。
步骤3：2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(S5)
向化合物S4(200mg)在DCM(5mL)中的溶液添加TFA(5mL)。所得混合物在室温下搅拌4h和然后浓缩以提供粗产物S5，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤4：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S7)
化合物S5(105mg)溶解在DMF(5mL)中且添加DIPEA(0.260mL)。之后在5℃下添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.096g)。然后缓慢添加HATU(240mg)且反应混合物在室温下搅拌3h。反应混合物然后添加到水(25mL+5g固体NaCl)并用DCM(2×15mL)萃取。有机层顺序地用NaHCO3的水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和减压浓缩。剩余的残留物通过柱色谱(硅胶,DCM/MeOH)纯化以给出标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.08-2.25(m,1H),2.47(S,3H),2.48(S,3H),2.58-2.63(m,1H),3.94-4.06(m,1H),4.16-4.24(m,1H),4.70(t,J＝12Hz,1H),5.3(d,J＝16,1H),5.45(d,J＝16Hz,1H),5.50-5.63(m,1H),6.56(s,1H),7.31(d,J＝8Hz,1H),7.61-7.67(m,2H),7.71(t,J＝8Hz,1H),8.04(d,J＝8Hz,1H),8.32(s,1H),8.46(s,1H),8.81(d,1H),9.23(d,1H),11.01(s,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-175.61.LC(方法A):tR＝1.82min。LC/MS(EI)m/z:[M+H]+618。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(十一碳-10-烯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟-5-乙烯基苄基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺
方案30
步骤1：5-溴-3-氯-2-氟苯甲醛(S2)
经30min向化合物S1(20.0g,0.95mol)在THF(200mL)中的干冰/乙醇冷却的溶液逐滴添加2M LDA(52mL,1.05mol)。在添加后，反应混合物在这一温度下搅拌30min，接着添加DMF(10.5g,1.43mol)。反应搅拌30min并缓慢升温到室温。反应混合物然后用NH4Cl水溶液(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(500mL)萃取。有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚/乙酸乙酯＝1:0-50:1洗脱)纯化以得到作为黄色油的化合物S2(10g,产率40％)。
步骤2：(5-溴-3-氯-2-氟苯基)甲醇(S3)
向化合物S2(18.0g,0.076mol)在THF(150mL)中的冰水冷却的溶液添加NaBH4(4.3g,0.114mol)。反应混合物在这一温度下搅拌1h。然后反应混合物缓慢地用NH4Cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯(500mL)萃取。有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚/乙酸乙酯＝100:1-20:1洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物S3(10g,产率55％)。
步骤3：2-(5-溴-3-氯-2-氟苄基)异吲哚啉-1,3-二酮(S4)
向化合物S3(17.0g,0.071mol)、异吲哚啉-1,3-二酮(15.7g,0.106mol)和三苯基膦(22.4g,0.085mol)在THF(100mL)中的冰水冷却的溶液添加DIAD(28.7g,0.142mol)。反应混合物在室温下搅拌过夜和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚/乙酸乙酯＝100:1-10:1洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物S4(10g,产率55％)。
步骤4：(5-溴-3-氯-2-氟苯基)甲胺(S5)
化合物S4(14g,37.98mmol)和NH2NH2·H2O(2.28g,45.58mmol)在EtOH(70mL)中的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却到室温后，过滤反应混合物。在浓缩后，残留物通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的化合物S5(6g,产率67％)。
步骤5：(2S,4R)-2-(5-溴-3-氯-2-氟苄基氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S6)
向化合物S5(3.5g,15.0mmol)、化合物S6(3.94g,16.5mmol)和DIPEA(5.82g,45.02mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加HATU(12.55g,33mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜和然后浓缩。残留物通过制备型HPLC(用CH3CN/水洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物S7(1.2g,产率18％)。
步骤6：(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-5-乙烯基苄基氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S8)
在室温、氮气下将Pd(dppf)Cl2(0.18g,0.242mmol)添加到化合物S7(1.1g,2.42mmol)、乙烯基三氟硼酸钾盐(0.65g,4.85mmol)和TEA(0.49g,4.85mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中。所得混合物在80℃、氮气下搅拌3h和然后浓缩。残留物用水(50mL)稀释和用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚/乙酸乙酯＝1:0-20:1洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物S8(0.9g,产率87％)。
步骤7：(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟-5-乙烯基苄基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S9)
向化合物S8(0.8g,2mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加TFA(5mL)。所得混合物在室温下搅拌1h和然后浓缩以提供作为棕色固体的粗产物S9(0.8g)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤8：2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(S11)
在室温下向化合物S10(11.0g,0.046mol)和2-溴乙酸叔丁酯(10.8g,0.055mol)在DMF(50mL)中的溶液添加Cs2CO3(12.7g,0.092mol)。在添加后，混合物在室温下搅拌过夜和然后用水(500mL)淬灭。所得混合物用乙酸乙酯(500mL)萃取。有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚/乙酸乙酯＝1:0-20:1洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物S11(11.6g,产率71％)。
步骤9：2-(3-乙酰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(S12)
在室温、氮气下将Pd(dppf)Cl2(1.1g,0.0014mol)添加到化合物S11(5.0g,0.014mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(4.3g,0.017mol)和KOAc(4.2g,0.042mol)在1,4-二氧六环(100mL)中的溶液。反应混合物在120℃、氮气保护下搅拌2h和然后浓缩。添加水(100mL)且混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚/乙酸乙酯＝100:1-7:1洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物S12(5.0g,产率89％)。
步骤10：2-(3-乙酰基-5-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(S13)
在室温、氮气下将Pd(PPh3)4(0.145g,0.125mmol)添加到化合物S12(0.5g,1.25mmol)、5-溴-2-氯嘧啶(0.265g,1.38mmol)和K2CO3(0.52g,3.75mmol)在1,4-二氧六环(10mL)/水(2mL)中的溶液中。反应混合物在120℃、氮气保护下搅拌2h和然后浓缩。添加水(50mL)且混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚/乙酸乙酯＝100:1-2:1洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物S13(0.2g,产率65％)。
步骤11：2-(十一碳-10-烯基)异吲哚啉-1,3-二酮(S16)
化合物S14(5g,21.44mmol)和钾盐(4.4g,22.0mmol)在DMF(50mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜和然后用水(100mL)淬灭。所得混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚/乙酸乙酯＝100:1-10:1洗脱)纯化以得到作为黄色油的化合物S16(5g,产率78％)。
步骤12：十一碳-10-烯-1-胺(S17)
化合物S16(5g,16.7mmol)和NH2NH2·H2O(0.92g,18.4mmol)在EtOH(50mL)中的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却到室温后，过滤混合物并滤液浓缩以提供作为白色固体的粗化合物S17(2g,产率70％)。
步骤13：2-(3-乙酰基-5-(2-(十一碳-10-烯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(S18)
化合物S13(75mg,0.194mmol)和化合物S17(33mg,0.194mmol)在1,4-二氧六环(5mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚/乙酸乙酯＝5:1-1:1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的化合物S18(70mg,产率70％)。
步骤14：2-(3-乙酰基-5-(2-(十一碳-10-烯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S19)
向化合物S18(0.2g,0.384mmol)在THF(5mL)/H2O(1mL)中的溶液添加NaOH(0.015g,0.384mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜和然后用柠檬酸水溶液酸化以调节到pH 5。所得混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩以得到作为棕色固体的化合物S19(0.15g,产率88％)，其在不进一步纯化的情况下使用。
步骤15：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(十一碳-10-烯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟-5-乙烯基苄基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S21)
在室温下HATU(776mg,2.043mmol)添加到化合物S19(430mg,0.929mmol)、化合物S18(446mg,1.11mmol)和DIPEA(599mg,4.644mmol)在DMF(10mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜和浓缩。残留物通过制备型HPLC(用CH3CN/水洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物S20(500mg,产率72％)。
(R)-2-(6-溴吡啶-2-基)-1-((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基)乙醇
方案31
步骤1：(2S,4R)-2-((R)-2-(6-溴吡啶-2-基)-1-羟基乙基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S2)
向2-溴-6-甲基吡啶(80mg,0.46mmol)在THF(2mL)中的干冰/乙醇冷却的溶液添加LDA(0.5mL,0.5mmol)。在添加后，反应混合物在室温下搅拌30min并冷却到-70℃。接着添加化合物S1(100mg,0.46mmol)。在这一温度下搅拌30min后，反应混合物用NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚/乙酸乙酯＝100:1-4:1洗脱)纯化以得到作为黄色油的化合物S2(60mg,产率35％)。
步骤2:(R)-2-(6-溴吡啶-2-基)-1-((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基)乙醇(S3)
向化合物S2(60mg,0.15mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液按份添加TFA(1mL)。在室温下搅拌1h后，反应混合物浓缩以给出作为黄色油的粗化合物(50mg,产率95％)。这一物质在不纯化的情况下用于下一合成步骤。
6-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(288)
方案32
步骤1：6-(3-乙酰基-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯(S3)
向6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯(2,1当量)在DMF/H2O(9:1,20vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S2。
步骤2：2-(3-乙酰基-5-(2-(乙氧羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(10vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3：6-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯(S6)
在0℃、氮气氛下将(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)添加到化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物使用(MeOH/DCM)通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S6。
步骤4：6-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸(S7)
向化合物S6(1当量)在THF/H2O(8:2,10vol)中的溶液添加LiOH(3.3当量)。反应混合物在室温下搅拌4h和然后用4N HCl淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物S7。
步骤5：6-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(288)
在0℃下向化合物S7(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加NH4Cl(3当量)、DIPEA(5当量)和HATU(2.1当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)稀释。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物288。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.99(s,1H),9.43(s,1H),9.02(s,1H),8.52(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝10.0Hz,1H),7.89-7.82(m,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(s,1H),5.86(d,J＝17.20Hz,1H),5.75(d,J＝17.20Hz,1H),5.64-5.50(m,1H),4.69(t,J＝8.40Hz,1H),4.2(dd,J＝22.0,12.0Hz,1H),4.1(dd,J＝28.1,12.4Hz,1H),2.7(s,3H),2.60-2.58(m,1H),2.26-2.09(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.66。LC(方法A):tR＝1.55min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+648。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(291)
方案33
步骤1：2-(3-乙酰基-5-(1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(S2)
向3-碘-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑(1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S2(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2：2-(3-乙酰基-5-(1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S3)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(10vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(291)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水淬灭(30vol)。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物291。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.92(s,1H),8.49(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝5.2Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝5.2Hz,1H),5.75(d,J＝17.2Hz,1H),5.55(d,J＝17.2Hz,1H),5.55-5.42(m,1H),4.61(t,J＝8.00Hz,1H),4.16(dd,J＝21.60,12.40Hz,1H),3.97(dd,J＝34.50,11.00Hz,1H),2.58(s,3H),2.55-2.43(m,1H),2.18-2.00(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.68.LC(方法A):tR＝1.95min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+610。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(3a,4,5,6,7,7a-六氢苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(297)
方案34
步骤1：2-(3-乙酰基-5-(3a,4,5,6,7,7a-六氢苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(S3)
向2-溴-3a,4,5,6,7,7a-六氢苯并[d]噻唑(1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S2(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2：2-(3-乙酰基-5-(3a,4,5,6,7,7a-六氢苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(10vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(3a,4,5,6,7,7a-六氢苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(297)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物297。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.99(s,1H),8.65(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝9.6Hz,1H),7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),5.83(d,J＝17.6Hz,1H),5.62(d,J＝17.2Hz,1H),5.62-5.49(m,1H),4.67(t,J＝8.40Hz,1H),4.22(dd,J＝22.0,12.40Hz,1H),4.04(dd,J＝37.60,12.40Hz,1H),2.81-2.80(m,4H),2.64(s,3H),2.61-2.54(m,1H),2.25-2.08(m,1H),1.90-1.80(m,4H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.65.LC(方法A):tR＝2.57min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+625。
(2R,4R)-1-(2-(5-(2-((2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)氧基)嘧啶-5-基)-3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-溴苯基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(316)
方案35
步骤1：2-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基氧基)-5-溴嘧啶(S3)
在0℃、氮气氛下向2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-醇(1.2当量)在THF(10vol)中的溶液添加NaH(1.3当量)并在0℃下搅拌15min。向反应混合物添加化合物S1(1.2当量)且所得混合物在0℃下搅拌1h。反应混合物然后浓缩且剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2：2-(5-(2-((2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)氧基)嘧啶-5-基)-3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(S5)
向化合物S3(1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S4(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S5。
步骤3：2-(5-(2-((2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)氧基)嘧啶-5-基)-3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(S6)
在0℃、氮气氛下向化合物S5(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(10vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤4：(2R,4R)-1-(2-(5-(2-((2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)氧基)嘧啶-5-基)-3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-溴苯基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(316)
在0℃、氮气氛下向化合物S6(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物S8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.99(s,1H),8.94(s,2H),8.38(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(s,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),5.83(d,J＝17.2Hz,1H),5.64(d,J＝17.2Hz,1H),5.58-5.49(m,1H),4.68(t,J＝8.40Hz,1H),4.49(t,J＝4.40Hz,2H),4.24(dd,J＝22.40,12.40Hz,1H),4.09(dd,J＝20.20,18.00Hz,1H),3.80(t,J＝4.40Hz,2H),3.63-3.62(m,2H),3.57-3.56(m,2H),3.52-3.50(m,10H),3.43-3.41(m,2H),3.2(s,3H),2.6(s,3H),2.58-2.54(m,1H),2.25-2.08(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.67.LC(方法A):tR＝1.96min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+816。
(4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(320)
方案36
步骤1：1-(5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-酮(S2)
在0℃下DCM(20mL)中的5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚(1.01g,4.47mmol)用己烷中的Et2AlCl(1.0M,6.71mL,1.5当量)处理1h。添加DCM(mL)中的AcCl(0.479mL,6.71mmol)且反应混合物再搅拌1h。向这一混合物添加5％柠檬酸水溶液(100mL)且反应在室温下搅拌1h。所得砖色固体通过过滤收集并干燥以给出1-(5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-酮(0.62g)。
步骤2：2-(3-乙酰基-5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S3)
1-(5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-酮(0.62g,2.31mmol)、2-溴乙酸叔丁酯(0.375mL,2.54mmol)和K2CO3(0.35g,2.54mmol)在乙腈(20mL)中的混合物回流6h。反应混合物允许冷却到室温，过滤，并浓缩以给出2-(3-乙酰基-5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(0.88g)。
步骤3：2-(3-乙酰基-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S4)
向2-(3-乙酰基-5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(0.88g,2.3mmol)和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(0.61g,2.76mmol)在DMF-水(20mL/2mL)中的混合物连续地添加Cs2CO3(1.5g,4.6mmol)和Pd(PPh3)4(0.132g,0.115mmol)。混合物在80℃、氩气氛下搅拌3h。溶剂减压除去且剩余的残留物通过硅胶柱色谱(己烷中的50％EtOAc)纯化以给出作为浅黄色固体的2-(3-乙酰基-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(0.85g)。
步骤4：2-(3-乙酰基-6-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(S5)
2-(3-乙酰基-6-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(0.102g,0.258mmol)和无水Na2S(0.1g,1.29mmol)在NMP(2mL)中的混合物在145℃下加热5h。混合物通过HPLC纯化以给出作为黄色固体的2-(3-乙酰基-6-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(0.064g)。
步骤5：(4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S7)
2-(3-乙酰基-6-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(64mg,0.197mmol)和(2S,4R)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(77mg,0.207mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下用TBTU(95mg,0.296mmol)和接着DIEA(0.103mL,0.59mmol)处理1h。添加NaHCO3的水溶液(15mL)且固体通过过滤收集。这一固体通过硅胶柱色谱(DCM中的10％MeOH)纯化以给出(4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(81mg)。
(4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(328)
方案37
2-(3-乙酰基-6-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(101mg,0.311mmol)和(4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(101mg,0.311mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下用TBTU(0.15g,0.466mmol)接着DIEA(0.324mL,1.87mmol)处理1h。添加NaHCO3的水溶液(15mL)且固体通过过滤收集。这一固体通过硅胶柱色谱纯化以给出(4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(0.099g)。
(2S,4R)-N-苄基-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
方案38
在0℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1当量)在DMF(10mL)中的溶液添加苄胺(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以提供(2S,4R)-2-(苄基氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在0℃、氮气氛下向(2S,4R)-2-(苄基氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1当量)在1,4-二氧六环(3vol)中的溶液添加1,4-二氧六环(10mL)中的4N HCl并在室温下搅拌3h。反应混合物浓缩以提供(2S,4R)-N-苄基-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。
(2S,4R)-4-氟-N-苯乙基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
方案39
在0℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加2-苯基乙烷-1-胺(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以提供(2S,4R)-4-氟-2-(苯乙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在0℃、氮气氛下向(2S,4R)-4-氟-2-(苯乙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1当量)在1,4-二氧六环(3vol)中的溶液添加1,4-二氧六环(10vol)中的4N HCl并在室温下搅拌3h。反应混合物浓缩以提供(2S,4R)-4-氟-N-苯乙基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。
(2S,4R)-4-氟-N-(3-苯基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
方案40
在0℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1当量)在DMF(10mL)中的溶液添加3-苯基丙烷-1-胺(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以提供(2S,4R)-4-氟-2-((3-苯基丙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在0℃、氮气氛下向(2S,4R)-4-氟-2-((3-苯基丙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1当量)在1,4-二氧六环(3vol)中的溶液添加1,4-二氧六环(10vol)中的4N HCl且反应在室温下搅拌3h。反应混合物浓缩以提供(2S,4R)-4-氟-N-(3-苯基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。
(2S,4R)-4-氟-N-(4-苯基丁基)吡咯烷-2-甲酰胺
方案41
在0℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1当量)在DMF(10mL)中的溶液添加4-苯基丁烷-1-胺(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水(30mL)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以提供(2S,4R)-4-氟-2-((4-苯基丁基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在0℃、氮气氛下向(2S,4R)-4-氟-2-((4-苯基丁基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1当量)在1,4-二氧六环(3mL)中的溶液添加1,4-二氧六环(10vol)中的4N HCl，且反应在室温下搅拌3h。反应混合物浓缩以提供(2S,4R)-4-氟-N-(4-苯基丁基)吡咯烷-2-甲酰胺。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-苄基-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(685)
方案42
在0℃、氮气氛下向S1(1当量)在DMF(10mL)中的溶液添加S2(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物685。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.82(s,1H),8.53-8.47(m,2H),8.31(s,1H),7.61(s,2H),7.38-7.28(m,5H),6.56(s,1H),5.57-5.41(m,2H),5.26-5.21(m,1H),4.45(t,J＝8.8Hz,1H),4.32-4.12(m,3H),3.98-3.31(m,1H),2.49(s,3H),2.48(s,3H),2.47-2.46(m,1H),2.15-2.00(m,1H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-4-氟-N-苯乙基吡咯烷-2-甲酰胺(686)
方案43
在0℃、氮气氛下向S2(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S1(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物686。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.82(s,1H),8.46(m,1H),8.31(s,1H),8.18-8.15(m,1H),7.66-7.60(m,2H),7.26-7.13(m,5H),6.56(s,1H),5.53-5.37(m,2H),5.23-5.19(m,1H),4.35(t,J＝8.4Hz,1H),4.15-4.13(m,1H),3.94-3.92(m,1H),3.39-3.38(m,1H),3.31-3.16(m,2H),2.67(s,3H),2.47(s,3H),2.46-2.45(m,1H),2.05-1.98(m,2H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(3-苯基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺(687)
方案44
在0℃、氮气氛下向S2(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S1(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物687。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.81(s,1H),8.47(m,1H),8.32(s,1H),8.07-8.04(m,1H),7.64-7.56(m,2H),7.22-7.06(m,4H),6.57(s,1H),5.57-5.41(m,2H),5.26-5.21(m,1H),4.37(t,J＝8.4Hz,1H),4.21-4.12(m,1H),4.00-3.91(m,1H),3.32-3.31(m,1H),3.09-3.02(m,2H),2.67-2.65(m,1H),2.47(s,3H),2.46(s,3H),2.45-2.44(m,1H),2.11-2.00(m,1H),1.64-1.61(m,2H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(4-苯基丁基)吡咯烷-2-甲酰胺(688)
方案45
在0℃、氮气氛下向S2(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S1(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物688。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.81(s,1H),8.53-8.47(m,2H),7.98(s,1H),7.62-7.45(m,2H),7.17-7.09(m,5H),6.56(s,1H),5.56-5.21(m,3H),4.35-4.33(m,1H),4.12-4.10(m,2H),3.61-3.59(m,1H),3.13-3.11(m,2H),2.52-2.51(m,1H),2.49(s,3H),2.48(s,3H),2.47-2.46(m,2H),1.76-1.75(m,2H),1.50-1.45(m,2H)。
N-(2-((2R,4R)-4-氟吡咯烷-2-基)乙基)苯磺酰胺盐酸盐
方案46
(2S,4R)-4-氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S2)
在0℃下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1当量)在THF(10vol)中的溶液添加氢化硼-四氢呋喃复合物(2.1当量)。反应混合物在室温下搅拌2h和然后冷却到0℃。所得混合物用饱和K2CO3溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以提供标题化合物。
(2R,4R)-2-(氰甲基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S4)
在0℃下向(2S,4R)-4-氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1当量)在DCM(20Vol)中的溶液添加甲烷磺酰氯(1.5当量)和三乙胺(3当量)。反应混合物在0℃下搅拌1h。所得混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl和饱和NaHCO3溶液洗涤。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩，粗(2S,4R)-4-氟-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶解于DMSO(10Vol)中并添加氰化钠(3当量)。反应混合物在50℃下搅拌15h。所得混合物冷却到室温和用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用己烷/EtOAc通过硅胶柱色谱纯化以给出(2R,4R)-2-(氰甲基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
(2R,4R)-2-(2-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S5)
向(2R,4R)-2-(氰甲基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1当量)在甲醇(5Vol)中的溶液添加雷尼镍(1.2当量)和三乙胺(2当量)。反应混合物在氮气氛下以3.5毫巴压力在室温下搅拌16h。所得混合物过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以给出(2R,4R)-2-(2-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
(2R,4R)-4-氟-2-(2-(苯基磺酰胺基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S6)
在0℃、氮气氛下向(2R,4R)-2-(2-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1当量)在THF(10vol)中的溶液添加苯磺酰氯(1.5当量)和三乙胺(3当量)。反应混合物在室温下搅拌16h和然后浓缩。残留物使用己烷/EtOAc通过硅胶柱色谱纯化以给出(2R,4R)-4-氟-2-(2-(苯基磺酰胺基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
N-(2-((2R,4R)-4-氟吡咯烷-2-基)乙基)苯磺酰胺(S7)
在0℃下向(2R,4R)-4-氟-2-(2-(苯基磺酰胺基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1当量)在1,4-二氧六环(2vol)中的溶液添加二氧六环(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4h和然后浓缩。残留物溶解在MTBE中并搅拌30min。所得固体过滤并干燥以给出N-(2-((2R,4R)-4-氟吡咯烷-2-基)乙基)苯磺酰胺盐酸盐。
N-(2-((2R,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-基)乙基)苯磺酰胺(697)
方案47
在0℃、氮气氛下向S2(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S1(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物697。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.83(s,1H),8.48(s,1H),8.34(s,1H),7.76(d,J＝7.2Hz,1H),7.64-7.54(m,6H),6.57(s,1H),5.46-5.32(m,2H),5.20-5.16(m,1H),4.10-4.02(m,2H),3.80-3.68(m,1H),2.75-2.67(m,2H),2.48(s,3H),2.46(s,3H),2.34-2.32(m,1H),2.19-1.99(m,2H),1.52-1.47(m,1H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-苄基-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(442)
方案48
在0℃、氮气氛下向S2(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S1(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物442。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98-8.97(m,2H),8.53-8.25(m,2H),7.60-7.57(m,2H),7.37-7.18(m,5H),5.57-5.20(m,3H),4.88-4.70(m,1H),4.45-4.41(m,1H),4.27-4.10(m,2H),3.97-3.88(m,1H),2.66(s,3H),2.45(s,3H),2.44-2.42(m,1H),2.15-2.00(m,1H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-4-氟-N-苯乙基吡咯烷-2-甲酰胺(443)
方案49
在0℃、氮气氛下向S2(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S1(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物443。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,2H),8.44(s,1H),8.33(m,1H),8.14-8.11(m,1H),7.63(m,2H),7.26-7.15(m,5H),5.54-5.38(m,2H),5.25-5.13(m,1H),4.34(t,J＝8.4Hz,1H),4.14-4.09(m,1H),3.93-3.84(m,1H),3.55-3.43(m,1H),3.28-3.16(m,2H),2.82-2.79(m,1H),2.64(s,3H),2.47(s,3H),2.42-2.39(m,1H),2.05-1.96(m,1H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(3-苯基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺(444)
方案50
在0℃、氮气氛下向S2(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S1(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物444。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,2H),8.45(s,1H),8.32(m,1H),8.06-8.04(m,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.21-7.05(m,5H),5.57-5.40(m,2H),5.26-5.21(m,1H),4.36(t,J＝8.4Hz,1H),4.18-4.10(m,1H),3.98-3.89(m,1H),3.29-3.28(m,1H),3.10-2.99(m,2H),2.68(s,3H),2.67-2.65(m,1H),2.44(s,3H),2.43-2.42(m,1H),2.15-1.98(m,1H),1.64-1.60(m,2H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(4-苯基丁基)吡咯烷-2-甲酰胺(461)
方案51
在0℃、氮气氛下向S2(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S1(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物461。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,2H),8.44(s,1H),8.34(s,1H),7.97-7.95(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.19-7.06(m,5H),5.55-5.37(m,2H),5.24-5.20(m,1H),4.33(t,J＝8Hz,1H),4.14-4.12(m,1H),4.00-3.94(m,1H),3.21-3.19(m,1H),3.08-2.97(m,2H),2.66(s,3H),2.65-2.64(m,1H),2.45(s,3H),2.10-1.98(m,2H),1.38-1.32(m,4H)。
N-(2-((2R,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-基)乙基)苯磺酰胺(510)
方案52
在0℃、氮气氛下向S2(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S1(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物510。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,2H),8.45(s,1H),8.34(s,1H),7.79-7.75(m,2H),7.63-7.51(m,6H),5.45-5.31(m,2H),5.20-5.13(m,1H),4.09-4.01(m,2H),3.80-3.67(m,1H),2.75-2.73(m,2H),2.68(s,3H),2.47(s,3H),2.39-2.38(m,1H),2.07-2.05(m,1H),1.95-1.91(m,1H),1.55-1.51(m,1H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-溴苯基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(507)
方案53
步骤1：(2S,4R)-2-((3-溴苯基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S2)
在0℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加3-溴苯胺(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S2。
步骤2：(2S,4R)-N-(3-溴苯基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S3)
在0℃、氮气氛下向化合物S2(1当量)在1,4-二氧六环(3vol)中的溶液添加1,4-二氧六环(10vol)中的4N HCl并在室温下搅拌3h。反应混合物浓缩以得到化合物S3。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-溴苯基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(507)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物507。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),9.04(s,2H),8.43(s,1H),7.91-7.87(m,3H),7.41(d,J＝7.32Hz,1H),7.25-7.23(m,2H),5.88-5.84(m,1H),5.69-5.52(m,2H),4.52(t,J＝7.4Hz,1H),4.29-4.20(m,1H),4.09-3.99(m,1H),2.68(s,3H),2.65(s,3H),2.64-2.62(m,1H),2.24-2.11(m,1H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(509)
方案54
步骤1：(2S,4R)-2-((3-溴-4-氟苯基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S2)
在0℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加3-溴-4-氟苯胺(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S2。
步骤2：(2S,4R)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S3)
在0℃、氮气氛下向化合物S2(1当量)在1,4-二氧六环(3vol)中的溶液添加1,4-二氧六环(10vol)中的4N HCl并在室温下搅拌3h。反应混合物浓缩以得到化合物S3。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(509)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物509。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.04(s,2H),8.43(s,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.89-7.84(m,2H),7.45-7.41(m,1H),7.34-7.29(m,1H),5.88-5.77(m,1H),5.69-5.52(m,2H),4.50(t,J＝7.8Hz,1H),4.29-4.20(m,1H),4.08-3.96(m,1H),2.68(s,3H),2.65(s,3H),2.64-2.63(m,1H),2.25-2.00(m,1H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-溴-2,4-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(524)
方案55
步骤1：(2S,4R)-2-((3-溴-2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S2)
在0℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加3-溴-2,4-二氟苯胺(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S2。
步骤2：(2S,4R)-N-(3-溴-2,4-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S3)
在0℃、氮气氛下向化合物S2(1当量)在1,4-二氧六环(3vol)中的溶液添加1,4-二氧六环(10vol)中的4N HCl且反应在室温下搅拌3h。反应混合物浓缩以得到化合物S3。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-溴-2,4-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(524)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物524。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.05(s,2H),8.44(s,1H),7.89-7.73(m,3H),7.26-7.22(m,1H),5.88-5.79(m,1H),5.67-5.51(m,2H),4.69(t,J＝8.8Hz,1H),4.29-4.21(m,1H),4.07-3.96(m,1H),2.69(s,3H),2.65(s,3H),2.64-2.62(m,1H),2.25-2.05(m,1H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-氯苯基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(508)
方案56
步骤1：(2S,4R)-2-((3-氯苯基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S2)
在0℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加3-氯苯胺(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S2。
步骤2：(2S,4R)-N-(3-氯苯基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S3)
在0℃、氮气氛下向化合物S2(1当量)在1,4-二氧六环(3vol)中的溶液添加1,4-二氧六环(10vol)中的4N HCl且反应在室温下搅拌3h。反应混合物浓缩以得到化合物S3。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-氯苯基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(508)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物508。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),9.05(s,2H),8.43(s,1H),7.89(s,2H),7.77(s,1H),7.38-7.29(m,2H),7.10-7.08(m,1H),5.88-5.76(m,1H),5.69-5.52(m,2H),4.52(t,J＝7.4Hz,1H),4.31-4.20(m,1H),4.15-4.00(m,1H),2.69(s,3H),2.66(s,3H),2.65-2.62(m,1H),2.21-2.05(m,1H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(568)
方案57
步骤1：(2S,4R)-4-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S2)
在0℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲胺(1.2当量)、TBTU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S2。
步骤2：(2S,4R)-4-氟-N-(((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S3)
在0℃、氮气氛下向化合物S2(1当量)在1,4-二氧六环(3vol)中的溶液添加1,4-二氧六环(10vol)中的4N HCl且反应在室温下搅拌3h。反应混合物浓缩以得到化合物S3。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(568)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物568。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,2H),8.44-8.25(m,2H),7.90-7.82(m,2H),5.87-5.81(m,1H),5.64-5.57(m,2H),4.37-4.35(m,1H),4.33-4.16(m,1H),4.02-3.97(m,2H),3.37-3.35(m,2H),3.15-2.95(m,2H),2.82-2.81(m,1H),2.56(s,3H),2.54(s,3H),2.49(s,3H),2.36-2.32(m,2H),2.11-2.01(m,2H),1.79-1.77(m,1H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(569)
方案58
步骤1：(2S,4R)-4-氟-2-((((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S2)
在0℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲胺(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S2。
步骤2：(2S,4R)-4-氟-N-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S3)
在0℃、氮气氛下向化合物S2(1当量)在1,4-二氧六环(3vol)中的溶液添加1,4-二氧六环(10vol)中的4N HCl且在室温下搅拌3h。反应混合物浓缩以得到化合物S3。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(569)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物569。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,2H),8.44(s,1H),8.29-8.27(m,1H),7.90-7.84(m,2H),5.85-5.73(m,2H),5.62-5.46(m,1H),4.33-4.25(m,1H),4.22-4.16(m,1H),4.00-3.91(m,2H),3.38-3.26(m,2H),3.16-3.06(m,3H),2.82(s,3H),2.80(s,3H),2.46(s,3H),2.45-2.43(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.84-1.82(m,1H),1.75-1.45(m,1H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-((1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(550)
方案59
步骤1：(2S,4R)-4-氟-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S2)
在0℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)甲胺(1.2当量)、TBTU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S2。
步骤2：(2S,4R)-4-氟-N-((1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S3)
在0℃、氮气氛下向化合物S2(1当量)在1,4-二氧六环(3vol)中的溶液添加1,4-二氧六环(10vol)中的4N HCl且反应在室温下搅拌3h。反应混合物浓缩以得到化合物S3。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-((1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物550。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,2H),8.44(s,1H),8.08-8.06(m,1H),7.89-7.82(m,2H),5.82-5.60(m,1H),5.56-5.44(m,2H),4.35(t,J＝8.4Hz,1H),4.20-4.15(m,1H),4.00-3.85(m,1H),3.18-2.98(m,6H),2.69(s,3H),2.65(s,3H),2.58-2.56(m,2H),2.31-2.15(m,1H),2.21-2.15(m,2H),1.75-1.73(m,1H),1.36-1.34(m,1H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((R)-1-((R)-2,2-二氯环丙基)乙基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(570)
方案60
步骤1：(2S,4R)-2-(((R)-1-((R)-2,2-二氯环丙基)乙基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S2)
在0℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(R)-1-((R)-2,2-二氯环丙基)乙烷-1-胺(1.2当量)、TBTU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S2。
步骤2：(2S,4R)-N-((R)-1-((R)-2,2-二氯环丙基)乙基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S3)
在0℃、氮气氛下向化合物S2(1当量)在1,4-二氧六环(3vol)中的溶液添加1,4-二氧六环(10vol)中的4N HCl且反应在室温下搅拌3h。反应混合物浓缩以得到化合物S3。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((R)-1-((R)-2,2-二氯环丙基)乙基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(570)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物570。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,2H),8.44(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),5.85-5.80(m,1H),5.60-5.56(m,1H),5.14-4.89(m,1H),4.42-4.18(m,1H),4.05-3.85(m,1H),3.51-3.50(m,2H),2.70(s,3H),2.67(s,3H),1.93-1.87(m,2H),1.44-1.42(m,1H),1.27-1.24(m,2H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(2-氟-3-甲基丁-2-烯-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(474)
方案61
步骤1：(2S,4R)-4-氟-2-((2-氟-3-甲基丁-2-烯-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S2)
在0℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加2-氟-3-甲基丁-2-烯-1-胺(1.2当量)、TBTU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S2。
步骤2：(2S,4R)-4-氟-N-(2-氟-3-甲基丁-2-烯-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S3)
在0℃、氮气氛下向化合物S2(1当量)在1,4-二氧六环(3vol)中的溶液添加1,4-二氧六环(10vol)中的4N HCl且反应在室温下搅拌3h。反应混合物浓缩以得到化合物S3。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(2-氟-3-甲基丁-2-烯-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(S5)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物474。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,2H),8.44(s,1H),8.34-8.33(m,1H),7.90-7.82(m,2H),5.82-5.78(m,1H),5.60-5.43(m,2H),4.39(t,J＝8.0Hz,1H),4.24-3.76(m,4H),2.69(s,3H),2.65(s,3H),2.42-2.41(m,1H),2.12-2.00(m,1H),1.61(s,3H),1.56(s,3H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-((R)-3-氟-4-甲基戊-2-烯-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(613)
方案62
步骤1：(2S,4R)-4-氟-2-(((R)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S2)
在0℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(R)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-胺(1.2当量)、TBTU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S2。
步骤2：(2S,4R)-4-氟-N-((R)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S3)
在0℃、氮气氛下向化合物S2(1当量)在1,4-二氧六环(3vol)中的溶液添加1,4-二氧六环(10vol)中的4N HCl并在室温下搅拌3h。反应混合物浓缩以得到化合物S3。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-((R)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(613)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物613。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,2H),8.44(s,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.88-7.82(m,2H),5.82-5.78(m,1H),5.61-5.41(m,2H),4.81-4.74(m,1H),4.41(t,J＝8.2Hz,1H),4.24-4.14(m,1H),4.00-3.91(m,1H),2.69(s,3H),2.65(s,3H),2.49-2.48(m,1H),2.11-1.97(m,1H),1.60(s,3H),1.59(s,3H),1.15(d,J＝6.9Hz,3H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-((S)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(614)
方案63
步骤1：(2S,4R)-4-氟-2-(((S)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S2)
在0℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(S)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-胺(1.2当量)、TBTU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S2。
步骤2：(2S,4R)-4-氟-N-((S)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S3)
在0℃、氮气氛下向化合物S2(1当量)在1,4-二氧六环(3vol)中的溶液添加1,4-二氧六环(10vol)中的4N HCl且反应在室温下搅拌3h。反应混合物浓缩以得到化合物S3。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-((S)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(614)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物614。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,2H),8.44(s,1H),8.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.88-7.85(m,2H),5.83-5.43(m,3H),4.81-4.74(m,1H),4.39(t,J＝8.2Hz,1H),4.20-4.14(m,1H),4.00-3.91(m,1H),2.69(s,3H),2.65(s,3H),2.49-2.48(m,1H),2.11-1.97(m,1H),1.57(s,3H),1.50(s,3H),1.15(d,J＝6.9Hz,3H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((1R,2S)-2-(2-氯苯基)环丙基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(527)和(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((1S,2R)-2-(2-氯苯基)环丙基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(526)
方案64
步骤1：(2S,4R)-2-((2-(2-氯苯基)环丙基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S2)
在0℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加2-(2-氯苯基)环丙烷-1-胺(1.2当量)、TBTU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S2。
步骤2：(2S,4R)-N-(2-(2-氯苯基)环丙基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S3)
向在0℃、氮气氛下化合物S2(1当量)在1,4-二氧六环(3vol)中的溶液添加1,4-二氧六环(10vol)中的4N HCl并在室温下搅拌3h。反应混合物浓缩以得到化合物S3。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((1R,2S)-2-(2-氯苯基)环丙基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(527)和(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((1S,2R)-2-(2-氯苯基)环丙基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(526)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S2(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以给出外消旋产物。这一外消旋产物通过SFC纯化以得到作为一种异构体的化合物527且化合物526是另一异构体。
527:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.43(s,1H),8.37(d,J＝4.4Hz,1H),7.87-7.80(m,2H),7.41-7.37(m,1H),7.24-7.15(m,2H),7.06-7.04(m,1H),5.82-5.78(m,1H),5.71-5.44(m,2H),4.31(t,J＝8.8Hz,1H),4.19-4.14(m,1H),4.01-3.96(m,1H),2.93-2.90(m,1H),2.68(s,3H),2.66(s,3H),2.44-2.42(m,1H),2.11-2.08(m,1H),1.20-1.09(m,3H)。
526:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),8.42(s,1H),8.36(d,J＝4.8Hz,1H),7.83-7.82(m,2H),7.36-7.33(m,1H),7.22-7.14(m,2H),7.07-7.05(m,1H),5.82-5.78(m,1H),5.60-5.44(m,2H),4.32(t,J＝8.8Hz,1H),4.25-4.12(m,1H),4.00-3.96(m,1H),2.94-2.91(m,1H),2.68(s,3H),2.66(s,3H),2.35-2.32(m,1H),2.16-2.12(m,1H),1.35-1.31(m,1H),1.23-1.22(m,1H),1.16-1.10(m,1H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(((3S,5S,7S)-金刚烷-1-基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(612)
方案65
步骤1：(2S,4R)-2-((((3S,5S,7S)-金刚烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S2)
在0℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(S)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-胺(1.2当量)、TBTU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S2。
步骤2：(2S,4R)-N-(((3S,5S,7S)-金刚烷-1-基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S3)
在0℃、氮气氛下向化合物S2(1当量)在1,4-二氧六环(3vol)中的溶液添加1,4-二氧六环(10vol)中的4N HCl并在室温下搅拌3h。反应混合物浓缩以得到化合物S3。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(((3S,5S,7S)-金刚烷-1-基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(612)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物612。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06-9.04(m,2H),8.44(m,1H),7.88-7.82(m,3H),5.83-5.78(m,1H),5.61-5.43(m,2H),4.46-4.42(m,1H),4.23-4.12(m,1H),4.00-3.88(m,3H),2.90-2.85(m,1H),2.69(s,3H),2.64(s,3H),2.63-2.62(m,1H),2.13-1.98(m,1H),1.91-1.92(m,1H),1.83-1.82(m,2H),1.63-1.24(m,12H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-((1,1-二氧代硫丁环(dioxidothietan)-3-基)氧基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(591)
方案66
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(S2)
向2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(1当量)在二氧六环(20vol)中的溶液添加2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(1.2当量)和1M Na2CO3(3当量)。在用氮气脱气后，Pd(PPh3)4(0.05当量)添加到反应混合物。所得混合物在90℃下搅拌12h和然后冷却到室温。水添加到反应混合物且所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用己烷/EtOAc通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S2。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S3)
在0℃、氮气氛下向化合物S2(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(10vol)。反应混合物加热到50℃ 3h。在反应完成后，反应混合物浓缩以得到化合物S3。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S5)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物使用DCM/MeOH通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S5。
步骤4：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-羟基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S6)
在0℃、氮气氛下向化合物S5(1当量)在ACN(10vol)中的溶液添加TMSCl(2.5当量)和NaI(2当量)。反应混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后，反应混合物浓缩并用水淬灭。所得固体过滤，干燥以得到化合物S6。
步骤5：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-((1,1-二氧代硫丁环-3-基)氧基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(591)
向化合物S6(1当量)在ACN(10vol)中的溶液添加碳酸铯(3当量)和3-溴硫丁烷1,1-二氧化物(2当量)。反应混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后，反应混合物浓缩并用水淬灭。所得固体进行过滤，干燥，和然后通过制备性纯化进行纯化以得到化合物591。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.01(s,1H),8.58(s,1H),8.35(s,1H),8.03(d,J＝5.4Hz,1H),7.80-7.71(m,2H),7.33(d,J＝6.4Hz,1H),7.23-6.98(m,1H),5.85-5.76(m,1H),5.63(d,J＝15.2Hz,1H),5.49(s,1H),5.26(s,1H),4.99-4.97(m,2H),4.27-4.19(m,3H),4.08-4.05(m,1H),3.99-3.96(m,1H),2.64(s,3H),2.33-2.28(m,1H),2.21-2.11(m,1H)。
2-(3-氨基甲酰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯
方案67
步骤1：5-溴-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(S2)
在0℃下向化合物S1(30g,0.15mol)在DCM(300mL)中的溶液添加Et3N(64mL,0.46mol)、DMAP(5.6g,0.046mol)。这之后按份添加Boc2O(50g,0.23mol)。反应混合物在室温下搅拌16hr。混合物用DCM(200mL)稀释并用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩至干。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝50:1洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(44g,97％产率)。LC/MS(ESI)m/z:240(M-56+H)+。
步骤2：5-溴-3-氨基甲酰基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(S3)
在0℃下向化合物S2(10g,33.7mmol)在MeCN(100mL)中的溶液逐滴添加氯磺酰异氰酸酯(3.1mL,35.6mmol)。反应在室温下搅拌过夜。丙酮(200mL)和H2O(25mL)在0℃下逐滴添加，接着逐滴添加KOH水溶液(5mL,10％wt)。反应在室温下搅拌30min并用EtOAc(50mL x2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，和然后浓缩以给出作为白色固体的标题化合物(7.4g,64.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:339(M+H)+。
步骤3：5-溴-1H-吲哚-3-甲酰胺(S4)
向化合物S3(7.4g,21.8mmol)在DCM(100mL)中的溶液逐滴添加TFA(15mL)且反应在室温下搅拌2hr。反应混合物浓缩并与甲苯共蒸发两次以给出作为黄色固体的标题化合物(7.5g,100％产率)，其直接用于下一反应而不进一步纯化。LC/MS(ESI)m/z:239(M+H)+。
步骤4：2-(5-溴-3-氨基甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S5)
在0℃下向化合物S4(7.5g,21.8mmol)和K2CO3(9.04g,65.45mmol)在DMF(100mL)中的混合物逐滴添加2-溴乙酸叔丁酯(6.2mL,43.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩以给出粗产物，其用石油醚洗涤和在真空下干燥以给出作为白色固体的标题化合物(6.7g,87.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:353(M+H)+。
步骤5：2-(3-氨基甲酰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S6)
向化合物S5(4g,11.36mmol)在二氧六环(40mL)中的溶液添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(4.4g,17.04mmol)、KOAc(2.2g,22.72mmol)和PdCl2(dppf)(416mg,0.568mmol)。反应混合物在90℃、N2下搅拌过夜。在过滤后，添加水且所得混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝50:1-30:1洗脱)纯化以给出作为白色固体的S6(4.2g,92.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:401(M+H)+。
2-(3-氨基甲酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸
方案68
步骤1：2-(3-氨基甲酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S2)
向S1(2g,4.99mmol)和5-溴-2-甲基嘧啶(1.04g,5.98mmol)在二氧六环(20mL)中的混合物添加K2CO3水溶液(7.5mL,7.5mmol,1M)。混合物在N2气氛下脱气三次。Pd(PPh3)4(289mg,0.25mmol)在N2气氛下添加且反应在100℃、N2气氛下搅拌16hr。冷却反应混合物并用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤、干燥和浓缩。残留物通过用PE/EtOAc(10:1-1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化以给出作为白色固体的标题化合物(1.49g,81.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:367(M+H)+。
步骤2：2-(3-氨基甲酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S3)
在0℃下向S2(1.49g,4.06mmol)在DCM中的溶液逐滴添加TFA。反应混合物在室温下搅拌2hr。混合物浓缩至干并用二乙醚洗涤和在真空下干燥以给出作为黄色固体的S3(1.1g,87.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:311(M+H)+。
(1R,3S,4S)-N-(6-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺盐酸盐
方案69
步骤1：(R,E)-2-((1-苯基乙基)亚胺基)乙酸乙酯(S2)
在0℃下向化合物S1(15g,0.12mol)在二乙醚(200mL)中的溶液添加Na2SO4(42.6g，0.3mol)和乙醛酸乙酯(18.36g,0.12mmol)。反应混合物在室温下搅拌16hr。反应过滤和减压浓缩以给出作为无色油的S2(23g,90.6％产率)。
步骤2：(1S,3S,4R)-2-((R)-1-苯基乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸乙酯(S3)
在0℃下向化合物S2(23g,0.11mol)在DMF(200mL)中的溶液添加1,3-环戊二烯(18.48g,0.24mmol)和三氟乙酸(16g,0.14mmol)。反应混合物在室温下搅拌16hr。混合物用EtOAc稀释并顺序地用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝60:1洗脱)纯化以给出作为无色油的标题化合物(17g,57％产率)。LC/MS(ESI)m/z:272[M+H]+。
步骤3：(1R,3S,4S)-2-((R)-1-苯基乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯(S4)
向化合物S3(6g,22.1mmol)在EtOH(60mL)中的溶液添加Pd/C(5％wt,0.3g)。混合物在N2气氛下脱气三次并在室温下在H2球囊下搅拌1hr。在通过硅藻土过滤后，固体用EtOH洗涤。向滤液中添加浓HCl溶液(7mL)且然后所得混合物在减压下浓缩至干。这一过程重复几次直到形成半晶体残留物。在0℃下残留物在Et2O/i-PrOH(50mL,5:1)中沉淀1hr并过滤。滤饼在真空下干燥以给出作为白色固体的标题化合物(5g,82.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:274[M+H]+。
步骤4：(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯(S5)
化合物S4(5g,18.3mmol)在乙醇(10mL)中的溶液在N2气氛下脱气三次并添加Pd(OH)2(500mg,10％wt)。混合物再次脱气并在室温下H2球囊下搅拌16hr。过滤混合物且滤液减压下浓缩以给出作为无色油的标题化合物(3.3g,98.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:170[M+H]+。
步骤5：(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯(S6)
三乙胺(7.5mL,54mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.85g,36mmol)在室温下添加到化合物S5(3.3g,18mmol)在DCM(30mL)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌16hr和然后用DCM稀释。所得混合物用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝20:1洗脱)纯化以给出作为无色油的标题化合物(3.6g,71％产率)。LC/MS(ESI)m/z:214[M+H-56]+。
步骤6：(1R,3S,4S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸(S7)
在室温下向化合物S6(3.6g,0.18mmol)在THF(20mL)中的溶液添加NaOH水溶液(2M,27mL,0.54mmol)。反应混合物在室温下搅拌16hr并用乙酸乙酯(20mL x 2)洗涤。水相用HCl水溶液(1M)酸化至pH＝3并用DCM萃取两次。合并的有机相在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩以给出作为白色固体的标题化合物(3.2g,99.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:186[M+H-56]+。
步骤7：(1R,3S,4S)-叔丁基-3-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(S8)
在0℃下向化合物S7(2g,8.3mmol)在1,2-二氯乙烷(20ml)中的溶液添加N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(4.1g,16.6mmol)和2-氨基-6-甲基吡啶(0.9g,8.3mmol)。反应混合物在85℃下搅拌16hr和浓缩至干以给出粗产物，其通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝10:1洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(2.1g,79％产率)。LC/MS(ESI)m/z:276[M+H-56]+。
步骤8：(1R,3S,4S)-N-(6-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺(S9)
在0℃下向化合物S8(2.1g,6.5mmol)在二氧六环(15mL)中的溶液添加HCl二氧六环溶液(15mL)。反应在室温下搅拌3hr和浓缩至干以得到作为黄色固体的化合物S9(2.3g,99.7％产率)，其直接用于下一反应而不纯化。LC/MS(ESI)m/z:232[M+H]+。
2-(3-氨基甲酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸
方案70
步骤1：6-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(S2)
向5-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.0g,10.31mmol)在EtOH(2mL)中的溶液连续地添加2-溴丙二醛(1.56g,10.31mmol)和4-甲基苯磺酸(91mg,0.52mmol)。反应混合物在80℃下搅拌过夜和浓缩。残留物通过用PE/EtOAc(50:1-5:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化以给出标题化合物(540mg,25.0％产率)；LC/MS(ESI)m/z:212[M+H]+。
步骤2：2-(3-氨基甲酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S3)
向S2(490mg,1.22mmol)和6-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(286mg,1.35mmol)在二氧六环(10mL)中的混合物添加K2CO3水溶液(2mL,2mmol,1M)。混合物在N2气氛下脱气三次。在N2气氛下添加Pd(PPh3)4(70mg,0.06mmol)后，反应混合物在100℃、N2气氛下搅拌16hr。冷却反应混合物和用EtOAc稀释。所得混合物用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩至干。残留物通过用DCM/MeOH(100:1-40:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化以给出作为白色固体的标题化合物(290mg,58.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:406(M+H)+。
步骤3：2-(3-氨基甲酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(S4)
向2-(3-氨基甲酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(290mg,0.72mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(2mL)。反应混合物在室温下搅拌2hr和浓缩至干以给出作为黄色固体的S5(240mg,96％产率)，其直接用于下一步骤；LC-MS:LC/MS(ESI)m/z:350[M+H]+。
2-(3-氨基甲酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]噻唑-1-基)乙酸
方案71
步骤1：5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(S2)
在0℃下向化合物S1(50g,0.318mol)在MeOH(500mL)中的混合物逐滴添加SOCl2(190g,1.59mol)。反应混合物在80℃下搅拌6hr和然后减压浓缩以给出作为白色固体的标题化合物(54.0g,98.2％产率)，其直接用于下一反应而不进一步纯化。LC/MS(ESI)m/z:170(M-H)-。
步骤2：1-(4-甲氧基苄基)-5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(S3)
向化合物S2(54.0g,0.316mol)和K2CO3(87.1g,0.63mol)在DMF(400mL)中的混合物添加PMBCl(59.2g,0.38mol)。然后反应混合物在80℃下搅拌3hr。在冷却后，混合物用LiCl水溶液(500mL,10％)稀释并用EtOAc(400mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物用PE/EtOAc(2/1)重结晶以给出作为黄色固体的标题化合物(40.4g,43.9％产率)。
步骤3：5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(S4)
向化合物S3(40.4g,138.8mmol)在MeOH/THF(400mL,1:1)中的混合物添加10％Pd/C(4g)。反应混合物在室温下在H2球囊下搅拌过夜。在过滤后，滤液浓缩至干以给出作为黄色油的标题化合物(33.7g,产率93.1％)，其直接用于下一反应而不进一步纯化。LC/MS(ESI)m/z:262(M+H)+。
步骤4：5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-4-氰硫基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(S5)
向化合物S4(33.7g,128.6mmol)和KSCN(37.4g,385.9mmol)在EtOH(300mL)中的混合物逐滴添加Br2(41.1g,257.2mmol)在EtOH(200mL)中的溶液。然后反应混合物在0℃下搅拌16hr。混合物在0℃下用Na2CO3水溶液碱化至pH＝9并用EtOAc(400mL x 2)萃取。合并的有机相在无水Na2SO4上干燥和浓缩至干。残留物用THF/PE(1/1)重结晶以给出作为白色固体的标题化合物(23.0g,55.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:319(M+H)+。
步骤5：5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]噻唑-3-羧酸甲酯(S6)
向化合物S5(23.0g,72.1mmol)在EtOH(160mL)和H2O(108mL)中的混合物添加浓HCl(60mL)。反应在90℃下搅拌2hr和减压浓缩。残留物用EtOAc/PE(1/2)重结晶以给出作为白色固体的标题化合物(12.2g,产率53.1％)。LC/MS(ESI)m/z:319(M+H)+。
步骤6：5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]噻唑-3-羧酸甲酯(S7)
在0℃，N2气氛下向化合物S5(12.2g,38.3mmol)和CuBr2(17.2g,76.6mmol)在无水MeCN/THF(175mL,1:4)中的混合物逐滴添加t-BuONO(5.92g,57.45mmol)。在0℃下搅拌1h后，所得混合物用Na2S2O3水溶液(150mL,5％)淬灭并用DCM(80mL x 2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝30:1-10:1洗脱)纯化以给出作为黄色油的标题化合物(4.59g,31.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:382(M+H)+。
步骤7：5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]噻唑-3-羧酸(S8)
向化合物S6(4.59g,12.0mmol)在THF/H2O(50mL,4:1,v/v)中的混合物添加LiOH·H2O(1.01g,24.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌1hr和然后用HCl水溶液(1M)酸化至pH＝5。混合物用DCM/MeOH(30mL x 2,20:1,v/v)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩以给出作为白色固体的标题化合物(4.04g,91.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:368(M+H)+。
步骤8：5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]噻唑-3-甲酰氯(S9)
化合物S7(4.04g,10.98mmol)在SOCl2(30mL)中的溶液在70℃下搅拌4hr。在冷却后，混合物浓缩至干且残留物与甲苯共蒸发两次以给出作为黄色油的标题化合物(3.75g,100％产率)，其直接用于下一反应而无进一步纯化。
步骤9：5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]噻唑-3-甲酰胺(S10)
在0℃下向化合物S8(3.75g,10.97mmol)在无水THF(25mL)中的溶液逐滴添加NH3/MeOH溶液(2M,15mL)。反应混合物在0℃下搅拌30min和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝15:1-3:1洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(3.25g,92.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:323(M+H)+。
步骤10：5-氯-1H-吡唑并[3,4-d]噻唑-3-甲酰胺(S11)
化合物S9(3.25g,10.1mmol)在TFA(30mL)中的溶液在70℃下搅拌4hr。混合物浓缩至干且残留物与甲苯共蒸发两次，在真空下干燥以给出作为棕色固体的标题化合物(3.03g,94.9％产率)。标题化合物在无任何进一步纯化的情况下进行下一步。LC/MS(ESI)m/z:203(M+H)+。
步骤11：2-(3-氨基甲酰基-5-氯-1H-吡唑并[3,4-d]噻唑-1-基)乙酸叔丁酯(S12)
向化合物S10(3.03g,9.59mmol)和K2CO3(3.97g,28.77mmol)在DMF(30mL)中的混合物添加溴乙酸叔丁酯(2.62g,13.43mmol)。反应混合物在室温下搅拌16hr。混合物用EtOAc稀释并顺序地用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝10:1-3:1洗脱)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(2.01g,66.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:317(M+H)+。
步骤12：2-(3-氨基甲酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]噻唑-1-基)乙酸叔丁酯(S13)
向化合物S11(300mg,0.84mmol)和K2CO3(292mg,2.1mmol)在二氧六环/H2O(10mL,9:1)中的混合物添加2-甲基嘧啶-5-基硼酸(138mg,1mmol)和Pd(PPh3)4(100mg,0.08mmol)。反应在N2下脱气三次并在90℃、N2气氛下搅拌4hr。在冷却后，混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EtOAc(20mL x 2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用DCM:MeOH＝50:1-20:1洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(121mg,38.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:375(M+H)+。
步骤13：2-(3-氨基甲酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]噻唑-1-基)乙酸(S14)
向化合物S12(121mg,0.32mmol)在DCM(2mL)中的混合物添加TFA(1mL)且反应混合物在室温下搅拌2hr和然后减压浓缩以得到作为棕色固体的化合物S13(130mg,100％产率)。标题化合物在无任何进一步纯化的情况下使用。LC/MS(ESI)m/z:319(M+H)+。
2-(3-氨基甲酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]噻唑-1-基)乙酸
方案72
步骤1：6-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(S2)
在4-甲基苯磺酸(0.63g,3.0mmol)存在下向5-甲基-1H-吡唑-3-胺(6.43g,0.066mol)在EtOH(40mL)中的混合物添加2-溴丙二醛(10.0g,0.066mol)。反应混合物在80℃、N2气氛下搅拌过夜并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝100:1-10:1洗脱)纯化以给出标题化合物(3.0g,21.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:212(M+H)+。
步骤2：2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(S3)
圆底烧瓶加载6-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.97g,14.08mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(4.29g,16.89mmol)、AcOK(4.14g,42.23mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.52g,0.70mmol)和1,4-二氧六环(40mL)。反应混合物在85℃、N2气氛下搅拌2hr。在用EtOAc稀释后，所得混合物用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝100:1-5:1洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(3.05g,83.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:260(M+H)+。
步骤3：2-(3-氨基甲酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]噻唑-1-基)乙酸叔丁酯(S4)
2-(3-氨基甲酰基-5-氯-1H-吡唑并[3,4-d]噻唑-1-基)乙酸叔丁酯(253mg,0.8mmol)和Pd(PPh3)4(93mg,0.08mmol)添加到化合物S3(230mg,0.88mmol)和K2CO3(276mg,2mmol)在二氧六环/H2O(15mL,4:1)中的混合物。混合物在N2气氛下脱气三次并在95℃、N2气氛下搅拌5hr。在用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释后，混合物用EtOAc(20mL x 2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用PE:EtOAc＝20:1-3:1洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(211mg,63.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:414(M+H)+。
步骤4：2-(3-氨基甲酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]噻唑-1-基)乙酸(S5)
向化合物S4(140mg,0.34mmol)在DCM(3mL)中的混合物添加TFA(1mL)。反应混合物在室温下搅拌2hr和减压浓缩以得到作为棕色固体的化合物S5(142mg,100％产率)。标题化合物在不进一步纯化的情况下使用。LC/MS(ESI)m/z:358(M+H)+。
(2S,4R)-4-氟-N-(3-(噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)环戊基)吡咯烷-2-硫代酰胺
方案73
步骤1：4,4,5,5-四甲基-2-(噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(S2)
在-70℃下伴随在N2气氛下搅拌向S1(5g,35.65mmol)在THF(70mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(己烷中1.6M,23.4mL,37.4mmol)30min。在添加后，反应在相同温度下搅拌30min并添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(7.29g,39.2mmol)。反应混合物允许升温至室温并搅拌16hr。在0℃下用饱和NH4Cl水溶液淬灭后，混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥以给出作为浅绿色固体的标题化合物(8.1g,85.4％产率)。
步骤2：2-(3-氧代环戊基)异吲哚啉-1,3-二酮(S4)
在0℃下向环戊烯酮(5g,60.9mmol)和邻苯二甲酰亚胺(9g,61.1mol)在MeOH(440mL)中的浆液逐滴添加Na2CO3水溶液(2M,4mL,8mmol)30min。反应混合物在室温下搅拌16hr。在过滤后，滤饼用冷却的MeOH洗涤和在真空下干燥以给出作为白色固体的标题化合物(6.8g,48.7％产率)。LCMS:LC/MS(ESI)m/z:230[M+H]+。
步骤3：3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环戊-1-烯基三氟甲磺酸酯(S5)
在0℃下向DIPEA(5.32g,41.17mmol)和S4(5.9g,25.73mmol)在DCM(100mL)中的混合物逐滴添加Tf2O(8.7g,30.9mmol)30min。反应混合物在0℃下搅拌16hr。在用DCM稀释后，混合物连续地用NH4Cl水溶液和NaHCO3水溶液洗涤。有机相在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩以给出粗产物，其通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝4:1洗脱)纯化以给出作为灰白色固体的标题化合物(6.3g,67.7％产率)。
步骤4：2-(3-(噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)环戊-2-烯基)异吲哚啉-1,3-二酮(S6)
向S5(6.3g,17.4mmol)和2(4.8g,17.4mmol)在DME/水(100mL/30mL)中的混合物添加CsF(3.96g,26.1mmol)。混合物在N2下脱气三次和然后在N2气氛下一次性添加Pd(PPh3)4。所得混合物再次脱气并在70℃、N2气氛下搅拌16hr。在冷却到室温后，过滤混合物。滤饼用水洗涤并冷却，用乙醇洗涤和在真空下干燥以给出作为苍白色固体的标题化合物(5.9g,96.4％产率)。LCMS:LC/MS(ESI)m/z:352[M+H]+。
步骤5：3-(噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)环戊-2-烯胺(S7)
向S6(5.9g,16.78mmol)在EtOH(100mL)中的浆液添加水合肼(4.94g,83.9mmol,85％)且反应混合物回流下搅拌2hr。混合物冷却到0℃并用EtOH(50mL)稀释和过滤。滤饼用冷的EtOH洗涤且滤液浓缩至干以给出粗产物，其通过硅胶柱色谱(用DCM:MeOH＝20:1洗脱)纯化以给出作为黄色固体的S7(3.3g,88.85％产率)。LCMS:LC/MS(ESI)m/z:222[M+H]+。
步骤6：3-(噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)环戊烷胺(S8)
向S7(3g,13.55mmol)在EtOH(50mL)中的溶液添加浓HCl(3mL)，混合物在N2气氛下脱气三次并添加Pd/C(300mg,10％)。所得混合物在N2气氛下脱气并在H2球囊、45℃下搅拌32hr。在过滤后，滤饼用EtOH洗涤两次。合并的滤液浓缩以给出作为泡沫样固体的标题化合物(2.3g,75.99％产率)。LCMS:LC/MS(ESI)m/z:224[M+H]+。
步骤7：(2S,4R)-4-氟-2-(3-(噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)环戊基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S9)
在0℃下向S8(500mg,2.24mmol)和(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(522mg,2.24mmol)在DMF(10mL)中的混合物添加HATU(1.1g,2.91mmol)，接着添加DIPEA(434mg,3.36mmol)。反应混合物在室温下搅拌16hr。在用EtOAc稀释后，混合物用10％LiCl水溶液洗涤。有机相在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩以给出粗产物，其通过硅胶柱色谱(用DCM:MeOH＝40:1洗脱)纯化以给出作为浅黄色固体的标题化合物(580mg,59.04％产率)。LC/MS(ESI)m/z:383[M+H-56]+。
步骤8：(2S,4R)-4-氟-2-((3-(噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)环戊基)硫代氨甲酰基(carbamothioyl))吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S10)
在0℃下向化合物S9(440mg,1mmol)在甲苯(6L)中的溶液添加Lawesson’s试剂(202mg,0.5mmol)。反应混合物在80℃下加热16hr和浓缩至干。残留物用(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)通过硅胶色谱纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(220mg,48.5％产率)。LC-MS(ESI)实测值：455[M+1]+。
步骤2：(2S,4R)-4-氟-N-(3-(噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)环戊基)吡咯烷-2-硫代甲酰胺盐酸盐(S11)
化合物S10(220mg,0.48mmol)和HCl/1.4-二氧六环(15mL,1M)的混合物在室温下搅拌3hr。反应混合物在高真空下浓缩。残留物用二乙醚洗涤和在真空下干燥以给出作为黄色固体的S11(170mg,90.6％产率)，其直接用于下一反应而不纯化。LC-MS(ESI)实测值：355[M+1]+。
(3S)-3-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-(羟基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯
方案74
步骤1：(S)-4-甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯-2-羧酸甲基酯(S2)
POCl3(2.7g,17.6mmol)在N2气氛下逐滴添加到冰冷的DMF(2.6g,35.2mmol)。反应在0℃下搅拌30min和然后用无水DCM(50mL)稀释。S1(2g,8.8mmol)在DCM(20mL)中的溶液在0℃下逐滴添加到混合物30min。反应混合物在室温下搅拌1hr并缓慢地倒入冰冷的2M NaOH水溶液中。所得混合物用DCM(50mL*2)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥和浓缩以给出残留物，其通过硅胶柱(用石油醚:乙酸乙酯＝10:1-5:1洗脱)纯化以给出作为浅黄色油的标题化合物(1.9g,84.6％产率)。
步骤2：(S)-4-(羟基甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1,2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(S3)
在-70℃下向化合物S2(1.9g,7.44mmol)在DCM(20mL)和MeOH(10mL)中的溶液按份添加NaBH4(23mg,1.44mmol)。反应在0℃下搅拌30min并用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭。所得混合物用DCM萃取两次且合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩以给出残留物，其通过硅胶柱(用石油醚:乙酸乙酯＝10:1-3:1洗脱)纯化以给出作为无色油的标题化合物(1.7g,88.8％产率)。
步骤3：(3S)-5-(羟基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-甲基酯(S4)
在-20℃、N2气氛下向化合物S3(1.5g,5.83mmol)在DCM(20mL)中的溶液逐滴添加二乙基锌己烷溶液(1M,17.5mL,17.5mmol)，接着添加二碘甲烷(4.68g,17.5mmol)。反应在-20℃下搅拌2hr并用NH4Cl水溶液淬灭。所得混合物用DCM萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩以给出残留物，其通过硅胶柱(用石油醚:乙酸乙酯＝10:1-3:1洗脱)纯化以给出作为无色油的标题化合物(1.2g,75.8％产率)。
步骤4：(3S)-2-(叔丁氧羰基)-5-(羟基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(S5)
向化合物S4(150mg,0.55mmol)在THF(5mL)中的溶液添加LiOH水溶液(3mL,3mmol)。反应在室温下搅拌2hr和浓缩。残留物用1N HCl溶液酸化至pH＝～3。所得混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩以给出作为白色固体的标题化合物(110mg,78.2％产率)。
步骤5：(3S)-3-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-(羟基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(S6)
向化合物S5(110mg,0.43mmol)、6-溴吡啶-2-胺(74mg,0.43mmol)和EEDQ(210mg,0.85mmol)在1,2-DCE(5mL)中的混合物添加DIPEA(165mg,1.29mmol)。反应在90℃下搅拌16hr和浓缩。残留物通过硅胶柱(用石油醚:乙酸乙酯＝10:1-2:1洗脱)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物S6(120mg,67.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:412(M+H)+。
(2S,4R)-4-氟-4-(羟基甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基1-叔丁基酯
方案75
步骤1：(S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氧代吡咯烷-2-羧酸(S2)
在0℃下向(2R,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(20g,86.6mmol)在乙酸异丙酯(100mL)中的溶液添加TEMPO(675mg,4.3mmol)。NaClO水溶液(10wt％,61.8g,104.0mmol)在0-5℃下逐滴添加到反应混合物。反应允许升温至室温并在室温下搅拌1hr。分离有机层且水层用1M KHSO4水溶液处理和用乙酸异丙酯(2x 30mL)萃取。合并的有机层用5％Na2S2O3(100mL)、盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和蒸发。残留物用乙腈(20mL)研磨，过滤和浓缩以给出作为白色固体的标题化合物(5.0g,25.3％产率)。
步骤2：(S)-1-(叔丁氧羰基)-4-甲烯吡咯烷-2-羧酸(S3)
甲基三苯基溴化鏻(11.7g,32.7mmol)在THF(150mL)中的混合物快速添加叔丁醇钾(3.67g,32.7mmol)而同时保持温度在0℃左右。反应混合物允许升温至室温并在室温下搅拌2hr。混合物冷却到0℃并按份添加(S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氧代吡咯烷-2-羧酸(5g,21.8mmol)。反应允许升温至室温并在室温下搅拌30min。在通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭后，混合物用醚(2x 50mL)洗涤。水相用2N HCl酸化至pH＝～2并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并减压蒸发以给出作为黄色油的标题化合物(5.1g)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
步骤3：(S)-4-甲烯-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯(S4)
在0℃下向(S)-1-(叔丁氧羰基)-4-甲烯吡咯烷-2-羧酸(5g,22mmol)在DMF(100mL)中的溶液添加苄基溴(4.9g,28.6mmol)和碳酸铯(9.3g,28.6mmol)。反应在室温下搅拌过夜。混合物在水(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。残留物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝50:1-40:1)纯化以给出作为浅黄色油的S4(5.1g,73.0％产率)。
步骤4：(2S,4S)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯(s5)和(2S,4R)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯(S5a)
搅拌AD-mix-alpha(22.2g,18.7mmol)在t-BuOH(80mL)和水(80mL)中的溶液直到两个相透明，和然后混合物冷却到0℃。添加(S)-4-甲烯-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯(4.96g,15.6mmol)且反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物通过在0℃下添加亚硫酸钠淬灭和然后允许达到室温并搅拌1hr。在用DCM(3x50mL)萃取后，合并有机相，在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。残留物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝1:1)纯化以给出作为黄色固体的S5和S5a的混合物(3.8g,69.2％产率)。
步骤5：(2S,4S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯和1-叔丁基酯(S6)及(2S,4R)-4-(叔丁基-二甲基硅烷基氧基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯(S6a)
向(2S,4S)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯和(2S,4S)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯(3.8g,10.8mmol)在DMF(80mL)中的溶液添加叔丁基二甲基氯硅烷(3.2g,21.6mmol)、三乙胺(3.0mL,21.6mmol)和DMAP(134mg,1.1mmol)。反应在室温下搅拌过夜和然后倒入冰冷的饱和NaHCO3水溶液(50mL)中。所得混合物用DCM(3x20mL)萃取。合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。残留物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝25:1-20:1)纯化以给出作为黄色油的S6a(800mg,16.0％产率)和S6(3.5g,70.0％产率)。
步骤6：(2S,4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氟-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯(S7)
在-70℃下向(2S,4S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯(2.0g,4.3mmol)在DCM(20mL)中的溶液逐滴添加DAST(1.0g,6.55mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜并倒入冰冷的饱和NaHCO3水溶液(50mL)中。所得混合物用DCM(3x20mL)萃取。合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。残留物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝25:1-20:1)纯化以给出作为黄色油的所需产物(1.4g,70％产率)。
步骤7：(2S,4R)-4-氟-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯(S8)
在室温下向(2S,4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氟-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯(1.4g,3.0mmol)在THF(15mL)中的溶液添加THF中的1M TBAF(6mL,6.0mmol)。反应在室温下搅拌30min。混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取。有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。残留物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝4:1-2:1)纯化给出作为黄色油的S8(950mg,90.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:354(M+H)+。
(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺
方案76
步骤1：(2S)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(S2)
在-70℃下向N-Boc-L-焦谷氨酸甲酯(86g,0.354mol)在THF(500mL)中的溶液逐滴添加LiHMDS(354mL,THF中1.0M)1hr。反应在-70℃下搅拌45min并逐滴添加碘代甲烷(100.5g,0.708mol)。反应在-70℃下搅拌2小时和然后在室温下过夜。反应用乙酸(50mL)和水(500mL)淬灭。挥发物减压除去且混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩至干。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝5:1-2:1洗脱)纯化以给出作为浅黄色油的标题化合物(53g,58.2％产率)。
步骤2：(2S)-5-羟基-4-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(S3)
在-10℃至-15℃下以小份向化合物S2(53g,0.206mol)在MeOH(500mL)中的溶液添加NaBH4(10.9g,0.29mol)。反应在-15℃下搅拌6hr并通过逐滴添加水(300mL)淬灭。挥发物减压除去且混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机相在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩以给出标题化合物(43g,80.5％产率)，其直接用于下一步骤而不纯化。
步骤3：(S)-4-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯-1,2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(S4)
向化合物S3(43g,166mmol)在THF(500mL)中的溶液添加DIPEA(118g,913mmol)且混合物冷却到-65℃。三氟乙酸酐(56g,216mmol)在-65℃下经30min逐滴添加到混合物。反应在-65℃下搅拌1hr和然后在室温下搅拌2hr。反应用水(400mL)淬灭。挥发物减压除去且混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机相在无水Na2SO4上干燥和浓缩至干。残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝15/1)纯化以给出作为黄色油的标题化合物(23g,57.4％产率)。
步骤4：(1R,3S,5R)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-甲基酯(S5)&(1S,3S,5S)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-甲基酯(S5a)
二乙基锌(甲苯中1M,572mL,572mmol)经20min逐滴添加到冷却的(-23℃)化合物S4(23g,95mmol)的甲苯(115mL)溶液且反应在-20℃下搅拌30min。氯碘代甲烷(35g,286mmol)逐滴添加且反应混合物在-21℃下搅拌30hr。在-20℃下添加饱和NaHCO3水溶液(100mL)后，反应混合物在室温下搅拌10min。过滤所得混合物且滤饼用甲苯洗涤。滤液用EtOAc萃取且有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩至干以给出粗产物，其通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝60:1-10:1洗脱)纯化以给出作为黄色油的标题化合物S5(2.2g,9.1％产率)和S5a(5.9g,24.3％产率)。S5(Rf＝0.2,PE/EtOAc＝3/1):1H NMR(400MHz,CDC13):4.0(m,1H),3.76(s,3H),3.32-3.16(m,1H),2.43(m,1H),2.01(m,1H),1.44(s,9H),1.35(s,3H),0.76-0.66(m,2H).S5a(Rf＝0.35,PE/EtOAc＝3/1):1H NMR(400MHz,CDC13):4.65-4.52(m,1H),3.72(s,3H),3.28-3.17(m,1H),2.44-2.32(m,1H),2.16-2.10(m,1H),1.51-1.42(two s,9H),1.24(s,3H),1.07(m,1H),0.69-0.60(m,1H)。
步骤5：(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(S6)
向(1R,3S,5R)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯(0.32g,1.19mmol)在THF(5mL)中的溶液添加LiOH水溶液(3mL,1M)且反应在室温下搅拌3hr。挥发物减压除去且混合物用二乙醚洗涤两次。水层用柠檬酸酸化并用EtOAc萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩以得到作为黄色固体的化合物S6(150mg,52.4％产率)，其直接用于下一步骤。LCMS:LC/MS(ESI)m/z:242[M+H]+。
步骤6：(1R,3S,5R)-3-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁基酯(S7)
向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(0.15g,0.62mmol)在1,2-二氯乙烷中的溶液添加2-乙氧基喹啉-1(2H)-羧酸乙酯(0.31g,1.24mmol)、DIPEA(0.24g,1.87mmol)和6-溴吡啶-2-胺(0.11g,0.62mmol)且反应在90℃、N2气氛下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用PE/丙酮(PE/EtOAc＝20:1-3:1)洗脱)纯化以得到作为浅黄色固体的化合物7(0.16g,65.1％产率)。LCMS:LC/MS(ESI)m/z:396[M+H]+
步骤7：(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐(S8)
向(1R,3S,5R)-3-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(160mg,0.4mmol)在DCM(6mL)中的溶液添加TFA(3mL)，然后反应在室温下搅拌1h。浓缩混合物且残留物用Et2O洗涤以给出作为黄色固体的S8(170mg,100％产率)，其直接用于反应。LCMS:LC/MS(ESI)m/z:296[M+H]+。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(250)
方案77
步骤1：(2S,4S)-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S1)
在0℃下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(400mg,1.73mmol)在DCM(15mL)中的溶液逐滴添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(346mg,2.6mmol)。反应混合物在0℃下搅拌3hr。然后6-溴吡啶-2-胺(300mg,1.74mmol)添加到混合物，接着添加DIPEA(670mg,5.2mmol)。在室温下搅拌过夜后，混合物顺序地用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。所得的粗产物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc(30:1-2:1)洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(210mg,31.2％产率)；LC/MS(ESI)m/z:386(M+H)+。
步骤2：(R)-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(S2)
在0℃下向S3(100mg,0.259mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加Dess-Martin试剂(163mg,0.39mmol)。反应混合物在室温下搅拌3hr和然后用DCM稀释。所得混合物顺序地用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。得到的粗产物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc(20:1-2:1)洗脱)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(45mg,45.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:384(M+H)+。
步骤3：(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向化合物S4(45mg,11.7mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(1mL)。反应混合物在室温下搅拌16hr和然后在减压下蒸发以给出作为黄色固体的标题化合物(40mg,100％产率)，其直接用于下一反应而不纯化。LC/MS(ESI)m/z:284(M+H)+。
步骤4：(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(S4)
向化合物S6(30mg,0.095mmol)、化合物S5(29mg,0.95mmol)和DIPEA(0.06mL,0.38mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加HATU(70mg,0.19mmol)。反应在室温下搅拌过夜。混合物用水和盐水稀释，干燥和浓缩以给出粗产物，其通过prep-HPLC(用CH3CN/水洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(10mg,9.5％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.82(s,2H),8.48(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),5.23(dd,J＝24Hz,16Hz,2H),5.11(d,J＝8Hz,1H),4.14(d,J＝16Hz,1H),3.99(d,J＝16Hz,1H),2.84(d,J＝16Hz,1H),2.74(s,3H),2.70–2.65(m,1H),2.62(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:576(M+H)+。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(271)
方案78
步骤1：(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(S1)
向(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸叔丁基酯(150mg,0.31mmol)在DCM(4mL)中的溶液添加TFA(3mL)。反应在室温下搅拌2hr和然后浓缩。残留物用Et2O洗涤以给出标题化合物(130mg,98.4％产率)；LC/MS(ESI)m/z:422[M+H]+。
步骤2：(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(S2)
向S2(130mg,0.31mmol)在CHCl3中的溶液添加2-乙氧基喹啉-1(2H)-羧酸乙酯(114mg,0.46mmol)、DIPEA(120mg,0.93mmol)和6-溴吡啶-2-胺(53mg,0.31mmol)。反应在N2气氛下回流过夜。浓缩混合物且残留物通过制备型HPLC纯化以给出标题化合物(10mg,5.6％产率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),9.03(s,2H),8.43(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.91–7.82(m,2H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),6.01(q,J＝18.4Hz,2H),4.91(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),2.75(m,2H),2.68(s,3H),2.64(s,3H),2.48–2.39(m,1H),2.11(ddd,J＝17.2,8.0,4.0Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/z:576[M+H]+。
(2S,3R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-3-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(270)
方案79
步骤1：(2S,3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)吡咯烷-2-羧酸(S2)
向((2S,3R)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基1-叔丁基酯(1.0g,2.22mmol)在EtOH(50mL)中的溶液添加Pd/C(350mg,10％wt)。反应在H2球囊下室温下搅拌过夜。在通过硅藻土过滤后，滤液浓缩以给出标题化合物(757mg,94.6％产率)，其直接用于下一步骤；LC/MS(ESI)m/z:361[M+H]+。
步骤2：(2S,3R)-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S3)
向(2S,3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)吡咯烷-2-羧酸(300mg,0.83mmol)在CHCl3中的溶液添加2-乙氧基喹啉-1(2H)-羧酸乙酯(309mg,1.25mmol)、DIPEA(322mg,2.50mmol)和6-溴吡啶-2-胺(143mg,0.83mmol)。反应在N2气氛下搅拌过夜。浓缩混合物且残留物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc(30:1-2:1)洗脱)纯化以给出标题化合物(135mg,31.5％)；LC/MS(ESI)m/z:515[M+H]+。
步骤3：(2S,3R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(S4)
向(2S,3R)-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(135mg,0.26mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(1mL)且反应在室温下搅拌2hr。浓缩混合物且残留物用Et2O洗涤以给出作为黄色固体的标题化合物(105mg,96.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:415[M+H]+。
步骤4：(2S,3R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(S5)
向(2S,3R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(100mg,0.24mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(90mg,0.29mmol)和DIPEA(156mg,1.21mmol)在DMF(3mL)中的混合物添加HATU(202mg,0.53mmol)。反应在室温下搅拌过夜和用H2O稀释。所得混合物用EtOAc萃取，通过盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。得到的粗产物通过prep-HPLC纯化以给出作为白色固体的标题化合物(75mg,44％产率)。LC/MS(ESI)m/z:707[M+H]+。
步骤5：(2S,3R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-3-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(S6)
向(2S,3R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(50mg,0.071mmol)在EtOH(2mL)中的溶液添加水合肼(20mg,0.4mmol)。反应回流过夜和浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化以给出作为白色固体的标题化合物(5mg,12.3％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.90(s,2H),8.44(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(s,2H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),5.52(s,2H),4.61(dd,J＝9.2Hz,4.4Hz,1H),4.04(dd,J＝10.8,5.6Hz,1H),3.88(s,1H),3.79(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),3.42–3.36,3.05–3.02(m,1H),2.65(s,3H),2.59(s,3H),2.13–1.88.(m,2H)；LC/MS(ESI)m/z:577[M+H]+。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(231)
方案80
步骤1：(2S,4S)-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S2)
在0℃下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(400mg,1.73mmol)在DCM(15mL)中的溶液逐滴添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(346mg,2.6mmol)。反应在0℃下搅拌3hr，然后6-溴吡啶-2-胺(300mg,1.74mmol)添加到混合物，接着添加DIPEA(670mg,5.2mmol)。反应在室温下搅拌过夜。混合物顺序地用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。获得的粗产物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc(30:1-2:1)洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(210mg,31.2％产率)；LC/MS(ESI)m/z:386(M+H)+。
步骤2：(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
圆底烧瓶加载(2S,4S)-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(80mg,0.21mmol)和HCl/二氧六环(2mL)。反应在室温下搅拌1hr和然后浓缩至干以给出作为黄色固体的标题化合物(50mg,84.7％产率)，其直接用于下一步骤；LC/MS(ESI)m/z:286[M+H]+。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(S4)
向(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(50mg,0.18mmol)和2-(3-乙酰基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(66mg,0.21mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加DIPEA(91mg,0.70mmol)和HATU(147mg,0.39mmol)。反应在室温下搅拌过夜和用水稀释。所得混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩至干。获得的粗产物通过prep-HPLC纯化以给出作为白色固体的标题化合物(15mg,14.8％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(s,2H),8.40(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.73–7.60(m,2H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(dd,J＝8.0,0.4Hz,1H),5.52–5.31(m,2H),4.64(t,J＝8.0Hz,1H),4.51(s,1H),3.87(dd,J＝10.8,4.4Hz,1H),3.72(d,J＝10.8Hz,1H),2.65(s,3H),2.59(s,3H),2.36–2.20(m,1H),2.13–2.02(m,1H)；LC/MS(ESI)m/z:578[M+H]+。
(2S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(249)
方案81
步骤1：(2S,4S)-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(S2)
在0℃下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(400mg,1.73mmol)在DCM(15mL)中的溶液逐滴添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(346mg,2.6mmol)。反应在0℃下搅拌3hr。然后添加6-溴吡啶-2-胺(300mg,1.74mmol)，接着添加DIPEA(670mg,5.2mmol)。反应在室温下搅拌过夜。混合物顺序地用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。获得的粗产物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc(30:1-2:1)洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(170mg,25.4％产率)；LC/MS(ESI)m/z:386(M+H)+。
步骤2：(2S,4S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S3)
圆底烧瓶加载(2S,4S)-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(80mg,0.21mmol)和HCl/二氧六环(2mL)，且反应在室温下搅拌1hr。混合物浓缩至干以给出作为黄色固体的标题化合物(75mg,100产率)，其直接用于下一步骤；LC/MS(ESI)m/z:286[M+H]+。
步骤3：(2S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(249)
向(2S,4S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(80mg,0.28mmol)和2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(105mg,0.38mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加DIPEA(145mg,1.12mmol)和HATU(235mg,0.62mmol)。反应在室温下搅拌过夜。混合物用水稀释，用EtOAc萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩至干。获得的粗产物通过prep-HPLC纯化以给出作为白色固体的标题化合物(20mg,12.3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),8.82(s,2H),8.48(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.55–7.41(m,3H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),5.36–5.20(m,2H),4.72(dd,J＝24.8,9.2Hz,2H),4.53(s,1H),3.90–3.67(m,2H),2.73(s,3H),2.63(s,3H),2.30(d,J＝14.4Hz,1H),2.23–2.11(m,1H)；LC/MS(ESI)m/z:578[M+H]+。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(230)
方案82
步骤1：(S)-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(S1)
在0℃下向(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酸(500mg,2.32mmol)在DCM(10mL)中的溶液逐滴添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(464mg,3.49mmol)。反应在0℃下搅拌3hr。然后添加6-溴吡啶-2-胺(440mg,2.56mmol)，接着在0℃下添加DIPEA(899mg,6.97mmol)。反应在室温下搅拌过夜。混合物顺序地用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩至干。获得的粗产物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc(30:1-10:1)洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(790mg,92.1％产率)；LC/MS(ESI)m/z:370[M+H]+。
步骤2：(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2)
圆底烧瓶加载(S)-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(790mg,2.14mmol)和HCl/二氧六环(4M,10mL)。反应在室温下搅拌过夜和浓缩至干以给出作为黄色固体的标题化合物(535mg,92.9％产率)，其直接用于下一步骤：LC/MS(ESI)m/z:270[M+H]+。
步骤3:(S)-1-(2-(3-乙酰基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(230)
标题化合物按照例如方案81程序制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.82(s,2H),8.48(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.63–7.51(m,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),5.40–5.09(m,2H),4.62(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),3.77–3.54(m,2H),2.73(s,3H),2.65(s,3H),2.36–2.21(m,1H),2.21–2.10(m,1H),2.09–1.89(m,2H)；LC/MS(ESI)m/z:562[M+H]+。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(610)
方案83
步骤1:(2S,4R)-叔丁基-4-氟-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(69mg,0.30mmol)和1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺(50mg,0.30mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加DIPEA(154mg,1.19mmol)和HATU(226mg,0.60mmol)。反应在室温下搅拌2hr。混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机层通过盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。获得的粗产物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc(30:1-3:1)洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(110mg,96.4％产率)；LC/MS(ESI)m/z:384[M+H]+。
步骤2:(2S,4R)-4-氟-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向(2S,4R)-叔丁基-4-氟-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(110mg,0.29mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(2mL)且反应在室温下搅拌2hr。混合物浓缩至干以给出作为黄色固体的标题化合物(80mg,98.4％产率)，其直接用于下一步骤；LC/MS(ESI)m/z:284[M+H]+
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(610)
向(2S,4R)-4-氟-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(80mg,0.28mmol)和S4(88mg,0.28mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加DIPEA(182mg,1.41mmol)和HATU(236mg,0.62mmol)。反应在室温下搅拌2hr。混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机层顺序地用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。获得的粗产物通过prep-HPLC纯化以给出作为白色固体的标题化合物(60mg,37.0％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.44(s,1H),8.18(dd,J＝7.2,2.8Hz,1H),7.92–7.75(m,2H),5.85–5.28(m,3H),4.44–3.83(m,4H),3.51(dd,J＝37.2,10.8Hz,1H),3.25–3.11(m,2H),2.89–2.73(m,2H),2.69(s,3H),2.65(s,3H),2.59(dd,J＝15.6,7.6Hz,1H),2.49–2.27(m,2H),2.21-1.93(m,2H),1.75-1.47(m,1H)；LC/MS(ESI)m/z:576[M+H]+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(611)
方案84
步骤1：(1R,3S,5R)-叔丁基-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(S2)的合成
向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(68mg,0.30mmol)和1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺(50mg,0.30mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加DIPEA(154mg,1.19mmol)和HATU(226mg,0.60mmol)。反应在室温下搅拌2hr。混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机层顺序地用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。获得的粗产物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc(30:1-3:1)洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(65mg,58.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:378[M+H]+。
步骤2：(1R,3S,5R)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(S3)的合成
向(1R,3S,5R)-叔丁基-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(65mg,0.17mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(1mL)。反应在室温下搅拌2hr和浓缩以给出标题化合物(60mg,100％产率)，其直接用于下一步骤；LC/MS(ESI)m/z:278[M+H]+。
步骤3：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(611)的合成
向((1R,3S,5R)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(47mg,0.17mmol)和S4(53mg,0.17mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加DIPEA(109mg,0.85mmol)和HATU(142mg,0.37mmol)。反应混合物在室温下搅拌2hr。混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机层顺序地用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。获得的粗产物通过prep-HPLC纯化以给出作为白色固体的标题化合物(25mg,25.9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,2H),8.44(s,1H),7.94(d,J＝7.2Hz,1H),7.91–7.85(m,2H),5.93(dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.57(d,J＝17.2Hz,1H),4.27–4.06(m,2H),3.75(t,J＝4.8Hz,1H),3.32–3.16(m,2H),2.86–2.75(m,2H),2.69(s,1H),2.66(s,1H),2.64–2.55(m,1H),2.48–2.39(m,1H),2.26–2.15(m,1H),2.13–1.94(m,2H),1.91–1.80(m,1H),1.65–1.51(m,1H),1.07–0.95(m,1H),0.79–0.74(m,1H)；LC/MS(ESI)m/z:570[M+H]+。
(R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-3,3-二甲基-1,3-氮硅杂环戊烷-5-甲酰胺(514)
方案85
步骤1:(2R,5R)-2-(((氯甲基)二甲基甲硅烷基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(S2)
通过注射器在N2气氛下干冰/丙酮浴中向(R)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(500mg,2.72mmol)和双(氯甲基)二甲基硅烷(636mg,4.08mmol)在THF(10mL)中的溶液中缓慢添加n-BuLi(己烷中1.6M,2mL,3.2mmol)。在添加后，反应在室温下搅拌过夜。反应混合物冷却到0℃并通过逐滴添加水淬灭。所得混合物用EtOAc萃取。有机层通过盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。获得的粗产物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc(100:1-30:1)洗脱)纯化以给出标题化合物(640mg,77.5％产率)；LC/MS(ESI)m/z:305[M+H]+。
步骤2:(R)-2-氨基-3-((氯甲基)二甲基甲硅烷基)丙酸甲基酯盐酸盐(S3)
向(2R,5R)-2-(((氯甲基)二甲基甲硅烷基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(0.62g,2.04mmol)在MeOH(4.8mL)中的溶液添加10％HCl水溶液(1mL)且反应在室温下搅拌3hr。混合物浓缩至干以给出作为黄色糖浆的标题化合物(280mg,79.4％产率)，其直接用于下一步骤；LC/MS(ESI)m/z:174[M+H]+。
步骤3:(R)-3,3-二甲基-1,3-氮硅杂环戊烷-1,5-二羧酸1-叔丁基5-甲基酯(S4)
在0℃下通过注射器向(R)-2-氨基-3-((氯甲基)二甲基甲硅烷基)丙酸甲基酯盐酸盐(430mg,1.75mmol)和NaI(308mg,2.06mmol)在DCM(6mL)和Et2O(10mL)中的溶液缓慢添加DIPEA，然后反应在室温下搅拌4hr。添加二-叔丁基二碳酸酯(762mg,3.5mmol)且反应在室温下搅拌过夜。在用DCM稀释后，所得混合物用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。洗涤获得的粗产物，通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc(100:1-60:1)洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(290mg,60.6％产率)。m/z(ES+):274[M+H]+。
步骤4:(R)-1-(叔丁氧羰基)-3,3-二甲基-1,3-氮硅杂环戊烷-5-羧酸(S5)
向(R)-3,3-二甲基-1,3-氮硅杂环戊烷-1,5-二羧酸1-叔丁基5-甲基酯(290mg,1.06mmol)在THF(2mL)和MeOH(3mL)中的溶液添加LiOH水溶液(2mL,1M)(268mg,6.37mmol)且反应在室温下搅拌过夜。混合物用水稀释并用EtOAc洗涤。水层用1M HCl水溶液酸化至pH＝～3并用EtOAc萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩以给出作为白色固体的标题化合物(201mg,72.7％产率)。m/z(ES+):260[M+H]+。
步骤5:(R)-叔丁基-5-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,3-二甲基-1,3-氮硅杂环戊烷-1-羧酸酯(S6)
向(R)-1-(叔丁氧羰基)-3,3-二甲基-1,3-氮硅杂环戊烷-5-羧酸(0.12g,0.46mmol)在1,2-二氯乙烷中的溶液添加2-乙氧基喹啉-1(2H)-羧酸乙酯(0.23g,0.93mmol)、DIPEA(0.18g,1.39mmol)和6-溴吡啶-2-胺(80mg,0.46mmol)。反应在90℃、N2气氛下搅拌过夜。浓缩混合物且残留物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc(50:1-20:1)洗脱)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(0.15g,78.5％产率)；LC/MS(ESI)m/z:414[M+H]+。
步骤6:(R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-3,3-二甲基-1,3-氮硅杂环戊烷-5-甲酰胺(S7)
向(R)-叔丁基-5-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,3-二甲基-1,3-氮硅杂环戊烷-1-羧酸酯(100mg,0.24mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(1mL)。反应混合物在室温下搅拌1hr和浓缩至干。残留物用Et2O洗涤以给出作为黄色固体的标题化合物(75mg,99.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:314[M+H]+。
步骤7:(R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-3,3-二甲基-1,3-氮硅杂环戊烷-5-甲酰胺(514)
向(R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-3,3-二甲基-1,3-氮硅杂环戊烷-5-甲酰胺(40mg,0.13mmol)、S8(44mg,0.14mmol)和DIPEA(82mg,0.64mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加HATU(107mg,0.28mmol)且反应在室温下搅拌1hr。混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。获得的粗产物通过prep-HPLC纯化以给出作为白色固体的标题化合物(30mg,39.0％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),9.03(s,2H),8.42(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.91–7.77(m,2H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),5.90–5.57(m,2H),4.94(dd,J＝10.8,3.6Hz,1H),3.18(dd,J＝17.6,13.2Hz,2H),2.68(s,3H),2.64(s,3H),1.31(dd,J＝15.2,10.8Hz,1H),1.05(dd,J＝15.2,3.6Hz,1H),0.37–0.23(m,6H)；LC/MS(ESI)m/z:606[M+H]+。
(2S,3S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-3-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(427)和(2R,3S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)-3-氟吡咯烷-2-甲酰胺(428)
方案86
步骤1:(1R,2S,5S)-3-(叔丁氧羰基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(S2)
向化合物S1(1g,3.12mmol)在EtOAc(30mL)中的混合物添加Pd/C(100mg,10％)且反应混合物在N2下脱气三次和在室温下在H2球囊下搅拌16hr。过滤混合物且滤液浓缩以给出作为黄色油的标题化合物(710mg,99％产率),其直接用于下一反应而不纯化。LC/MS(ESI)m/z:230(M+H)+。
步骤2:(1R,2S,5S)-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(S3)
在0℃、N2气氛下向化合物S2(360mg,1.56mmol)在无水DCM(12mL)中的溶液添加Ghosez′s试剂(228mg,1.72mmol)。反应在0℃下搅拌3hr并将6-溴吡啶-2-胺(270mg,1.56mmol)和DIPEA(609mg,4.68mmol)加入上述混合物中。反应在室温下搅拌16hr。混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用DCM:乙酸乙酯＝100:0-100:1洗脱)纯化以给出标题化合物(400mg,67％产率)。LC/MS(ESI)m/z:384(M+H)+。
步骤3:(2S,3S,4S)-3-叠氮基-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(S4a)和(2S,3R,4R)-4-叠氮基-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(S4b)
向化合物S3(307mg,0.8mmol)在DMF(6mL)中的混合物添加NH4Cl(87mg,1.6mmol)、H2O(432mg,24mmol)和NaN3(312mg,4.8mmol)。反应混合物加热到100℃ 1hr。在冷却到室温后，混合物用EtOAc稀释。所得混合物顺序地用水、10％LiCl水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用DCM:乙酸乙酯＝20:1-2:1洗脱)纯化以给出S4a和S4b的标题混合物(228mg,67％产率)。LC/MS(ESI)m/z:427(M+H)+。
步骤4:(2S,3S,4S)-3-叠氮基-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(S5a)和(2R,3R,4R)-4-叠氮基-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(S5b)
在-78℃、N2气氛下向化合物S4a和S4b(228mg,0.534mmol)在DCM(12mL)中的混合物添加DAST(260mg,1.6mmol)。反应首先在这一温度下搅拌2hr和然后在室温下搅拌16hr。反应用水(30mL)淬灭并用DCM(20mL x 2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用DCM:乙酸乙酯＝50:1-10:1洗脱)纯化以给出作为浅黄色固体的S5a和S5b的混合物(95mg,42％产率)。LC/MS(ESI)m/z:429(M+H)+。
步骤5:(2S,3S,4S)-3-叠氮基-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S6a)和(2R,3R,4R)-4-叠氮基-N-(6-溴吡啶-2-基)-3-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S6b)
向化合物S5a和S5b(95mg,0.222mmmol)在DCM(1mL)中的混合物添加TFA(1mL)且反应混合物在室温下搅拌1hr。然后混合物浓缩至干以给出作为棕色固体的S6a和S6b的混合物(80mg,82％产率)，其直接用于下一反应而不进一步纯化。LC/MS(ESI)m/z:329(M+H)+。
步骤6:(2S,3S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-3-叠氮基-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S8a)和(2R,3R,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-叠氮基-N-(6-溴吡啶-2-基)-3-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S8b)
向化合物S6a和S6b(74mg,0.222mmol)、化合物S7(76mg,0.244mmol)和DIPEA(87mg,0.166mmol)在DMF(3mL)中的混合物添加HATU(169mg,0.444mmol)。反应在室温下搅拌过夜。在用EtOAc稀释后，所得混合物用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用DCM:MeOH＝100:0-50:1洗脱)纯化以给出作为黄色固体的S8a和S8b的混合物(101mg,72％产率)。LC/MS(ESI)m/z:621(M+H)+。
步骤7:(2S,3S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-3-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(427)和(2R,3S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)-3-氟吡咯烷-2-甲酰胺(428)
向化合物S8a和S8b(100mg,0.16mmol)在THF/H2O(8.8mL,10:1)中的混合物添加PPh3(84mg,0.32mmol)。反应混合物加热到40℃ 60hr。在冷却后，混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL x2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩，残留物通过prep-HPLC纯化以给出作为白色固体的标题化合物427(16mg,17.1％产率)和428(5mg,5.2％产率)。
428:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.85(s,1H),9.05(d,J＝7.0Hz,2H),8.43(s,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.78–7.90(m,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),5.82(d,J＝17.3Hz,1H),5.64(d,J＝17.2Hz,1H),5.00–5.30(m,2H),4.70(d,J＝7.2Hz,1H),4.27(ddd,J＝30.6,12.0,4.2Hz,1H),4.07(dd,J＝19.9,12.5Hz,1H),3.76–3.85(m,1H),3.34(s,1H),2.69(s,3H),2.63(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:595(M+H)+.
429:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.76(s,1H),9.06(s,2H),8.46(s,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.83–7.95(m,2H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),5.91(d,J＝17.6Hz,1H),5.47–5.63(m,3H),4.79(s,1H),4.34(s,1H),4.24(d,J＝17.8Hz,2H),3.49-3.54(m,1H),2.62-2.73(m,5H),2.31-2.35(m,1H)。
(2S,3S,4S)-3-乙酰胺基-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(512)和(2R,3S,4R)-4-乙酰胺基-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-3-氟吡咯烷-2-甲酰胺(513)
方案87
步骤1:(2S,3S,4S)-3-氨基-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(S2a)和(2R,3S,4R)-4-氨基-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(S2b)
向化合物S1a和S1b(585mg,1.36mmol)在THF/H2O(30mL,5:1)中的混合物添加PPh3(500mg,1.91mmol)。反应混合物加热到40℃70hr。在冷却到室温后，混合物用水(40mL)稀释并用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在无水上Na2SO4干燥，过滤，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化以给出S2a和S2b的混合物(500mg,91％产率)。LC/MS(ESI)m/z:403(M+H)+。
步骤2:(2S,3S,4S)-3-乙酰胺基-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(S3a)和(2R,3S,4R)-4-乙酰胺基-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(S3b)
在0℃下向化合物S2a和S2b(120mg,0.3mmol)在无水DCM(15mL)中的混合物添加Et3N(92mg,0.9mmol)和乙酰氯(34mg,0.42mmol)。反应在室温下搅拌1hr。然后混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩以给出作为黄色固体的S3a和S3b的混合物(130mg,97％产率)。LC/MS(ESI)m/z:445(M+H)+。
步骤3:(2S,3S,4S)-3-乙酰胺基-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S4a)和(2R,3R,4R)-4-叠氮基-N-(6-溴吡啶-2-基)-3-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S4)
向化合物S3a和S3b(130mg,0.29mmmol)在DCM(2mL)中的混合物添加TFA(2mL)且反应在室温下搅拌1hr。然后减压浓缩混合物以给出S4a和S4b的混合物(100mg,78％产率)，其无进一步纯化。LC/MS(ESI)m/z:345(M+H)+。
步骤4:(2S,3S,4S)-3-乙酰胺基-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(512)和(2R,3S,4R)-4-乙酰胺基-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-3-氟吡咯烷-2-甲酰胺(513)
向化合物S4a和S4b(100mg,0.3mmol)、S5(100mg,0.33mmol)和DIPEA(117mg,0.9mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加HATU(228mg,0.6mmol)。反应搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩至干。残留物通过prep-HPLC纯化以给出作为白色固体的512(41mg,21％产率)和513(14mg,7％产率)的混合物。LC/MS(ESI)m/z:637(M+H)+。
512:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.02(s,1H),9.04(d,J＝2.0Hz,2H),8.40–8.47(m,1H),8.24(d,J＝8.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.80–7.91(m,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),5.80(d,J＝17.3Hz,1H),5.62(d,J＝17.3Hz,1H),5.20–5.39(m,1H),4.80–4.96(m,2H),4.28–4.40(m,1H),4.06–4.14(m,1H),2.64(d,J＝16.4Hz,6H),1.75(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:637(M+H)+。
513:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.19(s,1H),9.04(s,2H),8.43(s,1H),8.21(d,J＝6.1Hz,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(dd,J＝6.8,5.3Hz,2H),7.71–7.78(m,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),5.81(d,J＝17.2Hz,1H),5.66(d,J＝17.4Hz,1H),5.09-5.26(m,1H),4.74(d,J＝23.2Hz,1H),4.52–4.60(m,1H),4.23–4.30(m,1H),3.79(dd,J＝10.9,5.4Hz,1H),2.56–2.80(m,6H),1.85(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:637(M+H)+。
(2S,3S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(346)
方案88
步骤1:(1S,2S,5R)-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(S2)
向化合物S1(1145mg,5mmol)在DCE(20mL)中的溶液添加6-溴吡啶-2-胺(860mg,5mmol)、EEDQ(2232mg,9mmol)和DIPEA(1950mg,15mmol)。在N2气氛下反应在回流下搅拌过夜。在冷却到室温后，混合物浓缩至干且残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝12:1-2:1洗脱)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(208mg,11％产率)。LC/MS(ESI)m/z:384(M+H)+。
步骤2:(2S,3S,4S)-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-氟-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(S3)
向化合物S2(208mg,0.54mmol)在THF(1.5mL)中的混合物添加三乙胺三氢氟酸盐(6mL)。反应在微波条件下在130℃下搅拌40min。然后反应用NaHCO3水溶液淬灭并用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用DCM:MeOH＝100:0-20:1洗脱)纯化以给出作为无色油的标题化合物(20mg,9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:404(M+H)+。
步骤3:(2S,3S,4S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(S4)
向化合物S3(20mg,0.05mmol)在DCM(1mL)中的混合物添加TFA(0.3mL)且反应在室温下搅拌1hr。然后混合物浓缩至干以给出作为棕色固体的标题化合物(20mg,97％产率)，其直接用于下一反应而不进一步纯化。LC/MS(ESI)m/z:304(M+H)+。
步骤4:(2S,3S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(346)
向化合物S4(20mg,0.05mmol)、S5(18mg,0.055mmol)和DIPEA(20mg,0.15mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加HATU(38mg,0.1mmol)。反应在室温下搅拌过夜。混合物用10％LiCl溶液稀释并用EtOAc萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过制备型HPLC(用CH3CN/水洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物346(3mg,10％产率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.78(s,1H),9.03(s,2H),8.43(s,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,1H),7.66–7.92(m,3H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),6.04–6.14(m,1H),5.66–5.85(m,2H),5.20–5.25(m,1H),5.07–5.13(m,1H),4.67–4.74(m,1H),4.52–4.62(m,1H),4.09–4.17(m,1H),2.67(d,J＝13.9Hz,3H),2.44(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:596(M+H)+。
(2S,3S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-3-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(393)
方案89
步骤1:(1R,2S,5S)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸二苄基酯和(1S,2S,5R)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸二苄基酯(S2)
向化合物S1(10.5g,31.16mmol)在DCE(120mL)中的混合物添加m-CPBA(7g,40.5mmol)且反应混合物回流5hr。在冷却到室温后，反应用Na2S2O3水溶液(20％,200mL)淬灭和用DCM(200mL x 2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝100:0-20:1洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物S2(5g,45％产率)和化合物S2a(1.8g,17％产率)。LC/MS(ESI)m/z:354(M+H)+。
步骤2:((2S,3S,4S)-4-氟-3-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸二苄基酯(S3)
向化合物S2(550mg,1mmol)在THF(1mL)中的混合物添加三乙胺三氢氟酸盐(5mL)。反应在微波反应器中在130℃下搅拌3hr。反应用NaHCO3水溶液淬灭并用乙酸乙酯(30mL x2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用DCM:MeOH＝100:0-20:1洗脱)纯化以给出作为无色油的标题化合物(430mg,73％产率)。LC/MS(ESI)m/z:374(M+H)+。
步骤3:(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸二苄基酯(S4)
在0℃下向化合物S3(430mg,1.15mmol)在无水DMF(10ml)中的混合物按份添加NaH(48mg,1.21mmol)且反应搅拌30min。在添加MeI(654mg,4.6mmol)后，反应混合物在0℃下搅拌另外30min。反应用LiCl水溶液(10％,40mL)淬灭并用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝100:0-10:1洗脱)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物S5(430mg,96％产率)。LC/MS(ESI)m/z:388(M+H)+。
步骤4:(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基吡咯烷-2-羧酸苄基酯氢溴酸盐(S5)
在0℃下将化合物S4(400mg,1.03mmol)添加到HBr/AcOH溶液(20mL,18％,w/w)且反应在室温下搅拌2hr。混合物浓缩至干且残留物用Et2O(20mL)洗涤，过滤和在真空下干燥以给出作为浅黄色固体的标题化合物(310mg,90.0％产率)，其直接用于下一反应而不进一步纯化。LC/MS(ESI)m/z:254(M+H)+。
步骤5:(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基1-叔丁基酯(S6)
向化合物S5(295mg,1.16mmol)和Boc2O(381mg,1.76mmol)在DCM(10mL)中的混合物添加DIPEA(454mg,3.5mmol)和DMAP(10mg,催化量)。反应在室温下搅拌16hr。混合物用水(30mL)稀释并用DCM(30mL x 2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝40:1-10:1洗脱)纯化以给出标题化合物(290mg,89％产率)。LC/MS(ESI)m/z:354(M+H)+。
步骤6:(2S,3S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟-3-甲氧基吡咯烷-2-羧酸(S7)
向化合物S6(280mg,1mmol)在THF(10mL)中的溶液添加Pd/C(50mg,10％)且反应混合物在室温下在H2球囊下搅拌16hr。然后过滤混合物且滤液浓缩至干以给出作为黄色油的标题化合物(200mg,99％产率)。LC/MS(ESI)m/z:264(M+H)+。
步骤7:(2S,3S,4S)-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-氟-3-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(S8)
在0℃、N2气氛下向化合物S7(20mg,0.08mmol)在无水DCM(8mL)中的混合物添加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(12mg,0.088mmol)且反应在0℃下搅拌3hr，接着添加6-溴吡啶-2-胺(28mg,0.16mmol)和DIPEA(42mg,0.32mmol)。然后反应在室温下搅拌16hr。混合物用DCM稀释并顺序地用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和浓缩。残留物通过pre-TLC纯化以给出标题化合物(30mg,88％产率)。LC/MS(ESI)m/z:418(M+H)+。
步骤8:(2S,3S,4S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-3-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(S9)
向化合物S8(30mg,0.072mmmol)在DCM(1mL)中的混合物添加TFA(0.5mL)且反应混合物在室温下搅拌1hr。然后减压浓缩混合物以给出作为黄色固体的标题化合物(31mg,100％产率)，其直接用于下一反应而不进一步纯化。LC/MS(ESI)m/z:318(M+H)+。
步骤9:(2S,3S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-3-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(393)
向化合物S8(30mg,0.072mmol)、S9(25mg,0.08mmol)和DIPEA(29mg,0.216mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加HATU(55mg,0.144mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释和顺序地用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过制备型HPLC(用CH3CN/水洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(2mg,产率5％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.98(s,1H),9.03(s,2H),8.42(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),5.75(d,J＝25.6Hz,2H),5.46–5.53(m,1H),5.34-5.40(m,1H),4.89(d,J＝7.2Hz,1H),4.30-4.38(m,1H),4.11(d,J＝17.3Hz,1H),3.41(s,3H),2.66(d,J＝15.5Hz,3H),2.48(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:610(M+H)+。
(2S,3S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-3-基乙酸酯(452)
方案90
步骤1:(1S,2S,5R)-3-(叔丁氧羰基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(S2)
向(1S,2S,5R)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸2-苄基3-叔丁基酯(2.0g,6.26mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液添加Pd/C(200mg,10％)且反应在室温下在H2球囊下搅拌过夜。过滤混合物且滤液减压蒸发以给出作为黄色固体的标题化合物(1.4g,97.5％产率)，其直接用于下一反应而无进一步纯化。
步骤2:(1S,2S,5R)-叔丁基-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(S3)
向(1S,2S,5R)-3-(叔丁氧羰基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(400mg,1.75mmol)、6-溴吡啶-2-胺(330mg,1.92mmol)在DCE(10mL)中的溶液添加EEDQ(865mg,3.50mmol)。反应混合物在90℃下搅拌过夜并减压蒸发。残留物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝5:1-3:1)纯化以给出作为棕色固体的标题化合物(160mg,23.8％产率)。
步骤3:(2S,3S,4S)-叔丁基-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟-3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(S4)
在密封管中向(1S,2S,5R)-叔丁基-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(200mg,0.52mmol)在THF(0.05mL)中的溶液添加Et3N.3HF(841mg,5.2mmol)。然后反应在135℃下搅拌30分钟。混合物用EtOAc和水分配。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。残留物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝8:1-4:1)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(46mg,21.9％产率)。
步骤4:(2S,3S,4S)-叔丁基-3-乙酰氧基-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S5)
向(2S,3S,4S)-叔丁基-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟-3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(45mg,0.11mmol)、TEA(26mg,0.24mmol)和DMAP(1.2mg,0.01mmol)在DCM(3mL)中的混合物添加乙酰氯(14.5mg,0.19mmol)。反应在室温下搅拌3hr。混合物用EtOAc和水分配。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。残留物通过pre-TLC(PE:EtOAc＝2:1)纯化以给出作为浅黄色油的标题化合物(22mg,41.5％产率)。
步骤5:(2S,3S,4S)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-3-基乙酸酯(S6)
在0℃下向(2S,3S,4S)-叔丁基-3-乙酰氧基-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(22mg,0.049mmol)在DCM(1mL)中的溶液添加TFA(0.5mL)且反应在室温下搅拌1hr并减压蒸发以给出标题化合物(20mg,100％产率)，其直接用于下一反应而无进一步纯化。
步骤6:(2S,3S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-3-基乙酸酯(S7)
化合物S6(22mg,0.05mmol)、S7(17.1mg,0.055mmol)、HATU(28.5mg,0.075mmol)和DIPEA(0.03mL,0.15mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc和水分配。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化以给出作为白色固体的标题化合物(8.6mg,产率27.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.04(s,1H),9.04(d,J＝1.9Hz,2H),8.43(s,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(d,J＝1.1Hz,2H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),5.87(d,J＝17.3Hz,1H),5.74(d,J＝17.4Hz,1H),5.66(m,1H),5.49(s,1H),4.92(d,J＝6.2Hz,1H),4.29–4.18(m,2H),2.66(d,J＝13.7Hz,6H),1.94(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:638(M+H)+。
(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(392)&(1S,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(383)
方案91
步骤1:(3S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(S2)
在0℃下向化合物S1(50mg,0.12mmol)在DCM(1mL)中的溶液添加TFA(0.5mL)。反应在室温下搅拌1hr并减压蒸发以给出标题化合物S2(50mg,100％产率)，其直接用于下一反应而无进一步纯化。
步骤2:(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(392)&(1S,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(383)
向化合物S2(40mg,0.13mmol)、S3(40mg,0.13mmol)和HATU(74mg,0.2mmol)在DMF(3mL)中的混合物添加DIPEA(51mg,0.4mmol)。反应在室温下搅拌16hr。混合物用EtOAc和水分配。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化以给出作为白色固体的392(5.6mg,7.1％产率)和383(3.9mg,4.9％产率)。
392:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(d,J＝26.7Hz,3H),8.58(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.59–7.48(m,2H),7.22(d,J＝7.7Hz,1H),5.56–5.44(m,2H),4.86(d,J＝8.3Hz,1H),4.05(d,J＝11.6Hz,1H),3.41(dd,J＝7.2,4.5Hz,2H),2.79(t,J＝21.1Hz,7H),2.22(dd,J＝13.9,8.4Hz,1H),1.38(t,J＝5.8Hz,2H),1.06(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),0.88(s,2H).LC/MS(ESI)m/z:604(M+H)+。
383:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(d,J＝19.7Hz,3H),8.60(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝9.4Hz,2H),7.53(dd,J＝10.2,5.7Hz,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),5.53(d,J＝11.9Hz,2H),5.03(d,J＝7.3Hz,1H),3.90(d,J＝11.2Hz,1H),3.65(d,J＝11.2Hz,1H),3.57(d,J＝3.7Hz,1H),2.88(s,3H),2.73(s,3H),2.58–2.46(m,2H),1.30(d,J＝4.0Hz,2H),1.01(t,J＝6.2Hz,1H).LC/MS(ESI)m/z:604(M+H)+。
(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-(甲氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(416)&(1S,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-(甲氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(417)
方案92
步骤1:(3S)-(甲氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-甲基酯(S2)
向化合物S1(180mg,0.66mmol)在THF(5mL)中的溶液添加NaH(65mg,1.65mmol,无机油中的60％分散体)。反应在0℃下搅拌1hr。MeI(280mg,2.0mmol)添加到混合物且反应在0℃下搅拌另外2hr。反应用NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤并在无水Na2SO4上干燥，过滤，和浓缩以给出粗产物,其通过硅胶柱(用石油醚:乙酸乙酯＝5:1-2:1洗脱)纯化以给出作为无色油的标题化合物(140mg,74％产率)。
步骤2:(3S)-2-(叔丁氧羰基)-5-(甲氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(S4)
向化合物S2(140mg,0.49mmol)在THF(2mL)中的溶液添加LiOH水溶液(1mL,1M)。反应在室温下搅拌2hr和然后浓缩。残留物通过添加1N HCl水溶液酸化到pH～3。所得混合物用EtOAc萃取两次且合并的有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩以给出作为白色固体的标题化合物(120mg,90％产率)。
步骤3:(3S)-3-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-(甲氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁基酯(S5)
向化合物S3(120mg,0.44mmol)、6-溴吡啶-2-胺(77mg,0.44mmol)和EEDQ(217mg,0.88mmol)在1,2-DCE(5mL)中的溶液添加DIPEA(170mg,1.32mmol)。反应在90℃下搅拌16hr和浓缩。残留物通过硅胶柱(用石油醚:乙酸乙酯＝10:1-2:1洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(55mg,29.3％产率)。
步骤4:(3S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-(甲氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(S6)
向化合物S4(30mg,0.073mmol)在DCM(1mL)中的溶液添加TFA(0.5mL)。反应在室温下搅拌1.5hr和然后浓缩至干以给出作为黄色固体的标题化合物(30mg,100％产率)，其直接用于下一反应而不纯化。
步骤5:(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-(甲氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(416)&(1S,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-(甲氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(417)
向化合物S5(30mg,0.73mmol)、S6(22.6mg,0.73mmol)和HATU(41.8mg,0.11mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加DIPEA(18.7mg,0.145mmol)。反应在室温下搅拌16hr。混合物用EtOAc和水分配。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化以给出作为白色固体的416(5.5mg,12.2％产率)和417(3.1mg,6.86％产率)。
416:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,3H),8.58(s,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.69–7.64(m,1H),7.58–7.51(m,2H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),5.51(s,2H),4.74–4.71(m,1H),3.54(t,J＝6.3Hz,2H),3.41(d,J＝8.4Hz,4H),2.81(s,3H),2.72(d,J＝8.3Hz,4H),2.32(dd,J＝13.8,9.1Hz,1H),1.42–1.34(m,2H),1.00–0.93(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:619(M+H)+。
417:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝19.8Hz,3H),8.56(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.67–7.58(m,2H),7.51(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),5.57–5.42(m,2H),5.06–4.94(m,1H),3.66–3.52(m,2H),3.42–3.21(m,4H),2.81(s,3H),2.72(s,3H),2.56(dd,J＝13.2,2.6Hz,1H),2.50–2.42(m,1H),1.27–1.21(m,1H),0.97(t,J＝6.2Hz,1H).LC/MS(ESI)m/z:619(M+H)+。
(3S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-(氨基甲基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(454)
方案93
步骤1:(3S)-叔丁基-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(S2)
在0℃、N2气氛下向化合物S1(90mg,0.22mmol)、异吲哚啉-1,3-二酮(32mg,0.22mmol)和PPh3(175mg,0.66mmol)在THF(3mL)中的溶液逐滴添加DIAD(133mg,0.66mmol)。反应在室温下搅拌16hr和浓缩至干。残留物通过硅胶柱(用石油醚:乙酸乙酯＝10:1-3:1洗脱)纯化以给出作为浅黄色固体的标题化合物(110mg,93％产率)。
步骤2:(3S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(S3)
向化合物S2(110mg,0.20mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(1mL)。反应在室温下搅拌2hr和浓缩至干以给出标题化合物(120mg,100％产率)，其直接用于下一反应而不纯化。
步骤3:(3S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(S4)
向化合物S3(110mg,0.2mmol)、S4(65mg,0.2mmol)和HATU(91.2mg,0.24mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加DIPEA(108mg,0.8mmol)。反应在室温下搅拌16hr。混合物用EtOAc和水分配。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。粗产物通过硅胶柱(用(DCM/MeOH＝10/1)洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(80mg,54％产率)。
步骤3:(3S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-(氨基甲基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(454)
向化合物S5(80mg,0.11mmol)在EtOH(5mL)中的溶液添加水合肼(0.2mL,85％)。反应在50℃下搅拌3hr和然后冷却到室温。过滤混合物。滤液浓缩至干且粗产物通过prep-HPLC纯化以给出作为白色固体的标题化合物(3.6mg,5.4％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(d,J＝3.7Hz,2H),8.55(s,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.61(dd,J＝13.7,5.8Hz,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),5.74(dd,J＝28.0,6.4Hz,1H),5.34(t,J＝4.6Hz,1H),5.08(d,J＝9.2Hz,1H),3.93(d,J＝3.6Hz,1H),3.42(d,J＝13.7Hz,1H),3.08(d,J＝36.7Hz,1H),2.70(dd,J＝19.2,15.6Hz,7H),2.38(dd,J＝13.7,3.2Hz,1H),2.21–2.16(m,1H),1.69(s,1H),1.23(d,J＝5.6Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(577)&(1S,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(578)
方案94
步骤1:(3S)-叔丁基-5-(氨基甲基)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(S2)
向化合物S1(190mg,0.35mmol)在EtOH(5mL)中的溶液添加水合肼(0.5mL,85％)。反应在50℃下搅拌3hr并冷却至室温。过滤混合物且滤液浓缩至干。粗产物通过硅胶柱(用(DCM/MeOH＝50/1)洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(140mg,97％产率)。LC/MS(ESI)m/z:411(M+H)+。
步骤2:(3S)-叔丁基-5-(氨基甲基)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(S3)
向化合物S2(140mg,0.34mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加NaBH3CN(43mg,0.68mmol)和15％甲醛水溶液(0.5mL)。反应在室温下搅拌30min和浓缩至干。残留物通过硅胶柱(用DCM/MeOH＝30/1洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(90mg,68％产率)。LC/MS(ESI)m/z:439(M+H)+。
步骤3:(3S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(S4)
向化合物S3(90mg,0.20mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(1mL)。反应在室温下搅拌1.5hr和然后减压浓缩以给出作为黄色固体的标题化合物(85mg,100％产率)，其直接用于下一反应而不进一步纯化。LC/MS(ESI)m/z:339(M+H)+。
步骤4:(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(577)&(1S,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(578)
标题化合物按照方案92的过程制备。
577:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.00(s,2H),8.54(s,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(d,J＝1.3Hz,2H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),5.82(d,J＝17.1Hz,1H),5.66(d,J＝17.1Hz,1H),4.66(s,1H),3.91(dd,J＝6.2,2.9Hz,1H),3.54(d,J＝13.4Hz,1H),3.14(d,J＝13.5Hz,1H),2.90(s,6H),2.72(d,J＝20.9Hz,7H),2.48(dd,J＝13.7,4.6Hz,1H),2.03(d,J＝6.0Hz,1H),1.44(s,1H).LC/MS(ESI)m/z:637(M+H)+。
578:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.00(s,2H),8.54(dt,J＝2.5,1.3Hz,1H),8.05(dd,J＝16.3,8.2Hz,1H),7.79(t,J＝1.3Hz,2H),7.61(dt,J＝9.1,8.0Hz,1H),7.25(dd,J＝10.4,7.7Hz,1H),5.81(d,J＝17.1Hz,1H),5.66(dd,J＝17.1,3.8Hz,1H),5.09(d,J＝11.3Hz,1H),3.87(d,J＝5.1Hz,1H),3.47(dd,J＝38.9,13.3Hz,1H),2.91(d,J＝13.2Hz,1H),2.86–2.55(m,13H),2.43(ddd,J＝34.6,13.6,4.1Hz,1H),1.77(d,J＝4.7Hz,1H),1.36–1.23(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:637(M+H)+。
(2S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-(氨基甲基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(395)
方案95
步骤1:(2S,4R)-4-叠氮甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯(S2)
在0℃下向(2S,4R)-4-氟-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯(950mg,2.7mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加TEA(0.75mL,5.4mmol)和MsCl(371mg,3.2mmol)在DCM(2mL)中的溶液。然后反应在室温下搅拌1hr。混合物倒入冰水(30mL)中并用DCM(3x 20mL)萃取。合并的有机层在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩以得到化合物S2(1.0g,粗产物)，其在无进一步纯化的情况下进行下一步。
步骤2:(2S,4R)-4-(叠氮甲基)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基1-叔丁基酯(S3)
向(2S,4R)-4-叠氮甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯(950mg,2.2mmol)在DMF(30mL)中的溶液添加NaN3(900mg,13.2mmol)且反应在80℃下搅拌过夜。混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。残留物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝15:1-5:1)纯化以得到作为轻质油的化合物S3(690mg,83.0％产率)。
步骤3:(2S,4R)-4-(叠氮甲基)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(S4)
在0℃下向(2S,4R)-4-(叠氮甲基)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基1-叔丁基酯(690mg,1.8mmol)在MeOH(8mL)中的溶液添加1M NaOH水溶液(3.6mL,3.6mmol)且反应混合物在室温下搅拌1hr。混合物用水(15mL)稀释且挥发物减压除去。残留物用Et2O(2x10mL)洗涤并用2N HCl酸化至pH～3。所得混合物用EtOAc(2x15mL)萃取且合并的有机层在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩以得到作为轻质油的化合物S4(480mg,92.5％产率)。
步骤4:(2S,4R)-叔丁基4-(叠氮甲基)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S5)
(2S,4R)-4-(叠氮甲基)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(480mg,1.67mmol)、6-溴吡啶-2-胺(316mg,1.84mmol)、DIPEA(539mg,4.18mmol)和EEDQ(825mg,3.34mmol)在DCE(10mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。混合物减压蒸发且残留物通过硅胶色谱(PE:EtOAC＝20:1-4:1)纯化以得到作为轻质油的化合物S5(510mg,69.1％产率)。
步骤5:(2S,4R)-4-(叠氮甲基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S6)
在0℃下向(2S,4R)-叔丁基4-(叠氮甲基)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(200mg)在DCM(3.0mL)中的溶液添加TFA(1mL)且反应混合物在室温下搅拌1hr。混合物减压蒸发以得到化合物S6(180mg,100％产率)，其直接用于下一反应而无进一步纯化。
步骤6:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-(叠氮甲基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S8)
(2S,4R)-4-(叠氮甲基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(180mg,0.47mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(161mg,0.52mmol)、HATU(270mg,0.71mmol)和DIPEA(0.24mL,1.41mmol)在DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc和水分配。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。残留物通过硅胶色谱(DCM:MeOH＝80:1-60:1)纯化以给出作为白色固体的S8(200mg,产率67.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.03(s,2H),8.42(d,J＝1.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(dd,J＝7.3,5.2Hz,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.3Hz,1H),5.87(d,J＝17.3Hz,1H),5.64(d,J＝17.2Hz,1H),4.71(t,J＝8.6Hz,1H),4.32(m,1H),4.07–3.92(m,2H),3.90–3.79(m,1H),2.66(d,J＝15.0Hz,6H),2.62–2.55(m,1H),2.17(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:635(M+H)+。
步骤7:(2S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-(氨基甲基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(395)
在0℃下向(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-(叠氮甲基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(100mg,0.16mmol)在THF(3mL)中的溶液添加PPh3(50mg,0.19mmol)和水(0.3mL)。然后反应混合物在30℃下搅拌过夜。混合物用EtOAc和水分配，合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化以给出作为白色固体的S9(10mg,10.2％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),9.03(s,2H),8.42(s,1H),8.22(s,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(s,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),5.82(d,J＝17.3Hz,1H),5.59(d,J＝17.2Hz,1H),4.69(t,J＝8.5Hz,1H),4.12(m,3H),3.07(d,J＝18.6Hz,2H),2.68(s,3H),2.63(s,3H),2.58–2.52(m,1H),2.50–2.44(m,1H),2.18(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:609(M+H)+。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-(羟基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(400)
方案96
步骤1:(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(S2)
在0℃下向(2S,4R)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基1-叔丁基酯(115mg,0.25mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加1M NaOH水溶液(0.5mL,0.5mmol)且反应混合物在室温下搅拌1hr。混合物用水(15mL)稀释且挥发物减压除去。残留物用Et2O(2x10mL)洗涤并用2N HCl酸化至pH～3。混合物用EtOAc(2x15mL)萃取且合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤，和减压浓缩以给出作为轻质油的所需产物(62mg,64.0％产率)。
步骤2:(2S,4R)-叔丁基2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S3)
(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(62mg,0.16mmol)、6-溴吡啶-2-胺(31mg,0.18mmol)、DIPEA(53mg,0.41mmol)和EEDQ(79mg,0.32mmol)在DCE(3mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。混合物减压蒸发且残留物通过硅胶色谱(PE:A＝20:1-4:1)纯化以给出作为黄色油的所需产物(51mg,58.9％产率)。
步骤3:(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S4)
在0℃下向(2S,4R)-叔丁基4-(叠氮甲基)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(50mg,0.092mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液添加TFA(1mL)且反应混合物在室温下搅拌1hr。混合物减压蒸发以给出所需产物(50mg,100％产率)，其直接用于下一反应而无进一步纯化。
步骤4:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S6)
向(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(50mg,0.12mmol)、S6(40mg,0.13mmol)和HATU(68mg,0.18mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加DIPEA(0.06mL,0.36mmol)。反应在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc和水分配。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥和减压浓缩以给出粗产物(80mg)，其直接用于下一反应而无进一步纯化。
步骤5:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-(羟基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(400)
在室温下向(2S,4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氟-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯(80mg)在THF(2mL)中的溶液添加THF中的1M TBAF(0.12mL,0.12mmol)。反应在室温下搅拌30min并倒入冰水中。所得混合物用EtOAc萃取,在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化以给出作为白色固体的所需产物(20mg,27.3％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.03(s,2H),8.42(t,J＝1.2Hz,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝1.2Hz,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),5.83(d,J＝17.3Hz,1H),5.62(d,J＝17.2Hz,1H),4.70(t,J＝8.6Hz,1H),4.23–4.01(m,2H),3.78–3.66(m,2H),2.68(s,3H),2.64(s,3H),2.49–2.41(m,1H),2.24–2.09(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:610(M+H)+。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-(氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(415)
方案97
步骤1:(2S,4R)-4-氟-4-(氟甲基)吡咯烷-1,2–二羧酸2-苄基1-叔丁基酯(S2)
在0℃下BAST(400mg,1.81mmol)添加到(2S,4R)-4-氟-4-(羟基甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基1-叔丁基酯(160mg,0.45mmol)在CHCl3(5mL)中的溶液且反应混合物在60℃下搅拌过夜。混合物倒入冰水中并用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。残留物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝20:1-10:1)纯化以给出作为轻质油的所需产物(120mg,75.1％产率)。
步骤2:(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟-4-(氟甲基)吡咯烷-2-羧酸(S3)
在0℃下向(2S,4R)-4-氟-4-(氟甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基1-叔丁基酯(120mg,0.34mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加1M NaOH水溶液(0.68mL,0.68mmol)且反应混合物在室温下搅拌1hr。混合物用水稀释且挥发物减压除去。残留物用Et2O(2x10mL)洗涤。水层用2N HCl酸化至pH～3并用EtOAc(2x15mL)萃取。合并的有机层在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩以给出作为轻质油的所需产物(82mg,90.9％产率)。
步骤3:(2S,4R)-叔丁基2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟-4-(氟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(S4)
向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟-4-(氟甲基)吡咯烷-2-羧酸(82mg,0.31mmol)、6-溴吡啶-2-胺(90mg,0.34mmol)在DCE(4mL)中的混合物添加DIPEA(100mg,0.77mmol)和EEDQ(153mg,0.62mmol)。反应在90℃下搅拌过夜。混合物减压蒸发且残留物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝15:1-5:1)纯化以给出作为轻质油的所需产物(85mg,65.2％产率)。
步骤4:(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-(氟甲基)吡咯烷-2–甲酰胺(S5)
在0℃下向(2S,4R)-叔丁基4-(叠氮甲基)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(80mg,0.19mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液添加TFA(1mL)且反应混合物在室温下搅拌1hr。混合物减压蒸发以给出作为黄色固体的所需产物(90mg,100％产率)，其直接用于下一反应而无进一步纯化。
步骤5:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-(氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(416)
向(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-(氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(80mg,0.25mmol)、S6(93.3mg,0.30mmol)、HATU(143mg,0.38mmol)在DMF(4mL)中的混合物添加DIPEA(0.12mL,0.75mmol)。反应在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc和水分配。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化以给出作为白色固体的所需产物(40mg,26.1％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.04(s,2H),8.42(s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.89–7.84(m,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),5.86(d,J＝mdd,J＝19.8,12.1Hz,1H),4.12(m,1H),2.68(s,3H),2.64(s,3H),2.61–2.55(m,1H),2.29–2.16(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:612(M+H)+。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟-4-(氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(511)
方案98
标题化合物按照方案97的过程从适宜的起始材料制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.04(s,2H),8.44(s,1H),7.89–7.78(m,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),5.90–5.81(m,1H),5.62(d,J＝17.3Hz,1H),4.94(d,J＝21.9Hz,1H),4.82(d,J＝22.2Hz,1H),4.69(t,J＝8.4Hz,1H),4.32(m,1H),4.10(m,1H),2.69(s,3H),2.64(s,3H),2.26(m,2H),2.00(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:626(M+H)+。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(418)
方案99
步骤1:(2S,4R)-4-氟-4-(4-氟-苯氧基硫代羰氧基甲基)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯(S2)
向((2S,4R)-4-氟-4-(羟基甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基1-叔丁基酯(165mg,0.47mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加4-氟苯基硫代氯甲酸(133.6mg,0.71mmol)和DMAP(172.3mg,1.41mmol)。反应在室温下搅拌2天。混合物用DCM(20mL)稀释，用0.5M HCl水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。残留物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝20:1-10:1)纯化以给出作为轻质油的所需产物(167mg,70.0％产率)。
步骤2:(2S,4R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯(S3)
向(2S,4R)-4-氟-4-(4-氟-苯氧基硫代羰氧基甲基)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯(167mg,0.33mmol)在1,4-二氧六环(4mL)中的溶液添加2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(27mg,0.16mmol)和三(三甲基甲硅烷基)硅烷(122mg,0.77mmol)。反应在105℃下30min和在室温下1hr。混合物浓缩至干且残留物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝15:1-50:1)纯化以给出作为轻质油的所需产物(85mg,76.4％产率)。
步骤3:(2S,4R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(S4)
在0℃下向(2S,4R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸-2-苄基酯1-叔丁基酯(85mg,0.25mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加1M NaOH水溶液(0.50mL,0.50mmol)且反应在室温下搅拌1hr。混合物用水(5mL)稀释且挥发物减压除去。残留物用Et2O(2x5mL)洗涤。水层用2N HCl水溶液酸化至pH～3并用EtOAc(2x10mL)萃取。合并的有机层在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩以给出作为浅黄色固体的所需产物(60mg,95.9％产率)。
步骤4:(2S,4R)-叔丁基2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(S5)
(2S,4R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(60mg,0.24mmol)、6-溴吡啶-2-胺(46mg,0.27mmol)、DIPEA(77.5mg,0.6mmol)和EEDQ(118mg,0.48mmol)在DCE(3mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。混合物减压蒸发且残留物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝15:1-5:1)纯化以给出作为白色固体的所需产物(55mg,57.1％产率)。
步骤5:(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(S6)
在0℃下向(2S,4R)-叔丁基2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(55mg,0.137mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液添加TFA(1mL)且反应混合物在室温下搅拌1hr。混合物减压蒸发以给出作为黄色固体的所需产物(50mg,100％产率)，其直接用于下一反应而无进一步纯化。
步骤6:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(418)
向(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(50mg,0.17mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(56mg,0.18mmol)和HATU(99mg,0.26mmol)在DMF(3mL)中的混合物添加DIPEA(0.08mL,0.51mmol)。反应在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc和水分配。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化以给出作为白色固体的所需产物(11mg,10.9％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.03(s,2H),8.42(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.90–7.80(m,2H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.82(d,J＝17.3Hz,1H),5.60(d,J＝17.3Hz,1H),4.75–4.63(m,1H),4.22(m,1H),3.92(d,,1H),2.68(s,3H),2.64(s,3H),2.09(m,2H),1.62(d,J＝20.9Hz,3H).LC/MS(ESI)m/z:594(M+H)+。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(419)
方案100
步骤1:(2S,4R)-4-氟-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基1-叔丁基酯(S1)
(2S,4R)-4-氟-4-(羟基甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基1-叔丁基酯(90mg,0.25mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加三氟甲磺酸银盐(103mg,0.40mmol)和2,6-二-叔丁基吡啶(105mg,0.51mmol)。反应混合物冷却到0℃(外部温度)并缓慢添加MeI(72mg,0.51mmol)。所得浆液在0℃下搅拌1.5hr和然后在室温下搅拌1.5hr。过滤混合物且滤液减压蒸发。残留物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝15:1-5:1)纯化以给出作为轻质油的所需产物(50mg,54.5％产率)。
步骤2:(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-羧酸(S2)
(2S,4R)-4-氟-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基1-叔丁基酯(50mg)在THF(3mL)中的溶液在N2气氛下脱气并在室温下H2球囊下搅拌过夜。反应混合物过滤且滤液减压蒸发以给出作为浅黄色油的所需产物(28mg)。
步骤3:(2S,4R)-叔丁基2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(S3)
向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-羧酸(28mg,0.10mmol)、6-溴吡啶-2-胺(19.1mg,0.11mmol)在DCE(3mL)中的混合物添加DIPEA(26mg,0.2mmol)和EEDQ(49.4mg,0.20mmol)。反应在90℃下搅拌过夜。混合物减压蒸发且残留物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝15:1-5:1)纯化以给出作为轻质油的所需产物(32mg,74.2％产率)。
步骤4:(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2–甲酰胺(S4)
在0℃下向(2S,4R)-叔丁基2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(32mg)在DCM(1.0mL)中的溶液添加TFA(0.3mL)且反应混合物在室温下搅拌1hr。混合物减压蒸发以给出所需产物(32mg,100％)，其直接用于下一反应而无进一步纯化。
步骤5:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(419)
向(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(41mg,0.12mmol)、S6(42.2mg,0.14mmol)和HATU(68.4mg,0.18mmol)在DMF(3mL)中的混合物添加DIPEA(0.06mL,0.36mmol)。反应在室温下搅拌过夜和然后用EtOAc和水分配。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化以给出作为白色固体的所需产物(8mg,10.6％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),9.03(s,2H),8.42(s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(d,J＝1.7Hz,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),5.63(d,J＝17.3Hz,1H),4.70(t,J＝8.5Hz,1H),4.24(m,1H),4.04(m,1H),3.74(m,2H),3.40(s,3H),2.67(d,6H),2.57(m,1H),2.15(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:624(M+H)+。
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(413)
方案101
(1R,2S,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸2-苄基3-叔丁基酯&(1S,2R,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸2-苄基3-叔丁基酯(S2)
在-60℃、N2气氛下向S1(6.5g,35.5mmol)和TMEDA(8.5mL,56.8mmol)在无水THF(130mL)中的混合物添加sec-BuLi溶液(53.2mL,53.2mmol,1M)20min。在-65℃下3hr后，干燥CO2气体吹扫通过反应混合物20min。反应通过在-60℃下逐滴添加150mL的水淬灭。大部分THF被蒸馏且水相用150mL的MTBE洗涤两次。向水相添加25％KHSO4水溶液直到pH<3且所得混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和浓缩以给出残留物(2.9g)。
残留物用MeCN(60mL)溶解，且K2CO3(3.5g,25.6mmol)和BnBr(3.3g,19.2mmol)添加到溶液中。反应混合物在室温下搅拌16hr。挥发物减压除去，且混合物用EtOA稀释并用水和盐水洗涤。有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶色谱(PE:丙酮＝80:1-10:1)纯化以给出外消旋产物，其通过制备型手性-HPLC纯化以给出作为黄色固体的所需产物S2(1.9g,16.8％产率)和S2a(1.9g,16.8％产率)。手性HPLC条件：OJ-H(150×4.6mm,5um)柱，己烷/EtOH＝95/5，保留时间：S2＝3.74min，S2A＝4.59min。
步骤2:(1R,2S,5S)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(S3)
向化合物S2(1.5g,4.7mmol)在MeOH(25mL)中的溶液添加Pd/C(140mg,10％wt)。混合物在N2下脱气三次并在室温下H2球囊下搅拌2hr。过滤混合物且滤液浓缩至干以给出作为白色固体的所需产物(1.05g,98％产率)。
步骤3:(1R,2S,5S)-叔丁基2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(S4)
向化合物S3(500mg,2.2mmol)、6-溴吡啶-2-胺(460mg,2.65mmol)和EEDQ(1.1g,4.4mmol)在1,2-DCE(10mL)中的混合物添加DIPEA(850mg,6.6mmol)。反应在90℃下搅拌16hr。浓缩混合物并通过硅胶柱(用EtOAc/PE＝1/3洗脱)纯化以给出作为浅黄色固体的所需产物(510mg,60.6％产率)。
步骤4:N-(6-溴吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(S5)
向化合物S4(200mg,0.52mmol)在DCM(6mL)中的溶液添加TFA(3mL)。反应在室温下搅拌1.5hr。混合物浓缩至干以给出作为黄色固体的所需产物(210mg,100％产率)，其直接用于下一反应而不纯化。
步骤5:3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(413)
向化合物S5(200mg,0.71mmol)、S6(220mg,0.71mmol)和HATU(323mg,0.85mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加DIPEA(274mg,2.13mmol)。反应在室温下搅拌16hr。混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和浓缩以给出粗产物，其通过制备型HPLC纯化以给出作为白色固体的所需产物(70mg,17％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.87(s,1H),9.04(s,2H),8.41(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.92–7.79(m,2H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.61(s,2H),4.63(d,J＝5.2Hz,1H),4.10–3.85(m,2H),2.65(t,J＝12.9Hz,6H),1.94(d,J＝45.5Hz,2H),0.90–0.64(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:574(M+H)+。
(1S,2R,5R)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(414)
方案102
标题化合物按照方案101的过程从适宜的起始材料制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.85(s,1H),9.03(s,2H),8.41(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(s,2H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),5.65–5.53(m,2H),4.63(d,J＝5.3Hz,1H),4.02(dd,J＝9.8,5.4Hz,1H),3.92(d,J＝9.6Hz,1H),2.65(t,J＝13.0Hz,6H),1.99(dd,J＝9.8,6.9Hz,1H),1.91–1.84(m,1H),0.81(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),0.77–0.69(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:574(M+H)+。
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(488)
方案103
步骤1:(1R,2S,5S)-叔丁基2-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(S2)
向(1R,2S,5S)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(0.19g,0.84mmol)在1,2-二氯乙烷中的溶液添加2-乙氧基喹啉-1(2H)-羧酸乙酯(0.35g,1.40mmol)、DIPEA(0.36g,2.8mmol)和6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(80mg,0.46mmol)。反应在90℃、N2气氛下搅拌过夜。浓缩混合物且残留物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc(100:1-30:1)洗脱)纯化以给出所需产物(0.12g,43.0％产率)；LC/MS(ESI)m/z:396[M+H]+。
步骤2:(1R,2S,5S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺TFA盐(S3)
向(1R,2S,5S)-叔丁基2-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(120mg,0.30mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(1mL)。反应在室温下搅拌2hr。混合物浓缩至干且残留物用Et2O洗涤以给出所需产物(85mg,94.9％产率)；LC/MS(ESI)m/z:296[M+H]+。
步骤3:(1R,2S,5S)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(488)
向(1R,2S,5S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(85mg,0.29mmol)、S4(98mg,0.32mmol)和DIPEA(186mg,1.44mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加HATU(241mg,0.63mmol)。反应在室温下搅拌1hr。混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。获得的粗产物通过prep-HPLC纯化以给出作为白色固体的标题化合物(50mg,29.6％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.35(s,1H),9.10(s,2H),8.48(s,1H),7.96–7.84(m,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),5.76–5.47(m,2H),4.65(d,J＝5.2Hz,1H),4.16–4.05(m,1H),3.95(d,J＝9.6Hz,1H),2.74(s,3H),2.70(s,3H),2.16–2.05(m,4H),2.00–1.83(m,1H),0.96–0.56(m,2H)；LC/MS(ESI)m/z:588[M+H]+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(372)
方案104
向化合物S1(43mg,0.11mmol)、S2(34mg,0.11mmol)和DIPEA(57mg,0.44mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加HATU(83mg,0.22mmol),然后反应在室温下搅拌1hr。混合物用EtOAc稀释并顺序地用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩至干以给出粗产物，其通过prep-HPLC纯化以给出作为白色固体的标题化合物(19mg,29.3％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.04(s,2H),8.43(s,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(s,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),5.96(d,J＝17.3Hz,1H),5.57(d,J＝17.2Hz,1H),4.45–4.38(m,1H),3.65–3.60(m,1H),2.65(t,J＝14.7Hz,6H),2.45(s,1H),1.99(dd,J＝13.3,5.7Hz,1H),1.30(s,3H),0.97(d,J＝3.5Hz,2H).LC/MS(ESI)m/z:588(M+H)+。
(1S,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(382)
方案105
标题化合物按照方案104的过程从适宜的起始材料制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.90(s,2H),8.57(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.70–7.60(m,2H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),5.51(dd,J＝34,16.4Hz,2H),4.99(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),3.34(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),2.81(s,3H),2.73(s,3H),2.62(dd,J＝13.6,2.4Hz,1H),2.19(t,J＝11.6Hz,1H),1.35(s,3H),1.15(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),0.78(t,J＝6.0Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/z:588(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(480)
方案106
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S2)
向化合物S1(100mg,0.25mmol)和5-溴嘧啶-2-胺(47.8mg,0.27mmol)在DMF/水(5mL/1.5mL)中的混合物添加K2CO3(69mg,0.5mmol)。混合物在N2气氛下脱气三次并在N2气氛下添加Pddppf(15mg,0.018mmol)。反应在100℃、N2气氛下搅拌16hr。混合物用水稀释并用EtOAc洗涤三次。水层通过添加1N HCl水溶液酸化至pH～3并过滤混合物。滤饼用水洗涤，在真空下干燥以给出作为灰色固体的标题化合物(56mg,71.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:312(M+H)+。
步骤2:(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(480)
标题化合物按照方案104的过程从适宜的起始材料制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),8.59(s,2H),8.27(s,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.80–7.69(m,3H),7.33(d,J＝7.4Hz,1H),6.81(s,2H),5.93(d,J＝17.3Hz,1H),5.54(d,J＝17.2Hz,1H),4.42(dd,J＝8.9,5.8Hz,1H),3.63(t,J＝4.1Hz,1H),2.62(d,J＝16.9Hz,3H),2.46(d,J＝9.2Hz,1H),2.02–1.96(m,1H),1.27(d,J＝23.5Hz,3H),0.97(d,J＝3.9Hz,2H).LC/MS(ESI)m/z:589(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(486)
方案107
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S2)
向化合物S1(100mg,0.25mmol)和5-溴-2-甲氧基嘧啶(51mg,0.27mmol)在DMF/水(5mL/1.5mL)中的混合物添加K2CO3(69mg,0.5mmol)。反应在N2气氛下脱气三次并在N2气氛下添加Pddppf(15mg,0.018mmol)。反应混合物在100℃、N2气氛下搅拌16hr。混合物用水稀释并用EtOAc洗涤三次。水层通过添加1N HCl水溶液酸化至pH＝～3并过滤混合物。滤饼用水洗涤，在真空下干燥以给出作为白色固体的标题化合物(49mg,60.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:327(M+H)+。
步骤2:(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(486)
标题化合物按照方案104的过程从适宜的起始材料制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.15(s,1H),9.27(s,1H),8.95(s,2H),8.54(d,J＝4.4Hz,1H),8.38(s,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),5.96(d,J＝17.3Hz,1H),5.58(d,J＝17.2Hz,1H),4.44(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),3.99(s,3H),3.65(dd,J＝5.3,2.5Hz,1H),2.69–2.63(m,3H),2.47(s,1H),2.04(dd,J＝13.2,6.0Hz,1H),1.37–1.27(m,3H),1.28–1.15(m,1H),1.03–0.93(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:604(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(484)
方案108
步骤1:2,6-二溴-4-甲氧基吡啶(S2)
向化合物S1(2g,7.11mmol)在THF(15mL)中的溶液添加MeONa/MeOH溶液(1.2mL,6.05mmol,1.3M)。反应在室温下搅拌2hr并用水淬灭。所得混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩至干。残留物通过硅胶柱(用(PE/丙酮＝30/1)洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(1.45g,70％产率)。
步骤2:6-溴-N-(叔丁基)-4-甲氧基吡啶-2-胺(S3)
向化合物S2(500mg,1.87mmol)、BINAP(58mg,0.09mmol)、2-甲基丙-2-胺(205mg,2.81mmol)和t-BuONa(450mg,3.75mmol)在甲苯(10mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(85mg,0.09mmol)。反应在90℃、N2气氛下搅拌16hr。混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶柱(用PE/丙酮＝5/1洗脱)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(150mg,25％产率)。
步骤3:6-溴-4-甲氧基吡啶-2-胺4TFA盐(S4)
化合物S3(100mg,0.38mmol)在TFA(3mL)中的溶液在70℃下搅拌3hr。混合物浓缩至干以给出作为黄色固体的标题化合物(90mg,89％产率)，其直接用于下一反应而不纯化。
步骤4:(1R,3S,5R)-叔丁基3-((6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(S5)
向化合物S4(70mg,0.34mmol)、(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(83mg,0.34mmol)和EEDQ(170mg,0.69mmol)在1,2-DCE(5mL)中的溶液添加DIPEA(135mg,1.02mmol)。反应在90℃下搅拌16hr和然后浓缩至干。残留物通过硅胶柱用(EtOAc/PE＝1/3-1/1)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(90mg,62％产率)。
步骤5:(1R,3S,5R)-N-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐(S6)
向化合物S5(90mg,0.21mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(1mL)。反应在室温下搅拌2hr。混合物浓缩至干以给出作为黄色固体的标题化合物(95mg,100％产率)，其直接用于下一反应而不纯化。
步骤6:(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(484)
向化合物S6(89mg,0.21mmol)、S7(80mg,0.26mmol)和HATU(120mg,0.31mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加DIPEA(80mg,0.63mmol)。反应在室温下搅拌16hr。混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩至干。残留物通过硅胶柱用PE/丙酮＝2/1纯化以给出作为白色固体的标题化合物(46mg,35.4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.73(s,1H),9.05(s,2H),8.44(s,1H),7.88(d,J＝1.1Hz,2H),7.65(d,J＝1.8Hz,1H),6.96(d,J＝2.0Hz,1H),5.96(d,J＝17.3Hz,1H),5.58(d,J＝17.2Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.62(d,J＝4.1Hz,1H),2.68(d,J＝13.4Hz,6H),2.46(d,J＝9.1Hz,1H),1.98(dd,J＝13.3,5.7Hz,1H),1.30(s,3H),0.97(d,J＝3.8Hz,2H).LC/MS(ESI)m/z:618(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(485)
方案110
步骤1:2-溴-5-甲基吡啶1-氧化物(S2)
向2-溴-5-甲基吡啶(4.0g,23.3mmol)在CHCl3(20mL)中的混合物添加m-CPBA(5.2g,29.8mmol)且反应在50℃下搅拌3hr。混合物冷却并过滤。滤液用5％NaOH水溶液洗涤并分离有机层，在无水Na2SO4上干燥和浓缩至干。残留物通过硅胶柱色谱(用DCM:MeOH＝100:0-100:1洗脱)纯化以给出作为无色油的标题化合物(3.1g,71％产率)。LC/MS(ESI)m/z:188(M+H)+。
步骤2:6-溴-N-叔丁基-3-甲基吡啶-2-胺(S3)
在0℃下向2-溴-5-甲基吡啶1-氧化物(1.18g,6.28mmmol)在甲苯(22mL)中的溶液逐滴添加2-甲基丙-2-胺(3.21g,44mmol)和4-甲基苯磺酸酐(6.76g,20.74mmol)在DCM(48mL)中的溶液。反应混合物在0℃下搅拌2hr并过滤。滤液减压下浓缩以给出残留物，其通过硅胶柱色谱(用PE:EtOAc＝30:1洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(280mg,18％产率)。LC/MS(ESI)m/z:243(M+H)+。
步骤3:6-溴-3-甲基-2-氨基吡啶鎓三氟乙酸盐(S4)
向6-溴-N-叔丁基-3-甲基吡啶-2-胺(280mg,1.15mmol)在DCE(1mL)中的混合物添加TFA(1mL)。反应在微波反应器中加热到90℃ 25min。混合物冷却和减压浓缩。残留物用Et2O/PE重结晶以给出作为白色固体的标题化合物(340mg,86％产率)。LC/MS(ESI)m/z:187(M+H)+。
步骤4:(1R,3S,5R)-叔丁基3-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(S5)
向化合物(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(186mg,0.77mmol)、化合物S5(230mg,0.77mmol)和EEDQ(384mg,1.54mmol)在DCE(20mL)中的溶液添加DIPEA(410mg,3.08mmol)。反应在N2气氛下回流搅拌过夜。浓缩混合物且残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝10:1-3:1洗脱)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(220mg,72.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:410(M+H)+。
步骤5:(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(S6)
向化合物S6(220mg,0.56mmmol)在DCM(2mL)中的混合物添加TFA(2mL)且反应在室温下搅拌2hr。混合物浓缩至干以给出作为棕色固体的标题化合物(220mg,100产率)，其直接用于下一反应而不进一步纯化。LC/MS(ESI)m/z:310(M+H)+。
步骤6:(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(485)
在0℃下向S7(168mg,0.54mmol)、化合物S8(220mg,0.54mmol)和DIPEA(210mg,1.62mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加HATU(412mg,1.08mmol)。反应在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，顺序地用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过制备型HPLC(用CH3CN/水洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(71mg,21.8％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.29(s,1H),9.05(s,2H),8.45(s,1H),7.86(d,J＝1.6Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),5.93(d,J＝17.3Hz,1H),5.58(d,J＝17.2Hz,1H),4.41(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),3.60(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H),2.69(s,3H),2.65(s,3H),2.53–2.59(m,1H),2.00–2.09(m,4H),1.33(s,3H),0.98–1.07(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:602(M+H)+。
1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(473)
方案111
标题化合物按照方案110的过程从适宜的起始材料制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.10(s,2H),8.43(d,J＝48.3Hz,2H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.52(d,J＝4.7Hz,3H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),5.58(s,1H),4.92(d,J＝17.0Hz,1H),4.53(s,1H),4.27(s,1H),2.89(s,3H),2.74(s,3H),2.04(s,1H),1.98–1.97(m,1H),1.95–1.94(m,1H),1.76(s,2H),1.60(s,1H),1.44(s,1H).LC/MS(ESI)m/z:524(M+H)+。
5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(691)
方案112
标题化合物按照方案110的过程从适宜的起始材料制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.47(s,1H),9.26(d,J＝1.6Hz,1H),8.86(d,J＝2.4Hz,1H),8.42(s,1H),8.05–7.96(m,1H),7.86–7.46(m,4H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.56(s,1H),5.44(d,J＝17.2Hz,1H),5.16(dd,J＝17.2,7.2Hz,1H),4.73–4.38(m,2H),2.68(s,1H),2.46(s,3H),2.39(s,3H),2.11(d,J＝9.6Hz,1H),1.93–1.66(m,3H),1.60–1.27(m,2H)；LC/MS(ESI)m/z:563[M+H]+。
1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-氧代乙基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(501)
方案113
步骤1:2-(3-氨基甲酰基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁基酯(S2)
向S1(200mg,0.5mmol)、3-溴吡啶(95mg,0.6mmol)和K2CO3(138mg,1mmol)在1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)中的混合物添加Pd(PPh3)4(30mg,0.025mmol)。反应在N2下脱气三次并在120℃、N2气氛下搅拌2hr。混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶柱(用DCM/MeOH＝50/1-20:1洗脱)纯化以给出作为灰色固体的标题化合物(110mg,62.6％产率)。LCMS:LC/MS(ESI)m/z:352[M+H]+。
步骤2:2-(3-氨基甲酰基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸TFA盐(S3)
向化合物S2(100mg,0.28mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(1mL)。反应在室温下搅拌2hr。混合物浓缩至干以给出作为白色固体的标题化合物(105mg,100％产率)。LCMS:LC/MS(ESI)m/z:296[M+H]+。
步骤3:1-(2-((1R,3S,4S)-3-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-氧代乙基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(501)
在0℃下向化合物S3(50mg,0.127mmol)、S4(34.1mg,0.127mmol)和HATU(72mg,0.19mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加DIPEA(65.6mg,0.51mmol)。反应在室温下搅拌16hr。混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩以给出粗产物，其通过prep-HPLC纯化以给出作为白色固体的标题化合物(11mg,17.0％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.43(s,1H),8.89(s,1H),8.54(s,1H),8.41(s,1H),8.17–7.69(m,4H),7.66–7.38(m,4H),6.97(dd,J＝31.3,7.5Hz,1H),5.42(d,J＝17.2Hz,1H),5.15(dd,J＝17.1,6.4Hz,1H),4.67–4.54(m,1H),4.13(s,1H),2.80(d,J＝105.1Hz,1H),2.40(d,J＝17.9Hz,3H),2.10(d,J＝9.7Hz,1H),1.89–1.65(m,3H),1.62–1.27(m,2H).LCMS:LC/MS(ESI)m/z:509[M+H]+。
1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(490)
方案114
标题化合物按照方案113的过程从适宜的起始材料制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.79(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(d,J＝1.2Hz,1H),8.00-8.07(m,3H),7.87-7.89(m,1H),7.54-7.68(m,4H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),5.44-5.49(m,1H),5.18-5.22(m,1H),4.69(s,1H),4.18(s,1H),2.72(s,1H),2.56(s,3H),2.44(s,3H),2.15(d,J＝5.6Hz,1H),1.84(s,3H),1.48-1.57(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:523(M+H)+。
5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(730)
方案115
标题化合物按照方案113的过程从适宜的起始材料制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.45(d,J＝2.4Hz,1H),8.33(d,J＝1.6Hz,1H),8.03–7.97(m,2H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.76–7.40(m,4H),6.93(t,J＝7.6Hz,2H),5.40(d,J＝17.6Hz,1H),5.13(dd,J＝17.2,8.4Hz,1H),4.63(s,1H),4.58–4.43(m,1H),4.13(s,1H),3.90(s,3H),2.67(s,1H),2.39(s,3H),2.19–2.07(m,1H),1.80–1.61(m,3H),1.60–1.40(m,2H)；LCMS:LC/MS(ESI)m/z:539[M+H]+。
5-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(498)
方案116
标题化合物按照方案113的过程从适宜的起始材料制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.42(s,1H),8.21–8.25(dd,J＝14.4,1.6Hz,2H),7.96(s,1H),7.81-7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.76(m,1H),7.60-7.64(t,1H),7.45-7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.36-7.38(m,1H),6.92-6.94(d,J＝7.6Hz,1H),6.58-6.61(d,J＝8.8Hz,1H),6.11-6.15(br,2H),5.34-5.39(d,J＝17.2Hz,1H),5.07-5.13(m,1H),4.62(m,1H),4.11(m,1H),2.66(m,1H),2.38(s,3H),2.08-2.10(m,1H),1.77(m,3H),1.41-1.48(m,2H).LCMS:LC/MS(ESI)m/z:524[M+H]+。
5-(6-氟吡啶-3-基)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(500)
方案117
标题化合物按照方案113的过程从适宜的起始材料制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.08(s,1H),8.42(d,J＝2.3Hz,1H),8.30(d,J＝6.2Hz,1H),8.00(td,J＝8.2,2.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.54(dd,J＝14.3,6.4Hz,1H),7.44–7.34(m,2H),7.00–6.95(m,1H),6.86(d,J＝7.5Hz,1H),6.02(d,2H),5.13(d,1H),4.95(d,1H),4.78(d,J＝8.0Hz,1H),4.34(s,1H),4.22(s,1H),2.96(d,1H),2.43(d,J＝4.4Hz,1H),2.39(s,3H),2.22(d,J＝10.4Hz,1H),1.87(d,J＝4.7Hz,1H),1.54(d,J＝10.6Hz,2H).LC/MS(ESI)m/z:527(M+H)+。
1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-(喹啉-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(499)
方案118
标题化合物按照方案113的过程从适宜的起始材料制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.13(s,1H),8.92(d,J＝4.2Hz,1H),8.48(s,1H),8.34(d,J＝9.5Hz,1H),8.16(t,J＝6.8Hz,1H),7.97–7.90(m,1H),7.90–7.84(m,3H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.41–7.36(m,2H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),6.07(d,J＝38.0Hz,2H),5.12(d,1H),4.92(d,1H),4.76(s,1H),4.32(s,1H),4.21(s,1H),2.94(d,1H),2.41(s,1H),2.39(s,3H),2.18(d,J＝10.5Hz,1H),1.53(dd,3H).LC/MS(ESI)m/z:559(M+H)+。
5-(6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(535)
方案119
步骤1:4-溴-1H-吡唑-1-胺(S2)
在0℃下向化合物S1(1g,6.8mmol)在H2O(15mL)中的溶液添加NaOH(544mg,13.6mmol)和氨基磺酸(1.32g,13.6mmol)。在添加后，反应在室温下搅拌2hr。混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和浓缩至干以给出作为白色固体的标题化合物(1g,粗产物)。
步骤2:5-溴-1,2,3-三嗪(S3)
向化合物S2(1g,粗产物)在DCM(15mL)和水(5mL)中的溶液添加NaIO4(2g,9.3mmol)。反应在室温下搅拌16hr。混合物用DCM稀释并用水、盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和浓缩。残留物通过硅胶柱(用EtOAc/PE＝1/5洗脱)纯化以给出作为紫色固体的标题化合物(710mg,65.2％产率)。
步骤3:3-溴-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶(S4)
向化合物S3(400mg,2.5mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液添加1-(环戊-1-烯-1-基)吡咯烷(516mg,3.8mmol)。反应在45℃下搅拌16hr。反应混合物用DCM稀释并用水、盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和浓缩。残留物通过硅胶柱(用EtOAc/PE＝1/10洗脱)纯化以给出作为灰色固体的标题化合物(170mg,34.3％产率)。
步骤4:2-(3-氨基甲酰基-5-(6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁基酯(S6)
向化合物S4(160mg,0.81mmol)、S5(150mg,0.38mmol)和K2CO3(155mg,1.1mmol)在1,4-二氧六环(5mL)和水(2mL)中的混合物添加Pd(PPh3)4(30mg,0.025mmol)。混合物在N2气氛下脱气三次且反应在110℃、N2气氛下搅拌2hr。混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩至干。残留物通过硅胶色谱(用DCM/MeOH＝50/1洗脱)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(90mg,60.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:392(M+H)+。
步骤5:2-(3-氨基甲酰基-5-(6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(S7)
向化合物S6(30mg,0.08mmol)在DCM(1mL)中的溶液添加TFA(0.2mL)。反应在室温下搅拌2hr。混合物浓缩至干以得到作为黄色固体的化合物S7(30mg,100％产率)，其作为TFA盐直接用于下一反应而不纯化。LC/MS(ESI)m/z:336(M+H)+。
步骤6:5-(6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(535)
向化合物S7(30mg,0.08mmol)、S8(20mg,0.08mmol)和HATU(45mg,0.12mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加DIPEA(32mg,0.25mmol)。反应在室温下搅拌16hr。混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩至干。残留物通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(8mg,16％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.56(s,1H),8.36(d,J＝1.3Hz,1H),8.03–7.95(m,1H),7.89–7.69(m,2H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.47(ddd,J＝24.0,21.8,8.5Hz,2H),7.07–6.90(m,2H),5.35(dd,J＝41.9,18.4Hz,1H),5.21–5.06(m,1H),4.65–4.45(m,1H),4.12(s,1H),2.96(dt,J＝18.2,7.5Hz,4H),2.66(s,1H),2.40(d,J＝17.8Hz,3H),2.11(p,J＝7.5Hz,3H),1.85(d,J＝50.5Hz,3H),1.54–1.37(m,2H),1.34–1.14(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:549(M+H)+。
5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(695)
方案120
步骤1:2-(3-氨基甲酰基-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁基酯(S1)
向S1(140mg,0.35mmol)和3-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶(82mg,0.42mmol)在CH3CN(3mL)中的混合物添加K2CO3水溶液(0.7mL,0.7mmol,1M)。混合物在N2下脱气三次和在80℃、N2气氛下搅拌16hr。混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩至干。残留物通过硅胶色谱(二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(70mg,51.2％产率)。LC-MS(ESI)实测值：392[M+1]+。
步骤2:2-(3-氨基甲酰基-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(S2)
在0℃下向化合物S2(70mg,0.18mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(1mL)。反应混合物在室温下搅拌3hr。反应在真空下浓缩以给出残留物，其与甲苯共蒸发三次以给出作为棕色固体的标题化合物(70mg,100％产率)，其直接用于下一反应而不纯化。LC-MS(ESI)实测值：336[M+1]+。
步骤3:5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(695)
在0℃下向化合物S3(70mg,0.18mmol)和S4(41mg,0.18mmol)在DMF(3mL)中的混合物添加DIPEA(92.9mg,0.72mmol)和HATU(137mg,0.36mmol)。反应在室温下搅拌16hr。混合物用EtOAc稀释，顺序地用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩至干。残留物通过制备型HPLC纯化以给出作为白色固体的标题化合物(25mg,25.3％产率)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.26(dd,J＝7.0,1.7Hz,1H),9.05(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H),8.49(d,J＝1.3Hz,1H),8.25(s,1H),8.07(s,1H),7.76(dd,J＝11.0,7.7Hz,3H),7.57(ddd,J＝10.2,7.7,3.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),5.50(d,J＝17.3Hz,1H),5.27(d,J＝17.3Hz,1H),4.69(s,1H),4.19(s,1H),2.87(s,1H),2.66(s,1H),2.49(d,J＝5.8Hz,3H),2.23(d,J＝9.8Hz,1H),1.96(d,J＝10.6Hz,2H),1.67(dd,J＝42.3,20.6Hz,2H).LC-MS(ESI)实测值：549[M+1]+。
1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(698)
方案121
步骤1:5-氯亚氨戊酸(pentanimidate)甲基酯(S2)
在0℃下向化合物S1(6g,51.3mmol)在二乙醚(200mL)和甲醇(2.4mL)中的溶液鼓泡干燥HCl气30min。反应在室温下搅拌3hr。混合物浓缩以给出作为白色固体的标题化合物(17g,99.9％产率)。
步骤2:5-氯-N-(2,2-二甲氧基乙基)戊脒(S3)
在0℃下向化合物S2(17g,51.3mmol)在DCM(200mL)中的溶液添加2,2-二甲氧基乙胺(4.4g，41.0mmol)和TEA(10.4g,102.6mmol)。反应在室温下搅拌16hr。所得混合物用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝30:1洗脱)纯化以给出作为无色油的标题化合物(7g,61.5％产率)。
步骤3:5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶(S4)
化合物S3(7g,31.5mmol)在甲酸(60mL)中的溶液在100℃下搅拌6hr。混合物浓缩以给出残留物，其通过硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化以给出作为无色油的标题化合物(3.3g,85.9％产率)。LC-MS(ESI)实测值：123[M+1]+。
步骤4:3-溴-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶(S5)
向化合物S4(2g,16.4mmol)在四氯化碳(20mL)中的溶液添加NBS(2.9g,16.4mmol)。反应在室温下搅拌16hr。混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩至干。残留物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝100:1-20:1)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(510mg,15.4％产率)。LC-MS(ESI)实测值：202[M+1]+。
步骤5-7:1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(698)
标题化合物按照方案120的过程从适宜的起始材料制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.23(s,1H),8.04–7.79(m,2H),7.59(dd,J＝22.7,8.2Hz,2H),7.32(d,J＝10.0Hz,1H),7.14(s,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),5.30(dd,J＝72.2,17.2Hz,2H),4.64(s,1H),4.09(d,J＝59.3Hz,3H),2.93(d,J＝70.3Hz,3H),2.44(d,J＝17.3Hz,3H),2.19(d,J＝10.3Hz,1H),1.99(s,4H),1.96–1.80(m,3H),1.66(dd,J＝31.5,20.5Hz,2H).LC-MS(ESI)实测值：552[M+1]+。
1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-(1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(704)
方案122
步骤1:(Z)-1-((3-溴噻吩-2-基)亚甲基)-2-(二苯基亚甲基)肼(S2)
在0℃下向化合物S1(2g,10.5mmol)在EtOH(30mL)中的溶液添加(二苯基亚甲基)肼(2.26g,11.6mmol)。反应混合物在65℃下搅拌4hr。浓缩混合物且通过硅胶色谱用(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)纯化以给出作为黄色油的标题化合物(3.5g,90.6％产率)。LC-MS(ESI)实测值：369[M+1]+。
步骤2:(Z)-1-(二苯基亚甲基)-2-((3-(2-(二苯基亚甲基)肼基)噻吩-2-基)亚甲基)肼(S3)
在0℃下向化合物S2(3.5g,9.5mmol)在甲苯(30mL)中的溶液添加(二苯基亚甲基)肼(2.23g,11.4mmol)和碳酸铯(5.26g,16.15mmol)、Pd(OAc)2(427mg,1.9mol)和Dppf(792mg,1.43mmol)。混合物在N2气氛下脱气三次并在100℃、N2气氛下搅拌16hr。过滤混合物且滤液浓缩至干。残留物通过硅胶色谱用(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)纯化以给出作为棕色油的标题化合物(2.5g,54.3％产率)。LC-MS(ESI)实测值：485[M+1]+。
步骤3:1H-噻吩并[3,2-c]吡唑(S4)
向化合物S3(2.5g,5.16mmol)在EtOH(20mL)中的溶液添加浓HCl(10mL)且反应在85℃下搅拌1hr。然后反应冷却到室温，用水稀释和用Na2CO3中和。混合物用EtOAc萃取且有机层用盐水洗涤，然后在无水MgSO4上干燥和浓缩。残留物通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化以给出作为棕色固体的标题化合物(300mg,46.9％产率)。LC-MS(ESI)实测值：125[M+1]+。
步骤4:3-碘-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑(S5)
在0℃下向化合物S4(300mg,2.42mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加氢氧化钾(475mg,4.84mmol)和碘(925mg,3.63mmol)。反应混合物在室温下搅拌3hr。反应用10％Na2S2O3水溶液淬灭和用水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相顺序地用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥和浓缩，其通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化以给出作为棕色固体的标题化合物(450mg,74.4％产率)。LC-MS(ESI)实测值：251[M+1]+。
步骤5:2-(3-氨基甲酰基-5-(1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁基酯(S7)
在0℃、N2气氛下向化合物S5(50mg,0.2mmol)在1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中的溶液添加化合物S6(80mg,0.2mmol)和碳酸钾(39.2mg,0.4mmol)和Pd(PPh3)4(10mg)。混合物在N2气氛下脱气三次并在85℃、N2气氛下搅拌16hr。混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。合并的有机相在无水Na2SO4上干燥，其通过硅胶色谱(二氯甲烷:甲醇＝100:1-10:1)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(30mg,37.9％产率)。LC-MS(ESI)实测值：397[M+1]+。
步骤6:2-(3-氨基甲酰基-5-(1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(S8)
在0℃下向化合物S7(30mg,0.08mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液逐滴添加TFA(3mL)。反应在室温下搅拌3hr。真空下浓缩混合物以给出残留物，其与甲苯共蒸发以给出作为棕色固体的标题化合物(50mg,100％产率)。LC-MS(ESI)实测值：342[M+1]+。
步骤7:1-(2-((1R,3S,4S)-3-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-(1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(704)
在0℃下向化合物S8(50mg,0.08mmol)和S9(19mg,0.13mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物添加DIPEA(41.28mg,0.32mmol)和HATU(61mg,0.16mmol)。反应在室温下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩至干。残留物通过制备型HPLC纯化以给出作为白色固体的标题化合物(2mg,4.5％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.63(s,1H),7.96(s,1H),7.88–7.79(m,2H),7.62(dd,J＝9.6,6.6Hz,2H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(d,J＝5.3Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),5.37(d,J＝17.4Hz,1H),5.24(s,1H),4.58(s,3H),4.18(s,1H),3.48(s,1H),3.34(s,1H),3.13(s,1H),2.84(s,1H),2.43(d,J＝5.3Hz,3H),2.20(d,J＝10.3Hz,1H),1.92(s,2H),1.82(s,1H),1.68(d,J＝9.5Hz,1H),1.58(d,J＝10.7Hz,1H),1.39(d,J＝44.2Hz,2H).LC-MS(ESI)实测值：554[M+1]+。
5-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(703)
方案123
步骤1:1-(3-氯丙基)环丙醇(S2)
在环境温度下向4-氯丁酸乙酯(12.3g,81.6mmol)在THF(200mL)中的溶液逐滴添加异丙醇钛(2.2mL,8.2mmol)和乙基溴化镁(二乙醚中3.0M,55mL,163.2mmol)。在1.5hr后，反应混合物在0℃下用10％HCl水溶液淬灭。混合物用二乙醚萃取且合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，和减压浓缩。残留物通过硅胶色谱(用DCM/MeOH＝50:1-40:1洗脱)纯化以给出作为轻质油的标题化合物(5.3g,48.6％产率)。
步骤2:1-溴-6-氯己烷-3-酮(S3)
在0℃下溴(6.8g,43.5mmol)缓慢添加到1-(3-氯丙基)环丙醇(5.3g,39.6mmol)在i-PrOH/H2O(24mL/6mL)中的溶液。反应混合物在环境温度下搅拌1hr和然后用水(15mL)淬灭。所得混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤，和减压浓缩以给出作为黄色油的标题化合物(7.9g,粗)，其在不进一步纯化的情况下使用。
步骤3:6-氯己-1-烯-3-酮(S4)
在环境温度下三乙胺(8.3mL,55.9mmol)缓慢添加到1-溴-6-氯己烷-3-酮(7.9g,粗)在THF(80mL)中的溶液。在16小时后，反应混合物减压下浓缩以给出标题化合物(6.0g,粗产物)，其在不进一步纯化的情况下使用。
步骤4:1,2-二溴-6-氯己烷-3-酮(S5)
在0℃下向6-氯己-1-烯-3-酮(6g,45.25mmol)在i-PrOH/H2O(50mL/10mL)中的溶液添加溴化钾(6.4g,54.3mmol)和溴(7.9g,49.8mmol)。在1hr后，反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用5％Na2S2O4水溶液洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和减压浓缩以给出作为黄色油的标题化合物(7.8g,58.9％产率)。
步骤5:3-(3-氯丙基)-1H-吡唑(S6)
在环境温度下向1,2-二溴-6-氯己烷-3-酮(7.8g,26.9mmol)在i-PrOH/H2O(25mL/5mL)中的溶液添加水合肼(6.7g,134.5mmol)。在16小时后，反应用水(15mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤，和减压浓缩以给出作为黄色油的标题化合物(1.5g,38.5％产率)。LC-MS(ESI)实测值：145[M+1]+。
步骤6:5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(S7)
向3-(3-氯丙基)-1H-吡唑(500mg,3.5mmol)在i-PrOH/H2O(5mL/1mL)中的溶液添加氢氧化钾(389mg,6.9mmol)且然后反应混合物在90℃下搅拌2hr。反应混合物冷却到环境温度，用DCM(3x20mL)萃取。有机层合并，在无水硫酸镁上干燥，过滤，和减压浓缩。残留物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝6:1-2:1)纯化以给出作为棕色油的标题化合物(150mg,39.6％产率)。LC-MS(ESI)实测值：109[M+1]+。
步骤7:3-溴-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(S8)
在0℃下向5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(150mg,1.39mmol)和乙酸钠(114mg,1.39mmol)在乙酸(1.5mL)中的溶液添加溴(197.5mg,1.25mmol)。在10分钟后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。有机层合并，用5％Na2S2O4洗涤，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。残留物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝6:1-4:1)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(120mg,产率46.4％)。
步骤8:2-(3-氨基甲酰基-5-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁基酯(S10)
向2-(3-氨基甲酰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁基酯(189mg,0.48mmol)、3-溴-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(80.0mg,0.22mmol)在1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中的混合物添加Pd(PPh3)4(25mg,0.02mmol)和K2CO3(149mg,1.08mmol)。反应混合物在N2气氛下脱气三次并在80℃、N2气氛下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩至干。残留物通过硅胶色谱(DCM:MeOH＝80:1-60:1)纯化以提供作为白色固体的所需化合物(65mg,35.6％产率)。
步骤9:2-(3-氨基甲酰基-5-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(S11)
在0℃下向2-(3-氨基甲酰基-5-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁基酯(30mg,0.0788mmol)在DCM(1mL)中的溶液添加TFA(0.5mL)且反应在室温下搅拌1hr。混合物减压蒸发以提供作为黄色固体的所需化合物(31mg,100％产率)，其直接用于下一反应而无进一步纯化。
步骤10:5-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(703)
在室温下向2-(3-氨基甲酰基-5-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(30mg,0.07mmol)、(1R,3S,4S)-N-(6-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺(26.8mg,0.08mmol)、HATU(42mg,0.11mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加DIPEA(0.04mL,0.22mmol)过夜。反应搅拌过夜且然后用EtOAc和水分配。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的所需产物(11mg,29.2％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.43(s,1H),8.25–8.13(m,2H),7.93(s,1H),7.82(d,J＝12.0Hz,2H),7.62(m,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.35–7.25(m,2H),6.94(d,J＝7.4Hz,1H),5.33(d,J＝17.1Hz,1H),5.09(d,J＝17.2Hz,1H),4.61(s,1H),4.13–4.07(m,3H),3.09–3.05(m,2H),2.67–2.61(m,3H),2.38(s,3H),2.09(d,J＝9.5Hz,1H),1.77(d,J＝8.0Hz,3H),1.46(m,2H).LC-MS(ESI)实测值：538[M+1]+。
1-(2-((2S,4R)-4-氟-2-(6-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]噻唑-3-甲酰胺(715)
方案124
步骤1:(2S,4R)-叔丁基4-氟-2-(6-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
向化合物S1(7.0g,0.03mol)在DCE(60mL)中的混合物添加2-乙氧基喹啉-1(2H)-羧酸乙酯(14.84g,0.06mol)、N,N'-二异丙基乙胺(11.63g,0.09mol)和6-甲基吡啶-2-胺(3.24g,0.03mol)。反应在90℃、N2气氛下搅拌过夜。然后混合物冷却，用水淬灭和用DCM萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝30:1-2:1洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(9.50g,97.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:324(M+H)+。
步骤2:(2S,4R)-叔丁基4-氟-2-(6-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯TFA盐(S3)
在0℃下向化合物S2(9.50g,0.0291mol)在DCM(20mL)中的混合物添加TFA(10mL)且反应在室温下搅拌2hr。浓缩混合物且残留物用Et2O洗涤以给出作为黄色固体的标题化合物(6.3g,96.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:224(M+H)+。
步骤3:1-(2-((2S,4R)-4-氟-2-(6-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]噻唑-3-甲酰胺(715)
向S3(27mg,0.064mmol)、化合物S4(32mg,0.096mmol)和DIPEA(32mg,0.243mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加HATU(62mg,0.162mmol)。反应在室温下搅拌4hr。然后混合物用EtOAc稀释并顺序地用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残留物通过制备型HPLC(用CH3CN/水洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(4.0mg,12.1％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.21(s,2H),8.18–8.48(m,2H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.56–7.61(m,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),5.63(m,1H),5.50(m,1H),5.43(d,J＝9.9Hz,1H),4.21–4.29(m,1H),3.91–4.10(m,2H),2.70-2.76(m,4H),2.36(s,3H),2.29–2.22(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:524(M+H)+。
1-(2-((2S,4R)-4-氟-2-(6-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]噻唑-3-甲酰胺(714)
方案125
标题化合物按照方案124的过程从适宜的起始材料制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.41(s,1H),8.97(d,J＝2.2Hz,1H),8.46(s,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.50–7.67(m,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),6.61(s,1H),5.38–5.64(m,3H),4.14–4.36(m,1H),3.92-4.07(m,1H),3.66-3.78(m,1H),2.62–2.77(m,1H),2.53(s,3H),2.38(s,3H),2.22–2.31(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:563(M+H)+。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((E)-3-(3-氯苯基)-2-氟丁-2-烯-1-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(523)
方案126
(2S,4R)-叔丁基2-(((E)-3-(3-氯苯基)-2-氟丁-2-烯-1-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S2):(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(0.163g)溶解于DMF(1.5mL)中并添加iPr2NEt(555μL)，接着在5℃下顺序地缓慢添加(E)-3-(3-氯苯基)-2-氟丁-2-烯-1-胺盐酸盐(0.150g)和HATU(0.291g)。反应混合物然后在室温下搅拌30min。DMF减压除去且残留物通过ISCO(洗脱剂：CH2Cl2中0-0.5％MeOH)纯化以得到0.12g的白色泡沫。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((E)-3-(3-氯苯基)-2-氟丁-2-烯-1-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(523):(2S,4R)-2-(((E)-3-(3-氯苯基)-2-氟丁-2-烯-1-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.12g)溶解于CH2Cl2(1mL)中并添加等体积的TFA。混合物在室温下搅拌30min。然后挥发物减压除去。残留物溶解于DMF(1mL)中并添加iPr2NEt(252μL)，接着在5℃下顺序地缓慢添加2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(0.094g)和HATU(0.132g)。反应混合物然后在室温下搅拌30min，倒入水(10mL)中且固体通过过滤分离，用水洗涤并真空干燥。固体然后通过ISCO(洗脱剂：CH2Cl2中0-2.5％MeOH)纯化以得到白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ0.76-0.77(m,1H),0.98-1.03(m,1H),1.82-1.86(m,1H),1.93(d,J＝3.2Hz,3H),2.06-2.12(m,1H),2.199-2.26(m,1H),2.62(s,3H),3.69-3.73(m,1H),3.77-3.86(m,2H),4.23(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),5.53(d,J＝17.2Hz,1H),5.84(d,J＝17.2Hz,1H),7.29-7.37(m,5H),7.42(s,1H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.18(d,J＝8Hz,1H).19F-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ-112.1。
1-(2-((1R,3S,5R)-3-(5'-乙酰基-2'-氯-2-氟联苯基-3-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]噻唑-3-甲酰胺(716)
方案127
向化合物S1(60mg,0.14mmol)、S2(52mg,0.13mmol)和DIPEA(55mg,0.42mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加HATU(106mg,0.28mmol)。反应在室温下搅拌1hr。然后混合物用EtOAc稀释并顺序地用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残留物通过制备型HPLC(用CH3CN/水洗脱)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(50.1mg,50.3％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.84(s,1H),9.63–9.73(m,1H),9.02(d,J＝2.2Hz,1H),7.85–8.01(m,3H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(t,J＝6.4Hz,1H),6.70(s,1H),5.81(d,J＝17.1Hz,1H),5.48(d,J＝17.1Hz,1H),4.56(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),3.80-3.87(m,1H),2.58(s,3H),2.49(s,3H),2.20-2.37(m,3H),1.86–1.96(m,1H),1.01–1.09(m,1H),0.68–0.76(m,1H)。
1-(2-((1R,3S,5R)-3-(5'-乙酰基-2'-氯-2-氟联苯基-3-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]噻唑-3-甲酰胺(717)
方案128
标题化合物按照方案124的过程从适宜的起始材料制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.11(d,J＝9.4Hz,2H),8.98(s,1H),8.33(t,J＝7.1Hz,1H),7.95–7.77(m,2H),7.53(t,J＝6.1Hz,1H),7.19(t,J＝8.3Hz,1H),7.07–6.94(m,1H),6.68(s,1H),5.52(s,2H),5.41(s,1H),4.88(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),3.50–3.37(m,1H),3.13–2.98(m,1H),2.81(d,J＝5.7Hz,3H),2.59(s,3H),2.09(dd,J＝12.3,8.6Hz,2H),0.88(t,J＝6.6Hz,1H),0.81(td,1H).LC/MS(ESI)m/z:673(M+H)+。
(2S,4R)-4-氟-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S3)
方案129
步骤1:(2S,4R)-叔丁基4-氟-2-((2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加2-氟-3-(三氟甲氧基)苯胺(1.2当量)、HBTU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌12h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物1239。
步骤2:(2S,4R)-4-氟-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S3)
在0℃、氮气氛下向S2(1当量)在1,4-二氧六环(3vol)中的溶液添加1,4-二氧六环(10vol)中的4N HCl并在室温下搅拌3h。反应混合物浓缩以给出S3。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-((1S,4R)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(721)
方案130
步骤1:(1S,4S)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-酮(S2)
向环己-2-烯-1-酮(1当量)在DMSO(10vol)中的溶液添加甲醛水溶液(0.5当量)、对氨基苯甲醚(0.55当量)和(S)-脯氨酸(0.3当量)。反应混合物在50℃下搅拌24h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc纯化以得到化合物S2。
步骤2:(1S,4S)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-5-基三氟甲磺酸酯(S3)
在-78℃、氮气氛下向化合物S2(1当量)在THF(10vol)中的溶液添加LDA(THF中2M)(1.2当量)并在-78℃下搅拌30分钟。Comin’s试剂(1.1当量)在相同温度下添加到反应混合物并搅拌2h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc纯化以得到化合物S3。
步骤3:2-(3-乙酰基-5-((1S,4R)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在1,4-二氧六环(10vol)中的溶液添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.1当量)、乙酸钾(3当量)和PdCl2(dppf)(0.07当量)。反应混合物在60℃下搅拌18h。反应混合物冷却到室温。2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(1当量)、水(0.7vol)、Cs2CO3(5.5当量)和双(三-叔丁基膦)钯(0)(0.13当量)添加到反应混合物并在60℃下搅拌15h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc纯化以得到化合物S4。
步骤4:2-(3-乙酰基-5-((1S,4R)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S5)
在0℃下向化合物S4(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在50℃下搅拌3h和然后浓缩。残留物溶解在MTBE中并搅拌30min。所得固体过滤和干燥以得到化合物S5。
步骤5:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-((1S,4R)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(721)
在0℃、氮气氛下向化合物5(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S6(1.5当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌12h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物721。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(m,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.68-7.58(m,1H),7.39-7.38(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.07-7.05(m,2H),6.75(s,1H),5.71-5.67(m,1H),5.58-5.44(m,2H),4.78-4.74(m,1H),4.62-4.61(m,1H),4.30-4.25(m,1H),4.11-3.96(m,3H),3.83(s,3H),3.45-3.42(m,1H),2.70(s,3H),2.42-2.10(s,3H),1.75-1.71(m,4H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-4-氟-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(594)
方案131
步骤1:1-(5-溴-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-酮(S2)
向1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-酮(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加碳酸钾(3当量)和2-溴乙烷-1-醇(2.5当量)。反应混合物在80℃下搅拌12h。在反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc纯化以得到化合物S1。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙醛(S3)
在-78℃、氮气氛下向草酰氯(1.3当量)在DCM(20vol)中的溶液添加DMSO(1.4当量)。反应混合物在相同温度下搅拌30分钟且然后1-(5-溴-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-酮(1当量)添加到反应混合物并在-78℃下搅拌2h。反应混合物冷却到0℃。TEA(4当量)添加到反应混合物并在0℃下搅拌1h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用1.5N HCl、10％NaHCO3和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩以得到化合物S2。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙基)-4-氟-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在MeOH(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、分子筛(5％,w/w)和乙酸(催化量)。反应混合物在室温下搅拌3h。氰基硼氢化钠(1.5当量)添加到反应混合物并在室温下搅拌12h。在反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc纯化以得到化合物S4。
步骤4:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-4-氟-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(S5)
向化合物S4(1当量)在1,4-二氧六环(20vol)中的溶液添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.5当量)和乙酸钾(3当量)。在用氮气脱气后，Pd(dppf)Cl2(0.1当量)添加到反应混合物。所得混合物在100℃下搅拌12h和然后冷却到室温。水添加到反应混合物且所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc纯化以得到化合物S5。
步骤5:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-4-氟-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(594)
在室温下向化合物S5(1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加5-溴-2-甲基嘧啶(1当量)和碳酸钾(2当量)。在用氮气脱气后，Pd(PPh3)4(0.05当量)添加到反应混合物。所得混合物在90℃下搅拌3h和然后冷却到室温。水添加到反应混合物且所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物594。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(s,2H),8.37-8.33(s,2H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.52(m,1H),7.41-7.37(m,1H),7.07-6.99(m,2H),5.33-5.20(m,1H),4.50-4.49(m,2H),3.75-3.63(m,2H),3.49-3.41(m,1H),3.25-3.22(m,1H),3.14-3.04(m,1H),2.75(s,3H),2.57(s,3H),2.56-2.55(m,1H),2.08-1.98(m,1H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-4-氟-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(701)
方案132
在室温下向(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-4-氟-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加6-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(1当量)和碳酸钾(2当量)。在用氮气脱气后，Pd(PPh3)4(0.05当量)添加到反应混合物。所得混合物在90℃下搅拌3h和然后冷却到室温。水添加到反应混合物且所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物701。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),8.69(s,1H),8.34(s,1H),8.30(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.54-7.51(m,1H),7.41-7.40(m,1H),7.06-7.04(m,2H),6.53(s,1H),5.33-5.22(m,1H),4.50-4.48(m,2H),3.77-3.64(m,2H),3.43-3.38(m,1H),3.27-3.24(m,1H),3.17-3.07(m,1H),2.57(s,3H),2.54(s,3H),2.53-2.51(m,1H),2.12-1.98(m,1H)。
(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-1-(2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-氨磺酰基-1H-吲哚-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(326)
方案133
步骤1:5-溴-1H-吲哚-3-磺酰氯(S2)
5-溴-1H-吲哚(3.0g,15.39mmol)和吡啶三氧化硫(2.45g,15.39mmol)在吡啶(15mL)中的溶液在回流下搅拌2hr，和然后反应冷却到室温，用水稀释并用EtOAc萃取。水层浓缩至干。残留物溶解于环丁砜/CH3CN(v/v＝1:1)中。所得混合物冷却到0℃，并逐滴添加POCl3。然后混合物加热到70℃ 1hr并缓慢倒入冰水中。在过滤后，滤饼用水洗涤和在真空下干燥以给出作为黄色固体的标题化合物(2.3g,51.1％产率)。LCMS:m/z(ES+):294[M+H]+。
步骤2:5-溴-N-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-磺酰胺(S3)
向5-溴-1H-吲哚-3-磺酰氯(100mg,0.34mmol)在MeCN(5mL)中的溶液添加(4-甲氧基苯基)甲胺(47mg,0.34mmol)且反应在室温下搅拌过夜。混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取，通过盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。获得的粗产物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc(30:1-2:1)洗脱)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(120mg,89.2％产率)。LCMS:m/z(ES+):266[M+H]+。
步骤3:2-(5-溴-3-(N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(S4)
向5-溴-N-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-磺酰胺(50mg,0.13mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加K2CO3(53mg,0.38mmol)和2-溴乙酸叔丁基酯(25mg,0.13mmol)。反应在室温下搅拌过夜。混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取，通过盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。获得的粗产物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc(30:1-2:1)洗脱)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(50mg,77.5％产率)。LCMS:m/z(ES+):509[M+H]+。
步骤4:2-(3-(N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁基酯(S5)
在N2气氛下向2-(5-溴-3-(N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁基酯(50mg,0.098mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(20mg,0.089mmol)、K2CO3(31mg,0.22mmol)在二氧六环/H2O(v/v＝9:1)中的混合物添加四(三苯基膦)钯(0)(10mg,0.0089mmol)。反应在120℃、N2气氛下搅拌2hr。在用EtOAc稀释后，混合物用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。获得的粗产物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH(100:1-50:1)洗脱)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(40mg,78.4％产率)。LCMS:m/z(ES+):523[M+H]+。
步骤5:2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-氨磺酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸(S6)
向2-(3-(N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁基酯(40mg,0.077mmol)在DCM(1mL)中的溶液添加TFA(1mL)且反应在室温下搅拌2hr。混合物浓缩至干以给出作为黄色固体的标题化合物(26mg,98.1％产率)，其直接用于下一步骤。LCMS:m/z(ES+):347[M+H]+。
步骤6:(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-1-(2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-氨磺酰基-1H-吲哚-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(326)
向2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-氨磺酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸(26mg,0.075mmol)、S7(26mg,0.09mmol)在DMF(1mL)中的混合物添加DIPEA(48mg,0.38mmol)和HATU(63mg,0.17mmol)。反应在室温下搅拌1.5hr。混合物用EtOAc稀释并顺序地用10％LiCl水溶液和盐水洗涤。有机层在无水Na2SO4上干燥和浓缩。获得的粗产物通过prep-HPLC纯化以给出作为白色固体的标题化合物(5mg,10.9％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.01(s,1H),9.07(s,2H),8.21(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.72–7.62(m,2H),7.34–7.30(m,2H),5.74–5.19(m,3H),4.79–4.59(m,1H),4.25–3.91(m,2H),2.68(s,3H),2.36–2.32(m,1H),2.26–2.14(m,1H).LCMS:m/z(ES+):616[M+H]+。
1-(2-((1R,3S,4S)-3-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-(萘-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(489)
方案135
在0℃下向化合物S1和S2在DMF(1mL)中的混合物添加DIPEA和HATU。反应在室温下搅拌16hr。混合物用EtOAc稀释并顺序地用10％LiCl水溶液和盐水洗涤。有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩至干。残留物通过prep-TLC(DCM/MeOH＝20:1)纯化以给出489。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.00(t,J＝17.7Hz,2H),7.87–7.74(m,5H),7.57(d,J＝8.1Hz,3H),7.46–7.35(m,3H),6.89–6.83(m,1H),5.69(d,J＝56.7Hz,2H),5.35–5.00(m,1H),4.88–4.62(m,2H),4.31–3.98(m,2H),2.90(s,1H),2.37(d,J＝15.6Hz,3H),2.20–1.98(m,2H),1.38(s,1H).LC/MS(ESI)m/z:558(M+H)+。
5-(3-氰基苯基)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(497)
方案136
标题化合物按照方案135的合成从适宜的起始材料制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.44(s,1H),8.42(s,1H),8.13(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(dd,J＝22.6,9.0Hz,2H),7.85–7.72(m,2H),7.72–7.60(m,2H),7.56(dd,J＝6.4,1.5Hz,2H),6.98(dd,J＝31.5,7.5Hz,2H),5.43(d,J＝17.2Hz,1H),5.15(dd,J＝17.0,5.8Hz,1H),4.70–4.42(m,2H),4.13(s,1H),2.67(s,1H),2.46–2.31(m,3H),2.11(d,J＝9.5Hz,1H),1.81–1.58(m,3H),1.47(dd,J＝27.0,9.1Hz,2H).LC/MS(ESI)m/z:533(M+H)+。
1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(515)
方案137
步骤1:6-碘-1,2,3,4-四氢化萘(S2)
在0-5℃下经15min向化合物S1(1g,6.8mmol)在15％HCl(w/w,6mL)中的悬浮液逐滴添加亚硝酸钠(563mg,8.16mmol)在水(2.5mL)中的溶液。在添加完成后，混合物在0℃下搅拌1hr。一次性添加碘化钾(1.35g,8.16mmol)。反应混合物在室温下搅拌3hr和在60℃下1hr。所得混合物用二乙醚(10mL x 2)萃取。合并的有机层用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚洗脱)纯化以得到作为无色油的化合物S2(750mg,42.8％产率)。
步骤2:2-(3-氨基甲酰基-5-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁基酯(S4)
在室温、氮气氛下向化合物S2(154.8mg,0.60mmol)、S3(200mg,0.50mmol)和K2CO3(207mg,1.50mmol)在MeCN(4ml)/水(1mL)中的溶液添加Pd(PPh3)4(28.8mg,0.025mmol)。反应在90℃、氮保护下搅拌2hr和然后浓缩。添加水(10mL)且混合物用乙酸乙酯(5mL x2)萃取。有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶色谱(DCM:MeOH＝80:1)纯化以得到作为棕色油的化合物S4(185mg,73.1％产率)。
步骤3:2-(3-氨基甲酰基-5-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸TFA盐(S5)
在0℃下向化合物S4(180mg,0.44mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物逐滴添加TFA(1mL)。反应在室温下搅拌12hr。减压浓缩混合物以给出残留物。残留物与甲苯(2mL x 2)共蒸发以得到作为棕色油的化合物S5(200mg,100％产率)，其用于下一步骤而不纯化。
步骤4:1-(2-((1R,4S)-3-(6-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(515)
向化合物S5(70mg,0.11mmol)和S6(47mg,0.15mmol)在DMF(2ml)中的溶液添加DIPEA(0.085mL,0.52mmol)和HATU(98mg,0.26mmol)。反应在室温下搅拌过夜。混合物倒入冰水中且沉淀的固体通过过滤收集。用pre-TLC纯化提供作为白色固体的化合物515(13mg,11.6％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.42(s,1H),8.34(s,1H),7.97(s,1H),7.81-7.83(m,1H),7.60-7.64(m,1H),7.41-7.48(m,6H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),5.35-5.39(m,1H),5.09-5.14(m,1H),4.62(s,1H),4.12(s,1H),2.66-2.80(m,6H),2.42(s,3H),2.09(d,J＝9.2Hz,1H),1.76-1.78(m,6H),1.42-1.48(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:562(M+H)+。
5-(1,2-二氢环丁烷并苯(Dihydrocyclobutabenzen)-4-基)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(536)
方案138
标题化合物按照方案135的合成从适宜的起始材料制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.43(s,1H),8.31(d,J＝0.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.49–7.37(m,3H),7.34(s,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),5.38(d,J＝17.6Hz,1H),5.11(dd,J＝17.2,6.8Hz,1H),4.62(s,1H),4.50(dd,J＝28.8,17.2Hz,1H),4.12(s,1H),3.18(d,J＝2.8Hz,4H),2.66(s,1H),2.40(s,3H),2.09(d,J＝9.6Hz,1H),1.81–1.58(m,2H),1.53–1.22(m,2H)；LC/MS(ESI)m/z:534(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-环丙基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(551)
方案139
3-环丙基-2-氟丁-2-烯酸乙酯：如用于(E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯酸乙酯合成的相同过程，但从1-(3-氯苯基)乙烷-1-酮开始。粗产物在ISCO(洗脱剂：己烷中的0-0.4％EtOAc)上纯化以提供作为浅黄色油的可拆分的(E)-和(Z)-异构体的混合物。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-环丙基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(551)：标题化合物按照对于(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺的合成所述的过程从(E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯酸酯制备，除了起始化合物是3-环丙基-2-氟丁-2-烯酸乙酯。粗产物通过ISCO(洗脱剂：CH2Cl2中的0-2.5％MeOH)纯化以得到白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)(主要旋转异构体)δ0.42–0.58(m,4H),0.75-0.82(m,1H),1.02(-1.06(m,1H),1.30(dd,J＝3.2,14.6Hz,3H),1.58-1.62(m,1H),1.77-1.86(m,1H),2.08-2.14(m,1H),2.17–2.28(m,1H),2.66(s,3H),2.69(s,3H),3.69-3.76(m,1H),3.83-4.08(m,2H),4.24-4.28(m,1H),5.58(d,J＝17.2Hz,1H),5.90(d,J＝17.2Hz,1H),7.86(s,2H),8.10–8.19(m,1H),8.44(s,1H),9.05(s,2H).19F-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ-112.6。
1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-4-(2-(甲基氨基)喹唑啉-6-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(723)
方案140
步骤1:2-(3-氨基甲酰基-4-(2-(甲基氨基)喹唑啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向N-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-胺(1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、Cs2CO3(3当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-氨基甲酰基-4-(2-(甲基氨基)喹唑啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-4-(2-(甲基氨基)喹唑啉-6-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(723)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物723。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.04–2.26(m,1H),2.52–2.63(m,1H),2.91(d,J＝4.8Hz,3H),3.77–3.95(m,1H),4.05–4.19(m,1H),4.71(t,J＝8.5Hz,1H),5.17(d,J＝16.8Hz,1H),5.36(d,J＝16.9Hz,1H),5.51(d,J＝52.3Hz,1H),7.20–7.31(m,2H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.85–7.91(m,1H),7.95(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(s,1H),8.03–8.09(m,1H),9.05(s,1H),11.06(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.82.LC(方法A):tR＝1.13min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+596。
1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1'-(5-氟嘧啶-2-基)-1H,1'H-[4,4'-联吡唑]-3-甲酰胺(729)
方案141
步骤1:5-氟-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(S3)
向在室温、氮气下搅拌的化合物S1(1当量)、AcOK(3当量)和化合物S2(1.2当量)在二氧六环(10vol)中的混合物一次性添加Pd(dppf)Cl2(0.05当量)。所得混合物在90℃、氮气下搅拌3h。在冷却至室温后反应混合物直接用于下一步骤。
步骤2:2-(3-氨基甲酰基-1'-(5-氟嘧啶-2-基)-1H,1'H-[4,4'-联吡唑]-1-基)乙酸叔丁基酯(S5)
在室温、氮气氛下向化合物S3(1当量)在二氧六环和水(9:1vol)中的溶液添加CS2CO3(3当量)和化合物S4。所得混合物在90℃、氮气氛下搅拌3h。在冷却反应混合物至室温后，混合物通过硅藻土过滤并用二氧六环洗涤。滤液在高真空下浓缩且残留物通过硅胶柱色谱(EtOAc/DCM)纯化以得到化合物S5。
步骤3:2-(3-氨基甲酰基-1'-(5-氟嘧啶-2-基)-1H,1'H-[4,4'-联吡唑]-1-基)乙酸(S6)
在0℃、氮气氛下向化合物S5(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤4:1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1'-(5-氟嘧啶-2-基)-1H,1'H-[4,4'-联吡唑]-3-甲酰胺(729)
在0℃、氮气氛下向化合物S6(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以给出标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.03–2.25(m,1H),2.52–2.62(m,1H),3.76–3.93(m,1H),4.13(dd,J＝12.7,21.8Hz,1H),4.71(q,J＝8.5,9.6Hz,1H),5.16(d,J＝16.9Hz,1H),5.37(d,J＝17.0Hz,1H),5.51(d,J＝52.2Hz,1H),7.25–7.31(m,1H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(d,J＝17.0Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),8.25(d,J＝5.8Hz,2H),8.96(s,2H),9.24(d,J＝3.7Hz,1H),11.08(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.88,-142.72.LC(方法A):tR＝1.32min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+601。
1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1'-环丙基-1H,1'H-[4,4'-联吡唑]-3-甲酰胺(726)
方案142
步骤1:2-(3-氨基甲酰基-1'-环丙基-1H,1'H-[4,4'-联吡唑]-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、Cs2CO3(3当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-氨基甲酰基-1'-环丙基-1H,1'H-[4,4'-联吡唑]-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1'-环丙基-1H,1'H-[4,4'-联吡唑]-3-甲酰胺(726)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物726。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.86–1.08(m,4H),2.01–2.25(m,1H),2.53–2.63(m,1H),3.66–3.75(m,1H),3.76–3.92(m,1H),4.11(dd,J＝12.6,21.5Hz,1H),4.70(d,J＝8.3Hz,1H),5.11(d,J＝16.9Hz,1H),5.31(d,J＝16.9Hz,1H),5.50(d,J＝52.2Hz,1H),7.18(s,1H),7.33–7.38(m,2H),7.70–7.79(m,2H),7.99(s,1H),8.03–8.08(m,1H),8.24(s,1H),11.06(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.88.LC(方法A):tR＝1.28min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+545。
4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(727)
方案143
步骤1:2-(4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-氨基甲酰基-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物1(1当量)、Cs2CO3(3当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-氨基甲酰基-1H-吡唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(727)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物727。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.95–2.25(m,4H),2.31–2.48(m,2H),2.53–2.62(m,1H),3.52–3.62(m,2H),3.73–3.91(m,1H),3.96–4.15(m,3H),4.67(t,J＝8.5Hz,1H),5.08(d,J＝16.8Hz,1H),5.26(d,J＝16.9Hz,1H),5.49(d,J＝52.2Hz,1H),6.03(d,J＝33.3Hz,1H),7.19(s,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,2H),7.66–7.78(m,2H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),11.06(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.82.LC(方法A):tR＝1.08min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+562。
3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-N,N-二甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(722)
方案144
步骤1:3-碘-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-羧酸(S2)
向5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1,6-二羧酸1-(叔丁基)6-甲基酯(177mg,0.48mmol)在无水甲醇(3.0ml)中的溶液添加甲醇钠(甲醇中25％)(1.0mL)。混合物在室温下搅拌20分钟，和然后一次性加入碘(127mg,0.50mmol)。混合物再搅拌1hr,并用水(1mL)淬灭。然后，溶液加热到回流1hr。溶液冷却到室温，并除去挥发物。残留物用10％柠檬酸酸化并收集固体，用水洗涤和干燥(162mg)用于下一步骤。
步骤2:3-碘-N,N-二甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(S3)
在室温下向3-碘-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-羧酸(777mg,2.0mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液缓慢添加二甲基胺在THF(2M,7.0mL)中的溶液。悬浮液变成溶液。向溶液中按份添加HATU(1.91g,5.0mmol)。混合物搅拌3.0小时,并除去挥发物。剩余的物质用饱和NaHCO3处理并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤并在MgSO4上干燥。过滤溶液且滤液浓缩。剩余的物质用于下一步骤。
步骤3:2-(6-(二甲基氨基甲酰基)-3-碘-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S4)
来自以上步骤的残留物溶解于CH3CN中。向溶液中添加2-溴乙叔丁基酸(644mg,0.48mL,3.3mmol)和固体K2CO3(622mg,4.5mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物过滤。滤饼用另外的CH3CN清洗。合并的滤液浓缩，且所得残留物被纯化以提供618mg的标题产物。
步骤4:2-(3-乙酰基-6-(二甲基氨基甲酰基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S5)
在氩气下向3-碘-N,N-二甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(618mg,1.18mmol)在DMF(10mL)中的脱气溶液添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(642mg,0.60mL,1.78mmol)和Pd(PPh3)4(0.12mmol)。混合物在100℃下加热过夜和然后冷却到室温。向溶液添加HCl(1N,15mL)水溶液，且混合物在室温下搅拌30分钟。除去挥发物，且残留物与乙酸乙酯和水混合。分离有机层与水相，并用盐水洗涤。有机相在MgSO4上干燥。溶液通过短硅胶垫过滤。滤液浓缩且残留物纯化以提供438mg的标题产物。
步骤5:2-(3-乙酰基-6-(二甲基氨基甲酰基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S6)
2-(3-乙酰基-6-(二甲基氨基甲酰基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(44mg,0.1mmol)溶解于DCM(1.50mL)中并用TFA(0.50mL)处理。混合物在室温下搅拌过夜。挥发物减压蒸发。剩余的物质与甲苯共蒸发两次。残留物用于下一步骤而无进一步纯化。
步骤6:3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-N,N-二甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(722)
向(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(35mg,0.11mmol)、来自以上步骤的2-(3-乙酰基-6-(二甲基氨基甲酰基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(0.1mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液添加HATU(1.5eq)，接着在室温下逐滴添加DIEA(4.0eq)。混合物在室温下搅拌1h且溶液通过制备型HPLC纯化以提供43.1mg的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2..02-2.17(m,1H),2.47-2.61(m,1H),2.52(s,3H),2.58(s,3H),2.60(s,3H),2.77(s,3H),3.88-4.00(m,1H),4.08-4.17(m,1H),4.61(t,J＝8.4Hz,1H),5.51(d,J＝52.4Hz,1H),5.58-5.80(m,2H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(s,1H),8.62(s,2H),10.93(s,1H)ppm.19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ-175.56；LC(方法A):tR＝1.48min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+651.25。
(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺盐酸盐
方案145
步骤1:(S)-叔丁基2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(S2)
在0℃、氮气氛下向(S)-1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-羧酸(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加Ghosez’s试剂。反应混合物在相同温度下搅拌3h，和然后添加6-溴吡啶-2-胺(1当量)、DIPEA(3当量)到反应混合物且反应混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后，反应混合物用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc纯化以得到化合物2。
步骤2:(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺盐酸盐(S3)
在0℃、氮气氛下向化合物2(1当量)在1,4-二氧六环(3vol)中的溶液添加在1,4-二氧六环(10vol)中的4N HCl并在室温下搅拌3h和然后浓缩。残留物溶解在MTBE中并搅拌30min。所得固体过滤和干燥以给出S3。
(S)-1-(2-(3-a＝乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(481)
方案146
在0℃、氮气氛下向S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S2(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物481。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.48(s,1H),9.00(s,2H),8.45(d,J＝4.4Hz,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.91-7.63(m,4H),7.03-6.97(m,1H),5.16-5.10(m,2H),5.03-4.99(m,1H),4.33-4.28(m,1H),3.89-3.86(m,1H),2.71(s,3H),2.48(s,3H),2.43(s,3H),2.33-2.32(m,2H)。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(692)
方案147
在0℃、氮气氛下向S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S2(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物692。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.50(s,1H),9.26-9.25(m,1H),8.83-8.82(m,1H),8.47-8.46(m,1H),8.36-8.34(m,1H),8.02-7.90(m,1H),7.76-7.65(m,3H),7.03-6.99(m,1H),6.57(s,1H),5.21-5.17(m,2H),5.11-5.09(m,1H),4.32-4.31(m,1H),3.89-3.88(m,1H),2.46(s,3H),2.45(s,3H),2.44(s,3H),2.42-2.38(m,2H)。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(548)
方案148
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S2)
在室温下向2-(3-乙酰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(1当量)在DMF/H2O(8:2,10vol)中的溶液添加3-溴吡啶(1.2当量)和碳酸铯(2当量)。在用氮气脱气后，Pd(PPh3)4(0.05当量)添加到反应混合物。所得混合物在80℃下搅拌3h和然后冷却到室温。水添加到反应混合物且所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc纯化以得到化合物S1。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S3)
在0℃下向化合物S2(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在50℃下搅拌3h和然后浓缩。残留物溶解在MTBE中并搅拌30min。所得固体过滤和干燥以得到化合物S2。
步骤3:(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(548)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物548。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.46(s,1H),8.93-8.89(m,1H),8.61(d,J＝4.4Hz,1H),8.40(d,J＝8.2Hz,1H),8.15-8.08(m,1H),7.91-7.65(m,4H),7.54-7.51(m,1H),7.00-6.96(m,1H),5.52-5.47(m,2H),5.17-5.02(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.89-3.87(m,1H),2.66(s,3H),2.61-2.59(m,1H),2.38(s,3H),2.37-2.33(m,1H)。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(588)
方案149
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S2)
在室温下向2-(3-乙酰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(1当量)在DMF/H2O(8:2,10vol)中的溶液添加5-溴-2-甲基吡啶(1.2当量)和碳酸铯(2当量)。在用氮气脱气后，Pd(PPh3)4(0.05当量)添加到反应混合物。所得混合物在80℃下搅拌3h和然后冷却到室温。水添加到反应混合物且所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc纯化以得到化合物S2。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S3)
在0℃下向化合物S2(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在50℃下搅拌3h和然后浓缩。残留物溶解在MTBE中并搅拌30min。所得固体过滤和干燥以得到化合物S3。
步骤3:(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(588)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物588。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.44(s,1H),8.77-8.73(m,1H),8.37-8.35(m,1H),8.02-7.64(m,5H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.00-6.96(m,1H),5.50-5.44(m,2H),5.15-4.99(m,1H),4.33-4.29(m,1H),3.88-3.87(m,1H),2.68(s,3H),2.67-2.65(m,1H),2.52(s,3H),2.38(s,3H),2.37-2.36(m,1H)。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(546)
方案150
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S2)
在室温下向2-(3-乙酰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(1当量)在DMF/H2O(8:2,10vol)中的溶液添加5-溴-2-甲氧基吡啶(1.2当量)和碳酸铯(2当量)。在用氮气脱气后，Pd(PPh3)4(0.05当量)添加到反应混合物。所得混合物在80℃下搅拌3h和然后冷却到室温。水添加到反应混合物且所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc纯化以得到化合物S2。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S3)
在0℃下向化合物2(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在50℃下搅拌3h和然后浓缩。残留物溶解在MTBE中并搅拌30min。所得固体过滤和干燥以得到化合物S3。
步骤3:(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(546)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物546。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.46(s,1H),8.50-8.46(m,1H),8.32(d,J＝9.6Hz,1H),8.07-7.65(m,5H),7.01-6.94(m,2H),5.50-5.49(m,2H),5.15-4.98(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.91(s,3H),3.90-3.89(m,1H),2.65(s,3H),2.63-2.60(m,1H),2.37(s,3H),2.33-2.32(m,1H)。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(549)
方案151
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S2)
在室温下向2-(3-乙酰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(1当量)在DMF/H2O(8:2,10vol)中的溶液添加5-溴-2-氟吡啶(1.2当量)和碳酸铯(2当量)。在用氮气脱气后，Pd(PPh3)4(0.05当量)添加到反应混合物。所得混合物在80℃下搅拌3h和然后冷却到室温。水添加到反应混合物且所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc纯化以得到化合物S2。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S3)
在0℃下向化合物S2(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在50℃下搅拌3h和然后浓缩。残留物溶解在MTBE中并搅拌30min。所得固体过滤和干燥以得到化合物S3。
步骤3:(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(549)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物549。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.45(s,1H),8.57-8.52(m,1H),8.38-8.28(m,2H),7.96-7.64(m,4H),7.30(d,J＝6.4Hz,1H),7.00-6.95(m,1H),5.51-5.45(m,2H),5.16-4.99(m,1H),4.37-4.30(m,1H),3.90-3.86(m,1H),2.66(s,3H),2.60-2.58(m,1H),2.36(s,3H),2.35-2.33(m,1H)。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(3-氰基苯基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(547)
方案152
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(3-氰基苯基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S2)
在室温下向2-(3-乙酰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(1当量)在DMF/H2O(8:2,10vol)中的溶液添加3-溴苯甲腈(1.2当量)和碳酸铯(2当量)。在用氮气脱气后，Pd(PPh3)4(0.05当量)添加到反应混合物。所得混合物在80℃下搅拌3h和然后冷却到室温。水添加到反应混合物和所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc纯化以得到化合物S2。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(3-氰基苯基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S3)
在0℃下向化合物S2(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在50℃下搅拌3h和然后浓缩。残留物溶解在MTBE中并搅拌30min。所得固体过滤和干燥以得到化合物S3。
步骤3:(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(3-氰基苯基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(547)
在0℃、氮气氛下向化合物3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物547。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.46(s,1H),8.43-8.40(m,1H),8.21-8.20(m,1H),8.13-7.82(m,5H),7.74-7.65(m,2H),7.00-6.96(m,1H),5.52-5.47(m,2H),5.17-5.01(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.91-3.89(m,1H),2.73(s,3H),2.69-2.66(m,1H),2.37(s,3H),2.34-2.33(m,1H)。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(喹啉-7-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(590)
方案153
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(喹啉-7-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S2)
在室温下向2-(3-乙酰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(1当量)在DMF/H2O(8:2,10vol)中的溶液添加7-溴喹啉(1.2当量)和碳酸铯(2当量)。在用氮气脱气后，Pd(PPh3)4(0.05当量)添加到反应混合物。所得混合物在80℃下搅拌3h和然后冷却到室温。水添加到反应混合物且所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc纯化以得到化合物S2。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(喹啉-7-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S3)
在0℃下向化合物2(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在50℃下搅拌3h和然后浓缩。残留物溶解在MTBE中并搅拌30min。所得固体过滤和干燥以得到化合物S3。
步骤3:(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(喹啉-7-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(590)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物590。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.48(s,1H),8.97(s,1H),8.56-8.54(m,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.31-8.27(m,1H),8.14-8.12(m,1H),8.05-7.86(m,4H),7.70-7.68(m,1H),7.58-7.55(m,1H),6.99-6.97(m,1H),5.54-5.48(m,2H),5.19-5.18(m,1H),4.34-4.33(m,1H),3.91-3.90(m,1H),2.74(s,3H),2.73-2.72(m,1H),2.34(s,3H),2.33-2.32(m,1H)。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(萘-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(587)
方案154
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(萘-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S2)
在室温下向2-(3-乙酰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(1当量)在DMF/H2O(8:2,10vol)中的溶液添加2-溴萘(1.2当量)和碳酸铯(2当量)。在用氮气脱气后，Pd(PPh3)4(0.05当量)添加到反应混合物。所得混合物在80℃下搅拌3h和然后冷却到室温。水添加到反应混合物且所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc纯化以得到化合物S2。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(萘-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S3)
在0℃下向化合物2(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在50℃下搅拌3h和然后浓缩。残留物溶解在MTBE中并搅拌30min。所得固体过滤和干燥以得到化合物S3。
步骤3:(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(萘-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(587)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物587。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.47(s,1H),8.53-8.51(m,1H),8.27-8.21(m,1H),8.06-7.82(m,7H),7.13-7.59(m,3H),7.01-6.97(m,1H),5.53-5.47(m,2H),5.18-5.02(m,1H),4.33-4.32(m,1H),3.92-3.91(m,1H),2.89-2.88(m,1H),2.73(s,3H),2.33(s,3H),2.32-2.31(m,1H)。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(573)
方案155
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S2)
在室温下向2-(3-乙酰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(1当量)在DMF/H2O(8:2,10vol)中的溶液添加5-溴-2,3-二氢-1H-茚(1.2当量)和碳酸铯(2当量)。在用氮气脱气后，Pd(PPh3)4(0.05当量)添加到反应混合物。所得混合物在80℃下搅拌3h和然后冷却到室温。水添加到反应混合物且所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc纯化以得到化合物S2。
步骤2:2-(3-a乙酰基-5-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S3)
在0℃下向化合物2(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在50℃下搅拌3h和然后浓缩。残留物溶解在MTBE中并搅拌30min。所得固体过滤和干燥以得到化合物S3。
步骤3:(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(573)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物573。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.34(s,1H),7.83-7.81(m,2H),7.76-7.72(m,1H),7.64(s,1H),7.50-7.49(m,1H),7.42-7.41(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.12-7.03(m,1H),5.42-5.25(m,2H),5.13-5.05(m,1H),4.36-4.32(m,1H),4.11-4.08(m,1H),2.99-2.94(m,4H),2.70(s,3H),2.51(s,3H),2.50-2.49(m,2H),2.15-2.10(m,2H)。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(709)
方案156
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S2)
在室温下向2-(3-乙酰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(1当量)在DMF/H2O(8:2,10vol)中的溶液添加3-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶(1.2当量)和碳酸铯(2当量)。在用氮气脱气后，Pd(PPh3)4(0.05当量)添加到反应混合物。所得混合物在80℃下搅拌3h和然后冷却到室温。水添加到反应混合物且所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc纯化以得到化合物S2。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S3)
在0℃下向化合物S2(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在50℃下搅拌3h和然后浓缩。残留物溶解在MTBE中并搅拌30min。所得固体过滤和干燥以得到化合物S3。
步骤3:(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(709)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物709。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.47(s,1H),8.99-8.93(m,1H),8.61(d,J＝4.0Hz,1H),8.38(d,J＝9.6Hz,1H),7.97-7.66(m,5H),7.15-7.14(m,1H),7.01-6.97(m,1H),5.53-5.49(m,2H),5.25-5.16(m,1H),4.36-4.33(m,1H),3.92-3.88(m,1H),2.68-2.67(m,1H),2.66(s,3H),2.39(s,3H),2.38-2.37(m,1H)。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(705)
方案157
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S2)
在室温下向2-(3-乙酰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(1当量)在DMF/H2O(8:2,10vol)中的溶液添加3-溴-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶(1.2当量)和碳酸铯(2当量)。在用氮气脱气后，Pd(PPh3)4(0.05当量)添加到反应混合物。所得混合物在80℃下搅拌3h和然后冷却到室温。水添加到反应混合物且所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc纯化以得到化合物S2。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S3)
在0℃下向化合物2(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在50℃下搅拌3h和然后浓缩。残留物溶解在MTBE中并搅拌30min。所得固体过滤和干燥以得到化合物S3。
步骤3:(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(705)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物705。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.45(s,1H),8.20-8.18(m,1H),7.97-7.58(m,4H),7.21-7.18(m,1H),7.01-6.96(m,1H),5.50-5.48(m,2H),5.23-5.00(m,1H),4.33-4.32(m,1H),3.97-3.86(m,3H),2.87-2.85(m,2H),2.66(s,3H),2.65-2.64(m,1H),2.32(s,3H),2.31-2.30(m,1H),1.91-1.90(m,4H)。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(542)
方案158
步骤1:(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(542)
在0℃、氮气氛下向S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S2(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物542。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.90(s,1H),9.05-9.01(m,2H),8.43(d,J＝10.0Hz,1H),8.11-8.09(m,1H),7.90-7.74(m,3H),7.36(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),5.52-5.47(m,2H),5.00-4.96(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.91-3.87(m,1H),2.69(s,3H),2.66(s,3H),2.39-2.25(m,2H)。
(S)-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
方案159
步骤1:(S)-2-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(S2)
在0℃、氮气氛下向(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加Ghosez’s试剂。反应混合物在相同温度下搅拌3h和然后将6-甲基吡啶-2-胺(1当量)、DIPEA(3当量)添加到反应混合物且反应混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc纯化以得到化合物S2。
步骤2:(S)-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S3)
在0℃、氮气氛下向化合物S2(1当量)在1,4-二氧六环(3vol)中的溶液添加1,4-二氧六环(10vol)中的4N HCl并在室温下搅拌3h和然后浓缩。残留物溶解在MTBE中并搅拌30min。所得固体过滤和干燥以给出S3。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(525)
方案160
在0℃、氮气氛下向2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S2(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物525。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.94(s,1H),8.62(s,1H),8.40(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.89-7.80(m,3H),7.65-7.54(m,2H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),5.78-5.66(m,2H),4.61-4.59(m,1H),3.85-3.76(m,2H),2.65(s,3H),2.37(s,3H),2.23-1.87(m,4H)。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(586)
方案161
在0℃、氮气氛下向2-(3-乙酰基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S2(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物543。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.77(s,1H),8.37(s,1H),8.00(d,J＝10.8Hz,1H),7.85-7.82(m,3H),7.65-7.61(m,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝7.2Hz,1H),5.72-5.67(m,2H),4.60-4.59(m,1H),3.85-3.78(s,2H),2.69(s,3H),2.60(s,3H),2.37(s,3H),2.20-1.91(m,4H)。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(543)
方案162
在0℃、氮气氛下向2-(3-乙酰基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S2(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物543。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.48(s,1H),8.31(s,1H),8.04(dd,J＝11.2Hz,2.4Hz,1H),7.78-7.74(m,3H),7.62-7.60(m,1H),6.94-6.92(m,2H),5.67-5.64(m,2H),4.61-4.58(m,1H),3.90(s,3H),3.85-3.77(m,2H),2.68(s,3H),2.42(s,3H),2.20-1.92(m,4H)。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(545)
方案163
在0℃、氮气氛下向2-(3-乙酰基-5-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S2(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以给出标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.56(s,1H),8.37-8.29(m,2H),7.85-7.82(m,3H),7.64-7.60(m,1H),7.30(dd,J＝8.0Hz,2.8Hz,1H),6.93(d,J＝7.2Hz,1H),5.69-5.67(m,2H),4.61-4.57(m,1H),3.85-3.77(m,2H),2.66(s,3H),2.32(s,3H),2.20-1.92(m,4H)。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(3-氰基苯基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(544)
方案164
在0℃、氮气氛下向2-(3-乙酰基-5-(3-氰基苯基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S2(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物544。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.41(s,1H),8.19(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.87-7.60(m,6H),6.93(d,J＝7.2Hz,1H),5.65-5.64(m,2H),4.61-4.58(m,1H),3.85-3.77(m,2H),2.66(s,3H),2.41(s,3H),2.20-1.93(m,4H)。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(喹啉-7-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(589)
方案165
在0℃、氮气氛下向2-(3-乙酰基-5-(喹啉-7-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S2(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物589。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.97(s,1H),8.56(s,1H),8.44-8.42(s,1H),8.31(d,J＝3.1Hz,1H),8.13-8.11(m,1H),8.03-7.86(m,4H),7.65-7.56(m,2H),6.96-6.93(m,1H),5.72-5.71(m,2H),4.62-4.61(m,1H),3.92-3.75(m,2H),2.66(s,3H),2.43(s,3H),2.25-1.98(m,4H)。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(萘-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(585)
方案166
在0℃、氮气氛下向2-(3-乙酰基-5-(萘-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S2(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物585。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.52(s,1H),8.26(s,1H),8.06-8.04(m,2H),7.98-7.84(m,5H),7.65-7.54(m,3H),6.94(d,J＝7.2Hz,1H),5.69-5.68(m,2H),4.62-4.61(m,1H),3.86-3.81(m,2H),2.67(s,3H),2.42(s,3H),2.21-1.95(m,4H)。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(572)
方案167
在0℃、氮气氛下向2-(3-乙酰基-5-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S2(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物572。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),7.92-7.88(s,1H),7.72-7.65(s,3H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.58-5.57(m,2H),4.68-4.64(m,1H),3.94-3.88(m,2H),3.00-2.93(m,5H),2.68(s,3H),2.53(s,3H),2.39-2.11(m,5H)。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(708)
方案168
在0℃、氮气氛下向2-(3-乙酰基-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S2(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以提供化合物708。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.97(d,J＝5.6Hz,1H),8.61(s,1H),8.38(s,1H),7.99-7.67(m,5H),7.14-7.12(m,1H),6.94(d,J＝7.0Hz,1H),5.72-5.71(m,2H),4.61-4.60(m,1H),3.87-3.77(m,2H),2.65(s,3H),2.37(s,3H),2.21-1.93(m,4H)。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(700)
方案169
在0℃、氮气氛下向2-(3-乙酰基-5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S2(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物700。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),7.87-7.76(m,3H),7.63-7.57(m,2H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),5.68(s,2H),4.69-4.66(m,1H),4.09-4.08(m,2H),3.97-3.89(m,2H),3.13-3.12(m,2H),2.70(s,3H),2.51(s,3H),2.42-2.16(m,4H),2.08-2.05(m,4H)。
(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)哌啶-2-甲酰胺(593)&(R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)哌啶-2-甲酰胺(592)
方案170
步骤1:叔丁基2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯(S2)
在0℃、氮气氛下向(S)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-2-羧酸(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加6-溴吡啶-2-胺(1.2当量)、EEDQ(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在80℃下搅拌16h。在反应完成后，反应混合物浓缩且残留物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc纯化以得到化合物S2。
步骤2:N-(6-溴吡啶-2-基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(S3)
在0℃、氮气氛下向化合物2(1当量)在1,4-二氧六环(3vol)中的溶液添加1,4-二氧六环(10vol)中的4N HCl并在室温下搅拌3h。反应混合物浓缩以得到化合物S3。
步骤3:(S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)哌啶-2-甲酰胺(593)&(R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)哌啶-2-甲酰胺(592)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加S4(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后，反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以给出外消旋产物。这一外消旋产物通过SFC纯化以得到作为一种异构体的化合物593且化合物592为另一种异构体。
593:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),9.03(s,2H),8.42(s,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,1H),7.87-7.72(m,3H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),5.89-5.85(m,1H),5.75-5.69(m,1H),5.08-5.07(m,1H),3.97-3.94(m,1H),3.68-3.61(m,1H),2.68(s,3H),2.61(s,3H),2.17-2.13(m,1H),1.76-1.59(m,4H),1.47-1.32(m,1H)。
592:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),9.05(s,2H),8.43(s,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.88-7.73(m,3H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),5.91-5.87(m,1H),5.76-5.70(m,1H),5.09-5.08(m,1H),3.98-3.95(m,1H),3.72-3.58(m,1H),2.69(s,3H),2.65(s,3H),2.18-2.14(m,1H),1.80-1.72(m,4H),1.45-1.32(m,1H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-((二甲基氨基)甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(387)
方案172
步骤1:(5-溴-1H-吲唑-6-基)甲醇(S2)
在0℃、Ar下向5-溴-1H-吲唑-6-羧酸甲基酯(1.02g,4.0mmol)在无水THF(8.0mL)中的溶液逐滴添加LAH在THF(1M,7.0mL)中的溶液。在添加完成后，混浊混合物在0℃下搅拌1hr，和然后在室温下再搅拌2hr。混合物在冰浴中冷却并小心地用水淬灭。通过短硅藻土垫过滤混合物，且滤饼用THF-MeOH(1:1,50mL)清洗。合并的滤液在MgSO4上干燥和然后浓缩。剩余的物质用于下一步骤而无进一步纯化。
步骤2:(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-基)甲醇(S3)
(5-溴-1H-吲唑-6-基)甲醇(0.72g,3.17mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(698mg,3.17mmol)、K3PO4(2.02g,9.51mmol)和Pd(dppf)2Cl2(252mg,0.31mmol)在二氧六环-H2O(二氧六环15.0mL,H2O 3.0mL)的共溶剂中的混合物在压力容器中用氩气吹扫5min并在100℃下搅拌过夜。反应混合物冷却到室温。挥发物减压除去且残留物与甲苯共蒸发(30mL)两次。剩余的固体用于下一步骤而无进一步纯化。
步骤3:(3-碘-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-基)甲醇(S4)
来自以上步骤的残留物溶解在无水甲醇(15.0ml)中，添加甲醇钠(甲醇中25％)(2.0mL)，接着一次性添加碘(885mg,3.49mmol)。混合物搅拌30min,并用水(1mL)淬灭。除去挥发物，且残留物与乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)混合。收集有机相且水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机溶液在上干燥MgSO4并进一步浓缩。滤液浓缩和残留物用于下一步骤。
步骤4:2-(6-(羟基甲基)-3-碘-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S5)
来自以上步骤的残留物溶解在CH3CN(15mL)中。向溶液添加2-溴乙酸叔丁基酯(618mg,0.47mL,3.17mmol)和固体K2CO3(1.31g,9.5mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应过滤。滤饼用另外的CH3CN清洗。合并的溶液被浓缩，且所得残留物纯化以提供547mg的标题产物。
步骤5:2-(6-((二甲基氨基)甲基)-3-碘-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S6)
在-78℃下向2-(6-(羟基甲基)-3-碘-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(246mg,0.51mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加MsCl(88mg,0.77mmol)。混合物在该温度下搅拌1hr和然后升温至室温，向反应混合物添加二甲基胺在THF(2M,3mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌2hr和然后用饱和NaHCO3(10mL)水溶液淬灭。收集DCM层且水相用DCM(10mL×2)萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤和在MgSO4上干燥。溶液过滤。滤液浓缩且残留物纯化以提供207mg的标题产物。
步骤6:2-(3-乙酰基-6-((二甲基氨基)甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S7)
在氩气下向2-(6-((二甲基氨基)甲基)-3-碘-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(207mg,0.41mmol)在DMF(6.0mL)中的脱气溶液添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.21mL,0.61mmol)和Pd(PPh3)4(0.1eq)。混合物在100℃下加热5hr和然后冷却到室温。向溶液添加HCl水溶液(1N,15mL)，且混合物在室温下搅拌30分钟。除去挥发物，且残留物与乙酸乙酯和水混合。分离有机层与水相，并用盐水洗涤。有机相在MgSO4上干燥。溶液通过短硅胶垫过滤。滤液浓缩且残留物纯化以提供137mg的标题产物。
步骤7:2-(3-乙酰基-6-((二甲基氨基)甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S8)
2-(3-乙酰基-6-((二甲基氨基)甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(137mg,0.32mmol)溶于4N HCl二氧六环(5.0mL)中且所得反应混合物在室温下搅拌过夜。在通过HPLC监测反应完成后，溶剂减压除去。剩余的残留物直接使用而无进一步纯化。
步骤8:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-((二甲基氨基)甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(387)
向(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(104mg,0.32mmol)，来自以上步骤的2-(3-乙酰基-6-((二甲基氨基)甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(0.32mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液添加HATU(1.5eq)，接着在室温下逐滴添加DIEA(4.0eq)。混合物在室温下搅拌1h且溶液通过制备型HPLC纯化以提供58.3mg的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2..07-2.18(m,1H),2.47-2.61(m,1H),2.43(s,3H),2.55(s,3H),2.62(s,3H),3.23(s,3H),3.91-4.02(m,1H),4.13-4.22(m,1H),4.61(t,J＝8.4Hz,1H),5.51(d,J＝52.4Hz,1H),5.55-5.79(m,2H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),8.68(s,2H),10.92(s,1H)ppm.19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ-175.55；LC(方法A):tR＝1.24min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+639.21。
1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-N-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(424)
方案173
步骤1:5-溴-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(S2)
向5-溴-1H-吲唑-3-羧酸(723mg,3.0mmol)、甲胺.HCl(243mg,3.6mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液添加HATU(1.37g,3.6mmol)，接着在0℃下逐滴添加DIEA(1.57mL,9.0mmol)。混合物搅拌另外1.5小时且挥发物蒸发。残留物用50mL的10％碳酸钠稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液顺序地用水、盐水洗涤并在MgSO4上干燥。溶液过滤并除去溶剂。所得残留物用于下一步骤而无进一步纯化。
步骤2:2-(5-溴-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
来自步骤1的残留物溶解在CH3CN中。向溶液中添加2-溴乙酸叔丁基酯(644mg,0.48mL,3.3mmol)和固体K2CO3(622mg,4.5mmol)。混合物在80℃下加热2hr。反应冷却到室温并过滤。滤饼用另外的CH3CN清洗。合并的溶液被浓缩，且所得残留物纯化以提供565mg的标题产物。
步骤3:2-(3-(甲基氨基甲酰基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
2-(5-溴-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(565mg)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(405mg,1.2eq)、K3PO4(975mg)和Pd(dppf)2Cl2(0.1eq)在共溶剂(二氧六环15mL,H2O 4.0mL)中的混合物在压力容器中用氩气吹扫5min并在100℃下搅拌15h。挥发物减压除去且残留物用乙酸乙酯洗涤两次。剩余的固体然后用柠檬酸(10％)淬灭且收集所得沉淀物和干燥用于下一步骤而无进一步纯化。
步骤4:1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-N-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(424)
向(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.3mmol)、2-(3-(甲基氨基甲酰基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(98mg,0.3mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液添加HATU(1.3eq)，接着在室温下逐滴添加DIEA(4.0eq)。混合物在室温下搅拌1h且溶液通过制备型HPLC纯化以提供96.8mg的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ1.99-2.17(m,1H),2.48-2.53(m,1H),2.61(s,3H),2.75(d,J＝4.8Hz,3H),3.83-3.95(m,1H),4.11-4.20(m,1H),4.60(t,J＝8.4Hz,1H),5.37-5.66(m,3H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.91(s,2H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(d,J＝4.8Hz,1H),8.37(s,1H),8.96(s,2H),10.92(s,1H)ppm.19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要)δ-175.68ppm.LC(方法A):tR＝1.42min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+597.06。
(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-1-(2-(3-(2-羟基乙酰基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(440)
方案174
步骤1:(2S,4R)-1-(2-(3-(2-溴乙酰基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S2)
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(498mg,0.858mmol)和三甲基苯基三溴化铵(483mg,1.3mmol)在THF(12mL)中的混合物在油浴(60℃)中加热30小时。反应冷却到室温且挥发物蒸发。残留物纯化以给出所需产物(120mg)。
步骤2:(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-1-(2-(3-(2-羟基乙酰基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(440)
(2S,4R)-1-(2-(3-(2-溴乙酰基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(40mg,0.06mmol)和甲酸钠(62mg,0.91mmol)在乙醇(4mL)-H2O(1mL)中的溶液使用微波在95℃下加热25分钟。反应混合物通过制备型HPLC纯化以提供16.8mg的所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ:2.00-2.17(m,1H),2.47-2.54(m,1H),2.62(s,3H),3.89-4.02(m,1H),4.11-4.20(m,1H),4.60(t,J＝8.4Hz,1H),4.79(s,2H),5.41-5.78(m,4H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.82(s,2H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.98(s,2H),10.91(s,1H)ppm；19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ-175.69；LC(方法A):tR＝1.37min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+595.94,597.97。
(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-1-(2-(3-(1-氟乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(456)
方案175
向(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-1-(2-(3-(1-羟基乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(100mg)在DCM(3mL)中的溶液添加DAST(1.5eq)。混合物搅拌过夜。反应用饱和NaHCO3淬灭。收集有机层且水相用DCM(15mL)萃取两次。合并的DCM溶液在MgSO4上干燥。溶液过滤和滤液浓缩，且残留物纯化以提供35.5mg的标题产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ:1.78(dd,J＝6.8,23.6Hz,3H),1.99-2.15(m,1H),2.47-2.54(m,1H),2.60(s,3H),3.86-3.97(m,1H),4.08-4.17(m,1H),4.58(t,J＝8.4Hz,1H),5.35-5.60(m,3H),6.02-6.16(m,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(s,1H),8.99(s,2H),10.91(s,1H)ppm；19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ-162.55,-175.67；LC(方法A):tR＝1.79min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+584.04。
2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)-1-((2S,4R)-2-(4-(6-溴吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氟吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮(469)
方案176
向2-溴-6-(2-((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)吡啶盐酸盐(125mg,0.36mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(112mg,0.36mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液添加HATU(205mg,0.54mmol)，接着在室温下逐滴添加DIEA(4.0eq)。混合物在室温下搅拌1h且溶液通过制备型HPLC纯化以提供106.8mg的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.21-2.47(m,1H),2.55(s,3H),2.62(s,3H),2.64-2.81(m,1H),3.95-4.16(m,1H),4.22-4.34(m,1H),5.22(t,J＝9.6Hz,1H),5.44-5.83(m,3H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.71-7.88(m,4H),8.14(s,1H),8.33(s,1H),8.92(s,2H),ppm.19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要)δ-176.89ppm.LC(方法A):tR＝1.45min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+605.11。
(3S,4S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺(475)
方案177
步骤1:(3S,4S)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(S2)
伴随搅拌向(3S,4S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸(251mg,1.04mmol)在10mL CH2Cl2中的冰冷溶液添加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(0.15mL,1.1当量)。搅拌在这一温度下持续2.0h，然后添加固体6-溴吡啶-2-胺(198mg,1.14mmol)，接着添加iPr2Net(3.0eq)。移除冷浴且反应混合物在室温下搅拌过夜。在通过HPLC监测反应完成后，反应混合物添加到水(20mL)中并用DCM(2×20mL)萃取。有机层顺序地用NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后在Na2SO4上干燥和减压浓缩。剩余的残留物通过快速柱色谱(ISCO，用己烷/EtOAC洗脱)纯化以给出228mg的所需标题化合物。
步骤2:(3S,4S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺TFA(S3)
残留物(228mg)溶解在DCM(4mL)中并在室温下用TFA(2mL)处理。混合物搅拌过夜。挥发物蒸发且所得残留物与甲苯(10mL)共蒸发两次。残留物通过真空进一步干燥并用于下一步骤。
步骤3:(3S,4S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺(475)
向(3S,4S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺.TFA(79mg,0.2mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(62mg,0.20mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液添加HATU(1.3eq)，接着在室温下逐滴添加DIEA(4.0eq)。混合物在室温下搅拌1h且挥发物蒸发。残留物用50mL的10％碳酸钠稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液顺序地用水、盐水洗涤和在MgSO4上干燥。溶液过滤并除去溶剂。残留物纯化以提供53.8mg的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ1.50-1.57(m,2H),1.62-1.64(m,1H),1.71-1.86(m,3H),2.66(s,3H),2.71(s,3H),2.85(s,1H),4.44(s,1H),4.60(s,1H),5.52-5.79(m,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.78-7.89(m,2H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),8.42(s,1H),9.05(s,2H),10.88(br,s,1H)ppm.LC(方法A):tR＝1.87min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+590.06。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(483)
方案178
步骤1:(2S,4R)-2-(((6-溴吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(S2)
向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(233mg,1.0mmol)、(6-溴吡啶-2-基)甲胺(205mg,1.1mmol)在CH3CN(10.0mL)中的混合物添加EDCI(1.3eq)，接着在室温下逐滴添加DIEA(4.0eq)。混合物在室温下搅拌3h且挥发物蒸发。残留物用50mL的10％碳酸钠稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液顺序地用水、盐水洗涤和在MgSO4上干燥。溶液过滤并除去溶剂。残留物纯化以提供101mg的标题化合物。
步骤2:(2S,4R)-N-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S3)
(2S,4R)-2-(((6-溴吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100mg)溶于4N HCl二氧六环(3.0mL)中且所得反应混合物在室温下搅拌2h。在通过HPLC监测反应完成后，溶剂减压除去。剩余的残留物直接使用而无进一步纯化。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(483)
向(2S,4R)-N-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.24mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(62mg,0.20mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液添加HATU(1.3eq)，接着在室温下逐滴添加DIEA(4.0eq)。混合物在室温下搅拌1h且溶液通过制备型HPLC纯化以提供77.9mg的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.00-2.16(m,1H),2.47-2.53(m,1H),2.57(s,3H),2.62(s,3H),3.84-3.97(m,1H),4.12-4.23(m,1H),4.25(t,J＝5.6Hz,1H),4.39-4.44(m,1H),5.40-5.78(m,3H),7.16-7.187.23(m,1H),7.34-7.39(m,2H),7.75(s,2H),8.38(s,1H),8.99(s,2H),ppm.19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要)δ-176.35ppm.LC(方法A):tR＝1.37min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+594.12。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(6-(戊氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(519)
方案179
步骤1:(2S,4R)-4-氟-2-((6-(戊氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(S3)
在预干燥的烧瓶中，放置(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(583mg,2.50mmol)、6-(戊氧基)吡啶-2-胺(450mg,2.50mmol)，且然后添加无水DCM(12.0mL)。烧瓶置于冰浴中。向溶液中一次性添加无水吡啶(0.61mL,7.5mmol)，接着添加POCl3(0.48mL,5.0mmol)。在添加完成后，混合物在0℃下搅拌1小时,和然后反应用水(15mL)淬灭。收集DCM层且水相用DCM(15mL×2)萃取。合并的DCM溶液用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。溶液过滤和浓缩；所得残留物纯化以给出904mg的所需产物。
步骤2:(2S,4R)-4-氟-N-(6-(戊氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S4)
来自步骤1的(2S,4R)-4-氟-2-((6-(戊氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(904mg)溶于4N HCl二氧六环(8.0mL)中且所得反应混合物在室温下搅拌2h。在通过HPLC监测反应完成后，溶剂减压除去。剩余的残留物直接使用而无进一步纯化。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(6-(戊氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(519)
在预干燥的烧瓶中，放置2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-((甲基磺酰基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(217mg,0.70mmol)、(2S,4R)-4-氟-N-(6-(戊氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(308mg,0.84mmol)，和然后添加无水DCM(6.0mL)。烧瓶置于冰浴中。向溶液一次性添加无水吡啶(0.23mL,2.80mmol)，接着添加POCl3(70μL,0.70mmol)。在添加完成后，混合物在0℃下搅拌1小时，和然后反应用水(15mL)淬灭。收集DCM层且水相用DCM(15mL×2)萃取。合并的DCM溶液用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。溶液过滤和浓缩；所得残留物纯化以给出228mg的所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ0.78(t,J＝6.8Hz,3H),1.22-1.27(m,4H),1.56-1.62(m,2H),2.01-2.18(m,1H),2.43-2.52(m,1H),2.57(s,3H),2.61(s,3H),3.97-4.00(m,1H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),4.13-4.21(m,1H),4.69(t,J＝8.0Hz,1H),5.50(d,J＝52.4Hz,1H),5.55-5.78(m,2H),6.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.55(m,2H),7.77(s,2H),8.35(s,1H),8.95(s,2H),10.31(s,1H)ppm.19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ-175.67；LC(方法A):tR＝2.34min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+588.24。
(2S,5S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(530)
方案180
步骤1:(2S,5S)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(S3)
在预干燥的烧瓶中，放置(2S,5S)-1-(叔丁氧羰基)-4-甲基吡咯烷-2-羧酸(购自Aldrich)(522mg,2.28mmol)、6-溴吡啶-2-胺(394mg,2.28mmol)，和然后添加无水DCM(15mL)。烧瓶置于冰浴中。向溶液中一次性添加无水吡啶(0.37mL,4.56mmol)，接着添加POCl3(220μL,2.28mmol)。在添加完成后，混合物在0℃下搅拌4小时，和然后反应用水(15mL)淬灭。收集DCM层且水相用DCM(15mL×2)萃取。合并的DCM溶液用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。溶液过滤和浓缩；所得残留物纯化以给出737mg的纯产物。
步骤2:(2S,5S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S4)
来自步骤1的(2S,5S)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(737mg)溶于4N HCl二氧六环(2.0mL)中且所得反应混合物在室温下搅拌2h。在通过HPLC监测反应完成后，溶剂减压除去。剩余的残留物直接使用而无进一步纯化。
步骤3:(2S,5S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(530)
向来自以上步骤的(2S,5S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐、2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-((甲基磺酰基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(279mg,0.90mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液添加HATU(1.1eq)，接着在室温下逐滴添加DIEA(4.0eq)。混合物在室温下搅拌1h且挥发物蒸发。残留物用50mL的10％碳酸钠稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液顺序地用水、盐水洗涤和在MgSO4上干燥。溶液过滤并除去溶剂。残留物纯化以提供208mg的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ1.36(d,J＝6.4Hz,3H),1.69-1.74(m,1H),1.84-1.92(m,1H),2.01-2.10(m,1H),2.18-2.25(m,1H),2.57(s,3H),2.62(s,3H),4.38-4.50(m,2H),5.42-5.74(m,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.80(m,2H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.98(s,2H),10.82(s,1H)ppm.LC(方法A):tR＝1.90min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+576.06,578.09。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-乙酰基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(584)
方案181
步骤1:(2S,4R)-2-((6-乙酰基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(S2)
在氩气下向(2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.24g,3.12mmol)在DMF(10mL)中的脱气溶液添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.30g,1.21mL,3.59mmol)和Pd(PPh3)4(0.1eq)。混合物在100℃下加热过夜和然后冷却到室温。向溶液中添加HCl水溶液(1N,15mL)，且混合物在室温下搅拌60分钟。除去挥发物，且残留物与乙酸乙酯和水混合。分离有机层与水相，并用盐水洗涤。有机相在MgSO4上干燥。溶液通过短硅胶垫过滤。滤液浓缩且残留物纯化以提供925mg的标题产物。
步骤2:(2S,4R)-N-(6-乙酰基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S3)
来自步骤1的(2S,4R)-2-((6-乙酰基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(109mg,0.31mmol)溶于4N HCl二氧六环(2.0mL)中且所得反应混合物在室温下搅拌2h。在通过HPLC监测反应完成后，溶剂减压除去。剩余的残留物直接使用而无进一步纯化。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-乙酰基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(584)
向(2S,4R)-N-(6-乙酰基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.31mmol)、2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-((甲基磺酰基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(96mg,0.31mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液添加HATU(1.3eq)，接着在室温下逐滴添加DIEA(4.0eq)。混合物在室温下搅拌1h且溶液通过制备型HPLC纯化以提供95.3mg的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.04-2.22(m,1H),2.48-2.65(m,1H),2.51(s,3H),2.57(s,3H),2.61(s,3H),3.89-4.02(m,1H),4.14-4.23(m,1H),4.74(t,J＝8.0Hz,1H),5.50(d,J＝52.4Hz,1H),5.57-5.80(m,2H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.87(t,J＝8.0Hz,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.95(s,1H),10.76(s,1H)ppm.19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ-175.66；LC(方法A):tR＝1.43min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+544.14。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(6-(噁唑-2-基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(600)
方案182
步骤1:(2S,4R)-4-氟-2-((6-(噁唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(S2)
在氩气下向(2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(400mg,1.03mmol)在DMF(10mL)中的脱气溶液添加2-(三丁基锡烷基)噁唑(406mg,1.15mmol)和Pd(PPh3)4(0.1eq)。混合物在100℃下加热过夜和然后冷却到室温。除去挥发物，且残留物与乙酸乙酯和水混合。分离有机层与水相，并用盐水洗涤。有机相在MgSO4上干燥。溶液通过短硅胶垫过滤。滤液浓缩且残留物纯化以提供337mg的标题产物。
步骤2:(2S,4R)-4-氟-N-(6-(噁唑-2-基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S3)
来自步骤1的(2S,4R)-4-氟-2-((6-(噁唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(337mg)溶于4N HCl二氧六环(2.0mL)中且所得反应混合物在室温下搅拌2h。在通过HPLC监测反应完成后，溶剂减压除去。剩余的残留物直接使用而无进一步纯化。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(6-(噁唑-2-基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(600)
向(2S,4R)-4-氟-N-(6-(噁唑-2-基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(200mg,0.64mmol)、2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-((甲基磺酰基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(0.64mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液添加HATU(292mg,0.77mmol)，接着在室温下逐滴添加DIEA(4.0eq)。混合物在室温下搅拌1h且溶液通过制备型HPLC纯化以提供65.5mg的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.11-2.29(m,1H),2.53-2.63(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.98-4.11(m,1H),4.21-4.30(m,1H),4.80(t,J＝8.0Hz,1H),5.57(d,J＝52.4Hz,1H),5.64-5.87(m,2H),7.43(s,1H),7.78-7.88(m,3H),7.93(t,J＝8.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.43(s,1H),9.03(s,2H),11.00(s,1H)ppm.19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ-175.60；LC(方法A):tR＝1.39min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+569.27。
(3S,4S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺(617)
方案183
步骤1:(3S,4S)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(S2)
在预干燥的烧瓶中，放置(3S,4S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸(48mg,0.2mmol)、6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(37mg,0.2mmol)，和然后添加无水DCM(5mL)。烧瓶置于冰浴中。向溶液中一次性添加无水吡啶(50μL,0.6mmol)，接着添加POCl3(20μL,0.2mmol)。在添加完成后，混合物在室温下搅拌过夜，和然后反应用(5mL)水淬灭。收集DCM层且水相用DCM(10mL×2)萃取。合并的DCM溶液用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。溶液过滤和浓缩；所得残留物用于下一步骤而无进一步纯化。
步骤2:(3S,4S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺盐酸盐(S3)
来自步骤1的(3S,4S)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯溶于4N HCl二氧六环(2.0mL)中且所得反应混合物在室温下搅拌2h。在通过HPLC监测反应完成后，溶剂减压除去。剩余的残留物直接使用而无进一步纯化。
步骤3:(3S,4S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺(617)
向(3S,4S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.2mmol)、2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-((甲基磺酰基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(47mg,0.15mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液添加HATU(1.3eq)，接着在室温下逐滴添加DIEA(4.0eq)。混合物在室温下搅拌1h且溶液通过制备型HPLC纯化以提供32.4mg的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ1.53-1.64(m,3H),1.74-1.85(m,2H),1.88-1.91(m,1H),2.06(s,3H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),2.88(s,1H),4.39(s,1H),4.64(s,1H),5.50-5.80(m,2H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.81-7.86(m,2H),8.43(s,1H),9.05(s,2H),10.23(s,1H)ppm.LC(方法A):tR＝1.67min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+604.27。
6-((2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)-N,N-二甲基吡啶酰胺(618)
方案184
步骤1:6-((2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲基酯(S3)
在预干燥的烧瓶中，放置(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1.17g,5.0mmol)、6-氨基吡啶甲酸甲基酯(837mg,5.5mmol)，和然后添加无水DCM(20mL)。烧瓶置于冰浴中。向溶液中一次性添加无水吡啶(0.81mL,10.0mmol)，接着添加POCl3(0.48mL,5.0mmol)。在添加完成后，混合物在0℃下搅拌1小时，和然后反应用水(15mL)淬灭。收集DCM层且水相用DCM(15mL×2)萃取。合并的DCM溶液用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。溶液过滤和浓缩；所得残留物纯化以给出1.65g所需产物。
步骤2:6-((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲基酯盐酸盐(S4)
来自步骤1的6-((2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲基酯(1.65g)溶于4N HCl二氧六环(8.0mL)中且所得反应混合物在室温下搅拌2h。在通过HPLC监测反应完成后，溶剂减压除去。剩余的残留物直接使用而无进一步纯化。
步骤3:6-((2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲基酯(S5)
向6-((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲基酯盐酸盐(1.06g,3.50mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(1.08g,3.50mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液添加HATU(1.52g,4.0mmol)，接着在室温下逐滴添加DIEA(1.81g,2.50mL)。混合物在室温下搅拌1h且挥发物蒸发。残留物用50mL的10％碳酸钠稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液顺序地用水、盐水洗涤和在MgSO4上干燥。溶液过滤并除去溶剂。残留物纯化以提供1.75g的标题化合物。
步骤4:6-((2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)吡啶甲酸(S6)
6-((2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲基酯(1.75g,3.13mmol)溶解在CH3OH-THF-H2O(5mL-5mL-5mL)的混合物中并用LiOH(225mg,9.4mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌过夜。挥发物减压蒸发且剩余的残留物用10％柠檬酸(10mL)酸化。收集固体，用水洗涤和干燥以用于下一步骤中。
步骤5:6-((2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)-N,N-二甲基吡啶酰胺(618)
向6-((2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)吡啶甲酸(134mg,0.25mmol)、二甲基胺盐酸盐(41mg,0.50mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液添加HATU(114mg,0.30mmol)，接着在室温下逐滴添加DIEA(4.0eq)。混合物在室温下搅拌1h且溶液通过制备型HPLC纯化以提供104.4mg的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.10-2.27(m,1H),2.50-2.61(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),2.85(s,3H),2.96(s,3H),3.98-4.11(m,1H),4.20-4.29(m,1H),4.70(t,J＝8.0Hz,1H),5.59(d,J＝52.4Hz,1H),5.67-5.87(m,2H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.79-7.88(m,3H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),8.43(s,1H),9.06(s,2H),10.87(s,1H)ppm.19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ-175.70；LC(方法A):tR＝1.20min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+573.33。
6-((2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)-N-甲基吡啶酰胺(619)
方案185
向6-((2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)吡啶甲酸(134mg,0.25mmol)、甲胺盐酸盐(34mg,0.50mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液添加HATU(114mg,0.30mmol)，接着在室温下逐滴添加DIEA(4.0eq)。混合物在室温下搅拌1h且溶液通过制备型HPLC纯化以提供104.4mg的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.13-2.30(m,1H),2.50-2.60(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),3.97-4.10(m,1H),4.22-4.31(m,1H),4.74(t,J＝8.0Hz,1H),5.58(d,J＝52.4Hz,1H),5.68-5.87(m,2H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(s,2H),7.93(t,J＝8.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.43(s,1H),9.06(s,2H),10.74(s,1H)ppm.19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ-175.65；LC(方法A):tR＝1.21min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+559.33。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(633)
方案186
步骤1:1-(5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙烷-1-酮(S2)
向6-氯-4-甲基吡啶-3-胺(10.0g,70mmol)在甲苯(110mL)中的悬浮液一次性添加KOAc(8.2g,84.0mmol)，接着添加Ac2O(84mmol)。混合物在70℃下加热过夜。然后向混合物添加亚硝酸异戊酯(10.4mL,77mmol)。混合物在氩气下在95℃下加热30hr。反应冷却到室温并通过短硅藻土垫过滤，且残留物用乙酸乙酯清洗。浓缩合并的溶液且所得残留物纯化以提供标题化合物。
步骤2:5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(S3)
向1-(5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙烷-1-酮(2.12g,10.83mmol)在无水甲醇(30.0ml)中的溶液添加甲醇钠(甲醇中25％)(5.0mL)。混合物在室温下搅拌20分钟，和然后一次性添加碘(3.30g)。混合物搅拌另外2hr。除去挥发物，且残留物与乙酸乙酯混合并通过短硅胶垫过滤。滤液浓缩且所得固体用于下一步骤而无进一步纯化。
步骤3:2-(5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸甲基酯(S4)
向从以上步骤获得的5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶在CH3CN(30mL)中的溶液添加2-溴乙酸甲基酯(2.0g,1.23mL,13.0mmol)和固体碳酸钾(4.50g,33.0mmol)。混合物在氩气下在油浴中回流过夜。反应冷却到室温并通过硅藻土垫过滤。固体滤饼用另外的CH3CN(20mL)洗涤，且合并的溶液浓缩。残留物纯化以提供1.83g的所需产物。
步骤4:2-(3-乙酰基-5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸甲基酯(S5)
在氩气下向2-(5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸甲基酯(1.83g,5.2mmol)在DMF(20mL)中的脱气溶液添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.93mL,5.72mmol)和Pd(PPh3)4(500mg)。混合物在100℃下加热过夜和然后冷却到室温。向溶液中添加HCl水溶液(1N,15mL)，且混合物在室温下搅拌30分钟。除去挥发物，且残留物与乙酸乙酯和水混合。分离有机层与水相，和用盐水洗涤。有机相在MgSO4上干燥。溶液通过短硅胶垫过滤。滤液浓缩且残留物纯化以提供987mg的标题产物。
步骤5:2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸(S6)
2-(3-乙酰基-5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸甲基酯(670mg,2.50mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(609mg,2.76mmol)和K3PO4(1.60g,7.50mmol)在二氧六环(16ml)和+H2O(4ml)的共溶剂中混合。混合物脱气并用氩气重填充。在氩气下向混合物中添加Pd(PPh3)4(0.1eq)。反应在油浴(125℃)中加热30hr。反应冷却到室温且挥发物蒸发。剩余的物质纯化以提供240mg的标题产物。
步骤6:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(633)
向(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(117mg,0.32mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸(0.32mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液添加HATU(146mg,0.38mmol)，接着在室温下逐滴添加DIEA(4.0eq)。混合物在室温下搅拌1h且溶液通过制备型HPLC纯化以提供118.4mg的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.10-2.27(m,1H),2.54-2.65(m,1H),2.68(s,3H),2.70(s,3H),4.00-4.13(m,1H),4.20-4.28(m,1H),4.71(t,J＝8.4Hz,1H),5.55(d,J＝52.4Hz,1H),5.78-6.00(m,2H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),8.58(s,1H),9.28(s,1H),9.35(s,1H),11.02(s,1H)ppm；19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ-175.65；LC(方法A):tR＝1.57min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+581.24,583.27。
(2S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(643)
方案187
步骤1:(2S,4S)-2-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(S3)
在预干燥的烧瓶中，放置(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-甲基吡咯烷-2-羧酸(购自Aldrich)(230mg,1.0mmol)、6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(188mg,1.0mmol)，和然后添加无水DCM(15mL)。烧瓶置于冰浴中。向溶液中一次性添加无水吡啶(0.25mL,3.0mmol)，接着添加POCl3(100μL,1.0mmol)。在添加完成后，混合物在0℃下搅拌4小时，和然后反应用水(15mL)淬灭。收集DCM层且水相用DCM(15mL×2)萃取。合并的DCM溶液用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。溶液过滤和浓缩；所得残留物纯化以给出194mg纯产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ1.06(d,J＝6.4Hz,3H),1.35(s,9H),1.38-1.49(m,1H),2.11(s,3H),2.15-2.25(m,1H),2.42-2.50(m,1H),2.84-2.90(m,1H),3.61-3.65(m,1H),4.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),10.25ppm.LC(方法A):tR＝2.00min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+398.25。
步骤2:(2S,4S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S4)
来自步骤1的(2S,4S)-2-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(182mg,0.456mmol)溶于4N HCl二氧六环(2.0mL)中且所得反应混合物在室温下搅拌2h。在通过HPLC监测反应完成后，溶剂减压除去。剩余的残留物直接使用而无进一步纯化。
步骤3:(2S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(643)
向来自以上步骤的(2S,4S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.456mmol)、2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-((甲基磺酰基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(140mg,0.45mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液添加HATU(190mg)，接着在室温下逐滴添加DIEA(4.0eq)。混合物在室温下搅拌1h且挥发物蒸发。残留物用50mL的10％碳酸钠稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液顺序地用水、盐水洗涤和在MgSO4上干燥。溶液过滤并除去溶剂。残留物纯化以提供186.2mg的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ1.14(d,J＝6.4Hz,3H),1.50-1.59(m,1H),2.00(s,3H),2.39-2.48(m,2H),2.64(s,3H),2.69(s,3H),3.26-3.33(m,1H),4.07(t,J＝7.6Hz,1H),4.44(t,J＝8.0Hz,1H),5.53-5.75(m,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(s,2H),8.43(s,1H),9.04(s,2H),10.34(s,1H)ppm.LC(方法A):tR＝1.67min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+590.34,592.30。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(644)
方案188
步骤1:(2S,4R)-叔丁基2-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(S3)
在预干燥的烧瓶中，放置(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-甲基吡咯烷-2-羧酸(购自Synthonix)(230mg,1.0mmol)、6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(188mg,1.0mmol)，和然后添加无水DCM(15mL)。烧瓶置于冰浴中。向溶液中一次性添加无水吡啶(0.25mL,3.0mmol)，接着添加POCl3(100μL,1.0mmol)。在添加完成后，混合物在0℃下搅拌4小时，和然后反应用水(15mL)淬灭。收集DCM层且水相用DCM(15mL×2)萃取。合并的DCM溶液用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。溶液过滤和浓缩；所得残留物纯化以给出227mg的纯产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ0.99(d,J＝6.4Hz,3H),1.36(s,9H),1.82-1.93(m,1H),2.02-2.06(m,1H),2.11(s,3H),2.30-2.37(m,1H),2.86(t,J＝8.0Hz,1H),3.57-3.61(m,1H),4.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),10.25ppm.LC(方法A):tR＝2.04min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+398.25。
步骤2:(2S,4R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S4)
来自步骤1的(2S,4R)-2-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(227mg,0.57mmol)溶于4N HCl二氧六环(2.0mL)中且所得反应混合物在室温下搅拌2h。在通过HPLC监测反应完成后，溶剂减压除去。剩余的残留物直接使用而无进一步纯化。LC(方法A):tR＝0.63min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+298.14。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(644)
向来自以上步骤的(2S,4R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.456mmol)、2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-((甲基磺酰基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(177mg,0.57mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液添加HATU(217mg)，接着在室温下逐滴添加DIEA(4.0eq)。混合物在室温下搅拌1h且挥发物蒸发。残留物用50mL的10％碳酸钠稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液顺序地用水、盐水洗涤和在MgSO4上干燥。溶液过滤并除去溶剂。残留物纯化以提供270.4mg的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ1.12(d,J＝6.4Hz,3H),1.87-1.92(m,1H),2.01(s,3H),2.10-2.15(m,1H),2.52-2.58(m,1H),2.65(s,3H),2.67(s,3H),3.31-3.37(m,1H),4.04(t,J＝7.6Hz,1H),4.55(d,J＝7.6Hz,1H),5.60-5.80(m,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(s,2H),8.43(s,1H),9.04(s,2H),10.28(s,1H)ppm.LC(方法A):tR＝1.70min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+590.27,592.30。
(2S,5S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(646)
方案189
步骤1:(2S,5S)-2-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(S3)
在预干燥的烧瓶中，放置(2S,5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸(购自Aldrich)(230mg,1.0mmol)、6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(188mg,1.0mmol)，和然后添加无水DCM(15mL)。烧瓶置于冰浴中。向溶液中一次性添加无水吡啶(0.25mL,3.0mmol)，接着添加POCl3(100μL,1.0mmol)。在添加完成后，混合物在0℃下搅拌4小时，和然后反应用水(15mL)淬灭。收集DCM层且水相用DCM(15mL×2)萃取。合并的DCM溶液用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。溶液过滤和浓缩；所得残留物纯化以给出310.0mg纯产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ1.21(d,J＝6.4Hz,3H),1.37(s,9H),1.97-2.00(m,2H),1.57(s,1H),2.11(s,3H),2.15-2.22(m,1H),3.88(s,1H),4.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),10.23ppm.LC(方法A):tR＝2.11min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+398.25。
步骤2:(2S,5S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S4)
来自步骤1的(2S,5S)-2-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(310mg,0.78mmol)溶于4N HCl二氧六环(2.0mL)中且所得反应混合物在室温下搅拌2h。在通过HPLC监测反应完成后，溶剂减压除去。剩余的残留物直接使用而无进一步纯化。LC(方法A):tR＝0.51min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+298.14。
步骤3:(2S,5S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(646)
向来自以上步骤的(2S,5S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.456mmol)、2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-((甲基磺酰基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(140mg,0.45mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液添加HATU(190mg)，接着在室温下逐滴添加DIEA(4.0eq)。混合物在室温下搅拌1h且挥发物蒸发。残留物用50mL的10％碳酸钠稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液顺序地用水、盐水洗涤和在MgSO4上干燥。溶液过滤并除去溶剂。残留物纯化以提供300.7mg的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ1.42(d,J＝6.4Hz,3H),1.78-1.80(m,1H),1.97-2.04(m,1H),2.03(s,3H),2.08-2.13(m,1H),2.27-2.34(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),4.48-4.52(m,2H),5.50-5.83(m,2H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.80-7.89(m,2H),8.43(s,1H),9.04(s,2H),10.33(s,1H)ppm.LC(方法A):tR＝1.70min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+590.34,592.30。
(1S,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(647)
方案190
步骤1:叔丁基(1S,3S,5S)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(S3)
在预干燥的烧瓶中，放置(1S,3S,5S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(228mg,1.0mmol)、6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(188mg,1.0mmol)，和然后添加无水DCM(15mL)。烧瓶置于冰浴中。向溶液中一次性添加无水吡啶(0.25mL,3.0mmol)，接着添加POCl3(100μL,1.0mmol)。在添加完成后，混合物在0℃下搅拌4小时，和然后反应用水(15mL)淬灭。收集DCM层且水相用DCM(15mL×2)萃取。合并的DCM溶液用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。溶液过滤和浓缩；所得残留物纯化以给出302.0mg纯产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ0.62-0.64(m,1H),0.97(s,br,1H),1.34(s,9H),1.49-1.58(m,1H),1.90-1.96(m,1H),2.10(s,3H),2.54-2.69(m,1H),3.37-3.41(m,1H),4.66(t,J＝11.2Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),10.31ppm.LC(方法A):tR＝2.01min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+396.15,398.25。
步骤2:(1S,3S,5S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S4)
来自步骤1的(1S,3S,5S)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁基酯(302mg,0.762mmol)溶于4N HCl二氧六环(2.0mL)中且所得反应混合物在室温下搅拌2h。在通过HPLC监测反应完成后，溶剂减压除去。剩余的残留物直接使用而无进一步纯化。
步骤3:(1S,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(647)
向来自以上步骤的(1S,3S,5S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(225mg,0.61mmol)、2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-((甲基磺酰基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(189mg,0.61mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液添加HATU(255mg,0.67mmol)，接着在室温下逐滴添加DIEA(4.0eq)。混合物在室温下搅拌1h且挥发物蒸发。残留物用50mL的10％碳酸钠稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液顺序地用水、盐水洗涤和在MgSO4上干燥。溶液过滤并除去溶剂。残留物纯化以提供230.5mg的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ0.89-0.94(m,1H),1.10-1.24(m,1H),1.81-1.87(m,1H),1.97-2.04(m,1H),2.01(s,3H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),2.67-2.69(m,1H),3.86-3.88(m,1H),4.90(d,J＝11.2Hz,1H),5.59-6.03(m,2H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.79-7.87(m,2H),8.43(s,1H),9.04(s,2H),10.37(s,1H)ppm.LC(方法A):tR＝1.67min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+590.20。
(2S,5R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(731)
方案191
步骤1:叔丁基(2S,5R)-2-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(S3)
在预干燥的烧瓶中，放置(2S,5S)-1-(叔丁氧羰基)-4-甲基吡咯烷-2-羧酸(230mg,1.0mmol)、6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(188mg,1.0mmol)，和然后添加无水DCM(15mL)。烧瓶置于冰浴中。向溶液中一次性添加无水吡啶(0.25mL,3.0mmol)，接着添加POCl3(100μL,1.0mmol)。在添加完成后，混合物在0℃下搅拌4小时，和然后反应用水(15mL)淬灭。收集DCM层且水相用DCM(15mL×2)萃取。合并的DCM溶液用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。溶液过滤和浓缩；所得残留物纯化以给出188mg纯产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ1.12(t,J＝8.8Hz,3H),1.34(s,9H),1.46-1.55(m,1H),1.84-1.91(m,1H),2.02-2.08(m,1H),2.11(s,3H),2.28-2.37(m,1H),3.95-4.02(m,1H),4.35(t,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),10.26ppm.LC(方法A):tR＝2.10min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+398.25。
步骤2:(2S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S4)
来自步骤1的(2S,5R)-2-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(310mg,0.78mmol)溶于4N HCl二氧六环(2.0mL)中且所得反应混合物在室温下搅拌2h。在通过HPLC监测反应完成后，溶剂减压除去。剩余的残留物直接使用而无进一步纯化。
步骤3:(2S,5R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(731)
向来自以上步骤的(2S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.47mmol)、2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-((甲基磺酰基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(146mg,0.47mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液添加HATU(215mg)，接着在室温下逐滴添加DIEA(4.0eq)。混合物在室温下搅拌1h且挥发物蒸发。残留物用50mL的10％碳酸钠稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液顺序地用水、盐水洗涤和在MgSO4上干燥。溶液过滤并除去溶剂。残留物纯化以提供77.8mg的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ1.40(d,J＝6.4Hz,3H),1.73-1.79(m,1H),1.92-2.06(m,1H),1.97(s,3H),2.22-2.32(m,1H),2.41-2.45(m,1H),2.64(s,3H),2.68(s,3H),4.52(d,J＝8.4Hz,1H),4.59(t,J＝6.8hz,1H),5.57-5.83(m,2H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.70-7.87(m,2H),8.43(s,1H),9.03(s,2H),10.29(s,1H)ppm.LC(方法A):tR＝1.64min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+590.34,592.30。
(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-1-(2-(3-((S)-1-羟基乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(425)和(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-1-(2-(3-((R)-1-羟基乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(426)
方案192
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S2)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(353mg)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(242mg)、碳酸铯(652mg)、DMF(4.5mL)和水(0.5mL)的混合物在压力容器中用氩气吹扫5min。四(三苯基膦)钯(0)(20mg)然后在氩气下添加且压力容器密封和在100℃下加热过夜。反应混合物冷却到室温且溶剂减压除去。溶剂减压除去且剩余的物质通过硅胶色谱纯化以提供360mg。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S3)
2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯溶解在DCM(5mL)中并添加TFA(1mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜且然后溶剂减压除去。剩余的物质直接用于下一步骤。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S5)
向2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸在DMF(5mL)中的溶液添加DIEA(0.17mL)，接着添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(102mg)。然后缓慢添加HATU(120mg)且反应混合物在室温下搅拌18h。反应混合物然后添加到水(10mL)并用EtOAc(2×15mL)萃取。有机层顺序地用NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后在Na2SO4上干燥和减压浓缩。剩余的残留物通过HPLC纯化以给出标题化合物。
步骤4：(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-1-(2-(3-((S)-1-羟基乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(425)和(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-1-(2-(3-((R)-1-羟基乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(426)
向(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(580mg)在MeOH(20mL)中的溶液添加NaBH4(38mg)并在室温下搅拌3hr。向反应混合物添加丙酮1mL并搅拌1h。然后除去溶剂。残留物通过手性HPLC分离异构体以获得化合物425和426。
425:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.58(d,J＝6.6Hz,3H),2.03–2.25(m,1H),2.57(m,1H),2.68(s,3H),3.92-4.01(m,1H),4.20(m,1H),4.61–4.70(m,1H),5.09–5.20(m,1H),5.28–5.49(m,2H),5.50–5.63(m,2H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.67–7.86(m,2H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),8.25(d,J＝1.5Hz,1H),9.03(s,2H),10.99(s,1H)；19FNMR(376MHz,DMSO)δ-175.67.LC(方法A):tR＝1.40min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+582。
426:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.58(d,J＝6.6Hz,3H),2.03–2.25(m,1H),2.57(m,1H),2.68(s,3H),3.92-4.01(m,1H),4.20(m,1H),4.61–4.70(m,1H),5.09–5.20(m,1H),5.28–5.49(m,2H),5.50–5.63(m,2H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.67–7.86(m,2H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),8.25(d,J＝1.5Hz,1H),9.03(s,2H),10.99(s,1H)；19FNMR(376MHz,DMSO)δ-175.64.LC(方法A):tR＝1.40min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+582。
(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(2-(3-((S)-1-羟基乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(409)
方案194
步骤1：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(S3)
向2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(310mg)在DMF(5mL)中的溶液添加DIEA(0.17mL)，接着添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(320mg)。然后缓慢添加HATU(120mg)且反应混合物在室温下搅拌18h。反应混合物然后添加到水(10mL)并用EtOAc(2×15mL)萃取。有机层顺序地用NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后在Na2SO4上干燥和减压浓缩。剩余的残留物通过HPLC纯化以给出标题化合物。
步骤2：(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(2-(3-((S)-1-羟基乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(409)
向(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(574mg)在MeOH(5mL)中的溶液添加NaBH4(40mg)，然后在室温下搅拌3hr。反应混合物然后添加AcOH并除去所有溶剂。剩余的残留物通过HPLC纯化以给出标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ0.72(m,1H),0.98(m,1H),1.24(s,1H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H),1.83–1.94(m,1H),2.20(m,1H),2.31(m,1H),2.68(s,3H),3.76–3.83(m,1H),4.40–4.49(m,1H),5.16(m,1H),5.34–5.46(m,2H),5.70(d,J＝17.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.58–7.79(m,2H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),8.22–8.30(m,1H),9.03(s,2H),10.75(s,1H).LC(方法A):tR＝1.53min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+576。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(2-甲基吡啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺I(565)
方案195
向2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(310mg)在DMF(5mL)中的溶液添加DIEA(0.17mL)，接着添加(2S,4R)-4-氟-N-(2-甲基吡啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(320mg)。然后缓慢添加HATU(120mg)且反应混合物在室温下搅拌18h。反应混合物然后添加到水(10mL)并用EtOAc(2×15mL)萃取。有机层顺序地用NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后在Na2SO4上干燥和减压浓缩。剩余的残留物通过HPLC纯化以给出标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.18(m,1H),2.38(s,3H),2.51(m,3H),2.65(s,3H),3.98(m,1H),4.07(m,1H),4.25(m,1H),4.55(m,1H),5.52(s,1H),5.62–5.80(m,2H),5.86(d,J＝17.3Hz,1H),7.30(m,1H),7.39(d,J＝1.9Hz,1H),7.75–7.92(m,1H),8.26(d,J＝5.6Hz,1H),8.43(d,J＝1.4Hz,1H),9.04(s,2H),10.42(s,1H).；19F NMR(376MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ-176.01.LC(方法A):tR＝1.02min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+516。
2-溴-6-异氰酸吡啶
方案196
步骤1:6-溴吡啶甲酰基(bromopicolinoyl)叠氮化物(S2)
6-溴吡啶甲酸(0.294g,1.45mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液中添加TEA(0.306mL,1.89mmol)，接着在室温下伴随搅拌添加DPPA(0.376,1.75mmol)。在1hr后，溶剂蒸发，且粗产物在ISCO上以己烷中的AcOEt(0-20％)作为洗脱剂纯化以给出作为白色固体的6-溴吡啶甲酰基叠氮化物(0.203g)。
步骤2:2-溴-6-异氰酸吡啶(S3)
6-溴吡啶甲酰基叠氮化物(0.203g,0.89mmol)溶解在甲苯(10mL)中并在80℃下伴随搅拌加热2hr。溶剂减压蒸发以给出2-溴-6-异氰酸吡啶(0.187g)。
(2R,4S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酰胺(476)和(2S,4S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酰胺(477)
方案197
步骤1:叔丁基(2R,4S)和(2S,4S)-2-(2-氯乙酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在-78℃、氩气下伴随搅拌向1-(叔丁基)2-甲基(2R,4S)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(0.263g,1.06mmol)和氯碘代甲烷(0.31mL,4.26mmol)在THF(5mL)中的混合物中缓慢添加LDA(THF中1M,5.33mL,5.33mmol)。在45min后，AcOH(1.5mL)缓慢添加到混合物，并升温到室温。添加水且混合物用AcOEt萃取。有机层用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并在无水Na2SO4上干燥。溶剂减压蒸发以给出作为棕色油的(2R,4S)和(2S,4S)-2-(2-氯乙酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的非对映异构混合物用于下一步骤。
步骤2:叔丁基(2R,4S)和(2S,4S)-2-(2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S3)
叔丁基(2R,4S)和(2S,4S)-2-(2-氯乙酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯的非对映异构混合物用1-(5-溴-1H-吲唑-3-基)乙烷-1-酮(0.239g,1.0mmol)和乙腈中的K2CO3(0.69g,5mmol)在80℃下处理过夜。固体过滤且溶剂蒸发。残留物在ISCO上用己烷中的AcOEt(0-50％)作为洗脱剂纯化以给出作为棕色油的(2R,4S)和(2S,4S)-2-(2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯非对映异构混合物(0.23g)。
步骤3:叔丁基(2R,4S)和(2S,4S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S4)
(2R,4S)和(2S,4S)-2-(2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(0.23g,0.49mmol)的非对映异构混合物、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(0.129g,0.589mmol)和K2CO3在DMF-水(5-0.5mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(29mg,0.025mmol)。混合物在80℃、氩气下加热4hr。冷却到室温，添加水且混合物用AcOEt萃取。在用盐水洗涤和在无水Na2SO4上干燥后，通过蒸发除去溶剂。残留物在ISCO上用DCM中的MeOH(0-10％)作为洗脱剂纯化以给出(2R,4S)和(2S,4S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的非对映异构混合物(0.211g)。
步骤4:2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)-1-((2R,4S)和(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)乙烷-1-酮TFA盐(S5)
叔丁基(2R,4S)和(2S,4S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯的非对映异构混合物(0.211g,0.44mmol)在室温下用DCM(4mL)中的TFA(2mL)处理2hr。挥发物蒸发以给出2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)-1-((2R,4S)和(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)乙烷-1-酮TFA盐的非对映异构混合物。
步骤5:(2R,4S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酰胺(476)和(2S,4S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酰胺(477)
2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)-1-((2R,4S)和(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)乙烷-1-酮TFA盐的非对映异构混合物(0.22mmol)溶解在DCM(3mL)和DIEA(0.174mL,1mmol)中。添加2-溴-6-异氰酸吡啶(INT-3)(42mg)并在室温下搅拌15min。通过蒸发除去溶剂，且残留物用PTLC以AcOEt作为洗脱剂纯化以给出(2R,4S)和(2S,4S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酰胺。非对照异构体的绝对化学临时指定。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.90(s,2H),8.55(dd,J＝0.9,1.6Hz,1H),7.98(dd,J＝0.7,8.3Hz,1H),7.76–7.42(m,24H),7.22(dd,J＝0.7,7.8Hz,1H),6.65(s,1H),5.40(t,J＝4.4Hz,1H),5.32–5.18(m,2H),5.03(d,J＝14.5Hz,1H),4.75(dd,J＝5.5,10.8Hz,1H),4.01(ddd,J＝4.7,13.7,32.0Hz,1H),3.41(dd,J＝13.7,28.0Hz,1H),2.80(s,3H),2.66(s,3H),2.24–1.93(m,2H).LC(方法A):tR＝1.99min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+580。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.90(s,2H),8.54(dd,J＝0.9,1.7Hz,1H),8.03(dd,J＝0.7,8.3Hz,1H),7.67–7.57(m,3H),7.28–7.24(m,1H),6.64(s,1H),5.32–5.23(m,1H),5.16(dd,J＝2.7,5.8Hz,1H),5.00(d,J＝14.5Hz,1H),4.59(dd,J＝5.2,9.3Hz,1H),4.22(ddd,J＝2.1,13.8,19.2Hz,1H),3.14(ddd,J＝3.4,13.8,34.0Hz,1H),2.81(s,3H),2.66(s,3H),2.63–2.51(m,1H),2.24–2.04(m,1H).LC(方法A):tR＝2.15min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+580。
(1R,3S,5R)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(478)
方案198
步骤1:叔丁基(1R,3S,5R)-3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(S2)
TBTU(2.12g,6.61mmol)伴随搅拌添加到DCM(20mL)中的(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(1.0g,4.41mmol)。在5min后，添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.52g,5.29mmol)，接着添加DIEA(1.92mL,11mmol)。混合物在室温下搅拌2hr和然后进行AcOEt萃取的后处理(aq workup)。粗物质在ISCO上用己烷中的AcOEt(0-100％)作为洗脱剂纯化以给出作为白色固体的叔丁基(1R,3S,5R)-3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯。
步骤2:叔丁基(1R,3S,5R)-3-(2-氯乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(S3)
在-78℃、氩气下在15min内伴随搅拌向(1R,3S,5R)-3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁基酯(0.53g,1.96mmol)和氯碘代甲烷(0.57mL,7.85mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加LDA(THF中1M,9.8mL,9.8mmol)。在30min后，THF(1mL)中的AcOH(0.75mL)缓慢添加到混合物，并升温到室温。添加水且混合物用AcOEt萃取。有机层用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并在无水Na2SO4上干燥。溶液经过短硅胶柱且溶剂减压蒸发以给出作为棕色浆液的叔丁基(1R,3S,5R)-3-(2-氯乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(0.86g)。
步骤3:叔丁基(1R,3S,5R)-3-(2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(S4)
叔丁基(1R,3S,5R)-3-(2-氯乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(0.86g)用1-(5-溴-1H-吲唑-3-基)乙烷-1-酮(0.456g,1.9mmol)和乙腈中的K2CO3(1.38g,10mmol)在80℃下处理1hr。过滤固体且溶剂蒸发。残留物在ISCO上用己烷中的AcOEt(0-50％)作为洗脱剂纯化以给出作为棕色泡沫的叔丁基(1R,3S,5R)-3-(2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(0.32g)。
步骤4:叔丁基(1R,3S,5R)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(S5)
向叔丁基(1R,3S,5R)-3-(2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(0.32g,0.69mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(0.182g,0.83mmol)和Cs2CO3(0.45g,1.38mmol)在DMF-水(7-0.7mL)中的混合物添加Pd(PPh3)4(40mg,0.035mmol)。混合物在80℃、氩气下加热4hr。冷却到室温，添加水且混合物用AcOEt萃取。在用盐水洗涤和在无水Na2SO4上干燥后，通过蒸发除去溶剂。残留物在ISCO上用DCM中的MeOH(0-10％)作为洗脱剂纯化以给出作为棕色浆液的叔丁基(1R,3S,5R)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(0.225g)。
步骤5:2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)-1-((1R,3S,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)乙烷-1-酮TFA盐(S6)
叔丁基(1R,3S,5R)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(54mg,0.114mmol)在室温下用DCM(2mL)中的TFA(1mL)处理1hr。挥发物蒸发且残留物与甲苯(5mL)共蒸发以给出2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)-1-((1R,3S,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)乙烷-1-酮TFA盐。
步骤6:(1R,3S,5R)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(478)
2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)-1-((1R,3S,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)乙烷-1-酮TFA盐溶解在DCM(2mL)和DIEA(0.080mL,0.57mmol)中。添加2-溴-6-异氰酸吡啶(0.030g)并在室温下搅拌15min。通过蒸发除去溶剂，且残留物在ISCO上用AcOEt作为洗脱剂纯化以给出作为浅黄色固体的(1R,3S,5R)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(24mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.89(s,2H),8.53(dd,J＝1.0,1.6Hz,1H),8.04(dd,J＝0.7,8.4Hz,1H),7.67(ddd,J＝1.4,8.3,12.0Hz,2H),7.60–7.52(m,4H),7.50–7.43(m,2H),7.20(dd,J＝0.7,7.7Hz,1H),6.69(s,1H),5.15(d,J＝14.4Hz,1H),4.97(d,J＝14.5Hz,1H),4.19–4.08(m,2H),3.72(ddd,J＝2.7,5.5,7.1Hz,1H),2.80(s,4H),2.74–2.68(m,1H),2.65(s,3H),2.29–2.18(m,1H),1.87(dd,J＝7.5,13.0Hz,1H),1.50(dq,J＝5.1,8.6Hz,1H),0.76(dtd,J＝1.0,7.0,8.0Hz,1H),0.63(ddd,J＝2.7,4.8,7.2Hz,1H).LC(方法A):tR＝1.49min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+574。
2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺(689)
方案199
步骤1:叔丁基1-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-羧酸酯(S2)
向2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-羧酸(0.092g,0.405mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加N-甲基咪唑(0.081mL,2.65mmol)，接着在0℃下伴随搅拌添加MsCl(0.035mL,0.45mmol)。在30min后，添加6-溴吡啶-2-胺(0.07g,0.405mmol)，且混合物在室温下搅拌过夜。添加水且混合物用AcOEt萃取。在用盐水洗涤和在无水Na2SO4上干燥后，通过蒸发除去溶剂，且残留物在ISCO上用己烷中的AcOEt(0-30％)作为洗脱剂纯化以给出1-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-羧酸叔丁基酯(0.094g)。
步骤2:N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺TFA盐(S3)
叔丁基-1-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-羧酸酯(0.094g,0.25mmol)在室温下用DCM(4mL)中的TFA(2mL)处理1hr。挥发物减压除去且残留物与甲苯(5mL)共蒸发以给出N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺TFA盐用于下一步骤。
步骤3:2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺(689)
向N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺TFA盐(0.12mmol)和2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(0.12mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加TBTU(58mg,0.18mmol)，接着在室温下伴随搅拌添加DIEA(0.105mL,0.6mmol)。在30min后，添加NaHCO3水溶液,并通过过滤收集形成的固体和在ISCO上用DCM中的MeOH(0-10％)作为洗脱剂纯化以给出2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺(64.5mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.78–8.69(m,2H),8.52(d,J＝1.6Hz,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.65–7.55(m,2H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.15(d,J＝7.7Hz,1H),6.51(s,1H),5.28(d,J＝8.9Hz,2H),3.72(s,2H),2.99(d,J＝3.3Hz,1H),2.70(s,3H),2.54(s,3H),2.28(dt,J＝2.4,4.8Hz,2H),1.84(dd,J＝1.9,5.0Hz,2H).LC(方法A):tR＝1.94min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+613。
2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺(462)
方案200
向N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺TFA盐(0.12mmol)和2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(0.12mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加TBTU(58mg,0.18mmol)，接着在室温下伴随搅拌添加DIEA(0.105mL,0.6mmol)。在30min后，添加NaHCO3水溶液，且混合物用AcOEt萃取。通过蒸发除去溶剂且残留物在ISCO上用DCM中的MeOH(0-10％)作为洗脱剂纯化以给出2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺(61mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.89(s,2H),8.53(dd,J＝0.9,1.7Hz,1H),8.16(dd,J＝0.7,8.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.69–7.56(m,2H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.16(dd,J＝0.7,7.7Hz,1H),5.28(s,2H),3.71(s,2H),2.98(t,J＝3.2Hz,1H),2.80(s,3H),2.71(s,3H),2.28(ddd,J＝1.9,3.2,5.2Hz,2H),1.83(dd,J＝2.0,4.9Hz,2H).LC(方法A):tR＝1.67min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+574。
(2S,4R)-1-(2-(1-乙酰基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(710)
方案201
步骤1:2-(6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基)乙酸(S2)
向2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)乙酸(0.11g,0.43mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(0.114g,0.52mmol)和Cs2CO3(0.423g,1.30mmol)在DMF-水(5-0.5mL)中的混合物添加Pd(PPh3)4(25mg,0.022mmol)。混合物在90℃、氩气下加热2hr。冷却到室温，过滤和减压浓缩。残留物在ISCO上用DCM中的MeOH(0-20％)作为洗脱剂纯化以给出作为黄色固体的2-(6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基)乙酸(0.107g)。
步骤2:2-(1-乙酰基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基)乙酸(S3)
向2-(6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基)乙酸(0.107g,0.4mmol)在甲苯(5mL)中的悬浮液添加DBU(0.36mL,2.4mmol)，接着添加Ac2O。混合物在90℃下加热1hr。通过蒸发除去溶剂，且残留物进行AcOEt萃取的后处理(aq work up)。粗产物在ISCO上用DCM中的MeOH(0-15％)作为洗脱剂纯化以给出作为黄色固体的2-(1-乙酰基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基)乙酸(0.052g)。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(1-乙酰基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(710)
向2-(1-乙酰基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基)乙酸(26mg,0.084mmol)和(2S,4R)-N-(2-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(34.5g,0.09mmol)在DMF(1mL)中的混合物添加TBTU(40mg,0.126mmol)，接着在室温下伴随搅拌添加DIEA(0.073mL,0.42mmol)。在15min后，添加NaHCO3水溶液以形成沉淀。固体通过过滤收集并用PTLC以DCM中的MeOH(5％)作为洗脱剂纯化以给出(2S,4R)-1-(2-(1-乙酰基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(18.7mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.39(d,J＝3.0Hz,1H),8.86(s,2H),8.68(d,J＝1.6Hz,1H),8.26(ddd,J＝1.7,7.3,8.7Hz,1H),7.58(dd,J＝0.7,8.1Hz,1H),7.52(d,J＝1.2Hz,1H),7.48–7.44(m,1H),7.39–7.27(m,3H),7.18(td,J＝1.1,8.0Hz,1H),7.04(ddd,J＝1.7,6.8,7.7Hz,1H),5.36(ddt,J＝1.9,4.6,53.0Hz,1H),5.06(dd,J＝7.0,8.4Hz,1H),4.03(ddt,J＝1.7,12.4,19.4Hz,1H),3.84(d,J＝1.3Hz,2H),3.69(ddd,J＝3.4,12.4,32.9Hz,1H),3.01–2.82(m,1H),2.80(s,3H),2.50(s,4H),1.75(s,1H).LC(方法A):tR＝2.02min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+628。
(2S,4R)-1-(2-(1-乙酰基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(711)
方案202
向2-(1-乙酰基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基)乙酸(26mg,0.084mmol)和(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(29mg,0.09mmol)在DMF(1mL)中的混合物添加TBTU(40mg,0.126mmol)，接着在室温下伴随搅拌添加DIEA(0.073mL,0.42mmol)。在15min后，添加NaHCO3水溶液以形成沉淀。固体通过过滤收集并用PTLC以DCM中的MeOH(5％)作为洗脱剂纯化以给出(2S,4R)-1-(2-(1-乙酰基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(15.6mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.29(s,1H),8.89(s,2H),8.70(d,J＝1.5Hz,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(dd,J＝0.7,8.1Hz,1H),7.57(d,J＝1.3Hz,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.46(dd,J＝1.7,8.1Hz,1H),7.20(dd,J＝0.7,7.8Hz,1H),5.33(dt,J＝3.7,52.8Hz,1H),4.91(t,J＝7.9Hz,1H),4.07–3.92(m,1H),3.91–3.63(m,3H),2.80(s,3H),2.63(s,3H),2.62–2.44(m,2H),1.79(s,1H).LC(方法A):tR＝1.69min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+579。
(2S,4R)-N1-(1-乙酰基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基)-N2-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酰胺(203)
方案203
步骤1:2-(1-乙酰基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基叠氮化物(S2)
在室温下DCM(10mL)中的2-(1-乙酰基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基)乙酸(0.26g,0.88mmol)在TEA(0.4mL,2.2mmol)存在下用DPPA(0.4mL,1.8mmol)处理2hr。溶剂蒸发，且残留物在ISCO上用己烷中的AcOEt(0-100％)纯化以给出作为白色固体的2-(1-乙酰基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基叠氮化物(0.216g)。
步骤2:1-(3-异氰酸基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-酮(S3)
2-(1-乙酰基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基叠氮化物(0.216g,0.675mmol)在甲苯中100℃下加热1hr。溶剂减压蒸发以给出作为黄色固体的1-(3-异氰酸基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-酮(0.2g)。
步骤3:(2S,4R)-N1-(1-乙酰基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基)-N2-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酰胺(203)
向THF(1mL)中的(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(32.5mg,0.1mmol)添加TEA(0.042mL,0.3mmol)，接着在室温下伴随搅拌添加1-(3-异氰酸基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-酮(0.031g,0.105mmol)。在1hr后，添加AcOEt以稀释混合物和通过NaHCO3水溶液、盐水洗涤，且在无水Na2SO4上干燥。粗产物在ISCO上用DCM中的MeOH(0-10％)作为洗脱剂纯化以给出(2S,4R)-N1-(1-乙酰基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基)-N2-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酰胺(40mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.33–9.26(m,1H),8.81(d,J＝0.9Hz,2H),8.56(s,1H),8.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,J＝1.4Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.39–7.29(m,2H),7.21(dd,J＝0.7,7.7Hz,1H),6.84(d,J＝1.9Hz,1H),5.40(d,J＝52.6Hz,1H),4.90(t,J＝8.1Hz,1H),4.06–3.81(m,2H),2.86–2.59(m,4H),2.57–2.36(m,4H).LC(方法A):tR＝1.69min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+580。
(2S,4R)-1-(2-(1-乙酰基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(293)
方案204
向THF(1mL)中的(2S,4R)-N-(2-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(37.3mg,0.1mmol)中添加TEA(0.028mL,0.2mmol)，接着在室温下伴随搅拌添加1-(3-异氰酸基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-酮(0.031g,0.105mmol)。在1hr后，添加AcOEt以稀释混合物和通过NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并在无水Na2SO4上干燥。粗产物在ISCO上用DCM中的MeOH(0-10％)作为洗脱剂纯化以给出(2S,4R)-1-(2-(1-乙酰基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(44mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.23(d,J＝2.9Hz,1H),8.78(s,2H),8.56(d,J＝1.6Hz,1H),8.29(ddd,J＝1.7,7.4,8.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.49–7.37(m,2H),7.36–7.24(m,4H),7.17(td,J＝1.1,8.0Hz,1H),7.04(ddd,J＝1.7,6.8,7.7Hz,1H),6.90(s,1H),5.49–5.29(m,1H),4.95(t,J＝7.9Hz,1H),3.97(dd,J＝11.5,21.4Hz,1H),3.82(ddd,J＝3.6,11.4,32.5Hz,1H),2.82–2.49(m,5H),2.42(s,3H).LC(方法A):tR＝2.18min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+629。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(654)
方案205
步骤1:1-(5-溴-1H-吲唑-3-基)乙烷-1-酮(S2)
向5-溴-1H-吲唑-3-甲腈(110g)在1.1L THF和3.3L二乙醚的混合物中的冰冷溶液逐滴添加甲基溴化镁(THF中1M,1.48L,3当量)。在添加完成后，使反应混合物达到室温并搅拌3h。然后反应冷却到0℃且pH使用1.5N HCl调节到5(pH≈5)。然后反应物在室温下搅拌另外30min。反应混合物用EtOAc稀释且层分离。水层再次用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗涤，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，和浓缩。粗残留物用DCM:己烷的混合物(1:2，基于粗产物重量的总共10体积)重结晶以提供棕色固体(100g)。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
在室温下向DMF(1.6L)中的1-(5-溴-1H-吲唑-3-基)乙烷-1-酮(155g,1当量)和碳酸钾(225.6g,2.5当量)逐滴添加溴乙酸叔丁酯(136mL,1.2当量)。所得混合物在50℃下搅拌3h。然后反应混合物倒入水(16L)中且沉淀的固体通过过滤收集和干燥以提供186g的标题产物。获得的物质在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤3:2-(3-乙酰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S4)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(1当量)、4,4,4’4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.1当量)和乙酸钾(3当量)在DMF(10vol)中的混合物用氩气吹扫5min。然后在氩气下添加1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(0.06当量)且反应混合物在90℃下加热过夜。反应混合物冷却到室温和用EtOAc和水稀释。有机层然后分离，用盐水洗涤，干燥，且溶剂减压除去。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物S4。
步骤4:2-(3-乙酰基-5-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S6)
向6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(5,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S4(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S6。
步骤5:2-(3-乙酰基-5-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S7)
在0℃、氮气氛下向化合物S6(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤6:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(654)
在0℃、氮气氛下向化合物S7(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物654。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.08–2.31(m,1H),2.37(s,3H),2.52–2.63(m,1H),2.65(s,3H),3.95–4.15(m,1H),4.20–4.32(m,1H),4.64–4.79(m,1H),5.50–5.72(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),7.57(s,2H),7.76(s,1H),7.82(d,J＝1.2Hz,2H),8.40(s,1H),8.54(s,1H),8.89(s,1H),9.27(s,1H),11.34(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.71.LC(方法A):tR＝1.26min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+619。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(655)
方案206
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向6-溴-2-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(10vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(655)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S5,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物655。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.87–0.97(m,2H),1.04–1.11(m,2H),2.08–2.31(m,2H),2.55–2.62(m,1H),2.66(s,3H),3.97–4.14(m,1H),4.26(dd,J＝12.5,22.3Hz,1H),4.70(t,J＝7.5,9.5Hz,1H),5.49–5.71(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),6.52(s,1H),7.82–7.94(m,2H),8.45(d,J＝1.6Hz,1H),8.54(s,1H),8.83(d,J＝2.3Hz,1H),9.27(s,1H),9.33(s,1H),11.34(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.72.LC(方法A):tR＝2.00min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+646。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(669)
方案207
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物669。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.85–0.94(m,3H),0.99–1.11(m,3H),1.88–1.98(m,1H),2.09–2.19(m,1H),2.23–2.42(m,2H),2.67(s,3H),3.84–3.93(m,1H),4.50(dd,J＝5.5,9.1Hz,1H),5.64(d,J＝17.3Hz,1H),6.00(d,J＝17.3Hz,1H),6.53(s,1H),7.83–7.97(m,2H),8.46(s,1H),8.54(s,1H),8.84(d,J＝2.2Hz,1H),9.27(s,1H),9.34(d,J＝2.2Hz,1H),11.12(s,1H).LC(方法A):tR＝2.12min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+640。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(672)
方案208
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-4-氟-N-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物672。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.89–0.94(m,2H),1.02–1.10(m,2H),2.07–2.28(m,2H),2.55–2.63(m,1H),2.65(s,3H),3.91–4.13(m,1H),4.25(dd,J＝12.5,22.2Hz,1H),4.78(t,J＝8.5Hz,1H),5.48–5.70(m,2H),5.84(d,J＝17.3Hz,1H),6.52(s,1H),6.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.81–7.93(m,2H),7.97(t,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),8.45(t,J＝1.2Hz,1H),8.83(d,J＝2.2Hz,1H),9.32(d,J＝2.2Hz,1H),10.86(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.70,-55.15.LC(方法A):tR＝2.35min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+651。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(673)
方案209
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物673。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.85–0.90(m,1H),0.94–0.99(m,2H),1.05–1.16(m,3H),1.88–2.03(m,1H),2.14–2.23(m,1H),2.25–2.32(m,1H),2.36–2.45(m,1H),2.71(s,3H),3.87–3.97(m,1H),4.46–4.60(m,1H),5.67(d,J＝17.2Hz,1H),6.04(d,J＝17.2Hz,1H),6.57(s,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(t,J＝8.0Hz,1H),7.88–7.97(m,2H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),8.51(d,J＝1.5Hz,1H),8.88(d,J＝2.3Hz,1H),9.37(d,J＝2.2Hz,1H),10.80(s,1H).LC(方法A):tR＝2.28min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+639。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(674)
方案210
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物674。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.89–0.96(m,2H),1.04–1.11(m,2H),2.09–2.28(m,2H),2.60(d,J＝20.6Hz,1H),2.66(s,3H),3.96–4.14(m,1H),4.24(dd,J＝12.6,22.4Hz,1H),4.69(t,J＝8.5Hz,1H),5.47–5.70(m,2H),5.84(d,J＝17.3Hz,1H),6.52(s,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.83–7.92(m,2H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.45(d,J＝1.6Hz,1H),8.83(d,J＝2.2Hz,1H),9.32(d,J＝2.2Hz,1H),11.00(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.66.LC(方法A):tR＝2.16min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+645。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(675)
方案211
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物675。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.89–0.94(m,2H),1.03–1.10(m,2H),2.10–2.31(m,2H),2.53(s,3H),2.55–2.64(m,1H),2.65(s,3H),3.96–4.13(m,1H),4.19–4.34(m,1H),4.69(t,J＝7.5,9.4Hz,1H),5.48–5.70(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),6.52(s,1H),7.78–7.96(m,2H),8.45(d,J＝1.6Hz,1H),8.83(d,J＝2.2Hz,1H),9.13(s,1H),9.32(d,J＝2.2Hz,1H),11.22(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.72.LC(方法A):tR＝2.11min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+660。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(656)
方案212
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向6-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(10vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(656)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-4-氟-N-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S5,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物656。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.08–2.27(m,1H),2.48(s,3H),2.51(s,3H),2.53–2.65(m,1H),3.92–4.09(m,1H),4.17–4.29(m,1H),4.80(d,J＝8.5Hz,1H),5.31(d,J＝17.3Hz,1H),5.45(d,J＝17.2Hz,1H),5.49–5.66(m,1H),6.56(s,1H),6.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.57–7.68(m,2H),7.97(t,J＝8.0Hz,1H),8.08–8.03(m,1H),8.32(s,1H),8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.81(d,J＝2.3Hz,1H),9.23(d,J＝2.3Hz,1H),10.87(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.65,-55.12.LC(方法A):tR＝2.00min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+624。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(657)
方案213
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴-4-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物657。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.06–2.24(m,1H),2.27(s,3H),2.46(s,3H),2.48(s,3H),2.54–2.63(m,1H),3.92–4.08(m,1H),4.20(dd,J＝12.7,21.9Hz,1H),4.69(t,J＝8.5Hz,1H),5.29(d,J＝17.3Hz,1H),5.44(d,J＝17.2Hz,1H),5.48–5.65(m,1H),6.56(s,1H),7.20(s,1H),7.61–7.69(m,2H),7.89(s,1H),8.32(s,1H),8.46(d,J＝1.7Hz,1H),8.81(s,1H),9.23(d,J＝2.3Hz,1H),10.92(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.59.LC(方法A):tR＝1.94min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+632。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(658)
方案214
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向6-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(10vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(658)
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(5,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.07–2.28(m,1H),2.47(s,3H),2.54–2.63(m,1H),2.66(s,3H),3.95–4.11(m,1H),4.25(dd,J＝12.2,22.3Hz,1H),4.77(t,J＝8.4Hz,1H),5.50–5.70(m,2H),5.84(d,J＝17.3Hz,1H),6.58(s,1H),6.73–6.79(m,1H),7.72-7.31(m,1H),7.83–7.94(m,4H),8.46(d,J＝1.6Hz,1H),8.85(d,J＝2.2Hz,1H),9.34(d,J＝2.2Hz,1H),10.72(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.67,-85.71.LC(方法A):tR＝2.00min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+607。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(662)
方案215
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物662。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.10–2.34(m,1H),2.47(s,3H),2.52(s,3H),2.55–2.62(m,1H),2.65(s,3H),3.97–4.14(m,1H),4.20–4.33(m,1H),4.66–4.75(m,1H),5.49–5.71(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),6.57(s,1H),7.75–7.97(m,2H),8.46(d,J＝1.7Hz,1H),8.84(d,J＝2.3Hz,1H),9.13(s,1H),9.34(d,J＝2.3Hz,1H),11.22(s,1H).19FNMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.72.LC(方法A):tR＝1.86min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+634。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(666)
方案216
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物666。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.82–0.90(m,1H),1.01–1.07(m,1H),1.87–1.98(m,1H),2.22–2.41(m,2H),2.47(s,3H),2.54(s,3H),2.67(s,3H),3.85–3.91(m,1H),4.49(dd,J＝5.4,9.1Hz,1H),5.63(d,J＝17.2Hz,1H),6.00(d,J＝17.3Hz,1H),6.58(s,1H),7.86–7.95(m,2H),8.47(d,J＝1.5Hz,1H),8.86(d,J＝2.2Hz,1H),9.14(s,1H),9.35(d,J＝2.2Hz,1H),11.00(s,1H).LC(方法A):tR＝1.99min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+628。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(670)
方案217
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物670。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.79–0.85(m,1H),0.99–1.11(m,1H),1.87–1.96(m,1H),2.20–2.29(m,1H),2.30–2.39(m,1H),2.47(s,3H),2.66(s,3H),3.85–3.95(m,1H),4.55(dd,J＝5.5,9.0Hz,1H),5.63(d,J＝17.3Hz,1H),6.00(d,J＝17.2Hz,1H),6.58(s,1H),6.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.85–7.93(m,2H),7.98(t,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),8.47(d,J＝1.6Hz,1H),8.85(d,J＝2.2Hz,1H),9.34(d,J＝2.3Hz,1H),10.63(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-55.11.LC(方法A):tR＝2.23min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+619。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(659)
方案218
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(3S)
向6-溴-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(10vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(659)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物659。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.84–0.88(m,1H),1.02–1.10(m,1H),1.87–1.97(m,1H),2.25–2.40(m,2H),2.49–2.53(m,3H),2.67(s,3H),3.84–3.92(m,1H),4.47–4.55(m,1H),5.64(d,J＝17.2Hz,1H),6.00(d,J＝17.3Hz,1H),7.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.85–7.94(m,2H),7.97–8.01(m,1H),8.44–8.48(m,1H),8.54(s,1H),9.19–9.23(m,1H),9.27(s,1H),11.13(s,1H).LC(方法A):tR＝1.69min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+614。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(660)
方案219
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物660。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.75–0.88(m,1H),1.03(dd,J＝5.0,9.1Hz,1H),1.88–1.96(m,1H),2.17–2.28(m,1H),2.31–2.40(m,1H),2.51(d,J＝2.8Hz,3H),2.67(s,3H),3.80–3.92(m,1H),4.48(dd,J＝5.4,9.1Hz,1H),5.63(d,J＝17.2Hz,1H),6.00(d,J＝17.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.85–7.93(m,2H),7.97–8.06(m,2H),8.45(s,1H),9.20(d,J＝1.8Hz,1H),10.76(s,1H).LC(方法A):tR＝1.87min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+613。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(661)
方案220
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物661。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.05–2.30(m,1H),2.50(s,3H),2.55–2.63(m,1H),2.66(s,3H),3.97–4.13(m,1H),4.18–4.34(m,1H),4.69(dd,J＝7.6,9.5Hz,1H),5.49–5.70(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(dd,J＝1.9,7.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.93–8.07(m,3H),8.51(d,J＝1.7Hz,1H),8.89(d,J＝7.1Hz,1H),11.00(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.66.LC(方法A):tR＝1.70min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+619。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(663)
方案221
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物663。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.11–2.30(m,1H),2.51(s,3H),2.53(s,3H),2.55–2.62(m,1H),2.66(s,3H),3.98–4.12(m,1H),4.25(dd,J＝12.5,22.2Hz,1H),4.69(t,J＝8.5Hz,1H),5.48–5.69(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),7.79–7.87(m,2H),7.89–7.95(m,1H),7.97–8.01(m,1H),8.44(d,J＝1.5Hz,1H),9.13(s,1H),9.20(d,J＝1.6Hz,1H),11.22(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.72.LC(方法A):tR＝1.66min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+634。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(664)
方案222
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(10vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(664)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(5,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物664。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.83–0.92(m,1H),1.02–1.08(m,1H),1.93(p,J＝6.7Hz,1H),2.24–2.42(m,2H),2.67(s,3H),3.82–3.92(m,1H),4.51(dd,J＝5.4,9.1Hz,1H),5.64(d,J＝17.2Hz,1H),6.01(d,J＝17.3Hz,1H),6.80(d,J＝2.3Hz,1H),7.88–7.99(m,2H),8.28(d,J＝2.3Hz,1H),8.50–8.56(m,2H),8.95(d,J＝2.3Hz,1H),9.27(s,1H),9.50(d,J＝2.2Hz,1H),11.13(s,1H).LC(方法A):tR＝1.77min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+600。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(665)
方案223
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物665。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.10–2.32(m,1H),2.52(s,3H),2.55–2.63(m,1H),2.66(s,3H),3.97–4.13(m,1H),4.21–4.32(m,1H),4.66–4.75(m,1H),5.50–5.71(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),6.79(d,J＝2.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(dd,J＝1.6,8.9Hz,1H),8.28(d,J＝2.3Hz,1H),8.48–8.56(m,1H),8.94(d,J＝2.2Hz,1H),9.13(s,1H),9.48(d,J＝2.4Hz,1H),11.22(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.71.LC(方法A):tR＝1.75min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+620。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(667)
方案224
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物667。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.81–0.93(m,1H),1.02–1.11(m,1H),1.89–1.98(m,1H),2.23–2.31(m,1H),2.33–2.41(m,1H),2.53(s,3H),2.67(s,3H),3.85–3.92(m,1H),4.50(dd,J＝5.4,9.1Hz,1H),5.64(d,J＝17.2Hz,1H),6.00(d,J＝17.3Hz,1H),6.80(d,J＝2.3Hz,1H),7.87–7.97(m,2H),8.28(d,J＝2.3Hz,1H),8.49–8.53(m,1H),8.95(d,J＝2.3Hz,1H),9.14(s,1H),9.49(d,J＝2.2Hz,1H),11.00(s,1H).LC(方法A):tR＝1.88min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+614。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(668)
方案225
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-4-氟-N-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物668。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.09–2.28(m,1H),2.58(dd,J＝6.4,12.4Hz,1H),2.66(s,3H),3.94–4.13(m,1H),4.20–4.33(m,1H),4.78(t,J＝8.4Hz,1H),5.49–5.71(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),6.80(d,J＝2.3Hz,1H),6.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.92–8.01(m,2H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),8.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.50(d,J＝1.6Hz,1H),8.94(d,J＝2.2Hz,1H),9.47–9.50(m,1H),10.87(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.69,-55.12.LC(方法A):tR＝2.02min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+610。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(671)
方案226
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物671。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.79–0.86(m,1H),1.00–1.10(m,1H),1.88–1.99(m,1H),2.20–2.28(m,1H),2.31–2.40(m,1H),2.67(s,3H),3.85–3.92(m,1H),4.55(dd,J＝5.5,9.0Hz,1H),5.64(d,J＝17.2Hz,1H),6.01(d,J＝17.3Hz,1H),6.80(d,J＝2.3Hz,1H),6.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.86–8.02(m,3H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),8.28(d,J＝2.3Hz,1H),8.51(s,1H),8.95(d,J＝2.2Hz,1H),9.49(d,J＝2.2Hz,1H),10.63(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-55.16.LC(方法A):tR＝2.13min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+605。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(344)
方案227
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向5-溴-2-甲基嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(344)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-4-氟-N-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物344。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.07–2.32(m,1H),2.54–2.61(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.93–4.11(m,1H),4.25(dd,J＝12.5,22.1Hz,1H),4.78(t,J＝8.5Hz,1H),5.49–5.70(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),6.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(s,2H),7.94–8.09(m,2H),8.42(d,J＝1.5Hz,1H),9.03(s,2H),10.86(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.70,-55.14.LC(方法A):tR＝1.88min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+586。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(345)
方案228
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴-4-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物345。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.06–2.24(m,1H),2.27(s,3H),2.54–2.61(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.94–4.15(m,1H),4.24(dd,J＝12.5,22.2Hz,1H),4.67(t,J＝8.5Hz,1H),5.47–5.67(m,2H),5.84(d,J＝17.3Hz,1H),7.20(s,1H),7.87(d,J＝6.0Hz,3H),8.43(s,1H),9.04(d,J＝1.0Hz,2H),10.90(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.66.LC(方法A):tR＝1.81min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+594。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(349)
方案229
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物349。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.08–2.32(m,1H),2.53(s,3H),2.55–2.63(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.95–4.12(m,1H),4.18–4.31(m,1H),4.68(dd,J＝7.5,9.5Hz,1H),5.49–5.71(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),7.86(d,J＝1.4Hz,2H),8.42(d,J＝1.3Hz,1H),9.03(s,2H),9.13(s,1H),11.21(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.73.LC(方法A):tR＝1.58min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+595。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(350)
方案230
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物350。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.82–0.89(m,1H),1.01–1.10(m,1H),1.89–1.97(m,1H),2.18–2.43(m,2H),2.66(s,3H),2.69(s,3H),3.84–3.94(m,1H),4.50(dd,J＝5.5,9.1Hz,1H),5.64(d,J＝17.2Hz,1H),6.00(d,J＝17.2Hz,1H),7.88(s,2H),8.44(s,1H),8.54(s,1H),9.04(s,2H),9.27(s,1H),11.12(s,1H).LC(方法A):tR＝1.62min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+575。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(365)
方案231
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物365。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.82–0.89(m,1H),1.00–1.10(m,1H),1.86–1.99(m,1H),2.20–2.29(m,1H),2.30–2.42(m,1H),2.54(s,3H),2.66(s,3H),2.69(s,3H),3.84–3.95(m,1H),4.49(dd,J＝5.4,9.1Hz,1H),5.63(d,J＝17.3Hz,1H),6.00(d,J＝17.3Hz,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,2H),8.44(t,J＝1.2Hz,1H),9.04(s,2H),9.13(s,1H),10.99(s,1H).LC(方法A):tR＝1.73min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+589。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-氯吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(368)
方案232
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-氯吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物368。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.13–2.31(m,1H),2.54–2.62(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.97–4.15(m,1H),4.26(dd,J＝12.5,22.2Hz,1H),4.70(dd,J＝7.5,9.6Hz,1H),5.51–5.72(m,2H),5.86(d,J＝17.3Hz,1H),7.86(s,2H),8.43(d,J＝1.3Hz,1H),8.48(s,1H),9.03(s,2H),9.25(s,1H),11.32(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.74.LC(方法A):tR＝1.41min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+537。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-氯吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(375)
方案233
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-氯吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物375。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.83–0.88(m,1H),1.00–1.10(m,1H),1.87–2.00(m,1H),2.24–2.31(m,1H),2.32–2.41(m,1H),2.66(s,3H),2.69(s,3H),3.82–3.93(m,1H),4.50(dd,J＝5.4,9.1Hz,1H),5.64(d,J＝17.2Hz,1H),6.00(d,J＝17.3Hz,1H),7.88(d,J＝1.7Hz,2H),8.44(d,J＝1.5Hz,1H),8.48(s,1H),9.04(s,2H),9.26(s,1H),11.10(s,1H).LC(方法A):tR＝1.56min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+531。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(581)
方案234
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-4-氟-N-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物581。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.12–2.34(m,1H),2.54–2.63(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.96–4.14(m,1H),4.20–4.34(m,1H),4.76(t,J＝8.5Hz,1H),5.51–5.74(m,2H),5.87(d,J＝17.3Hz,1H),7.86(d,J＝1.3Hz,2H),8.42(d,J＝1.5Hz,1H),8.86(s,1H),9.03(s,2H),9.58(s,1H),11.54(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.66,-66.42.LC(方法A):tR＝1.64min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+571。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(582)
方案235
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物582。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.07–2.28(m,1H),2.59(d,J＝21.2Hz,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.93–4.11(m,1H),4.25(dd,J＝12.4,22.0Hz,1H),4.76(t,J＝8.4Hz,1H),5.48–5.71(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),6.72–6.77(m,1H),7.52(t,J＝73.1Hz,1H),7.81–7.92(m,4H),8.43(d,J＝1.4Hz,1H),9.04(s,2H),10.74(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.68,-88.83–-83.99.LC(方法A):tR＝1.77min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+568。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(352)
方案236
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-(双(叔丁氧羰基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向2-[双(叔丁氧羰基)氨基]-5-溴嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(352)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物352。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.82–0.88(m,1H),0.99–1.09(m,1H),1.88–1.98(m,1H),2.21–2.41(m,2H),2.65(s,3H),3.84–3.90(m,1H),4.49(dd,J＝5.5,9.1Hz,1H),5.61(d,J＝17.2Hz,1H),5.97(d,J＝17.3Hz,1H),6.80(s,2H),7.72–7.83(m,2H),8.27(d,J＝1.6Hz,1H),8.54(s,1H),8.60(s,2H),9.27(s,1H),11.12(s,1H).LC(方法A):tR＝1.42min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+576。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(353)
方案337
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物353。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.12–2.32(m,1H),2.55–2.62(m,1H),2.63(s,3H),3.97–4.13(m,1H),4.19–4.31(m,1H),4.66–4.73(m,1H),5.50–5.66(m,2H),5.82(d,J＝17.3Hz,1H),6.78(s,2H),7.69–7.82(m,2H),8.26(s,1H),8.54(s,1H),8.58(s,2H),9.26(s,1H),11.34(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.73.LC(方法A):tR＝1.25min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+582。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(364)
方案238
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物364。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.78–0.84(m,1H),0.98–1.08(m,1H),1.82–1.97(m,1H),2.19–2.29(m,1H),2.30–2.40(m,1H),2.65(s,3H),3.82–3.91(m,1H),4.38–4.54(m,1H),5.60(d,J＝17.2Hz,1H),5.96(d,J＝17.2Hz,1H),6.78(s,2H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.68–7.77(m,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.24–8.31(m,1H),8.59(s,2H),10.75(s,1H).LC(方法A):tR＝1.61min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+575。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(432)
方案239
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物432。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.05–2.29(m,1H),2.54–2.61(m,1H),2.64(s,3H),3.82(s,3H),3.93–4.11(m,1H),4.18–4.31(m,1H),4.67(t,J＝8.5Hz,1H),5.47–5.65(m,2H),5.81(d,J＝17.3Hz,1H),6.78(s,2H),6.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.71–7.81(m,2H),8.26(q,J＝1.9,2.7Hz,1H),8.59(s,2H),10.93(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.67.LC(方法A):tR＝1.55min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+611。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(434)
方案240
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物434。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.75–0.87(m,1H),0.98–1.09(m,1H),1.83–1.95(m,1H),2.19–2.26(m,1H),2.29–2.36(m,1H),2.65(s,3H),3.82–3.90(m,4H),4.47(dd,J＝5.3,9.1Hz,1H),5.59(d,J＝17.2Hz,1H),5.95(d,J＝17.2Hz,1H),6.78(s,2H),6.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(dd,J＝1.7,8.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),8.27(d,J＝1.3Hz,1H),8.59(s,2H),10.70(s,1H).LC(方法A):tR＝1.72min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+605。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(435)
方案241
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物435。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.00(s,3H),2.12–2.29(m,1H),2.57–2.69(m,4H),3.92–4.12(m,1H),4.15–4.32(m,1H),4.60(t,J＝8.5Hz,1H),5.47–5.64(m,2H),5.81(d,J＝17.3Hz,1H),6.78(s,2H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.71–7.77(m,2H),8.27(s,1H),8.58(s,2H),10.44(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-176.04.LC(方法A):tR＝1.28min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+595。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(446)
方案242
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物446。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.83–0.90(m,1H),1.01–1.09(m,1H),1.85–1.97(m,1H),2.03(s,3H),2.24–2.32(m,1H),2.34–2.46(m,1H),2.64(s,3H),3.75–3.86(m,1H),4.42(dd,J＝5.0,9.2Hz,1H),5.59(d,J＝17.2Hz,1H),5.91(d,J＝17.3Hz,1H),6.78(s,2H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.71–7.80(m,2H),8.28(d,J＝1.5Hz,1H),8.59(s,2H),10.23(s,1H).LC(方法A):tR＝1.4min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+589。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(451)
方案243
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物451。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.07–2.25(m,1H),2.53–2.60(m,1H),2.63(s,3H),3.92–4.12(m,1H),4.22(dd,J＝12.5,22.3Hz,1H),4.61–4.70(m,1H),5.46–5.64(m,2H),5.80(d,J＝17.3Hz,1H),6.78(s,2H),7.70–7.79(m,2H),7.82–7.88(m,1H),8.04(dd,J＝3.3,8.9Hz,1H),8.25–8.29(m,1H),8.58(s,2H),11.07(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.66,-120.38.LC(方法A):tR＝1.56min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+599。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(458)
方案244
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物458。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.77–0.86(m,1H),0.99–1.07(m,1H),1.84–1.97(m,1H),2.19–2.28(m,1H),2.33(dd,J＝9.2,13.5Hz,1H),2.64(s,3H),3.75–3.92(m,1H),4.38–4.51(m,1H),5.59(d,J＝17.2Hz,1H),5.95(d,J＝17.2Hz,1H),6.78(s,2H),7.71–7.81(m,2H),7.83–7.88(m,1H),8.05(dd,J＝3.3,8.9Hz,1H),8.27(t,J＝1.1Hz,1H),8.58(s,2H),10.83(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-120.93.LC(方法A):tR＝1.71min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+593。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(1-(S2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(558)
方案245
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-4-氟-N-(1-(S2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物558。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.01–2.28(m,1H),2.53–2.61(m,1H),2.64(s,3H),3.89–4.10(m,1H),4.23(dd,J＝12.5,22.0Hz,1H),4.57(t,J＝8.5Hz,1H),4.92–5.14(m,2H),5.46–5.64(m,2H),5.81(d,J＝17.3Hz,1H),6.57(d,J＝2.4Hz,1H),6.80(s,2H),7.67–7.83(m,3H),8.27(d,J＝1.2Hz,1H),8.59(d,J＝2.8Hz,2H),10.78(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.89,-70.29.LC(方法A):tR＝1.23min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+574。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(559)
方案246
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-4-氟-N-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物559。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.07–2.27(m,1H),2.54–2.61(m,1H),2.63(s,3H),3.94–4.10(m,1H),4.18–4.30(m,1H),4.76(t,J＝8.5Hz,1H),5.47–5.68(m,2H),5.81(d,J＝17.3Hz,1H),6.80(s,2H),6.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.70–7.79(m,2H),7.93–8.07(m,2H),8.26(s,1H),8.58(s,2H),10.87(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.70,-55.11.LC(方法A):tR＝1.74min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+586。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(560)
方案43
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-4-氟-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物560。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.07–2.29(m,1H),2.54–2.60(m,1H),2.63(s,3H),3.93–4.12(m,1H),4.24(dd,J＝12.5,22.2Hz,1H),4.74(t,J＝8.5Hz,1H),5.47–5.66(m,2H),5.81(d,J＝17.3Hz,1H),6.80(s,2H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.68–7.81(m,2H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),8.25(d,J＝1.5Hz,1H),8.30(d,J＝8.5Hz,1H),8.57(s,2H),11.14(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.60,-66.63.LC(方法A):tR＝1.63min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+571。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(563)
方案248
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-4-氟-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物563。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.11–2.30(m,1H),2.53–2.61(m,1H),2.63(s,3H),3.93–4.10(m,1H),4.24(dd,J＝12.4,22.2Hz,1H),4.66–4.81(m,1H),5.48–5.66(m,2H),5.82(d,J＝17.3Hz,1H),6.80(s,2H),7.22–7.34(m,2H),7.71–7.81(m,2H),7.84–7.90(m,1H),8.27(s,1H),8.59(s,2H),10.19(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.66,-140.58,-57.93.LC(方法A):tR＝1.81min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+604。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(620)
方案249
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物620。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.98–1.06(m,2H),1.23–1.29(m,2H),1.33(s,3H),2.05(s,3H),2.65(s,3H),3.55–3.64(m,1H),4.41(dd,J＝5.1,9.2Hz,1H),5.55(d,J＝17.2Hz,1H),5.89(d,J＝17.3Hz,1H),6.81(s,2H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.72–7.81(m,2H),8.28(s,1H),8.60(s,2H),10.28(s,1H).LC(方法A):tR＝1.64min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+603。
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(635)
方案250
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,2S,5S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物635。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.74–0.91(m,2H),1.84–1.93(m,1H),2.01–2.13(m,4H),2.63(s,3H),3.89(d,J＝9.6Hz,1H),4.03(dd,J＝5.2,9.7Hz,1H),4.59(d,J＝5.4Hz,1H),5.49–5.69(m,2H),6.81(s,2H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.70–7.78(m,2H),8.27(s,1H),8.59(s,2H),10.29(s,1H).LC(方法A):tR＝1.43min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+589。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(354)
方案251
步骤1:叔丁基2-(3-乙酰基-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸酯(S3)
向5-溴-2-环丙基嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(354)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物354。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.02–1.13(m,4H),2.08–2.31(m,2H),2.55–2.62(m,1H),2.65(s,3H),3.97–4.14(m,1H),4.25(dd,J＝12.5,22.3Hz,1H),4.69(dd,J＝7.5,9.5Hz,1H),5.50–5.72(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),7.84(s,2H),8.40(s,1H),8.54(s,1H),8.96(s,2H),9.26(s,1H),11.33(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.73.LC(方法A):tR＝1.87min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+607。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(536)
方案252
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物536。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.83–0.90(m,1H),1.01–1.13(m,5H),1.89–2.00(m,1H),2.20–2.42(m,3H),2.66(s,3H),3.82–3.92(m,1H),4.49(dd,J＝5.5,9.1Hz,1H),5.63(d,J＝17.2Hz,1H),6.00(d,J＝17.3Hz,1H),7.81–7.91(m,2H),8.41(s,1H),8.54(s,1H),8.97(s,2H),9.27(s,1H),11.12(s,1H).LC(方法A):tR＝2.01min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+601。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(681)
方案253
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向6-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(681)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物681。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,J＝7.6Hz,3H),2.07–2.28(m,1H),2.54–2.65(m,1H),2.66(s,3H),2.84(q,J＝7.6Hz,2H),3.95–4.13(m,1H),4.25(dd,J＝12.5,22.2Hz,1H),4.69(t,J＝7.6,9.4Hz,1H),5.46–5.70(m,2H),5.84(d,J＝17.2Hz,1H),6.61(s,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.83–7.94(m,2H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.47(s,1H),8.86(d,J＝2.2Hz,1H),9.36(d,J＝2.2Hz,1H),11.00(s,1H).19FNMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.66.LC(方法A):tR＝2.11min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+633。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(叔丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(682)
方案254
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-(叔丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向6-溴-2-(叔丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-(叔丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(叔丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(682)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物682。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.41(s,9H),2.07–2.28(m,1H),2.57–2.63(m,1H),2.68(s,3H),3.95–4.11(m,1H),4.25(dd,J＝12.5,22.2Hz,1H),4.69(t,J＝8.5Hz,1H),5.47–5.70(m,2H),5.84(d,J＝17.3Hz,1H),6.68(s,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.69–7.74(m,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(dd,J＝1.7,8.7Hz,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.47(s,1H),8.86(d,J＝2.2Hz,1H),9.41(d,J＝2.2Hz,1H),11.00(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.66.LC(方法A):tR＝2.49min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+661。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(环丙基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(367)
方案255
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-(环丙基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向5-溴-N-环丙基嘧啶-2-胺(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-(环丙基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(环丙基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(367)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物367。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.49–0.55(m,2H),0.68–0.77(m,2H),2.08–2.28(m,1H),2.54–2.61(m,1H),2.64(s,3H),2.73–2.81(m,1H),3.96–4.14(m,1H),4.15–4.32(m,1H),4.61–4.76(m,1H),5.47–5.65(m,2H),5.81(d,J＝17.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(d,J＝3.6Hz,1H),7.69–7.82(m,3H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.28(s,1H),8.65(s,2H),10.99(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.68.LC(方法A):tR＝1.77min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+621。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-(环丙基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(380)
方案256
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物380。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.48–0.56(m,2H),0.66–0.75(m,2H),0.81–0.89(m,1H),1.00–1.10(m,1H),1.88–1.98(m,1H),2.20–2.41(m,2H),2.65(s,3H),2.73–2.81(m,1H),3.79–3.95(m,1H),4.49(dd,J＝5.5,9.1Hz,1H),5.61(d,J＝17.2Hz,1H),5.97(d,J＝17.3Hz,1H),7.55(d,J＝3.6Hz,1H),7.72–7.85(m,2H),8.29(d,J＝1.4Hz,1H),8.54(s,1H),8.66(s,2H),9.27(s,1H),11.12(s,1H).LC(方法A):tR＝1.75min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+616。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(374)
方案257
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向(5-氯嘧啶-2-基)甲醇(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在氮气氛下向化合物S3(1当量)的溶液添加4N二氧六环HCl(10vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(374)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物374。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.08–2.30(m,1H),2.53–2.62(m,1H),2.66(s,3H),3.96–4.11(m,1H),4.17–4.32(m,1H),4.69(d,J＝6.2Hz,3H),5.35(d,J＝6.4Hz,1H),5.48–5.70(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.85–7.94(m,2H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.46(s,1H),9.13(s,2H),10.99(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.66.LC(方法A):tR＝1.42min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+596。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(398)
方案258
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物398。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.09–2.31(m,1H),2.54–2.62(m,1H),2.66(s,3H),3.04–3.17(m,1H),3.97–4.12(m,1H),4.20–4.32(m,1H),4.65–4.72(m,3H),5.50–5.73(m,2H),5.86(d,J＝17.3Hz,1H),7.85–7.96(m,2H),8.46(s,1H),8.54(s,1H),9.13(s,2H),9.26(s,1H),11.34(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.72.LC(方法A):tR＝1.24min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+597。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(379)
方案259
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向5-溴-N-甲基嘧啶-2-胺(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(379)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物379。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.80–0.87(m,1H),0.99–1.07(m,1H),1.84–1.97(m,1H),2.21–2.42(m,2H),2.65(s,3H),2.87(d,J＝4.8Hz,3H),3.81–3.94(m,1H),4.49(dd,J＝5.5,9.1Hz,1H),5.61(d,J＝17.2Hz,1H),5.96(d,J＝17.2Hz,1H),7.21–7.28(m,1H),7.70–7.84(m,2H),8.27(d,J＝1.6Hz,1H),8.54(s,1H),8.64(s,2H),9.27(s,1H),11.12(s,1H).LC(方法A):tR＝1.61min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+590。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(390)
方案260
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物390。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.06–2.27(m,1H),2.54–2.59(m,1H),2.64(s,3H),2.87(d,J＝4.7Hz,3H),3.94–4.12(m,1H),4.17–4.32(m,1H),4.67(dd,J＝7.6,9.4Hz,1H),5.46–5.66(m,2H),5.81(d,J＝17.3Hz,1H),7.22–7.28(m,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.69–7.80(m,3H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.63(s,2H),10.99(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.68.LC(方法A):tR＝1.64min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+595。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(384)
方案261
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向5-溴-2-甲氧基嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(384)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物384。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.07–2.27(m,1H),2.54–2.61(m,1H),2.65(s,3H),3.99(s,4H),4.18–4.32(m,1H),4.68(dd,J＝7.6,9.4Hz,1H),5.47–5.69(m,2H),5.83(d,J＝17.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝2.0Hz,2H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.38(t,J＝1.2Hz,1H),8.94(s,2H),10.99(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.67.LC(方法A):tR＝1.84min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+596。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(385)
方案262
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物385。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.80–0.90(m,1H),1.00–1.08(m,1H),1.84–1.97(m,1H),2.22–2.45(m,2H),2.66(s,3H),3.85–3.93(m,1H),3.99(s,3H),4.50(dd,J＝5.5,9.1Hz,1H),5.63(d,J＝17.2Hz,1H),5.99(d,J＝17.3Hz,1H),7.80–7.90(m,2H),8.39(s,1H),8.54(s,1H),8.95(s,2H),9.27(s,1H),11.12(s,1H).LC(方法A):tR＝1.8min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+591。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(431)
方案263
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物431。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.07–2.26(m,1H),2.53–2.64(m,1H),2.65(s,3H),3.82(s,3H),3.99(s,4H),4.16–4.34(m,1H),4.64–4.71(m,1H),5.47–5.66(m,2H),5.83(d,J＝17.3Hz,1H),6.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(d,J＝1.9Hz,1H),7.78–7.85(m,2H),8.38(d,J＝1.4Hz,1H),8.94(s,2H),10.94(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.67.LC(方法A):tR＝1.93min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+626。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(433)
方案264
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物433。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.79–0.86(m,1H),0.99–1.10(m,1H),1.84–1.97(m,1H),2.17–2.27(m,1H),2.30–2.39(m,1H),2.66(s,3H),3.83(s,4H),3.99(s,3H),4.47(dd,J＝5.2,9.1Hz,1H),5.62(d,J＝17.2Hz,1H),5.98(d,J＝17.2Hz,1H),6.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.79–7.89(m,2H),8.38–8.44(m,1H),8.95(s,2H),10.70(s,1H).LC(方法A):tR＝2.08min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+620。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(436)
方案265
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物436。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.00(s,3H),2.11–2.30(m,1H),2.64(s,4H),3.99(s,4H),4.19–4.33(m,1H),4.61(t,J＝8.5Hz,1H),5.47–5.67(m,2H),5.84(d,J＝17.3Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(s,2H),8.38(s,1H),8.94(s,2H),10.44(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-176.04.LC(方法A):tR＝1.67min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+610。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(445)
方案266
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物445。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.82–0.93(m,1H),1.03–1.09(m,1H),1.89–1.98(m,1H),2.03(s,3H),2.21–2.32(m,1H),2.36–2.43(m,1H),2.65(s,3H),3.75–3.86(m,1H),3.99(s,3H),4.43(dd,J＝5.0,9.3Hz,1H),5.62(d,J＝17.2Hz,1H),5.94(d,J＝17.3Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.79–7.88(m,2H),8.39(s,1H),8.95(s,2H),10.23(s,1H).LC(方法A):tR＝1.76min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+604。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(450)
方案267
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物450。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.07–2.25(m,1H),2.54–2.61(m,1H),2.64(s,3H),3.93–4.10(m,4H),4.17–4.31(m,1H),4.66(dd,J＝7.5,9.5Hz,1H),5.47–5.68(m,2H),5.83(d,J＝17.3Hz,1H),7.79–7.89(m,3H),8.03–8.09(m,1H),8.37(t,J＝1.2Hz,1H),8.94(s,2H),11.07(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.71,-120.37.LC(方法A):tR＝1.91min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+614。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(457)
方案268
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物457。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.78–0.88(m,1H),0.99–1.09(m,1H),1.87–1.94(m,1H),2.17–2.28(m,1H),2.30–2.40(m,1H),2.65(s,3H),3.82–3.91(m,1H),3.98(s,3H),4.45(dd,J＝5.4,9.1Hz,1H),5.61(d,J＝17.2Hz,1H),5.98(d,J＝17.3Hz,1H),7.84(td,J＝7.4,9.1,9.6Hz,3H),8.05(dd,J＝3.3,8.9Hz,1H),8.37–8.40(m,1H),8.94(s,2H),10.83(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-120.70.LC(方法A):tR＝2.06min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+608。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(632)
方案269
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物632。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.97–1.09(m,2H),1.33(s,3H),2.05(s,4H),2.53–2.60(m,1H),2.66(s,3H),3.57–3.64(m,1H),3.99(s,3H),4.37–4.49(m,1H),5.57(d,J＝17.2Hz,1H),5.92(d,J＝17.3Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,2H),8.39(d,J＝1.5Hz,1H),8.96(s,2H),10.28(s,1H).LC(方法A):tR＝1.97min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+618。
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(634)
方案270
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,2S,5S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物634。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.76–0.90(m,2H),1.87–1.96(m,1H),2.01–2.10(m,4H),2.64(s,3H),3.89(d,J＝9.6Hz,1H),3.99(s,3H),4.01–4.09(m,1H),4.60(d,J＝5.4Hz,1H),5.58(d,J＝4.7Hz,2H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,2H),8.38(s,1H),8.95(s,2H),10.30(s,1H).LC(方法A):tR＝1.75min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+604。
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(641)
方案271
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(1R,2S,5S)-N-(6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物641。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.48–0.59(m,2H),0.68–0.81(m,3H),0.83–0.89(m,1H),1.81–1.93(m,2H),2.04(d,J＝6.2Hz,1H),2.64(s,3H),3.90(d,J＝9.7Hz,1H),3.99(s,3H),4.01–4.09(m,1H),4.62(d,J＝5.5Hz,1H),5.53–5.67(m,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.81(s,2H),8.38(s,1H),8.95(s,2H),10.25(s,1H).LC(方法A):tR＝1.92min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+630。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-乙基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(388)
方案272
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-乙基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向5-溴-2-乙基嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-乙基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-乙基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(388)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物388。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,J＝7.6Hz,3H),2.12–2.33(m,1H),2.55–2.63(m,1H),2.65(s,3H),2.97(q,J＝7.6Hz,2H),3.98–4.13(m,1H),4.26(dd,J＝12.5,22.3Hz,1H),4.64–4.74(m,1H),5.49–5.70(m,2H),5.86(d,J＝17.3Hz,1H),7.81–7.88(m,2H),8.43(t,J＝1.2Hz,1H),8.54(s,1H),9.06(s,2H),9.26(s,1H),11.34(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.73.LC(方法A):tR＝1.7min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+595。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-乙基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(566)
方案273
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物566。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,J＝7.6Hz,3H),2.05–2.26(m,1H),2.54–2.61(m,1H),2.65(s,3H),2.96(q,J＝7.6Hz,2H),3.95–4.13(m,1H),4.24(dd,J＝22.4,12.7Hz,1H),4.67(t,J＝8.5Hz,1H),5.47–5.70(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝2.2Hz,2H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.42(s,1H),9.06(s,2H),11.01(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.66.LC(方法A):tR＝1.9min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+594。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-异丙基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(389)
方案274
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-异丙基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向5-溴-2-异丙基嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-异丙基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-异丙基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(389)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物389。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.34(d,J＝6.9Hz,6H),2.08–2.32(m,1H),2.53–2.63(m,1H),2.65(s,3H),3.16–3.26(m,1H),3.97–4.14(m,1H),4.26(dd,J＝12.8,21.9Hz,1H),4.70(dd,J＝7.5,9.5Hz,1H),5.50–5.72(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),7.87(t,J＝1.3Hz,2H),8.42(d,J＝1.3Hz,1H),8.54(s,1H),9.07(s,2H),9.26(s,1H),11.34(s,1H).19FNMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.73.LC(方法A):tR＝1.96min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+609。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-异丙基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(567)
方案275
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物567。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33(d,J＝6.9Hz,6H),2.05–2.27(m,1H),2.55–2.63(m,1H),2.65(s,3H),3.17–3.26(m,1H),3.95–4.13(m,1H),4.19–4.31(m,1H),4.62–4.73(m,1H),5.48–5.69(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.86(t,J＝1.6Hz,2H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.42(t,J＝1.2Hz,1H),9.06(s,2H),11.01(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.66.LC(方法A):tR＝2.15min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+608。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(氰甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(391)
方案276
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-(氰甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向2-(5-溴嘧啶-2-基)乙腈(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-(氰甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0v、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(氰甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(391)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物391。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.07–2.27(m,1H),2.57–2.65(m,1H),2.66(s,3H),3.96–4.12(m,1H),4.24(dd,J＝12.5,22.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.65–4.75(m,1H),5.48–5.72(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.90(dd,J＝6.0,7.6Hz,2H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.48(s,1H),9.18(s,2H),10.99(s,1H).19FNMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.68.LC(方法A):tR＝1.73min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+605。
叔丁基((5-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸酯(403)
方案277
步骤1:叔丁基((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸酯(S3)
在氮气下向在室温下搅拌的化合物S1(1当量)、AcOK(3当量)和化合物2(1.2当量)在二氧六环(10vol)中的混合物一次性添加Pd(dppf)Cl2(0.05当量)。在氮气下所得混合物在90℃下搅拌3h。在冷却反应混合物到室温后直接用于下一步骤。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S5)
在室温、氮气氛下向化合物S3(1当量)在二氧六环和水(9:1vol)中的溶液添加CS2CO3(3当量)和化合物S4。在氮气下所得混合物在90℃下搅拌3h。在冷却反应混合物到室温后，混合物通过硅藻土过滤并用二氧六环洗涤。滤液在高真空下浓缩且残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物S5。
步骤3:叔丁基((5-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸酯(403)
在0℃、氮气氛下向化合物S5(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物403。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42(s,9H),2.08–2.31(m,1H),2.54–2.62(m,1H),2.65(s,3H),3.97–4.13(m,1H),4.18–4.31(m,1H),4.40(d,J＝6.1Hz,2H),4.68(t,J＝7.6,9.5Hz,1H),5.48–5.69(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),7.28(t,J＝6.1Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.85–7.91(m,2H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.45(s,1H),9.10(s,2H),10.99(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.67.LC(方法A):tR＝2.09min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+695。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(氨基甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(404)
方案278
在氮气氛下向化合物403(1当量)的溶液添加4N HCl二氧六环(10vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩以得到化合物404。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.07–2.29(m,1H),2.55–2.63(m,1H),2.66(s,3H),3.98–4.13(m,1H),4.25(dd,J＝12.5,22.2Hz,1H),4.36–4.45(m,2H),4.68(t,J＝8.5Hz,1H),5.49–5.73(m,2H),5.87(d,J＝17.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.88–7.96(m,2H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.48–8.61(m,3H),9.26(s,2H),11.00(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.68.LC(方法A):tR＝1.16min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+595。
(2S,4R)-1-(2-(5-(2-(乙酰胺基甲基)嘧啶-5-基)-3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(406)
方案279
在0℃、氮气氛下向化合物404(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加乙酰氯(1.1当量)和TEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌1h和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物406。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.93(s,3H),2.06–2.27(m,1H),2.55–2.63(m,1H),2.65(s,3H),3.96–4.12(m,1H),4.19–4.31(m,1H),4.52(d,J＝5.9Hz,2H),4.68(t,J＝8.5Hz,1H),5.47–5.70(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.85–7.92(m,2H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.42–8.50(m,2H),9.10(s,2H),10.99(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.67.LC(方法A):tR＝1.41min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+637。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(683)
方案280
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向6-溴-2-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(683)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物683。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.08–2.28(m,1H),2.55–2.62(m,1H),2.66(s,3H),3.94–4.14(m,1H),4.19–4.32(m,1H),4.69(t,J＝8.5Hz,1H),5.48–5.69(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),6.57(d,J＝4.9Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.84–7.95(m,2H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.49(d,J＝1.5Hz,1H),8.99(d,J＝2.3Hz,1H),9.43(d,J＝2.2Hz,1H),11.00(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.65,-120.78.LC(方法A):tR＝2.09min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+623。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(684)
方案281
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向6-溴-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(684)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物684。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.07–2.28(m,1H),2.55–2.64(m,1H),2.67(s,3H),3.95–4.12(m,1H),4.20–4.30(m,1H),4.69(dd,J＝7.5,9.4Hz,1H),5.48–5.71(m,2H),5.86(d,J＝17.3Hz,1H),7.29–7.36(m,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.94–7.98(m,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.52–8.60(m,1H),9.14(d,J＝2.2Hz,1H),9.65(d,J＝2.1Hz,1H),11.00(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.65,-60.94.LC(方法A):tR＝2.43min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+673。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(5-甲基吡嗪-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(465)
方案282
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(5-甲基吡嗪-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向2-溴-5-甲基吡嗪(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(5-甲基吡嗪-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(5-甲基吡嗪-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(465)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物465。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.04–2.27(m,1H),2.55(s,3H),2.57–2.62(m,1H),2.65(s,3H),3.96–4.15(m,1H),4.17–4.33(m,1H),4.63–4.74(m,1H),5.48–5.68(m,2H),5.83(d,J＝17.3Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),8.22(dd,J＝1.7,8.9Hz,1H),8.63(d,J＝1.5Hz,1H),8.87–8.92(m,1H),9.14(d,J＝1.4Hz,1H),10.99(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.66.LC(方法A):tR＝1.86min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+580。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(5-甲基吡嗪-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(467)
方案283
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物467。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.00(s,3H),2.12–2.30(m,1H),2.55(s,3H),2.58–2.70(m,4H),3.93–4.12(m,1H),4.25(dd,J＝12.5,21.9Hz,1H),4.61(t,J＝8.5Hz,1H),5.48–5.66(m,2H),5.84(d,J＝17.3Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(dd,J＝1.6,8.9Hz,1H),8.64(s,1H),8.90(s,1H),9.15(s,1H),10.45(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-176.03.LC(方法A):tR＝1.69min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+594。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(468)
方案284
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向4-溴-2-甲基嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(468)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物468。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.00(s,3H),2.12–2.30(m,1H),2.58–2.70(m,4H),2.72(s,3H),3.93–4.12(m,1H),4.18–4.32(m,1H),4.61(t,J＝8.5Hz,1H),5.48–5.66(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝5.4Hz,1H),8.26(dd,J＝1.6,8.9Hz,1H),8.75(d,J＝5.4Hz,1H),9.01(s,1H),10.45(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-176.01.LC(方法A):tR＝1.57min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+594。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(693)
方案285
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向3-溴-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(693)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物693。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.05–2.26(m,1H),2.54–2.70(m,6H),3.11(t,J＝7.3Hz,2H),3.94–4.14(m,3H),4.22(dd,J＝12.5,22.3Hz,1H),4.67(t,J＝8.5Hz,1H),5.46–5.65(m,2H),5.77(d,J＝17.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.62–7.75(m,3H),7.90(s,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.20(d,J＝1.5Hz,1H),10.99(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.70.LC(方法A):tR＝1.81min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+594。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(喹唑啉-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(504)
方案286
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(喹唑啉-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、Cs2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌3h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(喹唑啉-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(喹唑啉-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(504)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物504。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.08–2.30(m,1H),2.54–2.62(m,1H),2.67(s,3H),3.96–4.16(m,1H),4.25(dd,J＝12.5,22.4Hz,1H),4.69(dd,J＝7.5,9.5Hz,1H),5.48–5.70(m,2H),5.86(d,J＝17.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.97–8.06(m,2H),8.16(s,1H),8.42(dd,J＝2.1,8.8Hz,1H),8.53(d,J＝2.2Hz,1H),8.58(d,J＝1.7Hz,1H),9.32(s,1H),9.73(s,1H),11.01(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.64.LC(方法A):tR＝1.8min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+616。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(S2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(505)
方案287
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-(S2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向5-溴-2-(S2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-(S2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(S2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(505)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物505。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.06–2.26(m,1H),2.53–2.63(m,1H),2.64(s,3H),3.93–4.11(m,1H),4.16–4.34(m,1H),4.67(t,J＝8.5Hz,1H),5.11(q,J＝8.9Hz,2H),5.47–5.69(m,2H),5.83(d,J＝17.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝1.2Hz,2H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),8.41(s,1H),9.02(s,2H),10.99(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.67,-72.42.LC(方法A):tR＝2.3min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+664。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(521)
方案208
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向5-溴-2-(甲基磺酰基)嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(521)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物521。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.05–2.29(m,1H),2.60(d,J＝24.9Hz,1H),2.66(s,3H),3.45(s,3H),3.95–4.11(m,1H),4.24(dd,J＝12.5,22.1Hz,1H),4.68(dd,J＝7.5,9.5Hz,1H),5.47–5.73(m,2H),5.86(d,J＝17.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.90–8.09(m,3H),8.54–8.64(m,1H),9.43(s,2H),10.99(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.66.LC(方法A):tR＝1.71min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+644。
(2S,4R)-1-(2-(5-(2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(522)
方案289
步骤1:2-(5-(2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向5-溴-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(5-(2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(5-(2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(522)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物522。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.05–2.28(m,1H),2.55–2.63(m,1H),2.66(s,3H),3.97–4.13(m,1H),4.24(dd,J＝12.7,22.0Hz,1H),4.65–4.75(m,1H),5.46–5.71(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),6.63–6.70(m,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.87–7.96(m,3H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.50(d,J＝1.6Hz,1H),8.71(d,J＝2.6Hz,1H),9.20(s,2H),10.99(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.65.LC(方法A):tR＝1.9min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+632。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(696)
方案290
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(696)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物696。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.96–2.26(m,1H),2.54–2.62(m,1H),2.64(s,3H),3.95–4.13(m,1H),4.15–4.32(m,1H),4.68(dd,J＝7.5,9.5Hz,1H),5.45–5.65(m,2H),5.80(d,J＝17.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(t,J＝4.8Hz,1H),7.67–7.78(m,2H),7.94(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.36–8.48(m,2H),8.91(d,J＝4.8Hz,2H),9.12(s,1H),10.99(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.65.LC(方法A):tR＝1.76min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+632。
2-(5-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)乙酸甲基酯(540)
方案291
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向2-(5-溴嘧啶-2-基)乙酸甲基酯(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:2-(5-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)乙酸甲基酯(540)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物540。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.06–2.28(m,1H),2.54–2.61(m,1H),2.66(s,3H),3.68(s,3H),4.07(s,3H),4.24(dd,J＝12.5,22.1Hz,1H),4.68(dd,J＝7.6,9.4Hz,1H),5.45–5.71(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.85–7.93(m,2H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.46(t,J＝1.2Hz,1H),9.12(s,2H),11.00(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.67.LC(方法A):tR＝1.77min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+638。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(531)
方案292
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向甲基5-溴-2-(甲硫基)嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(531)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物531。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.05–2.25(m,1H),2.54–2.61(m,4H),2.65(s,3H),3.96–4.12(m,1H),4.18–4.33(m,1H),4.68(dd,J＝7.6,9.4Hz,1H),5.44–5.69(m,2H),5.84(d,J＝17.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝1.2Hz,2H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.42(d,J＝1.3Hz,1H),8.99(s,2H),10.99(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.67.LC(方法A):tR＝2.17min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+612。
2-(5-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)乙酸(533)
方案293
向2-(5-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)乙酸甲基酯(540,1当量)在THF/H2O(3:1,10vol)中的溶液添加LiOH(2.1当量)且反应混合物在室温下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物使用2N HCl中和，过滤固体并通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物533。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.07–2.27(m,1H),2.56–2.63(m,1H),2.66(s,3H),3.93–4.14(m,3H),4.24(dd,J＝12.6,22.3Hz,1H),4.64–4.75(m,1H),5.47–5.71(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.85–7.94(m,2H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.43–8.48(m,1H),9.11(s,2H),11.00(s,1H),12.57(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.67.LC(方法A):tR＝1.5min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+624。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(2-氨基-2-氧代乙基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(532)
方案294
在0℃、氮气氛下向化合物533(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加NH4Cl(5当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物532。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.97–2.19(m,1H),2.47–2.57(m,1H),2.58(s,3H),3.73(s,2H),3.86–4.07(m,1H),4.16(dd,J＝12.5,22.2Hz,1H),4.60(t,J＝8.5Hz,1H),5.40–5.63(m,2H),5.77(d,J＝17.3Hz,1H),6.96(s,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(s,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.78–7.84(m,2H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),8.37(t,J＝1.3Hz,1H),9.00(s,2H),10.92(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.67.LC(方法A):tR＝1.36min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+623。
2-(5-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)乙酸乙基酯(537)
方案295
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向2-(5-溴嘧啶-2-基)乙酸乙基酯(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:2-(5-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)乙酸乙基酯(537)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物537。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.21(t,J＝7.1Hz,3H),2.07–2.30(m,1H),2.54–2.63(m,1H),2.65(s,3H),3.93–4.30(m,6H),4.68(t,J＝8.5Hz,1H),5.47–5.70(m,2H),5.84(d,J＝17.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.79–7.93(m,2H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),8.45(d,J＝1.5Hz,1H),9.12(s,2H),10.99(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.66.LC(方法A):tR＝1.93min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+652。
2-(5-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)乙酸乙基酯(539)
方案296
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物296。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.21(t,J＝7.1Hz,3H),2.06–2.27(m,1H),2.53–2.63(m,1H),2.65(s,3H),3.95–4.28(m,6H),4.66(dd,J＝7.5,9.5Hz,1H),5.46–5.69(m,2H),5.84(d,J＝17.3Hz,1H),7.92–7.81(m,3H),8.04(dd,J＝3.3,8.9Hz,1H),8.45(s,1H),9.12(s,2H),11.07(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.70,-120.36.LC(方法A):tR＝2.00min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+670。
2-(5-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)乙酸乙基酯(540)
方案297
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(S2,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物540。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.21(t,J＝7.1Hz,3H),2.00(s,3H),2.12–2.30(m,1H),2.55–2.71(m,4H),3.93–4.32(m,6H),4.61(t,J＝8.5Hz,1H),5.47–5.68(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.81–7.91(m,2H),8.47(d,J＝1.6Hz,1H),9.12(s,2H),10.45(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.03.LC(方法A):tR＝1.77min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+666。
(2S,4R)-1-(2-(3-a乙酰基-5-(2-(吡啶-4-基氧基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(554)
方案298
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-(吡啶-4-基氧基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向5-溴-2-(吡啶-4-基氧基)嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-(吡啶-4-基氧基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-a＝乙酰基-5-(2-(吡啶-4-基氧基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(554)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物554。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.06–2.26(m,1H),2.54–2.62(m,1H),2.66(s,3H),3.95–4.13(m,1H),4.24(dd,J＝12.5,22.2Hz,1H),4.68(dd,J＝7.6,9.5Hz,1H),5.47–5.71(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),6.34–6.46(m,2H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.86–7.97(m,2H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),8.51(d,J＝1.6Hz,1H),8.85–8.99(m,2H),9.26(s,2H),10.99(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.66.LC(方法A):tR＝1.69min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+659。
(5-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)甲基二甲基氨基甲酸酯(555)
方案299
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加4-硝基苯基氯甲酸酯(S2,1.5当量)和DIPEA(3当量)。反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加二甲基胺(1.5当量)和DIPEA，搅拌反应混合物10min并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物555。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.04–2.28(m,1H),2.54–2.60(m,1H),2.65(s,3H),2.86(s,3H),2.98(s,3H),3.94–4.11(m,1H),4.24(dd,J＝12.5,22.2Hz,1H),4.63–4.74(m,1H),5.27(s,2H),5.48–5.71(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.84–7.92(m,2H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),8.45(d,J＝1.5Hz,1H),9.13(s,2H),11.01(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.66.LC(方法A):tR＝1.79min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+667。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(甲基磺酰胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(556)
方案300
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-(甲基磺酰胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向N-(5-溴嘧啶-2-基)甲基磺酰胺(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-(甲基磺酰胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(甲基磺酰胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(556)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物556。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.07–2.29(m,1H),2.56–2.66(m,4H),2.89(d,J＝2.4Hz,3H),4.02(dd,J＝12.1,37.8Hz,1H),4.16–4.30(m,1H),4.62–4.72(m,1H),5.44–5.70(m,2H),5.74–5.89(m,1H),7.19–7.29(m,1H),7.31–7.52(m,2H),7.66–7.76(m,1H),7.78–7.89(m,1H),7.99–8.07(m,2H),8.17–8.22(m,1H),8.95–9.00(m,1H),10.99–11.03(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.65.LC(方法A):tR＝1.63min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+659。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(737)
方案301
在氮气氛下向化合物S1(1当量)在CH3CN(10vol)中的溶液添加K2CO3(2当量)和CH3I(1.1当量)。反应混合物在室温下搅拌48h和然后溶剂减压除去。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物S2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.16–2.36(m,1H),2.60–2.72(m,4H),3.23(s,3H),3.91–4.08(m,1H),4.23(dd,J＝12.6,21.8Hz,1H),4.62(s,1H),4.68(d,2H),5.37(t,J＝6.4Hz,1H),5.48–5.67(m,2H),5.80(d,J＝17.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.81(dd,J＝6.9,8.5Hz,2H),7.91(dd,J＝6.3,8.1Hz,1H),8.46(s,1H),9.14(s,2H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.18.LC(方法A):tR＝1.48min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+610。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(699)
方案302
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-5-氟嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(699)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物699。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.04–2.26(m,1H),2.54–2.62(m,1H),2.64(s,3H),3.94–4.12(m,1H),4.23(dd,J＝12.5,22.3Hz,1H),4.64–4.74(m,1H),5.46–5.65(m,2H),5.80(d,J＝17.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.67–7.78(m,2H),7.94(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.41(s,1H),8.44(d,J＝1.5Hz,1H),9.00(s,2H),9.08(s,1H),11.01(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.64,-142.16.LC(方法A):tR＝1.92min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+650。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(702)
方案303
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向5-溴-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(702)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物702。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.04–2.27(m,1H),2.53–2.61(m,1H),2.63(s,3H),3.54(s,3H),3.94–4.13(m,1H),4.22(dd,J＝12.5,22.3Hz,1H),4.67(t,J＝8.5Hz,1H),5.45–5.68(m,2H),5.82(d,J＝17.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.62–7.83(m,3H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),8.31(d,J＝1.5Hz,1H),8.65(d,J＝3.3Hz,1H),8.94(d,J＝3.3Hz,1H),11.01(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.64.LC(方法A):tR＝1.38min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+596。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-氟嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(583)
方案304
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-氟嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向5-溴-2-氟嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-氟嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-氟嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(583)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物583。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.05–2.27(m,1H),2.54–2.63(m,1H),2.66(s,3H),3.95–4.14(m,1H),4.19–4.33(m,1H),4.68(dd,J＝7.5,9.5Hz,1H),5.48–5.72(m,2H),5.86(d,J＝17.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.96(s,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.47(d,J＝1.3Hz,1H),9.14(d,J＝1.4Hz,2H),11.02(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.65,-49.66.LC(方法A):tR＝1.94min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+584。
5-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-羧酸甲基酯(596)
方案305
步骤1:5-(3-乙酰基-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-羧酸甲基酯(S3)
向5-溴嘧啶-2-羧酸甲基酯(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-(甲氧基羰基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:5-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-羧酸甲基酯(596)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物596。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.07–2.29(m,1H),2.56–2.65(m,1H),2.66(s,3H),3.95(s,4H),4.24(dd,J＝12.5,22.2Hz,1H),4.64–4.73(m,1H),5.46–5.72(m,2H),5.87(d,J＝17.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.98–8.08(m,2H),8.57(d,J＝1.7Hz,1H),9.35(s,2H),11.02(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.64.LC(方法A):tR＝1.66min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+624。
(2S,4R)-1-(2-(5-(2-乙酰胺基嘧啶-5-基)-3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(597)
方案306
步骤1:2-(5-(2-乙酰胺基嘧啶-5-基)-3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向N-(5-溴嘧啶-2-基)乙酰胺(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(5-(2-乙酰胺基嘧啶-5-基)-3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(5-(2-乙酰胺基嘧啶-5-基)-3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(597)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物597。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.06–2.26(m,4H),2.55–2.63(m,1H),2.65(s,3H),4.03(dd,J＝12.3,37.1Hz,1H),4.24(dd,J＝12.6,22.2Hz,1H),4.68(t,J＝8.5Hz,1H),5.47–5.69(m,2H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝2.8Hz,2H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.42(s,1H),8.99(s,2H),10.69(s,1H),11.01(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.66.LC(方法A):tR＝1.5min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+623。
5-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-羧酸(598)
方案307
向5-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-羧酸甲基酯(596,1当量)在THF/H2O(1:1,10vol)中的溶液添加LiOH(3当量)且反应混合物在室温下搅拌3h和然后减压浓缩。剩余的残留物使用2N HCl中和，过滤固体以得到化合物598。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.06–2.26(m,1H),2.55–2.62(m,1H),2.67(d,J＝3.0Hz,4H),3.93–4.13(m,1H),4.25(dd,J＝12.6,22.0Hz,1H),4.68(t,J＝8.5Hz,1H),5.49–5.72(m,2H),5.87(d,J＝17.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.87–8.05(m,3H),8.54(d,J＝1.6Hz,1H),9.30(d,J＝7.0Hz,2H),11.02(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.67.LC(方法A):tR＝1.38min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+610。
5-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺(599)
方案308
在0℃、氮气氛下向化合物596(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加NH4Cl(5当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物599。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.08–2.27(m,1H),2.53–2.64(m,1H),2.66(s,3H),4.04(dd,J＝12.0,38.0Hz,1H),4.25(dd,J＝12.5,22.2Hz,1H),4.68(t,J＝8.5Hz,1H),5.48–5.73(m,2H),5.87(d,J＝17.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.88–8.07(m,3H),8.25(s,1H),8.54(s,1H),9.28(s,2H),11.02(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.65.LC(方法A):tR＝1.43min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+609。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-羟基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(604)
方案309
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(2-(叔丁氧基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向5-溴-2-(叔丁氧基)嘧啶(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌5h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-羟基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-羟基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(604)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物604。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.03–2.25(m,1H),2.54–2.63(m,1H),2.64(s,3H),4.02(dd,J＝12.1,36.9Hz,1H),4.23(dd,J＝12.5,22.3Hz,1H),4.67(t,J＝8.5Hz,1H),5.47–5.67(m,2H),5.82(d,J＝17.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.69–7.83(m,3H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.51–8.74(m,2H),11.01(s,1H),12.24(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.66.LC(方法A):tR＝1.28min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+582。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(706)
方案310
步骤1:2-(3-乙酰基-5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
向1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10vol)中的溶液添加化合物S1(1当量)、Cs2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。反应混合物在90℃下搅拌3h和然后减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物S3。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
在0℃、氮气氛下向化合物S3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(706)
在0℃、氮气氛下向化合物S4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后用水(30vol)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物706。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.95–1.04(m,2H),1.10–1.16(m,2H),2.08–2.26(m,1H),2.54–2.58(m,1H),2.62(s,3H),3.72–3.83(m,1H),3.95–4.10(m,1H),4.22(dd,J＝12.5,22.3Hz,1H),4.64–4.73(m,1H),5.46–5.67(m,2H),5.77(d,J＝17.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.67–7.76(m,3H),7.88(s,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.31(s,1H),11.01(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.65.LC(方法A):tR＝1.94min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+594。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(649)
方案311
在氮气氛下向化合物S1(1当量)在乙酸(10vol)中的溶液添加30％Aq H2O2(4当量)。反应混合物在室温下搅拌24h,然后反应混合物在冰浴中冷却并用4N NaOH水溶液调节到pH 8，沉淀的固体过滤并通过硅胶柱色谱纯化(MeOH/DCM)以得到化合物649。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.05–2.30(m,1H),2.55–2.66(m,1H),2.66(s,3H),2.94(s,3H),3.94–4.14(m,1H),4.25(dd,J＝12.5,22.3Hz,1H),4.68(t,J＝8.5Hz,1H),5.50–5.72(m,2H),5.87(d,J＝17.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.87–7.99(m,2H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.54(s,1H),9.36(s,2H),11.02(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.64.LC(方法A):tR＝1.51min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+628。
叔丁基((5-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)(甲基)(氧代)-l6-亚磺酰基(sulfanylidene))氨基甲酸酯(650)
方案312
在氮气氛下向化合物649(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加氨基甲酸叔丁基酯(1.5当量)、Rh2(OAc)4(0.025当量)和MgO(4当量)、PhI(OAc)2(1.5当量)。反应混合物在40℃下搅拌8h，反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩。剩余的残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化以得到化合物650。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.21–1.28(m,9H),2.09–2.28(m,1H),2.55–2.64(m,1H),2.67(s,3H),3.49(s,3H),3.99–4.14(m,1H),4.25(dd,J＝12.5,22.3Hz,1H),4.68(t,J＝8.5Hz,1H),5.47–5.75(m,2H),5.88(d,J＝17.4Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(dd,J＝5.7,8.6Hz,2H),8.60(s,1H),9.50(s,2H),11.02(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.66.LC(方法A):tR＝1.99min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+743。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-(S-甲基亚磺酰亚胺基(sulfonimidoyl))嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(732)
方案313
在0℃、氮气氛下向化合物S1(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌3h和然后浓缩。剩余的物质通过HPLC纯化以得到化合物732。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.01–2.19(m,1H),2.47–2.58(m,1H),2.59(s,3H),3.31(s,3H),3.86–4.04(m,2H),4.17(dd,J＝12.5,22.2Hz,1H),4.61(dd,J＝7.4,9.5Hz,1H),5.40–5.66(m,2H),5.79(d,J＝17.3Hz,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.82–7.99(m,3H),8.49(d,J＝1.6Hz,1H),9.30(s,2H),10.92(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.66,-74.53.LC(方法A):tR＝1.46min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+643。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(651)
方案314
在氮气氛下向化合物S1(1当量)的溶液添加4N HCl二氧六环(10vol)。反应混合物在室温下搅拌1h和然后浓缩以得到化合物651。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.08–2.26(m,1H),2.54–2.62(m,1H),2.66(s,3H),3.97–4.13(m,1H),4.24(dd,J＝12.5,22.3Hz,1H),4.63–4.72(m,1H),5.48–5.73(m,2H),5.86(d,J＝17.3Hz,1H),7.30–7.35(m,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.88–7.94(m,2H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.49(s,1H),9.15(s,2H),11.02(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-175.65.LC(方法A):tR＝2.05min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+600。
(2S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(639)
方案315
步骤1:(2S,4S)-2-苄基1-叔丁基4-(氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(S2)
在0℃下向(2S,4R)-2-苄基1-叔丁基4-(叠氮甲基)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(300mg,0.79mmol)在THF(5mL)中的溶液添加PPh3(250mg,0.95mmol)在THF/水(2mL/0.5mL)中的溶液。反应在室温下搅拌16hr。混合物用EtOAc和水分配且有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化以得到作为黄色油的化合物S2(250mg,89.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:353(M+H)+。
步骤2:(2S,4S)-2-苄基1-叔丁基4-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1,2--二羧酸酯(S3)
在0℃下向(2S,4S)-2-苄基1-叔丁基4-(氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(250mg,0.71mmol)和甲醛(213mg,7.1mmol)在MeOH(6mL)中的混合物添加NaBH3CN(147mg,2.3mmol)和AcOH(84mg,1.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释和用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝3:1-1:2)纯化以得到作为轻质油的化合物S3(210mg,77.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:381(M+H)+。
步骤3:(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(S4)
向(2S,4S)-2-苄基1-叔丁基4-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(210mg,0.55mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加10％Pd/C(21mg)。混合物在N2下脱气三次并在室温下H2气氛下搅拌3hr。过滤混合物且滤液减压蒸发以得到作为黄色油的化合物S4(180mg,100％产率)，其直接用于下一反应而不进一步纯化。LC/MS(ESI)m/z:291(M+H)+。
步骤4:(2S,4S)-叔丁基2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S5)
向(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(40mg,0.14mmol)、6-溴吡啶-2-胺(26mg,0.15mmol)和EEDQ(69mg,0.28mmol)在DCE(3mL)中的混合物添加DIPEA(0.07mL,0.42mmol)。反应在90℃下搅拌过夜。混合物减压蒸发且残留物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝2:1-1:2)纯化以得到作为轻质油的化合物5(35mg,56.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:445(M+H)+。
步骤5:(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S6)
在0℃下向(2S,4S)-叔丁基2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(35mg)在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(1mL)。反应在室温下搅拌1hr。混合物减压蒸发以得到化合物S6(30mg,100％产率)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z:345(M+H)+。
步骤6:(2S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(639)
向化合物S6(30mg,0.09mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(28.0mg,0.09mmol)和HATU(51.3mg,0.14mmol)在DMF中的混合物添加DIPEA(0.04mL,0.27mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释和用10％LiCl水溶液和盐水洗涤。有机层在Na2SO4上干燥和减压浓缩。残留物通过prep HPLC纯化以给出作为白色固体的639(8.0mg,13.9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.03(s,2H),8.42(d,J＝1.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.88–7.82(m,2H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),5.63(d,J＝17.3Hz,1H),4.70–4.63(m,1H),4.24(m,1H),4.01(m,1H),2.77(m,2H),2.68(s,3H),2.63(s,3H),2.35–2.25(m,6H),2.23–2.05(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:637(M+H)+。
(2S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(645)
方案316
标题化合物按照方案314的过程从适宜的起始材料制备。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.00(s,2H),8.54(s,1H),7.77(s,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),5.69(d,J＝17.0Hz,1H),5.53(d,J＝17.1Hz,1H),4.36–4.27(m,1H),4.06–3.95(m,1H),2.86(m,1H),2.75(s,3H),2.69(s,3H),2.42(s,6H),2.36–2.23(m,2H),2.10(s,3H),1.40–1.28(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:651(M+H)+。
(2S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)-4-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(733)
方案317
步骤1:(2S,4S)-叔丁基2-((6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0℃下向(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(90mg,0.31mmol)和6-溴-3-环丙基吡啶-2-胺(66mg,0.31mmol)在无水DCM(5mL)中的混合物添加吡啶(0.12mL,1.55mmol)，接着逐滴添加POCl3/DCM溶液(1mL DCM中0.03mL)。反应在室温下搅拌30min。混合物倒入冰水(10mL)中并用DCM(2x5mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并减压蒸发。残留物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝5:1-1:1)纯化以得到作为轻质油的化合物2(40mg,26.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:485(M+H)+。
步骤2:(2S,4R)-N-(6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)-4-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
在0℃下向(2S,4S)-叔丁基2-((6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(40mg)在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(1mL)。反应在室温下搅拌1hr。混合物浓缩至干以得到作为黄色固体的化合物3(35mg,100％产率)，其直接用于下一反应而不进一步纯化。LC/MS(ESI)m/z:385(M+H)+。
步骤3:(2S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)-4-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(733)
标题化合物按照方案314的过程从适宜的起始材料制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.04(s,2H),8.43(s,1H),7.90–7.79(m,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),5.60(d,J＝17.2Hz,1H),4.64(t,J＝8.5Hz,1H),4.26(m,1H),4.06–3.94(m,1H),2.84(s,2H),2.69(s,3H),2.64(s,3H),2.31(s,6H),2.24–2.11(m,1H),1.80(m,1H),0.74–0.65(m,2H),0.58–0.43(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:677(M+H)+。
(1R,3S,4R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(734)
方案318
步骤1:(S,E)-2-(1-苯基乙基亚胺基)乙酸乙基酯(S2)
在室温下向化合物S1(10g,0.049mol,50％w/w)在甲苯(100mL)中的溶液添加(S)-1-苯基乙胺(6.2mL,0.049mol)。在反应搅拌1hr后，溶剂在真空下除去以得到作为黄色油的化合物2(11g,粗产物)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤2:(1S,3S,4R)-2-((R)-1-苯基乙基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-3-羧酸乙基酯(S3)
在-70℃、N2气氛下向化合物S2(4g,0.019mol)和分子筛(1.2g)在无水DCM(40mL)中的悬浮液逐滴添加TFA(2.39mL,0.032mol)及三氟化硼二乙醚(3.98mL,0.032mol)。在混合物搅拌15分钟后，逐滴添加环己二烯(3.07mL,0.032mL)。反应在室温下搅拌过夜。混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离的有机层用3N HCl萃取。合并的水层用饱和NaHCO3水溶液碱化，和然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝6/1)纯化以得到作为黄色油的化合物S3(2g,35.9％产率)。
步骤3:(S)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙基酯(S4)
向化合物3(1.2g,4.211mmol)在EtOH(10mL)中的溶液添加Pd(OH)2(100mg,10％wt)。反应在室温、H2气氛下搅拌2hr。过滤混合物且滤液蒸发至干以得到作为无色油的化合物4(700mg,90.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:184(M+H)+。
步骤4:(S)-2-叔丁基3-乙基2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,3-二羧酸酯(S5)
向化合物S4(700mg,3.86mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加Et3N(1.6mL,11.58mmol)、DMAP(47mg,0.386mmol)和Boc2O(1.26g,5.790mmol)。反应在室温下搅拌过夜。混合物用DCM稀释和用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩至干。残留物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝100:1-50:1洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物5(600mg,55.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:284(M+H)+。
步骤5:(S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸(S6)
向化合物5(600mg,2.12mmol)在THF(10mL)/MeOH(5mL)/水(5mL)中的溶液添加NaOH(153mg,6.36mmol)。反应在室温下搅拌过夜。浓缩混合物和用水稀释,用醚洗涤两次。水层用1N HCl水溶液酸化至pH～3并用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩以得到作为无色油的化合物6(460mg,85.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:200(M+H-56)+。
步骤6:(S)-叔丁基3-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸酯(S7)
向化合物S6(230mg,0.90mmol)在DCE(5mL)中的溶液添加EEDQ(446mg,1.80mmol)、DIPEA(0.60mL,3.60mmol)和6-溴吡啶-2-胺(156mg,0.90mmol)。反应在90℃下搅拌16hr并冷却到室温。混合物浓缩至干且残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝30:1-20:1洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物7(67mg,18.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:410(M+H)+。
步骤7:(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(S8)
化合物S7(67mg,0.1638mmol)在HCl/二氧六环溶液(1mL,1M)中的溶液在室温下搅拌1hr。反应混合物浓缩以给出作为黄色固体的粗化合物8(60mg,90.5％产率)，其用于下一步骤而不纯化。LC/MS(ESI)m/z:310(M+H)+。
步骤8:(S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(734)
向化合物S8(60mg,0.159mmol)和2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(54mg,0.17mmol)在DMF(3mL)中的混合物添加DIPEA(0.08mL,0.47mmol)和HATU(90.6mg,0.24mmol)。反应在室温下搅拌16hr。混合物用EtOAc稀释和用10％LiCl水溶液和盐水洗涤。有机层在无水Na2SO4上干燥和浓缩。残留物通过prep HPLC纯化以给出作为白色固体的标题化合物(6.3mg,6.6％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,2H),8.56(s,1H),8.27(s,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(d,J＝1.1Hz,2H),7.53(t,J＝7.9Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),5.43(q,J＝16.0Hz,2H),4.40(s,1H),4.20(s,1H),2.80(s,3H),2.73(s,3H),2.39(s,1H),2.22(m,1H),1.94–1.77(m,6H),1.25(s,1H).LC/MS(ESI)m/z:602(M+H)+。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(735)
方案319
步骤1:3-溴-1H-吲唑-5-甲醛(S2)
在0℃下向1H-吲唑-5-甲醛(1g,6.85mmol)在甲苯(15mL)中的溶液添加NBS(1.46g,8.22mmol)。反应在室温下搅拌过夜后，反应混合物冷却到0℃。通过过滤收集沉淀的固体，用MeCN和水洗涤并干燥以提供作为白色固体的化合物S2(1.3g,70.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:224(M+H)+。
步骤2:2-(3-溴-5-甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
在0℃下向3-溴-1H-吲唑-5-甲醛(1.3g,5.83mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加K2CO3(1.61g,11.66mmol)和2-溴乙酸叔丁基酯(1.37g,7.00mmol)。反应在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝5:1洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物S3(1.1g,55.83％产率)。LC/MS(ESI)m/z:339(M+H)+。
步骤3:2-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S4)
在0℃下向2-(3-溴-5-甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(500mg,1.48mmol)在EtOH(6mL)和甲苯(6mL)中的溶液添加苯-1,2-二胺(799.2mg,7.4mmol)。反应在100℃下搅拌过夜。浓缩混合物和用EtOAc稀释，用稀HCl水溶液和盐水洗涤。有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝5:1洗脱)纯化以提供作为黄色固体的化合物S4(260mg,40.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:427(M+H)+。
步骤4:2-(3-乙酰基-5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S5)
在0℃下向2-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(110mg,0.26mmol)在甲苯(6mL)中的溶液添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(140mg,0.39mmol)和Pd(PPh3)4(5mg)。反应在N2气氛下脱气并在100℃、N2气氛保护下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释和用1N HCl水溶液洗涤两次。有机相在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝3:1洗脱)纯化以提供作为黄色固体的化合物S5(50mg,49.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:391(M+H-56)+。
步骤5:2-(3-乙酰基-5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S6)
在0℃下向2-(3-乙酰基-5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(50mg,0.13mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(1mL)。反应在室温下搅拌1hr。混合物浓缩至干以得到作为棕色固体的化合物S6(45mg,100％产率)，其直接用于下一反应而不进一步纯化。LC/MS(ESI)m/z:335(M+H)+。
步骤6:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(735)
在0℃下向2-(3-乙酰基-5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(45mg,0.13mmol)、(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(37.3mg,0.13mmol)和HATU(76mg,0.20mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加DIPEA(0.09mL,0.52mmol)。反应在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释和用10％LiCl水溶液和盐水洗涤。有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝40:1)纯化以给出作为白色固体的标题化合物(8.0mg,13.9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.34(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(t,J＝8.8Hz,1H),7.61(s,2H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(dd,J＝5.8,3.1Hz,2H),5.85(d,J＝17.6Hz,1H),5.65(d,J＝17.1Hz,1H),4.64(t,J＝8.8,1H),4.22–4.28(m,1H),4.09–3.96(m,1H),3.14(dd,J＝7.5,4.2Hz,1H),2.67(s,3H),2.32(m,1H),2.21–2.08(m,1H),0.85(t,J＝6.4Hz,1H).LC/MS(ESI)m/z:604(M+H)+。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基-N-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(351)
方案320
步骤1:叔丁基-(2S,4R)-2-((6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S3)
伴随搅拌向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.1毫摩尔)在6mL的CH2Cl2中的冰冷溶液逐滴添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.15mL,1.1当量)。搅拌在相同温度下持续3小时。然后添加6-溴-4-甲氧基吡啶-2-胺(239mg,1.0当量)，接着添加0.50mL(3当量)Hunig’s碱。移除冷浴且反应混合物在室温下搅拌过夜。溶剂与5mL的MeOH共蒸发，且残留物通过ISCO(用己烷中的乙酸乙酯洗脱,梯度)纯化以获得436mg(97％)的作为透明油的叔丁基-(2S,4R)-2-((6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯。
步骤2:(2S,4R)-N-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S4)
添加叔丁基-(2S,4R)-2-((6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯，溶解于二氧六环中的10ml 4N HCl中。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基-N-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(351)
向(2S,4R)-N-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,54mg)在DMF(5mL)中的搅拌溶液添加S5(47mg)、HATU(82mg,1.2当量)和DIEA(0.1mL,3当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶,用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生50mg(54％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.03-2.27(m,1H),2.52-2.64(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.82(s,3H),3.94-4.09(m,1H),4.18-4.29(m,1H),4.66(t,1H,J＝8.56Hz),5.05-5.21(m,1H),5.49-5.88(m,3H),6.98(s,1H),7.65(s,1H),7.74-7.86(m,1H),7.88(s,1H),8.43(s,1H),9.05(s,2H),10.97(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-175.7.LC(方法A):tR＝1.74min.LC/MS(EI)m/z:[M]+610。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(355)
方案321
步骤1:叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(S3)
向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.1毫摩尔)在6mL的CH2Cl2中的冰冷溶液伴随搅拌逐滴添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.15mL,1.1当量)。搅拌在相同温度下持续3小时。然后添加4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-胺(257mg,1.0当量)，接着添加0.50mL(3当量)Hunig’s碱。移除冷浴且反应混合物在室温下搅拌过夜。溶剂与5mL MeOH共蒸发，且残留物通过ISCO(用己烷中的乙酸乙酯洗脱，梯度)纯化以获得357mg的作为黄色油的叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯。
步骤2:(2S,4R)-4-氟-N-(4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(S4)
添加叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯，溶解于二氧六环中的10ml 4N HCl中。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(355)
向(2S,4R)-4-氟-N-(4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,80mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S5(75mg,1当量)、HATU(109mg,1.2当量)和DIEA(0.21mL,5当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生79mg(56％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.09-2.27(m,1H),2.52-2.64(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.62-3.73(m,2H),3.97-4.13(m,1H),4.20-4.31(m,1H),4.64(t,1H,J＝8.48Hz),5.48-5.88(m,3H),7.15(s,1H),7.88(s,2H),8.43(s,1H),9.04(s,2H),12.41(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-176.0(1F),-63.7(3F,CF3).LC(方法A):tR＝1.66min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+590。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(357)
方案322
步骤1:叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(S3)
向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.1毫摩尔)在6mL的CH2Cl2中的冰冷溶液伴随搅拌逐滴添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.15mL,1.1当量)。搅拌在相同温度下持续3小时。然后添加1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺(182mg,1.0当量)，接着添加0.50mL(3当量)Hunig’s碱。移除冷浴且反应混合物在室温下搅拌过夜。溶剂与5mL MeOH共蒸发，且残留物通过ISCO(用己烷中的乙酸乙酯洗脱，梯度)纯化以获得350mg的作为黄色油的叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯。
步骤2:(2S,4R)-4-氟-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(S4)
向叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(357)
向(2S,4R)-4-氟-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,73mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S5(71mg,1当量)、HATU(105mg,1.2当量)和DIEA(0.20mL,5当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生40mg(31％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.03-2.22(m,1H),2.52-2.64(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.88-4.09(m,1H),4.15-4.28(m,1H),4.61(t,1H,J＝8.7Hz),4.90-5.01(m,2H),5.48-5.88(m,3H),6.52(s,1H),7.79(s,1H),7.82(s,2H),8.45(s,1H),9.04(s,2H),10.76(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-175.9(1F),-70.3(3F,CF3).LC(方法A):tR＝1.39min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+573。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-溴-2-氯苯基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(358)
方案323
步骤1:叔丁基(2S,4R)-2-((3-溴-2-氯苯基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S3)
向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.1毫摩尔)在6mL的CH2Cl2中的冰冷溶液伴随搅拌逐滴添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.15mL,1.1当量)。搅拌在相同温度下持续3小时。然后添加3-溴-2-氯苯胺(244mg,1.1当量)，接着添加0.50mL(3当量)Hunig’s碱。移除冷浴且反应混合物在室温下搅拌过夜。溶剂与5mL的MeOH共蒸发，且残留物通过ISCO(用己烷中的乙酸乙酯洗脱，梯度)纯化以获得作为黄色固体的301mg的叔丁基(2S,4R)-2-((3-溴-2-氯苯基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯。
步骤2:(2S,4R)-N-(3-溴-2-氯苯基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S4)
向叔丁基(2S,4R)-2-((3-溴-2-氯苯基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-溴-2-氯苯基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(358)
向(2S,4R)-N-(3-溴-2-氯苯基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,79mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S4(68mg,1当量)、HATU(100mg,1.2当量)和DIEA(0.13mL,5当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生(38mg 28％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.13-2.35(m,1H),2.52-2.64(m,1H),2.66(s,3H),2.69(s,3H),3.94-4.12(m,1H),4.21-4.32(m,1H),4.75(t,1H,J＝8.6Hz),5.46-5.85(m,3H),7.21-7.25(m,1H),7.56-7.72(m,2H),7.81-7.86(m,2H),9.05(s,2H),9.84(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-176.0(1F).LC(方法A):tR＝1.87min.LC/MS(EI)m/z:[M]+613。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-氯吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(359)
方案324
步骤1:叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-4-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S3)
向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(221mg,0.95毫摩尔)在6mL的CH2Cl2中的冰冷溶液伴随搅拌逐滴添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.14mL,1.1当量)。搅拌在相同温度下持续3小时。然后添加6-溴-4-氯吡啶-2-胺(217mg,1.1当量)，接着添加0.40mL(3当量)Hunig’s碱。移除冷浴且反应混合物在室温下搅拌过夜。溶剂与5mL的MeOH共蒸发，且残留物通过ISCO(用己烷中的乙酸乙酯洗脱，梯度)纯化以获得286mg的作为黄色固体的叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-4-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
向叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-4-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-氯吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(359)
向(2S,4R)-N-(6-溴-4-氯吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,46mg)在DMF(6mL)中的搅拌溶液添加S5(45mg,1当量)、HATU(59mg,1.2当量)和DIEA(0.07mL,5当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)和制备型HPLC纯化，并产生(45mg,31％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.13-2.35(m,1H),2.52-2.64(m,1H),2.66(s,3H),2.69(s,3H),3.94-4.12(m,1H),4.21-4.32(m,1H),4.75(t,1H,J＝8.6Hz),5.46-5.85(m,3H),7.21-7.25(m,1H),7.56-7.72(m,2H),7.81-7.86(m,2H),9.06(s,2H),10.22(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-176.6(1F).LC(方法A):tR＝1.96min.LC/MS(EI)m/z:[M]+613。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(370)
方案325
步骤1:叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S3)
向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.1毫摩尔)在8mL的CH2Cl2中的冰冷溶液伴随搅拌逐滴添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.15mL,1.1当量)。搅拌在相同温度下持续3小时。然后添加6-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(284mg,1.1当量)，接着添加0.50mL(3当量)Hunig’s碱。移除冷浴且反应混合物在室温下搅拌过夜。溶剂与5mL的MeOH共蒸发，且残留物通过ISCO(用己烷中的乙酸乙酯洗脱，梯度)纯化以获得作为黄色固体的209mg的叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯。
步骤2:2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S4)
向叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(370)
向(2S,4R)-N-(6-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,87mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S5(72mg,1.05当量)、HATU(105mg,1.2当量)和DIEA(0.14mL,3.5当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)和制备型HPLC纯化，并产生(71mg 50％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.10-2.31(m,1H),2.53-2.64(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.95-4.11(m,1H),4.19-4.31(m,1H),4.69(t,1H,J＝8.4Hz),5.47-5.55(m,1H),5.66(d,d,1H,J＝17.7Hz),5.86(d,1H,J＝17.7Hz),7.80(s,1H),7.87(s,2H),8.34(s,1H),8.43(s,1H),9.05(s,2H),11.50(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-63.58(3F,CF3),-175.67(1F).LC(方法A):tR＝2.09min.LC/MS(EI)m/z:[M]+648。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺(377)
方案326
步骤1:叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(S3)
向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.1毫摩尔)在8mL的CH2Cl2中的冰冷溶液伴随搅拌逐滴添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.15mL,1.1当量)。搅拌在相同温度下持续3小时。然后添加2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺(227mg,1.1当量)，接着添加0.50mL(3当量)Hunig’s碱。移除冷浴且反应混合物在室温下搅拌过夜。溶剂与5mL的MeOH共蒸发，且残留物通过ISCO(用己烷中的乙酸乙酯洗脱，梯度)纯化以获得作为黄色油的390mg的叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯。
步骤2:(2S,4R)-4-氟-N-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺(S4)
向叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺(377)
向(2S,4R)-4-氟-N-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,91mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S5(81mg,1.05当量)、HATU(218mg,1.2当量)和DIEA(0.22mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)和制备型HPLC纯化，并产生90mg(58％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.07-2.29(m,1H),2.53-2.63(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.97-4.11(m,1H),4.19-4.30(m,1H),4.69(t,1H,J＝9Hz),4.94-5.05(m,2H),5.49-5.89(m,3H),7.75(d,1H,J＝5.8Hz),7.86(s,2H),8.43(s,1H),8.50(d,1H,J＝6.8Hz),9.04(s,2H),11.20(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-72.71(3F,CF3),-175.76(1F).LC(方法A):tR＝1.67min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+601。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(378)
方案327
步骤1:叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.1毫摩尔)的8mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺(178mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(20mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1NHCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3饱和水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并准备用于步骤2。
步骤2:(2S,4R)-4-氟-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(378)
向(2S,4R)-4-氟-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,75mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S4(74mg,1.05当量)、HATU(182mg,2当量)和DIEA(0.2mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生82mg(60％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.05-2.23(m,1H),2.54-2.62(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.93-4.09(m,1H),4.17-4.29(m,1H),4.58(t,1H,J＝7.8Hz),5.14-5.23(m,2H),5.47-5.88(m,3H),7.86(s,2H),8.44(s,1H),8.49(s,1H),9.05(s,2H),10.79(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-69.99(3F,CF3),-175.87(1F).LC(方法A):tR＝1.14min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+574。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(381)
方案328
步骤1:叔丁基(2S,4R)-2-((5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(158mg,0.68毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.14mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.06mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(120mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3饱和水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥、浓缩并准备用于步骤2。
步骤2:(2S,4R)-N-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(2S,4R)-2-((5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(381)
向(2S,4R)-N-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,69mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S4(65mg,1.05当量)、HATU(175mg,2.2当量)和DIEA(0.18mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生20mg(16％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.03-2.21(m,1H),2.43-2.52(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.92-4.07(m,1H),4.18-4.28(m,1H),4.55(t,1H,J＝9Hz),5.45-5.87(m,3H),6.53(s,1H),7.78-7.91(m,1H),7.87(s,1H),8.43(s,1H),9.04(s,2H),10.74(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-175.94(1F).LC(方法A):tR＝1.40min.LC/MS(EI)m/z:[M]+583。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(386)
方案329
步骤1:叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S3)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.07毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加6-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(217mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并通过ISCO(SiO2,DCM中5％MeOH，梯度)纯化以获得标题化合物220mg(50％产率)。
步骤2:(2S,4R)-N-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S4)
向叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(386)
向(2S,4R)-N-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,94mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S5(82mg,1.05当量)、HATU(217mg,2.2当量)和DIEA(0.21mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生92mg(59％)的386。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.11-2.35(m,1H),2.55-2.60(m,1H),2.66(s,3H),2.69(s,3H),3.77(s,3H),3.91-4.08(m,1H),4.20-4.33(m,1H),4.73(t,1H,J＝7.3Hz),5.47-5.88(m,3H),7.40-7.45(m,2H),7.80-7.92(m,2H),8.46(s,1H),9.06(s,2H),10.07(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-175.81(1F).LC(方法A):tR＝1.48min.LC/MS(EI)m/z:[M]+610。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(394)
方案330
步骤1:叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.07毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺(217mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，并浓缩以获得标题化合物390mg(93％纯度)。
步骤2:(2S,4R)-N-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(来自步骤1的粗产物)添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(394)
向(2S,4R)-N-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,83mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S4(71mg,1.05当量)、HATU(105mg,1.2当量)和DIEA(0.20mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生80mg(57％)的394。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.06-2.25(m,1H),2.53-2.61(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.83(s,3H),3.95-4.11(m,1H),4.18-4.29(m,1H),4.64(t,1H,J＝8.3Hz),5.47-5.88(m,3H),7.55(d,1H,J＝8.8Hz),7.86(s,br,2H),7.98(d,1H,J＝8.8Hz),8.43(s,br,1H),9.03(s,2H),10.83(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-175.70(1F).LC(方法A):tR＝1.62min.LC/MS(EI)m/z:[M]+610。
2-((2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)-6-氯异烟酸甲基酯(396)
方案331
步骤1:2-((2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)-6-氯异烟酸甲基酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.07毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加2-氨基-6-氯异烟酸甲基酯(201mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并通过ISCO(DCM中5％MeOH，梯度)纯化以获得标题化合物130mg(32％产率)。
步骤2:2-氯-6-((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)异烟酸甲基酯(S3)
向2-((2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)-6-氯异烟酸甲基酯(来自步骤1的产物)添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:2-((2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)-6-氯异烟酸甲基酯(396)
向2-氯-6-((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)异烟酸甲基酯(HCl盐,60mg)在DMF(8mL)中的搅拌溶液添加S4(56mg,1.05当量)、HATU(82mg,1.2当量)和DIEA(0.15mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生52mg(49％)的396。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.08-2.28(m,1H),2.53-2.60(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.89(s,3H),3.96-4.11(m,1H),4.20-4.31(m,1H),4.68(t,1H,J＝8.9Hz),5.47-5.87(m,3H),7.53(s,1H),7.80-7.85(m,1H),7.86(s,1H),8.42(s,1H),8.50(s,1H),9.05(s,2H),11.33(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-175.68(1F).LC(方法A):tR＝1.77min.LC/MS(EI)m/z:[M]+594。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(397)
方案332
步骤1:叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.07毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加6-溴-5-氟吡啶-2-胺(204mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，并浓缩以获得标题化合物400mg(定量产率)。
步骤2:(2S,4R)-N-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(来自步骤1的产物)添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(397)
向(2S,4R)-N-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,92mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S4(83mg,1.05当量)、HATU(119mg,1.2当量)和DIEA(0.23mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生93mg(60％)的397。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.07-2.25(m,1H),2.53-2.60(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.96-4.11(m,1H),4.18-4.29(m,1H),4.66(t,1H,J＝8.8Hz),5.47-5.88(m,3H),7.53(s,1H),7.83-7.89(m,3H),8.02-8.07(m,1H),8.43(s,1H),8.50(s,1H),9.05(s,2H),11.10(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-120.83(1F),-175.70(1F).LC(方法A):tR＝1.74min.LC/MS(EI)m/z:[M]+598。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(401)
方案333
步骤1:叔丁基(2S,4R)-2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.07毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-胺(157mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，并浓缩以获得作为白色固体的标题化合物386mg(定量产率)。
步骤2:(2S,4R)-N-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(2S,4R)-2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(来自步骤1的产物)添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(401)
向(2S,4R)-N-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,100mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S4(104mg,1.0当量)、HATU(151mg,1.2当量)和DIEA(0.3mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生101mg(55％)的401。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.05-2.26(m,1H),2.55-2.61(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.93-4.17(m,1H),4.18-4.28(m,1H),4.44-4.60(m,3H),5.29-5.85(m,3H),6.05-6.35(m,1H),6.51(s,1H),7.64(s,1H),7.86(s,2H),8.43(s,1H),9.04(s,2H),10.68(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-122.56(2F),-175.90(1F).LC(方法A):tR＝1.27min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+555。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(402)
方案334
步骤1:叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.07毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加6-溴-5-甲基吡啶-2-胺(200mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，并浓缩以获得标题化合物404mg(定量产率)。
步骤2:(2S,4R)-N-(6-溴-5-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(来自步骤1的产物)添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(402)
向(2S,4R)-N-(6-溴-5-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,111mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S4(102mg,1.05当量)、HATU(150mg,1.2当量)和DIEA(0.28mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生102mg(52％)的402。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.07-2.22(m,1H),2.26(s,3H),2.53-2.57(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.96-4.10(m,1H),4.18-4.29(m,1H),4.67(t,1H,J＝8.6Hz),5.45-5.87(m,3H),7.72(d,1H,J＝8.2Hz),7.77-7.81(m,2H),7.94(d,1H,J＝8.2Hz),8.43(s,1H),9.05(s,2H),10.91(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-175.67(1F).LC(方法A):tR＝1.81min.LC/MS(EI)m/z:[M]+594。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(405)
方案335
步骤1:叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.07毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(200mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并获得430mg(定量产率)的标题化合物。
步骤2:(2S,4R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(405)
向(2S,4R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,120mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S4(109mg,1.0当量)、HATU(160mg,1.2当量)和DIEA(0.30mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生102mg(51％)的405。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.01(s,3H),2.08-2.28(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.97-4.10(m,1H),4.20-4.31(m,1H),4.61(t,1H,J＝8.2Hz),5.49-5.89(m,3H),7.44(d,1H,J＝8.0Hz),7.61(d,1H,J＝8.0Hz),7.80-7.89(m,3H),8.44(s,1H),9.05(s,2H),10.48(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-176.04(1F).LC(方法A):tR＝1.49min.LC/MS(EI)m/z:[M]+594。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(407)
方案336
步骤1:叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((5-氟吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.07毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加5-氟吡啶-2-胺(200mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并获得430mg(定量产率)的标题化合物。
步骤2:(2S,4R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((5-氟吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(407)
向(2S,4R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,120mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S4(109mg,1.0当量)、HATU(160mg,1.2当量)和DIEA(0.30mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生102mg(51％)的407。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.08-2.26(m,1H),2.53-2.61(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.95-4.10(m,1H),4.18-4.31(m,1H),4.70(t,1H,J＝8.0Hz),5.44-5.89(m,3H),7.68-7.44(m,1H),7.81-7.90(m,2H),8.04-8.11(m,1H),8.32(s,1H),8.42(s,1H),9.04(s,2H),10.79(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-133.15(1F),-175.76(1F).LC(方法A):tR＝1.38min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+520。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(408)
方案337
步骤1:叔丁基(2S,4R)-2-((3-溴-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.07毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加3-溴-5-氟吡啶-2-胺(204mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并获得195mg(48％)的标题化合物。
步骤2:(2S,4R)-N-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(2S,4R)-2-((3-溴-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(408)
向(2S,4R)-N-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,72mg)在DMF(8mL)中的搅拌溶液添加S4(65mg,1.0当量)、HATU(74mg,1.2当量)和DIEA(0.18mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生75mg(60％)的408。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.19-2.35(m,1H),2.53-2.61(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.94-4.09(m,1H),4.21-4.31(m,1H),4.65(t,1H,J＝8.6Hz),5.47-5.91(m,3H),7.79-7.91(m,2H),8.25-8.29(m,1H),8.43-8.48(m,2H),9.05(s,2H),10.42(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-127.95(1F),-176.08(1F).LC(方法A):tR＝1.35min.LC/MS(EI)m/z:[M]+598。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(4-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(420)
方案338
步骤1:叔丁基(2S,4R)-2-((4-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.07毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加4-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺(261mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1NHCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并获得455mg(98％,白色固体)的标题化合物。
步骤2:(2S,4R)-N-(4-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(2S,4R)-2-((4-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(4-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(420)
向(2S,4R)-N-(4-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,106mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S4(83mg,1.0当量)、HATU(119mg,1.2当量)和DIEA(0.23mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生79mg(47％)的420。1H NMR(400MHz,CH3OH-d4,):(主要旋转异构体)δ2.31-2.47(m,1H),2.69-2.71(m,1H),2.72(s,3H),2.77(s,3H),3.96-4.11(m,1H),4.22-4.36(m,1H),4.89-4.99(m,2H),5.13(t,1H,J＝8.4Hz),5.41-5.71(m,3H),7.75-7.82(m,2H),7.85(s,1H),8.57(s,1H),9.05(s,2H)；19F NMR(376MHz,CH3OH-d4,300K):(主要旋转异构体)δ-74.15(3F),-179.58(1F).LC(方法A):tR＝1.50min.LC/MS(EI)m/z:[M]+651。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(422)
方案339
步骤1:叔丁基(2S,4R)-2-((4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.07毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺(192mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1NHCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并获得401mg(定量产率)的标题化合物。
步骤2:(2S,4R)-N-(4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(2S,4R)-2-((4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(422)
向(2S,4R)-N-(4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,121mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S4(113mg,1.0当量)、HATU(169mg,1.2当量)和DIEA(0.32mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生90mg(41％)的422。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ1.75(s,3H),2.07-2.25(m,1H),2.53-2.61(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.94-4.09(m,1H),4.18-4.29(m,1H),4.55(t,1H,J＝8.8Hz),4.89-5.04(m,2H),5.45-5.86(m,3H),7.52(s,1H),7.80-7.88(m,2H),8.45(s,1H),9.05(s,2H),9.94(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-70.28(3F),-176.12(1F).LC(方法A):tR＝1.41min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+587。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(429)
方案340
步骤1:叔丁基(2S,4R)-2-((5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.07毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺(192mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1NHCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并获得421mg(定量产率)的标题化合物。
步骤2:(2S,4R)-N-(5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(2S,4R)-2-((5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(429)
向(2S,4R)-N-(5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,141mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S4(132mg,1.0当量)、HATU(196mg,1.2当量)和DIEA(0.39mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生108mg(43％)的429。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.03-2.21(m,1H),2.24(s,3H),2.53-2.58(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.93-4.08(m,1H),4.17-4.27(m,1H),4.56(t,1H,J＝8.3Hz),5.45-5.87(m,3H),6.39(s,1H),7.78-7.87(m,1H),7.85(s,1H),8.44(s,1H),9.05(s,2H),10.42(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-69.62(3F),-175.86(1F).LC(方法A):tR＝1.50min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+587。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(430)
方案341
步骤1:叔丁基(2S,4R)-2-((4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.07毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺(214mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1NHCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并获得390mg的标题化合物。
步骤2:(2S,4R)-N-(4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(2S,4R)-2-((4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(430)
向(2S,4R)-N-(4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,139mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S4(123mg,1.0当量)、HATU(182mg,1.2当量)和DIEA(0.45mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生118mg(49％)的430。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.09-2.28(m,1H),2.51-2.59(m,1H),2.66(s,3H),2.69(s,3H),3.93-4.07(m,1H),4.20-4.30(m,1H),4.57(t,1H,J＝8.1Hz),5.01-5.21(m,2H),5.44-5.90(m,3H),7.78-7.91(m,2H),8.06(s,1H),8.44(s,1H),9.05(s,2H),10.09(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-70.23(3F),-176.17(1F).LC(方法A):tR＝1.47min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+607。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(437)
方案342
步骤1:叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.07毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-胺(192mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并获得395mg的标题化合物。
步骤2:(2S,4R)-4-氟-N-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(437)
向(2S,4R)-4-氟-N-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,135mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S4(127mg,1.0当量)、HATU(187mg,1.2当量)和DIEA(0.45mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生143mg(60％)的437。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.01-2.21(m,1H),2.52-2.58(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),2.71-2.82(m,2H),3.93-4.06(m,1H),4.19-4.33(m,3H),4.57(t,1H,J＝8.8Hz),5.41-5.85(m,3H),6.43(d,1H,J＝2.1Hz),7.64(d,1H,J＝2.1Hz),7.82-7.89(m,1H),7.86(s,1H),8.44(s,1H),9.03(s,2H),10.63(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-64.04(3F),-175.88(1F).LC(方法A):tR＝1.48min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+587。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(5-溴-2-氟吡啶-4-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(438)
方案343
步骤1:叔丁基(2S,4R)-2-((5-溴-2-氟吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.07毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加5-溴-2-氟吡啶-4-胺(189mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并获得365mg(84％)的标题化合物。
步骤2:(2S,4R)-N-(5-溴-2-氟吡啶-4-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(2S,4R)-2-((5-溴-2-氟吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(5-溴-2-氟吡啶-4-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(438)
向(2S,4R)-N-(5-溴-2-氟吡啶-4-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,124mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S4(112mg,1.0当量)、HATU(164mg,1.2当量)和DIEA(0.3mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生72mg(34％)的438。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.11-2.29(m,1H),2.53-2.61(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.94-4.12(m,1H),4.20-4.31(m,1H),4.89(t,1H,J＝8.6Hz),5.49-5.91(m,3H),7.83-7.91(m,2H),8.34-8.46(m,2H),9.05(s,2H),10.68(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-142.91(1F),-175.87(1F).LC(方法A):tR＝1.55min.LC/MS(EI)m/z:[M]+598。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(439)
方案344
步骤1：叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.07毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(159mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并获得259mg(71％)的标题化合物。
步骤2:(2S,4R)-4-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(439)
向(2S,4R)-4-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,102mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S4(106mg,1.0当量)、HATU(155mg,1.2当量)和DIEA(0.3mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生87mg(46％)的439。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.16-2.30(m,1H),2.53-2.61(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.96(s,3H),3.98-4.13(m,1H),4.21-4.33(m,1H),4.69(t,1H,J＝9.0Hz),5.52-5.91(m,3H),7.05-7.09(dd,1H,J1＝8.7Hz,J2＝4.9Hz),7.81-7.88(m,1H),7.85(s,1H),8.24(d,1H,J＝8.7Hz),8.43(s,1H),8.50(d,1H,J＝4.9Hz),9.05(s,2H),10.92(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-175.91(1F).LC(方法A):tR＝1.21min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+556。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(4-溴噻唑-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(448)
方案345
步骤1：叔丁基(2S,4R)-2-((4-溴噻唑-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.07毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加4-溴噻唑-2-胺(179mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并获得390mg(97％)的标题化合物。
步骤2:(2S,4R)-N-(4-溴噻唑-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(2S,4R)-2-((4-溴噻唑-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(4-溴噻唑-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(448)
向(2S,4R)-N-(4-溴噻唑-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,115mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S4(107mg,1.0当量)、HATU(160mg,1.2当量)和DIEA(0.3mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生130mg(63％)的448。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.09-2.28(m,1H),2.53-2.61(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.99-4.14(m,1H),4.21-4.31(m,1H),4.62(t,1H,J＝7.9Hz),5.49-5.87(m,3H),7.28(s,1H),7.78-7.90(m,2H),8.42(s,1H),9.05(s,2H),12.61(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-176.05(1F).LC(方法A):tR＝1.56min.LC/MS(EI)m/z:[M]+586。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(4-溴-5-甲基噻唑-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(449)
方案346
步骤1:叔丁基(2S,4R)-2-((4-溴-5-甲基噻唑-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.07毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加4-溴-5-甲基噻唑-2-胺(207mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并获得409mg(定量产率)的标题化合物。
步骤2:(2S,4R)-N-(4-溴-5-甲基噻唑-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(2S,4R)-2-((4-溴-5-甲基噻唑-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(4-溴-5-甲基噻唑-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(449)
向(2S,4R)-N-(4-溴-5-甲基噻唑-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,121mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S4(109mg,1.0当量)、HATU(160mg,1.2当量)和DIEA(0.3mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生88mg(42％)的449。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.09-2.20(m,1H),2.24(s,3H),2.53-2.61(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.98-4.13(m,1H),4.19-4.33(m,1H),4.59(t,1H,J＝8.5Hz),5.48-5.89(m,3H),7.77-7.91(m,1H),7.86(s,1H),8.43(s,1H),9.04(s,2H),12.44(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-176.04(1F).LC(方法A):tR＝1.73min.LC/MS(EI)m/z:[M]+600。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(453)
方案347
在惰性气氛下向(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(4-溴噻唑-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(55mg,0.1毫摩尔)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加(2-氯苯基)硼酸(37mg,2.2当量)、Cs2CO3(61mg,2当量)。反应混合物脱气5min和然后添加PdCl2dppf(5mg,6％)。其再次脱气5-10min和然后在90v下搅拌18小时。其然后冷却和用EtOAc(20mL)稀释。分离有机层，用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生25mg(43％)的453。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.09-2.30(m,1H),2.53-2.61(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.99-4.15(m,1H),4.19-4.33(m,1H),4.69(t,1H,J＝8.4Hz),5.51-5.90(m,3H),7.34-7.44(m,2H),7.54d,1H,J＝7.4Hz),7.58(s,1H),7.76-7.89(m,3H),8.43(s,1H),9.03(s,2H),12.53(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-175.90(1F).LC(方法A):tR＝2.06min.LC/MS(EI)m/z:[M]+618。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(463)
方案348
步骤1:叔丁基(2S,4R)-2-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.07毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加1-乙基-1H-吡唑-3-胺(119mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并获得304mg的标题化合物。
步骤2:(2S,4R)-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(2S,4R)-2-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(463)
向(2S,4R)-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,100mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S4(118mg,1.0当量)、HATU(173mg,1.2当量)和DIEA(0.33mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生93mg(47％)的463。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ1.23(t,3H,J＝7.2Hz),2.04-2.22(m,1H),2.52-2.58(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.92-4.08(m,3H),4.19-4.33(m,3H),4.57(t,1H,J＝8.8Hz),5.46-5.85(m,3H),6.38(d,1H,J＝2.3Hz),7.56(d,1H,J＝2.3Hz),7.79-7.89(m,1H),7.86(s,1H),8.44(s,1H),9.05(s,2H),10.60(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-175.88(1F).LC(方法A):tR＝1.22min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+519。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(472)
方案349
步骤1:叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-3-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.07毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加6-溴-3-氯吡啶-2-胺(220mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并通过ISCO(硅胶，用DCM中的5％CH3OH洗脱，梯度)纯化获得181mg的标题化合物、
步骤2:(2S,4R)-N-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向(2S,4R)-2-((6-溴-3-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(472)
向(2S,4R)-N-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,120mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S4(104mg,1.0当量)、HATU(137mg,1.2当量)和DIEA(0.30mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生124mg(61％)的472。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.20-2.39(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.93-4.10(m,1H),4.20-4.31(m,1H),4.67(t,1H,J＝8.7Hz),5.49-5.91(m,3H),7.36(d,1H,J＝8.2Hz),7.79-7.90(m,2H),8.17(d,1H,J＝8.2Hz),8.45(s,1H),9.05(s,2H),10.58(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-176.01(1F).LC(方法A):tR＝1.52min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+616。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(479)
方案350
步骤1:叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.07毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-胺(191mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并获得395mg(定量产率)的标题化合物。
步骤2:(2S,4R)-4-氟-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(479)
向(2S,4R)-4-氟-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,150mg)在DMF(12mL)中的搅拌溶液添加S4(141mg,1.0当量)、HATU(205mg,1.2当量)和DIEA(0.40mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生123mg(47％)的479。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.09-2.28(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.66(s,3H),2.68(s,3H),3.96-4.11(m,1H),4.20-4.31(m,1H),4.65(t,1H,J＝8.9Hz),5.49-5.88(m,3H),6.80(d,1H,J＝2.8Hz),7.72-7.77(m,1H),7.85-7.96(m,2H),7.86(s,1H),8.42-8.47(m,3H),9.02(s,2H),10.97(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-131.81(1F),-175.85(1F).LC(方法A):tR＝1.62min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+586。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(520)
方案351
步骤1:2-溴-3-氟-5-甲基-1-(1-氧氮基(oxidanyl))-吡啶(S2)
向2-溴-3-氟-5-甲基吡啶(284mg)在CHCl3(15mL)中的搅拌溶液添加mCPBA(0.4g,1.3当量)。反应混合物加热到50℃ 4小时以完成反应。其被冷却并用20mL DCM稀释和用饱和NaHCO3水溶液(5x15mL)洗涤直到没有酸遗留在有机层中。其然后通过Na2SO4干燥和真空浓缩，准备用于下一步骤。
步骤2:6-溴-N-(叔丁基)-5-氟-3-甲基吡啶-2-胺(S3)
向冷却到0℃(冰浴)的2-溴-3-氟-5-甲基-1-(1-氧氮基)-吡啶(200mg,0.97毫摩尔)在DCM(15mL)中的搅拌溶液添加叔丁基胺(0.51mL,5当量)和三氟乙酸酐(trifluoracidic anhydride)(0.18mL,1.1当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌1h，且如果反应未完成则添加更多的两种试剂。然后，添加15mL的饱和NaHCO3溶液以中和。分离有机层，其再次通过10mL的饱和NaHCO3溶液、盐水(10mL)洗涤，干燥和浓缩。粗产物通过ISCO(硅胶，通过己烷中的30％EtOAc洗脱)纯化以获得作为白色固体的388mg(40％)的标题化合物。
步骤3:6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-胺(S4)
向6-溴-N-(叔丁基)-5-氟-3-甲基吡啶-2-胺的固体添加10mL的TFA且反应混合物在50℃下加热直到完成。然后其被浓缩，溶解在DCM(15mL)中，用饱和NaHCO3溶液洗涤到碱性(pH＝9)。有机层合并和用Na2SO4干燥并浓缩以用于下一步骤。
步骤4:叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S5)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(464mg,2.0毫摩尔)在20mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.40mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.2mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-胺(412mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(15mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x15mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(15mL)洗涤，接着通过饱和NaHCO3溶液(15mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并通过ISCO(硅胶，通过DCM中5％MeOH洗脱，梯度)纯化以获得作为白色泡沫固体的406mg(48％产率)的标题化合物。
步骤5:(2S,4R)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S6)
向叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤6:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(520)
向(2S,4R)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,200mg)在DMF(12mL)中的搅拌溶液添加S7(143mg,1.0当量)、HATU(210mg,1.2当量)和DIEA(0.4mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生128mg(47％)的520。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.04(s,3H),2.11-2.25(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.96-4.11(m,1H),4.20-4.31(m,1H),4.59(t,1H,J＝8.4Hz),5.49-5.88(m,3H),7.78-7.85(m,3H),8.4(s,1H),9.05(s,2H),10.46(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-119.06(1F),-176.07(1F).LC(方法A):tR＝1.58min.LC/MS(EI)m/z:[M]+612。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-乙基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(534)
方案352
步骤1:2-溴-5-乙基-1-(1-氧氮基)-吡啶(S2)
向2-溴-5-乙基吡啶(1g,5毫摩尔)在CHCl3(15mL)中的搅拌溶液添加mCPBA(1.7,1.5当量)。反应混合物加热到50℃ 4小时以完成反应。其被冷却并用20mL DCM稀释和用饱和NaHCO3水溶液(5x15mL)洗涤直到没有酸遗留在有机层中。其然后通过Na2SO4干燥和真空浓缩，其(1g)准备用于下一步骤。
步骤2:6-溴-N-(叔丁基)-3-乙基吡啶-2-胺(S3)
向2-溴-5-乙基-1-(1-氧氮基)-吡啶(1g,5毫摩尔)在冷却到0℃(冰浴)的DCM(15mL)中的搅拌溶液添加叔丁基胺(2.6mL,5当量)和三氟乙酸酐(1.54mL,1.1当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌1h，且如果反应未完成则添加更多的两种试剂。然后，添加15mL的饱和NaHCO3溶液以中和。分离有机层，其再次通过10mL的饱和NaHCO3溶液、盐水(10mL)洗涤干燥和浓缩。粗产物通过ISCO(硅胶，通过己烷中的30％EtOAc洗脱)纯化以获得作为白色固体的369mg(37％)的标题化合物。
步骤3:6-溴-3-乙基吡啶-2-胺(S4)
向6-溴-N-(叔丁基)-3-乙基吡啶-2-胺的固体添加10mL的TFA且反应混合物在50℃下加热直到完成。然后其被浓缩，溶解在DCM(15mL)中，用饱和NaHCO3溶液洗涤到碱性(pH＝9)。有机层合并和用Na2SO4干燥并浓缩以用于下一步骤。
步骤4:叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-3-乙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S5)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(125mg,0.54毫摩尔)在8mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.11mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.05mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加6-溴-3-乙基吡啶-2-胺(109mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(15mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x15mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(15mL)洗涤，接着通过饱和NaHCO3溶液(15mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并通过ISCO(硅胶，通过DCM中5％MeOH洗脱，梯度)纯化以获得作为黄色固体的235mg(定量产率)的标题化合物。
步骤5:(2S,4R)-N-(6-溴-3-乙基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S6)
向叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-3-乙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤6:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-乙基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(534)
向(2S,4R)-N-(6-溴-3-乙基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,162mg)在DMF(12mL)中的搅拌溶液添加S7(167mg,1.0当量)、HATU(246mg,1.2当量)和DIEA(0.5mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生107mg(32％)的534。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ0.97(t,3H,J＝7.7Hz),2.09-2.31(m,1H),2.39(q,2H,J＝7.7Hz),2.57-2.63(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.96-4.11(m,1H),4.20-4.31(m,1H),4.61(t,1H,J＝8.3Hz),5.49-5.88(m,3H),7.48(d,1H,J＝8.0Hz),7.65(d,1H,J＝8.0Hz),7.82-7.90(m,2H),8.46(s,1H),9.05(s,2H),10.35(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-176.07(1F).LC(方法A):tR＝1.62min.LC/MS(EI)m/z:[M]+612。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(538)
方案353
步骤1:2-溴-5-环丙基-1-(l1-氧氮基)-1l4-吡啶(S2)
向2-溴-5-环丙基吡啶(1g,5毫摩尔)在CHCl3(15mL)中的搅拌溶液添加mCPBA(1.7,1.5当量)。反应混合物加热到50℃ 4小时以完成反应。其被冷却并用20mL DCM稀释和用饱和NaHCO3水溶液(5x15mL)洗涤直到没有酸遗留在有机层中。其然后通过Na2SO4干燥和真空浓缩，其(1g)准备用于下一步骤。
步骤2:6-溴-N-(叔丁基)-3-环丙基吡啶-2-胺(S3)
向2-溴-5-环丙基-1-(l1-氧氮基)-1l4-吡啶(1g,5毫摩尔)在冷却到0℃(冰浴)的DCM(15mL)中的搅拌溶液添加叔丁基胺(2.6mL,5当量)和三氟乙酸酐(1.54mL,1.1当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌1h，且如果反应未完成则添加更多的两种试剂。然后，添加15mL的饱和NaHCO3溶液以中和。分离有机层，其再次通过10mL的饱和NaHCO3溶液、盐水(10mL)洗涤，干燥和浓缩。粗产物通过ISCO(硅胶，通过己烷中的30％EtOAc洗脱)纯化以获得作为黄色固体的480mg(36％)的标题化合物。
步骤3:6-溴-3-环丙基吡啶-2-胺(S4)
向6-溴-N-(叔丁基)-3-环丙基吡啶-2-胺的固体添加10mL的TFA且反应混合物在50℃下加热直到完成。然后其被浓缩，溶解在DCM(15mL)中，用饱和NaHCO3溶液洗涤到碱性(pH＝9)。有机层合并和用Na2SO4干燥并浓缩以用于下一步骤。
步骤4:叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S5)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(125mg,0.54毫摩尔)在8mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.11mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.05mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加6-溴-3-环丙基吡啶-2-胺(115mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(15mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x15mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(15mL)洗涤，接着通过饱和NaHCO3溶液(15mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并通过ISCO(硅胶，通过DCM中5％MeOH洗脱，梯度)纯化以获得作为透明油的180mg(78％)的标题化合物。
步骤5:(2S,4R)-N-(6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S6)
向叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤6:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(538)
向(2S,4R)-N-(6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,153mg)在DMF(15mL)中的搅拌溶液添加S7(130mg,1.0当量)、HATU(192mg,1.2当量)和DIEA(0.4mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生111mg(43％)的538。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ0.45-0.82(m,4H),1.72-1.83(m,1H),2.09-2.31(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.96-4.11(m,1H),4.20-4.31(m,1H),4.61(t,1H,J＝8.3Hz),5.49-5.88(m,3H),7.30(d,1H,J＝8.0Hz),7.39(d,1H,J＝8.0Hz),7.79-7.91(m,2H),8.44(s,1H),9.02(s,2H),10.41(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-176.01(1F).LC(方法A):tR＝1.62min.LC/MS(EI)m/z:[M]+620。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(561)
方案354
步骤1:叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(125mg,0.54毫摩尔)在8mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.11mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.05mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加6-甲基吡啶-2-胺(58mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(15mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x15mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(15mL)洗涤，接着通过饱和NaHCO3溶液(15mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并通过ISCO(硅胶，通过DCM中5％MeOH洗脱，梯度)纯化以获得作为透明油的171mg(99％)的标题化合物。
步骤2:(2S,4R)-4-氟-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(561)
向(2S,4R)-4-氟-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,139mg)在DMF(15mL)中的搅拌溶液添加S4(167mg,1.0当量)、HATU(246mg,1.2当量)和DIEA(0.5mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生149mg(55％)的561。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)2.09-2.25(m,1H),2.32(s,3H),2.57-2.63(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.96-4.11(m,1H),4.20-4.31(m,1H),4.61(t,1H,J＝8.3Hz),5.49-5.88(m,3H),6.94(d,1H,J＝7.2Hz),7.56-7.59(m,1H),7.76-7.91(m,3H),8.43(s,1H),9.03(s,2H),10.58(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-175.64(1F).LC(方法A):tR＝1.35min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+516。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(562)
方案355
步骤1:叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(125mg,0.54毫摩尔)在8mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.11mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.05mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(88mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(15mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x15mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(15mL)洗涤，接着通过饱和NaHCO3溶液(15mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并通过ISCO(硅胶，通过DCM中5％MeOH洗脱，梯度)纯化以获得作为透明油的200mg(99％)的标题化合物。
步骤2:(2S,4R)-4-氟-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(562)
向(2S,4R)-4-氟-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,169mg)在DMF(15mL)中的搅拌溶液添加S4(167mg,1.0当量)、HATU(246mg,1.2当量)和DIEA(0.5mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生154mg(51％)的562。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)2.09-2.29(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.96-4.11(m,1H),4.20-4.31(m,1H),4.61(t,1H,J＝8.3Hz),5.49-5.88(m,3H),7.58(d,1H,J＝7.6Hz),7.76-7.88(m,2H),8.02-8.09(m,1H),8.29(d,1H,J＝8.4Hz),8.44(s,1H),9.03(s,2H),11.12(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-66.64(3F),-175.61(1F).LC(方法A):tR＝1.81min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+570。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(606)
方案356
步骤1:2-溴-5-(甲氧基甲基)吡啶N-氧化物(S2)
向2-溴-5-(甲氧基甲基)吡啶(2.4g,5毫摩尔)在CHCl3(15mL)中的搅拌溶液添加mCPBA(5.3,2.0当量)。反应混合物加热到50℃ 4小时以完成反应。其被冷却并用20mL DCM稀释和用饱和NaHCO3水溶液(5x15mL)洗涤直到没有酸遗留在有机层中。其然后通过Na2SO4干燥和真空浓缩，其(1.3g纯化的粉色油)准备用于下一步骤。
步骤2:6-溴-N-(叔丁基)-3-甲氧基甲基吡啶-2-胺(S3)
向2-溴-5-(甲氧基甲基)吡啶N-氧化物(1.3g,6毫摩尔)在冷却到0℃(冰浴)的DCM(40mL)中的搅拌溶液添加叔丁基胺(3.1mL,5当量)和三氟乙酸酐(3mL,3当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌1h。其用20mL DCM稀释，并通过30mL的饱和NaHCO3溶液中和。分离有机层，其再次通过30mL的饱和NaHCO3溶液、盐水(10mL)洗涤，干燥和浓缩。粗产物通过ISCO(硅胶，通过己烷中的50％EtOAc洗脱)纯化以获得作为黄色固体的799mg(49％)的标题化合物。
步骤3:6-溴-3-环丙基吡啶-2-胺(S4)
向6-溴-N-(叔丁基)-3-甲氧基甲基吡啶-2-胺的固体添加20mL的TFA且反应混合物在50℃下加热直到完成。然后其被浓缩，溶解在DCM(15mL)中，用饱和NaHCO3溶液洗涤到碱性(pH＝9)。有机层合并和用Na2SO4干燥并浓缩以用于下一步骤。
步骤4:叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S5)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(125mg,0.54毫摩尔)在8mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.11mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.05mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-胺(116mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(15mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x15mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(15mL)洗涤，接着通过饱和NaHCO3溶液(15mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并通过ISCO(硅胶，通过DCM中5％MeOH洗脱，梯度)纯化以获得作为黄色油的201mg(86％)的标题化合物。
步骤5:(2S,4R)-N-(6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S6)
向叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤6:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(606)
向(2S,4R)-N-(6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,199mg)在DMF(15mL)中的搅拌溶液添加S7(167mg,1.0当量)、HATU(246mg,1.2当量)和DIEA(0.5mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(20mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生155mg(46％)的606。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.09-2.31(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),2.96(s,3H),3.96-4.11(m,3H),4.20-4.31(m,1H),4.61(t,1H,J＝8.3Hz),5.49-5.88(m,3H),7.53(d,1H,J＝8.0Hz),7.74(d,1H,J＝8.0Hz),7.79-7.91(m,2H),8.44(s,1H),9.03(s,2H),10.64(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-175.95(1F).LC(方法A):tR＝1.53min.LC/MS(EI)m/z:[M]+624。
2-((2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)-6-溴烟酸甲基酯(607),2-((2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)-6-溴烟酸(615)和2-((2R,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)-6-溴烟酸(648)
方案357
步骤1:6-溴-2-((2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)烟酸甲基酯(S2)
向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(128mg,0.55毫摩尔)和2-氨基-6-溴烟酸甲基酯(126mg,1当量)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加吡啶(0.22mL,5当量),冷却到0-5℃，在氮气下相同温度下逐滴添加POCl3(0.051mL,1.0当量)。在添加后，反应混合物升温至室温并搅拌直到完成。其用10mL DCM稀释，添加饱和NaHCO3溶液并搅拌一会。层分离且水层用DCM(1x15mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并通过ISCO(硅胶，通过DCM中5％MeOH洗脱，梯度)纯化以获得作为黄色油的74mg(30％)的标题化合物。
步骤2:6-溴-2-((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)烟酸甲基酯(S3)
向6-溴-2-((2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)烟酸甲基酯添加10ml的二氧六环中4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:2-((2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)-6-溴烟酸甲基酯(607)
向6-溴-2-((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)烟酸甲基酯(HCl盐,63mg)在DMF(8mL)中的搅拌溶液添加S4(51mg,1.0当量)、HATU(73mg,1.2当量)和DIEA(0.14mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(20mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生77mg(69％,白色固体)的607。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.05-2.19(m,1H),2.51-2.58(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.56(s,3H),3.92-4.11(m,3H),4.15-4.31(m,1H),4.62(t,1H,J＝8.2Hz),5.49-5.88(m,3H),7.41(d,1H,J＝8.0Hz),7.72-7.88(m,2H),7.84(d,1H,J＝8.0Hz),8.36(s,1H),8.97(s,2H),11.07(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-175.85(1F).LC(方法A):tR＝1.67min.LC/MS(EI)m/z:[M]+638。
步骤4:2-((2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)-6-溴烟酸(615)和2-((2R,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)-6-溴烟酸(648)
向2-((2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)-6-溴烟酸甲基酯在THF(1mL)中的搅拌溶液添加LiOH水性溶液(4mg LiOH,水0.6mL)并在室温下搅拌直到完成。观察到在LC/MS上具有相同质量的2个峰。浓缩并通过HPLC(C18,用水/ACN洗脱)纯化以获得615(15mg)和648(9mg)。1H NMR-0145518(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.01-2.07(m,1H),2.51-2.58(m,1H),2.57(s,3H),2.61(s,3H),3.86-4.00(m,3H),4.15-4.25(m,1H),4.66(m,1H),5.42-5.83(m,3H),7.42(d,1H,J＝7.9Hz),7.72-7.81(m,2H),7.96(d,1H,J＝7.9Hz),8.36(s,1H),8.98(s,2H),11.05(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-175.73(1F).LC(方法A):tR＝1.28min.LC/MS(EI)m/z:[M]+624.1H NMR-0145580(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.25-2.37(m,1H),2.51-2.58(m,1H),2.57(s,3H),2.61(s,3H),3.51-3.85(m,3H),4.02-4.21(m,1H),4.72(d,1H,J＝10.7Hz),5.13-5.64(m,3H),7.40(d,1H,J＝8.1Hz),7.68-7.84(m,2H),8.08(d,1H,J＝8.1Hz),8.37(s,1H),8.94(s,2H),11.27(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-171.32(1F).LC(方法A):tR＝1.19min.LC/MS(EI)m/z:[M]+624。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(421)
方案358
步骤1:叔丁基(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(261mg,1.16毫摩尔)在15mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.23mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.11mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(217mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1NHCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并获得371mg(94％产率)的标题化合物。
步骤2:(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(S3)
向叔丁基(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(421)
向(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(HCl盐,196mg)在DMF(12mL)中的搅拌溶液添加S4(182mg,1.0当量)、HATU(265mg,1.2当量)和DIEA(0.50mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生126mg(37％)的421。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ0.85-0.90(m,1H),1.02-1.09(m,1H),1.91-2.01(m.1H),2.04(s,3H),2.21-2.44(m,2H),2.66(s,3H),2.69(s,3H),3.80-3.85(m,1H),4.40-4.45(m,1H),5.63(d,1H,J＝17.22Hz),5.96(d,1H,J＝17.22Hz),7.45(d,1H,J＝8.2Hz),7.63(d,1H,J＝8.2Hz),7.89(s,2H),8.44(s,1H),9.05(s,2H),10.28(s,1H)；LC(方法A):tR＝1.59min.LC/MS(EI)m/z:[M]+589。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(447)
方案359
步骤1:叔丁基(1R,3S,5R)-3-((6-溴-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(257mg,1.07毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加6-溴-5-氟吡啶-2-胺(200mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1NHCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，并浓缩以获得标题化合物395mg(定量产率)。
步骤2:(1R,3S,5R)-N-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(S3)
向叔丁基(1R,3S,5R)-3-((6-溴-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(来自步骤1的产物)添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(447)
向(1R,3S,5R)-N-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(HCl盐,64mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S4(59mg,1.05当量)、HATU(87mg,1.2当量)和DIEA(0.16mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(10mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生42mg(38％)的447。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ0.75-0.84(m,1H),1.02-1.09(m,1H),1.82-1.94(m,1H),2.18-2.35(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.85-3.95(m,1H),4.41-4.48(m,1H),5.61(d,1H,J＝17.22Hz),5.97(d,1H,J＝17.22Hz),7.75-7.83(m,3H),8.06-8.09(m,1H),8.43(s,1H),9.04(s,2H),10.82(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-120.92(1F)LC(方法A):tR＝1.88min.LC/MS(EI)m/z:[M]+592。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-环丙基-吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(603)
方案360
步骤1:叔丁基(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(S2)
向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(128mg,1.1毫摩尔)在6mL的CH2Cl2中的冰冷溶液伴随搅拌逐滴添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.07mL,1.1当量)。搅拌在相同温度下持续3小时。然后添加6-溴-3-环丙基吡啶-2-胺(235mg,1.0当量)，接着添加0.30mL(3当量)Hunig’s碱。移除冷浴且反应混合物在室温下搅拌过夜。溶剂与5mL的MeOH共蒸发，且残留物通过ISCO(用己烷中的乙酸乙酯洗脱，梯度)纯化以获得230mg(50％)的叔丁基(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯。
步骤2:(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-环丙基-吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(S3)
向叔丁基(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-环丙基-吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(603)
向(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-环丙基-吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(HCl盐,173mg)在DMF(5mL)中的搅拌溶液添加S4(149mg)、HATU(219mg,1.2当量)和DIEA(0.43mL,3当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生129mg(44％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ0.75-0.84(m,4H),1.05-1.11(m,2H),1.82-1.94(m,2H),2.22-2.41(m,2H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.85-3.95(m,1H),4.41-4.48(m,1H),5.58(d,1H,J＝17.1Hz),5.89(d,1H,J＝17.1Hz),7.32-7.45(m,2H),7.92(s,2H),8.45(s,1H),9.05(s,2H),10.19(s,1H)；LC(方法A):tR＝1.78min.LC/MS(EI)m/z:[M]+614。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-环丙基-吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(616)
方案361
步骤1:叔丁基(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(S2)
向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(128mg,0.42毫摩尔)在6mL的CH2Cl2中的冰冷溶液伴随搅拌逐滴添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.03mL,1.1当量)。搅拌在相同温度下持续3小时。然后添加6-溴-3-环丙基吡啶-2-胺(89mg,1.0当量)，接着添加0.11mL(3当量)Hunig’s碱。移除冷浴且反应混合物在室温下搅拌过夜。溶剂与5mL的MeOH共蒸发，且残留物通过ISCO(用己烷中的乙酸乙酯洗脱，梯度)纯化以获得180mg叔丁基(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯。
步骤2:(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-环丙基-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(S3)
向叔丁基(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯添加二氧六环中的10ml4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-环丙基-吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(616)
向(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-环丙基-吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(HCl盐,180mg)在DMF(5mL)中的搅拌溶液添加S4(130mg)、HATU(192mg,1.2当量)和DIEA(0.36mL,3当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生152mg(58％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ0.52-0.60(m,2H),0.73-0.79(m,2H),1.01-1.08(m,2H),1.32(s,3H),1.74-1.85(m,1H),2.02-2.13(m,1H),2.55-2.59(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.61-3.66(m,1H),4.44-4.51(m,1H),5.55(d,1H,J＝17.0Hz),5.85(d,1H,J＝17.0Hz),7.32(d,1H,J＝8.4),7.42(d,1H,J＝8.4Hz),8.45(s,1H),9.05(s,2H),10.20(s,1H)；LC(方法A):tR＝1.97min.LC/MS(EI)m/z:[M]+628。
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(637)
方案362
步骤1:叔丁基(1R,2S,5S)-2-((6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(S2)
向(1R,2S,5S)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(223mg,1.0毫摩尔)和6-溴-3-环丙基吡啶-2-胺(214mg,1当量)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加吡啶(0.40mL,5当量)，冷却到0-5℃，在相同温度、氮气下逐滴添加POCl3(0.10mL,1.0当量)。在添加后，反应混合物升温至室温并搅拌直到完成。其用10mL DCM稀释，添加饱和NaHCO3溶液并搅拌一会。层分离且水层用DCM(1x15mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并通过ISCO(硅胶，通过DCM中5％MeOH洗脱，梯度)纯化以获得作为黄色油的420mg的标题化合物。
步骤2:(1R,2S,5S)-N-(6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(1R,2S,5S)-2-((6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(1R,2S,5S)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(637)
向(1R,2S,5S)-N-(6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(HCl盐,80mg)在DMF(5mL)中的搅拌溶液添加S4(68mg)、HATU(100mg,1.2当量)和DIEA(0.19mL,3当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生80mg(59％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ0.49-0.90(m,6H),1.82-2.08(m,3H),2.64(s,3H),2.69(s,3H),3.90(d,1H,J＝9.76Hz),4.03-4.07(m,1H),4.63(d,1H,J＝5.4Hz),5.54-5.64(m,2H),7.29(d,1H,J＝8.3),7.39(d,1H,J＝8.3Hz),8.43(s,1H),9.05(s,2H),10.23(s,1H)；LC(方法A):tR＝1.76min.LC/MS(EI)m/z:[M]+614。
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(638)
方案363
步骤1:叔丁基(1R,2S,5S)-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(S2)
向(1R,2S,5S)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(223mg,1.0毫摩尔)和6-溴-3-环丙基吡啶-2-胺(165mg,1当量)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加吡啶(0.40mL,5当量)，冷却到0-5℃，在相同温度、氮气下逐滴添加POCl3(0.10mL,1.0当量)。在添加后，反应混合物升温至室温并搅拌直到完成。其用10mL DCM稀释，添加饱和NaHCO3溶液并搅拌一会。层分离且水层用DCM(1x15mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并通过ISCO(硅胶，通过DCM中5％MeOH洗脱，梯度)纯化以获得作为黄色油的369mg的标题化合物。
步骤2:(1R,2S,5S)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(1R,2S,5S)-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(1R,2S,5S)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(638)
向(1R,2S,5S)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(HCl盐,155mg)在DMF(5mL)中的搅拌溶液添加S4(155mg)、HATU(228mg,1.2当量)和DIEA(0.43mL,3当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生151mg(53％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ0.68-0.84(m,2H),1.83-2.00(m,2H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.99-4.04(m,2H),4.53(m,1H,J＝2.4H),4.96-5.07(m,2H),5.59(s,2H),6.54(d,1H,J＝2.5Hz),7.69(d,1H,J＝2.5Hz),7.83-7.89(m,2H),8.44(s,1H),9.07(s,2H),10.59(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-70.28(3F).LC(方法A):tR＝1.49min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+567。
(1S,2S,5R)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(605)
方案364
步骤1:叔丁基(1S,2S,5R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(S2)
向(1S,2S,5R)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(103mg,0.45毫摩尔)在6mL的CH2Cl2中的冰冷溶液伴随搅拌逐滴添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.07mL,1.1当量)。搅拌在相同温度下持续3小时。然后添加6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(93mg,1.0当量)，接着添加0.23mL(3当量)Hunig’s碱。移除冷浴且反应混合物在室温下搅拌过夜。溶剂与5mL的MeOH共蒸发，且残留物通过ISCO(DCM中的5％MeOH洗脱，梯度)纯化以获得作为黄色油的160mg(90％)的标题化合物。
步骤2:(1S,2S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(1S,2S,5R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(1S,2S,5R)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(605)
向(1S,2S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(HCl盐,133mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加S4(124mg)、HATU(182mg,1.2当量)和DIEA(0.35mL,3当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生161mg(69％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ0.42-0.45(m,1H),0..81-0.93(m,2H),1.81-1.92(m,2H),2.05(s,3H)2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.88-4.01(m,2H),5.50-5.81(m,2H),6.46(d,1H,J＝8.0Hz),7.65(d,1H,J＝8.0Hz),7.75-7.87(m,2H),8.44(s,1H),9.04(s,2H),10.42(s,1H)；LC(方法A):tR＝1.62min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+590。
2-(3-乙酰基-6-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸
方案365
1-(5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-酮(S2)
在0℃下在氩气下向5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚(1.01g,4.47mmol)在DCM(20mL)的溶液中添加己烷中的Et2AlCl(1.0M,6.71mL,6.71mmol)且混合物搅拌10min。然后添加DCM(20mL)中的AcCl(0.479mL,6.71mmol)并在0℃下搅拌1hr。添加柠檬酸(5％aq,100mL)以形成沉淀物。固体通过过滤收集和干燥以得到1-(5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-酮(2)(0.62g)用于下一步骤。
2-(3-乙酰基-5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁基酯(S3)
1-(5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-酮(2)(0.62g,2.31mmol)和2-溴乙酸叔丁基酯(0.375mL,2.54mmol)的混合物在K2CO3(0.35g,2.54mmol)存在下在乙腈(20mL)中回流2hr。在过滤以除去固体后，溶液浓缩以给出作为固体的2-(3-乙酰基-5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁基酯(0.88g)用于下一步骤。
2-(3-乙酰基-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁基酯(S4)
向2-(3-乙酰基-5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁基酯(0.88g,2.3mmol)和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(0.61g,2.76mmol)在DMF-H2O(20mL-2mL)中的溶液添加Cs2CO3(1.5g,4.6mmol)和Pd(PPh3)4(0.132g,0.115mmol)。混合物在80 0℃、氩气下加热3hr。DMF真空蒸发且残留物在ISCO上用己烷中的AcOEt(50％-100％)作为洗脱剂纯化以给出作为黄色固体的2-(3-乙酰基-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁基酯(0.85g)。
2-(3-乙酰基-6-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(S5)
2-(3-乙酰基-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁基酯(0.102g,0.258mmol)和无水Na2S(0.1g,1.29mmol)在NMP(2mL)中的混合物在微波反应器中在145℃下加热7hr。HPLC分离以给出作为黄色粉末的2-(3-乙酰基-6-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(0.064g)。
2-(3-乙酰基-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸
方案366
2-(3-乙酰基-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁基酯(0.050g,0.127mmol)用DCM(1mL)中的TFA(1mL)处理5hr。在挥发物蒸发后，残留物与甲苯(1mL)共蒸发和在真空下干燥以给出2-(3-乙酰基-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2’-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(318)
方案367
向2-(3-乙酰基-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(21.4mg,0.063mmol)和(2S,4R)-N-(2-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(23.5g,0.063mmol)在DMF(2mL)的混合物中添加TBTU(32.1mg,0.1mmol)，接着在室温下伴随搅拌添加DIEA(0.066mL,0.36mmol)。在1hr后，添加NaHCO3水溶液以形成沉淀。固体通过过滤收集和在ISCO上以DCM中的MeOH(5-10％)作为洗脱剂纯化以给出作为白色粉末的(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(34.4mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.78(s,2H),8.28(s,1H),8.17(tdd,J＝1.7,4.0,8.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.48–7.41(m,1H),7.35–7.27(m,2H),7.26–7.21(m,1H),7.14(td,J＝1.1,7.9Hz,1H),7.02(ddd,J＝1.7,6.8,7.9Hz,1H),6.72(s,1H),5.40(d,J＝52.5Hz,1H),5.07–4.80(m,3H),4.05–3.90(m,1H),3.83–3.60(m,4H),2.78(s,3H),2.75–2.45(m,2H),2.40(s,3H).LC(方法A):tR＝2.1min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+658。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(319)
方案368
向2-(3-乙酰基-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(21.4mg,0.063mmol)和(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(20.5g,0.063mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加TBTU(32.1mg,0.1mmol)，接着在室温下伴随搅拌添加DIEA(0.066mL,0.36mmol)。在1hr后，添加NaHCO3(aq)以形成沉淀。固体通过过滤收集和在ISCO上以DCM中的MeOH(5-10％)作为洗脱剂纯化以给出作为白色粉末的(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(31.2mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.33(s,1H),8.79(s,2H),8.26(s,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.15(dd,J＝0.7,7.7Hz,1H),6.77(s,1H),5.41–5.20(m,1H),5.06–4.86(m,2H),4.75(t,J＝7.8Hz,1H),3.91–3.73(m,5H),2.78(s,3H),2.45(s,3H),2.34–2.14(m,2H).LC(方法A):tR＝1.59min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+609。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(320)
方案369
向2-(3-乙酰基-6-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(30.6mg,0.094mmol)和(2S,4R)-N-(2-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(35mg,0.094mmol)在DMF(1mL)中的混合物添加TBTU(45.3mg,0.141mmol)，接着在室温下伴随搅拌DIEA(0.082mL,0.47mmol)。在1hr后，添加NaHCO3水溶液以形成沉淀。固体通过过滤收集和在ISCO上以DCM中的MeOH(5-10％)作为洗脱剂纯化以给出作为白色粉末的(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(25.4mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.81(s,2H),8.20(s,1H),7.99(s,1H),7.85(s,1H),7.62(s,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.02(s,2H),6.64(s,1H),5.38(d,J＝52.2Hz,1H),4.85(d,J＝20.6Hz,3H),3.82(d,J＝34.4Hz,2H),3.44(d,J＝15.2Hz,0H),2.96(s,2H),2.88(s,2H),2.78(d,J＝20.1Hz,4H),2.55(d,J＝38.1Hz,0H),2.40(s,3H).LC(方法A):tR＝1.89min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+644。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(328)
方案370
向2-(3-乙酰基-6-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(0.101,0.311mmol)和(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.101g,0.311mmol)在DMF(3mL)中的混合物添加TBTU(0.15g,0.466mmol)，接着在室温下伴随搅拌添加DIEA(0.324mL,1.87mmol)。在过夜后，添加NaHCO3水溶液以形成沉淀。固体通过过滤收集和在ISCO上以DCM中的MeOH(5-10％)作为洗脱剂纯化以给出作为灰色粉末的(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(99mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.04–8.84(m,2H),8.23(qd,J＝5.2,7.7,9.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.95–7.81(m,1H),7.68–7.43(m,1H),7.32–7.15(m,1H),6.84(qd,J＝5.0,7.6,9.2Hz,1H),5.43(dd,J＝12.5,51.9Hz,1H),5.03(d,J＝9.4Hz,2H),4.77(d,J＝8.8Hz,1H),4.11–3.74(m,3H),3.53–3.32(m,1H),2.86–2.72(m,3H),2.64(q,J＝13.0,15.7Hz,1H),2.57–2.44(m,3H),2.41–2.14(m,1H).LC(方法A):tR＝1.35min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+595。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(373)
方案371
步骤1:叔丁基5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑-1-羧酸酯(S2)
在室温下5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑(0.892g,3.93mmol)在DCM(30mL)中催化量的DMAP存在下用diBoc(0.95mL,4.12mmol)处理3hr。通过蒸发除去溶剂且叔丁基5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑-1-羧酸酯用于下一步骤。
步骤2:叔丁基6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-羧酸酯(S3)
向叔丁基5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑-1-羧酸酯和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(0.95g,4.32mmol)在二氧六环-H2O(20mL-2mL)中的溶液添加K2CO3(1.08g,7.86mmol)和PddppfCl2(0.080g,0.098mmol)。混合物在氩气下加热到90℃2hr。反应混合物冷却到rt，过滤，和浓缩。残留物溶解在乙腈中，过滤，和然后浓缩以给出叔丁基6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-羧酸酯用于下一步骤。
步骤3:3-碘-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑(S4)
MeOH(20mL)中的叔丁基6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-羧酸酯在60℃下用NaOMe(MeOH中25％,2.6mL,12mmol)处理30min。混合物冷却到rt，并添加DMF(2mL)中的I2(1.22g,4.8mmol)。在室温下搅拌5min后，添加Na2SO3(0.126g)，和然后混合物的pH用1NHCl调节到6。混合物用AcOEt萃取。在用盐水洗涤和在无水Na2SO4上干燥后，通过蒸发除去溶剂以给出作为棕色固体的3-碘-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑(1.65g)。
步骤4:2-(3-碘-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S5)
3-碘-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑(1.65g)和2-溴乙酸叔丁基酯(0.638mL,4.32mmol)的混合物在70℃下DMF(20mL)中在K2CO3(1.08g,7.86mmol)存在下加热1.5hr。在过滤以除去固体后，添加水和用AcOEt萃取。在ISCO上用己烷中的AcOEt(0-100％)作为洗脱剂的纯化给出作为黄色固体的2-(3-碘-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(1.22g)。
步骤5:2-(3-乙酰基-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S6)
2-(3-碘-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(1.22g,2.54mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.29mL,3.8mmol)在DMF(6mL)中的混合物在80℃、氩气下Pd(PPh3)4(0.29mg,0.254mmol)存在下加热过夜。在冷却到室温后，添加HCl水溶液(1N,3mL)并搅拌1hr。添加水(30mL)并用AcOEt萃取。有机层用盐水洗涤和在无水Na2SO4上干燥。溶剂减压除去。粗产物在ISCO上用己烷中的AcOEt(0-100％)作为洗脱剂纯化以给出作为淡黄色固体的2-(3-乙酰基-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(0.97g)。
步骤6:2-(3-乙酰基-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S7)
2-(3-乙酰基-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(55mg,0.14mmol)在DCM(2mL)中用TFA(2mL)处理3hr。在挥发物蒸发后，残留物与甲苯(5mL)共蒸发和在真空下干燥以给出2-(3-乙酰基-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸。
步骤7:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(378)
向2-(3-乙酰基-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸和(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(45.5mg,0.14mmol)在DMF(1mL)中的混合物添加TBTU(67mg,0.21mmol)，接着在室温下伴随搅拌添加DIEA(0.122mL,0.7mmol)。在1hr后，添加NaHCO3(aq)(10mL)以形成沉淀。固体通过过滤收集，用水洗涤和干燥以给出作为白色固体的(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(63mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.89(s,1H),8.78(s,2H),8.24(s,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.73–7.62(m,1H),7.56–7.48(m,1H),7.21(dd,J＝0.7,7.7Hz,1H),6.88(s,1H),5.31(s,3H),4.80(t,J＝8.1Hz,1H),4.17(dd,J＝12.4,19.8Hz,1H),3.84(s,4H),3.66(ddd,J＝3.2,12.4,34.6Hz,1H),2.79(s,4H),2.68(s,3H),2.61–2.43(m,2H).LC(方法A):tR＝1.72min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+610。
1-(2-((2S,4R)-2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-甲酰胺(314)
方案372
步骤1:N-(5-溴-2-甲基噻吩-3-基)乙酰胺(S2)
CH3CN(85mL)中的N-(2-甲基噻吩-3-基)乙酰胺(1.55g,10.0mmol)在室温下按份用NBS(11mmol)处理。反应在室温下搅拌4小时。除去溶剂且残留物纯化以提供所需产物(1.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ:2.15(s,3H),2.25(s,3H),6.79(br,s,1H),7.25(s,1H)ppm。
步骤2:N-(2-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻吩-3-基)乙酰胺(S3)
N-(5-溴-2-甲基噻吩-3-基)乙酰胺(859mg,3.67mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(888mg,4.0mmol)和Cs2CO3(1.8g,5.51mmol)在DMF(16ml)和H2O(4ml)的共溶剂中混合。混合物脱气并用氩气重填充。在氩气下向混合物添加Pd(PPh3)4(0.1eq)。反应在油浴(95℃)中加热3hr。反应冷却到室温且挥发物蒸发。残留物用水处理且收集所得的固体，用水洗涤和干燥。残留物(702mg)用于下一步骤而无进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.04(s,3H),2.33(s,3H),2.63(s,3H),7.61(s,1H),8.87(s,2H),9.56(s,1H)ppm.LC(方法A):tR＝0.76min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+248.15。
步骤3:1-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-1-基)乙烷-1-酮(S4)
N-(2-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻吩-3-基)乙酰胺(702mg)、KOAc(180mg,1.84mmol)和Ac2O(412mg,0.38mL,4.0mmol)在无水甲苯(35mL)中混合。混合物在油浴(80℃)中加热30min。反应冷却到室温并添加亚硝酸异戊酯(469mg,0.54mL,4.0mmol)。反应混合物在125℃下加热5hr。反应冷却到室温并通过硅藻土过滤。滤饼用甲苯(50ml×2)洗涤，浓缩合并的溶液且所得残留物纯化以给出所需产物(435mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ:2.77(s,3H),2.79(s,3H),7.86(s,1H),7.92(s,1H),8.90(s,2H)ppm。
步骤4:3-碘-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑(S5)
向1-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-1-基)乙烷-1-酮(435mg,1.68mmol)在无水甲醇(5.0ml)中的悬浮液添加甲醇钠(甲醇中25％)(1.0mL)。混合物在室温下搅拌直到乙酰基被除去，和然后在室温下一次性添加碘(510mg,2.02mmol)。混合物搅拌另外2hr。除去挥发物，且残留物与乙酸乙酯混合并通过短硅胶垫过滤。滤液浓缩且所得物质继续进行而无进一步纯化。
步骤5:2-(3-碘-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S6)
向来自步骤4的3-碘-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑在CH3CN(10mL)中的溶液添加2-溴乙酸叔丁基酯(1.85mmol)和固体碳酸钾(5.04mmol)。混合物在室温、氩气下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土垫过滤。固体滤饼用另外的CH3CN(20mL)洗涤，且合并的溶液浓缩。残留物纯化以提供纯2-(3-碘-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-1-基)乙酸叔丁基酯(133mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ:1.48(s,9H),2.79(s,3H),4.98(s,2H),7.21(s,1H),8.85(s,2H)ppm。
步骤6:2-(3-氰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S7)
在氩气下向2-(3-碘-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-1-基)乙酸叔丁基酯(133mg,0.29mmol)在DMF(3mL)和水(0.3mL)的共溶剂中的脱气溶液添加Zn(CN)2(41mg,0.35mmol)、Pd(dppf)2Cl2和Pd2(dba)3。混合物在100℃下加热过夜。反应冷却到rt，且挥发物减压蒸发。残留物用乙酸乙酯(15mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。残留物用另外30mL的乙酸乙酯洗涤。合并的有机溶液被浓缩，且残留物纯化以提供37mg的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3,)δ:1.50(s,9H),2.80(s,3H),5.04(s,2H),7.20(s,1H),8.86(s,2H)ppm.LC(方法A):tR＝2.48min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+235.26。
步骤7:2-(3-氨基甲酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-1-基)乙酸(S8)
2-(3-氰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-1-基)乙酸叔丁基酯(37mg,0.104mmol)在TFA(1.5mL)和水(0.3mL)中的溶液在140℃下经历微波照射60min。真空浓缩混合物，且残留物与甲苯(10mL)共蒸发两次。化合物继续进行而无进一步纯化。
步骤8:1-(2-((2S,4R)-2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-甲酰胺(314)
来自步骤7的2-(3-氨基甲酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-1-基)乙酸(0.1mmol)、HATU(0.15mmol)和(2S,4R)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.1mmol)溶解在DMF(1.2mL)中。在室温下向溶液中逐滴添加DIEA(0.25mL)。混合物在室温下搅拌1h且挥发物蒸发。残留物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配。收集合并的乙酸乙酯溶液并用水、盐水洗涤和在MgSO4上干燥。溶液浓缩且剩余的残留物纯化以提供11.4mg的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ:2.03-2.20(m,1H),2.43-2.56(m,1H),2.60(s,3H),3.78-3.91(m,1H),4.04-4.12(m,1H),4.72(t,J＝8.4Hz,1H),5.27-5.34(m,3H),6.98(t,J＝6.80Hz,1H),7.11(t,J＝6.80Hz,1H),7.24-7.41(m,4H),7.49-7.51(m,1H),7.65(s,1H),7.70(s,1H),7.91(t,J＝7.2Hz,1H),8.93(s,2H),9.98(s,1H)ppm.19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-126.83,-175.64.LC(方法A):tR＝1.87min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+636.39。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氰基-3-(三氟甲氧基)苯基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(738)
方案373
步骤1:叔丁基(2S,4R)-2-((2-氰基-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S2)
在0-5℃、氮气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(250mg,1.07毫摩尔)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加1-甲基咪唑(0.21mL,2.5当量)。反应混合物在0-5℃下搅拌10min和然后在相同温度下添加甲烷磺酰氯(0.1mL,1.2当量)。其在0-5℃下搅拌1h。然后添加2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯甲腈(216mg,1当量)，并在室温下搅拌18h。水(10mL)添加到反应混合物，层分离且水层用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(10mL)洗涤，接着用NaHCO3水溶液(10mL)和然后用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并通过ISCO(硅胶，通过DCM中5％MeOH洗脱，梯度)纯化以获得标题化合物156mg(37％)。
步骤2:(2S,4R)-N-(2-氰基-3-(三氟甲氧基)苯基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向叔丁基(2S,4R)-2-((2-氰基-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯添加二氧六环中的10ml 4N HCl。所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，反应混合物真空浓缩并用于以下步骤。
步骤3:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氰基-3-(三氟甲氧基)苯基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(738)
向(2S,4R)-N-(2-氰基-3-(三氟甲氧基)苯基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(HCl盐,81mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(71mg,1.05当量)、HATU(100mg,1.2当量)和DIEA(0.19mL,5.0当量)。反应在室温下搅拌几个小时。其然后用EtOAC(15mL)和水(10mL)稀释。有机层用盐水(3x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。所得油通过ISCO(硅胶，用DCM中的10％MeOH洗脱，梯度)纯化并产生88mg(65％)的化合物738。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主要旋转异构体)δ2.14-2.32(m,1H),2.56-2.59(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.99-4.11(m,1H),4.22-4.33(m,1H),4.66(t,1H,J＝8.1Hz),5.53-5.90(m,3H),7.46-7.55(m,1H),7.75-7.92(m,3H),8.45(s,1H),9.05(s,2H),10.67(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6300K):(主要旋转异构体)δ-57.12(3F),-176.10(1F).LC(方法A):tR＝1.83min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+610。
5-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)-2-氨基嘧啶1-氧化物(741)
方案374
步骤1:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
在0℃下向化合物S1(50mg,0.16mmol)和化合物2(52.1mg,0.16mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加DIPEA(82.7mg,0.64mmol)和HATU(91.2mg,0.24mmol)。反应在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释和用10％LiCl水溶液和盐水洗涤。有机层在无水Na2SO4上干燥和浓缩以给出粗产物，其通过硅胶柱色谱(用DCM:MeOH＝50:1-15:1洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物S2(71mg,76.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:581(M+H)+。
步骤2:5-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)-2-氨基嘧啶1-氧化物(741)
向化合物S3(35mg,0.06mol)在CHCl3(3mL)中的溶液添加m-CPBA(15.6mg,0.09mol)且混合物在室温下搅拌16hr。混合物用DCM稀释并用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩以给出粗产物，其通过prep.HPLC纯化以给出作为白色固体的741(13.6mg,37.9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.78(d,J＝2.4Hz,1H),8.32(s,1H),8.22-8.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.02-8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.81(m,5H),7.31-7.33(d,J＝7.2Hz,1H),5.80-5.84(d,J＝17.2Hz,1H),5.60-5.64(d,J＝16.8Hz,1H),5.48-5.62(dm,1H),4.65-4.69(t,1H),4.18-4.27(m,1H),3.99-4.08(m,1H),2.64(s,3H),1.97-2.24(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:597(M+H)+。
5-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基嘧啶1-氧化物(742)
方案375
步骤1:5-(3-乙酰基-1-(羧甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基嘧啶1-氧化物(S2)
向化合物S1(150mg,0.484mmol)在CHCl3(3mL)中的溶液添加m-CPBA(125mg,0.725mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。混合物浓缩至干且残留物通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的化合物2(40mg,25.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:327(M+H)+。
步骤2:5-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基嘧啶1-氧化物(742)
在0℃下向化合物S2(40mg,0.123mmol)和化合物S3(36mg,0.123mmol)在DMF(1mL)中的混合物添加DIPEA(48mg,0.369mmol)和HATU(93mg,0.246mmol)。反应在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤。有机层在无水Na2SO4上干燥和浓缩以给出粗产物，其通过prep.HPLC纯化以给出作为白色固体的742(11mg,14.9％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.98(d,J＝1.9Hz,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.89–7.82(m,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),5.65(d,J＝17.2Hz,1H),5.49(s,1H),4.69–4.64(m,1H),4.27–4.18(m,1H),4.02(d,J＝28.4Hz,1H),2.65(s,3H),2.61(s,3H),2.25–2.16(m,1H),2.15–2.06(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:596(M+H)+。
2-((2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)-6-溴吡啶1-氧化物(743)
方案376
步骤1:2-溴-6-((2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)吡啶1-氧化物(S2)
在0℃下向(2S,4R)-叔丁基2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(300mg,0.77mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液添加m-CPBA(133mg,0.77mmol)。反应在室温下搅拌过夜。混合物用DCM稀释并用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩至干。残留物通过硅胶柱色谱用(DCM:MeOH＝100:1)洗脱纯化以得到作为棕色固体的化合物S2(150mg,48.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:404(M+H)+。
步骤2:2-溴-6-((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)吡啶1-氧化物(S3)
向2-溴-6-((2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)吡啶1-氧化物(50mg,0.12mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(1mL)。反应在室温下搅拌2hr。混合物浓缩以得到作为棕色固体的化合物3(48mg,100％产率)。LC/MS(ESI)m/z:304(M+H)+。
步骤3:2-((2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)-6-溴吡啶1-氧化物(743)
在0℃下向2-溴-6-((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)吡啶1-氧化物(45mg,0.12mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(37.2mg,0.12mmol)和HATU(73mg,0.19mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加DIPEA(0.083mL,0.48mmol)。反应在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤。有机层在无水Na2SO4上干燥和浓缩以给出粗产物，其通过prep.HPLC纯化以给出作为白色固体的743(15mg,20.9％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.03(s,2H),8.42(d,J＝0.8Hz,1H),8.24(dd,J＝1.0,0.8Hz,1H),7.87(d,J＝0.8Hz,2H),7.63(dd,J＝0.8,1.8Hz,1H),7.29(t,J＝8.4Hz,1H),5.78(dd,J＝17.6,17.3Hz,2H),5.50–5.71(m,1H),5.02(t,J＝8.5Hz,1H),4.32–4.23(m,1H),4.14–3.93(m,1H),2.68(d,J＝3.5Hz,3H),2.65(s,3H),2.62(s,1H),2.36–2.14(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:596(M+H)+。
5-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴-1-氧化吡啶(oxidopyridin)-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基嘧啶1-氧化物(744)
方案377
步骤1:(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(S3)
向(4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(170mg,0.59mmol)和2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(184mg,0.59mmol)和DIPEA(382mg,2.96mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加HATU(495mg,1.30mmol)。反应在室温下搅拌1.5hr。混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤。有机层干燥和浓缩至干。残留物通过硅胶柱色谱用DCM/MeOH(100:1-30:1)洗脱纯化以得到作为白色固体的化合物3(0.28g,81.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:580(M+H)+。
步骤2:5-(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-(6-溴-1-氧化吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基嘧啶1-氧化物(744)
向(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(50mg,0.086mmol)在CHCl3(3mL)中的溶液添加m-CPBA(45mg,0.26mmol)。反应在室温下搅拌过夜。混合物用DCM稀释并用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层在无水Na2SO4上干燥和浓缩至干。残留物通过prep HPLC纯化以给出作为白色固体的744(6.5mg,12.3％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.98(d,J＝2.0Hz,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.48–8.36(m,1H),8.24(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.87(d,J＝1.2Hz,2H),7.62(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.28(t,J＝8.4Hz,1H),5.93–5.45(m,3H),5.02(t,J＝8.4Hz,1H),4.26(dd,J＝22.0,10.8Hz,1H),4.02(dd,J＝36.8,9.6Hz,1H),2.68–2.55(m,7H),2.29–2.14(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:612(M+H)+。
2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯
方案378
7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑(S2):0.5g的溴吲唑(1当量)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(0.782g,1.5当量)、碳酸铯(2.315g,3当量)在二氧六环(10mL)和水(1.0mL)中的混合物在压力容器中用氩气吹扫5min。四(三苯基膦)钯(0)(0.550g,0.2当量)然后在氩气下添加且压力容器密封和在90℃下加热过夜。反应混合物冷却到室温且溶剂减压除去。粗产物通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中0-3％MeOH)纯化以得到作为白色固体的0.395g产物。
3-溴-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑(S3):向吲唑(1.75g)在DMF(20mL)中的搅拌溶液添加NBS(1.05g)。反应混合物在室温下搅拌2h。然后添加0.209g另外的NBS且反应混合物在室温下搅拌30min。反应混合物然后倒入水中且沉淀物通过过滤分离，干燥并通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中0-5％MeOH)纯化以得到作为白色固体的所需产物。
2-(3-溴-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S4):0.215g的3-溴-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑、115μL的溴乙酸叔丁酯和0.196g的碳酸钾在无水乙腈(10mL)中的混合物回流4h。反应混合物然后冷却到室温且溶剂减压除去。残留物通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中0-1％MeOH)纯化以得到作为白色泡沫的产物。
2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(S5):2-(3-溴-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(0.170g 1当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.249g,2当量)和PdCI2(PPh3)2(28mg,0.1当量)在DMF(3mL)中的溶液在80℃、氩气氛下加热过夜。然后减压浓缩并用CH2Cl2稀释和用冷aq.HCl(2N)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。残留物通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中0-1％MeOH)纯化以得到黄色固体。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(608)
方案379
(2S,4R)-叔丁基2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯:向反式-氟脯氨酸(0.23g)在5mL的CH2Cl2中的冰冷溶液伴随搅拌逐滴添加Ghosez’s试剂(0.146mL)。搅拌在相同温度下持续3h。然后添加氨基溴吡啶(0.191g)，接着添加0.522mL的Hünig’s碱(3当量)。移除冷浴且反应混合物在室温下搅拌过夜。溶剂与2mL的MeOH共蒸发。粗产物通过ISCO(CH2Cl2中0-0.1％MeOH)纯化以得到作为白色固体的0.2g的产物。
(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺TFA盐:0.146g的氟吡啶在CH2Cl2(1.0mL)和TFA(1.0mL)中搅拌30min。然后挥发物减压除去。残留物原样用于下一步骤。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(608):2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯(0.13g)在CH2Cl2(1mL)和TFA(2mL)中搅拌。在反应完成(通过HPLC监测)后，溶剂减压除去。剩余的残留物溶解在DMF(1mL)中且添加iPr2NEt(0.297mL,5当量)，接着在5℃下添加来自以上反应的TFA盐。然后在这一相同温度下缓慢添加HATU(0.156g,1.2当量)且反应混合物在室温下搅拌30min。然后反应混合物倒入水中且沉淀物通过过滤分离。固体干燥并通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-2.5％MeOH)纯化以得到作为奶油色固体的所需产物。1H-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ2.07-2.24(m,1H),2.54-2.59(m,1H),2.64(s,3H),2.67(s,3H),2.69(s,3H),3.91-4.03(m,1H),4.27(dd,J＝21.6,12.8Hz,1H),4.70(t,J＝8.8Hz,1H),5.54(d,J＝52Hz,1H),5.76(d,J＝17.6Hz,1H),5.92(d,J＝17.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.71(t,J＝8Hz,1H),8.01(d,J＝8Hz,1H),8.29(s,2H),11.02(s,1H).19F-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ-176.2。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(609)
方案380
化合物609按照用于(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺合成的相同过程制备，除了使用的起始材料是5-溴-6-甲基-1H-吲唑。1H-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ2.08-2.25(m,1H),2.33(s,3H),2.54-2.58(m,1H),2.61(s,3H),2.69(s,3H),3.97-4.09(m,1H),4.22(dd,J＝22,11.6Hz,1H),4.68(t,J＝8.8Hz,1H),5.55(d,J＝52.4Hz,1H),5.58(d,J＝17.2Hz,1H),5.78(d,J＝17.2Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.71(t,J＝8Hz,1H),7.97(s,1H),8.03(d,J＝8Hz,1H),8.74(s,2H),11.00(s,1H).19F-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ-175.6。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(636)
方案381
叔丁基(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(S3):(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(2g)、6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(1.707g)和EEDQ(2.052g)在甲苯(50mL)中的混合物在60℃下加热8h。添加另外0.410g的EEDQ且反应混合物在60℃下搅拌过夜。然后添加0.205g的EEDQ且在60℃持续搅拌再多1小时。最后，溶剂减压除去且残留物溶解在CH2Cl2中。这一有机层用冷的1N HCl水溶液、水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥二氯甲烷层(Na2SO4)，过滤和浓缩。残留物通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-2.5％MeOH)纯化以得到所需产物。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(636)
叔丁基(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(89mg)溶解在CH2Cl2(1mL)中且添加等体积的TFA。混合物在室温下搅拌30min。然后挥发物减压除去。残留物溶解在DMF(1.0mL)中并添加iPr2NEt(172μL)，接着在5℃下缓慢地顺序添加2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸[通过在室温下搅拌75mg的2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯与1mL的CH2Cl2和1.5mL的TFA 2h和蒸发挥发物而获得]和HATU(90mg)。反应混合物然后在室温下搅拌30min，倒入水(10mL)中且固体通过过滤分离，用水洗涤和真空干燥。固体然后通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-2.5％MeOH)纯化以得到白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)(主要旋转异构体)δ0.83–0.97(m,1H),1.02(t,J＝5.4Hz,1H),1.32(s,3H),2.02-2.04(m,1H)),2.04(s,3H),2.58(dd,J＝4.8,14.0Hz,1H),2.63(s,3H),2.66(s,6H),3.59(dd,J＝2.3,5.6Hz,1H),4.41(dd,J＝5.4,9.3Hz,1H),5.68(d,J＝17.8Hz,1H),6.03(d,J＝17.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,2H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),9.02(s,2H),10.29(s,1H).
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(652):
方案382
叔丁基(1R,2S,5S)-2-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(S3):向(1R,2S,5S)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(5.0g)和6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(4.12g)在CH2Cl2(100ml)中的冰冷溶液添加吡啶(8.9mL)，接着在5℃下缓慢逐滴添加POCl3(1当量的羧酸)。反应混合物在5℃下搅拌4hr。添加饱和NaHCO3水溶液并在室温下搅拌1h。有机层然后用DCM萃取、用水和盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥，过滤和浓缩。残留物通过ISCO纯化以提供叔丁基(1R,2S,5S)-2-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯。
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(652):叔丁基(1R,2S,5S)-2-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(86mg)溶解在CH2Cl2(1mL)中并添加等体积的TFA。混合物在室温下搅拌30min。然后挥发物减压除去。残留物溶解在DMF(1.0mL)中并添加iPr2NEt(172μL)，接着在5℃下缓慢地顺序添加2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸[通过在室温下搅拌75mg的2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁基酯与1mL的CH2Cl2和1.5mL的TFA 2h和蒸发挥发物而获得]和HATU(90mg)。反应混合物然后在室温下搅拌30min，倒入水(10mL)中且固体通过过滤分离，用水洗涤和真空干燥。固体然后通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-3％MeOH)纯化以得到白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)(主要旋转异构体)δ0.73–0.85(m,2H),2.03(s,3H),2.03-2.09(m,1H),2.63(s,3H),2.67(s,3H),2.68(s,3H),3.87(d,J＝9.8Hz,1H),4.02(dd,J＝5.1,9.9Hz,1H),4.63(d,J＝5.4Hz,1H),5.65(d,J＝17.8Hz,1H),5.75(d,J＝17.9Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.49–7.65(m,2H),8.30(d,J＝1.5Hz,1H),9.01(s,2H),10.39(s,1H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(3-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(601)
方案383
5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(S2):
化合物S2按照Yamaguchi,T.等PCT Int.Appl.2012053186的过程制备。
5-甲基-1-(λ1-氧氮基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1λ4-吡啶(S3):
向5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(2.9g)在CH2Cl2(60mL)中的冰冷溶液添加固体过氧化氢脲复合物(2.2g)。然后逐滴添加三氟乙酸酐(5.3mL)。在添加完成后，移除冷浴且反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用CH2Cl2稀释。有机层用水、饱和焦亚硫酸钠水溶液洗涤和干燥(Na2SO4)。有机层过滤和浓缩以提供2.1g的固体。标题化合物继续进行而无进一步纯化。
N-(叔丁基)-3-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺(S4):
在-20℃下向5-甲基-1-(λ1-氧氮基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1λ4-吡啶(2.1g)在CH2Cl2(50mL)中的溶液添加叔丁基胺(5.33mL)，接着逐滴添加三氟甲磺酸酐(5.7mL)。在-20℃下搅拌1h后，反应混合物用水淬灭。层分离且有机层用饱和K2CO3溶液洗涤。有机层干燥和浓缩且残留物通过ISCO(洗脱剂:己烷中的0-0.5％EtOAc)纯化以得到0.46g的无色液体。
3-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺TFA盐(S5):
N-(叔丁基)-3-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺(0.456g)在TFA(4.5mL)中的溶液在室温下搅拌4h。然后添加0.5mL的TFA且混合物搅拌30min。挥发物减压除去且残留物用醚和庚烷的1:1混合物研磨以提供0.3g的白色固体。
叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((3-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(S6):
向反式-氟脯氨酸(0.208g)在5mL的CH2Cl2中的冰冷溶液伴随搅拌逐滴添加Ghosez’s试剂(0.128mL)。搅拌在相同温度下持续3小时。然后添加3-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺TFA盐(0.26g)，接着添加0.560mL的Hünig’s碱(3当量)。移除冷浴且反应混合物在室温下搅拌过夜。溶剂与2mL的MeOH共蒸发且粗产物通过ISCO(CH2Cl2中的0-0.1％MeOH)纯化以提供作为浅黄色固体的0.36g的产物。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(3-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(601):
(2S,4R)-4-氟-2-((3-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.2g)溶解在CH2Cl2(2mL)中并添加等体积的TFA。混合物在室温下搅拌30min。然后挥发物减压除去。残留物溶解在DMF(1mL)中并添加iPr2NEt(414μL)，接着在5℃下缓慢地顺序添加2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(0.147g)和HATU(0.116g,1.2当量)。反应混合物然后在室温下搅拌30min并倒入水(10mL)中。所得固体通过过滤分离，用水洗涤，并真空干燥。固体然后通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-2.5％MeOH)纯化以提供白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ1.99(s,3H),2.11-2.28(m,1H),2.57-2.64(m,1H),2.64(s,3H),2.69(s,3H),3.95-4.07(m,1H),4.25(dd,J＝22,12.4Hz,1H),4.67(t,J＝8.4Hz,1H),4.82-4.92(m,2H),5.56(d,J＝53.2Hz,1H),5.62(d,J＝17.2Hz,1H),5.84(d,J＝17.2Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.81-7.86(m,2H),8.43(s,1H),9.04(s,2H),11.12(s,1H).19F-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ-176.1,-72.5。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(602):
方案384
2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基吡啶:化合物S2按照Los,M.R.等U.S.,8288422,16 Oct2012的过程制备。
2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-1((λ1-氧氮基)-1λ4-吡啶(S3):化合物S3按照对于5-甲基-1-(λ1-氧氮基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1λ4-吡啶(方案383化合物S3)的合成相同的过程制备以提供浅褐色油。
N-(叔丁基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲基吡啶-2-胺(S4):化合物S4按照用于N-(叔丁基)-3-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺(方案383化合物S4)的过程制备。粗产物通过ISCO(洗脱剂:己烷)纯化以提供作为无色油的产物。
6-(1,1-二氟乙基)-3-甲基吡啶-2-胺TFA盐(S5):化合物S5按照用于3-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺TFA盐(方案383化合物S5)的脱保护的过程脱保护。
叔丁基(2S,4R)-2-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S6):标题化合物按照对于叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((3-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(方案383化合物S6)的合成所述的过程制备。粗产物通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2)纯化以提供作为白色泡沫的标题化合物。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(602):标题化合物按照对于(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(3-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(601)的合成所述的过程制备。粗产物通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-2％MeOH)纯化以得到作为奶油色固体的所需产物。1H-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ1.91(t,J＝18.8Hz,3H),2.09(s,3H),2.13-2.31(m,1H),2.60-2.69(m,1H),2.64(s,3H),2.69(s,3H),4.02(dd,J＝37.6,10.8Hz,1H),4.25(dd,J＝22,12.8Hz,1H),4.68(t,J＝8Hz,1H),5.57(d,J＝56.4Hz,1H),5.62(d,J＝17.2Hz,1H),5.84(d,J＝17.2Hz,1H),7.47(d,J＝8Hz,1H),7.79-7.85(m,3H),8.43(s,1H),9.03(s,2H),10.42(brs,1H).19F-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ-176.1,-88.3。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(541)和(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((Z)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(557)
方案385
(E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯酸乙基酯和(Z)-2-氟-3-苯基丁-2-烯酸乙基酯(S3)和(Z)-2-氟-3-苯基丁-2-烯酸乙基酯(S4):
在0℃下向NaH(0.9g,矿物油中60％)在DME(50mL)中的搅拌溶液逐滴添加2-(二乙氧基磷酰基)-2-氟乙酸乙酯(5g)。然后移除冷浴且反应混合物在室温下搅拌1h。在室温下添加苯甲醛(3.6mL)且反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应混合物冷却到室温，用醚稀释,用水洗涤,干燥(Na2SO4)和浓缩。所得残留物通过ISCO(洗脱剂:己烷中的0-0.5％EtOAc)纯化。(Z)-2-氟-3-苯基丁-2-烯酸乙基酯(S3)首先作为无色液体(0.37g)洗脱和(E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯酸乙基酯(S4)随后作为浅黄色液体(1.3g)洗脱。(Ref.WO 2014/002052和J.Org.Chem.2009,74,4124-4131)
(E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-醇(S5):在室温下向LAH(0.221g)在醚(20mL)中的搅拌溶液逐滴添加(E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯酸乙基酯(1.3g)(S4)在醚(10mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时并通过小心地添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。这一异质混合物然后用醚萃取。有机层用水、盐水洗涤和干燥(Na2SO4)。在有机层浓缩时，残留物继续进行而无进一步纯化。
(E)-2-(2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(S6):在THF(20mL)中的邻苯二甲酰亚胺(1.06g)和三苯基膦(2.4g)添加到(E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-醇(1g)(S5)在DEAD(1.52mL)中的搅拌溶液。且反应在室温下搅拌16小时。反应混合物减压下浓缩。获得的残留物通过ISCO(洗脱剂:己烷中的0-2.5％EtOAc)纯化以提供1.5g的白色固体。
(E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-胺盐酸盐(S7):水合肼(0.74mL)添加到(E)-2-(2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(S6)(1.7g)在EtOH(30mL)中的异质溶液并在室温下搅拌过夜。过滤掉沉淀物且滤液浓缩。残留物用二氧六环(10mL)中的4N HCl研磨。然后挥发物减压除去。所得白色固体在高真空下干燥以提供标题化合物。
叔丁基(1R,3S,5R)-3-(((E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(S8):向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(0.25g)在6mL的CH2Cl2中的冰冷溶液伴随搅拌逐滴添加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(0.16mL,1.1当量)。搅拌在相同温度持续3小时。然后添加固体(E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-胺盐酸盐(0.2g,1.0当量)(S7)，接着添加0.7mL的Hünig’s碱(4当量)。移除冷浴且反应混合物在室温下搅拌过夜。溶剂与MeOH(1mL)共蒸发且粗产物通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-0.5％MeOH)纯化以提供0.18g的无色树脂。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(541):叔丁基(1R,3S,5R)-3-(((E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(0.1g)(S9)溶解在CH2Cl2(1mL)中并添加等体积的TFA。混合物在室温下搅拌30min。然后挥发物减压除去。残留物溶解在DMF(1mL)中并添加iPr2NEt(232μL)，接着在5℃下缓慢地顺序添加2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(0.083g)和HATU(0.122g,1.2当量)。反应混合物然后在室温下搅拌30min，倒入水(10mL)中且固体通过过滤分离。固体用水洗涤,真空干燥，和通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-2％MeOH)纯化以提供白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ0.78(m,1H),0.996-1.04(m,1H),1.83-1.87(m,1H),1.94(d,J＝2.8Hz,3H),2.07-2.13(m,1H),2.21-2.26(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.73-3.75(m,1H),3.80(t,J＝5.2Hz,1H),3.85(t,J＝4.8Hz,1H),4.24(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),5.58(d,J＝17.2Hz,1H),5.91(d,J＝17.2Hz,1H),7.24-7.38(m,5H),7.85(s,2H),8.16(t,J＝4.8Hz,1H),8.44(s,1H),9.04(s,2H).19F-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ-113.3。
(Z)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-醇(S10):化合物S10按照对于(E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-醇(S5)的合成所述的过程制备。标题化合物用于下一步骤而无任何纯化。
(Z)-2-(2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(S11):(Z)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-醇(S10)如对于(E)-2-(2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(S6)的合成所述转化成化合物S11。粗产物通过ISCO(洗脱剂:己烷中的0-2.5％EtOAc)纯化以提供作为白色固体的产物。
(Z)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-胺盐酸盐(S12):化合物S12按照对于(E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-胺盐酸盐(S7)的合成所述的过程制备。
叔丁基(1R,3S,5R)-3-(((Z)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(S13):化合物S13按照对于叔丁基(1R,3S,5R)-3-(((E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(S8)的合成所述的过程制备。粗产物通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-0.5％MeOH)纯化以得到浅黄色固体。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((Z)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(557):标题化合物按照对于(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(541)的合成所述的过程制备。化合物557通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-2.5％MeOH)纯化以提供作为白色固体的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ0.80-0.81(m,1H),1.02-1.05(m,1H),1.85-1.88(m,1H),1.98(d,J＝2.8Hz,3H),2.07-2.17(m,1H),2.23-2.33(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.73-3.77(m,1H),4.00-4.12(m,2H),4.27(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H),5.59(d,J＝17.2Hz,1H),5.91(d,J＝17.2Hz,1H),7.20-7.32(m,5H),7.79(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),8.29(t,J＝5.6Hz,1H),8.44(s,1H),9.02(s,2H).19F-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ-112.2。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((E)-3-(2-氯苯基)-2-氟丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(523):
方案386
(E)-3-(2-氯苯基)-2-氟丁-2-烯酸乙基酯(S4)和(Z)-3-(2-氯苯基)-2-氟丁-2-烯酸乙基酯(S3):
(E)-3-(2-氯苯基)-2-氟丁-2-烯酸乙基酯(S4)和(Z)-3-(2-氯苯基)-2-氟丁-2-烯酸乙基酯(S3)按照对于(Z)-2-氟-3-苯基丁-2-烯酸乙基酯(方案385化合物S3)和(Z)-2-氟-3-苯基丁-2-烯酸乙基酯(方案385化合物S4)的相同过程制备。粗产物通过ISCO(己烷中的0-0.3％EtOAc)纯化。(Z)-3-(2-氯苯基)-2-氟丁-2-烯酸乙基酯(S3)首先作为浅黄色液体洗脱，接着洗脱(E)-3-(2-氯苯基)-2-氟丁-2-烯酸乙基酯(S4)。
(E)-3-(2-氯苯基)-2-氟丁-2-烯-1-胺盐酸盐(S5):
(E)-3-(2-氯苯基)-2-氟丁-2-烯-1-胺盐酸盐(S5)按照用于(E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-胺盐酸盐(方案385化合物S12)的合成的相同反应过程制备。
叔丁基(1R,3S,5R)-3-(((E)-3-(2-氯苯基)-2-氟丁-2-烯-1-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(S6):
化合物S6按照用于叔丁基(1R,3S,5R)-3-(((E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(方案385化合物S13)的合成的相同过程制备以提供黄色油。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((E)-3-(2-氯苯基)-2-氟丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(523):
叔丁基(1R,3S,5R)-3-(((E)-3-(2-氯苯基)-2-氟丁-2-烯-1-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(0.2g)(S7)溶解在CH2Cl2(2mL)中并添加等体积的TFA。混合物在室温下搅拌30min。然后挥发物减压除去。残留物溶解在DMF(1.5mL)中并添加iPr2NEt(427μL)，接着在5℃下缓慢地顺序添加2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(0.152g)和HATU(0.224g)。反应混合物然后在室温下搅拌30min，倒入水(10mL)中且固体通过过滤分离,用水洗涤，并真空干燥。固体然后通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-2.5％MeOH)纯化以得到白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ0.77(1H),1.00-1.03(m,1H),1.80-1.87(m,1H),1.87(d,J＝2.8Hz,3H),2.05-2.11(m,1H),2.18-2.24(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.59-3.72(m,3H),4.22(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H),5.57(d,J＝17.2Hz,1H),5.90(d,J＝17.2Hz,1H),7.33(brs,3H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(s,2H),8.08(brs,1H),8.44(s,1H),9.04(s,2H).19F-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ-114.9。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((E)-3-(3-氯苯基)-2-氟丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(506)和(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((Z)-3-(3-氯苯基)-2-氟丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(516)
方案387
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((E)-3-(3-氯苯基)-2-氟丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(506):
标题化合物按照如对于从(E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯酸酯(514)合成(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺所述的相同过程从作为起始材料的(E)-3-(3-氯苯基)-2-氟丁-2-烯酸乙基酯制备。粗产物通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-2.5％MeOH)纯化以得到白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ0.77(1H),1.00-1.03(m,1H),1.80-1.87(m,1H),1.87(d,J＝2.8Hz,3H),2.05-2.11(m,1H),2.18-2.24(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.59-3.72(m,3H),4.22(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H),5.57(d,J＝17.2Hz,1H),5.90(d,J＝17.2Hz,1H),7.33(brs,3H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(s,2H),8.08(brs,1H),8.44(s,1H),9.04(s,2H).19F-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ-114.9。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((Z)-3-(3-氯苯基)-2-氟丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(516):
标题化合物如对于(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(557)的合成所述从(Z)-3-(3-氯苯基)-2-氟丁-2-烯酸乙基酯制备。粗产物通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-2.5％MeOH)纯化以得到白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ0.81(m,1H),1.01-1.06(m,1H),1.85-1.88(m,1H),1.98(d,J＝2.8Hz,3H),2.11-2.17(m,1H),2.24-2.33(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.74(t,J＝5.2Hz,1H),3.99-4.12(m,2H),4.27(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H),5.59(d,J＝17.2Hz,1H),5.91(d,J＝17.2Hz,1H),7.24-7.35(m,4H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),(7.86,J＝8.8Hz,1H),8.30(t,J＝5.6Hz,1H),8.43(s,1H),9.01(s,2H).19F-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ-110.7。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((Z)-3-(2-氯苯基)-2-氟丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(528):
方案388
化合物528按照如用于(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(541)的合成的相同反应过程使用作为起始材料的(Z)-3-(2-氯苯基)-2-氟丁-2-烯酸乙基酯制备。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((E)-2-氟-3-苯基烯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(575):
方案389
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((E)-2-氟-3-苯基烯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(575):
化合物575按照如用于(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(541)的合成的相同反应过程从(E)-2-氟-3-苯基丙-2-烯-1-醇开始制备。1H-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ0.80-0.81(m,1H),1.00-1.05(m,1H),1.84-1.87(m,1H),2.07-2.15(m,1H),2.22-2.28(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.72-3.75(m,1H),4.06(t,J＝4.8Hz,1H),4.11(t,J＝4.8Hz,1H),4.27(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H),5.59(d,J＝17.2Hz,1H),5.90(d,J＝17.2Hz,1H),6.39(d,J＝21.6Hz,1H),7.23-7.41(m,5H),7.85(s,2H),8.32(t,J＝5.6Hz,1H),8.44(s,1H),9.04(s,2H).19F-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ-104.5。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(2,5'-二氟-2'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(305):
方案390
叔丁基(2S,4R)-2-((2,5'-二氟-2'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S3):叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.107g)、2-溴-4-氟-1-(甲基磺酰基)苯(0.05g)、Pd(dppf)Cl2(32mg)和碳酸钾(0.136g)在氩气下溶于压力管中。向这一混合物中添加4mL的二氧六环和1mL的水。混合物用氩气鼓泡5min且小瓶用塞子塞住和在100℃下进行微波照射45min。挥发物减压除去且残留物通过ISCO(CH2Cl2中的0-0.7％MeOH)纯化以提供所需产物。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(2,5'-二氟-2'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(305):叔丁基(2S,4R)-2-((2,5'-二氟-2'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(0.05g)溶解在CH2Cl2(0.5mL)中并添加等体积的TFA。混合物在室温下搅拌30min。然后挥发物减压除去。残留物溶解在DMF(0.5mL)中并添加iPr2NEt(87μL)，接着在5℃下缓慢地顺序添加2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(31mg)和HATU(46mg)。反应混合物然后在室温下搅拌30min，倒入水(10mL)中且固体通过过滤分离，用水洗涤和真空干燥。固体然后通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-2.5％MeOH)纯化以得到白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)(主要旋转异构体)δ2.43-2.61(m,1H),2.68(s,3H),2.72-2.81(m,1H),2.79(s,3H),2.81(s,3H),3.70–3.83(m,1H),4.11-4.21(m,1H),4.90(t,J＝7.8Hz,1H),5.26–5.59(m,3H),6.99-7.02(m,2H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.21-7.27(m,1H),7.52-7.59(m,2H),8.19-8.29(m,2H),8.54(d,J＝4.0Hz,1H),8.80(s,1H),8.87(s,1H),9.18(s,1H).19F-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ-103.9,-126.5,-176.3。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-5'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(341):
方案391
3-溴-4-氯苯磺酰胺(S2):
3-溴-4-氯苯磺酰氯(0.175g)在THF(3mL)中的冷却溶液逐滴地用EtOH(0.66mL)中的2.0M氨处理并在0℃下搅拌30min。溶剂减压除去。残留物原样用于下一步骤。(来自J.Med.Chem.2011,54,7299-7317的过程)。
叔丁基(2S,4R)-2-((2'-氯-2-氟-5'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S4):
叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.100g)、3-溴-4-氯苯磺酰胺(0.05g)、Pd(PPh3)4(42mg)和碳酸钠(97mg)在氩气下置于压力管中。向这一混合物中添加4mL的二氧六环和1mL的水。混合物用氩气鼓泡5min且小瓶用塞子塞住和在100℃下进行微波照射45min。挥发物减压除去且残留物通过ISCO(CH2Cl2中的0-1.5％MeOH)纯化以提供所需产物。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-5'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(341):(2S,4R)-2-((2'-氯-2-氟-5'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(79mg)溶解在CH2Cl2(1mL)中并添加等体积的TFA。混合物在室温下搅拌30min。然后挥发物减压除去。残留物溶解在DMF(1.5mL)中并添加iPr2NEt(133μL)，接着在5℃下缓慢地顺序添加2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(47mg)和HATU(70mg)。反应混合物然后在室温下搅拌30min，倒入水(10mL)中且固体通过过滤分离，用水洗涤和真空干燥。固体然后通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-3.5％MeOH)纯化以得到白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)(主要旋转异构体):δ2.29-2.46(m,1H),2.71(s,3H),2.77(s,3H),2.68-2.78(m,1H),4.00-4.13(m,1H),4.31(dd,J＝12.3,20.6Hz,1H),4.88(t,J＝8.4Hz,1H),5.46-5.63(m,2H),5.72(d,J＝17.1Hz,1H),7.13(t,J＝7.1Hz,1H),7.25(t,J＝7.9Hz,1H),7.52(dd,J＝4.3,8.4Hz,2H),7.66–7.96(m,5H),8.01(t,J＝7.5Hz,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,2H),8.56(s,1H),8.74(s,2H),9.01(s,2H).19F-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ-128.2,-178.6。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-5'-(N-甲基氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(342):
方案392
3-溴-4-氯-N-甲基苯磺酰胺(S2):
化合物S2按照用于3-溴-4-氯苯磺酰胺(方案391化合物S2)的合成的过程制备。获得的粗产物原样用于下一步骤。
叔丁基(2S,4R)-2-((2'-氯-2-氟-5'-(N-甲基氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S4):
化合物S4按照用于叔丁基(2S,4R)-2-((2'-氯-2-氟-5'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(方案391化合物S3)的合成的相同过程制备。粗产物通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-1％MeOH)纯化以提供白色固体。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-5'-(N-甲基氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(342):叔丁基(2S,4R)-2-((2'-氯-2-氟-5'-(N-甲基氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(70mg)溶解在CH2Cl2(1mL)中并添加等体积的TFA。混合物在室温下搅拌30min。然后挥发物减压除去。残留物溶解在DMF(1.0mL)中并添加iPr2NEt(135μL)，接着在5℃下缓慢地顺序添加2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(40mg)和HATU(60mg)。反应混合物然后在室温下搅拌30min，倒入水(10mL)中且固体通过过滤分离，用水洗涤和真空干燥。固体然后通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-3.0％MeOH)纯化以提供白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)(主要旋转异构体):δ2.26–2.48(m,1H),2.55(s,3H),2.69(s,3H),2.72-2.77(m,1H),2.77(s,3H),4.00-4.13(m,1H),4.29(dd,J＝20.8,12.4Hz,1H),4.88(t,J＝8.4Hz,1H),5.53(d,J＝51.6Hz,1H),5.57(d,J＝17.2Hz,1H),5.70(d,J＝17.1Hz,1H),7.13(t,J＝7.1Hz,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),7.71-7.91(m,5H),7.99(t,J＝7.6Hz,1H),8.53(s,1H),8.99(s,2H).19F-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ-128.2,-178.6。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-5'-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(343):
方案393
3-溴-4-氯-N,N-二甲基苯磺酰胺(S3):
化合物S2按照用于3-溴-4-氯苯磺酰胺(方案391化合物S2)的合成的过程制备。获得的粗产物原样用于下一步骤。
叔丁基(2S,4R)-2-((2'-氯-5'-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S4):
化合物S4按照用于叔丁基(2S,4R)-2-((2'-氯-2-氟-5'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(方案391化合物S3)的合成的相同过程制备。粗产物通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-1％MeOH)纯化以提供白色固体。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-5'-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(343):
叔丁基(2S,4R)-2-((2'-氯-5'-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(0.1g)溶解在CH2Cl2(1mL)中并添加等体积的TFA。混合物在室温下搅拌30min。然后挥发物减压除去。残留物溶解在DMF(1.0mL)中并添加iPr2NEt(160μL)，接着在5℃下缓慢地顺序添加2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(47mg)和HATU(84mg)。反应混合物然后在室温下搅拌30min，倒入水(10mL)中且固体通过过滤分离，用水洗涤和真空干燥。固体然后通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-2.5％MeOH)纯化以得到白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)(主要旋转异构体)δ2.45-2.57(m,1H),2.67(s,3H),2.71(s,6H),2.75-2.96(m,1H),2.81(s,3H),3.64-3.76(m,1H),4.18(dd,J＝12.4,19.1Hz,1H),4.96(t,J＝7.8Hz,1H),5.31–5.50(m,3H),7.04(t,J＝6.8Hz,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.54(s,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.66–7.76(m,2H),8.28(t,J＝7.6Hz,1H),8.54(s,1H),8.86(s,2H),8.93(s,1H).19F-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ-129.9,-176.2。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-5'-(N-环丙基氨磺酰基)-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(745):
方案394
3-溴-4-氯-N-环丙基苯磺酰胺(S2):
化合物S2按照用于3-溴-4-氯苯磺酰胺(方案391化合物S2)的合成的过程制备。获得的粗产物原样用于下一步骤。
叔丁基(2S,4R)-2-((2'-氯-5'-(N-环丙基氨磺酰基)-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S4):
化合物S4按照用于叔丁基(2S,4R)-2-((2'-氯-2-氟-5'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(方案391化合物S3)的合成的相同过程制备。粗产物通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-1％MeOH)纯化以提供白色固体。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-5'-(N-环丙基氨磺酰基)-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(745):叔丁基(2S,4R)-2-((2'-氯-5'-(N-环丙基氨磺酰基)-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(70mg)溶解在CH2Cl2(1mL)中并添加等体积的TFA。混合物在室温下搅拌30min。然后挥发物减压除去。残留物溶解在DMF(0.5mL)中并添加iPr2NEt(110μL)。之后在5℃下缓慢地顺序添加2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(35mg)和HATU(58mg)。反应混合物然后在室温下搅拌30min，倒入水(5mL)中且固体通过过滤分离，用水洗涤和真空干燥。固体然后通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-3％MeOH)纯化以得到白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3,)(主要旋转异构体):δ0.56-0.59(m,4H),2.20-2.25(m,1H),2.38-2.49(m,1H),2.64(s,3H),2.72-2.78(m,1H),2.79(s,3H),3.76-3.85(m,1H),4.14(dd,J＝19.2,12.4Hz,1H),4.92(t,J＝8Hz,1H),5.32-5.49(m,3H),5.96(s,1H),6.99(t,J＝6.4Hz,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.84(dd,J＝8.4,2Hz,1H),8.10(t,J＝7.2Hz,1H),8.48(s,1H),8.79(s,1H),9.09(s,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)(主要旋转异构体):δ-128.8,-176.1。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(2-氟-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(295):
方案395
叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((2-氟-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(S3):
化合物S3按照用于叔丁基(2S,4R)-2-((2'-氯-2-氟-5'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(方案391化合物S3)的合成的相同过程制备。粗产物通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-1％MeOH)纯化以提供白色固体。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(2-氟-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(295):
叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((2-氟-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg)溶解在CH2Cl2(1mL)中并添加等体积的TFA。混合物在室温下搅拌30min。然后挥发物减压除去。残留物溶解在DMF(1.5mL)中并添加iPr2NEt(205μL)。之后在5℃下缓慢地顺序添加2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(76mg)和HATU(112mg)。反应混合物然后在室温下搅拌30min，倒入水(15mL)中且固体通过过滤分离，用水洗涤和真空干燥。固体然后通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-2.5％MeOH)纯化以得到白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)(主要旋转异构体):δ2.47-2.59(m,1H),2.65(s,3H),2.72-2.88(m,1H),2.79(s,3H),3.09(s,3H),3.69-3.81(m,1H),4.19(dd,J＝19.6,12.8Hz,1H),4.96(t,J＝7.6Hz,1H),5.32-5.50(m,3H),7.15(d,J＝6Hz,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.61(m,2H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(s,1H),8.13-8.18(m,1H),8.52(s,1H),8.82(s,1H),8.99(s,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)(主要旋转异构体):δ-133.7,-176.1。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-环丙基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(576):
方案395
叔丁基(2S,4R)-2-((6-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(S2):
叔丁基(2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(0.5g)、环丙基硼酸(0.7g)、Pd(dppf)Cl2(0.3g)和碳酸钾(0.889g)在氩气下置于压力管中。向这一混合物中添加20mL的二氧六环。混合物用氩气鼓泡5min且小瓶用塞子塞住和在100℃下加热过夜。反应混合物通过硅藻土过滤且滤液减压下浓缩。残留物通过ISCO(CH2Cl2中的0-0.5％MeOH)纯化以提供所需产物。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-环丙基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(576):
叔丁基(2S,4R)-2-((6-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(0.232g)溶解在CH2Cl2(3mL)中并添加等体积的TFA。混合物在室温下搅拌30min。然后挥发物减压除去。残留物溶解在DMF(1.5mL)中并添加iPr2NEt(0.581mL)，接着在5℃下缓慢地顺序添加2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(0.227g)和HATU(0.304g,1.2当量)。反应混合物然后在室温下搅拌30min，倒入水(10mL)中且固体通过过滤分离，用水洗涤和真空干燥。固体然后通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-2.5％MeOH)纯化以提供白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ0.82-0.94(m,4H),1.96-2.03(m,1H),2.10-2.24(m,1H),2.54-2.61(m,1H),2.64(s,3H),2.68(s,3H),3.93-4.07(m,1H),4.23(dd,J＝21.6,12Hz,1H),4.75(t,J＝8.4Hz,1H),5.55(d,J＝54Hz,1H),5.64(d,J＝17.2Hz,1H),5.83(d,J＝17.2Hz,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.82-7.87(m,2H),8.42(s,1H),9.03(s,2H),10.38(s,1H).).19F-NMR(DMSO-d6)(主要旋转异构体):δ-175.6。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(580):
方案396
叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(S3):
向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(0.3g)在6mL的CH2Cl2中的冰冷溶液伴随搅拌逐滴添加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(204μL)。搅拌在相同温度下持续3小时。然后添加6-甲氧基吡啶-2-胺(0.145g)，接着添加672μL的Hünig’s碱。移除冷浴且反应混合物在室温下搅拌过夜。溶剂与MeOH(2mL)共蒸发且残留物通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-0.5％MeOH)纯化。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(580):
叔丁基(2S,4R)-4-氟-2-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.220g)溶解在CH2Cl2(2mL)中并添加等体积的TFA。混合物在室温下搅拌30min。然后挥发物减压除去。残留物溶解在DMF(2mL)中，并添加iPr2NEt(565μL)。之后在5℃下缓慢地顺序添加2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(0.220g)和HATU(0.296g)。反应混合物然后在室温下搅拌30min，倒入水(10mL)中且固体通过过滤分离，用水洗涤和真空干燥。固体通过ISCO(洗脱剂:CH2Cl2中的0-2.5％MeOH)纯化以提供白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.01-2.45(m,1H),2.56-2.59(m,1H),2.65(s,3H),2.68(s,3H),3.80(s,3H),3.96-4.07(m,1H),4.17–4.31(m,1H),4.76(t,J＝8.4Hz,1H),5.56(d,J＝53.6Hz,1H),5.65(d,J–17.3Hz,1H),5.83(d,J＝17.3Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.57–7.68(m,2H),7.70–7.87(m,2H),8.42(s,1H),9.03(s,2H),10.43(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO)(主要旋转异构体):δ-175.6。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(753):
步骤1:(3S)-叔丁基3-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-(羟基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(S2)
向方案8-38化合物S1(1g,3.89mmol)和6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(870mg,4.67mmol)在DCE(10ml)中的溶液添加DIPEA(2.56mL,15.56mmol)和EEDQ(1.92g,7.78mmol)。反应在90℃下搅拌过夜。溶剂在真空下除去。残留物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化以提供作为白色固体的化合物2(710mg,43.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:426(M+H)+。
步骤2:(3S)-叔丁基3-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-((甲基磺酰氧基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(S3)
甲磺酰氯(0.08mL,1.05mmol)在0℃下逐滴添加到方案8-38化合物S2(300mg,0.70mmol)和三乙胺(0.19mL,1.41mmol)在DCM(6mL)中的溶液。在添加完成后，反应在0℃下搅拌2小时。混合物倒入冰水中。分离有机层，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。滤液浓缩以提供粗制的作为黄色固体的方案8-38化合物S3(320mg,90.2％产率)。化合物继续进行而没有任何进一步的纯化。
步骤3:(3S)-叔丁基3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(S4)
向(1R,3S,5S)-叔丁基3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(25mg,0.05mmol)在CH3CN(2mL)中的混合物添加DIPEA(0.035mL,0.2mmol)和吡咯烷(4mg,0.055mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。混合物用DCM稀释并用水和盐水洗涤。有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩以提供作为棕色固体的方案8-38化合物S4(15mg,62.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:479(M+H)+。
步骤4:(3S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(S5)
在0℃下向(3S)-叔丁基3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(15mg,0.03mmol)在二氧六环(1mL)中的溶液添加HCl/二氧六环(1mL)。反应在室温下搅拌1小时。浓缩混合物以提供作为棕色固体的方案8-38化合物S5(17mg,产率100％)，其直接用于下一反应而不进一步纯化。LC/MS(ESI)m/z:379(M+H)+。
步骤5:(3S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(753)
在0℃下向2-(3-乙酰基-5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(17mg,0.03mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(9.3mg,0.03mmol)和HATU(22.8mg,0.06mmol)在DMF(1mL)中的混合物添加DIPEA(0.09mL,0.02mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤。有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残留物通过prep HPLC纯化以提供作为白色固体的化合物753(2.2mg,10.9％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(s,2H),8.56(s,1H),7.83(d,J＝3.7Hz,2H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(s,1H),5.86(d,J＝17.3Hz,1H),5.70(s,1H),5.34(t,J＝4.7Hz,3H),2.76(s,3H),2.70(d,J＝3.3Hz,3H),2.23–2.17(m,3H),2.13(s,5H),2.03(s,4H),1.60(s,4H),0.91(s,2H).LC/MS(ESI)m/z:671(M+H)+。
实施例7.式I的化合物的非限制性实例
表1显示说明性的式I的化合物及表征数据。表1的化合物描述于标题“Aryl,Heteroaryl and Heterocycle Compounds for Treatment of Complement MediatedDisorders”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017593和U.S.专利申请No.14/631,625中。实施例8的分析用于测定化合物的IC50。其它标准的因子D抑制分析也是可用的。三个***用于表示具有低于1微摩尔的IC50的化合物；两个**指示IC50在1微摩尔和10微摩尔之间的化合物，且一个*表示IC50大于10微摩尔的化合物。
表1.式I的化合物的非限制性实例
表2提供了本发明范围内的另外的化合物。实施例8的分析用于测定化合物的IC50。其它标准的因子D抑制分析也是可用的。三个***用于表示具有低于1微摩尔的IC50的化合物；两个**指示IC50在1微摩尔和10微摩尔之间的化合物，且一个*表示IC50大于10微摩尔的化合物。
表2.本发明的另外的化合物
表3.式I的化合物的另外的非限制性实例
实施例8.人因子D分析
80nM终浓度的人因子D(从人血清纯化的，Complement Technology,Inc.)在50mMTris,1M NaCl,pH 7.5中在室温下与各种浓度的测试化合物孵育5分钟。合成底物Z-L-Lys-SBzl和DTNB(Ellman’s试剂)添加达到各100μM的终浓度。405nm下的吸光度(A405)使用微孔板分光光度计以30秒的间隔记录30分钟。IC50值通过作为测试化合物浓度的函数的补体因子D反应速率的非线性回归计算。
实施例9.溶血实验
溶血实验先前由G.Ruiz-Gomez等,J.Med.Chem.(2009)52:6042-6052描述。在实验之前，实现兔红细胞(RE)的100％裂解所需的正常人血清(NHS)的最佳浓度通过滴定确定。在该实验中，NHS(Complement Technology)在GVB0缓冲液(0.1％明胶，5mM Veronal,145mMNaCl,0.025％NaN3,pH 7.3,Complement Technology)加10mM Mg-EGTA中稀释并在37℃下与各种浓度的测试化合物孵育15分钟。新悬浮在GVB0+10mM Mg-EGTA中的RE(ComplementTechnology)添加达到1x108细胞/mL的终浓度且反应在37℃下孵育30分钟。阳性对照反应(100％裂解)由GVB0+10mM Mg-EGTA与NHS和RE组成，但没有测试化合物；阴性对照反应(0％裂解)由GVB0+10mM Mg-EGTA与仅RE组成。样品以2000g离心3分钟并收集上清液。405nm的吸光度(A405)使用微孔板分光光度计记录。IC50值通过作为测试化合物浓度的函数的溶血百分比的非线性回归计算。
实施例10.联合疗法的有利效果
两种化合物对补体替代途径(CAP)的组合功效通过测定以各种不同浓度与正常人血清(NHS)混合在一起的两种化合物对兔红细胞(RE)的溶血或终末补体复合物(TCC)的产生的效应来评估。在这两种实验中，两种测试化合物以七点稀释系列单独地制备，各自具有仅包含溶剂的第八样品，且在双重或三重孔中测试64种可能组合中的每一种。
在溶血实验中，在GVB0缓冲液(0.1％明胶,5mM Veronal,145mM NaCl,0.025％NaN3,pH 7.3,Complement Technology)+10mM Mg-EGTA中稀释到10％的NHS(ComplementTechnology)在37℃下与各种浓度的化合物孵育15分钟。新悬浮在GVB0+10mM Mg-EGTA中的RE(Complement Technology)添加达到1x108细胞/mL的终浓度且反应在37℃下孵育30分钟。阳性对照反应由GVB0+Mg-EGTA与NHS和RE组成，但没有测试化合物；阴性对照反应由GVB0+Mg-EGTA与仅RE组成。样品以2000g离心3分钟并收集上清液。405nm的吸光度(A405)使用微孔板分光光度计记录。
TCC产生的实验使用补体系统替代途径Wieslab分析试剂盒(Euro Diagnostica)进行。在提供的稀释剂中稀释到5.56％的NHS在37℃下与所提供分析平板的孔中的各化合物孵育60分钟。孔清空并用所提供的洗涤溶液洗涤，在37℃下与100μL的酶联检测抗体孵育30分钟，清空和再次洗涤，并在室温下与100μL底物孵育30分钟。提供的定量标准品如制造商所述使用。阳性对照反应由稀释剂与NHS组成，但没有测试化合物；阴性对照反应仅由稀释剂组成。在30分钟孵育后，各孔的A405使用微孔板分光光度计记录。TCC产生通过参照定量标准品从A405定量。
两种实验中的组合效应使用Prichard,M.N.和C.Shipman,Jr.,AntiviralResearch 1990,14:181-205的三维表面绘图方法分析，其中X-轴和Y-轴指示测试化合物浓度且Z-轴指示测定的抑制与理论确定的累加抑制之间的差异。对于加性组合关系，表面图类似于零高度的水平平面，而阳性表面峰指示比预期抑制更高的抑制且因此指示协同作用，且阴性表面峰指示比预期抑制更低的抑制且因此指示拮抗作用。
如本文所述的补体因子D抑制剂(在图中指定为“1”，为清楚起见，其不是表1中的化合物1)和肽类补体C3抑制剂compstatin(Tocris Bioscience)的组合功效显示于图10A和图10B中。如本文所述的补体因子D抑制剂(1)和补体因子B抑制剂(参见本实施例中的以下结构；参见WO2013/192345中的化合物84)的组合功效显示于图11A和图11B中。如本文所述的补体因子D抑制剂(1)和针对补体C5蛋白的单克隆抗体(抗-C5,Quidel A217,针对人补体C5的鼠单克隆抗体,同种型IgG1K)的组合功效显示于图12A和图12B中。如本文所述的补体因子D抑制剂(1)和广谱抑制剂FUT-175(BD Biosciences)的组合功效显示于图13A和图13B中。
补体因子B抑制剂的结构
表4.联合疗法的效应
协同作用和拮抗作用量是在表面图上分别高于和低于Z＝0平面的峰的总和量。量使用95％置信限确定以确保显著性。化合物对于-25和25之间的量被认为是加性的。化合物对于25和50之间的量被认为是轻度协同的，对于50和100之间的量被认为是中度协同的，和对于大于100的量被认为是强协同的。化合物对于-25和-50之间的量被认为是轻度拮抗的，对于-50和-100之间的量被认为是中度拮抗的，和对于小于-100的量被认为是强拮抗的。结果呈现为来自两个或三个独立实验的平均值±标准差。
本说明书参照本发明的实施方式进行描述。但是，本领域技术人员理解可以进行各种改进和改变而不脱离如以下权利要求中所示的本发明的范围。因此，说明书被认为是说明性的而非限制性的，且所有这类改进旨在包括在本发明的范围内。

Claims (23)

1.一种化合物，其选自：
其中：
(a)A选自图1(B或C)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)；图7(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(b)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(c)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(d)表2的化合物；或
(e)图9(A、B、C、D、E、F、G或H)的化合物，其中Z32是选自图6A的部分的R32；
或其药学上可接受的盐。
2.一种化合物，其选自：
其中：
(a)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图7F和7I的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N、O、P和Q)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E、F或G)的部分；和
R32选自图6(A、B、C或D)的部分；
(b)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P或Q)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E、F或G)的部分；和
R32选自图6B或6C；
(c)选自表3的化合物；或
(d)选自图9(A、B、C、D、E、F、G或H)的化合物，其中Z32是选自图6B或6C的部分的R32；
或其药学上可接受的盐。
3.一种用于治疗患有选自脂肪肝及源自于脂肪肝的病症、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎、肌萎缩性侧索硬化、响应于生物治疗药物的细胞因子或炎性反应，或者对CAR T-细胞疗法的炎性反应的障碍的主体的方法，包括施用有效量的选自以下的化合物：
其中：
(a)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图7(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图5的部分；
L是键或选自图4F的部分；和
R32选自图6A的部分；或
(b)选自表1的化合物；
或其药学上可接受的盐。
4.一种用于治疗患有选自脂肪肝及源自于脂肪肝的病症、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎、肌萎缩性侧索硬化、响应于生物治疗药物的细胞因子或炎性反应，或者对CAR T-细胞疗法的炎性反应的障碍的主体的方法，包括施用有效量的选自以下的化合物：
其中：
(a)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图7(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D或E)的部分；和
R32选自图6A的部分；或
(b)选自表1的化合物；
或其药学上可接受的盐。
5.一种用于治疗患有选自脂肪肝及源自于脂肪肝的病症、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎、肌萎缩性侧索硬化、响应于生物治疗药物的细胞因子或炎性反应，或者对CAR T-细胞疗法的炎性反应的障碍的主体的方法，包括施用有效量的选自以下的化合物：
其中：
(a)A选自图1(B或C)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(b)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(c)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、、L、M或N)；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(d)A选自图1(B或C)的部分；
B选自图7(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图5的部分；
L是键或选自图4(A、B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(e)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图2(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)的部分；
L是键或选自图4(A、B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(f)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)的部分；
C选自图5的部分；
L选自键或图4(A、B、C、D、E或F)的部分；
R32选自图6A；
(g)表2的化合物；或
(h)图9(A、B、C、D、E、F、G或H)的化合物，其中Z32是选自图6A的部分的R32；
或其药学上可接受的盐。
6.一种用于治疗患有选自脂肪肝及源自于脂肪肝的病症、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎、肌萎缩性侧索硬化、响应于生物治疗药物的细胞因子或炎性反应，或者对CAR T-细胞疗法的炎性反应的障碍的主体的方法，包括施用有效量的选自以下的化合物：
(a)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图7F或7I的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(b)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7(A、B、C、D、E或G)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6B或6C的部分；
(c)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图7(A、B、C、D、E或G)或图8的部分；
C选自图5的部分；
L是键或选自图4(A、B、C、D、E或F)的部分；和
R3选自图6(B、C或D)的部分；
(d)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7或图8的部；
C选自图3O或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6(A、B、C或D)的部分；
(e)选自图9(A、B、C、D、E、F、G或H)的化合物；和Z32是R32，其是选自图6(B、C或D)的部分；或
(f)选自表3的化合物；
或其药学上可接受的盐。
7.一种用于治疗患有阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、类风湿性关节炎、多发性硬化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、眼科疾病、呼吸系统疾病或心血管疾病的主体的方法，包括施用有效量的选自以下的化合物：
其中：
(a)A选自图1(B或C)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(b)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32是选自图6A的部分；
(c)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(d)A选自图1(B或C)的部分；
B选自图7(A、B、C、D、E或G)或图8的部分；
C选自图5的部分；
L是键或选自图4(A、B、C、D、E或F)的部分；
R32是选自图6A的部分；
(e)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图2(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)的部分；
L是键或选自图4(A、B、C、D、E或F)的部分；
R32选自图6A的部分；
(f)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)的部分；
C选自图5的部分；
L选自键或图4(A、B、C、D、E或F)的部分；
R32选自图6A的部分；
(g)表2的化合物；或
(h)图9A、B、C、D、E、F、G或H的化合物，其中Z32是选自图6A的R32；
或其药学上可接受的盐。
8.一种用于治疗患有阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、类风湿性关节炎、多发性硬化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、眼科疾病、呼吸系统疾病或心血管疾病的主体的方法，包括施用有效量的选自以下的化合物：
(a)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图7F或7I的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R3选自图6(A、B、C或D)的部分；
(b)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6B或6C的部分；
(c)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图7(A、B、C、D、E或G)或图8的部分；
C选自图5的部分；
L选自图4(A、B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6B或6C的部分；
(d)选自图9(A、B、C、D、E、F、G或H)的化合物，且Z32是R32，其是选自图6B或6C的部分；或
(e)选自表3的化合物；
或其药学上可接受的盐。
9.一种用于治疗患有选自脂肪肝及源自于脂肪肝的病症、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎、肌萎缩性侧索硬化、响应于生物治疗药物的细胞因子或炎性反应，或者对CAR T-细胞疗法的炎性反应的障碍的主体的化合物，其选自：
其中：
(a)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图7(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图5的部分；
L是键或选自图4F的部分；和
R32选自图6A的部分；或
(b)选自表1的化合物；
或其药学上可接受的盐。
10.一种用于治疗患有选自脂肪肝及源自于脂肪肝的病症、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎、肌萎缩性侧索硬化、响应于生物治疗药物的细胞因子或炎性反应，或者对CAR T-细胞疗法的炎性反应的障碍的主体的化合物，其选自：
其中：
(a)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图7(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D或E)的部分；和
R32选自图6A的部分；或
(b)选自表1的化合物；
或其药学上可接受的盐。
11.一种用于治疗患有选自脂肪肝及源自于脂肪肝的病症、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎、肌萎缩性侧索硬化、响应于生物治疗药物的细胞因子或炎性反应，或者对CAR T-细胞疗法的炎性反应的障碍的主体的化合物，其选自：
其中：
(a)A选自图1(B或C)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(b)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(c)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(d)A选自图1(B或C)的部分；
B选自图7(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图5的部分；
L是键或选自图4(A、B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(e)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图2(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)的部分；
L是键或选自图4(A、B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(f)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)的部分；
C选自图5的部分；
L选自键或图4(A、B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A；
(g)表2的化合物；或
(h)图9(A、B、C、D、E、F、G或H)的化合物，其中Z32是R32，其是选自图6A的部分；
或其药学上可接受的盐。
12.一种用于治疗患有选自脂肪肝及源自于脂肪肝的病症、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎、肌萎缩性侧索硬化、响应于生物治疗药物的细胞因子或炎性反应，或者对CAR T-细胞疗法的炎性反应的障碍的主体的化合物，其选自：
(a)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图7F或7I的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6(A、B、C或D)的部分；
(b)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7(A、B、C、D、E或G)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6B或6C的部分；
(c)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图7(A、B、C、D、E或G)或图8的部分；
C选自图5的部分；
L是键或选自图4(A、B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6(B、C或D)的部分；
(d)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7或图8的部分；
C选自图3O或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6(A、B、C或D)的部分；
(e)选自图9(A、B、C、D、E、F、G或H)的化合物；和Z32是R3，其选自图6(B、C或D)的部分；或
(f)选自表3的化合物；
或其药学上可接受的盐。
13.一种用于治疗患有阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、类风湿性关节炎、多发性硬化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、眼科疾病、呼吸系统疾病或心血管疾病的主体的化合物，其选自：
其中：
(a)A选自图1(B或C)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(b)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32是选自图6A的部分；
(c)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7(A、B、C、D、或E)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(d)A选自图1(B或C)的部分；
B选自图7(A、B、C、D、E或G)或图8的部分；
C选自图5的部分；
L是键或选自图4(A、B、C、D、E或F)的部分；
R32是选自图6A的部分；
(e)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图2(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)的部分；
L是键或选自图4(A、B、C、D、E或F)的部分；
R32选自图6A的部分；
(f)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)的部分；
C选自图5的部分；
L选自键或图4(A、B、C、D、E或F)的部分；
R32选自图6A的部分；
(g)表2的化合物；或
(h)图9A、B、C、D、E、F、G或H的化合物，其中Z32是选自图6A的R32；
或其药学上可接受的盐。
14.一种用于治疗患有阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、类风湿性关节炎、多发性硬化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、眼科疾病、呼吸系统疾病或心血管疾病的主体的化合物，包括施用有效量的化合物，其选自：
(a)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图7F或7I的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6(A、B、C或D)的部分；
(b)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R3选自图6B或6C的部分；
(c)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图7(A、B、C、D、E或G)或图8的部分；
C选自图5的部分；
L选自图4(A、B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6B或6C的部分；
(d)选自图9(A、B、C、D、E、F、G或H)的化合物，和Z32是R32，其是选自图6B或6C的部分；或
(e)选自表3的化合物；
或其药学上可接受的盐。
15.一种化合物，其用于制备治疗患有选自脂肪肝及源自于脂肪肝的病症、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎、肌萎缩性侧索硬化、响应于生物治疗药物的细胞因子或炎性反应，或者对CAR T-细胞疗法的炎性反应的障碍的主体的药物，该化合物选自：
其中：
(a)A选自图1(B或C)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(b)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(c)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(d)A选自图1(B或C)的部分；
B选自图7(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图5的部分；
L是键或选自图4(A、B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(e)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图2(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)的部分；
L是键或选自图4(A、B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(f)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)的部分；
C选自图5的部分；
L选自键或图4(A、B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A；
(g)表2的化合物；或
(h)图9(A、B、C、D、E、F、G或H)的化合物，其中Z32是R32，其是选自图6A的部分；
或其药学上可接受的盐。
16.化合物在制备用于治疗患有选自脂肪肝及源自于脂肪肝的病症、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎、肌萎缩性侧索硬化、响应于生物治疗药物的细胞因子或炎性反应，或者对CAR T-细胞疗法的炎性反应的障碍的主体的药物中的用途，该化合物选自：
(a)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图7F或7I的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6(A、B、C或D)的部分；
(b)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7(A、B、C、D、E、G或H)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6B或6C的部分；
(c)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图7(A、B、C、D、E、G或H)或图8的部分；
C选自图5的部分；
L是键或选自图4(A、B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6(B、C或D)的部分；
(d)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7或图8的部分；
C选自图3O或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6(A、B、C或D)的部分；
(e)选自图9(A、B、C、D、E、F、G或H)的化合物，和Z32是R32，其是选自图6(B、C或D)的部分；或
(f)选自表3的化合物；
或其药学上可接受的盐。
17.化合物在制备用于治疗患有阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、类风湿性关节炎、多发性硬化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、眼科疾病、呼吸系统疾病或心血管疾病的主体的药物中的用途，该化合物选自：
其中：
(a)A选自图1(B或C)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(b)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32是选自图6A的部分；
(c)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(d)A选自图1(B或C)的部分；
B选自图7(A、B、C、D、E、G或H)或图8的部分；
C选自图5的部分；
L是键或选自图4(A、B、C、D、E或F)的部分；
R32是选自图6A的部分；
(e)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图2(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)的部分；
L是键或选自图4(A、B、C、D、E或F)的部分；
R32选自图6A的部分；
(f)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)的部分；
C选自图5的部分；
L选自键或图4(A、B、C、D、E或F)的部分；
R32选自图6A的部分；
(g)表2的化合物；或
(h)图9A、B、C、D、E、F、G或H的化合物；其中Z32是选自图6A的R32；
或其药学上可接受的盐。
18.化合物在制备用于治疗患有阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、类风湿性关节炎、多发性硬化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、眼科疾病、呼吸系统疾病或心血管疾病的主体的药物中的用途，包括施用有效量的选自以下的化合物：
(a)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图7F或7I的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6(A、B、C或D)的部分；
(b)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6B或6C的部分；
(c)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图7(A、B、C、D、E、G或H)或图8的部分；
C选自图5的部分；
L选自图4(A、B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6B或6C的部分；
(d)选自图9(A、B、C、D、E、F、G或H)的化合物，和Z32是R32，其选自6B或6C的部分；或
(e)选自表3的化合物；
或其药学上可接受的盐。
19.一种药物组合物，包含有效量的选自以下的化合物：
其中：
(a)A选自图1(B或C)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(b)A选自图1(D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R3选自图6A的部分；
(c)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7(A、B、C、D或E)或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N)的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E或F)的部分；和
R32选自图6A的部分；
(d)表2的化合物；或
(e)图9(A、B、C、D、E、F、G或H)的化合物，其中Z32是选自图6A的部分的R32；
或其药学上可接受的盐。
20.一种药物组合物，包含有效量的选自以下的化合物：
其中：
(a)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图7F的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N、O、P和Q)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E、F或G)的部分；和
R32选自图6(A、B、C或D)的部分；
(b)A选自图1(B、C、D或E)的部分；
B选自图2(B、C、D或E)、图7或图8的部分；
C选自图3(B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P或Q)或图5的部分；
L是键或选自图4(B、C、D、E、F或G)的部分；和
R32选自图6B或6C；
(c)选自表3的化合物；或
(d)选自图9(A、B、C、D、E、F、G或H)的化合物，其中Z32是选自图6B或6C的部分的R32；
或其药学上可接受的盐。
21.权利要求3、4、5、6、7或8所述的方法，其中所述主体是人。
22.权利要求9、10、11、12、13或14所述的化合物，其用于人类的治疗。
23.权利要求15、16、17或18所述的化合物在制备用于人类的药物中的用途。
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