KR102668548B1 - 의학적 질병의 치료를 위한 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents
의학적 질병의 치료를 위한 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102668548B1 KR102668548B1 KR1020187008276A KR20187008276A KR102668548B1 KR 102668548 B1 KR102668548 B1 KR 102668548B1 KR 1020187008276 A KR1020187008276 A KR 1020187008276A KR 20187008276 A KR20187008276 A KR 20187008276A KR 102668548 B1 KR102668548 B1 KR 102668548B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- acetyl
- carboxamide
- indazol
- methylpyrimidin
- fluoropyrrolidine
- Prior art date
Links
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 title claims description 121
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 75
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title abstract description 64
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 392
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 124
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 118
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 102000003706 Complement factor D Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108090000059 Complement factor D Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 170
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 156
- -1 cyano, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 139
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 102
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 101
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 84
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 83
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 77
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 66
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 65
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 56
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 48
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 43
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 42
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 42
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 42
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 35
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 32
- 208000000733 Paroxysmal Hemoglobinuria Diseases 0.000 claims description 29
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 claims description 29
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 29
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 25
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 25
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 23
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 23
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 22
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 22
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 15
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 15
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 13
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 12
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 claims description 12
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 12
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 12
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 claims description 12
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 claims description 12
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008069 Geographic Atrophy Diseases 0.000 claims description 7
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 6
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 claims description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 6
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000016323 C3 glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011038 Cold agglutinin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009868 Cold type haemolytic anaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010065579 multifocal motor neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- DTARGKLZCAHUIL-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-3-yl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NN(C=C1)CC(F)F DTARGKLZCAHUIL-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims description 2
- 206010056508 Acquired epidermolysis bullosa Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 108010079723 Shiga Toxin Proteins 0.000 claims description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000011114 epidermolysis bullosa acquisita Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 claims description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007162 hidradenitis suppurativa Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 claims description 2
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 2
- MEBASDZALZFGTO-OFNKIYASSA-N (2S,4R)-1-[2-[1-acetyl-6-(2-methylpyrimidin-5-yl)indol-3-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1C=C(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br MEBASDZALZFGTO-OFNKIYASSA-N 0.000 claims 2
- UVOFUJVKIBWNER-XJFCNFDWSA-N (2S,4R)-1-[2-[1-acetyl-6-(2-methylpyrimidin-5-yl)indol-3-yl]acetyl]-N-[3-(2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1C=C(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC=C1)Cl)F UVOFUJVKIBWNER-XJFCNFDWSA-N 0.000 claims 2
- DWNZCKJEWMHTPF-JPYJTQIMSA-N 3-acetyl-1-[2-[(2S,4R)-2-[(6-bromopyridin-2-yl)carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]-N,N-dimethyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazole-6-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC2=C(C=C1C1=CN=C(C)N=C1)C(=NN2CC(=O)N1C[C@H](F)C[C@H]1C(=O)NC1=NC(Br)=CC=C1)C(C)=O DWNZCKJEWMHTPF-JPYJTQIMSA-N 0.000 claims 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 2
- YPSPPJRTCRMQGD-UHFFFAOYSA-N morpholine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1COCCN1 YPSPPJRTCRMQGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- RUOJQAYJUCRBER-WOSYXGESSA-N (1R,2S,5S)-3-[2-[3-acetyl-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-3-cyclopropylpyridin-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)OC)CC(=O)N1[C@@H]([C@@H]2C[C@@H]2C1)C(=O)NC1=NC(=CC=C1C1CC1)Br RUOJQAYJUCRBER-WOSYXGESSA-N 0.000 claims 1
- LWQNJELXGLDMSU-IZJXBPLLSA-N (1R,2S,5S)-3-[2-[3-acetyl-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-3-methylpyridin-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)OC)CC(=O)N1[C@@H]([C@@H]2C[C@@H]2C1)C(=O)NC1=NC(=CC=C1C)Br LWQNJELXGLDMSU-IZJXBPLLSA-N 0.000 claims 1
- UNQZSLWAOMKHKP-IZJXBPLLSA-N (1R,2S,5S)-3-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]([C@@H]2C[C@@H]2C1)C(=O)NC1=NN(C=C1)CC(F)(F)F UNQZSLWAOMKHKP-IZJXBPLLSA-N 0.000 claims 1
- MMBZUPLBAKKQLI-ZOIIRCJOSA-N (1R,2S,5S)-3-[2-[3-acetyl-7-methyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-3-methylpyridin-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=C(C=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)C)CC(=O)N1[C@@H]([C@@H]2C[C@@H]2C1)C(=O)NC1=NC(=CC=C1C)Br MMBZUPLBAKKQLI-ZOIIRCJOSA-N 0.000 claims 1
- OZJUETFWLMDKQZ-YHYVQYDKSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetyl-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylindazol-1-yl)acetyl]-N-(6-bromo-5-methylpyrazin-2-yl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=CC=2)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=C(N=C1)C)Br OZJUETFWLMDKQZ-YHYVQYDKSA-N 0.000 claims 1
- XVZXNCUPGGYQMV-HBGVWJBISA-N (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetyl-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylindazol-1-yl)acetyl]-N-(6-bromopyrazin-2-yl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=CC=2)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CN=C1)Br XVZXNCUPGGYQMV-HBGVWJBISA-N 0.000 claims 1
- XWTCKZWYPJICCE-YHYVQYDKSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetyl-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylindazol-1-yl)acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=CC=2)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br XWTCKZWYPJICCE-YHYVQYDKSA-N 0.000 claims 1
- YJVICRPSJPZQOU-WVQWTBLQSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetyl-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylindazol-1-yl)acetyl]-N-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=CC=2)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NCC1=C(C(=CC=C1)Cl)F YJVICRPSJPZQOU-WVQWTBLQSA-N 0.000 claims 1
- UTLUOLJAHZKYMS-ZQMYSKGWSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetyl-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylindazol-1-yl)acetyl]-N-[2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=CC=2)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=C(C(=CC=C1)OC(F)(F)F)F UTLUOLJAHZKYMS-ZQMYSKGWSA-N 0.000 claims 1
- AGDBGZMJQBSBNK-YHYVQYDKSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetyl-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylindazol-1-yl)acetyl]-N-[6-(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=CC=2)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CC=C1)OC(F)(F)F AGDBGZMJQBSBNK-YHYVQYDKSA-N 0.000 claims 1
- HEVFPNJCYFVHPU-QFWMQHCXSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyrazin-2-yl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C1CC1)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CN=C1)Br HEVFPNJCYFVHPU-QFWMQHCXSA-N 0.000 claims 1
- XRSSRQHKTRWOAZ-WVQWTBLQSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C1CC1)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br XRSSRQHKTRWOAZ-WVQWTBLQSA-N 0.000 claims 1
- APQVKDPNOBAMDT-YHYVQYDKSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyrazin-2-yl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C1CC1)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CN=C1)Br APQVKDPNOBAMDT-YHYVQYDKSA-N 0.000 claims 1
- RVQNQALYGPOMSB-YHYVQYDKSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-3-methylpyridin-2-yl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)OC)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CC=C1C)Br RVQNQALYGPOMSB-YHYVQYDKSA-N 0.000 claims 1
- QOVKPZZFGFXTOB-KERYWQKISA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-3-methylpyridin-2-yl)-5-methyl-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)OC)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@]2(C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CC=C1C)Br)C QOVKPZZFGFXTOB-KERYWQKISA-N 0.000 claims 1
- LGJSEJUZURQABA-HVETUWLQSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-4-methoxypyridin-2-yl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)OC)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CC(=C1)OC)Br LGJSEJUZURQABA-HVETUWLQSA-N 0.000 claims 1
- YEYUUQTXGPTOIG-LPTQZCDUSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)OC)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=C(C=C1)F)Br YEYUUQTXGPTOIG-LPTQZCDUSA-N 0.000 claims 1
- VNCHFZIVOLJFPL-YSGRDPCXSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyrazin-2-yl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)OC)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CN=C1)Br VNCHFZIVOLJFPL-YSGRDPCXSA-N 0.000 claims 1
- XHJKGOUUDRKKOE-VKIDHGPPSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyrazin-2-yl)-5-methyl-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)OC)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@]2(C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CN=C1)Br)C XHJKGOUUDRKKOE-VKIDHGPPSA-N 0.000 claims 1
- HCZPXBQBNWELJL-QIJUGHKUSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyrazin-2-yl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=CC=2N(C=1)N=C(N=2)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CN=C1)Br HCZPXBQBNWELJL-QIJUGHKUSA-N 0.000 claims 1
- LQIUJAYNXVHSJS-PTUXOGIPSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=CC=2N(C=1)N=C(N=2)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br LQIUJAYNXVHSJS-PTUXOGIPSA-N 0.000 claims 1
- YKLFFNOSXPEQPS-YSZBQJHXSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-5-methylpyrazin-2-yl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=C(N=C1)C)Br YKLFFNOSXPEQPS-YSZBQJHXSA-N 0.000 claims 1
- ISMZXGDZFYVTFH-YHYVQYDKSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyrazin-2-yl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CN=C1)Br ISMZXGDZFYVTFH-YHYVQYDKSA-N 0.000 claims 1
- XHTIVISDMHWJOA-YSZBQJHXSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br XHTIVISDMHWJOA-YSZBQJHXSA-N 0.000 claims 1
- QVVDUTDTHFXOQS-YSZBQJHXSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[6-(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CC=C1)OC(F)(F)F QVVDUTDTHFXOQS-YSZBQJHXSA-N 0.000 claims 1
- KTCMNQZYOVQXNK-QFWMQHCXSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyrazin-2-yl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CN=C1)Br KTCMNQZYOVQXNK-QFWMQHCXSA-N 0.000 claims 1
- FPIXFQGXQZHTPZ-WVQWTBLQSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br FPIXFQGXQZHTPZ-WVQWTBLQSA-N 0.000 claims 1
- BZCSBICEIONGJV-XXAUWVGASA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-5-methyl-N-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@]2(C[C@H]1C(=O)NC1=NN(C=C1)CC(F)(F)F)C BZCSBICEIONGJV-XXAUWVGASA-N 0.000 claims 1
- IZCHVCXCDOOGEO-TYPXCFOJSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-5-methyl-N-[6-(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@]2(C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CC=C1)OC(F)(F)F)C IZCHVCXCDOOGEO-TYPXCFOJSA-N 0.000 claims 1
- NTZOOUZZFHTRIS-ZCUZBQTDSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-5-methyl-N-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@]2(C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CC=C1)C(F)(F)F)C NTZOOUZZFHTRIS-ZCUZBQTDSA-N 0.000 claims 1
- CONJECZSGPSSAA-QFWMQHCXSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(2-fluoro-3-methylbut-2-enyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NCC(=C(C)C)F CONJECZSGPSSAA-QFWMQHCXSA-N 0.000 claims 1
- SFPALFHRFGNQMX-JPYHZWLXSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(2-fluoro-3-methylbut-2-enyl)-5-methyl-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@]2(C[C@H]1C(=O)NCC(=C(C)C)F)C SFPALFHRFGNQMX-JPYHZWLXSA-N 0.000 claims 1
- GDKSYPMCCIDAKX-HBGVWJBISA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-chloropyrazin-2-yl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CN=C1)Cl GDKSYPMCCIDAKX-HBGVWJBISA-N 0.000 claims 1
- VAKCXUNETKAZKN-LFJPSELNSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[(1R)-1-[(1R)-2,2-dichlorocyclopropyl]ethyl]-5-methyl-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@]2(C[C@H]1C(=O)N[C@H](C)[C@@H]1C(C1)(Cl)Cl)C VAKCXUNETKAZKN-LFJPSELNSA-N 0.000 claims 1
- UFBGOQMYSOPGJO-CEUZLIPISA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[(2,2-dichlorocyclopropyl)methyl]-5-methyl-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@]2(C[C@H]1C(=O)NCC1C(C1)(Cl)Cl)C UFBGOQMYSOPGJO-CEUZLIPISA-N 0.000 claims 1
- HDEACIXBHXLZFY-SFBRURGASA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[(2R)-3-fluoro-4-methylpent-3-en-2-yl]-5-methyl-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@]2(C[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(=C(C)C)F)C HDEACIXBHXLZFY-SFBRURGASA-N 0.000 claims 1
- HDEACIXBHXLZFY-HFHNTYOASA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[(2S)-3-fluoro-4-methylpent-3-en-2-yl]-5-methyl-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@]2(C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=C(C)C)F)C HDEACIXBHXLZFY-HFHNTYOASA-N 0.000 claims 1
- NLJDKFZAZYOEBX-FVXXUCQHSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-5-methyl-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@]2(C[C@H]1C(=O)NCC1=C(C(=CC=C1)Cl)F)C NLJDKFZAZYOEBX-FVXXUCQHSA-N 0.000 claims 1
- JBQDRPIJODKZIP-MWSYKCOMSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[(3-chlorophenyl)methyl]-5-methyl-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@]2(C[C@H]1C(=O)NCC1=CC(=CC=C1)Cl)C JBQDRPIJODKZIP-MWSYKCOMSA-N 0.000 claims 1
- HUDOLRITSCMJGH-TVWZIDNLSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[(E)-2-fluoro-3-phenylbut-2-enyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC/C(=C(/C)\C1=CC=CC=C1)/F HUDOLRITSCMJGH-TVWZIDNLSA-N 0.000 claims 1
- KHGNXIQEQOQDLY-FFTNJCJGSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[(E)-2-fluoro-3-phenylprop-2-enyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound [H]\C(=C(/F)CNC(=O)[C@@H]1C[C@H]2C[C@H]2N1C(=O)CN1N=C(C(C)=O)C2=C1C=CC(=C2)C1=CN=C(C)N=C1)C1=CC=CC=C1 KHGNXIQEQOQDLY-FFTNJCJGSA-N 0.000 claims 1
- NYIFSGFMVXEABK-UJCUCBGGSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[(E)-3-(2-chlorophenyl)-2-fluorobut-2-enyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC/C(=C(/C)\C1=C(C=CC=C1)Cl)/F NYIFSGFMVXEABK-UJCUCBGGSA-N 0.000 claims 1
- WAKKEPUJBUOHSC-QKEIRCIHSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[(E)-3-(3-chlorophenyl)-2-fluorobut-2-enyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC/C(=C(/C)\C1=CC(=CC=C1)Cl)/F WAKKEPUJBUOHSC-QKEIRCIHSA-N 0.000 claims 1
- MOUHZIOUKZLJIM-FKAWNMKLSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[(E)-3-cyclopropyl-2-fluorobut-2-enyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound CC(=O)c1nn(CC(=O)N2[C@@H]3C[C@@H]3C[C@H]2C(=O)NC\C(F)=C(\C)C2CC2)c2ccc(cc12)-c1cnc(C)nc1 MOUHZIOUKZLJIM-FKAWNMKLSA-N 0.000 claims 1
- HUDOLRITSCMJGH-PUEJNYRNSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[(Z)-2-fluoro-3-phenylbut-2-enyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC/C(=C(\C)/C1=CC=CC=C1)/F HUDOLRITSCMJGH-PUEJNYRNSA-N 0.000 claims 1
- NYIFSGFMVXEABK-BZRIVGMCSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[(Z)-3-(2-chlorophenyl)-2-fluorobut-2-enyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC/C(=C(\C)/C1=C(C=CC=C1)Cl)/F NYIFSGFMVXEABK-BZRIVGMCSA-N 0.000 claims 1
- WAKKEPUJBUOHSC-YSUSKYDRSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[(Z)-3-(3-chlorophenyl)-2-fluorobut-2-enyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC/C(=C(\C)/C1=CC(=CC=C1)Cl)/F WAKKEPUJBUOHSC-YSUSKYDRSA-N 0.000 claims 1
- FVNALDFWKXAKSL-YHYVQYDKSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NN(C=C1)CC(F)(F)F FVNALDFWKXAKSL-YHYVQYDKSA-N 0.000 claims 1
- WUILUUWBESDBEL-DVTLIPQCSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1CN(CC1)CC(F)(F)F WUILUUWBESDBEL-DVTLIPQCSA-N 0.000 claims 1
- QCLOFESTXNFPOE-KNAJXNNHSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-5-methyl-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@]2(C[C@H]1C(=O)NC1=C(C(=CC=C1)OC(F)(F)F)F)C QCLOFESTXNFPOE-KNAJXNNHSA-N 0.000 claims 1
- GBTZJWFHAFCOSH-WVQWTBLQSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-[2-(2-methoxyethylamino)pyrimidin-5-yl]indol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)NCCOC)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br GBTZJWFHAFCOSH-WVQWTBLQSA-N 0.000 claims 1
- ZMMDKIDNUHJXCI-HVETUWLQSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-5-yl]indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyrazin-2-yl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)NC1CC1)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CN=C1)Br ZMMDKIDNUHJXCI-HVETUWLQSA-N 0.000 claims 1
- PVFIQKINVBVJRX-YSGRDPCXSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-[2-(methylamino)pyrimidin-5-yl]indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyrazin-2-yl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)NC)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CN=C1)Br PVFIQKINVBVJRX-YSGRDPCXSA-N 0.000 claims 1
- VNHRXGQOPSSSGZ-YSZBQJHXSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-5-[2-(propan-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)NC(C)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br VNHRXGQOPSSSGZ-YSZBQJHXSA-N 0.000 claims 1
- JIHUPBGAEWTVSY-BURCIIJTSA-N (1R,3S,5R)-2-[2-[3-acetyl-7-methyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-3-methylpyridin-2-yl)-5-methyl-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=C(C=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@]2(C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CC=C1C)Br)C JIHUPBGAEWTVSY-BURCIIJTSA-N 0.000 claims 1
- IABBZARCJJGQCQ-RAHIQWLESA-N (2R,3S,4R)-4-acetamido-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-3-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@H](N(C1)C(CN1N=C(C2=CC(=CC=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)C(C)=O)=O)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br)F IABBZARCJJGQCQ-RAHIQWLESA-N 0.000 claims 1
- IHPQNQYTWMDVTG-NRFANRHFSA-N (2S)-1-[2-(3-acetyl-5-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylindazol-1-yl)acetyl]-N-(6-methylpyridin-2-yl)azetidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C1=CN=C2N1C=CC=N2)CC(=O)N1[C@@H](CC1)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)C IHPQNQYTWMDVTG-NRFANRHFSA-N 0.000 claims 1
- GKDKPLVUSBPPBW-QFIPXVFZSA-N (2S)-1-[2-(3-acetyl-5-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylindazol-1-yl)acetyl]-N-(6-methylpyridin-2-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C1=CN=C2N1C=CC=N2)CC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)C GKDKPLVUSBPPBW-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 1
- UAGRJUWAWFQGEE-MHZLTWQESA-N (2S)-1-[2-(3-acetyl-5-quinolin-7-ylindazol-1-yl)acetyl]-N-(6-methylpyridin-2-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C1=CC=C2C=CC=NC2=C1)CC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)C UAGRJUWAWFQGEE-MHZLTWQESA-N 0.000 claims 1
- CHGQWMNQJHOKGI-LWAJAQLZSA-N (2S)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-(aminomethyl)-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](CC(C1)(F)CN)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br CHGQWMNQJHOKGI-LWAJAQLZSA-N 0.000 claims 1
- HOFNRZYNDAYFGV-NRFANRHFSA-N (2S)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-2,5-dihydropyrrole-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C=CC1)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br HOFNRZYNDAYFGV-NRFANRHFSA-N 0.000 claims 1
- ULNOEUNTAXFTTJ-NRFANRHFSA-N (2S)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-oxopyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](CC(C1)=O)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br ULNOEUNTAXFTTJ-NRFANRHFSA-N 0.000 claims 1
- LTONUBLXSMWGRA-FQEVSTJZSA-N (2S)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](CCC1=O)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br LTONUBLXSMWGRA-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- JZTAWJJGEFXIII-FQEVSTJZSA-N (2S)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)azetidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2CC[C@H]2C(=O)NC2=NC(Br)=CC=C2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 JZTAWJJGEFXIII-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- QWQYBGAFNUUSGW-QFIPXVFZSA-N (2S)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)NC2=NC(Br)=CC=C2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 QWQYBGAFNUUSGW-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 1
- OSRLJYOXYUIALQ-LJAQVGFWSA-N (2S)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[3-(2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]-2,5-dihydropyrrole-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C=CC1)C(=O)NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC=C1)Cl)F OSRLJYOXYUIALQ-LJAQVGFWSA-N 0.000 claims 1
- BDQRDHKJZCIJHT-CLOONOSVSA-N (2S,3R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-3-amino-N-(6-bromopyridin-2-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]([C@@H](CC1)N)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br BDQRDHKJZCIJHT-CLOONOSVSA-N 0.000 claims 1
- BKPJCZKXLZKRMW-NLFFAJNJSA-N (2S,3R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-3-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]([C@@H](CC1)O)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br BKPJCZKXLZKRMW-NLFFAJNJSA-N 0.000 claims 1
- LUUVBLWJMDXOST-UODBTFMRSA-N (2S,3S,4S)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-3-amino-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]([C@@H]([C@H](C1)F)N)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br LUUVBLWJMDXOST-UODBTFMRSA-N 0.000 claims 1
- QRANZELULCVTBU-BAURHKQJSA-N (2S,3S,4S)-3-acetamido-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](F)CN([C@@H]1C(=O)NC1=NC(Br)=CC=C1)C(=O)CN1N=C(C(C)=O)C2=C1C=CC(=C2)C1=CN=C(C)N=C1 QRANZELULCVTBU-BAURHKQJSA-N 0.000 claims 1
- ABFGQDANIXECRA-GCJKJVERSA-N (2S,4R)-1-N-[1-acetyl-6-(2-methylpyrimidin-5-yl)indol-3-yl]-2-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1C=C(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)NC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br ABFGQDANIXECRA-GCJKJVERSA-N 0.000 claims 1
- AAYDDKMGZYLNBX-RCRUUEGKSA-N (2S,4R)-1-N-[1-acetyl-6-(2-methylpyrimidin-5-yl)indol-3-yl]-2-N-[3-(2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]-4-fluoropyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1C=C(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)NC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC=C1)Cl)F AAYDDKMGZYLNBX-RCRUUEGKSA-N 0.000 claims 1
- WDGDGHAQRFLGEO-VWQFJMCTSA-N (2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]-2-fluoroacetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)[C@H](C(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br)F WDGDGHAQRFLGEO-VWQFJMCTSA-N 0.000 claims 1
- ALQPWTUFISFGQB-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-1-[2-(3-acetyl-5-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylindazol-1-yl)acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(Br)=CC=C2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C2N=CC=CN12 ALQPWTUFISFGQB-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- VVXMPACWPOTXSI-XXBNENTESA-N (2S,4R)-1-[2-(3-acetyl-5-imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-ylindol-1-yl)acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)C=CN=2)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br VVXMPACWPOTXSI-XXBNENTESA-N 0.000 claims 1
- YMVDOBXDMXFIHP-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-1-[2-(3-acetyl-5-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylindazol-1-yl)acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C1=CN=C2N1N=CC=C2)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br YMVDOBXDMXFIHP-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- MKWPHRGFQURYSC-UTKZUKDTSA-N (2S,4R)-1-[2-(3-acetyl-5-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-ylindazol-1-yl)acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=CC=2N(N=1)C=CN=2)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br MKWPHRGFQURYSC-UTKZUKDTSA-N 0.000 claims 1
- YVRGPWFKYYQYQP-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-(3-acetyl-5-imidazo[1,2-b]pyridazin-7-ylindazol-1-yl)acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C1=CC=2N(N=C1)C=CN=2)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br YVRGPWFKYYQYQP-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- DZSLLPJQAAWYGI-UTKZUKDTSA-N (2S,4R)-1-[2-(3-acetyl-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-ylindazol-1-yl)acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br DZSLLPJQAAWYGI-UTKZUKDTSA-N 0.000 claims 1
- LKCFSMLWSNQVKG-GCJKJVERSA-N (2S,4R)-1-[2-(3-acetyl-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylindazol-1-yl)acetyl]-4-fluoro-N-[2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=CC=CC(OC(F)(F)F)=C2F)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN2N=CC=C2N=C1 LKCFSMLWSNQVKG-GCJKJVERSA-N 0.000 claims 1
- AVTBGPSCJDXCIC-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-1-[2-(3-acetyl-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylindazol-1-yl)acetyl]-4-fluoro-N-[6-(trifluoromethoxy)pyrazin-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=CN=CC(OC(F)(F)F)=N2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN2N=CC=C2N=C1 AVTBGPSCJDXCIC-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- QZAIEFKCDHTHPO-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-(3-acetyl-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylindazol-1-yl)acetyl]-N-(6-bromo-5-methylpyrazin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=CC=2)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=C(N=C1)C)Br QZAIEFKCDHTHPO-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- OPKPBMDTMFGERA-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-1-[2-(3-acetyl-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylindazol-1-yl)acetyl]-N-(6-bromopyrazin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=CC=2)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CN=C1)Br OPKPBMDTMFGERA-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- LFNHROMJLVPXNS-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-(3-acetyl-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylindazol-1-yl)acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=CC=2)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br LFNHROMJLVPXNS-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- UVELADTVWVFRSB-YKSBVNFPSA-N (2S,4R)-1-[2-(3-acetyl-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylindazol-1-yl)acetyl]-N-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=CC=2)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NCC1=C(C(=CC=C1)Cl)F UVELADTVWVFRSB-YKSBVNFPSA-N 0.000 claims 1
- JJXZUCHTQZDFRP-MNNSJKJDSA-N (2S,4R)-1-[2-(3-acetyl-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylindazol-1-yl)acetyl]-N-[3-(2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=CC=2)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC=C1)Cl)F JJXZUCHTQZDFRP-MNNSJKJDSA-N 0.000 claims 1
- NUOWQTQIQBFPQZ-GCJKJVERSA-N (2S,4R)-1-[2-(3-acetyl-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylindazol-1-yl)acetyl]-N-[3-(difluoromethoxy)-2-fluorophenyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=CC=2)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=C(C(=CC=C1)OC(F)F)F NUOWQTQIQBFPQZ-GCJKJVERSA-N 0.000 claims 1
- YIHDKQTXMRVMMS-DVECYGJZSA-N (2S,4R)-1-[2-(3-acetyl-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylindol-1-yl)acetyl]-4-fluoro-N-[2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=CN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=CC=CC(OC(F)(F)F)=C2F)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN2N=CC=C2N=C1 YIHDKQTXMRVMMS-DVECYGJZSA-N 0.000 claims 1
- MEBSTPSWYMTDLM-GCJKJVERSA-N (2S,4R)-1-[2-(3-acetyl-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylindol-1-yl)acetyl]-N-(6-bromopyrazin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=CC=2)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CN=C1)Br MEBSTPSWYMTDLM-GCJKJVERSA-N 0.000 claims 1
- WLCHAEVJQMYWHV-XXBNENTESA-N (2S,4R)-1-[2-(3-acetyl-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylindol-1-yl)acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=CC=2)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br WLCHAEVJQMYWHV-XXBNENTESA-N 0.000 claims 1
- CEZLHTIRRSLHBT-XXBNENTESA-N (2S,4R)-1-[2-(3-acetyl-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylindol-1-yl)acetyl]-N-(6-chloropyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=CN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=CC=CC(Cl)=N2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN2N=CC=C2N=C1 CEZLHTIRRSLHBT-XXBNENTESA-N 0.000 claims 1
- KRWWNHDEECIRMQ-GCJKJVERSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NN(C=1)C1CC1)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br KRWWNHDEECIRMQ-GCJKJVERSA-N 0.000 claims 1
- YLCYJQIORCWWKG-APWZRJJASA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(1-hydroxy-2-iminopyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)c1nn(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)Nc2cccc(Br)n2)c2ccc(cc12)-c1cnc(=N)n(O)c1 YLCYJQIORCWWKG-APWZRJJASA-N 0.000 claims 1
- IVMUIULHBJAAJH-XLIONFOSSA-O (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(1-methyl-2-oxopyrimidin-5-yl)-2H-indazol-1-ium-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=C2C=C(C=CC2=[N+](N1)CC(=O)N3C[C@@H](C[C@H]3C(=O)NC4=NC(=CC=C4)Br)F)C5=CN(C(=O)N=C5)C IVMUIULHBJAAJH-XLIONFOSSA-O 0.000 claims 1
- QVFGLICGBWILRN-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(1-pyrimidin-2-ylpyrazol-4-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NN(C=1)C1=NC=CC=N1)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br QVFGLICGBWILRN-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- HGCBLVJVIFJOSB-VGSWGCGISA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(1H-benzimidazol-2-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C1=NC2=C(N1)C=CC=C2)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br HGCBLVJVIFJOSB-VGSWGCGISA-N 0.000 claims 1
- FCYZUERDHJIFLX-APWZRJJASA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(1H-pyrazol-4-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NNC=1)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br FCYZUERDHJIFLX-APWZRJJASA-N 0.000 claims 1
- XFAQRVIPVAPTOC-BEFAXECRSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(1H-thieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C2=C(NN=1)C=CS2)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br XFAQRVIPVAPTOC-BEFAXECRSA-N 0.000 claims 1
- CKNCYPTYKJRKRT-GCJKJVERSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2,4-dimethylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C(=NC(=NC=1)C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br CKNCYPTYKJRKRT-GCJKJVERSA-N 0.000 claims 1
- TWOLYKGCOORAFV-XXBNENTESA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-acetylpyrimidin-5-yl)indol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C(C)=O)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br TWOLYKGCOORAFV-XXBNENTESA-N 0.000 claims 1
- MANBTKHUBYLRDB-APWZRJJASA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-aminopyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)N)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NN(C=C1)CC(F)(F)F MANBTKHUBYLRDB-APWZRJJASA-N 0.000 claims 1
- SJQSAYHRSDPAKM-UZLBHIALSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-aminopyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)N)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=C(C(=CC=C1)OC(F)(F)F)F SJQSAYHRSDPAKM-UZLBHIALSA-N 0.000 claims 1
- SNGFDCNBMTWURE-APWZRJJASA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-aminopyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[6-(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)N)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)OC(F)(F)F SNGFDCNBMTWURE-APWZRJJASA-N 0.000 claims 1
- AIRYCNQMPATFKA-APWZRJJASA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-aminopyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)N)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)C(F)(F)F AIRYCNQMPATFKA-APWZRJJASA-N 0.000 claims 1
- FTTSFYKNXKBNBR-DCFHFQCYSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-aminopyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-3-methylpyridin-2-yl)-4-fluoro-4-(fluoromethyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@@](F)(CF)C[C@H]2C(=O)NC2=C(C)C=CC(Br)=N2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(N)N=C1 FTTSFYKNXKBNBR-DCFHFQCYSA-N 0.000 claims 1
- XCWPZWHOWUREMG-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-aminopyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-3-methylpyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)N)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1C)Br XCWPZWHOWUREMG-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- IIYFYFZXYCEGJH-UZLBHIALSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-aminopyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-4-methoxypyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)N)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC(=C1)OC)Br IIYFYFZXYCEGJH-UZLBHIALSA-N 0.000 claims 1
- CCWBSBYDKLZNGL-BEFAXECRSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-aminopyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)N)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=C(C=C1)F)Br CCWBSBYDKLZNGL-BEFAXECRSA-N 0.000 claims 1
- GVCUVYJNKBCEDI-QAPCUYQASA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-aminopyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyrazin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)N)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CN=C1)Br GVCUVYJNKBCEDI-QAPCUYQASA-N 0.000 claims 1
- XSODZDKXBFADNJ-APWZRJJASA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-aminopyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)N)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(NC1=NC(=CC=C1)Br)=O XSODZDKXBFADNJ-APWZRJJASA-N 0.000 claims 1
- RTXKWSBXICDRRR-UTKZUKDTSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-aminopyrimidin-5-yl)indol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)N)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br RTXKWSBXICDRRR-UTKZUKDTSA-N 0.000 claims 1
- YXMVUCOFWNIOJO-PBBNMVCDSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-aminopyrimidin-5-yl)indol-1-yl]acetyl]-N-[3-(2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)N)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC=C1)Cl)F YXMVUCOFWNIOJO-PBBNMVCDSA-N 0.000 claims 1
- DCMJMQQPYFBMSY-NLFFAJNJSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyrazin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=CN=CC(Br)=N2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN2N=C(C=C2C=C1)C1CC1 DCMJMQQPYFBMSY-NLFFAJNJSA-N 0.000 claims 1
- TVZUJKBSWXOHFD-YKSBVNFPSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[6-(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C1CC1)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)OC(F)(F)F TVZUJKBSWXOHFD-YKSBVNFPSA-N 0.000 claims 1
- BERLHTHNDDKSCG-YKSBVNFPSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-5-methylpyrazin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C1CC1)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=C(N=C1)C)Br BERLHTHNDDKSCG-YKSBVNFPSA-N 0.000 claims 1
- UKNPEZWJMLVMAR-YKSBVNFPSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C1CC1)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br UKNPEZWJMLVMAR-YKSBVNFPSA-N 0.000 claims 1
- ZEWIURDEMYWNLS-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C1CC1)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br ZEWIURDEMYWNLS-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- JWXHDSSHWYEWAL-YKSBVNFPSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)indol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C1CC1)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br JWXHDSSHWYEWAL-YKSBVNFPSA-N 0.000 claims 1
- KRXDOBOJIROXQJ-IPBJYNAHSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-ethoxypyrimidin-5-yl)indol-1-yl]acetyl]-N-[3-(2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)OCC)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC=C1)Cl)F KRXDOBOJIROXQJ-IPBJYNAHSA-N 0.000 claims 1
- YJHYGVRHJWKKQZ-XXBNENTESA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)CC)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br YJHYGVRHJWKKQZ-XXBNENTESA-N 0.000 claims 1
- BVHITBYIZORSBO-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyrazin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CCC1=NC=C(C=N1)C1=CC2=C(C=C1)N(CC(=O)N1C[C@H](F)C[C@H]1C(=O)NC1=CN=CC(Br)=N1)N=C2C(C)=O BVHITBYIZORSBO-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- YYLLVASNGMAFBN-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)CC)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br YYLLVASNGMAFBN-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- ZQBGKHBAFXTAIY-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-fluoropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)F)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br ZQBGKHBAFXTAIY-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- NRDBJJGHJZOSMK-APWZRJJASA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-fluoropyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)F)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br NRDBJJGHJZOSMK-APWZRJJASA-N 0.000 claims 1
- BCQLWVGATJBOOL-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-3-methylpyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)OC)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1C)Br BCQLWVGATJBOOL-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- NPVQAMPHNHTVJT-UTKZUKDTSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-4-methoxypyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)OC)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC(=C1)OC)Br NPVQAMPHNHTVJT-UTKZUKDTSA-N 0.000 claims 1
- MRKQCMRHFCTQFY-UZLBHIALSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)OC)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=C(C=C1)F)Br MRKQCMRHFCTQFY-UZLBHIALSA-N 0.000 claims 1
- KNTISZBRSSRMIE-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)OC)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br KNTISZBRSSRMIE-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- YXCRCLAXHKYUQP-RCRUUEGKSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)indol-1-yl]acetyl]-4-chloro-N-[3-(2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)OC)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)Cl)C(=O)NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC=C1)Cl)F YXCRCLAXHKYUQP-RCRUUEGKSA-N 0.000 claims 1
- JKIDIWDLEQXUIU-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methyl-1-oxidopyrimidin-1-ium-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(Br)=CC=C2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)[N+]([O-])=C1 JKIDIWDLEQXUIU-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- UXAKJTOYWZKDLW-GCJKJVERSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methyl-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=C2C(=NC=1)NC(=N2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br UXAKJTOYWZKDLW-GCJKJVERSA-N 0.000 claims 1
- HVNUSNKPBABROZ-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-5-methylpyrazin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=CC=2N(C=1)N=C(N=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=C(N=C1)C)Br HVNUSNKPBABROZ-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- MFNAIRRAUQRRKR-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyrazin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=CC=2N(C=1)N=C(N=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CN=C1)Br MFNAIRRAUQRRKR-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- ZBMOINZOPNVADI-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=CC=2N(C=1)N=C(N=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br ZBMOINZOPNVADI-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- HHPKVWXIDJPFHR-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C1=CC=2N(C=C1)N=C(N=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br HHPKVWXIDJPFHR-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- PHWCWGHZOLEJID-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyrazin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=CN=CC(Br)=N2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN2C=C(C)N=C2C=C1 PHWCWGHZOLEJID-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- HVQCCZYHXBEZAN-YKSBVNFPSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=C(F)C(NC(=O)[C@@H]2C[C@@H](F)CN2C(=O)CN2N=C(C(C)=O)C3=C2C=CC(=C3)C2=CN3N=C(C)C=C3N=C2)=CC=C1 HVQCCZYHXBEZAN-YKSBVNFPSA-N 0.000 claims 1
- WKGUAARTWFDQAA-GJZUVCINSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-(6-propan-2-ylpyridin-2-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)C(C)C WKGUAARTWFDQAA-GJZUVCINSA-N 0.000 claims 1
- HVKPSKKXXNRJAT-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NN(C=C1)CC(F)(F)F HVKPSKKXXNRJAT-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- XTAAFYFDZKVYCN-XXBNENTESA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=CC=CC(OC(F)(F)F)=C2F)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN2N=C(C)C=C2N=C1 XTAAFYFDZKVYCN-XXBNENTESA-N 0.000 claims 1
- ZYNDVTHTKBICLW-NLFFAJNJSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[3-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=CC(=CC=C2)S(=O)(=O)C(F)(F)F)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN2N=C(C)C=C2N=C1 ZYNDVTHTKBICLW-NLFFAJNJSA-N 0.000 claims 1
- LPTLBAOFUQISKD-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[6-(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=CC=CC(OC(F)(F)F)=N2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN2N=C(C)C=C2N=C1 LPTLBAOFUQISKD-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- QXYANYHAQFHLDG-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[6-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=CN=CC(=N2)C(F)(F)F)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN2N=C(C)C=C2N=C1 QXYANYHAQFHLDG-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- DAQZHLUSIJDRSW-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=CC=CC(=N2)C(F)(F)F)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN2N=C(C)C=C2N=C1 DAQZHLUSIJDRSW-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- VQAWCSQZYBJUGN-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-pyridazin-3-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC=1N=NC=CC=1 VQAWCSQZYBJUGN-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- NWTSQZFZCQYERA-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-4-chloropyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC(=C1)Cl)Br NWTSQZFZCQYERA-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- CRUCUPJRLYPVLT-OFNKIYASSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-4-methylpyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC(=C1)C)Br CRUCUPJRLYPVLT-OFNKIYASSA-N 0.000 claims 1
- XPYLPQCPQBCTFV-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-5-methylpyrazin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=C(N=C1)C)Br XPYLPQCPQBCTFV-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- XIEUTALUDOZCEY-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyrazin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CN=C1)Br XIEUTALUDOZCEY-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- MXMAIQFRXPJBDP-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br MXMAIQFRXPJBDP-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- VDNRBGKCFJXKDD-YKSBVNFPSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-cyanopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)C#N VDNRBGKCFJXKDD-YKSBVNFPSA-N 0.000 claims 1
- IVNCOXFOPIRABF-DJUQAAIZSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[3-(2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC=C1)Cl)F IVNCOXFOPIRABF-DJUQAAIZSA-N 0.000 claims 1
- SJBCDPZJXCCJCF-XXBNENTESA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[3-(difluoromethoxy)-2-fluorophenyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=C(C(=CC=C1)OC(F)F)F SJBCDPZJXCCJCF-XXBNENTESA-N 0.000 claims 1
- DYJXGDDZBYHXQX-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[6-(difluoromethoxy)pyridin-2-yl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(OC(F)F)=CC=C2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN2N=C(C)C=C2N=C1 DYJXGDDZBYHXQX-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- XDHCQFXZOSNBJA-IRPSRAIASA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-(2-phenylethyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 XDHCQFXZOSNBJA-IRPSRAIASA-N 0.000 claims 1
- OMAMYBFIZNGTFI-VIZCGCQYSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-(3-phenylpropyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NCCCC1=CC=CC=C1 OMAMYBFIZNGTFI-VIZCGCQYSA-N 0.000 claims 1
- WECWIVBDEQIDDP-JOMNFKBKSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-(4-phenylbutyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NCCCCC1=CC=CC=C1 WECWIVBDEQIDDP-JOMNFKBKSA-N 0.000 claims 1
- VTIRSRJHPMHBBS-NLFFAJNJSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=CN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=CC=CC(OC(F)(F)F)=C2F)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN2N=C(C)C=C2N=C1 VTIRSRJHPMHBBS-NLFFAJNJSA-N 0.000 claims 1
- YBLZCECQPJHBBL-YKSBVNFPSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[6-(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=CN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(OC(F)(F)F)=CC=C2)C2=CC=C(C=C12)C1=CN2N=C(C)C=C2N=C1 YBLZCECQPJHBBL-YKSBVNFPSA-N 0.000 claims 1
- LKQZGVAFWWWDFG-YKSBVNFPSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=CN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=CC=CC(=N2)C(F)(F)F)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN2N=C(C)C=C2N=C1 LKQZGVAFWWWDFG-YKSBVNFPSA-N 0.000 claims 1
- QHQHQPPANJKBBQ-BWKNWUBXSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-4-methylpyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC(=C1)C)Br QHQHQPPANJKBBQ-BWKNWUBXSA-N 0.000 claims 1
- GRSUEUZZHGICFB-XXBNENTESA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyrazin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CN=C1)Br GRSUEUZZHGICFB-XXBNENTESA-N 0.000 claims 1
- QUKYHHBGBACUBC-YKSBVNFPSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=CN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(Br)=CC=C2)C2=CC=C(C=C12)C1=CN2N=C(C)C=C2N=C1 QUKYHHBGBACUBC-YKSBVNFPSA-N 0.000 claims 1
- LFZKKSRZBOAYLM-AMGIVPHBSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indol-1-yl]acetyl]-N-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NCC1=C(C(=CC=C1)Cl)F LFZKKSRZBOAYLM-AMGIVPHBSA-N 0.000 claims 1
- PBDGQQTUJRNMKJ-QNLPTKCRSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indol-1-yl]acetyl]-N-[3-(2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC=C1)Cl)F PBDGQQTUJRNMKJ-QNLPTKCRSA-N 0.000 claims 1
- PGRGUTBTABKMTG-YWEHKCAJSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indol-1-yl]acetyl]-N-benzyl-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 PGRGUTBTABKMTG-YWEHKCAJSA-N 0.000 claims 1
- HUEQXBGIZIEFTB-GCJKJVERSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-4-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-3-methylpyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C1=NC(=NC=C1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1C)Br HUEQXBGIZIEFTB-GCJKJVERSA-N 0.000 claims 1
- NXKKBEOWKZZMIA-XXBNENTESA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-(1-methylpyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN1N=C(NC(=O)[C@@H]2C[C@@H](F)CN2C(=O)CN2N=C(C(C)=O)C3=C2C=CC(=C3)C2=CN=C(C)N=C2)C2=C1N=CC=C2 NXKKBEOWKZZMIA-XXBNENTESA-N 0.000 claims 1
- QMXAYJXMGFTFFW-XXBNENTESA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-methylbut-2-enyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NCC(=C(C)C)F QMXAYJXMGFTFFW-XXBNENTESA-N 0.000 claims 1
- FULYIYKNTIPEDI-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)F FULYIYKNTIPEDI-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- WYXCFIWMTRZQBM-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-(6-fluoropyridin-2-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=CC=CC(F)=N2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 WYXCFIWMTRZQBM-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- CCYYVSRRIDWNAW-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-(6-methoxypyridin-2-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)OC CCYYVSRRIDWNAW-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- RTXDNTYYQVQOEE-OFNKIYASSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-(6-methylpyridin-2-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)C RTXDNTYYQVQOEE-OFNKIYASSA-N 0.000 claims 1
- FLNHGRVDSITPDB-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-(6-methylsulfanylpyridin-2-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CSC1=NC(NC(=O)[C@@H]2C[C@@H](F)CN2C(=O)CN2N=C(C(C)=O)C3=C2C=CC(=C3)C2=CN=C(C)N=C2)=CC=C1 FLNHGRVDSITPDB-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- KFZRZBHPKIJHNU-NQKDMWHGSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[(2S)-3-fluoro-4-methylpent-3-en-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)N[C@@H](C)C(=C(C)C)F KFZRZBHPKIJHNU-NQKDMWHGSA-N 0.000 claims 1
- YVVIQBMTTRGFBW-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NN(CC(F)(F)F)C=N2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 YVVIQBMTTRGFBW-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- XDRUGXQNQBDNGB-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NN(CC(F)(F)F)C=C2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 XDRUGXQNQBDNGB-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- JOKOGWUYYDXNND-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[1-(3,3,3-trifluoropropyl)pyrazol-3-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NN(CCC(F)(F)F)C=C2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 JOKOGWUYYDXNND-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- WVDBOQMRFMAEFM-QPPBQGQZSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[1-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-3-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NN(C=C2)C2=NC=C(F)C=C2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 WVDBOQMRFMAEFM-QPPBQGQZSA-N 0.000 claims 1
- BIWHWYQWDWGGMY-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=NC=C1)OCC(F)(F)F BIWHWYQWDWGGMY-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- CNTQURVLSKPGFV-JPYJTQIMSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[2-fluoro-3-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=CC=CC(=C2F)C2=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2F)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 CNTQURVLSKPGFV-JPYJTQIMSA-N 0.000 claims 1
- DYOXIJKDGYEHKN-HLADLETHSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[2-fluoro-3-(3-methylsulfonylphenyl)phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC=1C(=C(C=CC=1)C1=CC(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F DYOXIJKDGYEHKN-HLADLETHSA-N 0.000 claims 1
- YUNBZWYDNPTXJJ-BTYSJIOQSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[2-fluoro-3-(5-fluoro-2-methylsulfonylphenyl)phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC(=C1)F)S(=O)(=O)C)F YUNBZWYDNPTXJJ-BTYSJIOQSA-N 0.000 claims 1
- QIKWENOCCHLXSS-GCJKJVERSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=CC=CC(OC(F)(F)F)=C2F)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 QIKWENOCCHLXSS-GCJKJVERSA-N 0.000 claims 1
- PQDKCODCXLRASG-OFNKIYASSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[3-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(OCC(F)(F)F)=CC=C2C)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 PQDKCODCXLRASG-OFNKIYASSA-N 0.000 claims 1
- CJNLXZUFRFSLPX-UTKZUKDTSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(CC(F)(F)F)=CS2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 CJNLXZUFRFSLPX-UTKZUKDTSA-N 0.000 claims 1
- RPTXGVUPWGFDAS-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[4-methyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NN(CC(F)(F)F)C=C2C)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 RPTXGVUPWGFDAS-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- MFCHVUWQBVDMHW-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[5-methyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NN(CC(F)(F)F)C(C)=C2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 MFCHVUWQBVDMHW-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- AANSXLDCALUQCV-YKSBVNFPSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[6-(1,3-oxazol-2-yl)pyridin-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(=CC=C2)C2=NC=CO2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 AANSXLDCALUQCV-YKSBVNFPSA-N 0.000 claims 1
- LVIIZBCFJCXZLJ-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[6-(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)OC(F)(F)F LVIIZBCFJCXZLJ-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- CDAMQDLPUGEZMT-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[6-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=CN=CC(=N2)C(F)(F)F)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 CDAMQDLPUGEZMT-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- ZJCIQPWHIMILCA-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(=CC=C2)C(F)(F)F)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 ZJCIQPWHIMILCA-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- MMAAVSIZBSCEOO-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(1-cyanocyclopropyl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1(CC1)C#N MMAAVSIZBSCEOO-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- CLUBHSYXODFBAB-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(1-ethylpyrazol-3-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NN(C=C1)CC CLUBHSYXODFBAB-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- IGSCSZDWHSKWTB-IYRGYZHQSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(3,3-dimethylcyclohexyl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1CC(CCC1)(C)C IGSCSZDWHSKWTB-IYRGYZHQSA-N 0.000 claims 1
- UTBWTQVEKZEREE-VGSWGCGISA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(3-bromo-2,4-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=C(C(=C(C=C1)F)Br)F UTBWTQVEKZEREE-VGSWGCGISA-N 0.000 claims 1
- NADCDLRUULSKQZ-JPYJTQIMSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(3-bromo-2-chlorophenyl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=C(Cl)C(Br)=CC=C2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 NADCDLRUULSKQZ-JPYJTQIMSA-N 0.000 claims 1
- UENPAFKISDTQLB-JPYJTQIMSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(3-bromo-2-fluorophenyl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=C(C(=CC=C1)Br)F UENPAFKISDTQLB-JPYJTQIMSA-N 0.000 claims 1
- VPPHANCIKXNZRW-KOSHJBKYSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(3-bromo-4-fluorophenyl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)F)Br VPPHANCIKXNZRW-KOSHJBKYSA-N 0.000 claims 1
- SGDKRYNUUUEBMQ-GCJKJVERSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(3-bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC=C(F)C=C2Br)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 SGDKRYNUUUEBMQ-GCJKJVERSA-N 0.000 claims 1
- TYDFFZYQNDIEMC-YKSBVNFPSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(3-bromophenyl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=CC(Br)=CC=C2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 TYDFFZYQNDIEMC-YKSBVNFPSA-N 0.000 claims 1
- IIGWGZXGWWDDIS-YKSBVNFPSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(3-chlorophenyl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=CC(Cl)=CC=C2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 IIGWGZXGWWDDIS-YKSBVNFPSA-N 0.000 claims 1
- JJDPJDAXTKFPBQ-APWZRJJASA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(4-bromo-1,3-thiazol-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC=1SC=C(N=1)Br JJDPJDAXTKFPBQ-APWZRJJASA-N 0.000 claims 1
- QEPRHLRLELDENR-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(4-bromo-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(Br)=C(C)S2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 QEPRHLRLELDENR-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- KPJCSHWGJJSBFO-APWZRJJASA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(4-chloro-1,3-thiazol-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC=1SC=C(N=1)Cl KPJCSHWGJJSBFO-APWZRJJASA-N 0.000 claims 1
- AMLXUMRZLCFQQL-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(5-bromo-1-methylpyrazol-3-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN1N=C(NC(=O)[C@@H]2C[C@@H](F)CN2C(=O)CN2N=C(C(C)=O)C3=C2C=CC(=C3)C2=CN=C(C)N=C2)C=C1Br AMLXUMRZLCFQQL-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- YCQWWQWCJGTEFO-VGSWGCGISA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(5-bromo-2-fluoropyridin-4-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1Br)F YCQWWQWCJGTEFO-VGSWGCGISA-N 0.000 claims 1
- CRCIIXDAVGJDJY-GCJKJVERSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(5-chloro-2-methylthiophen-3-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=C(SC(=C1)Cl)C CRCIIXDAVGJDJY-GCJKJVERSA-N 0.000 claims 1
- DNUJUMOWWIKKSB-YKSBVNFPSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-acetylpyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(=CC=C2)C(C)=O)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 DNUJUMOWWIKKSB-YKSBVNFPSA-N 0.000 claims 1
- BSFSLZYYPPTBJZ-UTKZUKDTSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-3-chloropyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(Br)=CC=C2Cl)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 BSFSLZYYPPTBJZ-UTKZUKDTSA-N 0.000 claims 1
- HSTUTLCDRTYIFX-YKSBVNFPSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-3-cyclopropylpyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1C1CC1)Br HSTUTLCDRTYIFX-YKSBVNFPSA-N 0.000 claims 1
- BVUPDYTVLYWVQY-OFNKIYASSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-3-ethylpyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1CC)Br BVUPDYTVLYWVQY-OFNKIYASSA-N 0.000 claims 1
- JSNRYZQZCLDHKY-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-3-methoxypyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Br)N=C1NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](F)CN1C(=O)CN1N=C(C(C)=O)C2=C1C=CC(=C2)C1=CN=C(C)N=C1 JSNRYZQZCLDHKY-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- NSJDTCLMYOVWIE-DWACAAAGSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-3-methylpyridin-2-yl)-4-fluoro-4-(fluoromethyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@@](C1)(CF)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1C)Br NSJDTCLMYOVWIE-DWACAAAGSA-N 0.000 claims 1
- SDVHIEZNTOWOHH-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-3-methylpyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1C)Br SDVHIEZNTOWOHH-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- FYFIVEPCHXDOHL-CMJOXMDJSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-3-methylpyridin-2-yl)-4-methylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C[C@@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)CN1N=C(C(C)=O)C2=C1C=CC(=C2)C1=CN=C(C)N=C1)C(=O)NC1=NC(Br)=CC=C1C FYFIVEPCHXDOHL-CMJOXMDJSA-N 0.000 claims 1
- MPYLMWIIBCECSO-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-4-chloropyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC(=C1)Cl)Br MPYLMWIIBCECSO-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- SALLBFIXJGPYQS-GCJKJVERSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-4-methoxypyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC(=C1)OC)Br SALLBFIXJGPYQS-GCJKJVERSA-N 0.000 claims 1
- ZQBBRGWASYSFHM-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-4-methylpyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC(=C1)C)Br ZQBBRGWASYSFHM-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- CWMZXJUXAIHNEK-GCJKJVERSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=C(C=C1C)F)Br CWMZXJUXAIHNEK-GCJKJVERSA-N 0.000 claims 1
- SSMGBAIYGVCQFT-UTKZUKDTSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=C(C=C1)F)Br SSMGBAIYGVCQFT-UTKZUKDTSA-N 0.000 claims 1
- SWCSYKRDPSWGSF-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-5-methoxypyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=C(Br)N=C(NC(=O)[C@@H]2C[C@@H](F)CN2C(=O)CN2N=C(C(C)=O)C3=C2C=CC(=C3)C2=CN=C(C)N=C2)C=C1 SWCSYKRDPSWGSF-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- IGSOZSFGZCNXOP-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-5-methylpyrazin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=C(N=C1)C)Br IGSOZSFGZCNXOP-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- PTCNXCBJJDSWAD-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-5-methylpyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(Br)=C(C)C=C2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 PTCNXCBJJDSWAD-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- PYJPZMJEECTLDX-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyrazin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CN=C1)Br PYJPZMJEECTLDX-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- TUOPYVQKKXQYJS-IDISGSTGSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoro-4-(fluoromethyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@@](C1)(CF)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br TUOPYVQKKXQYJS-IDISGSTGSA-N 0.000 claims 1
- JQCRGKIFIDNXNV-KDYSTLNUSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoro-4-(hydroxymethyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@@](C1)(CO)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br JQCRGKIFIDNXNV-KDYSTLNUSA-N 0.000 claims 1
- ZWASDVZIUVHKKO-RBISFHTESA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoro-4-(methoxymethyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC[C@@]1(F)C[C@H](N(C1)C(=O)CN1N=C(C(C)=O)C2=C1C=CC(=C2)C1=CN=C(C)N=C1)C(=O)NC1=NC(Br)=CC=C1 ZWASDVZIUVHKKO-RBISFHTESA-N 0.000 claims 1
- VJUVJSOISNLSLZ-KDYSTLNUSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoro-4-methylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@@](C1)(C)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br VJUVJSOISNLSLZ-KDYSTLNUSA-N 0.000 claims 1
- AZUQUXTVBQYWLC-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)O)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br AZUQUXTVBQYWLC-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- JVVBFESEDAGYIM-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-chloropyrazin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CN=C1)Cl JVVBFESEDAGYIM-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- QQZPZYOTTJGOIP-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-chloropyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Cl QQZPZYOTTJGOIP-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- AAKYTFAPLXOWKV-BWKNWUBXSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-cyclopropylpyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)C1CC1 AAKYTFAPLXOWKV-BWKNWUBXSA-N 0.000 claims 1
- JYEXZFZNBRDEKX-FPZBQUANSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[(1R)-1-[(1R)-2,2-dichlorocyclopropyl]ethyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C[C@@H](NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](F)CN1C(=O)CN1N=C(C(C)=O)C2=C1C=CC(=C2)C1=CN=C(C)N=C1)[C@H]1CC1(Cl)Cl JYEXZFZNBRDEKX-FPZBQUANSA-N 0.000 claims 1
- RNWUHHQKMWBDQW-YQLJFJGKSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[(1R,2S)-2-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)N[C@H]1[C@@H](C1)C1=C(C=CC=C1)Cl RNWUHHQKMWBDQW-YQLJFJGKSA-N 0.000 claims 1
- RNWUHHQKMWBDQW-RYFPDZNGSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[(1S,2R)-2-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)N[C@@H]1[C@H](C1)C1=C(C=CC=C1)Cl RNWUHHQKMWBDQW-RYFPDZNGSA-N 0.000 claims 1
- CQIRODLWZPPMDD-MBSQGRNLSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[(2,2-dichlorocyclopropyl)methyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NCC1C(C1)(Cl)Cl CQIRODLWZPPMDD-MBSQGRNLSA-N 0.000 claims 1
- RNWUHHQKMWBDQW-XDVZKYIHSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[(2S)-2-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1[C@@H](C1)C1=C(C=CC=C1)Cl RNWUHHQKMWBDQW-XDVZKYIHSA-N 0.000 claims 1
- ZEYXECMDIGKVJJ-YKSBVNFPSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NCC1=C(C(=CC=C1)Cl)F ZEYXECMDIGKVJJ-YKSBVNFPSA-N 0.000 claims 1
- GTLOMXKAYMVTJN-XXBNENTESA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[(6-bromopyridin-2-yl)methyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NCC1=NC(=CC=C1)Br GTLOMXKAYMVTJN-XXBNENTESA-N 0.000 claims 1
- WHXGFLQYIFPFPD-OJVJINHCSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[(E)-3-(3-chlorophenyl)-2-fluorobut-2-enyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC/C(=C(/C)\C1=CC(=CC=C1)Cl)/F WHXGFLQYIFPFPD-OJVJINHCSA-N 0.000 claims 1
- MLOSQYDPTMMNFU-AMGIVPHBSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[1-(4-chloro-1H-pyrrole-2-carbonyl)piperidin-4-yl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1CCN(CC1)C(=O)C=1NC=C(C=1)Cl MLOSQYDPTMMNFU-AMGIVPHBSA-N 0.000 claims 1
- LYKAGOTXJRALLK-DVECYGJZSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[2-cyano-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=C(C#N)C(OC(F)(F)F)=CC=C2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 LYKAGOTXJRALLK-DVECYGJZSA-N 0.000 claims 1
- GGOIOOYAFPJIFL-PBBNMVCDSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[3-(2-chloro-5-sulfamoylphenyl)-2-fluorophenyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC(=C1)S(N)(=O)=O)Cl)F GGOIOOYAFPJIFL-PBBNMVCDSA-N 0.000 claims 1
- VIUAYEKEHADXGZ-IBVKSMDESA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[3-(3-chlorothiophen-2-yl)-2-fluorophenyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=C(C(=CC=C1)C=1SC=CC=1Cl)F VIUAYEKEHADXGZ-IBVKSMDESA-N 0.000 claims 1
- OSMABHPBXTWTHF-PIKZIKFNSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[3-(4-chloro-1H-benzimidazol-5-yl)-2-fluorophenyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=C(C(=CC=C1)C=1C=CC2=C(NC=N2)C=1Cl)F OSMABHPBXTWTHF-PIKZIKFNSA-N 0.000 claims 1
- IWUDKCYUYOEAKQ-MNNSJKJDSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[3-(5-carbamoyl-2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC(=C1)C(N)=O)Cl)F IWUDKCYUYOEAKQ-MNNSJKJDSA-N 0.000 claims 1
- KFBRCSODKHASSW-HEIROHQZSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[3-[2-chloro-5-(cyclopropylsulfamoyl)phenyl]-2-fluorophenyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC(=C1)S(NC1CC1)(=O)=O)Cl)F KFBRCSODKHASSW-HEIROHQZSA-N 0.000 claims 1
- ZEJAWACPRFOOES-IPBJYNAHSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[3-[2-chloro-5-(dimethylsulfamoyl)phenyl]-2-fluorophenyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC(=C1)S(N(C)C)(=O)=O)Cl)F ZEJAWACPRFOOES-IPBJYNAHSA-N 0.000 claims 1
- ZLAJFNIIBSQNMV-RCRUUEGKSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[3-[2-chloro-5-(methylsulfamoyl)phenyl]-2-fluorophenyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC(=C1)S(NC)(=O)=O)Cl)F ZLAJFNIIBSQNMV-RCRUUEGKSA-N 0.000 claims 1
- NCXISHUXKKOYJS-DVECYGJZSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[4-(3-chlorothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC=CC(=N1)C=1SC=CC=1Cl NCXISHUXKKOYJS-DVECYGJZSA-N 0.000 claims 1
- HJRVVGONDYTKGG-UTKZUKDTSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NN(CC(F)(F)F)C=C2Br)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 HJRVVGONDYTKGG-UTKZUKDTSA-N 0.000 claims 1
- JVLZVAYDVFMONK-UTKZUKDTSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[4-chloro-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NN(C=C1Cl)CC(F)(F)F JVLZVAYDVFMONK-UTKZUKDTSA-N 0.000 claims 1
- RNPKWZMEPDQQJV-OFNKIYASSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[6-(1,1-difluoroethyl)-3-methylpyridin-2-yl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(=CC=C2C)C(C)(F)F)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 RNPKWZMEPDQQJV-OFNKIYASSA-N 0.000 claims 1
- ABCDNMOGVZJZNM-OFNKIYASSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[6-bromo-3-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COCC1=CC=C(Br)N=C1NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](F)CN1C(=O)CN1N=C(C(C)=O)C2=C1C=CC(=C2)C1=CN=C(C)N=C1 ABCDNMOGVZJZNM-OFNKIYASSA-N 0.000 claims 1
- VMTVDPXCDJACQD-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[6-bromo-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(Br)=CC(=C2)C(F)(F)F)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 VMTVDPXCDJACQD-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- CQIRODLWZPPMDD-OPYAIIAOSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[[(1R)-2,2-dichlorocyclopropyl]methyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC[C@@H]1C(C1)(Cl)Cl CQIRODLWZPPMDD-OPYAIIAOSA-N 0.000 claims 1
- CQIRODLWZPPMDD-UEXGIBASSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-[[(1S)-2,2-dichlorocyclopropyl]methyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC[C@H]1C(C1)(Cl)Cl CQIRODLWZPPMDD-UEXGIBASSA-N 0.000 claims 1
- JANKFGFOAWVPLY-YWEHKCAJSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-(2-phenylethyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 JANKFGFOAWVPLY-YWEHKCAJSA-N 0.000 claims 1
- VEURRMODINSUPY-IRPSRAIASA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-(3-phenylpropyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NCCCC1=CC=CC=C1 VEURRMODINSUPY-IRPSRAIASA-N 0.000 claims 1
- FZRCTNHVQICDCI-VIZCGCQYSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indol-1-yl]acetyl]-4-fluoro-N-(4-phenylbutyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NCCCCC1=CC=CC=C1 FZRCTNHVQICDCI-VIZCGCQYSA-N 0.000 claims 1
- QUXKFVYPXQPKND-RCRUUEGKSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indol-1-yl]acetyl]-N-[3-(3-chloropyridin-4-yl)-2-fluorophenyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=C(C(=CC=C1)C1=C(C=NC=C1)Cl)F QUXKFVYPXQPKND-RCRUUEGKSA-N 0.000 claims 1
- PWQVOQUPIQGUIO-APWZRJJASA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)pyrazolo[3,4-c]pyridin-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CN=C(C=C21)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br PWQVOQUPIQGUIO-APWZRJJASA-N 0.000 claims 1
- HHEMTRHYNPDLPR-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)SC)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br HHEMTRHYNPDLPR-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- MLBZOBHASQNKKU-FVFIPPBDSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylsulfinylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)S(=O)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br MLBZOBHASQNKKU-FVFIPPBDSA-N 0.000 claims 1
- DHPQOMUQTZVDIG-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylsulfonylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)S(=O)(=O)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br DHPQOMUQTZVDIG-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- IMPLKHGBLXVOGE-RCRUUEGKSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylsulfonylpyrimidin-5-yl)indol-1-yl]acetyl]-N-[3-(2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)S(=O)(=O)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC=C1)Cl)F IMPLKHGBLXVOGE-RCRUUEGKSA-N 0.000 claims 1
- DGIQXCUOJYTGFI-APWZRJJASA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)O)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br DGIQXCUOJYTGFI-APWZRJJASA-N 0.000 claims 1
- ZRTVDAFPFPAWTR-YKSBVNFPSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br ZRTVDAFPFPAWTR-YKSBVNFPSA-N 0.000 claims 1
- QDMAVYWWNDUKIC-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-propan-2-ylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NC=C(C=N1)C1=CC2=C(C=C1)N(CC(=O)N1C[C@H](F)C[C@H]1C(=O)NC1=NC(Br)=CC=C1)N=C2C(C)=O QDMAVYWWNDUKIC-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- NKTQZZXIAQXWBX-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(Br)=CC=C2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(N=C1)N1C=CC=N1 NKTQZZXIAQXWBX-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- WUHWQUXTLVXABW-YKSBVNFPSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-pyridin-4-yloxypyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)OC1=CC=NC=C1)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br WUHWQUXTLVXABW-YKSBVNFPSA-N 0.000 claims 1
- RKEWSTIDCRBRCT-OFNKIYASSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-tert-butylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(Br)=CC=C2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN2N=C(C=C2N=C1)C(C)(C)C RKEWSTIDCRBRCT-OFNKIYASSA-N 0.000 claims 1
- UHOGEBPTYCBDDL-XXBNENTESA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(3-cyano-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2C#N)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br UHOGEBPTYCBDDL-XXBNENTESA-N 0.000 claims 1
- GBPATNDXYTVERV-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=CC=2C#N)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br GBPATNDXYTVERV-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- XRFJXPLYROXRQV-GCJKJVERSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN1C=NC2=C1N=CC(=C2)C1=CC2=C(C=C1)N(CC(=O)N1C[C@H](F)C[C@H]1C(=O)NC1=NC(Br)=CC=C1)N=C2C(C)=O XRFJXPLYROXRQV-GCJKJVERSA-N 0.000 claims 1
- LIHBDMFMDRJFGL-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(3-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=CC=2C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br LIHBDMFMDRJFGL-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- SCGFNYCIEBGTDG-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C1=CN=C2N1CCCC2)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br SCGFNYCIEBGTDG-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- IJWCVHKCMRLWFQ-VGSWGCGISA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(Br)=CC=C2)C2=C1C=C(C=C2)C1=C2CCCN2N=C1 IJWCVHKCMRLWFQ-VGSWGCGISA-N 0.000 claims 1
- LGSBPKFPOPPHTK-HEIROHQZSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(5-chloro-6-methylpyridin-3-yl)indol-1-yl]acetyl]-N-[3-(2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=C(C=1)Cl)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC=C1)Cl)F LGSBPKFPOPPHTK-HEIROHQZSA-N 0.000 claims 1
- LWSZJAMDVLQHEL-GCJKJVERSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(5-methylpyrazin-2-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-3-methylpyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C1=NC=C(N=C1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1C)Br LWSZJAMDVLQHEL-GCJKJVERSA-N 0.000 claims 1
- XASRGXDDJQPQPF-UTKZUKDTSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(5-methylpyrazin-2-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C1=NC=C(N=C1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br XASRGXDDJQPQPF-UTKZUKDTSA-N 0.000 claims 1
- JXPSBHCELVTMQV-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(6-methylpyridazin-4-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C1=CN=NC(=C1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br JXPSBHCELVTMQV-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- FEBGSIRRGXQSLN-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(7-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C1=CN=C2N1C=CC(=N2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br FEBGSIRRGXQSLN-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- MYDZGPCMCSPANW-TXUMSWNFSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-[(1S,4R)-2-(4-methoxyphenyl)-2-azabicyclo[2.2.2]oct-5-en-5-yl]indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1[C@@H]2CN([C@H](C=1)CC2)C1=CC=C(C=C1)OC)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br MYDZGPCMCSPANW-TXUMSWNFSA-N 0.000 claims 1
- WOFVUHHNZXMURH-GCJKJVERSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-[1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)pyrazol-4-yl]indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NN(C=1)C1=NC=C(C=N1)F)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br WOFVUHHNZXMURH-GCJKJVERSA-N 0.000 claims 1
- UEJFYYMGLJNAAW-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-5-yl]indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)OCC(F)(F)F)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br UEJFYYMGLJNAAW-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- SSTMRZRUQVVEGC-RCRUUEGKSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-[2-(2,2,2-trifluoroethylamino)pyrimidin-5-yl]indol-1-yl]acetyl]-N-[3-(2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)NCC(F)(F)F)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC=C1)Cl)F SSTMRZRUQVVEGC-RCRUUEGKSA-N 0.000 claims 1
- LNAIYAQQHRKCMY-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-[2-(2-amino-2-oxoethyl)pyrimidin-5-yl]indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)CC(=O)N)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br LNAIYAQQHRKCMY-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- RETHWTWAVCDCAA-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-[2-(2-methoxyethylamino)pyrimidin-5-yl]indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)NCCOC)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br RETHWTWAVCDCAA-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- FMDLBBXWLKSHQD-YKSBVNFPSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-[2-(2-methoxyethylamino)pyrimidin-5-yl]indol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)NCCOC)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br FMDLBBXWLKSHQD-YKSBVNFPSA-N 0.000 claims 1
- ZTKORAZDNKQYGB-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-[2-(aminomethyl)pyrimidin-5-yl]indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)CN)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br ZTKORAZDNKQYGB-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- RMLRZUMDNNVOEB-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-[2-(cyanomethyl)pyrimidin-5-yl]indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)CC#N)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br RMLRZUMDNNVOEB-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- DHSFVQZKOIYOOI-GCJKJVERSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-5-yl]indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)NC1CC1)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br DHSFVQZKOIYOOI-GCJKJVERSA-N 0.000 claims 1
- MGVDPTDPEHEECJ-APWZRJJASA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-[2-(hydroxymethyl)pyrimidin-5-yl]indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyrazin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)CO)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CN=C1)Br MGVDPTDPEHEECJ-APWZRJJASA-N 0.000 claims 1
- JVKJYKVQARAEMI-NQIIRXRSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-[2-(hydroxymethyl)pyrimidin-5-yl]indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoro-N-methylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)CO)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)N(C)C1=NC(=CC=C1)Br JVKJYKVQARAEMI-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- JWIAHEWNRCNDOY-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-[2-(hydroxymethyl)pyrimidin-5-yl]indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(Br)=CC=C2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(CO)N=C1 JWIAHEWNRCNDOY-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- VWROMPKXDIGCBM-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-[2-(methanesulfonamido)pyrimidin-5-yl]indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)NS(=O)(=O)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br VWROMPKXDIGCBM-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- OMZZFWLPJBWOEK-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-[2-(methylamino)pyrimidin-5-yl]indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)NC)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br OMZZFWLPJBWOEK-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- UYYXWCJPXFBYFO-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-[2-(trifluoromethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C(F)(F)F)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br UYYXWCJPXFBYFO-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- UQTIBKXODYGOBO-OFSOJUDTSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-[2-[2-[2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]pyrimidin-5-yl]indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOC1=NC=C(C=N1)C=1C=C2C(=NN(C2=CC=1)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br)C(C)=O UQTIBKXODYGOBO-OFSOJUDTSA-N 0.000 claims 1
- XCOCBUFCLOAILW-BEFAXECRSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=CC=CC(Br)=N2)C2=C1C=C(C=C2)N1CCN2C(C1)=NN=C2C(F)(F)F XCOCBUFCLOAILW-BEFAXECRSA-N 0.000 claims 1
- SWTBMPDOVZVHIA-NQHDCCFKSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-[4-(methylsulfonimidoyl)phenyl]indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=CC=CC(Br)=N2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CC=C(C=C1)S(C)(=N)=O SWTBMPDOVZVHIA-NQHDCCFKSA-N 0.000 claims 1
- QBUJTIWVMYDQHI-YKSBVNFPSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-6-[(dimethylamino)methyl]-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC(=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CN(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br QBUJTIWVMYDQHI-YKSBVNFPSA-N 0.000 claims 1
- PJPPLXDHQWEKJR-VGSWGCGISA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-6-hydroxy-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC(=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)O)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br PJPPLXDHQWEKJR-VGSWGCGISA-N 0.000 claims 1
- UHWNMIINZRNRFP-DFXYEROKSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-6-hydroxy-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indol-1-yl]acetyl]-N-[3-(2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC(=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)O)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC=C1)Cl)F UHWNMIINZRNRFP-DFXYEROKSA-N 0.000 claims 1
- VCNZMICBFBVRBF-UTKZUKDTSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-6-methoxy-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=C(C=C1C1=CN=C(C)N=C1)C(=NN2CC(=O)N1C[C@H](F)C[C@H]1C(=O)NC1=NC(Br)=CC=C1)C(C)=O VCNZMICBFBVRBF-UTKZUKDTSA-N 0.000 claims 1
- YTWIZQSABORDIJ-JPYJTQIMSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-6-methoxy-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC(=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)OC)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br YTWIZQSABORDIJ-JPYJTQIMSA-N 0.000 claims 1
- GEAXTDUJUVQNIS-UVDDSOTQSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-6-methoxy-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indol-1-yl]acetyl]-N-[3-(2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC(=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)OC)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC=C1)Cl)F GEAXTDUJUVQNIS-UVDDSOTQSA-N 0.000 claims 1
- XKNSDZMXAVEUBF-GCJKJVERSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-6-methyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC(=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br XKNSDZMXAVEUBF-GCJKJVERSA-N 0.000 claims 1
- MWQBMBNCCOPRPL-CTNGQTDRSA-N (2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-7-methyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(Br)=CC=C2)C2=C1C=C(C=C2C)C1=CN=C(C)N=C1 MWQBMBNCCOPRPL-CTNGQTDRSA-N 0.000 claims 1
- DMIJMEYVWNORBX-KNQAVFIVSA-N (2S,4R)-1-[2-[5-[2-(acetamidomethyl)pyrimidin-5-yl]-3-acetylindazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)NCC1=NC=C(C=N1)C=1C=C2C(=NN(C2=CC=1)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br)C(C)=O DMIJMEYVWNORBX-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- XNEOEGQFBKMSBQ-QBRLCXGLSA-N (2S,4R)-1-[2-[5-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl]oxy]pyrimidin-5-yl]-3-acetylindol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)O[C@H]1[C@@H]2[C@H](OC1)[C@@H](CO2)O)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br XNEOEGQFBKMSBQ-QBRLCXGLSA-N 0.000 claims 1
- CGAPZQCWVTTXAD-HDLSZUIBSA-N (2S,4R)-1-[2-[5-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-methoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl]oxy]pyrimidin-5-yl]-3-acetylindol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)O[C@H]1[C@@H]2[C@H](OC1)[C@@H](CO2)OC)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br CGAPZQCWVTTXAD-HDLSZUIBSA-N 0.000 claims 1
- ZKYRXYKTRUPTJR-VXOHXDMYSA-N (2S,4R)-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoro-1-[2-[3-(1-fluoroethyl)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=CC(=N1)NC(=O)[C@H]1N(C[C@@H](C1)F)C(CN1N=C(C2=CC(=CC=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)C(C)F)=O ZKYRXYKTRUPTJR-VXOHXDMYSA-N 0.000 claims 1
- MHJCCRWGRPCGCO-XLIONFOSSA-N (2S,4R)-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoro-1-[2-[3-(2-hydroxyacetyl)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=CC(=N1)NC(=O)[C@H]1N(C[C@@H](C1)F)C(CN1N=C(C2=CC(=CC=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)C(CO)=O)=O MHJCCRWGRPCGCO-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- ADZYZOYLENRZDN-XJFCNFDWSA-N (2S,4R)-N-[3-(5-acetyl-2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C=1C=CC(=C(C=1)C1=C(C(=CC=C1)NC(=O)[C@H]1N(C[C@@H](C1)F)C(CN1N=C(C2=CC(=CC=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)C(C)=O)=O)F)Cl ADZYZOYLENRZDN-XJFCNFDWSA-N 0.000 claims 1
- CHGQWMNQJHOKGI-IDISGSTGSA-N (2S,4S)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-(aminomethyl)-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@](C1)(F)CN)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br CHGQWMNQJHOKGI-IDISGSTGSA-N 0.000 claims 1
- HFKYPZIYNQFXMI-NGQVCNFZSA-N (2S,4S)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-3-methylpyridin-2-yl)-4-[(dimethylamino)methyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@](C1)(F)CN(C)C)C(=O)NC1=NC(=CC=C1C)Br HFKYPZIYNQFXMI-NGQVCNFZSA-N 0.000 claims 1
- DJGMXGBIBCDECW-IADCTJSHSA-N (2S,4S)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-[(dimethylamino)methyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@](C1)(F)CN(C)C)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br DJGMXGBIBCDECW-IADCTJSHSA-N 0.000 claims 1
- PIBARDGJJAGJAJ-RXVVDRJESA-N (2S,4S)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br PIBARDGJJAGJAJ-RXVVDRJESA-N 0.000 claims 1
- AZUQUXTVBQYWLC-RXVVDRJESA-N (2S,4S)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@@H](O)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(Br)=CC=C2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(C)N=C1 AZUQUXTVBQYWLC-RXVVDRJESA-N 0.000 claims 1
- FQNSKPLTBZGEGG-MWTRTKDXSA-N (2S,5R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-3-methylpyridin-2-yl)-5-methylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C[C@@H]1CC[C@H](N1C(=O)CN1N=C(C(C)=O)C2=C1C=CC(=C2)C1=CN=C(C)N=C1)C(=O)NC1=NC(Br)=CC=C1C FQNSKPLTBZGEGG-MWTRTKDXSA-N 0.000 claims 1
- FQNSKPLTBZGEGG-HJPURHCSSA-N (2S,5S)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-3-methylpyridin-2-yl)-5-methylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](CC[C@@H]1C)C(=O)NC1=NC(=CC=C1C)Br FQNSKPLTBZGEGG-HJPURHCSSA-N 0.000 claims 1
- GQYNAKCGYYIXKF-NYHFZMIOSA-N (2S,5S)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-5-methylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](CC[C@@H]1C)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br GQYNAKCGYYIXKF-NYHFZMIOSA-N 0.000 claims 1
- LIYPBHJKNHFRTR-MVHBVBLISA-N (3S)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-5-(aminomethyl)-N-(6-bromopyridin-2-yl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1C2CC2(C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br)CN LIYPBHJKNHFRTR-MVHBVBLISA-N 0.000 claims 1
- WMAUWVANJOKKMS-SMORIREGSA-N (3S,4S)-2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1C2CC[C@H]([C@H]1C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br)C2 WMAUWVANJOKKMS-SMORIREGSA-N 0.000 claims 1
- FYFIVEPCHXDOHL-NGMICRHFSA-N (4S)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromo-3-methylpyridin-2-yl)-4-methylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C[C@H]1CC(N(C1)C(=O)CN1N=C(C(C)=O)C2=C1C=CC(=C2)C1=CN=C(C)N=C1)C(=O)NC1=C(C)C=CC(Br)=N1 FYFIVEPCHXDOHL-NGMICRHFSA-N 0.000 claims 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- YDGXLVKDGGLWPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1NCCS1 YDGXLVKDGGLWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AIOMGEMZFLRFJE-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CSCN1 AIOMGEMZFLRFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OSLBDKPOTYRRTI-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-3-methylpyridin-2-yl)-5-methyl-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical group BrC1=CC=C(C(=N1)C12NC(CC2(C1)C)C(=O)N)C OSLBDKPOTYRRTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KMAVKGFPOJFEIJ-YSGRDPCXSA-N 1-[2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-bromopyridin-2-yl)carbamoyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl]-2-oxoethyl]-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazole-3-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=CC(=N1)NC(=O)[C@H]1N([C@@H]2C[C@@H]2C1)C(CN1N=C(C2=CC(=CC=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)C(=O)N)=O KMAVKGFPOJFEIJ-YSGRDPCXSA-N 0.000 claims 1
- CDNDBHDQQLUEEZ-XLIONFOSSA-N 1-[2-[(2S,4R)-2-[(6-bromopyridin-2-yl)carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazole-3-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=CC(=N1)NC(=O)[C@H]1N(C[C@@H](C1)F)C(CN1N=C(C2=CC(=CC=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)C(=O)N)=O CDNDBHDQQLUEEZ-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- ASQSBPRLPDMTIU-UTKZUKDTSA-N 1-[2-[(2S,4R)-2-[(6-bromopyridin-2-yl)carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indole-3-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=CC(=N1)NC(=O)[C@H]1N(C[C@@H](C1)F)C(CN1C=C(C2=CC(=CC=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)C(=O)N)=O ASQSBPRLPDMTIU-UTKZUKDTSA-N 0.000 claims 1
- WKOITWMTGRFQTD-PBHICJAKSA-N 1-[2-[(2S,4R)-2-[(6-bromopyridin-2-yl)carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=CC(=N1)NC(=O)[C@H]1N(C[C@@H](C1)F)C(CN1N=C(C=2C1=CN=C(C=2)C=1C=NC(=NC=1)C)C(=O)N)=O WKOITWMTGRFQTD-PBHICJAKSA-N 0.000 claims 1
- OPVIUMBDCCYXNF-XLIONFOSSA-N 1-[2-[(2S,4R)-2-[(6-bromopyridin-2-yl)carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]-N-methyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazole-3-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=CC(=N1)NC(=O)[C@H]1N(C[C@@H](C1)F)C(CN1N=C(C2=CC(=CC=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)C(=O)NC)=O OPVIUMBDCCYXNF-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- LJXURCISAOOUHE-UTKZUKDTSA-N 1-[2-[(2S,4R)-4-fluoro-2-[[2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazole-3-carboxamide Chemical compound F[C@@H]1C[C@H](N(C1)C(CN1N=C(C2=CC(=CC=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)C(=O)N)=O)C(NC1=C(C(=CC=C1)OC(F)(F)F)F)=O LJXURCISAOOUHE-UTKZUKDTSA-N 0.000 claims 1
- DAKTYDZWJVRZFS-BEFAXECRSA-N 1-[2-[(2S,4R)-4-fluoro-2-[[2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=NN2C=C(C=NC2=C1)C1=CC2=C(C=N1)N(CC(=O)N1C[C@H](F)C[C@H]1C(=O)NC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1F)N=C2C(N)=O DAKTYDZWJVRZFS-BEFAXECRSA-N 0.000 claims 1
- FKGBSJNDLJPPPN-OWRPTYIMSA-N 1-[2-[(3S)-3-[(6-bromo-3-methylpyridin-2-yl)carbamoyl]-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-2-oxoethyl]-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indole-3-carboxamide Chemical compound CC1=NC=C(C=N1)C1=CC2=C(C=C1)N(CC(=O)N1C3CCC(C3)[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC(Br)=N1)C=C2C(N)=O FKGBSJNDLJPPPN-OWRPTYIMSA-N 0.000 claims 1
- HINPHPBBHDNCLL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-2-azabicyclo[2.1.1]hexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1C2(CC(C1)C2)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br HINPHPBBHDNCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PLLVXWABLZKMGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-2-azabicyclo[2.1.1]hexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1C2(CC(C1)C2)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br PLLVXWABLZKMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JGHZDUHCGKVDCA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indol-1-yl]acetyl]-N-[3-(2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]-3,4-dihydropyrazole-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1N=CCC1C(=O)NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC=C1)Cl)F JGHZDUHCGKVDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KWFQMEQCVDMPIR-DVECYGJZSA-N 2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]-1-[(2S,4R)-2-[5-(6-bromopyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C=1NC=C(N=1)C1=NC(=CC=C1)Br KWFQMEQCVDMPIR-DVECYGJZSA-N 0.000 claims 1
- IQUYAWMKSVZUAC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1C(C2CC2C1)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br IQUYAWMKSVZUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IGNUUMSEJHJASA-APWZRJJASA-N 5-[3-acetyl-1-[2-[(2S,4R)-2-[(6-bromopyridin-2-yl)carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]indazol-5-yl]pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C(=O)N)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(NC1=NC(=CC=C1)Br)=O IGNUUMSEJHJASA-APWZRJJASA-N 0.000 claims 1
- XKIQQGXEQJYPPQ-APWZRJJASA-N 5-[3-acetyl-1-[2-[(2S,4R)-2-[(6-bromopyridin-2-yl)carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]indazol-5-yl]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C(=O)O)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(NC1=NC(=CC=C1)Br)=O XKIQQGXEQJYPPQ-APWZRJJASA-N 0.000 claims 1
- BNLJFAVTIGEAIQ-UTKZUKDTSA-N 5-[3-acetyl-1-[2-[(2S,4R)-2-[(6-bromopyridin-2-yl)carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]indol-5-yl]pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C(=O)N)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(NC1=NC(=CC=C1)Br)=O BNLJFAVTIGEAIQ-UTKZUKDTSA-N 0.000 claims 1
- MUAANODNPSQJIO-SFRLIIPVSA-N 5-[3-acetyl-1-[2-[(2S,4R)-2-[[3-(2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]indol-5-yl]-N-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound COCCOCCNC(=O)C1=NC=C(C=N1)C1=CC=C2N(CC(=O)N3C[C@H](F)C[C@H]3C(=O)NC3=CC=CC(=C3F)C3=C(Cl)C=CC=C3)C=C(C(C)=O)C2=C1 MUAANODNPSQJIO-SFRLIIPVSA-N 0.000 claims 1
- NEOKDEUVDIQQMF-HEIROHQZSA-N 5-[3-acetyl-1-[2-[(2S,4R)-2-[[3-(2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]indol-5-yl]-N-cyclopropylpyrimidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C(=O)NC1CC1)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC=C1)Cl)F)=O NEOKDEUVDIQQMF-HEIROHQZSA-N 0.000 claims 1
- QWTPYQCJJPWHDH-PBBNMVCDSA-N 5-[3-acetyl-1-[2-[(2S,4R)-2-[[3-(2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]indol-5-yl]pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C(=O)N)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC=C1)Cl)F)=O QWTPYQCJJPWHDH-PBBNMVCDSA-N 0.000 claims 1
- DYEJHTDHOOWGLH-PBBNMVCDSA-N 5-[3-acetyl-1-[2-[(2S,4R)-2-[[3-(2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]indol-5-yl]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C(=O)O)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC=C1)Cl)F)=O DYEJHTDHOOWGLH-PBBNMVCDSA-N 0.000 claims 1
- UGGYEOMXDQCEDU-GJZUVCINSA-N 6-[3-acetyl-1-[2-[(2S,4R)-2-[(6-bromopyridin-2-yl)carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]indazol-5-yl]-N-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C(=O)NCCOCCOC)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(NC1=NC(=CC=C1)Br)=O UGGYEOMXDQCEDU-GJZUVCINSA-N 0.000 claims 1
- DMXSENAFRNXUTC-UTKZUKDTSA-N 6-[3-acetyl-1-[2-[(2S,4R)-2-[(6-bromopyridin-2-yl)carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]indazol-5-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(Br)=CC=C2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN2N=C(C=C2N=C1)C(N)=O DMXSENAFRNXUTC-UTKZUKDTSA-N 0.000 claims 1
- STINAHYALAKXNU-UTKZUKDTSA-N 6-[3-acetyl-1-[2-[(2S,4R)-2-[(6-bromopyridin-2-yl)carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]indazol-5-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(Br)=CC=C2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN2N=C(C=C2N=C1)C(O)=O STINAHYALAKXNU-UTKZUKDTSA-N 0.000 claims 1
- HVFOGBUVZSYMRN-WODLPQRRSA-N C1[C@H](CN([C@@H]1C(=O)NC2=NC(=CC=C2)Br)C(=O)CN3C4=C(C=C(C=C4)C5C(NNN5)C6=CN=CN=C6)C(=N3)C(=O)N)F Chemical compound C1[C@H](CN([C@@H]1C(=O)NC2=NC(=CC=C2)Br)C(=O)CN3C4=C(C=C(C=C4)C5C(NNN5)C6=CN=CN=C6)C(=N3)C(=O)N)F HVFOGBUVZSYMRN-WODLPQRRSA-N 0.000 claims 1
- BWEGSZOAFGVPCZ-ASENJIEGSA-N CC1=NC=C(C=N1)C2=CC3=C(C=C2)N(N=C3C(C)O)CC(=O)N4[C@@H](C[C@@H]5C4C5)C(=O)NC6=NC(=CC=C6)Br Chemical compound CC1=NC=C(C=N1)C2=CC3=C(C=C2)N(N=C3C(C)O)CC(=O)N4[C@@H](C[C@@H]5C4C5)C(=O)NC6=NC(=CC=C6)Br BWEGSZOAFGVPCZ-ASENJIEGSA-N 0.000 claims 1
- 102000016918 Complement C3 Human genes 0.000 claims 1
- 108010028780 Complement C3 Proteins 0.000 claims 1
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 claims 1
- JYTDXTRWQADLEY-SQMFLSJESA-N [(2S,3S,4S)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-2-[(6-bromopyridin-2-yl)carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-3-yl] acetate Chemical compound C(C)(=O)O[C@H]1[C@H](N(C[C@@H]1F)C(CN1N=C(C2=CC(=CC=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)C(C)=O)=O)C(NC1=NC(=CC=C1)Br)=O JYTDXTRWQADLEY-SQMFLSJESA-N 0.000 claims 1
- COIVRWGXWTXEME-KNQAVFIVSA-N [5-[3-acetyl-1-[2-[(2S,4R)-2-[(6-bromopyridin-2-yl)carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]indazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]methyl N,N-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C(OCC1=NC=C(C=N1)C=1C=C2C(=NN(C2=CC=1)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(NC1=NC(=CC=C1)Br)=O)C(C)=O)=O)C COIVRWGXWTXEME-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- BPYZKRGITGBHSB-GCJKJVERSA-N ethyl 2-[5-[3-acetyl-1-[2-[(2S,4R)-2-[(6-bromo-5-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]indazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]acetate Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)CC(=O)OCC)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(NC1=NC(=C(C=C1)F)Br)=O BPYZKRGITGBHSB-GCJKJVERSA-N 0.000 claims 1
- GTMAOYCCKBSBKT-KNQAVFIVSA-N ethyl 2-[5-[3-acetyl-1-[2-[(2S,4R)-2-[(6-bromopyridin-2-yl)carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]indazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]acetate Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)CC(=O)OCC)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(NC1=NC(=CC=C1)Br)=O GTMAOYCCKBSBKT-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- UPMSBRCMNCNZHX-XXBNENTESA-N ethyl 6-[3-acetyl-1-[2-[(2S,4R)-2-[(6-bromopyridin-2-yl)carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]indazol-5-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C(=O)OCC)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(NC1=NC(=CC=C1)Br)=O UPMSBRCMNCNZHX-XXBNENTESA-N 0.000 claims 1
- AMUOXZZHQFGGGE-NQIIRXRSSA-N methyl 2-[5-[3-acetyl-1-[2-[(2S,4R)-2-[(6-bromopyridin-2-yl)carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]indazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]acetate Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)CC(=O)OC)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(NC1=NC(=CC=C1)Br)=O AMUOXZZHQFGGGE-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims 1
- GKZHWMNYXBTBSA-BWKNWUBXSA-N methyl 2-[6-[[(2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carbonyl]amino]pyridin-2-yl]acetate Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(C=2)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=CC=CC(=N1)CC(=O)OC GKZHWMNYXBTBSA-BWKNWUBXSA-N 0.000 claims 1
- NOGIRORHXYUCNF-GCJKJVERSA-N methyl 2-[[(2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carbonyl]amino]-6-bromopyridine-3-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=C(C(=O)OC)C=CC(=N1)Br NOGIRORHXYUCNF-GCJKJVERSA-N 0.000 claims 1
- MKNHVWHCRBPRRB-KNQAVFIVSA-N methyl 2-[[(2S,4R)-1-[2-[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carbonyl]amino]-6-chloropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(NC(=O)[C@@H]2C[C@@H](F)CN2C(=O)CN2N=C(C(C)=O)C3=C2C=CC(=C3)C2=CN=C(C)N=C2)=NC(Cl)=C1 MKNHVWHCRBPRRB-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- NNVNBCMCGYSLOF-XLIONFOSSA-N methyl 5-[3-acetyl-1-[2-[(2S,4R)-2-[(6-bromopyridin-2-yl)carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]indazol-5-yl]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C(=O)OC)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(NC1=NC(=CC=C1)Br)=O NNVNBCMCGYSLOF-XLIONFOSSA-N 0.000 claims 1
- OHYZNTJBTXAPCG-RCRUUEGKSA-N methyl 5-[3-acetyl-1-[2-[(2S,4R)-2-[[3-(2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]indol-5-yl]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C(=O)OC)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(NC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC=C1)Cl)F)=O OHYZNTJBTXAPCG-RCRUUEGKSA-N 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- QUDKZYFCHNZFRB-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNN1 QUDKZYFCHNZFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AATCREDNTNMGEZ-OFNKIYASSA-N tert-butyl N-[[5-[3-acetyl-1-[2-[(2S,4R)-2-[(6-bromopyridin-2-yl)carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]indazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]methyl]carbamate Chemical compound CC(=O)C1=NN(CC(=O)N2C[C@H](F)C[C@H]2C(=O)NC2=NC(Br)=CC=C2)C2=C1C=C(C=C2)C1=CN=C(CNC(=O)OC(C)(C)C)N=C1 AATCREDNTNMGEZ-OFNKIYASSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 77
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 abstract description 56
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 46
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 19
- 230000037417 hyperactivation Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 94
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 67
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 60
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 55
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 42
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 40
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 38
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 38
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 38
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 36
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 25
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 25
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 20
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 20
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 20
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 20
- 241000894007 species Species 0.000 description 20
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 19
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 18
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 18
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 18
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 18
- 230000004044 response Effects 0.000 description 18
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 17
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 17
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 17
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 15
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 14
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 13
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 13
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 12
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 12
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 12
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 12
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 11
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 11
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000035913 Atypical hemolytic uremic syndrome Diseases 0.000 description 10
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 description 10
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 10
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 10
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 9
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 9
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 9
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 8
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 8
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 8
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 8
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 8
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 8
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 7
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 7
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BALVYRIDYMWONW-FLXNPSPTSA-N 1-[2-[(3S,5R)-3-[[3-(2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]carbamoyl]-1-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl]-2-oxoethyl]-5-pyrimidin-5-ylindazole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)c1nn(CC(=O)C2[C@H](C[C@@H]3CN23)C(=O)Nc2cccc(c2F)-c2ccccc2Cl)c2ccc(cc12)-c1cncnc1 BALVYRIDYMWONW-FLXNPSPTSA-N 0.000 description 6
- 208000031212 Autoimmune polyendocrinopathy Diseases 0.000 description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000028622 Immune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 6
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 6
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 6
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 6
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 6
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 5
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 5
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 5
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004011 3 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 4
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 4
- 102100031506 Complement C5 Human genes 0.000 description 4
- 108010034753 Complement Membrane Attack Complex Proteins 0.000 description 4
- 229940076722 Complement factor D inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 206010015084 Episcleritis Diseases 0.000 description 4
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 4
- 101000941598 Homo sapiens Complement C5 Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002223 abdominal aortic aneurysm Diseases 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 4
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010003529 Alternative Pathway Complement C3 Convertase Proteins 0.000 description 3
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000016550 Complement Factor H Human genes 0.000 description 3
- 108010053085 Complement Factor H Proteins 0.000 description 3
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 3
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 3
- 208000019707 Cryoglobulinemic vasculitis Diseases 0.000 description 3
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 3
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 3
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 description 3
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- UNASZPQZIFZUSI-UHFFFAOYSA-N methylidyneniobium Chemical compound [Nb]#C UNASZPQZIFZUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 3
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical class [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 229940055944 soliris Drugs 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- 125000006661 (C4-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- BJGYVSBJYVFEMS-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-6-methoxy-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound COC1=C(Br)C=C2C(NC=C2C(C)=O)=C1 BJGYVSBJYVFEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVKBQYCUNOUPDR-BCHFMIIMSA-N 1-[2-[(2S,4R)-2-[[3-(2-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]carbamoyl]-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]-5-(6-fluoropyridin-3-yl)indazole-3-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1=C(C(=CC=C1)NC(=O)[C@H]1N(C[C@@H](C1)F)C(CN1N=C(C2=CC(=CC=C12)C=1C=NC(=CC1)F)C(=O)N)=O)F QVKBQYCUNOUPDR-BCHFMIIMSA-N 0.000 description 2
- HNRMPXKDFBEGFZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutane Chemical compound CCC(C)(C)C HNRMPXKDFBEGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical compound CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDTRHBCZFDCUPW-KWICJJCGSA-N 2-[(4r,7s,10s,13s,19s,22s,25s,28s,31s,34r)-4-[[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]-34-[[(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoyl]amino]-25-(3-amino-3-oxopropyl)-7-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-10,13-bis(1h-imidazol-5-ylmethyl)-19-(1h-indol Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N1)C(C)C)C(C)C)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)C1=CN=CN1 RDTRHBCZFDCUPW-KWICJJCGSA-N 0.000 description 2
- PFEOZHBOMNWTJB-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentane Chemical compound CCC(C)CC PFEOZHBOMNWTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000000659 Autoimmune lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000009299 Benign Mucous Membrane Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 201000005488 Capillary Leak Syndrome Diseases 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 2
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010089448 Cholecystokinin B Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000004859 Cholecystokinin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001085 Cholecystokinin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 208000004051 Chronic Traumatic Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 102100022133 Complement C3 Human genes 0.000 description 2
- 108010067641 Complement C3-C5 Convertases Proteins 0.000 description 2
- 102000016574 Complement C3-C5 Convertases Human genes 0.000 description 2
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 2
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 2
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 2
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 2
- 208000021866 Dressler syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 2
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000052874 Gastrin receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 206010070476 Haemodialysis complication Diseases 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 2
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 2
- 206010022557 Intermediate uveitis Diseases 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 229940116839 Janus kinase 1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 2
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000012309 Linear IgA disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 2
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000002233 Myelin-Oligodendrocyte Glycoprotein Human genes 0.000 description 2
- 108010000123 Myelin-Oligodendrocyte Glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 102400001111 Nociceptin Human genes 0.000 description 2
- 108090000622 Nociceptin Proteins 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 2
- 206010068786 Overlap syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920001165 Poly(4-hydroxy-l-proline ester Polymers 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 206010042276 Subacute endocarditis Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 2
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000031932 Systemic capillary leak syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 2
- 208000025851 Undifferentiated connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 208000017379 Undifferentiated connective tissue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003172 anti-dna Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 2
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108010027437 compstatin Proteins 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRKBLBQTSTUKOV-UHFFFAOYSA-N diphosphatidyl glycerol Natural products OP(O)(=O)OCC(OP(O)(O)=O)COP(O)(O)=O FRKBLBQTSTUKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTIIJXUACCWYHX-UHFFFAOYSA-L disodium;carboxylatooxy carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)OOC([O-])=O VTIIJXUACCWYHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 2
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- NFFIWVVINABMKP-UHFFFAOYSA-N methylidynetantalum Chemical compound [Ta]#C NFFIWVVINABMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 206010063344 microscopic polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 208000001488 molybdenum cofactor deficiency Diseases 0.000 description 2
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 2
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 2
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 2
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N palmityl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007407 panuveitis Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 2
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical group O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940045872 sodium percarbonate Drugs 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 208000008467 subacute bacterial endocarditis Diseases 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 2
- 229910003468 tantalcarbide Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTGQTQBPQCRNRG-UHFFFAOYSA-N (2-carbamimidoyl-1-benzothiophen-6-yl) thiophene-2-carboxylate Chemical compound C1=C2SC(C(=N)N)=CC2=CC=C1OC(=O)C1=CC=CS1 OTGQTQBPQCRNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N (2r)-2-hydroxy-n-[(2s,3r,4e,8e)-3-hydroxy-9-methyl-1-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadeca-4,8-dien-2-yl]heptadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CC\C=C(/C)CCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N 0.000 description 1
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- YOKBGCTZYPOSQM-HPSWDUTRSA-N (2s)-2-acetamido-n-[(3s,9s,12s,15r,18s)-15-(cyclohexylmethyl)-9-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-12-(1h-indol-3-ylmethyl)-2,8,11,14,17-pentaoxo-1,7,10,13,16-pentazabicyclo[16.3.0]henicosan-3-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)C)C(=O)N[C@@H]1C(N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](CC2CCCCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCCC1)=O)C1=CC=CC=C1 YOKBGCTZYPOSQM-HPSWDUTRSA-N 0.000 description 1
- ZIWHMENIDGOELV-BKLSDQPFSA-N (2s)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)[C@@H]1CC(F)CN1 ZIWHMENIDGOELV-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](OC3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 1-Hexadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoacetic acid Chemical compound OC(=O)CN=O RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIQOUXNTSMWQSA-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1OC2CNC1C2 DIQOUXNTSMWQSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005925 3-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- MNILDQSRDHCFJG-UHFFFAOYSA-N 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1OCC2CCC1N2 MNILDQSRDHCFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKIJILZFXPFTO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[1-[4-(4-methyl-n-(4-methylphenyl)anilino)phenyl]cyclohexyl]phenyl]-n-(4-methylphenyl)aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=CC(=CC=1)C1(CCCCC1)C=1C=CC(=CC=1)N(C=1C=CC(C)=CC=1)C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 ZOKIJILZFXPFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJAQSJMDRFZIX-UHFFFAOYSA-N 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1NCC2CC1O2 WDJAQSJMDRFZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POOPWPIOIMBTOH-UHFFFAOYSA-N 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1NCC2CCC1O2 POOPWPIOIMBTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010048280 AcPhe(ornithine-Pro-cyclohexylamine-Trp-Arg) Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000004142 Acute Retinal Necrosis Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000701242 Adenoviridae Species 0.000 description 1
- 208000010370 Adenoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000002485 Adiposis dolorosa Diseases 0.000 description 1
- 208000026326 Adult-onset Still disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 102100034452 Alternative prion protein Human genes 0.000 description 1
- 208000033861 Amoebic keratitis Diseases 0.000 description 1
- 244000247812 Amorphophallus rivieri Species 0.000 description 1
- 235000001206 Amorphophallus rivieri Nutrition 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002027 Amyotrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010089414 Anaphylatoxins Proteins 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008958 Anti-N-Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002267 Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 206010069002 Autoimmune pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 201000006390 Brachial Plexus Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006474 Bronchopulmonary aspergillosis allergic Diseases 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 208000023635 C1q nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124292 CD20 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 241000714198 Caliciviridae Species 0.000 description 1
- 208000006339 Caliciviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000023722 Caliciviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001502567 Chikungunya virus Species 0.000 description 1
- 208000010445 Chilblains Diseases 0.000 description 1
- 206010008528 Chillblains Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010007 Cogan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108700040183 Complement C1 Inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102000055157 Complement C1 Inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 229940122127 Complement factor B inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010010252 Concentric sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229940093817 Convertase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010010996 Corneal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108010091326 Cryoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 239000001879 Curdlan Substances 0.000 description 1
- 229920002558 Curdlan Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N D-mannopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 238000007027 Dakin phenol oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010066182 Delayed haemolytic transfusion reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000004986 Diffuse Cerebral Sclerosis of Schilder Diseases 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 208000019878 Eales disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010049020 Encephalitis periaxialis diffusa Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004332 Evans syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000028387 Felty syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000014260 Fungal keratitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003736 Gerstmann-Straussler-Scheinker Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072075 Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002581 Glucomannan Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000034706 Graft dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 102000012153 HLA-B27 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010061486 HLA-B27 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 208000008899 Habitual abortion Diseases 0.000 description 1
- 208000016905 Hashimoto encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000000616 Hemoptysis Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010069440 Henoch-Schonlein purpura nephritis Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700739 Hepadnaviridae Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 206010019860 Hereditary angioedema Diseases 0.000 description 1
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102100032742 Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Human genes 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000654725 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000998146 Homo sapiens Interleukin-17A Proteins 0.000 description 1
- 101001056128 Homo sapiens Mannose-binding protein C Proteins 0.000 description 1
- 101001081555 Homo sapiens Plasma protease C1 inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 description 1
- 208000017731 Hypocomplementemic urticarial vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000029663 Hypophosphatemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021138 Hypovolaemic shock Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010063725 Idiopathic pneumonia syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000031814 IgA Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000021330 IgG4-related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014919 IgG4-related retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037142 IgG4-related systemic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024781 Immune Complex disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004187 Immunoglobulin G4-Related Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000027601 Inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 102100033461 Interleukin-17A Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123241 Janus kinase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 229920002752 Konjac Polymers 0.000 description 1
- 201000006165 Kuhnt-Junius degeneration Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000017119 Labyrinth disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 206010024434 Lichen sclerosus Diseases 0.000 description 1
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012192 Mucous membrane pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010164 Multifocal Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029229 Neuralgic amyotrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010577 Niemann-Pick disease type C Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002292 Nylon 6 Polymers 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067776 Ocular pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030924 Optic ischaemic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- 208000009620 Orthomyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000031964 Other metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025174 PANDAS Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021155 Paediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710109723 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Proteins 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 208000005155 Picornaviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000025935 Picornaviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035015 Pigmentary glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 241000101040 Pityriasis Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229930182556 Polyacetal Natural products 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 description 1
- 229920002396 Polyurea Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000004347 Postpericardiotomy Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000700625 Poxviridae Species 0.000 description 1
- 208000005585 Poxviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 208000037534 Progressive hemifacial atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000006193 Pulmonary infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010037457 Pulmonary vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003670 Pure Red-Cell Aplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 1
- 208000008104 Reoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000025545 Reoviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001949 Retinal Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 206010038915 Retinitis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038926 Retinopathy hypertensive Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 206010038979 Retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 description 1
- 208000009815 Rhabdoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000025910 Rhabdoviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 208000021235 Schilder disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010848 Schnitzler Syndrome Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009714 Severe Dengue Diseases 0.000 description 1
- 208000032384 Severe immune-mediated enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000037549 Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 229910007161 Si(CH3)3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002286 Susac Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032859 Synucleinopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 description 1
- 208000000255 Togaviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010051526 Tolosa-Hunt syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003441 Transfusion reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010045170 Tumour lysis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007930 Type C Niemann-Pick Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- 241000907316 Zika virus Species 0.000 description 1
- SRXKIZXIRHMPFW-UHFFFAOYSA-N [4-[6-[amino(azaniumylidene)methyl]naphthalen-2-yl]oxycarbonylphenyl]-(diaminomethylidene)azanium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CS([O-])(=O)=O.C1=CC(N=C([NH3+])N)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C=C(C=C2)C([NH3+])=N)C2=C1 SRXKIZXIRHMPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- VUBTYKDZOQNADH-UHFFFAOYSA-N acetyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)=O VUBTYKDZOQNADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015228 acquired partial lipodystrophy Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940119059 actemra Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 208000024340 acute graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000013228 adenopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000011589 adenoviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 108700010877 adenoviridae proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002546 agglutinic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006778 allergic bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001064 anti-interferon Effects 0.000 description 1
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 229940124691 antibody therapeutics Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 208000001974 autoimmune enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006424 autoimmune oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 206010071572 autoimmune progesterone dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010071578 autoimmune retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N beryllium atom Chemical compound [Be] ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 210000001775 bruch membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 201000004781 bullous keratopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000019748 bullous skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N cerebroside D Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000003196 chaotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 210000003467 cheek Anatomy 0.000 description 1
- WMEMLXDTLKSUOD-OGCOPIPOSA-N chembl436844 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1)C(C)C)=O)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)C1=CN=CN1 WMEMLXDTLKSUOD-OGCOPIPOSA-N 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000031752 chronic bilirubin encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940088949 cinryze Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940121388 complement c3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121394 complement c5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002720 complement component C5 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 108700005721 conestat alfa Proteins 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 201000004180 corneal endothelial dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229940010466 cosentyx Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940078035 curdlan Drugs 0.000 description 1
- 235000019316 curdlan Nutrition 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-M deoxycholate Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-M 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093541 dicetylphosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005311 drug allergy Diseases 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 201000004997 drug-induced lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 201000009580 eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 208000002980 facial hemiatrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010476 glaucomatocyclitic crisis Diseases 0.000 description 1
- 230000007387 gliosis Effects 0.000 description 1
- 229940046240 glucomannan Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 239000000321 herbal drug Substances 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 102000044507 human SERPING1 Human genes 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001948 hypertensive retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 208000007915 ichthyosis prematurity syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036260 idiopathic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019521 idiopathic panuveitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001031 immunopharmacological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 208000018934 joint symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000010485 konjac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000252 konjac Substances 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical class C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229950009686 mirococept Drugs 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920006030 multiblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950009865 nafamostat Drugs 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 201000002165 neuroretinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical group 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 229940072250 norvir Drugs 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015200 ocular cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940100654 ophthalmic suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000001662 opsonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005580 palindromic rheumatism Diseases 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002593 pantothenate kinase-associated neurodegeneration Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 208000036274 partial acquired susceptibility to lipodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229950003203 pexelizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000614 phase inversion technique Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 1
- 229940065514 poly(lactide) Drugs 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229920001299 polypropylene fumarate Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000170 postencephalitic Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 208000007884 postpartum thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007575 pulmonary infarction Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MQDVUDAZJMZQMF-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=N1 MQDVUDAZJMZQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000008158 rapidly progressive glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 229920013730 reactive polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 208000009169 relapsing polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004283 retinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010048628 rheumatoid vasculitis Diseases 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 1
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950007943 risankizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229950010077 sifalimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 229940071598 stelara Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000036561 sun exposure Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229940053017 sylvant Drugs 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-HGVVHKDOSA-N temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CCC2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-HGVVHKDOSA-N 0.000 description 1
- 208000012267 terminal ileitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005503 thioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010380 tumor lysis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 208000019857 type II mixed cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 조성물, 사용방법, 및 보체 인자 D의 억제제의 제조 방법에 관한 것으로서, 이때 화학식 I에서 A 기 상의 R12 또는 R13은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클(R32)이다. 본원에 기재된 인자 D의 억제제는 보체의 과잉 활성화를 감소시킨다.
Description
본 발명은 의학적 질병의 치료를 위한 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다.
관련 출원의 상호-참조
본원은 2015년 8월 26일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/209,972호의 우선권을 주장하며, 상기 출원 전체를 본원에 참고로 인용한다.
면역 시스템이 정상적 방식으로 작용하지 않는 경우 면역 질병이 발생된다. 염증은, 면역 시스템, 혈관 및 분자 매개체가 관여하는 보호 반응이다. 다양한 의학적 질병이 치명적 면역 또는 염증 반응에 의해 또는 정상적 면역 또는 염증 과정에 반응하는 세포의 불능화에 의해 유발된다.
보체 시스템은 숙주의 삶의 과정에 걸쳐 변화에 적응하지 않는 선천적 면역 시스템의 일부이지만, 대신 적응성 면역 시스템에 의해 모집되고 사용된다. 예를 들면 보체 시스템은 병원체를 제거하기 위해 항체 및 식세포의 능력을 돕거나 보완한다. 이 정교한 조절 경로는 숙주 세포를 파괴로부터 보호하면서 병원성 유기체에 대한 반응을 신속하게 한다. 30개 이상의 단백질 및 단백질 단편이 보체 시스템을 구성한다. 이러한 단백질은 옵소닌 작용(항원의 식균 작용을 강화함), 주화성(대식세포 및 호중구를 유인함), 세포 용해(외부 세포의 막을 파열시킴) 및 응집 작용(함께 병원체를 군집시키고 결합시킴)을 통해 작용한다.
보체 시스템은 다음의 3가지 경로를 갖는다: 고전적 경로, 대체 경로 및 렉틴 경로. 보체 인자 D는 보체 캐스케이드의 대체 경로의 활성화에서 초기에 중요한 역할을 한다. 다른 보체 경로의 활성화는 C3 내에서 티오에스터 결합의 자발적인 가수분해에 의해 시작되어 C3(H2O)을 생성하고, 이는 인자 B와 회합하여 C3(H2O)B 복합체를 형성한다. 보체 인자 D는 C3(H2O)B 복합체 내에서 인자 B를 쪼개기 위해 작용하여 Ba 및 Bb를 형성한다. Bb 단편은 C3(H2O)과 회합하여 대체 경로 C3 전환효소 C3(H2O)Bb를 형성하기 위해 남아 있다. 추가적으로, 임의의 C3 전환효소에 의해 생성된 C3b는 또한 인자 B와 회합하여 C3bB를 형성하고, 이는 인자 D를 쪼개어 후기 단계의 대체 경로 C3 전환효소 C3bBb를 생성한다. 대체 경로 C3 전환효소의 후자 형태는 모든 3개의 정의된 보체 경로 내에서 중요한 하류 증폭을 제공할 수 있고, 궁극적으로 C5 내지 C5a 및 C5b의 쪼개짐을 비롯한 보체 캐스케이드 경로에서 추가 인자의 유인 및 조립을 야기한다. C5b는 인자 C6, C7, C8 및 C9의 막 공격 복합체로의 조립시 작용하고, 이는 세포를 용해하여 병원성 세포를 파괴할 수 있다.
보체의 기능 장애 또는 과도한 활성화는 특정한 자가면역, 염증 및 신경퇴행성 질환, 및 허혈 재관류 손상 및 암과 관련되어 있다. 예를 들면 보체 캐스케이드의 대체 경로의 활성화는 강력한 아나필라톡신인 C3a 및 C5a의 생성에 기여하고, 이는 또한 다수의 염증 질환에서 역할을 한다. 따라서, 일부 경우에, 다른 보체 경로를 비롯한 보체 경로의 반응을 감소시키는 것이 바람직하다. 보체 경로에 의해 매개된 질환의 일부 예는 연령-관련 황반 변성(AMD), 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 다발성 경화증 및 류마티스 관절염을 포함한다.
연령-관련 황반 변성(AMD)은 산업화된 국가에서 시력 손실의 주된 원인이다. 다수의 유전 연구에 기초하여, 보체 캐스케이드와 황반 변성 사이의 관계에 대한 증거가 존재한다. 보체 인자 H를 암호화하는 유전자에 돌연변이를 갖는 개인은 5배 증가된 황반 변성의 위험을 갖고, 다른 보체 인자 유전자에 돌연변이를 갖는 개인은 또한 증가된 AMD 위험을 갖는다. 돌연변이체 인자 H를 갖는 개인은 또한 염증의 마커인 C-반응성 단백질의 수준이 증가하였다. 적절한 작용성 인자 H 없이, 보체 캐스케이드의 대체 경로는 지나치게 활성화되어 세포 손상을 야기한다. 따라서, 대체 경로의 억제가 이런 환경 하에 바람직하다.
발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)은 일부 표면 단백질에 부족한 조혈 줄기 세포 및 자손 성숙 혈구의 확장을 특징으로 하는 비악성 혈액학적 질환이다. PNH 적혈구는 이의 표면 보체 활성화를 조절할 수 없고, 이는 PNH의 전형적인 특징(보체 매개 혈관내 빈혈의 만성 활성화)을 야기한다. 알렉시온 파마슈티칼(Alexion Pharmaceutical)의 항-C5 항체 에쿨리주맙(솔리리스(Soliris)®)은 현재 시장에서의 유일한 보체-특이적 항체이고, 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)에 대한 최초의 유일한 승인된 치료이다. 엑실루지맙도 또한 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS)에 대해 승인되어 있다. 그러나, 에쿨리주맙으로 치료된 많은 환자는 빈혈이 남아 있고, 많은 환자는 계속 수혈을 필요로 한다. 또한, 에쿨리주맙으로의 치료는 평생 정맥내 주사를 필요로 한다. 따라서, 보체 경로의 신규한 억제제를 개발하기 위한 충족되지 않은 필요성이 존재한다.
보체 케스케이드에 연관된 다른 질병은, aHUS, 용혈성 요독 증후군(HUS), 복부 대동맥류, 혈액 투석 합병증, 용혈성 빈혈, 또는 혈액 투석, 척수염(NMO), 중증 근무력증(MG), 지방간, 비알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 간경변, 간부전, 피부근염, 및 근위축성 측색 경화증을 포함한다.
인자 D는 대체 보체 경로에서 이의 초기 중요한 역할, 및 고전적인 보체 경로 및 렉틴 보체 경로에서 신호 증폭에서의 이의 중요한 역할로 인해, 보체 캐스케이드의 억제 또는 조절을 위한 매력적인 표적이다. 인자 D의 억제는 효율적으로 경로를 차단하고, 막 공격 복합체의 형성을 약화시킨다.
초기 시도가 인자 D의 억제제를 개발하기 위해 수행되었으나, 현재 임상 시험에서 소분자 인자 D 억제제는 없다. 인자 D 억제제 또는 프로릴 화합물의 예는 하기 문헌에 기재되어 있다.
바이오크리스트 파마슈티칼스(Biocryst Pharmaceuticals)의 "보체, 응고 및 칼리크레인 경로에 유용한 화합물 및 이의 제조 방법"이란 발명의 명칭의 미국 특허 제 6,653,340 호는 인자 D의 강력한 억제제인 융합된 바이사이클릭 고리 화합물을 기재한다. 인자 D 억제제 BCX1470의 개발은 화합물의 특이성의 부족 및 짧은 반감기로 인해 중단되었다.
노바티스(Novartis)의 "연령-관련 황반 변성의 치료에 유용한 인돌 화합물 및 이의 유사체"라는 발명의 명칭의 PCT 특허 WO 2012/093101은 특정한 인자 D 억제제를 기재한다.
추가 인자 D 억제제는 노바티스의 PCT 특허 WO2014/002051, WO2014/002052, WO2014/002053, WO2014/002054, WO2014/002057, WO2014/002058, WO2014/002059, WO2014/005150, 및 WO2014/0009833에 기재되어 있다.
브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)의 "안드로겐 수용체 기능의 개쇄 프로릴 우레아-관련 조절제"라는 발명의 명칭의 PCT 특허 WO 2004/045518은 안드로겐 수용체-관련 질환, 예컨대 연령-관련 질환, 예를 들면 근육감소증의 치료를 위한 개쇄 프로릴 우레아 및 티오우레아 관련 화합물을 기재한다.
재팬 토바코 인코포레이티드(Japan Tobacco Inc.)의 "아마이드 유도체 및 노시셉틴 길항제"라는 발명의 명칭의 PCT 특허 WO 1999/048492는 통증 치료에 유용한 프롤린-유사 코어, 및 아마이드 결합을 통해 프롤린 코어에 연결된 방향족 치환기를 갖는 화합물을 기재한다.
페링 비브이(Ferring B.V.) 및 야마노우치 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD.)의 "CCK 및/또는 가스트린 수용체 리간드"라는 발명의 명칭의 PCT 특허 WO 1993/020099는, 예를 들면 위장 질환 또는 통증의 치료를 위한, 프롤린-유사 코어, 및 아마이드 결합을 통해 프롤린 코어에 연결된 헤테로사이클릭 치환기를 갖는 화합물을 기재한다.
알렉시온 파마슈티칼스(Alexion Pharmaceuticals)의 "사구체신염 및 다른 염증 질환의 치료를 위한 방법 및 조성물"이란 발명의 명칭의 PCT 특허 WO 1995/029697은 보체 시스템의 병리학적 활성화를 수반하는 사구체신염 및 염증 질환의 치료를 위한, 보체 경로의 C5를 지향하는 항체를 기재한다.
2015년 2월 25일에 아칠리온 파마슈티컬즈는 하기 출원들을 출원하였다: PCT 특허 출원 제 PCT/US2015/017523 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,090 호(명칭 "Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"); PCT 특허 출원 제 PCT/US2015/017538 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,233 호(명칭 "Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"); PCT 특허 출원 제 PCT/US2015/017554 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,312 호(명칭 "Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"); PCT 특허 출원 제 PCT/US2015/017583 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,440 호(명칭 "Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"); PCT 특허 출원 제 PCT/US2015/017593 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,625 호(명칭 "Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"); PCT 특허 출원 제 PCT/US2015/017597 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,683 호(명칭 "Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"); PCT 특허 출원 제 PCT/US2015/017600 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,785 호(명칭 "Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"); 및 PCT 특허 출원 제 PCT/US2015/017609 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,828 호(명칭 "Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders").
치명적 면역 또는 염증 반응에 의해 유발되는 매우 다양한 의학적 질병이 존재하므로, 신규 용도 및 화합물이 의학적 치료에 요구된다. 일 양상에서, 신규 용도 및 화합물은 보체 경로를 매개할 필요가 있고, 예컨대 이는 보체 케스케이드의 조절 이상과 연관되거나 이의 정상 기능을 수행하는 보체 케스케이드의 바람직하지 못한 결과를 갖는 숙주(인간 포함)에서의 질병의 치료를 위한 인자 D 억제제로서 작용한다.
제 1 양태에서, 본 발명은, 숙주, 전형적으로는 인간에서의 질병의 치료를 위한 화학식 I(이때, A 기에서 R12 또는 R13은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이다)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 조성물의 용도로서, 상기 질병은 발명의 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A에 개시된 군으로부터 선택된다.
표 1의 화합물은 PCT 특허 출원 PCT/US2015/017593 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,625 호(명칭 "Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders")에 먼저 개시되었지만, 증상에 대해서는 이제 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A에 제공되었다. 상기 화합물은, 상기 질병을 치료하는데 효과량으로, 및 임의로는 약학적으로 허용가능한 담체 중의 형태로 제공된다. 그러므로, 특히 이러한 제 1 양태는 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A에 개시된 군으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 화합물의 용도를 포함한다.
상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A에 기재된 질병의 비제한적 예는 하기를 포함한다: 지방간 및 지방간으로부터 야기되는 증상, 비알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 간경변, 간부전, 피부근염, 및 근위축성 측색 경화증. 또 섹션 A 질병의 다른 실시양태에서, 활성 화합물은, 수술 또는 다른 의학적 절차의 전, 중 또는 후에 면역 반응을 조절하기 위해, 또는 약학적 또는 생약학적 약물 치료, 수혈, 또는 다른 동종이형(allogenic) 조직 또는 유체 투여 동안의 면역 또는 염증 반응을 감소시키는 보조 요법으로서 사용된다.
일 실시양태에서, 섹션 A 방법은, 효과량의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체를 투여함에 의해 숙주에서 생물학적 치료제(biotherapeutic)의 투여(예컨대, CAR T-세포 요법)에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응의 치료 또는 예방을 위해 제공된다.
본 발명의 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 B에서의 질병의 비제한적 예는 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 연령-관련 황반 변성(AMD), 망막 변성, 기타 안 질환(예컨대, 지도형 위축), 호흡기 질환 또는 심혈관 질환을 포함한다. 일 양상에서, 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 기능장애적 보체 케이케이드 또는 정상 보체 활성에 참여 또는 반응하는 세포의 활성에 악영향을 주는 세포의 질병 또는 비정상(예컨대 보체 매개 분해로부터의 특정 세포의 스페어링(sparing)을 포함하지만 이로 한정되지는 않음)에 의해 매개되는 의학적 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. PNH는, 숙주 혈액 세포에서 보체 매개 분해로부터의 혈액 세포를 보호하는 단백질을 발현하는 유전자 PIG-A가 결실된 장애의 일 예이다. 섹션 B 질병의 다른 실시양태는, 항원-항체 상호작용에 의해 유발되는 보체 연관 질병, 면역 또는 자가면역 질병의 일원, 유전 맥관 부종, 모세혈관 누수 증후군, 비정형 용혈성 요독 증후군 (aHUS), 용혈성 요독 증후군 (HUS), 복부 대동맥류, 혈액 투석 합병증, 용혈성 빈혈 및 혈액 투석을 포함한다.
본 발명의 제 2 실시양태에서, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클 화합물은 표 2로부터 선택되거나, 또는 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A 또는 B에 개시된 군으로부터 선택되는 질병을 포함하는 숙주, 전형적으로는 인간에서의 면역 또는 염증성 질병의 치료를 위한 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 및 6a; 및 임의적으로 4b, 4c, 4d 및 4e로부터 선택되는 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 조성물, 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물이다. 일 실시양태에서, 표 2의 화합물 또는 전술된 도면에서의 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 활성 화합물은 보체 경로의 증가된 활성을 비롯한 기능장애와 관련된 질병을 치료하는데 사용되고, 여기에는, 효과량의 표 2로부터 선택되는 화합물 또는 전술된 도면에서의 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(임의적으로, 이후 더욱 상세히 설명되는 약학적으로 허용가능한 담체 중의 형태)을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 질병은 대안적 보체 케스케이드 경로와 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 질병은 보체 전통적 경로와 연관된다. 추가적 실시양태에서, 상기 질병은 보체 렉틴 경로와 연관된다. 표 2의 화합물 또는 일 실시양태에서 전술된 도면에서의 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 활성 화합물은, 필요한 숙주에게 적합한 방식으로 효과량으로 투여함으로써 숙주에서 치명적 보체 활성을 감소시키거나 억제하기 위해 사용된다. 그러므로, 특히, 이러한 제 2 실시양태는 화합물 종, 및 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A 또는 B에 개시된 군으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 이런 종의 용도를 포함한다.
본 발명의 제 3 실시양태에서, 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A 또는 B에 개시된 군으로부터 선택되는 질병을 포함하는 숙주, 전형적으로는 인간에서의 면역 또는 염증성 질병의 치료를 위한, 표 3으로부터 선택되는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 조성물, 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물이 제공된다. 일 실시양태에서, 표 3의 화합물은 증가된 활성을 비롯한 보체 경로의 기능장애와 관련된 질병을 치료하는데 사용되고, 여기에는 효과량의 표 3으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(임의적으로, 이후 더욱 상세히 설명되는 약학적으로 허용가능한 담체 중의 형태)을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 질병은 대안적 보체 케스케이드 경로와 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 질병은 보체 전통적 경로와 연관된다. 추가적 실시양태에서, 상기 질병은 보체 렉틴 경로와 연관된다. 일 실시양태에서 표 3의 화합물들로부터 선택되는 화합물은, 필요한 숙주에게 적합한 방식으로 효과량으로 투여함으로써 숙주에서 치명적 보체 활성을 감소시키거나 억제하기 위해 사용된다. 그러므로, 특히, 이러한 제 3 실시양태는 화합물 종, 및 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A 또는 B에 개시된 군으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 이런 종의 용도를 포함한다.
본 발명의 제 4 실시양태에서, 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A에 개시된 군으로부터 선택되는 질병을 포함하는 숙주, 전형적으로는 인간에서의 면역 또는 염증성 질병의 치료를 위한, 도 1d, 1e, 5, 6a, 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 및 8; 및 임의적으로 4b, 4c, 4d, 4e, 또는 4f로부터 선택되는 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 조성물, 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물이 제공된다. 일 실시양태에서, 도 1d, 1e, 5, 6a, 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 및 8; 및 임의적으로 4b, 4c, 4d, 4e, 또는 4f로부터 선택되는 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 화합물은 증가된 활성을 비롯한 보체 경로의 기능장애와 관련된 질병을 치료하는데 사용되고, 여기에는 효과량의 상기 화합물 또는 활성 화합물의 실시양태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(임의적으로, 이후 더욱 상세히 설명되는 약학적으로 허용가능한 담체 중의 형태)을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 질병은 대안적 보체 케스케이드 경로와 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 질병은 보체 전통적 경로와 연관된다. 추가적 실시양태에서, 상기 질병은 보체 렉틴 경로와 연관된다. 본원에 제공된 일 실시양태에서의 화합물은 필요한 숙주에게 적합한 방식으로 효과량으로 투여함으로써 숙주에서 치명적 보체 활성을 감소시키거나 억제하기 위해 사용된다. 그러므로, 특히, 이러한 제 4 실시양태는 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A에 개시된 군으로부터 선택되는 질병을 치료를 위한 이들 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 제 5 실시양태에서, 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A 또는 B에 개시된 군으로부터 선택되는 질병을 포함하는 숙주, 전형적으로는 인간에서의 면역 또는 염증성 질병의 치료를 위한, 도 1b, 1c, 1d, 1e, 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 5, 6a, 6b, 6c, 6d, 7f 또는 7i; 및 임의적으로 4b, 4c, 4d, 4e, 또는 4f로부터 선택되는 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 조성물, 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물이 제공된다. 일 실시양태에서, 도 1b, 1c, 1d, 1e, 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 5, 6a, 6b, 6c, 6d, 7f 또는 7i; 및 임의적으로 4b, 4c, 4d, 4e, 또는 4f로부터 선택되는 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 화합물은 증가된 활성을 비롯한 보체 경로의 기능장애와 관련된 질병을 치료하는데 사용되고, 여기에는 효과량의 상기 화합물 또는 활성 화합물의 실시양태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(임의적으로, 이후 더욱 상세히 설명되는 약학적으로 허용가능한 담체 중의 형태)을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 질병은 대안적 보체 케스케이드 경로와 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 질병은 보체 전통적 경로와 연관된다. 추가적 실시양태에서, 상기 질병은 보체 렉틴 경로와 연관된다. 본원에 제공되는 일 실시양태에서의 화합물은 필요한 숙주에게 적합한 방식으로 효과량으로 투여함으로써 숙주에서 치명적 보체 활성을 감소시키거나 억제하기 위해 사용된다. 그러므로, 특히, 이러한 제 5 실시양태는 화합물 종, 및 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A 또는 B에 개시된 군으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 이런 종의 용도를 포함한다.
본 발명의 제 6 실시양태에서, 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A에 개시된 군으로부터 선택되는 질병을 포함하는 숙주, 전형적으로는 인간에서의 면역 또는 염증성 질병의 치료를 위한, 도 1b, 1c, 1d, 1e, 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 5, 6a, 6b, 6c, 6d, 7g, 7h, 및 8; 및 임의적으로 4b, 4c, 4d, 4e, 및 4f로부터 선택되는 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 조성물, 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물이 제공된다. 일 실시양태에서, 도 1b, 1c, 1d, 1e, 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 5, 6a, 6b, 6c, 6d, 7g, 7h, 및 8; 및 임의적으로 4b, 4c, 4d, 4e, 및 4f로부터 선택되는 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 화합물은 증가된 활성을 비롯한 보체 경로의 기능장애와 관련된 질병을 치료하는데 사용되고, 여기에는 효과량의 상기 화합물 또는 활성 화합물의 실시양태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(임의적으로, 이후 더욱 상세히 설명되는 약학적으로 허용가능한 담체 중의 형태)을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 질병은 대안적 보체 케스케이드 경로와 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 질병은 보체 전통적 경로와 연관된다. 추가적 실시양태에서, 상기 질병은 보체 렉틴 경로와 연관된다. 본원에 제공되는 일 실시양태에서의 화합물은 필요한 숙주에게 적합한 방식으로 효과량으로 투여함으로써 숙주에서 치명적 보체 활성을 감소시키거나 억제하기 위해 사용된다. 그러므로, 특히, 이러한 제 6 실시양태는 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A에 개시된 군으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 이들 종의 용도를 포함한다.
본 발명의 제 7 실시양태에서, 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A 또는 B에 개시된 군으로부터 선택되는 질병을 포함하는 숙주, 전형적으로는 인간에서의 면역 또는 염증성 질병의 치료를 위해 본원에 기재되고 사용된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클 화합물은 도 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g 및 9h, 및 도 6b, 및 6c에 도시된 것들, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 조성물, 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물이다. 일 실시양태에서, 도 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g 및 9h, 및 도 6b, 및 6c의 화합물은 증가된 활성을 비롯한 보체 경로의 기능장애와 관련된 질병을 치료하는데 사용되고, 여기에는 효과량의 도 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g 및 9h, 및 도 6b, 및 6c로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(임의적으로, 이후 더욱 상세히 설명되는 약학적으로 허용가능한 담체 중의 형태)을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 질병은 대안적 보체 케스케이드 경로와 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 질병은 보체 전통적 경로와 연관된다. 추가적 실시양태에서, 상기 질병은 보체 렉틴 경로와 연관된다. 도 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g 및 9h, 및 도 6b, 및 6c의 화합물은, 일 실시양태에서 필요한 숙주에게 적합한 방식으로 효과량으로 투여함으로써 숙주에서 치명적 보체 활성을 감소시키거나 억제하기 위해 사용된다. 그러므로, 특히, 이러한 제 7 실시양태는 화합물 종, 및 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A 또는 B에 개시된 군으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 이런 종의 용도를 포함한다.
본 발명의 제 8 실시양태에서, 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A 또는 B에 개시된 군으로부터 선택되는 질병을 포함하는 숙주, 전형적으로는 인간에서의 면역 또는 염증성 질병의 치료를 위해 본원에 기재되고 사용된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클 화합물은 도 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g 및 9h, 및 도 6a에 도시된 것들, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 조성물, 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물이다. 일 실시양태에서, 도 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g 및 9h, 및 도 6a의 화합물은 증가된 활성을 비롯한 보체 경로의 기능장애와 관련된 질병을 치료하는데 사용되고, 여기에는 효과량의 도 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g 및 9h, 및 도 6a로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(임의적으로, 이후 더욱 상세히 설명되는 약학적으로 허용가능한 담체 중의 형태)을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 질병는 대안적 보체 케스케이드 경로와 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 질병은 보체 전통적 경로와 연관된다. 추가적 실시양태에서, 상기 질병은 보체 렉틴 경로와 연관된다. 도 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g 및 9h, 및 도 6a의 화합물은, 일 실시양태에서 필요한 숙주에게 적합한 방식으로 효과량으로 투여함으로써 숙주에서 치명적 보체 활성을 감소시키거나 억제하기 위해 사용된다. 그러므로, 특히, 이러한 제 8 실시양태는 화합물 종, 및 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A 또는 B에 개시된 군으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 이런 종의 용도를 포함한다.
본원에 개시되거나 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 화합물은, 헬스케어 업체의 지시에 따라 임의의 바람직한 경로, 예컨대 경구, 국부, 비경구, 흡입 또는 분무, 설하, 임플란트(안구 이식 포함)를 통해, 경피, 볼 점막 투여, 직장, 안과용 용액으로서, 주사(안내 주사 포함), 정맥내, 대동맥내, 두개내, 피하(subdermal), 복막내, 피하(subcutaneous), 경비, 설하, 척수내, 또는 직장 또는 다른 수단에 의해, 통상의 약학적으로 허용가능한 담체를 임의로 함유하는 단위 투여 제형으로, 및 속방성 또는 서방성 방식으로 투여될 수 있다. 눈에서의 사용을 위해, 본원에 기재된 임의의 화합물은 임의의 바람직한 투여 형태로, 예컨대 유리체강내, 각막 간질내, 전방내, 테논낭하, 망막하, 안구뒤, 안구변, 맥락막위, 맥락막, 맥락막하, 결막, 결막하, 상공막, 후방 근공막, 각막 주위, 및 눈물관 주사를 통해, 또는 점액, 점액소 또는 점액 관문을 통해, 속방성 또는 서방성 방식으로 눈에 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 조성물이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
Q1은 N(R1) 또는 C(R1R1')이고;
Q2는 C(R2R2'), C(R2R2')-C(R2R2'), S, O, N(R2) 또는 C(R2R2')O이고;
Q3은 N(R3), S, 또는 C(R3R3')이고;
X1 및 X2는 독립적으로 N, CH, 또는 CZ이거나, X1 및 X2는 함께 C=C이고;
Q1, Q2, Q3, X1 및 X2는 안정한 화합물이 생성되도록 선택된다.
본원에 예시된 임의의 구조, 예컨대 A, B, L 또는 중심 코어는, 적절하게는, 독립적으로, R75으로부터 선택되는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 이때 R75은 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6티오알킬, C1-C6알콕시, -JC3-C7사이클로알킬, -B(OH)2, -JC(O)NR9R23, -JOSO2OR21, -C(O)(CH2)1-4S(O)R21, -O(CH2)1-4S(O)NR21R22, -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22, -JP(O)(OR21)R22, -JOP(O)R21R22, -JP(O)R21R22, -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JSO2NR9COR22, -JSO2NR9CONR21R22, -JNR21SO2R22, -JC(O)NR21SO2R22, -JC(NH2)=NR22, -JCH(NH2)NR9S(O)2R22, -JOC(O)NR21R22, -JNR21C(O)OR22, -JNR21OC(O)R22, -(CH2)1-4C(O)NR21R22, -JC(O)NR24R25, -JNR9C(O)R21, -JC(O)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)1-4OC(O)R21, -JC(O)OR23으로부터 선택되고; 각각의 R75는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2, -P(O)(OH)2, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C6알콕시, -C0-C4알킬(모노- 및 다이-C1-C4알킬NR9R10), C1-C6알킬에스터, C1-C4알킬아미노, C1-C4하이드록실알킬, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시, S(O)=NHR21, SF5, 및 JC(R9)=NR21 및 SO2OR21로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
R 및 R'(도 5 참조)은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 각각의 기는 임의적으로 치환될 수 있거나 목적한 특성을 제공하는 본원의 임의의 다른 치환기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 코어 고리는 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 포함한다. 본 발명은 키랄 탄소가 거울상이성질체, 또는 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세믹 혼합물로서 제공될 수 있는 실시양태를 갖는 화합물의 용도를 포함한다. 상기 코어 고리가 하나 초과의 입체 중심을 포함하는 경우, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 개별적인 종으로서 본 발명에 포함된다.
Z는 F, Cl, NH2, CH3, CH2D, CHD2 또는 CD3이다.
R1, R1', R2, R2', R3 및 R3'은 각각의 경우 독립적으로 적절하게, 안정한 화합물이 생성되는 경우에만, 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6알콕시, C2-C6알킨일, C2-C6알칸오일, C1-C6티오알킬, 하이드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, -C0-C4알킬NR9R10, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 선택되고, 이때 R9 및 R10은 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-C6알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬) 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, R1 및 R1' 또는 R3 및 R3'은 함께 3- 내지 6-원 카보사이클릭 스피로 고리, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 스피로 고리를 형성할 수 있고; R2 및 R2'은 함께 3- 내지 6-원 카보사이클릭 스피로 고리를 형성할 수 있거나, R2 및 R2'은 함께 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 스피로 고리를 형성할 수 있고; 각각의 고리의 각각의 스피로 고리는 할로겐(특히 F), 하이드록시, 시아노, -COOH, C1-C4알킬(특히 메틸 포함), C2-C4알켄일, C2-C4알킨일, C1-C4알콕시, C2-C4알칸오일, 하이드록시C1-C4알킬, (모노- 및 다이-C1-C4알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
다른 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 3-원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있고; R1 및 R2는 함께 4- 내지 6-원 카보사이클릭 또는 아릴 고리, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있거나; R2 및 R3은, 인접한 탄소 원자에 결합하는 경우, 함께 3- 내지 6-원 카보사이클릭 또는 아릴 고리, 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 각각의 고리는 할로겐(특히 F), 하이드록시, 시아노, -COOH, C1-C4알킬(특히 메틸 포함), C2-C4알켄일, C2-C4알킨일, C1-C4알콕시, C2-C4알칸오일, 하이드록시C1-C4알킬, (모노- 및 다이-C1-C4알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
다른 실시양태에서, R1 및 R1', R2 및 R2', 또는 R3 및 R3'은 함께 카본일 기를 형성할 수 있다. 다른 실시양태에서, R1 및 R2, 또는 R2 및 R3은 함께 탄소-탄소 이중 결합을 형성할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 
고리는 하기 코어 구조 중 하나에 의해 대체된다:
상기 식에서,
q는 0, 1, 2 또는 3이고,
r은 1, 2 또는 3이고,
코어 구조의 예는 도 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 및 5에 제공된다.
A는 하기 화학식으로부터 선택된 기이다:
"A" 기의 예는 도 1b, 1c, 1d 및 1e에 있다.
R4는 -CHO, -CONH2, C2-C6알칸오일, 수소, -SO2NH2, -C(CH2)2F, -CH(CF3)NH2, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C(O)C0-C2알킬(C3-C7사이클로알킬),
R5 및 R6은 독립적으로 -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), C2-C6알칸오일, 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, -COOH, -SO2NH2, 비닐, C1-C6알킬(메틸을 포함함), C2-C6알켄일, C1-C6알콕시, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C(O)C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -P(O)(OR9)2, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)N(CH2CH2R9)(R10), -NR9C(O)R10, 페닐, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
수소, 하이드록시, 시아노 및 -COOH 이외의 R5 및 R6은 각각 비치환되거나 임의적으로 치환된다. 예를 들면 수소, 하이드록시, 시아노 및 -COOH 이외의 R5 및 R6은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 이미노, 시아노, 시아노이미노, C1-C2알킬, C1-C4알콕시, -C0-C2알킬(모노- 및 다이-C1-C4알킬아미노), C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
R6'은 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬) 또는 C1-C4알콕시이거나; R6 및 R6'은 함께 옥소, 비닐 또는 이미노 기를 형성할 수 있다.
R7은 수소, C1-C6알킬 또는 -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)이다.
R8 및 R8'은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C6알콕시 및 (C1-C4알킬아미노)C0-C2알킬로부터 선택되거나; R8 및 R8'은 함께 옥소 기를 형성하거나; R8 및 R8'은 이들이 결합된 탄소와 함께 3-원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
R16은 부재하거나, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, -C0-C4알킬(모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노), -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 선택될 수 있다.
R19는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, -SO2C1-C6알킬, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C1-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C0-C4알킬(C3-C7헤테로사이클로알킬), -C0-C4알킬(아릴) 또는 C0-C4알킬(헤테로아릴)이고, 수소 이외의 R19는 할로겐, 하이드록실, 아미노, -COOH 및 -C(O)OC1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
X11은 N 또는 CR11이다.
X12는 N 또는 CR12이다.
X13은 N 또는 CR13이다.
X14는 N 또는 CR14이다.
X11, X12, X13 및 X14 중 2개 이하는 N이다.
R12 및 R13 중 하나는 R31로부터 선택되고, R12 및 R13 중 다른 하나는 R32로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R12 및 R13은 각각 독립적으로 R32 잔기로부터 선택된다.
R31은 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, -COOH, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일옥시, -C(O)OR9, C1-C6티오알킬, -C0-C4알킬NR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -OC(O)R9 및 -C(NR9)NR9R10으로부터 선택되고, 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시 이외의 R31은 각각 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, -COOH, -CONH2 C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고; 각각의 R31은 또한 임의적으로 페닐, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고; 상기 페닐 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬)(C3-C7사이클로알킬), C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
R32는 아릴; 헤테로사이클릭 고리 내의 탄소 원자를 통해 R12 또는 R13 위치에서 고리 A의 탄소 원자에 결합된, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클(예를 들면 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리); 및 헤테로아릴(예를 들면 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리)로부터 선택되되, 상기 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리는 임의적으로 치환될 수 있다.
A가 인돌 또는 인다졸이고 X12가 N인 경우, X13은 CR13이고, 이때 R13은 R32이다.
A가 인돌 또는 인다졸이고 X13이 N인 경우, X12는 CR12이고, 이때 R12는 R32이다.
R11, R14 및 R15는 각각의 경우 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, -O(PO)(OR9)2, -(PO)(OR9)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C2-C6알켄일(아릴), C2-C6알켄일(사이클로알킬), C2-C6알켄일(헤테로사이클), C2-C6알켄일(헤테로아릴), C2-C6알킨일, C2-C6알킨일(아릴), C2-C6알킨일(사이클로알킬), C2-C6알킨일(헤테로사이클), C2-C6알킨일(헤테로아릴), C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, C1-C6티오알킬, -C0-C4알킬(모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노), -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C0-C4알콕시(C3-C7사이클로알킬), C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 선택된다.
L은 결합이거나,
화학식 
로부터 선택되고, 이때 R17은 수소, C1-C6알킬 또는 -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)이고, R18 및 R18'은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시메틸 및 메틸로부터 선택되고; m은 0, 1, 2 또는 3이다.
연결기(linker)는 또한 도 4b, 4c, 4d, 4e, 4f 및 4g에 예시되어 있다.
B는 N, O 및 S로부터 및 고리당 4 내지 7개의 고리 원자로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 갖는, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭; 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭-옥시 기; 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클릭 기; C2-C6알켄일; C2-C6알킨일; -(C0-C4알킬)(아릴); -(C0-C4알킬)(헤테로아릴); 또는 -(C0-C4알킬)(바이페닐)이고, B는, R33 및 R34로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기, 및 R35 및 R36으로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
R33은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, -COOH, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, -C0-C4알킬NR9R10, -SO2R9, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 선택되고;
R34는 독립적으로 니트로, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6티오알킬, -JC3-C7사이클로알킬, -B(OH)2, -JC(O)NR9R23, -JOSO2OR21, -C(O)(CH2)1-4S(O)R21, -O(CH2)1-4S(O)NR21R22, -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22, -JP(O)(OR21)R22, -JOP(O)R21R22, -JP(O)R21R22, -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JSO2NR9COR22, -JSO2NR9CONR21R22, -JNR21SO2R22, -JC(O)NR21SO2R22, -JC(NH2)NR22, -JC(NH2)NR9S(O)2R22, -JOC(O)NR21R22, -JNR21C(O)OR22, -JNR21OC(O)R22, -(CH2)1-4C(O)NR21R22, -JC(O)NR24R25, -JNR9C(O)R21, -JC(O)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)1-4OC(O)R21 및 -JC(O)OR23으로부터 선택되고, R34는 각각 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2, -P(O)(OH)2, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C6알콕시, -C0-C2알킬(모노- 및 다이-C1-C4알킬아미노), C1-C6알킬에스터, C1-C4알킬아미노, C1-C4하이드록실알킬, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
R35는 독립적으로 나프틸, 나프틸옥시, 인단일, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 (4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)C0-C4알킬, 및 각각의 고리에 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하고 4 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 바이사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되고, 각각의 R35는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -SO2R9, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
R36은 독립적으로 테트라졸릴, (페닐)C0-C2알킬, (페닐)C1-C2알콕시, 페녹시, 및 N, O, B 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각의 R36은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -SO2R9, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
하나의 실시양태에서 R36은 -S(O)2R21이다.
하나의 추가적인 대안적 실시양태에서 B는 하기로부터 선택된다:
하나의 추가적인 대안적 실시양태에서 R36은 하기로부터 선택된다:
하나의 실시양태에서 R1은 F, Cl, Br, 및 C1-C6알킬로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서 R1은 하이드록실 및 C1-C6알콕시로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서 R1은 C2-C6알킨일, C2-C6알칸오일, 및 C1-C6티오알킬로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서 R1은 아미노C1-C6알킬 및 -C0-C4알킬NR9R10으로부터 선택된다.
R21 및 R22는 각각의 경우 독립적으로 수소, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, (페닐)C0-C4알킬, -C1-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C1-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C1-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 (4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)C0-C4알킬, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 (5- 또는 6-원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클)C0-C4알킬로부터 선택되고; 각각의 R21 및 R22는 임의적으로 치환될 수 있다.
R23은 각각의 경우 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, (아릴)C0-C4알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, (페닐)C0-C4알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 (4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)C0-C4알킬, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 (5- 또는 6-원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클)C0-C4알킬로부터 선택되고, 각각의 R23은 임의적으로 치환될 수 있다.
R24 및 R25는, 이들이 부착된 질소와 함께, 4- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 기, 또는 융합된 고리, 스피로 고리 또는 가교된 고리를 갖는 6- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기이고, 각각의 R24 및 R25는 임의적으로 치환될 수 있다.
J는 각각의 경우 독립적으로 공유 결합, C1-C4알킬렌, -OC1-C4알킬렌, C2-C4알켄일렌 및 C2-C4알킨일렌으로부터 선택된다.
따라서 본 발명은 적어도 하기 특징을 포함한다:
(a) 지방간 및 지방간으로부터 야기되는 증상, 예컨대 비알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 간경변, 간부전; 피부근염; 근위축성 측색 경화증; 및 생물학적 치료제에 대한 반응에서의 사이토카인 또는 염증 반응(예컨대 CAR T-세포 요법)의 발생을 비제한적으로 포함하는, 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A에 열거된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재된 표 1에 열거된 화합물을 비롯한 화학식 I의 헤테로아릴 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물;
(b) 지방간 및 지방간으로부터 야기되는 증상, 예컨대 비알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 간경변, 간부전, 피부근염; 근위축성 측색 경화증; 및 생물학적 치료제의 투여에 대한 반응에서의 사이토카인 또는 염증 반응(예컨대 CAR T-세포 요법)의 발생을 비제한적으로 포함하는, 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A에 열거된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재된 표 2 또는 표 3의 헤테로아릴 화합물 또는 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 6a, 및 임의적으로 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f로부터 선택되는 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 활성 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물;
(c) 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 연령-관련 황반 변성(AMD), 망막 변성, 기타 안 질환(예컨대, 지도형 위축), 호흡기 질환 또는 심혈관 질환을 비제한적으로 포함하는, 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 B에 열거된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재된 표 2 또는 표 3의 헤테로아릴 화합물 또는 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 6a, 및 임의적으로 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f에 기재된 활성 화합물의 실시양태, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물;
(d) 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 본원에 기재된 표 2 또는 표 3의 에터 화합물 또는 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 6a, 및 임의적으로 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f로부터 선택되는 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 에터 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적으로 허용가능한 조성물;
(e) 본원에 기재된 표 2 또는 표 3의 에터 화합물 또는 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 6a, 및 임의적으로 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f로부터 선택되는 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 조성물;
(f) 보체 경로, 및 예컨대 케스케이드 인자 D에 의해 매개되는 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재된 표 2 또는 표 3의 헤테로아릴 화합물 또는 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 6a, 및 임의적으로 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f로부터 선택되는 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물;
(g) 지방간 및 지방간으로부터 야기되는 증상, 예컨대 비알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 간경변, 간부전; 피부근염; 근위축성 측색 경화증; 및 생물학적 치료제에 대한 반응에서의 사이토카인 또는 염증 반응(예컨대 CAR T-세포 요법)의 발생을 비제한적으로 포함하는, 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A에 열거된 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의, 본원에 기재된 표 1에 열거된 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물의 용도;
(h) 지방간 및 지방간으로부터 야기되는 증상, 예컨대 비알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 간경변, 간부전; 피부근염; 근위축성 측색 경화증; 및 생물학적 치료제에 대한 반응에서의 사이토카인 또는 염증 반응(예컨대 CAR T-세포 요법)의 발생을 비제한적으로 포함하는, 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A에 열거된 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의, 본원에 기재된 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 6a, 및 임의적으로 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f로부터 선택되는 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 표 2 또는 표 3의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물의 용도;
(i) 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 연령-관련 황반 변성(AMD), 망막 변성, 기타 안 질환(예컨대, 지도형 위축), 호흡기 질환 또는 심혈관 질환을 비제한적으로 포함하는, 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 B에 열거된 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의, 본원에 기재된 표 2 또는 표 3의 화합물 또는 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 6a, 및 임의적으로 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f로부터 선택되는 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물의 용도;
(j) 연령-관련 황반 변성(AMD), 망막 변성, 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 다발성 경화증(MS), 및 류마티스 관절염(RA) 및 본원에 추가로 기재되는 다른 질병을 비롯한, 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A 또는 섹션 B에 열거된 질병의 치료 또는 예방, 또는 일반적으로 보체 경로, 및 예컨대 케스케이드 인자 D에 의해 매개되는 질병의 치료 또는 예방을 위한 치료용으로 의도된 약제의 제조 방법으로서, 이때 표 2 또는 표 3의 화합물 또는 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 6a, 및 임의적으로 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f로부터 선택되는 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 화합물이 상기 제조에서 사용되는 것을 특징으로 하는 방법;
(k) 실질적으로 순수 형태(예컨대 90% 이상 또는 95% 이상)의 본원에 기재된 표 2 또는 표 3의 화합물 또는 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 6a, 및 임의적으로 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f로부터 선택되는 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 화합물;
(l) 염증 또는 면역 증상, 보체 케스케이드에 의해 매개되는 질병(기능 장애 케스케이드 포함), 세포가 정상적인 보체 활성에 관여하거나 반응하는 능력에 불리하게 영향을 끼치는 세포의 질병 또는 이상, 또는 수술 또는 다른 의료 절차 또는 약학적 또는 생물 약학적 약물 투여, 수혈, 또는 다른 동종이형 조직 또는 유체 투여 같은 의학적 치료에 대한 바람직하지 못한 보체-매개 반응인 의학적 질병의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 표 1에 열거된 화합물을 비롯한 화학식 I의 헤테로아릴 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물;
(m) 염증 또는 면역 증상, 보체 케스케이드에 의해 매개되는 질병(기능 장애 케스케이드 포함), 세포가 정상적인 보체 활성에 관여하거나 반응하는 능력에 불리하게 영향을 끼치는 세포의 질병 또는 이상, 또는 수술 또는 다른 의료 절차 또는 약학적 또는 생물 약학적 약물 투여, 수혈, 또는 다른 동종이형 조직 또는 유체 투여 같은 의학적 치료에 대한 바람직하지 못한 보체-매개 반응인 의학적 질병의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 표 2 또는 표 3의 헤테로아릴 화합물 또는 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 6a, 및 임의적으로 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f로부터 선택되는 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물;
(n) 지방간 및 지방간으로부터 야기되는 증상, 예컨대 비알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 간경변, 간부전; 피부근염; 근위축성 측색 경화증; 및 생물학적 치료제에 대한 반응에서의 사이토카인 또는 염증 반응(예컨대 CAR T-세포 요법)의 발생을 비제한적으로 포함하는 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A에 열거된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재된 도 1d 또는 1e; 5; 6a; 7a, 7b, 7c, 7d 또는 7e; 및 8로부터 선택되는 잔기; 및 임의적으로는 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 헤테로아릴 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물;
(o) 지방간 및 지방간으로부터 야기되는 증상, 예컨대 비알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 간경변, 간부전, 피부근염; 근위축성 측색 경화증; 및 생물학적 치료제의 투여에 대한 반응에서의 사이토카인 또는 염증 반응(예컨대 CAR T-세포 요법)의 발생을 비제한적으로 포함하는 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A에 열거된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 하기 군 중 하나로부터 선택된 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 헤테로아릴 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물: 본원에 기재된, (i) 도 1b, 1c, 1d 또는 1e 중 임의의 것; 도 5; 도 6 및 도 7f 및 7i 중 어느 하나; 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기 (ii) 도 1b, 1c, 1d, 1e 또는 1f; 도 5, 도 6b, 6c, 도 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7f 중 임의의 것; 및 도 8; 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기 (iii) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (iv) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 6d, 7f, 및 7i, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (v) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 6d, 7g, 및 7h, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (vi) 도 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g, 9h 및 도 6a, 6b, 6c, 6d 중 어느 하나;
(p) 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 연령-관련 황반 변성(AMD), 망막 변성, 기타 안 질환(예컨대, 지도형 위축), 호흡기 질환 또는 심혈관 질환을 비제한적으로 포함하는 본원의 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 B에 열거된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 하기 군 중 하나로부터 선택된 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 헤테로아릴 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물: 본원에 기재된, (i) 도 1b, 1c, 1d 또는 1e 중 임의의 것; 도 5; 도 6a, 6b, 6c, 6d 및 도 7f 및 7i, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기 중 임의의 것; (ii) 도 1b, 1c, 1d, 1e 또는 1f; 도 5, 도 6b, 6c, 도 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7f 중 임의의 것; 및 도 8, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (iii) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (iv) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 6d, 7f, 및 7i, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (v) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 6d, 7g, 및 7h, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (vi) 도 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g, 9h, 및 도 6a, 6b, 6c, 6d 중 어느 하나의 종;
(q) 하기 군 중 하나로부터 선택되는 잔기로 이루어진 임의의 종의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적으로 허용가능한 담체 중의 약학적으로 허용가능한 조성물: (i) 도 1b, 1c, 1d 또는 1e 중 임의의 것; 도 5; 도 6a, 6b, 6c, 6d 및 도 7f 및 7i 중 어느 하나; 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기 (ii) 도 1b, 1c, 1d, 1e 또는 1f; 도 5, 도 6b, 6c, 도 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7f 중 임의의 것; 및 도 8; 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기 (iii) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 6D, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (iv) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 6d, 7f, 및 7i, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (v) 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 6d, 7g, 및 7h, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; 또는 (vi) 도 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g, 9h, 및 도 6a, 6b, 6c, 6d 중 어느 하나;
(r) 하기 군 중 하나로부터 선택된 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 조성물: 본원에 기재된, (i) 도 1b, 1c, 1d 또는 1e 중 임의의 것; 도 5; 도 6a, 6b, 6c, 6d 및 도 7f 및 7i 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기 중 어느 하나; (ii) 도 1b, 1c, 1d, 1e 또는 1f; 도 5, 도 6b 및 6c, 도 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7f 중 임의의 것; 및 도 8; 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기 (iii) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3nN 3o, 3p, 3q, 6b, 6b, 6c, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (iv) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 6d, 7f, 및 7i, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; 또는 (v) 도 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g, 및 9h, 및 도 6b 및 6c;
(s) 보체 경로, 및 예컨대 케스케이드 인자 D에 의해 매개되는 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 하기 군 중 하나로부터 선택된 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물: 본원에 기재된, (i) 도 1b, 1c, 1d 또는 1e 중 임의의 것; 도 5; 도 6a, 6b, 6c, 6d 및 도 7f 및 7i 중 어느 하나; 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (ii) 도 1b, 1c, 1d, 1e 또는 1f; 도 5, 도 6b 및 6c, 도 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7f 중 임의의 것; 및 도 8; 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (iii) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (iv) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 6d, 7f, 및 7i, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (v) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 6d, 7g, 및 7h, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; 또는 (vi) 도 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g, 9h, 및 도 6b 및 6c;
(t) 지방간 및 지방간으로부터 야기되는 증상, 예컨대 비알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 간경변, 간부전; 피부근염; 근위축성 측색 경화증; 및 생물학적 치료제에 대한 반응에서의 사이토카인 또는 염증 반응(예컨대 CAR T-세포 요법)의 발생을 비제한적으로 포함하는 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A에 열거된 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의, 본원에 기재된, 도 1d 또는 1e; 5; 6a; 7a, 7b, 7c, 7d 또는 7e; 및 8; 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기로부터 선택되는 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물의 용도;
(u) 지방간 및 지방간으로부터 야기되는 증상, 예컨대 비알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 간경변, 간부전; 피부근염; 근위축성 측색 경화증; 및 생물학적 치료제에 대한 반응에서의 사이토카인 또는 염증 반응(예컨대 CAR T-세포 요법)의 발생을 비제한적으로 포함하는 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A에 열거된 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의, 하기로부터 선택되는 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물의 용도: 본원에 기재된, (i) 도 1b, 1c, 1d 또는 1e 중 임의의 것; 도 5; 도 6a, 6b, 6c, 6d 및 도 7f 및 7i 중 어느 하나; 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기 (ii) 도 1b, 1c, 1d, 1e 또는 1f; 도 5, 도 6b 및 6c, 도 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7f 중 임의의 것; 및 도 8; 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (iii) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (iv) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 6d, 7f, 및 7i, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (v) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 6d, 7g, 및 7h, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; 또는 (vi) 도 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g, 9h, 및 도 6b 및 6c의 잔기;
(v) 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 연령-관련 황반 변성(AMD), 망막 변성, 기타 안 질환(예컨대, 지도형 위축), 호흡기 질환 또는 심혈관 질환을 비제한적으로 포함하는 본 발명의 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 B에 열거된 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의, 하기로부터 선택되는 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물의 용도: 본원에 기재된, (i) 도 1b, 1c, 1d 또는 1e 중 임의의 것; 도 5; 도 6a, 6b, 6c, 6d 및 도 7f 및 7i 중 어느 하나; 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (ii) 도 1b, 1c, 1d, 1e 또는 1f; 도 5, 도 6b 및 6c, 도 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7f 중 임의의 것; 및 도 8; 및 임의적으로 도 4의 잔기; (iii) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (iv) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 6d, 7f, 및 7i, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (v) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 6d, 7g, 및 7h, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; 또는 (vi) 도 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g, 9h, 및 도 6b 및 6c;
(w) 연령-관련 황반 변성(AMD), 망막 변성, 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 다발성 경화증(MS), 및 류마티스 관절염(RA) 및 본원에 추가로 기재되는 다른 질병을 포함하는, 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A 또는 섹션 B에 열거된 질병의 치료 또는 예방, 또는 일반적으로 보체 케스케이드 인자 D에 의해 매개되는 질병의 치료 또는 예방을 위한 치료 용도로 의도되는 약제의 제조 방법으로서, 상기 제조에서 하기로부터 선택되는 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 화합물이 사용되는 것을 특징으로 하는 제조 방법: 본원에 기재된, (i) 도 1b, 1c, 1d 또는 1e 중 임의의 것; 도 5; 도 6a, 6b, 6c, 6d 및 도 7f 및 7i 중 어느 하나; 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기 (ii) 도 1b, 1c, 1d, 1e 또는 1f; 도 5, 도 6b 및 6c, 도 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7f 중 임의의 것; 및 도 8; 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기 (iii) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (iv) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 6d, 7f, 및 7i, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (v) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 6d, 7g, 및 7h, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; 또는 (vi) 도 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g, 9h, 및 도 6b 및 6c;
(x) 실질적으로 순수한 형태(예컨대, 적어도 90 또는 95%)의 하기로부터 선택되는 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 화합물: 본원에 기재된, (i) 도 1b, 1c, 1d 또는 1e 중 임의의 것; 도 5; 도 6a-d, 및 도 7f 및 7i 중 어느 하나; 및 임의적으로 도 4의 잔기; (ii) 도 1b, 1c, 1d, 1e 또는 1f; 도 5, 도 6b-6c, 도 7a-g 중 임의의 것; 및 도 8; 및 임의적으로 도 4의 잔기; (iii) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (iv) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 6d, 7f, 및 7i, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; 또는 (v) 도 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g, 9h, 및 도 6b 및 6c;
(y) 염증 또는 면역 증상, 보체 케스케이드에 의해 매개되는 질병(기능 장애 케스케이드 포함), 세포가 정상적인 보체 활성에 관여하거나 반응하는 능력에 불리하게 영향을 끼치는 세포의 질병 또는 이상, 또는 수술 또는 다른 의료 절차 또는 약학적 또는 생물 약학적 약물 투여, 수혈, 또는 다른 동종이형 조직 또는 유체 투여 같은 의학적 치료에 대한 바람직하지 못한 보체-매개 반응인 의학적 질병의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 도 1d 또는 1e; 5; 6a; 7a, 7b, 7c, 7d 또는 7e; 및 8; 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기로부터 선택되는 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물; 및
(z) 염증 또는 면역 증상, 보체 케스케이드에 의해 매개되는 질병(기능 장애 케스케이드 포함), 세포가 정상적인 보체 활성에 관여하거나 반응하는 능력에 불리하게 영향을 끼치는 세포의 질병 또는 이상, 또는 수술 또는 다른 의료 절차 또는 약학적 또는 생물 약학적 약물 투여, 수혈, 또는 다른 동종이형 조직 또는 유체 투여 같은 의학적 치료에 대한 바람직하지 못한 보체-매개 반응인 의학적 질병의 치료에 사용하기 위한, 하기로부터 선택되는 잔기로부터 제조되거나 이로 이루어진 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물: 본원에 기재된, (i) 도 1b, 1c, 1d 또는 1e 중 임의의 것; 도 5; 도 6a, 6b, 6c, 6d 및 도 7f 및 7i 중 어느 하나; 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (ii) 도 1b, 1c, 1d, 1e 또는 1f; 도 5, 도 6b 및 6c, 도 7A, 7B, 7C, 7D, 7E ,7F, 7G 중 임의의 것; 및 도 8; 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (iii) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (iv) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 6d, 7f, 및 7i, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; (v) 도 1b, 1c, 2b, 2c, 2d, 2e, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 6b, 6c, 6d, 7g, 및 7h, 및 임의적으로 도 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f의 잔기; 또는 (vi) 도 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g, 9h, 및 도 6b 및 6c.
(aa) 상기 (a) 내지 (z) 및 본원의 다른 것 각각에서, 도면에서의 잔기의 각각의 조립체 및 이로부터 제조된 각각의 활성 화합물 또는 이의 용도는 구체적이며 개별적으로 개시된 것으로 고려되고, 그 기재 자체는 단지 공간 편의성을 위한 것이고, 단지 그 기재에 대한 부류(genus) 또는 심지어 하위부류만을 기술하는 것으로 의도되지는 않는다.
(bb) 또 다른 실시양태에서, "A"(도 1b, 1c, 1d 또는 1e) 중 임의의 잔기; "B"(도 2b, 2c, 2d 또는 2e, 도 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h, 또는 7i 또는 도 8) 중 임의의 잔기; 코어(도 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p 또는 3q 또는 도 5) 중 임의의 잔기, 연결기(도 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 또는 4g) 중 임의의 잔기 및 R32 (도 6a, 6b, 6c 또는 6d) 중 임의의 잔기는 섹션 A의 증상을 치료하기 위해 조합될 수 있고; 도면에서의 잔기의 조립체 및 이로부터 제조된 각각의 활성 화합물 또는 이의 용도는 구체적이며 개별적으로 개시된 것으로 고려되고, 그 기재 자체는 단지 공간 편의성을 위한 것이고, 단지 그 기재에 대한 부류 또는 심지어 하위부류만을 기술하는 것으로 의도되지는 않는다.
(cc) 또 다른 실시양태에서, "A"(도 1b, 1c, 1d 또는 1e) 중 임의의 잔기; "B"(도 2b, 2c, 2d 또는 2e, 도 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h, 또는 7i 또는 도 8) 중 임의의 잔기; 코어(도 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p 또는 3q 또는 도 5) 중 임의의 잔기, 연결기(도 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 또는 4g) 중 임의의 잔기 및 R32(도 6a, 6b, 6c 또는 6d) 중 임의의 잔기는 섹션 B의 증상을 치료하기 위해 조합될 수 있으며, 단 도 1b 또는 1c; 또는 도 7f 또는 7i; 도 4g; 또는 도 6b 또는 6c로부터 선택되는 하나 이상의 잔기가 존재하고; 도면에서의 잔기의 조립체 및 이로부터 제조된 각각의 활성 화합물 또는 이의 용도는 구체적이며 개별적으로 개시된 것으로 고려되고, 그 기재 자체는 단지 공간 편의성을 위한 것이고, 단지 그 기재에 대한 부류 또는 심지어 하위부류만을 기술하는 것으로 의도되지는 않는다.
도 1a는 A 고리의 위치가 강조된 화학식 I의 구조식이다.
도 1b 및 1c는, R32가 하기에 정의되는 A 고리의 비제한적 실시양태를 제공한다.
도 1d 및 1e는, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, X11, X12, X13, 및 X14가 하기에 정의되는 A 고리의 비제한적 실시양태를 제공한다.
도 2a는 화학식 I의 B 고리의 위치를 예시한다.
도 2b, 2c, 2d 및 2e는 B 고리의 특정 실시양태를 제공하고, 이때 "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
도 3a는 화학식 I의 중심 코어의 위치를 예시한다.
도 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 및 3q는 중심 코어(C 고리)의 비제한적 실시양태를 제공하며, 이때 q는 0, 1, 2 또는 3이고, r은 1, 2 또는 3이고, 는 단일 또는 이중 결합이고, R44, R44', R45, R45'는 하기에 정의되고, 이때 각각의 기는 임의적으로 치환될 수 있다.
도 4a는 화학식 I에서의 연결기의 위치를 예시한다.
도 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 및 4g는 연결기(L)의 비제한적인 구체적 실시양태를 제공하며, 이때 R17, R18, R18', 및 m은 하기에 정의된다.
도 5는 중심 코어의 비제한적인 구체적 실시양태를 제공하며, 이때 R, R', 및 R3은 하기에 정의된다.
도 6a, 6b, 6c, 및 6d는 R32의 비제한적인 구체적 실시양태를 제공하며, 이때 R100은 하기에 정의된다.
도 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h, 및 7i는 B 고리의 비제한적인 구체적 실시양태를 제공하며, 이때 R27, R28, 및 R29는 하기에 정의된다.
도 8은 B 고리의 비제한적인 구체적 실시양태를 제공한다.
도 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g 및 9h는 본 발명에 포함되는 화합물의 비제한적 예를 제공하며, 이때 Z32는 본원에 기재된 R32와 같다.
도 10a 및 도 10b는, 실시예 10에 기재된 래빗 적혈구(RE) 용혈 분석으로 측정된, 펩타이드 보체 C3 억제제 콤프스타틴(μM)과 본원에 기재된 보체 인자 D 억제제(μM)의 병용 투여의 유리한 효과(보체 대안 경로(CAP)의 억제율(%) 대 약물 농도 증가)를 보여주는 그래프이다.
도 11a 및 도 11b는, 실시예 10에 기재된 래빗 적혈구(RE) 용혈 분석으로 측정된, 보체 인자 B 억제제(μM)(WO2013/192345에서의 화합물 84)와 본원에 기재된 보체 인자 D 억제제(μM)의 병용 투여의 유리한 효과(보체 대안 경로(CAP)의 억제율(%) 대 약물 농도 증가)를 보여주는 그래프이다.
도 12a 및 도 12b는, 실시예 10에 기재된 말단 보체 복합체(TCC)의 생성에 대한 ELISA 분석으로 측정된, 항-C5 항체(μg/ml)와 본원에 기재된 보체 인자 D 억제제(μM)의 병용 투여의 유리한 효과(보체 대안 경로(CAP)의 억제율(%) 대 약물 농도 증가)를 보여주는 그래프이다.
도 13a 및 도 13b는, 실시예 10에 기재된 래빗 적혈구(RE) 용혈 분석으로 측정된, 본원에 기재된 보체 인자 D 억제제(μM) 및 FUT-175(μM)의 유리한 효과(보체 대안 경로(CAP)의 억제율(%) 대 약물 농도 증가)를 보여주는 그래프이다.
도 1b 및 1c는, R32가 하기에 정의되는 A 고리의 비제한적 실시양태를 제공한다.
도 1d 및 1e는, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, X11, X12, X13, 및 X14가 하기에 정의되는 A 고리의 비제한적 실시양태를 제공한다.
도 2a는 화학식 I의 B 고리의 위치를 예시한다.
도 2b, 2c, 2d 및 2e는 B 고리의 특정 실시양태를 제공하고, 이때 "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
도 3a는 화학식 I의 중심 코어의 위치를 예시한다.
도 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 및 3q는 중심 코어(C 고리)의 비제한적 실시양태를 제공하며, 이때 q는 0, 1, 2 또는 3이고, r은 1, 2 또는 3이고, 는 단일 또는 이중 결합이고, R44, R44', R45, R45'는 하기에 정의되고, 이때 각각의 기는 임의적으로 치환될 수 있다.
도 4a는 화학식 I에서의 연결기의 위치를 예시한다.
도 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 및 4g는 연결기(L)의 비제한적인 구체적 실시양태를 제공하며, 이때 R17, R18, R18', 및 m은 하기에 정의된다.
도 5는 중심 코어의 비제한적인 구체적 실시양태를 제공하며, 이때 R, R', 및 R3은 하기에 정의된다.
도 6a, 6b, 6c, 및 6d는 R32의 비제한적인 구체적 실시양태를 제공하며, 이때 R100은 하기에 정의된다.
도 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h, 및 7i는 B 고리의 비제한적인 구체적 실시양태를 제공하며, 이때 R27, R28, 및 R29는 하기에 정의된다.
도 8은 B 고리의 비제한적인 구체적 실시양태를 제공한다.
도 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g 및 9h는 본 발명에 포함되는 화합물의 비제한적 예를 제공하며, 이때 Z32는 본원에 기재된 R32와 같다.
도 10a 및 도 10b는, 실시예 10에 기재된 래빗 적혈구(RE) 용혈 분석으로 측정된, 펩타이드 보체 C3 억제제 콤프스타틴(μM)과 본원에 기재된 보체 인자 D 억제제(μM)의 병용 투여의 유리한 효과(보체 대안 경로(CAP)의 억제율(%) 대 약물 농도 증가)를 보여주는 그래프이다.
도 11a 및 도 11b는, 실시예 10에 기재된 래빗 적혈구(RE) 용혈 분석으로 측정된, 보체 인자 B 억제제(μM)(WO2013/192345에서의 화합물 84)와 본원에 기재된 보체 인자 D 억제제(μM)의 병용 투여의 유리한 효과(보체 대안 경로(CAP)의 억제율(%) 대 약물 농도 증가)를 보여주는 그래프이다.
도 12a 및 도 12b는, 실시예 10에 기재된 말단 보체 복합체(TCC)의 생성에 대한 ELISA 분석으로 측정된, 항-C5 항체(μg/ml)와 본원에 기재된 보체 인자 D 억제제(μM)의 병용 투여의 유리한 효과(보체 대안 경로(CAP)의 억제율(%) 대 약물 농도 증가)를 보여주는 그래프이다.
도 13a 및 도 13b는, 실시예 10에 기재된 래빗 적혈구(RE) 용혈 분석으로 측정된, 본원에 기재된 보체 인자 D 억제제(μM) 및 FUT-175(μM)의 유리한 효과(보체 대안 경로(CAP)의 억제율(%) 대 약물 농도 증가)를 보여주는 그래프이다.
I. 용어
화합물은 표준 명명법을 사용하여 기재된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
명세서 또는 도면에서 달리 기재되지 않는 한, 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물은 마치 각각이 구체적으로 기재되는 것처럼 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 라세미체 및 다른 이성질체, 예컨대 회전이성질체를 포함한다. "화학식 I"은, 이 어구가 사용되는 것과 관련하여 달리 명백히 금지하지 않는 한, 화학식 I의 모든 아속 군, 예컨대 화학식 IA 및 화학식 IB를 포함하고, 또한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. "화학식 I"은 또한, 이 어구가 사용되는 것과 관련하여 달리 명백히 금지하지 않는 한, 화학식 I의 모든 아속 군, 예컨대 화학식 IA 내지 ID, 및 화학식 II 내지 XXX을 포함하고, 또한 화학식 I의 모든 아속 군, 예컨대 화학식 IA 내지 ID, 및 화학식 II 내지 XXX의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
단수형 표현은 양의 제한을 나타내지 않고, 오히려 언급된 항목의 하나 이상의 존재를 나타낸다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 값의 범위의 설명은, 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 단지 값의 범위 내에 속하는 각각의 개별적인 값에 대하여 개별적으로 언급하는 속기법으로서 제공되는 것으로 의도되고, 각각의 개별적인 값은 본원에 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 혼입된다. 모든 범위의 종점은 범위 내에 포함되고 독립적으로 조합가능하다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 문백상 명백하게 모순되지 않는 한, 적합한 순서로 수행될 수 있다. 예시, 또는 예시 언어(예를 들면 "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더욱 예시하는 것으로 의도되고, 달리 주장하지 않는 한 본 발명의 범주에서 제한을 제기하지 않는다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명은, 표 2, 표 3 또는 도면에 기재된 활성 화합물의 실시양태의 화합물, 및 동위원소의 천연 존재비를 초과하는 양, 즉 풍부한 양으로 원자의 하나 이상의 목적한 동위원소 치환을 갖는, 화학식 I, 표 1, 표 2 또는 도면에 기재된 활성 화합물의 실시양태의 화합물의 용도를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량 수를 갖는, 즉, 양성자의 수는 동일하지만 중성자의 수는 상이한 원자이다.
본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36CI, 125I를 포함한다. 일 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구(14C 사용), 반응 운동 연구(예를 들면 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 이미징 기법, 예컨대 양전자 방출 단층촬영술(PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영술(SPECT), 예컨대 약물 또는 기질 조직 분산 분석, 또는 환자의 방사선 치료시 사용될 수 있다. 특히, 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 동위원소 비표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 기재된 실시예 및 제조예에, 또는 반응식에 개시된 과정을 수행함으로써 제조될 수 있다.
일반적인 예로서, 제한 없이, 수소의 동위원소, 예를 들면 중수소(2H) 및 삼중수소(3H)가 목적한 결과를 달성하는 기재된 구조의 어디든지 사용될 수 있다. 대안으로 또는 추가하여, 탄소의 동위원소, 예를 들면 13C 및 14C가 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 약물의 성능, 예를 들면, 약력학, 약리학, 생체분포, 반감기, 안정성, AUC, Tmax, Cmax 등을 개선하기 위해 분자의 하나 이상의 위치에서 수소를 중수소로 동위원소 치환한다. 예를 들면, 중수소는 대사작용 동안 결합 파손 위치에서(α-중수소 동적 동위원소 효과), 또는 결합 파손 부위의 바로 옆 또는 근처에서(β-중수소 동적 동위원소 효과) 탄소에 결합될 수 있다.
동위원소 치환, 예를 들면 중수소 치환은 부분적이거나 전체적일 수 있다. 부분 중수소 치환은 하나 이상의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 동위원소는 임의의 관심 위치의 동위원소에서 90, 95 또는 99% 이상 풍부하다. 일 실시양태에서, 중수소는 목적 위치에서 90, 95 또는 99% 이상 풍부하다. 달리 나타내지 않는 한, 임의의 지점에서 풍부는 천연 존재비를 초과하고 인간에서 약물의 검출가능한 특성을 바꾸기에 충분하다.
일 실시양태에서, 중수소 원자에 대한 수소 원자의 치환은 A, B, L 또는 중심 코어 중 임의의 것에 제공될 수 있다. 일 실시양태에서, 중수소 원자에 대한 수소 원자의 치환은 R, R', R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4, R5, R6, R6', R7, R8, R8', R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R18', R19, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R75, R101, 및 R102 중 임의의 것으로부터 선택되는 R 기 내에서 일어난다.
예컨대, 임의의 R 기가 예컨대 치환을 통해 메틸, 에틸, 또는 메톡시가 되거나 이를 함유하는 경우, 알킬 잔사는 중수소화될 수 있다(비제한적 실시양태에서, CD3, CH2CD3, CD2CD3, CDH2, CD2H, CD3, CHDCH2D, CH2CD3, CHDCHD2, OCDH2, OCD2H, 또는 OCD3 등). 일부 실시양태에서, R 기는 " ' " 표시를 가질 수 있고, 이는 일 실시양태에서 중수소화될 수 있다. 특정의 다른 실시양태에서, 중심 코어 고리의 2개의 치환기가 합쳐져서 사이클로프로필 고리를 형성하는 경우, 비치환된 메틸렌 탄소는 중수소화될 수 있다.
R 기 내에서 중수소 원자에 대한 수소 원자의 치환은, R 기 내에서 하나 이상의 변수가 수소(예를 들면 2H 또는 D) 또는 알킬일 때 발생한다. 예를 들면 임의의 R 기가, 예를 들면 치환을 통해, 메틸 또는 에틸이거나, 이를 함유하는 경우, 알킬 잔기는 중수소화될 수 있다(비제한적 실시양태에서 CD3, CH2CD3, CD2CD3, CDH2, CD2H, CD3, CHDCH2D, CH2CD3, CHDCHD2, 등).
본 발명의 화합물은 용매(물을 포함함)를 사용하여 용매화물을 형성할 수 있다. 따라서, 일 실시양태에서, 본 발명은 활성 화합물의 용매화된 형태를 포함한다. 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자를 갖는 본 발명의 화합물(이의 염을 포함함)의 분자 복합체를 지칭한다. 용매의 비제한적 예는 물, 에탄올, 다이메틸 설폭사이드, 아세톤 및 다른 통상의 유기 용매이다. 용어 "수화물"은 본 발명의 화합물 및 물을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들면 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다. 용매화물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.
2개 글자 또는 기호 사이에서가 아닌 대시("-")는 치환기의 부착점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들면 -(C=O)NH2는 케토(C=O) 기의 탄소를 통해 부착된다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은, 지정된 원자 또는 기에서 임의의 하나 이상의 수소가 표시된 기로부터 선택되는 잔기로 대체되는 것을 의미하되, 이때 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으며 생성된 화합물은 안정하다. 예를 들면 치환기가 옥소(즉, =O)일 때, 원자에서 2개의 수소가 대체된다. 예를 들면 옥소에 의해 치환된 피리딜 기는 피리돈이다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 상기 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 야기하는 경우에만 허용된다.
안정한 활성 화합물은 단리될 수 있고 1개월 이상의 유통 기한을 갖는 투여 형태로 제형화될 수 있는 화합물을 나타낸다. 활성 화합물에 대한 안정한 제조 중간체 또는 전구약물은, 반응 또는 다른 사용에 요구되는 기간 동안에 분해되지 않으면 안정한 것이다. 안정한 잔기 또는 치환기는 사용에 필요한 기간 동안 분해, 반응 또는 분리되지 않는 것이다. 불안정한 잔기의 비제한적 예는, 당업자에게 전형적으로 공지되고 확인가능한 바와 같이, 헤테로원자들을 불안정한 배열 내에 조합시킨 것들이다.
임의의 적합한 기는 안정한 분자를 형성하고 본 발명의 목적한 목적을 달성하는 "치환된" 또는 "임의적으로 치환된" 위치에 존재할 수 있고, 비제한적으로, 예를 들면 할로겐(독립적으로 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다); 시아노; 하이드록시; 니트로; 아지도; 알칸오일(예컨대 C2-C6 알칸오일 기); 카복스아마이드; 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 아릴옥시, 예컨대 페녹시; 하나 이상의 티오에터 결합을 갖는 것을 포함하는 알킬티오; 알킬설핀일; 하나 이상의 설폰일 연결기를 갖는 것을 비롯한 알킬설폰일 기; 하나 이상의 N 원자를 갖는 기를 비롯한 아미노알킬 기; 아릴(예를 들면 각각이 치환되거나 비치환된 방향족 고리인 페닐, 바이페닐, 나프틸, 등); 예를 들면 1 내지 3개의 분리된 또는 융합된 고리 및 6 내지 약 14개, 또는 18개 고리 탄소 원자를 갖는 아릴알킬(벤질은 예시적인 아릴알킬 기임); 예를 들면 1 내지 3개의 분리된 또는 융합된 고리를 갖는 아릴알콕시(벤질옥시는 예시적인 아릴알콕시 기임); 또는 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 갖는 1 내지 3개의 분리된 또는 융합된 고리를 갖는 포화된, 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클릭 기, 예를 들면 쿠마린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴나졸린일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 푸란일, 피롤릴, 티엔일, 티아졸릴, 트라이아진일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤조푸란일, 벤조티아졸릴, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 피페라진일 및 피롤리딘일을 포함한다. 상기 헤테로사이클릭 기는 예를 들면 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로겐 및 아미노로 추가로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, "임의적으로 치환된"은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, -CHO, -COOH, -CONH2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, -C1-C6알콕시, C2-C6알칸오일, C1-C6알킬에스터, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C2알킬, C1-C2할로알킬, 하이드록시C1-C6알킬, 에스터, 카바메이트, 우레아, 설폰아마이드, -C1-C6알킬(헤테로사이클로), C1-C6알킬(헤테로아릴), -C1-C6알킬(C3-C7사이클로알킬), O-C1-C6알킬(C3-C7사이클로알킬), B(OH)2, 포스페이트, 포스포네이트 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 포함한다.
"알킬"은 분지쇄 또는 직쇄 포화된 지방족 탄화수소 기이다. 일 실시양태에서, 알킬은 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 더욱 일반적으로 1 내지 약 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 함유한다. 일 실시양태에서, 알킬은 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 C1-C2, C1-C3 또는 C1-C6이다. 본원에 사용된 바와 같이 명시된 범위는 독립된 종으로서 기재된 범위의 각 수를 갖는 알킬 기를 나타낸다. 예를 들면 본원에 사용된 용어 C1-C6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고 상기 각각이 독립된 종으로서 기재되는 것을 의미하기 위한 것이다. 예를 들면 본원에 사용된 용어 C1-C4알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고 상기 각각이 독립된 종으로서 기재되는 것을 의미하기 위한 것이다. C0-Cn알킬이 또 다른 기, 예를 들면 (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬 또는 -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)과 함께 사용될 때, 나타낸 기(이 경우 사이클로알킬)는 단일 공유 결합(C0알킬)에 의해 직접 결합되거나, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자의 알킬 쇄에 의해 부착된다. 알킬은 또한 다른 기, 예컨대 -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)에서와 같이 헤테로 원자를 통해 부착될 수 있다. 알킬의 예는 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-메틸펜탄, 3-메틸펜탄, 2,2-다이메틸부탄, 2,3-다이메틸부탄 및 헥실을 포함한다. 일 실시양태에서, 알킬 기는 상기한 바와 같이 임의적으로 치환된다.
일 실시양태에서, "알크(alk)"는, 명세서에서 명시적으로 배제되지 않는 한, "사이클로알킬" 또는 "카보사이클릭"이 정의의 일부인 것으로 고려될 수 있다. 예컨대, 비제한적으로, 명세서에서 명시적으로 배제되지 않는 한, 용어 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알칸오일, 알켄록시, 할로알킬, 아미노알킬, 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 등은 모두 알킬의 사이클릭 형태를 포함하는 것으로 고려된다.
"알켄일"은 안정한 지점에서 쇄를 따라 발생할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소 기이다. 비제한적인 예는 C2-C8알켄일, C2-C6알켄일 및 C2-C4알켄일이다. 본원에 사용된 바와 같이 명시된 범위는 알킬 잔기에 대하여 상기한 바와 같이, 독립된 종으로서 기재된 범위의 각각의 수를 갖는 알켄일 기를 나타낸다. 알켄일의 예는 비제한적으로, 에텐일 및 프로펜일을 포함한다. 일 실시양태에서, 알켄일 기는 상기한 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"알킨일"은 임의의 안정한 지점에서 쇄를 따라 발생할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소 기, 예를 들면 C2-C8알킨일 또는 C2-C6알킨일이다. 본원에 사용된 바와 같이 명시된 범위는 알킬 잔기에 대하여 상기한 바와 같이, 독립된 종으로 기재된 범위의 각각의 수를 갖는 알킨일 기를 나타낸다. 알킨일의 예는 비제한적으로, 에틴일, 프로핀일, 1-부틴일, 2-부틴일, 3-부틴일, 1-펜틴일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 4-펜틴일, 1-헥신일, 2-헥신일, 3-헥신일, 4-헥신일 및 5-헥신일을 포함한다. 일 실시양태에서, 알킨일 기는 상기한 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"알킬렌"은 2가 포화된 탄화수소이다. 알킬렌은, 예를 들면 1 내지 8개의 탄소 잔기, 1 내지 6개의 탄소 잔기, 또는 표시된 수의 탄소 원자, 예를 들면 C1-C4알킬렌, C1-C3알킬렌 또는 C1-C2알킬렌일 수 있다.
"알켄일렌"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2가 탄화수소이다. 알켄일렌은, 예를 들면 2 내지 8개의 탄소 잔기, 2 내지 6개의 탄소 잔기, 또는 나타낸 수의 탄소 원자, 예를 들면 C2-C4알켄일렌일 수 있다.
"알콕시"는 산소 가교(-O-)를 통해 공유적으로 결합된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 알콕시의 예는 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, n-헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시 및 3-메틸펜톡시를 포함한다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알킬" 기는 황 가교(-S-)를 통해 공유적으로 결합된 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 일 실시양태에서, 알콕시 기는 상기한 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"알켄일옥시"는 산소 가교(-O-)에 의해 치환되는 기에 공유적으로 결합된 상기 정의된 바와 같은 알켄일 기이다.
"알칸오일"은 카본일(C=O) 가교를 통해 공유적으로 결합된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 카본일 탄소는 탄소의 수에 포함되는바, C2알칸오일은 CH3(C=O)- 기이다. 일 실시양태에서, 알칸오일 기는 상기한 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"알킬에스터"는 에스터 결합를 통해 공유적으로 결합된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 에스터 연결기는 어느 하나의 배향일 수 있고, 예를 들면 화학식 -O(C=O)알킬의 기 또는 화학식 -(C=O)O알킬의 기에 존재할 수 있다.
"아마이드" 또는 "카복스아마이드"는 -C(O)NRaRb 이고, 이때 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 예를 들면 C1-C6알킬, 알켄일, 예를 들면 C2-C6알켄일, 알킨일, 예를 들면 C2-C6알킨일, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C0-C4알킬(C3-C7헤테로사이클로알킬), -C0-C4알킬(아릴) 및 -C0-C4알킬(헤테로아릴)로부터 선택되거나; 이들이 결합된 질소와 함께, Ra 및 Rb는 C3-C7헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다. 일 실시양태에서, Ra 및 Rb 기는 각각 독립적으로 상기 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"카보사이클릭 기", "카보사이클릭 고리" 또는 "사이클로알킬"은 모든 탄소 고리 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된(즉, 비방향족인) 기이다. 카보사이클릭 기는 전형적으로 3 내지 7개의 탄소 원자 중 1개의 고리 또는 3 내지 7개의 탄소 원자를 각각 함유하는 2개의 융합된 고리를 함유한다. 사이클로알킬 치환기는 치환된 질소 또는 탄소 원자, 또는 사이클로알킬 기를 가질 수 있는 2개의 치환기를 가질 수 있는 치환된 탄소 원자에 매달릴 수 있고, 이는 스피로 기로서 부착된다. 카보사이클릭 고리의 예는 사이클로헥센일, 사이클로헥실, 사이클로펜텐일, 사이클로펜틸, 사이클로부텐일, 사이클로부틸 및 사이클로프로필 고리를 포함한다. 일 실시양태에서, 카보사이클릭 고리는 상기한 바와 같이 임의적으로 치환된다. 일 실시양태에서, 사이클로알킬은 모든 탄소 고리 원자를 함유하는 부분적으로 불포화된(즉, 비방향족인) 기이다. 또 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 모든 탄소 고리 원자를 함유하는 포화된 기이다.
"카보사이클릭-옥시 기"는 산소 연결기(-O-)를 통해 치환되는 기에 부착된 상기 정의된 바와 같은 모노사이클릭 카보사이클릭 고리 또는 모노- 또는 바이-사이클릭 카보사이클릭 기이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자 및 최대 허용되는 수 이하의 할로겐 원자로 치환된 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기 둘 다를 나타낸다. 할로알킬의 예는 비제한적으로, 트라이플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 2-플루오로에틸 및 펜타-플루오로에틸을 포함한다.
"할로알콕시"는 산소 가교(알코올 라디칼의 산소)를 통해 부착된 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다.
"하이드록실알킬"은 하나 이상의 하이드록시 치환기로 치환된, 상기 기재된 바와 같은 알킬 기이다.
"아미노알킬"은 하나 이상의 아미노 치환기로 치환된, 상기 기재된 바와 같은 알킬 기이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 독립적으로 임의의 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
"아릴"은 방향족 고리 상에 탄소만 함유하는 방향족 기를 나타낸다. 일 실시양태에서, 아릴 기는 1 내지 3개의 분리된 또는 융합된 고리를 함유하고, 고리 원으로서 헤테로 원자가 없는 6 내지 약 14개 또는 약 18개의 고리 원자를 갖는다. 표시된 경우, 상기 아릴 기는 탄소 또는 비탄소 원자 또는 기로 추가로 치환될 수 있다. 상기 치환은 예를 들면 3,4-메틸렌다이옥시페닐 기를 형성하기 위한, 임의적으로 N, O, B, P, Si 및/또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 또는 5- 내지 7-원 포화된 또는 부분 불포화된 사이클릭 기에 융합을 포함할 수 있다. 아릴 기는 예를 들면 페닐 및 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함한다. 일 실시양태에서, 아릴 기는 펜던트 고리이다. 펜던트 고리의 예는 페닐 기로 치환된 페닐 기이다. 일 실시양태에서, 아릴 기는 상기한 바와 같이 임의적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 고리"는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자가 C인, 3 내지 약 12개, 더욱 전형적으로 3, 5, 6, 7 내지 10개 고리 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된(즉, 방향성 없이 고리 내에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 갖는) 카보사이클릭 잔기를 지칭하고, 상기 하나 이상의 고리 원자는 임의적으로 상기한 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다. 헤테로사이클은 3 내지 7개의 고리 원(2 내지 6개의 탄소 원자, 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자)을 갖는 모노사이클, 또는 6 내지 10개의 고리 원(4 내지 9개의 탄소 원자, 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로 원자)을 갖는 바이사이클, 예를 들면 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템일 수 있다. 일 실시양태에서, 유일한 헤테로 원자는 질소이다. 일 실시양태에서, 유일한 헤테로 원자는 산소이다. 일 실시양태에서, 유일한 헤테로 원자는 황이다. 헤테로사이클은 문헌[Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"(W. A. Benjamin, New York, 1968)](특히 1, 3, 4, 6, 7 및 9장); ["The Chemistry of Heterocyclic Compound, A series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)](특히, 13, 14, 16, 19 및 28권); 및 [J. Am. Chem. Soc.(1960) 82:5566]에 기재된다. 헤테로사이클릭 고리의 예는 비제한적으로, 피롤리딘일, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리디노, 피페리돈일, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥산일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 다이티안일, 다이티오란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로티엔일, 다이하이드로푸란일, 다이하이드로이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 피라졸리딘일이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]헥산일, 3H-인돌릴, 퀴놀리진일, N-피리딜 우레아 및 피롤로피리미딘을 포함한다. 스피로 잔기는 또한 이 정의의 범주 내에 포함된다. 1 또는 2개의 고리 탄소 원자가 옥소(-O) 잔기로 치환된 헤테로사이클릭 기의 예는 피리미디논일 및 1,1-다이옥소-티오모폴린일이다. 본원에서 헤테로사이클 기는 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다.
"헤테로사이클릭옥시 기"는 산소 연결기(-O-)를 통해 치환되는 기에 연결된 상기 기재된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기이다.
"헤테로아릴"은 N, O, S, B 또는 P로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자, 또는 일부 실시양태에서 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하고, 나머지 고리 원자가 탄소인 안정한 모노사이클릭 방향족 고리, 또는 N, O, S, B 또는 P로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자, 또는 일부 실시양태에서 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 나머지 고리 원자가 탄소인 하나 이상의 4- 내지 7-원 또는 5- 내지 7-원 방향족 고리를 함유하는 안정한 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 시스템을 나타낸다. 일 실시양태에서, 유일한 헤테로 원자는 질소이다. 일 실시양태에서, 유일한 헤테로 원자는 산소이다. 일 실시양태에서, 유일한 헤테로 원자는 황이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 기는 전형적으로 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 바이사이클릭 헤테로아릴 기는 8- 내지 10-원 헤테로아릴 기, 즉, 하나의 5- 내지 7-원 방향족 고리가 제 2 방향족 또는 비방향족 고리에 융합되고, 8 또는 10개의 고리 원자를 함유하는 기이다. 헤테로아릴 기에서 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과할 때, 이러한 헤테로 원자는 서로에 인접하지 않는다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴 기에서 S 및 O 원자의 총 수는 2 이하이다. 또 다른 실시양태에서, 방향족 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하이다. 헤테로아릴 기의 예는 비제한적으로, 피리딘일(예를 들면 2-하이드록시피리딘일 포함), 이미다졸릴, 이미다조피리딘일, 피리미딘일(예를 들면 4-하이드록시피리미딘일 포함), 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라진일, 테트라졸릴, 푸릴, 티엔일, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란일, 신놀린일, 인다졸릴, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 이소인돌릴, 프테리딘일, 푸린일, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 푸라잔일, 벤조푸라잔일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일, 테트라하이드로푸란일 및 푸로피리딘일을 포함한다. 헤테로아릴 기는 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다. "헤테로아릴옥시"는 산소 연결기(-O-)를 통해 치환된 기에 기재된 바와 같은 헤테로아릴 기이다.
"헤테로사이클로알킬"은 포화된 고리 기이다. 이는, 예를 들면 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 가질 수 있고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 전형적인 일 실시양태에서, 질소는 헤테로 원자이다. 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 기는 전형적으로 3 내지 약 8개의 고리 원자 또는 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 모폴린일, 피페라진일, 피페리딘일 및 피롤린일을 포함한다.
용어 "모노- 및/또는 다이-알킬아미노"는 2급 또는 3급 알킬아미노 기를 나타내고, 이때 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같이 독립적으로 선택된 알킬 기이다. 알킬아미노 기의 부착점은 질소 상에 있다. 모노- 및 다이-알킬아미노 기의 예는 에틸아미노, 다이메틸아미노 및 메틸-프로필-아미노를 포함한다.
"투여 형태"는 활성제의 투여 단위를 의미한다. 투여 형태의 예는 정제, 캡슐, 주사, 현탁액, 액체, 유화액, 임플란트, 입자, 구체, 크림, 연고, 좌제, 흡입가능한 형태, 경피 형태, 구강용, 설하용, 국소용, 젤, 점막용 등을 포함한다. "투여 형태"는 또한 임플란트, 예를 들면 광학 임플란트를 포함할 수 있다.
"약학 조성물"은 하나 이상의 활성제, 및 하나 이상의 다른 물질, 예컨대 담체를 포함하는 조성물이다. "약학 조성물"은 단일 투여 형태로 조합될 수 있거나, 설명서에 의해 활성제가 본원에 기재된 임의의 질환을 치료하기 위해 함께 사용되는 별도의 투여 형태로 함께 제공될 수 있는 2개 이상의 활성제의 조합이다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물이 이의 무기 및 유기 무독성 산 또는 염기 부가 염을 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체이다. 모 화합물의 염은 통상의 화학 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 이러한 화합물의 유리 산 형태를 화학량론 양의 적합한 염기(예컨대 Na, Ca, Mg, 또는 K 하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트 등)와 반응시키거나, 이러한 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론 양의 적합한 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 물 중에서, 유기 용매 중에서, 또는 물과 유기 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우, 비수성 매질, 예컨대 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이로스포판올, 또는 아세토니트릴이 전형적이다. 본 화합물의 염은 화합물의 용매화물 및 화합물 염의 용매화물을 추가로 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염의 예는 비제한적으로, 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 또는 산성 잔기, 예컨대 카복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 통상의 무독성 염, 및 예를 들면 무독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들면 통상의 무독성 산 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜오산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 다이설폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC-(CH2)n-COOH(이때, n은 0 내지 4임) 등으로부터 유도된 염, 또는 동일 반대이온을 생성하는 상이한 산을 사용한 염을 포함한다. 추가 적합한 염의 목록은 예를 들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack PublishingCompany, Easton, Pa., p. 1418(1985)]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 약학 조성물/조합물에 적용된 용어 "담체"는 활성 화합물이 제공되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고 무독성이고 생물학적으로 달리 숙주, 전형적으로 인간에게 투여하기에 부적절하지 않은 약학 조성물/조합물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미한다. 일 실시양태에서, 수의학적 용도에서 허용가능한 부형제가 사용된다.
"환자" 또는 "숙주" 또는 "대상체"는, 보체 인자 D 경로의 조절을 비제한적으로 포함하는, 본원에 구체적으로 기재된 임의의 질병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 또는 비인간 동물이다. 전형적으로 숙주는 인간이다. "환자" 또는 "숙주" 또는 "대상체"는 또한 예를 들면 포유 동물, 영장류(예를 들면 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 의미한다.
본원에 사용된 "전구약물"은 숙주에 생체내 투여될 때 모 약물로 전환되는 화합물을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "모 약물"은 본원에 기재된 임의의 화학적 화합물을 의미한다. 전구약물은 모 약물의 특성을 강화하거나, 모 약물의 약학적 또는 약동학적 특성을 개선하는 것을 비롯한 임의의 목적 효과를 달성하기 위해 사용될 수 있다. 전구약물 전략은 모 약물의 생체내 발생을 위한 조건을 조정하는 선택을 제공하는 것으로 존재하고, 모두 본원에 포함되는 것으로 간주된다. 전구약물 전략의 비제한적인 예는 제거가능한 기, 또는 기의 제거가능한 부분의 공유 부착, 특히, 예를 들면 비제한적으로 아실화, 인산화, 인산아마이드화 유도체, 아마이드화, 환원, 산화, 에스터화, 알킬화, 다른 카복시 유도체, 설폭시 또는 설폰 유도체, 탄소화 또는 무수물을 포함한다.
예컨대 하나의 실시양태에서, "하나 이상의 추가 활성제와 함께 화합물을 제공하는"은, 화합물 및 추가 활성제가 동시에 단일 투여 형태로 제공되거나, 부수적으로 별도의 투여 형태로 제공되거나, 투여를 위해 별도의 투여 형태로 제공되는 것을 의미할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 화합물 투여는, 화합물 및 하나 이상의 추가 활성제 둘 다가 환자의 혈류 내에 존재하는 시간 내에 일부 양에 의해 분리된다. 특정 실시양태에서, 화합물 및 추가 활성제는 동일한 의료 간병인에 의해 환자에게 처방될 필요는 없다. 특정 실시양태에서, 추가 활성제 또는 시약은 처방전을 필요로 하지 않는다. 화합물 또는 하나 이상의 추가 활성제의 투여는 임의의 적합한 경로를 통해, 예를 들면 경구 정제, 경구 캡슐, 경구 액체, 흡입, 주사, 좌제, 비경구, 설하, 협측, 정맥 내, 대동맥 내, 경피, 중합체성 제어 전달, 비-중합체성 제어 전달, 나노입자 또는 마이크로입자, 리포좀, 및/또는 국소 접촉을 통해 수행될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물/조합물의 "치료 효과량"은, 숙주에게 투여될 때, 증상의 완화 또는 질병 자체의 감소 또는 축소와 같은 치료 이점을 제공하기에 효과적인 양을 의미한다. 일 실시양태에서, 치료 효과량은 환자의 혈액, 시료 또는 조직에서 보체 인자 D의 검출가능한 수준의 유의미한 증가를 막거나, 상기 수준을 유의미하게 감소시키기에 충분한 양이다.
II. 활성 화합물의 상세한 설명
PCT 특허 출원 PCT/US2015/017593 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,625 호(명칭 "Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders")는 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 조성물을 정의한다:
[화학식 I]
일 실시양태에서, 본 발명은, 숙주, 전형적으로는 인간에서의 질병의 치료를 위한, 표 1에 개시된 화합물을 비롯한 화학식 I(이때 A 기 상의 R12 또는 R13은 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클임)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 조성물의 용도이며, 이때 상기 질병은 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A에 개시된 기로부터 선택된다.
화학식 I은 중심 코어, L 치환기, B 치환기(이는 L-B 치환기일 수 있음), 및 (C=O)A 치환기를 갖는 것으로 고려될 수 있다. 변수, 예컨대 A, B, R1-R3', 중심 코어, 및 L에서의 변이를 갖는 화학식 I 내에 포함되는 화합물의 비제한적 예는 이후 예시된다. 본원은, 안정한 화합물이 생성되는 한 이들 정의의 모든 조합의 용도를 포함한다. 일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 표 1의 화합물로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 상기 활성 화합물 중 임의의 것은 필요한 환자에게 이의 N-옥사이드 형태로 제공될 수 있다. 상이한 실시양태에서, 상기 활성 화합물 중 하나 또는 상기 활성 화합물의 전구약물의 N-옥사이드가 제조 과정에서 사용된다. 또 다른 실시양태에서, N-옥사이드는 본원의 활성 화합물 중 하나의 투여의 대사산물이고, 독립적 활성을 가질 수 있다. N-옥사이드는 관심 화합물을 산화제, 예컨대 적합한 퍼옥시산 또는 퍼옥사이드로 처리하여 N-옥사이드 화합물을 생성함에 의해 형성될 수 있다. 예컨대, 헤테로아릴 기, 예컨대 피리딜 기는, 온화한 반응 조건 하에 레늄계 촉매의 존재 하에 산화제, 예컨대 나트륨 퍼카보네이트로 처리되어 N-옥사이드 화합물을 생성할 수 있다. 당업자는, 적절한 보호기가 화학반응을 수행하는데 필수적일 수 있음을 이해할 것이다. 문헌[Jain, S.L. et al., "Rhenium-Catalyzed Highly Efficient Oxidations of Tertiary Nitrogen Compounds to N-Oxides Using Sodium Percarbonate as Oxygen Source, Synlett, 2261-2663, 2006] 참조.
다른 실시양태에서, 황을 갖는 활성 화합물 중 임의의 것은 필요한 환자에게 상응하는 산화된 형태로 제공될 수 있거나 제조 과정에서 사용될 수 있다. 선택된 화합물 내의 황 원자는 공지의 방법에 따라 산화되어 설폭사이드 
또는 설폰 
을 형성할 수 있다. 예컨대, 화합물 1,3,5-트라이아조-2,4,6-트라이포스포린-2,2,4,4,6,6-테트라클로라이드(TAPC)는 설파이드의 설폭사이드로의 산화에서의 효과적 촉진제이다. 문헌[Bahrami, M. et al., "TAPC-Promoted Oxidation of sulfides and Deoxygenation of Sulfoxides", J. Org. Chem., 75, 6208-6213 (2010)] 참조. 탄탈 카바이드에 의해 촉매반응되는 30% 과산화 수소를 사용한 설파이드의 산화는 고 수율로 설폭사이드를 제공한다. 문헌[Kirihara, A., et al., "Tantalum Carbide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones", Synlett, 1557-1561 (2010)] 참조. 설파이드는 예컨대 촉매로서 니오븀 카바이드를 사용하여 설폰으로 산화될 수 있다. 문헌[Kirihara, A., et al., "Tantalum Cardide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones", Synlett, 1557-1561 (2010)] 참조. 우레아-과산화 수소 부가물은 설파이드의 설폰으로의 산화에서의 안정하고, 비싸지 않고 관리 용이한 시약이다. 문헌[Varma, R.S. and Naicker, K.P., "The Urea-Hydrogen Peroxide Complex: Solid-State Oxidative Protocols for Hydroxylated Aldehydes and Ketones (Dakin Reaction), Nitriles, Sulfides, and Nitrogen Heterocycles", Org. Lett., 1, 189-191 (1999)] 참조. 당업자는, 다른 헤테로원자, 예컨대 질소가 보호될 필요가 있고, 이후 황 원자의 산화를 수행하면서 탈보호되어 목적 화합물을 생성할 수 있음을 이해할 것이다.
화학식 II 내지 XXX
일 양상에서, 본원은, 본원에 추가로 기재되는 바와 같이, 하기 화학식 II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX 및 XXX의 화합물 또는 염의 용도를 포함한다. 화학식 II 내지 XXX에서 나타낸 변수는 화학식 I에 대하여 상기 발명의 내용에 제시된 정의 또는 본원에 제시된 임의의 정의를 수반한다:
추가로, 본원은 화학식 I의 화합물 및 염, 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물, 및 하기 조건 중 하나 이상이 하기 기재된 실시양태를 충족시키는 임의의 하위화학식(II 내지 XXX)의 용도를 포함한다.
R
12
및 R
13
아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환기
일 실시양태에서, 숙주, 전형적으로는 인간의 질병의 치료를 위한, 표 1에 개시된 화합물을 포함하는, A 기의 R12 또는 R13이 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 조성물의 용도이며, 이때 상기 질병은 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용의 파트 IV, 섹션 A에 개시된 군으로부터 선택된다.
R12 및 R13 중 하나는 R31로부터 선택되고, R12 및 R13 중 다른 하나는 R32로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R12 및 R13은 각각 독립적으로 R32로부터 선택될 수 있다.
R31은 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, -COOH, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일옥시, -C(O)OR9, C1-C6티오알킬, -C0-C4알킬NR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -OC(O)R9 및 -C(NR9)NR9R10으로부터 선택된다. 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시 이외의 R31은 각각 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, -COOH, -CONH2 C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 각각의 R31은 또한, 페닐, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 선택된 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 상기 페닐 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬)(C3-C7사이클로알킬), C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
R32는 아릴; 헤테로사이클릭 고리 내 탄소 원자를 통해 R12 또는 R13 위치에서 고리 A의 탄소 원자에 결합된, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클(예를 들면 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리); 및 헤테로아릴(예를 들면 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리)로부터 선택되고, 상기 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리는 임의적으로 치환될 수 있다.
R32는 Z32와 동일하다.
A가 인돌 또는 인다졸이고 X12가 N인 경우, X13은 CR13이고, 이때 R13은 R32이다.
A가 인돌 또는 인다졸이고 X13이 N인 경우, X12는 CR12이고, 이때 R12는 R32이다.
R32의 비제한적 예는 도 6의 구조들을 포함한다.
비제한적인 R
12
및 R
13
실시양태
일 실시양태에서, R12는 R32이다.
일 실시양태에서, R13은 R32이다.
일 실시양태에서, R12는 아릴인 R32이다.
일 실시양태에서, R12는 임의적으로 치환된 아릴이다.
일 실시양태에서, R12는 헤테로사이클릭 고리 내 탄소 원자를 통해 R12 위치에서 고리 A의 탄소 원자에 결합된, 임의적으로 치환된, 포화된 또는 불포화된 헤테로사이클이다.
일 실시양태에서, R12는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
일 실시양태에서, R13은 임의적으로 치환된 아릴이다.
일 실시양태에서, R13은 헤테로사이클릭 고리 내 탄소 원자를 통해 R13 위치에서 고리 A의 탄소 원자에 결합된, 임의적으로 치환된, 포화된 또는 불포화된 헤테로사이클이다.
일 실시양태에서, R13은 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
일 실시양태에서, R12는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 (5- 또는 6-원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클)인 R32이고, 이때 (5- 또는 6-원 불포화된 헤테로사이클)은 탄소 원자를 통해 CR12 또는 CR13의 탄소에 결합된다.
일 실시양태에서, R12는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 (4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)인 R32이고, 이때 (4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)은 탄소 원자를 통해 CR12 또는 CR13의 탄소에 결합된다.
일 실시양태에서, R13은 아릴인 R32이다.
일 실시양태에서, R13은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 (5- 또는 6-원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클)인 R32이고, 이때 (5- 또는 6-원 불포화된 헤테로사이클)은 탄소 원자를 통해 CR12 또는 CR13의 탄소에 결합된다.
일 실시양태에서, R13은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 (4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)인 R32이고, 이때 (4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)은 탄소 원자를 통해 CR12 또는 CR13의 탄소에 결합된다.
일 실시양태에서, 본원은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하고, 이때
R12 및 R13 중 하나는 H이고, R12 및 R13 중 다른 하나는 R32이고, 이때
R32는 임의적으로 치환될 수 있는 아릴; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖고, 탄소 원자를 통해 CR12 또는 CR13의 탄소에 결합되며, 임의적으로 치환될 수 있는 (5- 또는 6-원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클); 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖고, 탄소 원자를 통해 CR12 또는 CR13의 탄소에 결합되며, 임의적으로 치환될 수 있는 (4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본원은 하기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다:
R1, R1', R2 및 R3'이 모두 수소이고;
R2가 플루오로이고;
R3이 수소, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬) 또는 -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)이고;
R5가 수소, 할로겐, 또는 C1-C2알킬이고;
R11, R13, R14 및 R15가, 존재하는 경우, 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -C0-C2알킬(모노- 및 다이-C1-C2알킬아미노), 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되고;
X12가 CR12이고;
R12가 임의적으로 치환될 수 있는 아릴; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖고, 탄소 원자를 통해 CR12 또는 CR13의 탄소에 결합되며, 임의적으로 치환될 수 있는 (5- 또는 6-원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클); 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖고, 탄소 원자를 통해 CR12 또는 CR13의 탄소에 결합되며, 임의적으로 치환될 수 있는 (4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 본원은 하기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다:
m이 0 또는 1이고;
R2가 할로겐이고;
R2'이 수소 또는 할로겐이고;
R3이 수소, 할로겐, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬) 또는 -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)이고;
R6이 -C(O)C1-C4알킬, -C(O)NH2, -C(O)CF3, -C(O)(C3-C7사이클로알킬) 또는 -에틸(시아노이미노)이고;
R12 및 R13 중 하나가 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되고; R12 및 R13 중 다른 하나가 R32이되,
R32는 아릴; 헤테로사이클릭 고리 내 탄소 원자를 통해 R12 또는 R13 위치에서 고리 A의 탄소 원자에 결합된, 포화된 또는 불포화된 헤테로사이클(예를 들면 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리); 및 헤테로아릴(예를 들면 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리)로부터 선택되고, 상기 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리는 임의적으로 치환될 수 있다.
일 실시양태에서, 본원은 하기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다:
R12 및 R13 중 하나는 수소, 하이드록시, 할로겐, 메틸, 또는 메톡시이고, R12 및 R13 중 다른 하나는 R32이되,
R32는 헤테로사이클릭 탄소 원자를 통해 A 고리에 결합된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로부터 선택된다.
일 실시양태에서, R32는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2, -P(O)(OH)2, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -C0-C2알킬(모노- 및 다이-C1-C4알킬아미노), C1-C6알킬에스터, C1-C4알킬아미노, C1-C4하이드록실알킬, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
중심 코어 잔기
화학식 I의 중심 코어 잔기는 하기 예시된다:
상기 식에서,
Q1은 N(R1) 또는 C(R1R1')이고;
Q2는 C(R2R2'), C(R2R2')-C(R2R2'), S, O, N(R2) 또는 C(R2R2')O이고;
Q3은 N(R3), S 또는 C(R3R3')이고;
X1 및 X2는 독립적으로 N, CH, 또는 CZ이거나, X1 및 X2는 함께 C=C이고;
Q1, Q2, Q3, X1 및 X2는 안정한 화합물이 생성되도록 선택된다.
본원에 예시된 임의의 구조, 예컨대 A, B, L 또는 중심 코어는, 적절하게는, 독립적으로, R75으로부터 선택되는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 이때 R75은 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6티오알킬, C1-C6알콕시, -JC3-C7사이클로알킬, -B(OH)2, -JC(O)NR9R23, -JOSO2OR21, -C(O)(CH2)1-4S(O)R21, -O(CH2)1-4S(O)NR21R22, -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22, -JP(O)(OR21)R22, -JOP(O)R21R22, -JP(O)R21R22, -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JSO2NR9COR22, -JSO2NR9CONR21R22, -JNR21SO2R22, -JC(O)NR21SO2R22, -JC(NH2)=NR22, -JCH(NH2)NR9S(O)2R22, -JOC(O)NR21R22, -JNR21C(O)OR22, -JNR21OC(O)R22, -(CH2)1-4C(O)NR21R22, -JC(O)NR24R25, -JNR9C(O)R21, -JC(O)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)1-4OC(O)R21, -JC(O)OR23으로부터 선택되고; 각각의 R75는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2, -P(O)(OH)2, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C6알콕시, -C0-C4알킬(모노- 및 다이-C1-C4알킬NR9R10), C1-C6알킬에스터, C1-C4알킬아미노, C1-C4하이드록실알킬, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시, S(O)=NHR21, SF5, 및 JC(R9)=NR21 및 SO2OR21로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
다른 실시양태에서, 
고리는 하기 코어 구조 중 하나에 의해 대체된다:
상기 식에서,
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
r은 1, 2 또는 3이다.
본원에 예시된 임의의 구조, 예컨대 A, B, L 또는 중심 코어는, 적절하게는, 독립적으로, R75으로부터 선택되는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 이때 R75은 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6티오알킬, C1-C6알콕시, -JC3-C7사이클로알킬, -B(OH)2, -JC(O)NR9R23, -JOSO2OR21, -C(O)(CH2)1-4S(O)R21, -O(CH2)1-4S(O)NR21R22, -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22, -JP(O)(OR21)R22, -JOP(O)R21R22, -JP(O)R21R22, -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JSO2NR9COR22, -JSO2NR9CONR21R22, -JNR21SO2R22, -JC(O)NR21SO2R22, -JC(NH2)=NR22, -JCH(NH2)NR9S(O)2R22, -JOC(O)NR21R22, -JNR21C(O)OR22, -JNR21OC(O)R22, -(CH2)1-4C(O)NR21R22, -JC(O)NR24R25, -JNR9C(O)R21, -JC(O)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)1-4OC(O)R21, -JC(O)OR23으로부터 선택되고; 각각의 R75는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2, -P(O)(OH)2, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C6알콕시, -C0-C4알킬(모노- 및 다이-C1-C4알킬NR9R10), C1-C6알킬에스터, C1-C4알킬아미노, C1-C4하이드록실알킬, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시, S(O)=NHR21, SF5, 및 JC(R9)=NR21 및 SO2OR21로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
R 및 R'은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 각각의 기는 임의적으로 치환될 수 있거나, 목적한 특성을 제공하는 임의의 다른 치환기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 고리는 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 포함한다. 본 발명은, 키랄 탄소가 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물로서 제공될 수 있는 실시양태를 포함한다. 고리가 하나 초과의 입체 중심을 포함하는 경우, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 개별적인 종으로서 본 발명에 포함된다.
Z는 F, Cl, NH2, CH3, CH2D, CHD2, 또는 CD3이다.
R1, R1', R2, R2', R3 및 R3'은 각각의 경우 독립적으로, 적절하고 오직 안정한 화합물이 생성되는 경우, 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6알콕시, C2-C6알킨일, C2-C6알칸오일, C1-C6티오알킬, 하이드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, -C0-C4알킬NR9R10, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 선택되고, 이때 R9 및 R10은 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-C6알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬) 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)로부터 선택된다.
중심 코어의 예는 하기를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다:
R101은 C1-C4 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬이다.
R102는 C1-C4 알킬, 불소, 염소, 또는 브롬이다.
비제한적인 중심 코어 실시양태
다른 실시양태에서, R1 및 R1' 또는 R3 및 R3'은 함께 3- 내지 6-원 카보사이클릭 스피로 고리, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 스피로 고리를 형성할 수 있고; R2 및 R2'은 함께 3- 내지 6-원 카보사이클릭 스피로 고리를 형성할 수 있거나; R2 및 R2은 함께 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 스피로 고리를 형성할 수 있고;
각각의 고리는 할로겐(및 특히 F), 하이드록시, 시아노, -COOH, C1-C4알킬(특히 메틸 포함), C2-C4알켄일, C2-C4알킨일, C1-C4알콕시, C2-C4알칸오일, 하이드록시C1-C4알킬, (모노- 및 다이-C1-C4알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
다른 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 3-원 카보사이클릭 고리를 형서할 수 있고; R1 및 R2는 함께 4- 내지 6-원 카보사이클릭 또는 아릴 고리, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있거나; R2 및 R3은, 인접한 탄소 원자에 결합된 경우, 함께 3- 내지 6-원 카보사이클릭 또는 아릴 고리, 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
각각의 고리는 할로겐(특히 F), 하이드록시, 시아노, -COOH, C1-C4알킬(특히 메틸 포함), C2-C4알켄일, C2-C4알킨일, C1-C4알콕시, C2-C4알칸오일, 하이드록시C1-C4알킬, (모노- 및 다이-C1-C4알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
일 실시양태에서, 중심 코어 잔기는 프롤린이다.
일 실시양태에서, 중심 코어 잔기는 4-플루오로프롤린이다.
일 실시양태에서, R1, R1', R2', R3 및 R3'은, 존재하는 경우, 모두 수소이고, R2는 플루오로이다.
일 실시양태에서, R1, R1', R2' 및 R3'은, 존재하는 경우, 모두 수소이고, R2는 플루오로이고, R3은 -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬) 또는 -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)이다.
일 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 3- 내지 6-원 사이클로알킬 기를 형성하고, R1', R2', R3 및 R3'은, 존재하는 경우, 모두 수소이다.
일 실시양태에서, R1, R1', R3 및 R3'은, 존재하는 경우, 모두 수소이고, R2 및 R2'은 함께 1 또는 2개의 산소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 플루오로이다.
일 실시양태에서, R1 및 R2는 결합하여 3-원 고리를 형성한다.
본원은 중심 피롤리딘이 비닐 치환된 화학식 I의 화합물, 예를 들면, 
의 용도를 포함한다.
일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
일 실시양태에서, 중심 피롤리딘은 피롤리딘 고리에 2차 헤테로 원자, 예컨대 N, O, S, Si 또는 B를 첨가하여 변형된다(예를 들면 ).
본원의 범주 내의 또 다른 변형은 중심 피롤리딘 고리에서 R7 또는 R8에 치환기를 결합하여 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리, 예를 들면, 
를 형성하는 것이다.
상기 변형을 갖는 화합물의 예는 하기를 포함한다:
중심 코어 L-B 치환기
화학식 I의 중심 코어 L-치환기 및 B 치환기는 하기 예시된다:
L은 결합이거나, 하기 화학식으로부터 선택된다:
상기 식에서,
R17은 수소, C1-C6알킬 또는 -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)이고; R18 및 R18'은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시메틸 및 메틸로부터 선택되고; m은 0, 1, 2 또는 3이다.
B는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭; 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭-옥시 기; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자 및 고리당 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클릭 기; C2-C6알켄일; C2-C6알킨일; -(C0-C4알킬)(아릴); -(C0-C4알킬)(헤테로아릴); 또는 -(C0-C4알킬)(바이페닐)이다.
각각의 B는 R33 및 R34로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 및 R35 및 R36으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
R33은 할로겐, 하이드록실, -COOH, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, -C0-C4알킬NR9R10, -SO2R9, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R34는 니트로, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6티오알킬, -JC3-C7사이클로알킬, -B(OH)2, -JC(O)NR9R23, -JOSO2OR21, -C(O)(CH2)1-4S(O)R21, -O(CH2)1-4S(O)NR21R22, -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22, -JP(O)(OR21)R22, -JOP(O)R21R22, -JP(O)R21R22, -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JSO2NR9COR22, -JSO2NR9CONR21R22, -JNR21SO2R22, -JC(O)NR21SO2R22, -JC(NH2)NR22, -JC(NH2)NR9S(O)2R22, -JOC(O)NR21R22, -JNR21C(O)OR22, -JNR21OC(O)R22, -(CH2)1-4C(O)NR21R22, -JC(O)NR24R25, -JNR9C(O)R21, -JC(O)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)1-4OC(O)R21 및 -JC(O)OR23으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R34는 각각 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2, -P(O)(OH)2, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C6알콕시, -C0-C2알킬(모노- 및 다이-C1-C4알킬아미노), C1-C6알킬에스터, C1-C4알킬아미노, C1-C4하이드록실알킬, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
R35는 나프틸, 나프틸옥시, 인단일, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 (4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)C0-C4알킬, 및 각각의 고리에 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하고 4 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 바이사이클릭 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R35는 각각 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -SO2R9, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
R36은 테트라졸릴, (페닐)C0-C2알킬, (페닐)C1-C2알콕시, 페녹시, 및 N, O, B 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R36은 각각 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -SO2R9, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
J는 각각의 경우 독립적으로 공유 결합, C1-C4알킬렌, -OC1-C4알킬렌, C2-C4알켄일렌 및 C2-C4알킨일렌으로부터 선택된다.
B 잔기의 예는 하기를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다:
비제한적인 L-B 실시양태
일 실시양태에서, -L-B-는 하기와 같다:
상기 식에서, R26 및 R27은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, C1-C6티오알킬, -C0-C4알킬(모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노), -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C0-C4알콕시(C3-C7사이클로알킬), C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시 및 C1-C2할로알킬티오로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, -L-B-는 하기와 같다:
상기 식에서,
R18 및 R18'은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시메틸 및 메틸로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
R26, R27 및 R28은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, C1-C6티오알킬, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, (아릴)C0-C4알킬-, (헤테로아릴)C0-C4알킬- 및 -C0-C4알콕시(C3-C7사이클로알킬)로부터 선택되고; 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로 및 시아노 이외의 R26, R27 및 R28은 각각 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬- 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
R29는 수소, C1-C2알킬, C1-C2할로알킬 또는 -Si(CH3)2C(CH3)3이다.
일 실시양태에서, m은 0이다.
일 실시양태에서, 본원은 B가 2-플루오로-3-클로로페닐인 화학식 I의 화합물 또는 염의 용도를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 또 다른 카보사이클릭, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 기, 예컨대 2-브로모-피리딘-6-일, 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일, 2,2-다이클로로사이클로프로필메틸 또는 2-플루오로-3-트라이메틸실릴페닐이 사용된다.
또 다른 실시양태에서, B는 페닐, 피리딜 또는 인단일이고, 각각은 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, C1-C6티오알킬, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, -C0-C4알콕시(C3-C7사이클로알킬), (페닐)C0-C2알킬 및 (피리딜)C0-C2알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로 및 시아노 이외의 치환기는 각각 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 실시양태에서, B는 클로로, 브로모, 하이드록시, -SCF3, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트라이플루오로메틸, 페닐 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이고, 클로로, 브로모, 하이드록시 및 -SCF3 이외의 치환기는 각각 임의적으로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, B는 2-플루오로-3-클로로페닐 또는 2-플루오로-3-트라이플루오로메톡시페닐 기이다.
일 실시양태에서, B는 할로겐, C1-C2알콕시 및 트라이플루오로메틸로 임의적으로 치환된 피리딜이다.
일 실시양태에서, B는 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트라이플루오로메틸 및 임의적으로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이다.
일 실시양태에서, R23은 각각의 경우 독립적으로 (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, (페닐)C0-C4알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 (4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)C0-C4알킬, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 (5- 또는 6-원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클)C0-C4알킬로부터 선택된다.
일 실시양태에서, B는 도 7로부터 선택되고, 이때 R27은 수소, 메틸 또는 트라이플루오로메틸이고; R28은 수소 또는 할로겐이고; R29는 수소, 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 -Si(CH3)2C(CH3)3이다.
다른 실시양태에서, B는 도 8로부터 선택된다.
중심 코어 (C=O)A 치환기
화학식 I의 중심 코어 (C=O)A 치환기는 하기에 예시된다:
A는 하기 화학식으로부터 선택된 기이다:
R4는 -CHO, -CONH2, C2-C6알칸오일, 수소, -SO2NH2, -C(CH2)2F, -CH(CF3)NH2, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C(O)C0-C2알킬(C3-C7사이클로알킬),
R5 및 R6은 독립적으로 -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), C2-C6알칸오일, 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, -COOH, -SO2NH2, 비닐, C1-C6알킬(메틸을 포함함), C2-C6알켄일, C1-C6알콕시, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C(O)C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -P(O)(OR9)2, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)N(CH2CH2R9)(R10), -NR9C(O)R10, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
수소, 하이드록시, 시아노 및 -COOH 이외의 R5 및 R6은 각각 임의적으로 치환되거나 비치환된다. 예를 들면 수소, 하이드록시, 시아노 및 -COOH 이외의 R5 및 R6은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 이미노, 시아노, 시아노이미노, C1-C2알킬, C1-C4알콕시, -C0-C2알킬(모노- 및 다이-C1-C4알킬아미노), C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
R6'은 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬) 또는 C1-C4알콕시이거나; R6 및 R6'은 함께 옥소, 비닐 또는 이미노 기를 형성할 수 있다.
R7은 수소, C1-C6알킬 또는 -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)이다.
R8 및 R8'은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C6알콕시 및 (C1-C4알킬아미노)C0-C2알킬로부터 선택되거나; R8 및 R8'은 함께 옥소 기를 형성하거나; R8 및 R8'은 이들이 결합된 탄소와 함께 3-원 카보사이클릭 고리를 형성한다.
R16은 부재하거나, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, -C0-C4알킬(모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노), -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있다.
R19는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, -SO2C1-C6알킬, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C1-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C0-C4알킬(C3-C7헤테로사이클로알킬), -C0-C4알킬(아릴) 및 C0-C4알킬(헤테로아릴)이고, 이때 수소 이외의 R19는 할로겐, 하이드록실, 아미노, -COOH 및 -C(O)OC1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
X11은 N 또는 CR11이다.
X12는 N 또는 CR12이다.
X13은 N 또는 CR13이다.
X14는 N 또는 CR14이다.
X11, X12, X13 및 X14 중 2개 이하는 N이다.
R11, R14 및 R15는 각각의 경우 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, -O(PO)(OR9)2, -(PO)(OR9)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C2-C6알켄일(아릴), C2-C6알켄일(사이클로알킬), C2-C6알켄일(헤테로사이클), C2-C6알켄일(헤테로아릴), C2-C6알킨일, C2-C6알킨일(아릴), C2-C6알킨일(사이클로알킬), C2-C6알킨일(헤테로사이클), C2-C6알킨일(헤테로아릴), C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, C1-C6티오알킬, -C0-C4알킬(모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노), -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C0-C4알콕시(C3-C7사이클로알킬), C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 선택된다.
일 실시양태에서, R5 및 R6은 독립적으로 -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), C2-C6알칸오일 및 수소로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 수소, 하이드록시, 시아노 및 -COOH 이외의 R5 및 R6은 각각 할로겐, 하이드록실, 아미노, 이미노, 시아노, 시아노이미노, C1-C2알킬, C1-C4알콕시, -C0-C2알킬(모노- 및 다이-C1-C4알킬아미노), C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
일 실시양태에서, R8 및 R8'은 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
일 실시양태에서, R8 및 R8'은 수소이다.
일 실시양태에서, R7은 수소 또는 메틸이다.
일 실시양태에서, R7은 수소이다.
화학식 IA, IB, IC 및 ID의 실시양태
본 발명의 추가로 예시하기 위해, 화학식 IA, IB, IC 및 ID의 다양한 실시양태가 제공된다. 이들은 본 발명 내에서 사용되는 것으로 제시된 화합물 중 일부 변형을 나타내기 위해 예로서 제시되고, 화학식 I 내지 XXX 중 어느 하나에 적용될 수 있다.
일 양상에서, 본원은 하기 화학식 IA의 화합물 및 염의 용도를 포함한다:
[화학식 IA]
상기 식에서,
R6, R13 및 B는 변수에 대하여 본원에 제시된 임의의 정의를 따를 수 있다.
또 다른 양상에서, 본원은 하기 화학식 IB, IC 및 ID의 화합물 및 염의 용도를 포함한다:
[화학식 IB]
[화학식 IC]
[화학식 ID]
화학식 IA, IB, IC 및 ID에서, 변수는 안정한 화합물을 야기하는 본원에 제시된 임의의 정의를 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 하기 조건은 화학식 IB 및 IB에 대하여 적용된다.
일부 실시양태에서, m이 0이고, R1이 H이고, R2가 F이고, R6이 알칸오일이고, R12가 헤테로아릴인 R32이고, R13이 H이고, B가 헤테로아릴인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 0이고, R1 및 R2가 결합하여 3-원 고리를 형성하고, R6이 알칸오일이고, R12가 헤테로아릴인 R32이고, R13이 H이고, B가 헤테로아릴인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 0이고, R1이 H이고, R2가 F이고, R6이 아마이드이고, R12가 헤테로아릴인 R32이고, R13이 H이고, B가 헤테로아릴인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 0이고, R1 및 R2가 결합하여 3-원 고리를 형성하고, R6이 아마이드이고, R12가 헤테로아릴인 R32이고, R13이 H이고, B가 헤테로아릴인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 0이고, R1이 H이고, R2가 F이고, R6이 알칸오일이고, R12가 H이고, R13이 헤테로아릴인 R32이고, B가 헤테로아릴인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 0이고, R1 및 R2가 결합하여 3-원 고리를 형성하고, R6이 알칸오일이고, R12가 H이고, R13이 헤테로아릴인 R32이고, B가 헤테로아릴인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 0이고, R1이 H이고, R2가 F이고, R6이 아마이드이고, R12가 H이고, R13이 헤테로아릴인 R32이고, B가 헤테로아릴인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 0이고, R1 및 R2가 결합하여 3-원 고리를 형성하고, R6이 아마이드이고, R12가 H이고, R13이 헤테로아릴인 R32이고, B가 헤테로아릴인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 0이고, R1이 H이고, R2가 F이고, R6이 알칸오일이고, R12가 헤테로아릴인 R32이고, R13이 H이고, B가 페닐인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 0이고, R1 및 R2가 결합하여 3-원 고리를 형성하고, R6이 알칸오일이고, R12가 헤테로아릴인 R32이고, R13이 H이고, B가 페닐인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 0이고, R1이 H이고, R2가 F이고, R6이 아마이드이고, R12가 헤테로아릴인 R32이고, R13이 H이고, B가 페닐인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 0이고, R1 및 R2가 결합하여 3-원 고리를 형성하고, R6이 아마이드이고, R12가 헤테로아릴인 R32이고, R13이 H이고, B가 페닐인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 0이고, R1이 H이고, R2가 F이고, R6이 알칸오일이고, R12가 H이고, R13이 헤테로아릴인 R32이고, B가 페닐인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 0이고, R1 및 R2가 결합하여 3-원 고리를 형성하고, R6이 알칸오일이고, R12가 H이고, R13이 헤테로아릴인 R32이고, B가 페닐인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 0이고, R1이 H이고, R2가 F이고, R6이 아마이드이고, R12가 H이고, R13이 헤테로아릴인 R32이고, B가 페닐인, 화학식 IB 및 IC를 비롯한 화학식이 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 0이고, R1 및 R2가 결합하여 3-원 고리를 형성하고, R6이 아마이드이고, R12가 H이고, R13이 헤테로아릴인 R32이고, B가 페닐인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 1이고, R1이 H이고, R2가 F이고, R6이 알칸오일이고, R12가 헤테로아릴인 R32이고, R13이 H이고, B가 헤테로아릴인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 1이고, R1 및 R2가 결합하여 3-원 고리를 형성하고, R6이 알칸오일이고, R12가 헤테로아릴인 R32이고, R13이 H이고, B가 헤테로아릴인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 1이고, R1이 H이고, R2가 F이고, R6이 아마이드이고, R12가 헤테로아릴인 R32이고, R13이 H이고, B가 헤테로아릴인, 화학식 IB 및 IC를 비롯한 화학식이 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 1이고, R1 및 R2가 결합하여 3-원 고리를 형성하고, R6이 아마이드이고, R12가 헤테로아릴인 R32이고, R13이 H이고, B가 헤테로아릴인, 화학식 IB 및 IC를 비롯한 화학식이 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 1이고, R1이 H이고, R2가 F이고, R6이 알칸오일이고, R12가 H이고, R13이 헤테로아릴인 R32이고, B가 헤테로아릴인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 1이고, R1 및 R2가 결합하여 3-원 고리를 형성하고, R6이 알칸오일이고, R12가 H이고, R13이 헤테로아릴인 R32이고, B가 헤테로아릴인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 1이고, R1이 H이고, R2가 F이고, R6이 아마이드이고, R12가 H이고, R13이 헤테로아릴인 R32이고, B가 헤테로아릴인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 1이고, R1 및 R2가 결합하여 3-원 고리를 형성하고, R6이 아마이드이고, R12가 H이고, R13이 헤테로아릴인 R32이고, B가 헤테로아릴인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 1이고, R1이 H이고, R2가 F이고, R6이 알칸오일이고, R12가 헤테로아릴인 R32이고, R13이 H이고, B가 페닐인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 1이고, R1 및 R2가 결합하여 3-원 고리를 형성하고, R6이 알칸오일이고, R12가 헤테로아릴인 R32이고, R13이 H이고, B가 페닐인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 1이고, R1이 H이고, R2가 F이고, R6이 아마이드이고, R12가 헤테로아릴인 R32이고, R13이 H이고, B가 페닐인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 1이고, R1 및 R2가 결합하여 3-원 고리를 형성하고, R6이 아마이드이고, R12가 헤테로아릴인 R32이고, R13이 H이고, B가 페닐인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 1이고, R1이 H이고, R2가 F이고, R6이 알칸오일이고, R12가 H이고, R13이 헤테로아릴인 R32이고, B가 페닐인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 1이고, R1 및 R2가 결합하여 3-원 고리를 형성하고, R6이 알칸오일이고, R12가 H이고, R13이 헤테로아릴인 R32이고, B가 페닐인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 1이고, R1이 H이고, R2가 F이고, R6이 아마이드이고, R12가 H이고, R13이 헤테로아릴인 R32이고, B가 페닐인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 1이고, R1 및 R2가 결합하여 3-원 고리를 형성하고, R6이 아마이드이고, R12가 H이고, R13이 헤테로아릴인 R32이고, B가 페닐인, 효과량의 화학식 IB 또는 IC의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
화학식 VII의 실시양태
본 발명을 추가로 예시하기 위해, 본원에 추가로 기재되는 바와 같이 사용될 수 있는 화학식 VII의 다양한 실시양태가 제공된다. 일 양상에서, 본원은, 본원에 기재된 바와 같이, 하기 화학식 VII의 화합물 및 염의 용도를 포함한다:
[화학식 VII]
상기 식에서,
R1, R2, R2' 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -C0-C2알킬NR9R10, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 선택되고;
R8 및 R8'은 독립적으로 수소, 할로겐 및 메틸로부터 선택되고;
R5는 수소, 하이드록시, 시아노, -COOH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알칸오일 -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C(O)C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고;
R6은 -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)CF3, -C(O)(사이클로프로필) 또는 -에틸(시아노이미노)이고;
R11 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, C1-C6티오알킬, -C0-C4알킬(모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노), -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -OC0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 선택된다.
상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A에 개시된 군으로부터 선택되는, 숙주, 전형적으로는 인간에서의 질병의 치료를 위한 화학식 I 및 표 1의 전구약물의 용도는 본 발명의 범주 내에 있다. 표 2 또는 도면에 기재된 활성 화합물의 실시양태로부터 선택되는 화합물의 전구약물도 본 발명의 범주 내에 있다. 상세한 설명의 파트 IV, 섹션 A 및 섹션 B에 개시된 군으로부터 선택되는, 숙주, 전형적으로는 인간에서의 질병의 치료를 위한 표 2 또는 도면에 기재된 활성 화합물의 실시양태로부터 선택되는 화합물의 전구약물의 용도도 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 범주 내에 있는 화합물의 비제한적 예는 도 9에 포함되어 있다.
III. 약학 제제
본원에 기재된 활성 화합물은 그를 필요로 하는 숙주에게 순수한 화학약품으로서 투여될 수 있으나, 더욱 전형적으로는 이러한 치료가 필요한 숙주, 전형적으로는 인간에게 효과적인 양의 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물로서 투여된다. 그러므로, 한 실시양태에서, 본원은 본원에 기재되는 임의의 용도를 위한, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 효과량의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 약학 조성물은 화합물 또는 염을 유일한 활성 약제로서 함유할 수 있거나, 또는 다른 실시양태에서는 화합물 및 하나 이상의 추가적인 활성 약제를 함유할 수 있다.
본원에 기재된 활성 화합물, 또는 다른 활성 약제와 함께 또는 그와 교대로, 또는 다른 활성 약제 후에, 동시에 또는 전에 본원에 기재된 활성 화합물 효과량은, (a) 염증, 면역(자가 면역 포함), 질병 또는 보체 인자 D(complement Factor D) 관련 질병을 비롯한 보체 경로에 의해 매개되는 질병의 진행을 억제하거나; (b) 염증, 면역(자가 면역 포함), 질병 또는 보체 인자 D 관련 질병의 퇴행을 야기하거나; (c) 염증, 면역(자가 면역 포함), 질병 또는 보체 인자 D 관련 질병의 치료를 야기하거나; 또는 (d) 염증, 면역(자가 면역 포함), 질병 또는 보체 인자 D 관련 질병의 발생을 억제 또는 예방하기에 충분한 양으로 사용될 수 있다.
본원에 기재된 활성 화합물 또는 약학 조성물을 필요로 하는 숙주, 전형적으로는 인간에게 전달되어야 하는 이들의 정확한 양은 목적하는 임상적 이점을 달성하기 위하여 의료인에 의해 결정될 것이다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 단위 투여형 내에 약 0.1mg 내지 약 2000mg, 약 10mg 내지 약 1000mg, 약 100mg 약 800mg, 또는 약 200mg 내지 약 600mg의 활성 화합물, 및 임의적으로는 약 0.1mg 내지 약 2000mg, 약 10mg 내지 약 1000mg, 약 100mg 내지 약 800mg, 또는 약 200mg 내지 약 600mg의 추가적인 활성 약제를 함유하는 투여형이다. 예로는 약 25mg 이상, 약 50mg 이상, 약 100mg 이상, 약 200mg 이상, 약 250mg 이상, 약 300mg 이상, 약 400mg 이상, 약 500mg 이상, 약 600mg 이상, 약 700mg 이상, 약 750mg 이상, 약 800mg 이상, 약 900mg 이상, 약 1000mg 이상, 약 1100mg 이상, 약 1200mg 이상, 약 1300mg 이상, 약 1400mg 이상, 약 1500mg 이상, 약 1600mg 이상 또는 약 1700mg 이상의 활성 화합물 또는 그의 염을 갖는 투여형이 있다. 하나의 실시양태에서, 투여형은 약 100mg 이상, 약 200mg 이상, 약 400mg 이상, 약 500mg 이상, 약 600mg 이상, 약 1000mg 이상, 약 1200mg 이상 또는 약 1600mg 이상의 활성 화합물 또는 그의 염을 갖는다. 투여형 내의 활성 화합물의 양은 염을 참조하지 않고 계산된다. 투여형은 예를 들어 필요한대로 하루에 1회(q.d), 하루에 2회(b.i.d), 하루에 3회(t.i.d), 하루에 4회(q.i.d), 매 2일마다 1회(Q2d), 매 3일마다 1회(Q3d), 또는 본원에 기재된 질병의 치료를 제공하는 임의의 투여 일정으로 투여될 수 있다.
약학 조성물은 예를 들어 목적하는 결과를 달성하는 임의의 몰비의 활성 화합물 및 추가적인 활성 약제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 약학 조성물은 약 0.5:1, 약 1:1, 약 2:1, 약 3:1 또는 약 1.5:1 내지 약 4:1의 몰비로 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염과 함께 추가적인 활성 약제(추가적인 활성 약제:활성 화합물)를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 추가적인 활성 약제는 소염제 또는 면역 억제제이다.
본원에 개시되거나 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 화합물은, 경구, 국부, 비경구, 흡입 또는 분무, 설하, 임플란트(안구 이식 포함)를 통해, 경피, 볼 점막 투여, 직장, 안과용 용액으로서, 주사(안내 주사 포함), 정맥내, 대동맥내, 두개내, 피하(subdermal), 복막내, 피하(subcutaneous), 경비, 설하, 척수내, 또는 직장 또는 다른 수단에 의해, 통상적인 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 단위 투여 배합물로 투여될 수 있다. 안내 전달을 위해, 화합물은 필요에 따라 예컨대 용액, 현탁액, 또는 다른 배합물로서, 유리체강내, 각막 간질내, 전방내, 테논낭하, 망막하, 안구뒤, 안구변, 맥락막위, 맥락막하, 맥락막, 결막, 결막하, 상공막, 눈주위, 공막, 안구뒤, 후방 근공막, 각막 주위, 또는 눈물관 주사를 통해, 또는 점액, 점액소 또는 점액 관문을 통해, 속방성 또는 서방성 방식으로, 또는 안내 기구, 주사, 또는 국부 투여 배합물, 예컨대 점안액으로서 제공되는 용액 또는 현탁액을 통해 투여될 수 있다.
약학 조성물은 임의의 약학적으로 유용한 형태로서, 예를 들어 에어로졸, 크림, 젤, 젤 캡, 정제(pill), 미소입자, 나노입자, 주사 또는 주입 용액, 캡슐, 정제(tablet), 시럽, 경피 패치, 피하 패치, 건조 분말, 흡입 배합물로서, 의료 기구, 좌약, 볼점막 또는 설하 배합물, 비경구 배합물 또는 안과용 용액 또는 현탁액 중에 배합될 수 있다. 정제 및 캡슐 같은 일부 투여형은 적절한 양, 예를 들어 의도하는 목적을 달성하는데 효과적인 양의 활성 성분을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여형으로 분할된다.
본원에서 의도되는 투여에 적합한 약학 조성물, 및 이러한 조성물을 제조하는 방법은 당 업계에 공지되어 있다. 공지 기법의 예는 예를 들어 본원에 참고로 인용되는 US 특허 제 4,983,593 호, 제 5,013,557 호, 제 5,456,923 호, 제 5,576,025 호, 제 5,723,269 호, 제 5,858,411 호, 제 6,254,889 호, 제 6,303,148 호, 제 6,395,302 호, 제 6,497,903 호, 제 7,060,296 호, 제 7,078,057 호, 제 7,404,828 호, 제 8,202,912 호, 제 8,257,741 호, 제 8,263,128 호, 제 8,337,899 호, 제 8,431,159 호, 제 9,028,870 호, 제 9,060,938 호, 제 9,211,261 호, 제 9,265,731 호, 제 9,358,478 호 및 제 9,387,252 호를 포함한다.
본원에서 고려되는 약학 조성물은 임의적으로 담체를 포함할 수 있다. 담체는 치료되는 환자에게 투여하기 적합하게 만들기에 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 담체는 불활성일 수 있거나 또는 그 자체의 약학적 이점을 가질 수 있다. 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화합물 단위 투여당 실질적인 양의 투여 물질을 제공하기에 충분하다. 담체의 부류는 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕괴제, 유화제, 충전제, 향료, 유동화제, 윤활제, pH 개질제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 가용화제, 타정제 및 습윤제를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 일부 담체는 하나보다 많은 부류로 나열될 수 있는데, 예를 들어 식물유는 일부 배합물에서는 윤활제로서, 다른 배합물에서는 희석제로서 사용될 수 있다. 예시적인 약학적으로 허용가능한 담체는 당, 전분, 셀룰로즈, 분말화된 트라가칸트, 맥아, 젤라틴; 활석 및 식물유를 포함한다. 다른 매트릭스 물질, 충전제 또는 희석제의 예는 락토즈, 만니톨, 자일리톨, 미정질 셀룰로즈, 이인산칼슘 및 전분을 포함한다. 표면 활성제의 예는 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80을 포함한다. 약물 균염제 또는 가용화제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 카페인, 잔텐, 겐티스산 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 붕괴제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산나트륨, 카복시메틸 셀룰로즈 나트륨, 메틸 셀룰로즈, 콜로이드성 이산화규소, 및 크로스카멜로즈 나트륨을 포함한다. 결합제의 예는 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 전분, 및 구아 검 같은 검, 및 트라가칸트를 포함한다. 윤활제의 예는 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘을 포함한다. pH 개질제의 예는 시트르산, 아세트산, 아스코르브산, 락트산, 아스파르트산, 석신산, 인산 등과 같은 산; 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 산화칼슘, 산화마그네슘, 인산삼나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄 등과 같은 염기; 산과 상기 산의 염의 혼합물을 통상적으로 포함하는 완충제를 포함한다. 임의적인 다른 활성 약제가 약학 조성물에 포함될 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는다.
특정 실시양태에서, 투여하기 위한 약학 조성물은 본원에 기재된 활성 화합물을 추가로 포함하고, 임의적으로는 포스포글리세라이드; 포스파티딜콜린; 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC); 디올레일포스파티딜 에탄올아민(DOPE); 디올레일옥시프로필트리에틸암모늄(DOTMA); 디올레오일포스파티딜콜린; 콜레스테롤; 콜레스테롤 에스터; 디아실글리세롤; 디아실글리세롤석시네이트; 디포스파티딜 글리세롤(DPPG); 헥산데칸올; 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 같은 지방 알코올; 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에터; 팔미트산 또는 올레산 같은 표면 활성 지방산; 지방산; 지방산 모노글리세라이드; 지방산 디글리세라이드; 지방산 아미드; 솔비탄 트리올리에이트[스팬(Span)® 85] 글리코콜레이트; 솔비탄 모노라우레이트(스팬® 20); 폴리솔베이트 20[트윈(Tween)® 20]; 폴리솔베이트 60(트윈® 60); 폴리솔베이트 65(트윈® 65); 폴리솔베이트 80(트윈® 80); 폴리솔베이트 85(트윈® 85); 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트; 설팍틴; 폴록사머; 솔비탄 트리올리에이트 같은 솔비탄 지방산 에스터; 레시틴; 라이소레시틴; 포스파티딜세린; 포스파티딜이노시톨; 스핑고마이엘린; 포스파티딜에탄올아민(세팔린); 카디오리핀; 포스파티드산; 세레브로사이드; 디세틸포스페이트; 디팔미토일포스파티딜글리세롤; 스테아릴아민; 도데실아민; 헥사데실아민; 아세틸 팔미테이트; 글리세롤 리시놀리에이트; 헥사데실 스테아레이트; 이소프로필 미리스테이트; 틸록사폴; 폴리(에틸렌 글리콜)5000-포스파티딜에탄올아민; 폴리(에틸렌 글리콜)400-모노스테아레이트; 인지질; 높은 계면활성제 특성을 갖는 합성 및/또는 천연 세제; 데옥시콜레이트; 사이클로덱스트린; 수소이온결합 방해 염(chaotropic salt); 이온 페어링제(pairing agent); 글루코즈, 프럭토즈, 갈락토즈, 리보즈, 락토즈, 슈크로즈, 말토즈, 트레할로즈, 셀비오즈, 만노즈, 자일로즈, 아라비노즈, 글루쿠론산, 갈락투론산, 만누론산, 글루코즈아민, 갈락토즈아민, 및 뉴라믹 산(neuramic acid); 풀룰란, 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC), 하이드록시셀룰로즈(HC), 메틸셀룰로즈(MC), 덱스트란, 사이클로덱스트란, 글리코겐, 하이드록시에틸전분, 카라기난, 글리콘, 아밀로즈, 키토산, N,O-카복시메틸키토산, 알긴 및 알긴산, 전분, 키틴, 이눌린, 곤약, 글루코만난, 푸스툴란, 헤파린, 히알루론산, 커들란, 및 잔탄, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 및 락티톨, 플루론산 중합체, 폴리에틸렌, 폴리카보네이트(예컨대, 폴리(1,3-디옥산-2-온)), 폴리안하이드라이드(예를 들어, 폴리(세바스산 무수물)), 폴리프로필푸머레이트, 폴리아미드(예를 들어, 폴리카프로락탐), 폴리아세탈, 폴리에터, 폴리에스터(예컨대, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드-코-글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시산(예컨대, 폴리((β-하이드록시알카노에이트))), 폴리(오르토에스터), 폴리시아노아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리우레탄, 폴리포스파젠, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리우레아, 폴리스티렌, 및 폴리아민, 폴리리신, 폴리리신-PEG 공중합체, 및 폴리(에틸렌이민), 폴리(에틸렌 이민)-PEG 공중합체, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 프로필렌 글리콜, 비타민 E TPGS(d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트로도 알려짐), 젤라틴, 이산화티탄, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC), 메틸 셀룰로즈(MC), 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체(PEO/PPO), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 나트륨 카복시메틸셀룰로즈(NaCMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 제제는 플루론산 중합체, 폴리에스터(예컨대, 폴리락트산, 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리카프로락톤, 폴리발레로락톤, 폴리(1,3-디옥산-2-온)); 폴리안하이드라이드(예컨대, 폴리(세바스산 무수물)); 폴리에터(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜); 폴리우레탄; 폴리메타크릴레이트; 폴리아크릴레이트; 및 폴리시아노아크릴레이트를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 전술한 화합물의 제어 전달을 위한 중합체를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 중합체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 탄수화물 및/또는 다당류로부터 유도되는 아크릴릭 폴리아세탈로 개질될 수 있다. 예를 들어, 본원에 참고로 인용되는 파피소프(Papisov)의 문헌[2001, ACS Symposium Series, 786:301] 참조.
본 발명의 화합물은 입자로 제형화될 수 있다. 한 실시양태에서, 입자는 미소입자이거나 미소입자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 입자는 나노입자이거나 나노입자를 포함한다.
추가적인 다른 실시양태에서, 입자를 제조하기 위한 통상적인 기법은 용매 증발, 용매 제거, 분무 건조, 상 반전, 코아세르베이션(coacervation), 및 저온 캐스팅을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 입자 제형화의 적합한 방법이 아래에 간략히 기재된다. pH 개질제, 붕괴제, 보존제 및 산화방지제를 비롯한 약학적으로 허용가능한 부형제를 입자 형성 동안 입자 내로 임의적으로 혼입시킬 수 있다.
하나의 실시양태에서, 입자는 용매 증발 방법을 통해 유도된다. 이 방법에서는, 본원에 기재된 화합물(또는 중합체 매트릭스 및 본원에 기재된 하나 이상의 화합물)을 메틸렌 클로라이드 같은 휘발성 유기 용매에 용해시킨다. 이어, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 유기 용액을, 폴리(비닐 알코올) 같은 표면 활성제를 함유하는 수용액에 현탁시킨다. 생성되는 유화액을, 유기 용매 대부분이 중발되어 고체 나노입자 또는 미소입자를 남길 때까지 교반한다. 생성된 나노입자 또는 미소입자를 물로 세척하고 동결 건조기에서 하룻밤동안 건조시킨다. 상이한 크기 및 형태를 갖는 나노입자를 이 방법에 의해 수득할 수 있다.
특정 폴리안하이드라이드 같은 불안정한 중합체를 함유하는 약학 조성물은 물의 존재 때문에 제조 공정동안 열화될 수 있다. 이들 중합체의 경우, 완전히 또는 실질적으로 무수성인 유기 용매 중에서 수행되는 방법을 이용하여 입자를 제조할 수 있다.
가수분해 불안정성인 화합물의 입자를 제조하는데 용매 제거를 또한 이용할 수 있다. 이 방법에서는, 화합물(또는 중합체 매트릭스 및 하나 이상의 화합물)을 메틸렌 클로라이드 같은 휘발성 유기 용매에 분산 또는 용해시킨다. 이어, 유기 오일(예컨대, 실리콘유) 중에서 교반함으로써 이 혼합물을 현탁시켜 유화액을 제조한다. 유화액으로부터 고체 입자가 형성되는데, 이어 이를 상청액으로부터 단리할 수 있다. 이 기법으로 생성된 구의 외형은 약물의 정체성에 따라 크게 달라진다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물은 용매 제거에 의해 형성된 입자로서 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 본원에 정의되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 용매 제거에 의해 형성된 입자를 제공한다. 다른 실시양태에서, 용매 제거에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물 및 추가적인 치료제를 포함한다. 추가적인 실시양태에서, 용매 제거에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물, 추가 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 용매 제거에 의해 형성된 임의의 기재된 입자는 정제로 제형화된 다음 코팅되어 코팅된 정제를 형성할 수 있다. 다른 실시양태에서, 용매 제거에 의해 형성된 입자는 정제로 제형화되지만, 이 정제는 코팅되지 않는다.
한 실시양태에서, 입자는 분무 건조에 의해 유도된다. 이 방법에서는, 화합물(또는 중합체 매트릭스 및 하나 이상의 화합물)을 메틸렌 클로라이드 같은 유기 용매에 용해시킨다. 압축된 기체의 유동에 의해 구동되는 분무 노즐을 통해 용액을 펌핑하고, 생성된 에어로졸을 공기의 가열된 사이클론에 현탁시켜, 용매가 미소적으로부터 증발하여 입자를 형성하도록 한다. 이 방법을 이용하여 미소입자 및 나노입자를 수득할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물은 분무 건조된 분산액(SDD)으로서 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 본원에 정의되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 분무 건조된 분산액(SDD)을 제공한다. 다른 실시양태에서, SDD는 본 발명의 화합물 및 추가적인 치료제를 포함한다. 추가적인 실시양태에서, SDD는 본 발명의 화합물, 추가 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 임의의 기재된 분무 건조된 분산액은 코팅되어 코팅된 정제를 형성할 수 있다. 다른 실시양태에서, 분무 건조된 분산액은 정제로 제형화되지만, 코팅되지 않는다.
상 반전 방법을 이용하여 본원에 기재된 활성 화합물로부터 입자를 형성시킬 수 있다. 이 방법에서는, 화합물(또는 중합체 매트릭스 및 하나 이상의 활성 화합물)을 적합한 용매에 용해시키고, 용액을 화합물에 대한 강력한 비-용매 중으로 부어 넣어, 바람직한 조건하에서 미소입자 또는 나노입자를 자발적으로 생성시킨다. 이 방법을 이용하여 예컨대 나노입자에서 미소입자까지 포함하는(전형적으로는, 좁은 입자 크기 분포를 가짐) 광범위한 크기의 나노입자를 생성시킬 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물은 상 반전에 의해 형성된 입자로서 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 본원에 정의되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 상 반전에 의해 형성된 입자를 제공한다. 다른 실시양태에서, 상 반전에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물 및 추가적인 치료제를 포함한다. 추가적인 실시양태에서, 상 반전에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물, 추가 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상 반전에 의해 형성된 임의의 기재된 입자는 정제로 제형화된 다음 코팅되어 코팅된 정제를 형성할 수 있다. 다른 실시양태에서, 상 반전에 의해 형성된 입자는 정제로 제형화되지만, 이 정제는 코팅되지 않는다.
코아세르베이션을 이용하여 입자를 형성시키는 기법은, 예를 들어 GB-B-929 406 호; GB-B-929 401 호; 및 U.S. 특허 제 3,266,987 호, 제 4,794,000 호 및 제 4,460,563 호에 기재되어 있는 바와 같이 당 업계에 공지되어 있다. 코아세르베이션은 화합물(또는 중합체 매트릭스 및 하나 이상의 화합물) 용액을 2개의 비혼화성 액체 상으로 분리함을 포함한다. 하나의 상은 조밀한 코아세르베이트 상인데, 이는 고농도의 화합물을 함유하는 반면, 제 2의 상은 저농도의 화합물을 함유한다. 조밀한 코아세르베이트 상 내에서, 화합물은 나노규모 또는 마이크로규모의 소적을 형성하고, 이는 입자로 경화된다. 코아세르베이션은 온도 변화, 비-용매의 첨가 또는 마이크로-염의 첨가에 의해(단순 코아세르베이션), 또는 다른 중합체의 첨가에 의해 상호중합체 착체를 형성함으로써(복합 코아세르베이션) 유도될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물은 코아세르베이션에 의해 형성된 입자로서 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 본원에 정의되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 코아세르베이션에 의해 형성된 입자를 제공한다. 다른 실시양태에서, 코아세르베이션에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물 및 추가적인 치료제를 포함한다. 추가적인 실시양태에서, 코아세르베이션에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물, 추가 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 코아세르베이션에 의해 형성된 임의의 기재된 입자는 정제로 제형화된 다음 코팅되어 코팅된 정제를 형성할 수 있다. 다른 실시양태에서, 코아세르베이션에 의해 형성된 입자는 정제로 제형화되지만, 이 정제는 코팅되지 않는다.
서방성 미소구의 극저온 캐스팅 방법이 곰보츠(Gombotz) 등의 U.S. 특허 제 5,019,400 호에 기재되어 있다. 이 방법에서는, 화합물을 용매에 용해시킨다. 이어, 화합물 소적을 동결시키는 약물 용액의 동결점 미만의 온도에서 액체 비-용매를 함유하는 용기 내로 혼합물을 분무한다. 화합물의 소적 및 비-용매가 가온됨에 따라, 소적중 용매가 해동되고 비-용매 중으로 추출되어 미소구를 경화시킨다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 저온 캐스팅에 의해 형성된 입자로서 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 본원에 정의되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 저온 캐스팅에 의해 형성된 입자를 제공한다. 다른 실시양태에서, 저온 캐스팅에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물 및 추가적인 치료제를 포함한다. 추가적인 실시양태에서, 저온 캐스팅에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물, 추가 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 저온 캐스팅에 의해 형성된 임의의 기재된 입자는 정제로 제형화된 다음 코팅되어 코팅된 정제를 형성할 수 있다. 다른 실시양태에서, 저온 캐스팅에 의해 형성된 입자는 정제로 제형화되지만, 이 정제는 코팅되지 않는다.
본 발명의 한 실시양태에서는, 예를 들어 전달의 용이성 및/또는 지속 방출 전달을 위해, 본원에 기재된 활성 화합물 효과량을 나노입자 내로 혼입시킨다. 나노규모의 물질을 사용하면 용해도, 확산율, 혈액 순환 반감기, 약물 방출 특징 및/또는 면역원성 같은 기본적인 물리적 특성을 변화시킬 수 있다. 다수의 나노입자계 치료제 및 진단제가 암, 당뇨병, 통증, 천식, 알러지 및 감염증을 치료하기 위해 개발되었다. 이들 나노규모의 약제는 더욱 효과적이고/효과적이거나 더욱 편리한 투여 경로, 더 낮은 치료 독성을 제공할 수 있고, 제품 수명 사이클을 연장시킬 수 있으며, 궁극적으로 건강 관리 비용을 감소시킬 수 있다. 치료 전달 시스템으로서, 나노입자는 표적화된 전달 및 서방성을 허용할 수 있다.
또한, 나노입자계 화합물 전달을 이용하여, 화합물을 지속적인 속도로 방출함으로써 투여 빈도를 낮출 수 있거나, 약물을 표적화된 방식으로 전달하여 전신 부작용을 최소화할 수 있거나, 또는 병용 요법을 위해 둘 이상의 약물을 동시에 전달하여 상승 효과를 발생시키고 약물 내성을 억제할 수 있다. 다수의 나노기법에 기초한 치료 제품이 임상용으로 승인되었다. 이들 제품 중에서, 리포좀 약물 및 중합체계 접합체가 제품중 큰 비율을 차지한다. 장(Zhang, L.) 등의 문헌[Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications and Developments, Clin. Pharm. and Ther., 83(5):761-769, 2008] 참조.
나노입자를 생성시키는 방법은 당 업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 물러(Muller, R.H.) 등의 문헌[Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - a review of the state of the art, Eur. H. Pharm. Biopharm., 50:161-177, 2000]; 컨시엔(Consien) 등의 US 제 8,691,750 호; 칸월(Kanwar)의 WO 2012/145801 호; 암즈(Armes, S.) 등의 US 제 8,580,311 호; 페트로스(Petros, R.A.) 및 데시몬(DeSimone, J.M.)의 문헌[Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications, Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 9:615-627, 2010]; US 제 8,465,775 호; US 제 8,444,899 호; US 제 8,420,124 호; US 제 8,263,129 호; US 제 8,158,728 호; US 제 8,268,446 호; 펠레그리노(Pellegrino) 등의 문헌[2005, Small, 1:48]; 머레이(Murray) 등의 문허[2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545]; 및 트린데이드(Trindade) 등의 문헌[2001, Chem. Mat., 13:3843](이들은 모두 본원에 참고로 인용됨) 참조. 추가적인 방법이 문헌{예를 들어, 두브로우(Doubrow)의 문헌["Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy", CRC Press, 보카 레이튼, 1992]; 매티오위츠(Mathiowitz) 등의 문헌[1987, J. Control. Release, 5:13]; 매티오위츠 등의 문헌[1987, Reactive Polymers, 6:275]; 및 매티오위츠 등의 문헌[1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755]; US 특허 제 5,578,325 호 및 제 6,007,845 호; 파올리첼리(P. Paolicelli) 등의 문헌["Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)]; 그레프(Gref) 등의 U.S. 특허 제 5,543,158 호; 또는 본 안드리안(Von Andrian) 등의 WO 공개 WO 2009/051837 호; 자우너(Zauner) 등의 문헌[1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97]; 및 카바노프(Kabanov) 등의 문헌[1995, Bioconjugate Chem., 6:7]; (PEI; 보우시프(Boussif) 등의 문헌[1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297]) 및 폴리(아미도아민) 덴드리머(쿠코스카-라탈로(Kukowska-Latallo) 등의 문헌[1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897]; 탕(Tang) 등의 문헌[1996, Bioconjugate Chem., 7:703]; 및 핸슬러(Haensler) 등의 문헌[1993, Bioconjugate Chem., 4:372]; 풋남(Putnam) 등의 문헌[1999, Macromolecules, 32:3658]; 바레라(Barrera) 등의 문헌[1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010]; 권(Kwon) 등의 문헌[1989, Macromolecules, 22:3250]; 임(Lim) 등의 문헌[1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633]; 및 조(Zhou) 등의 문헌[1990, Macromolecules, 23:3399] 참조}에 기재되었다. 이들 폴리에스터의 예는 폴리(L-락타이드-코-L-리신){바레라 등의 문헌[1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010]}, 폴리(세린 에스터){조 등의 문헌[1990, Macromolecules, 23:3399]}, 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스터){풋남 등의 문헌[1999, Macromolecules, 32:3658]; 및 임 등의문헌[1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633]}, 및 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스터){풋남 등의 문헌[1999, Macromolecules, 32:3658]; 및 임 등의 문헌[1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633]; U.S. 특허 제 6,123,727 호; U.S. 특허 제 5,804,178 호; U.S. 특허 제 5,770,417 호; U.S. 특허 제 5,736,372 호; U.S. 특허 제 5,716,404 호; U.S. 특허 제 6,095,148 호; U.S. 특허 제 5,837,752 호; U.S. 특허 제 5,902,599 호; U.S. 특허 제 5,696,175 호; U.S. 특허 제 5,514,378 호; U.S. 특허 제 5,512,600 호; U.S. 특허 제 5,399,665 호; U.S. 특허 제 5,019,379 호; U.S. 특허 제 5,010,167 호; U.S. 특허 제 4,806,621 호; U.S. 특허 제 4,638,045 호; 및 U.S. 특허 제 4,946,929 호; 왕(Wang) 등의 문헌[2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480]; 임 등의 문헌[2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460]; 랑거(Langer)의 문헌[2000, Acc. Chem. Res., 33:94]; 랑거의 문헌[1999, J. Control. Release, 62:7]; 및 우리치(Uhrich) 등의 문헌[1999, Chem. Rev., 99:3181]; 문헌[Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, 괴탈스(Goethals) 편집, Pergamon Press, 1980]; 오디안(Odian)의 문헌[Principles of Polymerization, John Wiley & Sons, 제4판, 2004]; 앨콕(Allcock) 등의 문헌[Contemporaty Polymer Chemistry, Prentice-Hall, 1981]; 데밍(Deming) 등의 문헌[1997, Nature, 390:386]; 및 U.S. 특허 제 6,506,577 호, 제 6,632,922 호, 제 6,686,446 호 및 제 6,818,732 호; 아스테테(C. Astete) 등의 문헌["Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn. Vol. 17, No. 3, pp. 247-289 (2006)]; 아브고스타키스(K. Avgoustakis)의 문헌["Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321-333 (2004)]; 레이스(C. Reis) 등의 문헌["Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8-21 (2006)]; 파올리첼리 등의 문헌["Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2020)]; 웅거(Unger)의 U.S. 특허 제 6,632,671 호(2003년 10월 14일)}를 포함한다.
한 실시양태에서, 중합체 입자는 약 0.1nm 내지 약 10000nm, 약 1nm 내지 약 1000nm, 약 10nm 내지 1000nm, 약 1 내지 100nm, 약 1 내지 10nm, 약 1 내지 50nm, 약 100nm 내지 800nm, 약 400nm 내지 600nm, 또는 약 500nm이다. 하나의 실시양태에서, 미소입자는 약 0.1nm 이하, 0.5nm 이하, 1.0nm 이하, 5.0nm 이하, 10nm 이하, 25nm 이하, 50nm 이하, 75nm 이하, 100nm 이하, 150nm 이하, 200nm 이하, 250nm 이하, 300nm 이하, 400nm 이하, 450nm 이하, 500nm 이하, 550nm 이하, 600nm 이하, 650nm 이하, 700nm 이하, 750nm 이하, 800nm 이하, 850nm 이하, 900nm 이하, 950nm 이하, 1000nm 이하, 1250nm 이하, 1500nm 이하, 1750nm 이하, 또는 2000nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 나노입자, 예를 들면 폴리스티렌 입자, PLGA 입자, PLA 입자 또는 다른 나노입자에 사용되는 중합체에 공유 결합될 수 있다.
약학 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 이들 조성물은 목적하는 결과를 달성하는 임의의 양의 활성 화합물, 예를 들면 0.1 내지 99중량%의 화합물, 통상적으로는 약 5중량% 이상의 화합물을 함유할 수 있다. 일부 실시양태는 약 10중량% 이상, 15중량% 이상, 20중량% 이상, 25중량% 내지 약 50중량%, 또는 약 5중량% 내지 약 75중량%의 화합물을 함유한다.
직장 투여에 적합한 약학 조성물은 전형적으로 단위 투여 좌약으로서 제공된다. 활성 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 담체, 예컨대 코코아 버터와 혼합한 다음 생성된 혼합물을 성형함으로써 이들을 제조할 수 있다.
피부로의 국부 투여에 적합한 약학 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태를 취한다. 사용될 수 있는 담체는 바세린(petroleum jelly), 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올, 경피 증강제 및 이들중 둘 이상의 조합을 포함한다.
경피 투여에 적합한 약학 조성물은 장시간 동안 수용자의 상피와 긴밀한 접촉을 유지하는데 적합화된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 경피 투여에 적합한 약학 조성물은 또한 전기 이온 영동{예컨대, 문헌[Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)] 참조}에 의해서도 전달될 수 있으며, 전형적으로는 활성 화합물의 임의적으로 완충되는 수용액의 형태를 취할 수 있다. 한 실시양태에서는, 생물학적 조직, 특히 피부를 가로질러 또는 그 안으로 약물을 전달하기 위해 미세침(microneedle) 패치 또는 장치가 제공된다. 미세침 패치 또는 장치는 조직에 손상, 통증 또는 자극을 주지 않거나 최소한으로만 주면서 피부 또는 다른 조직 장벽을 가로질러 또는 그 안으로 임상적으로 관련된 속도로 약물이 전달되도록 한다.
폐로의 투여에 적합한 약학 조성물은 광범위한 수동적인 호흡 구동 및 능동적인 동력 구동 1회/다회 투여 건조 분말 흡입기(DPI)에 의해 전달될 수 있다. 호흡기 전달에 가장 통상적으로 사용되는 장치는 분무기(nebulizer), 계량-투여량 흡입기 및 건조 분말 흡입기를 포함한다. 제트 분무기, 초음파 분무기 및 진동 메쉬 분무기를 비롯한 몇 가지 유형의 분무기가 이용가능하다. 적합한 폐 전달 장치의 선택은 약물의 특성 및 그의 제형, 작용 부위, 및 폐의 병태생리학 같은 매개변수에 따라 달라진다.
흡입 약물 전달 장치 및 방법의 추가적이고 비한정적인 예는 예컨대 US 제 7,383,837 호{발명의 명칭: "흡입 장치"[스미스클라인 비캠 코포레이션(SmithKline Beecham Corporation)]}; WO 2006/033584 호{발명의 명칭: "분말 흡입기"[글락소 스미스클라인 파마슈티칼즈 에스아(Glaxo SmithKline Pharmaceuticals SA)]}; WO 2005/044186 호{발명의 명칭: "건조제를 사용하는 흡입가능한 약학 제형 및 이를 투여하는 방법"[글락소 그룹 리미티드(Glaxo Group Ltd) 및 스미스클라인 비캠 코포레이션]}; US 제 9,095,670 호(발명의 명칭: "흡입 장치 및 약제를 분배하는 방법"); US 제 8,205,611 호{발명의 명칭: "건조 분말 흡입기[아스트라제네카 아베(Astrazeneca AB)]}; WO 2013/038170 호{발명의 명칭: "흡입기"[아스트라제네카 아베 및 아스트라제테카 유케이 리미티드(Astrazeneca UK Ltd.)]}; US 제 2014/0352690 호(발명의 명칭: "피드백 시스템이 있는 흡입 장치"); US 제 8,910 625 호 및 US 제 2015/0165137 호{발명의 명칭: "에어로졸 요법에 사용하기 위한 흡입 장치"[벡투라 게엠베하(Vectura GmbH)]}; US 제 6,948,496 호(발명의 명칭: "흡입기"); US 제 2005/0152849 호(발명의 명칭: "건조 분말 흡입기에 사용하기 위한, 접착-방지 물질을 포합하는 분말"); US 제 6,582,678 호, US 제 8,137,657 호, US 제 2003/0202944 호; 및 US 제 2010/0330188 호(발명의 명칭: "건조 분말 흡입기에 사용하기 위한 담체 입자"); US 제 6,221,338 호(발명의 명칭: "건조 분말 흡입기에 사용하기 위한 입자를 생성시키는 방법"); US 제 6,989,155 호(발명의 명칭: "분말"); US 제 2007/0043030 호(발명의 명칭: "폐 흡입에 의해 조루를 치료하기 위한 약학 조성물"); US 제 7,845,349 호(발명의 명칭: "흡입기"); US 제 2012/0114709 호 및 US 제 8,101,160 호(발명의 명칭: "흡입기 장치에 사용하기 위한 배합물"); US 제 2013/0287854 호(발명의 명칭: "조성물 및 용도"); US 제 2014/0037737 호 및 US 제 8,580,306 호(발명의 명칭: "약학 조성물에 사용하기 위한 입자"); US 제 2015/0174343 호(발명의 명칭: "흡입 장치용 혼합 채널"); US 제 7,744,855 호 및 US 제 2010/0285142 호(발명의 명칭: "약학 조성물에 사용하기 위한 입자를 제조하는 방법"); US 제 7,541,022 호, US 제 2009/0269412 호, 및 US 제 2015/0050350 호{발명의 명칭: "건조 분말 흡입기용 약학 배합물"[벡투라 리미티드(Vectura Limited)]}를 포함한다.
눈으로의 약물 전달을 위한 방법 및 장치가 다수 당 업계에 공지되어 있다. 비한정적인 예는 하기 특허 및 특허원(본원에 참고로 인용됨)에 기재되어 있다. 예로는 US 제 8,192,408 호{발명의 명칭: "눈 투관침 어셈블리"[시비다 유에스, 인코포레이티드(Psivida Us, Inc.)]}; US 제 7,585,517 호{발명의 명칭: "경공막 전달"[마쿠사이크, 인코포레이티드(Macusight, Inc.)]}; US 제 5,710,182 호 및 US 제 5,795,913 호{발명의 명칭: "안과용 조성물"[산텐 오와이(Santen OY)]}; US 제 8,663,639 호(발명의 명칭: "안 질환 및 질병을 치료하기 위한 배합물"), US 제 8,486,960 호(발명의 명칭: "결관 투과성-관련 질환 또는 질병을 치료하기 위한 배합물 및 방법"), US 제 8,367,097 호 및 US 제 8,927,005 호(발명의 명칭: "질환 또는 질병을 치료하기 위한 액체 배합물"), US 제 7,455,855 호{발명의 명칭: "전달 성분 및 이를 사용하는 약물 전달 시스템"[산텐 파마슈티칼 캄파니, 리미티드(Santen Pharmaceutical Co., Ltd.)]}; WO 2011/050365 호[발명의 명칭: "시력 및 통증을 위한 순응성 치료용 쉴드(shield)] 및 WO 2009/145842 호{발명의 명칭: "통증 관리 및 시력용 치료 장치"[폴사이트 랩스, 엘엘씨(Forsight Labs, LLC)]}; US 제 9,066,779 호 및 US 제 8,623,395 호(발명의 명칭: "이식가능한 치료 장치"), WO 2014/160884 호(발명의 명칭: "치료 성분을 전달하기 위한 안과용 임플란트"), US 제 8,399,006 호, US 제 8,277,830 호, US 제 8,795,712 호, US 제 8,808,727 호, US 제 8,298,578 호 및 WO 2010/088548 호(발명의 명칭: "안구 후부 약물 전달"), WO 2014/152959 호 및 US 제 20140276482 호(발명의 명칭: "포트 전달 시스템 임플란트로부터 낮은 용해도의 화합물을 지속적으로 안내 전달하기 위한 시스템"), US 제 8,905,963 호 및 US 제 9,033,911 호(발명의 명칭: "주입기 장치 및 약물 전달 방법"), WO 2015/057554 호(발명의 명칭: "점액을 증가 또는 감소시키기 위한 배합물 및 방법"), US 제 8,715,712 호 및 US 제 8,939,948 호(발명의 명칭: "눈 삽입 장치 및 방법"), WO 2013/116061 호(발명의 명칭: "치료 장치의 삽입 및 제거 방법 및 장치"), WO 2014/066775 호(발명의 명칭: "눈으로의 약물의 서방출용 안과 시스템"), WO 2015/085234 호 및 WO 2012/019176 호(발명의 명칭: "이식가능한 치료 장치"), WO 2012/065006 호(발명의 명칭: "약물 전달용 다공성 구조체를 결정하는 방법 및 장치"), WO 2010/141729 호(발명의 명칭: "안구 후부 약물 전달"), WO 2011/050327 호(발명의 명칭: "눈의 통증을 치료하기 위한 각막 신경 제거"), WO 2013/022801 호(발명의 명칭: "이식가능한 치료 장치를 이용한 소분자 전달"), WO 2012/019047 호(발명의 명칭: "안구 후부 약물 전달을 위한 결막하 임플란트"), WO 2012/068549 호(발명의 명칭: "이식된 장치를 위한 치료제 배합물"), WO 2012/019139 호(발명의 명칭: "병용 전달 방법 및 장치"), WO 2013/040426 호(발명의 명칭: "눈 삽입 장치 및 방법"), WO 2012/019136 호(발명의 명칭: "약물 전달용 주입기 장치 및 방법"), WO 2013/040247 호{발명의 명칭: "유체 교환 장치 및 방법"[폴사이트 비젼4, 인코포레이티드(ForSight Vision4, Inc.)]}가 있다.
활성 화합물을 전달하는 방법의 추가적이고 비제한적인 예가 WO 2015/085251 호{발명의 명칭: "안 질병을 치료하기 위한 전방내 임플란트"[엔비시아 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드(Envisia Therapeutics, Inc.)]}; WO 2011/008737 호(발명의 명칭: "가공된 에어로졸 입자, 및 관련 방법"), WO 2013/082111 호(발명의 명칭: "기하학적으로 가공된 입자 및 대식세포 또는 면역 반응을 조절하기 위한 방법"), WO 2009/132265 호(발명의 명칭: "분해가능한 화합물 및 특히 비-습윤 템플레이트에서의 입자 복제를 이용한 이의 사용 방법"), WO 2010/099321 호(발명의 명칭: "중재적인 약물 전달 시스템 및 관련 방법"), WO 2008/100304 호(발명의 명칭: "높은 충실도 순서, 크기 및 형상 입자를 갖는 중합체 입자 복합체"), WO 2007/024323 호{발명의 명칭: "나노입자 제조 방법, 시스템 및 물질"[리퀴디아 테크놀로지즈, 인코포레이티드(Liquidia Technologies, Inc.) 및 채펄 힐 소재의 더 유니버시티 오브 노쓰 캐롤라이나(the University of North Carolina)]}; WO 2010/009087 호{발명의 명칭: "눈에서의 서방성 배합물의 전기 이온 영동 전달"[리퀴디아 테크놀로지즈, 인코포레이티드 및 아이게이트 파마슈티칼즈, 인코포레이티드(Eyegate Pharmaceuticals, Inc.)]} 및 WO 2009/132206 호[발명의 명칭: "카고(cargo)의 세포내 전달 및 방출을 위한 조성물 및 방법"], WO 2007/133808 호(발명의 명칭: "화장품 용도의 나노-입자"), WO 2007/056561 호(발명의 명칭: "의료용 장치, 물질 및 방법"), WO 2010/065748 호(발명의 명칭: "패턴화된 물질을 생성시키는 방법"), WO 2007/081876 호[발명의 명칭: "생물 의학/생체접합재료 용도 및 그의 공정을 위한 나노구조화된 표면"(리퀴디아 테크놀로지즈, 인코포레이티드)]에 제공된다.
눈으로의 약물 전달을 위한 방법 및 장치의 추가적이고 비한정적인 예는 예컨대 WO 2011/106702 호 및 US 제 8,889,193 호(발명의 명칭: "눈 구획으로의 치료제의 지속적인 전달"), WO 2013/138343 호 및 US 제 8,962,577 호(발명의 명칭: "HIF-1 억제제의 전달을 위한 서방성 배합물", WO 2013/138346 호 및 US 제 2013/0272994 호(발명의 명칭: "활성 약제의 전달을 위한 비-선형 다중 블록 공중합체-약물 접합체"), WO 2005/072710 호 및 US 제 8,957,034 호(발명의 명칭: "점액층을 통해 신속하게 이동하는 약물 및 유전자 담체 입자"), WO 2008/030557 호, US 제 2010/0215580 호, US 제 2013/0164343 호(발명의 명칭: "점액을 통한 수송을 향상시키기 위한 조성물 및 방법"), WO 2012/061703 호, US 제 2012/0121718 호 및 US 제 2013/0236556 호(발명의 명칭: "감소된 점막 접착성에 관한 조성물 및 방법"), WO 2012/039979 호 및 US 제 2013/0183244 호(발명의 명칭: "포유동물 뇌에서의 큰 중합체 나노입자의 신속한 확산"), WO 2012/109363 호 및 US 제 2013/0323313 호(발명의 명칭: "점막 침투 유전자 담체"), WO 2013/090804 호 및 US 제 2014/0329913 호(발명의 명칭: "점막 침투가 향상되거나 염증이 감소된 나노입자"), WO 2013/110028 호(발명의 명칭: "점막 침투가 향상된 나노입자 배합물", WO 2013/166498 호 및 US 제 2015/0086484 호{발명의 명칭: "점막층을 통한 신속한 침투를 위한 지질계 약물 담체"[더 존스 홉킨스 유니버시티(The Johns Hopkins University)]}; WO 2013/166385 호(발명의 명칭: "개선된 점막 수송을 나타내는 약학 나노입자"), US 제 2013/0323179 호{발명의 명칭: "점막에서의 입자 수송을 돕는 나노결정, 조성물 및 방법"[더 존스 홉킨스 유니버시티 및 칼라 파마슈티칼즈, 인코포레이티드(Kala Pharmaceuticals, Inc.)]}; WO 2015/066444 호(발명의 명칭: "안과 및/또는 다른 용도를 위한 조성물 및 방법"), WO 2014/020210 호 및 WO 2013/166408 호[발명의 명칭: "개선된 점막 수송을 나타내는 약학 나노입자"(칼라 파마슈티칼즈, 인코포레이티드)]; US 제 9,022,970 호(발명의 명칭: "투여량 제어 장치를 포함하는 안과용 주사 장치"), WO 2011/153349 호(발명의 명칭: "pbo-peo-pbo 블록 공중합체를 포함하는 안과용 조성물"), WO 2011/140203 호(발명의 명칭: "안정화된 안과용 갈락토만난 배합물"), WO 2011/068955 호(발명의 명칭: "안과용 유화액"), WO 2011/037908 호(발명의 명칭: "주사가능한 수성 안과용 조성물 및 그의 사용 방법"), US 제 2007/0149593 호[발명의 명칭: "수용체 티로신 키나제 억제(RTKi) 화합물을 눈에 전달하기 위한 약학 배합물"], US 제 8,632,809 호{발명의 명칭: "약물 전달을 위한 비수용성 중합체 매트릭스"[알콘, 인코포레이티드(Alcon, Inc.)]}를 포함한다.
약물 전달 장치 및 방법의 추가적이고 비제한적인 예는 예컨대 US 제 20090203709 호{발명의 명칭: "티로신 키나제 억제제의 경구 투여용 약학 투여형"[애보트 래보러토리즈(Abbott Laboratories)]}; US 제 20050009910 호(발명의 명칭: "전구약물의 결막하 또는 눈 주위 전달을 통한 눈의 후부로의 활성 약물의 전달"), US 제 20130071349 호(발명의 명칭: "안압을 저하시키기 위한 생물 분해성 중합체"), US 제 8,481,069 호(발명의 명칭: "티로신 키나제 미소구"), US 제 8,465,778 호(발명의 명칭: "티로신 키나제 미소구를 제조하는 방법"), US 제 8,409,607 호(발명의 명칭: "티로신 키나제 억제제를 함유하는 서방성 안내 임플란트 및 관련 방법"), US 제 8,512,738 호 및 US 제 2014/0031408 호(발명의 명칭: "생물 분해성 유리체강내 티로신 키나제 임플란트"), US 제 2014/0294986 호(발명의 명칭: "안내 서방출용 미소구 약물 전달 시스템"), US 제 8,911,768 호{발명의 명칭: "연장된 치료 효과를 갖는 망막병증을 치료하기 위한 방법"[앨러간, 인코포레이티드(Allergan, Inc.)]}; US 제 6,495,164 호{발명의 명칭: "개선된 주사성을갖는 주사가능한 현탁액의 제조"[앨컴즈 컨트롤드 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드(Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.)]}; WO 2014/047439 호{발명의 명칭: "충전 물질을 함유하는 생물 분해성 미소캡슐"[아키나, 인코포레이티드(Akina, Inc.)]}; WO 2010/132664 호{발명의 명칭: "약물 전달용 조성물 및 방법"[박스터 인터내셔널 인코포레이티드(Baxter International Inc.) 박스터 헬쓰케어 에스아(Baxter Healthcare SA)]}; US 제 20120052041 호{발명의 명칭: "약물 로딩이 향상된 중합체 나노입자 및 그의 사용 방법"[더 브리검 앤드 위민즈 하스피털, 인코포레이티드(The Brigham and Women's Hospital, Inc.)]}; US 제 20140178475 호, US 제 20140248358 호 및 US 제 20140249158 호{발명의 명칭: "치료제를 포함하는 치료용 나노입자 및 이를 제조 및 사용하는 방법"[바인드 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드(BIND Therapeutics, Inc.)]}; US 제 5,869,103 호{발명의 명칭: "약물 전달용 중합체 미소입자"[댄바이오시스트 유케이 리미티드(Danbiosyst UK Ltd.)]}; US 제 8628801 호{발명의 명칭: "페길레이션된 나노입자"[유니버시다드 드 나바라(Universidad de Navarra)]}; US 제 2014/0107025 호{발명의 명칭: "눈 약물 전달 시스템"[제이드 쎄라퓨틱스, 엘엘씨(Jade Therapeutics, LLC)]}; US 제 6,287,588 호(발명의 명칭: "개선된 방출 프로파일을 갖는 생물 분해성 젤 및 미소입자로 구성되는 약제 전달 시스템 및 이의 사용 방법"), US 제 6,589,549호{발명의 명칭: "방출 프로파일을 개선하기 위하여 생물 분해성 내의 미소입자로 구성된 생물 활성제 전달 시스템"[매크로메드, 인코포레이티드(Macromed, Inc.)]}; US 제 6,007,845 호 및 US 제 5,578,325 호{발명의 명칭: "비-선형 친수소수성 다중 블록 공중합체의 나노입자 및 미소입자"[매사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지(Massachusetts Institute of Technology)]}; US 제 20040234611 호, US 제 20080305172 호, US 제 20120269894 호, 및 US 제 20130122064 호{발명의 명칭: "눈 주위 또는 결막하 투여를 위한 안과용 디포(depot) 배합물[노바티스 아게(Novartis Ag)]}; US 제 6,413,539 호{발명의 명칭: "블록 공중합체"[폴리-메드, 인코포레이티드(Poly-Med, Inc.)]}; US 제 20070071756 호{발명의 명칭: "염증을 경감시키기 위한 약제의 전달"[페이만(Peyman)]}; US 제 20080166411 호{발명의 명칭: "나노입자를 포함하는 가용성이 불량한 약물의 서방출을 제공하기 위한 주사가능한 디포 배합물 및 방법"[화이자, 인코포레이티드(Pfizer, Inc.)]}; US 제 6,706,289 호{발명의 명칭: "생물 활성 물질의 전달을 향상시키기 위한 방법 및 조성물"[피알 파마슈티칼즈, 인코포레이티드(PR Pharmaceuticals, Inc.)]}; 및 US 제 8,663,674 호{발명의 명칭: "약물 전달을 위한 매트릭스를 함유하는 미소입자"[서모딕스(Surmodics)]}를 포함한다.
IV. 선택된 질병의 치료를 위한 활성 화합물의 용도
한 양태에서는, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물을, 염증 또는 면역 질병인 의학적 질병을 치료하는데 사용하는데, 이 때 상기 질병은 보체 D-관련 질병, 세포가 정상적인 보체 활성에 관여하거나 반응하는 능력에 불리하게 영향을 끼치는 세포의 질병 또는 이상, 또는 수술 또는 다른 의료 절차 또는 약학적 또는 생물 약학적 약물 투여, 수혈, 또는 다른 동종이형 조직 또는 유체 투여 같은 의학적 치료에 대한 바람직하지 못한 보체-매개되는 반응을 비롯한 보체 케스케이드(기능 장애 케스케이드 포함)에 의해 매개된다.
섹션 A 질병
하나의 실시양태에서, 본 발명은 본원의 이 섹션 A에 기재되는 질병을 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 조성물뿐만 아니라, 표 1, 표 2, 표 3의 화합물 또는 도면에 기재된 활성 화합물의 실시양태의 용도이다.
하나의 실시양태에서, 질병은 지방간, 및 비-알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 간경변 및 간부전 같은 지방간으로부터 야기되는 질병으로부터 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 화학식 I, 표 1, 표 2, 표 3의 화합물 또는 도면에 기재된 활성 화합물의 실시양태, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 효과량을 투여함으로써 숙주에서 지방간 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 한 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 화학식 I, 표 1, 표 2, 표 3의 화합물 또는 도면에 기재된 활성 화합물의 실시양태, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 효과량을 투여함으로써 숙주에서 비-알코올성 지방간염(NASH)을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 활성 화합물은 수술 또는 다른 의료 절차 전에 또는 동안 면역 반응을 조절하는데 사용된다. 하나의 비한정적인 예는 동종이형 조직 이식의 결과로서 통상적인 합병증이고 수혈의 결과로서도 발생될 수 있는 급성 또는 만성 이식편 대 숙주 질환과 관련된 용도이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 효과량을 이를 필요로 하는 숙주에게 투여함으로써 피부근염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 효과량을 이를 필요로 하는 숙주에게 투여함으로써 근위축성 측색 경화증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 화학식 I, 표 1, 표 2, 표 3의 화합물 또는 도면에 기재된 활성 화합물의 실시양태, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 효과량을 투여함으로써 숙주에서 생물학적 치료제의 투여(예를 들어, CAR T-세포 요법 또는 단클론 항체 요법)에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 생물학적 치료제에 반응하여 다양한 유형의 사이토카인 또는 염증 반응이 발생할 수 있다. 한 실시양태에서, 사이토카인 또는 염증 반응은 사이토카인 방출 증후군이다. 한 실시양태에서, 사이토카인 또는 염증 반응은 종양 용해 증후군(이는 또한 사이토카인 방출로 이어짐)이다. 사이토카인 방출 증후군의 증상은 열, 두통, 및 피부 발진에서 기관지 경련, 저혈압 및 심지어 심 정지에까지 이른다. 중증 사이토카인 방출 증후군은 사이토카인 폭풍으로 기재되며, 치명적일 수 있다. 치명적인 사이토카인 폭풍은 몇몇 단클론 항체 치료제를 사용한 주입에 반응하여 관찰되었다. 아브라모위츠(Abramowicz D) 등의 문헌["Release of tumor necrosis factor, interleukin-2, and gamma-interferon in serum after injection of OKT3 monoclonal antibody in kidney transplant recipients" Transplantation (1989) 47(4):606-8]; 카테누드(Chatenoud L) 등의 문헌["In vivo cell activation following OKT3 administration. Systemic cytokine release and modulation by corticosteroids" Transplantation (1990) 49(4):697-702]; 및 임(Lim LC), 고(Koh LP) 및 탄(Tan P.)의 문헌["Fatal cytokine release syndrome with chimeric anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in a 71-year-old patient with chronic lymphocytic leukemia" J. Clin Oncol. (1999) 17(6):1962-3] 참조.
또한, 본원에서 고려되는 것은, 이중-특이적 T-세포 관여항체(BiTE)를 수용하는 환자에서 불리한 면역 반응을 중재하기 위한, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 화학식 I, 표 1, 표 2, 표 3의 화합물 또는 도면에 기재된 활성 화합물의 실시양태, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다. 이중-특이적 T-세포 관여항체는 암세포의 표면 상에서 특정 항원을 표적으로 하고 그 특정 항원에 결합하도록 T-세포를 유도한다. 예를 들어, 블리나투모맙(Blinatumomab)[암젠(Amgen)], 즉 BiTE가 최근 필라델피아 염색체-음성 재발 또는 난치성 급성 림프구성 백혈병에서 병용 요법(second line therapy)으로서 승인되었다. 블리나투모맙은 4주 사이클로 연속적인 정맥내 주입에 의해 투여된다. BiTE 약제의 사용은 사이토카인 방출 증후군을 비롯한 불리한 면역 반응을 수반한다. ACT에 수반되는 CRS에서 가장 현저하게 높아지는 사이토카인은 IL-10, IL-6 및 IFN-γ를 포함한다[클링거(Klinger) 등, Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab. Blood (2012) 119:6226-6233].
다른 실시양태에서, 질병은 상공막염, 특발성 상공막염, 전부 상공막염 또는 후부 상공막염이다. 하나의 실시양태에서, 질병은 특발성 전부 포도막염, HLA-B27 관련 포도막염, 포진 각막포도막염, 포스너 슐로스만(Posner Schlossman) 증후군, 후치(Fuch's) 이색성 홍채 모양체염, 또는 거세포 바이러스 전부 포도막염이다.
또 다른 실시양태에서, 질병은 하기로부터 선택된다:
(i) 유리체염, 유육종증, 매독, 결핵 또는 라임(Lyme)병;
(ii) 망막 혈관염, 일스(Eales)병, 결핵, 매독 또는 톡소플라즈마증;
(iii) 신경 망막염, 바이러스성 망막염 또는 급성 망막 괴사;
(iv) 수두 대상포진 바이러스, 단순 포진 바이러스, 거세포 바이러스, 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스, 편평 태선, 또는 뎅기-관련 질환(예컨대, 대출혈 뎅기열);
(v) 가면(Masquerade) 증후군, 접촉성 피부염, 외상 유도 염증, UVB 유도 염증, 습진, 환상 육아종, 또는 여드름.
추가적인 실시양태에서, 질병은 하기로부터 선택된다:
(i) 급성 심근경색, 동맥류, 심폐 바이패스, 확장성 심근병증, 심폐 바이패스 수술 동안의 보체 활성화, 관상 동맥 질환, 스텐트 설치 후 재협착증, 또는 경피 경혈관 혈관성형술(PTCA);
(ii) 항체-매개 이식 거부 반응, 과민성 쇼크, 아나필락시스, 동종이형 이식, 체액 및 혈관 이식 거부 반응, 이식편 기능 이상, 이식편 대 숙주 질환, 그레이브스(Graves')병, 약물 부작용, 또는 만성 이식편 혈관병증;
(iii) 알러지성 기관지 폐 아스페르길루스증, 알러지성 신경염, 약물 알러지, 방사선-유발 폐 손상, 호산구성 폐렴, 방사선 조영제 알러지, 폐쇄 기관지염 또는 간질성 폐렴;
(iv) 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병-치매 복합, 산발성 전측두엽 치매, 염색체 17에 연결된 파킨슨병과 전측두엽 치매, 전측두엽 변성, 탱글 온리(tangle only) 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 대뇌 혈관 질병, 전측두엽 치매의 특정 형태, 만성 외상 뇌장애(CTE), 치매와 PD(PDD), 은친화성 병변 치매, 권투선수 치매, 루이소체(Lewy Bodies)와 치매(DLB), 또는 다발 경색성 치매;
(v) 크로이츠펠트-야곱(Creutzfeldt-Jakob)병, 헌팅톤(Huntington's)병, 다초점 운동 신경병증(MMN), 프리온 단백질 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다발성 근염, 뇌염 후 파킨슨병, 아급성 경화성 범뇌염, 신경섬유 엉킴이 있는 비-괌 운동 신경 질환, 신경 재생, 또는 석회화와 광범위 신경섬유 엉킴.
하나의 실시양태에서, 질병은 하기로부터 선택된다:
(i) 아토피성 피부염, 피부염, 피부근염, 피부근염 수포성 유천포창, 경피증, 경피성 피부근염, 건선 관절염, 심상 천포창, 피부 루푸스, 원반상 홍반성 낭창, 동창 홍반성 낭창, 또는 홍반성 낭창-편평 태선 중복 증후군;
(ii) 한랭글로불린 혈관염, 장간막/장 혈관 질환, 말초혈관병, 항호중구 세포질 항체(ANCA)-관련 혈관염(AAV), IL-2 유도 혈관 누수 증후군, 또는 면역 복합체 혈관염;
(iii) 혈관부종, 저 혈소판(HELLP) 증후군, 겸형 적혈구 빈혈증, 혈소판 수혈 불응증, 적혈구 기둥, 또는 정형 또는 감염성 용혈성 요독 증후군(tHUS);
(iv) 혈뇨, 혈액 투석, 용혈, 출혈 쇼크, 면역 혈소판 감소 자반증(ITP), 혈전증 혈소판 감소 자반증(TTP), 특발성 혈소판 감소 자반증(ITP), 약물-유도 혈소판 감소증, 자가 면역 용혈성 빈혈(AIHA), 질소혈, 혈관 및/또는 림프관 감염, 회전 죽상 반절제술, 또는 지연 용혈성 수혈 반응;
(v) 영국형 아밀로이드 혈관병, 버거(Buerger's)병, 수포성 유천포창, C1q 신장병, 암, 또는 파국적 항인지질 항체 증후군.
다른 실시양태에서, 질병은 하기로부터 선택된다:
(i) 습성 AMD, 건성 AMD, 맥락망막 변성, 맥락막 신생 혈관(CNV), 맥락막염, RPE 기능 상실, 시력 상실(시력 또는 시야 상실 포함), AMD로 인한 시력 상실, 광 노출에 반응한 망막 손상, 망막 변성, 망막 박리, 망막 기능 이상, 망막 신생 혈관(RNV), 미숙아 망막병증, 또는 RPE 변성;
(ii) 인공 수정체 수포 각막병증, 증후성 황반 변성 관련 질병, 시신경 변성, 광수용체 변성, 원추 변성, 시각 세포 상실, 평면부염, 공막염, 증식성 유리체 망막병증, 또는 눈 결정체의 형성;
(iii) 만성 두드러기, 척-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 한랭 응집소 질환(CAD), 피질 기저핵 변성(CBD), 한랭 글로불린 혈증, 섬모체 맥락막염, 브루크(Bruch's)막의 손상, 드고(Degos)병, 당뇨병성 혈관병증, 높은 간 효소, 내독소혈증, 수포성 표피 박리증, 또는 후천성 수포성 표피 박리증;
(iv) 필수 혼합 한랭 글로불린 혈증, 과도한 혈중 요소 질소-BUN, 국소 분절 사구체 경화증, 게르스트만-슈트라우슬러-샤인커(Gerstmann-Straussler-Scheinker)병, 거대세포 동맥염, 통풍, 할러포르덴-스파츠(Hallervorden-Spatz)병, 하시모토(Hashimoto's) 갑상선염, 헤노흐-숀라인(Henoch-Schonlein) 자반증 신장염, 또는 이상 요침사;
(v) 간염, A형 간염, B형 간염, C형 간염 또는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV),
(vi) 더욱 퉁상적으로는 예컨대 플라비비리다에(Flaviviridae), 레트로바이러스(Retroviruses), 코로나비리다에(Coronaviridae), 폭스비리다에(Poxviridae), 아데노비리다에(Adenoviridae), 헤르페스비리다에(Herpesviridae), 칼리시비리다에(Caliciviridae), 레오비리다에(Reoviridae), 피코르나비리다에(Picornaviridae), 토가비리다에(Togaviridae), 오르토믹소비리다에(Orthomyxoviridae), 라브도비리다에(Rhabdoviridae) 또는 헤파드나비리다에(Hepadnaviridae)로부터 선택되는 바이러스성 감염증;
(vii) 네이세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis), 시가 독소 이. 콜라이(E. coli)-관련 용혈성 요독 증후군(STEC-HUS), 스트렙토코커스(Streptococcus) 또는 연쇄상 구균 감염 후 사구체신염.
추가적인 실시양태에서, 질병은 하기로부터 선택된다:
(viii) 고지질혈증, 고혈압, 저알부민혈증, 혈액 상실성 쇼크, 저보체혈성 두드러기성 혈관염 증후군, 저인산울혈, 저혈량성 쇼크, 특발성 폐렴 증후군, 또는 특발성 폐 섬유증;
(ix) 봉입체 근염, 장 허혈증, 홍채 섬모체염, 홍채염, 소아 만성 관절염, 가와사키(Kawasaki's)병(동맥염) 또는 지질뇨증;
(x) 막 증식성 사구체신염(MPGN) I, 현미경적 다발성 혈관염, 혼합 한랭글로불린혈증, 몰리브덴 보조인자 결핍(MoCD) 유형 A, 췌장염, 지방층염, 픽(Pick's)병, 결절성 다발 동맥염(PAN), 진행성 피질하 신경교증, 단백뇨, 감소된 사구체 여과율(GFR), 또는 신혈관 질병;
(xi) 다발성 장기 부전, 다계통 위축증(MSA), 근긴장성 이영양증, 니만-픽(Niemann-Pick) 질환 유형 C, 만성 말이집 탈락병, 또는 진행성 핵상 마비;
(xii) 척수 손상, 척수 근육 위축, 척추 관절병증, 라이터(Reiter's) 증후군, 자연 유산, 반복 유산, 임신중독증, 시누클레인병증, 다카야스(Takayasu's) 동맥염, 출산 후 갑상선염, 갑상선염, 유형 I 한랭 글로불린혈증, 유형 II 혼합 한랭 글로불린혈증, 유형 III 혼합 한랭 글로불린혈증, 궤양성 대장염, 요독증, 두드러기, 정맥 가스 색전(VGE), 또는 베게너(Wegener's) 육아종증.
하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 자가 면역 난소염, 자궁내막증, 자가 면역 고환염, 오드(Ord's) 갑상선염, 자가 면역 장질환, 소아 지방변증, 하시모토 뇌병증, 항인지질 항체 증후군(APLS)[휴(Hughes) 증후군], 재생불량성 빈혈, 자가 면역 림프구 증식 증후군[카날리-스미쓰(Canale-Smith) 증후군], 자가 면역 호중구 감소증, 에번스(Evans) 증후군, 악성 빈혈, 순수 적혈구 무형성증, 혈소판 감소증, 동통성 지방증[데컴(Dercum's)병], 성인형 스틸(Still's)병, 강직성 척추염, CREST 증후군, 약물-유도 루푸스, 호산성 근막염[슐만(Shulman's) 증후군], 펠티(Felty) 증후군, IgG4-관련 질환, 혼합 연결 조직병(MCTD), 재발성 류마티즘[헨치-로젠버그(Hench-Rosenberg) 증후군], 패리-롬버그(Parry-Romberg) 증후군, 파르소니지-터너(Parsonage-Turner) 증후군, 재발성 다발 연골염[메옌버그-알테르-우엘링거(Meyenburg-Altherr-Uehlinger) 증후군], 후복막 섬유증, 류마티스 열, 슈니츨러(Schnitzler) 증후군, 섬유근육통, 신경근긴장증[이삭(Isaac's)병], 부신생물 변성, 자가 면역 내이 질환, 메니에르(Meniere's)병, 간질성 방광염, 자가 면역 췌장염, 지카 바이러스-관련 질병, 치쿤구니야(chikungunya) 바이러스-관련 질병, 아급성 세균성 심내막염(SBE), IgA 신증, IgA 혈관염, 류마티스성 다발성 근육통, 류마티스성 혈관염, 원형 탈모, 자가 면역 프로게스테론 피부염, 포진성 피부염, 결절성 홍반, 임신 유천포창, 화농성 한선염, 경화 태선, 선형 IgA 질환(LAD), 국소 피부 경화증, 근육염, 급성 두창상 태선양 비강진, 백반증 심근경색 후 증후군[드레슬러(Dressler's) 증후군], 심막 절개 후 증후군, 자가 면역 망막병증, 코간(Cogan) 증후군, 그레이브스 안질환, 목질 결막염, 무렌(Mooren's) 각막 궤양, 안구간 대경련 근간 대경련 증후군, 시신경염, 망막/와우/뇌 맥관병[수삭(Susac's) 증후군], 교감성 안염, 톨로사-헌트(Tolosa-Hunt) 증후군, 간질성 폐질환, 항합성효소 항체 증후군, 애디슨(Addison's)병, 자가 면역 다선 증후군(APS) 유형 I, 자가 면역 다선 증후군(APS) 유형 II, 자가 면역 다선 증후군(APS) 유형 III, 산재 경화(다발성 경화증, 패턴 II), 급속 진행 사구체신염(RPGN), 소아 류마티스 관절염, 부착부염-관련 관절염, 반응성 관절염(라이터 증후군), 자가 면역 간염 또는 루푸스양 간염, 일차성 담즙성 간경화증(PBS), 일차성 경화성 담관염, 미세 장염, 잠재 루푸스[미분화 결합 조직 질환(UCTD)], 급성 파종성 뇌척수염(ADEM), 급성 축삭 운동 신경병증, 항-n-메틸-D-아스파테이트 수용체 뇌염, 발로(Balo) 동심성 경화증[쉴더스(Schilders)병], 비커스태프(Bickerstaff's) 뇌염, 만성 염증성 탈수초성 다발 신경병증, 특발성 염증성 탈수초성 질환, 램버트-이튼(Lambert-Eaton)(mysathenic) 증후군, 오쉬토란(Oshtoran) 증후군, 연쇄상 구균에 수반되는 소아 자가 면역 신경 정신질환(PANDAS), 진행성 염증성 신경병증, 하지 불안 증후군, 근강직 증후군, 사이덴헴(Sydenhem) 증후군, 횡단성 척추염, 루푸스 혈관염, 백혈구 파괴 혈관염, 현미경적 다발성 혈관염, 다발성 근염, 눈의 허혈성 재관류 손상으로부터 선택되는 질병을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
하나의 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염 효과량을 투여함을 포함하는, 숙주에서 겸형 적혈구를 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염 효과량을 투여함을 포함하는, 숙주에서 면역 혈소판 감소 자반증(ITP), 혈전증 혈소판 감소 자반증(TTP), 또는 특발성 혈소판 감소 자반증(ITP)을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염 효과량을 투여함을 포함하는, 숙주에서 ANCA-혈관염을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염 효과량을 투여함을 포함하는, 숙주에서 IgA 신증을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염 효과량을 투여함을 포함하는, 숙주에서 급속 진행 사구체신염(RPGN)을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염 효과량을 투여함을 포함하는, 숙주에서 루푸스 신염을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염 효과량을 투여함을 포함하는, 숙주에서 출혈성 뎅기열을 치료하는 방법이 제공된다.
섹션 B 질병
표 2 또는 표 3의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학 조성물은 본원에 기재된 임의의 질병을 치료하는데 유용하다. 한 실시양태에서, 화합물은 보체 경로, 특히 보체 인자 D에 의해 조절되는 경로에 의해 매개되는 질병을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 다른 실시양태에서, 화합물은 상이한 메카니즘을 통해서지만 언급된 질병을 치료하는데 효과적이다.
특정 실시양태에서, 질병은 숙주에서 염증성 질병, 면역 질병, 자가 면역 질병, 또는 보체 인자 D 관련 질병이다. 한 실시양태에서, 질병은 안 질병 또는 눈 질병이다.
본원에 개시된 조성물 및 방법에 따라 치료될 수 있는 눈 질병의 예는 아메바성 각막염, 진균성 각막염, 세균성 각막염, 바이러스성 각막염, 사상충에 의한 각막염, 세균성 각결막염, 바이러스성 각결막염, 각막 영양장애 질환, 푹스(Fuchs') 각막 내피 이상증, 쇼그렌(Sjogren's) 증후군, 스티븐스-존슨(Stevens-Johnson) 증후군, 자가 면역 안구 건조증, 환경성 안구 건조증, 각막 혈관 신생 질환, 각막 이식 후 거부 예방 및 치료, 자가 면역 포도막염, 감염성 포도막염, 전부 포도막염, 후부 포도막염(톡소플라스마증 포함), 전체 포도막염, 유리질 또는 망막의 염증성 질환, 안내염 예방 및 치료, 황반 부종, 황반 변성, 연령 관련 황반 변성, 증식성 및 비-증식성 당뇨병성 망막병증, 고혈압성 망막병증, 망막의 자가 면역 질환, 일차성 및 전이성 안내 흑색종, 다른 안내 전이성 종양, 개방각 녹내장, 협각 녹내장, 색소 녹내장 및 이들의 조합을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 질병은 연령-관련 황반 변성, 녹내장, 당뇨병성 망막병증, 시신경 척수염(NMO), 혈관염, 용혈, 수포성 피부 질환(수포성 유천포창, 유천포창 및 수포성 표피 박리증 포함), 눈의 반흔성 유천포창, 포도막염, 성인 황반 변성, 당뇨병성 망막병증 색소성 망막염, 황반 부종, 베쳇(Behcet's) 포도막염, 다초점 맥락막염, 보그트-고야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군, 중간 포도막염, 산탄 망막-맥락막염, 교감성 안염, 눈의 안반흔성 유천포창, 눈의 유천포창, 비동맥형 허혈성 시신경병증, 수술 후 염증, 및 망막 정맥 폐색, 또는 포도막염(베쳇병 및 포도막염의 다른 아유형 포함)으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 보체 매개 질환은 안질환(초기 또는 신생 혈관 연령-관련 황반 변성 및 지도형 위축 포함), 자가 면역 질환(관절염, 류마티스 관절염 포함), 호흡기 질환, 심혈관 질환을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비만 및 다른 대사 질환 같은 지방산 대사에 수반되는 질환 및 질병의 치료에 사용하기 적합하다.
표 2 또는 표 3의 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 보체 매개 질병은 하기 질병을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다:
(i) 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 유전 맥관 부종, 모세혈관 누수 증후군, 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 용혈성 요독 증후군(HUS), 복부 대동맥류, 혈액 투석 합병증, 용혈성 빈혈, 또는 혈액 투석;
(ii) 중증 근무력증, 다발성 경화증, C3 사구체신염(C3GNs), MPGN II(막 증식성 사구체신염), 신경 장애, 길랭-바레(Guillain Barre) 증후군, 중추신경계의 질환 및 다른 신경 변성 질병, 사구체신염(막 증식성 사구체신염 포함), SLE 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 조직 변성 및 신경 변성, 또는 바라쿼-시몬스(Barraquer-Simons) 증후군;
(iii) 패혈증, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 부적절하거나 바람직하지 못한 보체 활성화 장애, IL-2 요법 동안 인터류킨-2 유도되는 독성, 염증성 질병, 자가 면역 질환의 염증, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 크론(Crohn's)병, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 루푸스 신장염, 관절염, 면역 복합체 질병 및 자가 면역 질환, 전신 루푸스 또는 홍반성 루푸스의 염증 효과;
(iv) 허열/재관류 손상(I/R 손상), 심근 경색, 심근염, 허혈 후 재관류 질병, 기구 혈관 형성, 죽상경화증, 심폐 바이패스 또는 신장 바이패스시 펌핑 후 증후군, 신장 허혈, 대동맥 재건 후 장간막 동맥 재관류, 항인지질 항체 증후군, 자가 면역 심장 질환, 허혈-재관류 손상, 비만 또는 당뇨병;
(v) 알쯔하이머(Alzheimer's) 치매, 발작, 조현병, 외상성 뇌 손상, 외상, 파킨슨(Parkinson's)병, 뇌전증, 이식 거부, 유산 예방, 생체 접합 물질 반응(예를 들어, 혈액 투석, 이식시), 초급성 동종 이식 거부, 이종 이식 거부, 장기 이식, 건선, 화상 손상, 화상 또는 동상을 비롯한 열 손상;
(vi) 천식, 알러지, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 낭포성 섬유증, 성인 호습 곤란 증후군, 호흡 곤란, 객혈, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 폐기종, 폐 색전증 및 폐 경색, 폐렴, 섬유 형성 유도성 분진 질환, 불활성 분진 및 무기질(예컨대, 규소, 탄분, 베릴륨 및 석면), 폐 섬유증, 유기 분진 질환, 화학적 손상(자극성 가스 및 화학약품, 예컨대 염소, 포스겐, 이산화황, 황화수소, 이산화질소, 암모니아 및 염산으로 인한), 연기 손상, 열 손상(예컨대, 화상, 동상), 기관지 수축, 과민성 폐렴, 기생충병, 굿파스처(Goodpasture's) 증후군(항사구체 기저막 신염), 폐 혈관염, 파우치(Pauci)-면역 혈관염, 또는 면역 복합체-수반 염증.
하나의 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 표 2 또는 표 3으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 효과량을 투여함을 포함하는, 발작성 야간 혈색소 뇨증(PNH)을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 표 2 또는 표 3으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 효과량을 투여함을 포함하는, 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 표 2 또는 표 3으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 효과량을 투여함을 포함하는, 류마티스 관절염을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 표 2 또는 표 3으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 효과량을 투여함을 포함하는, 다발성 경화증을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 표 2 또는 표 3으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 효과량을 투여함을 포함하는, 중증 근무력증을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 표 2 또는 으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 효과량을 투여함을 포함하는, 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS)을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 표 2 또는 표 3으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 효과량을 투여함을 포함하는, C3 사구체신염을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 표 2 또는 표 3으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 효과량을 투여함을 포함하는, 복부 대동맥류를 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 표 2 또는 표 3으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 효과량을 투여함을 포함하는, 시신경 척수염(NMO)을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 표 2 또는 표 3으로부터 선택되는 화합물 효과량을 그를 필요로 하는 숙주에게 투여함을 포함하는, 염증성 질병 또는 보체 관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 인자 D 관련 염증성 질병을 갖는 환자에게 표 2 또는 표 3으로부터 선택되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 효과량을 투여함으로써, 염증성 질병, 더욱 일반적으로는 면역 질병, 자가 면역 질병 또는 보체 인자 D 관련 질병을 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 표 2 또는 표 3으로부터 선택되는 화합물은 유일한 활성 약제로서 제공될 수 있거나, 또는 하나 이상의 추가적인 활성 약제와 함께 제공될 수 있다.
하나의 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 표 2 또는 표 3으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 효과량을 투여함을 포함하는, 보체 케스케이드에서의 기능 이상에 수반되는 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 표 2 또는 표 3으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 효과량을 투여함을 포함하는, 숙주에서 다른 보체 경로의 활성화를 억제하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 표 2 또는 표 3으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 효과량을 투여함을 포함하는, 숙주에서 인자 D 활성을 조절하는 방법이 제공된다.
추가적인 다른 실시양태에서, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 표 2 또는 표 3으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 자가 면역 질병을 치료하는데 사용된다.
보체 경로는 신체로부터 미생물 및 손상된 세포를 제거하는 항체 및 식세포의 능력을 향상시킨다. 이는 선천적인 면역계의 일부이고, 건강한 개체에서는 필수적인 과정이다. 보체 경로를 억제하면 신체의 면역계 반응을 감소시키게 된다. 따라서, 본 발명의 목적은 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 표 2 또는 표 3으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 효과량을 이를 필요로 하는 숙주에게 투여함으로써 자가 면역 질병을 치료하는 것이다.
하나의 실시양태에서, 자가 면역 질병은 보체 시스템의 활성에 의해 야기된다. 한 실시양태에서, 자가 면역 질병은 다른 보체 경로의 활성에 의해 야기된다. 하나의 실시양태에서, 자가 면역 질병은 전통적인 보체 경로의 활성에 의해 유발된다. 다른 실시양태에서, 자가 면역 질병은 T-림프구의 과잉 증식 또는 사이토카인의 과다 생성 같은 보체 시스템에 직접 관련되지 않은 작용 메카니즘에 의해 야기된다.
자가 면역 질병의 비한정적인 예는 동종이식 거부, 자가 면역 갑상선 질환(예를 들어, 그레이브스병 및 하시모토 갑상선염), 자가 면역 주변부 포도망막염, 거대세포 동맥염, 염증성 장 질환(크론병), 궤양성 대장염, 국소성 장염, 육아종 장염, 원위 회장염, 국소성 회장염, 및 말단 회장염 포함), 당뇨병, 다발성 경화증, 악성 빈혈, 건선, 류마티스 관절염, 유육종증 및 경피증을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 표 2 또는 표 3으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 루푸스를 치료하는데 사용된다. 루푸스의 비제한적인 예는 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 홍반성 루푸스, 동상 홍반성 루푸스, 홍반성 루푸스-편평 태선 중복 증후군을 포함한다.
홍반성 루푸스는 전신 질병 및 피부 질병을 포함하는 질환의 포괄적 카테고리이다. 질환의 전신 형태는 피부뿐만 아니라 전신 증상을 가질 수 있다. 그러나, 전신에 연루되지 않고 피부에만 있는 질환의 형태도 있다. 예를 들어, SLE는 여성에서 우세하게 발생되는 병인 미상의 염증성 장애이며, 관절 증상, 나비 홍반, 재발 늑막염, 심낭염, 전신 선병증, 비장 비대증, 및 CNS 관련 및 진행성 신부전을 그 특징으로 한다. 대부분(98% 넘음)의 환자의 혈청은 항-DNA 항체를 비롯한 항핵 항체를 함유한다. 항-DNA 항체의 높은 역가는 SLE에 본질적으로 특징적이다. 이 질환의 통상적인 치료는 코르티코스테로이드 또는 면역 억제제의 투여였다.
피부 루푸스의 세 가지 형태, 즉 만성 피부 루푸스(원판상 홍반성 루푸스 또는 DLE로도 알려짐), 아급성 피부 루푸스, 및 급성 피부 루푸스가 있다. DLE는 홍반, 모낭각전, 각질, 모세관 확장증 및 위축을 나타내는 날가로운 경계의 반점 및 플라크로 주로 피부에 영향을 끼치는 외관을 망가뜨리는 만성 질병이다. 병태는 흔히 일광 노출에 의해 침착되며, 초기 병변은 모낭각전을 나타내는 직경 5 내지 10mm의 홍반성의 둥근 벗겨지는 뾰루지이다. DLE 병변은 가장 통상적으로는 볼, 코, 두피 및 귀에 나타나지만, 이들은 또한 몸통의 상부, 사지의 신근 표면, 및 입의 점막 위로 전신화될 수 있다. 치료하지 않고 두면, 중심 병변이 유축되고 흉터를 남긴다. SLE와는 달리, 이중 나선 DNA에 대한 항체(예컨대, DNA-결합 시험)는 DLE에서는 거의 변함없이 존재하지 않는다.
다발성 경화증은 T 림프구 의존성인 것으로 생각되는 자가 면역 말이집 탈락병이다. MS는 일반적으로 재발-완화 코스 또는 만성 진행 코스를 나타낸다. MS의 병인은 미상이지만, 바이러스성 감염증, 유전적 소인, 환경 및 자가 면역 모두가 질병을 유발하는 것으로 보인다. MS 환자에서의 병변은 주로 T 림프구 매개되는 미세아교 세포 및 침입 대식세포의 침윤물을 함유한다. CD4+ T 림프구는 이들 병변에 존재하는 우세한 세포 형태이다. MS 병변의 특징은 플라크, 즉 MRI 스캔에서 보이는 통상적인 백색 물질로부터 날카롭게 구획이 정해지는 탈수초화 구역이다. MS 플라크의 조직학적 외관은 질환의 상이한 단계에 따라 변한다. 활성 병변에서는, 혈액-뇌 장벽이 손상됨으로써 혈청 단백질이 세포외 공간으로 관외 유출될 수 있다. 염증성 세포를 혈관 주위 세포 침윤에서, 또한 백색 물질 전체에서 볼 수 있다. CD4+ T-세포, 특히 Th1은 플라크 가장자리에서 모세혈관 후 세정맥 둘레에 축적되고, 또한 백색 물질 중에서 산란된다. 활성 병변에서는, 림프구의 부착 분자 및 마커의 상향 조절, 및 IL2-R 및 CD26 같은 단핵구 활성화도 관찰되었다. 활성 병변에서의 탈수초는 희소 돌기 아교세포의 파괴를 수반하지 않는다. 대조적으로, 질환의 만성 상태 동안, 병변은 희소 돌기 아교세포의 상실, 따라서 혈중 수초 희소 돌기 아교세포 당단백(MOG) 항체의 존재를 특징으로 한다.
당뇨병은 유형 1 또는 유형 2 당뇨병을 일컬을 수 있다. 하나의 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 표 2 또는 표 3의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 유형 1 당뇨병 환자를 치료하는데 효과적인 양으로 제공한다. 하나의 실시양태에서는, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체중 표 2 또는 표 3의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 유형 2 당뇨병 환자를 치료하는데 효과적인 양으로 제공한다.
유형 1 당뇨병은 자가 면역 질환이다. 감염에 저항하기 위한 신체 시스템(면역 시스템)이 신체의 일부 쪽으로 방향을 전환할 때 자가 면역 질환이 발생한다. 이어, 췌장이 인슐린을 거의 또는 전혀 생성시키지 않는다.
V. 병용 요법
추가적인 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물 효과량은, 예컨대 본원에 나열된 질병을 치료하기 위하여 하나 이상의 추가적인 치료제 효과량과 함께 또는 그와 교대로 또는 그 후에, 동시에 또는 그 전에 제공될 수 있다. 이러한 병용 요법을 위한 추가적인 치료제의 비제한적인 예가 아래에 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물 효과량은, 보체 시스템의 하나 이상의 추가적인 억제제 또는 상이한 생물학적 작용 메카니즘을 갖는 제 2 활성 화합물 효과량과 함께 또는 그와 교대로 제공될 수 있다. 아래 기재내용 및 본원에서는 일반적으로, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물을 일컫는 임의의 용어가 사용될 때마다, 달리 언급되거나 또는 문맥상 불일치하지 않는 한 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 조성물이 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
비한정적인 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 프로테아제 억제제, 가용성 보체 조절제, 치료용 항체(단클론 또는 다클론), 보체 성분 억제제, 수용체 작용제, 또는 siRNA와 함께 제공될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물은 인플릭시맙[레미케이드(Remicade)], 아달리무맙, 서톨리주맙, 골리무맙, 또는 에타너셉트[엠브렐(Embrel)] 같은 수용체 융합 단백질을 비롯한(이들로 한정되지는 않음) 종양 괴사 인자(TNF)에 대한 항체와 함께 또는 그와 교대로 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물은 리툭시맙[리툭산(Rituxan)], 아달리무맙[후미라(Humira)], 오파투무맙[알제라(Arzerra)], 토시투모맙[벡사(Bexxar)], 오비누투주맙[가지바(Gazyva)], 또는 입리투모맙[제발린(Zevalin)]을 비롯한(이들로 한정되지는 않음) 항-CD20 항체와 함께 또는 그와 교대로 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물은 토실리주맙[액템라(Actemra)] 및 실툭시맙[실반트(Sylvant)]을 비롯한(이들로 한정되지는 않음) 항-IL6 항체와 함께 또는 그와 교대로 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물은 세쿠키부맙[코센틱스(Cosentyx)]을 비롯한(이것으로 한정되지는 않음) IL17 억제제와 함께 또는 그와 교대로 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물은 우스테키누맙[스텔라라(Stelara)]을 비롯한(이것으로 한정되지는 않음) p40(IL12/IL23) 억제제와 함께 또는 그와 교대로 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물은 리산키주맙을 비롯한(이것으로 한정되지는 않음) IL23 억제제와 함께 또는 그와 교대로 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물은 항-인터페론 α 항체, 예컨대 시팔리무맙(이것으로 한정되지는 않음)과 함께 또는 그와 교대로 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물은 키나제 억제제, 예컨대 JAK1/JAK3 억제제(이것으로 한정되지는 않음){예를 들어, 토파시티닙[젤리안즈(Xelianz)(이것으로 국한되지 않음)]}와 함께 또는 그와 교대로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물은 JAK1/JAK2 억제제, 예를 들어 바라시티빕(이것으로 국한되지 않음)과 함께 또는 그와 교대로 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물은 면역 관문 억제제와 함께 또는 그와 교대로 투여될 수 있다. 관문 억제제의 비제한적인 예는 항-PD-1 또는 항-PDL1 항체(예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙 및 아테졸리주맙) 및 항-CTLA4 항체(이필리무맙 및 트레멜리무맙)이다.
본원에 기재된 활성 화합물과 함께 사용될 수 있는 활성 약제의 비한정적인 예는 다음과 같다:
프로테아제 억제제: 혈장-유도 C1-INH 농축액, 예를 들어 세터(Cetor)®[산퀸(Sanquin)], 베리너트(Berinert)-P®[씨에스엘 베링(CSL Behring), 레브 파마(Lev Pharma)], 및 신리제(Cinryze)®; 재조합 인간 C1-억제제, 예컨대 루신(Rhucin)®; 리토나비어[노버(Norvir)®, 애브비, 인코포레이티드(Abbvie, Inc.)];
가용성 보체 조절제: 가용성 보체 수용체 1(TP10)[아반트 이뮤노쎄라퓨틱스(Avant Immunotherapeutics)]; sCR-1-sLeX/TP-20(아반트 이뮤노쎄라퓨틱스); MLN-2222/CAB-2[밀레니엄 파마슈티칼즈(Millenium Pharmaceuticals)]; 미로코셉트[인플라자임 파마슈티칼즈(Inflazyme Pharmaceuticals)];
치료용 항체: 에쿨리주맙/솔리리스[알렉시온 파마슈티칼즈(Alexion Pharmaceuticals)]; 펙셀리주맙(알렉시온 파마슈티칼즈); 오파투무맙[겐맙 에이/에스(Genmab A/S)]; TNX-234[타녹스(Tanox)]; TNX-558(타녹스); TA106[탈리겐 쎄라퓨틱스(Taligen Therapeutics)]; 뉴트라주맙[지2 쎄라피즈(G2 Therapies)]; 항-프로퍼딘[노벨메드 쎄라퓨틱스(Novelmed Therapeutics)]; 후맥스-CD38(겐맙 에이/에스);
보체 성분 억제제: 콤프스타틴/POT-4[포텐시아 파마슈티칼즈(Potentia Pharmaceuticals)]; ARC1905[아케믹스(Archemix)];
수용체 작용제: PMX-53[펩테크 미리티드(Peptech Ltd.)]; JPE-137[제리니(Jerini)]; JSM-7717(제리니);
기타: 재조합 인간 MBL[rhMBL; 엔존 파마슈티칼즈(Enzon Pharmaceuticals)].
탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드 같은 이미드 및 글루타르이미드;
본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물과 함께 또는 그와 교대로 사용될 수 있는 추가적이고 비한정적인 예는 하기를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 투여되는 프로테아제 억제제를 대사시키는 효소를 억제하는 화합물과 함께 제공될 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물 또는 염은 리토나비르와 함께 제공될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 보체 C5 억제제 또는 C5 컨버타제 억제제와 함께 제공될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은, 보체 인자 C5로 유도되고 알렉시온 파마슈티칼즈에서 제조되어 상표명 솔리리스(Soliris)로 시판되는 단클론 항체인 에쿨리주맙과 함께 제공될 수 있다. 에쿨리주맙은 PNH 및 aHUS의 치료를 위해 미국 FDA에서 승인되었다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 보체 인자 D를 억제하는 화합물과 함께 제공될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은, 인자 D의 강력한 억제제인 융합된 이환상 고리 화합물을 기재하는 바이오크리스트 파마슈티칼즈(Biocryst Pharmaceuticals)의 US 특허 제 6,653,340 호(발명의 명칭: "보체, 응고 및 칼리크레인 경로에 유용한 화합물 및 이들의 제조방법"); 특정 인자 D 억제제를 기재하는 노바티스의 PCT 특허 공개 WO 2012/093101 호(발명의 명칭: "연령-관련 황반 변성의 치료에 유용한 인돌 화합물 또는 그의 유사체"); 노바티스의 PCT 특허 공개 WO 2014/002051 호, WO 2014/002052 호, WO 2014/002053 호, WO 2014/002054 호, WO 2014/002057 호, WO 2014/002058 호, WO 2014/002059 호, WO 2014/005150 호, WO 2014/009833 호, WO 2013/164802 호, WO 2015/009616 호, WO 2015/066241 호, 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)의 PCT 특허 공개 WO 2004/045518 호(발명의 명칭: "안드로겐 수용체 기능의 열린 사슬 프롤릴 우레아-관련 조절제"); 재팬 코바코 인코포레이티드(Japan Tobacco Inc.)의 PCT 특허 공개 WO 1999/048492 호(발명의 명칭: "아미드 유도체 및 노시셉틴 길항제"); 페링(Ferring B.V.) 및 야마노우치 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD.)의 PCT 특허 공개 WO 1993/020099 호(발명의 명칭: "CCK 및/또는 가스트린 수용체 리간드"); 알렉시온 파마슈티칼즈의 PCT 특허 공개 WO 1995/029697 호(발명의 명칭: "사구체신염 및 다른 염증성 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물"); 또는 아칠리온 파마슈티칼즈(Achillion Pharmaceuticals)의 PCT 특허원 PCT/US2015/017523 호 및 U.S. 특허원 제 14/631,090 호(발명의 명칭: "보채 매개 질병을 치료하기 위한 알킨 화합물"); PCT 특허원 PCT/US2015/017538 호 및 U.S. 특허원 제 14/631,233 호(발명의 명칭: "보체 매개 질병을 치료하기 위한 아미드 화합물"); PCT 특허원 PCT/US2015/017554 호 및 U.S. 특허원 제 14/631,312 호(발명의 명칭: "보체 매개 질병을 치료하기 위한 아미노 화합물"); PCT 특허원 PCT/US2015/017583 호 및 U.S. 특허원 제 14/531,440 호(발명의 명칭: "보체 매개 질병을 치료하기 위한 카바메이트, 에스터 및 케톤 화합물"); PCT 특허원 PCT/US2015/017593 호 및 U.S. 특허원 제 14/631,625 호(발명의 명칭: "보체 매개 질병을 치료하기 위한 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로환상 화합물"); PCT 특허원 PCT/US2015/017597 호 및 U.S. 특허원 제 14/631,683 호(발명의 명칭: "보체 매개 질병을 치료하기 위한 에터 화합물"); PCT 특허원 PCT/US2015/017600 호 및 U.S. 특허원 제 14/631,785 호(발명의 명칭: "보체 매개 질병을 치료하기 위한 포스포네이트 화합물"); 및 PCT 특허원 PCT/US2015/017609 호 및 U.S. 특허원 제 14/631,828 호(발명의 명칭: "보체 매개 질병을 치료하기 위한 화합물")에 기재되어 있는 화합물과 함께 또는 그와 교대로 사용될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 소염제, 항균제, 신생 혈관 억제제, 면역 억제제, 항체, 스테로이드, 눈의 항고혈압 약물 또는 이들의 조합과 함께 투여된다. 이러한 약제의 예는 아미카신, 아네콜탄 아세테이트, 안트라센디온, 안트라사이클린, 아졸, 암포테리신 B, 베바시주맙, 캄프토테신, 세푸록심, 클로르암페니콜, 클로르헥시딘, 클로르헥시딘 디글루코네이트, 클로르트리마졸, 클로트리마졸 세팔로스포린, 코르티코스테이로이드, 덱사메타손, 데사메타존, 에코나졸, 에프타지딤, 에피포도필로톡신, 플루코나졸, 플루시토신, 플루오로피리미딘, 플루오로퀴놀린, 가티플록사신, 당단백질, 이미다졸, 이트라코나졸, 이버멕틴, 케토코나졸, 레보플록사신, 매크롤라이드, 미코나졸, 미코나졸 니트레이트, 목시플록사신, 나타마이신, 네오마이신, 니스타틴, 오플록사신, 폴리헥사메틸렌 비구아니드, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 페가프타닙, 백금 유사체, 폴리미신 B, 프로프아미딘 이세티오네이트, 피리미딘 뉴클레오사이드, 라니비주맙, 스쿠알라민 락테이트, 설폰아미드, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리아졸, 반코마이신, 항-혈관 내피세포 성장 인자(VEGF) 약제, VEGF 항체, VEGF 항체 분절, 빈카 알칼로이드, 티몰롤, 베탁솔롤, 트라보프로스트, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 브리모니딘, 도졸아미드, 아세트아졸아미드, 필로카핀, 시프로플록사신, 아지트로마이신, 젠타마이신, 토브라마이신, 세파졸린, 보리코나졸, 간사이클로비르, 시도포비르, 포스카넷, 디클로페탁, 네파페낙, 케토롤락, 이부프로펜, 인도메타신, 플루오로메탈론, 리멕솔론, 아네코타브, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 타크롤리무스 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 하나 이상의 면역 역제제와 함께 또는 그와 교대로 투여될 수 있다. 비한정적인 예로서 면역 억제제는 칼시뉴린 억제제, 예컨대 사이클로스포린 또는 아스코마이신, 예를 들어 사이클로스포린 A[네오랄(NEORAL)®], FK506(타크롤리무스), 피메크롤리무스, mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신 또는 그의 유도체, 예컨대 시롤리무스[라파문(RAPAMUNE)®], 에베롤리무스[서티칸(Certican)®], 템시롤리무스, 조타롤리무스, 비올리무스-7, 비올리무스-9, 라팔로그, 예컨대 리다포롤리무스, 아자티오프린, 캄파쓰 1H, S1P 수용체 조절제, 예컨대 핑골리모드 또는 그의 유사체, 항 IL-8 항체, 미코페놀산 또는 그의 염, 예를 들어 나트륨 염, 또는 그의 전구약물, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸[셀셉트(CELLCEPT)®], OKT3[오쏘클론(ORTHOCLONE) OKT3®], 프레드니손, 앳갬(ATGAM)®, 티모글로불린(THYMOGLOBULIN)®, 브레퀴나르 나트륨, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-데옥시스퍼구알린, 트레스페리무스, 레플루노미드 아라바(ARAVA)®, CTLAI-Ig, 항-CD25, 항-IL2R, 바실릭시맙[시물렉스(SIMULECT)®], 다클리주맙[제나팍스(ZENAPAX)®], 미졸빈, 메토트렉세이트, 덱사메타손, ISAtx-247, SDZ ASM 981[피메크롤리무스, 엘리델(Elidel)®], CTLA4lg(아바타셉트), 벨라타셉트, LFA3lg, 에타너셉트[이뮤넥스(Immunex)에서 엔브렐(Enbrel)®로서 시판중임], 아달리무맙[후미라(Humira)®], 인플릭시맙[레미케이드(Remicade)®], 항-LFA-1 항체, 나탈리주맙[안테그렌(Antegren)®], 엔리모맙, 가빌리모맙, 항가슴샘 세포 면역 글로불린, 시플리주맙, 알레파셉트 에팔리주맙, 펜타사, 메살라진, 아사콜, 코데인 포스페이트, 베노릴레이트, 펜부펜, 나프로신, 디클로페낙, 에토돌락 및 인도메타신, 토실리주맙[악템라(Actemra)], 실툭시맙[실반트(Sylvant)], 세쿠키부맙[코센틱스(Cosentyx)], 우스테키누맙(스텔라라), 리산키주맙, 시팔리무맙, 아스피린 및 이부프로펜일 수 있다.
소염제의 예는 메토트렉세이트, 덱사메타손, 덱사메타손 알코올, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루로메탈론 아세테이트, 플루로메탈론 알코올, 로토프렌돌 에타보네이트, 메드리손, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 디플루프레드네이트, 리멕솔론, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 로독스아미드 트로메타민, 아스피린, 이부프로펜, 수프로펜, 피록시캄, 멜록시캄, 플루비프로펜, 나프록산, 케토프로펜, 테녹시캄, 디클로페낙 나트륨, 케토티펜 푸마레이트, 디클로페낙 나트륨, 네파페낙, 브롬페낙, 플루르비프로펜 나트륨, 수프로펜, 셀레콕시브, 나프록센, 로페콕시브, 글루코코르티코이드, 디클로페낙 및 이들의 임의의 조합을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 나프록센 나트륨[아나프록스(Anaprox)], 셀레콕시브[셀레브렉스(Celebrex)], 설린닥[클리노릴(Clinoril)], 옥사프로진[데이프로(Daypro)], 살살레이트[디살시드(Disalcid)], 디플루니살[돌로비드(Dolobid)], 피록시캄[펠덴(Feldene)], 인도메타신[인도신(Indocin)], 에토돌락[로딘(Lodine)], 멜록시캄[모빅(Mobic)], 나프록센[나프로신(Naprosyn)], 나부메톤[렐라펜(Relafen)], 케토롤락 트로메타민[토라돌(Toradol)], 나프록센/에소메프라졸[비모보[Vimovo)], 및 디클로페낙[볼타렌(Voltaren)] 및 이들의 조합과 조합될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 오메가-3 지방산 또는 PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor) 작용제와 함께 또는 그와 교대로 투여된다. 오메가-3 지방산은 DGAT를 억제함으로써, 또한 퍼옥시좀 및 미토콘드리아 베타 산화를 자극함으로써, 혈중 트리글리세라이드를 감소시키는 것으로 알려져 있다. 2개의 오메가-3 지방산, 즉 아이코사펜탄산(EPA) 및 도코사헥산산(DHA)는 PPAR-알파 및 PPAR-감마 둘 다에 대해 높은 친화력을 갖는 것으로 밝혀졌다. 수산 유지(marine oil), 예컨대 어유는 EPA 및 DHA의 우수한 공급원이며, 이들은 지질 대사를 조절하는 것으로 밝혀졌다. 오메가-3 지방산은 심혈관 질환, 특히 경증 고혈압, 고중성지방혈증의 위험 인자 및 응집 인자 VII 인지질 복합체 활성에 유리한 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 오메가-3 지방산은 혈중 트리글리세라이드를 낮추고, 혈중 HDL-콜레스테롤을 증가시키며, 수축기 및 이완기 혈압 및 맥박수를 낮추고, 혈액 응집 인자 VII-인지질 복합체의 활성을 낮춘다. 또한, 오메가-3 지방산은 임의의 심각한 부작용을 유발하지 않으면서 잘 허용되는 것으로 보인다. 오메가-3 지방산의 이러한 형태중 하나는 DHA 및 EPA를 함유하는 어유로부터의 오메가-3 장쇄 다중 불포화 지방산의 농축액이고, 상표명 오마콜(Omacor)®로 시판되고 있다. 오메가-3 지방산의 이러한 형태는 예를 들어 본원에 참고로 인용되는 U.S. 특허 제 5,502,077 호, 제 5,656,667 호 및 제 5,698,594 호에 기재되어 있다.
PPAR은 레티노이드, 스테로이드, 갑상선 호르몬 수용체에 관련되는 핵 호르몬 수용체 상과 리간드-활성화되는 전사 인자의 일원이다. 상이한 유전자의 생성물인 세 가지 별도의 PPAR 아유형이 있으며, 이들은 통상적으로 지칭되는 PPAR-알파, PPAR-베타/델타(또는 단순히 델타) 및 PPAR-감마이다. 퍼옥시좀 활성을 자극하는 약리학적 약제의 포괄적인 부류는 PPAR 작용제, 예를 들어 PPAR-알파 작용제, PPAR-감마 작용제 및 PPAR-델타 작용제로 공지되어 있다. 몇몇 약리학적 약제는 알파/감마 작용제 등과 같은 PPAR 작용제의 조합이고, 일부 다른 약리학적 약제는 이중 작용/길항 활성을 갖는다. 페노피브레이트, 벤자피브레이트, 클로피브레이트 및 겜피브로질 같은 피브레이트는 PPAR-알파 작용제이고, 환자에게 사용되어 트리글리세라이드에 풍부한 지단백을 감소시키고, HDL을 증가시키며, 죽상경화증 유발성-조밀 LDL을 감소시킨다. 피브레이트는 전형적으로 이러한 환자에게 경구 투여된다. 페노피브레이트 또는 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-프로판산, 1-메틸에틸 에스터는 다년간 혈중 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 수준을 낮추는 그의 효능 때문에 의약적인 면에서 유효 성분으로서 알려져 왔다.
한 실시양태에서, 본 발명은 항-VEGF 약제와 함께 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물 효과량을 이를 필요로 하는 숙주에게 투여함으로써 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 항-VEGF 약제의 비제한적인 예는 아플리버셉트[에일리아(Eylea)®; 레게네론 파마슈티칼즈(Regeneron Pharmaceuticals)]; 라니비주맙[루센티스(Lucentis)®: 게넨테크(Genentech) 및 노바티스]; 및 페가프타니브[마쿠겐(Macugen)®; OSI 파마슈티칼즈(OSI Pharmaceuticals) 및 화이자(Pfizer)]; 베바시주맙[아바스틴(Avastin); 겐테크/로슈], 아네코르탄 아세테이트, 스쿠알라민 락테이트, 및 트리암시놀론 아세토니드를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 코르티코스테로이드를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 추가적인 보체 시스템의 억제제 또는 상이한 생물학적 작용 메카니즘을 갖는 다른 활성 화합물과 함께 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물 효과량을, 이를 필요로 하는 숙주에게 투여함으로써, 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 에쿨리주맙과 함께 또는 그와 교대로, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물 효과량을, 이를 필요로 하는 숙주에게 투여함으로써, 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 CP40과 함께 또는 그와 교대로, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물 효과량을, 이를 필요로 하는 숙주에게 투여함으로써, 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 추가적인 양제는 PEGylated-CP40이다. CP40은 C3b에 대해 강력한 결합 친화력을 나타내는 펩티드 억제제이고, 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH) 적혈구의 용혈을 억제한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 추가적인 보체 시스템의 억제제 또는 상이한 생물학적 작용 메카니즘을 갖는 다른 활성 약제와 함께 또는 그와 교대로, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물 효과량을, 이를 필요로 하는 숙주에게 투여함으로써, 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 메토트렉세이트와 함께 또는 그와 교대로, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물 효과량을, 이를 필요로 하는 숙주에게 투여함으로써, 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 하기로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 치료제와 함께 또는 그와 교대로 투여된다: 아스피린을 비롯한 살리실레이트[아나신(Anacin), 아스크립틴(Ascriptin), 바이엘 아스피린(Bayer Aspirin), 에코트린(Ecotrin)] 및 살살레이트[모노-게식(Mono-Gesic, 살게식(Salgesic)]; 비스테로이드성 소염제(NSAID); 디클로페낙[카타플람(Cataflam), 볼타렌(Voltaren)], 이부프로펜[아드빌(Avil), 몬트린(Montrin)], 케토프로펜[오루디스(Orudis)], 나프록센[알레브(Aleve), 나프로신(Naprosyn)], 피록시캄[펠덴(Feldene)], 에토돌락[로딘(Lodine)], 인도메타신, 옥사프로진[데이프로(Daypro)], 나부메톤[렐라펜(Relafen)], 및 멜록시캄[모빅(Mobic)]을 비롯한 사이클로옥시게나제(COX-1 및 COX-2) 효소의 비선택적인 억제제; 셀레콕시브[셀레브렉스(Celebrex)]를 비롯한 선택적인 사이클로-옥시게나제-2(COX-2) 억제제; 아자티오프린[이무란(Imuran)], 사이클로스포린[산디뮨(Sandimmune), 네오랄(Neoral)], 금 염[리다우라(Ridaura), 솔가날(Solganal), 오롤레이트(Aurolate), 미오크리신(Myochrysine)], 하이드록시클로로퀸[플라퀘닐(Plaquenil)], 레플루노미드[아라바(Arava)], 메토트렉세이트[류마트렉스(Rheumatrex)], 페니실아민[쿠프리민(Cuprimine)], 및 설파살라진[아줄피딘(Azulfidine)]을 비롯한 질환-완화 류마티스 치료제; 아바타셉트[오렌시아(Orencia)], 에타너셉트[엔브렐(Enbrel)], 인플릭시맙[레미케이드(Remicade)], 아달리무맙[후미라(Humira)], 및 아나킨라[키네렛(Kineret)]을 비롯한 생물학적 약물; 베타메타손[셀레스톤 솔루스판(Celestone Soluspan), 코르티손[코르톤(Cortone)], 덱사메타손[데카드론(Decadron)], 메틸프레드니솔론[솔루메드롤(SoluMedrol), 데포메드롤(DepoMedrol)], 프레드니솔론[델타-코르테프(Delta-Cortef)], 프레드니손[델타손(Deltasone), 오라손(Orasone)], 및 트리암시놀론[아리스토콜트(Aristocort)]를 비롯한 코르티코스테로이드; 오라노핀[리다우라(Ridaura)]를 비롯한 금 염; 오로티오글루코즈[솔가날(Solganal)]; 오롤레이트; 미오크리신; 또는 이들의 임의의 조합.
한 실시양태에서, 본 발명은 추가적인 보체 시스템의 억제제 또는 상이한 생물학적 작용 메카니즘을 통해 작용하는 활성 약제와 함께 또는 그와 교대로, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물 효과량을, 이를 필요로 하는 숙주에게 투여함으로써, 다발성 경화증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 코르티코스테로이드와 함께 또는 그와 교대로, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물 효과량을, 이를 필요로 하는 숙주에게 투여함으로써, 다발성 경화증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 코르티코스테로이드의 예는 프레드니손, 덱사메타손, 솔루메드롤 및 메틸프레드니솔론을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 예를 들어 하기로부터 선택되는 하나 이상의 다발성 경화증 치료제와 조합된다: 오바기오(Aubagio)(테리플루노미드), 아보넥스(Avonex)(인터페론 베타-1a), 베타세론(Betaseron)(인터페론 베타-1b), 코팍손(Copaxone)(글래티라머 아세테이트), 엑스타비아(Extavia)(인터페론 베타-1b), 길레냐(Gilenya)(핑골리모드), 렘트라다(Lemtrada)(알렘투주맙), 노반트론(Novantrone)(미톡산트론), 플레그리디(Plegridy)(페그인터페론 베타-1a), 레비프(Rebif)(인터페론 베타-1a), 텍피데라(Tecfidera)(디메틸 푸마레이트), 티사브리(Tysabri)(나탈리주맙), 솔루-메드롤(Solu-Medrol)(메틸프레드니솔론), 고용량 경구 델타손(Deltasone)(프레드니손), H.P. 악타 젤(H.P. Acthar Gel)(ACTH), 또는 이들의 조합.
하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 다른 약제와 함께 약제의 부작용을 경감하거나 감소시키는데 유용하다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 양자 세포 전이 요법과 함께 이용되어, 이러한 요법에 수반되는 염증 반응, 예를 들어 시코카인 매개 반응(예컨대, 사이토카인 방출 증후군)을 감소시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 양자 세포 전이 요법은 키메라 항원 T-세포(CAR T)의 사용을 포함한다. 한 실시양태에서, 양자 세포 전이 요법은 혈액암 또는 고형 암, 예를 들어 B-세포 관련 혈액암을 치료하기 위한 키메라 항원 수용체 T-세포(CAR T) 또는 수지상 세포의 사용을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 혈액암 또는 고형 암은 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 비-호지킨(non-Hodgkin's) 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 췌장암, 교모세포종, 또는 CD19를 발현하는 암이다.
추가의 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 PNH, aHUS, STEC-HUS, ANCA-혈관염, AMD, CAD, 만성 용혈, 시신경 척수염, 또는 이식 거부를 치료하기 위하여 에쿨리주맙과 함께 제공될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 PNH, aHUS, STEC-HUS, ANCA-혈관염, AMD, CAD, 만성 용혈, 시신경 척수염, 또는 이식 거부를 치료하기 위하여 콤프스타틴 또는 콤프스타틴 유도체와 함께 제공될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 보체 매개 질병을 치료하기 위하여 리툭산과 함께 제공될 수 있다. 한 실시양태에서, 보체 매개 질병은 예를 들어 류마티스 관절염, 다발 혈관염 육아종증(GPA)[베게너(Wegener's) 육아종증], 및 현미경적 다발 혈관염(MPA)이다. 한 실시양태에서, 질병은 루푸스이다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 보체 매개 질병을 치료하기 위하여 사이클로포스파미드와 함께 제공될 수 있다. 한 실시양태에서, 질병은 자가 면역 질환이다. 한 실시양태에서, 보체 매개 질병은 예를 들어 류마티스 관절염, 다발 혈관염 육아종증(GPA)(베게너 육아종증), 및 현미경적 다발 혈관염(MPA)이다. 한 실시양태에서, 질병은 루푸스이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 루푸스를 치료하기 위하여 이를 필요로 하는 숙주에게 통상적인 DLE 치료와 함께 투여된다.
통상적인 DLE 치료의 예는 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시놀론, 플루란드레놀리드, 베타메타손 발레레이트 또는 베타메타손 디프로피오네이트 같은 국부 코르티코스테로이드 연고 또는 크림을 포함한다. 내성 플라크에는 피내 코르티코스테로이드를 주사할 수 있다. 다른 가능한 DLE 치료는 피메크롤리무스 크림 또는 나크롤리무스 연고 같은 칼시뉴린 억제제를 포함한다. 특히 내성인 경우에는 하이드록시클로로퀸[플라크닐(PLAQUENIL)] 같은 전신 항말라리아제로 치료할 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 메토트렉세이트와 함께 제공될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 아자티오프린과 함께 제공될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 비-스테로이드성 소염제와 함께 제공될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 코르티코스테로이드와 함께 제공될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 벨리무맙[벤리스타(Benlysta)]과 함께 제공될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 하이드록시클로로퀸(플라크닐)과 함께 제공될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 시팔리무맙과 함께 제공될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 보체 매개 질병을 치료하기 위해 OMS721[오메로스(Omeros)]과 함께 제공될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 보체 매개 질병을 치료하기 위해 OMS906(오메로스)과 함께 제공될 수 있다. 한 실시양태에서, 보체 매개 질병은 예컨대 혈소판 감소성 자반증(TTP) 또는 aHUS이다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 생물학적 치료제[예를 들어, CAR T-세포 요법 같은 획득(adoptive) T-세포 요법(ACT), 또는 단클론 항체 요법]의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하기 위하여 소염제, 면역 억제제 또는 항-사이토카인 약제와 함께 제공될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손, 덱사메타손, 솔루메드롤 및 메틸프레드니솔론, 및/또는 예를 들어 IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ를 표적으로 하는 항-사이토카인 화합물과 함께 제공될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 아달리무맙, 인플릭시맙, 에타너셉트, 프로토픽, 에팔리주맙, 알레파셉트, 아나킨라, 실툭시맙, 세쿠키부맙, 우스테키누맙, 골리무맙 및 토실리주맙, 또는 이들의 조합을 비롯한(이들로 한정되지는 않음) 항-사이토카인 억제제와 함께 제공될 수 있다. 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물과 함께 사용될 수 있는 추가적인 소염제는 비-스테로이드성 소염제(들)(NSAID); 사이토카인 억제 소염제(들)(CSAID); CDP-571/BAY-10-3356[인간화된 항-TNFα 항체; 셀테크(Celltech)/바이엘]; cA2/인플릭시맙[키메라 항-TNFα 항체; 센토콜(Centocor)]; 75kdTNFR-IgG/에타너셉트[75kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; 이뮤넥스(Immunex)]; 55kdTNF-IgG[55kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; 호프만-라로슈(Hoffmann-LaRoche)]; IDEC-CE9.1sB 210396(비-방혈성 영장류화 항-CD4 항체; IDEC/스미스클라인); DAB 486-IL-2 및/또는 DAB 389-IL-2[IL-2 유합 단백질; 세라겐(Seragen)]; 안티-택[인간화된 항-IL-2Rα; 프로테인 디자인 랩스(Protein Design Labs)/로슈]; IL-4(소염성 사이토카인; DNAX/쉐링); IL-10(SCH 52000; 재조합 IL-10, 소염성 사이토카인; DNAX/쉐링); IL-4; IL-10 및/또는 IL-4 작용제(예를 들어, 작용제 항체); IL-1RA[IL-1 수용체 길항제; 시너젠(Synergen)/암젠(Amgen)]; 아나킨라[키너렛(Kineret)®/암젠]; TNF-bp/s-TNF(가용성 TNF 결합 단백질); R973401(포스포디에스테라제 유형 IV 억제제); MK-966(COX-2 억제제); 일로프로스트, 레플루노미드(소염제 및 사이토카인 억제제); 트라넥삼산(플라스미노겐 활성화 억제제); T-614(사이토카인 억제제); 프로스타글란딘 E1; 테니댑(비-스테로이드성 소염제); 나프록센(비-스테로이드성 소염제); 멜록시캄(비-스테로이드성 소염제); 이부프로펜(비-스테로이드성 소염제); 피록시캄(비-스테로이드성 소염제); 디클로페낙(비-스테로이드성 소염제); 인도메타신(비-스테로이드성 소염제); 설파살라진; 아자티오프린; ICE 억제제(효소 인터류킨-1β 전환 효소의 억제제); zap-70 및/또는 lck 억제제(티로신 키나제 zap-70 또는 lck의 억제제); TNF-컨버타제 억제제; 항-IL-12 항체; 항-IL-18 항체; 인터류킨-11; 인터류킨-13; 인터류킨-17 억제제; 금; 페니실라민; 클로로퀸; 클로르암부실; 하이드록시클로로퀸; 사이클로스포린; 사이클로포스파미드; 항-흉선 글로불린; 항-CD4 항체; CD5-독소; 경구 투여되는 펩티드 및 콜라겐; 로젠자릿 디나트륨; 사이토카인 조절제(CRAB) HP228 및 HP466[휴텐 파마슈티칼즈, 인코포레이티드(Houghten Pharmaceuticals, Inc.)]; ICAM-1 안티센스 포스포로티오에이트 올리고-데옥시뉴클레오티드[ISIS 2302; 아이시스 파마슈티칼즈, 인코포레이티드(Isis Pharmaceuticals, Inc.)]; 가용성 보체 수용체 1[TP10; 티 셀 사이언시즈, 인코포레이티드(T Cell Sciences, Inc.)]; 프레드니손; 올고테인; 글리코즈아미노글리칸 폴리설페이트; 미노사이클린; 항-IL-2R 항체; 수산 및 식물 지질(어류 및 식물 종자 지방산); 오라노핀; 페닐부타존; 메클로페남산; 플루페남산; 정맥내 면역 글로불린; 질류톤; 아자리빈; 미코페놈산(RS-61443); 타크롤리무스(FK-506); 시롤리무스(라파마이신); 아미프릴로즈(쎄라펙틴); 클라드리빈(2-클로로데옥시아데노신)을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 생물학적 치료제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하기 위하여 코르티코스테로이드와 함께 제공될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 생물학적 치료제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하기 위하여 에타너셉트와 함께 제공될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 생물학적 치료제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하기 위하여 토실리주맙과 함께 제공될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 생물학적 치료제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하기 위하여 에타너셉트 및 토실리주맙과 함께 제공될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 생물학적 치료제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하기 위하여 인플릭시맙과 함께 제공될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 생물학적 치료제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하기 위하여 골리무맙과 함께 제공될 수 있다.
VI. 예방 또는 동시 항균 요법을 위한 병용
본 발명의 한 양태에서는, 본원에 기재된 임의의 질병에 대해 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물을 투여하기 전에 예방용 항균 백신 효과량을 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 숙주를 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 다른 양태에서는, 본원에 기재된 임의의 질병에 대해 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물을 투여하기 전에 예방용 항균제, 예컨대 약학 제제 효과량을 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 숙주를 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 한 양태에서는, 본원에 기재된 임의의 질병에 대해 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물을 투여한 후에 항균 백신 효과량을 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 숙주를 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 다른 양태에서는, 본원에 기재된 임의의 질병에 대해 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물을 투여한 후에 항균제, 예컨대 약학 제제 효과량을 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 숙주를 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 질병은 PNH 또는 aHUS이다. 한 실시양태에서, 숙주는 기관 또는 다른 조직 또는 생물학적 유체 이식을 받았다. 한 실시양태에서, 숙주는 또한 에쿨리주맙도 투여받는다.
본 발명의 한 양태에서는, 세균 감염에 대한 백신의 예방적 투여와 동시에 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물을 숙주에게 투여한다. 하나의 실시양태에서, 보체 매개 질병은 PNH 또는 aHUS이다. 한 실시양태에서, 숙주는 기관 또는 다른 조직 또는 생물학적 유체 이식을 받았다. 한 실시양태에서, 숙주는 또한 에쿨리주맙도 투여받는다.
본 발명의 한 양태에서는, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물을 숙주에게 투여하고, 화합물 또는 염의 투여 동안 세균 감염에 대한 백신을 숙주에게 투여한다. 하나의 실시양태에서, 질병은 PNH 또는 aHUS이다. 한 실시양태에서, 숙주는 기관 또는 다른 조직 또는 생물학적 유체 이식을 받았다. 한 실시양태에서, 숙주는 또한 에쿨리주맙도 투여받는다.
본 발명의 한 양태에서는, 인자 D 억제제 투여 동안 항균 화합물과 함께 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물을 숙주에게 투여한다. 하나의 실시양태에서, 질병은 PNH 또는 aHUS이다. 한 실시양태에서, 숙주는 기관 또는 다른 조직 또는 생물학적 유체 이식을 받았다. 한 실시양태에서, 숙주는 또한 에쿨리주맙도 투여받는다.
본 발명의 한 양태에서는, 세균 감염에 대한 백신의 예방적 투여 후에, 또한 인자 D 억제제 투여 동안 항균 화합물과 함께, 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물을 숙주에게 투여한다. 하나의 실시양태에서, 보체 매개 질병은 PNH 또는 aHUS이다. 한 실시양태에서, 숙주는 기관 또는 다른 조직 또는 생물학적 유체 이식을 받았다. 한 실시양태에서, 숙주는 또한 에쿨리주맙도 투여받는다.
하나의 실시양태에서, 숙주는 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물을 수용하기 전에, 세균 네이세리아 메닝기티디스에 의해 유발되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다. 한 실시양태에서, 숙주는 세균 하에모필루스 인플루엔자에(Haemophilu influenzae)에 의해 유발되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다. 한 실시양태에서, 하에모필루스 인플루엔자에는 하에모필루스 인플루엔자에 혈청형 B(Hib)이다. 하나의 실시양태에서, 숙주는 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae)에 의해 야기되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다. 한 실시양태에서, 숙주는 세균 네이세리아 메닝기티디스, 하에모필루스 인플루엔자에, 또는 스트렙토코커스 뉴모니아에, 또는 네이세리아 메닝기티디스, 하에모필루스 인플루엔자에, 또는 스트렙토코커스 뉴모니아에중 하나 이상의 조합에 의해 야기되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다. 한 실시양태에서, 숙주는 세균 네이세리아 메닝기티디스, 하에모필루스 인플루엔자에, 및 스트렙토코커스 뉴모니아에에 의해 유발되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다.
다른 실시양태에서, 숙주는 그램-음성 세균으로부터 선택되는 세균에 의해 야기되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다. 한 실시양태에서, 숙주는 그램-양성 세균으로부터 선택되는 세균에 의해 야기되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다. 한 실시양태에서, 숙주는 세균 네이세리아 메닝기티디스, 하에모필루스 인플루엔자에, 또는 스트렙토코커스 뉴모니아에, 또는 네이세리아 메닝기티디스, 하에모필루스 인플루엔자에, 또는 스트렙토코커스 뉴모니아에중 하나 이상, 및 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 보르데텔라 페르투씨스(Bordetella pertussis), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheria), 콕시엘라 부르네티(Coxiella burnetii), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 아나플라즈마 파고사이토필룸(Anaplasma phagocytophilum), 에를리치아 에윙기(Ehrlichia ewingii), 에를리치아 차펜시스(Ehrlichia chaffeensis), 에를리치아 카니스(Ehrlichia canis), 네오릭케치아 세네츠(Neorickettsia sennetsu), 마이코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 보렐리아 마요니(Borrelia mayonii), 보렐리아 아프젤리(Borrelia afzelii), 보렐리아 가리니(Borrelia garinii), 마이코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis)중 하나 이상(이들로 한정되지는 않음)의 조합에 의해 야기되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다.
한 실시양태에서, 숙주는 장티푸스 백신, 생[비보티프 베르나(Vivotif, Berna) 백신, 팍스박스(PaxVax)], 장티푸스 Vi 다당류 백신[티핌(Typhim) Vi, 사노피(Sanofi)], 폐렴구균 23-다가 백신, PCV13[뉴모박스(Pneumovax) 23, 메르크(Merck)], 폐렴구균 7-가 백신, PCV 7[프레브나(Prevnar), 화이자], 폐렴구균 13-가 백신, PCV13(프레브나 13, 화이자), 하에모필루스 b 접합체 (prp-t) 백신[ActHIB, 사노피; 히브릭스(Hibrix), GSK], 하에모필루스 b 접합체 (hboc) 백신[HibTITER, 뉴런 바이오테크(Neuron Biotech)], 하에모필루스 b 접합체 (prp-omp) 백신[페드박스(Pedvax)HIB, 메르크], 하에모필루스 b 접합체 (prp-t) 백신/수막구균 접합체 백신[멘히브릭스(MenHibrix), GSK], 하에모필루스 b 접합체 (prp-t) 백신/수막구균 접합체 백신/B형 간염 백신[콤백스(Comvax), 메르크], 수막구균 다당류 백신[메노뮨(Menomune) A/C/Y/W-135, 사노피], 수막구균 접합체 백신/디프테리아 CRM197 접합체[멘베오(Menveo), GSK; 메낙트라(Menactra), 사노피], 수막구균 B군 백신[벡세로(Bexsero), GSK; 트루멘바(Trumenba), 화이자], 흡착 탄저 백신[바이오트락스(Biothrax), 이멀전트 바이오솔루션즈(Emergent Biosolutions)], 파상풍 변성 독소[Te 아낙톡살 베르나(Te Anatoxal Berna), 헨드릭스 리져널 헬쓰(Hendricks Regional Health)], 칼메트 게렝균(Bacillus Calmette and Guerin), 생, 방광내[쎄라시스(TheraCys), 사노피; 티스(Tice) BCG, 올거논(Organon)], 콜레라 백신, 생, 경구[바코라(Vachora), 사노피; 두코랄(Dukoral), SBL 백신즈(SBL Vaccines); 샨콜(ShanChol), 샨타 바이오텍(Shantha Biotec); 마이크로메덱스(Micromedex), 트루벤 헬쓰(Truven Health)], 파상풍 변성 독소 및 흡착 디프테리아[티댑(Tdap); 데카백(Decavac), 사노피; 테니백(Tenivac), 사노피; td, 매사추세츠 바이올로지컬 랩스], 디프테리아 및 파상풍 변성 독소 및 백일해[디탭(DTap); 댑타셀(Daptacel), 사노피; 인판릭스(Infanrix), GSK; 트리페디아(Tripedia), 사노피], 디프테리아 및 파상풍 변성 독소 및 백일해/소아마비[킨릭스(Kinrix), GSK; 콰드라셀(Quadracel), 사노피], 디프테리아 및 파상풍 변성 독소 및 백일해 파상풍/B형 간염/소아마비[페디아릭스(Pediarix), GSK], 디프테리아 및 파상풍 변성 독소 및 백일해/소아마비, 하메오필루스 인플루엔자 유형 b[펜타셀(Pentacel), 사노피] 및/또는 디프테리아, 및 백일해[티댑; 부스트릭스(Boostrix), GSK; 아다셀(Adacel), 사노피], 또는 이들의 조합으로부터 선택되는(이들로 한정되지는 않음) 하나 이상의 백신을 접종받는다.
상기 기재된 바와 같이, 질병을 치료하기 위해 본 발명의 화합물을 수용하는 숙주는 본원에 기재된 인자 D 억제제에 덧붙여 항생제 화합물을 예방용으로 투여받는다. 한 실시양태에서, 숙주는 활성 화합물의 투여 동안 세균 감염의 발생을 감소시키기 위하여 항생제 화합물을 투여받는다. 본원에 기재된 인자 D 억제제와의 동시 투여를 위한 항생제 화합물은 세균 감염의 효과를 예방하거나 감소시키는데 유용한 임의의 항생제일 수 있다. 항생제는 당 업계에 잘 알려져 있고, 아미카신[아미킨(Amikin)], 겐타마이신[가라마이신(Garamycin)], 카나마이신[칸트렉스(Kantrex)], 네오마이신[네오-프라딘(Neo-Fradin)], 네틸마이신[네트로마이신(Netromycin)], 토브라마이신[넵신(Nebcin)], 파로모마이신[후마틴(Humatin)], 스트렙토마이신, 스펙티노마이신[트로비신(Trobicin)], 겔다나마이신, 허비마이신, 리팍시민[지팍산(Xifaxan)], 로라카베프[로라비드(Lorabid)], 어타페넴[인반즈(Invanz)], 도리페넴[도리박스(Doribax)], 이미페넴/실라스타틴[프리막신(Primaxin)], 메로페넴[메렘(Merrem)], 세파드록실[두리세프(Duricef)], 세파졸린[안세프(Ancef)], 세팔로틴/세팔로씬[케플린(Keflin)], 세팔렉신[케플렉스(Keflex)], 세파클러[디스타클러(Distaclor)], 세파만돌[만돌(Mandol)], 세폭시틴[메폭신(Mefoxin)], 세프로질[세프질(Cefzil)], 세푸록심[세프틴(Ceftin), 지나트(Zinnat)], 세픽심[세프스팬(Cefspan)], 세프디니르[옴니세프(Omnicef), 세프디엘(Cefdiel)], 세프디토렌[스펙트라세프(Spectracef), 메이액트(Meiact)], 세포페라존[세포비드(Cefobid)], 세포탁심[클라포란(Claforan)], 세포독심[반틴(Vantin), 세프타지딤[포르타즈(Fortaz)], 세프티부텐[세닥스(Cedax)], 세프티족심[세피족스(Cefizox)], 세프트리악손[로세핀(Rocephin)], 세페핌[막시핌(Maxipime)], 세프타롤린 포사밀[테플라로(Teflaro)], 세프토비프롤[제프테라(Zeftera)], 테이코플라닌[타르고시드(Targocid)], 반코마이신[반코신(Vancocin)], 텔라반신[비바티브(Vibativ)], 달바반신[달반스(Dalvance)], 오리타반신[오르박티브(Orbactiv)], 클린다마이신[클레오신(Cleocin)], 린코마이신[린코신(Lincocin)], 다프토마이신[쿠비신(Cubicin)], 아지트로마이신[지트로막스(Zithromax), 서마메드(Sumamed), 지트론(Xithrone)], 클라리트로마이신[비악신(Biaxin)], 디리트로마이신[다이나박(Dynabac)], 에리트로마이신[에리토신(Erythocin), 에리트로페드(Erythroped)], 록시트로마이신, 트롤레안도마이신[타오(Tao)], 텔리트로마이신[케텍(Ketek)], 스피라마이신[로바마이신(Rovamycine)], 아즈트레오남[아작탐(Azactam)], 푸라졸리돈[푸록손(Furoxone)], 니트로푸란토인[마크로단틴(Macrodantin), 마크로비드(Macrobid)], 린졸리드[자이복스(Zyvox)], 포시졸리드, 라데졸리드, 토레졸리드, 아목시실린[노바목스(Novamox), 아목실(Amoxil)], 암피실린[프린시펜(Principen)], 아즐로실린, 카베니실린[게오실린(Geocillin)], 클록사실린[테고펜(Tegopen)], 디클록사실린[다이나펜(Dynapen)], 플루클록사실린[플록사펜(Floxapen)], 메즐로실린[메즐린(Mezlin)], 메티실린[스타프실린(Staphcillin)], 나프실린[유니펜(Unipen)], 옥사실린[프로스타플린(Prostaphlin)], 페니실린 G[펜티즈(Pentids)], 페니실린 V[비티즈(Veetids) (Pen-Vee-K)], 피페라실린[피프라실(Pipracil)], 페니실린 G[화이자펜(Pfizerpen)], 테모실린[네가반(Negaban)], 티카실린[티카(Ticar)], 아목시실린/클라불라네이트[오그멘틴(Augmentin)], 암피실린/술박탐[우나신(Unasyn)], 피페라실린/타조박탐[조신(Zosyn)], 티카르실린/클라불라네이트[티멘틴(Timentin)], 바시트라신, 콜리스틴(Coly-Mycin-S), 폴리마익신 B, 시프로플록사신[시프로(Cipro), 시프록신(Ciproxin), 시프로베이(Ciprobay)], 에녹사신[페네트렉스(Penetrex)], 가티플록사신[테퀸(Tequin)], 게미플록사신[팍티브(Factive)], 레보플록사신[레바퀸(Levaquin)], 로메플록사신[막사퀸(Maxaquin)], 목시플록사신[아벨록스(Avelox)], 날리딕스산[네그램(NegGram)], 노르플록사신[노록신(Noroxin)], 오플록사신[플록신(Floxin), 오쿠플록스(Ocuflox)], 트로바플록사신[트로반(Trovan)], 그레파플록사신[락사(Raxar)], 스파르플록사신[자감(Zagam)], 테마플록사신[옴니플록스(Omniflox)], 마페니드[술파밀론(Sulfamylon)], 설프아세트아미드[술라미드(Sulamyd), 블레프(Bleph)-10], 설파디아진[마이크로-설폰(Micro-Sulfon)], 실버 설파디아진[실바덴(Silvadene)], 설파디메톡신[디-메톡스(Di-Methox), 앨본(Albon)], 설파메티졸[티오설필 포르테(Thiosulfil Forte)], 설파메톡사졸[간타놀(Gantanol)], 설파닐아미드, 설파살라진[아줄피딘(Azulfidine)], 설피속사졸[간트리신(Gantrisin)], 트리메토프림-설파메톡사졸[코-트리목사졸(Co-trimoxazole)] (TMP-SMX) [박트림(Bactrim), 셉트라(Septra)], 설폰아미도크리소이딘[프론토실(Prontosil)], 데메클로사이클린[데클로마이신(Declomycin)], 독시사이클린[비브라마이신(Vibramycin)], 미노사이클린[미노신(Minocin)], 옥시테트라사이클린[테라마이신(Terramycin)], 테트라사이클린[수마이신(Sumycin), 아크로마이신(Achromycin) V, 스테클린(Steclin)], 클로파지민[람프렌(Lamprene)], 답손[아블로술폰(Avlosulfon)], 카프레오마이신[카파스타트(Capastat)], 사이클로세린[세로마이신(Seromycin)], 에탐부톨[마이암부톨(Myambutol)], 에티온아미드[트레카터(Trecator)], 이소니아지드(I.N.H), 피라진아미드[알딘아미드(Aldinamide)], 리팜피신[리파딘(Rifadin), 리막탄(Rimactane)], 리파부틴[마이코부틴(Mycobutin)], 리파펜틴[프리프틴(Priftin)], 스트렙토마이신, 알스펜아민[살바산(Salvarsan)], 클로르암페니콜[클로로마이세틴(Chloromycetin)], 포스포마이신[모누롤(Monurol), 모누릴(Monuril)], 푸시드산[후시딘(Fucidin)], 메트로니다졸[플라길(Flagyl)], 무피로신[박트로반(Bactroban)], 플라텐시마이신, 퀴누프리스틴/달포프리스틴[시너시드(Synercid)], 티암페니콜, 티게사이클린[티가실(Tigacyl)], 티니다졸[틴다막스 파시긴(Tindamax Fasigyn)], 트리메토프림[프롤로프림(Proloprim), 트림펙스(Trimpex)], 및/또는 테익소박틴, 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
하나의 실시양태에서, 숙주는 세팔로스포린, 예를 들어 세프트리악손 또는 세포탁심, 암피실린-설박탐, 페니실린 G, 암피실린, 클로르암페니콜, 플루오로퀴놀론, 아즈트레오남, 레보플록사신, 목시플록사신, 게미플록사신, 반코마이신, 클린다마이신, 세파졸린, 아지트로마이신, 메로페넴, 세프타롤린, 티게사이클린, 클라리트로마이신, 목시플록사신, 트리메토프림/설파메톡사졸, 세푸록심, 악세틸, 시프로플록사신, 리팜핀, 미노사이클린, 스피라마이신 및 세픽심, 또는 이들중 둘 이상의 조합으로부터 선택되는 예방용 항생제를 투여받는다.
VII. 활성 화합물의 제조 과정
일반적인 방법
모든 비수성 반응은 무수 용매를 사용하여 무수 아르곤 또는 질소 가스 분위기하에 수행된다. 반응 과정 및 표적 화합물의 순도는 하기 열거된 2 종류의 액체 크로마토그래피(LC) 방법 중 하나를 사용하여 측정된다. 출발 물질, 중간체 및 최종 산물의 구조는, NMR 분광법 및 질량 분광법을 비롯한 표준 분석 기술에 의해 확인된다.
LC 방법 A
기구: 워터스 악퀴티 울트라 퍼포먼스(Waters Acquity Ultra Performance) LC
컬럼: 악퀴티(ACQUITY) UPLC BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 mm
컬럼 온도: 40℃
이동상: 용매 A: H2O + 0.05% FA; 용매 B: CH3CN + 0.05% FA
유속: 0.8 mL/분
구배: 15% B에서 0.24 분, 3.26 분 구배(15 내지 85% B), 이어서 85% B에서 0.5 분.
검출: UV(PDA), ELS, 및 MS(EI 모드 중 SQ)
LC 방법 B
기구: 시마주(Shimadzu) LC-2010A HT
컬럼: 아테나(Athena), C18-WP, 50 x 4.6 mm, 5 mm
컬럼 온도: 40℃
이동상: 용매 A: H2O/CH3OH/FA = 90/10/0.1; 용매 B: H2O/CH3OH/FA = 10/90/0.1
유속: 3 mL/분
구배: 30% B에서 0.4 분, 3.4 분 구배(30 내지 100% B), 이어서 100% B에서 0.8 분
검출: UV(220/254 nm)
LC 방법 C
기구: DAD 검출기가 구비된 애질런트(Agilent) 1100/1200 시리즈 LC 시스템
컬럼: 아틀란티스(Atlantis) dC18(250 x 4.6) mm, 5 ㎛
컬럼 온도: 주위 온도
이동상 A: 물 중 0.1% TFA, 이동상 B: 아세토니트릴
유속: 1.0 mL/분
구배:
검출: (210-400 nm)
LC 방법 D
기구: PDA 검출기가 구비된 시마주 LC-20AD 시스템
컬럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) NX C18 (150 x 4.6) mm, 5 ㎛
컬럼 온도: 주위 온도
이동상 A: 물 중 10mM NH4OAC, 이동상 B: 아세토니트릴
유속: 1.0 mL/분
구배:
검출: (210-400 nm)
실시예 1: 일반적인 합성 경로
본 발명의 화합물은 예를 들면 중심 코어로부터 제조될 수 있다. 일 실시양태에서, 예를 들면 중심 코어 화학식 1은 N-보호된 아미노산(이때, X1은 질소이고, PG는 보호기이다)이다. 일 실시양태에서, 중심 코어는 아민과 커플링하여 화학식 2(이때, L-B는 C(O)N 잔기를 포함한다)의 아마이드를 생성한다. 이어서 화학식 2는 탈보호되어 화학식 3을 생성할 수 있다. 화학식 3을 화학식 4(A-COOH)와 커플링하여 제 2 아마이드 결합을 생성하고, 화학식 I 내의 화합물을 생성한다. 화학 반응은 하기 경로 1에 예시된다.
[경로 1]
다른 실시양태에서, 중심 코어 화학식 5를 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 생성한다. 일 실시양태에서, 화학식 6을 탈보호하여 화학식 7인 카복실산을 생성한다. 일 실시양태에서, 화학식 7을 아민과 커플링하여 화학식 I의 화합물을 생성한다. 이러한 화학 반응은 하기 경로 2에 예시된다.
[경로 2]
다른 실시양태에서, 화학식 8을 탈보호하여 화학식 9인 아민을 생성한다. 이어서 화학식 9를 커플링하여 화학식 6의 아마이드를 생성한다. 이어서 화학식 6을 탈보호하여 화학식 7의 카복실산을 생성한다. 이어서 화학식 7을 커플링하여 화학식 I의 아마이드를 형성한다. 화학 반응은 하기 경로 3에 예시된다.
[경로 3]
다른 실시양태에서, 헤테로아릴 또는 아릴 잔기(4-1)를 중심 코어와 커플링하여 화합물(4-2)을 생성한다. 보호된 산(4-2)을 탈블록하여 카복실산(4-3)을 형성한다. 이어서 상기 카복실산을 커플링하여 화합물(4-4)인 아마이드(L-B)를 형성한다. 이어서 헤테로아릴 또는 아릴 잔기(A')를 추가로 유도체화하여 X11, X12, X13 및 X14 위치에 치환기를 가하여 화학식 I의 화합물을 생성한다. 이러한 화학 반응은 하기 경로 4에 예시된다.
[경로 4]
다른 실시양태에서, 화학식 5-1을 산(화학식 5-2)과 커플링하여 화학식 5-3을 생성한다. 카복실산(화학식 5-3)을 탈블록하여 화학식 5-4인 카복실산을 생성한다. 카복실산(화학식 5-4)을 아민과 커플링하여 화학식 I의 화합물인 아마이드 생성물(L-B)을 형성한다. 이러한 화학 반응은 하기 경로 5에 예시된다.
[경로 5]
다른 실시양태에서, 화학식 10의 헤테로아릴 화합물을 아실화하여 화학식 11의 화합물을 생성한다(이때 LG는 이탈기이다). 일 예로서, 이탈기는 할라이드, 예를 들면 브로마이드일 수 있다. 화학식 11을 화학식 12와 커플링하여 화학식 13을 생성한다. 일부 실시양태에서, LG1은 이탈기이다. 일부 실시양태에서, LG1은 할라이드이다. 화학식 13을 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 화합물과 커플링하여 화학식 14를 생성한다. 일부 실시양태에서, 화학식 13을 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 붕산, 유기금속성 촉매, 염기 및 유기 용매로 처리한다. 일부 실시양태에서, 유기금속성 촉매는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)이다. 일부 실시양태에서, 염기는 세슘 카보네이트이다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 DMF이다. 화학식 14를 유기 산, 예컨대 비제한적으로, 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 15를 생성한다. 화학식 15를 경로 1로부터의 화학식 3과 커플링하여 화학식 I의 화합물을 생성한다. 이러한 화학 반응은 하기 경로 6에 예시된다.
[경로 6]
다른 실시양태에서, 화학식 17의 헤테로아릴 화합물을 아실화하여 화학식 18을 생성한다(이때 LG는 이탈기이다). 일 예로서, 이탈기는 할라이드, 예를 들면 브로마이드일 수 있다. 화학식 18을 경로 6으로부터의 활성화된 에스터(화학식 12)(이때 LG1은 할로겐일 수 있다)와 커플링하여 화학식 19를 생성한다.
화학식 19를 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 화합물과 커플링하여 화학식 20을 생성한다. 일부 실시양태에서, 화학식 19를 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 붕산, 유기금속성 촉매, 염기 및 유기 용매로 처리한다. 일부 실시양태에서, 유기금속성 촉매는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)이다. 일부 실시양태에서, 염기는 세슘 카보네이트이다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 DMF이다. 화학식 20을 유기 산, 예컨대 비제한적으로, 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 21을 생성한다. 화학식 21을 경로 1로부터의 화학식 3과 커플링하여 화학식 I의 화합물을 생성한다. 이러한 화학 반응은 하기 경로 7에 예시된다.
[경로 7]
다른 실시양태에서, 화학식 8-1의 헤테로아릴 화합물을 아실화하여 화학식 8-2의 화합물을 생성한다(이때 LG는 이탈기이다). 일 예로서, 이탈기는 할라이드, 예를 들면 브로마이드일 수 있다. 화학식 8-2를 화학식 8-3과 커플링하여 화학식 8-4를 생성한다. 일부 실시양태에서, LG1은 이탈기이다. 일부 실시양태에서, LG1은 할라이드이다.
화학식 8-4를 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 화합물과 커플링하여 화학식 8-5를 생성한다. 일부 실시양태에서, 화학식 8-4를 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 붕산, 유기금속성 촉매, 염기 및 유기 용매로 처리한다. 일부 실시양태에서, 유기금속성 촉매는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)이다. 일부 실시양태에서, 염기는 세슘 카보네이트이다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 DMF이다. 화학식 8-5를 유기 산, 예컨대 비제한적으로, 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 8-6을 생성한다. 화학식 8-6을 경로 1로부터의 화학식 3과 커플링하여 화학식 I의 화합물을 생성한다. 이러한 화학 반응은 하기 경로 8에 예시된다.
[경로 8]
다른 실시양태에서, 화학식 9-1의 헤테로아릴 화합물을 아실화하여 화학식 9-2의 화합물을 생성한다(이때 LG는 이탈기이다). 일 예로서, 이탈기는 할라이드, 예를 들면 브로마이드일 수 있다. 화학식 9-2를 활성화된 에스터(화학식 9-3)(이때 LG1은 할라이드일 수 있다)와 커플링하여 화학식 9-4를 생성한다. 화학식 9-4를 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 화합물과 커플링하여 화학식 9-5를 생성한다. 일부 실시양태에서, 화학식 9-4를 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 붕산, 유기금속성 촉매, 염기 및 유기 용매로 처리한다. 일부 실시양태에서, 유기금속성 촉매는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)이다. 일부 실시양태에서, 염기는 세슘 카보네이트이다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 DMF이다. 화학식 9-5를 유기 산, 예컨대 비제한적으로, 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 9-6을 생성한다. 화학식 9-6을 경로 1로부터의 화학식 3과 커플링하여 화학식 I의 화합물을 생성한다. 이러한 화학 반응은 하기 경로 9에 예시된다.
[경로 9]
다른 실시양태에서, 화학식 10-1을 아민과 커플링하하여 아마이드(L-B) 및 화학식 10-2를 생성한다. 화학식 10-2를 아민과 커플링하여 화학식 I의 화합물을 생성한다. 이러한 화학 반응은 하기 경로 10에 예시된다.
[경로 10]
실시예 2: 중심 신톤(synthon)의 예
상기 식에서,
ZA는 할로겐이다.
일 실시양태에서, 중수소화된 L-프롤린 신톤이 개시된다. 중수소화된 신톤은 비제한적으로, 예를 들면 하기 화합물을 포함한다:
화학식 A를 듀테륨 옥사이드로 처리하여 화학식 B를 생성할 수 있다. 문헌[Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655]; [Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491] 및 WO 2014/037480(p.103)을 참조한다. 화학식 B를 환원시켜 화학식 C를 생성할 수 있다. 문헌[Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655]; 문헌[Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491]을 참조한다. 화학식 C를 미츠노부 반응 조건으로 처리하여 화학식 D를 생성할 수 있다. 화학식 B를 DAST로 처리하여 화학식 E를 생성할 수 있다. WO 2014/037480을 참조한다. 화학식 A를 나트륨 보로듀테라이드로 처리하여 화학식 F를 생성할 수 있다. 문헌[Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82]을 참조한다. 화합물 F를 사용하여 화학식 K를 생성할 수 있다. 문헌[Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82]을 참조한다. 화학식 B를 중수소화된 환원제, 예를 들면 나트륨 보로듀테라이드로 처리하여 화학식 G를 생성할 수 있다. 화학식 G를 DAST로 처리하여 화학식 H를 생성할 수 있다. 화학식 F를 사용하여 화학식 K를 생성할 수 있다. 문헌[Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82]을 참조한다. 화학식 G를 사용하여 화학식 I을 생성할 수 있다. 화학식 J를 문헌[Hruby, V. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 202-212]에 따라 제조할 수 있다. 화학식 A 내지 J를 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 3: 중심-L-B 신톤의 제조
[경로 1a, 1b 및 1c]
경로 1a에서, 5-아자스피로[2.4]헵탄-4,5-다이카복실산, 5-(1,1-다이메틸에틸) 에스터, (4S)-, CAS 209269-08-9를, 문헌[Tandon, M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1139-1144]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 단계 2에서, 보호된 아자스피로[2.4]헵탄을 유기 용매, 염기 및 커플링제의 존재하에 아민과 커플링하여 아마이드 결합(L-B 잔기)를 생성한다. 일 실시양태에서, 아민은 (3-클로로-2-플루오로페닐) 메탄아민이다. 일 실시양태에서, 유기 용매는 DMF이다. 일 실시양태에서, 염기는 다이이소프로필에틸아민이다. 일 실시양태에서, 커플링제는 HATU이다. 단계 3에서, 보호기는 제거된다. 일 실시양태에서, 출발 물질을 유기 용매의 존재하에 산과 반응시킨다. 일 실시양태에서, 산은 4N 염산이다. 일 실시양태에서, 유기 용매는 다이옥산이다.
경로 1b에서, (4S) 4-옥사졸리딘카복실산, 하이드로클로라이드를 아민 보호제로 처리한다. 일 실시양태에서, 아민 보호제는 다이-t-부틸 다이카보네이트이다. 또 다른 실시양태에서, 3,4-옥사졸리딘다이카복실산, 3-(1,1-다이메틸에틸) 에스터, (4S)-는 제이피엠2 파마슈티칼스(JPM2 Pharmaceuticals)에서 시판중이다. 일 실시양태에서, 반응은 염기의 존재하에 유기 용매 중에서 수행된다. 일 실시양태에서, 유기 용매는 아세토니트릴이다. 일 실시양태에서, 염기는 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)이다. 단계 2에서, 보호된 4-옥사졸리딘카복실산을 유기 용매, 염기 및 커플링제의 존재하에 아민과 커플링하여 아마이드 결합(L-B 잔기)를 생성한다. 일 실시양태에서, 아민은 (3-클로로-2-플루오로페닐) 메탄아민이다. 일 실시양태에서, 유기 용매는 DMF이다. 일 실시양태에서, 염기는 다이이소프로필에틸아민이다. 일 실시양태에서, 커플링제는 HATU이다. 단계 3에서, 보호기는 제거된다. 일 실시양태에서, 출발 물질을 유기 용매의 존재하에 산과 반응시킨다. 일 실시양태에서, 산은 4N 염산이다. 일 실시양태에서, 유기 용매는 다이옥산이다.
경로 1c에서, (S)-5-(t-부톡시카본일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복실산, CAS 1129634-44-1은 아크 팜(Ark Pharm)에서 시판중이다. 단계 2에서, 카복실산을 유기 용매, 염기 및 커플링제의 존재하에 아민과 커플링하여 아마이드 결합(L-B 잔기)를 생성한다. 일 실시양태에서, 아민은 (3-클로로-2-플루오로페닐) 메탄아민이다. 일 실시양태에서, 유기 용매는 DMF이다. 일 실시양태에서, 염기는 다이이소프로필에틸아민이다. 일 실시양태에서, 커플링제는 HATU이다. 단계 3에서, 보호기는 제거된다. 일 실시양태에서, 출발 물질을 유기 용매의 존재하에 산과 반응시킨다. 일 실시양태에서, 산은 4N 염산이다. 일 실시양태에서, 유기 용매는 다이옥산이다.
[경로 2a, 2b, 2c 및 2d]
경로 2a에서, 시판중인 Boc-L-프롤린을 유기 용매, 염기 및 커플링제의 존재하에 아민과 커플링하여 아마이드 결합(L-B 잔기)를 생성한다. 일 실시양태에서, 아민은 (3-클로로-2-플루오로페닐) 메탄아민이다. 일 실시양태에서, 유기 용매는 DMF이다. 일 실시양태에서, 염기는 다이이소프로필에틸아민이다. 일 실시양태에서, 커플링제는 HATU이다. 단계 2에서, Boc 보호기는 제거된다. 일 실시양태에서, 출발 물질을 유기 용매의 존재하에 산과 반응시킨다. 일 실시양태에서, 산은 4N 염산이다. 일 실시양태에서, 유기 용매는 다이옥산이다.
경로 2b에서, 엔아민(Enamine)으로부터 시판중인(1R,3S,5R)-2-[(t-부톡시)카본일]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산을 유기 용매, 염기 및 커플링제의 존재하에 아민과 커플링하여 아마이드 결합(L-B 잔기)를 생성한다. 일 실시양태에서, 아민은 (3-클로로-2-플루오로페닐) 메탄아민이다. 일 실시양태에서, 유기 용매는 DMF이다. 일 실시양태에서, 염기는 다이이소프로필에틸아민이다. 일 실시양태에서, 커플링제는 HATU이다. 단계 2에서, Boc 보호기는 제거된다. 일 실시양태에서, 출발 물질을 유기 용매의 존재하에 산과 반응시킨다. 일 실시양태에서, 산은 4N 염산이다. 일 실시양태에서, 유기 용매는 다이옥산이다.
경로 2c에서, 멘체스터 오가닉스(Manchester Organics)로부터 시판중인 (2S,4R)-1-(t-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산을 유기 용매, 염기 및 커플링제의 존재하에 아민과 커플링하여 아마이드 결합(L-B 잔기)를 생성한다. 일 실시양태에서, 아민은 (3-클로로-2-플루오로페닐) 메탄아민이다. 일 실시양태에서, 유기 용매는 DMF이다. 일 실시양태에서, 염기는 다이이소프로필에틸아민이다. 일 실시양태에서, 커플링제는 HATU이다. 단계 2에서, Boc 보호기는 제거된다. 일 실시양태에서, 출발 물질을 유기 용매의 존재하에 산과 반응시킨다. 일 실시양태에서, 산은 4N 염산이다. 일 실시양태에서, 유기 용매는 다이옥산이다.
경로 2d에서, 켐-임펙스(Chem-Impex)로부터 시판중인(S)-1-(t-부톡시카본일)인돌린-2-카복실산을 유기 용매, 염기 및 커플링제의 존재하에 아민과 커플링하여 아마이드 결합(L-B 잔기)를 생성한다. 일 실시양태에서, 아민은 (3-클로로-2-플루오로페닐) 메탄아민이다. 일 실시양태에서, 유기 용매는 DMF이다. 일 실시양태에서, 염기는 다이이소프로필에틸아민이다. 일 실시양태에서, 커플링제는 HATU이다. 단계 2에서, Boc 보호기는 제거된다. 일 실시양태에서, 출발 물질을 유기 용매의 존재하에 산과 반응시킨다. 일 실시양태에서, 산은 4N 염산이다. 일 실시양태에서, 유기 용매는 다이옥산이다. 이러한 화학 반응은 하기 반응식 2에 예시된다.
중심-L-B-신톤으로 용이하게 전환될 수 있는 추가 출발 물질은 비제한적으로 (S)-1-(t-부톡시카본일)-2,3-다이하이드로-1H-피롤-2-카복실산(CAS 90104-21-5, 아크 팜으로부터 입수가능함); 사이클로펜트-1-엔-1,2-다이카복실산(, CAS 3128-15-2, 아크 팜으로부터 구입함); 이미다졸, 1H-이미다졸-1,2-다이카복실산, 1-(1,1-다이메틸에틸) 2-에틸 에스터(CAS 553650-00-3, 에프씨에이치 그룹(FCH Group)으로부터 시판중임); Boc-L-옥타하이드로인돌-2-카복실산(켐-임펙스로부터 구입될 수 있음)을 포함한다. 화합물 
는 WO 2004/111041에 개시된 과정에 따라 제조될 수 있고; (S)-Boc-5-옥소피롤리딘-2-카복실산은 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수가능하고; (1S,2S,5R)-3-(t-부톡시카본일)-3-아자바이사이클로[3.3.0]헥산-2-카복실산은 아크 팜으로부터 입수가능하고; (S)-3-Boc-티아졸리딘-2-카복실산은 알파 아에사르(Alfa Aesar)로부터 입수가능하고; (2S,4R)-1-(t-부톡시카본일)-4-클로로피롤리딘-2-카복실산은 아크 바이오사이언스(Arch Bioscience)로부터 입수가능하고; (1S,3aR,6aS)-2-(t-부톡시카본일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-1-카복실산은 아크 팜으로부터 입수가능하고; 1,2-피롤리딘다이카복실산, 3-[[(페닐메톡시)카본일]아미노]-, 1-(1,1-다이메틸에틸) 에스터, (2S,3R)은 WO 2004/007501에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. Cbz 기는 제거될 수 있고, 아미노 기는 알킬화되어 본 발명의 중심 코어 화합물을 생성할 수 있다.
화합물 
는 문헌[Braun, J.V.; Heymons, Albrecht Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Abteilung] B: Abhandlungen(1930) 63B, 502-7]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
화합물(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 및 (2R,3R,4R)-3-플루오로-4-메톡시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터는 WO 2012/093101에 따른 혼합물로서 노바티스에서 제조될 수 있고, 위치이성질체는 궁극적으로 커플링되자마자 분리되어 중심 코어-L-B 신톤을 생성할 수 있다. 화합물(S)-Boc-5-옥소피롤리딘-2-카복실산은 알드리치 케미칼 캄파니로부터 입수가능하다.
실시예 4. 활성 화합물의 실시양태의 예
도면들은 본원에 기재된 활성 화합물의 잔기, 즉, A, B, L 및 중심 코어의 추가적 예를 제공한다. A, B, L 및 중심 코어의 모든 조합은 구체적이며 개별적으로 개시되는 것으로 고려되고, 단지 효율성을 위해 그룹핑되어 제공된다.
실시예 5: 선택된 화학식 I의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 화합물의 합성
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(197)의 합성
[반응식 1]
1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)에탄온(S2)을 문헌[MacKay, J. A.; Bishop, R.; Rawal, V. H. Org. Lett. 2005, 7, 3421-3424]의 과정에 따라 5-브로모인돌로부터 제조하였다.
3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인돌-1-일)아세테이트(S3)
무수 아세토니트릴(80 mL) 중 3.9 g(16.4 mmol)의 1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)에탄온, 2.63 mL(18.02 mmol)의 3급-부틸 브로모아세테이트 및 2.50 g(18.02 mmol)의 칼륨 카보네이트의 혼합물을 5 시간 동안 환류하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 및 물(100 mL:100 mL)의 1:1 혼합물 중에 취하였다. 2개 층을 분리하고 유기 층을 물(2 x 100 mL)로 세척하였다. 최종적으로, 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 생성된 잔사를 헵탄(50 mL)으로 30 분 동안 교반하고, 빙욕에서 냉각하고 여과하고, 고체를 저온 헵탄(10 mL)으로 세척하였다. 이 크림색 고체를 고압하에 건조하여 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인돌-1-일)아세테이트(5.6 g)를 수득하였다.
3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S4)
DMF(15 mL) 및 물(1.5 mL) 중 351 mg(1 당량)의 S3, (2-메톡시피리미딘-5-일)붕산(230 mg, 1.5 당량) 및 세슘 카보네이트(650 mg, 2 당량)의 혼합물을 압력 용기 내에서 5 분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(57 mg, 0.05 당량)을 아르곤하에 첨가하고, 압력 용기를 밀봉하고 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조질 생성물(산 및 에스터의 7:3 혼합물)을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(S5)
3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(상기 반응으로부터의 조질 생성물)를, 4N HCl 다이옥산(20 mL) 중에 취하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여 물질을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S6)
이전 단계로부터의 화합물 S5(100 mg, 1 당량)를 DMF(10 mL)에 용해하고, iPr2NEt(0.269 mL, 5 당량)를 첨가한다. 이후, 5℃에서 (2S,4R)-N-(3-클로로-(2S,4R)-N-(6-클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(111 mg, 1 당량)를 첨가하였다. 이어서 HATU(263 mg, 2.1 당량)를 동일한 온도에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. HPLC에 의해 모니터되는 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 mL + 10 g NaCl)에 첨가하고, DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 연속적으로 NaHCO3의 수용액(20 mL), 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔여 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/CH3OH로 용리된 ISCO)로 정제하여 화합물 S6을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) δ 2.13-2.3 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.68-2.70 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 4H), 4.16-4.24 (m, 1 H), 4.78 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 20 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 20 Hz, 1H), 5.50-5.63 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.37-7.61 (m, 7H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.88 (s 1H), 8.97 (s 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) δ -126.64, -175.79. LC(방법 A): tR = 2.16 분. LC/MS(EI) m/z: [M+H]+ C34H28ClF2N5O4에 대한 계산치: 643, 측정치: 644.
(2S,4R)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드
[반응식 2]
2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-아민 하이드로클로라이드(S2)
용매(다이옥산 400 mL, H2O 100 mL) 중 화합물 S1(30 g), S1a(60 g), K2CO3(91 g) 및 Pd(dppf)2Cl2(19.25 g)의 혼합물을 압력 용기 내에서 5 분 동안 아르곤으로 퍼지하고, 15 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서 정제된 물질을 MeOH에 용해하고, HCl/MeOH로 처리하였다. 용매를 제거하고, 잔여 고체를 IPA-헵탄(1/1)으로 세척하여 S2를 수득하였다.
(2S,4R)-3급-부틸 2-((2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S5)
H2Cl2(20 mL) 중 화합물 S3(530 mg)의 빙냉 용액에 1-클로로-N,N,2-트라이메틸-1-프로펜일아민(0.333 mL, 1.1 당량)을 교반하면서 적가하였다. 이 온도에서 3 시간 동안 계속 교반하고, 이어서 고체 S4(640 mg, 1.1 당량)을 첨가한 후, iPr2NEt( 1.12 mL, 3 당량)를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. HPLC에 의해 모니터되는 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)에 첨가하고, DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 연속적으로 NaHCO3의 수용액(20 mL), 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔여 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAC로 용리된 ISCO)로 정제하여 S5를 수득하였다.
(2S,4R)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S6)
(2S,4R)-3급-부틸 2-((2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트 S5(700 mg)를 4N HCl 다이옥산(25 mL) 중에 취하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. HPLC에 의해 모니터되는 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여 잔사 197을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다(반응식 1의 화합물 S6의 제조).
실시예 6: 본원에 기재된 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 화합물의 추가적인 예시적 합성
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(피리다진-4-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(20)
[반응식 3]
단계 1: 1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)에탄온
문헌[MacKay, J. A.; Bishop, R.; Rawal, V. H. Org. Lett. 2005, 7, 3421-3424]의 방법에 따라 5-브로모인돌로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인돌-1-일)아세테이트(S2)
무수 아세토니트릴(80 mL) 중 1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)에탄온(3.9 g, 16.4 mmol), t-부틸 브로모아세테이트(2.63 mL, 18.02 mmol) 및 칼륨 카보네이트(2.50 g, 18.02 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 환류하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 DCM 및 물(100 mL:100 mL)의 1:1 혼합물 중에 취하였다. 2개 층을 분리하고 유기 층을 물(2 x 100 mL)로 세척하였다. 최종적으로, 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 생성된 잔사를 헵탄(50 mL)으로 30 분 동안 교반하고, 빙욕으로 냉각하고 여과하고, 고체를 저온 헵탄(10 mL)으로 세척하였다. 이 크림색 고체를 고진공하에 건조하여 5.6 g의 t-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인돌-1-일)아세테이트를 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(피리다진-4-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S3)
3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인돌-1-일)아세테이트(351 mg, 1 당량), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리다진(250 mg, 1.5 당량), 세슘 카보네이트(700 mg, 2 당량), DMF(15 mL) 및 물(1.5 mL)의 혼합물을 압력 용기 내에서 5 분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(57 mg, 0.05 당량)을 아르곤하에 첨가하고, 압력 용기를 밀봉하고 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조질 생성물을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4: 2-(3-아세틸-5-(피리다진-4-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(S4)
3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(피리다진-4-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(상기 반응으로부터의 조질 생성물)를 다이옥산(20 mL) 중 4N HCl 중에 취하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여 물질을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(피리다진-4-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(20)
2-(3-아세틸-5-(피리다진-4-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(100 mg, 1 당량)을 DMF(10 mL)에 용해하고, DIEA(0.269 mL, 5 당량)를 첨가한 후, (2S,4R)-N-(3-클로로-(2S,4R)-N-(6-클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(111 mg, 1 당량)를 5℃에서 첨가하였다. 이어서 HATU(263 mg, 2.1 당량)를 동일한 온도에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(50 mL + 10 g 고체 NaCl)에 첨가하고, DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 연속적으로 NaHCO3의 수용액(20 mL), 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔여 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리됨)로 정제하여 화합물 20을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) δ 2.13-2.30(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.58-2.68(m, 1H), 3.95-4.05(m, 1H), 4.13-4.22(m, 1 H), 4.75(t, J = 8 Hz, 1H), 5.28(d, J = 20 Hz, 1H), 5.45(d, J = 20 Hz, 1H), 5.50-5.63(m, 1H), 7.06-7.10(m, 1H), 7.31-7.49(m, 4H), 7.51-7.61(m, 1H), 7.65-7.80(m, 1H), 7.92-8.03(m, 2H), 8.35(s, 1H), 8.61(s 1H), 9.23(d, 1H), 9.61(s, 1H), 9.97(s, 1H); 19F NMR(376 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) δ -126.74, -175.78. LC(방법 A): tR = 2.58 분. LC/MS(EI) m/z: [M+H]+ 614.
3급-부틸
2-(5-브로모-3-카바모일-1H-인다졸-1-일)아세테이트
[반응식 4]
단계 1: 5-브로모-1H-인돌-3-카복스아마이드(S2)
TFA(160 mL) 중 5-브로모-1H-인돌-3-카보니트릴(10 g) 및 황산(40 mL)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 5-브로모-1H-인돌-3-카복스아마이드를 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 2-(5-브로모-3-카바모일-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
무수 아세토니트릴(100 mL) 중 5-브로모-1H-인돌-3-카복스아마이드(9.8 g, 41.66 mmol), t-부틸 브로모아세테이트(6.67 mL, 1.1 당량) 및 칼륨 카보네이트(6.32 g, 1.1 당량)의 혼합물을 5 시간 동안 환류하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 제거하였다. DCM 및 물의 혼합물로 잔사를 취하였다. 2개 층을 분리하고 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 잔여 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리됨)로 정제하여 t-부틸 2-(5-브로모-3-카바모일-1H-인다졸-1-일)아세테이트를 수득하였다.
1-(2-((2S,4R)-2-((2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드(1)
[반응식 5]
단계 1: 3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S2)
t-부틸-2-(5-브로모-3-카바모일-1H-인다졸-1-일)아세테이트(211 mg, 1 당량), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(140 mg), 세슘 카보네이트(391 mg, 2 당량), DMF(10 mL) 및 물(1.0 mL)의 혼합물을 압력 용기 내에서 5 분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(35 mg)을 아르곤하에 첨가하고, 압력 용기를 밀봉하고 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조질 생성물을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 2-(3-카바모일-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S3)
t-부틸 2-(3-카바모일-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(상기 반응으로부터의 조질 생성물)를 다이옥산(5 mL) 중 4N HCl 중에서취하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여 물질을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드(1)
2-(3-카바모일-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(100 mg, 1 당량)을 DMF(10 mL)에 용해하고, DIEA(0.269 mL, 5 당량)를 첨가하였다. 이어서, 5℃에서 (2S,4R)-N-(3-클로로-(2S,4R)-N-(6-클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(111 mg, 1 당량)를 첨가하였다. 이어서 HATU(263 mg, 2.1 당량)를 동일한 온도에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(50 mL + 10 g 고체 NaCl)에 첨가하고 DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 연속적으로 NaHCO3의 수용액(20 mL), 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔여 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리됨)로 정제하여 화합물 1을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.01-2.21(m, 1H), 2.49-2.55(m, 1H), 3.80-3.92(m, 1H), 4.08-4.21(m, 1H), 4.61(t, 1H), 5.47-5.62(m, 3H), 7.05(t, 1H), 7.15(t, J = 8.0Hz, 1H), 7.31-7.40(m, 4H), 7.49-7.62(m, 5H), 7.77(m, 1H), 8.21(s, 1H); 19F NMR(376 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d -126.75, -175.87. LC(방법 A): tR = 1.79 분. LC/MS(EI) m/z: [M+H]+ 604.
1-(2-((2
S
,4R)-2-((2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(피리미딘-5-일)-1
H
-인다졸-3-카복스아마이드(2)
[반응식 6]
단계 1: 3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S2)
3급-부틸-2-(5-브로모-3-카바모일-1H-인다졸-1-일)아세테이트(211 mg), 피리미딘-5-일붕산(82 mg), 세슘 카보네이트(391 mg, 2 당량), DMF(9 mL) 및 물(1.0 mL)의 혼합물을 압력 용기 내에서 5 분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(40 mg)을 아르곤하에 첨가하고, 압력 용기를 밀봉하고 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조질 생성물을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 2-(3-카바모일-5-(피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S3)
t-부틸 2-(3-카바모일-5-(피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(상기 반응으로부터의 조질 생성물)를 다이옥산(5 mL) 중 4N HCl 중에서취하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여 물질을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(피리미딘-5-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드(2)
이전 단계로부터의 2-(3-카바모일-5-(피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(45 mg, 1 당량)을 DMF(10 mL)에 용해하고, DIEA(0.12 mL, 5 당량)를 첨가한 후, 5℃에서 (2S,4R)-N-(3-클로로-(2S,4R)-N-(6-클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(50 mg, 1 당량)를 첨가하였다. 이어서 HATU(118 mg, 2.1 당량)를 동일한 온도에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(25 mL + 5 g 고체 NaCl)에 첨가하고 DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 연속적으로 NaHCO3의 수용액(10 mL), 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔여 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리됨)로 정제하여 화합물 2를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.11-2.29(m, 1H), 2.51-2.62(m, 1H), 3.89-4.08(m, 1H), 4.18-4.30(m, 1H), 4.76(t, 1H), 5.48-5.76(m, 3H), 7.06(t, 1H), 7.23(t, J = 8.0Hz, 1H), 7.37-7.48(m, 4H), 7.57(m, 1H), 7.72-7.88(m, 2H), 7.86(t, 1H), 8.47(s, br,1H), 9.15(s, 2H), 9.21(s, 1H), 9.99(s, 1H); 19F NMR(376 MHz, DMSO-d6): (주) d -126.69, -175.86. LC(방법 A): tR = 1.82 분. LC/MS(EI) m/z: [M+H]+ 616.
1-(2-((2
S
,4R)-2-((2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(2-피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-1
H
-인다졸-3-카복스아마이드(10)
[반응식 7]
단계 1: 3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(2-피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S2)
3급-부틸-2-(5-브로모-3-카바모일-1H-인다졸-1-일)아세테이트(316 mg), 2-(피롤리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(271 mg), 세슘 카보네이트(350 mg, 2 당량), DMF(10 mL) 및 물(1.5 mL)의 혼합물을 압력 용기 내에서 5 분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(57 mg)을 아르곤하에 첨가하고, 압력 용기를 밀봉하고 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조질 생성물을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 2-(3-카바모일-5-(2-피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S3)
t-부틸 2-(3-카바모일-5-(2-피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(상기 반응으로부터의 조질 생성물)를 다이옥산(5 mL) 중 4N HCl 중에서취하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여 물질을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(2-피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드(10)
2-(3-카바모일-5-(2-피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(110 mg, 1 당량)을 DMF(10 mL)에 용해하고, DIEA(0.3 mL)를 첨가한 후 5℃에서 (2S,4R)-N-(3-클로로-(2S,4R)-N-(6-클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(110 mg, 1 당량)를 첨가하였다. 이어서 HATU(118 mg)를 동일한 온도에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(50 mL + 10 g 고체 NaCl)에 첨가하고 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 연속적으로 NaHCO3의 수용액(20 mL), 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔여 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리됨)로 정제하여 화합물 10을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 1.96(m, 4H), 2.07-2.25(m, 1H), 2.49-2.62(m, 1H), 3.53(m, 4H), 3.78 -3.92(m, 1H), 4.18-4.27(m, 1H), 4.66(t, 1H), 5.45-5.51(m, 1H), 5.58-5.69(m, 2H), 7.04(t, 1H), 7.21(t, J = 8.0Hz, 1H), 7.32-7.48(m, 4H), 7.53-7.69(m, 4H), 7.95(m, 1H), 8.24(s, 1H), 9.97(s, 1H); 19F NMR(376 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d -126.70, -175.88. LC(방법 A): tR = 2.33 분. LC/MS(EI) m/z: [M+H]+ 685.
1-(2-((2
S
,4R)-2-((2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1
H
-인다졸-3-카복스아마이드(12)
[반응식 8]
단계 1: 3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S2)
3급-부틸-2-(5-브로모-3-카바모일-1H-인다졸-1-일)아세테이트(211 mg), 6-플루오로피리딘-3-일붕산(135 mg), 세슘 카보네이트(350 mg, 2 당량), DMF(9 mL) 및 물(1.0 mL)의 혼합물을 압력 용기 내에서 5 분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(50 mg)을 아르곤하에 첨가하고, 압력 용기를 밀봉하고 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조질 생성물을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 2-(3-카바모일-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S3)
3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(상기 반응으로부터의 조질 생성물)를 다이옥산(5 mL) 중 4N HCl 중에서취하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여 물질을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드(12)
2-(3-카바모일-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(110 mg, 1 당량)을 DMF(10 mL)에 용해하고, DIEA(0.3 mL)를 첨가한 후 5℃에서 (2S,4R)-N-(3-클로로-(2S,4R)-N-(6-클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(110 mg, 1 당량)를 첨가하였다. 이어서 HATU(118 mg)를 동일한 온도에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(50 mL + 10 g 고체 NaCl)에 첨가하고, DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 연속적으로 NaHCO3의 수용액(20 mL), 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔여 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리됨)로 정제하여 화합물 12를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.10-2.32(m, 1H), 2.49-2.65(m, 1H), 3.88-4.06(m, 1H), 4.18-4.29(m, 1H), 4.73(t, 1H), 5.95-5.74(m, 3H), 7.05(t, 1H), 7.21(t, J = 8.0Hz, 1H), 7.31-7.48(m, 5H), 7.46(m, 1H), 8.27(m, 1H), 8.39(s, 1H), 8.55(s, 1H), 9.98(s, 1H); 19F NMR(376 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d -125.25, -175.87. LC(방법 A): tR = 2.43 분. LC/MS(EI) m/z: [M+H]+ 633.
(
1R,3S,5R
)-
N
-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
[반응식 9]
단계 1: (
1R,3S,5R
)-3급-부틸
3-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S2)
DCM(20 mL) 중 (1R,3S,5R)-t-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산(1.5 g)의 빙냉 용액에 1-클로로-N,N,2-트라이메틸-1-프로펜일아민(998 mg, 1.1 당량)을 교반하면서 적가하였다. 이 온도에서 3 시간 동안 계속 교반하고, 이어서 고체 6-브로모피리딘-2-아민(1.3 g, 1.1 당량)을 첨가한 후 DIEA(3.34 mL, 3 당량)를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(20 mL)에 첨가하고, DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 연속적으로 NaHCO3의 수용액(20 mL), 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔여 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc로 용리됨)로 정제하여 (1R,3S,5R)-t-부틸 3-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: (
1R,3S,5R
)-
N
-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S3)
(1R,3S,5R)-t-부틸 3-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(500 mg)를 다이옥산(25 mL) 중 4N HCl 중에서 취하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여 잔사를 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
1-(2-((
1R,3S,5R
)-3-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일-2-옥소에틸)5-(피리미딘-5-일)-1
H
-인다졸-3-카복스아마이드(4)
[반응식 10]
단계
1: 3급
-부틸
2-(3-
카바모일
-5-(피리미딘-5-일)-1
H
-
인다졸
-1-일)아세테이트(S2)
t-부틸-2-(5-브로모-3-카바모일-1H-인다졸-1-일)아세테이트(211 mg), 피리미딘-5-일 붕산(135 mg), 세슘 카보네이트(350 mg, 2 당량), DMF(9 mL) 및 물(1.0 mL)의 혼합물을 압력 용기 내에서 5 분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(50 mg)을 아르곤하에 첨가하고, 압력 용기를 밀봉하고 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조질 생성물을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 2-(3-카바모일-5-(피리미딘-5-일)-1
H
-인다졸-1-일)아세트산(S3)
t-부틸 2-(3-카바모일-5-(피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(상기 반응으로부터의 조질 생성물)를 다이옥산(5 mL) 중 4N HCl 중에서 취하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여 물질을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 1-(2-((
1R,3S,5R
)-3-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일-2-옥소에틸)5-(피리미딘-5-일)-1
H
-인다졸-3-카복스아마이드(4)
이전 단계로부터의 2-(3-카바모일-5-(피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(110 mg)을 DMF(20 mL)에 용해하고, DIEA(0.3 mL)를 첨가한 후 5℃에서 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(126 mg)를 첨가하였다. 이어서 HATU(350 mg)를 동일한 온도에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(50 mL + 10 g 고체 NaCl)에 첨가하고 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 연속적으로 NaHCO3의 수용액(20 mL), 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔여 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리됨)로 정제하여 화합물 4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6300 ): (주요 회전 이성질체) d 0.75 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.16-2.35 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.68-7.88 (m, 4H), 8.03 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 10.76 (s, 1H); LC (방법 A): t R = 1.42 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 561.
1-(2-((
1R,3S,5R
)-3-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일-2-옥소에틸)5-((2-피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-1
H
-인다졸-3-카복스아마이드(11)
[반응식 11]
단계 1: 3급-부틸
2-(3-카바모일-5-(2-피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-1
H
-인다졸-1-일)아세테이트(S2)
3급-부틸-2-(5-브로모-3-카바모일-1H-인다졸-1-일)아세테이트(316 mg), 2-(피롤리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(271 mg), 세슘 카보네이트(350 mg), DMF(10 mL) 및 물(1.5 mL)의 혼합물을 압력 용기 내에서 5 분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(57 mg)을 아르곤하에 첨가하고, 압력 용기를 밀봉하고 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조질 생성물을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 2-(3-카바모일-5-(2-피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-1
H
-인다졸-1-일)아세트산(S3)
t-부틸 2-(3-카바모일-5-(2-피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(상기 반응으로부터의 조질 생성물)를 다이옥산(5 mL) 중 4N HCl 중에서 취하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여 물질을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 1-(2-((
1R,3S,5R
)-3-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일-2-옥소에틸)5-((2-피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-1
H
-인다졸-3-카복스아마이드(11)
이전 단계로부터의 2-(3-카바모일-5-(2-피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(131 mg)을 DMF(20 mL)에 용해하고, DIEA(0.25 mL)를 첨가한 후 5℃에서 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(110 mg)를 첨가하였다. 이어서 HATU(240 mg)를 동일한 온도에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(50 mL + 10 g 고체 NaCl)에 첨가하고, DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 연속적으로 NaHCO3의 수용액(20 mL), 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔여 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리됨)로 정제하여 화합물 11을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 0.74(m, 1H), 1.01(m, 1H), 1.25(m, 1H), 1.86-1.98(m, 5H), 2.13-2.38(m, 2H), 3.56(m, 4H), 3.80(m, 1H), 4.42(m, 1H), 5.51(d, 1H), 5.82(d, 1H), 7.19(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40(br s, 1H), 7.64-7.72(m, 4H), 8.01(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.66(s, 2H), 10.75(s, 1H); LC(방법 A): tR = 1.82 분. LC/MS(EI) m/z: [M+H]+ 630.
(
2S,4R
)-
N
-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드
[반응식 12]
단계 1: (
2S,4R
)-1-3급-부틸
2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S3)
DCM(20 mL) 중 (2S,4R)-1-t-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1.59 g)의 빙냉 용액에 1-클로로-N,N,2-트라이메틸-1-프로펜일아민(998 mg, 1.1 당량)을 교반하면서 적가하였다. 이 온도에서 3 시간 동안 계속 교반하고, 이어서 고체 6-브로모피리딘-2-아민(1.3 g, 1.1 당량)을 첨가한 후 DIEA(3.34 mL, 3 당량)를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(20 mL)에 첨가하고 DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 연속적으로 NaHCO3의 수용액(20 mL), 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔여 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc로 용리됨)로 정제하여 (2S,4R)-1-t-부틸 2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: (
2S,4R
)-
N
-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S4)
(2S,4R)-1-t-부틸 2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(1.5 g)를 다이옥산(25 mL) 중 4 N HCl 중에서 취하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여 잔사를 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
1-(2-((2
S
,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(4-모폴리노페닐)-1
H
-인다졸-3-카복스아마이드(3)
[반응식 13]
단계 1: 3급-부틸
2-(3-카바모일-5-(4-모폴리노페닐)-1
H
-인다졸-1-일)아세테이트(S2)
t-부틸-2-(5-브로모-3-카바모일-1H-인다졸-1-일)아세테이트(316 mg), (4-모폴리노페닐)붕산(224 mg), 세슘 카보네이트(585 mg, 2 당량), DMF(20 mL) 및 물(2 mL)의 혼합물을 압력 용기 내에서 5 분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(45 mg)를 아르곤하에 첨가하고, 압력 용기를 밀봉하고 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조질 생성물을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 2-(3-카바모일-5-(4-모폴리노페닐)-1
H
-인다졸-1-일)아세트산(S3)
t-부틸 2-(3-카바모일-5-(4-모폴리노페닐)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(상기 반응으로부터의 조질 생성물)를 다이옥산(5 mL) 중 4N HCl 중에서 취하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여 물질을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 1-(2-((2
S
,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(4-모폴리노페닐)-1
H
-인다졸-3-카복스아마이드(3)
이전 단계로부터의 2-(3-카바모일-5-(4-모폴리노페닐)-1H-인다졸-1-일)아세트산(177 mg, 1 당량)을 DMF(10 mL)에 용해하고, DIEA(0.25 mL)를 첨가하였다. 이어서 5℃에서 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(118 mg, 1 당량)를 첨가하였다. 이어서 HATU(248 mg)를 동일한 온도에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(50 mL + 10 g 고체 NaCl)에 첨가하고, DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 연속적으로 NaHCO3의 수용액(20 mL), 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔여 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리됨)로 정제하여 화합물 3을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.07-2.22(m, 1H), 2.49-2.61(m, 1H), 3.12-3.18(m, 4H), 3.73-3.78(m, 4H), 3.86-4.09(m, 1H), 4.13-4.25(m, 1H), 4.66(t, J = 8.4Hz, 1H), 5.42-5.48(m, 1H), 5.58-5.70(m, 2H), 7.04(t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.31(t, J = 8.0Hz, 1H), 7.35-7.52(m, 1H), 7.50-7.58(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.75(m, 4H), 8.02(d, J = 8 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 10.99(s, 1H); 19F NMR(376 MHz, DMSO-d6): (주) d -175.70. LC(방법 A): tR = 1.82 분. LC/MS(EI) m/z: [M+H]+ 650.
(
1R,3S,5R)-N-
(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
[반응식 14]
단계 1: (
1R,3S,5R)-
3급-부틸
3-((2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S3)
DCM(20 mL) 중 (1R,3S,5R)-t-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산(1.13 g)의 빙냉 용액에 1-클로로-N,N,2-트라이메틸-1-프로펜일아민(731 mg, 1.1 당량)을 교반하면서 적가하였다. 이 온도에서 3 시간 동안 계속 교반하고, 이어서 2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-아민 하이드로클로라이드(1.3 g, 1 당량)의 고체를 첨가한 후 DIEA(2.45 mL)를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(20 mL)에 첨가하고, DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 연속적으로 NaHCO3의 수용액(20 mL), 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔여 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc로 용리됨)로 정제하여 (1R,3S,5R)-t-부틸 3-((2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: (
1R,3S,5R)-N-
(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S4)
(1R,3S,5R)-t-부틸 3-((2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(700 mg)를 다이옥산(25 mL) 중 4N HCl 중에서 취하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여 잔사를 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
1-(2-((
1R,3S,5R
)-3-((2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-5-(피리미딘-5-일)-1
H
-인다졸-3-카복스아마이드(6)
[반응식 15]
단계 1: 3급-부틸
2-(3-카바모일-5-(피리미딘-5-일)-1
H
-인다졸-1-일)아세테이트(S2)
t-부틸-2-(5-브로모-3-카바모일-1H-인다졸-1-일)아세테이트(211 mg), 피리미딘-5-일붕산(82 mg), 세슘 카보네이트(391 mg, 2 당량), DMF(9 mL) 및 물(1.0 mL)의 혼합물을 압력 용기 내에서 5 분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(40 mg)을 아르곤하에 첨가하고, 압력 용기를 밀봉하고 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조질 생성물을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 2-(3-카바모일-5-(피리미딘-5-일)-1
H
-인다졸-1-일)아세트산
t-부틸 2-(3-카바모일-5-(피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(상기 반응으로부터의 조질 생성물)를 다이옥산(5 mL) 중 4N HCl 중에서 취하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여 물질을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 1-(2-((
1R,3S,5R
)-3-((2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-5-(피리미딘-5-일)-1
H
-인다졸-3-카복스아마이드(6)
이전 단계로부터의 2-(3-카바모일-5-(피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(131 mg, 1 당량)을 DMF(10 mL)에 용해하고, DIEA(0.33 mL, 5 당량)를 첨가한 후 5℃에서 (1R,3S,5R)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(131 mg, 1 당량)를 첨가하였다. 이어서 HATU(350 mg, 2.1 당량)를 동일한 온도에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(25 mL + 5 g 고체 NaCl)에 첨가하고, DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 연속적으로 NaHCO3의 수용액(10 mL), 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔여 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리됨)로 정제하여 화합물 6을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 0.73(m, 1H), 1.07(m, 1H), 1.26(m, 1H), 1.90(m, 1H), 2.28-2.35(m, 2H), 3.78-3.83(m, 1H), 4.54(m, 1H), 5.52(d, 1H), 5.84(d, 1H), 7.07(t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.27(t, J = 8.0Hz, 1H), 7.35-7.58(m, 4H), 7.55(d, 1H), 7.72-7.84(m, 4H), 8.47(s, 1H), 9.72(s, 1H); 19F NMR(376 MHz, DMSO-d6): (주) d -126.54. LC(방법 A): tR = 1.96 분. LC/MS(EI) m/z: [M+H]+ 610.
3급-부틸 2-(3-카바모일-5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트
[반응식 16]
단계-1: 5-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[3,4]피리딘(S2)
DMF(150 mL) 중 5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(15 g, 1 당량)의 용액에 0℃에서 요오딘(37.2 g, 1.5 당량) 및 칼륨 하이드록사이드(13.7 g, 2.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 이어서 10% 수성 나트륨 티오설페이트(250 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 이어서 건조하였다. 수득된 고체(15 g)를 MTBE로 슬러리화하고, 여과하고 건조하였다.
단계-2: 3급-부틸
2-(5-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[3,4]피리딘-1-일)아세테이트(S3)
DMF(140 mL) 중 5-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[3,4]피리딘(14 g, 1 당량) 및 칼륨 카보네이트(8.3 g, 1.2 당량)의 혼합물에 실온에서 t-부틸 브로모아세테이트(8.9 mL, 1.2 당량)를 적가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 감압하에 농축하였다. 수득된 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 취하였다.
단계-3: 3급-부틸
2-(5-클로로-3-시아노-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트(S4)
t-부틸 2-(5-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[3,4]피리딘-1-일)아세테이트(12.5 g, 1 당량), Zn(CN)2(4.5 g, 1.2 당량), Pd(dppf)Cl2(2.6 g, 0.1 당량), Pd2(dba)3(2.9 g, 0.1 당량), 물(25 mL) 및 DMF(125 mL)의 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 이어서 연속적으로 물, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계-4: 3급-부틸 2-(3-카바모일-5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트(S5)
수성 에탄올(143 mL; H2O/EtOH(29 mL/114 mL)) 중 t-부틸 2-(5-클로로-3-시아노-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트(5.7 g, 1 당량), 아세트알독심(2.3 g, 2 당량), Pd(OAc)2(0.22 g, 0.05 당량) 및 PPh3(0.54 g, 0.1 당량)의 혼합물을 90℃로 3 시간 동안 질소 분위기하에 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(3.5 g)을 수득하였다.
1-(2-((2S,4R)-2-((2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복스아마이드(19)
[반응식 17]
단계 1: 2-(3-카바모일-5-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세트산(S2)
t-부틸 2-(3-카바모일-5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트(311 mg, 1 mmol), 피리미딘-5-일붕산(248 mg, 2 mmol), K3PO4(634 mg, 3 mmol), 다이옥산(9 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물을 탈기하고 아르곤으로 3회 재충전하였다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4(58 mg, 0.05 mmol)를 아르곤 분위기하에 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃ 오일 욕에서 밤새 가열하였다. 추가 Pd(PPh3)4(58 mg, 0.05 mmol)를 용액에 첨가하고, 반응을 85℃에서 추가 24 시간 동안 유지하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔여 잔사를 10% 수성 시트르산(10 mL)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 버리고, 수성 상을 건조 증발시켰다. 잔여 고체를 실리카 겔의 패드에 적재하고 메탄올로 플러시하였다. 상기 메탄올 용액을 농축하고, 톨루엔으로 동시증발하였다. 수득된 고체를 고진공하에 건조하고 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복스아마이드(19)
2-(3-카바모일-5-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세트산(77 mg, 0.26 mmol), HATU(120 mg, 0.32 mmol, 1.2 당량), (2S,4R)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(96 mg, 0.26 mmol) 및 DMF(2.5 mL)의 혼합물에 실온에서 DIEA(0.15 mL, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔여 잔사를 제조용 HPLC에 이용하여 표제 생성물(40.9 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.17-2.25(m, 1H), 2.49-2.57(m, 1H), 3.86-3.99(m, 1H), 4.13-4.22(m, 1H), 4.73(t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.57-5.61(m, 1H), 5.65-5.84(m, 2H), 6.99(t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.14(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.42(m, 4H), 7.50-7.58(m, 1H), 7.83-7.92(m, 2H), 8.58(s, 1H), 9.15(s, 1H), 9.23(s, 1H), 9.38(s, 2H), 9.95(s, 1H); 19F NMR(376 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d -126.77, -175.85. LC(방법 A): tR = 2.47 분. LC/MS(EI) m/z: [M+H]+ 617.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(4-아세틸피페라진-1-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(16)의 합성
[반응식 18]
단계 1:
1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)에탄온(S2)
1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)에탄온을 문헌[MacKay, J. A.; Bishop, R.; Rawal, V. H. Org. Lett. 2005, 7, 3421-3424]의 과정에 따라 5-브로모인돌로부터 제조하였다.
단계 2:
3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인돌-1-일)아세테이트(S3)
무수 아세토니트릴(80 mL) 중 1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)에탄온(3.9 g, 16.4 mmol), t-부틸 브로모아세테이트(2.63 mL, 18.02 mmol) 및 칼륨 카보네이트(2.50 g, 18.02 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 환류하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 DCM 및 물(100 mL:100 mL)의 1:1 혼합물에서 취하였다. 2개 층을 분리하고 유기 층을 물(2 x 100 mL)로 세척하였다. 최종적으로, 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 생성된 잔사를 헵탄(50 mL)으로 30 분 동안 교반하고, 빙욕에서 냉각하고, 고체를 여과하고, 저온 헵탄(10 mL)으로 세척하였다. 상기 고체를 고진공하에 건조하여 t-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인돌-1-일)아세테이트(5.6 g)를 수득하였다.
단계 3:
3급-부틸 4-(3-아세틸-1-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)-1H-인돌-5-일)피페라진-1-카복실레이트(S4)
t-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인돌-1-일)아세테이트(379 mg), t-부틸 피페라진-1-카복실레이트(223 mg, 1.2 당량), 세슘 카보네이트(489 mg, 1.4 당량), (S)-(-)-2,2-비스(다이페닐포스피노)-1,1-바이나프틸(40 mg) 및 톨루엔(8 mL)의 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 퍼지하였다. 이어서 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(40 mg)을 아르곤하에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 구배)로 정제하여 t-부틸 4-(3-아세틸-1-(2-(t-부톡시)-2-옥소에틸)-1H-인돌-5-일)피페라진-1-카복실레이트(89 mg)를 수득하였다.
단계 4:
3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(피페라진-1-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트 TFA 염(S5)
t-부틸 4-(3-아세틸-1-(2-(t-부톡시)-옥소에틸-1H-인돌-5-일)피페라진-1-카복실레이트(65 mg)를 DCM(10 mL) 중 5% TFA(0.5 mL) 중에서 0 내지 5℃에서 취하고, 생성된 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고, 잔여 물질을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5:
3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(4-아세틸피페라진-1-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S6)
단계 4로부터의 t-부틸 2-(3-아세틸-5-(피페라진-1-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트의 TFA 염을 DCM(4 mL)에 용해하고, DIEA(0.14 mL, 과잉)를 첨가한 후, AcCl(0.02 mL, 1 당량)을 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL) 및 물(4 mL)로 희석하였다. EtOAc 층을 분리하고, 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 건조 증발시켰다. 잔여 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 6:
2-(3-아세틸-5-(4-아세틸피페라진-1-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(S7)
이전 단계로부터의 t-부틸 2-(3-아세틸-5-(4-아세틸피페라진-1-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트를 DCM(5 mL)에 용해하고, TFA(1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고, 잔여 물질을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 7:
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(4-아세틸피페라진-1-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S8)
DMF(5 mL) 중 단계 6으로부터의 2-(3-아세틸-5-(4-아세틸피페라진-1-일)-1H-인돌-1-일)아세트산의 용액에 DIEA(0.13 mL, 3 당량)를 첨가한 후 (2S,4R)-N-(3-클로로-(2S,4R)-N-(6-클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(108 mg, 1.1 당량)를 첨가하였다. 이어서 HATU(120 mg, 1.2 당량)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(10 mL)에 첨가하고, EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 연속적으로 NaHCO3의 수용액(10 mL), 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM/CH3OH로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) δ 2.18(s, 3H), 2.24-2.41(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.64-2.78(m, 1H), 3.08-3.19(m, 4H), 3.69-3.80(m, 4H), 3.91-4.09(m, 1H), 4.16-4.27(m, 1 H), 4.78(t, J = 8 Hz, 1H), 5.16(d, J = 17 Hz, 1H), 5.26(d, J = 17 Hz, 1H), 5.45-5.61(m, 1H), 7.04-7.08(m, 1H), 7.18-7.25(m, 1H), 7.38-7.47(m, 4H), 7.51-7.56(m, 1H), 7.86-7.90(s, 1H), 7.93-7.98(m, 1H), 8.12(s, 1H),; 19F NMR(376 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) δ -128.56, -178.51. LC(방법 A): tR = 2.30 분. LC/MS(EI) m/z: [M+H]+ 664.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(33)
[반응식 19]
단계
1: 3급
-부틸 2-(3-아세틸-5-(4-(
메틸설폰일
)피페라진-1-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S2)
t-부틸 2-(3-아세틸-5-(피페라진-1-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(90 mg)의 TFA 염을 DCM(4 mL)에 용해하였다. 이 용액에 DIEA(0.14 mL)를 첨가한 후 0 내지 5℃에서 메틸설폰일 클로라이드(0.06 mL)를 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL) 및 물(4 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 층을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 건조 증발하였다. 잔여 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(S3)
t-부틸 2-(3-아세틸-5-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트를 DCM(5 mL)에 용해하고, TFA(1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(33)
DMF(5 mL) 중 2-(3-아세틸-5-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)-1H-인돌-1-일)아세트산의 용액에 DIEA(0.17 mL, 4 당량)를 첨가한 후 (2S,4R)-N-(3-클로로-(2S,4R)-N-(6-클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(102 mg, 1.1 당량)를 첨가하였다. 이어서 HATU(120 mg, 1.2 당량)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(10 mL)에 첨가하고, EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 연속적으로 NaHCO3의 수용액(10 mL), 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔여 잔사를 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) δ 2.18(s, 3H), 2.27-2.42(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.67-2.80(m, 1H), 2.98(s, 3H), 3.52(m, 8H), 3.95-4.29(m, 2H), 4.78(t, J = 8 Hz, 1H), 5.21(d, J = 18 Hz, 1H), 5.35(d, J = 18 Hz, 1H), 5.42-5.63(m, 1H), 7.04-7.08(m, 1H), 7.14-7.20(m, 1H), 7.22-7.29(m, 1H), 7.30-7.42(m, 3H), 7.43-7.51(m, 3H), 7.93-7.96(m, 1H), 8.15(s, 1H); 19F NMR(376 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) δ -128.49, -178.41. LC(방법 A): tR = 2.09 분. LC/MS(EI) m/z: [M+H]+ 698.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(28)
[반응식 20]
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S2)
t-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인돌-1-일)아세테이트(113 mg, 0.32 mmol), 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)에탄온(80 mg. 0.32 mmol), 세슘 카보네이트(209 mg, 0.64 mmol) 및 DMF(10 mL)의 혼합물을 압력 용기 내에서 5 분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(18 mg, 0.016 mmol)을 아르곤하에 첨가하고, 압력 용기를 밀봉하고 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여 조질 생성물을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(S3)
t-부틸 2-(3-아세틸-5-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트를 다이옥산(10 mL) 중 4N HCl에서 취하고, 생성된 반응 혼합물을 실오넹서 4 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하고, 표제 화합물을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(28)
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(4-아세틸피페라진-1-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드에 대하여 상기된 것과 유사한 방식으로 2-(3-아세틸-5-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(100 mg, 0.29 mmol) 및 (2S,4R)-N-(3-클로로-(2S,4R)-N-(6-클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(110 mg, 0.29 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.05-2.07(s, 3H), δ 2.31-2.38(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.50-2.70(m, 3H), 3.73-3.79(m, 2H), 4.01-4.31(m, 4H), 4.85(t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.28-5.50(m, 2H), 5.64(d, J = 52.8 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 7.16(t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.31(t, J = 7.6 Hz, 1H),7.41-7.68(m, 6H), 8.04(t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30(d, J = 8 Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 10.05(s, 1H); 19F NMR(376 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) δ -126.64, -175.81. LC(방법 A): tR = 2.07 분. LC/MS(EI) m/z: [M+H]+ 659.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(5'-카바모일-2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
반응식 21
단계 1: (2S,4R)-N-(5'-카바모일-2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2)
1,4-다이옥산(3 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 1,4-다이옥산(10 vol) 중의 4 N HCl을 가했다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(5'-카바모일-2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S3, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 vol)로 켄칭시키고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 S4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (t, J = 18.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.68 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.45 (s,1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 17.20 Hz, 1H), 5.66-5.51 (m, 2H), 4.78 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.09-3.97 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.30-2.14 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.67. LC(방법 A): t R = 1.68 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 672.
(2
S
,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-1
H
-인돌-1-일)아세틸)-
N
-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
반응식 22
단계 1: 3급-부틸
2-(3-아세틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1
H
-인돌-1-일)아세테이트(S2)
DMF(50mL) 중의 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인돌-1-일)아세테이트(S1, 1.35 g, 1 당량), 4,4,4'4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사볼란(1.2 g. 1.1 당량) 및 칼륨 아세테이트(1.13 g, 3 당량)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센다이클로로팔라듐(II)(188 mg, 0.06 당량)을 아르곤 하에서 가하고 반응 혼합물을 밤새 90℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(70 mL) 및 물(30 mL)로 희석하였다. 이어서, 유기 층을 분리시키고, 염수(3 x 35 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc, 구배)로 정제하여 975 mg(64% 수율)의 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S2)를 수득하였다.
단계 2:
3급-부틸
2-(3-아세틸-5-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-1
H
-인돌-1-일)아세테이트(S4)
DMF(8 mL) 중의 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S2, 100 mg, 1 당량), 5-브로모-3-클로로-2-메틸피리딘(S3, 62 mg, 1.2 당량), 및 세슘 카보네이트(230 mg, 2.8 당량)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 비스(다이페닐포스피노)페로센다이클로로팔라듐(II)(14 mg, 0.06 당량)을 아르곤 하에서 가하고 반응 혼합물을 밤새 90℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(20mL) 및 물(10ml)로 희석시켰다. 이어서, 유기 층을 분리시키고, 염수(3 x 15 mL)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 5% MeOH)로 정제하여 100 mg의 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S4)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2-(3-아세틸-5-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-1
H
-인돌-1-일)아세트산(S5)
상기에서 수득된 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S4)를 다이옥산(10 mL) 중의 4 N HCl에 흡수시키고, 생성 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 표제 화합물을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4: (2
S
,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-1
H
-인돌-1-일)아세틸)-
N
-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S7)
이전 단계에서 수득된 2-(3-아세틸-5-(5-클로로-6-메틸-3-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(S5, 100 mg, 1 당량)을 DMF(10 mL)에 용해시키고 iPr2NEt(0.17 mL, 3 당량)를 가하고, 이어서 (2S,4R)-N-(3-클로로-(2S,4R)-N-(6-클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S6, 110 mg, 0.95 당량)를 가했다. HATU(122 mg, 1 당량)를 이어서 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응을 완료한 후, 이를 HPLC로 모니터링하고, 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 층을 염수(3 x 15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 S7(81 mg, 40% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) δ 2.13-2.30(m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.58-2.68 (m, 1H), 3.91-4.08 (m, 1H), 4.12-4.25 (m, 1 H), 4.73 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 20 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 20 Hz, 1H), 5.43-5.55 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.18-7.25(m, 1H),7.27-7.72 (m, 6H), 7.91-8.00 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.97 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) δ -126.65, -175.78. LC(방법 A): t R = 2.61 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 661.
rac
-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1
H
-인돌-1-일)아세틸)-
N
-(2'-클로로-2-플루오로--[1,1'바이페닐]-3-일)피라졸리딘-3-카복스아마이드
반응식 23
단계 1:
N
-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'바이페닐]-3-일)아크릴아마이드(S2)
THF(5 mL) 중의 2'클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-아민(328 mg) 및 TEA(0.53 mL, 1.2 당량)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.12 mL, 1.2 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, HCl(1N,1 mL)로 세척하고, EtOAc(10 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 건조하고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc, 구배)로 정제하여 N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'바이페닐]-3-일)아크릴아마이드를 백색 고체(299 mg, 86%)로서 수득하였다.
단계 2:
N
-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'바이페닐]-3-일)-4,5-다이하이드로-1
H
-피라졸-5-카복스아마이드(S3)
톨루엔(15 mL)과 헥산(10 mL)의 혼합물 중의 N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'바이페닐]-3-일)아크릴아마이드(299 mg)의 용액에 트라이메틸실릴다이아조메탄(1.1 mL, 헥산 중의 2 M, 2 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 이어서 DCM(15 mL) 및 TFA(0.1 mL, 1.1 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 5% 수성 NaHCO3로 켄칭하고, DCM(15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조하고 증발 건조시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc, 구배)로 정제하여 N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'바이페닐]-3-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-5-카복스아마이드(100 mg, 31%)를 투명 오일로서 수득하였다.
단계 3:
rac
-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1
H
-인돌-1-일)아세틸)-
N
-(2'-클로로-2-플루오로--[1,1'바이페닐]-3-일)-4,5-다이하이드로-1
H
-피라졸-5-카복스아마이드(S5)
2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(93 mg)을 DMF(10 mL) 및 iPr2NEt(0.15 mL, 3 당량)에 용해시켰다. 그 후, N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'바이페닐]-3-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-5-카복스아마이드(250, 100 mg, 1.03 당량)를 가했다. HATU(130 mg, 1.2 당량)를 이어서 서서히 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 가하고, DCM(2 x 25 mL)로 추출했다. 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2플루오로--[1,1'바이페닐]-3-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-5-카복스아마이드(35 mg, 19%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) δ 2.49 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.65-3.79 (m, 2H), 5.11-5.16 (m, 1H), 5.61 (br, 2H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.41-7.52 (m, 4H), 7.62 (br, 3H), 7.99-8.03 (m, 1H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 9.00 (s, 2H) 10.2 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) δ -128.78. LC(방법 A): t R = 2.09 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 609.
단계 4: rac -2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인돌-1-일)아세틸)- N -(2'-클로로-2-플루오로--[1,1'바이페닐]-3-일)피라졸리딘-3-카복스아마이드(S6)
빙초산(5 mL) 중의 rac-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로--[1,1'바이페닐]-3-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-5-카복스아마이드(30 mg)의 용액에 NaCNBH3(6 mg, 2 당량)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔여 물질을 EtOAc(8 mL) 및 포화 수성 K2CO3(5 mL)으로 처리했다. 유기 층을 분리시키고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 HPLC(물 중의 MeCN 구배)로 정제하여 rac-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로--[1,1'바이페닐]-3-일)피라졸리딘-3-카복스아마이드(5.3 mg)의 TFA 염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) δ 2.22 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.45-3.51 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 5.02-5.11 (m, 1H), 5.55 (br, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 6H), 7.61 (br, 1H), 7.94-8.01 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.39 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) δ -126
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
반응식 24
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S2)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 6-브로모-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(S1, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S3)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S5)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 S5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 17.20 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.20 Hz, 1H), 5.62-5.50 (m, 1H), 4.68 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 22.40, 12.40 Hz, 1H), 4.0 (dd, J =43.1, 23.8 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.26-2.10 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.67. LC(방법 A): t R = 1.95 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 619.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(259)
반응식 25
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S2)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘(2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S3)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(10 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S5)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 S5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (s, 1H), 8.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 5.87 (d, J = 17.20 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.20 Hz, 1H), 5.63-5.50 (m, 1H), 4.69 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 4.3 (dd, J = 22.6, 12.4 Hz, 1H), 4.0 (dd, J = 37.5, 12.4 Hz, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.66. LC(방법 A): t R = 2.47 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 605.
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모 피리딘-2-일)-4-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드
반응식 26
단계 1: (S)-1-(3급-부톡시카본일)-4-옥소피롤리딘-2-카복실산(S2)
무수 EtOH(10mL) 중의 화합물 S1(0.16 g, 0.5 mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.05 g)를 가했다. 생성 혼합물을 2회 탈기시키고, H2(벌룬) 분위기 하에서 2시간 동안 교반했다. 여과 후, 여액을 농축시켜 화합물 S2(0.10 g, 87% 수율)를 수득하였다. LC-MS: m/z 230 (M+H)+.
단계 2: (S)-3급-부틸 2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-4-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(S3)
CHCl3(5 mL) 중의 화합물 S2(0.10 g, 0.43 mmol), 6-브로모피리딘-2-아민(0.076 g, 0.43 mmol), 및 DIPEA(0.15 mL, 0.87 mmol)의 혼합물에 EEDQ(0.22 g, 0.87 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 80℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 화합물 S3(0.08 g, 수율 48%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 384 (M+H)+.
단계 3: (S)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(S4)
다이옥산(2 mL) 중의 화합물 S3(0.08 g, 0.2 mmol)의 용액에 실온에서 포화 HCl/다이옥산 용액(2 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켜 화합물 S4(0.06 g, 수율 95%)를 수득하였다. LC-MS: m/z 284 (M+H)+.
단계 4: (S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모 피리딘-2-일)-4-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(S6)
DMF(2 mL) 중의 화합물 S5(60 mg, 0.19 mmol), 화합물 S4(58 mg, 0.19 mmol), 및 DIPEA(0.06 mL, 0.38 mmol)의 용액에 실온에서 HATU(0.14 g, 0.38 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC(용리; CH3CN/물)로 정제하여 화합물 S6(20 mg, 수율 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR: 8.99 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 24 Hz, 16 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: m/z 576(M+H)+.
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모 피리딘-2-일)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
반응식 27
단계 1: (S)-2-벤질 1-3급-부틸 4-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(S2)
무수 DCM(100 mL) 중의 화합물 S1(3.2 g, 10 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(6.6 g, 15 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3(100 mL)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM(150 mL x 2)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2(2.5 g, 78% 수율)을 수득하였다. LC-MS: m/z 320 (M+H)+.
단계 2: (S)-2-벤질 1-3급-부틸 4,4-다이플루오로피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(S3)
무수 DCM(10 mL) 중의 화합물 S2(0.25 g, 0.8 mmol)의 용액에 -78℃에서 DAST(0.64 g, 4 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3(50 mL)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3(0.19 g, 70% 수율)을 수득하였다. LC-MS: m/z 342 (M+H)+.
단계 3: (S)-1-(3급-부톡시카본일)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복실산(S4)
무수 EtOH(10mL) 중의 화합물 S3(0.19 g, 0.56 mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.05 g)를 가했다. 생성 혼합물을 2회 탈기시키고, H2(벌룬) 분위기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여액을 농축시켜 화합물 S4(0.13 g, 95% 수율)을 수득하였다. LC-MS: m/z 252 (M+H)+.
단계 4: (S)-3급-부틸 2-(2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일카바모일)-4,4-다이플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S5)
실온에서 DMF(2 mL) 중의 화합물 S4(0.13 g, 0.53 mmol), 화합물 S5(0.12 g, 0.53 mmol), 및 DIPEA(0.1 mL, 0.60 mmol)의 용액에, HATU(0.2 g, 0.53 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S5(0.15 g, 수율 60%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 406 (M+H)+.
단계 5: (S)-N-(2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S6)
실온에서 다이옥산(5 mL) 중의 화합물 S5(0.15 g, 0.33 mmol)의 용액에 포화 HCl/다이옥산 용액(5 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켜 화합물 S6(0.11 g, 수율 95%)을 수득하였다. LC-MS: m/z 306 (M+H)+.
단계 6: (S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모 피리딘-2-일)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S8)
실온에서 DMF(2 mL) 중의 화합물 S7(110 mg, 0.3 mmol), 화합물 S6(120 mg, 0.3 mmol), 및 DIPEA(0.2 mL, 1.2 mmol)의 용액에, HATU(0.2 g, 0.6 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC(용리; CH3CN/물)로 정제하여 화합물 S8(20 mg, 수율 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR: 8.98 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 24 Hz, 16 Hz, 2H), 5.41-5.25 (m, 1H), 4.32-4.19 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.51-2.43 (s, 1H). LC-MS: m/z 598(M+H)+.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(3-시아노-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
반응식 28
단계 1: 3급-부틸2-(3-아세틸-5-(3-시아노-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 6-브로모-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴(1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0.1 당량)울 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(3-시아노-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(10 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(3-시아노-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S5)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량) 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 S6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.99 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.63-5.50 (m, 1H), 4.69 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 22.20, 12.80 Hz, 1H), 4.04 (dd, J =33.80, 12.80 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.25-2.12 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.65. LC(방법 A): t R = 2.07 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 644.
(2S,4R)-1-(2-( 3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
반응식 29
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S2)
일부에서, Pd(dppf)Cl2(2.71 g, 3.7 mmol)를 다이옥산(200 mL) 중의 화합물 S1(26 g, 74.1 mmol), AcOK(21.8 g, 222.1 mmol), 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(22.6 g, 88.9 mmol)의 혼합물에 가했다. 생성 혼합물을 질소 하에 90℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 다이옥산(30 mL)으로 세척하였다. 여액을 고진공 하에 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S4)
K2CO3(0.138g, 1 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.029 g, 0.025 mmol)를 DMF(20 mL)/물(2 mL) 중의 화합물 S3(0.200 g, 0.5 mmol) 및 화합물 S2(0.105 g, 0.5 mmol)의 용액에 가했다. 반응 혼합물울 아르곤 하에 95℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이어서 물(100 mL + 10 g 고체 NaCl)에 가하고, DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3(10 mL), 물(10 mL), 및 염수(10 mL)의 수용액으로 연속해서 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3:
2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(S5)
DCM(5 mL) 중의 화합물 S4(200 mg)의 용액에 TFA(5 mL)를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켜 조 생성물 S5를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S7)
화합물 S5(105 mg)를 DMF(5 mL)에 용해시키고 DIPEA(0.260 mL)를 가했다. 그후, (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.096 g)를 5℃에서 가했다. HATU(240 mg)를 이어서 서서히 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이어서 물(25 mL + 5 g 고체 NaCl)에 가하고 DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3 수용액(10 mL), 물(10 mL), 및 염수(10 mL)로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.08-2.25 (m, 1H), 2.47 (S, 3H), 2.48 (S, 3H), 2.58-2.63 (m, 1H), 3.94-4.06 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 4.70 (t, J = 12 Hz, 1H), 5.3 (d, J = 16, 1H), 5.45(d, J = 16 Hz, 1H), 5.50-5.63 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.71 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.81(d, 1H), 9.23 (d, 1H), 11.01 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -175.61. LC(방법 A): t R = 1.82 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 618.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(운데크-10-엔일아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-클로로-2-플루오로-5-비닐벤질)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
반응식 30
단계 1: 5-브로모-3-클로로-2-플루오로벤즈알데하이드(S2)
THF(200 mL) 중의 화합물 S1(20.0 g, 0.95 mol)의 드라이아이스/에탄올 냉각된 용액에 2 M LDA(52 mL, 1.05 mol)를 30분에 걸쳐 적가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반한 다음 DMF(10.5 g, 1.43 mol)를 가했다. 반응물을 30분 동안 교반하고 실온으로 서서히 가온했다. 반응 혼합물을 이어서 수성 NH4Cl(100 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출했다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 1:0 내지 50:1)로 정제하여 화합물 S2(10 g, 수율 40%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (5-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)메탄올(S3)
THF(150 mL) 중의 화합물 S2(18.0 g, 0.076 mol)의 빙수 냉각된 용액에 NaBH4(4.3 g, 0.114 mol)를 가했다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반했다. 그 후 반응 혼합물을 수성 NH4Cl로 서서히 켄칭하고, 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출했다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 100:1 내지 20:1)로 정제하여 화합물 S3(10 g, 수율 55%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2-(5-브로모-3-클로로-2-플루오로벤질)이소인돌린-1,3-다이온(S4)
THF(100 mL) 중의 화합물 S3(17.0 g, 0.071 mol), 이소인돌린-1,3-다이온(15.7 g, 0.106 mol), 및 트라이페닐포스핀(22.4 g, 0.085 mol)의 빙수 냉각된 용액에 DIAD(28.7 g, 0.142 mol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 100:1 내지 10:1)로 정제하여 화합물 S4(10 g, 수율 55%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4. (5-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)메탄아민(S5)
EtOH(70 mL) 중의 화합물 S4(14 g, 37.98 mmol) 및 NH2NH2·H2O(2.28 g, 45.58 mmol)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과했다. 농축시킨 후, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 S5(6 g, 수율 67%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: (2S,4R)-3급-부틸 2-(5-브로모-3-클로로-2-플루오로벤질카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S6)
DMF(20 mL) 중의 화합물 S5(3.5 g, 15.0 mmol), 화합물 S6(3.94 g, 16.5 mmol), 및 DIPEA(5.82 g, 45.02 mmol)의 용액에 HATU(12.55 g, 33 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC(용리; CH3CN/물)로 정제하여 화합물 S7(1.2 g, 수율 18%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: (2S,4R)-3급-부틸 2-(3-클로로-2-플루오로-5-비닐벤질카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S8)
Pd(dppf)Cl2(0.18 g, 0.242 mmol)를 EtOH(5 mL) 중의 화합물 S7(1.1 g, 2.42 mmol), 비닐트라이플루오로붕산 칼륨 염(0.65 g, 4.85 mmol), 및 TEA(0.49 g, 4.85 mmol)의 용액에 실온에서 질소 하에서 가했다. 생성 혼합물을 질소 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 1:0 내지 20:1)로 정제하여 화합물 S8(0.9 g, 수율 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: (2S,4R)-N-(3-클로로-2-플루오로-5-비닐벤질)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S9)
DCM(5 mL) 중의 화합물 S8(0.8 g, 2 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서 농축시켜 조질 S9(0.8 g)를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 8: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S11)
실온에서 DMF(50 mL) 중의 화합물 S10(11.0 g, 0.046 mol) 및 3급-부틸 2-브로모아세테이트(10.8 g, 0.055 mol)의 용액에 Cs2CO3(12.7 g, 0.092 mol)을 가했다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물(500 mL)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출했다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 1:0 내지 20:1)로 정제하여 화합물 S11(11.6 g, 수율 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 9: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S12)
Pd(dppf)Cl2(1.1 g, 0.0014 mol)를 1,4-다이옥산(100 mL) 중의 화합물 S11(5.0 g, 0.014 mol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(4.3 g, 0.017 mol), 및 KOAc(4.2 g, 0.042 mol)의 용액에 실온에서 질소 하에서 가했다. 반응 혼합물을 질소 보호 하에 120℃에서 2시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 물(100 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 100:1 내지 7:1)로 정제하여 화합물 S12(5.0 g, 수율 89%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 10: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-클로로피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S13)
Pd(PPh3)4(0.145 g, 0.125 mmol)를 1,4-다이옥산(10 mL)/물(2 mL) 중의 화합물 S12(0.5 g, 1.25 mmol), 5-브로모-2-클로로피리미딘(0.265 g, 1.38 mmol), 및 K2CO3(0.52 g, 3.75 mmol)의 용액에 실온에서 질소 하에서 가했다. 반응 혼합물을 질소 보호 하에 120℃에서 2시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 물(50 mL)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 100:1 내지 2:1)로 정제하여 화합물 S13(0.2 g, 수율 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 11: 2-(운데크-10-엔일)이소인돌린-1,3-다이온(S16)
DMF(50 mL) 중의 화합물 S14(5 g, 21.44 mmol) 및 칼륨 염(4.4 g, 22.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 다음 물(100 mL)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 100:1 내지 10:1)로 정제하여 화합물 S16(5 g, 수율 78%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 12: 운데크-10-엔-1-아민(S17)
EtOH(50 mL) 중의 화합물 S16(5 g, 16.7 mmol) 및 NH2NH2.·H2O(0.92 g, 18.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 조질 화합물 S17(2 g, 수율 70%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 13: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-(운데크-10-엔일아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S18)
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 화합물 S13(75 mg, 0.194 mmol) 및 화합물 S17(33 mg, 0.194 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 5:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 S18(70 mg, 수율 70%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 14: 2-(3-아세틸-5-(2-(운데크-10-엔일아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S19)
THF(5 mL)/H2O(1 mL) 중의 화합물 S18(0.2 g, 0.384 mmol)의 용액에 NaOH(0.015 g, 0.384 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 수성 시트르산으로 산성화하여 pH를5로 조정하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 농축시켜 화합물 S19(0.15 g 수율 88% )를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 15: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(운데크-10-엔일아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-클로로-2-플루오로-5-비닐벤질)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S21)
HATU(776 mg, 2.043 mmol)를 실온에서 DMF(10 mL) 중의 화합물 S19(430 mg, 0.929 mmol), 화합물 S18(446 mg, 1.11 mmol), 및 DIPEA(599 mg, 4.644 mmol)의 용액에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC(용리; CH3CN/물)로 정제하여 화합물 S20(500 mg, 수율 72%)을 백색 고체로서 수득하였다.
(R)-2-(6-브로모피리딘-2-일)-1-((2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일)에탄올
반응식 31
단계 1: (2S,4R)-3급-부틸 2-((R)-2-(6-브로모피리딘-2-일)-1-하이드록시에틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
THF(2 mL) 중의 2-브로모-6-메틸피리딘(80 mg, 0.46 mmol)의 드라이아이스/에탄올 냉각된 용액에 LDA(0.5 mL, 0.5 mmol)를 가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 -70℃로 냉각시켰다. 그후, 화합물 S1(100 mg, 0.46 mmol)을 가했다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 NaHCO3(10 mL)으로 켄칭했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출했다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 =100:1 내지 4:1)로 정제하여 화합물 S2(60 mg, 수율 35%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (R)-2-(6-브로모피리딘-2-일)-1-((2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일)에탄올(S3)
무수 DCM(1 mL) 중의 화합물 S2(60 mg, 0.15 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 나누어 가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 조질 화합물(50 mg, 수율 95%)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.
6-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복스아마이드(288)
반응식 32
단계 1: 에틸-6-(3-아세틸-1-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 20 vol) 중의 에틸 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트(2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3 (2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-(에톡시카본일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(10 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: 에틸 6-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트(S6)
(2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 (MeOH/DCM)룰 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S6을 수득하였다.
단계 4: 6-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실산(S7)
THF/H2O(8:2, 10 vol) 중의 화합물 S6(1 당량)의 용액에 LiOH(3.3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 4 N HCl로 켄칭했다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 S7를 수득하였다.
단계 5: 6-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복스아마이드(288)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S7(1 당량)의 용액에 0℃에서 NH4Cl(3 당량), DIPEA(5 당량), 및 HATU(2.1 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 물(30 vol)로 희석시켰다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 288을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.99 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.86 (d, J = 17.20 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 17.20 Hz, 1H), 5.64-5.50 (m, 1H), 4.69 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 4.2 (dd, J = 22.0, 12.0 Hz, 1H), 4.1 (dd, J = 28.1, 12.4 Hz, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.60-2.58 (m, 1H), 2.26 - 2.09 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.66. LC(방법 A): t R = 1.55 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 648.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(291)
반응식 33
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S2)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 3-요오도-1H-티에노[3,2-c]피라졸(1 당량)의 용액에 화합물 S2(1 당량), K2CO3(2 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S3)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(10 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(291)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에서 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 291을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.55-5.42 (m, 1H), 4.61 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 4.16 (dd, J =21.60, 12.40 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 34.50, 11.00 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.68. LC(방법 A): t R = 1.95 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 610.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로벤조[d]티아졸-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(297)
반응식 34
단계 1: 3급-부틸2-(3-아세틸-5-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로벤조[d]티아졸-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 2-브로모-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로벤조[d]티아졸(1 당량)의 용액에 화합물 S2(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로벤조[d]티아졸-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(10 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로벤조[d]티아졸-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(297)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 297을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.99 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.62-5.49 (m, 1H), 4.67 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 22.0, 12.40 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 37.60, 12.40 Hz, 1H), 2.81-2.80 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.65. LC(방법 A): t R = 2.57 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 625.
(2R,4R)-1-(2-(5-(2-((2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-일)옥시)피리미딘-5-일)-3-아세틸-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-브로모페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(316)
반응식 35
단계 1: 2-(2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-일옥시)-5-브로모피리미딘(S3)
THF(10 vol) 중의 2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-올(1.2 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 NaH(1.3 당량)를 가하고 0℃에서 15분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 화합물 S1(1.2 당량)을 가하고, 생성 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이어서 농축시키고 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸-2-(5-(2-((2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-일)옥시)피리미딘-5-일)-3-아세틸-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S5)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 화합물 S4(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S5를 수득하였다.
단계 3: 2-(5-(2-((2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-일)옥시)피리미딘-5-일)-3-아세틸-1H-인다졸-1-일)아세트산(S6)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S5(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(10 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 4: (2R,4R)-1-(2-(5-(2-((2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-일)옥시)피리미딘-5-일)-3-아세틸-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-브로모페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(316)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S6(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 S8을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.99 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.58-5.49 (m, 1H), 4.68 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 4.40 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 22.40, 12.40 Hz, 1H), 4.09 (dd, J =20.20, 18.00 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 4.40 Hz, 2H), 3.63-3.62 (m, 2H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 10H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.67. LC(방법 A): t R = 1.96 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 816.
(4R)-1-(2-(3-아세틸-6-하이드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(320)
반응식 36
단계 1: 1-(5-브로모-6-메톡시-1H-인돌-3-일)에탄-1-온(S2)
DCM(20 mL) 중의 5-브로모-6-메톡시-1H-인돌(1.01 g, 4.47 mmol)을0℃에서 1시간 동안 헥산(1.0 M, 6.71 mL, 1.5 당량)중의 Et2AlCl로 처리했다. DCM(mL) 중의 AcCl(0.479 mL, 6.71 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 1시간 더 교반했다. 이 혼합물에 5% 수성 시트르산(100 mL)을 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 생성 브릭-색상의 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 1-(5-브로모-6-메톡시-1H-인돌-3-일)에탄-1-온(0.62 g)을 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-6-메톡시-1H-인돌-1-일)아세테이트(S3)
아세토니트릴(20 mL) 중의 1-(5-브로모-6-메톡시-1H-인돌-3-일)에탄-1-온(0.62 g, 2.31 mmol), 3급-부틸 2-브로모아세테이트(0.375 mL, 2.54 mmol), 및 K2CO3(0.35 g, 2.54 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 농축시켜 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-6-메톡시-1H-인돌-1-일)아세테이트(0.88 g)를 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S4)
DMF-물(20 mL/2 mL) 중의 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-6-메톡시-1H-인돌-1-일)아세테이트(0.88 g, 2.3 mmol) 및 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.61 g, 2.76 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(1.5 g, 4.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.132 g, 0.115 mmol)를 연속으로 가했다. 혼합물을 80℃에서 아르곤 분위기 하에서 3시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc)로 정제하여 3급-부틸 2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(0.85 g)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 2-(3-아세틸-6-하이드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(S5)
NMP(2 mL) 중의 2-(3-아세틸-6-하이드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(0.102 g, 0.258 mmol) 및 무수 Na2S(0.1 g, 1.29 mmol)의 혼합물을 145℃에서 5시간 동안 가열했다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 2-(3-아세틸-6-하이드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(0.064 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: (4R)-1-(2-(3-아세틸-6-하이드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S7)
DMF(2 mL) 중의 2-(3-아세틸-6-하이드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(64 mg, 0.197 mmol) 및 (2S,4R)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(77 mg, 0.207 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 TBTU(95 mg, 0.296 mmol)에 이어서 DIEA(0.103 mL, 0.59 mmol)로 처리했다. NaHCO3(15 mL)의 수용액을 가하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이 고체를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 10% MeOH)로 정제하여 (4R)-1-(2-(3-아세틸-6-하이드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(81 mg)를 수득하였다.
(4R)-1-(2-(3-아세틸-6-하이드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(328)
반응식 37
DMF(3 mL) 중의 2-(3-아세틸-6-하이드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(101 mg, 0.311 mmol) 및 (4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(101 mg, 0.311 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 TBTU(0.15 g, 0.466 mmol)에 이어서 DIEA(0.324 mL, 1.87mmol)로 처리했다. NaHCO3(15 mL)의 수용액을 가하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이 고체를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (4R)-1-(2-(3-아세틸-6-하이드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(0.099 g)를 수득하였다.
(2S,4R)-N-벤질-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드
반응식 38
DMF(10 mL) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 벤질 아민(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물(30 vol)로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (2S,4R)-2-(벤질카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 수득했다. 1,4-다이옥산(3 vol) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-2-(벤질카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에서 1,4-다이옥산(10 mL) 중의 4 N HCl을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 (2S,4R)-N-벤질-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드를 수득했다.
(2S,4R)-4-플루오로-N-펜에틸피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드
반응식 39
DMF(10 vol) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에서 2-페닐에탄-1-아민(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물(30 vol)로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 DCM/MeOH를 사용하여 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-(펜에틸카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 1,4-다이옥산(3 vol) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-(펜에틸카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 1,4-다이옥산(10 vol) 중의 4 N HCl을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 (2S,4R)-4-플루오로-N-펜에틸피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드를 수득하였다.
(2S,4R)-4-플루오로-N-(3-페닐프로필)피롤리딘-2-카복스아마이드하이드로클로라이드
반응식 40
DMF(10 mL) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 3-페닐프로판-1-아민(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물(30 vol)로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 DCM/MeOH를 사용하여 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((3-페닐프로필)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트를 제공하였다. 1,4-다이옥산(3 vol) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((3-페닐프로필)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 1,4-다이옥산(10 vol) 중의 4 N HCl을 가하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 (2S,4R)-4-플루오로-N-(3-페닐프로필)피롤리딘-2-카복스아마이드하이드로클로라이드를 수득하였다.
(2S,4R)-4-플루오로-N-(4-페닐부틸)피롤리딘-2-카복스아마이드
반응식 41.
DMF(10 mL) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 4-페닐부탄-1-아민(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 DCM/MeOH를 사용하여 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((4-페닐부틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 1,4-다이옥산(3 mL) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((4-페닐부틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 1,4-다이옥산(10 vol) 중의 4 N HCl을 가하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 (2S,4R)-4-플루오로-N-(4-페닐부틸)피롤리딘-2-카복스아마이드를 수득하였다.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-벤질-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(685)
반응식 42.
DMF(10 mL) 중의 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S2(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 685를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.53 - 8.47 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.57 - 5.41 (m, 2H), 5.26 - 5.21 (m, 1H), 4.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.12 (m, 3H), 3.98 - 3.31 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.47 - 2.46 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-펜에틸피롤리딘-2-카복스아마이드(686)
반응식 43.
DMF(10 vol) 중의 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S1(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 686을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.53 - 5.37 (m, 2H), 5.23 - 5.19 (m, 1H), 4.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.13 (m, 1H), 3.94 - 3.92 (m, 1H), 3.39 - 3.38 (m, 1H), 3.31 - 3.16 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.46 - 2.45 (m, 1H), 2.05 -1.98 (m, 2H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(3-페닐프로필)피롤리딘-2-카복스아마이드(687)
반응식 44.
DMF(10 vol) 중의 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S1(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 687을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.22 - 7.06 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 5.57 - 5.41 (m, 2H), 5.26 - 5.21 (m, 1H), 4.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.32 - 3.31 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.45 - 2.44 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.64 -1.61 (m, 2H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(4-페닐부틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(688)
반응식 45.
DMF(10 vol) 중의 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S1(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 688을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.53 - 8.47 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.56 - 5.21 (m, 3H), 4.35 - 4.33 (m, 1H), 4.12 - 4.10 (m, 2H), 3.61 - 3.59 (m, 1H), 3.13 - 3.11 (m, 2H), 2.52 - 2.51 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.47 - 2.46 (m, 2H), 1.76 -1.75 (m, 2H), 1.50 -1.45 (m, 2H).
N-(2-((2R,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일)에틸)벤젠설폰아마이드 하이드로클로라이드
반응식 46.
3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(S2):
THF(10 vol) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0℃에서 가했다 보론 하이드라이드-테트라하이드로푸란 착체(2.1 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 생성 혼합물을 포화 K2CO3 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
3급-부틸 (2R,4R)-2-(시아노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S4)
DCM(20 Vol) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1 당량)의 용액에 0℃에서 메탄 설폰일 클로라이드(1.5 당량) 및 트라이에틸아민(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척했다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 조 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-(((메틸설폰일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 DMSO(10 Vol)에 용해시키고 나트륨 시아나이드(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반했다. 생성 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (2R,4R)-2-(시아노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
3급-부틸 (2R,4R)-2-(2-아미노에틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S5)
메탄올(5 Vol) 중의 3급-부틸 (2R,4R)-2-(시아노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(1 당량)의 용액에 라니 Ni(1.2 당량) 및 트라이에틸아민(2 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5 밀리바 압력에서 수소 분위기 하에서 16시간 동안 교반했다. 생성 혼합물을 여과하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (2R,4R)-2-(2-아미노에틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
3급-부틸 (2R,4R)-4-플루오로-2-(2-(페닐설폰아마이도)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(S6)
THF(10 vol) 중의 3급-부틸 (2R,4R)-2-(2-아미노에틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 벤젠 설폰일 클로라이드(1.5 당량) 및 트라이에틸아민(3 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (2R,4R)-4-플루오로-2-(2-(페닐설폰아마이도)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
N-(2-((2R,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일)에틸)벤젠설폰아마이드(S7)
1,4-다이옥산(2 vol) 중의 3급-부틸 (2R,4R)-4-플루오로-2-(2-(페닐설폰아마이도)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 vol) 중의 4 N HCl을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 MTBE에 흡수시키고 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고 건조시켜 N-(2-((2R,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일)에틸)벤젠설폰아마이드 하이드로클로라이드를 수득하였다.
N-(2-((2R,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-일)에틸)벤젠설폰아마이드(697)
반응식 47.
DMF(10 vol) 중의 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S1(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 697을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 6H), 6.57 (s, 1H), 5.46 - 5.32 (m, 2H), 5.20 - 5.16 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.34 - 2.32 (m, 1H), 2.19 -1.99 (m, 2H), 1.52 -1.47 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-벤질-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(442)
반응식 48.
DMF(10 vol) 중의 S2(1 당량)의 용액에0℃에서 질소 분위기하에 S1(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 442를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 - 8.97 (m, 2H), 8.53 - 8.25 (m, 2H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.37 - 7.18 (m, 5H), 5.57 - 5.20 (m, 3H), 4.88 - 4.70 (m, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.27 - 4.10 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.44 - 2.42 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-펜에틸피롤리딘-2-카복스아마이드(443)
반응식 49.
DMF(10 vol) 중의 S2(1 당량)의 용액에0℃에서 질소 분위기하에 S1(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 443을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.14 - 8.11 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 5H), 5.54 - 5.38 (m, 2H), 5.25 - 5.13 (m, 1H), 4.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.42 - 2.39 (m, 1H), 2.05 -1.96 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(3-페닐프로필)피롤리딘-2-카복스아마이드(444)
반응식 50.
DMF(10 vol) 중의 S2(1 당량)의 용액에0℃에서 질소 분위기하에 S1(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 444를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.05 (m, 5H), 5.57 - 5.40 (m, 2H), 5.26 - 5.21 (m, 1H), 4.36 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.29 - 3.28 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.43 - 2.42 (m, 1H), 2.15 -1.98 (m, 1H), 1.64 -1.60 (m, 2H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(4-페닐부틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(461)
반응식 51.
DMF(10 vol) 중의 S2(1 당량)의 용액에0℃에서 질소 분위기하에 S1(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 461을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 5H), 5.55 - 5.37 (m, 2H), 5.24 - 5.20 (m, 1H), 4.33 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.14 - 4.12 (m, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.21 - 3.19 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.65 - 2.64 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.10 -1.98 (m, 2H), 1.38 -1.32 (m, 4H).
N-(2-((2R,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-일)에틸)벤젠설폰아마이드(510)
반응식 52.
DMF(10 vol) 중의 S2(1 당량)의 용액에0℃에서 질소 분위기하에 S1(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 510을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.63 - 7.51 (m, 6H), 5.45 - 5.31 (m, 2H), 5.20 - 5.13 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 2.75 - 2.73 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.39 - 2.38 (m, 1H), 2.07 - 2.05 (m, 1H), 1.95 -1.91 (m, 1H), 1.55 -1.51 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-브로모페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(507)
반응식 53.
단계 1: 3급-부틸 (2S,4R)-2-((3-브로모페닐)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
DMF(10 vol) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 3-브로모아닐린(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계 2: (2S,4R)-N-(3-브로모페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S3)
1,4-다이옥산(3 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 1,4-다이옥산(10 vol ) 중의 4 N HCl을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-브로모페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(507)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 507을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 2H), 5.88 - 5.84 (m, 1H), 5.69 - 5.52 (m, 2H), 4.52 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.64 - 2.62 (m, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(509)
반응식 54.
단계 1: 3급-부틸 (2S,4R)-2-((3-브로모-4-플루오로페닐)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
DMF(10 vol) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 3-브로모-4-플루오로아닐린(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계 2: (2S,4R)-N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S3)
1,4-다이옥산(3 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 1,4-다이옥산(10 vol ) 중의 4 N HCl을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(509)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 509를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 5.88 - 5.77 (m, 1H), 5.69 - 5.52 (m, 2H), 4.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.64 - 2.63 (m, 1H), 2.25 - 2.00 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(524)
반응식 55.
단계 1: 3급-부틸 (2S,4R)-2-((3-브로모-2,4-다이플루오로페닐)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
DMF(10 vol) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 3-브로모-2,4-다이플루오로아닐린(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계 2: (2S,4R)-N-(3-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S3)
1,4-다이옥산(3 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 1,4-다이옥산(10 vol) 중의 4 N HCl을 가하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(524)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 524를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 3H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 5.88 - 5.79 (m, 1H), 5.67 - 5.51 (m, 2H), 4.69 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.64 - 2.62 (m, 1H), 2.25 - 2.05 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-클로로페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(508)
반응식 56.
단계 1: 3급-부틸 (2S,4R)-2-((3-클로로페닐)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
DMF(10 vol) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 3-클로로아닐린(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계 2: (2S,4R)-N-(3-클로로페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S3)
1,4-다이옥산(3 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 1,4-다이옥산(10 vol) 중의 4 N HCl를 가하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-클로로페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(508)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 508을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.10 - 7.08 (m, 1H), 5.88 - 5.76 (m, 1H), 5.69 - 5.52 (m, 2H), 4.52 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.65 - 2.62 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(568)
반응식 57.
단계 1: 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
DMF(10 vol) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메탄아민(1.2 당량), TBTU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계 2: (2S,4R)-4-플루오로-N-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S3)
1,4-다이옥산(3 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 1,4-다이옥산(10 vol) 중의 4 N HCl을 가하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(568)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 568을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2H), 8.44 - 8.25(m, 2H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 5.87 - 5.81 (m, 1H), 5.64 - 5.57 (m, 2H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.37 - 3.35 (m, 2H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 2.82 - 2.81 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.36 - 2.32 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.79 -1.77 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(569)
반응식 58.
단계 1: 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
DMF(10 vol) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메탄아민(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계 2: (2S,4R)-4-플루오로-N-(((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S3)
1,4-다이옥산(3 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 1,4-다이옥산(10 vol) 중의 4 N HCl을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(569)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 569를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.29 - 8.27 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 5.85 - 5.73 (m, 2H), 5.62 - 5.46 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.38 - 3.26 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.45 - 2.43 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.84 -1.82 (m, 1H), 1.75 -1.45 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-((1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(550)
반응식 59.
단계 1: 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-(((1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
DMF(10 vol) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 (1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메탄아민(1.2 당량), TBTU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계 2: (2S,4R)-4-플루오로-N-((1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S3)
1,4-다이옥산(3 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 1,4-다이옥산(10 vol) 중의 4 N HCl를 가하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-((1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(S4)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 550을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 5.82 - 5.60 (m, 1H), 5.56 - 5.44 (m, 2H), 4.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 4.00 - 3.85 (m ,1H), 3.18 - 2.98 (m, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.58 - 2.56 (m, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.75 -1.73 (m, 1H), 1.36 -1.34 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((R)-1-((R)-2,2-다이클로로사이클로프로필)에틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(570)
반응식 60.
단계 1: 3급-부틸 (2S,4R)-2-(((R)-1-((R)-2,2-다이클로로사이클로프로필)에틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
DMF(10 vol) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 (R)-1-((R)-2,2-다이클로로사이클로프로필)에탄-1-아민(1.2 당량), TBTU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계 2: (2S,4R)-N-((R)-1-((R)-2,2-다이클로로사이클로프로필)에틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S3)
1,4-다이옥산(3 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 1,4-다이옥산(10 vol) 중의 4 N HCl을 가하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((R)-1-((R)-2,2-다이클로로사이클로프로필)에틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(570)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 570을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.85 - 5.80 (m, 1H), 5.60 - 5.56 (m, 1H), 5.14 - 4.89 (m, 1H), 4.42 - 4.18 (m, 1H), 4.05 - 3.85 (m, 1H), 3.51 - 3.50 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.93 -1.87 (m, 2H), 1.44 -1.42 (m, 1H), 1.27 -1.24 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(2-플루오로-3-메틸부트-2-엔-1-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(474)
반응식 61.
단계 1: 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((2-플루오로-3-메틸부트-2-엔-1-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
DMF(10 vol) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 2-플루오로-3-메틸부트-2-엔-1-아민(1.2 당량), TBTU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계 2: (2S,4R)-4-플루오로-N-(2-플루오로-3-메틸부트-2-엔-1-일)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S3)
1,4-다이옥산(3 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 1,4-다이옥산(10 vol) 중의 4 N HCl을 가하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(2-플루오로-3-메틸부트-2-엔-1-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(S5)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 474를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.34 - 8.33 (m, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 5.82 - 5.78 (m, 1H), 5.60 - 5.43 (m, 2H), 4.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.24 - 3.76 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.42 - 2.41 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.56 (s, 3H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-((R)-3-플루오로-4-메틸펜트-3-엔-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(613)
반응식 62.
단계 1: 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-(((R)-3-플루오로-4-메틸펜트-3-엔-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
DMF(10 vol) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 (R)-3-플루오로-4-메틸펜트-3-엔-2-아민(1.2 당량), TBTU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계 2: (2S,4R)-4-플루오로-N-((R)-3-플루오로-4-메틸펜트-3-엔-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S3)
1,4-다이옥산(3 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 1,4-다이옥산(10 vol) 중의 4 N HCl을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-((R)-3-플루오로-4-메틸펜트-3-엔-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(613)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 613을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 5.82 - 5.78 (m, 1H), 5.61 - 5.41 (m, 2H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 4.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.49 - 2.48 (m, 1H), 2.11 -1.97 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-((S)-3-플루오로-4-메틸펜트-3-엔-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(614)
반응식 63.
단계 1: 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-(((S)-3-플루오로-4-메틸펜트-3-엔-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
DMF(10 vol) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 (S)-3-플루오로-4-메틸펜트-3-엔-2-아민(1.2 당량), TBTU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계 2: (2S,4R)-4-플루오로-N-((S)-3-플루오로-4-메틸펜트-3-엔-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S3)
1,4-다이옥산(3 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 1,4-다이옥산(10 vol) 중의 4 N HCl을 가하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-((S)-3-플루오로-4-메틸펜트-3-엔-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(614)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 614를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 2H), 5.83 - 5.43 (m, 3H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 4.39 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.49 - 2.48 (m, 1H), 2.11 -1.97 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1 .50 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((1R,2S)-2-(2-클로로페닐)사이클로프로필)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(527) 및 (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((1S,2R)-2-(2-클로로페닐)사이클로프로필)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(526)
반응식 64.
단계
1: 3급
-부틸 (
2S,4R
)-2-((2-(2-
클로로페닐
)
사이클로프로필
)
카바모일
)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
DMF(10 vol) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 2-(2-클로로페닐)사이클로프로판-1-아민(1.2 당량), TBTU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계 2: (2S,4R)-N-(2-(2-클로로페닐)사이클로프로필)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드하이드로클로라이드(S3)
1,4-다이옥산(3 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 1,4-다이옥산(10 vol) 중의 4 N HCl을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((1R,2S)-2-(2-클로로페닐)사이클로프로필)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(527) 및 (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((1S,2R)-2-(2-클로로페닐)사이클로프로필)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(526)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S2(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 라세미체 생성물을 수득하였다. 이 라세미체 생성물을 SFC로 정제하여 화합물 527을 하나의 이성질체로서 수득하고 화합물 526는 또 다른 이성질체였다.
527: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m ,1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.06 - 7.04 (m, 1H), 5.82 - 5.78 (m, 1H), 5.71 - 5.44 (m, 2H), 4.31 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 4.01 - 3.96 (m ,1H), 2.93 - 2.90 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.44 - 2.42 (m, 1H), 2.11 - 2.08 (m, 1H), 1.20 -1.09 (m, 3H).
526: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.82 (m, 2H), 7.36 - 7.33 (m ,1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.07 - 7.05 (m, 1H), 5.82 - 5.78 (m, 1H), 5.60 - 5.44 (m, 2H), 4.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 4.00 - 3.96 (m ,1H), 2.94 - 2.91 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.16 - 2.12 (m, 1H), 1.35 -1.31 (m, 1H), 1.23 -1.22 (m, 1H), 1.16 -1.10 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(((3S,5S,7S)-아다만탄-1-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(612)
반응식 65.
단계
1: 3급
-부틸 (
2S,4R
)-2-((((
3S,5S,7S
)-
아다만탄
-1-일)
메틸
)
카바모일
)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
DMF(10 vol) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 (S)-3-플루오로-4-메틸펜트-3-엔-2-아민(1.2 당량), TBTU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계 2: (2S,4R)-N-(((3S,5S,7S)-아다만탄-1-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S3)
1,4-다이옥산(3 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 1,4-다이옥산(10 vol) 중의 4 N HCl을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(((3S,5S,7S)-아다만탄-1-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(612)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 612를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 - 9.04 (m, 2H), 8.44 (m, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 3H), 5.83 - 5.78 (m, 1H), 5.61 - 5.43 (m, 2H), 4.46 - 4.42 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 3H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.63 - 2.62 (m, 1H), 2.13 -1.98 (m, 1H), 1.91 -1.92 (m, 1H), 1.83 -1.82 (m, 2H), 1.63 -1.24 (m, 12H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-((1,1-다이옥사이도티에탄-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(591)
반응식 66.
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S2)
다이옥산(20 vol) 중의 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인다졸-1-일)아세테이트(1 당량)의 용액에 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(1.2 당량) 및 1 M Na2CO3(3 당량)를 가했다. 질소로 탈기한 후, Pd(PPh3)4(0.05 당량)를 반응 혼합물에 가했다. 생성 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S3)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 TFA(10 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열했다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S5)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S5를 수득하였다.
단계 4: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-하이드록시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S6)
ACN(10 vol) 중의 화합물 S5(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 TMSCl(2.5 당량) 및 NaI(2 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 켄칭했다. 생성 고체를 여과시키고, 건조시켜 화합물 S6을 수득하였다.
단계 5: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-((1,1-다이옥사이도티에탄-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(591)
ACN(10 vol) 중의 화합물 S6(1 당량)의 용액에 세슘 카보네이트(3 당량) 및 3-브로모티에탄 1,1-다이옥사이드(2 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 켄칭했다. 생성 고체를 여과시키고, 건조시키고, 이어서 분취용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 591을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 9.01 (s , 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.23 - 6.98 (m, 1H), 5.85 - 5.76 (m, 1H), 5.63 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.99 - 4.97 (m, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 3H), 4.08 - 4.05 (m ,1H), 3.99 - 3.96 (m ,1H), 2.64 (s, 3H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H).
3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트
반응식 67.
단계 1:
3급-부틸 5-브로모-1H-인돌-1-카복실레이트(S2)
DCM(300 mL) 중의 화합물 S1(30 g, 0.15 mol)의 용액에 0℃에서 Et3N(64 mL, 0.46mol), DMAP(5.6g, 0.046 mol)를 가했다. 이것에 이어서 BOC2O(50 g, 0.23 mol)를 나누어 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하고 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트 = 50:1)로 정제하여 표제 화합물(44 g, 97% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 240 (M-56+H)+.
단계 2: 3급-부틸 5-브로모-3-카바모일-1H-인돌-1-카복실레이트(S3)
MeCN(100 mL) 중의 화합물 S2(10 g, 33.7 mmol)의 용액에 클로로설폰일 이소시아네이트(3.1 mL, 35.6 mmol)를 0℃에서 적가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세톤(200 mL) 및 H2O(25 mL)를 0℃에서 적가하고, 이어서 수성 KOH 용액(5 mL, 10 중량%)를 적가했다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고 EtOAc(50 mL x 2)로 추출했다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 농축시켜 표제 화합물(7.4 g, 64.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 339 (M+H) +.
단계 3:
5-브로모-1H-인돌-3-카복스아마이드(S4)
DCM(100 mL) 중의 화합물 S3(7.4 g, 21.8 mmol)의 용액에, TFA를 적가하고(15 mL), 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔으로 2회 공-증발시켜 표제 화합물(7.5 g, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. LC/MS(ESI) m/z: 239 (M+H) +
단계 4: 3급-부틸 2-(5-브로모-3-카바모일-1H-인돌-1-일)아세테이트(S5)
DMF(100 mL) 중의 화합물 S4(7.5 g, 21.8 mmol) 및 K2CO3(9.04 g, 65.45 mmol)의 혼합물에 3급-부틸 2-브로모아세테이트(6.2 mL, 43.5 mmol)를 0℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 페트롤륨 에터로 세척하고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(6.7 g, 87.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 353 (M+H)+ .
단계 5: 3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S6)
다이옥산(40 mL) 중의 화합물 S5(4 g, 11.36 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(4.4 g, 17.04 mmol), KOAc(2.2 g, 22.72 mmlo), 및 PdCl2(dppf)( 416 mg, 0.568 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 N2 하에 밤새 교반했다. 여과 후, 물을 가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; DCM/ MeOH =50:1 내지 30:1)로 정제하여 S6(4.2 g, 92.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 401 (M+H) + .
2-(3-카바모일-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세트산
반응식 68.
단계 1: 3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S2)
다이옥산(20 mL) 중의 S1(2 g, 4.99 mmol) 및 5-브로모-2-메틸 피리미딘(1.04 g, 5.98 mmol)의 혼합물에 수성K2CO3 용액(7.5 mL, 7.5 mmol,1 M)을 가했다. 혼합물을 N2 분위기 하에 3회 탈기하였다. Pd(PPh3)4(289 mg, 0.25 mmol)를 N2 분위기 하에 가하고, 반응물을 100℃에서 N2 분위기 하에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(10:1 내지 1:1)로 용리된 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 정제하여 표제 화합물(1.49 g, 81.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 367 (M+H) + .
단계 2: 3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S3)
DCM 중의 S2(1.49 g, 4.06 mmol)의 용액에 TFA를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 다이에틸 에터로 세척하고 진공 하에 건조시켜 S3(1.1 g, 87.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 311 (M+H) + .
(1R,3S,4S)-N-(6-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
반응식 69.
단계 1: (R,E)-에틸 2-((1-페닐에틸)이미노)아세테이트(S2)
다이에틸 에터(200 mL) 중의 화합물 S1(15 g, 0.12 mol)의 용액에 Na2SO4 (42.6 g，0.3 mol) 및 에틸 글라이옥살레이트(18.36 g, 0.12 mmol)를 0℃에서 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 감압 하에 농축시켜2(23 g, 90.6% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (1S,3S,4R)-에틸 2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-카복실레이트(S3)
DMF(200 mL) 중의 화합물 S2(23 g, 0.11 mol)의 용액에 1,3-사이클로펜타디엔(18.48 g, 0.24 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(16 g, 0.14 mmol)을 0℃에서 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리; 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트 =60:1)로 정제하여 표제 화합물(17 g, 57% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 272 [M+H]+.
단계 3: (1R,3S,4S)-에틸 2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트(S4)
EtOH(60 mL) 중의화합물 S3(6 g, 22.1 mmol)의 용액에 Pd/C(5% wt, 0.3 g)를 가했다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 3회 탈기하고 H2 벌룬 하에서 실온에서 1시간 동안 교반했다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 고체를 EtOH로 세척했다. 여액에, 농축 HCl 용액(7 mL)을 가하고 이어서 생성 혼합물을 농축시켜 감압 하에 건조시켰다. 이 절차를 반-결정성 잔사가 형성될 때까지 수회 반복했다. 잔사를 Et2O/i-PrOH(50 mL, 5:1)에서 0℃에서 1시간 동안 침전시키고 여과했다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(5 g, 82.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 274 [M+H]+.
단계 4: (1R,3S,4S)-에틸 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트(S5)
에탄올(10 mL) 중의 화합물 S4(5 g, 18.3 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에서 3회 탈기하고 Pd(OH)2(500 mg, 10 중량%)를 가했다. 혼합물을 다시 탈기하고 H2 벌룬 하에서 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(3.3 g, 98.5% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 170 [M+H]+.
단계 5: (1R,3S,4S)-2-3급-부틸 3-에틸 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-다이카복실레이트(S6)
트라이에틸아민(7.5 mL, 54 mmol) 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트(7.85 g, 36 mmol)를 실온에서 DCM(30 mL) 중의 화합물 S5(3.3 g,18 mmol)의 용액에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 이어서 DCM으로 희석시켰다. 생성 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트 =20:1)로 정제하여 표제 화합물(3.6 g, 71% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 214 [M+H-56]+.
단계 6: (1R,3S,4S)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산(S7)
THF(20 mL) 중의 화합물 S6(3.6 g, 0.18 mmol)의 용액에 수성 NaOH 용액(2 M, 27 mL, 0.54 mmol)을 실온에서 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 세척했다. 수성 상을 수성 HCl(1 M)에 의해 pH=3으로 산성화하고 DCM으로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축시켜 표제 화합물(3.2 g, 99.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 186 [M+H-56]+.
단계 7: (1R,3S,4S)-3급-부틸-3-((6-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(S8)
1,2-다이클로로에탄(20 ml) 중의 화합물 S7(2 g, 8.3 mmol)의 용액에 N-에톡시카본일-2-에톡시-1,2-다이하이드로퀴놀린(4.1 g, 16.6 mmol) 및 2-아미노-6-메틸피리딘(0.9 g, 8.3 mmol)을 0℃에서 가했다. 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하고 농축 건조시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트 =10:1)로 정제하여 표제 화합물(2.1 g, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 276 [M+H-56]+.
단계 8: (1R,3S,4S)-N-(6-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복스아마이드(S9)
다이옥산(15 mL) 중의 화합물 S8(2.1 g, 6.5 mmol)의 용액에 HCl 다이옥산 용액(15 mL)을 0℃에서 가했다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 농축 건조시켜 화합물 S9(2.3 g, 99.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. LC/MS(ESI) m/z: 232 [M+H]+.
2-(3-카바모일-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세트산
반응식 70.
단계 1: 6-브로모-2-메틸피라졸로 [1,5-a] 피리미딘(S2)
EtOH(2 mL) 중의 5-메틸-1H-피라졸-3-아민(1.0 g, 10.31 mmol)의 용액에 2-브로모말론알데하이드(1.56 g, 10.31 mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산(91 mg, 0.52 mmol)을 연속해서 가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(50:1 내지 5:1)로 용리된 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(540 mg, 25.0% 수율)을 수득했다; LC/MS(ESI) m/z: 212 [M+H]+.
단계 2: 3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S3)
다이옥산(10 mL) 중의 S2(490 mg, 1.22 mmol) 및 6-브로모-2-메틸피라졸로 [1,5-a] 피리미딘(286 mg, 1.35 mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3 용액(2 mL, 2 mmol,1 M)을 가했다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 3회 탈기했다. Pd(PPh3)4(70 mg, 0.06 mmol)를 N2 분위기 하에서 가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 생성 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(100:1 내지 40:1)로 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(290 mg, 58.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 406 (M+H) + .
단계 3: 2-(3-카바모일-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(S4)
DCM(2 mL) 중의 3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(2-메틸피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-일)-1H- 인돌-1-일) 아세테이트(290 mg, 0.72 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축 건조시켜S5(240 mg, 96% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다; LC-MS: LC/MS(ESI) m/z: 350 [M+H]+.
2-(3-카바모일-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸-1-일)아세트산
반응식 71.
단계 1: 메틸 5-니트로-1H-피라졸-3-카복실레이트(S2)
MeOH(500 mL) 중의 화합물 S1(50 g, 0.318 mol)의 혼합물에 SOCl2(190 g, 1.59 mol)를 0℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하고 이어서 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(54.0 g, 98.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. LC/MS(ESI) m/z: 170 (M-H)-.
단계 2:
메틸 1-(4-메톡시벤질)-5-니트로-1H-피라졸-3-카복실레이트(S3)
DMF(400 mL) 중의 화합물 S2(54.0 g, 0.316 mol) 및 K2CO3(87.1 g, 0.63 mol)의 혼합물에 PMBCl(59.2 g, 0.38 mol)을 가했다. 그 후 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 수성 LiCl(500 mL, 10%)로 희석하고 EtOAc(400 mL x 2)로 추출했다 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(2/1)로 재결정화하여 표제 화합물(40.4 g, 43.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카복실레이트(S4)
MeOH/THF(400 mL, 1:1) 중의 화합물 S3(40.4 g, 138.8 mmol)의 혼합물에 10% Pd/C(4 g)를 가했다. 반응 혼합물을 H2 벌룬 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 여액을 농축 건조시켜 표제 화합물(33.7 g, 수율 93.1%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. LC/MS(ESI) m/z: 262 (M+H)+.
단계 4: 메틸 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-4-티오시아네이토-1H-피라졸-3-카복실레이트(S5)
EtOH(300 mL) 중의 화합물 S4(33.7 g, 128.6 mmol) 및 KSCN(37.4 g, 385.9 mmol)의 혼합물에 EtOH(200 mL) 중의 Br2(41.1g, 257.2 mmol)의 용액을 적가했다. 그 후 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 0℃에서 수성 Na2CO3 용액에 의해 pH=9로 염기성화하고 EtOAc(400 mL x 2)로 추출하고 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔사를 THF/PE(1/1)로 재결정화하여 표제 화합물(23.0 g, 55.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 319 (M+H)+.
단계 5: 메틸 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸-3-카복실레이트(S6)
EtOH(160 mL) 및 H2O(108 mL) 중의 화합물 S5(23.0 g, 72.1 mmol)의 혼합물에 농축 HCl(60 mL)을 가했다. 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/ PE(1/2)로 재결정화하여 표제 화합물(12.2 g, 수율 53.1%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 319 (M+H)+.
단계 6:
메틸 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸-3-카복실레이트(S7)
무수 MeCN/THF(175 mL, 1:4) 중의 화합물 S5(12.2 g, 38.3 mmol) 및 CuBr2(17.2 g, 76.6 mmol)의 혼합물에 t-BuONO(5.92 g, 57.45 mmol)를 0℃에서 N2 분위기 하에서 적가했다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 수성 Na2S2O3(150 mL, 5%)로 켄칭하고 DCM(80 mL x 2)으로 추출했다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트 =30:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물(4.59 g, 31.4% 수율)을 황색 오일로서 수득했다. LC/MS(ESI) m/z: 382 (M+H)+.
단계 7: 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸-3-카복실산(S8)
THF/H2O(50 mL, 4:1, v/v) 중의 화합물 S6(4.59 g, 12.0 mmol)의 혼합물에 LiOH.H2O(1.01 g, 24.0 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서 수성 HCl 용액(1 M)에 의해 pH=5로 산성화했다. 혼합물을 DCM/MeOH(30 mL x 2, 20:1, v/ v)로 추출했다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(4.04 g, 91.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 368 (M+H)+.
단계 8: 5-클로로-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸-3-카본일 클로라이드(S9)
SOCl2(30 mL) 중의 화합물 S7(4.04 g, 10.98 mmol)의 용액을 70℃에서 4시간 동안 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 농축 건조시키고, 잔사를 톨루엔으로 2회 공-증발시켜 표제 화합물(3.75 g, 100% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 9: 5-클로로-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸-3-카복스아마이드(S10)
0℃에서 무수 THF(25 mL) 중의 화합물 S8(3.75 g, 10.97 mmol)의 용액에 NH3/MeOH 용액(2 M, 15 mL)을 적가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트 = 15:1 내지 3:1)로 정제하여 표제 화합물(3.25 g, 92.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 323 (M+H)+.
단계 10: 5-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸-3-카복스아마이드(S11)
TFA(30 mL) 중의 화합물 S9(3.25 g, 10.1 mmol)의 용액을 70℃에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔사를 톨루엔으로 2회 공-증발시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(3.03 g, 94.9% 수율)을 갈색 고체로서 수득했다. 표제 화합물을 임의의 추가 정제하에 진행하였다. LC/MS(ESI) m/z: 203 (M+H)+.
단계 11: 3급-부틸 2-(3-카바모일-5-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸-1-일)아세테이트(S12)
DMF(30 mL) 중의 화합물 S10(3.03 g, 9.59 mmol) 및 K2CO3(3.97 g, 28.77 mmol)의 혼합물에 3급-부틸 브로모아세테이트(2.62 g, 13.43 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트 =10:1 내지 3:1)로 정제하여 표제 화합물(2.01 g, 66.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 317 (M+H)+.
단계 12: 3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸-1-일)아세테이트(S13)
다이옥산/H2O(10 mL, 9:1) 중의 화합물 S11(300 mg, 0.84 mmol) 및 K2CO3(292 mg, 2.1 mmol)의 혼합물에 2-메틸피리미딘-5-일보론산(138 mg, 1 mmol) 및 Pd(PPh3)4(100 mg, 0.08 mmol)를 가했다. 반응물을 N2 하에 3회 탈기하고 90℃에서 4시간 동안 N2 분위기 하에 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(10 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출했다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; DCM:MeOH=50:1 내지 20:1)로 정제하여 표제 화합물(121 mg, 38.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 375 (M+H)+.
단계 13: 2-(3-카바모일-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸-1-일)아세트산(S14)
DCM(2 mL) 중의 화합물 S12(121 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 TFA(1 mL)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이어서 감압 하에 농축시켜 화합물 S13(130 mg, 100% 수율)을 갈색 고체로서 수득했다. 표제 화합물을 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS(ESI) m/z: 319 (M+H)+.
2-(3-카바모일-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸-1-일)아세트산
반응식 72.
단계 1: 6-브로모-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(S2)
4-메틸벤젠설폰산(0.63 g, 3.0 mmol)의 존재 하에 EtOH(40 mL) 중의 5-메틸-1H-피라졸-3-아민(6.43 g, 0.066 mol)의 혼합물에 2-브로모말론알데하이드(10.0 g, 0.066 mol)를 가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 N2 분위기 하에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; PE/ EtOAc(100:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물(3.0 g, 21.4% 수율)을 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 212 (M+H)+.
단계 2: 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(S3)
환저 플라스크를 6-브로모-2-메틸피라졸로 [1,5-a] 피리미딘(2.97 g, 14.08 mmol), 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3, 2-다이옥사보롤란)(4.29 g, 16.89 mmol), AcOK(4.14 g, 42.23 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.52 g, 0.70 mmol) 및 1, 4-다이옥산(40 mL)으로 충전했다. 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에서 교반했다. EtOAc로 희석시킨 후, 생성 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; PE/EtOAc=100:1 내지 5:1)로 정제하여 표제 화합물(3.05 g, 83.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 260 (M+H)+.
단계 3: 3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸-1-일)아세테이트(S4)
3급-부틸 2-(3-카바모일-5-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸-1-일)아세테이트(253 mg, 0.8 mmol) 및 Pd(PPh3)4(93 mg, 0.08 mmol)를 다이옥산/H2O(15 mL, 4:1) 중의 화합물 S3(230 mg, 0.88 mmol) 및 K2CO3(276 mg, 2 mmol)의 혼합물에 가했다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 3회 탈기하고 95℃에서 5시간 동안 N2 분위기 하에서 교반했다. 포화 수성 NaHCO3(10 mL)로 희석시킨 후, 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출했다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; PE:EtOAc =20:1 내지 3:1)로 정제하여 표제 화합물(211 mg, 63.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 414 (M+H)+.
단계 4: 2-(3-카바모일-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸-1-일)아세트산(S5)
DCM(3 mL) 중의 화합물 S4(140 mg, 0.34 mmol)의 혼합물에 TFA(1 mL)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켜 화합물 S5(142 mg, 100% 수율)을 갈색 고체로서 수득했다. 표제 화합물을 추가 정제 없이 사용했다. LC/MS(ESI) m/z: 358 (M+H)+.
(2S,4R)-4-플루오로-N-(3-(티에노[3,2-b]티오펜-2-일)사이클로펜틸)피롤리딘-2-카보티오아마이드
반응식 73.
단계
1: 4
,4,5,5-
테트라메틸
-2-(
티에노[3,2-b]티오펜
-2-일)-1,3,2-
다이옥사보롤란
(S2)
THF(70 mL) 중의S1(5 g, 35.65 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 1.6 M, 23.4 mL, 37.4 mmol)를 N2 분위기 하에서 교반하면서 -70℃에서 30분 동안 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하고 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(7.29 g, 39.2 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반했다. 0℃에서 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭한 후, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 표제 화합물(8.1 g, 85.4% 수율)을 연초록색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-(3-옥소사이클로펜틸)이소인돌린-1,3-다이온(S4)
MeOH(440 mL) 중의 사이클로펜텐온(5 g, 60.9 mmol) 및 프탈이미드(9 g, 61.1 mol)의 슬러리에 수성 Na2CO3 용액(2 M, 4 mL, 8 mmol)을 0℃에서 30분 동안 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여과 후, 필터 케이크를 냉각된 MeOH로 세척하고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(6.8 g, 48.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: LC/MS(ESI) m/z: 230 [M+H]+.
단계 3: 3-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)사이클로펜트-1-엔일 트라이플루오로메탄설포네이트(S5)
DCM(100 mL) 중의 DIPEA(5.32 g, 41.17 mmol) 및 S4(5.9 g, 25.73 mmol)의 혼합물에 Tf2O(8.7 g, 30.9 mmol)을 0℃에서 30분 동안 적가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반했다. DCM으로 희석한 후, 혼합물을 수성 NH4Cl 용액 및 수성 NaHCO3 용액으로 연속해서 세척했다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 표제 화합물(6.3 g, 67.7% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 2-(3-(티에노[3,2-b]티오펜-2-일)사이클로펜트-2-엔일)이소인돌린-1,3-다이온 (S6)
DME/물(100 mL/30 mL) 중의 S5(6.3 g, 17.4 mmol) 및 2(4.8 g, 17.4 mmol)의 혼합물에 CsF(3.96 g, 26.1 mmol)를 가했다. 혼합물을 N2 하에 3회 탈기하고 이어서 Pd(PPh3)4를 N2 분위기 하에서 한 번에 가했다. 생성 혼합물을 다시 탈기하고 70℃에서 N2 분위기 하에서 16시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과했다. 필터 케이크를 물로 세척하고 냉각시키고, 에탄올로 세척하고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(5.9 g, 96.4% 수율)을 연한 고체로서 수득하였다. LCMS: LC/MS(ESI) m/z: 352 [M+H]+.
단계 5: 3-(티에노[3,2-b]티오펜-2-일)사이클로펜트-2-엔아민(S7)
EtOH(100 mL) 중의 S6(5.9 g, 16.78 mmol)의 슬러리에 하이드라진 수화물(4.94 g, 83.9 mmol, 85%)을 가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 교반했다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 EtOH(50 mL)로 희석하고 여과했다. 필터 케이크를 냉각된 EtOH로 세척하고 여액을 농축 건조시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; DCM:MeOH =20:1)로 정제하여 S7(3.3 g, 88.85% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: LC/MS(ESI) m/z: 222 [M+H]+.
단계 6:
3-(티에노[3,2-b]티오펜-2-일)사이클로펜탄아민(S8)
EtOH(50 mL) 중의 S7(3 g, 13.55 mmol)의 용액에 농축 HCl(3 mL)을 가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에서 3회 탈기하고 Pd/C(300 mg, 10%)를 가했다. 생성 혼합물을 N2 분위기 하에서 탈기하고 H2 벌룬 하에서 45℃에서 32시간 동안 교반하였다. 여과 후, 필터 케이크를 EtOH로 2회 세척하였다. 합친 여액을 농축시켜 표제 화합물(2.3 g, 75.99% 수율)을 포움-유사 고체로서 수득하였다. LCMS: LC/MS(ESI) m/z: 224 [M+H]+.
단계 7: (2S,4R)-3급-부틸 4-플루오로-2-(3-(티에노[3,2-b]티오펜-2-일)사이클로펜틸카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S9)
DMF(10 mL) 중의 S8(500 mg, 2.24 mmol) 및 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(522 mg, 2.24 mmol)의 혼합물에 HATU(1.1 g, 2.91 mmol)를 가하고 이어서 DIPEA(434 mg, 3.36 mmol)를 0℃에서 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc로 희석한 후, 혼합물을 10% 수성 LiCl 용액으로 세척했다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; DCM:MeOH =40:1)로 정제하여 표제 화합물(580 mg, 59.04% 수율)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 383 [M+H-56]+.
단계 8: (2S,4R)-3급-부틸 4-플루오로-2-((3-(티에노[3,2-b]티오펜-2-일)사이클로펜틸)카바모티오일)피롤리딘-1-카복실레이트(S10)
톨루엔(6 L) 중의 화합물 S9(440 mg, 1 mmol)의 용액에 로손(Lawesson) 시약(202 mg, 0.5 mmol)을 0℃에서 가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(페트롤륨 에터:에틸 아세테이트=5:1로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물(220 mg, 48.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI) 실측치: 455 [M+1]+.
단계 2: (2S,4R)-4-플루오로-N-(3-(티에노[3,2-b]티오펜-2-일)사이클로펜틸)피롤리딘-2-카보티오아마이드 하이드로클로라이드(S11)
화합물 S10(220 mg, 0.48 mmol) 및 HCl/1.4-다이옥산(15 mL, 1M)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이에틸 에터로 세척하고 진공 하에 건조시켜 S11(170 mg, 90.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI) 실측치: 355 [M+1]+.
(3S)-3급-부틸 3-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-5-(하이드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트
반응식 74.
단계 1:
(S)-메틸 4-포밀-2,3-다이하이드로-1H-피롤-2-카복실레이트(S2)
POCl3(2.7 g, 17.6 mmol)을 빙냉 DMF(2.6 g, 35.2 mmol)에 N2 분위기 하에서 적가했다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 이어서 무수 DCM(50 mL)으로 희석시켰다. DCM(20 mL) 중의S1(2 g, 8.8 mmol)의 용액을 혼합물에 0℃에서 30분 동안 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 빙냉 2 M 수성 NaOH 용액에 서서히 부었다. 생성 혼합물을 DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트=10:1 내지 5:1)로 정제하여 표제 화합물(1.9 g, 84.6% 수율)을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2:
(S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-1H-피롤-1,2-다이카복실레이트(S3)
DCM(20 mL) 및 MeOH(10 mL) 중의 화합물 S2(1.9 g, 7.44 mmol)의 용액에 NaBH4(23mg, 1.44 mmol)를 -70℃에서 적가했다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 포화 수성 NH4Cl 용액(10 mL)으로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 2회 추출하고 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트=10:1 내지 3:1)로 정제하여 표제 화합물(1.7 g, 88.8% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (3S)-2-3급-부틸 3-메틸 5-(하이드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트(S4)
DCM(20 mL) 중의 화합물 S3(1.5 g, 5.83 mmol)의 용액에 다이에틸아연 헥산 용액(1 M, 17.5 mL, 17.5 mmol)을 적가한 다음 다이요오도메탄(4.68 g, 17.5 mmol)을 -20℃에서 N2 분위기 하에서 적가했다. 반응물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하고 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼(용리; 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트 =10:1 내지 3:1)으로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 75.8% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: (3S)-2-(3급-부톡시카본일)-5-(하이드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산(S5)
THF(5 mL) 중의 화합물 S4(150 mg, 0.55 mmol)의 용액에 수성 LiOH 용액(3 mL, 3 mmol)을 가했다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔사를 1 N HCl 용액에 의해 pH=약 3으로 산성화하였다. 생성 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(110 mg, 78.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: (3S)-3급-부틸 3-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-5-(하이드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S6)
1,2-DCE(5 mL) 중의 화합물 S5(110 mg, 0.43 mmol), 6-브로모피리딘-2-아민(74 mg, 0.43 mmol) 및 EEDQ(210 mg, 0.85 mmol)의 혼합물에 DIPEA(165mg, 1.29 mmol)를 가했다. 반응을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(용리; 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트 =10:1 내지 2:1)으로 정제하여 표제 화합물 S6(120 mg, 67.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 412(M+H)+.
(2S,4R)-2-벤질 1-3급-부틸 4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트
반응식 75.
단계 1: (S)-1-(3급-부톡시카본일)-4-옥소피롤리딘-2-카복실산(S2)
이소프로필아세테이트(100 mL) 중의 (2R,4S)-1-(3급-부톡시카본일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(20 g, 86.6 mmol)의 용액에 TEMPO(675 mg, 4.3 mmol)를 0℃에서 가했다. 수성 NaClO(10 wt%, 61.8 g, 104.0 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 0 내지 5℃에서 적가했다. 반응물을 실온으로 가온하고 실온에서 1시간 동안 교반했다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 1 M 수성 KHSO4 용액으로 처리하고 이소프로필 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 5% Na2S2O3(100 mL), 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴(20 mL)로 마쇄하고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(5.0 g, 25.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (S)-1-(3급-부톡시카본일)-4-메틸렌피롤리딘-2-카복실산(S3)
온도를 약 0℃로 유지하면서 THF(150 mL) 중의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(11.7 g, 32.7 mmol)의 혼합물에 칼륨 3급-부톡사이드(3.67 g, 32.7 mmol)를 급속으로 가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 (S)-1-(3급-부톡시카본일)-4-옥소피롤리딘-2-카복실산(5 g, 21.8 mmol)을 나누어 가했다. 반응물을 실온으로 가온하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭한 후, 혼합물을 에터(2 x 50 mL)로 세척했다. 수성물을 2 N HCl에 의해 pH= 약 2로 산성화하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물(5.1 g)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 대해 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (S)-4-메틸렌-피롤리딘-1,2-다이카복실산2-벤질에스터1-3급-부틸에스터(S4)
DMF(100 mL) 중의 (S)-1-(3급-부톡시카본일)-4-메틸렌피롤리딘-2-카복실산(5 g, 22 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드(4.9 g, 28.6 mmol) 및 세슘 카보네이트 9.3 g, 28.6 mmol)를 0℃에서 가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL) 및 EtOAc(100 mL) 사이에서 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(PE:EtOAc= 50:1 내지 40:1)로 정제하여 S4(5.1 g, 73.0% 수율)를 연한 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: (2S,4S)-4-하이드록시-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 2-벤질 에스터 1-3급-부틸에스터(s5) 및
(2S,4R)-4-하이드록시 -4-하이드록시메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 2-벤질 에스터 1-3급-부틸 에스터(S5a)
t-BuOH(80 mL) 및 물(80 mL) 중의 AD-믹스-알파(22.2 g, 18.7 mmol)의 용액을 두 상들이 투명해질 때까지 교반하고 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. (S)-4-메틸렌-피롤리딘-1,2-다이카복실산 2-벤질 에스터 1-3급-부틸 에스터(4.96 g, 15.6 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 설파이트를 가해 0℃에서 켄칭하고 이어서 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반했다. DCM(3 x 50 mL)으로 추출한 후, 유기 상들을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(PE:EtOAc=1:1)를 갖는 로 정제하여 S5 및 S5a(3.8 g, 69.2% 수율)의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: (2S,4S)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 2-벤질에스터 및 1-3급-부틸 에스터(S6) 및
(2S,4R)-4-(3급-부틸-다이메틸실란일옥시메틸)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 2-벤질 에스터 1-3급-부틸 에스터(S6a)
DMF(80 mL) 중의 (2S,4S)-4-하이드록시-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 2-벤질 에스터 1-3급-부틸 에스터 및 (2S,4S)-4-하이드록시-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 2-벤질 에스터 1-3급-부틸 에스터(3.8 g, 10.8 mmol)의 용액에 3급-부틸 다이메틸클로로실란(3.2 g, 21.6 mmol), 트라이에틸아민(3.0 mL, 21.6 mmol) 및 DMAP(134 mg, 1.1 mmol)를 가했다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 빙냉 포화 수성 NaHCO3 용액(50 mL)에 부었다. 생성 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출했다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(PE:EtOAc=25:1 내지 20:1)로 정제하여 S6a(800 mg, 16.0% 수율) 및 S6(3.5 g, 70.0% 수율)을 황색 오일로서 수득했다.
단계 6: (2S,4R)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-다이카복실산 2-벤질에스터 1-3급-부틸 에스터(S7)
DCM(20 mL) 중의 (2S,4S)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 2-벤질 에스터 1-3급-부틸 에스터(2.0 g, 4.3 mmol)의 용액에 DAST(1.0 g, 6.55 mmol)를 -70℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 빙냉 포화 수성NaHCO3 용액(50 mL)에 부었다. 생성 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출했다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(PE:EtOAc =25:1 내지 20:1)로 정제하여 원하는 생성물(1.4 g, 70% 수율)을 황색 오일로서 수득했다.
단계 7: (2S,4R)-4-플루오로-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 2-벤질 에스터 1-3급-부틸 에스터(S8)
THF(15 mL) 중의 (2S,4R)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-다이카복실산 2-벤질 에스터 1-3급-부틸 에스터(1.4 g, 3.0 mmol)의 용액에 THF(6 mL, 6.0 mmol) 중의 1 M TBAF를 실온에서 가했다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙냉에 붓고 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(PE:EtOAc =4:1 내지 2:1)로 정제하여 S8(950 mg, 90.0% 수율)을 황색 오일로서 수득했다. LC/MS(ESI) m/z: 354 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드
반응식 76.
단계 1: (2S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-메틸-5-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(S2)
THF(500 mL) 중의 N-BOC-L-파이로글루탐산 메틸 에스터(86 g, 0.354 mol)의 용액에 LiHMDS(354 mL, THF 중의 1.0 M)를 -70℃에서 1시간 동안 적가했다. 반응물을 -70℃에서 45분 동안 교반하고 요오도메탄(100.5g, 0.708 mol)을 적가했다. 반응물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하고 이어서 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 아세트산(50 mL) 및 물(500mL)로 켄칭했다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트 = 5:1 내지 2:1)로 정제하여 표제 화합물(53 g, 58.2% 수율)을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (2S)-1-3급-부틸 2-메틸 5-하이드록시-4-메틸피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(S3)
MeOH(500 mL) 중의 화합물 S2(53g, 0.206 mol)의 용액에 -10℃ 내지 -15℃에서 NaBH4(10.9 g, 0.29 mol)를 소량으로 가했다. 반응물을 -15℃에서 6시간 동안 교반하고 물(300 mL)을 적가하여 켄칭했다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(43g, 80.5% 수율)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 3: (S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤-1,2-다이카복실레이트(S4)
THF(500 mL) 중의 화합물 S3(43 g, 166mmol)의 용액에 DIPEA(118 g, 913 mmol)를 가하고 혼합물을 -65℃로 냉각시켰다. 트라이플루오로아세트산 무수물(56 g,216 mmol)을 혼합물에 -65℃에서 30분 동안 적가했다. 반응물을 -65℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응물을 물(400 mL)로 켄칭했다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/ EtOAc = 15/1)로 정제하여 표제 화합물(23 g, 57.4% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: (1R,3S,5R)-2-3급-부틸 3-메틸 5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트(S5) 및 (1S,3S,5S)-2-3급-부틸 3-메틸 5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트(S5a)
다이에틸아연(톨루엔 중의 1 M, 572mL, 572 mmol)을 냉각된(-23℃) 화합물 S4(23 g, 95 mmol)의 톨루엔(115 mL) 용액에 20분에 걸쳐 적가하고 반응물을 -20℃에서 30분 동안 교반했다. 클로로요오도메탄(35g, 286 mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 -21℃에서 30시간 동안 교반했다. 포화 수성 NaHCO3(100 mL)-20℃에서 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반했다. 생성 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔으로 세척했다. 여액을 EtOAc로 추출하고 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리; 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트 = 60:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물 S5(2.2 g, 9.1% 수율) 및 S5a(5.9 g, 24.3% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. S5(Rf=0.2, PE/ EtOAc= 3/ 1): 1H NMR (400 MHz, CDC13): 4.0 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.32-3.16 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 0.76-0.66 (m, 2H). S5A(Rf=0.35, PE/ EtOAc= 3/ 1): 1H NMR (400 MHz, CDC13): 4.65-4.52 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.28-3.17 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.51-1.42 (two s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.07 (m, 1H), 0.69-0.60 (m, 1H).
단계 5: (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산(S6)
THF(5 mL) 중의 (1R, 3S, 5R)-2-3급-부틸 3-에틸 5-메틸-2-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-2,3-다이카복실레이트(0.32 g, 1.19 mmol)의 용액에 수성 LiOH 용액(3 mL, 1M)을 가하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 혼합물을 다이에틸 에터로 2회 세척했다. 수성 층을 시트르산으로 산성화하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 S6(150 mg, 52.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: LC/MS(ESI) m/z: 242 [M+H]+.
단계 6: (1R,3S,5R)-3급-부틸 3-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S7)
1,2-다이클로로에탄 중의 (1R, 3S, 5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-메틸-2-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복실산(0.15 g, 0.62 mmol)의 용액에 에틸 2-에톡시퀴놀린-1(2H)-카복실레이트(0.31 g, 1.24 mmol), DIPEA(0.24 g, 1.87 mmol) 및 6-브로모피리딘-2-아민(0.11 g, 0.62 mmol)을 가하고 반응물을 90℃에서 N2 분위기 하에서 밤새 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 PE/아세톤(PE/EtOAc=20:1 내지 3:1)로 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 7(0.16 g, 65.1% 수율)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: LC/MS(ESI) m/z: 396 [M+H]+
단계 7: (1R, 3S, 5R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복스아마이드 TFA 염(S8)
DCM(6 mL) 중의 (1R, 3S, 5R)-3급-부틸 3-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-2-카복실레이트(160 mg, 0.4 mmol)의 용액에 TFA(3 mL)를 가하고, 이어서 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 Et2O로 세척하여 S8(170 mg, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 직접 반응에 사용했다. LCMS: LC/MS(ESI) m/z: 296 [M+H]+.
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(250)
반응식 77.
단계 1: (2S,4S)-3급-부틸 2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(S1)
DCM(15 mL) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(400 mg, 1.73 mmol)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로프-1-엔-1-아민(346 mg, 2.6 mmol)을 0℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반했다. 그 후 6-브로모피리딘-2-아민(300 mg, 1.74 mmol)을 혼합물에 가하고, 이어서 DIPEA(670 mg, 5.2 mmol)를 가했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 수성NaHCO3 용액 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 PE/EtOAc(30:1 내지 2:1)로 용리된 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(210 mg, 31.2% 수율)을 백색 고체로서 수득했다; LC/MS(ESI) m/z: 386 (M+H)+.
단계 2: (R)-3급-부틸 2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-4-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
DCM(3 mL) 중의 S3(100 mg, 0.259 mmol)의 용액에 데스-마틴 시약(163 mg, 0.39 mmol)을 0℃에서 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이어서 DCM으로 희석시켰다. 생성 혼합물을 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 PE/EtOAc(20:1 내지 2:1)로 용리된 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(45 mg, 45.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 384 (M+H)+.
단계 3: (S)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
DCM(2 mL) 중의 화합물 S4(45 mg, 11.7 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 이어서 감압 하에 증발시켜 표제 화합물(40 mg, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. LC/MS(ESI) m/z: 284(M+H)+.
단계 4:
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(S4)
DMF(2 mL) 중의 화합물 S6(30 mg, 0.095 mmol), 화합물 S5(29 mg, 0.95 mmol) 및 DIPEA(0.06 mL, 0.38 mmol)의 혼합물에 HATU(70 mg, 0.19 mmol)를 가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 염수로 희석시키고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 분취용-HPLC(용리; CH3CN/물)로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 9.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 24 Hz, 16 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.62 (s, 3H). LC/MS(ESI) m/z: 576(M+H)+.
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5- 옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(271)
반응식 78.
단계 1: (S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세틸)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(S1)
DCM(4 mL) 중의 (S)-3급-부틸 1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세틸)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(150 mg, 0.31 mmol)의 용액에 TFA(3 mL)를 가했다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 Et2O로 세척하여 표제 화합물(130 mg, 98.4% 수율)을 수득하였다; LC/MS(ESI) m/z: 422 [M+H]+.
단계 2: (S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5- 옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(S2)
CHCl3 중의 S2(130 mg, 0.31 mmol)의 용액에 에틸 2-에톡시퀴놀린-1(2H)-카복실레이트(114 mg, 0.46 mmol), DIPEA(120 mg, 0.93 mmol) 및 6-브로모피리딘-2-아민(53 mg, 0.31 mmol)을 가했다. 반응물을 N2 분위기 하에서 밤새 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 5.6% 수율)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.01 (q, J = 18.4 Hz, 2H), 4.91 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.11 (ddd, J = 17.2, 8.0, 4.0 Hz, 1H); LC/MS(ESI) m/z: 576 [M+H]+.
(2S,3R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-3-아미노-N-(6-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(270)
반응식 79.
단계 1: (2S, 3R)-1-(3급-
부톡시카본일
)-3-(1,3-
다이옥소이소인돌린
-2-일) 피롤리딘-2-카복실산(S2)
EtOH(50 mL) 중의 ((2S, 3R)-2-벤질 1-3급-부틸 3-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일) 피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(1.0 g, 2.22 mmol)의 용액에 Pd/C(350 mg, 10 중량%)를 가했다. 반응물을 밤새 H2 벌룬 하에서 실온에서 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여액을 농축시켜 표제 화합물(757 mg, 94.6% 수율)을 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다; LC/MS(ESI) m/z: 361 [M+H]+.
단계 2: (2S, 3R)-3급-부틸 2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-3-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일) 피롤리딘-1-카복실레이트(S3)
CHCl3 중의 (2S, 3R)-1-(3급-부톡시카본일)-3-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일) 피롤리딘-2-카복실산(300 mg, 0.83 mmol)의 용액에 에틸 2-에톡시퀴놀린-1(2H)-카복실레이트(309 mg, 1.25 mmol), DIPEA(322 mg, 2.50 mmol) 및 6-브로모피리딘-2-아민(143 mg, 0.83 mmol)를 가했다. 반응물을 N2 분위기 하에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 PE/EtOAc(30:1 내지 2:1)로 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(135 mg, 31.5%)을 수득하였다; LC/MS(ESI) m/z: 515 [M+H]+
단계 3: (2S, 3R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-3-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일) 피롤리딘-2-카복스아마이드(S4)
DCM(3 mL) 중의 (2S, 3R)-3급-부틸 2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-3-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일) 피롤리딘-1-카복실레이트(135 mg, 0.26 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 Et2O로 세척하여 표제 화합물(105 mg, 96.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 415 [M+H]+.
단계 4: (2S, 3R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-3-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일) 피롤리딘-2-카복스아마이드(S5)
DMF(3 mL) 중의 (2S, 3R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-3-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일) 피롤리딘-2-카복스아마이드(100 mg, 0.24 mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세트산(90 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA(156 mg, 1.21 mmol)의 혼합물에 HATU(202 mg, 0.53 mmol)를 가했다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 H2O로 희석시켰다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(75 mg, 44% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 707 [M+H]+.
단계 5: (2S, 3R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세틸)-3-아미노-N-(6- 브로모피리딘-2-일) 피롤리딘-2-카복스아마이드(S6)
EtOH(2 mL) 중의 (2S, 3R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-3-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일) 피롤리딘-2-카복스아마이드(50 mg, 0.071 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(20 mg, 0.4 mmol)을 가했다. 반응물을 밤새 환류시키고 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(5 mg, 12.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.61 (dd, J = 9.2 Hz, 4.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.79 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.36, 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.13 - 1.88. (m, 2H); LC/MS(ESI) m/z: 577 [M+H]+.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아마이드(231)
반응식 80.
단계 1:(2S,4S)-3급-부틸 2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
DCM(15 mL) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(400 mg, 1.73 mmol)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로프-1-엔-1-아민(346 mg, 2.6 mmol)을 0℃에서 적가했다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반했다. 그 후 6-브로모피리딘-2-아민(300 mg, 1.74 mmol)을 혼합물에 가하고, 이어서 DIPEA(670 mg, 5.2 mmol)를 가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 PE/EtOAc(30:1 내지 2:1)로 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(210 mg, 31.2% 수율)을 백색 고체로서 수득했다; LC/MS(ESI) m/z: 386 (M+H)+.
단계 2: (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
환저 플라스크를 (2S,4S)-3급-부틸 2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(80 mg, 0.21 mmol) 및 HCl/다이옥산(2 mL)로 충전시켰다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서 농축 건조시켜 표제 화합물(50 mg, 84.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다; LC/MS(ESI) m/z: 286 [M+H]+.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아마이드(S4)
DMF(2 mL) 중의 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아마이드(50 mg, 0.18 mmol) 및 2-(3-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세트산(66 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 DIPEA(91 mg, 0.70 mmol) 및 HATU(147 mg, 0.39 mmol)를 가했다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 물로 희석시켰다. 생성 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 수득된 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(15 mg, 14.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.0, 0.4 Hz, 1H), 5.52 - 5.31 (m, 2H), 4.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.87 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.36 - 2.20 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H); LC/MS(ESI) m/z: 578 [M+H]+.
(2S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아마이드(249)
반응식 81.
단계 1: (2S,4S)-3급-부틸 2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
DCM(15 mL) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(400 mg, 1.73 mmol)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로프-1-엔-1-아민(346 mg, 2.6 mmol)을 0℃에서 적가했다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반했다. 그 후 6-브로모피리딘-2-아민(300 mg, 1.74 mmol)을 가하고, 이어서 DIPEA(670 mg, 5.2 mmol)를 가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성NaHCO3 용액 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 PE/EtOAc(30:1 내지 2:1)로 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(170 mg, 25.4% 수율)을 백색 고체로서 수득했다; LC/MS(ESI) m/z: 386 (M+H)+.
단계 2: (2S,4S)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S3)
환저 플라스크를 (2S,4S)-3급-부틸 2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(80 mg, 0.21 mmol) 및 HCl/다이옥산(2 mL)으로 충전하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 표제 화합물(75 mg, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다; LC/MS(ESI) m/z: 286 [M+H]+.
단계 3: (2S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아마이드(249)
DMF(2 mL) 중의 (2S,4S)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아마이드(80 mg, 0.28 mmol) 및 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세트산(105 mg, 0.38 mmol)의 혼합물에 DIPEA(145 mg, 1.12 mmol) 및 HATU(235 mg, 0.62 mmol)를 가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 수득된 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 12.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.36 - 5.20 (m, 2H), 4.72 (dd, J = 24.8, 9.2 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.90 - 3.67 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.30 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H); LC/MS(ESI) m/z: 578 [M+H]+.
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(230)
반응식 82.
단계 1: (S)-3급-부틸 2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일) 피롤리딘-1-카복실레이트(S1)
DCM(10 mL) 중의 (S)-1-(3급-부톡시카본일) 피롤리딘-2-카복실산(500 mg, 2.32 mmol)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로프-1-엔-1-아민(464 mg, 3.49 mmol)을 0℃에서 적가했다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반했다. 그 후 6-브로모피리딘-2-아민(440 mg, 2.56 mmol)을 가하고 이어서 DIPEA(899 mg, 6.97 mmol)를 0℃에서 가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 수득된 조 생성물을 PE/EtOAc(30:1 내지 10:1)로 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(790 mg, 92.1% 수율)을 백색 고체로서 수득했다; LC/MS(ESI) m/z: 370 [M+H]+.
단계 2: (S)-N-(6-브로모피리딘-2-일) 피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2)
환저 플라스크를 (S)-3급-부틸 2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일) 피롤리딘-1-카복실레이트(790 mg, 2.14 mmol) 및 HCl/다이옥산(4 M, 10 mL)으로 충전했다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 농축 건조시켜 표제 화합물(535 mg, 92.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다; LC/MS(ESI) m/z: 270 [M+H]+.
단계 3: (S)-1-(2-(3-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일) 피롤리딘-2-카복스아마이드(230)
표제 화합물을 실시예 반응식 81에 대한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40 - 5.09 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.54 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.89 (m, 2H); LC/MS(ESI) m/z: 562 [M+H]+.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세틸)-4-플루오로-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸) 피롤리딘-3-일) 피롤리딘-2-카복스아마이드(610)
반응식 83.
단계 1: (2S,4R)-3급-부틸-4-플루오로-2-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸) 피롤리딘-3-일카바모일) 피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
DMF(2 mL) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(69 mg, 0.30 mmol) 및 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸) 피롤리딘-3-아민(50 mg, 0.30 mmol)의 혼합물에 DIPEA(154 mg, 1.19 mmol) 및 HATU(226 mg, 0.60 mmol)를 가했다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 PE/EtOAc(30:1 내지 3:1)로 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(110 mg, 96.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다; LC/MS(ESI) m/z: 384 [M+H]+.
단계 2: (2S,4R)-4-플루오로-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸) 피롤리딘-3-일) 피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
DCM(2 mL) 중의 (2S,4R)-3급-부틸 4-플루오로-2-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸) 피롤리딘-3-일카바모일) 피롤리딘-1-카복실레이트(110 mg, 0.29 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 표제 화합물(80 mg, 98.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다; LC/MS(ESI) m/z: 284 [M+H]+
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세틸)-4-플루오로-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸) 피롤리딘-3-일) 피롤리딘-2-카복스아마이드(610)
DMF(2 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸) 피롤리딘-3-일) 피롤리딘-2-카복스아마이드(80 mg, 0.28 mmol) 및 S4(88 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 DIPEA(182 mg, 1.41 mmol) 및 HATU(236 mg, 0.62 mmol)를 가했다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 37.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 2H), 5.85 - 5.28 (m, 3H), 4.44 - 3.83 (m, 4H), 3.51 (dd, J = 37.2, 10.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.89 - 2.73 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.59 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.27 (m, 2H), 2.21 - 1.93 (m, 2H), 1.75 - 1.47 (m, 1H); LC/MS(ESI) m/z: 576 [M+H]+.
(1R, 3S, 5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세틸)-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸) 피롤리딘-3-일)-2-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복스아마이드(611)
반응식 84.
단계 1: (1R, 3S, 5R)-3급-부틸 3-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸) 피롤리딘-3-일카바모일)-2-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-2-카복실레이트(S2)의 합성
DMF(2 mL) 중의 (1R, 3S, 5R)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복실산(68 mg, 0.30 mmol) 및 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸) 피롤리딘-3-아민(50 mg, 0.30 mmol)의 용액에 DIPEA(154 mg, 1.19 mmol) 및 HATU(226 mg, 0.60 mmol)를 가했다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 PE/EtOAc(30:1 내지 3:1)로 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(65 mg, 58.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 378 [M+H]+.
단계 2: (1R, 3S, 5R)-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸) 피롤리딘-3-일)-2-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복스아마이드(S3)의 합성
DCM(2 mL) 중의 (1R, 3S, 5R)-3급-부틸 3-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸) 피롤리딘-3-일카바모일)-2-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-2-카복실레이트(65 mg, 0.17 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 가했다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축시켜 표제 화합물(60 mg, 100% 수율)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다; LC/MS(ESI) m/z: 278 [M+H]+ .
단계 3: (1R, 3S, 5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세틸)-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸) 피롤리딘-3-일)-2-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복스아마이드(611)의 합성
DMF(2 mL) 중의 ((1R, 3S, 5R)-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸) 피롤리딘-3-일)-2-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복스아마이드(47 mg, 0.17 mmol) 및 S4(53 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 DIPEA(109 mg, 0.85 mmol) 및 HATU(142 mg, 0.37 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(25 mg, 25.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 5.93 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.06 (m, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.16 (m, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.69 (s, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.65 - 1.51(m, 1H), 1.07 - 0.95 (m, 1H), 0.79 - 0.74 (m, 1H); LC/MS(ESI) m/z: 570 [M+H]+.
(R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-3,3-다이메틸-1,3-아자실롤리딘-5-카복스아마이드(514)
반응식 85.
단계 1: (2R, 5R)-2-(((클로로메틸) 다이메틸실릴) 메틸)-5-이소프로필-3, 6-다이메톡시-2,5-다이하이드로피라진(S2)
THF(10 mL) 중의 (R)-2-이소프로필-3, 6-다이메톡시-2,5-다이하이드로피라진(500 mg, 2.72 mmol) 및 비스(클로로메틸) 다이메틸실란(636 mg, 4.08 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에서 드라이아이스/아세톤 욕에서 n-BuLi(1.6 M in 헥산, 2 mL, 3.2 mmol)를 주사기를 통해 서서히 가했다. 첨가 후, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 물을 적가하면서 켄칭하였다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 PE/ EtOAc(100:1 내지 30:1)로 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(640 mg, 77.5% 수율)을 수득하였다; LC/MS(ESI) m/z: 305 [M+H]+.
단계 2: (R)-메틸 2-아미노-3-((클로로메틸)다이메틸실릴)프로파노에이트 하이드로클로라이드(S3)
MeOH(4.8 mL) 중의 (2R, 5R)-2-(((클로로메틸) 다이메틸실릴) 메틸)-5-이소프로필-3, 6-다이메톡시-2,5-다이하이드로피라진(0.62 g, 2,.04 mmol)의 용액에 10% 수성 HCl(1 mL)을 가하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축 건조시켜 표제 화합물(280 mg, 79.4% 수율)을 황색 시럽으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다; LC/MS(ESI) m/z: 174 [M+H]+.
단계 3: (R)-1-3급-부틸 5-메틸 3,3-다이메틸-1,3-아자실롤리딘-1,5-다이카복실레이트(S4)
DCM(6 mL) 및 Et2O(10 mL) 중의 (R)-메틸 2-아미노-3-((클로로메틸) 다이메틸실릴) 프로파노에이트 하이드로클로라이드(430 mg, 1.75 mmol) 및 NaI(308 mg, 2.06 mmol)의 용액에 DIPEA를 주사기를 통해 0℃에서 서서히 가했다. 그 후 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 다이-3급-부틸 다이카보네이트(762 mg, 3.5 mmol)를 가하고 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM으로 희석한 후, 생성 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 세척하고 PE/EtOAc(100:1 내지 60:1)로 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(290 mg, 60.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. m /z (ES+): 274 [M+H]+.
단계 4: (R)-1-(3급-부톡시카본일)-3,3-다이메틸-1,3-아자실롤리딘-5-카복실산(S5)
THF(2 mL) 및 MeOH(3 mL) 중의 (R)-1-3급-부틸 5-메틸 3,3-다이메틸-1,3-아자실롤리딘-1,5-다이카복실레이트(290 mg, 1.06 mmol)의 용액에 수성 LiOH 용액(2 mL, 1 M)(268 mg, 6.37 mmol)을 가하고 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 세척했다. 수성 층을 1 M 수성 HCl에 의해 pH = 약 3으로 산성화하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(201 mg, 72.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. m /z (ES+): 260 [M+H]+.
단계 5: (R)-3급-부틸 5-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-3,3-다이메틸-1,3-아자실롤리딘-1-카복실레이트(S6)
1,2-다이클로로에탄 중의 (R)-1-(3급-부톡시카본일)-3,3-다이메틸-1,3-아자실롤리딘-5-카복실산(0.12 g, 0.46 mmol)의 용액에 에틸 2-에톡시퀴놀린-1(2H)-카복실레이트(0.23 g, 0.93 mmol), DIPEA(0.18 g, 1.39 mmol) 및 6-브로모피리딘-2-아민(80 mg, 0.46 mmol)을 가했다. 반응물을 90℃에서 N2 분위기 하에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 PE/EtOAc(50:1 내지 20:1)로 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.15 g, 78.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다; LC/MS(ESI) m/z: 414 [M+H]+.
단계 6: (R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-3,3-다이메틸-1,3-아자실롤리딘-5-카복스아마이드(S7)
DCM(2 mL) 중의 (R)-3급-부틸 5-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-3,3-다이메틸-1,3-아자실롤리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축 건조시켰다. 잔사를 Et2O로 세척하여 표제 화합물(75 mg, 99.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 314 [M+H]+.
단계 7: (R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-3,3-다이메틸-1,3-아자실롤리딘-5-카복스아마이드(514)
DMF(2 mL) 중의 (R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-3,3-다이메틸-1,3-아자실롤리딘-5-카복스아마이드(40 mg, 0.13 mmol), S8(44 mg, 0.14 mmol) 및 DIPEA(82 mg, 0.64 mmol)의 혼합물에 HATU(107 mg, 0.28 mmol)를 가하고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 39.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 2H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.90 - 5.57 (m, 2H), 4.94 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 17.6, 13.2 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.31 (dd, J = 15.2, 10.8 Hz, 1H), 1.05 (dd, J = 15.2, 3.6 Hz, 1H), 0.37 - 0.23 (m, 6H); LC/MS(ESI) m/z: 606 [M+H]+.
(2S,3S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-3-아미노-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(427) 및 (2R,3S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-아미노-N-(6-브로모피리딘-2-일)-3-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(428)
반응식 86.
단계 1: (1R,2S,5S)-3-(3급-부톡시카본일)-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산(S2)
EtOAc(30 mL) 중의 화합물 S1(1 g, 3.12 mmol)의 혼합물에 Pd/C(100 mg, 10%)을 가하고 반응 혼합물을 N2 하에 3회 탈기하고 H2 벌룬 하에서 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물(710 mg, 99% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. LC/MS(ESI) m/z: 230 (M+H)+.
단계 2: (1R,2S,5S)-3급-부틸 2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(S3)
무수 DCM(12 mL) 중의 화합물 S2(360 mg, 1.56 mmol)의 용액에 고세츠(Ghosez) 시약(228 mg, 1.72 mmol)을 0℃에서 N2 분위기 하에서 가했다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고 6-브로모피리딘-2-아민(270 mg, 1.56 mmol) 및 DIPEA(609 mg, 4.68 mmol)를 상기 혼합물에 가했다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(40 mL x 2)로 추출했다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리; DCM:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 100:1)로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 67% 수율)을 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 384 (M+H)+.
단계 3: (2S,3S,4S)-3급-부틸 3-아지도-2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(S4a) 및 (2S,3R,4R)-3급-부틸 4-아지도-2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(S4b).
DMF(6 mL) 중의 화합물 S3(307 mg, 0.8 mmol)의 혼합물에 NH4Cl(87 mg, 1.6 mmol), H2O(432 mg, 24 mmol) 및 NaN3(312 mg, 4.8 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 생성 혼합물을 물, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; DCM:에틸 아세테이트 = 20:1 내지 2:1)로 정제하여 S4a 및 S4b의 표제 화합물(228 mg, 67% 수율)을 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 427 (M+H)+.
단계 4: (2S,3S,4S)-3급-부틸 3-아지도-2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S5a) 및
(2R,3R,4R)-3급-부틸 4-아지도-2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S5b)
DCM(12 mL) 중의 화합물 S4a 및 S4b(228 mg, 0.534 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 N2 분위기 하에서 DAST(260 mg, 1.6 mmol)를 가했다. 반응물을 이 온도에서 처음 2시간 동안 교반하고 이어서 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응물을 물(30 mL)로 켄칭하고 DCM(20 mL x 2)으로 추출했다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; DCM:에틸 아세테이트 = 50:1 내지 10:1)로 정제하여 S5a 및 S5b의 혼합물(95 mg, 42% 수율)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 429 (M+H)+.
단계 5: (2S,3S,4S)-3-아지도-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S6a) 및
(2R,3R,4R)-4-아지도-N-(6-브로모피리딘-2-일)-3-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S6b)
DCM(1 mL) 중의 화합물 S5a 및 S5b(95 mg, 0.222 mmmol)의 혼합물에 TFA(1 mL)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 그 후 혼합물을 농축 건조시켜 S6a 및 S6b의 혼합물(80 mg, 82% 수율)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. LC/MS(ESI) m/z: 329 (M+H)+.
단계 6: (2S,3S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-B에틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-3-아지도-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S8a) 및
(2R,3R,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-아지도-N-(6-브로모피리딘-2-일)-3-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S8b)
DMF(3 mL) 중의 화합물 S6a 및 S6b의 혼합물(74 mg, 0.222 mmol)에, 화합물 S7(76 mg, 0.244 mmol) 및 DIPEA(87 mg, 0.166 mmol)에 HATU(169 mg, 0.444 mmol)를 가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc로 희석한 후, 생성 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; DCM:MeOH = 100:0 내지 50:1)로 정제하여 S8a 및 S8b의 혼합물(101 mg, 72% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 621 (M+H)+.
단계 7: (2S,3S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-3-아미노-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(427) 및
(2R,3S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-아미노-N-(6-브로모피리딘-2-일)-3-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(428)
THF/H2O(8.8 mL, 10:1) 중의 화합물 S8a 및 S8b(100 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 PPh3(84 mg, 0.32 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 60시간 동안 40℃로 가열한 후, 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출했다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔사를 분취용-HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물 427(16 mg, 17.1% 수율) 및 428(5 mg, 5.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
428:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.85 (s, 1H), 9.05 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.90 (m, 2H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.00 - 5.30 (m, 2H), 4.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.27 (ddd, J = 30.6, 12.0, 4.2 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 19.9, 12.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.85 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC/MS(ESI) m/z: 595 (M+H)+.
429: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.76 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.95 (m, 2H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.47 - 5.63 (m, 3H), 4.79 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.24 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 3.49- 3.54 (m, 1H), 2.62- 2.73 (m, 5H), 2.31- 2.35 (m, 1H).
(2S,3S,4S)-3-아세트아마이도-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(512) 및
(2R,3S,4R)-4-아세트아마이도-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-3-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(513)
반응식 87.
단계 1: (2S,3S,4S)-3급-부틸 3-아미노-2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2a) 및
(2R,3S,4R)-3급-부틸 4-아미노-2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2b)
THF/H2O(30 mL, 5:1) 중의 화합물 S1a 및 S1b의 혼합물(585 mg, 1.36 mmol)에 을 PPh3(500 mg, 1.91 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 70시간 동안40℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(40 mL x 2)로 추출했다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 S2a 및 S2b의 혼합물(500 mg, 91% 수율)을 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 403 (M+H)+.
단계 2: (2S,3S,4S)-3급-부틸 3-아세트아마이도-2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S3a) 및
(2R,3S,4R)-3급-부틸 4-아세트아마이도-2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S3b)
무수 DCM(15 mL) 중의 화합물 S2a 및 S2b의 혼합물(120 mg, 0.3 mmol)에 Et3N(92 mg, 0.9 mmol) 및 아세틸 클로라이드(34 mg, 0.42 mmol)를 0℃에서 가했다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 S3a 및 S3b의 혼합물(130 mg, 97% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 445 (M+H)+.
단계 3: (2S,3S,4S)-3-아세트아마이도-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S4a) 및
(2R,3R,4R)-4-아지도-N-(6-브로모피리딘-2-일)-3-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S4)
DCM(2 mL) 중의 화합물 S3a 및 S3b의 혼합물(130 mg, 0.29 mmmol)에 TFA(2 mL)를 가하고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 감압 하에 농축시켜 화합물 S4a 및 S4b의 혼합물(100 mg, 78% 수율)을 추가 정제 없이 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 345 (M+H)+.
단계 4: (2S,3S,4S)-3-아세트아마이도-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(512) 및
(2R,3S,4R)-4-아세트아마이도-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-3-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(513)
DMF(3 mL) 중의 화합물 S4a및 S4b(100 mg, 0.3 mmol), S5(100 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA(117 mg, 0.9 mmol)의 용액에 HATU(228 mg, 0.6 mmol)를 가했다. 반응물을 밤새 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔사를 분취용-HPLC를 통해 정제하여 512(41 mg, 21% 수율) 및 513(14 mg, 7% 수율)의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 637 (M+H)+.
512:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.02 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.40 - 8.47 (m, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 - 7.91 (m, 2H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.20 - 5.39 (m, 1H), 4.80 - 4.96 (m, 2H), 4.28 - 4.40 (m, 1H), 4.06 - 4.14 (m, 1H), 2.64 (d, J = 16.4 Hz, 6H), 1.75 (s, 3H). LC/MS(ESI) m/z: 637 (M+H)+.
513:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.19 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.21 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 6.8, 5.3 Hz, 2H), 7.71 - 7.78 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.09 - 5.26 (m, 1H), 4.74 (d, J = 23.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.60 (m, 1H), 4.23 - 4.30 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 10.9, 5.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.80 (m, 6H), 1.85 (s, 3H). LC/MS(ESI) m/z: 637 (M+H)+.
(2S,3S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-3-하이드록시피롤리딘-2-카복스아마이드(346)
반응식 88.
단계 1: (1S,2S,5R)-3급-부틸 2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(S2)
DCE(20 mL) 중의 화합물 S1(1145 mg, 5 mmol)의 용액에 6-브로모피리딘-2-아민(860 mg, 5 mmol), EEDQ(2232 mg, 9 mmol) 및 DIPEA(1950 mg, 15 mmol)를 가했다. 반응물을 N2 분위기 하에서 밤새 환류 하에 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축 건조시키고, 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트 = 12:1 내지 2:1)로 정제하여 표제 화합물(208 mg, 11% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 384 (M+H)+.
단계 2: (2S,3S,4S)-3급-부틸 2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-4-플루오로-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(S3)
THF(1.5 mL) 중의 화합물 S2(208 mg, 0.54 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드(6 mL)를 가했다. 반응물을 130℃에서 40분 동안 마이크로파 조건 하에서 교반했다. 그 후 반응물을 수성 NaHCO3으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출했다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; DCM:MeOH= 100:0 내지 20:1)로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 9% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 404 (M+H)+.
단계 3: (2S,3S,4S)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-3-하이드록시피롤리딘-2-카복스아마이드(S4)
DCM(1 mL) 중의 화합물 S3(20 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 TFA(0.3 mL)를 가하고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 농축 건조시켜 표제 화합물(20 mg, 97% 수율)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. LC/MS(ESI) m/z: 304 (M+H)+.
단계 4: (2S,3S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-3-하이드록시피롤리딘-2-카복스아마이드(346)
DMF(2 mL) 중의 화합물 S4(20 mg, 0.05 mmol), S5(18 mg, 0.055 mmol) 및 DIPEA(20 mg, 0.15 mmol)의 용액에 HATU(38 mg, 0.1 mmol)를 가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 10%의 LiCl 용액으로 희석하고 EtOAc로 3회 추출했다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC(용리; CH3CN/물)로 정제하여 표제 화합물 346(3 mg, 10% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.78 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 - 7. 92 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.04 - 6.14 (m, 1H), 5.66 - 5.85 (m, 2H), 5.20 - 5.25 (m, 1H), 5.07 - 5.13 (m, 1H), 4.67 - 4.74 (m, 1H), 4.52 - 4.62 (m, 1H), 4.09 - 4.17 (m, 1H), 2.67 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H). LC/MS(ESI) m/z: 596 (M+H)+.
(2S,3S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메톡시피롤리딘-2-카복스아마이드(393)
반응식 89.
단계 1: (1R,2S,5S)-다이벤질 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 및 (1S,2S,5R)-다이벤질 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트(S2)
DCE(120 mL) 중의 화합물 S1(10.5 g, 31.16 mmol)의 혼합물에 m-CPBA(7 g, 40.5 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 수성 Na2S2O3 용액(20%, 200 mL)으로 켄칭하고 DCM(200 mL x 2)으로 추출했다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 20:1)로 정제하여 표제 화합물 S2(5 g, 45% 수율) 및 화합물 S2a(1.8 g, 17% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 354 (M+H)+.
단계 2: ((2S,3S,4S)-다이벤질 4-플루오로-3-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(S3)
THF(1 mL) 중의 화합물 S2(550 mg, 1 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드(5 mL)를 가했다. 반응물을 130℃에서 3시간 동안 마이크로파 반응기에서 교반했다. 반응물을 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출했다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; DCM:MeOH= 100:0 내지 20:1)로 정제하여 표제 화합물(430 mg, 73% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 374 (M+H)+.
단계 3: (2S,3S,4S)-다이벤질 4-플루오로-3-메톡시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(S4)
무수 DMF(10 ml) 중의 화합물 S3(430 mg, 1.15 mmol)의 혼합물에 NaH(48 mg, 1.21 mmol)를 0℃에서 나누어 가하고 반응물을 30분 동안 교반하였다. MeI(654 mg, 4.6 mmol)를 가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 추가 30분 동안 교반했다. 반응물을 수성 LiCl 용액(10%, 40 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출했다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물 S5(430 mg, 96% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 388 (M+H)+.
단계 4: (2S,3S,4S)-벤질 4-플루오로-3-메톡시피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로브로마이드(S5)
화합물 S4(400 mg, 1.03 mmol)를 0℃에서 HBr/AcOH 용액(20 mL, 18%, w/w)에 가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔사를 Et2O(20 mL)로 세척하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(310 mg, 90.0% 수율)을 연한 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. LC/MS(ESI) m/z: 254 (M+H)+.
단계 5: (2S,3S,4S)-2-벤질 1-3급-부틸 4-플루오로-3-메톡시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(S6)
DCM(10 mL) 중의 화합물 S5(295 mg, 1.16 mmol) 및 BOC2O(381 mg, 1.76 mmol)의 혼합물에 DIPEA(454 mg, 3.5 mmol) 및 DMAP(10 mg, cat. ammount)를 가했다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 DCM(30 mL x 2)으로 추출했다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트 = 40:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물(290 mg, 89% 수율)을 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 354 (M+H)+.
단계 6: (2S,3S,4S)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로-3-메톡시피롤리딘-2-카복실산(S7)
THF(10 mL) 중의 화합물 S6(280 mg, 1 mmol)의 용액에 Pd/C(50 mg, 10%)를 가하고 반응 혼합물을 H2 벌룬 하에서 실온에서 16시간 동안 교반했다. 그 후 혼합물을 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 표제 화합물(200 mg, 99% 수율)을 황색 오일로서 수득했다. LC/MS(ESI) m/z: 264 (M+H)+.
단계 7: (2S,3S,4S)-3급-부틸 2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-4-플루오로-3-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(S8)
무수 DCM(8 mL) 중의 화합물 S7(20 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로펜일아민(12 mg, 0.088 mmol)을 0℃에서 N2 분위기 하에서 가하고 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 6-브로모피리딘-2-아민(28 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA(42 mg, 0.32 mmol)를 가했다. 그 후 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성NaHCO3 용액 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취용-TLC를 통해 정제하여 표제 화합물(30 mg, 88% 수율)을 수득하였다.LC/MS(ESI) m/z: 418 (M+H)+.
단계 8:
(2S,3S,4S)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메톡시피롤리딘-2-카복스아마이드(S9)
DCM(1 mL) 중의 화합물 S8(30 mg, 0.072 mmmol)의 혼합물에 TFA(0.5 mL)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 그 후 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(31 mg, 100% 수율)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. LC/MS(ESI) m/z: 318 (M+H)+.
단계 9: (2S,3S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메톡시피롤리딘-2-카복스아마이드(393)
DMF(2 mL) 중의 화합물 S8(30 mg, 0.072 mmol), S9(25 mg, 0.08 mmol) 및 DIPEA(29 mg, 0.216 mmol)의 용액에 HATU(55 mg, 0.144 mmol)를 가했다. 결과물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC(용리; CH3CN/물)로 정제하여 표제 화합물(2 mg, 수율 5%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.98 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 25.6 Hz, 2H), 5.46 - 5.53 (m, 1H), 5.34- 5.40 (m, 1H), 4.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 4.11 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.66 (d, J = 15.5 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H). LC/MS(ESI) m/z: 610 (M+H)+.
(2S,3S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1 일)아세틸)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-3-일 아세테이트(452)
반응식 90.
단계 1: (1S,2S,5R)-3-(3급-부톡시카본일)-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2 카복실산(S2)
EtOAc(20 mL) 중의 (1S,2S,5R)-2-벤질 3-3급-부틸 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 2,3-다이카복실레이트(2.0 g, 6.26 mmol)의 용액에 Pd/C(200 mg, 10%)를 가하고 반응물을 실온에서 H2 벌룬 하에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물(1.4 g, 97.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 2:
(1S,2S,5R)-3급-부틸 2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-6-옥사-3 아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(S3)
DCE(10 mL) 중의 (1S,2S,5R)-3-(3급-부톡시카본일)-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 2-카복실산(400 mg, 1.75 mmol), 6-브로모피리딘-2-아민(330 mg, 1.92 mmol)의 용액에 EEDQ(865 mg, 3.50 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(PE:EtOAc = 5:1 내지 3:1)로 정제하여 표제 화합물(160 mg, 23.8% 수율)을 갈색 고체로서 수득했다.
단계 3:
(2S,3S,4S)-3급-부틸 2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오르-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(S4)
THF(0.05 mL) 중의 (1S,2S,5R)-3급-부틸 2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-6-옥사-3 아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(200 mg, 0.52 mmol)의 용액에 밀봉 튜브에서 Et3N . 3HF(841 mg, 5.2 mmol)를 가했다. 그 후 반응물을 135℃에서 30분 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc와 물로 분배했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(PE:EtOAc=8:1 내지 4:1)로 정제하여 표제 화합물(46 mg, 21.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
(2S,3S,4S)-3급-부틸 3-아세톡시-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4 -플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S5)
DCM(3 mL) 중의 (2S,3S,4S)-3급-부틸 2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(45 mg, 0.11 mmol), TEA(26 mg, 0.24 mmol) 및 DMAP(1.2 mg, 0.01 mmol)의 혼합물에 아세틸 클로라이드(14.5 mg, 0.19 mmol)를 가했다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc와 물로 분배했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용-TLC(PE:EtOAc=2:1)로 정제하여 표제 화합물(22 mg, 41.5% 수율)을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: (2S,3S,4S)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-3-일 아세테이트(S6)
DCM(1 mL) 중의 (2S,3S,4S)-3급-부틸 3-아세톡시-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(22 mg, 0.049 mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL)를 0℃에서 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압 하에 증발시켜 표제 화합물(20 mg, 100% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 6:
(2S,3S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세틸)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-3-일 아세테이트(S7)
DMF(2 mL) 중의 화합물 S6(22 mg, 0.05 mmol), S7(17.1 mg, 0.055 mmol), HATU(28.5 mg, 0.075 mmol) 및 DIPEA(0.03 mL, 0.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 EtOAc와 물로 분배했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(8.6 mg, 수율 27.0%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.04 (s, 1H), 9.04 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.92 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 2.66 (d, J = 13.7 Hz, 6H), 1.94 (s, 3H). LC/MS(ESI) m/z: 638 (M+H)+.
(1R,3S,5S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(하이드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(392) 및 (1S,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(하이드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(383)
반응식 91.
단계 1: (3S)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(하이드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(S2)
DCM(1 mL) 중의 화합물 S1(50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL)를 0℃에서 가했다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 S2(50 mg, 100% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 2: (1R,3S,5S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(하이드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(392) 및
(1S,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(하이드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(383)
DMF(3 mL) 중의 화합물 S2(40 mg, 0.13 mmol), S3(40 mg,0.13 mmol) 및 HATU(74 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 DIPEA(51 mg, 0.4 mmol)를 가했다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물로 분배했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 392 (5.6 mg, 7.1% 수율) 및 383 (3.9 mg, 4.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
392:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (d, J = 26.7 Hz, 3H), 8.58 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.56 - 5.44 (m, 2H), 4.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 7.2, 4.5 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 21.1 Hz, 7H), 2.22 (dd, J = 13.9, 8.4 Hz, 1H), 1.38 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.06 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 0.88 (s, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 604 (M+H)+.
383:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (d, J = 19.7 Hz, 3H), 8.60 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 10.2,5.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.58 - 2.46 (m, 2H), 1.30 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 6.2 Hz, 1H). LC/MS(ESI) m/z: 604 (M+H)+ .
(1R,3S,5S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(메톡시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(416) 및 (1S,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(메톡시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(417)
반응식 92.
단계 1: (3S)-2-3급-부틸 3-메틸 -(메톡시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트(S2)
THF(5 mL) 중의 화합물 S1(180 mg, 0.66 mmol)의 용액에 NaH(65 mg, 1.65 mmol, 광유 중의 60% 분산액)를 가했다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. MeI(280 mg, 2.0 mmol)을 혼합물에 가하고 반응물을 0℃에서 추가 2시간 동안 교반했다. 반응물을 수성NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼(용리; 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트 =5:1 내지 2:1)으로 정제하여 표제 화합물(140 mg, 74% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (3S)-2-(3급-부톡시카본일)-5-(메톡시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산(S4)
THF(2 mL) 중의 화합물 S2(140 mg, 0.49 mmol)의 용액에 수성 LiOH 용액(1 mL, 1 M)을 가했다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 1 N 수성 HCl 용액을 가해 pH 약 3으로 산성화시켰다. 생성 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(120 mg, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (3S)-3급-부틸 3-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-5-(메톡시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S5)
1,2-DCE(5 mL) 중의 화합물 S3(120 mg, 0.44 mmol), 6-브로모피리딘-2-아민(77 mg, 0.44 mmol) 및 EEDQ(217 mg, 0.88 mmol)의 용액에 DIPEA(170 mg, 1.32 mmol)를 가했다. 반응을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(용리; 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트 =10:1 내지 2:1)으로 정제하여 표제 화합물(55 mg, 29.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (3S)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(메톡시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(S6)
DCM(1 mL) 중의 화합물 S4(30 mg, 0.073mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL)를 가했다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 이어서 농축 건조시켜 표제 화합물(30 mg, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 5: (1R,3S,5S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(메톡시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(416) 및 (1S,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(메톡시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(417)
DMF(2 mL) 중의 화합물 S5(30 mg, 0.73 mmol), S6(22.6 mg, 0.73 mmol) 및 HATU(41.8 mg, 0.11 mmol)의 용액에 DIPEA(18.7 mg, 0.145 mmol)를 가했다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물로 분배했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 416(5.5 mg, 12.2% 수율) 및 417(3.1 mg, 6.86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
416: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 3H), 8.58 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.74 - 4.71 (m, 1H), 3.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.72 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 2.32 (dd, J = 13.8, 9.1 Hz, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 1H). LC/MS(ESI) m/z: 619 (M+H)+ .
417: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 19.8 Hz, 3H), 8.56 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 9.7, 6.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.57 - 5.42 (m, 2H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.42 - 3.21 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.56 (dd, J = 13.2, 2.6 Hz, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 1H), 0.97 (t, J = 6.2 Hz, 1H). LC/MS(ESI) m/z: 619 (M+H)+ .
(3S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-(아미노메틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(454)
반응식 93.
단계 1: (3S)-3급-부틸 3-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-5-((1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S2)
THF(3 mL) 중의 화합물 S1(90 mg, 0.22 mmol), 이소인돌린-1,3-다이온(32 mg,0.22 mmol) 및 PPh3(175 mg, 0.66 mmol)의 용액에 DIAD(133 mg, 0.66 mmol)를 0℃에서 N2 분위기 하에서 적가했다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(용리; 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트=10:1 내지 3:1)으로 정제하여 표제 화합물(110 mg, 93% 수율)을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (3S)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-((1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(S3)
DCM(2 mL) 중의 화합물 S2(110 mg, 0.20 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 가했다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축 건조시켜 표제 화합물(120 mg, 100% 수율)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 3: (3S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-((1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(S4)
DMF(2 mL) 중의 화합물 S3(110 mg, 0.2 mmol), S4(65 mg, 0.2 mmol) 및 HATU(91.2 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 DIPEA(108 mg, 0.8 mmol)를 가했다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물로 분배했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 (DCM/MeOH=10/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 54% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (3S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-(아미노메틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(454)
EtOH(5 mL) 중의 화합물 S5(80 mg, 0.11 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(0.2 mL, 85%)을 가했다. 반응물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과했다. 여액을 농축시켜 건조시키고 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(3.6 mg, 5.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 13.7, 5.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 28.0, 6.4 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 36.7 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 19.2, 15.6 Hz, 7H), 2.38 (dd, J = 13.7, 3.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.16 (m, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(577) 및 (1S,3S,5S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(578)
반응식 94.
단계 1: (3S)-3급-부틸 5-(아미노메틸)-3-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S2)
EtOH(5 mL) 중의 화합물 S1(190 mg, 0.35 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(0.5 mL, 85%)을 가했다. 반응물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 건조시켰다. 조 생성물을 (DCM/MeOH=50/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(140 mg, 97% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 411 (M+H)+ .
단계 2: (3S)-3급-부틸 5-(아미노메틸)-3-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S3)
MeOH(5 mL) 중의 화합물 S2(140 mg, 0.34 mmol)의 용액에 NaBH3CN(43 mg, 0.68 mmol) 및 수성 15% 포름알데하이드 용액(0.5 mL)을 가했다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고 농축 건조시켰다. 잔사를 DCM/MeOH= 30/1로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 68% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 439 (M+H)+ .
단계 3: (3S)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(S4)
DCM(3 mL) 중의 화합물 S3(90 mg, 0.20 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 가했다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 이어서 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(85 mg, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. LC/MS(ESI) m/z: 339 (M+H)+ .
단계 4: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(577) 및 (1S,3S,5S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(578)
표제 화합물을 반응식 92에 대한 절차에 따라 제조하였다.
577: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.91 (dd, J = 6.2, 2.9 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.72 (d, J = 20.9 Hz, 7H), 2.48 (dd, J = 13.7, 4.6 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 1H). LC/MS(ESI) m/z: 637 (M+H)+ .
578:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 2H), 8.54 (dt, J = 2.5, 1.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 16.3, 8.2 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 1.3 Hz, 2H), 7.61 (dt, J = 9.1, 8.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 10.4, 7.7 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 17.1,3.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 38.9, 13.3 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.86 - 2.55 (m, 13H), 2.43 (ddd, J = 34.6, 13.6, 4.1 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 1H). LC/MS(ESI) m/z: 637 (M+H)+ .
(2S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-(아미노메틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(395)
반응식 95.
단계 1: (2S,4R)-4-아지도메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-다이카복실산 2-벤질 에스터 1-3급-부틸 에스터(S2)
DCM(10 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 2-벤질 에스터 1-3급-부틸 에스터(950 mg, 2.7 mmol)의 용액에 TEA(0.75 mL, 5.4 mmol)를 가하고 DCM(2 mL) 중의 MsCl(371 mg, 3.2 mmol)의 용액을 0℃에서 가했다. 그 후 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수(30 mL)에 붓고 DCM(3 x 20 mL)으로 추출했다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 화합물 S2(1.0 g, 조질)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
단계 2: (2S,4R)-2-벤질 1-3급-부틸 4-(아지도메틸)-4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(S3)
DMF(30 mL) 중의 (2S,4R)-4-아지도메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-다이카복실산 2-벤질 에스터 1-3급-부틸 에스터(950 mg, 2.2 mmol)의 용액에 NaN3(900 mg, 13.2 mmol)를 가하고 반응을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수(30 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(PE:EtOAc =15:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 S3(690 mg, 83.0% 수율)을 연한 오일로서 수득했다.
단계 3: (2S,4R)-4-(아지도메틸)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(S4)
MeOH(8 mL) 중의 (2S,4R)-2-벤질 1-3급-부틸 4-(아지도메틸)-4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(690 mg, 1.8 mmol)의 용액에 1 M 수성 NaOH 용액(3.6 mL, 3.6 mmol)을 0℃에서 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 Et2O(2 x 10 mL)로 세척하고 2 N HCl에 으해 pH 약 3으로 산성화하였다. 생성 혼합물을 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하고 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 화합물 S4(480 mg, 92.5% 수율)를 연한 오일로서 수득했다.
단계 4: (2S,4R)-3급-부틸 4-(아지도메틸)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4 -플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S5)
DCE(10 mL) 중의 (2S,4R)-4-(아지도메틸)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(480 mg, 1.67 mmol), 6-브로모피리딘-2-아민(316 mg, 1.84 mmol), DIPEA(539 mg, 4.18 mmol) 및 EEDQ(825 mg, 3.34 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(PE:EtOAC =20:1 내지 4:1)로 정제하여 화합물 S5(510 mg, 69.1% 수율)를 연한 오일로서 수득했다.
단계 5: (2S,4R)-4-(아지도메틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S6)
DCM(3.0 mL) 중의 (2S,4R)-3급-부틸 4-(아지도메틸)-2-((6-브로모피리딘-2-일) 카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(200 mg)의 용액에 TFA(1 mL)를 0℃에서 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜 화합물 S6(180 mg, 100% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 6: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-(아지도메틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S8)
DMF(4 mL) 중의 (2S,4R)-4-(아지도메틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(180 mg, 0.47 mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H -인다졸-1-일)아세트산(161 mg, 0.52 mmol), HATU(270 mg, 0.71 mmol) 및 DIPEA(0.24 mL, 1.41 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물로 분배했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(DCM:MeOH=80:1 내지 60:1)로 정제하여 S8(200 mg, 수율 67.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.42 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.3, 5.2 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 2.66 (d, J = 15.0 Hz, 6H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.17 (m, 1H). LC/MS(ESI) m/z: 635 (M+H)+ .
단계 7: (2S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-(아미노메틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(395)
THF(3 mL) 중의 (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸 -1-일)아세틸)-4-(아지도메틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(100 mg, 0.16 mmol)의 용액에 PPh3(50 mg, 0.19 mmol) 및 물(0.3 mL)을 0℃에서 가했다. 그 후 반응 혼합물을 30℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 EtOAc와 물로 분배하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 S9(10 mg, 10.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.12 (m, 3H), 3.07 (d, J = 18.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.18 (m, 1H). LC/MS(ESI) m/z: 609 (M+H)+ .
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(400)
반응식 96.
단계 1: (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-(((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(S2)
MeOH(3 mL) 중의 (2S,4R)-2-벤질 1-3급-부틸 4-(((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(115 mg, 0.25 mmol)의 용액에 1 M 수성 NaOH 용액(0.5 mL, 0.5 mmol)을 0℃에서 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 Et2O(2 x 10 mL)로 세척하고 2 N HCl에 의해 pH 약 3으로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하고 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물(62 mg, 64.0% 수율)을 연한 오일로서 수득했다.
단계 2: (2S,4R)-3급-부틸 2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-(((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S3)
DCE(3 mL) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-(((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(62 mg, 0.16 mmol), 6-브로모피리딘-2-아민(31 mg, 0.18 mmol), DIPEA(53 mg, 0.41 mmol) 및 EEDQ(79 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(PE:A=20:1 내지 4:1)로 정제하여 원하는 생성물(51 mg, 58.9% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-(((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S4)
DCM(3.0 mL) 중의 (2S,4R)-3급-부틸 4-(아지도메틸)-2-((6-브로모피리딘-2-일) 카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(50 mg, 0.092 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 0℃에서 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜 원하는 생성물(50 mg, 100% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 4: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-(((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S6)
DMF(2 mL) 중의 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-(((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(50 mg, 0.12 mmol), S6(40 mg, 0.13 mmol) 및 HATU(68 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.06 mL, 0.36 mmol)를 가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물로 분배했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 조 생성물(80 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 5: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(400)
THF(2mL) 중의 (2S,4R)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-다이카복실산 2-벤질 에스터 1-3급-부틸 에스터(80 mg)의 용액에 실온에서 THF(0.12 mL, 0.12 mmol) 중의 1 M TBAF를 가했다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고 빙수에 부었다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 원하는 생성물(20 mg, 27.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.42 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.01 (m, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 1H). LC/MS(ESI) m/z: 610 (M+H)+ .
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(415)
반응식 97.
단계 1: (2S,4R)-2-벤질 1-3급-부틸 4-플루오로-4-(플루오로메틸)피롤리딘-1,2 -다이카복실레이트(S2)
BAST(400 mg, 1.81 mmol)를 CHCl3(5 mL) 중의 (2S,4R)-2-벤질 1-3급-부틸 4-플루오로-4-(하이드록시메틸) 피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(160 mg, 0.45 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 빙수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(PE:EtOAc=20:1 내지 10:1)로 정제하여 원하는 생성물(120 mg, 75.1% 수율)을 연한 오일로서 수득했다.
단계 2: (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)피롤리딘-2-카복실산(S3)
MeOH(3 mL) 중의 (2S,4R)-2-벤질 1-3급-부틸 4-플루오로-4-(플루오로메틸) 피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(120 mg, 0.34 mmol)의 용액에 1 M 수성 NaOH 용액(0.68 mL, 0.68 mmol)을 0℃에서 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석시키고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 Et2O(2 x 10 mL)로 세척했다. 수성 층을 2 N HCl에 의해 pH 약 3으로 산성화하고 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물(82 mg, 90.9% 수율)을 연한 오일로서 수득했다.
단계 3: (2S,4R)-3급-부틸 2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(S4)
DCE(4 mL) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)피롤리딘-2-카복실산(82 mg, 0.31 mmol), 6-브로모피리딘-2-아민(90 mg, 0.34 mmol)의 혼합물에 DIPEA(100 mg, 0.77 mmol) 및 EEDQ(153 mg, 0.62 mmol)를 가했다. 반응을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(PE:EtOAc=15:1 내지 5:1)로 정제하여 원하는 생성물(85 mg, 65.2% 수율)을 연한 오일로서 수득하였다.
단계 4: (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(S5)
DCM(3.0 mL) 중의 (2S,4R)-3급-부틸 4-(아지도메틸)-2-((6-브로모피리딘-2-일) 카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(80 mg, 0.19 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 0℃에서 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜 원하는 생성물(90 mg, 100% 수율)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 5: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(416)
DMF(4 mL) 중의 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(플루오로메틸) 피롤리딘-2-카복스아마이드(80 mg, 0.25 mmol), S6(93.3 mg, 0.30 mmol), HATU(143 mg, 0.38 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.12 mL, 0.75 mmol)를 가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물로 분배했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 원하는 생성물(40 mg, 26.1% yiled)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.86 (d, J = mdd, J = 19.8, 12.1 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 1H). LC/MS(ESI) m/z: 612 (M+H)+ .
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(511)
반응식 98.
표제 화합물을 적절한 출발 물질로부터 반응식 97로부터의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.90 - 5.81 (m, 1H), 5.62 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 21.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 22.2 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.00 (s, 3H). LC/MS(ESI) m/z: 626 (M+H)+ .
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드(418)
반응식 99.
단계 1: (2S,4R)-4-플루오로-4-(4-플루오로-펜옥시티오카본일옥시메틸)-피롤리딘-1,2-다이카복실산2-벤질에스터1-3급-부틸에스터(S2)
DCM(5 mL) 중의 ((2S,4R)-2-벤질 1-3급-부틸 4-플루오로-4-(하이드록시메틸) 피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(165 mg, 0.47 mmol)의 용액에 4-플루오로페닐티오노클로로포메이트(133.6 mg, 0.71 mmol) 및 DMAP(172.3 mg, 1.41 mmol)를 가했다. 반응물을 실온에서 2일 동안 교반했다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 0.5 M 수성 HCl(10 mL), 물(10 mL) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(PE:EtOAc=20:1 내지 10:1)로 정제하여 원하는 생성물(167 mg, 70.0% 수율)을 연한 오일로서 수득했다.
단계 2: (2S,4R)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산2-벤질에스터1 -3급-부틸에스터(S3)
1,4-다이옥산(4 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-4-(4-플루오로-펜옥시티오카본일옥시메틸)-피롤리딘-1,2-다이카복실산2-벤질에스터1-3급-부틸에스터(167 mg, 0.33 mmol)의 용액에 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (27 mg, 0.16 mmol) 및 트리스(트라이메틸실릴) 실란(122 mg, 0.77 mmol)을 가했다. 반응물을 105℃에서 30분 동안 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(PE:EtOAc=15:1 내지 50:1)로 정제하여 원하는 생성물(85 mg, 76.4% 수율)을 연한 오일로서 수득하였다.
단계 3:
(2S,4R)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-3급-부틸에스터(S4)
MeOH(3 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산-2- 벤질에스터1-3급-부틸에스터(85 mg, 0.25 mmol)의 용액에 1 M 수성 NaOH 용액(0.50 mL, 0.50 mmol)을 0℃에서 가하고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 Et2O(2 x 5 mL)로 세척하였다. 수성 층을 2 N 수성 HCl에 의해 pH 약 3으로 산성화하고 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물(60 mg, 95.9% 수율)을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2S,4R)-3급-부틸 2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(S5)
DCE(3 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-3급-부틸에스터(60 mg, 0.24 mmol), 6-브로모피리딘-2-아민(46 mg, 0.27 mmol), DIPEA(77.5 mg, 0.6 mmol) 및 EEDQ(118 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(PE:EtOAc=15:1 내지 5:1)로 정제하여 원하는 생성물(55 mg, 57.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드(S6)
DCM(3.0 mL) 중의 (2S,4R)-3급-부틸 2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(55 mg, 0.137 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 0℃에서 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜 원하는 생성물(50 mg, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 6: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드(418)
DMF(3 mL) 중의 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드(50 mg, 0.17 mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(56 mg, 0.18 mmol) 및 HATU(99 mg, 0.26 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.08 mL, 0.51 mmol)를 가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물로 분배했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 원하는 생성물(11 mg, 10.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.92 (d, , 1H), 2.68 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.62 (d, J = 20.9 Hz, 3H). LC/MS(ESI) m/z: 594 (M+H)+ .
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(419)
반응식 100.
단계 1:
(2S,4R)-2-벤질 1-3급-부틸 4-플루오로-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(S1)
DCM(3 mL) 중의 (2S,4R)-2-벤질 1-3급-부틸 4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(90 mg, 0.25 mmol)의 용액에 은 트라이플루오로메탄설포네이트(103 mg, 0.40 mmol) 및 2,6-다이-3급-부틸피리딘(105 mg, 0.51 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 0℃(외부 온도)로 냉각시키고 MeI(72 mg, 0.51 mmol)를 서서히 가했다. 생성 슬러리를 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고 이어서 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(PE:EtOAc=15:1 내지 5:1)로 정제하여 원하는 생성물(50 mg, 54.5% 수율)을 연한 오일로서 수득했다.
단계 2: (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카복실산(S2)
THF(3 mL) 중의 (2S,4R)-2-벤질 1-3급-부틸 4-플루오로-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(50 mg)의 용액을 N2 분위기 하에 탈기하고 H2 벌룬 하에서 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 원하는 생성물(28 mg)을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (2S,4R)-3급-부틸 2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로-4-(메톡시 메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(S3)
DCE(3 mL) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카복실산(28 mg, 0.10 mmol), 6-브로모피리딘-2-아민(19.1 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 DIPEA(26 mg, 0.2 mmol) 및 EEDQ(49.4 mg, 0.20 mmol)를 가했다. 반응을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(PE:EtOAc =15:1 내지 5:1)로 정제하여 원하는 생성물(32 mg, 74.2% 수율)을 연한 오일로서 수득했다.
단계 4: (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(S4)
DCM(1.0 mL) 중의 (2S,4R)-3급-부틸 2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로-4 -(메톡시 메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(32 mg)의 용액에 TFA(0.3 mL)를 0℃에서 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜 원하는 생성물(32 mg, 100%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 5: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(419)
DMF(3 mL) 중의 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(41 mg, 0.12 mmol), S6(42.2 mg, 0.14 mmol) 및 HATU(68.4 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.06 mL, 0.36 mmol)를 가했다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc와 물로 분배했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 원하는 생성물(8 mg, 10.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.67 (d, 6H), 2.57 (m, 1H), 2.15 (m, 1H). LC/MS(ESI) m/z: 624 (M+H)+ .
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(413)
반응식 101.
(1R,2S,5S)-2-벤질 3-3급-부틸 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 &(1S,2R,5R)-2-벤질 3-3급-부틸 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트(S2)
무수 THF(130 mL) 중의 S1(6.5 g, 35.5 mmol) 및 TMEDA(8.5 mL, 56.8 mmol)의 혼합물에 sec-BuLi 용액(53.2 mL, 53.2 mmol, 1M))을 -60℃에서 20분 동안 N2 분위기 하에서 가했다. -65℃에서 3시간 교반한 후, 무수 CO2 가스를 반응 혼합물을 통해 20분 동안 퍼징했다. 반응물을-60℃에서 150 mL의 물을 적가하여 켄칭했다. THF의 대부분을 증류시키고 수성 상을 150 mL의 MTBE로 2회 세척하였다. 수성 상에 25% 수성 KHSO4 용액을 pH < 3일 때까지 가하고 생성 혼합물을 EtOAc로 3회 추출했다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사(2.9 g)를 수득하였다.
잔사를 MeCN(60 mL)에 용해시키고, K2CO3(3.5 g, 25.6 mmol) 및 BnBr(3.3 g, 19.2 mmol)을 용액에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(PE:아세톤=80:1 내지 10:1)로 정제하여 라세미체 생성물을 수득하고, 이를 분취용 키랄-HPLC로 정제하여 원하는 생성물 S2(1.9 g, 16.8% 수율) 및 S2a(1.9 g, 16.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 키랄 HPLC 조건: OJ-H(150Х4.6 mm, 5um) 컬럼, 헥산/EtOH=95/5, 체류시간: S2=3.74 min, S2A=4.59 min.
단계 2:
(1R,2S,5S)-3-(3급-부톡시카본일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산(S3)
MeOH(25 mL) 중의 화합물 S2(1.5 g, 4.7 mmol)의 용액에 Pd/C(140 mg, 10 중량%)를 가했다. 혼합물을 N2 하에 3회 탈기하고 H2 벌룬 하에서 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 원하는 생성물(1.05 g, 98% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (1R,2S,5S)-3급-부틸 2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(S4)
1,2-DCE(10 mL) 중의 화합물 S3(500 mg, 2.2 mmol), 6-브로모피리딘-2-아민(460 mg, 2.65 mmol) 및 EEDQ(1.1 g, 4.4 mmol)의 혼합물에 DIPEA(850 mg, 6.6 mmol)를 가했다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(용리; EtOAc/PE=1/3)으로 정제하여 원하는 생성물(510 mg, 60.6% 수율)을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
N-(6-브로모피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(S5)
DCM(6 mL) 중의 화합물 S4(200 mg, 0.52 mmol)의 용액에 TFA(3 mL)를 가했다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축 건조시켜 원하는 생성물(210 mg, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 5: 3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(413)
DMF(5 mL) 중의 화합물 S5(200 mg, 0.71 mmol), S6(220 mg, 0.71 mmol) 및 HATU(323mg, 0.85 mmol)의 용액에 DIPEA(274 mg, 2.13 mmol)를 가했다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 로 세척하였다. 10% 수성 LiCl 용액 및 염수, 상에서 건조시키고 무수 나트륨 설페이트, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 원하는 생성물(70 mg, 17% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.79 (m, 2H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.85 (m, 2H), 2.65 (t, J = 12.9 Hz, 6H), 1.94 (d, J = 45.5 Hz, 2H), 0.90 - 0.64 (m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 574 (M+H)+.
(1S,2R,5R)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(414)
반응식 102.
표제 화합물을 적절한 출발 물질로부터 반응식 101로부터의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.85 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.65 - 5.53 (m, 2H), 4.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 9.8, 5.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 13.0 Hz, 6H), 1.99 (dd, J = 9.8, 6.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 0.81 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 0.77 - 0.69 (m, 1H). LC/MS(ESI) m/z: 574 (M+H)+ .
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(488)
반응식 103.
단계 1: (1R,2S,5S)-3급-부틸 2-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일카바모일)-3-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복실레이트(S2)
1,2-다이클로로에탄 중의 (1R,2S,5S)-3-(3급-부톡시카본일)-3-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-2-카복실산(0.19 g, 0.84 mmol)의 용액에 에틸 2-에톡시퀴놀린-1(2H)-카복실레이트(0.35 g, 1.40 mmol), DIPEA(0.36 g, 2.8 mmol) 및 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민(80 mg, 0.46 mmol)을 가했다. 반응물을 90℃에서 N2 분위기 하에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 PE/EtOAc(100:1 내지 30:1)로 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(0.12 g, 43.0% 수율)을 수득하였다; LC/MS(ESI) m/z: 396 [M+H]+
단계 2: (1R,2S,5S)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-2-카복스아마이드 TFA 염 (S3)
DCM(2 mL) 중의 (1R,2S,5S)-3급-부틸 2-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일카바모일)-3-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복실레이트(120 mg, 0.30 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 가했다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔사를 Et2O로 세척하여 원하는 생성물(85 mg, 94.9% 수율)을 수득하였다; LC/MS(ESI) m/z: 296[M+H]+.
단계 3: (1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(488)
DMF(2 mL) 중의 (1R,2S,5S)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-2-카복스아마이드(85 mg, 0.29 mmol), S4(98 mg, 0.32 mmol) 및 DIPEA(186 mg, 1.44 mmol)의 용액에 HATU(241 mg, 0.63 mmol)를 가했다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 29.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.35 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.76 - 5.47 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.16 -2.05 (m, 4 H), 2.00 - 1.83 (m, 1H), 0.96 - 0.56 (m, 2H); LC/MS(ESI) m/z: 588 [M+H]+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(372)
반응식 104.
DMF(2 mL) 중의 화합물 S1(43 mg, 0.11 mmol), S2(34 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA(57 mg, 0.44 mmol)의 용액에 HATU(83 mg, 0.22 mmol)를 가하고, 이어서 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(19 mg, 29.3% 수율)을 백색 고체로서 수득했다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 2.65 (t, J = 14.7 Hz, 6H), 2.45 (s, 1H), 1.99 (dd, J = 13.3, 5.7 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.97 (d, J = 3.5 Hz, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 588 (M+H)+ .
(1S,3S,5S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(382)
반응식 105.
표제 화합물을 적절한 출발 물질로부터 반응식 104로부터의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 34, 16.4 Hz, 2H), 4.99 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.62 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.15 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 0.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H); LC/MS(ESI) m/z: 588 (M+H)+ .
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(480)
반응식 106.
단계 1: 2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S2)
DMF/물(5 mL/1.5 mL) 중의 화합물 S1(100 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모피리미딘-2-아민(47.8 mg, 0.27 mmol)의 혼합물에 K2CO3(69 mg, 0.5 mmol)를 가했다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 3회 탈기하고 PddppF(15 mg, 0.018 mmol)을 N2 분위기 하에서 가했다. 반응물을 100℃에서 N2 분위기 하에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 3회 세척하였다. 수성 층을 1 N 수성 HCl 용액을 가해 pH 약 3으로 산성화하고 혼합물을 여과했다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(56 mg, 71.9% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 312 (M+H)+ .
단계 2: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(480)
표제 화합물을 적절한 출발 물질로부터 반응식 104로부터의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 2H), 5.93 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 16.9 Hz, 3H), 2.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.27 (d, J = 23.5 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 3.9 Hz, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 589 (M+H)+ .
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(486)
반응식 107.
단계 1: 2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S2)
DMF/물(5 mL/1.5 mL) 중의 화합물 S1(100 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모-2-메톡시피리미딘(51 mg, 0.27 mmol)의 혼합물에 K2CO3(69 mg, 0.5 mmol)을 가했다. 반응을 N2 분위기 하에서 3회 탈기하고 PddppF(15 mg, 0.018 mmol)를 N2 분위기 하에서 가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 3회 세척하였다. 수성 층을 1 N 수성 HCl 용액을 가해 pH= 약 3으로 산성화하고 혼합물을 여과했다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(49 mg, 60.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 327 (M+H)+ .
단계 2: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(486)
표제 화합물을 적절한 출발 물질로부터 반응식 104로부터의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.15 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 8.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.1,5.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 5.3, 2.5 Hz, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 3H), 2.47 (s, 1H), 2.04 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 3H), 1.28 - 1.15 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 604 (M+H)+ .
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(484)
반응식 108.
단계 1:
2,6-다이브로모-4-메톡시피리딘(S2)
THF(15 mL) 중의 화합물 S1(2 g, 7.11 mmol)의 용액에 MeONa/MeOH 용액(1.2 mL, 6.05 mmol, 1.3 M)을 가했다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔사를 (PE/아세톤=30/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(1.45 g, 70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
6-브로모-N-(3급-부틸)-4-메톡시피리딘-2-아민(S3)
톨루엔(10 mL) 중의 화합물 S2(500 mg, 1.87 mmol), BINAP(58 mg, 0.09 mmol), 2-메틸프로판-2-아민(205 mg, 2.81 mmol) 및 t-BuONA(450 mg, 3.75 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (85 mg, 0.09 mmol)를 가했다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에서 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 PE/아세톤=5/1로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 25% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 6-브로모-4-메톡시피리딘-2-아민 4 TFA 염(S4)
TFA(3 mL) 중의 화합물 S3(100 mg, 0.38 mmol)의 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축 건조시켜 표제 화합물(90 mg, 89% 수율)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 4:
(1R,3S,5R)-3급-부틸 3-((6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S5)
1,2-DCE(5 mL) 중의 화합물 S4(70 mg, 0.34 mmol), (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산(83 mg, 0.34 mmol) 및 EEDQ(170 mg, 0.69 mmol)의 용액에 DIPEA(135 mg, 1.02 mmol)를 가했다. 반응을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켰다. 잔사를 (EtOAc/PE=1/3 내지 1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 62% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염(S6)
DCM(3 mL) 중의 화합물 S5(90 mg, 0.21 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 가했다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 표제 화합물(95 mg, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 6: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(484)
DMF(3 mL) 중의 화합물 S6(89 mg, 0.21 mmol), S7(80 mg, 0.26 mmol) 및 HATU(120 mg, 0.31 mmol)의 용액에 DIPEA(80 mg, 0.63 mmol)를 가했다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔사를 PE/아세톤=2/1로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(46 mg, 35.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.73 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 13.4 Hz, 6H), 2.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 13.3, 5.7 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.97 (d, J = 3.8 Hz, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 618 (M+H)+ .
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(485)
반응식 110.
단계 1: 2-브로모-5-메틸피리딘 1-옥사이드(S2)
CHCl3(20 mL) 중의 2-브로모-5-메틸피리딘(4.0 g, 23.3 mmol)의 혼합물에 m-CPBA(5.2 g, 29.8 mmol)를 가하고 반응물을 50℃에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉각시키고 여과했다. 여액을 5% 수성 NaOH 용액으로 세척하고 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; DCM:MeOH=100:0 내지 100:1)로 정제하여 표제 화합물(3.1 g, 71% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 188 (M+H)+.
단계 2: 6-브로모-N-3급-부틸-3-메틸피리딘-2-아민(S3)
톨루엔(22 mL) 중의 2-브로모-5-메틸피리딘 1-옥사이드(1.18 g, 6.28 mmmol)의 용액에 2-메틸프로판-2-아민(3.21 g, 44 mmol)을 가하고 DCM(48 mL) 중의 4-메틸벤젠설폰산 무수물(6.76 g, 20.74 mmol)의 용액을 0℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 여과했다. 여액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; PE:EtOAc=30:1)로 정제하여 표제 화합물(280 mg, 18% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 243 (M+H)+.
단계 3: 6-브로모-3-메틸-2-아미노피리디늄 트라이플루오로아세테이트(S4)
DCE(1 mL) 중의 6-브로모-N-3급-부틸-3-메틸피리딘-2-아민(280 mg, 1.15 mmol)의 혼합물에 TFA(1 mL)를 가했다. 반응물을 25분 동안 마이크로파 반응기에서 90℃로 가열했다. 혼합물을 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 Et2O/PE로 재결정화하여 표제 화합물(340 mg, 86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 187 (M+H)+.
단계 4: (1R,3S,5R)-3급-부틸 3-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S5)
DCE(20 mL) 중의 화합물(1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산(186 mg, 0.77 mmol), 화합물 S5(230 mg, 0.77 mmol) 및 EEDQ(384 mg, 1.54 mmol)의 용액에 DIPEA(410 mg, 3.08 mmol)를 가했다. 반응물을 밤새 환류 하에 N2 분위기 하에서 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트=10:1 내지 3:1)로 정제하여 표제 화합물(220 mg, 72.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 410 (M+H)+.
단계 5: (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(S6)
DCM(2 mL) 중의 화합물 S6(220 mg, 0.56 mmmol)의 혼합물에 TFA(2 mL)를 가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 표제 화합물(220 mg, 100% 수율)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. LC/MS(ESI) m/z: 310 (M+H)+.
단계 6: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(485)
DMF(10 mL) 중의 S7(168 mg, 0.54 mmol), 화합물 S8(220 mg, 0.54 mmol) 및 DIPEA(210 mg, 1.62 mmol)의 용액에 HATU(412 mg, 1.08 mmol)를 0℃에서 가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC(용리; CH3CN/물)로 정제하여 표제 화합물(71 mg, 21.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.29 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.53 - 2.59 (m, 1H), 2.00 - 2.09 (m, 4H), 1.33 (s, 3H), 0.98 - 1.07 (m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 602 (M+H)+.
1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-메틸피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-카복스아마이드(473)
반응식 111.
표제 화합물을 적절한 출발 물질로부터 반응식 110으로부터의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.10 (s, 2H), 8.43 (d, J = 48.3 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.92 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.98 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.94 (m, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.44 (s, 1H). LC/MS(ESI) m/z: 524 (M+H)+.
5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-메틸피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-카복스아마이드(691)
반응식 112.
표제 화합물을 적절한 출발 물질로부터 반응식 110으로부터의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.47 (s, 1H), 9.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 1H), 7.86 - 7.46 (m, 4H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 17.2, 7.2 Hz, 1H), 4.73 - 4.38 (m, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.93 - 1.66 (m, 3H), 1.60 - 1.27 (m, 2H); LC/MS(ESI) m/z: 563 [M+H]+.
1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-메틸피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-5-(피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카복스아마이드(501)
반응식 113.
단계 1:
3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(피리딘-3-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S2)
1,4-다이옥산(4 mL) 및 물(1 mL) 중의 S1(200 mg, 0.5 mmol), 3-브로모피리딘(95 mg, 0.6 mmol), 및 K2CO3(138 mg, 1 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.025 mmol)를 가했다. 반응을 N2 하에서 3회 탈기하고 120℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에서 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(용리; DCM/MeOH=50/1 내지 20/1)로 정제하여 표제 화합물(110 mg, 62.6% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS: LC/MS(ESI) m/z: 352 [M+H]+
단계 2:
2-(3-카바모일-5-(피리딘-3-일)-1H-인돌-1-일)아세트산 TFA 염 (S3)
DCM(3 mL) 중의 화합물 S2(100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 가했다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 표제 화합물(105 mg, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: LC/MS(ESI) m/z: 296 [M+H]+
단계 3:1-(2-((1R,3S,4S)-3-((6-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-5-(피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카복스아마이드(501)
DMF(3 mL) 중의 화합물 S3(50 mg, 0.127 mmol), S4(34.1 mg, 0.127 mmol) 및 HATU(72 mg, 0.19 mmol)의 용액에 DIPEA(65.6 mg, 0.51 mmol)를 0℃에서 가했다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(11 mg, 17.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.43 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.17 - 7.69 (m, 4H), 7.66 - 7.38 (m, 4H), 6.97 (dd, J = 31.3, 7.5 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 17.1, 6.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.54 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 2.80 (d, J = 105.1 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 17.9 Hz, 3H), 2.10 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.89 - 1.65 (m, 3H), 1.62 - 1.27 (m, 2H). LCMS: LC/MS(ESI) m/z: 509 [M+H]+.
1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-메틸피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카복스아마이드(490)
반응식 114.
표제 화합물을 적절한 출발 물질로부터 반응식 113으로부터의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00-8.07 (m, 3H), 7.87-7.89 (m, 1H), 7.54-7.68 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.44-5.49 (m, 1H), 5.18-5.22 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.48-1.57 (m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 523 (M+H) +.
5-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-메틸피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-카복스아마이드(730)
반응식 115.
표제 화합물을 적절한 출발 물질로부터 반응식 113으로부터의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.43 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.40 (m, 4H), 6.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 17.2, 8.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 3H), 1.60 - 1.40 (m, 2H); LCMS: LC/MS(ESI) m/z: 539 [M+H]+.
5-(6-아미노피리딘-3-일)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-메틸피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-카복스아마이드(498)
반응식 116.
표제 화합물을 적절한 출발 물질로부터 반응식 113으로부터의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.42 (s, 1H), 8.21 - 8.25 (dd, J =14.4, 1.6 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.81-7.83 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.60-7.64 (t, 1H), 7.45-7.47 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 6.92-6.94 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.58-6.61 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.11-6.15 (br, 2H), 5.34-5.39 (d, J =17.2 Hz, 1H), 5.07-5.13 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.08-2.10 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 1.41-1.48 (m, 2H). LCMS: LC/MS(ESI) m/z: 524 [M+H]+.
5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-메틸피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-카복스아마이드(500)
반응식 117.
표제 화합물을 적절한 출발 물질로부터 반응식 113으로부터의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.08 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.00 (td, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 14.3, 6.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.02 (d, 2H), 5.13 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 10.6 Hz, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 527 (M+H) + *j
1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-메틸피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-5-(퀴놀린-7-일)-1H-인돌-3-카복스아마이드(499)
반응식 118.
표제 화합물을 적절한 출발 물질로부터 반응식 113으로부터의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.13 (s, 1H), 8.92 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 3H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 38.0 Hz, 2H), 5.12 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 2.94 (d, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.18 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.53 (dd, 3H). LC/MS(ESI) m/z: 559 (M+H) +.
5-(6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-메틸피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-카복스아마이드(535)
반응식 119.
단계 1:
4-브로모-1H-피라졸-1-아민(S2)
화합물 H2O(15 mL) 중의 S1(1 g, 6.8 mmol)의 용액에 NaOH(544 mg, 13.6 mmol) 및 설팜산(1.32 g, 13.6 mmol)을 0℃에서 가했다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켜 표제 화합물(1g, 조질)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
5-브로모-1,2,3-트라이아진(S3)
DCM(15 mL) 및 물(5 mL) 중의 화합물 S2(1g, 조질)의 용액에 NaIO4(2 g, 9.3 mmol)를 가했다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(용리; EtOAc/ PE=1/ 5)로 정제하여 표제 화합물(710 mg, 65.2% 수율)을 퍼플 고체로서 수득하였다.
단계 3:
3-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘(S4)
CHCl3(10 mL) 중의 화합물 S3(400 mg, 2.5 mmol)의 용액에 1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)피롤리딘(516 mg, 3.8 mmol)을 가했다. 반응물을 45℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(용리; EtOAc/PE=1/10)로 정제하여 표제 화합물(170 mg, 34.3% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S6)
1,4-다이옥산(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 화합물 S4(160 mg, 0.81 mmol), S5(150 mg, 0.38 mmol), 및 K2CO3(155 mg, 1.1 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(30 mg, 0.025 mmol)를 가했다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 3회 탈기하고 반응물을 110℃에서 N2 분위기 하에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용리; DCM/MeOH=50/1)로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 60.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 392 (M+H) +.
단계 5:
2-(3-카바모일-5-(6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(S7)
DCM(1 mL) 중의 화합물 S6(30 mg, 0.08 mmol)의 용액에 TFA(0.2 mL)를 가했다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 화합물 S7(30 mg, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 TFA 염으로서 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. LC/MS(ESI) m/z: 336 (M+H) +.
단계 6: 5-(6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-메틸피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-카복스아마이드(535)
DMF(1 mL) 중의 화합물 S7(30 mg, 0.08 mmol), S8(20 mg, 0.08 mmol) 및 HATU(45 mg, 0.12 mmol)의 용액에 DIPEA(32 mg, 0.25 mmol)를 가했다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔사를 분취용-TLC(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 표제 화합물(8 mg, 16% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.43 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.89 - 7.69 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 24.0, 21.8, 8.5 Hz, 2H), 7.07 - 6.90 (m, 2H), 5.35 (dd, J = 41.9, 18.4 Hz, 1H), 5.21 - 5.06 (m, 1H), 4.65 - 4.45 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.96 (dt, J = 18.2, 7.5 Hz, 4H), 2.66 (s, 1H), 2.40 (d, J = 17.8 Hz, 3H), 2.11 (p, J = 7.5 Hz, 3H), 1.85 (d, J = 50.5 Hz, 3H), 1.54 - 1.37 (m, 2H), 1.34 - 1.14 (m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 549 (M+H) +.
5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-메틸피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-카복스아마이드(695)
반응식 120.
단계 1: 3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S1)
CH3CN(3 mL) 중의 S1(140 mg, 0.35 mmol) 및 3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘(82 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 수성K2CO3 용액(0.7 mL, 0.7 mmol, 1M)을 가했다. 혼합물을 N2 하에서 3회 탈기하고 80℃에서 N2 분위기 하에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 =100:1)로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 51.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI) 실측치: 392 [M+1]+.
단계 2: 2-(3-카바모일-5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(S2)
DCM(3 mL) 중의 화합물 S2(70 mg, 0.18 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 0℃에서 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응물을 진공 하에서 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 톨루엔으로 3회 공-증발시켜 표제 화합물(70 mg, 100% 수율)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI) 실측치: 336 [M+1]+.
단계 3:
5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-((6-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-카복스아마이드(695)
DMF(3 mL) 중의 화합물 S3(70 mg, 0.18 mmol) 및 S4(41 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 DIPEA(92.9 mg, 0.72 mmol) 및 HATU(137 mg, 0.36 mmol)를 0℃에서 가했다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고,10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(25 mg, 25.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 9.05 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 11.0, 7.7 Hz, 3H), 7.57 (ddd, J = 10.2, 7.7, 3.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.49 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 2.23 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.67 (dd, J = 42.3, 20.6 Hz, 2H).LC-MS(ESI) 실측치: 549 [M+1]+.
1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-메틸피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-5-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카복스아마이드(698)
반응식 121.
단계 1: 메틸 5-클로로펜탄이미데이트(S2)
다이에틸 에터(200 mL) 및 메탄올(2.4 mL) 중의 화합물 S1(6 g, 51.3 mmol)의 용액에 무수 HCl 가스를 30분 동안 0℃에서 버블링시켰다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물(17 g, 99.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-클로로-N-(2,2-다이메톡시에틸)펜탄이미데이트(S3)
DCM(200 mL) 중의 화합물 S2(17 g, 51.3 mmol)의 용액에 2,2-다이메톡시에탄아민(4.4 g, 41.0 mmol) 및 TEA(10.4 g, 102.6 mmol)를 0℃에서 가했다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터:에틸 아세테이트=30:1)로 정제하여 표제 화합물(7 g, 61.5% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘(S4)
폼산(60 mL) 중의 화합물 S3(7 g, 31.5 mmol)의 용액을 100℃에서 6시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올= 20:1)로 정제하여 표제 화합물(3.3 g, 85.9% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS(ESI) 실측치: 123 [M+1]+.
단계 4: 3-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘(S5)
탄소 테트라클로라이드(20 mL) 중의 화합물 S4(2 g, 16.4 mmol)의 용액에 NBS(2.9 g, 16.4 mmol)를 가했다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=100:1 내지 20:1)로 정제하여 표제 화합물(510 mg, 15.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI) 실측치: 202 [M+1]+.
단계 5 내지 7: 1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-메틸피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-5-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카복스아마이드(698)
표제 화합물을 적절한 출발 물질로부터 반응식 120으로부터의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ: 8.23 (s, 1H), 8.04 - 7.79 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 22.7, 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 72.2, 17.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.09 (d, J = 59.3 Hz, 3H), 2.93 (d, J = 70.3 Hz, 3H), 2.44 (d, J = 17.3 Hz, 3H), 2.19 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.99 (S,4H), 1.96 - 1.80 (m, 3H), 1.66 (dd, J = 31.5, 20.5 Hz, 2H). LC-MS(ESI) 실측치: 552 [M+1]+.
1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-메틸피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-5-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-3-카복스아마이드(704)
반응식 122.
단계 1:
(Z)-1-((3-
브로모티오펜
-2-일)메틸렌)-2-
(다이페닐메틸렌)하이드라진(S2)
EtOH(30 mL) 중의 화합물 S1(2 g, 10.5 mmol)의 용액에 (다이페닐메틸렌)하이드라진(2.26 g, 11.6 mmol)을 0℃에서 가했다. 반응 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고, (페트롤륨 에터:에틸 아세테이트=100:1)를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.5 g, 90.6% 수율)을 황색 오일로서 수득했다. LC-MS(ESI) 실측치: 369 [M+1]+.
단계 2: (Z)-1-(다이페닐메틸렌)-2-((3-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라진일)티오펜-2-일)메틸렌)하이드라진(S3)
톨루엔(30 mL) 중의 화합물 S2(3.5 g, 9.5 mmol)의 용액에 (다이페닐메틸렌)하이드라진(2.23 g, 11.4 mmol) 및 세슘 카보네이트(5.26 g, 16.15 mmol), Pd(OAc)2(427 mg, 1.9 mol), 및 dppF(792 mg, 1.43 mmol)를 0℃에서 가했다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 3회 탈기하고 100℃에서 N2 분위기 하에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔사를 (페트롤륨 에터:에틸 아세테이트=100:1)를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.5 g, 54.3% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS(ESI) 실측치: 485 [M+1]+.
단계 3:1H-티에노[3,2-c]피라졸(S4)
EtOH(20 mL) 중의 화합물 S3(2.5 g, 5.16 mmol)의 용액에 농축 HCl(10 mL)을 가하고 반응물을 85℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 후 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고 Na2CO3로 중성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기 층을 염수로 세척하고 이어서 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 (페트롤륨 에터:에틸 아세테이트=1:1)를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 46.9% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI) 실측치: 125 [M+1]+.
단계 4: 3-요오도-1H-티에노[3,2-c]피라졸(S5)
DMF(10 mL) 중의 화합물 S4(300 mg, 2.42 mmol)의 용액에 칼륨 하이드록사이드(475 mg, 4.84 mmol) 및 요오드(925 mg, 3.63 mmol)를 0℃에서 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응물을 10% 수성 Na2S2O3 용액으로 켄칭하고 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 합친 유기 상을 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키고, 이를 (페트롤륨 에터:에틸 아세테이트=1:1)를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(450 mg, 74.4% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI) 실측치: 251 [M+1]+.
단계 5: 3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S7)
1,4-다이옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 화합물 S5(50 mg, 0.2 mmol)의 용액에 화합물 S6(80 mg, 0.2 mmol) 및 칼륨 카보네이트(39.2 mg, 0.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4(10 mg)를 0℃에서 N2 분위기 하에서 가했다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 3회 탈기하고 85℃에서 N2 분위기 하에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=100:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 37.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI) 실측치: 397 [M+1]+.
단계 6: 2-(3-카바모일-5-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(S8)
다이클로로메탄(3 mL) 중의 화합물 S7(30 mg, 0.08 mmol)의 용액에 TFA(3 mL)를 0℃에서 적가했다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 톨루엔으로 공-증발시켜 표제 화합물(50 mg, 100% 수율)을 갈색 고체로서 수득했다. LC-MS(ESI) 실측치: 342 [M+1]+.
단계 7:1-(2-((1R,3S,4S)-3-((6-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-5-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-3-카복스아마이드(704)
N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL) 중의 화합물 S8(50 mg, 0.08 mmol) 및 S9(19 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 DIPEA(41.28 mg, 0.32 mmol) 및 HATU(61 mg, 0.16 mmol)를 0℃에서 가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(2 mg, 4.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ: 8.63 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.58 (s, 3H), 4.18 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.43 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.20 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.68 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 44.2 Hz, 2H). LC-MS(ESI) 실측치: 554 [M+1]+.
5-(5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-((6-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-카복스아마이드(703)
반응식 123.
단계 1: 1-(3-클로로프로필)사이클로프로판올(S2)
THF(200 mL) 중의 에틸 4-클로로부타노에이트(12.3 g, 81.6 mmol)의 용액에 티타늄 이소프로폭사이드(2.2 mL, 8.2 mmol) 및 에틸마그네슘브로마이드(다이에틸 에터 중의 3.0 M, 55 mL, 163.2 mmol) 주위 온도에서 적가했다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 10% 수성 HCl로 0℃에서 켄칭했다. 혼합물을 다이에틸 에터로 추출하고 합친 유기 상을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(용리; DCM/MeOH=50:1 내지 40:1)로 정제하여 표제 화합물(5.3 g, 48.6% 수율)을 연한 오일로서 수득하였다.
단계 2:1-브로모-6-클로로헥산-3-온(S3)
브롬(6.8 g, 43.5 mmol)을 i-PrOH/ H2O(24 mL/ 6 mL) 중의 1-(3- 클로로프로필)사이클로프로판올(5.3 g, 39.6 mmol)의 용액에 0℃에서 서서히 가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 이어서 물(15 mL)로 켄칭했다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(7.9 g, 조질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용했다.
단계 3: 6-클로로헥스-1-엔-3-온(S4)
트라이에틸아민(8.3 mL, 55.9 mmol)을 THF(80 mL) 중의 1-브로모-6-클로로헥산-3-온(7.9 g, 조질)의 용액에 주위 온도에서 서서히 가했다. 16시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(6.0 g, 조질)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용했다.
단계 4:1,2-다이브로모-6-클로로헥산-3-온(S5)
i-PrOH/ H2O(50 mL/ 10 mL) 중의 6-클로로헥스-1-엔-3-온(6 g, 45.25 mmol)의 용액에 0℃에서 칼륨 브로마이드(6.4 g, 54.3 mmol) 및 브롬(7.9 g, 49.8 mmol)을 가했다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 5% 수성 Na2S2O4 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(7.8 g, 58.9% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 3-(3-클로로프로필)-1H-피라졸(S6)
i-PrOH/ H2O(25 mL/ 5 mL) 중의 1,2-다이브로모-6-클로로헥산-3-온(7.8 g, 26.9 mmol)의 용액에 주위 온도에서 하이드라진 수화물(6.7 g, 134.5 mmol)을 가했다. 16시간 후, 반응물을 물(15 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(1.5 g, 38.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS(ESI) 실측치: 145 [M+1]+.
단계 6: 5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(S7)
i-PrOH/ H2O(5 mL/1 mL) 중의 3-(3-클로로프로필)-1H-피라졸(500 mg, 3.5 mmol)의 용액에 칼륨 하이드록사이드(389 mg, 6.9 mmol)를 가하고 이어서 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DCM(3 x 20 mL)으로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(PE:EtOAc=6:1 내지 2:1)로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 39.6% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS(ESI) 실측치: 109 [M+1]+.
단계 7: 3-브로모-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(S8)
아세트산(1.5 mL) 중의 5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(150 mg, 1.39 mmol) 및 나트륨 아세테이트(114 mg, 1.39 mmol)의 용액에 브롬(197.5 mg, 1.25 mmol)을 0℃에서 가했다. 10분 후, 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트로 중성화하고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 5% Na2S2O4로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(PE:EtOAc=6:1 내지 4:1)로 정제하여 표제 화합물(120 mg, 수율 46.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 8: 3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1H -인돌-1-일)아세테이트(S10)
1,4-다이옥산(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(189 mg, 0.48 mmol), 3-브로모-5,6-다이하이드로-4H-피롤로 [1,2-b]피라졸(80.0 mg, 0.22 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(25 mg, 0.02 mmol) 및 K2CO3(149 mg, 1.08 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에서 3회 탈기하고 80℃에서 N2 분위기 하에서 밤새 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(DCM:MeOH=80:1 내지 60:1)로 정제하여 원하는 화합물(65 mg, 35.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 9: 2-(3-카바모일-5-(5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1H-인돌-1-일) 아세트산(S11)
DCM(1 mL) 중의 3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 3-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(30 mg, 0.0788 mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL)를 0℃에서 가하고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜 원하는 화합물(31 mg, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 10: 5-(5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-((6-에틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-카복스아마이드(703)
DMF(2 mL) 중의 2-(3-카바모일-5-(5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1H 인돌-1-일)아세트산(30 mg, 0.07 mmol), (1R,3S,4S)-N-(6-메틸피리딘-2-일)-2 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복스아마이드(26.8 mg, 0.08 mmol), HATU(42 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.04 mL, 0.22 mmol)를 가하고 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 밤새 교반하고 이어서 EtOAc와 물로 분배했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 원하는 생성물(11 mg, 29.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.43 (s, 1H), 8.25 - 8.13 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.62 (m,1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 3H), 3.09 - 3.05 (m, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H). LC-MS(ESI) 실측치: 538 [M+1]+.
1-(2-((2S,4R)-4-플루오로-2-(6-메틸피리딘-2-일카바모일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸-3-카복스아마이드(715)
반응식 124.
단계 1: (2S,4R)-3급-부틸 4-플루오로-2-(6-메틸피리딘-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
DCE(60 mL) 중의 화합물 S1(7.0 g, 0.03 mol)의 혼합물에 에틸 2-에톡시퀴놀린-1(2H)-카복실레이트(14.84 g, 0.06 mol),N,N'-di이소프로필에틸아민(11.63 g, 0.09 mol) 및 6-메틸피리딘-2-아민(3.24 g, 0.03 mol)을 가했다. 반응물을 교반하고 90℃에서 N2 분위기 하에서 밤새 교반했다. 그 후 혼합물을 냉각시키고, 물로 켄칭하고 DCM으로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; PE/ EtOAc=30:1 내지 2:1)로 정제하여 표제 화합물(9.50 g, 97.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 324 (M+H)+.
단계 2: (2S,4R)-3급-부틸 4-플루오로-2-(6-메틸피리딘-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트 TFA 염(S3)
DCM(20 mL) 중의 화합물 S2(9.50 g, 0.0291 mol)의 혼합물에 TFA(10 mL)를 0℃에서 가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 Et2O로 세척하여 표제 화합물(6.3 g, 96.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 224 (M+H)+.
단계 3:1-(2-((2S,4R)-4-플루오로-2-(6-메틸피리딘-2-일카바모일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸-3-카복스아마이드(715)
DMF(1 mL) 중의 S3(27 mg, 0.064 mmol), 화합물 S4(32 mg, 0.096 mmol) 및 DIPEA(32 mg, 0.243 mmol)의 용액에 HATU(62 mg, 0.162 mmol)를 가했다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC(용리; CH3CN/물)로 정제하여 표제 화합물(4.0 mg, 12.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21 (s, 2H), 8.18 - 8.48 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.43 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.29 (m, 1H), 3.91 -4.10 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.29 - 2.22 (m, 1H). LC/MS(ESI) m/z: 524 (M+H)+.
1-(2-((2S,4R)-4-플루오로-2-(6-메틸피리딘-2-일카바모일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸-3-카복스아마이드(714)
반응식 125.
표제 화합물을 적절한 출발 물질로부터 반응식 124로부터의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.41 (s, 1H), 8.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.67 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.38 - 5.64 (m, 3H), 4.14 - 4.36 (m, 1H), 3.92 - 4.07 (m, 1H), 3.66 - 3.78 (m, 1H), 2.62 - 2.77 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.22 - 2.31 (m, 1H). LC/MS(ESI) m/z: 563 (M+H)+.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((E)-3-(3-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔-1-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(523)
반응식 126
3급-부틸 (2S,4R)-2-((( E )-3-(3-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔-1-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2): (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(0.163 g)을 DMF(1.5 mL)에 용해시키고 iPr2NEt(555 μL)을 가하고 이어서 (E)-3-(3-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔-1-아민 하이드로클로라이드(0.150 g) 및 HATU(0.291 g)를 서서히 순차적으로 5℃에서 가했다. 반응 혼합물을 이어서 30분 동안 실온에서 교반하였다. DMF를 감압 하에 제거하고 잔사를 ISCO(용리제: CH2Cl2 중의 0 내지 0.5% MeOH)로 정제하여 0.12 g의 백색 포움을 수득하였다.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((E)-3-(3-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔-1-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(523): 3급-부틸 (2S,4R)-2-(((E)-3-(3-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔-1-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(0.12 g)를 CH2Cl2(1 mL)에 용해시키고 동일한 부피의 TFA를 가했다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 DMF(1 mL)에 용해시키고 iPr2NEt(252 μL)을 가하고, 이어서 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(0.094g) 및 HATU(0.132 g)를 5℃에서 서서히 순차적으로 가했다. 반응 혼합물을 이어서 30분 동안 실온에서 교반하고, 물(10 mL)에 붓고 고체를 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 고체를 이어서 ISCO(용리제: CH2Cl2 중의 0 내지 2.5% MeOH)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) (주요 회전 이성질체): δ 0.76-0.77 (m, 1H), 0.98-1.03 (m, 1H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.93 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.199-2.26 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.77-3.86 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 1H). 19F-NMR (DMSO-d6 ) (주요 회전 이성질체): δ -112.1.
1-(2-((1R,3S,5R)-3-(5'-아세틸-2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸-3-카복스아마이드(716)
반응식 127.
DMF(2 mL) 중의 화합물 S1(60 mg, 0.14 mmol), S2(52 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA(55 mg, 0.42 mmol)의 용액에 HATU(106 mg, 0.28 mmol)를 가했다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC(용리; CH3CN/물)로 정제하여 표제 화합물(50.1 mg, 50.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.84 (s, 1H), 9.63 - 9.73 (m, 1H), 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 - 8.01 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.81 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 3.80-3.87 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.20 - 2.37 (m, 3H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 1.01 - 1.09 (m, 1H), 0.68 - 0.76 (m, 1H).
1-(2-((1R,3S,5R)-3-(5'-아세틸-2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸-3-카복스아마이드(717)
반응식 128.
표제 화합물을 적절한 출발 물질로부터 반응식 124로부터의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.11 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.33 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.95 - 7.77 (m, 2H), 7.53 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.88 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 2.81 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.09 (dd, J = 12.3, 8.6 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 0.81 (td, 1H). LC/MS(ESI) m/z: 673 (M+H) +.
(2S,4R)-4-플루오로-N-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S3)
반응식 129.
단계 1: 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
DMF(10 vol) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)아닐린(1.2 당량), HBTU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계 2: (2S,4R)-4-플루오로-N-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S3)
1,4-다이옥산(3 vol) 중의 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 1,4-다이옥산(10 vol) 중의 4 N HCl을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 S3을 수득하였다.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-((1S,4R)-2-(4-메톡시페닐)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트5-엔-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(721)
반응식 130.
단계-1: (1S,4S)-2-(4-메톡시페닐)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-온(S2)
DMSO(10 vol) 중의 사이클로헥스-2-엔-1-온(1 당량)의 용액에 수성 포름알데하이드(0.5 당량), p-아니시딘(0.55 당량) 및 (S)-프롤린(0.3 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반했다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계 2: (1S,4S)-2-(4-메톡시페닐)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트5-엔-5-일 트라이플루오로메탄설포네이트(S3)
THF(10 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 -78℃에서 질소 분위기하에 LDA(THF 중의 2 M)(1.2 당량)를 가하고 -78℃에서 30분 동안 교반했다. 코민(Comin) 시약(1.1 당량)을 동일 온도에서 반응 혼합물에 가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계-3: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-((1S,4R)-2-(4-메톡시페닐)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트5-엔-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S4)
1,4-다이옥산(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(1.1 당량), 칼륨 아세테이트(3 당량) 및 PdCl2(dppf)(0.07 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인다졸-1-일)아세테이트(1 당량), 물(0.7 vol), Cs2CO3(5.5 당량) 및 비스(트라이-3급-부틸포스핀)팔라듐(0)(0.13 당량)을 반응 혼합물에 가하고 60℃에서 15시간 동안 교반했다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S4를 수득하였다.
단계-4: 2-(3-아세틸-5-((1S,4R)-2-(4-메톡시페닐)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트5-엔-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S5)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 TFA(5 vol)를 0℃에서 가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 MTBE에 흡수시키고 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고 건조시켜 화합물 S5를 수득하였다.
단계-5: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-((1S,4R)-2-(4-메톡시페닐)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트5-엔-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(721)
DMF(10 vol) 중의 화합물 5(1 당량)의 용액에 S6(1.5 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(5 당량)를 0℃에서 질소 분위기하에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 721을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.39 - 7.38 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.07 - 7.05 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.71 - 5.67 (m, 1H), 5.58 - 5.44 (m, 2H), 4.78 - 4.74 (m, 1H), 4.62 - 4.61 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.42 - 2.10 (s, 3H), 1.75 -1.71 (m, 4H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)에틸)-4-플루오로-N-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-2-카복스아마이드(594)
반응식 131.
단계-1: 1-(5-브로모-1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일)에탄-1-온(S2)
DMF(10 vol) 중의1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)에탄-1-온(1 당량)의 용액에 칼륨 카보네이트(3 당량) 및 2-브로모에탄-1-올(2.5 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S1을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인돌-1-일)아세트알데하이드(S3)
DCM(20 vol) 중의 옥살릴 클로라이드(1.3 당량)의 용액에 -78℃에서 질소 분위기하에 DMSO(1.4 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하고 이어서 1-(5-브로모-1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일)에탄-1-온(1 당량)을 반응 혼합물에 가하고 -78℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고. TEA(4 당량)를 반응 혼합물에 가하고 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 1.5 N HCl, 10% NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축시켜 화합물 S2를 수득하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인돌-1-일)에틸)-4-플루오로-N-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-2-카복스아마이드(S4)
MeOH(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), 분자체(5%, w/w) 및 아세트산(촉매량)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.5 당량)를 반응 혼합물에 가하고 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S4를 수득하였다.
단계-4: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-일)에틸)-4-플루오로-N-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-2-카복스아마이드(S5)
1,4-다이옥산(20 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(1.5 당량) 및 칼륨 아세테이트(3 당량)를 가했다. 질소로 탈기한 후, Pd(dppf)Cl2(0.1 당량)를 반응 혼합물에 가했다. 생성 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S5를 수득하였다.
단계-5: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)에틸)-4-플루오로-N-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-2-카복스아마이드(594)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 화합물 S5(1 당량)의 용액에 5-브로모-2-메틸피리미딘(1 당량) 및 칼륨 카보네이트(2 당량)를 실온에서 가했다. 질소로 탈기한 후, Pd(PPh3)4(0.05 당량)를 반응 혼합물에 가했다. 생성 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 594를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 2H), 8.37 - 8.33 (s, 2H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 5.33 - 5.20 (m, 1H), 4.50 - 4.49 (m, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.25 - 3.22 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.56 - 2.55 (m, 1H), 2.08 -1.98 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)에틸)-4-플루오로-N-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-2-카복스아마이드(701)
반응식 132.
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-일)에틸)-4-플루오로-N-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-2-카복스아마이드(1 당량)의 용액에 6-브로모-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(1 당량) 및 칼륨 카보네이트(2 당량)를 실온에서 가했다. 질소로 탈기한 후, Pd(PPh3)4(0.05 당량)를 반응 혼합물에 가했다. 생성 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 701을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.41 - 7.40 (m, 1H), 7.06 - 7.04 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.33 - 5.22 (m, 1H), 4.50 - 4.48 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.12 -1.98 (m, 1H).
(2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-1-(2-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-설파모일-1H-인돌-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(326)
반응식 133.
단계 1: 5-브로모-1H-인돌-3-설폰일 클로라이드(S2)
피리딘(15 mL) 중의 5-브로모-1H-인돌 (3.0 g, 15.39 mmol) 및 삼산화황 피리딘(2.45 g, 15.39 mmol)의 용액을 환류 하에 2시간 동안 교반하고, 이어서 반응을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고 EtOAc로 추출했다. 수성 층을 농축 건조시켰다. 잔사를 설폴란/CH3CN(v/v = 1:1)에 용해시켰다. 생성 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 및 POCl3를 적가했다. 그 후 혼합물을 70℃로 1시간 동안 가열하고 서서히 빙수에 부었다. 여과 후, 필터 케이크를 물로 세척하고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(2.3 g, 51.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z (ES+): 294 [M+H] +.
단계 2: 5-브로모-N-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-3-설폰아마이드(S3)
MeCN(5 mL) 중의 5-브로모-1H-인돌-3-설폰일 클로라이드(100 mg, 0.34 mmol)의 용액에 (4-메톡시페닐) 메탄아민(47 mg, 0.34 mmol)을 가하고 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 PE/EtOAc(30:1 내지 2:1)로 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(120 mg, 89.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z (ES+): 266 [M+H]+.
단계 3: 3급-부틸 2-(5-브로모-3-(N-(4-메톡시벤질) 설파모일)-1H-인돌-1-일) 아세테이트(S4)
DMF(15 mL) 중의 5 -브로모-N-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-3-설폰아마이드(50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 K2CO3(53 mg, 0.38 mmol) 및 3급-부틸 2-브로모아세테이트(25 mg, 0.13 mmol)를 가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 PE/EtOAc(30:1 내지 2:1)로 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 77.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z (ES+): 509 [M+H]+.
단계 4: 3급-부틸 2-(3-(N-(4-메톡시벤질)설파모일)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S5)
다이옥산/H2O(v/v = 9:1) 중의 3급-부틸 2-(5-브로모-3-(N-(4-메톡시벤질) 설파모일)-1H-인돌-1-일) 아세테이트(50 mg, 0.098 mmol), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(20 mg, 0.089 mmol), K2CO3(31 mg, 0.22 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(10 mg, 0.0089 mmol)을 N2 분위기 하에서 가했다. 반응물을 120℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에서 교반했다. EtOAc로 희석한 후, 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 DCM/MeOH(100:1 내지 50:1)로 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 78.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z (ES+): 523 [M+H]+.
단계 5: 2-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-설파모일-1H-인돌-1-일) 아세트산(S6)
DCM(1 mL) 중의 3급-부틸 2-(3-(N-(4-메톡시벤질) 설파모일)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일) 아세테이트(40 mg, 0.077 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 표제 화합물(26 mg, 98.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: m/z (ES+): 347 [M+H]+.
단계 6: (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-1-(2-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-설파모일-1H-인돌-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(326)
DMF(1 mL) 중의 2-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-설파모일-1H-인돌-1-일) 아세트산(26 mg, 0.075 mmol), S7 (26 mg, 0.09 mmol)의 혼합물에 DIPEA(48 mg, 0.38 mmol) 및 HATU(63 mg, 0.17 mmol)를 가했다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 연속해서 세척했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(5 mg, 10.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.01 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 5.74 - 5.19 (m, 3H), 4.79 - 4.59 (m, 1H), 4.25 - 3.91 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.36- 2.32 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H). LCMS: m/z (ES+): 616 [M+H]+.
1-(2-((1R,3S,4S)-3-((6-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-5-(나프탈렌-2-일)-1H-인돌-3-카복스아마이드(489)
반응식 135.
DMF(1 mL) 중의 화합물 S1 및 S2의 혼합물에 DIPEA 및 HATU를 0℃에서 가했다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 연속해서 세척했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔사를 분취용-TLC(DCM/MeOH = 20:1)로 정제하여 489를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.00 (t, J = 17.7 Hz, 2H), 7.87 - 7.74 (m, 5H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.69 (d, J = 56.7 Hz, 2H), 5.35 - 5.00 (m, 1H), 4.88 - 4.62 (m, 2H), 4.31 - 3.98 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.37 (d, J = 15.6 Hz, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 2H), 1.38 (s, 1H). LC/MS(ESI) m/z: 558 (M+H)+.
5-(3-시아노페닐)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-메틸피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-카복스아마이드(497)
반응식 136.
표제 화합물을 적절한 출발 물질로부터 반응식 135로부터의 합성에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.44 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 22.6, 9.0 Hz, 2H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.72 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 6.4, 1.5 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 31.5, 7.5 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 17.0, 5.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.42 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 3H), 2.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.81 - 1.58 (m, 3H), 1.47 (dd, J = 27.0, 9.1 Hz, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 533 (M+H)+.
1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-메틸피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-5-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1H-인돌-3-카복스아마이드(515)
반응식 137.
단계 1: 6-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 (S2)
15% HCl(w/w, 6 mL) 중의 화합물 S1(1 g, 6.8 mmol)의 현탁액에 물(2.5 mL) 중의 나트륨 니트라이트(563 mg, 8.16 mmol)의 용액을 0 내지 5℃에서 15분에 걸쳐 적가했다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 칼륨 요오다이드(1.35 g, 8.16 mmol)를 한 번에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 60℃에서 1시간 동안 교반했다. 생성 혼합물을 다이에틸 에터(10 mL x 2)로 추출했다. 합친 유기 층을 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리; 페트롤륨 에터)로 정제하여 화합물 S2(750 mg, 42.8% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S4)
화합물 MeCN(4 ml)/물(1 mL) 중의 S2(154.8 mg, 0.60 mmol), S3(200 mg, 0.50 mmol) 및 K2CO3(207 mg, 1.50 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(28.8 mg, 0.025 mmol)를 실온에서 질소 하에 가했다. 반응물을 질소 보호 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 물(10 mL)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(5 mL x 2)로 추출했다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH = 80:1)로 정제하여 화합물 S4(185 mg, 73.1% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 2-(3-카바모일-5-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1H-인돌-1-일)아세트산 TFA 염 (S5)
다이클로로메탄(2 mL) 중의 화합물 S4(180 mg, 0.44 mmol)의 혼합물에 TFA(1 mL)를 0℃에서 적가했다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공했다. 잔사를 톨루엔(2 mL x 2)으로 공-증발시켜 화합물 S5(200 mg, 100% 수율)를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4:1-(2-((1R,4S)-3-(6-메틸피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-5-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1H-인돌-3-카복스아마이드(515)
DMF(2 mL) 중의 화합물 S5(70 mg, 0.11 mmol) 및 S6(47 mg, 0.15 mmol)의 용액에 DIPEA(0.085 mL, 0.52 mmol) 및 HATU(98 mg, 0.26 mmol)를 가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙냉에 붓고 침전된 고체를 여과에 의해 수집했다. 분취용-TLC로 정제하여 화합물 515(13 mg, 11.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 6H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.35-5.39 (m, 1H), 5.09-5.14 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.66-2.80 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.76-1.78 (m, 6H), 1.42-1.48 (m, 2H). LC/MS(ESI) m/z:562 (M+H)+.
5-(1,2-다이하이드로사이클로부타벤젠-4-일)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-메틸피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-카복스아마이드(536)
반응식 138
표제 화합물을 적절한 출발 물질로부터 반응식 135로부터의 합성에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.43 (s, 1H), 8.31 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 17.2, 6.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 28.8, 17.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.18 (d, J = 2.8 Hz, 4H), 2.66 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.81 - 1.58 (m, 2H), 1.53 - 1.22 (m, 2H); LC/MS(ESI) m/z: 534 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-
N
-(3-사이클로프로필-2-플루오로부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(551):
반응식 139
에틸 3-사이클로프로필-2-플루오로부트-2-엔오에이트: 에틸 (E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔오에이트의 합성과 절차는 동일하지만, 1-(3-클로로페닐)에탄-1-온으로부터 출발하였다. 조 생성물을 ISCO(용리제: 헥산 중의 0 내지 0.4% EtOAc) 상에서 정제하여 (E)- 및 (Z)- 이성질체의 분리할 수 없는 혼합물을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)- N -(3-사이클로프로필-2-플루오로부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(551): 출발 화합물이 에틸 3-사이클로프로필-2-플루오로부트-2-엔오에이트인 것을 제외하고는, 표제 화합물을 (E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔오에이트로부터 (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 ISCO(용리제: CH2Cl2 중의 0 내지 2.5% MeOH)로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) (주요 회전 이성질체) 0.42 - 0.58 (m, 4H), 0.75-0.82 (m, 1H), 1.02 (-1.06 (m, 1H), 1.30 (dd, J = 3.2, 14.6 Hz, 3H), 1.58-1.62 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 1H), 2.08-2.14 (m, 1H), 2.17 - 2.28 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.83-4.08 (m, 2H), 4.24-4.28 (m, 1H), 5.58 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 8.10 - 8.19 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.05 (s, 2H). 19F-NMR (DMSO-d6 ) (주요 회전 이성질체): δ -112.6.
1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-4-(2-(메틸아미노)퀴나졸린-6-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(723)
반응식 140.
단계 1: 3급-부틸 2-(3-카바모일-4-(2-(메틸아미노)퀴나졸린-6-일)-1H-피라졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 N-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-2-아민(1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), Cs2CO3(3 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-카바모일-4-(2-(메틸아미노)퀴나졸린-6-일)-1H-피라졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3:1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-4-(2-(메틸아미노)퀴나졸린-6-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(723)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 723을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.04 - 2.26 (m, 1H), 2.52 - 2.63 (m, 1H), 2.91 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.77 - 3.95 (m, 1H), 4.05 - 4.19 (m, 1H), 4.71 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 52.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.31 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.91 (m, 1H), 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.03 - 8.09 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 11.06 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.82. LC(방법 A): tR = 1.13 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 596.
1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1'-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1H,1'H-[4,4'-바이피라졸]-3-카복스아마이드(729)
반응식 141.
단계 1: 5-플루오로-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리미딘(S3)
다이옥산(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량), AcOK(3 당량), 및 화합물 S2(1.2 당량)의 혼합물에 실온에서 질소 하에서 Pd(dppf)Cl2(0.05 당량)를 한 번에 가했다. 생성 혼합물을 질소 하에 90℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3급-부틸 2-(3-카바모일-1'-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1H,1'H-[4,4'-바이피라졸]-1-일)아세테이트(S5)
다이옥산 및 물(9:1 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 실온에서 질소 분위기 하에 CS2CO3(3 당량) 및 화합물 S4를 가했다. 생성 혼합물을 질소 하에 90℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 다이옥산으로 세척했다. 여액을 고진공 하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/DCM)로 정제하여 화합물 S5를 수득하였다.
단계 3: 2-(3-카바모일-1'-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1H,1'H-[4,4'-바이피라졸]-1-일)아세트산(S6)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S5(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 4:1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1'-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1H,1'H-[4,4'-바이피라졸]-3-카복스아마이드(729)
의 용액에 화합물 S6(1 당량) DMF(10 vol) 중의0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 - 2.25 (m, 1H), 2.52 - 2.62 (m, 1H), 3.76 - 3.93 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 12.7, 21.8 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 8.5, 9.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.96 (s, 2H), 9.24 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 11.08 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.88, -142.72. LC(방법 A): tR = 1.32 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 601.
1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1'-사이클로프로필-1H,1'H-[4,4'-바이피라졸]-3-카복스아마이드(726)
반응식 142
단계 1: 3급-부틸 2-(3-카바모일-1'-사이클로프로필-1H,1'H-[4,4'-바이피라졸]-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), Cs2CO3(3 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-카바모일-1'-사이클로프로필-1H,1'H-[4,4'-바이피라졸]-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3:1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1'-사이클로프로필-1H,1'H-[4,4'-바이피라졸]-3-카복스아마이드(726)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 726을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 - 1.08 (m, 4H), 2.01 - 2.25 (m, 1H), 2.53 - 2.63 (m, 1H), 3.66 - 3.75 (m, 1H), 3.76 - 3.92 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 12.6, 21.5 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.33 - 7.38 (m, 2H), 7.70 - 7.79 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.03 - 8.08 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 11.06 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.88. LC(방법 A): tR = 1.28 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 545.
4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(727)
반응식 143.
단계 1: 3급-부틸 2-(4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-카바모일-1H-피라졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 1(1 당량), Cs2CO3(3 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-카바모일-1H-피라졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: 4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(727)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 727을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.95 - 2.25 (m, 4H), 2.31 - 2.48 (m, 2H), 2.53 - 2.62 (m, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 2H), 3.73 - 3.91 (m, 1H), 3.96 - 4.15 (m, 3H), 4.67 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 33.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 - 7.78 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 11.06 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.82. LC(방법 A): t R = 1.08 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 562.
3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-N,N-다이메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-6-카복스아마이드(722)
반응식 144.
단계 1: 3-요오도-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-6-카복실산(S2)
무수 메탄올(3.0 ml) 중의 1-(3급-부틸) 6-메틸 5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1,6-다이카복실레이트(177mg, 0.48mmol)의 용액에, 나트륨 메톡사이드(메탄올 중의 25%)(1.0mL)를 가했다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이어서 요오드(127mg, 0.50mmol)를 한 번에 가했다. 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하고, 물(1mL)로 켄칭했다. 그 후, 용액을 1시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 제거했다. 잔사를 10% 시트르산으로 산성화하고 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 다음 단계 사용을 위해 건조시켰다(162mg).
단계 2: 3-요오도-N,N-다이메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-6-카복스아마이드(S3)
DMF(10mL) 중의 3-요오도-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-6-카복실산(777mg, 2.0mmol)의 현탁액에, THF(2M, 7.0mL) 중의 다이메틸아민의 용액을 서서히 실온에서 가했다. 현탁액은 용액이 되었다. 이 용액에, HATU(1.91g, 5.0mmol)를 나누어 가했다. 혼합물을 3.0시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 제거했다. 잔여 물질을 포화 NaHCO3으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔여 물질을 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 3급-부틸 2-(6-(다이메틸카바모일)-3-요오도-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S4)
상기 단계로부터의 잔사를 CH3CN에 용해시켰다. 이 용액에, 3급-부틸 2-브로모아세테이트(644mg, 0.48mL, 3.3mmol) 및 고체 K2CO3(622mg, 4.5mmol)을 가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 여과했다. 케이크를 추가적인 CH3CN으로 세정하였다. 합친 여액을 농축시키고, 생성 잔사를 정제하여 618mg의 표제 화합물을 수득했다.
단계 4: 3급-부틸 2-(3-아세틸-6-(다이메틸카바모일)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S5)
DMF(10mL) 중의 3-요오도-N,N-다이메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-6-카복스아마이드(618mg, 1.18mmol)의 탈기된 용액에, 트라이부틸(1-에톡시비닐)스태난(스태난)(642mg, 0.60mL, 1.78mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.12mmol)를 아르곤 하에서 가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이 용액에, 수성 HCl(1N, 15mL)을 가하고, 및 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물과 혼합했다. 유기 층을 수성 상으로부터 분리하고 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 짧은 패드의 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔사를 정제하여 438mg의 표제 화합물을 수득했다.
단계 5: 2-(3-아세틸-6-(다이메틸카바모일)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S6)
3급-부틸 2-(3-아세틸-6-(다이메틸카바모일)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(44mg, 0.1mmol)를 DCM(1.50mL)에 용해시키고 TFA(0.50mL)로 처리했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 잔여 물질을 톨루엔으로 2회 공-증발시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: 3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-N,N-다이메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-6-카복스아마이드(722)
DMF(1.0 mL) 중의 상기 단계로부터의 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(35mg, 0.11mmol), 2-(3-아세틸-6-(다이메틸카바모일)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(0.1mmol)의 용액에, HATU(1.5eq)를 가하고, 이어서 DIEA(4.0eq)를 실온에서 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 용액을 분취용 HPLC로 정제하여 43.1mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2..02-2.17 (m, 1H), 2.47-2.61 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.88-4.00 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 1H), 4.61 (t, J=8.4Hz, 1H), 5.51 (d, J=52.4Hz, 1H), 5.58-5.80(m, 2H), 7.25 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.64 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 10.93 (s, 1H)ppm. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d -175.56; LC(방법 A): t R = 1.48min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 651.25
(S)-N-(6-브로모피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드
반응식 145.
단계 1: 3급-부틸 (S)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(S2)
DCM(10 vol) 중의 (S)-1-(3급-부톡시카본일)아제티딘-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 고세츠 시약을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이어서 6-브로모피리딘-2-아민(1 당량), DIPEA(3 당량)을 반응 혼합물에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물(30 vol)로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2를 수득하였다.
단계 2: (S)-N-(6-브로모피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S3)
1,4-다이옥산(3 vol) 중의 화합물 2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 1,4-다이옥산(10 vol) 중의 4 N HCl를 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 MTBE에 흡수시키고 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고 건조시켜 S3을 수득하였다.
(S)-1-(2-(3-a=아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(481)
반응식 146.
DMF(10 vol) 중의 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S2(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 481을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.48 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.63 (m, 4H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 2H), 5.03 - 4.99 (m, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.33 - 2.32 (m, 2H).
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(692)
반응식 147
DMF(10 vol) 중의 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S2(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 692를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.50 (s, 1H), 9.26 - 9.25 (m, 1H), 8.83 - 8.82 (m, 1H), 8.47 - 8.46 (m, 1H), 8.36 - 8.34 (m, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 3H), 7.03- 6.99 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.21 - 5.17 (m, 2H), 5.11 - 5.09 (m, 1H), 4.32 - 4.31 (m, 1H), 3.89 - 3.88 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.42 - 2.38 (m, 2H).
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(548)
반응식 148
단계-1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S2)
DMF/H2O(8:2, 10 vol) 중의 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(1 당량)의 용액에 실온에서 3-브로모피리딘(1.2 당량) 및 세슘 카보네이트(2 당량)를 가했다. 질소로 탈기한 후, Pd(PPh3)4(0.05 당량)를 반응 혼합물에 가했다. 생성 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S1을 수득하였다.
단계-2: 2-(3-아세틸-5-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S3)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 TFA(5 vol)를0℃에서 가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 MTBE에 흡수시키고 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고 건조시켜 화합물 S2를 수득하였다.
단계-3: (S)-1-(2-(3-아세틸-5-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(548)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 548을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.46 (s, 1H), 8.93 - 8.89 (m, 1H), 8.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.91 - 7.65 (m, 4H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 5.52 - 5.47 (m, 2H), 5.17 - 5.02 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 3.89 - 3.87 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.61 - 2.59 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.37 - 2.33 (m, 1H).
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(588)
반응식 149
단계-
1: 3급
-부틸 2-(3-아세틸-5-(6-
메틸피리딘
-3-일)-1H-
인다졸
-1-일)아세테이트(S2)
DMF/H2O(8:2, 10 vol) 중의 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(1 당량)의 용액에 실온에서 5-브로모-2-메틸피리딘(1.2 당량) 및 세슘 카보네이트(2 당량)를 가했다. 질소로 탈기한 후, Pd(PPh3)4(0.05 당량)를 반응 혼합물에 가했다. 생성 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계-2: 2-(3-아세틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S3)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 TFA(5 vol)를 0℃에서 가했다. 반응 혼합물을 교반하고 50℃에서 3시간 동안 그 후 농축시켰다. 잔사를 MTBE에 흡수시키고 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고 건조시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계-3: (S)-1-(2-(3-아세틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(588)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 588을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.44 (s, 1H), 8.77 - 8.73 (m, 1H), 8.37 - 8.35 (m, 1H), 8.02 - 7.64 (m, 5H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 5.50 - 5.44 (m, 2H), 5.15 - 4.99 (m, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 3.88 - 3.87 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.37 - 2.36 (m, 1H).
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(546)
반응식 150
단계-1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S2)
DMF/H2O(8:2, 10 vol) 중의 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(1 당량)의 용액에 실온에서 5-브로모-2-메톡시피리딘(1.2 당량) 및 세슘 카보네이트(2 당량)를 가했다. 질소로 탈기한 후, Pd(PPh3)4(0.05 당량)를 반응 혼합물에 가했다. 생성 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계-2: 2-(3-아세틸-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S3)
DCM(10 vol) 중의 화합물 2(1 당량)의 용액에 TFA(5 vol)를 0℃에서 가했다. 반응 혼합물을 교반하고 50℃에서 3시간 동안 그 후 농축시켰다. 잔사를 MTBE에 흡수시키고 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고 건조시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계-3: (S)-1-(2-(3-아세틸-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(546)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 546을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.46 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.07 - 7.65 (m, 5H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 5.50 - 5.49 (m, 2H), 5.15 - 4.98 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 - 3.89 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.63 - 2.60 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.33 - 2.32 (m, 1H).
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(549)
반응식 151
단계-1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S2)
DMF/H2O(8:2, 10 vol) 중의 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(1 당량)의 용액에 실온에서 5-브로모-2-플루오로피리딘(1.2 당량) 및 세슘 카보네이트(2 당량)를 가했다. 질소로 탈기한 후, Pd(PPh3)4 (0.05 당량)를 반응 혼합물에 가했다. 생성 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계-2: 2-(3-아세틸-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S3)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 TFA(5 vol)를 0℃에서 가했다. 반응 혼합물을 교반하고 50℃에서 3시간 동안 그 후 농축시켰다. 잔사를 MTBE에 흡수시키고 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고 건조시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계-3: (S)-1-(2-(3-아세틸-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(549)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 549를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.45 (s, 1H), 8.57 - 8.52 (m, 1H), 8.38 - 8.28 (m, 2H), 7.96 - 7.64 (m, 4H), 7.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 5.51 - 5.45 (m, 2H), 5.16 - 4.99 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.60 - 2.58 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35 - 2.33 (m, 1H).
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(3-시아노페닐)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(547)
반응식 152
단계-1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(3-시아노페닐)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S2)
DMF/H2O(8:2, 10 vol) 중의 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(1 당량)의 용액에 실온에서 3-브로모벤조니트릴(1.2 당량) 및 세슘 카보네이트(2 당량)를 가했다. 질소로 탈기한 후, Pd(PPh3)4(0.05 당량)를 반응 혼합물에 가했다. 생성 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계-2: 2-(3-아세틸-5-(3-시아노페닐)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S3)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 TFA(5 vol)를 0℃에서 가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 MTBE에 흡수시키고 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고 건조시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계-3: (S)-1-(2-(3-아세틸-5-(3-시아노페닐)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(547)
DMF(10 vol) 중의 화합물 3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 547을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.46 (s, 1H), 8.43 - 8.40 (m, 1H), 8.21 - 8.20 (m, 1H), 8.13 - 7.82 (m, 5H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 5.52 - 5.47 (m, 2H), 5.17 - 5.01 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 3.91 - 3.89 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.69 - 2.66 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.34 - 2.33 (m, 1H).
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(퀴놀린-7-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(590)
반응식 153
단계-1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(퀴놀린-7-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S2)
DMF/H2O(8:2, 10 vol) 중의 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(1 당량)의 용액에 실온에서 7-브로모퀴놀린(1.2 당량) 및 세슘 카보네이트(2 당량)를 가했다. 질소로 탈기한 후, Pd(PPh3)4(0.05 당량)를 반응 혼합물에 가했다. 생성 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계-2: 2-(3-아세틸-5-(퀴놀린-7-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S3)
DCM(10 vol) 중의 화합물 2(1 당량)의 용액에 TFA(5 vol)를 0℃에서 가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 MTBE에 흡수시키고 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고 건조시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계-3: (S)-1-(2-(3-아세틸-5-(퀴놀린-7-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(590)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 590을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.48 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.56 - 8.54 (m, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.14 - 8.12 (m, 1H), 8.05 - 7.86 (m, 4H), 7.70 - 7.68 (m, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 5.54 - 5.48 (m, 2H), 5.19 - 5.18 (m, 1H), 4.34 - 4.33 (m, 1H), 3.91 - 3.90 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.73 - 2.72 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.33 - 2.32 (m, 1H).
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(나프탈렌-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(587)
반응식 154
단계-1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(나프탈렌-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S2)
DMF/H2O(8:2, 10 vol) 중의 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(1 당량)의 용액에 실온에서 2-브로모나프탈렌(1.2 당량) 및 세슘 카보네이트(2 당량)를 가했다. 질소로 탈기한 후, Pd(PPh3)4(0.05 당량)를 반응 혼합물에 가했다. 생성 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계-2: 2-(3-아세틸-5-(나프탈렌-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S3)
DCM(10 vol) 중의 화합물 2(1 당량)의 용액에 TFA(5 vol)를 0℃에서 가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 MTBE에 흡수시키고 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고 건조시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계-3: (S)-1-(2-(3-아세틸-5-(나프탈렌-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(587)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 587을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.47 (s, 1H), 8.53 - 8.51 (m, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 1H), 8.06 - 7.82 (m, 7H), 7.13 - 7.59 (m, 3H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 5.53 - 5.47 (m, 2H), 5.18 - 5.02 (m, 1H), 4.33 - 4.32 (m, 1H), 3.92 - 3.91 (m, 1H), 2.89 - 2.88 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.32 - 2.31 (m, 1H).
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(573)
반응식 155.
단계-1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S2)
DMF/H2O(8:2, 10 vol) 중의 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(1 당량)의 용액에 실온에서 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴(1.2 당량) 및 세슘 카보네이트(2 당량)를 가했다. 질소로 탈기한 후, Pd(PPh3)4(0.05 당량)를 반응 혼합물에 가했다. 생성 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계-2: 2-(3-a아세틸-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S3)
DCM(10 vol) 중의 화합물 2(1 당량)의 용액에 TFA(5 vol)를 0℃에서 가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 MTBE에 흡수시키고 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고 건조시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계-3: (S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(573)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 573을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.34 (s, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 2H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 - 7.49 (m, 1H), 7.42- 7.41 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 5.42 - 5.25 (m, 2H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.11 - 4.08 (m, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.50 - 2.49 (m, 2H), 2.15 - 2.10 (m ,2H).
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(709)
반응식 156
단계-
1: 3급
-부틸 2-(3-아세틸-5-(
이미다조[1,2-a]피리미딘
-3-일)-1H-
인다졸
-1-일)아세테이트(S2)
DMF/H2O(8:2, 10 vol) 중의 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트아세테이트(1 당량)의 용액에 실온에서 3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘(1.2 당량) 및 세슘 카보네이트(2 당량)를 가했다. 질소로 탈기한 후, Pd(PPh3)4(0.05 당량)를 반응 혼합물에 가했다. 생성 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계-2: 2-(3-아세틸-5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S3)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 MTBE에 흡수시키고 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고 건조시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계-3: (S)-1-(2-(3-아세틸-5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(709)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 709를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.47 (s, 1H), 8.99 - 8.93 (m, 1H), 8.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.97 - 7.66 (m, 5H), 7.15 - 7.14 (m, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 5.53 - 5.49 (m, 2H), 5.25 - 5.16 (m, 1H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 2.68 - 2.67 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.38 - 2.37 (m, 1H).
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(705)
반응식 157
단계-1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S2)
DMF/H2O(8:2, 10 vol) 중의 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(1 당량)의 용액에 실온에서 3-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘(1.2 당량) 및 세슘 카보네이트(2 당량)를 가했다. 질소로 탈기한 후, Pd(PPh3)4(0.05 당량)를 반응 혼합물에 가했다. 생성 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계-2: 2-(3-아세틸-5-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S3)
DCM(10 vol) 중의 화합물 2(1 당량)의 용액에 0℃에서 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 MTBE에 흡수시키고 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고 건조시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계-3: (S)-1-(2-(3-아세틸-5-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(705)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 705를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.45 (s, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 1H), 7.97 - 7.58 (m, 4H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 5.50 - 5.48 (m, 2H), 5.23 - 5.00 (m, 1H), 4.33 - 4.32 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 3H), 2.87 - 2.85 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.65 - 2.64 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.31 - 2.30 (m, 1H), 1.91 -1.90 (m, 4H).
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(542)
반응식 158
단계-1: (S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드(542)
DMF(10 vol) 중의 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S2(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 542를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.90 (s, 1H), 9.05 - 9.01 (m, 2H), 8.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.90 - 7.74 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.52 - 5.47 (m, 2H), 5.00 - 4.96 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 3.91 - 3.87 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.39 - 2.25 (m, 2H).
(S)-N-(6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드
반응식 159.
단계 1: 3급-부틸 (S)-2-((6-메틸피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
DCM(10 vol) 중의 (3급-부톡시카본일)-L-프롤린(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 고세츠 시약을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이어서 6-메틸피리딘-2-아민(1 당량), DIPEA(3 당량)을 반응 혼합물에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 헥산/EtOAc를 사용하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계 2: (S)-N-(6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S3)
1,4-다이옥산(3 vol) 중의 화합물 S2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 1,4-다이옥산(10 vol) 중의 4 N HCl을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 MTBE에 흡수시키고 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고 건조시켜 S3을 수득하였다.
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(525)
반응식 160.
DMF(10 vol) 중의 2-(3-아세틸-5-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S2(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 525를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 3H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.78 - 5.66 (m, 2H), 4.61 - 4.59 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.23 -1.87 (m, 4H).
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(586)
반응식 161
DMF(10 vol) 중의 2-(3-아세틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S2(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 543을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 3H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.72 - 5.67 (m, 2H), 4.60 - 4.59 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20 -1.91 (m, 4H).
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(543)
반응식 162
DMF(10 vol) 중의 2-(3-아세틸-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S2(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 543을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 11.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 3H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 6.94 - 6.92 (m, 2H), 5.67 - 5.64 (m, 2H), 4.61 - 4.58 (m, 1H), 3. 90 (s, 3H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.20 -1.92 (m, 4H).
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(545)
반응식 163
DMF(10 vol) 중의 2-(3-아세틸-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S2(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 2H), 7.85 - 7.82 (m, 3H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.69 - 5.67 (m, 2H), 4.61 - 4.57 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.20 -1.92 (m, 4H).
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(3-시아노페닐)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(544)
반응식 164
DMF(10 vol) 중의 2-(3-아세틸-5-(3-시아노페닐)-1H-인다졸-1-일)아세트산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S2(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 544를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.60 (m, 6H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.65 - 5.64 (m, 2H), 4.61 - 4.58 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.20 -1.93 (m, 4H).
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(퀴놀린-7-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(589)
반응식 165
DMF(10 vol) 중의 2-(3-아세틸-5-(퀴놀린-7-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S2(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 589를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 - 8.42 (s, 1H), 8.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.13 - 8.11 (m, 1H), 8.03 - 7.86 (m, 4H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 5.72 - 5.71 (m, 2H), 4.62 - 4.61 (m, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.25 -1.98 (m, 4H).
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(나프탈렌-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(585)
반응식 166
DMF(10 vol) 중의 2-(3-아세틸-5-(나프탈렌-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S2(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 585를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 2H), 7.98 - 7.84 (m, 5H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.69 - 5.68 (m, 2H), 4.62 - 4.61 (m, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.21 -1.95 (m, 4H).
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(572)
반응식 167
DMF(10 vol) 중의 2-(3-아세틸-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S2(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 572를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.92 - 7.88 (s, 1H), 7.72 - 7.65 (s, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.58 - 5.57 (m, 2H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.00 - 2.93 (m, 5H), 2.68 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.39 - 2.11 (m, 5H).
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(708)
반응식 168
DMF(10 vol) 중의 2-(3-아세틸-5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S2(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 708을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.99 - 7.67 (m, 5H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.72 - 5.71 (m, 2H), 4.61 - 4.60 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.21 -1.93 (m, 4H).
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(700)
반응식 169.
DMF(10 vol) 중의 2-(3-아세틸-5-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S2(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 700을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 3H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.69 - 4.66 (m, 1H), 4.09 - 4.08 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.13 - 3.12 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.42 - 2.16 (m, 4H), 2.08 - 2.05 (m, 4H).
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)피페리딘-2-카복스아마이드(593) 및 (R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)피페리딘-2-카복스아마이드(592)
반응식 170.
단계-1: 3급-부틸 2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(S2)
DMF(10 vol) 중의 (S)-1-(3급-부톡시카본일)피페리딘-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 6-브로모피리딘-2-아민(1.2 당량), EEDQ(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다.
단계 2: N-(6-브로모피리딘-2-일)피페리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S3)
1,4-다이옥산(3 vol) 중의 화합물 2(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 1,4-다이옥산(10 vol) 중의 4 N HCl을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 S3을 수득하였다.
단계-3: (S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)피페리딘-2-카복스아마이드(593) 및 (R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)피페리딘-2-카복스아마이드(592)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 S4(1.2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 라세미체 생성물을 수득하였다. 이 라세미체 생성물을 SFC로 정제하여 화합물 593을 하나의 이성질체로서 수득하고 화합물 592를 또 다른 이성질체로서 수득하였다.
593:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 3H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.89 - 5.85 (m, 1H), 5.75 - 5.69 (m, 1H), 5.08 - 5.07 (m, 1H), 3.97 - 3.94 (m, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.17 - 2.13 (m, 1H), 1.76 -1.59 (m, 4H), 1.47 -1.32 (m ,1H).
592:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.91 - 5.87 (m, 1H), 5.76 - 5.70 (m, 1H), 5.09 - 5.08 (m, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 1H), 3.72 - 3.58 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.18 - 2.14 (m, 1H), 1.80 -1.72 (m, 4H), 1.45 -1.32 (m ,1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-6-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(387)
반응식 172
단계 1: (5-브로모-1H-인다졸-6-일)메탄올(S2)
0℃에서 무수 THF(8.0mL) 중의 메틸 5-브로모-1H-인다졸-6-카복실레이트(1.02g, 4.0mmol)의 용액에, THF(1M, 7.0mL) 중의 LAH의 용액을 Ar 하에서 적가했다. 첨가 완료 후, 탁한 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 추가 2시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 물로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 짧은 패드의 셀라이트를 통해 여과하고 케이크를 THF-MeOH(1:1,50mL)로 세정했다. 합친 여액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: (5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-6-일)메탄올(S3)
다이옥산-H2O(다이옥산 15.0mL, H2O 3.0mL)의 공용매 중의 (5-브로모-1H-인다졸-6-일)메탄올(0.72g, 3.17mmol), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(698mg, 3.17mmol), K3PO4 (2.02g, 9.51mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (252mg, 0.31mmol)의 혼합물을 압력 용기에서 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고 100℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 잔사를 톨루엔(30mL)으로 2회 공-증발시켰다. 잔여 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: (3-요오도-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-6-일)메탄올(S4)
상기 단계로부터의 잔사를 무수 메탄올(15.0 ml)에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드(메탄올 중의 25%)(2.0mL)를 가하고, 이어서 요오드(885mg, 3.49mmol)를 한 번에 가했다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물(1mL)로 켄칭했다. 휘발성 물질을 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(50mL) 및 물(30mL)과 혼합했다. 유기 상을 수집하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고 추가로 농축시켰다. 여액을 농축시키고 잔사를 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 3급-부틸 2-(6-(하이드록시메틸)-3-요오도-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S5)
상기 단계로부터의 잔사를 CH3CN(15mL)에 용해시켰다. 이 용액에, 3급-부틸 2-브로모아세테이트(618mg, 0.47mL, 3.17mmol) 및 고체 K2CO3(1.31g, 9.5mmol)을 가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과했다. 케이크를 추가로 CH3CN으로 세정하였다. 합친 용액을 농축시키고, 생성 잔사를 정제하여 547mg의 표제 화합물을 수득했다.
단계 5: 3급-부틸 2-(6-((다이메틸아미노)메틸)-3-요오도-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S6)
DCM(10mL) 중의 3급-부틸 2-(6-(하이드록시메틸)-3-요오도-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(246mg, 0.51mmol)의 용액에, MsCl(88mg, 0.77mmol)을 -78℃에서 가했다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물에, THF(2M, 3mL) 중의 다이메틸아민의 용액을 가했다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 이어서 포화 수성 NaHCO3(10mL)으로 켄칭하였다. DCM 층을 수집하고 수성 상을 DCM(10mLx2)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과했다. 여액을 농축시키고 잔사를 정제하여 207mg의 표제 화합물을 수득했다.
단계 6: 3급-부틸 2-(3-아세틸-6-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S7)
DMF(6.0mL) 중의 3급-부틸 2-(6-((다이메틸아미노)메틸)-3-요오도-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(207mg, 0.41mmol)의 탈기된 용액에, 트라이부틸(1-에톡시비닐)스태난(0.21mL, 0.61mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.1eq)를 아르곤 하에서 가했다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이 용액에, 수성 HCl(1N, 15mL)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물과 혼합했다. 유기 층을 수성 상으로부터 분리하고 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 짧은 패드의 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔사를 정제하여 137mg의 표제 화합물을 수득했다.
단계 7: 2-(3-아세틸-6-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S8)
3급-부틸 2-(3-아세틸-6-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(137mg, 0.32mmol)를 다이옥산(5.0 mL) 중의 4N HCl에 흡수시켰다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료를 HPLC로 모니터링한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 잔사를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 8: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-6-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(387)
DMF(1.0 mL) 중의 상기 단계로부터의 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(104mg, 0.32mmol), 2-(3-아세틸-6-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(0.32mmol)의 용액에, HATU(1.5eq)를 가하고, 이어서 DIEA(4.0eq)를 실온에서 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 용액을 분취용 HPLC로 정제하여 58.3 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2..07-2.18 (m, 1H), 2.47-2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.91-4.02 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 1H), 4.61 (t, J=8.4Hz, 1H), 5.51 (d, J=52.4Hz, 1H), 5.55-5.79 (m, 2H), 7.24 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.63 (t, J=8.0Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 10.92 (s, 1H)ppm. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d -175.55; LC(방법 A): t R = 1.24min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 639.21
1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-N-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드(424)
반응식 173
단계 1: 5-브로모-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아마이드(S2)
DMF(10.0 mL) 중의 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실산(723mg, 3.0mmol), 메틸아민 .HCl(243mg, 3.6mmol)의 용액에, HATU(1.37g, 3.6mmol)를 가하고, 이어서 DIEA(1.57mL, 9.0mmol)를 0℃에서 적가했다. 혼합물을 추가 1.5시간 동안 교반하고 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 50 mL의 10% 나트륨 카보네이트로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 용액을 연속해서 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 용매를 제거하였다. 생성 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 3급-부틸 2-(5-브로모-3-(메틸카바모일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
단계 1로부터의 잔사를 CH3CN에 용해시켰다. 이 용액에, 3급-부틸 2-브로모아세테이트(644mg, 0.48mL, 3.3mmol) 및 고체 K2CO3(622mg, 4.5mmol)을 가했다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 여과했다. 케이크를 추가적인 CH3CN으로 세정하였다. 합친 용액을 농축시키고, 생성 잔사를 정제하여 565mg의 표제 화합물을 수득했다.
단계 3: 2-(3-(메틸카바모일)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
공-용매(다이옥산 15mL, H2O 4.0mL) 중의 3급-부틸 2-(5-브로모-3-(메틸카바모일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(565mg), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(405mg, 1.2eq), K3PO4(975mg) 및 Pd(dppf)2Cl2(0.1eq)의 혼합물을 압력 용기에서 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고 15시간 동안 100℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 잔여 고체를 이어서 시트르산(10%)으로 켄칭하고 생성 침전물을 수집하고 추가 정제 없이 다음 단계 사용을 위해 건조시켰다.
단계 4:1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-N-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드(424)
DMF(3.0 mL) 중의 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.3mmol), 2-(3-(메틸카바모일)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(98mg, 0.3mmol)의 용액에, HATU(1.3eq)를 가하고, 이어서 DIEA(4.0eq)를 실온에서 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 용액을 분취용 HPLC로 정제하여 96.8 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d1.99-2.17 (m, 1H), 2.48-2.53 (m,1H), 2.61(s, 3H), 2.75 (d, J=4.8Hz, 3H), 3.83-3.95 (m, 1H), 4.11-4.20 (m, 1H), 4.60 (t, J=8.4Hz, 1H), 5.37-5.66 (m, 3H), 7.32 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 8.08 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.27 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 10.92 (s, 1H) ppm. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): (major) d -175.68ppm. LC(방법 A): t R = 1.42 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 597.06.
(
2S,4R
)-N-(6-
브로모피리딘
-2-일)-4-
플루오로
-1-(2-(3-(2-
하이드록시아세틸
)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(440)
반응식 174
단계-1: (2S,4R)-1-(2-(3-(2-브로모아세틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S2)
THF(12mL) 중의 (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(498mg, 0.858mmol) 및 트라이메틸페닐암모늄 트라이브로마이드(483mg, 1.3mmol)의 혼합물을 오일 욕(60℃)에서 30시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물(120 mg)을 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-1-(2-(3-(2-하이드록시아세틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(440)
에틸 알코올(4mL)-H2O(1mL) 중의 (2S,4R)-1-(2-(3-(2-브로모아세틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(40mg, 0.06mmol) 및 나트륨 포메이트(62mg,0.91mmol)의 용액을 마이크로파를 사용하여 25분 동안 95℃로 가열했다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 16.8mg의 원하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) δ: 2.00-2.17(m, 1H), 2.47-2.54 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.89-4.02 (m, 1H), 4.11-4.20 (m, 1H),4.60 (t, J=8.4Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 5.41-5.78(m, 4H), 7.24 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.63 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.95 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.98 (s, 2H), 10.91(s, 1H) ppm; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d -175.69; LC(방법 A): t R = 1.37min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 595.94, 597.97.
(2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-1-(2-(3-(1-플루오로에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(456)
반응식 175
DCM(3mL) 중의 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-1-(2-(3-(1-하이드록시에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(100mg)의 용액에 DAST(1.5eq)를 가했다. 혼합물을 밤새 교반했다. 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭했다. 유기 층을 수집하고 수성 상을 DCM(15mL)으로 2회 추출했다. 합친 DCM 용액을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여액을 농축시키고, 잔사를 정제하여 35.5mg의 표제 화합물을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) δ: 1.78(dd, J=6.8, 23.6Hz, 3H), 1.99-2.15(m, 1H), 2.47-2.54 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.86-3.97 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 1H), 4.58 (t, J=8.4Hz, 1H), 5.35-5.60(m, 3H), 6.02-6.16 (m, 1H), 7.24 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.63 (t, J=8.0Hz, 2H), 7.73 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 8.99 (s, 2H), 10.91(s, 1H) ppm; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d -162.55, -175.67; LC(방법 A): tR = 1.79min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 584.04.
2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)-1-((2S,4R)-2-(4-(6-브로모피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)에탄-1-온(469)
반응식 176
DMF(3.0 mL) 중의 2-브로모-6-(2-((2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)피리딘 하이드로클로라이드(125mg, 0.36mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(112mg, 0.36mmol)의 용액에, HATU(205mg, 0.54mmol)를 가하고, 이어서 DIEA(4.0eq)를 실온에서 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 용액을 분취용 HPLC로 정제하여 106.8 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.21-2.47 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.64-2.81 (m, 1H), 3.95-4.16 (m, 1H), 4.22-4.34 (m, 1H), 5.22 (t, J=9.6Hz, 1H), 5.44-5.83 (m, 3H), 7.56 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.71-7.88 (m, 4H), 8.14 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), ppm. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): (major) d -176.89ppm. LC(방법 A): t R = 1.45 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 605.11.
(3S,4S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복스아마이드(475)
반응식 177
단계 1: 3급-부틸 (3S,4S)-3-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중의 (3S,4S)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산(251mg, 1.04mmol)의 빙냉 용액에, 1-클로로-N,N,2-트라이메틸-1-프로펜일아민(0.15mL, 1.1 당량)을 교반하면서 가했다. 교반을 이 온도에서 2.0시간 동안 계속했다, 이어서 고체 6-브로모피리딘-2-아민(198mg, 1.14mmol)을 가하고, 이어서 iPr2NEt(3.0eq)를 가했다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응 완료를 HPLC로 모니터링한 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)에 가하고 DCM(2 x 20 mL)으로 추출했다. 유기 층을 연속해서 수성 용액 of NaHCO3 (20 mL), 물(20 mL), 및 염수(20 mL)의 수용액에서 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(ISCO 로 용리되는 헥산s/EtOAC)로 정제하여 228mg의 원하는 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: (3S,4S)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복스아마이드
.
TFA(S3)
잔사(228mg)를 DCM(4mL)에 용해시키고 TFA(2mL)로 실온에서 처리했다. 혼합물을 밤새 교반했다. 휘발성 물질을 증발시키고 생성 잔사를 톨루엔(10mL)으로 2회 공-중발시켰다. 잔사를 진공을 통해 추가로 건조시키고 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: (3S,4S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복스아마이드(475)
DMF(3.0 mL) 중의 (3S,4S)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복스아마이드.TFA(79mg, 0.2mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(62mg, 0.20mmol)의 용액에, HATU(1.3eq)를 가하고, 이어서 DIEA(4.0eq)를 실온에서 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 50 mL의 10% 나트륨 카보네이트로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 용액을 연속해서 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 정제하여 53.8mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d1.50-1.57 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.71-1.86 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.85 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 5.52-5.79 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.78-7. 89 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.88 (br, s, 1H)ppm. LC(방법 A): t R = 1.87 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 590.06.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(483)
반응식 178
단계 1: 3급-부틸 (2S,4R)-2-(((6-브로모피리딘-2-일)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
CH3CN(10.0 mL) 중의 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(233mg, 1.0mmol), (6-브로모피리딘-2-일)메탄아민(205mg, 1.1mmol)의 혼합물에, EDCI(1.3eq)을 가하고, 이어서 DIEA(4.0eq)를 실온에서 적가했다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 50 mL의 10% 나트륨 카보네이트로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 용액을 연속해서 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 정제하여 101mg의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: (2S,4R)-N-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-2-(((6-브로모피리딘-2-일)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(100mg)를 다이옥산(3.0 mL) 중의 4N HCl에 흡수시켰다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 완료를 HPLC로 모니터링한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 잔사를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(483)
DMF(3.0 mL) 중의 (2S,4R)-N-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.24mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(62mg, 0.20mmol)의 용액에, HATU(1.3eq)을 가하고, 이어서 DIEA(4.0eq)를 실온에서 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 용액을 분취용 HPLC로 정제하여 77.9 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d2.00-2.16 (m, 1H), 2.47-2.53 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.84-3.97 (m, 1H), 4.12-4.23 (m, 1H), 4.25 (t, J=5.6Hz, 1H), 4.39-4.44 (m, 1H), 5.40-5.78 (m, 3H), 7.16-7.187.23 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.75 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), ppm. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): (major) d -176.35ppm. LC(방법 A): t R = 1.37 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 594.12.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(펜틸옥시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(519)
반응식 179
단계-1: 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((6-(펜틸옥시)피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S3)
사전-건조된 플라스크에서, (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(583mg, 2.50mmol), 6-(펜틸옥시)피리딘-2-아민(450mg, 2.50mmol)을 위치시키고, 이어서 무수 DCM(12.0mL)를 가했다. 플라스크를 빙욕에 두었다. 이 용액에, 무수 피리딘(0.61mL, 7.5mmol)을 한 번에 가하고, 이어서 POCl3(0.48mL, 5.0mmol)를 가했다. 첨가 완료 후, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 반응물을 물(15mL)로 켄칭했다. DCM 층을 수집하고 수성 상을 DCM(15mLx2)으로 추출했다. 합친 DCM 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축시키고; 생성 잔사를 정제하여 904mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-4-플루오로-N-(6-(펜틸옥시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S4)
단계 1로부터의 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((6-(펜틸옥시)피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(904mg)를 4N HCl 다이옥산(8.0 mL)에 흡수시켰다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 완료를 HPLC로 모니터링한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 잔사를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(펜틸옥시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(519)
사전-건조된 플라스크에서, 2-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-((메틸설폰일)카바모일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(217mg, 0.70mmol), (2S,4R)-4-플루오로-N-(6-(펜틸옥시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(308mg, 0.84mmol)를 배치시키고, 이어서 무수 DCM(6.0mL)를 가했다. 플라스크를 빙욕에 두었다. 이 용액에, 무수 피리딘(0.23mL, 2.80mmol)을 한 번에 가하고, 이어서 POCl3(70mL, 0.70mmol)을 가했다. 첨가 완료 후, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 반응물을 물(15mL)로 켄칭했다. DCM 층을 수집하고 수성 상을 DCM(15mLx2)으로 추출했다. 합친 DCM 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축시키고; 생성 잔사를 정제하여 228mg의 원하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 0.78 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.22-1.27 (m, 4H), 1.56-1.62 (m, 2H), 2.01-2.18 (m, 1H), 2.43-2.52 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.97-4.00 (m, 1H), 4.09 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.13-4.21 (m, 1H), 4.69 (t, J=8.0Hz, 1H), 5.50 (d, J=52.4Hz, 1H), 5.55-5.78 (m, 2H), 6.38 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.77 (s, 2H), 8.35(s, 1H), 8.95 (s,2H), 10.31 (s, 1H) ppm. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d -175.67; LC(방법 A): t R = 2.34min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 588.24.
(2S,5S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드(530)
반응식 180.
단계 1: 3급-부틸 (2S,5S)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(S3)
사전-건조된 플라스크에서, (2S,5S)-1-(3급-부톡시카본일)-4-메틸피롤리딘-2-카복실산(알드리치(Aldrich)로부터 구매)(522mg, 2.28mmol), 6-브로모피리딘-2-아민(394mg, 2.28mmol)을 위치시키고, 이어서 무수 DCM(15mL)를 가했다. 플라스크를 빙욕에 두었다. 이 용액에, 무수 피리딘(0.37mL, 4.56mmol)을 한 번에 가하고, 이어서 POCl3(220mL, 2.28mmol)을 가했다. 첨가 완료 후, 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 반응물을 물(15mL)로 켄칭했다. DCM 층을 수집하고 수성 상을 DCM(15mLx2)으로 추출했다. 합친 DCM 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축시키고; 생성 잔사를 정제하여 737mg의 순수한 생성물로서 수득하였다.
단계 2: (2S,5S)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S4)
단계 1로부터의 3급-부틸 (2S,5S)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(737mg)를 4N HCl 다이옥산(2.0 mL)에 흡수시켰다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 완료를 HPLC로 모니터링한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 잔사를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 3: (2S,5S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드(530)
DMF(5.0 mL) 중의 상기 단계로부터의 (2S,5S)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드, 2-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-((메틸설폰일)카바모일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(279mg, 0.90mmol)의 용액에, HATU(1.1eq)를 가하고, 이어서 DIEA(4.0eq)를 실온에서 적가했다. 혼합물을 교반하고 1시간 동안 실온에서 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 50 mL의 10% 나트륨 카보네이트로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 용액을 연속해서 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 정제하여 208mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 1.36 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.69-1.74 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 4.38-4.50 (m, 2H), 5.42-5.74 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.61 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 10.82 (s, 1H)ppm. LC(방법 A): t R = 1.90 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 576.06, 578.09
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-아세틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(584)
반응식 181
단계 1: 3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-아세틸피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
DMF(10mL) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(1.24g, 3.12mmol)의 탈기된 용액에, 트라이부틸(1-에톡시비닐)스태난(1.30g, 1.21mL, 3.59mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.1eq)를 아르곤 하에서 가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이 용액에, 수성 HCl(1N, 15mL)을 가하고, 혼합물을 60분 동안 실온에서 교반했다. 휘발성 물질을 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물과 혼합했다. 유기 층을 수성 상으로부터 분리하고 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 짧은 패드의 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔사를 정제하여 925 mg의 표제 화합물을 수득했다.
단계 2: (2S,4R)-N-(6-아세틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-아세틸피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(109mg, 0.31mmol) 단계 1로부터의 에 흡수시켰다 4N HCl 다이옥산(2.0 mL) 생성 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 완료를 HPLC로 모니터링한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 잔사를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-아세틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(584)
DMF(2.0 mL) 중의 (2S,4R)-N-(6-아세틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.31mmol), 2-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-((메틸설폰일)카바모일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(96mg, 0.31mmol)의 용액에, HATU(1.3eq)를 가하고, 이어서 DIEA(4.0eq)를 실온에서 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 용액을 분취용 HPLC로 정제하여 95.3 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.04-2.22(m, 1H), 2.48-2.65 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.89-4.02 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 1H), 4.74 (t, J=8.0Hz, 1H), 5.50 (d, J=52.4Hz, 1H), 5.57-5.80(m, 2H), 7.56 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.87 (t, J=8.0Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 8.95 (s,1H), 10.76 (s, 1H) ppm. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d -175.66; LC(방법 A): t R = 1.43 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 544.14.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(옥사졸-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(600)
반응식 182
단계 1 : 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((6-(옥사졸-2-일)피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
DMF(10mL) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(400mg, 1.03mmol)의 탈기된 용액에, 2-(트라이부틸스탠일)옥사졸(406mg,1.15mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.1eq)를 아르곤 하에서 가했다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물과 혼합했다. 유기 층을 수성 상으로부터 분리하고 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 짧은 패드의 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔사를 정제하여 337mg의 표제 화합물을 수득했다.
단계 2: (2S,4R)-4-플루오로-N-(6-(옥사졸-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S3)
단계 1로부터의 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((6-(옥사졸-2-일)피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(337mg)를 4N HCl 다이옥산(2.0 mL)에 흡수시켰다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 완료를 HPLC로 모니터링한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 잔사를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(옥사졸-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(600)
DMF(2.0 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-N-(6-(옥사졸-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(200mg, 0.64mmol), 2-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-((메틸설폰일)카바모일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(0.64mmol)의 용액에, HATU(292mg, 0.77mmol)를 가하고, 이어서 DIEA(4.0eq)를 실온에서 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 용액을 분취용 HPLC로 정제하여 65.5 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.11-2.29(m, 1H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3. 98-4.11 (m, 1H), 4.21-4.30 (m, 1H), 4.80 (t, J=8.0Hz, 1H), 5.57 (d, J=52.4Hz, 1H), 5.64-5.87(m, 2H), 7.43(s, 1H), 7.78-7.88 (m, 3H), 7.93 (t, J=8.0Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.43(s, 1H), 9.03 (s,2H), 11.00 (s, 1H) ppm. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d -175.60; LC(방법 A): t R = 1.39 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 569.27.
(3S,4S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복스아마이드(617)
반응식 183
단계 1: 3급-부틸 (3S,4S)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(S2)
사전-건조된 플라스크에서, (3S,4S)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산(48mg, 0.2mmol), 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민(37mg, 0.2mmol)을 위치시키고, 이어서 무수 DCM(5mL)를 가했다. 플라스크를 빙욕에 두었다. 이 용액에, 무수 피리딘(50mL, 0.6mmol)을 한 번에 가하고, 이어서 POCl3(20mL, 0.2mmol)을 가했다. 첨가 완료 후, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 이어서 반응물을 물(5mL)로 켄칭했다. DCM 층을 수집하고 수성 상을 DCM(10mLx2)으로 추출했다. 합친 DCM 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축시키고; 생성 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: (3S,4S)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S3)
단계 1로부터의 3급-부틸 (3S,4S)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트를 4N HCl 다이옥산(2.0 mL)에 흡수시켰다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 HPLC로 모니터링한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 잔사를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 3: (3S,4S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복스아마이드(617)
DMF(3.0 mL) 중의 (3S,4S)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.2mmol), 2-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-((메틸설폰일)카바모일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(47mg, 0.15mmol)의 용액에, HATU(1.3eq)를 가하고, 이어서 DIEA(4.0eq)를 실온에서 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 용액을 분취용 HPLC로 정제하여 32.4 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d1.53-1.64 (m, 3H), 1.74-1.85 (m, 2H), 1.88-1.91 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.88 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 5.50-5.80 (m, 2H), 7.42 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.81-7. 86 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.23 (s, 1H) ppm. LC(방법 A): t R = 1.67 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 604.27.
6-((2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)-N,N-다이메틸피콜린아마이드(618)
반응식 184
단계-1: 메틸 6-((2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)피콜리네이트(S3)
사전-건조된 플라스크에서, (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1.17g, 5.0mmol), 메틸 6-아미노피콜리네이트(837mg, 5.5mmol)를 위치시키고, 이어서 무수 DCM(20mL)를 가했다. 플라스크를 빙욕에 두었다. 이 용액에, 무수 피리딘(0.81mL, 10.0mmol)을 한 번에 가하고, 이어서 POCl3(0.48mL, 5.0mmol)을 가했다. 첨가 완료 후, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 반응물을 물(15mL)로 켄칭했다. DCM 층을 수집하고 수성 상을 DCM(15mLx2)로 추출했다. 합친 DCM 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축시키고; 생성 잔사를 정제하여 1.65g의 원하는 생성물을 수득하였다.
단계-2: 메틸 6-((2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)피콜리네이트 하이드로클로라이드(S4)
단계 1로부터의 메틸 6-((2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)피콜리네이트(1.65g)를 4N HCl 다이옥산(8.0 mL)에 흡수시켰다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 HPLC로 모니터링한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 잔사를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계-3: 메틸 6-((2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)피콜리네이트(S5)
DMF(10.0 mL)메틸 6-((2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)피콜리네이트 하이드로클로라이드(1.06g, 3.50mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(1.08g, 3.50mmol)의 용액에, HATU(1.52g, 4.0mmol)를 가하고, 이어서 DIEA(1.81g, 2.50mL)를 실온에서 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 50 mL의 10% 나트륨 카보네이트로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 용액을 연속해서 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 용매를 제거하였다. 잔사를 정제하여 1.75g의 표제 화합물을 수득하였다.
단계-4: 6-((2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)피콜린산(S6)
메틸 6-((2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)피콜리네이트(1.75g, 3.13mmol)를 CH3OH-THF-H2O(5mL-5mL-5mL)의 혼합물에 용해시키고 LiOH(225mg, 9.4mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고 잔여 잔사를 10% 시트르산(10 mL)으로 산성화하였다. 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 다음 단계 사용하기 위해 건조시켰다.
단계-5: 6-((2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)-N,N-다이메틸피콜린아마이드(618)
DMF(3.0 mL) 중의 6-((2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)피콜린산(134mg, 0.25mmol), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(41mg, 0.50mmol)의 용액에, HATU(114mg, 0.30mmol)를 가하고, 이어서 DIEA(4.0eq)를 실온에서 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 용액을 분취용 HPLC로 정제하여 104.4 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.10-2.27 (m, 1H), 2.50-2.61 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.98-4.11 (m, 1H), 4.20-4.29 (m, 1H), 4.70 (t, J=8.0Hz, 1H), 5.59 (d, J=52.4Hz, 1H), 5.67-5.87(m, 2H), 7.17 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.79-7.88 (m, 3H), 8.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 10.87 (s, 1H)ppm. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d -175.70; LC(방법 A): t R = 1.20min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 573.33
6-((2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)-N-메틸피콜린아마이드(619)
반응식 185
DMF(3.0 mL) 중의 6-((2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)피콜린산(134mg, 0.25mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드(34mg, 0.50mmol)의 용액에, HATU(114mg, 0.30mmol)을 가하고, 이어서 DIEA(4.0eq)를 실온에서 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 용액을 분취용 HPLC로 정제하여 104.4 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.13-2.30 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.82 (d, J=4.8Hz, 3H), 3.97-4.10 (m, 1H), 4.22-4.31 (m, 1H), 4.74 (t, J=8.0Hz, 1H), 5.58 (d, J=52.4Hz, 1H), 5.68-5.87(m, 2H), 7.67 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.93 (t, J=8.0Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 10.74 (s, 1H)ppm. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d -175.65; LC(방법 A): t R = 1.21min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 559.33
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(633)
반응식 186.
단계 1: 1-(5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)에탄-1-온(S2)
톨루엔(110mL) 중의 6-클로로-4-메틸피리딘-3-아민(10.0g, 70mmol)의 현탁액에, KOAc(8.2g, 84.0mmol)를 한 번에 가하고, 이어서 Ac2O(84mmol)를 가했다. 혼합물을 70℃에서 밤새 가열했다. 그 후, 혼합물에, 이소아밀 니트라이트(10.4mL, 77mmol)를 가했다. 혼합물을 30시간 동안 Ar 하에서 95℃로 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 짧은 패드의 셀라이트를 통해 여과하고 잔사를 에틸 아세테이트로 세정했다. 합친 용액을 농축시키고 생성 잔사를 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 5-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(S3)
무수 메탄올(30.0 ml) 중의 1-(5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)에탄-1-온(2.12g, 10.83mmol)의 용액에, 나트륨 메톡사이드(메탄올 중의 25%)(5.0mL)를 가했다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이어서 요오드(3.30g)를 한 번에 가했다. 혼합물을 추가 2시간 동안 교반했다. 휘발성 물질을 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합하고 짧은 패드의 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 생성 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 메틸 2-(5-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트(S4)
CH3CN(30 mL) 중의 상기 단계로부터 수득된 5-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 용액에, 메틸 2-브로모아세테이트(2.0g, 1.23mL, 13.0mmol) 및 고체 칼륨 카보네이트(4.50g, 33.0mmol)를 가했다. 혼합물을 오일 욕에서 밤새 Ar 하에서 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 고체 케이크를 추가의 CH3CN(20 mL)으로 세척하고, 합친 용액을 농축시켰다. 잔사를 정제하여 1.83g의 원하는 생성물을 수득하였다.
단계 4: 메틸 2-(3-아세틸-5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트(S5)
DMF(20mL) 중의 메틸 2-(5-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트(1.83g, 5.2mmol)의 탈기된 용액에, 트라이부틸(1-에톡시비닐)스태난(1.93mL, 5.72mmol) 및 Pd(PPh3)4(500mg)를 아르곤 하에서 가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이 용액에, 수성 HCl(1N, 15mL)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물과 혼합했다. 유기 층을 수성 상으로부터 분리하고 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 짧은 패드의 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔사를 정제하여 987mg의 표제 화합물을 수득했다.
단계 5: 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세트산(S6)
메틸 2-(3-아세틸-5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트(670mg, 2.50mmol), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(609mg, 2.76mmol) 및 K3PO4(1.60g, 7.50mmol)를 다이옥산(16ml) 및 H2O(4ml)의 공용매 중에서 혼합시켰다. 혼합물을 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물에, Pd(PPh3)4(0.1eq)를 Ar 하에서 가했다. 반응물을 오일 욕(125℃)에서 30시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔여 물질을 정제하여 240 mg의 표제 화합물을 수득했다.
단계 6: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(633)
DMF(3.0 mL) 중의 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(117mg, 0.32mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세트산(0.32mmol)의 용액에, HATU(146mg, 0.38mmol)를 가하고, 이어서 DIEA(4.0eq)를 실온에서 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 용액을 분취용 HPLC로 정제하여 118.4 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d2.10-2.27(m, 1H), 2.54-2.65 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 4.00-4.13 (m, 1H), 4.20-4.28 (m, 1H), 4.71 (t, J=8.4Hz, 1H), 5.55 (d, J=52.4Hz, 1H), 5.78-6.00(m, 2H), 7.30 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.70 (t, J=8.0Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.58(s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 11.02(s, 1H) ppm; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d -175.65; LC(방법 A): t R = 1.57min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 581.24, 583.27
(2S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드(643)
반응식 187
단계 1: 3급-부틸 (2S,4S)-2-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(S3)
사전-건조된 플라스크에서, (2S,4S)-1-(3급-부톡시카본일)-4-메틸피롤리딘-2-카복실산(알드리치로부터 구매함)(230mg, 1.0mmol), 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민(188mg, 1.0mmol)을 위치시키고, 이어서 무수 DCM(15mL)를 가했다. 플라스크를 빙욕에 두었다. 이 용액에, 무수 피리딘(0.25mL, 3.0mmol)을 한 번에 가하고, 이어서 POCl3(100mL, 1.0mmol)을 가했다. 첨가 완료 후, 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 반응물을 물(15mL)로 켄칭했다. DCM 층을 수집하고 수성 상을 DCM(15mLx2)으로 추출했다. 합친 DCM 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축시키고; 생성 잔사를 정제하여 194mg의 순수한 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 1.06 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.38-1.49 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 4.28 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.6Hz, 1H), 10.25 ppm. LC(방법 A): t R = 2.00 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 398.25
단계 2: (2S,4S)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S4)
단계 1로부터의 3급-부틸 (2S,4S)-2-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(182mg, 0.456mmol)를 4N HCl 다이옥산(2.0 mL)에 흡수시켰다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 완료를 HPLC로 모니터링한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 잔사를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 3: (2S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드(643)
DMF(3.0 mL) 중의 상기 단계로부터의 (2S,4S)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.456mmol), 2-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-((메틸설폰일)카바모일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(140mg, 0.45mmol)의 용액에, HATU(190mg)를 가하고, 이어서 DIEA(4.0eq)를 실온에서 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 50 mL의 10% 나트륨 카보네이트로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 용액을 연속해서 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 정제하여 186.2mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 1.14 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.50-1.59 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.39-2.48 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.26-3.33 (m, 1H), 4.07 (t, J=7.6Hz, 1H), 4.44 (t, J=8.0Hz, 1H), 5.53-5.75 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 10.34 (s, 1H)ppm. LC(방법 A): t R = 1.67 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 590.34, 592.30
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드(644)
반응식 188
단계 1: 3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(S3)
사전-건조된 플라스크에서, (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-메틸피롤리딘-2-카복실산(신토닉스(Synthonix)로부터 구매함) (230mg, 1.0mmol), 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민(188mg, 1.0mmol)를 위치시키고, 이어서 무수 DCM(15mL)를 가했다. 플라스크를 빙욕에 두었다. 이 용액에, 무수 피리딘(0.25mL, 3.0mmol)을 한 번에 가하고, 이어서 POCl3(100mL, 1.0mmol)을 가했다. 첨가 완료 후, 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 반응물을 물(15mL)로 켄칭했다. DCM 층을 수집하고 수성 상을 DCM(15mLx2)으로 추출했다. 합친 DCM 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축시키고; 생성 잔사를 정제하여 227mg의 순수한 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 0.99 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.82-1.93 (m, 1H), 2.02-2.06 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.86 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 4.35 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.6Hz, 1H), 10.25 ppm. LC(방법 A): t R = 2.04 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 398.25
단계 2: (2S,4R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S4)
단계 1로부터의 3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(227mg, 0.57mmol)를 4N HCl 다이옥산(2.0 mL)에 흡수시켰다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 HPLC로 모니터링한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 잔사를 추가 정제 없이 직접 사용하였다. LC(방법 A): t R = 0.63 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 298.14
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드(644)
DMF(3.0 mL) 중의 상기 단계로부터의 (2S,4R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.456mmol), 2-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-((메틸설폰일)카바모일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(177mg, 0.57mmol)의 용액에, HATU(217mg)를 가하고, 이어서 DIEA(4.0eq)를 실온에서 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 50 mL의 10% 나트륨 카보네이트로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 용액을 연속해서 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 정제하여 270.4mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 1.12 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.87-1.92 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.10-2.15 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.31-3.37 (m, 1H), 4.04 (t, J=7.6Hz, 1H), 4.55 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.60-5.80 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 10.28 (s, 1H)ppm. LC(방법 A): t R = 1.70 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 590.27, 592.30
(2S,5S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드(646)
반응식 189
단계 1: 3급-부틸 (2S,5S)-2-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(S3)
사전-건조된 플라스크에서, (2S,5S)-1-(3급-부톡시카본일)-5-메틸피롤리딘-2-카복실산(알드리치로부터 구매함)(230mg, 1.0mmol), 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민(188mg, 1.0mmol)를 위치시키고, 이어서 무수 DCM(15mL)를 가했다. 플라스크를 빙욕에 두었다. 이 용액에, 무수 피리딘(0.25mL, 3.0mmol)을 한 번에 가하고, 이어서 POCl3(100mL, 1.0mmol)을 가했다. 첨가 완료 후, 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 반응물을 물(15mL)로 켄칭했다. DCM 층을 수집하고 수성 상을 DCM(15mLx2)로 추출했다. 합친 DCM 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축시키고; 생성 잔사를 정제하여 310.0 mg의 순수한 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 1.21 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.97-2.00 (m, 2H), 1.57 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.15-2.22 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 4.35 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.6Hz, 1H), 10.23 ppm. LC(방법 A): t R = 2.11 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 398.25
단계 2: (2S,5S)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S4)
단계 1로부터의 3급-부틸 (2S,5S)-2-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(310mg, 0.78mmol)를 4N HCl 다이옥산(2.0 mL)에 흡수시켰다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 완료를 HPLC로 모니터링한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 잔사를 추가 정제 없이 직접 사용하였다. LC(방법 A): t R =0.51 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 298.14
단계 3: (2S,5S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드(646)
DMF(3.0 mL) 중의 상기 단계로부터의 (2S,5S)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.456 mmol), 2-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-((메틸설폰일)카바모일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(140 mg, 0.45 mmol)의 용액에, HATU(190 mg)를 가하고, 이어서 DIEA(4.0 eq)를 실온에서 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 50 mL의 10% 나트륨 카보네이트로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 용액을 연속해서 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 정제하여 300.7mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 1.42 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.78-1.80 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.08-2.13 (m, 1H), 2.27-2.34 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 4.48-4.52 (m, 2H), 5.50-5.83 (m, 2H), 7.51 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.80-7.89 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 10.33 (s, 1H)ppm. LC(방법 A): t R = 1.70 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 590.34, 592.30
(1S,3S,5S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(647)
반응식 190
단계 1: 3급-부틸 (1S,3S,5S)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S3)
사전-건조된 플라스크에서, (1S,3S,5S)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산(228mg, 1.0mmol), 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민(188mg, 1.0mmol)를 위치시키고, 이어서 무수 DCM(15mL)를 가했다. 플라스크를 빙욕에 두었다. 이 용액에, 무수 피리딘(0.25mL, 3.0mmol)을 한 번에 가하고, 이어서 POCl3(100mL, 1.0mmol)을 가했다. 첨가 완료 후, 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 반응물을 물(15mL)로 켄칭했다. DCM 층을 수집하고 수성 상을 DCM(15mLx2)으로 추출했다. 합친 DCM 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축시키고; 생성 잔사를 정제하여 302.0mg의 순수한 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 0.62-0.64 (m, 1H), 0.97 (s, br, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.49-1.58 (m, 1H), 1.90-1.96 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.54-2.69 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 1H), 4.66 (t, J=11.2Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.6Hz, 1H), 10.31 ppm. LC(방법 A): t R = 2.01 min. LC/MS(EI) m / z: [M + H] + 396.15, 398.25
단계 2: (1S,3S,5S)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S4)
단계 1로부터의 3급-부틸 (1S,3S,5S)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(302mg, 0.762mmol)를 4N HCl 다이옥산(2.0 mL)에 흡수시켰다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 완료를 HPLC로 모니터링한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 잔사를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 3: (1S,3S,5S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(647)
DMF(3.0 mL) 중의 상기 단계로부터의 (1S,3S,5S)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(225mg, 0.61mmol), 2-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-((메틸설폰일)카바모일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(189mg, 0.61mmol)의 용액에, HATU(255mg, 0.67mmol)를 가하고, 이어서 DIEA(4.0eq)를 실온에서 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 50 mL의 10% 나트륨 카보네이트로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 용액을 연속해서 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 정제하여 230.5mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 0.89-0.94 (m, 1H), 1.10-1.24 (m, 1H), 1.81-1.87 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.67-2.69 (m, 1H), 3.86-3.88 (m, 1H), 4.90 (d, J=11.2Hz, 1H), 5.59-6.03 (m, 2H), 7.41 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.79-7.87 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 10.37 (s, 1H)ppm. LC(방법 A): t R = 1.67 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 590.20
(2S,5R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드(731)
반응식 191
단계 1: 3급-부틸 (2S,5R)-2-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(S3)
사전-건조된 플라스크에서, (2S,5S)-1-(3급-부톡시카본일)-4-메틸피롤리딘-2-카복실산(230mg, 1.0mmol), 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민(188mg, 1.0mmol)를 위치시키고, 이어서 무수 DCM(15mL)를 가했다. 플라스크를 빙욕에 두었다. 이 용액에, 무수 피리딘(0.25mL, 3.0mmol)을 한 번에 가하고, 이어서 POCl3(100mL, 1.0mmol)을 가했다. 첨가 완료 후, 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 반응물을 물(15mL) 로 켄칭했다. DCM 층을 수집하고 수성 상을 DCM(15mLx2)으로 추출했다. 합친 DCM 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축시키고; 생성 잔사를 정제하여 188mg의 순수한 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 1.12 (t, J=8.8Hz, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.46-1.55 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.28-2.37 (m, 1H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.35 (t, J=8.8Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.6Hz, 1H), 10.26 ppm. LC(방법 A): t R = 2.10 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 398.25
단계 2: (2S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S4)
단계 1로부터의 3급-부틸 (2S,5R)-2-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(310mg, 0.78mmol)를 4N HCl 다이옥산(2.0 mL)에 흡수시켰다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 완료를 HPLC로 모니터링한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 잔사를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 3: (2S,5R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드(731)
DMF(3.0 mL) 중의 상기 단계로부터의 (2S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.47mmol), 2-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-((메틸설폰일)카바모일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(146mg, 0.47mmol)의 용액에, HATU(215mg)을 가하고, 이어서 DIEA(4.0eq)를 실온에서 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 50 mL의 10% 나트륨 카보네이트로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 용액을 연속해서 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 정제하여 77.8mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 1.40 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.73-1.79 (m, 1H), 1.92-2.06 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.41-2.45 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 4.52 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.59 (t, J=6.8hz, 1H), 5.57-5.83 (m, 2H), 7.41 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.70-7.87 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 10.29 (s, 1H)ppm. LC(방법 A): t R = 1.64 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 590.34, 592.30.
(2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-1-(2-(3-((S)-1-하이드록시에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(425) 및
(2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-1-(2-(3-((R)-1-하이드록시에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(426)
반응식 192
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S2)
3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인다졸-1-일)아세테이트(353 mg), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(242 mg), 세슘 카보네이트(652 mg), DMF(4.5 mL), 및 물(0.5mL)의 혼합물을 압력 용기에서 5분 동안 아르곤으로 퍼징했다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(20 mg)을 이어서 아르곤 하에서 가하고 압력 용기를 밀봉하고 100℃로 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 360 mg의 생성물을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S3)
3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트를 DCM(5 mL)에 용해시키고 TFA(1 mL)를 가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 이어서 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3 (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S5)
DMF(5 mL) 중의 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산의 용액에 DIEA(0.17 mL)를 가하고 이어서 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(102 mg)를 가했다. HATU(120 mg)를 이어서 서서히 가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 이어서 물(10 mL)에 가하고 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출했다. 유기 층을 NaHCO3(10 mL), 물(10 mL), 및 염수(10 mL)의 수용액으로 연속해서 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-1-(2-(3-((S)-1-하이드록시에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(425) 및
(2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-1-(2-(3-((R)-1-하이드록시에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(426)
MeOH(20 mL) 중의 (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(580 mg)의 용액에 NaBH4(38 mg)를 가하고 3시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물에 아세톤 1 mL를 가하고 1시간 동안 교반했다. 그 후 용매를 제거했다. 잔사를 키랄 HPLC로 이성질체 분리하여 화합물 425 및 426 을 수득하였다.
425:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.03 - 2.25 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 3.92- 4.01 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.61 - 4.70 (m, 1H), 5.09 - 5.20 (m, 1H), 5.28 - 5.49 (m, 2H), 5.50 - 5.63 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.86 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.03 (s, 2H), 10.99 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -175.67. LC(방법 A): t R = 1.40 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 582.
426: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.03 - 2.25 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 3.92- 4.01 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.61 - 4.70 (m, 1H), 5.09 - 5.20 (m, 1H), 5.28 - 5.49 (m, 2H), 5.50 - 5.63 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.86 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.03 (s, 2H), 10.99 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -175.64. LC(방법 A): t R = 1.40 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 582.
(1R,3S,5R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-(2-(3-((S)-1-하이드록시에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(409)
반응식 194
단계 1 (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(S3)
DMF(5 mL) 중의 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(310 mg)의 용액에 DIEA(0.17 mL)를 가하고 이어서 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(320 mg)를 가하였다. HATU(120 mg)를 이어서 서서히 가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 이어서 물(10 mL)에 가하고 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출했다. 유기 층을 NaHCO3(10 mL), 물(10 mL), 및 염수(10 mL)의 수용액으로 연속해서 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-(2-(3-((S)-1-하이드록시에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(409)
MeOH(5 mL) 중의 (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(574 mg)의 용액에 NaBH4(40 mg)를 가하고, 이어서 3시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물에 이어서 AcOH를 가하고모든 용매를 제거했다. 잔여 잔사를 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.72 (m, 1H), 0.98 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.83 - 1.94 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 3.76 - 3.83 (m, 1H), 4.40 - 4.49 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.34 - 5.46 (m, 2H), 5.70 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.79 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 - 8.30 (m, 1H), 9.03 (s, 2H), 10.75 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 1.53 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 576.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(2-메틸피리딘-4-일)피롤리딘-2-카복스아마이드 I(565)
반응식 195
DMF(5 mL) 중의 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(310 mg)의 용액에 DIEA(0.17 mL)를 가하고 이어서 (2S,4R)-4-플루오로-N-(2-메틸피리딘-4-일)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(320 mg)를 수득하였다. HATU(120 mg)를 이어서 서서히 가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 이어서 물(10 mL)에 가하고 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출했다. 유기 층을 NaHCO3(10 mL), 물(10 mL), 및 염수(10 mL)의 수용액으로 연속해서 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.18 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.51 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.62 - 5.80 (m, 2H), 5.86 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.92 (m, 1H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.04 (s, 2H), 10.42 (s, 1H).; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) δ -176.01. LC(방법 A): t R = 1.02 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 516.
2-브로모-6-이소시아네이토피리딘
반응식 196
단계 1: 6-브로모피콜리노일 아자이드(S2)
DCM(10 mL) 중의 6-브로모피콜린산(0.294 g, 1.45 mmol)의 현탁액에, TEA(0.306 mL, 1.89 mmol)에 이어서 DPPA(0.376, 1.75 mmol)을 실온에서 교반하면서 가했다. 1시간 후, 용매를 증발시키고 조질을 용리제로서 헥산(0 내지 20%) 중의 AcOEt를 갖는 ISCO 상에서 정제하여 6-브로모피콜리노일 아자이드(0.203 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-브로모-6-이소시아네이토피리딘(S3)
6-브로모피콜리노일 아자이드(0.203 g, 0.89 mmol)를 톨루엔(10 mL)에 용해시키고 2시간 동안 교반하면서 80℃로 가열했다. 용매를 감압 하에 증발시켜 2-브로모-6-이소시아네이토피리딘(0.187 g)을 수득하였다.
(2R,4S))-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복스아마이드(476) 및
(2S,4S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복스아마이드(477)
반응식 197.
단계 1: 3급-부틸 (2R, 4S) 및 (2S,4S)-2-(2-클로로아세틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
THF(5 mL) 중의 1-(3급-부틸) 2-메틸 (2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(0.263 g, 1.06 mmol) 및 클로로요오도메탄(0.31 mL, 4.26 mmol)의 혼합물에, LDA(1 M in THF, 5.33 mL, 5.33 mmol)를 -78℃에서 Ar 하에서 교반하면서 서서히 가했다. 45분 후, AcOH(1.5 mL)를 서서히 혼합물에 가하고, 온도를 실온으로 상승시켰다. 물을 가하고 혼합물을 AcOEt로 추출했다. 유기 층을 NaHCO3 aq, 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 다음 단계를 위한 갈색 오일로서 3급-부틸 (2R, 4S) 및 (2S,4S)-2-(2-클로로아세틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트의 부분 입체이성질체 혼합물을 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 (2R, 4S) 및 (2S,4S)-2-(2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S3)
3급-부틸 (2R, 4S) 및 (2S,4S)-2-(2-클로로아세틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트의 부분입체이성질체 혼합물을 아세토니트릴 중의 1-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)에탄-1-온(0.239 g, 1.0 mmol) 및 K2CO3(0.69 g, 5 mmol)로 처리하고 80℃에서 밤새 교반했다. 고체를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 헥산(0 내지 50%) 중의 AcOEt를 갖는 ISCO 상에서 정제하여 (2R, 4S) 및 (2S,4S)-2-(2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(0.23 g)의 부분입체이성질체 혼합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 (2R, 4S) 및 (2S,4S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S4)
(2R, 4S) 및 (2S,4S)-2-(2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(0.23 g, 0.49 mmol)의 부분입체이성질체 혼합물에, 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.129 g, 0.589 mmol), 및 DMF-물(5-0.5 mL) 중의 K2CO3, Pd(PPh3)4(29 mg, 0.025 mmol)를 가했다. 혼합물을 80℃에서 Ar 하에서 4시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시키고, 물을 가하고 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔사를 용리제로서 DCM(0 내지 10%) 중의 MeOH를 갖는 ISCO 상에서 정제하여 3급-부틸 (2R, 4S) 및 (2S,4S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(0.211 g)의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다.
단계 4: 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)-1-((2R, 4S) 및 (2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)에탄-1-온TFA 염 (S5)
3급-부틸 (2R, 4S) 및 (2S,4S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(0.211 g, 0.44 mmol)의 부분입체이성질체 혼합물을 DCM(4 mL) 중의 TFA(2 mL)로 2시간 동안 실온에서 처리했다. 휘발성 물질을 증발시켜 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)-1-((2R, 4S) 및 (2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)에탄-1-온TFA 염의 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다.
단계 5: (2R,4S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복스아마이드(476) 및 (2S,4S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복스아마이드(477)
2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)-1-((2R, 4S) 및 (2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)에탄-1-온TFA 염의 부분입체이성질체 혼합물(0.22 mmol)을 DCM(3 mL) 및 DIEA(0.174 mL, 1 mmol)에 용해시켰다. 2-브로모-6-이소시아네이토피리딘(INT-3)(42 mg)을 가하고 실온에서 15분 동안 교반했다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔사를 용리제로서 AcOEt를 갖는 ptlc로 정제하여 (2R,4S) 및 (2S,4S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복스아마이드를 수득하였다. 부분입체이성질체의 절대 입체화학을 일시적으로 할당하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.90 (s, 2H), 8.55 (dd, J = 0.9, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 0.7, 8.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.42 (m, 24H), 7.22 (dd, J = 0.7, 7.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.40 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.32 - 5.18 (m, 2H), 5.03 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 5.5, 10.8 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J = 4.7, 13.7, 32.0 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 13.7, 28.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.24 - 1.93 (m, 2H). LC(방법 A): tR = 1.99 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 580.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.90 (s, 2H), 8.54 (dd, J = 0.9, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 0.7, 8.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.32 - 5.23 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 2.7, 5.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 5.2, 9.3 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J = 2.1, 13.8, 19.2 Hz, 1H), 3.14 (ddd, J = 3.4, 13.8, 34.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.63 - 2.51 (m, 1H), 2.24 - 2.04 (m, 1H). LC(방법 A): tR = 2.15 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 580.
(1R,3S,5R)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(478)
반응식 198
단계 1: 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-(메톡시(메틸)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S2)
TBTU(2.12 g, 6.61 mmol)를 DCM(20 mL) 중의 (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산(1.0 g, 4.41 mmol)에 교반하면서 가했다. 5분 후, N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.52 g, 5.29 mmol)에 이어서 DIEA(1.92 mL, 11 mmol)를 가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이어서 AcOEt 추출에 의해 수성 후처리하였다. 조 물질을 용리제로서 헥산(0 내지 100%) 중의 AcOEt를 갖는 ISCO 상에서 정제하여 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-(메톡시(메틸)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-(2-클로로아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S3)
THF(10 mL) 중의 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-(메톡시(메틸)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(0.53 g, 1.96 mmol) 및 클로로요오도메탄(0.57 mL, 7.85 mmol)의 혼합물에, LDA(THF 중의1 M, 9.8 mL, 9.8 mmol)을 15분 안에 -78℃에서 Ar 하에서 교반하면서 가했다. 30분 후, THF(1 mL) 중의 AcOH(0.75 mL)를 서서히 혼합물에 가하고, 온도를 실온으로 상승시켰다. 물을 가하고 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3 aq, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 짧은 실리카 겔 컬럼을 통과시키고 용매를 감압 하에 증발시켜 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-(2-클로로아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(0.86 g)를 갈색 시럽으로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-(2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인다졸-1-일)아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S4)
3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-(2-클로로아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(0.86 g)를 아세토니트릴 중의 1-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)에탄-1-온(0.456 g, 1.9 mmol), 및 K2CO3(1.38 g, 10 mmol)로 80℃에서 1시간 동안 처리했다. 고체를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 헥산(0 내지 50%) 중의 AcOEt를 갖는 ISCO 상에서 정제하여 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-(2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인다졸-1-일)아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(0.32 g)를 갈색 포움으로서 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S5)
DMF-물(7-0.7 mL) 중의 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-(2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인다졸-1-일)아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(0.32 g, 0.69 mmol), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.182 g, 0.83 mmol), 및 Cs2CO3 (0.45 g, 1.38 mmol)의 혼합물에, Pd(PPh3)4(40 mg, 0.035 mmol)를 가했다. 혼합물을 80℃에서 Ar 하에서 4시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시키고, 물을 가하고 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔사를 용리제로서 DCM(0 내지 10%) 중의 MeOH를 갖는 ISCO 상에서 정제하여 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(0.225 g)를 갈색 시럽으로서 수득하였다.
단계 5: 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)-1-((1R,3S,5R)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에탄-1-온TFA 염 (S6)
3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(54 mg, 0.114mmol)를 DCM(2 mL) 중의 TFA(1 mL)로 실온에서 1시간 동안 처리했다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔사를 톨루엔(5 mL)으로 공증발시켜 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)-1-((1R,3S,5R)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에탄-1-온TFA 염을 수득하였다.
단계 6: (1R,3S,5R)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(478)
2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)-1-((1R,3S,5R)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에탄-1-온TFA 염을 DCM(2 mL) 및 DIEA(0.080 mL, 0.57 mmol)에 용해시켰다. 2-브로모-6-이소시아네이토피리딘(0.030 g)을 가하고 실온에서 15분 동안 교반했다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔사를 용리제로서 AcOEt를 갖는 ISCO 상에서 정제하여 (1R,3S,5R)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(24 mg)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.89 (s, 2H), 8.53 (dd, J = 1.0, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 0.7, 8.4 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 1.4, 8.3, 12.0 Hz, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 4H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 0.7, 7.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.15 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 2H), 3.72 (ddd, J = 2.7, 5.5, 7.1 Hz, 1H), 2.80 (S,4H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 7.5, 13.0 Hz, 1H), 1.50 (dq, J = 5.1, 8.6 Hz, 1H), 0.76 (dtd, J = 1.0, 7.0, 8.0 Hz, 1H), 0.63 (ddd, J = 2.7, 4.8, 7.2 Hz, 1H). LC(방법 A): tR = 1.49 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 574.
2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-카복스아마이드(689)
반응식 199
단계 1: 3급-부틸 1-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카복실레이트(S2)
DCM(3 mL) 중의 2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-카복실산(0.092 g, 0.405 mmol)의 용액에, N-메틸 이미다졸(0.081 mL, 2.65 mmol)을 가하고 이어서 MsCl(0.035 mL, 0.45 mmol)을 0℃에서 교반하면서 가했다. 30분 후, 6-브로모피리딘-2-아민(0.07 g, 0.405 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 가하고 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발에 의해 제거하고 잔사를 용리제로서 헥산(0 내지 30%) 중의 AcOEt를 갖는 ISCO 상에서 정제하여 3급-부틸 1-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카복실레이트(0.094 g)를 수득하였다.
단계 2: N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-카복스아마이드 TFA 염 (S3)
3급-부틸-1-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카복실레이트(0.094 g, 0.25 mmol)를 DCM(4 mL) 중의 TFA(2 mL)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반했다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 잔사를 톨루엔(5 mL)으로 공증발시켜 다음 단계를 위한 N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-카복스아마이드 TFA 염을 수득하였다.
단계 3: 2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-카복스아마이드(689)
DMF(2 mL) 중의 N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-카복스아마이드 TFA 염(0.12 mmol) 및 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(0.12 mmol)의 혼합물에, TBTU(58 mg, 0.18 mmol)에 이어서 DIEA(0.105 mL, 0.6 mmol)를 실온에서 교반하면서 가했다. 30분 후, NaHCO3 aq를 가하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 용리제로서 DCM(0 내지 10%) 중의 MeOH를 갖는 ISCO 상에서 정제하여 2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-카복스아마이드(64.5 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.78 - 8.69 (m, 2H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.28 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.99 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.28 (dt, J = 2.4, 4.8 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 1.9, 5.0 Hz, 2H). LC(방법 A): tR = 1.94 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 613.
2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-카복스아마이드(462)
반응식 200
DMF(2 mL) 중의 N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-카복스아마이드 TFA 염(0.12 mmol) 및 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(0.12 mmol)의 혼합물에, TBTU(58 mg, 0.18 mmol)에 이어서 DIEA(0.105 mL, 0.6 mmol)을 실온에서 교반하면서 가했다. 30분 후, NaHCO3 aq를 가하고 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔사를 용리제로서 DCM(0 내지 10%) 중의 MeOH를 갖는 ISCO 상에서 정제하여 2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-카복스아마이드(61 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.89 (s, 2H), 8.53 (dd, J = 0.9, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 0.7, 8.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 0.7, 7.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.98 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.28 (ddd, J = 1.9, 3.2,5.2 Hz, 2H), 1.83 (dd, J = 2.0, 4.9 Hz, 2H). LC(방법 A): tR = 1.67 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 574.
(2S,4R)-1-(2-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(710)
반응식 201
단계 1: 2-(6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)아세트산(S2)
DMF-물(5-0.5 mL) 중의 2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)아세트산(0.11 g, 0.43 mmol), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.114 g, 0.52 mmol), 및 Cs2CO3 (0.423 g, 1.30 mmol)의 혼합물에, Pd(PPh3)4(25 mg, 0.022 mmol)를 가했다. 혼합물을 90℃에서 Ar 하에서 2시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 DCM(0 내지 20%) 중의 MeOH를 갖는 ISCO 상에서 정제하여 2-(6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)아세트산(0.107 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)아세트산(S3)
톨루엔(5 mL) 중의 2-(6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)아세트산(0.107 g, 0.4 mmol)의 현탁액에, DBU(0.36 mL, 2.4 mmol)를 가하고 이어서 Ac2O를 가했다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열했다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔사를 AcOEt 추출에 의해 수성 후처리하였다. 조 물질을 용리제로서 DCM(0 내지 15%) 중의 MeOH를 갖는 ISCO 상에서 정제하여 2-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)아세트산(0.052 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(710)
DMF(1 mL) 중의 2-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)아세트산(26 mg, 0.084 mmol) 및 (2S,4R)-N-(2-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(34.5 g, 0.09mmol)의 혼합물에, TBTU(40 mg, 0.126 mmol)에 이어서 DIEA(0.073 mL, 0.42 mmol)를 실온에서 교반하면서 가했다. 15분 후, NaHCO3 aq를 가해 침전물을 형성했다. 고체를 여과에 의해 수집하고 용리제로서 DCM(5%) 중의 MeOH를 갖는 ptlc로 정제하여 (2S,4R)-1-(2-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(18.7 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 9.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.26 (ddd, J = 1.7, 7.3, 8.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 0.7, 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.18 (td, J = 1.1, 8.0 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 1.7, 6.8, 7.7 Hz, 1H), 5.36 (ddt, J = 1.9, 4.6, 53.0 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 7.0, 8.4 Hz, 1H), 4.03 (ddt, J = 1.7, 12.4, 19.4 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 3.69 (ddd, J = 3.4, 12.4, 32.9 Hz, 1H), 3.01 - 2.82 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.50 (S,4H), 1.75 (s, 1H). LC(방법 A): tR = 2.02min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 628.
(2S,4R)-1-(2-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(711)
반응식 202
DMF(1 mL) 중의 2-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)아세트산(26 mg, 0.084 mmol) 및 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(29 mg, 0.09mmol)의 혼합물에, TBTU(40 mg, 0.126 mmol)에 이어서 DIEA(0.073 mL, 0.42 mmol)를 실온에서 교반하면서 가했다. 15분 후, NaHCO3 aq를 가해 침전물을 형성했다. 고체를 여과에 의해 수집하고 용리제로서 DCM(5%) 중의 MeOH를 갖는 ptlc로 정제하여 (2S,4R)-1-(2-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(15.6 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 9.29 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 0.7, 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 0.7, 7.8 Hz, 1H), 5.33 (dt, J = 3.7, 52.8 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 1H), 3.91 - 3.63 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.62 - 2.44 (m, 2H), 1.79 (s, 1H). LC(방법 A): tR = 1.69 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 579.
(2S,4R)-N1-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)-N2-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복스아마이드(203)
반응식 203
단계 1: 2-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)아세틸 아자이드(S2)
DCM(10 mL) 중의 2-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)아세트산(0.26 g, 0.88 mmol)를 2시간 동안 실온에서 TEA(0.4 mL, 2.2 mmol)의 존재 하에 DPPA(0.4 mL, 1.8 mmol))로 처리했다. 용매를 증발시키고 잔사를 헥산(0 내지 100%) 중의 AcOEt를 갖는 ISCO 상에서 정제하여 2-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)아세틸 아자이드(0.216 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:1-(3-이소시아네이토-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-온(S3)
2-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)아세틸 아자이드(0.216 g, 0.675 mmol)를 톨루엔 중에서 100℃에서 1시간 동안 가열했다. 용매를 감압 하에 증발시켜 1-(3-이소시아네이토-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-온(0.2 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (2S,4R)-N1-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)-N2-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복스아마이드(203)
THF(1 mL) 중의 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(32.5 mg, 0.1 mmol)에, TEA(0.042 mL, 0.3 mmol)에 이어서 1-(3-이소시아네이토-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-온(0.031 g, 0.105 mmol)을 실온에서 교반하면서 가했다. 1시간 후, AcOEt를 가해 혼합물을 희석하고 NaHCO3 aq, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 물질을 용리제로서 DCM(0 내지 10%) 중의 MeOH를 갖는 ISCO로 정제하여 (2S,4R)-N1-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)-N2-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복스아마이드(40 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 9.33 - 9.26 (m, 1H), 8.81 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 0.7, 7.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 52.6 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.81 (m, 2H), 2.86 - 2.59 (m, 4H), 2.57 - 2.36 (m, 4H). LC(방법 A): tR = 1.69 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 580.
(2S,4R)-1-(2-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(293)
반응식 204
THF(1 mL) 중의 (2S,4R)-N-(2-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(37.3 mg, 0.1 mmol)에, TEA(0.028 mL, 0.2 mmol)에 이어서 1-(3-이소시아네이토-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-온(0.031 g, 0.105 mmol)을 실온에서 교반하면서 가했다. 1시간 후, AcOEt를 가해 혼합물을 희석하고 NaHCO3 aq, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용리제로서 조 DCM(0 내지 10%) 중의 MeOH를 갖는 ISCO로 정제하여 (2S,4R)-1-(2-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(44 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 9.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 (ddd, J = 1.7, 7.4, 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 7.17 (td, J = 1.1, 8.0 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 1.7, 6.8, 7.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.49 - 5.29 (m, 1H), 4.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.5, 21.4 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J = 3.6, 11.4, 32.5 Hz, 1H), 2.82 - 2.49 (m, 5H), 2.42 (s, 3H). LC(방법 A): tR = 2.18 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 629.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(654)
반응식 205
단계 1: 1-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)에탄-1-온(S2)
1.1 L THF 및 3.3 L 다이에틸 에터의 혼합물 중의 5-브로모-1H-인다졸-3-카보니트릴(110 g)의 빙냉 용액에, 메틸 마그네슘 브로마이드(THF 중의 1 M, 1.48 L, 3 당량)을 적가했다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반했다. 그 후 반응물을 0℃로 냉각시키고 Ph를 1.5 N HCl(pH 약 5)를 사용하여 5로 조정했다. 그 후 반응 물질을 실온에서 추가 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 층들을 분리하였다. 수성 층을 다시 EtOAc로 추출했다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켰다. 조 잔사를 DCM:헥산의 혼합물(1:2, 조질 중량을 기준으로 총 10 부피)로 재결정화하여 갈색 고체(100 g)를 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF(1.6 L) 중의 1-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)에탄-1-온(155 g, 1 당량) 및 칼륨 카보네이트(225.6 g, 2.5 당량)에 3급-부틸 브로모아세테이트(136 mL, 1.2 당량)를 실온에서 적가했다. 생성 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반했다. 그 후 반응 혼합물을 물(16 L)에 붓고 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 186 g의 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S4)
DMF(10 vol) 중의3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인다졸-1-일)아세테이트(1 당량), 4,4,4'4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사볼란(1.1 당량), 및 칼륨 아세테이트(3 당량)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센다이클로로팔라듐(II)(0.06 당량)을 이어서 아르곤 하에서 가하고 반응 혼합물을 밤새 90℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc 및 물로 희석했다. 이어서, 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 S4를 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S6)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(5, 1 당량)의 용액에 화합물 S4(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S6을 수득하였다.
단계 5: 2-(3-아세틸-5-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S7)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S6(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 6: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(654)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S7(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 654를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 - 2.31 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.52 - 2.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.95 - 4.15 (m, 1H), 4.20 - 4.32 (m, 1H), 4.64 - 4.79 (m, 1H), 5.50 - 5.72 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 11.34 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.71. LC(방법 A): t R = 1.26 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 619.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(655)
반응식 206
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 6-브로모-2-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(10 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(655)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S5, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 655를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 - 0.97 (m, 2H), 1.04 - 1.11 (m, 2H), 2.08 - 2.31 (m, 2H), 2.55 - 2.62 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.97 - 4.14 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 12.5, 22.3 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 7.5, 9.5 Hz, 1H), 5.49 - 5.71 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.82 - 7.94 (m, 2H), 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 11.34 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.72. LC(방법 A): t R = 2.00 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 646.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(669)
반응식 207
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 669를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 - 0.94 (m, 3H), 0.99 - 1.11 (m, 3H), 1.88 - 1.98 (m, 1H), 2.09 - 2.19 (m, 1H), 2.23 - 2.42 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.84 - 3.93 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 5.5, 9.1 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.83 - 7.97 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 11.12 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 2.12 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 640.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(672)
반응식 208
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 672를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 - 0.94 (m, 2H), 1.02 - 1.10 (m, 2H), 2.07 - 2.28 (m, 2H), 2.55 - 2.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.91 - 4.13 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 12.5, 22.2 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.48 - 5.70 (m, 2H), 5.84 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.93 (m, 2H), 7.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.86 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.70, -55.15. LC(방법 A): t R = 2.35 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 651.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(673)
반응식 209
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 673을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 - 0.90 (m, 1H), 0.94 - 0.99 (m, 2H), 1.05 - 1.16 (m, 3H), 1.88 - 2.03 (m, 1H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.25 - 2.32 (m, 1H), 2.36 - 2.45 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 3.87 - 3.97 (m, 1H), 4.46 - 4.60 (m, 1H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.97 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.80 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 2.28 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 639.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(674)
반응식 210
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 674를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 - 0.96 (m, 2H), 1.04 - 1.11 (m, 2H), 2.09 - 2.28 (m, 2H), 2.60 (d, J = 20.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.96 - 4.14 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 12.6, 22.4 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.47 - 5.70 (m, 2H), 5.84 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.92 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.66. LC(방법 A): t R = 2.16 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 645.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(675)
반응식 211
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 675를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 - 0.94 (m, 2H), 1.03 - 1.10 (m, 2H), 2.10 - 2.31 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.55 - 2.64 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.96 - 4.13 (m, 1H), 4.19 - 4.34 (m, 1H), 4.69 (t, J = 7.5, 9.4 Hz, 1H), 5.48 - 5.70 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.78 - 7.96 (m, 2H), 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 11.22 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.72. LC(방법 A): t R = 2.11 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 660.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(656)
반응식 212
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 6-브로모-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계
2: 2
-(3-아세틸-5-(2-
메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
-6-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(10 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(656)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S5, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 656을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 - 2.27 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.53 - 2.65 (m, 1H), 3.92 - 4.09 (m, 1H), 4.17 - 4.29 (m, 1H), 4.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.49 - 5.66 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.68 (m, 2H), 7.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.87 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.65, -55.12. LC(방법 A): t R = 2.00 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 624.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(657)
반응식 213
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 657을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 - 2.24 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.54 - 2.63 (m, 1H), 3.92 - 4.08 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 12.7, 21.9 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.48 - 5.65 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.61 - 7.69 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.59. LC(방법 A): t R = 1.94 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 632.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(658)
반응식 214
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 6-브로모-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(10 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 1: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(658)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(5, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 - 2.28 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.54 - 2.63 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.95 - 4.11 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 12.2, 22.3 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.50 - 5.70 (m, 2H), 5.84 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.73 - 6.79 (m, 1H), 7.72-7.31 (m, 1H), 7.83 - 7.94 (m, 4H), 8.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.72 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.67, -85.71. LC(방법 A): t R = 2.00 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 607.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(662)
반응식 215
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 662를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 - 2.34 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.55 - 2.62 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.97 - 4.14 (m, 1H), 4.20 - 4.33 (m, 1H), 4.66 - 4.75 (m, 1H), 5.49 - 5.71 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.75 - 7.97 (m, 2H), 8.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 11.22 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.72. LC(방법 A): t R = 1.86 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 634.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(666)
반응식 216
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 666을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 - 0.90 (m, 1H), 1.01 - 1.07 (m, 1H), 1.87 - 1.98 (m, 1H), 2.22 - 2.41 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.85 - 3.91 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 5.4, 9.1 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.86 - 7.95 (m, 2H), 8.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).LC(방법 A): t R = 1.99 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 628.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(670)
반응식 217
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 670을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 - 0.85 (m, 1H), 0.99 - 1.11 (m, 1H), 1.87 - 1.96 (m, 1H), 2.20 - 2.29 (m, 1H), 2.30 - 2.39 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.85 - 3.95 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 5.5, 9.0 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.93 (m, 2H), 7.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.63 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -55.11. LC(방법 A): t R = 2.23 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 619.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(659)
반응식 218
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(3S)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 6-브로모-2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(10 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(659)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 659를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 - 0.88 (m, 1H), 1.02 - 1.10 (m, 1H), 1.87 - 1.97 (m, 1H), 2.25 - 2.40 (m, 2H), 2.49 - 2.53 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.84 - 3.92 (m, 1H), 4.47 - 4.55 (m, 1H), 5.64 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.94 (m, 2H), 7.97 - 8.01 (m, 1H), 8.44 - 8.48 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.19 - 9.23 (m, 1H), 9.27 (s, 1H), 11.13 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 1.69 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 614.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(660)
반응식 219
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 660을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 - 0.88 (m, 1H), 1.03 (dd, J = 5.0, 9.1 Hz, 1H), 1.88 - 1.96 (m, 1H), 2.17 - 2.28 (m, 1H), 2.31 - 2.40 (m, 1H), 2.51 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.80 - 3.92 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 5.4, 9.1 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.93 (m, 2H), 7.97 - 8.06 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.76 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 1.87 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 613.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(661)
반응식 220
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 661을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 - 2.30 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.55 - 2.63 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.97 - 4.13 (m, 1H), 4.18 - 4.34 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 7.6, 9.5 Hz, 1H), 5.49 - 5.70 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.9, 7.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.93 - 8.07 (m, 3H), 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.66. LC(방법 A): t R = 1.70 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 619.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(663)
반응식 221
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 663을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 - 2.30 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.55 - 2.62 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.98 - 4.12 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 12.5, 22.2 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.48 - 5.69 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.87 (m, 2H), 7.89 - 7.95 (m, 1H), 7.97 - 8.01 (m, 1H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 11.22 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.72. LC(방법 A): t R = 1.66 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 634.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(664)
반응식 222
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(10 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(664)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(5, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 664를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.83 - 0.92 (m, 1H), 1.02 - 1.08 (m, 1H), 1.93 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.24 - 2.42 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.82 - 3.92 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 5.4, 9.1 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.99 (m, 2H), 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 - 8.56 (m, 2H), 8.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 11.13 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 1.77 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 600.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(665)
반응식 223
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 665를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 - 2.32 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.55 - 2.63 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.97 - 4.13 (m, 1H), 4.21 - 4.32 (m, 1H), 4.66 - 4.75 (m, 1H), 5.50 - 5.71 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.6, 8.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.48 - 8.56 (m, 1H), 8.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 11.22 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.71. LC(방법 A): t R = 1.75 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 620.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(667)
반응식 224
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 667을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 - 0.93 (m, 1H), 1.02 - 1.11 (m, 1H), 1.89 - 1.98 (m, 1H), 2.23 - 2.31 (m, 1H), 2.33 - 2.41 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.85 - 3.92 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 5.4, 9.1 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.97 (m, 2H), 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 - 8.53 (m, 1H), 8.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 1.88 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 614.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(668)
반응식 225
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 668을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 - 2.28 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 6.4, 12.4 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.94 - 4.13 (m, 1H), 4.20 - 4.33 (m, 1H), 4.78 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.49 - 5.71 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.92 - 8.01 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.47 - 9.50 (m, 1H), 10.87 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.69, -55.12. LC(방법 A): t R = 2.02 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 610.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(671)
반응식 226
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 671을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 - 0.86 (m, 1H), 1.00 - 1.10 (m, 1H), 1.88 - 1.99 (m, 1H), 2.20 - 2.28 (m, 1H), 2.31 - 2.40 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 3.85 - 3.92 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 5.5, 9.0 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 - 8.02 (m, 3H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.63 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -55.16. LC(방법 A): t R = 2.13 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 605.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(344)
반응식 227
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 5-브로모-2-메틸피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3 (2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(344)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 344를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 - 2.32 (m, 1H), 2.54 - 2.61 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.93 - 4.11 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 12.5, 22.1 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.49 - 5.70 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.94 - 8.09 (m, 2H), 8.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.03 (s, 2H), 10.86 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.70, -55.14. LC(방법 A): t R = 1.88 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 586.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(345)
반응식 228
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 345를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 - 2.24 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.54 - 2.61 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.94 - 4.15 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 12.5, 22.2 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.47 - 5.67 (m, 2H), 5.84 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 8.43 (s, 1H), 9.04 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 10.90 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.66. LC(방법 A): t R = 1.81 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 594.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(349)
반응식 229
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 349를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 - 2.32 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.55 - 2.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.95 - 4.12 (m, 1H), 4.18 - 4.31 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 7.5, 9.5 Hz, 1H), 5.49 - 5.71 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.03 (s, 2H), 9.13 (s, 1H), 11.21 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.73. LC(방법 A): t R = 1.58 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 595.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(350)
반응식 230
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 350을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 - 0.89 (m, 1H), 1.01 - 1.10 (m, 1H), 1.89 - 1.97 (m, 1H), 2.18 - 2.43 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.84 - 3.94 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 5.5, 9.1 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 9.27 (s, 1H), 11.12 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 1.62 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 575.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(365)
반응식 231
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 365를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 - 0.89 (m, 1H), 1.00 - 1.10 (m, 1H), 1.86 - 1.99 (m, 1H), 2.20 - 2.29 (m, 1H), 2.30 - 2.42 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.84 - 3.95 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 5.4, 9.1 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.44 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 9.04 (s, 2H), 9.13 (s, 1H), 10.99 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 1.73 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 589.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-클로로피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(368)
반응식 232
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-클로로피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 368을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 - 2.31 (m, 1H), 2.54 - 2.62 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.97 - 4.15 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 12.5, 22.2 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 7.5, 9.6 Hz, 1H), 5.51 - 5.72 (m, 2H), 5.86 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 8.43 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 9.25 (s, 1H), 11.32 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.74. LC(방법 A): t R = 1.41 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 537.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-클로로피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(375)
반응식 233
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-클로로피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 375를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.83 - 0.88 (m, 1H), 1.00 - 1.10 (m, 1H), 1.87 - 2.00 (m, 1H), 2.24 - 2.31 (m, 1H), 2.32 - 2.41 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.82 - 3.93 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 5.4, 9.1 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 9.26 (s, 1H), 11.10 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 1.56 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 531.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(581)
반응식 234
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 581을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 - 2.34 (m, 1H), 2.54 - 2.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.96 - 4.14 (m, 1H), 4.20 - 4.34 (m, 1H), 4.76 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.51 - 5.74 (m, 2H), 5.87 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 9.58 (s, 1H), 11.54 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.66, -66.42. LC(방법 A): t R = 1.64min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 571.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(582)
반응식 235
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 582를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 - 2.28 (m, 1H), 2.59 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.93 - 4.11 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 12.4, 22.0 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.48 - 5.71 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.72 - 6.77 (m, 1H), 7.52 (t, J = 73.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.92 (m, 4H), 8.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.04 (s, 2H), 10.74 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.68, -88.83 - -83.99 . LC(방법 A): t R = 1.77 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 568.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(352)
반응식 236
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-(비스(3급-부톡시카본일)아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 2-[비스(3급-부톡시카본일)아미노]-5-브로모피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(352)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 352를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 - 0.88 (m, 1H), 0.99 - 1.09 (m, 1H), 1.88 - 1.98 (m, 1H), 2.21 - 2.41 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.84 - 3.90 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 5.5, 9.1 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.72 - 7.83 (m, 2H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 9.27 (s, 1H), 11.12 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 1.42 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 576.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(353)
반응식 337
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 353을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 - 2.32 (m, 1H), 2.55 - 2.62 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.97 - 4.13 (m, 1H), 4.19 - 4.31 (m, 1H), 4.66 - 4.73 (m, 1H), 5.50 - 5.66 (m, 2H), 5.82 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 7.69 - 7.82 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 9.26 (s, 1H), 11.34 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.73. LC(방법 A): t R = 1.25 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 582.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(364)
반응식 238
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 364를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 - 0.84 (m, 1H), 0.98 - 1.08 (m, 1H), 1.82 - 1.97 (m, 1H), 2.19 - 2.29 (m, 1H), 2.30 - 2.40 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.82 - 3.91 (m, 1H), 4.38 - 4.54 (m, 1H), 5.60 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.77 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.31 (m, 1H), 8.59 (s, 2H), 10.75 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 1.61min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 575.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(432)
반응식 239
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 432를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 - 2.29 (m, 1H), 2.54 - 2.61 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.93 - 4.11 (m, 1H), 4.18 - 4.31 (m, 1H), 4.67 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.47 - 5.65 (m, 2H), 5.81 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.81 (m, 2H), 8.26 (q, J = 1.9, 2.7 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 10.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.67. LC(방법 A): t R = 1.55 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 611.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(434)
반응식 240
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 434를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 - 0.87 (m, 1H), 0.98 - 1.09 (m, 1H), 1.83 - 1.95 (m, 1H), 2.19 - 2.26 (m, 1H), 2.29 - 2.36 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.82 - 3.90 (m, 4H), 4.47 (dd, J = 5.3, 9.1 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.7, 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 10.70 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 1.72 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 605.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(435)
반응식 241
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 435를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.00 (s, 3H), 2.12 - 2.29 (m, 1H), 2.57 - 2.69 (m, 4H), 3.92 - 4.12 (m, 1H), 4.15 - 4.32 (m, 1H), 4.60 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.47 - 5.64 (m, 2H), 5.81 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.77 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 10.44 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -176.04. LC(방법 A): t R = 1.28 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 595.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(446)
반응식 242
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 446을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.83 - 0.90 (m, 1H), 1.01 - 1.09 (m, 1H), 1.85 - 1.97 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.24 - 2.32 (m, 1H), 2.34 - 2.46 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.75 - 3.86 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 5.0, 9.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.80 (m, 2H), 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 10.23 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 1.4 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 589.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(451)
반응식 243
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 451을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 - 2.25 (m, 1H), 2.53 - 2.60 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.92 - 4.12 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 12.5, 22.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.70 (m, 1H), 5.46 - 5.64 (m, 2H), 5.80 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 7.70 - 7.79 (m, 2H), 7.82 - 7.88 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 3.3, 8.9 Hz, 1H), 8.25 - 8.29 (m, 1H), 8.58 (s, 2H), 11.07 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.66, -120.38. LC(방법 A): t R = 1.56 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 599.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(458)
반응식 244
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 458을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.86 (m, 1H), 0.99 - 1.07 (m, 1H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 2.19 - 2.28 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 9.2, 13.5 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.75 - 3.92 (m, 1H), 4.38 - 4.51 (m, 1H), 5.59 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 7.71 - 7.81 (m, 2H), 7.83 - 7.88 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 3.3, 8.9 Hz, 1H), 8.27 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 10.83 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -120.93. LC(방법 A): t R = 1.71 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 593.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(1-(S2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(558)
반응식 245
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-4-플루오로-N-(1-(S2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 558을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.01 - 2.28 (m, 1H), 2.53 - 2.61 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.89 - 4.10 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 12.5, 22.0 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.92 - 5.14 (m, 2H), 5.46 - 5.64 (m, 2H), 5.81 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.67 - 7.83 (m, 3H), 8.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 10.78 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.89, -70.29. LC(방법 A): t R = 1.23 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 574.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(559)
반응식 246
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(560)
반응식 43
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 560을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 - 2.29 (m, 1H), 2.54 - 2.60 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.93 - 4.12 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 12.5, 22.2 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.47 - 5.66 (m, 2H), 5.81 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.81 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 11.14 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.60, -66.63. LC(방법 A): t R = 1.63min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 571.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-2-카복스아마이드(563)
반응식 248
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-4-플루오로-N-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 563을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 - 2.30 (m, 1H), 2.53 - 2.61 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.93 - 4.10 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 12.4, 22.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.81 (m, 1H), 5.48 - 5.66 (m, 2H), 5.82 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.22 - 7.34 (m, 2H), 7.71 - 7.81 (m, 2H), 7.84 - 7.90 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 10.19 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.66, -140.58,-57.93. LC(방법 A): t R = 1.81 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 604.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(620)
반응식 249
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 620을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 - 1.06 (m, 2H), 1.23 - 1.29 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.55 - 3.64 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 5.1, 9.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.81 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 10.28 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 1.64 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 603.
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(635)
반응식 250
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,2S,5S)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 635를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.74 - 0.91 (m, 2H), 1.84 - 1.93 (m, 1H), 2.01 - 2.13 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 3.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 5.2, 9.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.49 - 5.69 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.78 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 10.29 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 1.43 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 589.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(354)
반응식 251
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 5-브로모-2-사이클로프로필피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(354)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 354를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 - 1.13 (m, 4H), 2.08 - 2.31 (m, 2H), 2.55 - 2.62 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.97 - 4.14 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 12.5, 22.3 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 7.5, 9.5 Hz, 1H), 5.50 - 5.72 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 9.26 (s, 1H), 11.33 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.73. LC(방법 A): t R = 1.87 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 607.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(536)
반응식 252
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 536을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.83 - 0.90 (m, 1H), 1.01 - 1.13 (m, 5H), 1.89 - 2.00 (m, 1H), 2.20 - 2.42 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.82 - 3.92 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 5.5, 9.1 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.91 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 9.27 (s, 1H), 11.12 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 2.01 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 601.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(681)
반응식 253
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 6-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(681)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 681을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.07 - 2.28 (m, 1H), 2.54 - 2.65 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.95 - 4.13 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 12.5, 22.2 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 7.6, 9.4 Hz, 1H), 5.46 - 5.70 (m, 2H), 5.84 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.94 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.66. LC(방법 A): t R = 2.11 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 633.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(3급-부틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(682)
반응식 254
단계
1: 3급
-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-
(3급-부틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘
-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol)6-브로모-2-(3급-부틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-(3급-부틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(3급-부틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(682)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 682를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9H), 2.07 - 2.28 (m, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 3.95 - 4.11 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 12.5, 22.2 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.47 - 5.70 (m, 2H), 5.84 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.74 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.7, 8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.66. LC(방법 A): t R = 2.49 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 661.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(사이클로프로필아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(367)
반응식 255
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-(사이클로프로필아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 5-브로모-N-사이클로프로필피리미딘-2-아민(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-(사이클로프로필아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(사이클로프로필아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(367)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 367을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.49 - 0.55 (m, 2H), 0.68 - 0.77 (m, 2H), 2.08 - 2.28 (m, 1H), 2.54 - 2.61 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.73 - 2.81 (m, 1H), 3.96 - 4.14 (m, 1H), 4.15 - 4.32 (m, 1H), 4.61 - 4.76 (m, 1H), 5.47 - 5.65 (m, 2H), 5.81 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.82 (m, 3H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 10.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.68. LC(방법 A): t R = 1.77 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 621.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-(사이클로프로필아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(380)
반응식 256
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 380을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.48 - 0.56 (m, 2H), 0.66 - 0.75 (m, 2H), 0.81 - 0.89 (m, 1H), 1.00 - 1.10 (m, 1H), 1.88 - 1.98 (m, 1H), 2.20 - 2.41 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.73 - 2.81 (m, 1H), 3.79 - 3.95 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 5.5, 9.1 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.85 (m, 2H), 8.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 9.27 (s, 1H), 11.12 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 1.75 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 616.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(하이드록시메틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(374)
반응식 257
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-(하이드록시메틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 (5-클로로피리미딘-2-일)메탄올(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3 (2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-(하이드록시메틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
질소 분위기 하에 화합물 S3(1 당량)의 용액에 4N 다이옥산 HCl(10 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(하이드록시메틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(374)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 374를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 - 2.30 (m, 1H), 2.53 - 2.62 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.96 - 4.11 (m, 1H), 4.17 - 4.32 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 5.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.48 - 5.70 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.94 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 10.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.66. LC(방법 A): t R = 1.42 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 596.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(하이드록시메틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(398)
반응식 258
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 398을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 - 2.31 (m, 1H), 2.54 - 2.62 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.04 - 3.17 (m, 1H), 3.97 - 4.12 (m, 1H), 4.20 - 4.32 (m, 1H), 4.65 - 4.72 (m, 3H), 5.50 - 5.73 (m, 2H), 5.86 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.96 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 9.26 (s, 1H), 11.34 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.72. LC(방법 A): t R = 1.24 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 597.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(379)
반응식 259
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 5-브로모-N-메틸피리미딘-2-아민(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3 (2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(379)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 379를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.80 - 0.87 (m, 1H), 0.99 - 1.07 (m, 1H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 2.21 - 2.42 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.87 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.81 - 3.94 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 5.5, 9.1 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 1H), 7.70 - 7.84 (m, 2H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 9.27 (s, 1H), 11.12 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 1.61 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 590.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(390)
반응식 260
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 390을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 - 2.27 (m, 1H), 2.54 - 2.59 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.87 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 3.94 - 4.12 (m, 1H), 4.17 - 4.32 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 7.6, 9.4 Hz, 1H), 5.46 - 5.66 (m, 2H), 5.81 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.80 (m, 3H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 10.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.68. LC(방법 A): t R = 1.64 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 595.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(384)
반응식 261
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 5-브로모-2-메톡시피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3 (2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(384)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 384를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 - 2.27 (m, 1H), 2.54 - 2.61 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.99 (S,4H), 4.18 - 4.32 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 7.6, 9.4 Hz, 1H), 5.47 - 5.69 (m, 2H), 5.83 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.94 (s, 2H), 10.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.67. LC(방법 A): t R = 1.84 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 596.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(385)
반응식 262
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 385를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.80 - 0.90 (m, 1H), 1.00 - 1.08 (m, 1H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 2.22 - 2.45 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.85 - 3.93 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.50 (dd, J = 5.5, 9.1 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.90 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 9.27 (s, 1H), 11.12 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 1.8 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 591.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(431)
반응식 263
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 431을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 - 2.26 (m, 1H), 2.53 - 2.64 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99 (S,4H), 4.16 - 4.34 (m, 1H), 4.64 - 4.71 (m, 1H), 5.47 - 5.66 (m, 2H), 5.83 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.85 (m, 2H), 8.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.94 (s, 2H), 10.94 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.67. LC(방법 A): t R = 1.93 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 626.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(433)
반응식 264
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 433을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 - 0.86 (m, 1H), 0.99 - 1.10 (m, 1H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 2.17 - 2.27 (m, 1H), 2.30 - 2.39 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.83 (S,4H), 3.99 (s, 3H), 4.47 (dd, J = 5.2, 9.1 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.89 (m, 2H), 8.38 - 8.44 (m, 1H), 8.95 (s, 2H), 10.70 (s, 1H).LC(방법 A): t R = 2.08 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 620.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(436)
반응식 265
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 436을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.00 (s, 3H), 2.11 - 2.30 (m, 1H), 2.64 (S,4H), 3.99 (S,4H), 4.19 - 4.33 (m, 1H), 4.61 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.47 - 5.67 (m, 2H), 5.84 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 10.44 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -176.04. LC(방법 A): t R = 1.67 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 610.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(445)
반응식 266
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 445를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 - 0.93 (m, 1H), 1.03 - 1.09 (m, 1H), 1.89 - 1.98 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.21 - 2.32 (m, 1H), 2.36 - 2.43 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.75 - 3.86 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.43 (dd, J = 5.0, 9.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.88 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 10.23 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 1.76 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 604.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(450)
반응식 267
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 450을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 - 2.25 (m, 1H), 2.54 - 2.61 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.93 - 4.10 (m, 4H), 4.17 - 4.31 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 7.5, 9.5 Hz, 1H), 5.47 - 5.68 (m, 2H), 5.83 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.89 (m, 3H), 8.03 - 8.09 (m, 1H), 8.37 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.94 (s, 2H), 11.07 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.71, -120.37. LC(방법 A): t R = 1.91 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 614.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(457)
반응식 268
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 457을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 - 0.88 (m, 1H), 0.99 - 1.09 (m, 1H), 1.87 - 1.94 (m, 1H), 2.17 - 2.28 (m, 1H), 2.30 - 2.40 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.82 - 3.91 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.45 (dd, J = 5.4, 9.1 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.4, 9.1, 9.6 Hz, 3H), 8.05 (dd, J = 3.3, 8.9 Hz, 1H), 8.37 - 8.40 (m, 1H), 8.94 (s, 2H), 10.83 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -120.70. LC(방법 A): t R = 2.06 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 608.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(632)
반응식 269
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 632를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 - 1.09 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 2.05 (S,4H), 2.53 - 2.60 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.57 - 3.64 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.37 - 4.49 (m, 1H), 5.57 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.96 (s, 2H), 10.28 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 1.97 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 618.
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(634)
반응식 270
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,2S,5S)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 634를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 - 0.90 (m, 2H), 1.87 - 1.96 (m, 1H), 2.01 - 2.10 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 3.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.01 - 4.09 (m, 1H), 4.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 10.30 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 1.75 min. LC/MS(EI) m/z:[M + H]+ 604.
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(641)
반응식 271
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,2S,5S)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 641을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.48 - 0.59 (m, 2H), 0.68 - 0.81 (m, 3H), 0.83 - 0.89 (m, 1H), 1.81 - 1.93 (m, 2H), 2.04 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.01 - 4.09 (m, 1H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.53 - 5.67 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 10.25 (s, 1H). LC(방법 A): t R = 1.92 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 630.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-에틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(388)
반응식 272
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-에틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 5-브로모-2-에틸피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3 (2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-에틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-에틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(388)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 388을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.12 - 2.33 (m, 1H), 2.55 - 2.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.97 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.98 - 4.13 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 12.5, 22.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.74 (m, 1H), 5.49 - 5.70 (m, 2H), 5.86 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.88 (m, 2H), 8.43 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 9.26 (s, 1H), 11.34 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.73. LC(방법 A): t R = 1.7 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 595.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-에틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(566)
반응식 273
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 566을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.05 - 2.26 (m, 1H), 2.54 - 2.61 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.96 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.95 - 4.13 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 22.4, 12.7 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.47 - 5.70 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 11.01 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.66. LC(방법 A): t R = 1.9 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 594.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-이소프로필피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(389)
반응식 274
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-이소프로필피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 5-브로모-2-이소프로필피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-이소프로필피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-이소프로필피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(389)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 389를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.08 - 2.32 (m, 1H), 2.53 - 2.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.16 - 3.26 (m, 1H), 3.97 - 4.14 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 12.8, 21.9 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 7.5, 9.5 Hz, 1H), 5.50 - 5.72 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 1.3 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 9.26 (s, 1H), 11.34 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.73. LC(방법 A): t R = 1.96 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 609.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-이소프로필피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(567)
반응식 275
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 567을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.05 - 2.27 (m, 1H), 2.55 - 2.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.17 - 3.26 (m, 1H), 3.95 - 4.13 (m, 1H), 4.19 - 4.31 (m, 1H), 4.62 - 4.73 (m, 1H), 5.48 - 5.69 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 9.06 (s, 2H), 11.01 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.66. LC(방법 A): t R = 2.15min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 608.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(시아노메틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(391)
반응식 276
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-(시아노메틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 2-(5-브로모피리미딘-2-일)아세토니트릴(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-(시아노메틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(시아노메틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(391)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 391을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 - 2.27 (m, 1H), 2.57 - 2.65 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.96 - 4.12 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 12.5, 22.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.65 - 4.75 (m, 1H), 5.48 - 5.72 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 6.0, 7.6 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 10.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.68. LC(방법 A): t R = 1.73 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 605.
3급-부틸 ((5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-일)메틸)카바메이트(403)
반응식 277
단계 1: 3급-부틸 ((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)메틸)카바메이트(S3)
다이옥산(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량), AcOK(3 당량), 및 화합물 2(1.2 당량)의 혼합물에 실온에서 질소 하에 교반하고 Pd(dppf)Cl2(0.05 당량)를 한 번에 가했다. 생성 혼합물을 질소 하에 90℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-(((3급-부톡시카본일)아미노)메틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S5)
다이옥산 및 물(9:1 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 실온에서 질소 분위기 하에 CS2CO3(3 당량) 및 화합물 S4를 가했다. 생성 혼합물을 질소 하에 90℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 다이옥산으로 세척했다. 여액을 고진공 하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 S5를 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 ((5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-일)메틸)카바메이트(403)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S5(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 403을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 9H), 2.08 - 2.31 (m, 1H), 2.54 - 2.62 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.97 - 4.13 (m, 1H), 4.18 - 4.31 (m, 1H), 4.40 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.68 (t, J = 7.6, 9.5 Hz, 1H), 5.48 - 5.69 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.91 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 10.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.67. LC(방법 A): tR = 2.09 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 695.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(아미노메틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(404)
반응식 278
화합물 403(1 당량)의 용액에 질소 분위기 하에 4N HCl 다이옥산(10 vol)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이어서 농축시켜 화합물 404를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 - 2.29 (m, 1H), 2.55 - 2.63 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.98 - 4.13 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 12.5, 22.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.45 (m, 2H), 4.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.49 - 5.73 (m, 2H), 5.87 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.96 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.48 - 8.61 (m, 3H), 9.26 (s, 2H), 11.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.68. LC(방법 A): t R = 1.16 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 595.
(2S,4R)-1-(2-(5-(2-(아세트아마이도메틸)피리미딘-5-일)-3-아세틸-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(406)
반응식 279
DCM(10 vol) 중의 화합물 404(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 아세틸 클로라이드(1.1 당량), 및 TEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 406을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.93 (s, 3H), 2.06 - 2.27 (m, 1H), 2.55 - 2.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.96 - 4.12 (m, 1H), 4.19 - 4.31 (m, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.47 - 5.70 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.92 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.42 - 8.50 (m, 2H), 9.10 (s, 2H), 10.99 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.67. LC(방법 A): t R = 1.41 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 637.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(683)
반응식 280
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 6-브로모-2-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3 (2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(683)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 683을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 - 2.28 (m, 1H), 2.55 - 2.62 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.94 - 4.14 (m, 1H), 4.19 - 4.32 (m, 1H), 4.69 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.48 - 5.69 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.95 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.65, -120.78. LC(방법 A): t R = 2.09 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 623.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(684)
반응식 281
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 6-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(684)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 684를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 - 2.28 (m, 1H), 2.55 - 2.64 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 3.95 - 4.12 (m, 1H), 4.20 - 4.30 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 7.5, 9.4 Hz, 1H), 5.48 - 5.71 (m, 2H), 5.86 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.98 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.52 - 8.60 (m, 1H), 9.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.65,-60.94. LC(방법 A): t R = 2.43 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 673.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(5-메틸피라진-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(465)
반응식 282
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(5-메틸피라진-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 2-브로모-5-메틸피라진(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(5-메틸피라진-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(5-메틸피라진-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(465)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 465를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.04 - 2.27 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.57 - 2.62 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.96 - 4.15 (m, 1H), 4.17 - 4.33 (m, 1H), 4.63 - 4.74 (m, 1H), 5.48 - 5.68 (m, 2H), 5.83 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 1.7, 8.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.87 - 8.92 (m, 1H), 9.14 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.66. LC(방법 A): t R = 1.86 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 580.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(5-메틸피라진-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(467)
반응식 283
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 467을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.00 (s, 3H), 2.12 - 2.30 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.58 - 2.70 (m, 4H), 3.93 - 4.12 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 12.5, 21.9 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.48 - 5.66 (m, 2H), 5.84 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 1.6, 8.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.45 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -176.03. LC(방법 A): t R = 1.69 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 594.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(468)
반응식 284
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 4-브로모-2-메틸피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3 (2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(468)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 468을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.00 (s, 3H), 2.12 - 2.30 (m, 1H), 2.58 - 2.70 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 3.93 - 4.12 (m, 1H), 4.18 - 4.32 (m, 1H), 4.61 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.48 - 5.66 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 1.6, 8.9 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.45 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -176.01. LC(방법 A): t R = 1.57 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 594.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(693)
반응식 285
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 3-브로모-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(693)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 693을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 - 2.26 (m, 1H), 2.54 - 2.70 (m, 6H), 3.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 - 4.14 (m, 3H), 4.22 (dd, J = 12.5, 22.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.46 - 5.65 (m, 2H), 5.77 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.75 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.70. LC(방법 A): t R = 1.81 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 594.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(퀴나졸린-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(504)
반응식 286
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(퀴나졸린-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)퀴나졸린(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), Cs2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(퀴나졸린-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(퀴나졸린-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(504)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 504를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 - 2.30 (m, 1H), 2.54 - 2.62 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 3.96 - 4.16 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 12.5, 22.4 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 7.5, 9.5 Hz, 1H), 5.48 - 5.70 (m, 2H), 5.86 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 - 8.06 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 11.01 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.64. LC(방법 A): t R = 1.8 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 616.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(S2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(505)
반응식 287
단계
1: 3급
-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-(S2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 5-브로모-2-(S2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3 (2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-(S2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(S2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(505)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 505를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 - 2.26 (m, 1H), 2.53 - 2.63 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.93 - 4.11 (m, 1H), 4.16 - 4.34 (m, 1H), 4.67 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.11 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 5.47 - 5.69 (m, 2H), 5.83 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 10.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.67,-72.42. LC(방법 A): t R = 2.3min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 664.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(메틸설폰일)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(521)
반응식 208
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-(메틸설폰일)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 5-브로모-2-(메틸설폰일)피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3 (2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-(메틸설폰일)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(메틸설폰일)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(521)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 521을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 - 2.29 (m, 1H), 2.60 (d, J = 24.9 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.95 - 4.11 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 12.5, 22.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.5, 9.5 Hz, 1H), 5.47 - 5.73 (m, 2H), 5.86 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 - 8.09 (m, 3H), 8.54 - 8.64 (m, 1H), 9.43 (s, 2H), 10.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.66. LC(방법 A): t R = 1.71 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 644.
(2S,4R)-1-(2-(5-(2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일)-3-아세틸-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(522)
반응식 289
단계 1: 3급-부틸 2-(5-(2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일)-3-아세틸-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(5-(2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일)-3-아세틸-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(5-(2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일)-3-아세틸-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(522)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 522를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 - 2.28 (m, 1H), 2.55 - 2.63 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.97 - 4.13 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 12.7, 22.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.75 (m, 1H), 5.46 - 5.71 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.63 - 6.70 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.96 (m, 3H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.20 (s, 2H), 10.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.65. LC(방법 A): t R = 1.9 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 632.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(696)
반응식 290
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3 (2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(696)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 696을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.96 - 2.26 (m, 1H), 2.54 - 2.62 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.95 - 4.13 (m, 1H), 4.15 - 4.32 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 7.5, 9.5 Hz, 1H), 5.45 - 5.65 (m, 2H), 5.80 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.78 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.36 - 8.48 (m, 2H), 8.91 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 9.12 (s, 1H), 10.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.65. LC(방법 A): t R = 1.76 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 632.
메틸 2-(5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-일)아세테이트(540)
반응식 291
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-(2-메톡시-2-옥소에틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 메틸 2-(5-브로모피리미딘-2-일)아세테이트(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-(2-메톡시-2-옥소에틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
의 용액에 화합물 S3(1 당량) DCM(10 vol) 중의 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: 메틸 2-(5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-일)아세테이트(540)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 540을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 - 2.28 (m, 1H), 2.54 - 2.61 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.24 (dd, J = 12.5, 22.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.6, 9.4 Hz, 1H), 5.45 - 5.71 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.93 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 9.12 (s, 2H), 11.00 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.67. LC(방법 A): t R = 1.77 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 638.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(531)
반응식 292
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 메틸 5-브로모-2-(메틸티오)피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(531)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 531을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 - 2.25 (m, 1H), 2.54 - 2.61 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 3.96 - 4.12 (m, 1H), 4.18 - 4.33 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 7.6, 9.4 Hz, 1H), 5.44 - 5.69 (m, 2H), 5.84 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.99 (s, 2H), 10.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.67. LC(방법 A): t R = 2.17 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 612.
2-(5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-일)아세트산(533)
반응식 293
THF/H2O(3:1, 10 vol) 중의 메틸 2-(5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-일)아세테이트(540, 1 당량)의 용액에 LiOH(2.1 당량)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 2N HCl을 사용하여 중성화하고, 고체를 여과하고, 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 533을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 - 2.27 (m, 1H), 2.56 - 2.63 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.93 - 4.14 (m, 3H), 4.24 (dd, J = 12.6, 22.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.75 (m, 1H), 5.47 - 5.71 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.94 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.43 - 8.48 (m, 1H), 9.11 (s, 2H), 11.00 (s, 1H), 12.57 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.67. LC(방법 A): t R = 1.5 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 624.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(2-아미노-2-옥소에틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(532)
반응식 294
DMF(10 vol) 중의 화합물 533(1 당량)의 용액에 NH4Cl(5 당량), HATU(2.1 당량) 및 DIPEA(5 당량)를 0℃에서 질소 분위기 하에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 532를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 - 2.19 (m, 1H), 2.47 - 2.57 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.86 - 4.07 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 12.5, 22.2 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.40 - 5.63 (m, 2H), 5.77 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.84 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 9.00 (s, 2H), 10.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.67. LC(방법 A): t R = 1.36 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 623.
에틸 2-(5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-일)아세테이트(537)
반응식 295
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 에틸 2-(5-브로모피리미딘-2-일)아세테이트(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 TFA(5 vol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: 에틸 2-(5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-일)아세테이트(537)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 537을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.07 - 2.30 (m, 1H), 2.54 - 2.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.93 - 4.30 (m, 6H), 4.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.47 - 5.70 (m, 2H), 5.84 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.93 (m, 2H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.12 (s, 2H), 10.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.66. LC(방법 A): t R = 1.93 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 652.
에틸 2-(5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-일)아세테이트(539)
반응식 296
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 296을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.06 - 2.27 (m, 1H), 2.53 - 2.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.95 - 4.28 (m, 6H), 4.66 (dd, J = 7.5, 9.5 Hz, 1H), 5.46 - 5.69 (m, 2H), 5.84 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 3H), 8.04 (dd, J = 3.3, 8.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 11.07 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.70,-120.36. LC(방법 A): t R = 2.00 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 670.
에틸 2-(5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-일)아세테이트(540)
반응식 297
DMF(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(S2, 1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 540을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.12 - 2.30 (m, 1H), 2.55 - 2.71 (m, 4H), 3.93 - 4.32 (m, 6H), 4.61 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.47 - 5.68 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.91 (m, 2H), 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.12 (s, 2H), 10.45 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.03. LC(방법 A): t R = 1.77 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 666.
(2S,4R)-1-(2-(3-a아세틸-5-(2-(피리딘-4-일옥시)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(554)
반응식 298
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-(피리딘-4-일옥시)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 5-브로모-2-(피리딘-4-일옥시)피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-(피리딘-4-일옥시)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-a=아세틸-5-(2-(피리딘-4-일옥시)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(554)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 554를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 - 2.26 (m, 1H), 2.54 - 2.62 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.95 - 4.13 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 12.5, 22.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.6, 9.5 Hz, 1H), 5.47 - 5.71 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.34 - 6.46 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.97 (m, 2H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.85 - 8.99 (m, 2H), 9.26 (s, 2H), 10.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.66. LC(방법 A): t R = 1.69 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 659.
(5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-일)메틸 다이메틸카바메이트(555)
반응식 299
DCM(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 4-니트로페닐 카보노클로리데이트(S2, 1.5 당량), 및 DIPEA(3 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 1시간 동안, 이어서 다이메틸아민(1.5 당량) 및 DIPEA를 가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 555를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.04 - 2.28 (m, 1H), 2.54 - 2.60 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.94 - 4.11 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 12.5, 22.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.74 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.48 - 5.71 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.92 (m, 2H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.13 (s, 2H), 11.01 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.66. LC(방법 A): t R = 1.79 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 667.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(556)
반응식 300
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-(메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 N-(5-브로모피리미딘-2-일)메탄설폰아마이드(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-(메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(556)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 556을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 - 2.29 (m, 1H), 2.56 - 2.66 (m, 4H), 2.89 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 4.02 (dd, J = 12.1,37.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.30 (m, 1H), 4.62 - 4.72 (m, 1H), 5.44 - 5.70 (m, 2H), 5.74 - 5.89 (m, 1H), 7.19 - 7.29 (m, 1H), 7.31 - 7.52 (m, 2H), 7.66 - 7.76 (m, 1H), 7.78 - 7.89 (m, 1H), 7.99 - 8.07 (m, 2H), 8.17 - 8.22 (m, 1H), 8.95 - 9.00 (m, 1H), 10.99 - 11.03 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.65. LC(방법 A): t R = 1.63 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 659.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(737)
반응식 301
CH3CN(10 vol) 중의 화합물 S1(1 당량)의 용액에 질소 분위기 하에 K2CO3( 2 당량), 및 CH3I(1.1 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고 이어서 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 S2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 - 2.36 (m, 1H), 2.60 - 2.72 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.91 - 4.08 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 12.6, 21.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.68 (d, 2H), 5.37 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.48 - 5.67 (m, 2H), 5.80 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 6.9, 8.5 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 6.3, 8.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.14 (s, 2H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.18. LC(방법 A): t R = 1.48 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 610.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(699)
반응식 302
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-5-플루오로피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(699)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 699를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.04 - 2.26 (m, 1H), 2.54 - 2.62 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.94 - 4.12 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 12.5, 22.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.74 (m, 1H), 5.46 - 5.65 (m, 2H), 5.80 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.78 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.00 (s, 2H), 9.08 (s, 1H), 11.01 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.64,-142.16. LC(방법 A): t R = 1.92 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 650.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(702)
반응식 303
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 5-브로모-1-메틸피리미딘-2(1H)-온(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(702)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 702를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.04 - 2.27 (m, 1H), 2.53 - 2.61 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.94 - 4.13 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 12.5, 22.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.45 - 5.68 (m, 2H), 5.82 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.83 (m, 3H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.64. LC(방법 A): t R = 1.38 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 596.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-플루오로피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(583)
반응식 304
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-플루오로피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 5-브로모-2-플루오로피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-플루오로피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-플루오로피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(583)
DMF(10 vol) 중의 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 583을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 - 2.27 (m, 1H), 2.54 - 2.63 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.95 - 4.14 (m, 1H), 4.19 - 4.33 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 7.5, 9.5 Hz, 1H), 5.48 - 5.72 (m, 2H), 5.86 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 11.02 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.65, -49.66. LC(방법 A): t R = 1.94 min. LC/MS(EI) m/z: [M + H]+ 584.
메틸 5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-카복실레이트(596)
반응식 305
단계 1: 메틸 5-(3-아세틸-1-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-카복실레이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중의 메틸 5-브로모피리미딘-2-카복실레이트(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-(메톡시카본일)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중의 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: 메틸 5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-카복실레이트(596)
DMF(10 vol) 중 화합물 S4(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 596을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 - 2.29 (m, 1H), 2.56 - 2.65 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.95 (s, 4H), 4.24 (dd, J = 12.5, 22.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.73 (m, 1H), 5.46 - 5.72 (m, 2H), 5.87 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 - 8.08 (m, 2H), 8.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.35 (s, 2H), 11.02 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.64. LC (방법 A): t R = 1.66 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 624.
(2S,4R)-1-(2-(5-(2-아세트아마이도피리미딘-5-일)-3-아세틸-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(597)
반응식 306
단계 1: 3급-부틸 2-(5-(2-아세트아마이도피리미딘-5-일)-3-아세틸-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중 N-(5-브로모피리미딘-2-일)아세트아마이드(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5 시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(5-(2-아세트아마이도피리미딘-5-일)-3-아세틸-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
DCM(10 vol) 중 화합물 S3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TFA(5 vol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(5-(2-아세트아마이도피리미딘-5-일)-3-아세틸-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(597)
0℃에서 질소 분위기 하에 DMF(10 vol) 중 화합물 S4(1 당량)의 용액에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 597을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 - 2.26 (m, 4H), 2.55 - 2.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 4.03 (dd, J = 12.3, 37.1 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 12.6, 22.2 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.47 - 5.69 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 10.69 (s, 1H), 11.01 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.66. LC (방법 A): t R = 1.5 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 623.
5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-카복실산(598)
반응식 307
THF/H2O(1:1, 10 vol) 중 메틸 5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-카복실레이트(596, 1 당량)의 용액에 LiOH(3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 2N HCl을 사용하여 중화시키고, 고체를 여과하여 화합물 598을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 - 2.26 (m, 1H), 2.55 - 2.62 (m, 1H), 2.67 (d, J = 3.0 Hz, 4H), 3.93 - 4.13 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 12.6, 22.0 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.49 - 5.72 (m, 2H), 5.87 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 - 8.05 (m, 3H), 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 11.02 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.67. LC (방법 A): t R = 1.38 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 610.
5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-카복스아마이드(599)
반응식 308
0℃에서 질소 분위기 하에 DMF(10 vol) 중 화합물 596(1 당량)의 용액에 NH4Cl(5 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 599를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 - 2.27 (m, 1H), 2.53 - 2.64 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 4.04 (dd, J = 12.0, 38.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 12.5, 22.2 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.48 - 5.73 (m, 2H), 5.87 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.88 - 8.07 (m, 3H), 8.25 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 11.02 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.65. LC (방법 A): t R = 1.43 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 609.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-하이드록시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(604)
반응식 309
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-(3급-부톡시)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중 5-브로모-2-(3급-부톡시)피리미딘(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), K2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5 시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-하이드록시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
0℃에서 질소 분위기 하에 DCM(10 vol) 중 S3(1 당량)의 용액에 TFA(5 vol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-하이드록시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(604)
0℃에서 질소 분위기 하에 DMF(10 vol) 중 화합물 S4(1 당량)의 용액에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 604를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 - 2.25 (m, 1H), 2.54 - 2.63 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 4.02 (dd, J = 12.1, 36.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 12.5, 22.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.47 - 5.67 (m, 2H), 5.82 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.83 (m, 3H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.51 - 8.74 (m, 2H), 11.01 (s, 1H), 12.24 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.66. LC (방법 A): t R = 1.28 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 582.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(706)
반응식 310
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF/H2O(9:1, 10 vol) 중 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(S2, 1 당량)의 용액에 화합물 S1(1 당량), Cs2CO3(2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
0℃에서 질소 분위기 하에 DCM(10 vol) 중 화합물 S3(1 당량)의 용액에 TFA(5 vol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(706)
0℃에서 질소 분위기 하에 DMF(10 vol) 중 화합물 S4(1 당량)의 용액에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(1 당량), HATU(2.1 당량), 및 DIPEA(5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 물(30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 706을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 - 1.04 (m, 2H), 1.10 - 1.16 (m, 2H), 2.08 - 2.26 (m, 1H), 2.54 - 2.58 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.72 - 3.83 (m, 1H), 3.95 - 4.10 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 12.5, 22.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.73 (m, 1H), 5.46 - 5.67 (m, 2H), 5.77 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.76 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.01 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.65. LC (방법 A): t R = 1.94 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 594.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(메틸설핀일)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(649)
반응식 311
질소 분위기 하에 아세트산(10 vol) 중 화합물 S1(1 당량)의 용액에 30% 수성 H2O2(4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 그 후 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 4N 수성 NaOH로써 pH 8로 조정하고, 침전된 고체를 여과시키고, 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 649를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 - 2.30 (m, 1H), 2.55 - 2.66 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.94 - 4.14 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 12.5, 22.3 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.50 - 5.72 (m, 2H), 5.87 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.99 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.36 (s, 2H), 11.02 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.64. LC (방법 A): t R = 1.51 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 628.
3급-부틸 ((5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-일)(메틸)(옥소)-l6-설판일리덴)카바메이트(650)
반응식 312
DCM(10 vol) 중 화합물 649(1 당량), 3급-부틸 카바메이트(1.5 당량), Rh2(OAc)4(0.025 당량) 및 MgO(4 당량)의 용액에 질소 분위기 하에 PhI(OAc)2(1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 650을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 - 1.28 (m, 9H), 2.09 - 2.28 (m, 1H), 2.55 - 2.64 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.99 - 4.14 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 12.5, 22.3 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.47 - 5.75 (m, 2H), 5.88 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.7, 8.6 Hz, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.50 (s, 2H), 11.02 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.66. LC (방법 A): t R = 1.99 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 743.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(S-메틸설폰이미도일)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(732)
반응식 313
0℃에서 질소 분위기 하에 DCM(10 vol) 중 화합물 S1 (1 당량)의 용액에 TFA(5 vol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔여 물질을 HPLC로 정제하여 화합물 732을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.01 - 2.19 (m, 1H), 2.47 - 2.58 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.86 - 4.04 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 12.5, 22.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 7.4, 9.5 Hz, 1H), 5.40 - 5.66 (m, 2H), 5.79 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.99 (m, 3H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.30 (s, 2H), 10.92 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.66,-74.53. LC (방법 A): t R = 1.46 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 643.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-클로로피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(651)
반응식 314
화합물 S1(1 당량)의 용액에 질소 분위기 하에 4N HCl 다이옥산(10 vol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켜 화합물 651을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.08 - 2.26 (m, 1H), 2.54 - 2.62 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.97 - 4.13 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 12.5, 22.3 Hz, 1H), 4.63 - 4.72 (m, 1H), 5.48 - 5.73 (m, 2H), 5.86 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.94 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 11.02 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -175.65. LC (방법 A): t R = 2.05 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 600.
(2S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-((다이메틸아미노)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(639)
반응식 315
단계 1: (2S,4S)-2-벤질 1-3급-부틸 4-(아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(S2)
THF(5 mL) 중 (2S,4R)-2-벤질 1-3급-부틸 4-(아지도메틸)-4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(300 mg, 0.79 mmol)의 용액에 0℃에서 THF/물(2 mL/ 0.5 mL) 중 PPh3(250 mg, 0.95 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH = 20: 1)로 정제하여 화합물 S2(250 mg, 89.9% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 353 (M+H)+.
단계 2: (2S,4S)-2-벤질 1-3급-부틸 4-((다이메틸아미노)메틸)-4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(S3)
MeOH(6 mL) 중 (2S,4S)-2-벤질 1-3급-부틸 4-(아미노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(250 mg, 0.71 mmol) 및 포름알데하이드(213 mg, 7.1 mmol)의 혼합물을 0℃에서 NaBH3CN(147 mg, 2.3 mmol) 및 AcOH(84 mg, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc=3: 1 -> 1: 2)로 정제하여 화합물 S3(210 mg, 77.8% 수율)을 연한(light) 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+.
단계 3: (2S,4S)-1-(3급-부톡시카본일)-4-((다이메틸아미노)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(S4)
MeOH(3 mL) 중 (2S,4S)-2-벤질 1-3급-부틸 4-((다이메틸아미노)메틸)-4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(210 mg, 0.55 mmol)의 용액에 10% Pd/C(21 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 3회 탈기시키고, H2 분위기 하에 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 화합물 S4(180 mg, 100% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 291 (M+H)+.
단계 4: (2S,4S)-3급-부틸 2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-((다이메틸아미노)메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S5)
DCE(3 mL) 중 (2S,4S)-1-(3급-부톡시카본일)-4-((다이메틸아미노)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(40 mg, 0.14 mmol), 6-브로모피리딘-2-아민(26 mg, 0.15 mmol) 및 EEDQ(69 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.07 mL, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc= 2: 1 -> 1: 2)로 정제하여 화합물 5(35 mg, 56.4% 수율)을 연한 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 445 (M+H)+.
단계 5: (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-((다이메틸아미노)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2 -카복스아마이드(S6)
DCM(3 mL) 중 (2S,4S)-3급-부틸 2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-((다이메틸아미노) 메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(35 mg)의 용액에 0℃에서 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜 화합물 S6(30 mg, 100% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 345 (M+H)+.
단계 6: (2S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-((다이메틸아미노)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(639)
DMF 중의 화합물 S6(30 mg, 0.09 mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(28.0 mg, 0.09 mmol) 및 HATU(51.3 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.04 mL, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 639(8.0 mg, 13.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.42 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 6H), 2.23 - 2.05 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 637 (M+H)+.
(2S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-((다이메틸아미노)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(645)
반응식 316
적절한 출발 물질로부터 반응식 314의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.42 (s, 6H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.40 - 1.28 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 651 (M+H)+.
(2S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)-4-((다이메틸아미노)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(733)
반응식 317
단계 1: (2S,4S)-3급-부틸 2-((6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)카바모일)-4-((다이메틸아미노)메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
0℃에서, 무수 DCM(5 mL) 중 (2S,4S)-1-(3급-부톡시카본일)-4-((다이메틸아미노)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(90 mg, 0.31 mmol) 및 6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-아민(66 mg, 0.31 mmol)의 혼합물에 피리딘(0.12 mL, 1.55 mmol)을 첨가하고, 이어서 POCl3/DCM 용액(1 mL의 DCM 중 0.03 mL)을 적가하였다. 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수(10 mL)에 붓고, DCM(2 x 5 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc=5: 1 -> 1: 1)로 정제하여 화합물 2 (40 mg, 26.7% 수율)을 연한 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 485 (M+H)+.
단계 2: (2S,4R)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)-4-((다이메틸아미노)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
0℃에서 DCM(3 mL) 중 (2S,4S)-3급-부틸 2-((6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)카바모일)-4-((다이메틸아미노)메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(40 mg)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 화합물 3(35 mg, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 385 (M+H)+.
단계 3: (2S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모 -3-사이클로프로필피리딘-2-일)-4-((다이메틸아미노)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(733)
적절한 출발 물질로부터 반응식 314에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.43 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 677 (M+H)+.
(1R,3S,4R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복스아마이드(734)
반응식 318
단계 1: (S,E)-에틸 2-(1-페닐에틸이미노)아세테이트(S2)
실온에서 톨루엔(100 mL) 중 화합물 S1(10 g, 0.049 mol, 50% w/w)의 용액에 (S)-1-페닐에탄아민(6.2 mL, 0.049 mol)을 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하여 화합물 2(11 g, 조질물)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: (1S,3S,4R)-에틸 2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔e-3-카복실레이트(S3)
-70℃에서 N2 분위기 하에 하에 무수 DCM(40 mL) 중 화합물 S2(4 g, 0.019 mol) 및 분자체 (4Å, 1.2 g)의 현탁액에 TFA(2.39 mL, 0.032 mol) 및 보론트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(3.98 mL, 0.032 mol)를 적가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 사이클로헥사디엔(3.07 mL, 0.032 mL)을 적가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 분리된 유기 층을 3N HCl로 추출하였다. 합친 수성 층을 포화 수성 NaHCO3로 염기성화시키고, 그 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/ EtOAc =6/ 1)로 정제하여 화합물 S3(2 g, 35.9% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (S)-에틸 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실레이트(S4)
EtOH(10 mL) 중 화합물 3(1.2 g, 4.211 mmol)의 용액에 Pd(OH)2(100 mg, 10중량%)를 첨가하였다. 반응을 H2 분위기 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건조시켜 화합물 4(700 mg, 90.9% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 184 (M+H)+.
단계 4: (S)-2-3급-부틸 3-에틸 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3-다이카복실레이트(S5)
DCM(10 mL) 중 화합물 S4(700 mg, 3.86 mmol)의 용액에 Et3N(1.6 mL, 11.58 mmol), DMAP(47 mg, 0.386 mmol) 및 Boc2O(1.26 g, 5.790 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100: 1 -> 50: 1로 용리됨)로 정제하여 화합물 5(600 mg, 55.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 284 (M+H)+.
단계 5: (S)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산(S6)
THF(10 mL)/MeOH(5 mL)/물(5 mL) 중 화합물 5(600 mg, 2.12 mmol)의 용액에 NaOH(153 mg, 6.36 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 에터로 2회 세척하였다. 수성 층을 1 N 수성 HCl로써 pH 약 3으로 산성화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 6(460 mg, 85.2% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 200 (M+H-56)+.
단계 6: (S)-3급-부틸 3-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트(S7)
DCE(5 mL) 중 화합물 S6(230 mg, 0.90 mmol)의 용액에 EEDQ(446 mg, 1.80 mmol), DIPEA(0.60 mL, 3.60 mmol) 및 6-브로모피리딘-2-아민(156 mg, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 반응을 90℃에서 16 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 =30: 1 -> 20: 1로 용리됨)로 정제하여 화합물 7(67 mg, 18.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.
단계 7: (S)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복스아마이드(S8)
HCl/다이옥산 용액(1 mL, 1M) 중 화합물 S7(67 mg, 0.1638 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조질 화합물 8(60 mg, 90.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 310 (M+H)+.
단계 8: (S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복스아마이드(734)
DMF(3 mL) 중 화합물 S8 (60 mg, 0.159 mmol) 및 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(54 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.08 mL, 0.47 mmol) 및 HATU(90.6 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(6.3 mg, 6.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.43 (q, J = 16.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.39 (s, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 6H), 1.25 (s, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 602 (M+H)+.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(735)
반응식 319
단계
1: 3
-
브로모
-1H-
인다졸
-5-
카발데하이드(
S2)
0℃에서 톨루엔(15 mL) 중 1H-인다졸-5-카발데하이드(1 g, 6.85 mmol)의 용액에 NBS (1.46 g, 8.22 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, MeCN 및 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 S2(1.3 g, 70.9 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+.
단계 2: 3급-부틸 2-(3-브로모-5-포름일-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S3)
DMF(15 mL) 중 3-브로모-1H-인다졸-5-카발데하이드( 1.3 g, 5.83 mmol)의 용액에 K2CO3(1.61 g, 11.66 mmol) 및 3급-부틸 2-브로모아세테이트(1.37 g, 7.00 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 =5: 1로 용리됨)로 정제하여 화합물 S3(1.1 g, 55.83 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+.
단계 3: 3급-부틸 2-(5-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-브로모-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S4)
EtOH(6 mL) 및 톨루엔(6 mL) 중 3급-부틸 2-(3-브로모-5-포름일-1H-인다졸-1-일)아세테이트(500 mg, 1.48 mmol)의 용액에 벤젠-1,2-다이아민(799.2 mg, 7.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 묽은 수성 HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 =5 : 1로 용리됨)로 정제하여 화합물 S4(260 mg, 40.1 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 427 (M+H)+.
단계 4: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S5)
톨루엔(6 mL) 중 3급-부틸 2-(5-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-브로모-1H-인다졸-1-일)아세테이트(110 mg, 0.26 mmol)의 용액에 트라이부틸(1-에톡시비닐)스태난(140 mg, 0.39 mmol) 및 Pd(PPh3)4(5 mg)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 N2 분위기 하에 탈기시키고, 100℃에서 밤새 N2 분위기 보호 하에 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N 수성 HCl로 2회 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 =3 : 1로 용리됨)로 정제하여 화합물 S5(50 mg, 49.3 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 391 (M+H-56)+.
단계 5: 2-(3-아세틸-5-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S6)
DCM(3 mL) 중 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 화합물 S6(45 mg, 100 % 수율)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
단계 6: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(735)
DMF(2 mL) 중 2-(3-아세틸-5-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(45 mg, 0.13 mmol), (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(37.3 mg, 0.13 mmol) 및 HATU(76 mg, 0.20 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.09 mL, 0.52 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 40: 1)로 정제하여 표제 화합물(8.0 mg, 13.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.8, 3.1 Hz, 2H), 5.85 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 8.8, 1H), 4.22 - 4.28 (m, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 7.5, 4.2 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.32(m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 0.85 (t, J = 6.4 Hz, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 604 (M+H)+.
(
2S,4R
)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1
H
-인다졸-1-일)아세틸-
N
-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(351)
반응식 320
단계-1: 3급-부틸-(2S,4R)-2-((6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일) 카바모일-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S3)
6 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250mg, 1.1 mmole)의 빙냉 용액에, 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로프-1-엔-1-아민(0.15 mL, 1.1 당량)을 교반하면서 적가하였다. 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반을 지속하였다. 그 후 6-브로모-4-메톡시피리딘-2-아민(239 mg, 1.0 당량), 이어서 0.50 mL(3 당량) 후니히 염기를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 5 mL의 MeOH로써 공-증발시키고, 잔사를 ISCO(헥산 중 에틸 아세테이트 구배로 용리됨)로 정제하여 436 mg(97 %)의 3급-부틸-(2S,4R)-2-((6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)카바모일-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 투명 오일로서 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-N-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S4)
3급-부틸-(2S,4R)-2-((6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일) 카바모일-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 다이옥산 중 4N HCl 10 ml에 첨가 용해시켰다. 생성 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (
2S,4R
)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1
H
-인다졸-1-일)아세틸-
N
-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(351)
DMF(5 mL) 중 (2S,4R)-N-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 54 mg)의 교반 용액에 S5(47 mg), HATU(82 mg, 1.2 당량), 및 DIEA(0.1 mL, 3 당량)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 이를 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 50 mg(54%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.03-2.27 (m, 1H), 2.52-2.64 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.94-4.09 (m, 1H), 4.18-4.29 (m, 1H), 4.66 (t, 1H, J=8.56Hz), 5.05-5.21 (m, 1H), 5.49-5.88 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.74-7.86 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.97 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -175.7. LC (방법 A): t R = 1.74 min. LC/MS (EI) m/z: [M ]+ 610.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1
H
-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-
N
-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(355)
반응식 321
단계-1: 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S3)
6 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.1 mmole)의 빙냉 용액에, 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로프-1-엔-1-아민(0.15 mL, 1.1 당량)을 교반하면서 적가하였다. 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반을 지속하였다. 그 후 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-2-아민(257 mg, 1.0 당량), 이어서 0.50 mL(3 당량) 후니히 염기를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 5 mL의 MeOH로써 공-증발시키고, 잔사를 ISCO(헥산 중 에틸 아세테이트 구배로 용리됨)로 정제하여 357 mg의 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-4-플루오로-N-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(S4)
3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트를 다이옥산 중 4N HCl 10 ml에 첨가 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1
H
-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-
N
-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(355)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-4-플루오로-N-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 80 mg)의 교반 용액에 S5(75 mg, 1당량), HATU(109 mg, 1.2 당량), 및 DIEA(0.21 mL, 5 당량)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 79 mg(56%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.09-2.27 (m, 1H), 2.52-2.64 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.62-3.73 (m, 2H), 3.97-4.13 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 4.64 (t, 1H, J=8.48Hz), 5.48-5.88 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 12.41 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -176.0 (1F) , -63.7 (3F, CF3). LC (방법 A): t R = 1.66 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 590.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(357)
반응식 322
단계-
1: 3급
-부틸 (
2S,4R
)-4-
플루오로
-2-((1-(2,2,2-
트라이플루오로에틸
)-1H-
피라졸
-3-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S3)
6 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.1 mmole)의 빙냉 용액에, 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로프-1-엔-1-아민(0.15 mL, 1.1 당량)을 교반하면서 적가하였다. 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반을 지속하였다. 그 후 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-아민(182 mg, 1.0 당량), 이어서 0.50 mL(3 당량) 후니히 염기를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 5 mL의 MeOH로써 공-증발시키고, 잔사를 ISCO(헥산 중 에틸 아세테이트 구배로 용리됨)로 정제하여 350 mg의 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-4-플루오로- N -(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1 H -피라졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(S4)
3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(357)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-4-플루오로-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 73 mg)의 교반 용액에 S5(71 mg, 1당량), HATU(105 mg, 1.2 당량), 및 DIEA(0.20 mL, 5 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하여 40 mg(31%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.03-2.22 (m, 1H), 2.52-2.64 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.88-4.09 (m, 1H), 4.15-4.28 (m, 1H), 4.61 (t, 1H, J=8.7Hz), 4.90-5.01 (m, 2H), 5.48-5.88 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 9.04 (s, 2H),10.76 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -175.9 (1F) , -70.3 (3F, CF3). LC (방법 A): t R = 1.39 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 573.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-브로모-2-클로로페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(358)
반응식 323
단계-1: 3급-부틸 (2S,4R)-2-((3-브로모-2-클로로페닐)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S3)
6 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.1 mmole)의 빙냉 용액에, 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로프-1-엔-1-아민(0.15 mL, 1.1 당량)을 교반하면서 적가하였다. 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반을 지속하였다. 그 후 3-브로모-2-클로로아닐린(244 mg, 1.1 당량), 이어서 0.50 mL(3 당량) 후니히 염기를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 5 mL의 MeOH로써 공-증발시키고, 잔사를 ISCO(헥산 중 에틸 아세테이트 구배로 용리됨)로 정제하여 301 mg의 3급-부틸 (2S,4R)-2-((3-브로모-2-클로로페닐)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-N-(3-브로모-2-클로로페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S4)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((3-브로모-2-클로로페닐)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-브로모-2-클로로페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(358)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-N-(3-브로모-2-클로로페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 79 mg)의 교반 용액에 S4(68 mg, 1당량), HATU(100 mg, 1.2 당량), 및 DIEA(0.13 mL, 5 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, (38 mg 28%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.13-2.35 (m, 1H), 2.52-2.64 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.94-4.12 (m, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.75 (t, 1H, J=8.6Hz), 5.46-5.85 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.56-7.72 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 2H), 9.05 (s, 2H), 9.84 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -176.0 (1F). LC (방법 A): tR = 1.87 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 613.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(359)
반응식 324
단계-1: 3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모-4-클로로피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S3)
6 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 221mg, 0.95 mmole)의 빙냉 용액에, 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로프-1-엔-1-아민(0.14 mL, 1.1 당량)을 교반하면서 적가하였다. 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반을 지속하였다. 그 후 6-브로모-4-클로로피리딘-2-아민(217 mg, 1.1 당량), 이어서 0.40 mL(3 당량) 후니히 염기를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 5 mL의 MeOH로써 공-증발시키고, 잔사를 ISCO(헥산 중 에틸 아세테이트 구배로 용리됨)로 정제하여 286 mg의 3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모-4-클로로피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
단계-2: 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모-4-클로로피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(359)
DMF(6 mL) 중 (2S,4R)-N-(6-브로모-4-클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 46 mg)의 교반 용액에 S5(45 mg, 1당량), HATU(59 mg, 1.2 당량), 및 DIEA(0.07 mL, 5 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨) 및 제조용 HPLC로 정제하고, (45mg 31%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.13-2.35 (m, 1H), 2.52-2.64 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.94-4.12 (m, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.75 (t, 1H, J=8.6Hz), 5.46-5.85 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.56-7.72 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 2H), 9.06 (s, 2H), 10.22 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -176.6 (1F). LC (방법 A): tR = 1.96 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 613.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(370)
반응식 325
단계-1: 3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S3)
8 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250mg, 1.1mmole)의 빙냉 용액에, 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로프-1-엔-1-아민(0.15 mL, 1.1 당량)을 교반하면서 적가하였다. 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반을 지속하였다. 그 후 6-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(284 mg, 1.1 당량), 이어서 0.50 mL(3 당량) 후니히 염기를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 5 mL의 MeOH로써 공-증발시키고, 잔사를 ISCO(헥산 중 에틸 아세테이트 구배로 용리됨)로 정제하여 209 mg의 3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
단계-2: 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S4)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(370)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-N-(6-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 87 mg)의 교반 용액에 S5(72 mg, 1.05 당량), HATU(105 mg, 1.2 당량), 및 DIEA(0.14 mL, 3.5 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨) 및 제조용 HPLC로 정제하고, 71mg 50%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.10-2.31 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.95-4.11 (m, 1H), 4.19-4.31 (m, 1H), 4.69 (t, 1H, J=8.4Hz), 5.47-5.55 (m, 1H), 5.66 (d, d, 1H, J=17.7 Hz), 5.86 (d, 1H, J=17.7 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.43(s, 1H), 9.05 (s, 2H), 11.50 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -63.58 (3F, CF3), -175.67(1F). LC (방법 A): tR = 2.09 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 648
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(377)
반응식 326
단계-1: 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S3)
8 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250mg, 1.1mmole)의 빙냉 용액에, 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로프-1-엔-1-아민(0.15 mL, 1.1 당량)을 교반하면서 적가하였다. 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반을 지속하였다. 그 후 2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-아민(227 mg, 1.1 당량), 이어서 0.50 mL(3 당량) 후니히 염기를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 5 mL의 MeOH로써 공-증발시키고, 잔사를 ISCO(헥산 중 에틸 아세테이트 구배로 용리됨)로 정제하여 390 mg의 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-4-플루오로-N-(2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(S4)
3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(377)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-4-플루오로-N-(2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 91 mg)의 교반 용액에 S5(81 mg, 1.05 당량), HATU(218 mg, 1.2 당량), 및 DIEA(0.22 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨) 및 제조용 HPLC로 정제하고, 90mg(58%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.07-2.29 (m, 1H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.97-4.11 (m, 1H), 4.19-4.30 (m, 1H), 4.69 (t, 1H, J= 9 Hz), 4.94-5.05 (m, 2H), 5.49-5.89 (m, 3H), 7.75 (d, 1H, J=5.8Hz), 7.86 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J=6.8 Hz), 9.04 (s, 2H), 11.20 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -72.71 (3F, CF3), -175.76 (1F). LC (방법 A): tR = 1.67 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 601
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(378)
반응식 327
단계-1: 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
8 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250mg, 1.1mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(178 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 단계-2에서 사용 준비를 하였다.
단계-2: (2S,4R)-4-플루오로-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(378)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-4-플루오로-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 75 mg)의 교반 용액에 S4(74 mg, 1.05 당량), HATU(182 mg, 2 당량), 및 DIEA(0.2 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 82mg(60%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.05-2.23 (m, 1H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.93-4.09 (m, 1H), 4.17-4.29 (m, 1H), 4.58 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 5.14-5.23 (m, 2H), 5.47-5.88 (m, 3H), 7.86 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.79 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -69.99 (3F, CF3), -175.87 (1F). LC (방법 A): tR = 1.14 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 574
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(381)
반응식 328
단계-1: 3급-부틸 (2S,4R)-2-((5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 158 mg, 0.68 mmole)의 교반 용액에, 1-메틸 이미다졸(0.14 mL, 2.5 당량)을 0-5℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.06 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-아민(120 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조?恣?, 농축시켜 단계-2에서 사용 준비하였다.
단계-2: (2S,4R)-N-(5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(381)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-N-(5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 69 mg)의 교반 용액에 S4(65 mg, 1.05 당량), HATU(175 mg, 2.2 당량), 및 DIEA(0.18mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 20mg(16%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.03-2.21 (m, 1H), 2.43-2.52 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.92-4.07 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 1H), 4.55 (t, 1H, J= 9 Hz), 5.45-5.87 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 7.78-7.91 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 10.74 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -175.94 (1F). LC (방법 A): tR = 1.40 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 583.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(386)
반응식 329
단계-1: 3급-부틸
(
2S,4R
)-2-((6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S3)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.07 mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 6-브로모-3-메톡시피리딘-2-아민(217 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, ISCO(SiO2, DCM 중 5% MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물 220 mg(50% 수율)을 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-N-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S4)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(386)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-N-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 94 mg)의 교반 용액에 S5(82 mg, 1.05 당량), HATU(217 mg, 2.2 당량), 및 DIEA(0.21mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 92 mg(59 %)의 화합물 386을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.11-2.35 (m, 1H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.91-4.08 (m, 1H), 4.20-4.33 (m, 1H), 4.73 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 5.47-5.88 (m, 3H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.80-7.92 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 10.07 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -175.81 (1F). LC (방법 A): tR = 1.48 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 610.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(394)
반응식 330
단계-1: 3급-부틸
(2S,4R)-2-((6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.07 mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 6-브로모-5-메톡시피리딘-2-아민(217 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 390 mg(93% 순도)을 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-N-(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(단계 1로부터의 조질 생성물)에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(394)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-N-(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 83 mg)의 교반 용액에 S4(71 mg, 1.05 당량), HATU(105 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.20 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 80 mg(57 %)의 화합물 394를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.06-2.25 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.95-4.11 (m, 1H), 4.18-4.29 (m, 1H), 4.64 (t, 1H, J= 8.3 Hz), 5.47-5.88 (m, 3H), 7.55 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.86 (s, br, 2H), 7.98 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.43 (s, br, 1H), 9.03 (s, 2H), 10.83 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -175.70 (1F). LC (방법 A): tR = 1.62 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 610.
메틸 2-((2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)-6-클로로이소니코티네이트(396)
반응식 331
단계-1: 메틸 2-((2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)-6-클로로이소니코티네이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.07 mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 메틸 2-아미노-6-클로로이소니코티네이트(201 mg, 1 당량)를 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, ISCO(DCM 중 5% MeOH 구배)로 정제하여 표제 화합물 130 mg(32% 수율)을 수득하였다.
단계-2: 메틸 2-클로로-6-((2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)이소니코티네이트(S3)
메틸 2-((2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)-6-클로로이소니코티네이트(단계 1로부터의 생성물)에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: 메틸 2-((2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)-6-클로로이소니코티네이트(396)
DMF(8 mL) 중 메틸 2-클로로-6-((2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)이소니코티네이트(HCl 염, 60 mg)의 교반 용액에 S4(56 mg, 1.05 당량), HATU(82 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.15 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 52 mg(49 %)의 화합물 396을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.08-2.28 (m, 1H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.96-4.11 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 4.68 (t, 1H, J= 8.9 Hz), 5.47-5.87 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 11.33 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -175.68 (1F). LC (방법 A): tR = 1.77 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 594.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(397)
반응식 332
단계-1: 3급-부틸
(2S,4R)-2-((6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.07 mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 6-브로모-5-플루오로피리딘-2-아민(204 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 400 mg(정량적 수율)을 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(단계 1로부터의 생성물)에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(397)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염,92 mg)의 교반 용액에 S4(83 mg, 1.05 당량), HATU(119 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.23 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 93 mg(60 %)의 화합물 397을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.07-2.25 (m, 1H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.96-4.11 (m, 1H), 4.18-4.29 (m, 1H), 4.66 (t, 1H, J= 8.8 Hz), 5.47-5.88 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.83-7.89 (m, 3H), 8.02-8.07 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 11.10 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -120.83 (1F), -175.70 (1F). LC (방법 A): tR = 1.74 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 598.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(401)
반응식 333
단계-1: 3급-부틸
(
2S,4R
)-2-((1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.07 mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-아민(157 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 386 mg을 백색 고체로서 수득하였다(정량적 수율).
단계-2: (2S,4R)-N-(1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(단계 1로부터의 생성물)에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(401)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-N-(1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 100 mg)의 교반 용액에 S4(104 mg, 1.0 당량), HATU(151 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.3 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 101 mg(55 %)의 화합물 401을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.05-2.26 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.93-4.17 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 1H), 4.44-4.60 (m, 3H), 5.29-5.85 (m, 3H), 6.05-6.35 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 10.68 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -122.56(2F), -175.90 (1F). LC (방법 A): tR = 1.27 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 555.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(402)
반응식 334
단계-1: 3급-부틸
(2S,4R)-2-((6-브로모-5-메틸피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.07 mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 6-브로모-5-메틸피리딘-2-아민(200 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 404 mg(정량적 수율)을 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-N-(6-브로모-5-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모-5-메틸피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(단계 1로부터의 생성물)에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(402)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-N-(6-브로모-5-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 111 mg)의 교반 용액에 S4(102 mg, 1.05 당량), HATU(150 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.28 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 102mg(52 %)의 화합물 402를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.07-2.22 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.53-2.57 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.96-4.10 (m, 1H), 4.18-4.29 (m, 1H), 4.67 (t, 1H, J= 8.6 Hz), 5.45-5.87 (m, 3H), 7.72 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.77-7.81 (m, 2H), 7.94 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.43 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.91 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -175.67 (1F). LC (방법 A): tR = 1.81 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 594.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(405)
반응식 335
단계-1: 3급-부틸 (2S,4R)
-
2-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.07 mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민(200 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 430 mg(정량적 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(405)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 120 mg)의 교반 용액에 S4(109 mg, 1.0 당량), HATU(160 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.30 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 102 mg(51 %)의 화합물 405를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.01 (s, 3H), 2.08-2.28 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.97-4.10 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 4.61 (t, 1H, J= 8.2 Hz), 5.49-5.89 (m, 3H), 7.44 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.61 (d, 1H, J=8.0 Hz),7.80-7.89 (m, 3H), 8.44 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.48 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -176.04 (1F). LC (방법 A): tR = 1.49 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 594.
(
2S,4R
)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(407)
반응식 336
단계-1: 3급-부틸
(2S,4R)-
4-플루오로-2-((5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.07 mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 5-플루오로피리딘-2-아민(200 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 430 mg(정량적 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (
2S,4R
)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(407)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 120 mg)의 교반 용액에 S4(109 mg, 1.0 당량), HATU(160 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.30 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 102 mg(51 %)의 화합물 407을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.08-2.26 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.95-4.10 (m, 1H), 4.18-4.31 (m, 1H), 4.70 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 5.44-5.89 (m, 3H), 7.68-7.44 (m, 1H), 7.81-7.90 (m, 2H), 8.04-8.11 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 10.79 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -133.15 (1F), -175.76 (1F). LC (방법 A): tR = 1.38 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 520.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(408)
반응식 337
단계-1: 3급-부틸 (2S,4R)
-
2-((3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.07 mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 3-브로모-5-플루오로피리딘-2-아민(204 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 195 mg(48%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-N-(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(408)
DMF(8 mL) 중 (2S,4R)-N-(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 72 mg)의 교반 용액에 S4(65 mg, 1.0 당량), HATU(74 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.18 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 75 mg(60 %)의 화합물 408을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.19-2.35 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.94-4.09 (m, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 4.65 (t, 1H, J= 8.6 Hz), 5.47-5.91 (m, 3H), 7.79-7.91 (m, 2H), 8.25-8.29 (m, 1H), 8.43-8.48 (m, 2H), 9.05 (s, 2H), 10.42 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -127.95 (1F), -176.08 (1F). LC (방법 A): tR = 1.35 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 598.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(4-브로모-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(420)
반응식 338
단계-1: 3급-부틸
(
2S,4R
)-2-((4-브로모-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-
1H
-피라졸-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.07 mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 4-브로모-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-아민(261 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 455 mg(98%, 백색 고체)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-N-(4-브로모-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((4-브로모-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(4-브로모-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(420)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-N-(4-브로모-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 106 mg)의 교반 용액에 S4(83 mg, 1.0 당량), HATU(119 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.23 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 79 mg(47 %)의 화합물 420을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4, ): (주요 회전 이성질체) d 2.31-2.47 (m, 1H), 2.69-2.71 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.96-4.11 (m, 1H), 4.22-4.36 (m, 1H), 4.89-4.99 (m, 2H), 5.13 (t, 1H, J= 8.4 Hz), 5.41-5.71 (m, 3H), 7.75-7.82 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.05 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, CH3OH-d4, 300K): (주요 회전 이성질체) d -74.15 (3F), -179.58 (1F). LC (방법 A): tR = 1.50 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 651.
2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(4-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(422)
반응식 339
단계-1: 3급-부틸
(
2S,4R
)-2-((4-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-
1H
-피라졸-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.07 mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 4-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-아민(192 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 401 mg(정량적 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-N-(4-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((4-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(4-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(422)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-N-(4-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 121 mg)의 교반 용액에 S4(113 mg, 1.0 당량), HATU(169 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.32 mL, 5.0 당량)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 90 mg(41 %)의 화합물 422를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 1.75 (s, 3H), 2.07-2.25 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.94-4.09 (m, 1H), 4.18-4.29 (m, 1H), 4.55 (t, 1H, J= 8.8 Hz), 4.89-5.04 (m, 2H), 5.45-5.86 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 9.94 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -70.28 (3F), -176.12 (1F). LC (방법 A): tR = 1.41 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 587.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(5-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(429)
반응식 340
단계-1: 3급-부틸
(
2S,4R
)-2-((5-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-
1H
-피라졸-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.07 mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 5-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-아민(192 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 421 mg(정량적 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-N-(5-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((5-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(5-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(429)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-N-(5-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 141 mg)의 교반 용액에 S4(132 mg, 1.0 당량), HATU(196 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.39 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 108mg(43 %)의 화합물 429를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.03-2.21 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.53-2.58 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.93-4.08 (m, 1H), 4.17-4.27 (m, 1H), 4.56 (t, 1H, J= 8.3 Hz), 5.45-5.87 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 7.78-7.87 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.42 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -69.62 (3F), -175.86 (1F). LC (방법 A): tR = 1.50 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 587.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(4-클로로-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(430)
반응식 341
단계-1: 3급-부틸
(
2S,4R
)-2-((4-클로로-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-
1H
-피라졸-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.07 mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 4-클로로-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-아민(214 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 390 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-N-(4-클로로-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((4-클로로-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(4-클로로-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(430)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-N-(4-클로로-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 139 mg)의 교반 용액에 S4(123 mg, 1.0 당량), HATU(182 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.45 mL, 5.0 당량)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 118 mg(49 %)의 화합물 430을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.09-2.28 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.93-4.07 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.57 (t, 1H, J= 8.1 Hz), 5.01-5.21 (m, 2H), 5.44-5.90 (m, 3H), 7.78-7.91 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.09 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -70.23 (3F), -176.17 (1F). LC (방법 A): tR = 1.47 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 607.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(437)
반응식 342
단계-1: 3급-부틸
(2S,4R)-4-플루오로-2-((1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-3-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.07 mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-3-아민(192 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 395 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-4-플루오로-N-(1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(S#)
3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-3-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(437)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-4-플루오로-N-(1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 135 mg)의 교반 용액에 S4(127 mg, 1.0 당량), HATU(187 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.45 mL, 5.0 당량)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 143 mg(60 %)의 437을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.01-2.21 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.71-2.82 (m, 2H), 3.93-4.06 (m, 1H), 4.19-4.33 (m, 3H), 4.57 (t, 1H, J= 8.8 Hz), 5.41-5.85 (m, 3H), 6.43 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.64 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.82-7.89 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 10.63 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -64.04 (3F), -175.88 (1F). LC (방법 A): tR = 1.48 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 587.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(5-브로모-2-플루오로피리딘-4-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(438)
반응식 343
단계-1: 3급-부틸
(
2S,4R
)-2-((5-브로모-2-플루오로피리딘-4-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.07 mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 5-브로모-2-플루오로피리딘-4-아민(189 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 365 mg(84%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-N-(5-브로모-2-플루오로피리딘-4-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((5-브로모-2-플루오로피리딘-4-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(5-브로모-2-플루오로피리딘-4-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(438)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-N-(5-브로모-2-플루오로피리딘-4-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 124 mg)의 교반 용액에 S4(112 mg, 1.0 당량), HATU(164 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.3mL, 5.0 당량)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 72 mg(34 %)의 화합물 438을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.11-2.29 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.94-4.12 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 4.89 (t, 1H, J= 8.6 Hz), 5.49-5.91 (m, 3H), 7.83-7.91 (m, 2H), 8.34-8.46 (m, 2H), 9.05 (s, 2H), 10.68 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -142.91 (1F), -175.87 (1F). LC (방법 A): tR = 1.55 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 598.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(439)
반응식 344
단계-1
3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.07 mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민(159 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 259 mg(71%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-4-플루오로-N-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(439)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-4-플루오로-N-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 102 mg)의 교반 용액에 S4(106mg, 1.0 당량), HATU(155 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.3mL, 5.0 당량)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 87 mg(46 %)의 화합물 439를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.16-2.30 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.98-4.13 (m, 1H), 4.21-4.33 (m, 1H), 4.69 (t, 1H, J= 9.0 Hz), 5.52-5.91 (m, 3H), 7.05-7.09 (dd,1H, J1=8.7 Hz, J2=4.9 Hz), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.43 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J=4.9Hz), 9.05 (s, 2H), 10.92 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -175.91 (1F). LC (방법 A): tR = 1.21 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 556.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(4-브로모티아졸-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(448)
반응식 345
단계-1
3급-부틸 (2S,4R)-2-((4-브로모티아졸-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.07 mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 4-브로모티아졸-2-아민(179 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 390 mg(97%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-N-(4-브로모티아졸-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((4-브로모티아졸-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(4-브로모티아졸-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(448)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-N-(4-브로모티아졸-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 115 mg)의 교반 용액에 S4(107 mg, 1.0 당량), HATU(160 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.3mL, 5.0 당량)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 130 mg(63%)의 화합물 448을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.09-2.28 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.99-4.14 (m, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 4.62 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 5.49-5.87 (m, 3H), 7.28 (s,1H), 7.78-7.90 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 12.61 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -176.05 (1F). LC (방법 A): tR = 1.56 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 586.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(4-브로모-5-메틸티아졸-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(449)
반응식 346
단계-1:
3급-부틸 (2S,4R)-2-((4-브로모-5-메틸티아졸-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.07 mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 4-브로모-5-메틸티아졸-2-아민(207 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 409 mg(정량적 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-N-(4-브로모-5-메틸티아졸-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((4-브로모-5-메틸티아졸-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(4-브로모-5-메틸티아졸-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(449)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-N-(4-브로모-5-메틸티아졸-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 121 mg)의 교반 용액에 S4(109 mg, 1.0 당량), HATU(160 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.3mL, 5.0 당량)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 88 mg(42%)의 화합물 449를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.09-2.20 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.98-4.13 (m, 1H), 4.19-4.33 (m, 1H), 4.59 (t, 1H, J= 8.5 Hz), 5.48-5.89 (m, 3H), 7.77-7.91 (m, 1H), 7.86 (s,1H), 8.43 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 12.44 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -176.04 (1F). LC (방법 A): tR = 1.73 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 600.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(4-(2-클로로페닐)티아졸-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(453)
반응식 347
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(4-브로모티아졸-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(55mg, 0.1 mmole)의 교반 용액에 (2-클로로페닐) 보론산(37 mg, 2.2 당량), Cs2CO3(61mg, 2 당량)을 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 탈기시킨 후, PdCl2dppf(5mg, 6%)를 첨가하였다. 이를 5 내지 10 분 동안 다시 탈기시킨 후, 18 시간 동안 90℃에서 가열하였다. 그 후 이를 냉각시키고, EtOAC(20mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 25 mg(43%)의 화합물 453을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.09-2.30 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.99-4.15 (m, 1H), 4.19-4.33 (m, 1H), 4.69 (t, 1H, J= 8.4 Hz), 5.51-5.90 (m, 3H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.54 d,1H, J=7.4 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.76-7.89 (m, 3H), 8.43 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 12.53 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -175.90 (1F). LC (방법 A): tR = 2.06 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 618.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(463)
반응식 348
단계-1: 3급-부틸
(2S,4R)-2-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.07 mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 1-에틸-1H-피라졸-3-아민(119 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 304 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(463)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 100mg)의 교반 용액에 S4(118 mg, 1.0 당량), HATU(173 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.33mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 93 mg(47 %)의 화합물 463을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 1.23 (t, 3H, J=7.2 Hz), 2.04-2.22 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.92-4.08 (m, 3H), 4.19-4.33 (m, 3H), 4.57 (t, 1H, J= 8.8 Hz), 5.46-5.85 (m, 3H), 6.38 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.79-7.89 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.60 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -175.88 (1F). LC (방법 A): tR = 1.22 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 519.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(472)
반응식 349
단계-1: 3급-부틸
(2S,4R)-2-((6-브로모-3-클로로피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.07 mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 6-브로모-3-클로로피리딘-2-아민(220 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, ISCO(실리카 겔, DCM 중 5% CH3OH 구배로 용리됨)로 정제하여 181 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-N-(6-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모-3-클로로피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(472)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-N-(6-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 120 mg)의 교반 용액에 S4(104 mg, 1.0 당량), HATU(137 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.30 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 124mg(61 %)의 화합물 472를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.20-2.39 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.93-4.10 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 4.67 (t, 1H, J= 8.7 Hz), 5.49-5.91 (m, 3H), 7.36 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.79-7.90 (m, 2H), 8.17 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.45 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.58 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -176.01 (1F). LC (방법 A): tR = 1.52 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 616.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(479)
반응식 350
단계-1: 3급-부틸
(2S,4R)-4-플루오로-2-((1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.07 mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-아민(191 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 395mg(정량적 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-4-플루오로-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(479)
DMF(12 mL) 중 (2S,4R)-4-플루오로-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 150 mg)의 교반 용액에 S4(141 mg, 1.0 당량), HATU(205 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.40 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 123 mg(47 %)의 화합물 479를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.09-2.28 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.96-4.11 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 4.65 (t, 1H, J= 8.9 Hz), 5.49-5.88 (m, 3H), 6.80 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.85-7.96 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.42-8.47 ( m, 3H), 9.02 (s, 2H), 10.97 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -131.81 (1F), -175.85 (1F). LC (방법 A): tR = 1.62 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 586.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(520)
반응식 351
단계-1: 2-브로모-3-플루오로-5-메틸-1-(1-옥시단일)-피리딘(S2)
CHCl3(15 mL) 중 2-브로모-3-플루오로-5-메틸피리딘(284 mg)의 교반 용액에 mCPBA(0.4g, 1.3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 4 시간 동안 가열하여 반응을 완료시켰다. 이를 냉각시키고, 20 mL DCM로 희석하고, 유기 층에 산이 남아 있지 않을 때까지 포화 NaHCO3 용액(5x15 mL)로 세척하였다. 그 후 이를 Na2SO4로써 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 이를 다음 단계를 위해 준비시켰다.
단계-2: 6-브로모-N-(3급-부틸)-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-아민(S3)
DCM(15 mL) 중 2-브로모-3-플루오로-5-메틸-1-(1-옥시단일)-피리딘(200mg, 0.97 mmole)의 교반 용액을 0℃(빙욕)로 냉각시키고, 3급-부틸 아민(0.51 mL, 5 당량), 및 트라이플루오로산 무수물(0.18 mL, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하고, 반응이 완료되지 않으면 이들 두 시약을 추가로 첨가하였다. 그 후, 여기에 15 mL의 포화 NaHCO3를 첨가하여 중화시켰다. 유기 층을 분리시켰다. 이를 다시 10 mL의 포화 NaHCO3, 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조질물을 ISCO(실리카 겔, 헥산 중 30% EtOAc로써 용리됨)로 정제하여 388 mg(40%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-3: 6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-아민(S4)
6-브로모-N-(3급-부틸)-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-아민의 고체에 10 mL의 TFA를 첨가하고, 완료 시까지 반응 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 그 후 이를 농축시키고, DCM(15mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척하여 염기성(PH=9)으로 되었다. 유기 층을 합치고, Na2SO4 로써 건조시키고, 농축시켜 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4: 3급-부틸
(2S,4R)-2-((6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S5)
20 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 464 mg, 2.0 mmole)의 교반 용액에, 1-메틸 이미다졸(0.40 mL, 2.5 당량)을 0-5℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.2 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-아민(412 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(15 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x15mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(15 mL), 이어서 포화 NaHCO3(15mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, ISCO(실리카 겔, DCM 중 5% MeOH 구배로써 용리됨)로 정제하여 406 mg(48% 수율)의 표제 화합물을 백색 포움 고체로서 수득하였다.
단계-5: (2S,4R)-N-(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S6)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-6: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(520)
DMF(12 mL) 중 (2S,4R)-N-(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 200 mg)의 교반 용액에 S7(143 mg, 1.0 당량), HATU(210 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.4 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 28 mg(47 %)의 화합물 520을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.04 (s, 3H), 2.11-2.25 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.96-4.11 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 4.59 (t, 1H, J= 8.4 Hz), 5.49-5.88 (m, 3H), 7.78-7.85 (m, 3H), 8.4 ( s, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.46 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -119.06 (1F), -176.07 (1F). LC (방법 A): tR = 1.58 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 612.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-에틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(534)
반응식 352
단계-1: 2-브로모-5-에틸-1-(1-옥시단일)-피리딘(S2)
CHCl3(15 mL) 중 2-브로모-5-에틸피리딘(1 g, 5 mmole)의 교반 용액에 mCPBA(1.7, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 50℃로 가열하여 반응을 완료시켰다. 이를 냉각시키고, 20 mL DCM로 희석하고, 유기 층에 산이 남아 있지 않을 때까지 포화 NaHCO3 용액(5x15 mL)로 세척하였다. 그 후 Na2SO4로써 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 이것(1g)을 다음 단계를 위해 준비시켰다.
단계-2: 6-브로모-N-(3급-부틸)-3-에틸피리딘-2-아민(S3)
DCM(15 mL) 중 2-브로모-5-에틸-1-(1-옥시단일)-피리딘(1g, , 5 mmole)의 교반 용액을 0℃(빙욕)로 냉각시키고, 3급-부틸 아민(2.6 mL, 5 당량), 및 트라이플루오로산 무수물(1.54 mL, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하고, 반응이 완료되지 않으면 이들 두 시약을 추가로 첨가하였다. 그 후, 여기에 15 mL의 포화 NaHCO3를 첨가하여 중화시켰다. 유기 층을 분리시켰다. 이를 다시 10 mL의 포화 NaHCO3, 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조질물을 ISCO(실리카 겔, 헥산 중 30% EtOAc로써 용리됨)로 정제하여 369 mg(37%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-3: 6-브로모-3-에틸피리딘-2-아민(S4)
6-브로모-N-(3급-부틸)-3-에틸피리딘-2-아민의 고체에 10 mL의 TFA를 첨가하고, 완료 시까지 반응 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 그 후 이를 농축시키고, DCM(15mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척하여 염기성(PH=9)으로 되었다. 유기 층을 합치고, Na2SO4 로써 건조시키고, 농축시켜 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4: 3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모-3-에틸피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S5)
8 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 125 mg, 0.54 mmole)의 빙냉 용액에, 1-메틸 이미다졸(0.11 mL, 2.5 당량)을 0-5℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.05 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 6-브로모-3-에틸피리딘-2-아민(109 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(15 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x15mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(15 mL), 이어서 포화 NaHCO3(15mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, ISCO(실리카 겔, DCM 중 5% MeOH 구배로써 용리됨)로 정제하여 235 mg(정량적 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계-5: (2S,4R)-N-(6-브로모-3-에틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S6)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모-3-에틸피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-6: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-에틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(534)
DMF(12 mL) 중 (2S,4R)-N-(6-브로모-3-에틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 162 mg)의 교반 용액에 S7(167 mg, 1.0 당량), HATU(246mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.5 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 107 mg(32 %)의 화합물 534를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 0.97 (t, 3H, J=7.7 Hz), 2.09-2.31 (m, 1H),2.39 (q, 2H, J=7.7 Hz), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.96-4.11 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 4.61 (t, 1H, J= 8.3 Hz), 5.49-5.88 (m, 3H), 7.48 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.82-7.90 (m, 2H), 8.46 ( s, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.35 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -176.07 (1F). LC (방법 A): tR = 1.62 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 612.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(538)
반응식 353
단계-1: 2-브로모-5-사이클로프로필-1-(l1-옥시단일)-1l4-피리딘(S2)
CHCl3(15 mL) 중 2-브로모-5-사이클로프로필피리딘(1 g, 5 mmole)의 교반 용액에 mCPBA(1.7, 1.5 당량)을 첨가하였다. The 반응 혼합물을 4 시간 동안 50℃로 가열하여 반응을 완료시켰다. 이를 냉각시키고, 20 mL DCM로 희석하고, 유기 층에 산이 남아 있지 않을 때까지 포화 NaHCO3 용액(5x15 mL)로 세척하였다. 그 후 이를 Na2SO4로써 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 이것(1g)을 다음 단계를 위해 준비시켰다.
단계-2: 6-브로모-N-(3급-부틸)-3-사이클로프로필피리딘-2-아민(S3)
DCM(15 mL) 중 2-브로모-5-사이클로프로필-1-(l1-옥시단일)-1l4-피리딘(1g, 5 mmole)의 교반 용액을 0℃(빙욕)로 냉각시키고, 3급-부틸 아민(2.6 mL, 5 당량), 및 트라이플루오로산 무수물(1.54 mL, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하고, 반응이 완료되지 않으면 이들 두 시약을 추가로 첨가하였다. 그 후, 이를 15 mL의 포화 NaHCO3를 첨가하여 중화시켰다. 유기 층을 분리시켰다. 이를 다시 10 mL의 포화 NaHCO3, 염수(10 mL)로써 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조질물을 ISCO(실리카 겔, 헥산 중 30% EtOAc로써 용리됨)로 정제하여 480 mg(36%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계-3: 6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-아민(S4)
6-브로모-N-(3급-부틸)-3-사이클로프로필피리딘-2-아민의 고체에 10 mL의 TFA를 첨가하고, 완료 시까지 반응 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 그 후 이를 농축시키고, DCM(15mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척하여 염기성(PH=9)으로 되었다. 유기 층을 합치고, Na2SO4 로써 건조시키고, 농축시켜 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4: 3급-부틸
(2S,4R)-2-((6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S5)
8 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 125 mg, 0.54 mmole)의 교반 용액에, 1-메틸 이미다졸(0.11 mL, 2.5 당량)을 0-5℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.05 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-아민(115 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(15 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x15mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(15 mL), 이어서 포화 NaHCO3(15mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, ISCO(실리카 겔, DCM 중 5% MeOH 구배로써 용리됨)로 정제하여 180 mg(78%)의 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다.
단계-5: (2S,4R)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S6)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-6: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(538)
DMF(15 mL) 중 (2S,4R)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 153 mg)의 교반 용액에 S7(130 mg, 1.0 당량), HATU(192 mg, 1.2 당량), 및 DIEA(0. 4 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 111 mg(43 %)의 화합물 538을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 0.45-0.82 (m, 4H), 1.72-1.83 (m, 1H), 2.09-2.31 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.96-4.11 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 4.61 (t, 1H, J= 8.3 Hz), 5.49-5.88 (m, 3H), 7.30 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.79-7.91 (m, 2H), 8.44 ( s, 1H), 9.02 (s, 2H), 10.41 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -176.01 (1F). LC (방법 A): tR = 1.62 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 620.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(561)
반응식 354
단계-1: 3급-부틸
(2S,4R)-4-플루오로-2-((6-메틸피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
8 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 125 mg, 0.54 mmole)의 교반 용액에, 1-메틸 이미다졸(0.11 mL, 2.5 당량)을 0-5℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.05 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 6-메틸피리딘-2-아민(58 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(15 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x15mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(15 mL), 이어서 포화 NaHCO3(15mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, ISCO(실리카 겔, DCM 중 5% MeOH 구배로써 용리됨)로 정제하여 171 mg(99%)의 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-4-플루오로-N-(6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((6-메틸피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(561)
DMF(15 mL) 중 (2S,4R)-4-플루오로-N-(6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 139 mg)의 교반 용액에 S4(167 mg, 1.0 당량), HATU(246 mg, 1.2 당량), 및 DIEA(0.5 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 149 mg(55 %)의 화합물 561을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) 2.09-2.25 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.96-4.11 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 4.61 (t, 1H, J= 8.3 Hz), 5.49-5.88 (m, 3H), 6.94 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.76-7.91 (m, 3H), 8.43 ( s, 1H), 9.03 (s, 2H), 10.58 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -175.64 (1F). LC (방법 A): tR = 1.35 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 516.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(562)
반응식 355
단계-1: 3급-부틸
(2S,4R)-4-플루오로-2-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
8 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 125 mg, 0.54 mmole)의 교반 용액에, 1-메틸 이미다졸(0.11 mL, 2.5 당량)을 0-5℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.05 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(88 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(15 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x15mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(15 mL), 이어서 포화 NaHCO3(15mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, ISCO(실리카 겔, DCM 중 5% MeOH 구배로써 용리됨)로 정제하여 200 mg(99%)의 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(562)
DMF(15 mL) 중 (2S,4R)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 169 mg)의 교반 용액에 S4(167 mg, 1.0 당량), HATU(246 mg, 1.2 당량), 및 DIEA(0.5 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 154 mg(51 %)의 화합물 562를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) 2.09-2.29 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.96-4.11 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 4.61 (t, 1H, J= 8.3 Hz), 5.49-5.88 (m, 3H), 7.58 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.76-7.88 (m, 2H), 8.02-8.09 (m, 1H), 8.29 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.44 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 11.12 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -66.64 (3F), -175.61 (1F). LC (방법 A): tR = 1.81 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 570.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(606)
반응식 356
단계-1: 2-브로모-5-(메톡시메틸)피리딘 N-옥사이드(S2)
CHCl3(15 mL) 중 2-브로모-5-(메톡시메틸)피리딘(2.4 g, 5 mmole)의 교반 용액에 mCPBA(5.3, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 50℃로 가열하여 반응을 완료시켰다. 이를 냉각시키고, 20 mL DCM로 희석하고, 유기 층에 산이 남아 있지 않을 때까지 포화 NaHCO3 용액(5x15 mL)로 세척하였다. 그 후 Na2SO4로써 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 이것(1.3g 정제된 분홍색 오일)을 다음 단계에서 사용하기 위해 준비시켰다.
단계-2: 6-브로모-N-(3급-부틸)-3-메톡시메틸피리딘-2-아민(S3)
DCM(40mL) 중 2-브로모-5-(메톡시메틸)피리딘 N-옥사이드(1.3 g, 6 mmole)의 교반 용액을 0℃(빙욕)로 냉각시키고, 3급-부틸 아민(3.1 mL, 5 당량), 및 트라이플루오로산 무수물(3 mL, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 20mL DCM로 희석하고, 30 mL의 포화 NaHCO3.으로 중화시켰다. 유기 층을 분리시켰다. 이를 다시 30 mL의 포화 NaHCO3, 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조질물을 ISCO(실리카 겔, 헥산 중 50% EtOAc로 용리됨)로 정제하여 799 mg(49%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계-3: 6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-아민(S4)
6-브로모-N-(3급-부틸)-3-메톡시메틸피리딘-2-아민의 고체에 20 mL의 TFA를 첨가하고, 완료 시까지 반응 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 그 후 이를 농축시키고, DCM(15mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척하여 염기성(PH=9)이 되었다. 유기 층을 합치고, Na2SO4로써 건조시키고, 농축시켜 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4
:
3급-부틸
(2S,4R)-2-((6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S5)
8 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 125 mg, 0.54 mmole)의 교반 용액에, 1-메틸 이미다졸(0.11 mL, 2.5 당량)을 0-5℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.05 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-아민(116 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(15 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x15mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(15 mL), 이어서 포화 NaHCO3(15mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, ISCO(실리카 겔, DCM 중 5% MeOH 구배로써 용리됨)로 정제하여 201 mg(86%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계-5: (2S,4R)-N-(6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S6)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-6: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(606)
DMF(15 mL) 중 (2S,4R)-N-(6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 199 mg)의 교반 용액에 S7(167 mg, 1.0 당량), HATU(246 mg, 1.2 당량), 및 DIEA(0. 5 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 이를 EtOAC(20mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 155 mg(46 %)의 화합물 606을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.09-2.31 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.96-4.11 (m, 3H), 4.20-4.31 (m, 1H), 4.61 (t, 1H, J= 8.3 Hz), 5.49-5.88 (m, 3H), 7.53 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.74 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.79-7.91 (m, 2H), 8.44 ( s, 1H), 9.03 (s, 2H), 10.64 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -175.95 (1F). LC (방법 A): tR = 1.53 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 624.
메틸 2-((2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)-6-브로모니코티네이트(607), 2-((2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)-6-브로모니코틴산(615) 및 2-((2R,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)-6-브로모니코틴산(648)
반응식 357
단계-1
:
메틸 6-브로모-2-((2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)니코티네이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 128 mg, 0.55 mmole) 및 메틸 2-아미노-6-브로모니코티네이트(126 mg, 1 당량)의 교반 용액에, 피리딘(0.22 mL, 5 당량)을 첨가하고, 0-5℃로 냉각시키고, POCl3(0.051 mL, 1.0 당량)을 동일 온도에서 질소 하에 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 완료 시까지 교반하였다. 이를 10mL DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 잠시 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM(1x15mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, ISCO(실리카 겔, DCM 중 5% MeOH 구배로써 용리됨)로 정제하여 74 mg(30%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계-2: 메틸 6-브로모-2-((2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)니코티네이트(S3)
메틸 6-브로모-2-((2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)니코티네이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: 메틸 2-((2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)-6-브로모니코티네이트(607)
DMF(8 mL) 중 메틸 6-브로모-2-((2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)니코티네이트(HCl 염, 63 mg)의 교반 용액에 S4(51 mg, 1.0 당량), HATU(73 mg, 1.2 당량), 및 DIEA(0. 14 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 이를 EtOAC(20mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 77mg(69 %, 백색 고체)의 화합물 607을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.05-2.19 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.92-4.11 (m, 3H), 4.15-4.31 (m, 1H), 4.62 (t, 1H, J= 8.2 Hz), 5.49-5.88 (m, 3H), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.72-7.88 (m, 2H), 7.84 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.36 ( s, 1H), 8.97 (s, 2H), 11.07 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -175.85 (1F). LC (방법 A): tR = 1.67 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 638.
단계-4: 2-((2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)-6-브로모니코틴산(615) 및 2-((2R,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)-6-브로모니코틴산(648)
THF(1mL) 중 메틸 2-((2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)-6-브로모니코티네이트의 교반 용액에 LiOH 수용액(4 mg LiOH, 물 0.6 mL)을 첨가하고, 완료 시까지 실온에서 교반하였다. 동일 질량을 갖는 LC/MS 상의 2개의 피크가 관찰되었다. 농축시키고, HPLC(C18, 물/ACN으로 용리됨)로 정제하여 화합물 615 (15mg) 및 648 (9mg)을 수득하였다. 1H NMR-0145518 (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.01-2.07 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.86-4.00 (m, 3H), 4.15-4.25 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.42-5.83 (m, 3H), 7.42 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.72-7.81(m, 2H), 7.96 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.36 ( s, 1H), 8.98 (s, 2H), 11.05 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -175.73 (1F). LC (방법 A): tR = 1.28 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 624. 1H NMR-0145580 (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.25-2.37 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.51-3.85 (m, 3H), 4.02-4.21 (m, 1H), 4.72 (d, 1H, J=10.7 Hz), 5.13-5.64 (m, 3H), 7.40 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.68-7.84(m, 2H), 8.08 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.37 ( s, 1H), 8.94 (s, 2H), 11.27 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -171.32 (1F). LC (방법 A): tR = 1.19 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 624.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(421)
반응식 358
단계-1: 3급-부틸
(1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S2)
15 mL의 CH2Cl2 중 (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산( 261 mg, 1.16 mmole)의 교반 용액에, 1-메틸 이미다졸(0.23 mL, 2.5 당량)을 0-5℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.11 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민(217 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 371 mg(94% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계-2: (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(421)
DMF(12 mL) 중 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(HCl 염, 196 mg)의 교반 용액에 S4(182 mg, 1.0 당량), HATU(265 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.50 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 126 mg(37 %)의 화합물 421을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 0.85-0.90 (m, 1H), 1.02-1.09 (m, 1H), 1.91-2.01 (m. 1H), 2.04 (s, 3H), 2.21-2.44 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.80-3.85 (m, 1H), 4.40-4.45 (m, 1H), 5.63 (d, 1H, J=17.22Hz), 5.96 (d, 1H, J=17.22Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.63 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.89 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.28 (s, 1H); LC (방법 A): tR = 1.59 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 589.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(447)
반응식 359
단계-1: 3급-부틸
(1R,3S,5R)-3-((6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산( 257 mg, 1.07 mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 6-브로모-5-플루오로피리딘-2-아민(200 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 395 mg(정량적 수율)을 수득하였다.
단계-2: (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-((6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(단계 1로부터의 생성물)에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(447)
DMF(10 mL) 중 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(HCl 염,64 mg)의 교반 용액에 S4(59 mg, 1.05 당량), HATU(87 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.16 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 이를 EtOAC(10mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 42mg(38 %)의 화합물 447을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 0.75-0.84 (m, 1H), 1.02-1.09 (m, 1H), 1.82-1.94 (m, 1H), 2.18-2.35 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.41-4.48 (m, 1H), 5.61 (d, 1H, J=17.22Hz), 5.97 (d, 1H, J=17.22Hz), 7.75-7.83 (m, 3H), 8.06-8.09 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 10.82 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -120.92 (1F) LC (방법 A): tR = 1.88 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 592.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필-피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(603)
반응식 360
단계-1: 3급-부틸
(1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S2)
6 mL의 CH2Cl2 중 (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산( 128 mg, 1.1 mmole)의 빙냉 용액에, 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로프-1-엔-1-아민(0.07 mL, 1.1 당량)을 교반하면서 적가하였다. 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반을 지속하였다. 그 후 6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-아민(235 mg, 1.0 당량), 이어서 0.30 mL(3 당량) 후니히 염기를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 5 mL의 MeOH로써 공-증발시키고, 잔사를 ISCO(헥산 중 에틸 아세테이트 구배로 용리됨)로 정제하여 230 mg(50 %)의 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트를 수득하였다.
단계-2: (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필-피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필-피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(603)
DMF(5 mL) 중 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필-피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(HCl 염, 173 mg)의 교반 용액에 S4(149 mg), HATU(219 mg, 1.2 당량), 및 DIEA(0.43 mL, 3 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 이를 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 129 mg(44%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 0.75-0.84 (m, 4H), 1.05-1.11 (m, 2H), 1.82-1.94 (m, 2H), 2.22-2.41 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.41-4.48 (m, 1H), 5.58 (d, 1H, J=17.1Hz), 5.89 (d, 1H, J=17.1Hz), 7.32-7.45 (m, 2H), 7.92 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.19 (s, 1H); LC (방법 A): tR = 1.78min. LC/MS (EI) m/z: [M ]+ 614.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필-피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(616)-
반응식 361
단계-1: 3급-부틸
(1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S2)
6 mL의 CH2Cl2 중 (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산( 128 mg, 0.42 mmole)의 빙냉 용액에, 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로프-1-엔-1-아민(0.03 mL, 1.1 당량)을 교반하면서 적가하였다. 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반을 지속하였다. 그 후 6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-아민(89 mg, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 0.11 mL(3 당량) 후니히 염기를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 5 mL의 MeOH로써 공-증발시키고, 잔사를 ISCO(헥산 중 에틸 아세테이트 구배로 용리됨)로 정제하여 180 mg 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트를 수득하였다.
단계-2: (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필-피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(616)
DMF(5 mL) 중 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필-피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(HCl 염, 180 mg)의 교반 용액에 S4(130 mg), HATU(192 mg, 1.2 당량), 및 DIEA(0.36 mL, 3 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 이를 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 152 mg(58 %)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 0.52-0.60 (m, 2H), 0.73-0.79 (m, 2H), 1.01-1.08 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.74-1.85 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 1H), 2.55-2.59 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.61-3.66 (m, 1H), 4.44-4.51 (m, 1H), 5.55 (d, 1H, J=17.0Hz), 5.85 (d, 1H, J=17.0Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.4), 7.42 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.45 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.20 (s, 1H); LC (방법 A): tR = 1.97 min. LC/MS (EI) m/z: [M ]+ 628.
1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(637)
반응식 362
단계-1: 3급-부틸
(1R,2S,5S)-2-((6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)카바모일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (1R,2S,5S)-3-(3급-부톡시카본일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산( 223 mg, 1.0 mmole) 및 6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-아민(214 mg, 1 당량)의 교반 용액에, 피리딘(0.40 mL, 5 당량)을 첨가하고, 0-5℃로 냉각시키고, POCl3(0.10 mL, 1.0 당량)를 동일 온도에서 질소 하에 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 완료 시까지 교반하였다. 이를 10mL DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 잠시 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM(1x15mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, ISCO(실리카 겔, DCM 중 5% MeOH 구배로써 용리됨)로 정제하여 420mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계-2: (1R,2S,5S)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (1R,2S,5S)-2-((6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)카바모일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(637)
DMF(5 mL) 중 (1R,2S,5S)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(HCl 염, 80 mg)의 교반 용액에 S4(68 mg), HATU(100 mg, 1.2 당량), 및 DIEA(0.19 mL, 3 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 이를 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 80 mg(59 %)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 0.49-0.90 (m, 6H), 1.82-2.08 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.90 (d, 1H, J=9.76Hz), 4.03-4.07 (m, 1H), 4.63 (d, 1H, J= 5.4 Hz), 5.54-5.64 (m, 2H), 7.29 (d, 1H, J=8.3), 7.39 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.43 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.23 (s, 1H); LC (방법 A): tR = 1.76 min. LC/MS (EI) m/z: [M ]+ 614.
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(638)
반응식 363
단계-1: 3급-부틸
(1R,2S,5S)-2-((1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)카바모일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (1R,2S,5S)-3-(3급-부톡시카본일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산( 223 mg, 1.0 mmole) 및 6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-아민(165 mg, 1 당량)의 교반 용액에, 피리딘(0.40 mL, 5 당량)을 첨가하고, 0-5℃로 냉각시키고, POCl3(0.10 mL, 1.0 당량)를 동일 온도에서 질소 하에 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 완료 시까지 교반하였다. 이를 10mL DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 잠시 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM(1x15mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, ISCO(실리카 겔, DCM 중 5% MeOH 구배로써 용리됨)로 정제하여 369 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계-2: (1R,2S,5S)-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (1R,2S,5S)-2-((1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)카바모일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(638)
DMF(5 mL) 중 (1R,2S,5S)-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(HCl 염, 155 mg)의 교반 용액에 S4(155 mg), HATU(228 mg, 1.2 당량), 및 DIEA(0.43 mL, 3 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 이를 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 151mg(53 %)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 0.68-0.84 (m, 2H), 1.83-2.00 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.99-4.04 (m, 2H), 4.53 (m, 1H, J= 2.4 H), 4.96-5.07 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.54 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 7.69 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.83-7.89 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 10.59 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -70.28 (3F). LC (방법 A): tR = 1.49 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H ]+ 567.
(1S,2S,5R)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(605)
반응식 364
단계-1: 3급-부틸
(1S,2S,5R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(S2)
6 mL의 CH2Cl2 중 (1S,2S,5R)-3-(3급-부톡시카본일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산( 103 mg, 0.45 mmole)의 빙냉 용액에, 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로프-1-엔-1-아민(0.07 mL, 1.1 당량)을 교반하면서 적가하였다. 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반을 지속하였다. 그 후 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민(93 mg, 1.0 당량), 이어서 0.23 mL(3 당량) 후니히 염기를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 5 mL의 MeOH로써 공-증발시키고, 잔사를 ISCO(DCM 중 5% MeOH 구배로 용리됨)로 정제하여 160 mg(90 %)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계-2: (1S,2S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (1S,2S,5R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (1S,2S,5R)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(605)
DMF(10 mL) 중 (1S,2S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(HCl 염, 133 mg)의 교반 용액에 S4(124 mg), HATU(182 mg, 1.2 당량), 및 DIEA(0.35 mL, 3 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 161 mg(69 %)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 0.42-0.45 (m, 1H), 0..81-0.93 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 2H), 2.05 (s, 3H) 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.88-4.01 (m, 2H), 5.50-5.81 (m, 2H), 6.46 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.75-7.87 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 10.42 (s, 1H); LC (방법 A): tR = 1.62 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H ]+ 590.
2-(3-아세틸-6-하이드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세트산
반응식 365
1-(5-브로모-6-메톡시-1H-인돌-3-일)에탄-1-온(S2)
0℃에서 Ar 하에 DCM(20 mL) 중 5-브로모-6-메톡시-1H-인돌(1.01 g, 4.47 mmol)의 용액에, 헥산 중 Et2AlCl(1.0M, 6.71 mL, 6.71 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 그 후 DCM(20 mL) 중 AcCl(0.479 mL, 6.71 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 시트르산(5% aq, 100 mL)을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 다음 단계를 위한 1-(5-브로모-6-메톡시-1H-인돌-3-일)에탄-1-온(2)(0.62 g)을 수득하였다.
3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-6-메톡시-1H-인돌-1-일)아세테이트(S3)
1-(5-브로모-6-메톡시-1H-인돌-3-일)에탄-1-온(2)(0.62 g, 2.31 mmol) 및 3급-부틸 2-브로모아세테이트(0.375 mL, 2.54 mmol)의 혼합물을 K2CO3(0.35 g, 2.54 mmol)의 존재 하에 2 시간 동안 아세토니트릴(20 mL)에서 환류시켰다. 여과로 고체를 제거한 후, 용액을 농축시켜 다음 단계를 위한 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-6-메톡시-1H-인돌-1-일)아세테이트(0.88 g)를 고체로서 수득하였다.
3급-부틸 2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(S4)
DMF-H2O(20 mL-2 mL) 중 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-6-메톡시-1H-인돌-1-일)아세테이트(0.88 g, 2.3 mmol) 및 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.61 g, 2.76 mmol)의 용액에, Cs2CO3(1.5 g, 4.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.132 g, 0.115 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 Ar 하에 3 시간 동안 가열하였다. DMF를 진공 하에 증발시키고, 잔사를 헥산 중 AcOEt(50%-100%)를 용리제로서 사용하여 ISCO에서 정제하여 3급-부틸 2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(0.85 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
2-(3-아세틸-6-하이드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(S5)
NMP(2 mL) 중 3급-부틸 2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(0.102 g, 0.258 mmol) 및 무수 Na2S(0.1 g, 1.29 mmol)의 혼합물을 145℃에서 마이크로파 반응기에서 7 시간 동안 가열하였다. HPLC 분리에 의해 2-(3-아세틸-6-하이드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(0.064 g)을 황색 분말로서 수득하였다.
2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세트산
반응식 366
3급-부틸 2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(0.050 g, 0.127 mmol)를 DCM(1 mL) 중 TFA(1 mL)로 5 시간 동안 처리하였다. 휘발물질의 증발 후, 잔사를 톨루엔(1 mL)으로 공-증발시키고, 진공 하에 건조시켜 2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세트산을 수득하였다.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(318)
반응식 367
DMF(2 mL) 중 2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(21.4 mg, 0.063 mmol) 및 (2S,4R)-N-(2-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(23.5 g, 0.063mmol)의 혼합물에, TBTU(32.1 mg, 0.1 mmol), 이어서 DIEA(0.066 mL, 0.36 mmol)를 교반하면서 실온에서 첨가하였다. 1 시간 후, NaHCO3 aq를 첨가하여 침전물을 형성하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM 중 MeOH(5-10%)를 용리제로서 사용하여 ISCO 상에서 정제하여 (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-6-하이드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(34.4 mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
[0001] 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.78 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (tdd, J = 1.7, 4.0, 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.14 (td, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 1.7, 6.8, 7.9 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.40 (d, J = 52.5 Hz, 1H), 5.07 - 4.80 (m, 3H), 4.05 - 3.90 (m, 1H), 3.83 - 3.60 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.75 - 2.45 (m, 2H), 2.40 (s, 3H). LC (방법 A): tR = 2.1min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 658.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(319)
반응식 368
DMF(2 mL) 중 2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(21.4 mg, 0.063 mmol) 및 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(20.5 g, 0.063mmol)의 혼합물에, TBTU(32.1 mg, 0.1 mmol), 이어서 DIEA(0.066 mL, 0.36 mmol)를 교반하면서 실온에서 첨가하였다. 1 시간 후, NaHCO3(aq)를 첨가하여 침전물을 형성하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM 중 MeOH(5-10%)를 용리제로서 사용하여 ISCO 상에서 정제하여 (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(31.2 mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.33 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 0.7, 7.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.41 - 5.20 (m, 1H), 5.06 - 4.86 (m, 2H), 4.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.73 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.34 - 2.14 (m, 2H). LC (방법 A): tR = 1.59 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 609.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-6-하이드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(320)
반응식 369
DMF(1 mL) 중 2-(3-아세틸-6-하이드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(30.6 mg, 0.094 mmol) 및 (2S,4R)-N-(2-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(35 mg, 0.094mmol)의 혼합물에, TBTU(45.3 mg, 0.141 mmol), 이어서 DIEA(0.082 mL, 0.47 mmol)를 교반하면서 실온에서 첨가하였다. 1 시간 후, NaHCO3 aq를 첨가하여 침전물을 형성하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM 중 MeOH(5-10%)를 용리제로서 사용하여 ISCO 상에서 정제하여 (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-6-하이드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(25.4 mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.81 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.38 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 20.6 Hz, 3H), 3.82 (d, J = 34.4 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 15.2 Hz, 0H), 2.96 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.78 (d, J = 20.1 Hz, 4H), 2.55 (d, J = 38.1 Hz, 0H), 2.40 (s, 3H). LC (방법 A): tR = 1.89 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 644.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-6-하이드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(328)
반응식 370
DMF(3 mL) 중 2-(3-아세틸-6-하이드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(0.101, 0.311 mmol) 및 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.101 g, 0.311mmol)의 혼합물에, TBTU(0.15 g, 0.466 mmol), 이어서 DIEA(0.324 mL, 1.87 mmol)를 교반하면서 실온에서 첨가하였다. 밤샌 후에, NaHCO3 aq를 첨가하여 침전물을 형성하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM 중 MeOH(5-10%)를 용리제로서 사용하여 ISCO 상에서 정제하여 (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-6-하이드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(99 mg)를 회색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.04 - 8.84 (m, 2H), 8.23 (qd, J = 5.2, 7.7, 9.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 1H), 7.68 - 7.43 (m, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 1H), 6.84 (qd, J = 5.0, 7.6, 9.2 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.5, 51.9 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.74 (m, 3H), 3.53 - 3.32 (m, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 3H), 2.64 (q, J = 13.0, 15.7 Hz, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 3H), 2.41 - 2.14 (m, 1H). LC (방법 A): tR = 1.35 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 595.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(373)
반응식 371
단계 1: 3급-부틸 5-브로모-6-메톡시-1H-인다졸-1-카복실레이트(S2)
5-브로모-6-메톡시-1H-인다졸(0.892 g, 3.93 mmol)을 실온에서 DCM(30 mL)에서 촉매량의 DMAP의 존재 하에 3 시간 동안 다이Boc(0.95 mL, 4.12 mmol)로 처리하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 3급-부틸 5-브로모-6-메톡시-1H-인다졸-1-카복실레이트를 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3급-부틸 6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(S3)
다이옥산-H2O(20 mL-2 mL) 중 3급-부틸 5-브로모-6-메톡시-1H-인다졸-1-카복실레이트 및 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.95g, 4.32 mmol)의 용액에, K2CO3(1.08 g, 7.86 mmol) 및 PddppfCl2(0.080 g, 0.098 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 2 시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴에 용해시키고, 여과시키고, 그 후 농축시켜 다음 단계를 위한 3급-부틸 6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 3: 3-요오도-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸(S4)
MeOH(20 mL) 중 3급-부틸 6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트를 60℃에서 30 분 동안 NaOMe(25% in MeOH, 2.6 mL, 12 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DMF(2 mL) 중 I2(1.22 g, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, Na2SO3(0.126 g)를 첨가하고, 그 후 혼합물의 pH를 1N HCl로써 6으로 조정하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발에 의해 제거하여 3-요오도-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸(1.65 g)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 2-(3-요오도-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S5)
3-요오도-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸(1.65 g) 및 3급-부틸 2-브로모아세테이트(0.638 mL, 4.32 mmol)의 혼합물을 DMF(20 mL)에서 70℃에서 K2CO3(1.08 g, 7.86 mmol)의 존재 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 여과로 고체를 제거한 후, 물을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 헥산 중 AcOEt(0-100%)를 용리제로서 사용하여 ISCO 상에서 정제하여 3급-부틸 2-(3-요오도-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(1.22 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5:3급-부틸 2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S6)
DMF(6 mL) 중 3급-부틸 2-(3-요오도-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(1.22 g, 2.54 mmol) 및 트라이부틸(1-에톡시비닐)스태난(1.29 mL, 3.8 mmol)의 혼합물을 80℃에서 Ar 하에 Pd(PPh3)4(0.29mg, 0.254 mmol)의 존재 하에 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, HCl aq(1N, 3 mL)를 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질물을 헥산 중 AcOEt(0-100%)를 용리제로서 사용하여 ISCO 상에서 정제하여 3급-부틸 2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(0.97 g)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(S7)
3급-부틸 2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(55 mg, 0.14 mmol)를 DCM(2 mL) 중 TFA(2 mL)로 3 시간 동안 처리하였다. 휘발물질을 증발시킨 후, 잔사를 톨루엔(5 mL)으로 공-증발시키고, 진공 하에 건조시켜 2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산을 수득하였다.
단계 7: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(378)
DMF(1 mL) 중 2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 및 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(45.5 mg, 0.14mmol)의 혼합물에, TBTU(67 mg, 0.21 mmol), 이어서 DIEA(0.122 mL, 0.7mmol)를 교반하면서 실온에서 첨가하였다. 1 시간 후, NaHCO3(aq)(10 mL)를 첨가하여 침전물을 형성하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(63 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.89 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 0.7, 7.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.31 (s, 3H), 4.80 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 12.4, 19.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.66 (ddd, J = 3.2, 12.4, 34.6 Hz, 1H), 2.79 (s, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.61 - 2.43 (m, 2H). LC (방법 A): tR = 1.72 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 610.
1-(2-((2S,4R)-2-((2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-카복스아마이드(314)
반응식 372
단계-1: N-(5-브로모-2-메틸티오펜-3-일)아세트아마이드(S2)
CH3CN(85mL) 중 N-(2-메틸티오펜-3-일)아세트아마이드(1.55g, 10.0mmol)를 실온에서 분획으로 NBS(11mmol)로 처리하였다. 반응을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 정제하여 목적 생성물(1.5 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ) d: 2.15 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 6.79 (br,s, 1H), 7.25(s,1H) ppm
단계-2: N-(2-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)티오펜-3-일)아세트아마이드(S3)
N-(5-브로모-2-메틸티오펜-3-일)아세트아마이드(859mg, 3.67mmol), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(888mg, 4.0mmol) 및 Cs2CO3(1.8g, 5.51mmol)를 DMF(16ml) 및 H2O(4ml)의 공-용매에서 혼합시켰다. 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 혼합물에, Pd(PPh3)4(0.1 당량)을 Ar 하에 첨가하였다. 반응을 오일 욕 (95℃)에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 휘발물질을 증발시켰다. 잔사를 물로 처리하고, 생성된 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 잔사 (702mg)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.04 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 7.61 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 9.56 (s,1H) ppm. LC (방법 A): tR = 0.76min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 248.15
단계-3: 1-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-1-일)에탄-1-온(S4)
N-(2-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)티오펜-3-일)아세트아마이드(702mg), KOAc(180mg, 1.84mmol) 및 Ac2O(412mg, 0.38mL, 4.0mmol)를 무수 톨루엔(35mL)에서 혼합하였다. 혼합물을 오일 욕(80℃)에서 30 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 이소아밀 니트라이트(469mg, 0.54mL, 4.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 케이크를 톨루엔(50mlx2)으로 세척하였다. 합친 용액을 농축시키고, 생성된 잔사를 정제하여 목적 생성물(435mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ) d: 2.77 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.90 (s,2H) ppm.
단계-4: 3-요오도-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸(S5)
무수 메탄올(5.0 ml) 중 1-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-1-일)에탄-1-온(435mg, 1.68mmol)의 현탁액에, 나트륨 메톡사이드(25% in 메탄올)(1.0mL)를 첨가하였다. 아세틸 기가 제거될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하고, 그 후 요오딘(510mg, 2.02mmol)을 실온에서 1 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 추가 2 시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합하고, 실리카 겔의 단(short) 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 생성된 물질을 추가 정제 없이 이후 단계로 가져 갔다.
단계-5: 3급-부틸 2-(3-요오도-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-1-일)아세테이트(S6)
CH3CN(10 mL) 중 단계-4의 3-요오도-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸의 용액에, 3급-부틸 2-브로모아세테이트(1.85mmol) 및 고체 칼륨 카보네이트(5.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 Ar 하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 고체 케이크를 추가의 CH3CN(20 mL)으로 세척하고, 합친 용액을 농축시켰다. 잔사를 정제하여 순수 3급-부틸 2-(3-요오도-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-1-일)아세테이트(133mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ) d: 1.48 (s, 9H), 2.79 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 8.85 (s,2H) ppm.
단계-6: 3급-부틸 2-(3-시아노-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-1-일)아세테이트(S7)
공-용매 DMF(3 mL) 및 물(0.3 mL) 중 3급-부틸 2-(3-요오도-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-1-일)아세테이트(133mg, 0.29mmol)의 탈기된 용액에, Zn(CN)2(41 mg, 0.35 mmol), Pd(dppf)2Cl2 및 Pd2(dba)3을 Ar 하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 휘발물질을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 잔사를 추가 30 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합친 유기 용액을 농축시키고, 잔사를 정제하여 37 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ) d: 1.50 (s, 9H), 2.80 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 8.86 (s,2H) ppm. LC (방법 A): tR = 2.48min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 235.26.
단계-7: 2-(3-카바모일-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-1-일)아세트산(S8)
TFA(1.5 mL) 및 물(0.3mL) 중 3급-부틸 2-(3-시아노-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-1-일)아세테이트(37mg, 0.104mmol)의 용액을 140℃에서 60 분 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 톨루엔(10mL)으로 2회 공-증발시켰다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계로 가져 갔다.
단계-8: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-카복스아마이드(314)
단계-7의 2-(3-카바모일-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-1-일)아세트산(0.1mmol), HATU(0.15 mmol) 및 (2S,4R)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.1mmol)를 DMF(1.2mL)에 용해시켰다. 그 용액에, DIEA(0.25 mL)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 휘발물질을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 합친 에틸 아세테이트 용액을 수집하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 그 용액을 농축시키고, 잔여 잔사를 정제하여 11.4mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d:2.03-2.20 (m, 1H), 2.43-2.56(m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.78-3.91 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.72 (t, J=8.4Hz, 1H), 5.27-5.34 (m, 3H), 6.98 (t, J=6.80Hz, 1H), 7.11 (t, J=6.80Hz, 1H), 7.24-7.41 (m, 4H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.91(t, J=7.2Hz, 1H), 8.93 (s, 2H), 9.98 (s, 1H)ppm.19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -126.83, -175.64. LC (방법 A): tR = 1.87min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 636.39
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(2-시아노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(738)
반응식 373
단계-1: 3급-부틸
(
2S,4R
)-2-((2-시아노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2)
10 mL의 CH2Cl2 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산( 250 mg, 1.07 mmole)의 교반 용액에, 0-5℃에서 질소 분위기 하에 1-메틸 이미다졸(0.21 mL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 메탄 설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.2 당량)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 2-아미노-6-(트라이플루오로메톡시)벤조니트릴(216 mg, 1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3(10mL), 이후 염수(10mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, ISCO(실리카 겔, DCM 중 5% MeOH 구배로써 용리됨)로 정제하여 표제 화합물 156 mg(37%)을 수득하였다.
단계-2: (2S,4R)-N-(2-시아노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
3급-부틸 (2S,4R)-2-((2-시아노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트에 다이옥산 중 4N HCl 10 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(2-시아노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(738)
DMF(10 mL) 중 (2S,4R)-N-(2-시아노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(HCl 염, 81 mg)의 교반 용액에 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(71 mg, 1.05 당량), HATU(100 mg,1.2 당량), 및 DIEA(0.19 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 가량 교반하였다. 그 후 EtOAC(15mL), 및 물(10mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수(3x15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO(실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH 구배로 용리됨)로 정제하고, 88 mg(65 %)의 화합물 738을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주요 회전 이성질체) d 2.14-2.32 (m, 1H), 2.56-2.59 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.99-4.11 (m, 1H), 4.22-4.33 (m, 1H), 4.66 (t, 1H, J= 8.1 Hz), 5.53-5.90 (m, 3H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.75-7.92 (m, 3H), 8.45 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.67 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6300K): (주요 회전 이성질체) d -57.12 (3F), -176.10 (1F). LC (방법 A): tR = 1.83 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 610.
5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-아미노피리미딘 1-옥사이드(741)
반응식 374
단계 1: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
DMF(2 mL) 중 화합물 S1(50 mg, 0.16 mmol) 및 화합물 2(52.1 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 DIPEA(82.7 mg, 0.64 mmol) 및 HATU(91.2 mg, 0.24 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH =50: 1 -> 15: 1로 용리됨)로 정제하여 화합물 S2(71 mg, 76.3 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 581(M+H)+.
단계 2: 5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-아미노피리미딘 1-옥사이드(741)
CHCl3(3 mL) 중 화합물 S3(35 mg, 0.06 mol)의 용액에 m-CPBA(15.6 mg, 0.09 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM로 희석하고, 5% 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 741(13.6 mg, 37.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22-8.23 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.02-8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69-7.81 (m, 5H), 7.31-7.33 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.80-5.84 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.60-5.64 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.48-5.62 (dm, 1H), 4.65-4.69 (t, 1H), 4.18-4.27 (m, 1H), 3.99-4.08 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.97-2.24 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 597 (M+H)+.
5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-메틸피리미딘 1-옥사이드(742)
반응식 375
단계 1: 5-(3-아세틸-1-(카복시메틸)-1H-인다졸-5-일)-2-메틸피리미딘 1-옥사이드(S2)
CHCl3(3 mL) 중 화합물 S1(150 mg, 0.484 mmol)의 용액에 m-CPBA(125 mg, 0.725 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 화합물 2(40 mg, 25.4 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 327 (M+H)+.
단계 2: 5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-메틸피리미딘 1-옥사이드(742)
DMF(1 mL) 중 화합물 S2(40 mg, 0.123 mmol) 및 화합물 S3(36 mg, 0.123 mmol)의 혼합물에 DIPEA(48 mg, 0.369 mmol) 및 HATU(93 mg, 0.246 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 742 (11 mg, 14.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.02 (d, J = 28.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 596 (M+H)+.
2-((2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)-6-브로모피리딘 1-옥사이드(743)
반응식 376
단계 1:
2-브로모-6-((2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)피리딘 1-옥사이드(S2)
CHCl3(10 mL) 중 (2S,4R)-3급-부틸 2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(300 mg, 0.77 mmol)의 용액에 m-CPBA(133 mg, 0.77 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM로 희석하고, 5% 수성NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔사를 (DCM: MeOH =100: 1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S2(150 mg, 48.2 % 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 404 (M+H)+.
단계 2: 2-브로모-6-((2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)피리딘 1-옥사이드(S3)
DCM(2 mL) 중 2-브로모-6-((2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)피리딘 1-옥사이드(50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 화합물 3(48 mg, 100 % 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 304 (M+H)+.
단계 3: 2-((2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)-6-브로모피리딘 1-옥사이드(743)
DMF(2 mL) 중 2-브로모-6-((2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)피리딘 1-옥사이드(45 mg, 0.12 mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(37.2 mg, 0.12 mmol) 및 HATU(73 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.083 mL, 0.48 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성LiCl 용액 및 염수로 세척하고. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 743(15 mg, 20.9 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.42 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 1.0, 0.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 17.6, 17.3 Hz, 2H), 5.50 - 5.71 (m, 1H), 5.02 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.14 - 3.93 (m, 1H), 2.68 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.36 - 2.14 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 596 (M+H)+.
5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모-1-옥사이도피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-메틸피리미딘 1-옥사이드(744)
반응식 377
단계 1: (2S, 4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)- 4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(S3)
DMF(2 mL) 중 (4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(170 mg, 0.59 mmol) 및 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세트산(184 mg, 0.59 mmol) 및 DIPEA(382 mg, 2.96 mmol)의 혼합물에 HATU(495 mg, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(100: 1 -> 30: 1)로 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(0.28 g, 81.6 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 580 (M+H)+.
단계 2: 5-(3-아세틸-1-(2-((2S, 4R)-2-(6-브로모-1-옥사이도피리딘-2-일카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-메틸피리미딘 1-옥사이드(744)
CHCl3(3 mL) 중 (2S, 4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(50 mg, 0.086 mmol)의 용액에 m-CPBA(45 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM로 희석하고, 5% 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 744(6.5 mg, 12.3 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 - 8.36 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 - 5.45 (m, 3H), 5.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 22.0, 10.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 36.8, 9.6 Hz, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 7H), 2.29 - 2.14 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 612 (M+H)+.
3급-부틸
2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트
반응식 378
7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸(S2): 다이옥산(10 mL) 및 물(1.0 mL) 중 0.5 g의 브로모인다졸(1 당량), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.782 g, 1.5 당량), 세슘 카보네이트(2.315 g, 3 당량)의 혼합물을 5 분 동안 압력 용기에서 아르곤으로 퍼지시켰다. 그 후 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.550 g , 0.2 당량)을 아르곤 하에 첨가하고, 압력 용기를 밀봉시키고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 생성물을 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-3 % MeOH)로 정제하여 0.395 g의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
3-브로모-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸(S3): DMF(20 mL) 중 인다졸(1.75 g)의 교반 용액에 oNBS(1.05 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후 0.209 g의 추가 NBS를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 건조시키고, ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-5 % MeOH)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
3급-부틸 2-(3-브로모-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S4): 무수 아세토니트릴(10 mL) 중 0.215 g의 3-브로모-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸, 115 μL의 3급-부틸 브로모아세테이트 및 0.196 g의 칼륨 카보네이트의 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-1 % MeOH)로 정제하여 생성물을 백색 포움으로서 수득하였다.
3급-부틸 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(S5): DMF(3 mL) 중 3급-부틸 2-(3-브로모-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(0.170 g 1 당량), 트라이-부틸(1-에톡시비닐)주석(0.249 g, 2 당량) 및 PdCI2(PPh3)2(28 mg, 0.1 당량)의 용액을 80℃에서 밤새 아르곤 분위기 하에 가열하였다. 그 후 감압 하에 농축시키고, CH2Cl2로 희석하고, 냉 수성 HCI(2N)으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-1 % MeOH)로 정제하여 황색 고체를 수득하였다.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(608)
반응식 379
(2S,4R)-3급-부틸 2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트: 5 mL의 CH2Cl2 중 트랜스-플루오로프롤린(0.23 g)의 빙냉 용액에, 고세즈 시약(0.146 mL)을 교반하면서 적가하였다. 동일 온도에서 3 시간 동안 교반을 지속하였다. 그 후 아미노브로모피리딘(0.191 g), 이어서 0.522 mL의 후니히 염기(3 당량)를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 2 mL의 MeOH와 함께 공-증발시켰다. 조질 생성물을 ISCO(CH2Cl2 중 0-0.1 % MeOH)로 정제하여 0.2 g의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
(2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 TFA 염: 0.146 g의 플루오로피리딘을 CH2Cl2(1.0 mL) 및 TFA(1.0 mL)에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(608): 3급-부틸 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(0.13 g)를 CH2Cl2(1 mL) 및 TFA(2 mL)에서 교반하였다. 반응 완료 후(HPLC로 모니터됨), 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 잔사를 DMF(1 mL)에 용해시키고, iPr2NEt(0.297 mL, 5 당량)을 첨가하고, 여기에 이어서 상기 반응의 TFA 염을 5℃에서 첨가하였다. 그 후 HATU(0.156 g, 1.2 당량)를 동일 온도에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과로 단리시켰다. 고체를 건조시키고, ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-2.5 % MeOH)로 정제하여 목적 생성물을 크림색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) (주요 회전 이성질체): δ 2.07-2.24 (m, 1H), 2.54-2.59 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.91-4.03 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 21.6, 12.8 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 52 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.29 (s, 2H), 11.02 (s, 1H). 19F-NMR (DMSO-d6 ) (주요 회전 이성질체): δ -176.2.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-6-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(609)
반응식 380
출발 물질을 5-브로모-6-메틸-1H-인다졸을 사용한 것을 제외하고는, (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드의 합성과 동일 절차를 따라 화합물 609를 제조하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) (주요 회전 이성질체): δ 2.08-2.25 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.54-2.58 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.97-4.09 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 22, 11.6 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 11.00 (s, 1H). 19F-NMR (DMSO-d6 ) (주요 회전 이성질체): δ -175.6.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-
N
-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(636)
반응식 381
3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S3): 톨루엔(50 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산(2 g), 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민(1.707 g) 및 EEDQ(2.052 g)의 혼합물을 60℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 추가 0.410 g의 EEDQ를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 그 후 0.205 g의 EEDQ를 첨가하고, 60℃에서 1 시간 더 교반을 지속하였다. 최종적으로, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시켰다. 이 유기 층을 냉 1N 수성 HCl, 물 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 다이클로로메탄 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-2.5 % MeOH)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-
N
-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(636)
3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(89 mg)를 CH2Cl2(1 mL)에 용해시키고, 등체적의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 DMF(1.0 mL)에 용해시키고, iPr2NEt(172 μL)을 첨가하고, 이어서 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 [75 mg의 3급-부틸 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트를 1 mL의 CH2Cl2 및 1.5 mL의 TFA와 함께 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 휘발물질을 증발시켜 수득됨] 및 HATU(90 mg)를 천천히 5℃에서 순차적으로 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 물(10 mL)을 붓고, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 그 후 고체를 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-2.5 % MeOH)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) (주요 회전 이성질체) δ 0.83 - 0.97 (m, 1H), 1.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 2.02-2.04 (m, 1H)), 2.04 (s, 3H), 2.58 (dd, J = 4.8, 14.0 Hz, 1H),2.63 (s, 3H), 2.66 (s, 6H), 3.59 (dd, J = 2.3, 5.6 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 5.4, 9.3 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.02 (s, 2H), 10.29 (s, 1H).
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1
H
-인다졸-1-일)아세틸)-
N
-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(652):
반응식 382
3급-부틸 (1R,2S,5S)-2-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(S3): CH2Cl2(100 ml) 중 (1R,2S,5S)-3-(3급-부톡시카본일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산(5.0 g) 및 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민(4.12 g)의 빙냉 용액에 피리딘(8.9 mL)을 첨가하고, 이어서 POCl3(1 당량의 카복실산)을 5℃에서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 5℃에서 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 유기 층을 DCM로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, (Na2SO4)로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 ISCO로 정제하여 3급-부틸 (1R,2S,5S)-2-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트를 수득하였다.
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드(652): 3급-부틸 (1R,2S,5S)-2-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(86 mg)를 CH2Cl2(1 mL)에 용해시키고, 등체적의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 DMF(1.0 mL)에 용해시키고, iPr2NEt(172 μL)을 첨가하고, 이어서 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 [75 mg의 3급-부틸 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트를 1 mL의 CH2Cl2 및 1.5 mL의 TFA와 함께 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 휘발물질을 증발시켜 수득됨] 및 HATU(90 mg)를 천천히 5℃에서 순차적으로 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 물(10 mL)에 붓고, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 그 후 고체를 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-3 % MeOH)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) (주요 회전 이성질체) δ 0.73 - 0.85 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.03-2.09 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.87 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 5.1, 9.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.65 (m, 2H), 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.01 (s, 2H), 10.39 (s, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(3-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(601):
반응식 383
5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘(S2):
화합물 S2를 문헌[Yamaguchi, T. et al. PCT Int. Appl. 2012053186]의 절차에 따라 제조하였다.
5-메틸-1-(λ
1
-옥시단일)-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1λ
4
-피리딘(S3):
CH2Cl2(60 mL) 중 5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘(2.9 g)의 빙냉 용액에, 고체 과산화 수소 우레아 착체(2.2 g)를 첨가하였다. 그 후 트라이플루오로아세트산 무수물(5.3 mL)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 냉각 욕을 제거하고, the 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하였다. 유기 층을 물 및 포화 수성 나트륨 메타바이설파이트 용액으로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 유기 층을 여과하고, 농축시켜 2.1 g의 고체를 수득하였다. 표제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계로 가져 갔다.
N
-(3급-부틸)-3-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-아민(S4):
-20℃에서 CH2Cl2(50 mL) 중 5-메틸-1-(λ1-옥시단일)-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1λ4-피리딘(2.1 g)의 용액에, 3급-부틸아민(5.33 mL)을 첨가하고, 이어서 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(5.7 mL)을 적가하였다. 1 시간 동안 -20℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 포화 K2CO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 잔사를 ISCO(용리제: 헥산 중 0-0.5 % EtOAc)로 정제하여 0.46 g의 무색 액체를 수득하였다.
3-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-아민 TFA 염(S5):
TFA(4.5 mL) 중 N-(3급-부틸)-3-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-아민(0.456 g)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후 0.5 mL의 TFA를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 에터 및 헵탄의 1:1 혼합물로 마쇄하여 0.3 g의 백색 고체를 수득하였다.
3급-부틸
(2S,4R)-4-플루오로-2-((3-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S6):
5 mL의 CH2Cl2 중 트랜스-플루오로프롤린(0.208 g)의 빙냉 용액에, 고세즈 시약 (0.128 mL)을 교반하면서 적가하였다. 동일 온도에서 3 시간 동안 교반을 지속하였다. 그 후 3-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-아민 TFA 염(0.26 g), 이어서 0.560 mL의 후니히 염기(3 당량)를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 2 mL의 MeOH와 함께 공-증발시키고, 조질 생성물을 ISCO(CH2Cl2 중 0-0.1 % MeOH)로 정제하여 0.36 g의 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(3-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(601):
3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((3-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.2 g)를 CH2Cl2(2 mL)에 용해시키고, 등체적의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 DMF(1 mL)에 용해시키고, iPr2NEt(414 μL)을 첨가하고, 이어서 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(0.147g) 및 HATU(0.116 g, 1.2 당량)를 천천히 5℃에서 순차적으로 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 물(10 mL)에 부었다. 생성된 고체를 여과로 단리시키고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 그 후 고체를 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-2.5 % MeOH)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) (주요 회전 이성질체): δ 1.99 (s, 3H), 2.11-2.28 (m, 1H), 2.57-2.64 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.95-4.07 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 22, 12.4 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82-4.92 (m, 2H), 5.56 (d, J = 53.2 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.86 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 11.12 (s, 1H). 19F-NMR (DMSO-d6 ) (주요 회전 이성질체): δ -176.1, -72.5.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-(1,1-다이플루오로에틸)-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(602):
반응식 384
2-(1,1-다이플루오로에틸)-5-메틸피리딘: 화합물 S2를 문헌[Los, M. R. et al U. S. , 8288422, 16 Oct 2012]의 절차를 따라 제조하였다.
2-(1,1-다이플루오로에틸)-5-메틸-1((λ 1 -옥시단일)-1λ 4 -피리딘(S3): 5-메틸-1-(λ1-옥시단일)-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1λ4-피리딘(반응식 383 화합물 S3)의 합성과 동일 절차를 따라 연갈색 오일을 수득하여 화합물 S3 을 제조하였다.
N -(3급-부틸)-6-(1,1-다이플루오로에틸)-3-메틸피리딘-2-아민(S4): 화합물 S4를 N-(3급-부틸)-3-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-아민(반응식 383 화합물 S4)에 대한 절차를 따라 제조하였다. 조질 생성물을 ISCO(용리제: 헥산)로 정제하여 무색 오일로서 생성물을 수득하였다.
6-(1,1-다이플루오로에틸)-3-메틸피리딘-2-아민 TFA 염(S5): 화합물 S5를 3-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-아민 TFA 염(반응식 383 화합물 S5)의 탈보호에 대한 절차를 따라 탈보호시켰다
3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-(1,1-다이플루오로에틸)-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S6): 표제 화합물을 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((3-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(반응식 383 화합물 S6)의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조질 생성물을 ISCO(용리제: CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-(1,1-다이플루오로에틸)-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(602): 표제 화합물을 (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(3-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(601)의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조질 생성물을 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-2 % MeOH)로 정제하여 목적 생성물을 크림색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) (주요 회전 이성질체): δ 1.91 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.13-2.31 (m, 1H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 4.02 (dd, J = 37.6, 10.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 22, 12.8 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 8Hz, 1H), 5.57 (d, J = 56.4 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.79-7.85 (m, 3H), 8.43 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 10.42 (brs, 1H). 19F-NMR (DMSO-d6 ) (주요 회전 이성질체): δ -176.1, -88.3.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((
E
)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(541) 및 (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((
Z
)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(557):
반응식 385
에틸 (
E
)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔오에이트 및 에틸 (
Z
)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔오에이트(S3) 및 에틸 (Z)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔오에이트(S4):
0℃에서 DME(50 mL) 중 NaH(0.9 g, 미네랄 오일 중 60 %)의 교반 용액에, 에틸 2-(다이에톡시포스포릴)-2-플루오로아세테이트(5 g)을 적가하였다. 그 후 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 벤즈알데하이드(3.6 mL)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에터로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔사를 ISCO(용리제: 헥산 중 0-0.5 % EtOAc)으로 정제하였다. 에틸 (Z)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔오에이트(S3)가 무색 액체(0.37 g)로서 먼제 용리되었고, 에틸 (E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔오에이트(S4)는 연황색 액체(1.3 g)로서 이후에 용리되었다(WO 2014/002052 및 문헌[J. Org. Chem . 2009, 74, 4124-4131] 참고).
( E )-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-올(S5): 실온에서 에터(20 mL) 중 LAH(0.221 g)의 교반 용액에, 에터(10 mL) 중 에틸 (E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔오에이트(1.3 g)(S4)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 용액을 조심스럽게 첨가하여 켄칭시켰다. 이 비균질(heterogeneous) 혼합물을 이어서 에터로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 유기 층의 농축 시에, 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계로 가져 갔다.
( E )-2-(2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)이소인돌린-1,3-다이온(S6): THF(20 mL) 중 프탈이미드(1.06 g) 및 트라이페닐포스핀(2.4 g)을 DEAD(1.52 mL) 중 (E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-올(1 g)(S5)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 ISCO(용리제: 헥산 중 0-2.5 % EtOAc)로 정제하여 1.5 g의 백색 고체를 수득하였다.
( E )-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-아민 하이드로클로라이드(S7): 하이드라진 하이드레이트(0.74 mL)를 EtOH(30 mL) 중 (E)-2-(2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)이소인돌린-1,3-다이온(6)(1.7 g)의 비균질 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 다이옥산(10 mL) 중 4N HCl로 마쇄하였다. 그 후 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 백색 고체를 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-(((E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S8): 6 mL의 CH2Cl2 중 (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산(0.25 g)의 빙냉 용액에, 1-클로로-N,N,2-트라이메틸-1-프로펜일아민(0.16 mL, 1.1 당량)을 교반하면서 적가하였다. 동일 온도에서 3 시간 동안 교반을 지속하였다. 그 후 고체 (E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-아민 하이드로클로라이드(0.2 g, 1.0 당량)(S7), 이어서 0.7 mL의 후니히 염기(4 당량)를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 MeOH(1 mL)와 함께 공-증발시키고, 조질 생성물을 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-0.5 % MeOH)로 정제하여 0.18 g의 무색 수지를 수득하였다.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(( E )-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(541): 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-(((E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(0.1 g)(S9)를 CH2Cl2(1 mL)에 용해시키고, 등체적의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 DMF(1 mL)에 용해시키고, iPr2NEt(232 μL)을 첨가하고, 이어서 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(0.083g) 및 HATU(0.122 g, 1.2 당량)를 천천히 5℃에서 순차적으로 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 물(10 mL)에 붓고, 고체를 여과에 의해 단리시켰다. 고체를 물로 세척하고, 진공에서 건조시키고, ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-2 % MeOH)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) (주요 회전 이성질체): δ 0.78 (m, 1H), 0.996-1.04 (m, 1H), 1.83-1.87 (m, 1H), 1.94 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.07-2.13 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.73-3.75 (m, 1H), 3.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.24-7.38 (m, 5H), 7.85 (s, 2H), 8.16 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.04 (s, 2H). 19F-NMR (DMSO-d6 ) (주요 회전 이성질체): δ -113.3.
( Z )-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-올(S10): 화합물 S10을 (E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-올(S5)의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 임의의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
( Z )-2-(2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)이소인돌린-1,3-다이온(S11): (Z)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-올(S10)을 (E)-2-(2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)이소인돌린-1,3-다이온(S6)의 합성에 대해 기재된 바와 같이 화합물 S11 로 전환시켰다. 조질 생성물을 ISCO(용리제: 헥산 중 0-2.5 % EtOAc)로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
( Z )-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-아민 하이드로클로라이드(S12): 화합물 S12를 (E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-아민 하이드로클로라이드(S7)의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-(((Z)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S13): 화합물 S13을 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-(((E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S8)의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조질 생성물을 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-0.5 % MeOH)로 정제하여 연황색 고체를 수득하였다.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(( Z )-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(557): 표제 화합물을 (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(541)의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 화합물 557을 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-2.5 % MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) (주요 회전 이성질체): δ 0.80-0.81 (m, 1H), 1.02-1.05 (m, 1H), 1.85-1.88 (m, 1H), 1.98 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.07-2.17 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.73-3.77 (m, 1H), 4.00-4.12 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 5H), 7.79 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.02 (s, 2H). 19F-NMR (DMSO-d6 ) (주요 회전 이성질체): δ -112.2
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-
N
-((
E
)-3-(2-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(523):
반응식 386
에틸 (E)-3-(2-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔오에이트(S4) 및 에틸 (
Z
)-3-(2-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔오에이트(S3):
에틸 (Z)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔오에이트(반응식 385 화합물 S3) 및 에틸 (Z)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔오에이트(반응식 385 화합물 S4)의 합성과 동일 절차를 따라 에틸 (E)-3-(2-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔오에이트(S4) 및 에틸 (Z)-3-(2-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔오에이트(S3)를 제조하였다. 조질 생성물을 ISCO(헥산 중 0-0.3 % EtOAc)로 정제하였다. 에틸 (Z)-3-(2-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔오에이트(S3)가 먼저 연황색 액체로서 용리되고, 이어서 에틸 (E)-3-(2-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔오에이트(S4) 가 용리되었다.
( E )-3-(2-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔-1-아민 하이드로클로라이드(S5):
(E)-3-(2-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔-1-아민 하이드로클로라이드(S5)를 (E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-아민 하이드로클로라이드(반응식 385 화합물 S12)의 합성에서 사용되는 것과 동일한 반응 절차를 따라 제조하였다.
3급-부틸
(1R,3S,5R)-3-(((
E
)-3-(2-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔-1-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S6):
3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-(((E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(반응식 385 화합물 S13)의 합성과 동일 절차를 따라 황색 오일을 수득하여 화합물 S6을 제조하였다.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-
N
-((
E
)-3-(2-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(523):
3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-(((E)-3-(2-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔-1-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(0.2 g)(S7)를 CH2Cl2(2 mL)에 용해시키고, 등체적의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 DMF(1.5 mL)에 용해시키고, iPr2NEt(427 μL)를 첨가하고, 이어서 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(0.152 g) 및 HATU(0.224 g)를 천천히 5℃에서 순차적으로 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 물(10 mL)에 붓고, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 그 후 고체를 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-2.5 % MeOH)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) (주요 회전 이성질체): δ 0.77 (1H), 1.00-1.03 (m, 1H), 1.80-1.87 (m, 1H), 1.87 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.59-3.72 (m, 3H), 4.22 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.33 (brs, 3H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 8.08 (brs, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.04 (s, 2H). 19F-NMR (DMSO-d6 ) (주요 회전 이성질체): δ -114.9.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((
E
)-3-(3-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(506) 및 (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((
Z
)-3-(3-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(516)
반응식 387
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((
E
)-3-(3-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(506):
출발 물질로서 에틸 (E)-3-(3-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔오에이트로부터 (E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔오에이트(514)로부터, (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드의 합성에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조질 생성물을 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-2.5 % MeOH)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) (주요 회전 이성질체): δ 0.77 (1H), 1.00-1.03 (m, 1H), 1.80-1.87 (m, 1H), 1.87 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.59-3.72 (m, 3H), 4.22 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.33 (brs, 3H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 8.08 (brs, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.04 (s, 2H). 19F-NMR (DMSO-d6 ) (주요 회전 이성질체): δ -114.9.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((
Z
)-3-(3-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(516):
에틸 (Z)-3-(3-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔오에이트로부터, (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(557)의 합성에서 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조질 생성물을 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-2.5 % MeOH)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) (주요 회전 이성질체): δ 0.81 (m, 1H), 1.01-1.06 (m, 1H), 1.85-1.88 (m, 1H), 1.98 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.11-2.17 (m, 1H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.99-4.12 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 9.2 , 4.8 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.24-7.35 (m, 4H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), (7.86, J =8.8 Hz, 1H), 8.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.01 (s, 2H). 19F-NMR (DMSO-d6 ) (주요 회전 이성질체): δ -110.7.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-
N
-((
Z
)-3-(2-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(528):
반응식 388
에틸 (Z)-3-(2-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔오에이트를 출발 물질로서 사용하여 화합물 528을(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(541)의 합성에서 사용되는 것과 동일한 반응 절차를 따라 제조하였다.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-
N
-((
E
)-2-플루오로-3-페닐알릴)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(575):
반응식 389
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-
N
-((
E
)-2-플루오로-3-페닐알릴)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(575):
(E)-2-플루오로-3-페닐프로프-2-엔-1-올로부터 출발하여 (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(541)의 합성에서 사용된 것과 동일한 반응 절차를 따라 화합물 575를 제조하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) (주요 회전 이성질체): δ 0.80-0.81 (m, 1H), 1.00-1.05 (m, 1H), 1.84-1.87 (m, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.72-3.75 (m, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 7.23-7.41 (m, 5H), 7.85 (s, 2H), 8.32 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.04 (s, 2H). 19F-NMR (DMSO-d6) (주요 회전 이성질체): δ -104.5.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(2,5'-다이플루오로-2'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(305):
반응식 390
3급-부틸 (2S,4R)-2-((2,5'-다이플루오로-2'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S3): 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.107 g), 2-브로모-4-플루오로-1-(메틸설폰일)벤젠(0.05 g), Pd(dppf)Cl2(32 mg) 및 칼륨 카보네이트(0.136 g)를 아르곤 하에 압력관에 취하였다. 이 혼합물에, 4 mL의 다이옥산 및 1 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 아르곤으로써 버블링시키고, 바이알을 막고, 100℃에서 45 분 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 ISCO(CH2Cl2 중 0-0.7 % MeOH)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(2,5'-다이플루오로-2'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드: (305): 3급-부틸 (2S,4R)-2-((2,5'-다이플루오로-2'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(0.05 g)를 CH2Cl2(0.5 mL)에 용해시키고, 등체적의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 DMF(0.5 mL)에 용해시키고, iPr2NEt(87 μL)을 첨가하고, 이어서 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(31 mg) 및 HATU(46 mg)를 천천히 5℃에서 순차적으로 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 물(10 mL)에 붓고, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 그 후 고체를 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-2.5 % MeOH)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (주요 회전 이성질체) δ 2.43-2.61 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.72-2.81 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.70 - 3.83 (m, 1H), 4.11-4.21 (m, 1H), 4.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.26 - 5.59 (m, 3H), 6.99-7.02 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 8.19-8.29 (m, 2H), 8.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.18 (s, 1H). 19F-NMR (DMSO-d6 ) (주요 회전 이성질체): δ-103.9, -126.5, -176.3.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-
N
-(2'-클로로-2-플루오로-5'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(341):
반응식 391
3-브로모-4-클로로벤젠설폰아마이드(S2):
THF(3 mL) 중 3-브로모-4-클로로벤젠설폰일 클로라이드(0.175 g)의 냉각된 용액을 EtOH(0.66 mL) 중 2.0 M 암모니아로 적가 처리하고, 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 그대로 다음 단계에서 사용하였다. (문헌[J. Med. Chem. 2011, 54, 7299-7317]의 절차).
3급-부틸 (2S,4R)-2-((2'-클로로-2-플루오로-5'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S4):
3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.100 g), 3-브로모-4-클로로벤젠설폰아마이드(0.05 g), Pd(PPh3)4(42 mg) 및 나트륨 카보네이트(97 mg)를 아르곤 하에 압력관에 취하였다. 이 혼합물에, 4 mL의 다이옥산 및 1 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 아르곤으로써 버블링시키고, 바이알을 막고, 100℃에서 45 분 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 ISCO(CH2Cl2 중 0-1.5 % MeOH)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)- N -(2'-클로로-2-플루오로-5'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(341): 3급-부틸 (2S,4R)-2-((2'-클로로-2-플루오로-5'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(79 mg)를 CH2Cl2(1 mL)에 용해시키고, 등체적의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 DMF(1.5 mL)에 용해시키고, iPr2NEt(133 μL)을 첨가하고, 이어서 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(47 mg) 및 HATU(70 mg)를 천천히 5℃에서 순차적으로 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 물(10 mL)에 붓고, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 그 후 고체를 ISCO(용리제: CH2Cl2중 0-3.5 % MeOH)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) (주요 회전 이성질체): δ 2.29-2.46 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.68-2.78 (m, 1H), 4.00-4.13 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 12.3, 20.6 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.46- 5.63 (m, 2H), 5.72 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 4.3, 8.4 Hz, 2H), 7.66 - 7.96 (m, 5H), 8.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 9.01 (s, 2H). 19F-NMR (DMSO-d6 ) (주요 회전 이성질체): δ -128.2, -178.6.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-
N
-(2'-클로로-2-플루오로-5'-(
N
-메틸설파모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드: (342):
반응식 392
3-브로모-4-클로로- N -메틸벤젠설폰아마이드(S2):
화합물 S2를 3-브로모-4-클로로벤젠설폰아마이드(반응식 391 화합물 S2)의 합성에 대한 절차에 따라 제조하였다. 수득된 조질 생성물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
3급-부틸 (2S,4R)-2-((2'-클로로-2-플루오로-5'-( N -메틸설파모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S4):
화합물 S4를 3급-부틸 (2S,4R)-2-((2'-클로로-2-플루오로-5'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(반응식 391 화합물 S3)의 합성에 따른 동일한 절차를 따라 제조하였다. 조질 생성물을 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-1 % MeOH)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)- N -(2'-클로로-2-플루오로-5'-( N -메틸설파모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드: (342): 3급-부틸 (2S,4R)-2-((2'-클로로-2-플루오로-5'-(N-메틸설파모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(70 mg)를 CH2Cl2(1 mL)에 용해시키고, 등체적의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 DMF(1.0 mL)에 용해시키고, iPr2NEt(135 μL)을 첨가하고, 이어서 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(40 mg) 및 HATU(60 mg)를 천천히 5℃에서 순차적으로 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 물(10 mL)에 붓고, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 그 후 고체를 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-3.0 % MeOH)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) (주요 회전 이성질체): δ 2.26 - 2.48 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.72-2.77 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 4.00-4.13 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 20.8, 12.4 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.53 (d, J =51.6 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 17.2 Hz,1H), 5.70 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71-7.91 (m, 5H), 7.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.99 (s, 2H). 19F-NMR (DMSO-d6 ) (주요 회전 이성질체): δ -128.2, -178.6.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-
N
-(2'-클로로-5'-(
N,N
-다이메틸설파모일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(343):
반응식 393
3-브로모-4-클로로-
N,N
-다이메틸벤젠설폰아마이드(S3):
화합물 S2를 3-브로모-4-클로로벤젠설폰아마이드(반응식 391 화합물 S2)의 합성에 대한 절차에 따라 제조하였다. 수득된 조질 생성물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
3급-부틸 (2S,4R)-2-((2'-클로로-5'-( N,N -다이메틸설파모일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S4):
화합물 S4를 3급-부틸 (2S,4R)-2-((2'-클로로-2-플루오로-5'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(반응식 391 화합물 S3)의 합성에 따른 동일한 절차를 따라 제조하였다. 조질 생성물을 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-1 % MeOH)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다.
2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-
N
-(2'-클로로-5'-(
N,N
-다이메틸설파모일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(343):
3급-부틸 (2S,4R)-2-((2'-클로로-5'-(N,N-다이메틸설파모일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(0.1 g)를 CH2Cl2(1 mL)에 용해시키고, 등체적의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 DMF(1.0 mL)에 용해시키고, iPr2NEt(160 μL)을 첨가하고, 이어서 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(47 mg) 및 HATU(84 mg)를 천천히 5℃에서 순차적으로 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 물(10 mL)에 붓고, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 그 후 고체를 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-2.5 % MeOH)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (주요 회전 이성질체) δ 2.45-2.57 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.71 (s, 6H), 2.75-2.96 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.64-3.76 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 12.4, 19.1 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.31 - 5.50 (m, 3H), 7.04 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54(s, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.76 (m, 2H), 8.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.93 (s, 1H). 19F-NMR (DMSO-d6 ) (주요 회전 이성질체): δ -129.9, -176.2.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-5'-(N-사이클로프로필설파모일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(745):
반응식 394
3-브로모-4-클로로-
N
-사이클로프로필벤젠설폰아마이드(S2):
화합물 S2를 3-브로모-4-클로로벤젠설폰아마이드(반응식 391 화합물 S2)의 합성에 대한 절차에 따라 제조하였다. 수득된 조질 생성물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
3급-부틸 (2S,4R)-2-((2'-클로로-5'-(N-사이클로프로필설파모일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S4):
화합물 S4를 3급-부틸 (2S,4R)-2-((2'-클로로-2-플루오로-5'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(반응식 391 화합물 S3)의 합성에 따른 동일한 절차를 따라 제조하였다. 조질 생성물을 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-1 % MeOH)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-5'-(N-사이클로프로필설파모일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(745): 3급-부틸 (2S,4R)-2-((2'-클로로-5'-(N-사이클로프로필설파모일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(70 mg)를 CH2Cl2(1 mL)에 용해시키고, 등체적의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 DMF(0.5 mL)에 용해시키고, iPr2NEt(110 μL)를 첨가하였다. 여기에 이어서 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(35 mg) 및 HATU(58 mg)를 천천히 5℃에서 순차적으로 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 물(5 mL)에 붓고, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 그 후 고체를 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-3 % MeOH)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ) (주요 회전 이성질체): δ 0.56-0.59 (m, 4H), 2.20-2.25 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 3.76-3.85 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 19.2, 12.4 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.32-5.49 (m, 3H), 5.96 (s, 1H), 6.99 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 2 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.09 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) (주요 회전 이성질체): δ -128.8, -176.1.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-
N
-(2-플루오로-3'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(295):
반응식 395
3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((2-플루오로-3'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S3):
화합물 S3을 3급-부틸 (2S,4R)-2-((2'-클로로-2-플루오로-5'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(반응식 391 화합물 S3)의 합성에 따른 동일한 절차를 따라 제조하였다. 조질 생성물을 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-1 % MeOH)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-
N
-(2-플루오로-3'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(295):
3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((2-플루오로-3'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(100 mg)를 CH2Cl2(1 mL)에 용해시키고, 등체적의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 DMF(1.5 mL)에 용해시키고, iPr2NEt(205 μL)를 첨가하였다. 이를 이어서 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(76 mg) 및 HATU(112 mg)를 천천히 5℃에서 순차적으로 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 물(15 mL)에 붓고, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 그 후 고체를 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-2.5 % MeOH)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (주요 회전 이성질체): δ 2.47-2.59 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.72-2.88 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.69-3.81 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 19.6, 12.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.32-5.50 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.13-8.18 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) (주요 회전 이성질체): δ -133.7, -176.1.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-사이클로프로필피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(576):
반응식 395
3급-부틸
(2S,4R)-2-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(S2):
3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(0.5 g), 사이클로프로필보론산(0.7 g), Pd(dppf)Cl2(0.3 g) 및 칼륨 카보네이트(0.889 g)를 아르곤 하에 압력관에 취하였다. 이 혼합물에, 20 mL의 다이옥산을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 아르곤으로써 버블링시키고, 바이알을 막고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 ISCO(CH2Cl2 중 0-0.5 % MeOH)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-사이클로프로필피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(576):
3급-부틸 (2S,4R)-2-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(0.232 g)를 CH2Cl2(3 mL)에 용해시키고, 등체적의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 DMF(1.5 mL)에 용해시키고, iPr2NEt(0.581 mL)을 첨가하고, 이어서 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(0.227 g) 및 HATU(0.304 g, 1.2 당량)를 천천히 5℃에서 순차적으로 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 물(10 mL)에 붓고, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 그 후 고체를 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-2.5 % MeOH)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) (주요 회전 이성질체): δ 0.82-0.94 (m, 4H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.10-2.24 (m, 1H), 2.54-2.61 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.93-4.07 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 21.6, 12 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 54 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82-7.87 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 10.38 (s, 1H). ). 19F-NMR (DMSO-d6 ) (주요 회전 이성질체): δ -175.6.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(580):
반응식 396
3급-부틸
(2S,4R)-4-플루오로-2-((6-메톡시피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(S3):
6 mL의 CH2Cl2 중 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(0.3 g)의 빙냉 용액에, 1-클로로-N,N,2-트라이메틸-1-프로펜일아민(204 μL.)을 교반하면서 적가하였다. 동일 온도에서 3 시간 동안 교반을 지속하였다. 그 후, 6-메톡시피리딘-2-아민(0.145 g), 이어서 672 μL의 후니히 염기를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 MeOH(2 mL)와 함께 공-증발시키고, 잔사를 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-0.5 % MeOH)로 정제하였다.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(580):
3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-((6-메톡시피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.220 g)를 CH2Cl2(2 mL)에 용해시키고, 등체적의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 DMF(2 mL)에 용해시키고, iPr2NEt(565 μL)를 첨가하였다. 이를 이어서 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(0.220 g) 및 HATU(0.296 g)를 천천히 5℃에서 순차적으로 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 물(10 mL)에 붓고, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 고체를 ISCO(용리제: CH2Cl2 중 0-2.5 % MeOH)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) *j* 2.01-2.45 (m, 1H), 2.56-2.59 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 80 (s, 3H), 3.96-4.07 (m, 1H), 4.17 - 4.31 (m, 1H), 4.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J - 17.3 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.68 (m, 2H), 7.70 - 7.87 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 10.43 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) (주요 회전 이성질체): δ -175.6.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(753):
[반응식 8-38]
단계 1: (3S)-3급-부틸 3-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일카바모일)-5-(하이드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S2)
DCE(10 ml) 중 반응식 8-38 화합물 S1(1 g, 3.89 mmol) 및 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민(870 mg, 4.67 mmol)의 용액에 DIPEA(2.56 mL, 15.56 mmol) 및 EEDQ(1.92 g, 7.78 mmol)를 첨가하였다. 반응을 90℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 =2: 1)로 정제하여 화합물 2(710 mg, 43.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
단계 2: (3S)-3급-부틸 3-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일카바모일)-5-((메틸설폰일옥시)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S3)
메탄설폰일 클로라이드(0.08 mL, 1.05 mmol)를 DCM(6 mL) 중 반응식 8-38 화합물 S2(300 mg, 0.70 mmol) 및 트라이에틸아민(0.19 mL, 1.41 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 부었다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 조질 반응식 8-38 화합물 S3(320 mg, 90.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 그 화합물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계로 가져 갔다.
단계 3: (3S)-3급-부틸 3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-(피롤리딘-1-일메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(S4)
CH3CN(2 mL) 중 (1R,3S,5S)-3급-부틸 3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-(((메틸설폰일)옥시)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(25 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.035 mL, 0.2 mmol) 및 피롤리딘(4 mg, 0.055 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 반응식 8-38 화합물 S4(15 mg, 62.6 % 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 479 (M+H)+.
단계 4: (3S)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(피롤리딘-1-일메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(S5)
다이옥산(1 mL) 중 (3S)-3급-부틸 3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-(피롤리딘-1-일메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산(1 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 반응식 8-38 화합물 S5(17 mg, 수율 100 %)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 379 (M+H)+.
단계 5: (3S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(피롤리딘-1-일메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(753)
DMF(1 mL) 중 2-(3-아세틸-5-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(17 mg, 0.03 mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(9.3 mg, 0.03 mmol) 및 HATU(22.8 mg, 0.06 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.09 mL, 0.02 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 753(2.2 mg, 10.9 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.83 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.86 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.34 (t, J = 4.7 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 2.23 - 2.17 (m, 3H), 2.13 (s, 5H), 2.03 (s, 4H), 1.60 (s, 4H), 0.91 (s, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 671 (M+H)+.
실시예 7. 화학식 I의 화합물의 비제한적 예
표 1은 특성 데이터와 함께 예시적인 화학식 I의 화합물을 도시한다. 표 1의 화합물은 PCT 특허 출원 PCT/US2015/017593호 및 미국 특허 출원 제14/631,625호(명칭 "Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders")에 기재되어 있다. 실시예 8의 분석은 화합물의 IC50을 결정하기 위해 사용되었다. 다른 표준 인자 D 억제 분석도 또한 이용가능하다. 3개의 ***는 1 마이크로몰 미만의 IC50을 갖는 화합물을 나타내기 위해 사용되고; 2개의 **는 1 마이크로몰 내지 10 마이크로몰의 IC50을 갖는 화합물을 나타내고; 1개의 *는 10 마이크로몰 초과의 IC50을 갖는 화합물을 나타낸다.
표 1. 화학식 I의 화합물의 비제한적 예
표 2.
표 3.
실시예 8. 인간 인자 D 검정
50mM 트리스, 1M NaCl, pH 7.5 중에서 실온에서 80nM 최종 농도의 인간 인자 D(인간 혈청으로부터 정제함, 컴플먼트 테크놀로지, 인코포레이티드(Complement Technology, Inc.)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 5분간 항온처리하였다. 합성 기질 Z-L-Lys-SBzl 및 DTNB[엘만(Ellman's) 시약]를 각각 100μM의 최종 농도까지 첨가한다. 마이크로플레이트 분광광도계를 이용하여 30분 동안 30초 간격으로 405nm에서의 흡광도(A405)를 기록하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서의 보체 인자 D 반응 속도의 비선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 계산한다.
실시예 9. 용혈 검정
용헐 검정은 루이즈-고메즈(G. Ruiz-Gomez) 등의 문헌[J. Med. Chem. (2009) 52: 6042-6052]에 이미 기재된 바 있다. 검정에 앞서, 토끼 적혈구(RE)의 100% 용해를 달성하는데 필요한 정상 인간 혈청(NHS)의 최적 농도를 적정에 의해 결정하였다. 검정에서는, NHS(컴플먼트 테크놀로지)를 GVB0 완충액(0.1% 젤라틴, 5mM 베로날, 145mM NaCl, 0.025% NaN3, pH 7.3, 컴플먼트 테크놀로지)과 10mM Mg-EGTA 중에 희석시키고, 37℃에서 15분동안 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 항온처리한다. GVB0 및 10mM Mg-EGTA에 새롭게 현탁된 RE(컴플먼트 테크놀로지)를 1×108개 세포/mL의 최종 농도로 첨가하고, 반응물을 37℃에서 30분간 항온처리한다. 양성 대조용 반응물(100% 용해)은 시험 화합물 없이 NHS 및 RE와 GVB0 및 10mM Mg-EGTA로 구성되고; 음성 대조용 반응물(0% 용해)은 RE와 GVB0 및 10mM Mg-EGTA로만 이루어진다. 샘플을 2000g에서 3분간 원심분리하고 상청액을 수집한다. 마이크로플레이트 분광광도계를 이용하여 405nm에서의 흡광도(A405)를 기록하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서의 용혈 백분율로부터의 비선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 계산한다.
실시예 10. 병용 요법의 유리한 효과
토끼 적혈구(RE)의 용혈 또는 말단 보체 복합체(TCC)의 생성에 대한 정상 인간 혈청(NHS)과 다양한 농도로 함께 혼합된 두 화합물의 효과를 결정함으로써, 보체 대체 경로(CAP)에 대한 두 화합물의 병용 효능을 평가하였다. 두 검정 모두에서, 두 시험 화합물을 7회의 일련의 희석으로 개별적으로 준비하였으며(각 화합물의 여덟 번째 샘플은 용매만 함유하였음), 64개의 가능한 조합 각각을 2개 또는 3개 웰에서 시험하였다.
용혈 검정에서는, GVB0 완충액(0.1% 젤라틴, 5mM 베로날, 145mM NaCl, 0.025% NaN3, pH 7.3, 컴플먼트 테크놀로지)과 10mM Mg-EGTA 중에 10%로 희석시킨 NHS(컴플먼트 테크놀로지)를 37℃에서 15분동안 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 항온처리하였다. GVB0 및 10mM Mg-EGTA에 새롭게 현탁된 RE(컴플먼트 테크놀로지)를 1×108개 세포/mL의 최종 농도로 첨가하고, 반응물을 37℃에서 30분간 항온처리하였다. 양성 대조용 반응물은 시험 화합물 없이 NHS 및 RE와 GVB0 및 Mg-EGTA로 구성되고; 음성 대조용 반응물은 RE와 GVB0 및 Mg-EGTA로만 이루어진다. 샘플을 2000g에서 3분간 원심분리하고 상청액을 수집하였다. 마이크로플레이트 분광광도계를 이용하여 405nm에서의 흡광도(A405)를 기록하였다.
보체계 대체 경로 위즈랩(Wieslab) 검정 키트[유로 다이아그노스티카(Euro Diagnostica)]를 이용하여 TCC 생성에 대한 검정을 수행하였다. 제공된 희석제중에 5.56%로 희석된 NHS를 37℃에서 60분동안 제공된 검정 플레이트의 웰에서 각 화합물과 함께 항온처리하였다. 웰을 비우고 제공된 세척 용액으로 세척한 다음, 37℃에서 30분간 100μL 효소-결합 검출 항체와 함께 항온처리하고, 다시 비우고 세척하였으며, 실온에서 30분 동안 100μL 기질과 함께 항온처리하였다. 제공되는 정량 기준물은 제조업체에서 기재된 바와 같이 사용하였다. 양성 대조용 반응물은 시험 화합물 없이 NHS와 희석제로 구성되고; 음성 대조용 반응물은 희석제로만 이루어진다. 30분간 항온처리한 다음, 마이크로플레이트 분광광도계를 이용하여 각 웰의 A405를 기록하였다. 정량 기준물을 참조하여 A405로부터 TCC 생성을 정량화하였다.
프리챠드(Prichard, M.N.) 및 쉽맨, 주니어(C. Shipman, Jr.)의 문헌[Antiviral Research 1990, 14: 181-205]에 기재된 3차원 표면-그래핑 방법(여기에서, X-축 및 Y-축은 시험 화합물의 농도를 나타내고, Z-축은 측정된 억제와 이론적으로 결정된 부가적인 억제 사이의 차이를 나타냄)을 이용하여, 두 검정에서의 병용 효과를 분석하였다. 부가적인 병용 관계의 경우, 표면 그래프는 높이 0의 수평면과 비슷한 반면, 양의 표면 피크는 예측된 것보다 더 큰 억제, 따라서 상승효과를 나타내고, 음의 표면 피크는 예측된 것보다 더 작은 억제, 따라서 길항 효과를 나타낸다.
본원에 기재된 보체 인자 D 억제제(도면에서 "1"로 지칭됨, 이는 명확하게 하기 위하여 표 1의 화합물 1이 아님) 및 펩티드성 보체 C3 억제제 콤프스타틴[토크리스 바이오사이언스(Tocris Bioscience)]의 병용 효능이 도 10A 및 도 10B에 도시되었다. 본원에 기재된 보체 인자 D 억제제(1)와 보체 인자 B 억제제(이 예에서는 아래 구조 참조; WO 2013/192345 호의 화합물 84 참조)의 병용 효능이 도 11A 및 도 11B에 도시되었다. 본원에 기재된 보체 인자 D 억제제(1)와 보체 C5 단백질에 대하여 유도되는 단클론 항체[항-C5, 퀴델(Quidel) A217, 인간 보체 C5에 대한 쥐의 단클론 항체, 동기준 표본(isotype) IgG1K]의 병용 효능이 도 12A 및 도 12B에 도시되었다. 본원에 기재된 보체 인자 D 억제제(1)와 광범위 억제제 FUT-175[비디 바이오사이언시즈(BD Biosciences)]의 병용 효능이 도 13A 및 도 13B에 도시되었다.
보체 인자 B 억제제의 구조
표 4. 병용 요법의 효과
상승효과 및 길항작용 크기는 각각 표면 그래프 상의 Z=0 평면 위 및 아래의 피크의 합쳐진 크기이다. 크기는 가중치를 보장하기 위하여 95% 신뢰도 한계를 이용하여 결정된다. 화합물은 -25 내지 25의 크기에서는 첨가제로 생각된다. 화합물은 25 내지 50의 크기에서는 약간 상승효과성, 50 내지 100의 크기에서는 중간 상승효과성, 100보다 큰 크기에서는 강력한 상승효과성인 것으로 생각된다. 화합물은 -25 내지 -50의 크기에서 약간 길항성, -50 내지 -100의 크기에서 중간 길항성, -100 미만의 크기에서 강력한 길항성인 것으로 생각된다. 결과는 2개 또는 3개의 독립적인 실험으로부터의 평균±표준 편차로서 제시된다.
Claims (25)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
상기 식에서,
는
이되,
여기서
R101은 C1-C4알킬이고;
R102는 C1-C4알킬, 불소, 염소, 또는 브롬이고; 또는
가 또는 로 대체되며, 여기서 q는 0 또는 1이고, r은 1 또는 2이고, 은 단일 결합이고;
A는
및 로부터 선택된 기이고,
R5는 수소이고;
R6은 C2-C6알칸오일, -C(O)NH2, 및 -C(O)NH(CH3)로부터 선택되고;
R8 및 R8'은 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
X11은 CR11이고;
X12는 CR12이고;
X13은 CR13 또는 N이고;
X14는 CR14이고;
R13은 R31이고, R12는 R32이고;
R31은 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -C0-C4알킬NR9R10, 및 -C(O)NR9R10로부터 선택되고;
R32는, 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이되, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 임의적으로, 할로겐, 시아노, 하이드록실, C2-C6알칸오일, 카복스아마이드, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설핀일, C1-C6알킬설폰일, 아미노, COOH, C1-C6알킬에스테르, (모노-C1-C6알킬아미노)C0-C2알킬, C1-C2할로알킬, 설폰아미드, C1-C2할로알콕시 및 피라졸일로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있거나; 또는
R32는,
,
이고;
R11은 수소이고;
R14는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
L은 이고, 여기서
R17은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R18 및 R18'은 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고,
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
B는, 할로겐, 시아노 및 CH3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 모노사이클릭 C3-C6카보사이클릭 고리; 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 할로겐으로 임의적으로 치환된 하나의 사이클로프로필 또는 페닐로 임의적으로 추가 치환된, C2-C3알켄일; 할로겐, -COOH, 시아노, OCH3, SO2R21 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, N 및 S로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 하나의 5- 또는 6-원 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 할로겐으로 임의적으로 치환됨)로 임의적으로 추가 치환된, -(C0-C4알킬)(페닐); 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C6티오알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기; 또는 할로겐, C2-C6알카노일 및 SO2R21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된, 바이페닐이거나; 또는
B는
로부터 선택되고;
R9 및 R10은 독립적으로 C1-C6알킬이고;
R21은 아미노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시 및 C3-C7사이클로알킬로부터 선택된다. - 제 1 항에 있어서,
A가 인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
A가 인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
X14가 CH 또는 CCH3인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
X13이 CH인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
B가, 클로로, 브로모, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 피리딜인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
B가, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
B가
로부터 선택되는, 화합물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
B가 인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R32가
로부터 선택되는, 화합물. - 제 9 항에 있어서,
R32가 인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R8 및 R8'가 수소이고, R6이 C2-C6알칸오일인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(2-플루오로-3-메틸부트-2-엔-1-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((S)-3-플루오로-4-메틸펜트-3-엔-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((R)-3-플루오로-4-메틸펜트-3-엔-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-클로로벤질)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((2,2-다이클로로사이클로프로필)메틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((R)-1-((R)-2,2-다이클로로사이클로프로필)에틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드; 및
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸-N-(6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드
로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 13 항에 있어서,
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 13 항에 있어서,
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
(2S,4R)-N-(5'-아세틸-2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(2,2,2-트라이플루오로에틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-(이소프로필아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(5'-카바모일-2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-(2-메톡시에틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(2-메톡시에틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(6-메틸피리다진-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(2-((1R,3S,5R)-3-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-4-클로로-N-(2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
메틸 5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-(2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-카복실레이트;
5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-(2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-카복실산;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(3-(3-클로로피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-(2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(메틸설폰일)피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-(2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인돌-5-일)-N-사이클로프로필피리미딘-2-카복스아마이드;
5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-(2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인돌-5-일)-N-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)피리미딘-2-카복스아마이드;
5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-(4-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-아세틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일)피라졸리딘-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(4-(3-클로로티오펜-2-일)피리미딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(5-클로로-2-메틸티오펜-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(1-(4-클로로-1H-피롤-2-카보닐)피페리딘-4-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(메틸티오)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(5-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-아세틸-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아마이드;
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(2-((2S,4R)-2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(4-(피리미딘-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(2S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(4-클로로티아졸-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(3-시아노-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-시아노피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2,4-다이메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(3-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(2-메톡시에틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,3R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-3-아미노-N-(6-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(2,2',3',4',5',6'-헥사플루오로바이페닐-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(2-플루오로-3-메톡시페닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(2-((2S,4R)-2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-(다이플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-(다이플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(2-((2S,4R)-4-플루오로-2-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐카바모일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복스아마이드;
1-(2-((2S,4R)-2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
1-(2-((2S,4R)-4-플루오로-2-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐카바모일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-2-카복스아마이드;
에틸 6-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트;
6-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복스아마이드;
6-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실산;
6-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)-N-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-N1-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)-N2-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복스아마이드;
(2S,4R)-N1-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)-N2-(2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복스아마이드;
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(2-플루오로-3'-(메틸설폰일)바이페닐-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(2,5'-다이플루오로-2'-(메틸설폰일)바이페닐-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(2-((2S,4R)-2-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-카복스아마이드;
(S)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)티아졸리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(R)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)티아졸리딘-4-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,3R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(5-(2-(2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-일옥시)피리미딘-5-일)-3-아세틸-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-6-하이드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-(3-클로로티오펜-2-일)-2-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-6-하이드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-하이드록시헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-하이드록시헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-메톡시헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-메톡시헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-5'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-5'-(N-메틸설파모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-5'-(N,N-다이메틸설파모일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,3S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-3-하이드록시피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-브로모-2-클로로페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-N,N-다이메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-6-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(사이클로프로필아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-클로로피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-6-메톡시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(하이드록시메틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-클로로피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-(사이클로프로필아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1S,3S,5S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1S,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(하이드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-6-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-에틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-이소프로필피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(시아노메틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(하이드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,3S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메톡시피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-(아미노메틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
메틸 2-((2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)-6-클로로이소니코티네이트;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(하이드록시메틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-(아미노메틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
3급-부틸 ((5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-일)메틸)카바메이트;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(아미노메틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(5-(2-(아세트아마이도메틸)피리미딘-5-일)-3-아세틸-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-(2-(3-(1-하이드록시에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)-2-플루오로아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(메톡시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1S,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(메톡시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(4-브로모-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(4-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-N-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(2S,3S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-3-아미노-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(5-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(4-클로로-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(5-브로모-2-플루오로피리딘-4-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-1-(2-(3-(2-하이드록시아세틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-벤질-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-펜에틸피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(3-페닐프로필)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(4-브로모티아졸-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(4-브로모-5-메틸티아졸-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,3S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-3-일 아세테이트;
(3S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-(아미노메틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-1-(2-(3-(1-플루오로에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((2,2-다이클로로사이클로프로필)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((2S)-2-(2-클로로페닐)사이클로프로필)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(4-페닐부틸)피롤리딘-2-카복스아마이드;
2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3,3-다이메틸사이클로헥실)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(5-메틸피라진-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(5-메틸피라진-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)-1-((2S,4R)-2-(4-(6-브로모피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(2-플루오로-3-메틸부트-2-엔-1-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(3S,4S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(2-플루오로-3-메틸부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드;
(1R,3S,4S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(((R)-2,2-다이클로로사이클로프로필)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(((S)-2,2-다이클로로사이클로프로필)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((E)-3-(3-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔-1-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(퀴나졸린-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((E)-3-(3-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-브로모페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-클로로페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,3S,4S)-3-아세트아마이도-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2R,3S,4R)-4-아세트아마이도-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-3-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((Z)-3-(3-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(메틸설폰일)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(5-(2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일)-3-아세틸-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((E)-3-(2-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((1S,2R)-2-(2-클로로페닐)사이클로프로필)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((1R,2S)-2-(2-클로로페닐)사이클로프로필)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((Z)-3-(2-클로로페닐)-2-플루오로부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
메틸 2-(5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-일)아세테이트;
(2S,5S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(2-아미노-2-옥소에틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
2-(5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-일)아세트산;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-에틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
에틸 2-(5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-일)아세테이트;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
에틸 2-(5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-일)아세테이트;
에틸 2-(5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-일)아세테이트;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-사이클로프로필-2-플루오로부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(피리딘-4-일옥시)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-일)메틸 다이메틸카바메이트;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((Z)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-에틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-이소프로필피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((R)-1-((R)-2,2-다이클로로사이클로프로필)에틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((E)-2-플루오로-3-페닐알릴)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-사이클로프로필피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1S,3S,5S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-플루오로피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-아세틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(퀴놀린-7-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-((1,1-다이옥사이도티에탄-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)피페리딘-2-카복스아마이드;
메틸 5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-카복실레이트;
(2S,4R)-1-(2-(5-(2-아세트아마이도피리미딘-5-일)-3-아세틸-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-카복실산;
5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(옥사졸-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(3-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-(1,1-다이플루오로에틸)-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-하이드록시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
메틸 2-((2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)-6-브로모니코티네이트;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-6-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(((3S,5S,7S)-아다만탄-1-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-((S)-3-플루오로-4-메틸펜트-3-엔-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
2-((2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)-6-브로모니코틴산;
(3R,4S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드;
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드;
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드;
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드;
(2S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-((다이메틸아미노)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드;
(2S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-((다이메틸아미노)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,5S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1S,3S,5S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(메틸설핀일)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(피리다진-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
메틸 2-(6-((2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)피리딘-2-일)아세테이트;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-이소프로필피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(3급-부틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-벤질-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-펜에틸피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(3-페닐프로필)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(4-페닐부틸)피롤리딘-2-카복스아마이드;
2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(S)-1-(2-(3-아세틸-5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-((1S,4R)-2-(4-메톡시페닐)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-N,N-다이메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-6-카복스아마이드;
(2S,5R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(S-메틸설폰이미도일)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1s,4s)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-(하이드록시메틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-N-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(2-시아노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-아미노피리미딘 1-옥사이드;
5-(3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-메틸피리미딘 1-옥사이드;
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(2'-클로로-5'-(N-사이클로프로필설파모일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)아세틸)-N-(2'-클로로-2-플루오로바이페닐-3-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-(2-(1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(R)-4-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)모폴린-3-카복스아마이드;
(S)-4-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)모폴린-3-카복스아마이드;
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드; 및
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(3-((트라이플루오로메틸)설폰일)페닐)피롤리딘-2-카복스아마이드. - 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 보체 인자 D에 의해 매개되는 질병의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물로서,
상기 질병이 급성 호흡 곤란 증후군, 연령-관련 황반 변성, 관절염, 천식, 알쯔하이머(Alzheimer's) 치매, 근위축성 측색 경화증, 항체-매개 이식 거부 반응, 항호중구 세포질 항체-관련 혈관염, 항인지질 증후군, 비정형 또는 정형 용혈성 요독 증후군, 심장 질환, 한랭(cold) 응집소 질환, 보체 3 사구체병증(complement 3 glomerulopathy), 만성 폐색성 폐 질환, 간경변, 크론(Crohn's)병, C3 사구체신염, 당뇨병성 망막병증, 피부근염, 피부염, 후천성 수포성 표피 박리증, 지방간, 국소 분절 사구체 경화증, 지도형 위축, 사구체신염, 이식편 대 숙주 질환, 길랭-바레(Guillain Barre) 증후군, 용혈성 빈혈, 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa), IgA 신증, 허혈/재관류 손상, 간부전, 간 염증, 홍반성 신염(lupus nephritis), 막 증식성 사구체신염, 다초점 운동 신경병증, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 시신경척수염(neuromylitis optica), 비-알코올성 지방간염, 안 질병(ocular disorder), 안 질환(ophthalmic disease), 췌장염, 발작성 야간 혈색소뇨증, 유천포창, 심상 천포창, 임신중독증(pre-eclampsia), 감소된 사구체 여과율, 신혈관 질병, 호흡기 질환, 망막 박리, 류마티스 관절염, 경피증, 패혈증, 시가 독소 이. 콜라이(E. coli)-관련 용혈성 요독 증후군, 척수 손상, 겸형 적혈구 빈혈증(sickle cell disease), 외상성 뇌 손상, 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군에서 선택되는, 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562209972P | 2015-08-26 | 2015-08-26 | |
| US62/209,972 | 2015-08-26 | ||
| PCT/US2016/048696 WO2017035353A1 (en) | 2015-08-26 | 2016-08-25 | Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of medical disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180043343A KR20180043343A (ko) | 2018-04-27 |
| KR102668548B1 true KR102668548B1 (ko) | 2024-05-22 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120295884A1 (en) | 2011-01-04 | 2012-11-22 | Novartis Ag | Complement pathway modulators and uses thereof |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120295884A1 (en) | 2011-01-04 | 2012-11-22 | Novartis Ag | Complement pathway modulators and uses thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7210637B2 (ja) | 医学的障害の治療のためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式化合物 | |
| US11407738B2 (en) | Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders | |
| JP7390449B2 (ja) | 医学的障害の治療のためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式医薬化合物 | |
| US10092584B2 (en) | Compounds for the treatment of medical disorders | |
| EP3340982B1 (en) | Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders | |
| CN113795249A (zh) | 用于治疗补体介导的病症的药物化合物 | |
| KR102668548B1 (ko) | 의학적 질병의 치료를 위한 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭 화합물 | |
| EA043380B1 (ru) | Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения заболеваний |