JP7390449B2 - 医学的障害の治療のためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式医薬化合物 - Google Patents

医学的障害の治療のためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式医薬化合物 Download PDF

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Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１７年３月１日付けで出願された米国特許出願第６２／４６５，７８２号及び２０１７年３月２日付けで出願された米国特許出願第６２／４６６，３０１号の優先権の利益を主張するものである。各出願の全体が、全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
本発明は、補体媒介障害等の医学的障害を治療するためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式薬物を提供する。
補体系は宿主の生涯にわたって変化に適合しない自然免疫系の一部であるが、適応免疫系によって動員され、用いられる。例えば、補体系は抗体及び食細胞が病原体を除去する能力を補助又は補足する。この高度な調節経路は病原生物に対する急速な反応を可能にする一方で、宿主細胞を破壊から保護する。３０を超えるタンパク質及びタンパク質フラグメントが補体系を構成する。これらのタンパク質はオプソニン化（抗原の食作用の増強）、走化性（マクロファージ及び好中球の誘引）、細胞溶解（異物細胞の膜の破壊）及び凝集（病原体のクラスター化及び結合）を介して作用する。
補体系は古典経路、副経路及びレクチン経路の３つの経路を有する。補体Ｄ因子は補体カスケードの副経路の活性化において初期の中心的役割を果たす。補体副経路の活性化はＣ３におけるチオエステル結合の自然加水分解によって開始され、Ｃ３（Ｈ２Ｏ）が生成し、これがＢ因子と会合してＣ３（Ｈ２Ｏ）Ｂ複合体を形成する。補体Ｄ因子はＣ３（Ｈ２Ｏ）Ｂ複合体におけるＢ因子を切断するように作用し、Ｂａ及びＢｂを形成する。ＢｂフラグメントはＣ３（Ｈ２Ｏ）と会合したままであり、副経路Ｃ３転換酵素Ｃ３（Ｈ２Ｏ）Ｂｂを形成する。さらに、Ｃ３転換酵素のいずれかによって生成するＣ３ｂもＢ因子と会合してＣ３ｂＢを形成し、これをＤ因子が切断して、後期副経路Ｃ３転換酵素Ｃ３ｂＢｂが生成する。この後者の副経路Ｃ３転換酵素の形態は、規定の補体経路の３つ全てにおける重要な下流の増幅をもたらし、最終的にＣ５ａ及びＣ５ｂへのＣ５の切断を含む補体カスケード経路における更なる因子の動員及び集合を引き起こし得る。Ｃ５ｂは、細胞を溶解させることによって病原性細胞を破壊し得る膜侵襲複合体へのＣ６、Ｃ７、Ｃ８及びＣ９因子の集合において作用する。
補体の機能不全又は過剰活性化が或る特定の自己免疫疾患、炎症性疾患及び神経変性疾患、並びに虚血再灌流傷害及び癌に関連付けられている。例えば、補体カスケードの副経路の活性化は、どちらも多数の炎症性障害にも関与する強力なアナフィラトキシンであるＣ３ａ及びＣ５ａの生成に寄与する。したがって、補体副経路を含む補体経路の応答を低減することが望ましい場合もある。補体経路によって媒介される障害の幾つかの例としては、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症及び関節リウマチが挙げられる。
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、先進工業国における失明の主要原因である。多数の遺伝子研究に基づく補体カスケードと黄斑変性との関連の証拠が存在する。補体Ｈ因子をコードする遺伝子に突然変異を有する個体は５倍増大した黄斑変性のリスクを有し、他の補体因子遺伝子に突然変異を有する個体も増大したＡＭＤのリスクを有する。突然変異Ｈ因子を有する個体も炎症マーカーであるＣ反応性タンパク質のレベルが増大している。Ｈ因子が
十分に機能することなく補体カスケードの副経路が過度に活性化し、細胞損傷を引き起こす。
発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）は、一部の表面タンパク質が欠損する造血幹細胞及び成熟子孫血液細胞の増加を特徴とする非悪性血液学的障害である。ＰＮＨ赤血球はその表面補体活性化を調節することができず、ＰＮＨの典型的な特質である補体媒介血管内貧血（intravascular anemia）の慢性活性化を引き起こす。現在、抗Ｃ５モノクローナル抗体エクリズマブという唯一の製品が米国においてＰＮＨの治療に認可されている。しかしながら、エクリズマブで治療されている患者の多くが貧血のままであり、多くの患者が依然として輸血を必要とする。加えて、エクリズマブによる治療には生涯にわたる静脈注射が必要とされる。
付加的な補体媒介障害には、Ｃ３腎症（component 3 glomerulopathy；Ｃ３Ｇ）に分類されるものが含まれる。Ｃ３Ｇは、補体副経路及び終末補体経路の活性上昇が、補体Ｃ３のみからなり、免疫グロブリン（Ｉｇ）を含まない糸球体沈着（deposits）を引き起こす慢性腎疾患の集団を包含する、デンスデポジット病（dense deposit disease；ＤＤＤ）
及びＣ３糸球体腎炎（C3 glomerulonephritis；Ｃ３ＧＮ）から構成される、最近定義さ
れた病型（entity）である。
免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎（Immune-complex membranoproliferative glomerulonephritis；ＩＣ－ＭＰＧＮ）は、Ｃ３Ｇと共通した多くの臨床的、病理学的、遺伝的及
び検査上の特徴を有するため、Ｃ３Ｇの姉妹疾患（sister disease）とみなすことができる腎疾患である。ＩＣ－ＭＰＧＮを有する患者の大半において、腎疾患が続発する基礎疾患又は障害、最も一般的には感染、自己免疫疾患又は単クローン性ガンマグロブリン血症が特定される。特発性ＩＣ－ＭＰＧＮを有する患者は、Ｃ３Ｇにおいて観察されるレベルと同様の低いＣ３レベル及び正常なＣ４レベル、並びに異常な副経路活性と関連する同じ遺伝因子又は後天性因子の多くを有し得る。ＩＣ－ＭＰＧＮの大半が古典経路の過剰活性に起因することを示唆する現在の仮説にも関わらず、低いＣ３及び正常なＣ４を有する患者は、副経路の顕著な過剰活性を有する可能性が高い。低いＣ３及び正常なＣ４を有するＩＣ－ＭＰＧＮ患者は、副経路阻害から利益を得る可能性がある。
補体カスケードと関連付けられている他の障害としては、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血又は血液透析、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、重症筋無力症（ＭＧ）、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全、皮膚筋炎及び筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。
Ｄ因子は、その補体副経路における初期の重要な役割並びにその古典補体経路及びレクチン補体経路でのシグナル増幅における潜在的役割のために、補体カスケードの阻害又は調節の魅力的な標的である。Ｄ因子の阻害は経路を効果的に遮断し、膜侵襲複合体の形成を軽減する。
Ｄ因子の阻害剤を開発する最初の試みがなされてはいるが、臨床的に認可された小分子Ｄ因子阻害剤は現在存在しない。Ｄ因子阻害剤化合物の例は以下の開示に記載されている。
Biocryst Pharmaceuticalsの「補体、凝固物及びカリクレイン経路に有用な化合物、並びにその調製方法（Compounds useful in the complement, coagulate and kallikrein pathways and method for their preparation）」と題する特許文献１は、Ｄ因子の強力な阻害剤である縮合二環式環化合物を記載している。Ｄ因子阻害剤ＢＣＸ１４７０の開発は
、化合物の特異性の欠如及び短い半減期のために中止されている。
Novartisの「加齢黄斑変性の治療に有用なインドール化合物又はその類縁体（Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration）」と題する特許文献２は、或る特定のＤ因子阻害剤を記載している。更なるＤ因子阻害剤は、Novartisの特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６及び特許文献１７に記載されている。
「可逆的補体Ｄ因子プロテアーゼ阻害剤の特定のための構造に基づくライブラリー設計及びフラグメントスクリーニング（Structure-Based Library Design and Fragment Screening for the Identification of Reversible Complement Factor D Protease Inhibitors）」と題するNovartisにより発表された論文（非特許文献１）は、Ｄ因子の結晶構造及びＮＭＲベースのスクリーニング（構造に基づく医薬品設計（structure-based drug design；ＳＢＤＤ）並びにフラグメントベースのスクリーニング（fragment-based screening；ＦＢＤ））を用いた、結合エネルギーの大部分に寄与する領域についてのコンピュー
ターによる活性部位のマッピングを記載している。「補体副経路を標的とする小分子Ｄ因子阻害剤（Small-molecule factor D inhibitors targeting the alternative complement pathway）」と題するNovartisの別の論文（非特許文献２）は、フラグメントベースの
スクリーニングと組み合わせた構造に基づく設計アプローチを用いて設計された小分子阻害剤を開示している。
「治療用阻害化合物（Therapeutic Inhibitory Compounds）」と題するLifesci Pharmaceuticalsの特許文献１８は、中心コア環の複素環に変化を有する様々なＤ因子阻害剤を
記載している。特許文献１９は、同様に「治療用阻害化合物（Therapeutic Inhibitory Compounds）」と題し、環状中心コアを有しないＤ因子阻害剤を記載している。
Bristol-Myers Squibbの「アンドロゲン受容体機能の開鎖プロリル尿素関連モジュレーター（Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function）
」と題する特許文献２０は加齢関連疾患、例えばサルコペニア等のアンドロゲン受容体関連病態の治療のための開鎖プロリル尿素及びチオ尿素関連化合物を記載している。
日本たばこ産業株式会社の「アミド誘導体及びノシセプチンアンタゴニスト（Amide derivatives and nociceptin antagonists）」と題する特許文献２１は、疼痛の治療に有用なプロリン様コアとアミド結合によってプロリンコアに接続した芳香族置換基とを有する化合物を記載している。
Ferring B.V.及び山之内製薬株式会社の「ＣＣＫ及び／又はガストリン受容体リガンド（CCK and/or gastrin receptor ligands）」と題する特許文献２２は、例えば胃障害又
は疼痛の治療のためのプロリン様コアとアミド結合によってプロリンコアに接続した複素環式置換基とを有する化合物を記載している。
Alexion Pharmaceuticalsの「糸球体腎炎及び他の炎症性疾患の治療のための方法及び
組成物（Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases）」と題する特許文献２３は、補体系の異常活性化を伴う糸球体腎炎及び炎症性病態の治療のための補体経路のＣ５に対する抗体を開示している。Alexion Pharmaceuticalsの抗Ｃ５抗体であるエクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（商標））は、
現在市販されている唯一の補体特異的抗体であり、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）に対して初めて認可された唯一の治療である。
２０１５年２月２５日に、Achillion Pharmaceuticalsは、「補体媒介障害の治療のた
めのアルキン化合物（Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献２４；「補体媒介障害の治療のためのアミド化合物（Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献２５；
「補体媒介障害の治療のためのアミノ化合物（Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献２６；「補体媒介障害の治療のためのカルバメート、エステル及びケトン化合物（Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for
Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献２７；「補体媒介
障害の治療のためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式化合物（Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と
題する特許文献２８；「補体媒介障害の治療のためのエーテル化合物（Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献２９；「補体媒介障害の治療のためのホスホネート化合物（Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献３０；「補体媒介障害の治療のための化合物（Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献３１及び「感染性障害を治療するのに有用なＤ因子阻害剤（Factor D Inhibitors Useful for Treating Infectious Disorders）」と題する特許文献３２を出願した。
付加的な補体Ｄ因子阻害剤が特許文献３３、特許文献３４、特許文献３５、特許文献３６、特許文献３７、特許文献３８、特許文献３９、特許文献４０及び特許文献４１、特許文献４２、特許文献４３、特許文献４４、特許文献４５、特許文献４６、特許文献４７、特許文献４８及び特許文献４９、並びに特許文献５０、特許文献５１、特許文献５２、特許文献５３、特許文献５４、特許文献５５、特許文献５６、特許文献５７、特許文献５８、特許文献５９、特許文献６０、特許文献６１及び特許文献６２（全てAchillion Pharmaceuticals, Inc.によって所有される）に記載されている。
米国特許第６，６５３，３４０号 国際公開第２０１２／０９３１０１号 国際公開第２０１３／１６４８０２号 国際公開第２０１３／１９２３４５号 国際公開第２０１４／００２０５１号 国際公開第２０１４／００２０５２号 国際公開第２０１４／００２０５３号 国際公開第２０１４／００２０５４号 国際公開第２０１４／００２０５７号 国際公開第２０１４／００２０５８号 国際公開第２０１４／００２０５９号 国際公開第２０１４／００５１５０号 国際公開第２０１４／００９８３３号 国際公開第２０１４／１４３６３８号 国際公開第２０１５／００９６１６号 国際公開第２０１５／００９９７７号 国際公開第２０１５／０６６２４１号 国際公開第２０１７／０９８３２８号 国際公開第２０１８／０１５８１８号 国際公開第２００４／０４５５１８号 国際公開第１９９９／０４８４９２号 国際公開第１９９３／０２００９９号 国際公開第１９９５／０２９６９７号 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５２３号及び米国特許出願第１４／６３１，０９０号 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５３８号及び米国特許出願第１４／６３１，２３３号 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５５４号及び米国特許出願第１４／６３１，３１２号 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５８３号及び米国特許出願第１４／６３１，４４０号 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５９３号及び米国特許出願第１４／６３１，６２５号 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５９７号及び米国特許出願第１４／６３１，６８３号 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７６００号及び米国特許出願第１４／６３１，７８５号 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７６０９号及び米国特許出願第１４／６３１，８２８号 米国特許出願第１４／６３０，９５９号 米国特許第９，８２８，３９６号 米国特許第９，６９５，２０５号 米国特許第９，５９８，４４６号 米国特許第９，７３２，１０３号 米国特許第９，７９６，７４１号 米国特許第９，７３２，１０４号 米国特許第９，６６３，５４３号 米国特許第９，７５８，５３７号 米国特許第９，６４３，９８６号 国際公開第２０１５／１３０７８４号 国際公開第２０１５／１３０７９５号 国際公開第２０１５／１３０８０６号 国際公開第２０１５／１３０８３０号 国際公開第２０１５／１３０８３８号 国際公開第２０１５／１３０８４２号 国際公開第２０１５／１３０８４５号 国際公開第２０１５／１３０８５４号 米国特許出願公開第２０１７－０２９８０８４号 米国特許出願公開第２０１６－０３６２３９８号 米国特許出願公開第２０１７－０１８９４１０号 米国特許出願公開第２０１７－０２９８０８５号 米国特許出願公開第２０１８－００３００７５号 米国特許出願公開第２０１６－０３６２３９９号 米国特許出願公開第２０１８－００２２７６６号 米国特許出願公開第２０１６－０３６２４３３号 米国特許出願公開第２０１７－０２６０２１９号 米国特許出願公開第２０１６－０３６２４３２号 米国特許出願公開第２０１８－００２２７６７号 米国特許出願公開第２０１６－０３６１３２９号 米国特許出願公開第２０１７－０２２６１４２号
Vulpetti et al., J. Med. Chem. 10.1021/acs.jmedchem.6b01684 Maibaum et al., Nat. Chem. Bio. 2016;12;1105
有害な免疫応答又は炎症応答によって引き起こされる多様な医学的障害を考えると、新たな化合物が医療に必要とされる。
本発明は、Ａ基上のＲ１２又はＲ１３の少なくとも一方が、Ｒ３２であるアリール、ヘテロアリール又は複素環置換基である、任意に薬学的に許容可能な組成物中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ－オキシド若しくは単離異性体を含む。一実施の形態では、本明細書に記載される化合物、又はその塩若しくは組成物は、炎症状態若しくは免疫状態である医学的障害、補体カスケード（機能不全カスケードを含む）によって媒介される障害、補体副経路を含む正常補体活性に関与若しくは応答する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常、又は外科手術若しくは他の医療処置、若しくは医薬品若しくはバイオ医薬品の投与、輸血、若しくは他の同種組織若しくは流体の投与等の医療に対する望ましくない補体媒介応答を治療するために使用される。
本発明の或る特定の態様では、本明細書に提示の化合物は、以下の１つ以上を有する：
ａ． 式：
Figure 0007390449000001
のＡ環；
ｂ． 式：
Figure 0007390449000002
のＡ環；
ｃ． 式：
Figure 0007390449000003
のＡ環；
ｄ． 式：
Figure 0007390449000004
のＢ環；
ｅ．
Figure 0007390449000005
から選択されるＣ環；
ｆ． 式：
Figure 0007390449000006
のＣ環；
ｇ． プロリンスピロ環（「ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤候補分子の製造プロセスの開発（Development of a Manufacturing Process for an HCV Protease Inhibitor Candidate
Molecule）」と題するLitter et al.により発表された論文（Organic Process Research
& Development 2015, 19, 10 270-283）に記載されるもの等）から選択されるＣ環；
ｈ． 環状スルホンイミドアミド（「環状スルホンイミドアミドの合成及び官能基化：新規のキラル複素環式カルボン酸バイオスター（Synthesis and Functionalization of Cyclic Sulfonimidamides: A Novel Chiral Heterocyclic Carboxylic Acid Biostere）」と題するPemberton et al.により発表された論文（ACS Med. Chem Letters 2012, 3, 574-578）に記載されるもの等）から選択されるＲ３２；
ｉ． アミノアルキル－、アルキルアミノアルキル－、ヘテロシクロアルキル－及びヒドロキシアルキル；－ＣＨ２ＯＣＨ３を含む－アルキル－Ｏ－アルキル、－アルキル－Ｓ－アルキル、－アルキル－Ｎ（アルキル）－アルキル、－アルキル－ＮＨ－アルキル、－脂肪族－Ｏ－脂肪族、－脂肪族－Ｓ－脂肪族、－脂肪族－Ｎ（脂肪族）－脂肪族、－脂肪族－ＮＨ－脂肪族、－脂肪族－Ｏ－複素環、－脂肪族－Ｓ－複素環、－脂肪族－Ｎ（脂肪族）－複素環、－脂肪族－ＮＨ－複素環、－アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）ハロアルキル、－アルキル－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨハロアルキル、－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ハロアルキル、－アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）ハロアルキル、－アルキル－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）脂肪族、－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ脂肪族、－アルキル－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）脂肪族、－アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）脂肪族、－置換アルキル－Ｎ（Ｒ９）－置換アルキル、アルキル－ヘテロアリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル－複素環、－アルキル－Ｏ－ハロアルキル、－Ｎ（脂肪族）２から選択される少なくとも１つのＲ２０１置換基を有し、各Ｒ２０１は、下記の専門用語の項に規定されるように任意に置換されてもよく、各Ｒ２０１はＲ３０１で任意に置換されてもよく、Ｒ３０１はＲ２０１に直接連結しても、又は所望及び必要に応じてアミノ、ヒドロキシル、チオ、カルボキシル酸、ホスフェート、ホスホネート若しくはスルホネート連結を介してＲ２０１に連結してもよい、本発明の化合物；
ｊ． Ａ環上に少なくとも１つのＲ２０１置換基を有する化合物；
ｋ． Ｂ環上に少なくとも１つのＲ２０１置換基を有する化合物；
ｌ． Ｃ環上に少なくとも１つのＲ２０１置換基を有する化合物；
ｍ． 下記に更に記載されるようなＲ３０１置換基を含む、本発明の或る特定の安定なアシル化された実施の形態及びアシルプロドラッグ。
これらの化合物は、治療を必要とする宿主、通例ヒトにおける医学的状態の治療に使用することができる。活性化合物は、補体Ｄ因子カスケードの阻害剤として作用し得る。一実施の形態では、下記により詳細に記載されるような任意に薬学的に許容可能な組成物中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ－オキシド若しくは単離異性体の投与を含む、かかる障害を治療する方法が提供される。
或る特定の実施の形態では、ＢＳＥＰ（胆汁酸塩排出ポンプタンパク質）に対する影響が最小限である（例えば、約２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７５μＭ若しくは１００μＭを超える、又はそれ以上のＩＣ５０）、又は少なくとも約５０、１００、２００、３００、４００、５００、７５０若しくは１０００、又はそれ以上の補体Ｄ阻害に対するＢＳＥＰの治療指数（例えば、ＢＳＥＰのＩＣ５０阻害／補体Ｄ阻害剤のＩＣ５０阻害）を有する化合物が提供される。ＢＳＥＰ阻害は、胆汁鬱滞性薬物誘発性肝損傷と関連する。ＢＳＥＰ阻害が低い本発明の或る特定の化合物は、少なくとも１つのＲ２０１を有する。
幾つかの実施の形態では、本発明の化合物は、例えばＢ環へと繋がる、プロリン－カルボニル結合に対するシス置換基を有するプロリンを含むことにより、ｉｎ ｖｉｖｏでの
Ｃ環とＢ環との間のアミド結合の最小限の加水分解を示す。或る特定の実施の形態では、シス置換基は、Ｑ３位若しくはＱ２位にあるか、又はＱ３とＱ２とを架橋する基である。
アミドに対してオルト位にＢ環置換基を含むことにより（例えば、２－（Ｌ１）－３－メチル－６－置換ピリジン又は２－（Ｌ１）－３－シクロプロピル－６－置換ピリジン）、反応性代謝産物が形成される可能性が低下し得ることも発見されている。
本発明の一態様では、ｉｎ ｖｉｖｏでのアルブミン安定化によって達成され得る、半減期の延長又は他の有利な薬物動態特性を示す、本発明の活性化合物のＲ３０１アシル化された実施の形態が提供される。或る特定の実施の形態では、アシル化類縁体は、幾つかの連結部分を線状、分岐状又は環状に含み得る。或る特定の実施の形態では、１つ又は一連のアミノ酸が末端脂肪酸に対するリンカーとして使用される。非限定的な一例では、下記のもののような非天然アミノ酸、例えば８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（配列中に１つ又は幾つか）がカルボン酸、スルホニル、ヒドロキシル又はアミノ基等の官能基を介して選択される本発明の補体Ｄ阻害剤に共有結合する。概して、Lau, et al., "Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semiglutide", J. Med. Chem., 2015, 58, 7370-7380を参照されたい。この実施の形態では、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸又は同様の分子がＣ１６、Ｃ１８、Ｃ２０脂肪族酸を含むが、これらに限定されない脂肪族酸、又はＣ８、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１８若しくはＣ２０二酸を含むが、これらに限定されないジカルボン酸に共有結合的に連結される。１つ以上のアミノ酸を、長さ又は官能性を付加するために選択された立体配置で使用することもできる。より一般には、非限定的な実施の形態はジカルボン酸、アミノ酸、ジアミン、ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシアミン、ジヒドロキシ化合物、又は親分子と別の連結部分とを連結することができる少なくとも２つの官能基を有し、ｉｎ ｖｉｖｏでアルブミン安定化され得る他の化合物等の二価リンカー部分の使用を含む。幾つかの実施の形態では、２つ、３つ、４つ又は５つの連結部分が配列状、分岐状又は環状に親化合物に共有結合される。幾つかの実施の形態では、Ｒ３０１アシル基は、例えば（ｉ）Ｒ３２基上の置換基、又は（ｉｉ）プロリン等のＣ環上の置換基、若しくは例えばプロリン環上の縮合シクロプロピル等の架橋部分上のものを含むＣ環上の置換基上、例えばＲ１、Ｒ２若しくはＲ３置換基上の置換基のような分子の補体Ｄ阻害に大きな悪影響を及ぼさない活性化合物の位置にある。或る特定の実施の形態では、アシル基はＣ１２、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１８、Ｃ２０、Ｃ２２又はＣ２４の脂肪族又はヘテロ脂肪族炭素範囲を有する。
一実施の形態では、障害は補体副カスケード経路と相関する。また別の実施の形態では、障害は補体古典経路と関連する。更なる実施の形態では、障害は補体レクチン経路と関連する。代替的には、活性化合物、又はその塩若しくはプロドラッグは、本明細書に記載の障害を治療するために補体カスケードとは異なる作用機構を介して、又は特に補体Ｄ因子阻害剤として作用し得る。
一実施の形態では、宿主への任意に薬学的に許容可能な組成物中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ－オキシド若しくは単離異性体の投与を含む、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３Ｇ）を治療する方法が提供される。一実施の形態では、宿主への任意に薬学的に許容可能な組成物中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ－オキシド若しくは単離異性体の投与を含む、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療する方法が提供される。別の実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な組成物中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ－オキシド若しくは単離異性体の投与を含む、宿主における滲出型又は
萎縮型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療する方法が提供される。別の実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な組成物中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ－オキシド若しくは単離異性体の投与を含む、宿主における関節リウマチを治療する方法が提供される。別の実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な組成物中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ－オキシド若しくは単離異性体の投与を含む、宿主における多発性硬化症を治療する方法が提供される。
他の実施の形態では、本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくはプロドラッグは脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変及び肝不全、皮膚筋炎又は筋萎縮性側索硬化症を治療するために使用することができる。
任意に薬学的に許容可能な組成物中の本明細書に開示される活性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ－オキシド若しくはその単離異性体は、第２の医薬品の副作用の改善又は低減に用いられる、第２の医薬品と組み合わせた（同じ又は異なる投薬形態での）又は交互の投与にも有用である。例えば、一実施の形態では、活性化合物を養子細胞移入療法と組み合わせて使用し、かかる療法に伴う炎症応答、例えばサイトカイン応答症候群（cytokine response syndrome）等のサイトカイン媒介応答を低減することができる。別の実施の形態では、養子細胞移入療法は、血液腫瘍又は固形腫瘍、例えばＢ細胞関連血液癌を治療するために使用されるキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ Ｔ）又は樹状細胞である。一実施の形態では、血液腫瘍又は固形腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、膵癌、膠芽腫、又はＣＤ１９を発現する癌である。別の実施の形態では、関連炎症応答はサイトカイン媒介応答である。
眼障害、肺障害、胃腸障害、又は局所若しくは局部送達から利益を得る可能性がある他の障害を治療するための宿主への任意に薬学的に許容可能な組成物中の有効量の活性化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ－オキシド若しくは単離異性体の投与を含む別の実施の形態が提供される。
本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖ）はいずれも硝子体内、角膜実質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、脈絡膜、脈絡膜下、結膜、結膜下、強膜上、後強膜近傍、強膜、角膜周囲及び涙管注射を含む任意の所望の投与形態で、又は粘液、ムチン若しくは粘膜関門を介して、即時又は制御放出方式で眼に投与することができる。或る特定の実施の形態では、活性化合物は親油性アシル基等の親油基を含み、ポリ乳酸、ポリラクチド－コ－グリコリド、ポリグリコリド若しくは他の崩壊性（erodible）ポリマー、若しくはそれらの組合せ等のポリマー薬物送達系、又は眼送達のための別のタイプの親油性材料中で眼に送達される。幾つかの実施の形態では、親油性活性分子は、眼内液よりもポリマー送達系又は他の形態の送達系への溶解性が高い。
本発明の他の実施の形態では、本明細書で提供される活性化合物は、補体Ｄ因子又は過剰若しくは有害な量の補体経路の補体Ｃ３増幅ループによって媒介される宿主における障害の治療又は予防に使用することができる。例として、本発明は抗体－抗原相互作用、免疫障害若しくは自己免疫障害の要素又は虚血傷害によって誘導される補体関連障害を治療又は予防する方法を含む。本発明は、Ｄ因子によって媒介又は影響される炎症又は自己免疫応答を含む免疫応答を低減する方法も提供する。
別の実施の形態では、本明細書に記載の化合物の１つを用いた治療中の細菌感染の可能性を低下させるために予防的抗生物質又はワクチンの投与を含む、補体系によって媒介される障害を有する宿主、通例ヒトを治療する方法が提供される。或る特定の実施の形態では、宿主、通例ヒトに本明細書に記載の化合物の１つを用いた治療の前、その最中又はその後に予防的ワクチンを与える。或る特定の実施の形態では、宿主、通例ヒトに本明細書に記載の化合物の１つを用いた治療の前、その最中又はその後に予防的抗生物質を与える。幾つかの実施の形態では、感染は、特に小児における髄膜炎菌感染（例えば、敗血症及び／又は髄膜炎）、アスペルギルス感染、又は被包性生物、例えば肺炎レンサ球菌（Streptococcus pneumoniae）若しくはヘモフィルス・インフルエンザＢ型菌（Haemophilus influenza type b；Ｈｉｂ）による感染である。他の実施の形態では、ワクチン又は抗生物質を、補体系の阻害に起因する又は付随する感染にかかった後に患者に投与する。
本開示は、任意に薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ若しくは式ＩＩＩの化合物：
Figure 0007390449000007
又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ、プロドラッグ若しくは単離異性体を提供する（式中、
ＡはＡ１、Ａ２及びＡ３から選択され、
ＢはＢ１、Ｂ２及びＢ３から選択されるか、
又はＢはＢ４であり、
Ｂ４は下記で別に規定され、
ＣはＣ１、Ｃ２、Ｃ３及びＣ４から選択されるか、
又はＣはＣ５であり、
Ｃ５は下記で別に規定され、
ここで、式Ｉの化合物について、ＡがＡ３である、ＢがＢ３である又はＣがＣ４であるという限定の少なくとも１つが存在し、
Ｃ１は、
Figure 0007390449000008
であり、
Ｑ１はＮ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ１Ｒ１’）、Ｃ（Ｒ１Ｒ１’）Ｃ（Ｒ１Ｒ１’）、Ｃ（Ｒ１Ｒ１’）Ｃ（Ｒ１Ｒ１’）Ｃ（Ｒ１Ｒ１’）、Ｓ又はＯであり、
Ｑ２はＣ（Ｒ２Ｒ２’）、Ｃ（Ｒ２Ｒ２’）Ｃ（Ｒ２Ｒ２’）、Ｃ（Ｒ２Ｒ２’）Ｃ（Ｒ２Ｒ２’）Ｃ（Ｒ２Ｒ２’）、Ｎ（Ｒ２）、Ｓ、Ｏ又はＣ（Ｒ２Ｒ２’）Ｏであり、
Ｑ３はＮ（Ｒ３）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（Ｒ３Ｒ３’）、Ｃ（Ｒ３Ｒ３’）Ｃ（Ｒ３Ｒ３’）又はＣ（Ｒ３Ｒ３’）Ｃ（Ｒ３Ｒ３’）Ｃ（Ｒ３Ｒ３’）であり、
Ｘ１及びＸ２は独立してＮ、ＣＨ若しくはＣＺであるか、
又はＸ１及びＸ２が共にＣ＝Ｃであり、
ここで、Ｘ１はＬ３に直接結合し、Ｘ２はＬに直接結合し、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｘ１及びＸ２は、安定した化合物が得られるように選択され、
ＺはＦ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２又はＣＤ３であり、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、いずれの場合にも、適宜、また安定した化合物が得られる場合にのみ、独立して水素、Ｒ２０１、Ｒ３０１、ハロゲン（具体的にはフルオロ、クロロ、ブロモ）、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオを含むチオアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アミノＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから選択され、
又はＲ１及びＲ１’が共に３員～６員の炭素環式スピロ環、若しくはＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員～６員の複素環式スピロ環を形成し、
又はＲ３及びＲ３’が共に３員～６員の炭素環式スピロ環、若しくはＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員～６員の複素環式スピロ環を形成し、
又はＲ２及びＲ２’が共に３員～６員の炭素環式スピロ環若しくは３員～６員の複素環式スピロ環を形成し、
ここで、上記のスピロ環は各々、Ｒ２０１、ハロゲン（特にＦ）、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル（特にメチル）を含むアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルカノイルを含むアルカノイル、ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル、（モノ－及びジ－アルキルアミノ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよく、
又は代替的な実施の形態では、上記のスピロ環は各々、アリール環で任意に置換されてもよく、
又はＲ１及びＲ２が共に３員の炭素環、４員～６員の炭素環若しくはアリール環、若しくはＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４員～６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し、
又はＲ２及びＲ３が共に３員～６員の炭素環若しくはアリール環、若しくは３員～６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し、
ここで、いずれの場合も、縮合したＲ１及びＲ２若しくはＲ２及びＲ３の環、又は概してＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’若しくはＲ３’はＲ２０１、ハロゲン（特にＦ）、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル（特にメチル）を含むアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルカノイルを含むアルカノイル、ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル、（モノ－及びジ－アルキルアミノ）Ｃ０～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）を含むアルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
又はＲ１及びＲ１’が共にカルボニル基を形成し、
又はＲ２及びＲ２’が共にカルボニル基を形成し、
又はＲ３及びＲ３’が共にカルボニル基を形成し、
又はＲ１及びＲ２が共に炭素間二重結合を形成し、
又はＲ２及びＲ３が共に炭素間二重結合を形成し、
Ｒ及びＲ’は独立してＨ、Ｒ２０１、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、
又は代替的な実施の形態では、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は独立してＲ３０１、ヘテロアルキル、Ｈ、Ｒ２０１、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキル、及びヘテロ脂肪族から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）及び－Ｏ－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）から選択され、
Ｃ２は、
Figure 0007390449000009
から選択され、
ｑは０、１、２又は３であり、
ｒは１、２又は３であり、
Ｒ４４、Ｒ４４’、Ｒ４５、Ｒ４５’は、いずれの場合にも、適宜、また安定した化合物が得られる場合にのみ、独立して水素、Ｒ２０１、ハロゲン（具体的にはフルオロ、クロロ、ブロモ）、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオを含むチオアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アミノＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから選択され、
又はＲ４４及びＲ４４’若しくはＲ４５及びＲ４５’、若しくは２つのＲ４７基が共にカルボニル基を形成し、
又はＲ４４及びＲ４４’若しくはＲ４５及びＲ４５’が共に任意に置換された３員～６員の炭素環式スピロ環、若しくはＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員～６員の複素環式スピロ環を形成し、
ここで、上記のスピロ環は各々、Ｒ２０１、ハロゲン（特にＦ）、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル（特にメチル）を含むアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルカノイルを含むアルカノイル、ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル、（モノ－及びジ－アルキルアミノ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよく、
又はＲ４４及びＲ４５若しくはＲ４４’及びＲ４５’が共に４員～６員の炭素環若しくはアリール環、若しくは４員～６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し、いずれの場合も環は１つ以上の置換基で任意に置換されてもよく、
いずれの場合も、縮合環又は概してＲ４４、Ｒ４４’、Ｒ４５若しくはＲ４５’はＲ２０１、ハロゲン（特にＦ）、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル（特
にメチル）を含むアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルカノイルを含むアルカノイル、ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル、（モノ－及びジ－アルキルアミノ）Ｃ０～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）を含むアルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｃ３は、
Figure 0007390449000010
から選択され、
Ｘ３はＣ（Ｒ１Ｒ１’）であり、
Ｘ４はＮ又はＣＨであり、
Ｘ４ａはＮ、ＣＨ又はＣＺであり、
Ｘ５及びＸ６はＣ（Ｒ１Ｒ１’）であり、
又はＸ４及びＸ５若しくはＸ５及びＸ６が共にＣ＝Ｃであり、
Ｘ７はＳＯ又はＳＯ２であり、
Ｘ８はＣ（Ｒ１Ｒ１’）又はＮ（Ｒ４３）であり、
Ｘ５ａはＣ（Ｒ１Ｒ１’）及びＯから独立して選択され、
Ｑ４はＮ又はＣＨであり、
Ｑ５はＮ（Ｒ４７）又はＣ（Ｒ４６Ｒ４６’）であり、
Ｑ５ａはＣ（Ｒ４７Ｒ４７）、Ｎ（Ｒ４７）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から独立して選択され、
Ｑ６はＮ（Ｒ４７）、Ｃ（Ｒ４６Ｒ４６’）、Ｓ又はＯであり、
Ｑ７はＣ（Ｒ４６Ｒ４６’）、Ｓ又はＮ（Ｒ４７）であり、
Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１０、Ｑ１１及びＱ１２は各々独立してＣ（Ｒ２Ｒ２’）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）、Ｂ（Ｒ５０）又はＳｉ（Ｒ４９）２であり、
Ｒ４０は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、各基は任意に置換されてもよく、
Ｒ４２はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、－ＳＨ又は－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ４３は水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、各基は任意に置換されてもよく、
Ｒ４６及びＲ４６’は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、各基は任意に置換されてもよく、
又はＲ４６及びＲ４６’が共に任意に置換された３員～６員の炭素環式スピロ環、若しくはＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員～６員の複素環式スピロ環を形成し、
Ｒ４７は水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、各基は任意に置換されてもよく、
又は２つのＲ４７基が共にカルボニル基を形成し、
Ｒ４９はハロ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、各基は任意に置換されてもよく、
Ｒ５０はヒドロキシ又はＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
又はＸ１及びＱ８若しくはＱ８及びＱ９若しくはＱ９及びＱ１０若しくはＱ１０及びＱ１１若しくはＱ１１及びＱ１２若しくはＱ１２及びＸ２が炭素間二重結合を形成してもよく、
又は２つのＱ５ａ基若しくはＸ４ａ及びＱ５ａ基が炭素間二重結合を形成してもよく、
これらの基のいずれかが、標的効果を達成するために所望される場合、その用語が下記の専門用語の項に規定されるように更に任意に置換されてもよく、当業者が化学的に理解することができる安定した化合物を生じ、その基が冗長でなく（すなわち、当該技術分野で既知のように、アルキルで置換されたアルキルは冗長であるが、例えば、アルコキシで置換されたアルコキシは冗長でない）、
又は中心コア部分Ｃ３は、ベンゾジアゼピン、Ｆｒｉｅｄｉｎｇｅｒラクタム、２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－４－カルボキシレート又はβ－Ｄ－グルコース骨格等のβターンの小分子模倣体であり（De Marco, R. et al., "In-peptide synthesis of di-oxazolidinone and dehydroamino acid-oxazolidinone motifs as β-turn inducers", J. Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 4316-4326、Hirschmann, R.F. et al., The β-D-Glucose Scaffold as a β-Turn Mimetic, Accounts Chem. Res., 2009, 42, 1511-1520及びSmith, A.B, et al., Accounts of Chem. Res., 2011, 44,180-193を参照されたい）、別の
実施の形態では、中心コア部分Ｃは、非ペプチド残基、金属キレート化に基づく模倣体又はフォルダマーを含み得るが、これらに限定されない逆ターン模倣体（reverse turn mimetic）を含んでいてもよく（Nair, R.V. et al., "Synthetic turn mimetics and hairpi
n nucleators: Quo Vadimus?", Chem. Comm., 2014, 50, 13874-13884を参照されたい）
、幾つかの実施の形態では、中心コア部分Ｃは、（Ｓ）－又は（Ｒ）－α－トリフルオロメチルピログルタミン酸誘導体を含むが、これらに限定されない立体配座的に制限された環状アミノ酸を含んでいてもよく（Chaume, G. et al., "Concise access to enantiopure (S)- or (R)-α-trifluoromethyl pyroglutamic acids from ethyl trifluoropyruvate-base chiral CF3-oxazolidines (Fox)", J. Fluor. Chem., 2008, 129, 1104-1109及びAndre, C. et al., "(S)-ABOC: A Rigid Bicyclic β-Amino Acid as Turn Inducer", Org. Lett., 2012, 14, 960-963を参照されたい）、幾つかの実施の形態では、中心コア部分Ｃは、限定されるものではないが、オキサゾリジン－２－オン等のフォルダマーの単量体単位を含んでいてもよく（Tomasii, C., Angelicim G. and Castellucci, N., "Foldamers Based on Oxazolidin-2-ones", Eur. J. Org. Chem., 2011, 3648-3669を参照されたい）、
Ｃ４は、
Figure 0007390449000011
から選択されるか、
又はＣ４は、
Figure 0007390449000012
から選択されるか、
又はＣ４は、
Figure 0007390449000013
から選択され、
Figure 0007390449000014
は、単結合又は二重結合であり、
Ｃ５は、
Figure 0007390449000015
から選択され、
Ａ１は、
Figure 0007390449000016
から選択されるか、
又はＡ１は、
Figure 0007390449000017
から選択され、
Ａ２は、
Figure 0007390449000018
Figure 0007390449000019

Figure 0007390449000020

Figure 0007390449000021

Figure 0007390449000022

から選択され、
Ａ３は、
Figure 0007390449000023
から選択されるか、
又はＡ３は、
Figure 0007390449000024
から選択されるか、
又はＡ３は、
Figure 0007390449000025
から選択されるか、
又はＡ３は、
Figure 0007390449000026
から選択されるか、
又はＡ３は、
Figure 0007390449000027
から選択されるか、
又はＡ３は、
Figure 0007390449000028
から選択されるか、
又はＡ３は、
Figure 0007390449000029
から選択され、
Ｘ５１、Ｘ５２及びＸ５３は独立してＮ、ＣＲ３１及びＣＲ２０１から選択され、
ここで、Ｘ５１、Ｘ５２及びＸ５３の少なくとも１つがＣＲ２０１から選択され、
Ｘ５４、Ｘ５５及びＸ５６は独立してＮ、ＣＲ３１及びＣＲ２０１から選択され、
Ｒ１０４はＲ２０１、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、重水素、－ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ９、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びシアノから選択され、
Ｒ２０１はアミノアルキル－、アルキルアミノアルキル－、ヘテロシクロアルキル－及びヒドロキシアルキル、－ＣＨ２ＯＣＨ３を含む－アルキル－Ｏ－アルキル、－アルキル－Ｓ－アルキル、－アルキル－Ｎ（アルキル）－アルキル、－アルキル－ＮＨ－アルキル、－脂肪族－Ｏ－脂肪族、－脂肪族－Ｓ－脂肪族、－脂肪族－Ｎ（脂肪族）－脂肪族、－脂肪族－ＮＨ－脂肪族、－脂肪族－Ｏ－複素環、－脂肪族－Ｓ－複素環、－脂肪族－Ｎ（脂肪族）－複素環、－脂肪族－ＮＨ－複素環、－アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）ハロアルキル、－アルキル－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨハロアルキル、－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ハロアルキル、－アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）ハロアルキル、－アルキル－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）脂肪族、－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ脂肪族、－アルキル－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）脂肪族、－アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）脂肪族、－置換アルキル－Ｎ（Ｒ９）－置換アルキル、アルキル－ヘテロアリール、－アルキル－Ｏ－ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキル－複素環、－Ｎ（脂肪族）２から選択され、ここで、各Ｒ２０１は、下記の専門用語の項に規定されるように任意に置換されてもよく、Ｒ２０１はＲ３０１で任意に置換されてもよく、Ｒ３０１はＲ２０１に直接連結しても、又はアミノ、ヒドロキシル、チオ、カルボン酸、ホスフェート、ホスホネート若しくはスルホネート連結を介してＲ２０１に連結してもよく、
代替的な実施の形態では、Ｒ２０１はＲ３０１、－アルキル－ＣＮ、－アルキル－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）アルケニル、－アルキル－ＳＯ２－アルキル及び－アルキル－Ｓ（Ｏ）ＮＲ９－アルキルから選択され、
代替的な実施の形態では、Ｒ２０１は、オキシム及び－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルで置換され、Ｒ２０２はアリール、ヘテロアリール及び複素環から選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール又は複素環はＲ２０１で置換され、
Ｒ３０１は、以下のものから選択され：
ｉ． 脂肪酸の残基。例は３個、４個若しくは５個の脂肪族炭素を有する短鎖脂肪酸、炭素数６、７、８、９、１０、１１若しくは１２の脂肪族末端を有する中鎖脂肪酸、炭素数
１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１若しくは２２の脂肪族末端を有する長鎖脂肪酸、又は２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個若しくは２８個、若しくはそれ以上の脂肪族炭素を有する超長鎖脂肪酸である。脂肪族鎖は飽和、モノ不飽和、ジ不飽和、トリ不飽和、多価不飽和又はアルキニルであり得る。不飽和脂肪酸はシス立体配置又はトランス立体配置で使用することができ、オレイン酸、リノール酸等のω６脂肪酸、α－リノレン酸等のω３脂肪酸、ドコサヘキサエン酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサテトラエン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、エライジン酸、バクセン酸、ガドレイン酸、エイコセン酸、ネルボン酸、エイコサジエン酸、ドコサジエン酸、リノレン酸、ｔ－リノレン酸、ピノレン酸、エレオステアリン酸、β－エレオステアリン酸、ミード酸、エイコサトリエン酸、リノール酸、リノエライジン酸（linoelaidic acid）、α－リノレン酸、アラキドン酸、エルカ酸及びドコサヘキサエン酸が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のプロドラッグを提供するために使用することができる飽和脂肪酸の非限定的な例はカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸及びセロチン酸である；
ｉｉ． 自然発生又は合成であり、例えばα、β、γ又はδアミノ酸を含むアミノ酸の残基。自然発生アミノ酸としては、タンパク質中に見られるもの、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン及びヒスチジンが挙げられる。幾つかの実施の形態では、アミノ酸はＬ立体配置である。代替的には、アミノ酸はＤ立体配置、又はＬ立体配置及びＤ立体配置の混合物で使用することができる。代替的には、アミノ酸はアラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、トレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リシニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β－アラニル、β－バリニル、β－ロイシニル、β－イソロイシニル、β－プロリニル、β－フェニルアラニニル、β－トリプトファニル、β－メチオニニル、β－グリシニル、β－セリニル、β－トレオニニル、β－システイニル、β－チロシニル、β－アスパラギニル、β－グルタミニル、β－アスパルトイル、β－グルタロイル、β－リシニル、β－アルギニニル又はβ－ヒスチジニルの誘導体とすることができる。付加的なアミノ酸としては、セレノシステイン、ピロリシン、Ｎ－ホルミルメチオニン、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、δ－アミノレブリン酸、アミノ安息香酸（４－アミノ安息香酸を含む）、アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、シスタチオニン、ランチオニン、ジエンコル酸、ジアミノピメリン酸、ノルバリン、アロイソロイシン、t
－ロイシン、α－アミノ－ヘプタン酸、ピペコリン酸、α，β－ジアミノプロピオン酸、α，γ－ジアミノ酪酸、オルニチン、グルタミン酸、アロトレオニン、ホモシステイン、β－アミノ酪酸、α－アミノイソ酪酸、イソバリン、サルコシン、Ｎ－エチルグリシン、Ｎ－プロピルグリシン、Ｎ－イソプロピルグリシン、Ｎ－メチルアラニン、Ｎ－エチルアラニン、Ｎ－メチル－β－アラニン、イソセリン、ノルロイシン、ホモセリン、Ｏ－メチル－ホモセリン、Ｏ－エチル－ホモセリン、ホモノルロイシン、カルボキシグルタミン酸、ヒドロキシプロリン、ヒプシン、ピログルタミン酸及びα－ヒドロキシ－γ－アミノ酪酸が挙げられる；
ｉｉｉ． 単独で又は別のプロドラッグ部分へのリンカーとして使用することができる、アミノ基とカルボン酸との間の長さが伸長された非自然発生アミノ酸の残基。例としては、アミノ及びカルボン酸が、例えば所望の特性をもたらすために必要に応じて３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個若しくは１２個、又はそれ以上の直鎖、分岐又は環状原子又は部分（例えば、アルキレングリコール部分）を有する脂肪族又はヘテロ脂肪族部分（非限定的な例は８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸である）、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、エチレングリコール、プロピレングリコール、アルキレングリコール部分等によって隔てられたアミノ酸が挙げられる。幾つかの実施
の形態では、アミノ酸はヘテロ脂肪族鎖中に１つ以上の内部アミン、カルボニル、カルボキシ、オキソ、チオ、ホスフェート又はホスホネート部分を有する；
ｉｖ． 末端脂肪酸、又は水素若しくはアルキルのような末端キャップ（endcap）に連結した１つ又は一連のアミノ酸の残基。非限定的な一例では、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（配列中に１つ又は幾つか）がカルボン酸、スルホニル、ヒドロキシル又はアミノ基等の官能基を介して選択される本発明の補体Ｄ阻害剤に共有結合する。概して、Lau, et al., "Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semiglutide", J. Med. Chem., 2015, 58, 7370-7380を参照されたい。８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸がＣ１６、Ｃ１８、Ｃ２０脂肪族酸を含むが、これらに限定されない脂肪族酸、又はＣ８、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１８若しくはＣ２０二酸を含むが、これらに限定されないジカルボン酸に共有結合的に連結される。１つ以上のアミノ酸を、長さ又は官能性を付加するために選択された立体配置で使用することもできる；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素、－ＪＣＨＯ、－ＪＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＪＣ２～Ｃ６アルカノイル、－ＪＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｊ－ＣＯＯＨ、－ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ９）２、－ＪＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＪＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＪＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＪＳＯ２ＮＨ２、－ＪＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＪＣ（ＣＨ２）２Ｆ、－ＪＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、－ＪＣ（Ｏ）Ｃ０～Ｃ２アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、－ＪＮＲ９（Ｃ２～Ｃ６アルカノイル）、－ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＪＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＪＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－ＪＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、－ＪＳＯ＝ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｊ－ニトロ、－Ｊ－ハロゲン、－Ｊ－ヒドロキシル、－Ｊ－フェニル、５員又は６員のヘテロアリール、－Ｊ－シアノ、－Ｊ－シアノイミノ、－Ｊ－アミノ、－Ｊ－イミノ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、
Figure 0007390449000030
から選択され、
いずれの場合も水素、ニトロ、ハロゲン、シアノ、シアノイミノ又は－ＣＨＯ以外のＲ４、Ｒ５及びＲ６はアミノ、イミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノイミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、－Ｃ０～Ｃ２アルキル（モノ－及びジ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシの１つ以上で任意に置換され、
Ｊは共有結合、Ｃ１～Ｃ４アルキレンを含むアルキレン、－ＯＣ１～Ｃ４アルキレンを含むＯ－アルキレン、Ｃ２～Ｃ４アルケニレンを含むアルケニレン、及びＣ２～Ｃ４アルキニレンを含むアルキニレンから独立して選択され、
Ｒ６’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）又はＣ１～Ｃ４アルコキシであり、
又はＲ６及びＲ６’が共にオキソ、ビニル若しくはイミノ基を形成してもよく、
Ｒ７は水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、又は－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）であり、
Ｒ８及びＲ８’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、及び（Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０～Ｃ２アルキルから選択されるか、
又はＲ８及びＲ８’が共にオキソ基を形成するか、
又はＲ８及びＲ８’が、それらが結合する炭素と共に３員の炭素環を形成し、
Ｒ１６は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（モノ－及びジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ）、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択され、
Ｒ１９は水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ６アルキル、（モノ－及びジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（アリール）又はＣ０～Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）であり、ここで、水素以外のＲ１９は各々、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、－ＣＯＯＨ及び－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｘ１１はＮ又はＣＲ１１であり、
Ｘ１２はＮ又はＣＲ１２であり、
Ｘ１３はＮ又はＣＲ１３であり、
Ｘ１４はＮ又はＣＲ１４であり、
ここで、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４のうち２つ以下がＮであり、
Ｒ１２及びＲ１３の一方がＲ３２であり、他方がＲ３１又はＲ３２であり、
Ｒ１３及びＲ３２がＡ環上に存在しない場合、Ｒ１２はＲ３２であり、
Ｒ１２及びＲ３２がＡ環上に存在しない場合、Ｒ１３はＲ３２であり、
Ｒ３１は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２～Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシを含むアルケニルオキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１～Ｃ６チオアルキルを含むチオアルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９及び－Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシ以外のＲ３１はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、フェニル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４員～７員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、いずれの場合もフェニル又は４員～７員の複素環はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、（モノ－及びジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルエステルを含むアルキルエステル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３２はアリール、ヘテロアリール及び複素環から選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール又は複素環は任意に置換されてもよく、
一実施の形態では、Ｒ３２はＲ３０１、－ＣＨ２－Ｒ３０１又はＲ２０１で置換され、
Ｒ１１、Ｒ１４及びＲ１５は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、－Ｏ（ＰＯ）（ＯＲ９）２、－（ＰＯ）（ＯＲ９）２、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキ
ル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル（アリール）、Ｃ２～Ｃ６アルケニル（シクロアルキル）、Ｃ２～Ｃ６アルケニル（複素環）、Ｃ２～Ｃ６アルケニル（ヘテロアリール）、Ｃ２～Ｃ６アルキニル（アリール）、Ｃ２～Ｃ６アルキニル（シクロアルキル）、Ｃ２～Ｃ６アルキニル（複素環）、Ｃ２～Ｃ６アルキニル（ヘテロアリール）、Ｃ２～Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６チオアルキルを含むチオアルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（モノ－及びジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ）、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、－Ｃ０～Ｃ４アルコキシ（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから選択され、
Ｘ１５はＮＨ、Ｏ又はＳであり、
Ｘ１６はＣＲ１２であり、
Ｘ１７はＮ又はＣＲ１３であり、
Ｘ１８はＣＲ１２であり、
Ｘ１９はＮ又はＣＲ１３であり、
Ｘ２０はＮＨ又はＯであり、
Ｘ２１はＮ又はＣＲ１４であり、
Ｘ２２はＮ又はＣＲ１３であり、
Ｘ２３はＣＲ１２であり、
Ｘ２４はＯ又はＳであり、
Ｘ２６はＮ又はＣＲ４１であり、
Ｘ２７はＣＲ１２、ＮＨ又はＯであり、
Ｘ２８はＮ又はＣＨであり、
Ｘ３０はＮ又はＣＲ５であり、
Ｘ３１はＮ、Ｃ（Ｒ５４）２又はＣＲ５４であり、
Ｘ３２はＮＨ、Ｃ（Ｒ５４）２又はＣＲ５４であり、
Ｘ３３は－ＣＯ－、－ＳＯ－又は－ＳＯ２－であり、
Ｘ３４はＣＨＲ１３、ＮＨ、Ｏ又はＳであり、
ここで、Ｘ２８のうち２つ以下がＮであり、
Ｒ４１は水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、又は－（Ｃ０～Ｃ２アルキル）（Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル）であり、
Ｒ４８及びＲ４８ａは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１～Ｃ６チオアルキルを含むチオアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、－ＪＣ３～Ｃ７シクロアルキル、－Ｂ（ＯＨ）２、－ＪＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ２３、－ＪＯＳＯ２ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１～４Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｏ（ＣＨ２）１～４Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、－ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、－ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、－ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、－ＪＯＰ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、－ＪＰ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、－ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、－ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（Ｒ２２）、－ＪＳＰ（Ｏ）（Ｒ２１）（Ｒ２２）、－ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ２１）（ＮＨＲ２２）、－ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＮＨＲ２２）、－ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、－ＪＣ（Ｓ）Ｒ２１、－ＪＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、－ＪＮＲ９Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、－ＪＮＲ９ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ２２、－ＪＳＯ２ＮＲ９ＣＯＲ２２、－ＪＳＯ２ＮＲ９ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、－ＪＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、－ＪＣ（Ｏ）ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、－ＪＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ２２、－ＪＣＨ（ＮＨ２）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、－ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＪＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、－ＪＮＲ２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、－（ＣＨ２）１～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＪＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ３０、－ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－ＪＣ（Ｏ）Ｒ２１、－ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、－ＣＣＲ２１、－（ＣＨ２）１～４ＯＣ（
Ｏ）Ｒ２１、－ＪＣ（Ｏ）ＯＲ２３及びＲ１０３から選択され、いずれの場合もＲ４８はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（モノ－及びジ－Ｃ１～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０）、Ｃ１～Ｃ６アルキルエステルを含むアルキルエステル、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｓ（Ｏ）＝ＮＨＲ２１、ＳＦ５、ＪＣ（Ｒ９）＝ＮＲ２１、ＳＯ２ＯＲ２１、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ１０３は独立してＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フッ素、塩素又は臭素であり、
Ｒ５４は水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ２～Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１～Ｃ６チオアルキルを含むチオアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アミノＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、（フェニル）Ｃ０～Ｃ４アルキル－、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル又は（ヘテロアリール）Ｃ０～Ｃ４アルキル－であり、ここで、各Ｒ５４は任意に置換され、
ｓは１又は２であり、
ＬはＬ１及びＬ２から選択され、
Ｌ１は結合、
Figure 0007390449000031
Figure 0007390449000032

であり、
Ｒ１７は水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、又は－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）であり、
Ｒ１８及びＲ１８’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル及びメチルから選択され、
ｍは０、１、２又は３であり、
Ｌ２は、
Figure 0007390449000033
から選択されるか、
又はＬ２は任意に置換された単環式若しくは二環式の炭素環式基、任意に置換された単環式若しくは二環式の炭素環式オキシ基、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を有し、１つの環当たり４個～７個の環原子からなる任意に置換された単環式若しくは二環式の複素環基、任意に置換された－（Ｃ０～Ｃ４アルキル）（アリール）、任意に置換された－（Ｃ０～Ｃ４アルキル）（５員のヘテロアリール）、任意に置換された－（Ｃ０～Ｃ４アルキル）（６員のヘテロアリール）、任意に置換された－（Ｃ０～Ｃ４アルキル）（８員のヘテロアリール）、任意に置換された－（Ｃ０～Ｃ４アルキル）（９員のヘテロアリール）、並びに－（Ｃ０～Ｃ４アルキル）（１０員のヘテロアリール）から選択され、
ｑは１、２又は３であり、
Ｒ５１はＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり、
Ｒ５３はシアノ、ニトロ、ヒドロキシル、又はＣ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシであり、
Ｘ２９はＯ又はＳであってもよく、
Ｌ３は－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－又は－Ｃ（Ｒ５２）２－であり、
各Ｒ５２はハロ、水素、若しくはＣ１～Ｃ６アルキルを含む任意に置換されたアルキルから独立して選択されるか、
又は２つのＲ５２基が共に３員～６員の炭素環式スピロ環、若しくはＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員～６員の複素環式スピロ環を形成し、
Ｂ１はヘテロアリール、アリール、ビフェニル、単環式若しくは二環式の炭素環、単環式若しくは二環式の炭素環式オキシ基、ホウ素、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を有し、１つの環当たり４個～８個の環原子からなる単環式、二環式若しくは三環式の複素環基、Ｃ２～Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルを含むアルキニルであり、いずれの場合もＢ１はＲ３３、Ｒ３４、Ｒ３５及びＲ３６から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３３はハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｓ（Ｏ）＝ＮＨＲ２１、ＳＦ５、及びＪＣ（Ｒ９）＝ＮＲ２１、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択され、
Ｒ３４はニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１～Ｃ６チオアルキルを含むチオアルキル、－ＪＣ３～Ｃ７シクロアルキル、－ＪＢ（ＯＨ）２、－ＪＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ２３、－ＪＯＳＯ２ＯＲ２１、－ＪＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１～４Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｏ（ＣＨ２）１～４Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、－ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、－ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、－ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、－ＪＯＰ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、－ＪＰ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、－ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、－ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（Ｒ２２）、－ＪＳＰ（Ｏ）（Ｒ２１）（Ｒ２２）、－ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ２１）（ＮＨＲ２２）、－ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＮＨＲ２２）、－ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、－ＪＣ（Ｓ）Ｒ２１、－ＪＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、－ＪＮＲ９Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、－ＪＮＲ９ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ２２、－ＪＳＯ２ＮＲ９ＣＯＲ２２、－ＪＳＯ２ＮＲ９ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、－ＪＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、－ＪＣ（Ｏ）ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、－ＪＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ２２、－ＪＣＨ（ＮＨ２）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、－ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＪＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、－ＪＮＲ２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、－（ＣＨ２）１～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＪＣ（Ｏ）Ｒ２４Ｒ３０、－ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－ＪＣ（Ｏ）Ｒ２１、－ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、－ＣＣＲ２１、－（ＣＨ２）１～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２１及び－ＪＣ（Ｏ）ＯＲ２３から独立して選択され、いずれの場合もＲ３４は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、－Ｃ０～Ｃ２アルキル（モノ－及びジ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ）、Ｃ１～Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ３５はナフチル、ナフチルオキシ、インダニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する（４員～７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有し、各環中に４個～８個の環原子を含有する二環式複素環から独立して選択され、いずれの
場合もＲ３５はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルエステル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、－ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３６はテトラゾリル、（フェニル）Ｃ０～Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、並びにＮ、Ｏ、ホウ素、Ｓｉ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロアリールから独立して選択され、いずれの場合もＲ３６はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルエステル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、－ＳＯ２Ｒ９、－ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
代替的な実施の形態では、Ｒ３６は、９員のヘテロアリール等の二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ２１及びＲ２２は独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員～８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）Ｃ０～Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ２１及びＲ２２は各々任意に置換されてもよく、又はＲ２１及びＲ２２が共に炭素環若しくは複素環を形成してもよく、
Ｒ２３は、いずれの場合にもＣ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、（アリール）Ｃ０～Ｃ４アルキル、（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０～Ｃ４アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員～８員の複素環）Ｃ０～Ｃ４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）Ｃ０～Ｃ４アルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ２３は任意に置換されてもよく、
Ｒ２４及びＲ３０は、それらが付着する窒素と共に４員～７員の単環式複素環、又は縮合環、スピロ環若しくは架橋環を有する６員～１０員の二環式複素環基を形成し、ここで、各環は任意に置換されてもよく、
Ｂ２は、
ａ． Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員のヘテロアリールに縮合した４員の炭素環（ここで、４－５又は４－６環系は任意に置換されてもよい）、
ｂ． （任意に置換されたアルキル）－（任意に置換されたシクロアルキル）、（任意に置換されたアルケニル）－（任意に置換されたシクロアルキル）又は（任意に置換されたアルキニル）－（任意に置換されたシクロアルキル）、
ｃ． ６員のアリール環に縮合した４員の炭素環（ここで、４－６環系は任意に置換されてもよい）、
ｄ． （シクロアルキル）－（任意に置換されたアリール）、（シクロアルキル）－（任意に置換されたヘテロアリール）、（シクロアルキル）－（任意に置換された複素環）、（アルキル）－アルケニル）、シクロアルキル－アルケニル、
ｅ． アルキル、アルキル（アルキニル）（いずれの場合も任意に置換されてもよい）、
から選択され、
ここで、Ｂ２はＲ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６及びＲ４８から独立して選択される置換基で１回、２回、３回若しくは４回、又はそれ以上更に置換されてもよく、
Ｂ３は単環式若しくは二環式の炭素環、単環式若しくは二環式の炭素環式オキシ基、ホウ素、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を有し、１つの環当たり４個～８個の環原子からなる単環式、二環式若しくは三環式の複素環基、Ｃ２～Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、－（Ｃ０～Ｃ４アルキル）（アリール）、－（Ｃ０～Ｃ４アルキル）（ヘテロアリール）又は－（Ｃ０～Ｃ４アルキル）（ビフェニル）であり、いずれの場合もＢ３は少なくとも１つのＲ２０１で置換され、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５及びＲ３６から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｂ４はＲ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８から選択される少なくとも２つの置換基を有する６員のヘテロアリール環であるか、
又はＢ４はＲ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８から選択される少なくとも３つの置換基を有する６員のヘテロアリール環であるか、
又はＢ４はＲ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８から選択される少なくとも２つの置換基を有するピリジンであるか、
又はＢ４は、
Figure 0007390449000034
から選択され、
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は独立してハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６チオアルキルを含むチオアルキル、（モノ－及びジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０～Ｃ４アルキル、（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０～Ｃ４アルキル－、（ヘテロアリール）Ｃ０～Ｃ４アルキル－及び－Ｃ０～Ｃ４アルコキシ（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）から選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外のＲ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は非置換であるか、若しくはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル－、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
又はＲ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は独立してテトラゾール、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６チオアルキルを含むチオアルキル、（モノ－及びジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０～Ｃ４アルキル、（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０～Ｃ４アルキル－、（ヘテロアリール）Ｃ０～Ｃ４アルキル－及び－Ｃ０～Ｃ４アルコキシ（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）から選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外のＲ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は非置換であるか、若しくはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを
含むアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル－、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
これらの基のいずれかが、標的効果を達成するために所望される場合、その用語が下記の専門用語の項に規定されるように更に任意に置換されてもよく、当業者が化学的に理解することができる安定した化合物を生じ、その基が冗長でなく（すなわち、当該技術分野で既知のように、アルキルで置換されたアルキルは冗長であるが、例えば、アルコキシで置換されたアルコキシは冗長でない）、
本明細書に示される構造、例えばＡ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｌ、Ｌ３のいずれか、又はＲ部分のいずれかが、独立して適宜、０、１つ、２つ、３つ又は４つのＲ４８置換基で任意に置換されてもよい）。
別の態様では、本発明は、任意に薬学的に許容可能な担体中の式ＩＶ：
Figure 0007390449000035
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ、プロドラッグ若しくは単離異性体を提供する（式中、
Ａ環上のＲ３２基は、
Figure 0007390449000036
から選択され、
他の全ての可変部は本明細書に規定される通りである）。
別の態様では、本発明は、任意に薬学的に許容可能な担体中の式Ｖ：
Figure 0007390449000037
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ、プロドラッグ、Ｎ－オキシド若しくは単離異性体を提供する（式中、
Ｂは上記で規定される通りであり、
Ｃは上記で規定される通りであり、
Ｌは上記で規定される通りであり、
Ｌ３は上記で規定される通りであり、
Ａ４は、
Figure 0007390449000038

Figure 0007390449000039

から選択され、
他の全ての可変部は本明細書に規定される通りである）。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物又は塩を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物も開示される。
このため、本発明は少なくとも以下の特徴を含む：
ａ． 任意に薬学的に許容可能な組成物中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ－オキシド若しくは単離異性体、
ｂ． 脂肪肝の発症及び脂肪肝に起因する病態、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変又は肝不全；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；生物学的製剤（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法）に応答したサイトカイン反応又は炎症反応；発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、他の眼科疾患（例えば、地図状萎縮）、呼吸器疾患又は心血管疾患を含むが、これらに限定されない障害の治療又は予防に使用される、任意に薬学的に許容可能な組成物中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ－オキシド若しくは単離異性体、
ｃ． 薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ－オキシド若しくはその単離異性体の薬学的に許容可能な組成物、
ｄ． 補体経路、例えばカスケードＤ因子によって媒介される障害の治療又は予防に使用される、任意に薬学的に許容可能な組成物中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ－オキシド若しくは単離異性体、
ｅ． 脂肪肝の発症及び脂肪肝に起因する病態、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；生物学的製剤（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法）に応答したサイトカイン反応又は炎症反応；発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、他の眼科疾患（例えば、地図状萎縮）、呼吸器疾患又は心血管疾患を含むが、これらに限定されない障害を治療又は予防するための薬剤の製造における、任意に薬学的に許容可能な組成物中の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ－オキシド若しくは単離異性体の使用、
ｆ． 式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖから選択される化合物、又は活性化合物の実施の形態を製造に使用することを特徴とする、障害を治療若しくは予防するため、又は概して補体カスケードＤ因子によって媒介される障害を治療若しくは予防するための治療的使用を対象とする薬剤を製造するプロセス、
ｇ． 実質的に純粋な形態（例えば、少なくとも９０％又は９５％）の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖから選択される化合物、又はその塩、
ｈ． 炎症状態若しくは免疫状態である医学的障害、補体カスケード（機能不全カスケードを含む）によって媒介される障害、正常補体活性に関与若しくは応答する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常、又は外科手術若しくは他の医療処置、若しくは医薬品若しくはバイオ医薬品の投与、輸血、若しくは他の同種組織若しくは流体の投与等の医療に対する望ましくない補体媒介応答の治療に使用される、任意に薬学的に許容可能な組成物を形成するための担体中の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ－オキシド若しくは単離異性体、
ｉ． 上記（ａ）～（ｉ）の各々及び本明細書の他の部分について、図面中の部分の各々の組合せ及びそれから作製される各々の活性化合物、又はその使用は、かかる描写がスペースの都合上のものでしかなく、かかる表示の属又は更には亜属のみを記載することを意図したものではないため、具体的かつ個別に開示されると考えられ、みなされる。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートを合成する６工程手順を示す図である。 中間体２－ブロモ－３－フルオロ－５－メチルピリジン１－オキシド（図２中の化合物３）の２工程合成を示す図である。 中間体ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテートを合成する３工程手順を示す図である。 中間体２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）酢酸を合成する７工程手順を示す図である。 中間体ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセテートを合成する２工程手順を示す図である。 中間体（Ｓ）－３－フルオロ－４－メチルペンタ－３－エン－２－アミン塩酸塩を合成する６工程手順を示す図である。 中間体（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２，２－ジクロロシクロプロピル）エタン－１－アミン塩酸塩を合成する６工程手順を示す図である。 スキーム１５３に示される化合物２０８の拡張８工程合成を示す図である。 （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－（オキセタン－３－イル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドを合成する８工程手順を示す図である。 （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－（２－（７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドを合成する４工程手順を示す図である。 （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－フルオロ－４－メチルペンタ－３－エン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドを合成する３工程手順を示す図である。 化合物１００を合成する７工程手順を示す図である。 スキーム４５に示される合成の代替手段である、化合物５０を合成する３工程手順を示す図である。 スキーム８０に示される化合物１０７の拡張６工程合成を示す図である。 中間体２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－（３－（（トリメチルシリル）オキシ）オキセタン－３－イル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸を合成する８工程手順を示す図である。 図１８Ａに示される中間体からの（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）ピリミジン－５－イル）－７－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドの合成の最後の２工程を示す図である。 （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－（３－フルオロオキセタン－３－イル）ピリミジン－５－イル）－７－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドを合成する８工程手順を示す図である。 Ａ環、Ｂ環、Ｃ環上のＲ３０１官能基、又はヘテロアリールを含有するＲ３２基についての様々な潜在的付着点を示す図である。図１７に使用されるＸ９は－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＨ－及び－Ｎアルキル－から選択される。 式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩを例示する化合物の例を示す図である。 式Ｉ、式ＩＩ及び式ＩＩＩを示す図である。
専門用語
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書に記載の式のいずれかの化合物には、他に指示のない限り又は別途文脈により除外されない限り、各々が具体的に記載されるかのように、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体、及び回転異性体等の他の異性体が含まれる。
数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。「又は」という用語は「及び／又は」を意味する。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように引用することにより本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図する
ものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。他に規定のない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本発明は、同位体の天然存在度を超える量での、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物を含む。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる、すなわち同じ陽子数を有するが、中性子数が異なる原子である。
本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉのそれぞれが挙げられる。一実施形態では、同位体標識された化合物を代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば２Ｈ又は３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイ又は患者の放射線治療を含む検出又は画像化技法、例えば陽電子断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に使用することができる。特に、１８Ｆ標識化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは概して、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に置き換えることで、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。
一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体、例えば重水素（２Ｈ）及び三重水素（３Ｈ）を所望の結果が達成される記載の構造のいずれの部位にも任意に使用することができる。代替的又は付加的に、炭素の同位体、例えば１３Ｃ及び１４Ｃを使用することができる。一実施形態では、同位体置換は薬物の効能、例えば薬力学、薬物動態、生体内分布、半減期、安定性、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ等を改善するための分子上の１つ以上の位置での水素の重水素への置換である。例えば、重水素は代謝中の結合切
断位置の（α－重水素動態同位体効果）又は結合切断部位の隣若しくは近くの（β－重水素動態同位体効果）炭素に結合することができる。
同位体置換、例えば重水素置換は部分的又は完全であり得る。部分的重水素置換は、少なくとも１つの水素が重水素で置換されることを意味する。或る特定の実施形態では、同位体は対象の任意の位置の同位体が８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９９％又はそれ以上濃縮される。一実施形態では重水素は所望の位置で８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％濃縮される。特に指定のない限り、任意の点での濃縮は天然存在度を超える。また一実施形態では、濃縮はヒトにおける検出可能な薬物の特性を変更するのに十分なものである。
一実施形態では、重水素原子による水素原子の置換はＡ１、Ａ１’、Ａ２、Ｂ１、Ｂ１’、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｃ１、Ｃ１’、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｌ１、Ｌ１’、Ｌ２、Ｌ２’、Ｌ４又はＬ５のいずれかにおいて生じさせることができる。一実施形態では、重水素原子による水素原子の置換は、任意のＲ基内に生じる。一実施形態では、Ｒ基はＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４４’、Ｒ４５、Ｒ４５’、Ｒ４６、Ｒ４６’、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４８ａ、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ２０１、Ｒ２０２及びＲ３０１のいずれかから選択される。例えば、Ｒ基のいずれかがメチル、エチル若しくはメトキシであるか、又は例えば置換によってこれらを含有する場合、アルキル残基を重水素化してもよい（非限定的な実施形態では、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＤＨ２、ＣＤ２Ｈ、ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨＤ２、ＯＣＤＨ２、ＯＣＤ２Ｈ又はＯＣＤ３等）。或る特定の他の実施形態では、Ｒ基は記号「’」又は「ａ」を有し、これを一実施形態では重水素化することができる。或る特定の他の実施形態では、中心コア環の２つの置換基が合わさってシクロプロピル環を形成する場合、非置換のメチレン炭素を重水素化してもよい。
本発明の化合物は溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得る。したがって、一実施形態では、本発明は溶媒和形態の活性化合物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の非限定的な例は水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の通常の有機溶媒である。「水和物」という用語は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯが含まれる。溶媒和物は液体形態又は固体形態であり得る。
２つの文字又は記号間にないダッシュ記号（「－」）は、置換基の付着点を示すために用いられる。例えば、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２はケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素を介して付着する。
「置換された」という用語は本明細書で使用される場合、指定の原子の正常原子価を超えず、得られる化合物が安定である限りにおいて、指定の原子又は基上の任意の１つ以上の水素が指示される基から選択される部分で置き換えられることを意味する。例えば、置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。例えば、オキソによって置換されるピリジル基はピリドンである。置換基及び／又は可変部分の組合せは、かかる組合せが安定した化合物又は有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。
安定した活性化合物は、単離することができ、少なくとも１ヶ月の保存期間を有する投薬形態へと配合することができる化合物を指す。活性化合物の安定した製造中間体又は前駆体は、反応又は他の使用に必要とされる期間内に分解しない場合に安定している。安定した部分又は置換基は、使用に必要な期間内に分解、反応又は崩壊しないものである。不安定な部分の非限定的な例は、当業者に一般的に知られ、識別可能なように、不安定な配置のヘテロ原子が組み合わされたものである。
任意の好適な基が、安定した分子を形成し、本発明の所望の目的を満たす、「置換された」又は「任意に置換された」位置に存在し、例えばハロゲン（独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり得る）；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル（例えばＣ２～Ｃ６アルカノイル基）；カルボキサミド；アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、例えばフェノキシ；１つ以上のチオエーテル結合を有するものを含むチオアルキル；アルキルスルフィニル；１つ以上のスルホニル結合を有するものを含むアルキルスルホニル基；２つ以上のＮ原子を有する基を含むアミノアルキル基；アリール（例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル等、各環は置換又は非置換のいずれか）；例えば１個～３個の分離若しくは縮合環及び６個～約１４個若しくは１８個の環炭素原子を有するアリールアルキル（ベンジルがアリールアルキル基の例である）；例えば１個～３個の分離若しくは縮合環を有するアリールアルコキシ（ベンジルオキシがアリールアルコキシ基の例である）；又はＮ、Ｏ若しくはＳ原子を有する１個～３個の分離若しくは縮合環を有する、飽和若しくは部分的に不飽和の複素環、若しくは１つ以上のＮ、Ｏ若しくはＳ原子を有する１個～３個の分離若しくは縮合環を有するヘテロアリール、例えばクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、チラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホニリル、ピペラジニル、及びピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。かかる基は、例えばヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びアミノによって更に置換され得る。或る特定の実施形態において、「任意に置換された」は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルキルエステル，（モノ－及びジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、エステル、カルバメート、尿素、スルホンアミド、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、Ｂ（ＯＨ）２、リン酸塩、ホスホン酸塩及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基を含む。
「アルキル」は分岐又は直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基である。一実施形態では、アルキルは１個～約１２個の炭素原子、より一般には１個～約６個の炭素原子又は１個～約４個の炭素原子を含有する。一実施形態では、アルキルは１個～約８個の炭素原子を含有する。或る特定の実施形態では、アルキルはＣ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ５又はＣ１～Ｃ６である。本明細書で使用される指定の範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキル基を示す。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルという用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキルという用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。Ｃ０～Ｃｎアルキルが
本明細書で別の基と併せて、例えば（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル又は－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）のように使用される場合に、指示される基、この場合シクロアルキルは単一の共有結合によって直接結合するか（Ｃ０アルキル）、又はアルキル鎖、この場合１個、２個、３個若しくは４個の炭素原子によって付着する。アルキルは、－Ｏ－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）のようにヘテロ原子等の他の基を介して付着していてもよい。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンタン、３－メチルペンタン、２，２－ジメチルブタン、２，３－ジメチルブタン、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アルキル基は上記のように任意に置換される。一実施形態では、トリメチルシリルをｔ－ブチルの代わりに使用することができる。
「脂肪族」は、飽和した又は不飽和の直鎖、分岐又は環状炭化水素を指す。「脂肪族」は本明細書で、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニル部分を含むことが意図され、これらの定義の各々を包含する。一実施形態では、「脂肪族」は、１個～２０個の炭素原子を有する脂肪族基を示すために使用される。脂肪族鎖は、例えばモノ不飽和、ジ不飽和、トリ不飽和、多価不飽和又はアルキニルであり得る。不飽和脂肪族基は、シス配置又はトランス配置であり得る。一実施形態では、脂肪族基は１個～約１２個の炭素原子、より一般には１個～約６個の炭素原子又は１個～約４個の炭素原子を含有する。一実施形態では、脂肪族基は、１個～約８個の炭素原子を含有する。或る特定の実施形態では、脂肪族基はＣ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ５又はＣ１～Ｃ６である。本明細書で使用される指定の範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員を有する脂肪族基を示す。例えば、Ｃ１～Ｃ６脂肪族という用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル、アルケニル又はアルキニル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。例えば、Ｃ１～Ｃ４脂肪族という用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル、アルケニル又はアルキニル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。一実施形態では、脂肪族基は、安定した部分が形成されるように１つ以上の官能基で置換される。
「ヘテロ脂肪族」という用語は、鎖中に炭素原子の代わりに少なくとも１個のヘテロ原子、例えばアミン、カルボニル、カルボキシ、オキソ、チオ、ホスフェート、ホスホネート、窒素、リン、ケイ素又はホウ素原子を含有する脂肪族部分を指す。一実施形態では、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は硫黄のみである。「ヘテロ脂肪族」は本明細書で、限定されるものではないが、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロシクロアルキニル部分を含むことが意図される。一実施形態では、「ヘテロ脂肪族」は、１個～２０個の炭素原子を有するヘテロ脂肪族基（環状、非環状、置換、非置換、分岐又は非分岐）を示すために使用される。一実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、安定した部分が形成されるように任意に置換される。ヘテロ脂肪族部分の非限定的な例は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、アミド、ポリアミド、ポリラクチド、ポリグリコリド、チオエーテル、エーテル、アルキル－複素環－アルキル、－Ｏ－アルキル－Ｏ－アルキル、アルキル－Ｏ－ハロアルキル等である。
一実施形態では、「ａｌｋ」を含む用語が使用される場合、「シクロアルキル」又は「炭素環式」が文脈により明らかに除外されない限り、その定義の一部と考えることができることを理解すべきである。例えば、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル
、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルケニルオキシ、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン等の用語は全て、文脈により明らかに除外されない限り、環状形態のアルキルを含むと考えることができる。
「アルケニル」は、鎖に沿って安定した点に生じ得る１つ以上の炭素間二重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基である。非限定的な例はＣ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ７アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ５アルケニル及びＣ２～Ｃ４アルケニルである。本明細書で使用される指定の範囲は、アルキル部分について上で記載したように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルケニル基を示す。アルケニルの例としては、エテニル及びプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アルケニル基は上記のように任意に置換される。
「アルキニル」は、鎖に沿って任意の安定した点に生じ得る１つ以上の炭素間三重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基、例えばＣ２～Ｃ８アルキニル又はＣ２～Ｃ６アルキニルである。本明細書で使用される指定の範囲は、アルキル部分について上で記載したように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキニル基を示す。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル及び５－ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アルキニル基は上記のように任意に置換される。
「アルキレン」は二価の飽和炭化水素である。アルキレンは例えば炭素部分１、２、３、４、５、６、７～８、炭素部分１～６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ１～Ｃ２アルキレン、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ１～Ｃ４アルキレン、Ｃ１～Ｃ５アルキレン又はＣ１～Ｃ６アルキレンであり得る。
「アルケニレン」は少なくとも１つの炭素間二重結合を有する二価の炭化水素である。アルケニレンは例えば炭素部分２～８、炭素部分２～６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ２～Ｃ４アルケニレンであり得る。
「アルキニレン」は少なくとも１つの炭素間三重結合を有する二価の炭化水素である。アルキニレンは例えば炭素部分２～８、炭素部分２～６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ２～Ｃ４アルキニレンであり得る。
「アルコキシ」は、酸素架橋（－Ｏ－）によって共有結合した上で規定のアルキル基である。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、２－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、２－ペントキシ、３－ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、２－ヘキソキシ、３－ヘキソキシ及び３－メチルペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルキル」基は、硫黄架橋（－Ｓ－）によって共有結合した指示数の炭素原子を有する上で規定のアルキル基である。一実施形態では、アルコキシ基は上記のように任意に置換される。
「アルケニルオキシ」は、酸素架橋（－Ｏ－）によって置換する基に共有結合した規定のアルケニル基である。
「アルカノイル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）架橋によって共有結合した上で規定のアルキル基である。カルボニル炭素は炭素数に含まれ、すなわちＣ２アルカノイルはＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）－基である。代替的な実施形態では、アルカノイル基は上記のように任意に置換
される。
「アルキルエステル」は、エステル結合によって共有結合した本明細書で規定のアルキル基である。エステル結合はいずれかの配向にあり、例えば式－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキルの基又は式－（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルの基であり得る。
「アミド」又は「カルボキサミド」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは各々独立して水素、アルキル、例えばＣ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、アルケニル、例えばＣ２～Ｃ６アルケニル、アルキニル、例えばＣ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（アリール）及び－Ｃ０～Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）から選択されるか、又はＲａ及びＲｂは結合する窒素とともにＣ３～Ｃ７複素環式環を形成していてもよい）である。一実施形態では、Ｒａ及びＲｂ基は各々独立して本明細書で記載のように任意に置換される。
「炭素環式基」、「炭素環」又は「シクロアルキル」は、全てが炭素環原子を含有する飽和した又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族ではない）基である。炭素環式基は、典型的には３個～７個の炭素原子の１つの環又は各々が３個～７個の炭素原子を含有する２つの縮合環を含有する。シクロアルキル置換基は置換窒素若しくは炭素原子からのペンダント基であってもよく、又は２つの置換基を有し得る置換炭素原子がスピロ基として付着したシクロアルキル基を有していてもよい。炭素環の例としては、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロブテニル、シクロブチル及びシクロプロピル環が挙げられる。一実施形態では、炭素環は上記のように任意に置換される。一実施形態では、シクロアルキルは全てが炭素環原子を含有する部分的に不飽和の（すなわち、芳香族ではない）基である。別の実施形態では、シクロアルキルは全てが炭素環原子を含有する飽和基である。
「炭素環式オキシ基」は、置換する基に酸素（－Ｏ－）リンカーを介して付着した上で規定の単環式炭素環又は単環式若しくは二環式の炭素環式基である。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子、最大許容数までのハロゲン原子で置換された分岐及び直鎖の両方のアルキル基を示す。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、２－フルオロエチル及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋（アルコールラジカルの酸素）によって付着した本明細書で規定のハロアルキル基を示す。
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル置換基で置換された先に記載のアルキル基である。
「アミノアルキル」は、少なくとも１つのアミノ置換基で置換された先に記載のアルキル基である。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのいずれかを示す。
「アリール」は、芳香環（単数又は複数）中に炭素のみを含有する芳香族基を示す。一実施形態では、アリール基は１つ～３つの単独の又は縮合した環を含有し、環原子が６～約１４又は１８であり、環員としてヘテロ原子を含まない。指示される場合に、かかるア
リール基は炭素又は非炭素原子若しくは基で更に置換されていてもよい。かかる置換は、例えば３，４－メチレンジオキシフェニル基を形成するＮ、Ｏ、Ｂ、Ｐ、Ｓｉ及び／又はＳから独立して選ばれる任意に１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４員～７員又は５員～７員の飽和した又は部分的に不飽和の環状基への縮合を含み得る。アリール基としては、例えばフェニル、並びに１－ナフチル及び２－ナフチルを含むナフチルが挙げられる。一実施形態では、アリール基はペンダント基である。ペンダント環の例はフェニル基で置換されたフェニル基である。一実施形態では、アリール基は上記のように任意に置換される。
「複素環（"heterocycle," or "heterocyclic ring"）」という用語は本明細書で使用
される場合、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素、リン、硫黄、ケイ素及びホウ素から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であり、１つ以上の環原子が独立して上記の１つ以上の置換基で任意に置換された３個～約１２個、より典型的には３個、４個、５個、６個、７個、８個～１０個の環原子の飽和した又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族性なしに環内に１つ以上の二重及び／又は三重結合を有する）炭素環式部分を指す。複素環は３～７の環員（２個～６個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉ及びＢから選択される１個～４個のヘテロ原子）を有する単環、又は６～１０の環員（４個～９個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉ及びＢから選択される１個～６個のヘテロ原子）を有する二環（bicycle）、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［
６，６］系であり得る。一実施形態では、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は硫黄、ホウ素又はケイ素のみである。複素環はPaquette, Leo A.著"Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968)、特に１章、３章、４章、６章、７章及び９章、"The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特に１３巻、１４巻、１６巻、１９巻及び２８巻、並びにJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。複素環の例としては、ピロリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、ピペリドニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ－インドリル、キノリジニル、Ｎ－ピリジル尿素及びピロロピリミジンが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もこの定義の範囲に含まれる。１個又は２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換された複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で、例えば１個、２個又は３個の置換基で独立して任意に置換される。
「複素環式オキシ基」は、置換する基に酸素（－Ｏ－）リンカーを介して連結した、先に記載の単環式複素環又は二環式複素環式基である。
「ヘテロアリール」はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｂ若しくはＰから選択される１個～３個、若しくは幾つかの実施形態では１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭
素である安定した単環式、二環式若しくは多環式芳香環、又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｂ若しくはＰから選択される１個～３個、若しくは幾つかの実施形態では１個若しくは２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの５員、６員若しくは７員の芳香環を含有する安定した二環系若しくは三環系を指す。一実施形態では、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は硫黄のみである。単環式ヘテロアリール基は、典型的には５個、６個又は７個の環原子を有する。幾つかの実施形態では、二環式ヘテロアリール基は８員～１０員のヘテロアリール基、すなわち１つの５員、６員又は７員芳香環が第２の芳香環又は非芳香環に縮合した８個又は１０個の環原子を含有する基である。ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。一実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は２を超えない。別の実施形態では、芳香族複素環中のＳ及びＯ原子の総数は１を超えない。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル（例えば、２－ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４－ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、テトラヒドロフラニル及びフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は独立して本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換される。「ヘテロアリールオキシ」は、置換する基に酸素（－Ｏ－）リンカーを介して結合した記載のヘテロアリール基である。
「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書に規定される完全に飽和した複素環である。ヘテロシクロアルキルは、例えばＮ、Ｓ、Ｏ、Ｓｉ及びＢから独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有することができ、残りの環原子は炭素である。典型的な実施形態では、窒素がヘテロ原子である。単環式ヘテロシクロアルキル基は通例、３個～約８個の環原子又は４個～６個の環原子を有する。
「モノ－及び／又はジ－アルキルアミノ」という用語は、第二級又は第三級アルキルアミノ基を示し、ここでアルキル基は独立して本明細書で規定のように選択される。アルキルアミノ基の付着点は窒素上にある。モノ－及びジ－アルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びメチル－プロピル－アミノが挙げられる。
「投薬形態」は活性薬剤の投与単位を意味する。投薬形態の例としては、錠剤、カプセル、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、インプラント、粒子、スフェア、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態、口腔投薬形態、舌下投薬形態、局所投薬形態、ゲル、粘膜投薬形態等が挙げられる。「投薬形態」はインプラント、例えば視覚インプラント（optical implant）も含み得る。
「医薬組成物」は少なくとも１つの活性薬剤と、担体等の少なくとも１つの他の物質とを含む組成物である。「医薬合剤（Pharmaceutical combinations）」は、単一の投薬形
態に組み合わせるか、又は別個の投薬形態でともに与えることができる少なくとも２つの活性薬剤の組合せであり、本明細書に記載の任意の障害を治療するために活性薬剤が併用されることが指示される。
「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその無機塩及び有機塩、薬学的に許容可能な
酸付加塩又は塩基付加塩を作製することによって修飾された開示の化合物の誘導体である。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）とを反応させるか、又は遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。かかる反応は典型的には水若しくは有機溶媒又はそれら２つの混合物中で行われる。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が実用可能な場合に典型的である。本化合物の塩は、化合物及び化合物の塩の溶媒和物を更に含む。
薬学的に許容可能な塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば無機酸又は有機酸から形成される親化合物のヒトが摂取可能な塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。かかる塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ（式中、ｎは０～４である）等の有機酸から、又は同じ対イオンを生成する異なる酸を用いて調製される塩が挙げられる。更なる好適な塩の一覧は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見るこ
とができる。
本発明の医薬組成物／合剤に適用される「担体」という用語は、活性化合物をもたらす希釈剤、賦形剤又はビヒクルを指す。
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、概して安全、ヒトが摂取可能であり、生物学的にも他の形でも宿主（通常はヒト）への投与に不適切ではない、医薬組成物／合剤の調製に有用な賦形剤を意味する。一実施形態では、獣医学的使用に許容可能な賦形剤が使用される。
「患者」又は「宿主」又は「被験体」は、補体Ｄ因子経路の調節（を含むが、これに限定されない）による、本明細書に具体的に記載される障害又は本明細書に記載の化合物の１つで治療可能な病態のいずれかの治療又は予防を必要とするヒト又は非ヒト動物である。典型的には、宿主はヒトである。「患者」又は「宿主」又は「被験体」は例えば、哺乳動物、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、トリ等も指す。
「プロドラッグ」は本明細書で使用される場合、宿主にｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合に親薬物へと変換される化合物を意味する。本明細書で使用される場合、「親薬物」という用語は、本明細書中の本件で記載されている化学化合物のいずれかを意味する。プロドラッグは、親薬物の特性の向上を含む任意の所望の効果を達成するため、又はｉｎ ｖｉｖｏでの薬物の半減期の増大を含む親薬物の薬学的特性若しくは薬物動態特性を改善するために使用することができる。プロドラッグ戦略は、親薬物のｉｎ ｖｉｖｏ生成の条件を変化させる選択肢をもたらす。プロドラッグ戦略の非限定的な例としては、除去可能な基又は除去可能な基の部分の共有結合、例えば限定されるものではないが、特にアシル化、リン酸化、ホスホニル化、ホスホルアミデート誘導体、アミド化、還元、酸化、エステル化、アルキル化、他のカルボキシ誘導体、スルホキシ若しくはスルホン誘導体、カルボ
ニル化、又は無水物が挙げられる。或る特定の実施形態では、プロドラッグは親化合物をより親油性にする。或る特定の実施形態では、幾つかのプロドラッグ部分を線状、分岐状又は環状に有するプロドラッグを提供することができる。例えば、非限定的な実施形態はジカルボン酸、アミノ酸、ジアミン、ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシアミン、ジヒドロキシ化合物、又は親分子と別のプロドラッグ部分とを連結することができ、通例ｉｎ ｖｉｖｏで生分解性である少なくとも２つの官能基を有する他の化合物等の二価リンカー部分の使用を含む。幾つかの実施形態では、２つ、３つ、４つ又は５つのプロドラッグ生分解性部分が配列状、分岐状又は環状に親化合物に共有結合される。本発明によるプロドラッグの非限定的な例は、以下のものにより形成される：
ｉ． エステルを形成する親薬物上のカルボン酸及びヒドロキシル化プロドラッグ部分；
ｉｉ． アミドを形成する親薬物上のカルボン酸及びアミンプロドラッグ；
ｉｉｉ． アミドを形成する親薬物上のアミノ及びカルボン酸プロドラッグ部分、
ｉｖ． スルホンアミドを形成する親薬物上のアミノ及びスルホン酸；
ｖ． スルホンアミドを形成する親薬物上のスルホン酸及びプロドラッグ部分上のアミノ；
ｖｉ． エステルを形成する親薬物上のヒドロキシル基及びプロドラッグ部分上のカルボン酸；
ｖｉｉ． エーテルを形成する親薬物上のヒドロキシル及びヒドロキシル化プロドラッグ部分；
ｖｉｉｉ． ホスホン酸エステルを形成する親薬物上のホスホネート及びヒドロキシル化プロドラッグ部分；
ｉｘ． リン酸エステルを形成する親薬物上のリン酸及びヒドロキシル化プロドラッグ部分；
ｘ． ホスホン酸エステルを形成する親薬物上のヒドロキシル及びプロドラッグ上のホスホネート；
ｘｉ． リン酸エステルを形成する親薬物上のヒドロキシル及びリン酸プロドラッグ部分；
ｘｉｉ． エステルを形成する親薬物上のカルボン酸及び構造ＨＯ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（Ｃ２～２４脂肪族基）、例えばＨＯ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（Ｃ２～２４アルキル基）のプロドラッグ；
ｘｉｉｉ． チオエステルを形成する親薬物上のカルボン酸及び構造ＨＯ－（ＣＨ２）２－Ｓ－（Ｃ２～２４脂肪族基）、例えばＨＯ－（ＣＨ２）２－Ｓ－（Ｃ２～２４アルキル基）のプロドラッグ；
ｘｉｖ． エーテルを形成する親薬物上のヒドロキシル及び構造ＨＯ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（Ｃ２～２４脂肪族基）、例えばＨＯ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（Ｃ２～２４アルキル基）のプロドラッグ；
ｘｖ． チオエーテルを形成する親薬物上のカルボン酸及び構造ＨＯ－（ＣＨ２）２－Ｓ－（Ｃ２～２４脂肪族基）、例えばＨＯ－（ＣＨ２）２－Ｓ－（Ｃ２～２４アルキル基）のプロドラッグ；並びに、
ｘｖｉ． 親化合物上のカルボン酸、オキシム、ヒドラジド、ヒドラゾン、アミン又はヒドロキシル及びポリ乳酸、ポリラクチド－コ－グリコリド、ポリグリコリド、ポリエチレングリコール、ポリ無水物、ポリエステル、ポリアミド又はペプチドを含むが、これらに限定されない生分解性のポリマー又はオリゴマーであるプロドラッグ部分。オキシム連結の例示的な合成は、「オキシム連結：ｐＨ感受性ポリマー薬物担体の設計のためのロバストなツール（Oxime Linkage: A Robust Tool for the Design of PH-Sensitive Polymeric Drug Carriers）」と題するJin et. al.により発表された論文（BioMacromolecules,
2011, 12(10), 3460-3468）に提示されている。
一実施形態では、プロドラッグは、天然又は非天然アミノ酸を親化合物上の適切な官能
部分、例えば酸素、窒素又は硫黄、通例酸素又は窒素に、通常はアミノ酸がｉｎ ｖｉｖｏで切断されて親薬物をもたらすことができるように付着させることによって提供される。アミノ酸は単独で、又は半減期の増加、親油性、若しくは他の薬物送達若しくは薬物動態特性等の所望の性能が達成されるように親薬物を修飾する１つ以上の他のプロドラッグ部分に共有結合的に連結（直鎖、分岐又は環状）して使用することができる。アミノ酸は、脂肪族アミノ酸、アルキルアミノ酸、芳香族アミノ酸、ヘテロ脂肪族アミノ酸、ヘテロアルキルアミノ酸、又は複素環式アミノ酸若しくはヘテロアリールアミノ酸を含むアミノ基とカルボン酸とを有する任意の化合物であり得る。
「化合物を少なくとも１つの更なる活性薬剤とともに与える」とは、例えば１つの実施形態において、化合物及び更なる活性薬剤（複数の場合もある）を単一の投薬形態中で同時に与える、別個の投薬形態で併用して与える、又は投与のための別個の投薬形態で与えることを意味することができる。一実施形態では、化合物の投与は、化合物及び少なくとも１つの更なる活性薬剤の両方が患者の血流中にある時間内で一定の時間を空けられる。或る特定の実施形態では、化合物及び更なる活性薬剤は同じ医療従事者が患者に処方する必要はない。或る特定の実施形態では、更なる活性薬剤（単数又は複数）は処方箋を必要としない。化合物又は少なくとも１つの付加的な活性薬剤の投与は任意の適切な経路、例えば経口錠剤、経口カプセル、経口液体、吸入、注射、坐剤、非経口投与、舌下投与、口腔投与、静脈内投与、大動脈内投与、経皮投与、ポリマー性制御送達、非ポリマー性制御送達、ナノ粒子若しくはマイクロ粒子、リポソーム、及び／又は局所接触によって行われ得る。一実施形態では、併用療法の形態での投与についての指示を医薬品表示に加える。
本発明の医薬組成物／合剤の「治療有効量」は、宿主に投与した場合に症状の改善又は疾患自体の軽減若しくは縮減等の治療効果をもたらすのに効果的な量を意味する。一実施形態では、治療有効量は顕著な増大を予防するのに十分であるか、又は患者の血液、血清若しくは組織中の補体Ｄ因子の検出可能レベルを顕著に低減する量である。
活性化合物の詳細な説明
Ｎ－オキシド
或る特定の実施形態では、活性化合物はいずれも、そのＮ－オキシド形態でそれを必要とする患者に与えることができる。一実施形態では、活性化合物の１つのＮ－オキシド又は活性化合物の前駆体が製造スキームに使用される。また別の実施形態では、Ｎ－オキシドは本明細書の活性化合物の１つの投与代謝産物であり、独立した活性を有し得る。Ｎ－オキシドは、対象の化合物を酸化剤、例えば好適なペルオキシ酸又は過酸化物で処理して、Ｎ－オキシド化合物を生成することによって形成することができる。例えば、ヘテロアリール基、例えばピリジル基をレニウム系触媒の存在下、穏和な反応条件下で過炭酸ナトリウム等の酸化剤により処理し、Ｎ－オキシド化合物を生成することができる。この化学反応を行うには、適切な保護基が必要な場合があることが当業者には理解される。Jain, S.L. et al., "Rhenium-Catalyzed Highly Efficient Oxidations of Tertiary Nitrogen
Compounds to N-Oxides Using Sodium Percarbonate as Oxygen Source, Synlett, 2261-2663, 2006を参照されたい。
一実施形態では、Ｎ－オキシドはＡ環中にある。一実施形態では、Ｎ－オキシドはＢ環中にある。一実施形態では、Ｎ－オキシドはＲ３２基上にある。
他の実施形態では、硫黄を有する活性化合物はいずれも、スルホキシド又はスルホンの形態でそれを必要とする患者に与えることができる。異なる実施形態では、活性化合物又は活性化合物の前駆体の１つのスルホキシド又はスルホンが製造スキームに使用される。本明細書に記載の選択化合物中の硫黄原子を既知の方法を用いて酸化し、スルホキシド
Figure 0007390449000040
又はスルホン
Figure 0007390449000041
を形成することができる。例えば、化合物１，３，５－トリアゾ－２，４，６－トリホスホリン－２，２，４，４，６，６－テトラクロリド（ＴＡＰＣ）が、スルフィドからスルホキシドへの酸化の効率的な促進剤である。Bahrami, M. et al., "TAPC-Promoted Oxidation of sulfides and Deoxygenation of Sulfoxides", J. Org. Chem., 75, 6208-6213 (2010)を参照されたい。炭化タンタルによって触媒される３０％過酸化水素によるスルフィドの酸化は、スルホキシドを高収率でもたらす。Kirihara, A., et al., "Tantalum Carbide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide:
Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones", Synlett, 1557-1561 (2010)を参照されたい。スルフィドは、例えば炭化ニオビウムを触媒と
して用いてスルホンへと酸化することができる。Kirihara, A., et al., "Tantalum Cardide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones", Synlett, 1557-1561 (2010)を参照されたい。尿素－過酸化水素付加物は、スルフィドからスル
ホンへの酸化の安定した安価かつ取扱いが容易な試薬である。Varma, R.S. and Naicker,
K.P., "The Urea-Hydrogen Peroxide Complex: Solid-State Oxidative Protocols for Hydroxylated Aldehydes and Ketones (Dakin Reaction), Nitriles, Sulfides, and Nitrogen Heterocycles", Org. Lett., 1, 189-191 (1999)を参照されたい。窒素等の他のヘテロ原子を、所望の化合物を作製するために硫黄原子の酸化を行う際に保護し、次いで脱保護する必要がある場合があることが当業者には認められる。
「アルキル」の実施形態
一実施形態において、「アルキル」は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ７アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ２アルキルである。
一実施形態において、「アルキル」は１つの炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は２つの炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は３つの炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は４つの炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は５つの炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は６つの炭素を有する。
「アルキル」の非限定的な例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、
及びヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の更なる非限定的な例として、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、及びイソヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の更なる非限定的な例として、ｓｅｃ－ブチル、ｓｅｃ－ペンチル、及びｓｅｃ－ヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の更なる非限定的な例として、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、及びｔｅｒｔ－ヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の更なる非限定的な例として、ネオペンチル、３－ペンチル、及び活性ペンチルが挙げられる。
一実施形態において、「アルキル」は「置換アルキル」である。
一実施形態において、「アルケニル」は「置換アルケニル」である。
一実施形態において、「アルキニル」は「置換アルキニル」である。
「ハロアルキル」の実施形態
一実施形態において、「ハロアルキル」はＣ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ９ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルである。
一実施形態において、「ハロアルキル」は１つの炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は１つの炭素及び１つのハロゲンを有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は１つの炭素及び２つのハロゲンを有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は１つの炭素及び３つのハロゲンを有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は２つの炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は３つの炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は４つの炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は５つの炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は６つの炭素を有する。
「ハロアルキル」の非限定的な例として、
Figure 0007390449000042
が挙げられる。
「ハロアルキル」の更なる非限定的な例として、
Figure 0007390449000043
が挙げられる。
「ハロアルキル」の更なる非限定的な例として、
Figure 0007390449000044
が挙げられる。
「ハロアルキル」の更なる非限定的な例として、
Figure 0007390449000045
が挙げられる。
「アリール」の実施形態
一実施形態において、「アリール」は６炭素の芳香族基（フェニル）である。
一実施形態において、「アリール」は１０炭素の芳香族基（ナフチル）である。
一実施形態において、「アリール」は「置換アリール」である。
「ヘテロアリール」の実施形態
一実施形態において、「ヘテロアリール」は１つ、２つ、又は３つの窒素原子を含む５員芳香族基である。
５員「ヘテロアリール」基の非限定的な例として、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、及びチアトリアゾールが挙げられる。
５員「ヘテロアリール」の更なる非限定的な例として、
Figure 0007390449000046
が挙げられる。
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、１つ、２つ、又は３つの窒素原子を含む６員芳香族（すなわち、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、及びピラジニル）である。
１つ又は２つの窒素原子を含む６員「ヘテロアリール」基の非限定的な例として、
Figure 0007390449000047
が挙げられる。
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ又は２つの原子を含む９員二環式芳香族基である。
二環式である「ヘテロアリール」基の非限定的な例として、インドール、ベンゾフラン、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザインドール、アザインダゾール、プリン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、及びベンゾチアゾールが挙げられる。
二環式である「ヘテロアリール」基の更なる非限定的な例として、
Figure 0007390449000048
が挙げられる。
二環式である「ヘテロアリール」基の更なる非限定的な例として、
Figure 0007390449000049
が挙げられる。
二環式である「ヘテロアリール」基の更なる非限定的な例として、
Figure 0007390449000050
が挙げられる。
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ又は２つの原子を含む１０員二環式芳香族基である。
二環式である「ヘテロアリール」基の非限定的な例として、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、及びナフチリジンが挙げられる。
二環式である「ヘテロアリール」基の更なる非限定的な例として、
Figure 0007390449000051
が挙げられる。
一実施形態において、「ヘテロアリール」は「置換ヘテロアリール」である。
代替的な実施形態において、ヘテロアリールはテトラゾールである。
「シクロアルキル」の実施形態
一実施形態において、「シクロアルキル」は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルキル、又はＣ６～Ｃ８シクロアルキルである。
一実施形態において、「シクロアルキル」は３つの炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は４つの炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は５つの炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は６つの炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は７つの炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は８つの炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は９つの炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は１０個の炭素を有する。
「シクロアルキル」の非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びシクロデシルが挙げられる。
一実施形態において、「シクロアルキル」は「置換シクロアルキル」である。
「複素環」の実施形態
一実施形態において、「複素環」は、１つの窒素及び３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つの炭素を有する環を指す。
一実施形態において、「複素環」は、１つの窒素及び１つの酸素及び３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つの炭素を有する環を指す。
一実施形態において、「複素環」は２つの窒素及び３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つの炭素を有する環を指す。
一実施形態において、「複素環」は、１つの酸素及び３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つの炭素を有する環を指す。
一実施形態において、「複素環」は、１つの硫黄及び３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つの炭素を有する環を指す。
「複素環」の非限定的な例として、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、１，３－ジアゼチジン、オキセタン、及びチエタンが挙げられる。
「複素環」の更なる非限定的な例として、ピロリジン、３－ピロリン、２－ピロリン、ピラゾリジン、及びイミダゾリジンが挙げられる。
「複素環」の更なる非限定的な例として、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキソラン、テトラヒドロチオフェン、１，２－オキサチオラン、及び１，３－オキサチオランが挙げられる。
「複素環」の更なる非限定的な例として、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、チアン、１，３－ジチアン、１，４－ジチアン、モルホリン、及びチオモルホリンが挙げられる。
「複素環」の非限定的な例として、
Figure 0007390449000052
も挙げられる。
「複素環」の更なる非限定的な例として、
Figure 0007390449000053
が挙げられる。
「複素環」の更なる非限定的な例として、
Figure 0007390449000054
が挙げられる。
「複素環」の非限定的な例として、
Figure 0007390449000055
も挙げられる。
「複素環」の非限定的な例として、
Figure 0007390449000056
も挙げられる。
「複素環」の更なる非限定的な例として、
Figure 0007390449000057
が挙げられる。
「複素環」の更なる非限定的な例として、
Figure 0007390449000058
が挙げられる。
一実施形態において、「複素環」は「置換複素環」である。
Ｒ２０１の実施形態
一実施形態において、Ｒ２０１は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－複素環、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ－複素環、又は－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ９－複素環から選択される。
一実施形態において、Ｒ２０１は、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ９Ｒ１０、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ９、又は－（ＣＨ２）ｍ－複素環から選択される。
一実施形態において、Ｒ２０１は、－ＣＨ２－Ｏ－複素環、－ＣＨ２－ＮＨ－複素環、又は－ＣＨ２－ＮＲ９－複素環から選択される。
一実施形態において、Ｒ２０１は、－ＣＨ２－ＮＲ９Ｒ１０、－ＣＨ２－ＯＲ９、又は－ＣＨ２－複素環から選択される。
一実施形態において、Ｒ２０１は、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ、又は－（ＣＨ２）ｍ－ＯＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
一実施形態において、ｍは１、２、又は３である。
一実施形態において、ｍは１である。
一実施形態において、ｍは２である。
一実施形態において、ｍは３である。
一実施形態において、Ｒ２０１は、
Figure 0007390449000059
から選択される。
一実施形態において、Ｒ２０１は、
Figure 0007390449000060
から選択される。
一実施形態において、Ｒ２０１は、
Figure 0007390449000061
から選択される。
一実施形態において、Ｒ２０１は、
Figure 0007390449000062
から選択される。
一実施形態において、Ｒ２０１は、
Figure 0007390449000063
から選択される。
一実施形態において、Ｒ２０１は、
Figure 0007390449000064
から選択される。
一実施形態において、Ｒ２０１は、
Figure 0007390449000065
から選択される。
一実施形態において、Ｒ２０１は、
Figure 0007390449000066
から選択される。
一実施形態において、Ｒ２０１は、
Figure 0007390449000067
から選択される。
一実施形態において、Ｒ２０１は、
Figure 0007390449000068
から選択される。
一実施形態において、Ｒ２０１は、
Figure 0007390449000069
から選択される。
Ｃの実施形態
一実施形態において、Ｃ５は、
Figure 0007390449000070
である。
一実施形態において、Ｃ５は、
Figure 0007390449000071
である。
一実施形態において、Ｃ５は、
Figure 0007390449000072
である。
一実施形態において、Ｃ５は、
Figure 0007390449000073
である。
一実施形態において、Ｃ１は、
Figure 0007390449000074
から選択される。
一実施形態において、Ｃ１は、
Figure 0007390449000075
から選択される。
一実施形態では、上記に示される構造中のメチル基を、本明細書に規定されるように異なるアルキル基に置き換えることができる。別の実施形態では、上記に示される構造中のフルオロ原子を任意の他のハロゲンに置き換えることができる。上記又は他の部分に示される構造はいずれも適宜、また独立して０、１つ、２つ、３つ又は４つのＲ４８置換基で任意に置換されてもよい。
βターン、βターンインデューサー（beta turn inducers）、逆ターン模倣体及びフォルダマーモノマーの中心コア小分子模倣体の例としては、
Figure 0007390449000076
が挙げられる。
一実施形態において、Ｃは、

Figure 0007390449000077

Figure 0007390449000078

から選択され、ここで、
Ｒ１０１はＣ１～Ｃ４アルキル又はＣ３～Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ１０２はＣ１～Ｃ４アルキル、フッ素、塩素、又は臭素である。
一実施形態において、Ｃ４は、
Figure 0007390449000079
から選択される。
一実施形態において、Ｃ４は、
Figure 0007390449000080
から選択される。
一実施形態において、Ｃ４は、
Figure 0007390449000081
から選択される。
一実施形態において、Ｃ４は、
Figure 0007390449000082
から選択される。
一実施形態において、Ｃは、

Figure 0007390449000083

Figure 0007390449000084


Figure 0007390449000085

から選択される。
一実施形態において、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
一実施形態において、Ｒ１はヒドロキシル及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される。
一実施形態において、Ｒ１はＣ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ２～Ｃ６アルカノイル、及びＣ１～Ｃ６チオアルキルから選択される。
一実施形態において、Ｒ１はアミノＣ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０から選択される。
代替的な実施形態において、Ｃは、
Figure 0007390449000086
から選択される。
Ａの実施形態
Ａ１の非限定的な例として、
Figure 0007390449000087
が挙げられる。
一実施形態において、Ａ１は、
Figure 0007390449000088
から選択される。
一実施形態において、Ａ３は、
Figure 0007390449000089
から選択される。
一実施形態において、Ａ３は、
Figure 0007390449000090
から選択される。
一実施形態において、Ａ３は、
Figure 0007390449000091
から選択される。
一実施形態において、Ａ３は、

Figure 0007390449000092

Figure 0007390449000093

から選択される。
一実施形態において、Ａ３は、
Figure 0007390449000094
から選択される。
一実施形態において、Ａ３は、
Figure 0007390449000095
から選択される。
一実施形態において、Ａ３は、
Figure 0007390449000096
から選択される。
一実施形態において、Ａ１は、
Figure 0007390449000097
から選択される。
一実施形態において、Ａ１は、
Figure 0007390449000098
から選択される。
一実施形態において、Ａ１は、
Figure 0007390449000099
から選択される。
一実施形態において、Ａ１は、
Figure 0007390449000100
から選択される。
一実施形態において、Ａ１は、
Figure 0007390449000101
から選択される。
一実施形態において、Ａ１は、
Figure 0007390449000102
から選択される。
上記の実施形態及び本明細書を通じて、Ｒ１０１はＣ１～Ｃ４アルキル又はＣ３～Ｃ７シクロアルキルである。
別の実施形態において、Ａ１は、

Figure 0007390449000103

Figure 0007390449000104


Figure 0007390449000105


Figure 0007390449000106



Figure 0007390449000107


Figure 0007390449000108


Figure 0007390449000109


Figure 0007390449000110


Figure 0007390449000111


から選択される。
別の実施形態において、Ａは、
Figure 0007390449000112

Figure 0007390449000113

から選択される。
一実施形態において、Ａ４は、
Figure 0007390449000114
から選択される。
一実施形態において、Ａ４は、
Figure 0007390449000115
である。
一実施形態において、Ａ４は、
Figure 0007390449000116
から選択される。
一実施形態において、Ａ４は、
Figure 0007390449000117
から選択される。
一実施形態において、Ａ４は、
Figure 0007390449000118
及び
から選択される。
一実施形態において、Ａ４は、
Figure 0007390449000119
である。
Ｌの実施形態
一実施形態において、Ｌ１は、
Figure 0007390449000120
から選択される。
一実施形態において、Ｌ１は、
Figure 0007390449000121
から選択される。
一実施形態において、Ｌ１は、
Figure 0007390449000122
から選択される。
一実施形態において、Ｌ１は、
Figure 0007390449000123
から選択される。
一実施形態において、Ｌ１は、
Figure 0007390449000124
Figure 0007390449000125

から選択される。
一実施形態では、上記に示される構造中のメチル基を本明細書に規定されるように別のアルキル基に置き換えることができる。
一実施形態において、Ｌ２は、
Figure 0007390449000126
から選択される。
Ｌ２の非限定的な例として、
Figure 0007390449000127
が挙げられる。
Ｌ２の非限定的な例として、
Figure 0007390449000128
が挙げられる。
Ｌ２の非限定的な例として、
Figure 0007390449000129
が挙げられる。
Ｌ２の非限定的な例として、
Figure 0007390449000130
が挙げられる。
Ｌ２の非限定的な例として、
Figure 0007390449000131
が挙げられる。
一実施形態では、上記に示される構造中のメチル基を本明細書に規定されるように別のアルキル又はアシルに置き換えることができる。別の実施形態では、炭素環、複素環、アリール又はヘテロアリール環は任意に置換されてもよい。上述のように、上記又は下記に示される構造はいずれも適宜、また独立して０、１つ、２つ、３つ又は４つのＲ４８置換基で任意に置換されてもよい。
或る特定の実施形態では、Ｌ２は結合である。或る特定の実施形態では、Ｌ２が複素環式基又はヘテロアリールである場合、Ｂは水素であり得る。
Ｂの実施形態
更なる代替的な実施形態において、Ｂは、
Figure 0007390449000132
から選択される。
別の実施形態において、Ｂ１は、
Figure 0007390449000133
から選択される。
更なる代替的な実施形態において、Ｒ３６は、
Figure 0007390449000134
から選択される。
一実施形態では、Ｂは、
Figure 0007390449000135
から選択され、
ここで、Ｒ２７は水素、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ２８は水素又はハロゲンであり、Ｒ２９は水素、メチル、トリフルオロメチル又は－Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３である。
一実施形態において、Ｂは、
Figure 0007390449000136
から選択される。
Ｂ部分の例として、
Figure 0007390449000137
が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000138
である。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000139
である。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000140
である。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000141
である。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000142
である。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000143
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000144
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、

Figure 0007390449000145

Figure 0007390449000146

から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000147
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000148

Figure 0007390449000149

から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、

Figure 0007390449000150

Figure 0007390449000151

から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000152
 から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000153
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000154
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000155
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000156
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000157
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000158
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000159
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000160
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000161
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000162
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000163
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000164
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、

Figure 0007390449000165

Figure 0007390449000166

から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000167
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000168
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000169
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000170

Figure 0007390449000171


Figure 0007390449000172

から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000173

Figure 0007390449000174

から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000175
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000176
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000177
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000178
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000179
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000180

Figure 0007390449000181


Figure 0007390449000182

から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000183

Figure 0007390449000184


から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000185

Figure 0007390449000186


から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000187
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000188
から選択される。
一実施形態において、Ｂ４は、

Figure 0007390449000189

Figure 0007390449000190


Figure 0007390449000191


から選択される。
一実施形態において、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、及びＲ２８は独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
別の実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000192
から選択される。
別の実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000193
から選択される。
別の実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000194
から選択される。
別の実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000195
から選択される。
別の実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000196
から選択される。
別の実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000197
から選択される。
代替的な実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000198
から選択される。
別の代替的な実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000199
から選択される。
別の代替的な実施形態において、Ｂ４は、－アルキル－Ｓｉ（アルキル）３又は－アルキル－ＳＦ５である。
別の代替的な実施形態では、Ｂ４はオキソで置換されたＢ環である。この実施形態では、Ｂ環が窒素を含有するヘテロアリール基である場合、窒素もまた本明細書に規定されるように置換されてもよい。例えば、オキソで置換された、
Figure 0007390449000200
は、以下の化合物：
Figure 0007390449000201
から選択され得る。また、
Figure 0007390449000202
の例としては、
Figure 0007390449000203
が挙げられる。
別の代替的な実施形態において、Ｂ４は、
Figure 0007390449000204
から選択される。
別の代替的な実施形態では、Ｒ３２は、原子価が許す限りにおいてオキソで置換されたヘテロアリール環である。この実施形態では、Ｒ３２環が窒素を含有するヘテロアリール基である場合、窒素もまた本明細書に規定されるように置換されてもよい。例えば、オキソで置換された、
Figure 0007390449000205
は、以下の化合物：
Figure 0007390449000206
から選択され得る。また、
Figure 0007390449000207
の例としては、
Figure 0007390449000208
が挙げられる。
別の代替的な実施形態において、Ｒ３２は、
Figure 0007390449000209
から選択される。
別の代替的な実施形態において、Ｂ４はアルキル基である。
別の代替的な実施形態において、Ｂ４はアルケニル基である。
別の実施形態において、Ｃ４は、
Figure 0007390449000210
から選択される。
一実施形態では、Ｌ２は、得られる式Ｉの化合物が、
Figure 0007390449000211
となるようにＣ環に付着したスピロ環リンカーである。
一実施形態では、Ｌ２は、得られる式ＩＩの化合物が、
Figure 0007390449000212
となるようにＣ環に付着したスピロ環リンカーである。
一実施形態では、Ｌ２は、得られる式ＩＩＩの化合物が、
Figure 0007390449000213
となるようにＣ環に付着したスピロ環リンカーである。
一実施形態において、式
Figure 0007390449000214
の化合物が提供される。
一実施形態において、Ｒ３２は、
Figure 0007390449000215
から選択される。
一実施形態において、Ｒ３２は、
Figure 0007390449000216
から選択される。
代替的な実施形態において、Ｒ３２は、
Figure 0007390449000217
から選択される。
代替的な実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、又はＲ１５は、－アルキル－Ｒ３２又は－Ｏ－アルキル－Ｒ３２である。
代替的な実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、又はＲ１５は、
Figure 0007390449000218
である。
一実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、又はＲ１５は、
Figure 0007390449000219
である。
一実施形態では、Ｘ３１はＮ及びＣＲ５４から選択される。
別の実施形態では、Ｘ３１はＣ（Ｒ５４）２である。
一実施形態では、Ｘ２５はＯ又はＳである。
一実施形態では、Ｒ４’は－ＪＣＨＯ、－ＪＣＯＮＨ２、－ＪＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＪＣ２～Ｃ６アルカノイル、－ＪＳＯ２ＮＨ２、－ＪＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、－ＪＣ（ＣＨ２）２Ｆ、－ＪＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、－Ｊ－ハロアルキル－ＮＨ２、－Ｊ－ハロアルキル－ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、－ＪＣ（Ｏ）Ｃ０～Ｃ２アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、－ＪＮＲ９（Ｃ２～Ｃ６アルカノイル）、－ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
Figure 0007390449000220
から選択され、
いずれの場合も－ＣＨＯ以外のＲ４’はアミノ、イミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノイミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、－Ｃ０～Ｃ２アルキル（モノ－及びジ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ）、Ｃ１～
Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシの１つ以上で任意に置換される。
Ｒ３２の更なる実施形態
一実施形態において、Ｒ３２は、
Figure 0007390449000221
である。
Ｂの実施形態
一実施形態において、Ｂは、
Figure 0007390449000222
から選択される。
Ｒ３０１の実施形態
Ｒ３０１の例を下記に提示する。本発明の化合物において、Ｒ３０１は、分子に一価的に（monovalently）付着する。下記の二価種は、Ｒ３０１がいずれの点で連結されてもよく、他の点が例えばＨ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環でキャップされ、いずれの場合も本明細書に記載されるように任意に置換されてもよいことを説明するために提示する。一実施形態では、Ｒ３０１は、

Figure 0007390449000223

Figure 0007390449000224

から選択され、この部分が二価種として示される場合、水素、メチル、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、別の生物活性部分の他のキャッピング部分、又は付加的なプロドラッグ部分でキャップされてもよい。
一実施形態において、Ｒ３０１は、
Figure 0007390449000225
から選択される。
一実施形態では、Ｒ３０１は、
Figure 0007390449000226
であり、ここで、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７及びＲ３０８は結合、ポリエチレングリコール、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、
Figure 0007390449000227
から選択され、
Ｒ３０９はアルキル、水素、
Figure 0007390449000228
から選択され、
ｎ２は、いずれの場合も０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０から独立して選択され、
Ｘ３００は結合、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－、Ｏ、－ＣＨ２－Ｏ－、－ＣＨ２－ＮＨ－及び－ＣＨ２－Ｎ（アルキル）から選択される。
一実施形態において、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、及びＲ３０８の１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つのみが、結合されるよう選択される。
一実施形態において、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、及びＲ３０８のいずれも結合されるよう選択されない。
一実施形態において、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、及びＲ３０８の１つのみが結合されるよう選択される。
一実施形態において、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、及びＲ３０８の２つのみが結合されるよう選択される。
一実施形態において、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、及びＲ３０８の３つのみが結合されるよう選択される。
一実施形態において、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、及びＲ３０８の４つのみが結合されるよう選択される。
一実施形態において、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、及びＲ３０８の５つのみが結合されるよう選択される。
Ｒ３０１基を有する本発明の化合物の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：

Figure 0007390449000229
Figure 0007390449000230


Figure 0007390449000231


Figure 0007390449000232


Figure 0007390449000233


Figure 0007390449000234


Figure 0007390449000235


Figure 0007390449000236


Figure 0007390449000237


Figure 0007390449000238


Figure 0007390449000239


Figure 0007390449000240


Figure 0007390449000241


Figure 0007390449000242


Figure 0007390449000243


Figure 0007390449000244


Figure 0007390449000245


Figure 0007390449000246


Figure 0007390449000247


Figure 0007390449000248


Figure 0007390449000249


Figure 0007390449000250


Figure 0007390449000251


Figure 0007390449000252


Figure 0007390449000253


Figure 0007390449000254


Figure 0007390449000255


Figure 0007390449000256


Figure 0007390449000257


Figure 0007390449000258


Figure 0007390449000259


Figure 0007390449000260


Figure 0007390449000261


Figure 0007390449000262


Figure 0007390449000263

Ｒ３０１基を有する本発明の化合物の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 0007390449000264
Ｒ３０１基を有する本発明の化合物の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 0007390449000265
Ｒ３０１基を有する本発明の化合物の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：

Figure 0007390449000266

Figure 0007390449000267
Ｒ３０１基を有する本発明の化合物の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 0007390449000268
一実施形態において、Ｃは、
Figure 0007390449000269
から選択される。
一実施形態において、Ａは、
Figure 0007390449000270
から選択される。
一実施形態において、Ｂは、
Figure 0007390449000271
から選択される。
一実施形態において、Ｒ３２は、
Figure 0007390449000272
である。
更なる式
一態様では、本開示は、本願に記載される任意の用途及び任意の組成の表１の式の化合物及び塩を含む。
下記の式の一部においては、便宜上及びスペースの都合上でのみ、Ｒ３２が、
Figure 0007390449000273
と示されるが、本願において記載又は図示されるＲ３２は各々、これらの式の各々で独立して示されるとみなされる。
表１． 本発明における付加的な例示的な式

Figure 0007390449000274

Figure 0007390449000275


Figure 0007390449000276


Figure 0007390449000277


Figure 0007390449000278


Figure 0007390449000279


Figure 0007390449000280


Figure 0007390449000281


Figure 0007390449000282


Figure 0007390449000283


Figure 0007390449000284


Figure 0007390449000285


Figure 0007390449000286


Figure 0007390449000287


Figure 0007390449000288


Figure 0007390449000289


Figure 0007390449000290


Figure 0007390449000291


Figure 0007390449000292


Figure 0007390449000293


Figure 0007390449000294


Figure 0007390449000295


Figure 0007390449000296


Figure 0007390449000297


Figure 0007390449000298


Figure 0007390449000299


Figure 0007390449000300


Figure 0007390449000301


Figure 0007390449000302


Figure 0007390449000303


Figure 0007390449000304


Figure 0007390449000305


Figure 0007390449000306


Figure 0007390449000307


Figure 0007390449000308


Figure 0007390449000309


Figure 0007390449000310


Figure 0007390449000311


Figure 0007390449000312


Figure 0007390449000313


Figure 0007390449000314


Figure 0007390449000315


Figure 0007390449000316


Figure 0007390449000317


Figure 0007390449000318


Figure 0007390449000319


Figure 0007390449000320


Figure 0007390449000321


Figure 0007390449000322


Figure 0007390449000323


式中、Ｒ１０３はＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フッ素、塩素又は臭素である。
表２． 本発明における付加的な例示的な式

Figure 0007390449000324
Figure 0007390449000325

Figure 0007390449000326

Figure 0007390449000327

Figure 0007390449000328

Figure 0007390449000329

Figure 0007390449000330

Figure 0007390449000331

Figure 0007390449000332

Figure 0007390449000333

Figure 0007390449000334

Figure 0007390449000335

Figure 0007390449000336

Figure 0007390449000337

Figure 0007390449000338

Figure 0007390449000339

Figure 0007390449000340

Figure 0007390449000341

Figure 0007390449000342

Figure 0007390449000343

Figure 0007390449000344

Figure 0007390449000345

Figure 0007390449000346


式中、Ｒ１０３はＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フッ素、塩素又は臭素である。
表３． 本発明における付加的な例示的な式

Figure 0007390449000347
Figure 0007390449000348

Figure 0007390449000349

Figure 0007390449000350

Figure 0007390449000351

Figure 0007390449000352

Figure 0007390449000353


式中、Ｒ１０３は独立してＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フッ素、塩素又は臭素である。
表４． 本発明における付加的な例示的な式

Figure 0007390449000354
Figure 0007390449000355

Figure 0007390449000356

Figure 0007390449000357

Figure 0007390449000358

Figure 0007390449000359

Figure 0007390449000360

Figure 0007390449000361

Figure 0007390449000362

Figure 0007390449000363

Figure 0007390449000364

Figure 0007390449000365

Figure 0007390449000366

Figure 0007390449000367

Figure 0007390449000368

Figure 0007390449000369

Figure 0007390449000370

Figure 0007390449000371

表５． 本発明における付加的な例示的な式
Figure 0007390449000372
Figure 0007390449000373

Figure 0007390449000374

Figure 0007390449000375

Ｒ１２及びＲ１３ヘテロアリール及び複素環置換基
本発明は、Ａ基上のＲ１２又はＲ１３の少なくとも一方がヘテロアリール又は複素環、例えばＲ３２である、任意に薬学的に許容可能な組成物中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ－オキシド又は単離異性体を含む。
Ｒ１２及びＲ１３の一方がＲ３１から選択され、Ｒ１２及びＲ１３の他方がＲ３２から選択される。別の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３は各々、Ｒ３２から独立して選択することができる。
Ｒ３１は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２～Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシを含むアルケニルオキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１～Ｃ６チオアルキルを含むチオアルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、及び－Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ１０から選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシ以外のＲ３１は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、いずれの場合もＲ３１はフェニル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４員～７員の複素環から選択される１つの置換基で更に任意に置換され、このフェニル又は４員～７員の複素環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロ
キシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、（モノ－及びジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルエステル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ３２はヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環から選択され、ここで、該ヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環は任意に置換されてもよい。
非限定的なＲ１２／Ｒ１３の実施形態
一実施形態において、Ｒ１２はＲ３２である。
一実施形態において、Ｒ１３はＲ３２である。
一実施形態において、Ｒ１２は任意に置換されたヘテロアリールである。
一実施形態において、Ｒ１３は任意に置換されたヘテロアリールである。
一実施形態において、Ｒ１２はＲ３２である。
一実施形態では、Ｒ１２はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員～７員のヘテロシクロアルキル）であるＲ３２である。
一実施形態では、本開示は、
Ｒ１２及びＲ１３の一方がＨであり、Ｒ１２及びＲ１３の他方がＲ３２であり、
ここで、Ｒ３２はヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環から選択され、ここで、該ヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環は任意に置換されてもよい、式Ｉの化合物を提供する。
別の実施形態では、本開示は、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２及びＲ３’が全て水素であり、
Ｒ２がフルオロであり、Ｒ３が水素、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）又は－Ｏ－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）であり、
Ｒ５が水素、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５が存在する場合に、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｃ０～Ｃ２アルキル（モノ－及びジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ）、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択され、
Ｘ１２がＣＲ１２であり、
Ｒ１２がヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環から選択され、ここで、該ヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環は任意に置換されてもよい、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物を提供する。
一実施形態では、本開示は、
ｍが０又は１であり、
Ｒ２がハロゲンであり、Ｒ２’が水素又はハロゲンであり、Ｒ３が水素、ハロゲン、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）又は－Ｏ－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）であり、
Ｒ６が－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ
）（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）又は－エチル（シアノイミノ）であり、
Ｒ１２及びＲ１３の一方が水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択され、Ｒ１２及びＲ１３の他方がＲ３２であり、
ここで、Ｒ３２はアリール、ヘテロアリール、飽和した又は不飽和の複素環から選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、飽和した又は不飽和の複素環は任意に置換されてもよい、式Ｉの化合物を提供する。
一実施形態では、本開示は、Ｒ１２及びＲ１３の一方が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、Ｒ１２及びＲ１３の他方がＲ３２であり、
ここで、Ｒ３２はヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環から選択され、ここで、該ヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環は任意に置換されてもよい、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物を提供する。
一実施形態では、Ｒ３２は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、－Ｃ０～Ｃ２アルキル（モノ－及びジ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ）、Ｃ１～Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
一実施形態では、Ｒ３１は水素であり、Ｒ３２はピリミジニルである。
別の実施形態では、Ｒ３１は水素であり、Ｒ３２はメチル基で置換されたピリミジンである。
非限定的な中心コアの実施形態
或る特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ１’又はＲ３及びＲ３’が共に３員～６員の炭素環式スピロ環、又はＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員～６員の複素環式スピロ環を形成してもよく、Ｒ２及びＲ２’が共に３員～６員の炭素環式スピロ環を形成してもよく、又はＲ２及びＲ２’が共に３員～６員の複素環式スピロ環を形成してもよく、いずれの場合も環は非置換であるか、又はハロゲン（特にＦ）、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル（特にメチルを含む）、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルカノイル、ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル、（モノ－及びジ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２が共に３員の炭素環を形成してもよく、Ｒ１及びＲ２が共に４員、５員若しくは６員の炭素環若しくはアリール環、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４員、５員若しくは６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成してもよく、又はＲ２及びＲ３が隣接する炭素原子に結合する場合に、共に３員～６員の炭素環若しくはアリール環又は３員～６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成してもよく、
いずれの場合も環は非置換であるか、又はハロゲン（特にＦ）、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル（特にメチルを含む）、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルカノイル、ヒドロキシＣ１～Ｃ
４アルキル、（モノ－及びジ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
一実施形態では、中心コア部分はプロリンである。
一実施形態では、中心コア部分は４－フルオロプロリンである。
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は存在する場合に全て水素であり、Ｒ２はフルオロである。
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ３’は存在する場合に全て水素であり、Ｒ２はフルオロであり、Ｒ３は－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）又は－Ｏ－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）である。
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２が共に３員～６員のシクロアルキル基を形成し、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は存在する場合に全て水素である。一実施形態では、二環（bicycle）はシスで縮合する。一実施形態では、二環式の環はトランスで縮合する。
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２が共に、下記に示されるようなＬ－プロリンのカルボキシル基に対してシスである３員～６員のシクロアルキル基を形成する：
Figure 0007390449000376
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２が共に、下記に示されるようなＬ－プロリンのカルボキシル基に対してトランスである３員～６員のシクロアルキル基を形成する：
Figure 0007390449000377
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３及びＲ３’は存在する場合に全て水素であり、Ｒ２及びＲ２’が共に１個又は２個の酸素原子を有する５員又は６員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
一実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はフルオロである。
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２は接合して３員環を形成する。
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２が共に、下記に示されるようなＬ－プロリンのカルボキ
シル基に対してシスである３員のシクロアルキル基を形成する：
Figure 0007390449000378
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２が共に、下記に示されるようなＬ－プロリンのカルボキシル基に対してトランスである３員のシクロアルキル基を形成する：
Figure 0007390449000379
一実施形態では、Ｒ２及びＲ３が共に３員～６員のシクロアルキル基を形成し、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ３’は存在する場合に水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３アルコキシから選択される。
一実施形態では、Ｒ２及びＲ３が共に、下記に示されるようなＬ－プロリンのカルボキシル基に対してシスである３員～６員のシクロアルキル基を形成する：
Figure 0007390449000380
一実施形態では、Ｒ２及びＲ３が共に、下記に示されるようなＬ－プロリンのカルボキシル基に対してトランスである３員～６員のシクロアルキル基を形成する：
Figure 0007390449000381
一実施形態では、Ｒ２及びＲ３が共に、下記に示されるようなＬ－プロリンのカルボキシル基に対してシスである３員のシクロアルキル基を形成する：
Figure 0007390449000382
一実施形態では、Ｒ２及びＲ３が共に、下記に示されるようなＬ－プロリンのカルボキシル基に対してトランスである３員のシクロアルキル基を形成する：
Figure 0007390449000383
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３及びＲ３’は存在する場合に全て水素であり、Ｒ２及びＲ２’が共に１個又は２個の酸素原子を有する５員又は６員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
一実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はフルオロである。
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２は接合して３員環を形成する。
中心コアＬ－Ｂ置換基
式Ｉ中の例示的なコアのＬ置換基及びＢ置換基を下に記載する：
Figure 0007390449000384
Ｌは結合であるか、又は式：
Figure 0007390449000385
（式中、Ｒ１７は水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又は－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）であり、Ｒ１８及びＲ１８’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル及びメチルから選択され、ｍは０、１、２又は３である）から選択される。
非限定的なＬ－Ｂの実施形態
一実施形態では、－Ｌ１－Ｂ１－は、
Figure 0007390449000386
である（式中、
Ｒ１８及びＲ１８’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル及びメチルから選択され、ｍは０又は１であり、
Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６チオアルキルを含むチオアルキル、（モノ－及びジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０～Ｃ４アルキル、（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０～Ｃ４アルキル－、（ヘテロアリール）Ｃ０～Ｃ４アルキル－及び－Ｃ０～Ｃ４アルコキシ（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）から選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外のＲ２６、Ｒ２７及びＲ２８は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル－、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ２９は水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル又は－Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３である）。
一実施形態において、－Ｌ－Ｂ１－部分は、
Figure 0007390449000387
から選択される。
一実施形態において、－Ｌ１－Ｂ１－部分は、
Figure 0007390449000388
から選択される。
一実施形態において、－Ｌ２－Ｂ１－部分は、
Figure 0007390449000389
から選択される。
一実施形態において、－Ｌ２－Ｂ１－部分は、
Figure 0007390449000390
から選択される。
一実施形態において、ｍは０である。
一実施形態では、本開示は、Ｂ１が２－フルオロ－３－クロロフェニルである式Ｉの化合物及び塩を更に含む。別の実施形態では、２－ブロモ－ピリジン－６－イル、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、２，２－ジクロロシクロプロピルメチル又は２－フルオロ－３－トリメチルシリルフェニル等の別の炭素環式、アリール、複素環式又はヘテロアリール基が使用される。
別の実施形態では、Ｂ１はフェニル、ピリジル又はインダニルであり、いずれの場合も非置換であるか、又は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６チオアルキルを含むチオアルキル、（モノ－及びジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０～Ｃ４アルキル、（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルコキシ（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、（フェニル）Ｃ０～Ｃ２アルキル、（ピリジル）Ｃ０～Ｃ２アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外の置換基は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、－ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
別の実施形態では、Ｂ１はクロロ、ブロモ、ヒドロキシル、－ＳＣＦ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル及びトリフルオロメトキシから選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、いずれの場合もクロロ、ブロモ、ヒドロキシル、－ＳＣＦ３以外の置換基は、任意に置換されてもよい。
或る特定の実施形態では、Ｂ１は、２－フルオロ－３－クロロフェニル又は２－フルオロ－３－トリフルオロメトキシフェニル基である。
一実施形態では、Ｂ１はハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びトリフルオロメチルで任意に置換されたピリジルである。
一実施形態では、Ｂ１はハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、トリ
フルオロメチル及び任意に置換されたフェニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニルである。
一実施形態では、Ｒ２３は、いずれの場合にも（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０～Ｃ４アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員～７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）Ｃ０～Ｃ４アルキルから独立して選択される。
一実施形態では、Ｌ１－Ｂ３は、
Figure 0007390449000391
である。
Ｒ２７’及びＲ２８’は独立して水素、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６チオアルキル、（モノ－及びジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０～Ｃ４アルキル、（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０～Ｃ４アルキル－、（ヘテロアリール）Ｃ０～Ｃ４アルキル－及び－Ｃ０～Ｃ４アルコキシ（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）から選択され、いずれの場合も水素、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、ニトロ及びシアノ以外のＲ２７’及びＲ２８’は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル－、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
中心コア（Ｌ３）－Ａ置換基
式Ｉ中の中心コア（Ｌ３）－Ａ置換基を下記に例示する：
Figure 0007390449000392
一実施形態では、Ｒ５及びＲ６は独立して－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ２～Ｃ６アルカノイル及び水素から選択される。
一実施形態では、水素、ヒドロキシル、シアノ及び－ＣＯＯＨ以外のＲ５及びＲ６は各々非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、シアノ、シアノイミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｃ０～Ｃ２アルキル（モノ－及びジ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
一実施形態では、Ｒ８及びＲ８’は独立して水素又はメチルである。
一実施形態では、Ｒ８及びＲ８’は水素である。
一実施形態では、Ｒ７は水素又はメチルである。
一実施形態では、Ｒ７は水素である。
本発明の更なる化合物
一実施形態において、本発明の化合物は、

Figure 0007390449000393

Figure 0007390449000394


Figure 0007390449000395

から選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は、

Figure 0007390449000396

Figure 0007390449000397


から選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は、
Figure 0007390449000398

Figure 0007390449000399



Figure 0007390449000400


Figure 0007390449000401


から選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は、
Figure 0007390449000402
から選択される。
医薬調製物
本明細書に記載の活性化合物は、純粋な（neat）化学物質としてそれを必要とする宿主に投与することができるが、より典型的には、かかる治療を必要とする宿主、典型的にはヒトに対して有効量の本明細書に記載の活性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ－オキシド若しくはその単離異性体を含む医薬組成物として投与される。このため、一実施形態では、本開示は、本明細書に記載の使用のいずれかのための有効量の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ－オキシド若しくは単離異性体を少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とともに含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は活性薬剤として化合物若しくは塩のみ、又は代替的な実施形態では、化合物及び少なくとも１つの付加的な活性薬剤を含み得る。
有効量の本明細書に記載の活性化合物又は本明細書に記載の活性化合物を、別の活性薬剤と組み合わせて若しくは交互に、又はその先、同時若しくは後に、（ａ）炎症性障害、自己免疫障害を含む免疫障害、若しくは補体Ｄ因子関連障害を含む補体経路によって媒介される障害の進行を阻害する；（ｂ）炎症性障害、自己免疫障害を含む免疫障害、若しくは補体Ｄ因子関連障害の退行をもたらす；（ｃ）炎症性障害、自己免疫障害を含む免疫障
害、若しくは補体Ｄ因子関連障害の治癒をもたらす；又は炎症性障害、自己免疫障害を含む免疫障害、若しくは補体Ｄ因子関連障害の発症を阻害若しくは予防するのに十分な量で使用することができる。
したがって、有効量の本明細書に記載の活性化合物、又はその塩若しくは組成物は十分な量の活性薬剤を提供し、患者に投与した場合に臨床的利益をもたらす。
本明細書に記載の活性化合物又は医薬組成物を必要とする宿主、典型的にはヒトへと送達される本明細書に記載の活性化合物又は医薬組成物の正確な量は、所望の臨床的利益を達成するために医療提供者によって決定される。
或る特定の実施形態では、医薬組成物は単位投薬形態中に約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ又は約２００ｍｇ～約６００ｍｇの活性化合物、及び任意に約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ又は約２００ｍｇ～約６００ｍｇの更なる活性薬剤を含有する投薬形態である。例は少なくとも約０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、又は１６００ｍｇの活性化合物又はその塩若しくはプロドラッグを含む投薬形態である。一実施形態では、投薬形態は少なくとも約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ又は１６００ｍｇの活性化合物又はその塩を有する。投薬形態中の活性化合物の量は塩を考慮せずに算出される。投薬形態は、必要に応じて又は本明細書に記載の障害の治療をもたらす任意の投与計画に応じて、例えば１日１回（ｑ．ｄ．）、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）、１日４回（ｑ．ｉ．ｄ．）、１日おきに（Ｑ２ｄ）、２日おきに（Ｑ３ｄ）投与することができる。
医薬組成物は例えば、所望の結果を達成するモル比の活性化合物及び付加的な活性薬剤を含み得る。例えば、医薬組成物は、本明細書に記載の活性化合物又はその塩と組み合わせて約０．５：１、約１：１、約２：１、約３：１又は約１．５：１～約４：１のモル比の付加的な活性薬剤を含有し得る（付加的な活性薬剤：活性化合物）。一実施形態では、付加的な活性薬剤は抗炎症剤又は免疫抑制剤である。
本明細書で開示される又は本明細書に記載のように使用される化合物は経口で、局所的に、非経口的に、吸入若しくはスプレーによって、舌下で、眼インプラントを含むインプラントにより、経皮的に、口腔投与により、直腸で、点眼剤、眼内注射剤を含む注射剤として、静脈内、大動脈内、頭蓋内、真皮下、腹腔内、皮下、経鼻、舌下、髄腔内、若しくは直腸、又は他の手段によって従来の薬学的に許容可能な担体を含有する投薬単位配合物中で投与することができる。眼内送達については、化合物は所望に応じて、例えば溶液、懸濁液若しくは他の配合物として硝子体内、角膜実質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、脈絡膜下、脈絡膜、結膜、結膜下、強膜上、眼周囲、経強膜、球後、後強膜近傍、角膜周囲若しくは涙管注射により、若しくは粘液、ムチン若しくは粘膜関門を介して即時若しくは制御放出方式で、又は眼内デバイス、注射、若しくは局所投与配合物、例えば点眼剤として与えられる溶液若しくは懸濁液により投与することができる。
医薬組成物は任意の薬学的に有用な形態、例えばエアロゾル、クリーム、ゲル、ジェル
カプセル、丸薬、マイクロ粒子、ナノ粒子、注射液若しくは輸液、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、皮下パッチ、乾燥粉末、医療機器内の吸入配合物、坐剤、口腔若しくは舌下配合物、非経口配合物、又は眼科用液剤若しくは懸濁液として配合することができる。錠剤及びカプセル等の一部の投薬形態は、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成する有効量を含有する適切なサイズの単位用量へと分割される。
本明細書で企図される投与に好適な医薬組成物及びかかる組成物を製造する方法は、当該技術分野で既知である。既知の技法の例としては、例えば米国特許第４，９８３，５９３号、同第５，０１３，５５７号、同第５，４５６，９２３号、同第５，５７６，０２５号、同第５，７２３，２６９号、同第５，８５８，４１１号、同第６，２５４，８８９号、同第６，３０３，１４８号、同第６，３９５，３０２号、同第６，４９７，９０３号、同第７，０６０，２９６号、同第７，０７８，０５７号、同第７，４０４，８２８号、同第８，２０２，９１２号、同第８，２５７，７４１号、同第８，２６３，１２８号、同第８，３３７，８９９号、同第８，４３１，１５９号、同第９，０２８，８７０号、同第９，０６０，９３８号、同第９，２１１，２６１号、同第９，２６５，７３１号、同第９，３５８，４７８号及び同第９，３８７，２５２号（引用することにより本明細書の一部をなす）が挙げられる。
本明細書で企図される医薬組成物は任意に担体を含んでいてもよい。担体は、それらを治療される患者への投与に好適なものとするのに十分に高純度及び十分に低毒性である必要がある。担体は不活性であってもよく、又はそれ自体が薬効を有していてもよい。化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たり投与に実用的な量の材料を与えるのに十分である。担体の種類としては、結合剤、緩衝剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、充填剤、着香剤、流動促進剤（glidents）、滑剤、ｐＨ調整剤、保存料、安定剤、界面活性剤、可溶化剤、錠剤化剤及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。一部の担体は２つ以上の種類に挙げられる場合があり、例えば植物油は一部の配合物で滑剤として、他の配合物で希釈剤として使用することができる。例示的な薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロース、トラガント末、モルト、ゼラチン、タルク及び植物油が挙げられる。他のマトリックス材料、充填剤又は希釈剤の例としては、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶性セルロース、二リン酸カルシウム及びデンプンが挙げられる。表面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０が挙げられる。薬物錯化剤（drug complexing agents）又は可溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチシン酸及びシクロデキストリンが挙げられる。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びクロスカルメロースナトリウムが挙げられる。結合剤の例としては、メチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、並びにグアーガム及びトラガカントガム等のガムが挙げられる。滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムが挙げられる。ｐＨ調節剤の例としては、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、アスパラギン酸、コハク酸、リン酸等の酸、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の塩基、及び概して酸と該酸の塩との混合物を含む緩衝剤が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意の他の活性薬剤が医薬組成物に含まれていてもよい。
或る特定の実施形態では、投与用の医薬組成物は式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物又は塩を更に含み、任意にホスホグリセリド；ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）；ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロー
ル；ジアシルグリセロールスクシネート；ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサンデカノール（hexanedecanol）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の脂肪ア
ルコール；ポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル；パルミチン酸又はオレイン酸等の界面活性脂肪酸；脂肪酸；脂肪酸モノグリセリド；脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸アミド；ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（商標）８５）グリココレート；ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（商標）２０）；ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（商標）２０）；ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（商標）６０）；ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（商標）６５）；ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）；ポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（商標）８５）；ポリオキシエチレンモノステアレート；サーファクチン；ポロキサマー；ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル；レシチン；リゾレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン（ケファリン）；カルジオリピン；ホスファチジン酸；セレブロシド；ジセチルホスフェート；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシルアミン；アセチルパルミテート；グリセロールリシノレエート；ヘキサデシルステアレート；イソプロピルミリステート；チロキサポール；ポリ（エチレングリコール）５０００－ホスファチジルエタノールアミン；ポリ（エチレングリコール）４００－モノステアレート；リン脂質；高い界面活性特性を有する合成及び／又は天然洗剤；デオキシコール酸塩；シクロデキストリン；カオトロピック塩；イオン対形成剤（ion pairing agent）；グルコース、フルクトース、ガラクトー
ス、リボース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、セロビオース、マンノース、キシロース、アラビノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン及びノイラミン酸；プルラン、セルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシセルロース（ＨＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、デキストラン、シクロデキストラン、グリコーゲン、ヒドロキシエチルデンプン、カラギーナン、グリコン（glycon）、アミロース、キトサン、Ｎ，Ｏ－カルボキシルメチルキトサン、アルギン及びアルギン酸、デンプン、キチン、イヌリン、コンニャク、グルコマンナン、プスツラン（pustulan）、ヘパリン、ヒアルロン酸、カードラン及びキサンタン、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール及びラクチトール、プルロニックポリマー、ポリエチレン、ポリカーボネート（例えば、ポリ（１，３－ジオキサン－２－オン））、ポリ無水物（例えばポリ（セバシン酸無水物））、ポリプロピルフマレート、ポリアミド（例えばポリカプロラクタム）、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル（例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド－コ－グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酸（例えばポリ（（β－ヒドロキシアルカノエート）））、ポリ（オルトエステル）、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン及びポリアミン、ポリリシン、ポリリシン－ＰＥＧコポリマー及びポリ（エチレンイミン）、ポリ（エチレンイミン）－ＰＥＧコポリマー、グリセロールモノカプリロカプレート、プロピレングリコール、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートとしても知られる）、ゼラチン、二酸化チタン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の１つ以上を含む。
幾つかの実施形態では、医薬調製物はプルロニックポリマー、ポリエステル（例えばポリ乳酸、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ（１，３－ジオキサン－２－オン））；ポリ無水物（例えばポリ（セバシン酸無水物））；ポリエーテル（例えばポリエチレングリコール）；ポリウレタン；ポリメタクリレ
ート；ポリアクリレート；及びポリシアノアクリレートを含むが、これらに限定されない記載の化合物の制御送達用のポリマーを含み得る。幾つかの実施形態では、ポリマーはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、炭水化物、及び／又は多糖に由来する非環式ポリアセタールで修飾することができる。例えば、Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301（引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい。
本発明の化合物は粒子として配合することができる。一実施形態では、粒子はマイクロ粒子であるか、又はマイクロ粒子を含む。代替的な実施形態では、粒子はナノ粒子であるか、又はナノ粒子を含む。
付加的な代替的な実施形態では、粒子を調製する一般的技法としては、溶媒蒸発、溶媒除去、噴霧乾燥、位相反転、コアセルベーション及び低温キャスティングが挙げられるが、これらに限定されない。粒子配合の好適な方法は下記に簡潔に記載する。ｐＨ調整剤、崩壊剤、保存料及び酸化防止剤を含む薬学的に許容可能な賦形剤を、任意に粒子形成時に粒子へと組み込むことができる。
一実施形態では、粒子は溶媒蒸発法によって得られる。この方法では、本明細書に記載の化合物（又はポリマーマトリックス及び本明細書に記載の１つ以上の化合物）を塩化メチレン等の揮発性有機溶媒に溶解する。次いで、本明細書に記載の化合物を含有する有機溶液を、ポリ（ビニルアルコール）等の表面活性剤を含有する水溶液に懸濁する。得られるエマルションを、有機溶媒の大部分が蒸発し、固体ナノ粒子又はマイクロ粒子が残るまで撹拌する。得られるナノ粒子又はマイクロ粒子を水で洗浄し、凍結乾燥器内で一晩乾燥させる。異なるサイズ及び形態のナノ粒子をこの方法によって得ることができる。
或る特定のポリ無水物等の不安定なポリマーを含有する医薬組成物は、製作プロセス中に水の存在のために分解する可能性がある。これらのポリマーについては、完全又は実質的に無水の有機溶媒中で行われる方法を用いて粒子を作製することができる。
溶媒除去を用いて、加水分解に不安定な化合物から粒子を調製することもできる。この方法では、化合物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の化合物）を塩化メチレン等の揮発性有機溶媒中に分散又は溶解する。次いで、この混合物を有機油（シリコーン油等）中で撹拌することによって懸濁し、エマルションを形成する。エマルションから固体粒子が形成され、これを続いて上清から単離することができる。この技法を用いて作製される球体の外形は、薬物の同一性に大きく依存する。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物を、それを必要とする患者に溶媒除去によって形成される粒子として投与する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、溶媒除去によって形成される粒子を提供する。別の実施形態では、溶媒除去によって形成される粒子は、本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、溶媒除去によって形成される粒子は本発明の化合物、付加的な治療剤及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。別の実施形態では、記載の溶媒除去によって形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、溶媒除去によって形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤はコーティングされない。
一実施形態では、粒子は噴霧乾燥によって得られる。この方法では、化合物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の化合物）を塩化メチレン等の有機溶媒に溶解する。溶液を圧縮ガス流によって駆動される微粉化ノズルを介して圧送し、得られるエアロゾルを加熱空気サイクロン中に懸濁させ、溶媒を微液滴から蒸発させ、粒子を形成する。マイクロ
粒子及びナノ粒子を、この方法を用いて得ることができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、それを必要とする患者に噴霧乾燥分散品（ＳＤＤ）として投与される。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む噴霧乾燥分散品（ＳＤＤ）を提供する。別の実施形態では、ＳＤＤは本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、ＳＤＤは本発明の化合物、付加的な治療剤及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。別の実施形態では、記載の噴霧乾燥分散品のいずれかをコーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、噴霧乾燥分散品を錠剤に配合するが、錠剤はコーティングされない。粒子は、位相反転法を用いて本明細書に記載の活性化合物から形成することができる。この方法では、化合物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の活性化合物）を好適な溶媒に溶解し、溶液を強い非溶媒中に注ぐことで、化合物から好都合な条件下でマイクロ粒子又はナノ粒子が自然に生じる。この方法を用いて、典型的には狭い粒径分布を有する、例えばナノ粒子からマイクロ粒子を含む広範なサイズのナノ粒子を作製することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、それを必要とする患者に位相反転によって形成される粒子として投与される。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、位相反転によって形成される粒子を提供する。別の実施形態では、位相反転によって形成される粒子は本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、位相反転によって形成される粒子は本発明の化合物、付加的な治療剤及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。別の実施形態では、記載の位相反転によって形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、位相反転によって形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤はコーティングされない。
コアセルベーションを用いた粒子形成の技法は、例えば英国特許第９２９４０６号、英国特許第９２９４０１号、並びに米国特許第３，２６６，９８７号、同第４，７９４，０００号及び同第４，４６０，５６３号に記載されるように当該技術分野で既知である。コアセルベーションは、２つの非混和性液相への化合物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の化合物）溶液の分離を伴う。一方の相は高濃度の化合物を含有する密なコアセルベート相であり、第２の相は低濃度の化合物を含有する。密なコアセルベート相において化合物はナノスケール又はマイクロスケールの液滴を形成し、これが粒子へと硬化する。コアセルベーションは温度変化、非溶媒の添加若しくは微小塩（micro-salt）の添加（単純コアセルベーション）によって、又はポリマー間複合体を形成する別のポリマーの添加（複合コアセルベーション）によって誘導することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、それを必要とする患者にコアセルベーションによって形成される粒子として投与される。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、コアセルベーションによって形成される粒子を提供する。別の実施形態では、コアセルベーションによって形成される粒子は本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、コアセルベーションによって形成される粒子は本発明の化合物、付加的な治療剤及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。別の実施形態では、記載のコアセルベーションによって形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、コアセルベーションによって形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤はコーティングされない。
制御放出ミクロスフェアの超低温キャスティングの方法は、Gombotz et alに対する米
国特許第５，０１９，４００号に記載されている。この方法では、化合物を溶媒に溶解する。次いで、化合物液滴へと凍結する薬物溶液の凝固点未満の温度で液体非溶媒を含有する容器内に混合物を霧化する。化合物の液滴及び非溶媒を温めると、液滴中の溶媒が融解し、非溶媒へと抽出され、ミクロスフェアが硬化する。
一実施形態では、本発明の化合物は、それを必要とする患者に低温キャスティングによって形成される粒子として投与される。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、低温キャスティングによって形成される粒子を提供する。別の実施形態では、低温キャスティングによって形成される粒子は本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、低温キャスティングによって形成される粒子は本発明の化合物、付加的な治療剤及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。別の実施形態では、記載の低温キャスティングによって形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、低温キャスティングによって形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤はコーティングされない。
本発明の一態様では、有効量の本明細書に記載の活性化合物は、例えば送達の利便性及び／又は持続放出送達のためにナノ粒子中に組み込まれる。ナノスケールの材料の使用は溶解性、拡散率、血液循環半減期、薬物放出特徴及び／又は免疫原性等の基本的な物理的特性を変更する能力をもたらす。多数のナノ粒子ベースの治療薬及び診断薬が癌、糖尿病、疼痛、喘息、アレルギー及び感染の治療のために開発されている。これらのナノスケール薬剤は、より効果的及び／又はより好都合な投与経路、より低い治療毒性をもたらし、製品ライフサイクルを延ばし、最終的に医療費を低減することができる。治療送達系として、ナノ粒子は標的化送達及び制御放出を可能とすることができる。
加えて、ナノ粒子ベースの化合物送達を、化合物を持続的な速度で放出させることで投与頻度を低くし、薬物を標的化させて送達して全身性副作用を最小限に抑え、又は２つ以上の薬物を併用療法のために同時に送達して相乗効果を生じさせ、薬物耐性を抑制するために用いることができる。多数のナノテクノロジーに基づく治療用製品が臨床用途に認可されている。これらの製品の中でも、リポソーム薬及びポリマーベースのコンジュゲートが製品の高い割合を占める。Zhang, L., et al., Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications and Developments, Clin. Pharm. and Ther., 83(5):761-769, 2008を参照されたい。
ナノ粒子を作製する方法は当該技術分野で既知である。例えば、Muller, R.H., et al., Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - a review of the
state of the art, Eur. H. Pharm. Biopharm., 50:161-177, 2000；Consien et al.に
対する米国特許第８，６９１，７５０号；Kanwar.に対する国際公開第２０１２／１４５
８０１号；Armes, S. et al.に対する米国特許第８，５８０，３１１号；Petros, R.A. and DeSimone, J.M., Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications, Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 9:615-627, 2010；米国特許第８，４６５，７７５号；米国特許第８，４４４，８９９号；米国特許第８，４２０，１２４号；米国特許第８，２６３，１２９号；米国特許第８，１５８，７２８号；同第８，２６８，４４６号；Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48；Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545；及びTrindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843（全て引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい。付加的な方法は文献中に記載されている（例えば、Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Raton, 1992；Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release,
5:13；Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275；並びにMathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755；米国特許第５，５７８，３２５号及び同第６
，００７，８４５号；P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010))、Gref et al.に対する米国特許第５，５４３，１５８号、又
はVon Andrian et al.による国際公開第２００９／０５１８３７号；Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97；並びにKabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7;(PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297)、並びにポリ（アミドアミン）デンドリマー（Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897；Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703；並びにHaensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372；Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658；Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010；Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250；Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633；並びにZhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399を参照されたい）。これらのポリエステルの例としては、ポリ（Ｌ－ラクチド－コ－Ｌ－リシン）（Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010）、ポリ（セリンエステル）（Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399）、ポリ（４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンエステル）（Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658；及びLim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633
）及びポリ（４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンエステル）（Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658；並びにLim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633；米国特許
第６，１２３，７２７号；米国特許第５，８０４，１７８号；米国特許第５，７７０，４１７号；米国特許第５，７３６，３７２号；米国特許第５，７１６，４０４号；米国特許第６，０９５，１４８号；米国特許第５，８３７，７５２号；米国特許第５，９０２，５９９号；米国特許第５，６９６，１７５号；米国特許第５，５１４，３７８号；米国特許第５，５１２，６００号；米国特許第５，３９９，６６５号；米国特許第５，０１９，３７９号；米国特許第５，０１０，１６７号；米国特許第４，８０６，６２１号；米国特許第４，６３８，０４５号；並びに米国特許第４，９４６，９２９号；Wang et al., 2001,
J. Am. Chem. Soc., 123:9480；Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460；Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94；Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7；並びにUhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181；Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. by Goethals, Pergamon Press, 1980；Principles of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2004；Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981；Deming et al., 1997, Nature, 390:386；並びに米国特許第６，５０６，５７７号、同第６，
６３２，９２２号、同第６，６８６，４４６号及び同第６，８１８，７３２号；C. Astete et al., "Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, No. 3, pp. 247-289 (2006)；K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321-333 (2004)；C. Reis et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8-21 (2006)；P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)；Ungerに対する米国特許第６，６３２，６７１号（２００３年１０月１４日）（全て引用することにより本明細書の一部をなす））が挙げられる。
一実施形態では、ポリマー粒子は約０．１ｎｍ～約１００００ｎｍ、約１ｎｍ～約１０００ｎｍ、約１０ｎｍ～１０００ｎｍ、約１ｎｍ～１００ｎｍ、約１ｎｍ～１０ｎｍ、約１ｎｍ～５０ｎｍ、約１００ｎｍ～８００ｎｍ、約４００ｎｍ～６００ｎｍ、又は約５００ｎｍである。別の実施形態では、マイクロ粒子は約０．１ｎｍ、０．５ｎｍ、１．０ｎｍ、５．０ｎｍ、１０ｎｍ、２５ｎｍ、５０ｎｍ、７５ｎｍ、１００ｎｍ、１５０ｎｍ、２００ｎｍ、２５０ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、４５０ｎｍ、５００ｎｍ、５５０ｎ
ｍ、６００ｎｍ、６５０ｎｍ、７００ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、８５０ｎｍ、９００ｎｍ、９５０ｎｍ、１０００ｎｍ、１２５０ｎｍ、１５００ｎｍ、１７５０ｎｍ又は２０００ｎｍ以下である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物をナノ粒子、例えばポリスチレン粒子、ＰＬＧＡ粒子、ＰＬＡ粒子又は他のナノ粒子に使用されるポリマーに共有結合することができる。
医薬組成物は経口投与用に配合することができる。これらの組成物は所望の結果を達成する任意の量の活性化合物、例えば０．１重量％～９９重量％（ｗｔ．％）の化合物、通常は少なくとも約５ｗｔ．％の化合物を含有し得る。幾つかの実施形態は、少なくとも約１０ｗｔ．％、１５ｗｔ．％、２０ｗｔ．％、２５ｗｔ．％～約５０ｗｔ．％又は約５ｗｔ．％～約７５ｗｔ．％の化合物を含有する。
直腸投与に好適な医薬組成物は、典型的には単位用量坐剤として与えられる。これらは活性化合物と１つ以上の従来の固体担体、例えばココアバターとを混和させた後、得られる混合物を成形することによって調製することができる。
皮膚への局所適用に好適な医薬組成物は軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又は油の形態をとるのが好ましい。使用することができる担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮浸透促進剤（transdermal enhancers）及びそれらの２つ以上の組合せが挙げられる。
経皮投与に好適な医薬組成物は、長時間にわたって受容者の表皮と密接に接触して留まるように適合させた個別パッチとして与えることができる。経皮投与に好適な医薬組成物はイオン導入によって送達することもでき（例えば、Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)を参照されたい）、典型的には任意に緩衝化した活性化合物の水溶液の形態をとる。一実施形態では、マイクロニードルパッチ又はデバイスが生体組織、特に皮膚を越えた又はその中への薬物の送達のために提供される。マイクロニードルパッチ又はデバイスは、皮膚又は他の組織の障壁を越えた又はその中への臨床的に関連する速度での薬物送達を、組織に対する損傷、疼痛又は刺激が殆ど又は全くなしに可能にする。
肺への投与に好適な医薬組成物は、広範な受動呼吸駆動及び能動動力駆動の単回／複数回投与乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）によって送達することができる。呼吸器送達に最も一般的に使用されるデバイスとしては、ネブライザー、定量吸入器及び乾燥粉末吸入器が挙げられる。ジェットネブライザー、超音波ネブライザー及び振動メッシュネブライザーを含む幾つかのタイプのネブライザーが利用可能である。好適な肺送達デバイスの選択は、薬物及びその配合物の性質、作用部位及び肺の病態生理等のパラメーターによって決まる。
吸入薬物送達デバイス及び方法の付加的な非限定的な例としては、例えば「吸入デバイス（Inhalation device）」と題する米国特許第７，３８３，８３７号（SmithKline Beecham Corporation）；「粉末吸入器（Powder inhaler）」と題する国際公開第２００６／
０３３５８４号（Glaxo SmithKline Pharmaceuticals SA）；「乾燥剤を用いた吸入可能
医薬配合物及びそれを投与する方法（Inhalable pharmaceutical formulations employing desiccating agents and methods of administering the same）」と題する国際公開第２００５／０４４１８６号（Glaxo Group Ltd and SmithKline Beecham Corporation）；「吸入デバイス及び薬剤を分配する方法（Inhalation device and method of dispensing
medicament）」と題する米国特許第９，０９５，６７０号、「乾燥粉末吸入器（Dry powder inhaler）」と題する米国特許第８，２０５，６１１号（Astrazeneca AB）；「吸入
器（Inhaler）」と題する国際公開第２０１３／０３８１７０号（Astrazeneca AB及びAstrazeneca UK Ltd.）；「フィードバックシステムを有する吸入デバイス（Inhalation Device with Feedback System）」と題する米国特許出願公開第２０１４／０３５２６９０号
、「エアロゾル療法に使用される吸入デバイス（Inhalation Device for Use in Aerosol
Therapy）」と題する米国特許第８，９１０，６２５号及び米国特許出願公開第２０１５／０１６５１３７号（Vectura GmbH）；「吸入器（Inhalers）」と題する米国特許第６，９４８，４９６号、「乾燥粉末吸入器に使用される付着防止材料を含む粉末（Powders comprising anti-adherent materials for use in dry powder inhalers）」と題する米国
特許出願公開第２００５／０１５２８４９号、「乾燥粉末吸入器に使用される担体粒子（Carrier particles for use in dry powder inhalers）」と題する米国特許第６，５８２，６７８号、米国特許第８，１３７，６５７号、米国特許出願公開第２００３／０２０２９４４号及び米国特許出願公開第２０１０／０３３０１８８号、「乾燥粉末吸入器に使用される粒子を作製する方法（Method of producing particles for use in dry powder inhalers）」と題する米国特許第６，２２１，３３８号、「粉末（Powders）」と題する米
国特許第６，９８９，１５５号、「肺吸入により早漏を治療する医薬組成物（Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation）」と題する米国特許出願公開第２００７／００４３０３０号、「吸入器（Inhaler）」と題
する米国特許第７，８４５，３４９号、「吸入器デバイスに使用される配合物（Formulations for Use in Inhaler Devices）」と題する米国特許出願公開第２０１２／０１１４
７０９号及び米国特許第８，１０１，１６０号、「組成物及び使用（Compositions and Uses）」と題する米国特許出願公開第２０１３／０２８７８５４号、「医薬組成物に使用
される粒子（Particles for Use in a Pharmaceutical Composition）」と題する米国特
許出願公開第２０１４／００３７７３７号及び米国特許第８，５８０，３０６号、「吸入デバイス用の混合流路（Mixing Channel for an Inhalation Device）」と題する米国特
許出願公開第２０１５／０１７４３４３号、「医薬組成物に使用される粒子を作製する方法（Method of making particles for use in a pharmaceutical composition）」と題する米国特許第７，７４４，８５５号及び米国特許出願公開第２０１０／０２８５１４２号、「乾燥粉末吸入器用の医薬配合物（Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers）」と題する米国特許第７，５４１，０２２号、米国特許出願公開第２００９／０
２６９４１２号及び米国特許出願公開第２０１５／００５０３５０号（Vectura Limited
）が挙げられる。
眼への薬物送達のための多くの方法及びデバイスが当該技術分野で既知である。非限定的な例は以下の特許及び特許出願（完全に引用することにより本明細書の一部をなす）に記載されている。例は、「眼用トロカール組立体（Ocular trocar assembly）」と題する米国特許第８，１９２，４０８号（Psivida Us, Inc.）；「経強膜送達（Transcleral delivery）」と題する米国特許第７，５８５，５１７号（Macusight, Inc.）；「眼科用組
成物（Ophthalmic composition）」と題する米国特許第５，７１０，１８２号及び米国特許第５，７９５，９１３号（Santen OY）；「眼疾患及び病態を治療する配合物（Formulations for treating ocular diseases and conditions）」と題する米国特許第８，６６
３，６３９号、「血管透過性関連疾患又は病態のための配合物及び方法（Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions）」と題する
米国特許第８，４８６，９６０号、「疾患又は病態の治療のための液体配合物（Liquid formulations for treatment of diseases or conditions）」と題する米国特許第８，３
６７，０９７号及び米国特許第８，９２７，００５号、「送達物質及びそれを使用する薬物送達系（Delivering substance and drug delivery system using the same）」と題する米国特許第７，４５５，８５５号（Santen Pharmaceutical Co., Ltd.）；「視力及び
疼痛のための適合治療用シールド（Conformable Therapeutic Shield For Vision and Pain）」と題する国際公開第２０１１／０５０３６５号、及び「疼痛管理及び視力のための治療用デバイス（Therapeutic Device for Pain Management and Vision）」と題する国
際公開第２００９／１４５８４２号（Forsight Labs, LLC）；「植え込み型治療用デバイス（Implantable therapeutic device）」と題する米国特許第９，０６６，７７９号及び米国特許第８，６２３，３９５号、「治療用物質を送達する眼科用インプラント（Ophtha
lmic Implant for Delivering Therapeutic Substances）」と題する国際公開第２０１４／１６０８８４号、「後眼部薬物送達（Posterior segment drug delivery）」と題する
米国特許第８，３９９，００６号、米国特許第８，２７７，８３０号、米国特許第８，７９５，７１２号、米国特許第８，８０８，７２７号、米国特許第８，２９８，５７８号及び国際公開第２０１０／０８８５４８号、「ポート送達系インプラントからの低溶解性化合物の持続眼内送達系（Systems for Sustained Intraocular Delivery of Low Solubility Compounds from a Port Delivery System Implant）」と題する国際公開第２０１４／１５２９５９号及び米国特許出願公開第２０１４０２７６４８２号、「薬物送達のための注入装置及び方法（Injector apparatus and method for drug delivery）」と題する米
国特許第８，９０５，９６３号及び米国特許第９，０３３，９１１号、「粘液を増加又は低減する配合物及び方法（Formulations and Methods for Increasing or Reducing Mucus）」と題する国際公開第２０１５／０５７５５４号、「眼内挿入装置及び方法（Ocular insert apparatus and methods）」と題する米国特許第８，７１５，７１２号及び米国特許第８，９３９，９４８号、「治療用デバイスの挿入及び除去方法及び装置（Insertion and Removal Methods and Apparatus for Therapeutic Devices）」と題する国際公開第
２０１３／１１６０６１号、「眼への薬物の持続放出のための眼科用システム（Ophthalmic System for Sustained Release of Drug to the Eye）」と題する国際公開第２０１４／０６６７７５号、「植え込み型治療用デバイス（Implantable Therapeutic Device）」と題する国際公開第２０１５／０８５２３４号及び国際公開第２０１２／０１９１７６号、「薬物送達のための多孔構造を決定する方法及び装置（Methods and Apparatus to determine Porous Structures for Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１２／０６５００６号、「前眼部薬物送達（Anterior Segment Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１０／１４１７２９号、「眼痛の治療のための角膜脱神経（Corneal Denervation for Treatment of Ocular Pain）」と題する国際公開第２０１１／０５０３２７号、「植え込み型治療用デバイスを用いた小分子送達（Small Molecule Delivery with Implantable
Therapeutic Device）」と題する国際公開第２０１３／０２２８０１号、「後眼部薬物
送達のための結膜下インプラント（Subconjunctival Implant for Posterior Segment Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１２／０１９０４７号、「埋め込みデバイス用
の治療剤配合物（Therapeutic Agent Formulations for Implanted Devices）」と題する国際公開第２０１２／０６８５４９号、「組み合わせ送達方法及び装置（Combined Delivery Methods and Apparatus）」と題する国際公開第２０１２／０１９１３９号、「眼内
挿入装置及び方法（Ocular Insert Apparatus and Methods）」と題する国際公開第２０
１３／０４０４２６号、「薬物送達のための注入装置及び方法（Injector Apparatus and
Method for Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１２／０１９１３６号、「流体
交換装置及び方法（Fluid Exchange Apparatus and Methods）」と題する国際公開第２０１３／０４０２４７号（ForSight Vision4, Inc.）である。
活性化合物を送達する方法の付加的な非限定的な例は、「眼病態の治療のための前房内インプラント（Intracameral Implant for Treatment of an Ocular Condition）」と題
する国際公開第２０１５／０８５２５１号（Envisia Therapeutics, Inc.）；「改変エアロゾル粒子及び関連方法（Engineered Aerosol Particles, and Associated Methods）」と題する国際公開第２０１１／００８７３７号、「マクロファージ又は免疫応答を調節する幾何学的に改変した粒子及び方法（Geometrically Engineered Particles and Methods
for Modulating Macrophage or Immune Responses）」と題する国際公開第２０１３／０８２１１１号、「特に非湿潤鋳型における粒子複製を用いた分解性化合物及びその使用方法（Degradable compounds and methods of use thereof, particularly with particle replication in non-wetting templates）」と題する国際公開第２００９／１３２２６５号、「介入薬物送達系及び関連方法（Interventional drug delivery system and associated methods）」と題する国際公開第２０１０／０９９３２１号、「高い忠実度、サイズ及び形状の粒子を有するポリマー粒子複合材（Polymer particle composite having high
fidelity order, size, and shape particles）」と題する国際公開第２００８／１００３０４号、「ナノ粒子製作方法、システム及び材料（Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials）」と題する国際公開第２００７／０２４３２３号（Liquidia
Technologies, Inc.及びノースカロライナ大学チャペルヒル校）；「眼内での制御放出
配合物のイオン導入送達（Iontophoretic Delivery of a Controlled-Release Formulation in the Eye）」と題する国際公開第２０１０／００９０８７号（Liquidia Technologies, Inc.及びEyegate Pharmaceuticals, Inc.）及び「カーゴの細胞内送達及び放出のた
めの組成物及び方法（Compositions and Methods for Intracellular Delivery and Release of Cargo）」と題する国際公開第２００９／１３２２０６号、「化粧品用途のためのナノ粒子（Nano-particles for cosmetic applications）」と題する国際公開第２００７／１３３８０８号、「医療デバイス、材料及び方法（Medical device, materials, and methods）」と題する国際公開第２００７／０５６５６１号、「パターン化材料を作製する方法（Method for producing patterned materials）」と題する国際公開第２０１０／０６５７４８号、「生物医学／生体材料用途のためのナノ構造表面及びそのプロセス（Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof）」と題する国際公開第２００７／０８１８７６号（Liquidia Technologies, Inc.）に提示されている。
眼への薬物送達の方法及びデバイスの付加的な非限定的な例としては、例えば「眼区画への治療剤の持続送達（Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment）」と題する国際公開第２０１１／１０６７０２号及び米国特許第８，８８９，１９３号、「ＨＩＦ－１阻害剤の送達のための制御放出配合物（Controlled release formulations for the delivery of HIF-1 inhibitors）」と題する国際公開第２０１３／１３８３４３号及び米国特許第８，９６２，５７７号、「活性薬剤の送達のための非線形マルチブロックコポリマー－薬物コンジュゲート（Non-Linear Multiblock Copolymer-Drug Conjugates for the Delivery of Active Agents）」と題する国際公開第２０１３／１３８
３４６号及び米国特許出願公開第２０１３／０２７２９９４号、「粘液障壁を迅速に通過する薬物及び遺伝子担体粒子（Drug and Gene Carrier Particles that Rapidly Move Through Mucus Barriers）」と題する国際公開第２００５／０７２７１０号及び米国特許第８，９５７，０３４号、「粘膜を通した輸送を向上させる組成物及び方法（Compositions
and Methods for Enhancing Transport Through Mucous）」と題する国際公開第２００
８／０３０５５７号、米国特許出願公開第２０１０／０２１５５８０号、米国特許出願公開第２０１３／０１６４３４３号、「粘膜接着の低減に関する組成物及び方法（Compositions and Methods Relating to Reduced Mucoadhesion）」と題する国際公開第２０１２
／０６１７０３号、米国特許出願公開第２０１２／０１２１７１８号及び米国特許出願公開第２０１３／０２３６５５６号、「哺乳動物の脳における大型ポリマーナノ粒子の急速拡散（Rapid Diffusion of Large Polymeric Nanoparticles in the Mammalian Brain）
」と題する国際公開第２０１２／０３９９７９号及び米国特許出願公開第２０１３／０１８３２４４号、「粘液透過性遺伝子担体（Mucus Penetrating Gene Carriers）」と題す
る国際公開第２０１２／１０９３６３号及び米国特許出願公開第２０１３／０３２３３１３号、「粘膜透過を向上させる又は炎症を軽減するナノ粒子（Nanoparticles with enhanced mucosal penetration or decreased inflammation）」と題する国際公開第２０１３
／０９０８０４号及び米国特許出願公開第２０１４／０３２９９１３号、「粘膜透過を向上させるナノ粒子配合物（Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration）」と題する国際公開第２０１３／１１００２８号、「粘液内層を介した急速透過の
ための脂質ベースの薬物担体（Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings）」と題する国際公開第２０１３／１６６４９８号及び米国特許出願
公開第２０１５／００８６４８４号（ジョンズ・ホプキンズ大学）；「粘膜輸送の改善を示す医薬ナノ粒子（Pharmaceutical Nanoparticles Showing Improved Mucosal Transport）」と題する国際公開第２０１３／１６６３８５号、「粘液における粒子輸送を補助す
るナノ結晶、組成物及び方法（Nanocrystals, Compositions, And Methods that Aid Particle Transport in Mucus）」と題する米国特許出願公開第２０１３／０３２３１７９号（ジョンズ・ホプキンズ大学及びKala Pharmaceuticals, Inc.）；「眼科用途及び／又は他の用途のための組成物及び方法（Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications）」と題する国際公開第２０１５／０６６４４４号、「粘膜輸送の改
善を示す医薬ナノ粒子（Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport）」と題する国際公開第２０１４／０２０２１０号及び国際公開第２０１３／１６
６４０８号（Kala Pharmaceuticals, Inc.）；「投与量制御デバイスを含む眼科用注射デバイス（Ophthalmic injection device including dosage control device）」と題する
米国特許第９，０２２，９７０号、「ｐｂｏ－ｐｅｏ－ｐｂｏブロックコポリマーを含む眼科用組成物（Ophthalmic compositions comprising pbo-peo-pbo block copolymers）
」と題する国際公開第２０１１／１５３３４９号、「安定化眼科用ガラクトマンナン配合物（Stabilized ophthalmic galactomannan formulations）」と題する国際公開第２０１１／１４０２０３号、「眼科用エマルション（Ophthalmic emulsion）」と題する国際公
開第２０１１／０６８９５５号、「注射用水性眼科用組成物及びその使用方法（Injectable aqueous ophthalmic composition and method of use therefor）」と題する国際公開第２０１１／０３７９０８号、「眼への受容体チロシンキナーゼ阻害（ＲＴＫｉ）化合物の送達のための医薬配合物（Pharmaceutical Formulation for Delivery of Receptor Tyrosine Kinase Inhibiting (RTKi) Compounds to the Eye）」と題する米国特許出願公開第２００７／０１４９５９３号、「薬物送達のための不水溶性ポリマーマトリックス（Water insoluble polymer matrix for drug delivery）」と題する米国特許第８，６３２，８０９号（Alcon, Inc.）が挙げられる。
薬物送達デバイス及び方法の付加的な非限定的な例としては、例えば「チロシンキナーゼ阻害剤の経口投与のための医薬投薬形態（Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor）」と題する米国特許出願公開第２００９０
２０３７０９号（Abbott Laboratories）；「プロドラッグの結膜下又は眼周囲送達によ
る後眼部への活性薬物の送達（Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug）」と題する米国
特許出願公開第２００５０００９９１０号、「眼圧を低下させる生分解性ポリマー（Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure）」と題する米国特許第２０１３００７１３４９号、「チロシンキナーゼミクロスフェア（Tyrosine kinase microspheres）」と題する米国特許第８，４８１，０６９号、「チロシンキナーゼミクロスフェアを作製する方法（Method of making tyrosine kinase microspheres）」と題する米国特許
第８，４６５，７７８号、「チロシンキナーゼ阻害剤を含有する持続放出眼内インプラント及び関連方法（Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods）」と題する米国特許第８，４０９，６０７号、「生分解性硝子体内チロシンキナーゼインプラント（Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants）」と題する米国特許第８，５１２，７３８号及び米国特許第２０１４
／００３１４０８号、「持続眼内放出のためのミクロスフェア薬物送達系（Microsphere Drug Delivery System for Sustained Intraocular Release）」と題する米国特許第２０１４／０２９４９８６号、「治療効果が延長された網膜症を治療する方法（Methods For Treating Retinopathy With Extended Therapeutic Effect）」と題する米国特許第８，
９１１，７６８号（Allergan, Inc.）；「改善された注射性を有する注射用懸濁液の調製（Preparation of injectable suspensions having improved injectability）」と題す
る米国特許第６，４９５，１６４号（Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.）；「充填材を含有する生分解性マイクロカプセル（Biodegradable Microcapsules Containing Filling Material）」と題する国際公開第２０１４／０４７４３９号（Akina, Inc.）；「薬物送達用の組成物及び方法（Compositions And Methods For Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１０／１３２６６４号（Baxter International Inc. Baxter Healthcar
e SA）；「薬物担持量が向上したポリマーナノ粒子及びその使用方法（Polymeric nanoparticles with enhanced drugloading and methods of use thereof）」と題する米国特許出願公開第２０１２００５２０４１号（The Brigham and Women’s Hospital, Inc.）；
「治療剤を含む治療用ナノ粒子、並びにそれを作製及び使用する方法（Therapeutic Nanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same）
」と題する米国特許出願公開第２０１４０１７８４７５号、米国特許出願公開第２０１４０２４８３５８号及び米国特許出願公開第２０１４０２４９１５８号（BIND Therapeutics, Inc.）；「薬物送達のためのポリマーマイクロ粒子（Polymer microparticles for drug delivery）」と題する米国特許第５，８６９，１０３号（Danbiosyst UK Ltd.）；「
Ｐｅｇ化ナノ粒子（Pegylated Nanoparticles）」と題する米国特許第８６２８８０１号
（ナバーラ大学）；「眼内薬物送達系（Ocular drug delivery system）」と題する米国
特許出願公開第２０１４／０１０７０２５号（Jade Therapeutics, LLC）；「改善された放出プロファイルを有するマイクロ粒子及び生分解性ゲルから構成される薬剤送達系、並びにその使用方法（Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof）」と題する米国特許第６，２８７，５８８号、「放出プロファイルを改善するための生分解性材料内のマイクロ粒子から構成される生物活性剤送達系（Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles）」と題する米国特許第６，５８９，５４９号（Macromed, Inc.）；「非線形親水性疎水性マルチブロックコポリマーのナノ粒子及びマイクロ粒子（Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilichydrophobic multiblock copolymers）」と題する
米国特許第６，００７，８４５号及び米国特許第５，５７８，３２５号（Massachusetts Institute of Technology）；「眼周囲又は結膜下投与のための眼科用デポー配合物（Ophthalmic depot formulations for periocular or subconjunctival administration）」
と題する米国特許出願公開第２００４０２３４６１１号、米国特許出願公開第２００８０３０５１７２号、米国特許出願公開第２０１２０２６９８９４号及び米国特許出願公開第２０１３０１２２０６４号（Novartis Ag）；「ブロックポリマー（Block polymer）」と題する米国特許第６，４１３，５３９号（Poly-Med, Inc.）；「炎症を改善するための薬剤の送達（Delivery of an agent to ameliorate inflammation）」と題する米国特許出
願公開第２００７００７１７５６号（Peyman）；「注射用デポー配合物、及びナノ粒子を含む難溶性薬物の持続放出をもたらす方法（Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles）」と題する米国特許出願公開第２００８０１６６４１１号（Pfizer, Inc.）；「生物活性分子の送達の向上のための方法及び組成物（Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules）」と題する米国特許第６，７０６，２８９号（PR Pharmaceuticals, Inc.）；並びに「薬物送達用のマトリックスを含有するマイクロ粒子
（Microparticle containing matrices for drug delivery）」と題する米国特許第８，
６６３，６７４号（Surmodics）が挙げられる。
選択される障害の治療のための活性化合物の使用
一態様では、有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、炎症状態若しくは免疫状態である医学的障害、補体Ｄ因子関連障害又は代替的な補体経路関連障害を含む補体カスケード（機能不全カスケードを含む）によって媒介される障害、正常補体活性に関与若しくは応答する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常、又は外科手術若しくは他の医療処置、若しくは医薬品若しくはバイオ医薬品の投与、輸血、若しくは他の同種組織若しくは流体の投与等の医療に対する望ましくない補体媒介応答の治療に使用される。
一実施形態では、障害は脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変及び肝不全から選択される。本発明の一実施形態では
、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって、宿主における脂肪肝疾患を治療する方法が提供される。
別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は外科手術又は他の医療処置の前又はその最中に免疫応答を調節するために使用される。非限定的な一例は、同種組織移植の結果として生じる一般的な合併症であり、輸血の結果としても生じ得る急性又は慢性移植片対宿主病に関連した使用である。
一実施形態では、本発明は、皮膚筋炎の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって皮膚筋炎を治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、筋萎縮性側索硬化症の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって筋萎縮性側索硬化症を治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血又は血液透析の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血又は血液透析を治療又は予防する方法を提供する。
別の実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって、宿主における医薬品又は生物学的製剤の投与（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法又はモノクローナル抗体療法）に応答したサイトカイン反応又は炎症反応を治療又は予防する方法が提供される。様々なタイプのサイトカイン反応又は炎症反応が生物学的製剤の投与等の多数の因子に応答して生じ得る。一実施形態では、サイトカイン反応又は炎症反応はサイトカイン放出症候群である。一実施形態では、サイトカイン反応又は炎症反応は腫瘍崩壊症候群（これもサイトカイン放出をもたらす）である。サイトカイン放出症候群の症状は発熱、頭痛及び皮膚発疹から気管支痙攣、低血圧、更には心停止に及ぶ。重症サイトカイン放出症候群はサイトカインストームと称され、致死的であり得る。
致死的サイトカインストームは幾つかのモノクローナル抗体治療剤の注入に応答することが観察されている。Abramowicz D, et al. "Release of tumor necrosis factor, interleukin-2, and gamma-interferon in serum after injection of OKT3 monoclonal antibody in kidney transplant recipients" Transplantation (1989) 47(4):606-8；Chatenoud L, et al. "In vivo cell activation following OKT3 administration. Systemic cytokine release and modulation by corticosteroids" Transplantation (1990) 49(4):697-702；及びLim LC, Koh LP, and Tan P. "Fatal cytokine release syndrome with chimeric anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in a 71-year-old patient with chronic lymphocytic leukemia" J. Clin Oncol. (1999) 17(6):1962-3を参照されたい。
二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）を受ける患者において有害免疫応答を調節するための本明細書に記載の活性化合物、又はその塩若しくは組成物の使用も本明細書で企図される。二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーは、癌細胞の表面上の特異抗原を標的とし、結合するＴ細胞を指向する。例えば、ＢｉＴＥであるブリナツモマブ（Amgen）が近
年、フィラデルフィア染色体陰性再発性又は不応性急性リンパ芽球性白血病における二次療法として認可されている。ブリナツモマブは４週間のサイクルで持続静脈内注入によって与えられる。ＢｉＴＥ剤の使用は、サイトカイン放出症候群を含む有害免疫応答と関連付けられている。ＡＣＴと関連したＣＲＳにおいて最も顕著に上昇するサイトカインには
ＩＬ－１０、ＩＬ－６及びＩＦＮ－γが含まれる（Klinger et al., Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous
infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab. Blood (2012) 119:6226-6233）。
別の実施形態では、障害は上強膜炎、特発性上強膜炎、前部上強膜炎又は後部上強膜炎である。一実施形態では、障害は特発性前部ブドウ膜炎、ＨＬＡ－Ｂ２７関連ブドウ膜炎、ヘルペス性角膜ブドウ膜炎、ポスナーシュロスマン症候群、フックス異色性虹彩毛様体炎又はサイトメガロウイルス前部ブドウ膜炎である。
一実施形態では、本発明は、Ｃ３腎症の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによってＣ３腎症を治療又は予防する方法を提供する。一実施形態では、障害はデンスデポジット病（ＤＤＤ）及びＣ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）から選択される。
一実施形態では、本発明は、ＩＣ－ＭＰＧＮの治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによってＩＣ－ＭＰＧＮを治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、関節リウマチの治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって関節リウマチを治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、多発性硬化症の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、重症筋無力症の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって重症筋無力症を治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を治療又は予防する方法を提供する。
また別の実施形態では、本発明は、下記の障害の治療又は予防を必要とする被験体に有
効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって障害を治療又は予防する方法を提供する。この障害には、硝子体炎、サルコイドーシス、梅毒、結核又はライム病；網膜血管炎、イールズ病、結核、梅毒又はトキソプラズマ症；視神経網膜炎、ウイルス性網膜炎又は急性網膜壊死；水痘帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、扁平苔癬又はデング関連疾患（例えば、デング出血熱）；仮面症候群、接触皮膚炎、外傷誘発性炎症、ＵＶＢ誘発性炎症、湿疹、環状肉芽腫又は座瘡が含まれる。
付加的な実施形態では、障害は以下のものから選択される：急性心筋梗塞、動脈瘤、心肺バイパス、拡張心筋症、心肺バイパス手術時の補体活性化、冠動脈疾患、ステント留置又は経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄；抗体媒介性移植片拒絶反応、アナフィラキシーショック、アナフィラキシー、同種移植、液性及び血管性移植片拒絶反応、移植片機能不全、移植片対宿主病、グレーブス病、医薬品副作用又は慢性移植片血管障害；アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性神経炎、薬物アレルギー、放射線誘発性肺損傷、好酸球性肺炎、Ｘ線撮影造影剤アレルギー、閉塞性細気管支炎又は間質性肺炎；パーキンソン認知症複合、散発性前頭側頭型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、経原線維変化型老年認知症（tangle only dementia）、脳アミロイド血管症、脳血管障害、或る特定の形態の前頭側頭型認知症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、認知症を伴うＰＤ（ＰＤＤ）、嗜銀顆粒性認知症、拳闘家認知症、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）又は多発梗塞性認知症；クロイツフェルト－ヤコブ病、ハンチントン病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、多発性筋炎、脳炎後パーキンソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、神経再生又は石灰化を伴うびまん性神経原線維変化。
一実施形態では、障害は以下のものから選択される：アトピー性皮膚炎、皮膚炎、皮膚筋炎、水疱性類天疱瘡、強皮症、強皮皮膚筋炎、乾癬性関節炎、尋常性天疱瘡、円板状エリテマトーデス、皮膚ループス、凍瘡状エリテマトーデス又はエリテマトーデス－扁平苔癬オーバーラップ症候群；クリオグロブリン血症性血管炎、腸間膜／腸血管障害、末梢血管障害、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（ＡＡＶ）、ＩＬ－２誘発性血管漏出症候群又は免疫複合体性血管炎；血管性浮腫、血小板減少（ＨＥＬＬＰ）症候群、鎌状赤血球病、血小板不応状態、赤血球円柱、又は典型若しくは感染性溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）；血尿、出血性ショック、薬物誘発性血小板減少症、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、高窒素血症、血管炎及び／又はリンパ管炎、回転性粥腫切除術又は遅発性溶血性輸血反応；イギリス型アミロイド血管症、バージャー病、水疱性類天疱瘡、Ｃ１ｑ腎症、癌又は劇症型抗リン脂質抗体症候群。
別の実施形態では、障害は以下のものから選択される：滲出型（exudative）ＡＭＤ、
萎縮型（non-exudative）ＡＭＤ、脈絡網膜変性、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、脈絡膜炎
、ＲＰＥ機能の喪失、失明（視力又は視野の喪失を含む）、ＡＭＤによる失明、光曝露に応答した網膜損傷、網膜変性、網膜剥離、網膜機能不全、網膜血管新生（ＲＮＶ）、未熟児網膜症、病的近視又はＲＰＥ変性；偽水晶体性水疱性角膜症、症候性黄斑変性関連障害、視神経変性、光受容体変性、錐体変性、光受容細胞喪失、扁平部炎、強膜炎、増殖性硝子体網膜症又は眼ドルーゼンの形成；慢性蕁麻疹、チャーグ－ストラウス症候群、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、クリオグロブリン血症、毛様体炎、ブルッフ膜の損傷、デゴス病、糖尿病性血管症、肝酵素の上昇、内毒素血症、表皮水疱症又は後天性表皮水疱症；本態性混合型クリオグロブリン血症、過剰な血中尿素窒素－ＢＵＮ、巣状分節性糸球体硬化症、ゲルストマン－シュトロイスラー－シャインカー病、巨細胞性動脈炎、痛風、ハラーフォルデン－シュパッツ病、橋本甲状腺炎、ヘノッホ－シェーンライン紫班病性腎炎又は異常尿沈渣；肝炎、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎又はヒト
免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、より一般には、例えばフラビウイルス科、レトロウイルス科、コロナウイルス科、ポックスウイルス科、アデノウイルス科、ヘルペスウイルス科、カリシウイルス科、レオウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、オルソミクソウイルス科、ラブドウイルス科又はヘパドナウイルス科から選択されるウイルスの感染；髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、志賀毒素大腸菌関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ－ＨＵＳ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、連鎖球菌性又は連鎖球菌感染後糸球体腎炎。
更なる実施形態では、障害は以下のものから選択される：高脂血症、高血圧、低アルブミン血症、血液量減少性ショック、低補体血症性蕁麻疹様血管炎症候群、低フォスファターゼ症（hypophosphastasis）、血液量減少性ショック、特発性肺炎症候群又は特発性肺
線維症；封入体筋炎、腸虚血、虹彩毛様体炎、虹彩炎、若年性慢性関節炎、川崎病（動脈炎）又は脂質尿症；膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）Ｉ、顕微鏡的多発性血管炎、混合型クリオグロブリン血症、モリブデン補因子欠損症（ＭｏＣＤ）Ａ型、膵炎、脂肪織炎、ピック病、結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）、進行性皮質下グリオーシス、タンパク尿症、糸球体濾過量（ＧＦＲ）の低下又は腎血管障害；多臓器不全、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、筋強直性ジストロフィー、ニーマン－ピック病Ｃ型、慢性脱髄疾患又は進行性核上性麻痺；脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、脊椎関節症、ライター症候群、自然流産、習慣性流産、子癇前症、シヌクレイン病、高安動脈炎、産後甲状腺炎、甲状腺炎、Ｉ型クリオグロブリン血症、ＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、ＩＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、潰瘍性大腸炎、尿毒症、蕁麻疹、静脈ガス塞栓（ＶＧＥ）又はウェゲナー肉芽腫症；フォンヒッペル－リンドウ病、眼のヒストプラスマ症、硬性ドルーゼン、軟性ドルーゼン、色素クランピング（pigment clumping）、又は光受容体及び／又は網膜色素上皮（ＲＰＥ）の喪失。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は自己免疫性卵巣炎、子宮内膜症、自己免疫性精巣炎、オード甲状腺炎（Ord's thyroiditis）、自己
免疫性腸症、セリアック病、橋本脳症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＬＳ）（ヒューズ症候群）、再生不良性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群（カナル－スミス症候群）、自己免疫性好中球減少症、エヴァンズ症候群、悪性貧血、赤芽球癆、血小板減少症、有痛脂肪症（ダーカム病）、成人発症スチル病、強直性脊椎炎、ＣＲＥＳＴ症候群、薬剤誘発性ループス、好酸球性筋膜炎（シュルマン症候群）、フェルティ症候群、ＩｇＧ４関連疾患、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、回帰性リウマチ（ヘンチ－ローゼンバーグ症候群）、パリー－ロンバーグ症候群、パーソナージュ－ターナー症候群、再発性多発性軟骨炎（マイエンブルグ－アルテル－ユーリンガー症候群）、後腹膜線維症、リウマチ熱、シュニッツラー症候群、線維筋痛、ニューロミオトニア（アイザックス病（Isaac’s disease））、傍腫瘍性変性症（paraneoplastic degeneration）、自己免疫性内耳疾患、メニエール病
、間質性膀胱炎、自己免疫性膵炎、ジカウイルス関連障害、チクングニヤウイルス関連障害、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＡ血管炎、リウマチ性多発筋痛症、リウマチ性血管炎、円形脱毛症、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、疱疹状皮膚炎、結節性紅斑、妊娠性類天疱瘡、化膿性汗腺炎、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、限局性強皮症、筋炎、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、白斑心筋梗塞後症候群（ドレスラー症候群）、心膜切開後症候群、自己免疫性網膜症、コーガン症候群、グレーブス眼症、木質結膜炎、モーレン潰瘍、オプソクローヌスミオクローヌス症候群、視神経炎、網膜蝸牛脳血管症（retinocochleocerebral vasculopathy）（スザック症候群）、交感性眼炎、トロサ－ハント症候群、間質性肺疾患、抗合成酵素症候群、アジソン病、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）Ｉ型、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）ＩＩ型、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）ＩＩＩ型、散在性硬化症（多発性硬化症、パターンＩＩ）、急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）、若年性関節リウマチ、付着部炎関連関節炎、反応性関節炎（ライター症候群）、自己免疫性肝炎又はルポイド肝炎、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＳ）、原発性硬化性胆管
炎、顕微鏡的大腸炎、潜在性ループス（latent lupus）（未分化結合組織病（ＵＣＴＤ））、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性運動性軸索型ニューロパチー、抗ｎ－メチル－Ｄ－アスパルテート受容体脳炎、バロー同心円性硬化症（シルダー病）、ビッカースタッフ脳炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、特発性炎症性脱髄疾患、ランバート－イートン筋無力症候群、オシュトラン症候群（Oshtoran syndrome）、小児自己免疫性溶連菌関連
性神経精神障害（ＰＡＮＤＡＳ）、進行性炎症性神経障害、むずむず脚症候群、スティッフパーソン症候群、シデナム症候群、横断性脊髄炎、ループス血管炎、白血球破砕性血管炎、顕微鏡的多発性血管炎、多発性筋炎、又は眼の虚血再灌流傷害から選択される障害の治療又は予防に有用である。
本明細書に開示される組成物及び方法によって治療され得る眼障害の例としては、アメーバ性角膜炎、真菌性角膜炎、細菌性角膜炎、ウイルス性角膜炎、オンコセルカ性（onchorcercal）角膜炎、細菌性角結膜炎、ウイルス性角結膜炎、角膜ジストロフィー疾患、フックス内皮ジストロフィー、シェーグレン症候群、スティーブンス－ジョンソン症候群、自己免疫性ドライアイ疾患、環境性ドライアイ疾患、角膜血管新生疾患、角膜移植後拒絶反応の予防及び治療、自己免疫性ブドウ膜炎、感染性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎（トキソプラズマ症を含む）、汎ブドウ膜炎、硝子体又は網膜の炎症性疾患、眼内炎の予防及び治療、黄斑浮腫、黄斑変性、加齢黄斑変性、増殖性及び非増殖性糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症、網膜の自己免疫疾患、原発性及び転移性眼内黒色腫、他の眼内転移性腫瘍、開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、並びにそれらの組合せが挙げられる。
更なる実施形態では、障害は緑内障、糖尿病性網膜症、水疱形成皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天痘瘡及び表皮水疱症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、フォークト－小柳－原田症候群、中間部ブドウ膜炎、散弾状網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症、及び網膜静脈閉塞症又は網膜中心静脈閉塞症（ＣＶＲＯ）から選択される。
幾つかの実施形態では、補体媒介疾患は眼疾患（早期又は新生血管加齢黄斑変性、及び地図状萎縮を含む）、自己免疫疾患（関節炎、関節リウマチを含む）、呼吸器疾患、心血管疾患を含む。他の実施形態では、本発明の化合物は、肥満及び他の代謝障害を含む脂肪酸代謝と関連する疾患及び障害の治療への使用に好適である。
また、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物によって治療又は予防され得る障害としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：遺伝性血管浮腫、毛細血管漏出症候群、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）；神経障害、ギランバレー症候群、中枢神経系の疾患及び他の神経変性状態、糸球体腎炎（膜性増殖性糸球体腎炎を含む）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、組織再生及び神経再生、又はバラキア－シモンズ症候群；敗血症の炎症作用、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、不適切な又は望ましくない補体活性化の障害、ＩＬ－２療法時のインターロイキン－２誘発性毒性、炎症性障害、自己免疫疾患の炎症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、関節炎、免疫複合体障害及び自己免疫疾患、全身性ループス又はエリテマトーデス；虚血／再灌流傷害（Ｉ／Ｒ傷害）、心筋梗塞、心筋炎、虚血後再灌流状態、バルーン血管形成術、アテローム性動脈硬化症、心肺バイパス又は腎臓バイパスにおけるポンプ後症候群、腎虚血、大動脈再建術後の腸間膜動脈再灌流、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性心臓病、虚血－再灌流傷害、肥満又は糖尿病；アルツハイマー型認知症、脳卒中、統合失調症、外傷性脳損傷、外傷、パーキンソン病、癲癇、移植片拒絶反応、流産の予防、生体材料反応（例えば血液透析、インプラントにおける）、超急性同種移植片拒絶反応、異種移植片拒絶反応、移植、乾癬、熱傷、火傷又は凍傷を含む熱損傷、又は圧挫損傷；喘息、アレルギー、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、成人呼吸窮迫症候群、呼吸困難、喀血、
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、肺塞栓症及び梗塞、肺炎、線維形成塵疾患（fibrogenic dust diseases）、不活性塵及び無機物（例えばケイ素、炭塵、ベリリウム及びアスベスト）、肺線維症、有機塵疾患、化学傷害（刺激性ガス及び化学物質、例えば塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア及び塩酸による）、煙損傷、熱損傷（例えば火傷、凍傷（freeze））、気管支収縮、過敏性肺臓炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群（抗糸球体基底膜腎炎）、肺血管炎、微量免疫型血管炎又は免疫複合体関連炎症。
一実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与を含む、宿主における鎌状赤血球を治療する方法が提供される。一実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与を含む、宿主における免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）又は特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）を治療する方法が提供される。一実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与を含む、宿主におけるＡＮＣＡ－血管炎を治療する方法が提供される。一実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与を含む、宿主におけるＩｇＡ腎症を治療する方法が提供される。一実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与を含む、宿主における急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）を治療する方法が提供される。一実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与を含む、宿主におけるループス腎炎を治療する方法が提供される。一実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与を含む、宿主における出血性デング熱を治療する方法が提供される。
付加的な代替的な実施形態では、本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物は、自己免疫障害の治療に使用される。
補体経路は、微生物及び損傷細胞を身体から除去する抗体及び食細胞の能力を高める。補体経路は自然免疫系の一部であり、健常個体における不可欠のプロセスである。補体経路を阻害することで身体の免疫系応答が減少する。したがって、本発明の目的は、効果的な用量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を、自己免疫障害の治療を必要とする被験体に投与することによって自己免疫障害を治療することである。
一実施形態では、自己免疫障害は補体系の活性によって引き起こされる。一実施形態では、自己免疫障害は補体副経路の活性によって引き起こされる。一実施形態では、自己免疫障害は古典補体経路の活性によって引き起こされる。別の実施形態では、自己免疫障害は、Ｔリンパ球の過剰増殖又はサイトカインの過剰産生等の補体系とは直接関連しない作用機構によって引き起こされる。
自己免疫障害の非限定的な例としては、ループス、同種移植片拒絶反応、自己免疫性甲状腺疾患（グレーブス病及び橋本甲状腺炎等）、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎及び終末回腸炎を含む）、糖尿病、多発性硬化症、悪性貧血、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス及び強皮症が挙げられる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物、又はその塩若しくは組成物はループスの治療に使用される。ループスの非限定的な例としては、エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状エリテマトーデス、凍瘡状エリテマトーデス、又はエリテマトーデス－扁平苔癬オーバーラップ症候群が挙げられる。
エリテマトーデスは、全身性障害及び皮膚障害の両方を含む包括的な疾患カテゴリーである。全身形態の疾患が皮膚及び全身の兆候を有し得る。しかしながら、全身病変を伴わずに皮膚病変のみが見られる疾患の形態も存在する。例えば、ＳＬＥは主に女性に生じ、関節症状、蝶形紅斑、再発性胸膜炎、心膜炎、全身性リンパ節腫大、脾腫、並びにＣＮＳ障害及び進行性腎不全を特徴とする原因不明の炎症性障害である。大半の患者（９８％超）の血清が抗ＤＮＡ抗体を含む抗核抗体を含有する。高力価の抗ＤＮＡ抗体が本質的にＳＬＥに特異的である。この疾患に対する従来の治療はコルチコステロイド又は免疫抑制剤の投与であった。
３つの形態の皮膚ループス：慢性皮膚ループス（円板状エリテマトーデス又はＤＬＥとしても知られる）、亜急性皮膚ループス及び急性皮膚ループスが存在する。ＤＬＥは紅斑、毛孔性角栓、鱗屑、毛細血管拡張及び萎縮を示す境界の明瞭な斑及びプラークを有する、主として皮膚に影響を及ぼす外観を損なう慢性障害である。この病態は日光曝露によって引き起こされることが多く、初期の病変は、直径が５ｍｍ～１０ｍｍであり、毛孔性角栓を示す紅斑様、円形の落屑性丘疹である。ＤＬＥ病変は最も一般的には頬、鼻、頭皮及び耳に見られるが、体幹上部、四肢伸側及び口腔粘膜にわたって全身性でもあり得る。無治療で放置した場合、中心病変は萎縮し、傷痕が残る。ＳＬＥとは異なり、二本鎖ＤＮＡに対する抗体（例えば、ＤＮＡ結合試験）は、ほぼ例外なくＤＬＥには見られない。
多発性硬化症は、Ｔリンパ球依存性であると考えられている自己免疫性脱髄障害である。ＭＳは概して、再発－寛解型の経過又は慢性進行性の経過を示す。ＭＳの病因は不明であるが、ウイルス感染、遺伝的素因、環境及び自己免疫の全てがこの障害に寄与するようである。ＭＳ患者における病変は、主にＴリンパ球が媒介する小膠細胞及び浸潤マクロファージの浸潤物を含有する。ＣＤ４＋ Ｔリンパ球がこれらの病変に存在する主要細胞型である。ＭＳ病変の特徴は、ＭＲＩスキャンにおいて見られる通常の白質との境界が極めて明瞭な脱髄の領域であるプラークである。ＭＳプラークの組織学的所見は疾患の段階の違いによって異なる。活動性病変では血液脳関門が損傷を受け、それにより血清タンパク質が細胞外空間へと溢出する。炎症細胞は血管周囲カフ中及び白質全体に見ることができる。ＣＤ４＋ Ｔ細胞、特にＴｈ１はプラークの端の後毛細血管細静脈の周囲に蓄積し、白質中にも散在する。活動性病変では接着分子、並びにリンパ球及び単球の活性化のマーカー、例えばＩＬ２－Ｒ及びＣＤ２６の上方調節も観察されている。活動性病変における脱髄は希突起膠細胞の破壊を伴わない。対照的に、疾患の慢性期には、病変は希突起膠細胞の喪失、ひいては血中のミエリン希突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）抗体の存在を特徴とする。
糖尿病は１型又は２型糖尿病のいずれかを指し得る。一実施形態では、本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を、１型糖尿病を有する患者の治療に効果的な用量で与える。一実施形態では、本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を、２型糖尿病を有する患者の治療に効果的な用量で与える。
１型糖尿病は自己免疫疾患である。自己免疫疾患は、感染と闘う身体の系（免疫系）が身体の一部と敵対する場合に生じる。この場合、膵臓はインスリンを殆ど又は全く産生しない。
併用療法
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、例えば本明細書に挙げられる障害の治療のために、有効量の少なくとも１つの付加的な治療剤と組み合わせて若しくは交互に、又はその先、同時若しくは後に提供することができる。かかる併用療法のための第２の活性薬剤の非限定的な例を下記に提示する。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物、又はその塩若しくは組成物を、少なくとも１つの付加的な補体系の阻害剤又は異なる生物学的作用機構を有する第２の活性化合物と組み合わせて又は交互に提供することができる。下記及び本明細書中の説明は概して、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を指す用語のいずれかが使用される場合には、特に明記しない又は本文と矛盾しない限りにおいて、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ又は組成物が含まれると考えられることを理解すべきである。
非限定的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物はプロテアーゼ阻害剤、可溶性補体レギュレーター、治療抗体（モノクローナル又はポリクローナル）、補体成分阻害剤、受容体アゴニスト又はｓｉＲＮＡとともに提供することができる。
他の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物はインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブを含むが、これらに限定されない腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対する抗体、又はエタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ）等の受容体融合タンパク質と組み合わせて又は交互に投与される。
別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物はリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）又はイブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）を含むが、これらに限定されない抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて又は交互に投与することができる。
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）及びシルツキシマブ（Ｓｙｌｖａｎｔ）を含むが、これらに限定されない抗ＩＬ６抗体と組み合わせて又は交互に投与することができる。
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、セクキヌマブ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）を含むが、これに限定されないＩＬ１７阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）を含むが、これに限定されないｐ４０（ＩＬ１２／ＩＬ２３）阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、リサンキズマブを含むが、これに限定されないＩＬ２３阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は抗インターフェロンα抗体、例えば、限定されるものではないが、シファリムマブと組み合わせて又は交互に投与することができる。
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物はキナーゼ阻害剤、例えば、限定されるものではないが、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤、例えば、限定されるものではないが、トファシチニブ（Ｘｅｌｉａｎｚ）と組み合わせて又は交互に投与することができる。代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物はＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、例えば、限定されるものではないが、バリシチニブと組み合わせて又は交互に投与することができる。
代替的な実施形態では、本明細書に記載される活性化合物は抗ＶＥＧＦ剤、例えば、限
定されるものではないが、アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（商標）；Regeneron Pharmaceuticals）；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）：Genentech及びNovartis）；ペガプタニブ（Ｍａｃｕｇｅｎ（商標）；OSI Pharmaceuticals及びPfizer）；ベバシズマブ
（Ａｖａｓｔｉｎ；Genentech／Roche）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）；スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ）；パゾパニブ；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）；ポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ）；レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ）；カボザンチニブ（Ａｂｏｍｅｔｙｘ；Ｃｏｍｅｔｒｉｑ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ）；レンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ）；ｚｉｖ－アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ）；セジラニブ（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ）；酢酸アネコルタブ、乳酸スクアラミン及びコルチコステロイドと組み合わせて又は交互に投与することができる。
別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。チェックポイント阻害剤の非限定的な例としては、抗ＰＤ－１又は抗ＰＤＬ１抗体、例えばニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４（AstraZeneca及びMedImmune）、ＰＦ－０６８０１５９１（Pfizer）、ＭＥＤＩ０６８０（AstraZeneca）、Ｐ
ＤＲ００１（Novartis）、ＲＥＧＮ２８１０（Regeneron）、ＳＨＲ－１２－１（Jiangsu
Hengrui Medicine Company及びIncyte Corporation）、ＴＳＲ－０４２（Tesaro）、及
びＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ－１７０（Curis Inc.）、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びＫＮ０３５、又は抗ＣＴＬＡ４抗体、例えばイピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４及びＡＧＥＮ２０４１（Agenus）が挙げられる。
本明細書に記載の活性化合物と組み合わせて使用することができる活性薬剤の非限定的な例は以下の通りである：
プロテアーゼ阻害剤：血漿由来Ｃ１－ＩＮＨ濃縮物、例えばＣｅｔｏｒ（商標）（Sanquin）、Ｂｅｒｉｎｅｒｔ－Ｐ（商標）（CSL Behring、Lev Pharma）及びＣｉｎｒｙｚｅ（商標）；組み換えヒトＣ１阻害剤、例えばＲｈｕｃｉｎ（商標）；リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（商標）、Abbvie, Inc.）；
可溶性補体調節因子：可溶性補体受容体１（ＴＰ１０）（Avant Immunotherapeutics）、ｓＣＲ１－ｓＬｅｘ／ＴＰ－２０（Avant Immunotherapeutics）、ＭＬＮ－２２２２／ＣＡＢ－２（Millenium Pharmaceuticals）、Ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（Inflazyme Pharmaceuticals）；
治療用抗体：エクリズマブ／Ｓｏｌｉｒｉｓ（Alexion Pharmaceuticals）；パキセリズ
マブ（Alexion Pharmaceuticals）；オファツムマブ（Genmab A/S）；ＴＮＸ－２３４（Tanox）；ＴＮＸ－５５８（Tanox）；ＴＡ１０６（Taligen Therapeutics）；ニュートラ
ツマブ（G2 Therapies）；抗プロパージン（Novelmed Therapeutics）；ＨｕＭａｘ－Ｃ
Ｄ３８（Genmab A/S）；
補体成分阻害剤：Ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ／ＰＯＴ－４（Potentia Pharmaceuticals）；ＡＲＣ１９０５（Archemix）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ－１、ＡＰＬ－２（Appelis）；ＣＰ
４０／ＡＭＹ－１０１、ＰＥＧ－Ｃｐ４０（Amyndas）；
ＰＤＧＦ阻害剤：トシル酸ソラフェニブ；メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；リンゴ酸スニチニブ；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；アキシチニブ；イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；ニンテダニブ（ＢＩＢＦ １１２０）；パゾパニブＨＣｌ（ＧＷ７８６０３４ ＨＣｌ）；ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８、ＣＨＩＲ－２５８）；リニファニブ（ＡＢＴ－８６９）；クレノラニブ（ＣＰ－８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；チボザニブ（ＡＶ－９５１）；二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ－７０６）；アムバチニブ（ＭＰ－４７０）；ＴＳＵ－６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）；ＣＰ－６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ（Telatinib）；ＰＰ１２１；パゾパニブ；ＫＲＮ ６３３；ドビチニ
ブ（ＴＫＩ－２５８）二乳酸；ＭＫ－２４６１；チルホスチン（ＡＧ １２９６）；乳酸
ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）；センノシドＢ；スニチニブ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジル；
抗Ｈ因子剤又は抗Ｂ因子剤：抗ＦＢ ｓｉＲＮＡ（Alnylam）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Genentech/Roche）；ＣＦＢ及びＣＦＤに対するＳＯＭＡｍｅｒｓ（SomaLogic）；ＴＡ１０
６（Alexion Pharmaceuticals）；５Ｃ６及びＡＭＹ－３０１（Amyndas）；
補体Ｃ３又はＣＡＰ Ｃ３転換酵素標的分子：ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Alexion）
；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Alexion Pharmaceuticals）；ナファモスタット（ＦＵ
Ｔ－１７５、フサン）（鳥居薬品株式会社）；Ｂｉｋａｃｉｏｍａｂ、ＮＭ９３０８（Novelmed）；ＣＶＦ、ＨＣ－１４９６（InCode）；ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Alexion Pharmaceuticals）；ｒＦＨ（Optherion）；Ｈ１７ Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（EluSys Therapeutics）；Ｍｉｎｉ－ＣＦＨ（Amyndas）；Ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ－１１３５）（Celldex）；ＣＲＩｇ／ＣＦ
Ｈ；抗ＣＲ３、抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１ｓ及び抗Ｃ１ｎ分子：Ｃｙｎｒｙｚｅ（ViroPharma/Baxter）；ＴＮＴ００３（True North）；ＯＭＳ７２１（Omeros）；ＯＭＳ９０６（Omeros）；及びＩｍｐｒｉｍｅ ＰＧＧ（Biothera）；
受容体アゴニスト：ＰＭＸ－５３（Peptech Ltd.）；ＪＰＥ－１３７（Jerini）；ＪＳＭ－７７１７（Jerini）；
その他：組み換えヒトＭＢＬ（ｒｈＭＢＬ；Enzon Pharmaceuticals）；サリドマイド、
レナリドミド、ポマリドミド等のイミド及びグルタルイミド誘導体。本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物と組み合わせて又は交互に使用することができる付加的な非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。

Figure 0007390449000403
Figure 0007390449000404


Figure 0007390449000405
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、投与されるプロテアーゼ阻害剤を代謝する酵素を阻害する化合物とともに提供することができる。一実施形態では、化合物又は塩はリトナビルとともに提供することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、補体Ｃ５阻害剤又はＣ５転換酵素阻害剤と組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体因子Ｃ５に対し、Alexion PharmaceuticalsによってＳｏｌｉｒｉｓという商品名で製造及び販売されているモ
ノクローナル抗体であるエクリズマブと組み合わせて提供することができる。エクリズマブは、米国ＦＤＡによってＰＮＨ及びａＨＵＳの治療に認可されている。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体Ｄ因子を阻害する化合物とともに提供することができる。本発明の一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、Ｄ因子の強力な阻害剤である縮合二環式環化合物を記載しているBiocryst Pharmaceuticalsの「補体、凝固物及びカリクレイン経路に有用な化合物、並びにその調製方法（Compounds useful in the complement, coagulate and kallikrein pathways and method for their preparation）」と題する非特許文献１；或る特定のＤ因子阻害剤を記載しているNovartisの「加齢黄斑変性の治療に有用なインドール化合物又はそのアナログ（Indole compounds or analogues thereof useful
for the treatment of age-related macular degeneration）」と題する特許文献２；Novartisの特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、Bristol-Myers Squibbの「アンドロゲン
受容体機能の開鎖プロリル尿素関連モジュレーター（Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function）」と題する特許文献２０；日本たばこ産業
株式会社の「アミド誘導体及びノシセプチンアンタゴニスト（Amide derivatives and nociceptin antagonists）」と題する特許文献２１；Ferring B.V.及び山之内製薬株式会社の「ＣＣＫ及び／又はガストリン受容体リガンド（CCK and/or gastrin receptor ligands）」と題する特許文献２２；Alexion Pharmaceuticalsの「糸球体腎炎及び他の炎症性疾患の治療のための方法及び組成物（Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases）」と題する特許文献２３；又はAchillion Pharmaceuticalsによって出願された「補体媒介障害の治療のためのアルキン化
合物（Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題す
る特許文献２４；「補体媒介障害の治療のためのアミド化合物（Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献２５；「補体媒介障害の治療のためのアミノ化合物（Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated
Disorders）」と題する特許文献２６；「補体媒介障害の治療のためのカルバメート、エステル及びケトン化合物（Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献２７；「補体媒介障害の治療のた
めのアリール、ヘテロアリール及び複素環式化合物（Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献
２８；「補体媒介障害の治療のためのエーテル化合物（Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する非特許文献２９；「補体媒介障害の治療のためのホスホネート化合物（Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献３０；及び「補体媒介障害の治療のための化合物（Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献３１に記載される化合物と組み合わせて又は交互に使用することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は抗炎症薬、抗菌剤、抗血管新生剤、免疫抑制剤、抗体、ステロイド、眼圧降下薬又はそれらの組合せと組み合わせて投与される。このような薬剤の例としては、アミカシン、酢酸アネコルタブ、アントラセンジオン、アントラサイクリン、アゾール、アムホテリシンＢ、ベバシズマブ、カンプトテシン、セフロキシム、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、ジグルコン酸クロルヘキシジン、クロトリマゾール、クロトリマゾールセファロスポリン、コルチコステロイド、デキサメタゾン、デサメタゾン（desamethazone）、エコナゾール、
セフタジジム、エピポドフィロトキシン、フルコナゾール、フルシトシン、フルオロピリミジン、フルオロキノリン、ガチフロキサシン、グリコペプチド、イミダゾール、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、レボフロキサシン、マクロライド、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、モキシフロキサシン、ナタマイシン、ネオマイシン、ナイスタチン、オフロキサシン、ポリヘキサメチレンビグアニド、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、ペガプタニブ、白金アナログ、ポリミキシンＢ、イセチオン酸プロパミジン、ピリミジンヌクレオシド、ラニビズマブ、乳酸スクアラミン、スルホンアミド、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアゾール、バンコマイシン、抗血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）薬、ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦ抗体フラグメント、ビンカアルカロイド、チモロール、ベタキソロール、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、ブリモニジン、ドルゾラミド、アセタゾラミド、ピロカルピン、シプロフロキサシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、ボリコナゾール、ガンシクロビル、シドフォビル、ホスカルネット、ジクロフェナク、ネパフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、フルオロメトロン、リメキソロン、アネコルタブ、シクロスポリン、メトトレキサート、タクロリムス、抗ＰＤＧＦＲ分子及びそれらの組合せが挙げられる。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は少
なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。非限定的な例である免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ（商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン又はその誘導体、例えばシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス－７、バイオリムス－９、ラパログ、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、キャンパス１Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモド又はそのアナログ、抗ＩＬ－８抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（商標））、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ ＯＫＴ３（商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（商標）、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ－３Ａ、３３Ｂ３．１、１５－デオキシスパガリン、トレスペリムス、レフルノミドＡＲＡＶＡ（商標）、ＣＴＬＡＩ－Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標））、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（商標））、ミゾリビン、メトトレキサート、デキサメタゾン、ＩＳＡｔｘ－２４７、ＳＤＺ ＡＳＭ ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ（商標））、ＣＴＬＡ４ｌｇ（アバタセプト）、ベラタセプト、ＬＦＡ３ｌｇ、エタネルセプト（ImmunexによりＥｎｂｒｅ
ｌ（商標）として販売される）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、抗ＬＦＡ－１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク及びインドメタシン、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）、シルツキシマブ（Ｓｙｌｖａｎｔ）、セクキヌマブ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）、リサンキズマブ、シファリムマブ、アスピリン、並びにイブプロフェンであり得る。
抗炎症剤の例としては、メトトレキサート、デキサメタゾン、デキサメタゾンアルコール、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸フルオロメトロン、フルオロメトロンアルコール、エタボン酸ロテプレドノール、メドリゾン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、ジフルプレドナート、リメキソロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ロドキサミドトロメタミン、アスピリン、イブプロフェン、スプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、テノキシカム、ジクロフェナクナトリウム、フマル酸ケトチフェン、ジクロフェナクナトリウム、ネパフェナク、ブロムフェナク、フルルビプロフェンナトリウム、スプロフェン、セレコキシブ、ナプロキセン、ロフェコキシブ、グルココルチコイド、ジクロフェナク及び任意のそれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物はナプロキセンナトリウム（Ａｎａｐｒｏｘ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、サルサレート（Ｄｉｓａｌｃｉｄ）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、メロキシカム（Ｍｏｂｉｃ）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、ケトロラクトロメタミン（Ｔｏｒａｄｏｌ）、ナプロキセン／エソメプラゾール（Ｖｉｍｏｖｏ）及びジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、並びにそれらの組合せから選択される１つ以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせられる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ω－３脂肪酸又はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストと組み合わせて又は交互に投与される。ω－３脂肪酸はＤＧＡＴを阻害し、ペルオキシソーム及びミトコンドリアのβ酸化を刺激することによって血清トリグリセリドを低減することが知られてい
る。２つのω－３脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）が、ＰＰＡＲ－α及びＰＰＡＲ－γの両方に対して高い親和性を有することが見出されている。海産油（Marine oils）、例えば魚油は、脂質代謝を調節することが見
出されているＥＰＡ及びＤＨＡの良好な供給源である。ω－３脂肪酸は心血管疾患、特に軽症高血圧、高トリグリセリド血症のリスク因子、及び凝固因子ＶＩＩリン脂質複合体活性に対して有益な効果を有することが見出されている。ω－３脂肪酸は血清トリグリセリドを低下させ、血清ＨＤＬ－コレステロールを増大させ、収縮期及び拡張期血圧、並びに脈拍数を低下させ、血液凝固因子ＶＩＩ－リン脂質複合体の活性を低下させる。さらに、ω－３脂肪酸は、何ら重大な副作用を生じることなく良好な耐容性を示すようである。このようなω－３脂肪酸の一形態は、ＤＨＡ及びＥＰＡを含有する魚油に由来するω－３長鎖多価不飽和脂肪酸の濃縮物であり、Ｏｍａｃｏｒ（商標）という商品名で販売されている。このようなω－３脂肪酸の形態は、例えば米国特許第５，５０２，０７７号、同第５，６５６，６６７号及び同第５，６９８，５９４号（その開示が引用することにより本明細書の一部をなす）に記載されている。
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）はレチノイド、ステロイド及び甲状腺ホルモン受容体と関連する核ホルモン受容体スーパーファミリーリガンド活性化転写因子の成員である。異なる遺伝子の産物であり、一般にＰＰＡＲ－α、ＰＰＡＲ－β／δ（又は単にδ）及びＰＰＡＲ－γと指定される３つの異なるＰＰＡＲサブタイプが存在する。ペルオキシソーム活性を刺激する一般的な薬理学的物質群はＰＰＡＲアゴニスト、例えばＰＰＡＲ－αアゴニスト、ＰＰＡＲ－γアゴニスト及びＰＰＡＲ－δアゴニストとして知られる。一部の薬理学的物質はα／γアゴニスト等のＰＰＡＲアゴニストの組合せであり、他の幾つかの薬理学的物質は二重アゴニスト／アンタゴニスト活性を有する。フェノフィブレート、ベザフィブレート、クロフィブレート及びゲムフィブロジル等のフィブレートはＰＰＡＲ－αアゴニストであり、患者においてトリグリセリドに富んだリポタンパク質を減少させ、ＨＤＬを増大させ、アテローム形成性高密度ＬＤＬを減少させるために使用される。フィブレートは通例、かかる患者に経口投与される。フェノフィブレート、すなわち２－［４－（４－クロロベンゾイル）フェノキシ］－２－メチル－プロパン酸１－メチルエチルエステルは、血中トリグリセリド及びコレステロールレベルを低下させるその有効性のために医学有効成分として長年知られている。
一実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、抗ＶＥＧＦ剤と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。抗ＶＥＧＦ剤の非限定的な例としては、アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（商標）；Regeneron Pharmaceuticals）；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）：Genentech及びNovartis）；ペガプタニブ（Ｍａｃｕｇｅｎ（商標）；OSI Pharmaceuticals及びPfizer）；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ；Genentech／Roche）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒ
ｂ）；スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ）；パゾパニブ；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）；ポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ）；レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ）；カボザンチニブ（Ａｂｏｍｅｔｙｘ；Ｃｏｍｅｔｒｉｑ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ）；レンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ）；ｚｉｖ－アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ）；セジラニブ（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ）；酢酸アネコルタブ、乳酸スクアラミン、及びトリアムシノロンアセトニドを含むが、これに限定されないコルチコステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を補体Ｃ５阻害剤、例えばエクリズマブ；ＬＦＧ３１６（Novartis／Morphosys）；抗Ｃ５ ｓｉＲＮ
Ａ（Alnylam）；ＡＲＣ１００５（Novo Nordisk）；Ｃｏｖｅｒｓｉｎ（Volution Immuno
-Pharmaceuticals）；Ｍｕｂｏｄｉｎｅ（Adienne Pharma）；ＲＡ１０１３４８（Ra Pharma）；ＳＯＢＩ００２（Swedish Orphan Biovitrum）；ＳＯＭＡｍｅｒｓ（SomaLogic）；Ｅｒｄｉｇｎａ（Adienne Pharma）；ＡＲＣ１９０５（Opthotech）；ＭＥＤＩ７８１
４（MedImmune）；ＮＯＸ－Ｄ１９（Noxxon）；ＩＦＸ－１、ＣａＣＰ２９（InflaRx）；ＰＭＸ５３、ＰＭＸ２０５（Cephalon、Teva）；ＣＣＸ１６８（ChemoCentryx）；ＡＤＣ－１００４（Alligator Bioscience）；及び抗Ｃ５ａＲ－１５１、ＮＮ８２０９；抗Ｃ５ａＲ－２１５、ＮＮ８２１０（Novo Nordisk）を含むが、これらに限定されない本明細書、及び併用療法に可能な治療剤の非限定的な例と題する上記の表に記載される補体Ｃ５阻害剤と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を抗プロパージン剤、例えばＮＭ９４０１（Novelmed）を含むが、これに限定されない、上記のような抗プロパージン剤と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を補体Ｃ３阻害剤、例えばコンプスタチン又はコンプスタチンアナログ、例えばコンプスタチン／ＰＯＴ－４（Potentia Pharmaceuticals）；ＡＲＣ１９０５（Archemix）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ－１、ＡＰＬ－２（Appelis）；ＣＰ４０／ＡＭＹ－１０１、ＰＥＧ－Ｃｐ４０（Amyndas）；補体Ｃ３又はＣＡＰ Ｃ３転換酵素標的分子：ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Alexion）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Alexion Pharmaceuticals）；ナファモスタット（ＦＵＴ－１７５、フサン）（鳥居薬品株式会社）；Ｂｉｋａｃｉｏｍａｂ、ＮＭ９３０８（Novelmed）；ＣＶＦ、ＨＣ－１４９６（InCode）；ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Alexion Pharmaceuticals）；ｒＦＨ（Optherion）；Ｈ１７ Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（EluSys Therapeutics）；Ｍｉｎｉ－ＣＦＨ（Amyndas）；Ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ－１１３５）（Celldex）；及びＣＲ
Ｉｇ／ＣＦＨを含むが、これらに限定されない上記の補体Ｃ３阻害剤と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を、抗ＦＢ ｓｉＲＮＡ（Alnylam）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Genentech/Roche）；ＣＦＢ及びＣＦＤに対するＳＯＭＡｍｅｒｓ（SomaLogic）；ＴＡ１０６（Alexion Pharmaceuticals）；５Ｃ６及びＡＭＹ－３０１（Amyndas）から選択される抗Ｈ因子剤又は抗Ｂ因子剤と組み合わ
せて投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１ｓ又は抗ＣＲ３分子、例えば、限定されるものではないが、Ｃｙｎｒｙｚｅ（ViroPharma/Baxter）；ＴＮＴ００３（True North）；ＯＭＳ７２１（Omeros）；ＯＭＳ
９０６（Omeros）；及びＩｍｐｒｉｍｅ ＰＧＧ（Biothera）と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を、例えばトシル酸ソラフェニブ；メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；リンゴ酸スニチニブ；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；アキシチニブ；イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；ニンテダニブ
（ＢＩＢＦ １１２０）；パゾパニブＨＣｌ（ＧＷ７８６０３４ ＨＣｌ）；ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８、ＣＨＩＲ－２５８）；リニファニブ（ＡＢＴ－８６９）；クレノラニブ（ＣＰ－８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；チボザニブ（ＡＶ－９５１）；二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ－７０６）；アムバチニブ（ＭＰ－４７０）；ＴＳＵ－６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）；ＣＰ－６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ；ＰＰ１２１；パゾパニブ；ＫＲＮ ６３３；ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８）二乳酸；ＭＫ－２４６１；チルホスチン（ＡＧ １２９６）；乳酸ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）；センノシドＢ；スニチニブ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジルを含むが、これらに限定されない本明細書に記載されるようなＰＤＧＦ阻害剤と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）の治療又は予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、付加的な補体系の阻害剤又は異なる生物学的作用機構を有する別の活性化合物と組み合わせて投与することによって発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）の治療又は予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、エクリズマブと組み合わせて又は交互に投与することによって発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）の治療又は予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、ＣＰ４０と組み合わせて又は交互に投与することによって発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療又は予防する方法を提供する。一実施形態では、付加的な薬剤はＰＥＧ化ＣＰ４０である。ＣＰ４０は、Ｃ３ｂに対して強い結合親和性を示し、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）赤血球の溶血を阻害するペプチド阻害剤である。別の実施形態では、付加的な薬剤は補体成分阻害剤、例えば、限定されるものではないが、Ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ／ＰＯＴ－４（Potentia Pharmaceuticals）；ＡＲＣ１９０５（Archemix）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ－１、ＡＰＬ－２（Appelis）；ＣＰ４０／
ＡＭＹ－１０１、ＰＥＧ－Ｃｐ４０（Amyndas）；ＰＤＧＦ阻害剤、例えば、限定される
ものではないが、トシル酸ソラフェニブ；メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；リンゴ酸スニチニブ；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；アキシチニブ；イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；ニンテダニブ（ＢＩＢＦ １１２０）；パゾパニブＨＣｌ（ＧＷ７８６０３４ ＨＣｌ）；ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８、ＣＨＩＲ－２５８）；リニファニブ（ＡＢＴ－８６９）；クレノラニブ（ＣＰ－８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；チボザニブ（ＡＶ－９５１）；二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ－７０６）；アムバチニブ（ＭＰ－４７０）；ＴＳＵ－６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）；ＣＰ－６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ；ＰＰ１２１；パゾパニブ；ＫＲＮ ６３３；ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８）二乳酸；ＭＫ－２４６１；チルホスチン（ＡＧ １２９６）；乳酸ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）；センノシドＢ；スニチニブ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジル；抗Ｈ因子剤又は抗Ｂ因子剤、例えば抗ＦＢ ｓｉＲＮＡ（Alnylam）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Genentech/Roche）；ＣＦＢ及びＣＦＤに対するＳＯＭＡｍｅｒｓ（SomaLogic）；ＴＡ１０６
（Alexion Pharmaceuticals）；５Ｃ６及びＡＭＹ－３０１（Amyndas）；補体Ｃ３又はＣＡＰ Ｃ３転換酵素標的分子、例えば、限定されるものではないが、ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Alexion）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Alexion Pharmaceuticals）；ナファモスタット（ＦＵＴ－１７５、フサン）（鳥居薬品株式会社）；Ｂｉｋａｃｉｏｍａｂ、ＮＭ９３０８（Novelmed）；ＣＶＦ、ＨＣ－１４９６（InCode）；ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Alexion Pharmaceuticals）；ｒＦＨ（Optherion）；Ｈ１７ Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（EluSys Therapeutics）；Ｍｉｎｉ－ＣＦＨ（Amyndas）；Ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ－１１３５）（Celldex
）；ＣＲＩｇ／ＣＦＨ、抗ＣＲ３、抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１ｓ又は抗Ｃ１ｎ分子、例えば、限定されるものではないが、Ｃｙｎｒｙｚｅ（ViroPharma/Baxter）；ＴＮＴ００３（Tru
e North）；ＯＭＳ７２１（Omeros）；ＯＭＳ９０６（Omeros）；及びＩｍｐｒｉｍｅ
ＰＧＧ（Biothera）である。
一実施形態では、本発明は、関節リウマチの治療又は予防を必要とする被験体に本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を含む有効量の組成物を、付加的な補体系の阻害剤又は異なる作用機構によって機能する活性薬剤と組み合わせて又は交互に投与することによって関節リウマチを治療又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、関節リウマチの治療又は予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、メトトレキサートと組み合わせて又は交互に投与することによって関節リウマチを治療又は予防する方法を提供する。或る特定の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は以下のものから選択される少なくとも１つの更なる治療剤と組み合わせて又は交互に投与される：アスピリン（Ａｎａｃｉｎ、Ａｓｃｒｉｐｔｉｎ、Ｂａｙｅｒ Ａｓｐｉｒｉｎ、Ｅｃｏｔｒｉｎ）及びサルサレート（Ｍｏｎｏ－Ｇｅｓｉｃ、Ｓａｌｇｅｓｉｃ）を含むサリチル酸塩；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；ジクロフェナク（Ｃａｔａｆｌａｍ、Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ、Ｍｏｔｒｉｎ）、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、インドメタシン、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）及びメロキシカム（Ｍｏｂｉｃ）を含むシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ－１及びＣＯＸ－２）酵素の非選択的阻害剤；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）を含む選択的シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）阻害剤；アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ、Ｎｅｏｒａｌ）、金塩（Ｒｉｄａｕｒａ、Ｓｏｌｇａｎａｌ、Ａｕｒｏｌａｔｅ、Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ）、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）、レフルノミド（Ａｒａｖａ）、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）、ペニシラミン（Ｃｕｐｒｉｍｉｎｅ）及びスルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）を含む疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）；アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）及びアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）を含む生物製剤；ベタメタゾン（Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ Ｓｏｌｕｓｐａｎ）、コルチゾン（Ｃｏｒｔｏｎｅ）、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、メチルプレドニゾロン（ＳｏｌｕＭｅｄｒｏｌ、ＤｅｐｏＭｅｄｒｏｌ）、プレドニゾロン（Ｄｅｌｔａ－Ｃｏｒｔｅｆ）、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ、Ｏｒａｓｏｎｅ）及びトリアムシノロン（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）を含むコルチコステロイド；オーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ）を含む金塩；オーロチオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ）；Ａｕｒｏｌａｔｅ；Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ；又はそれらの任意の組合せ。
一実施形態では、本発明は、多発性硬化症の治療又は予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、付加的な補体系の阻害剤又は異なる作用機構によって機能する活性薬剤と組み合わせて又は交互に投与することによって多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、多発性硬化症の治療又は予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、コルチコステロイドと組み合わせて又は交互に投与することによって多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。コルチコステロイドの例としては、プレドニゾン、デキサメタゾン、ソルメドロール及びメチルプレドニゾロンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、例えば、Ａｕｂａｇｉｏ（テリフルノミド）、Ａｖｏｎｅｘ（インターフェロンβ－１ａ）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（インターフェロンβ－１ｂ）、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（酢酸グラチラマー）、Ｅｘｔａｖｉａ（インターフェロンβ－１ｂ）、Ｇｉｌｅｎｙａ（フィンゴリモド）、Ｌｅｍｔｒａｄａ（アレムツズマブ）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（ミトキサントロン）、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ（ペグインターフェロンβ－１ａ）
、Ｒｅｂｉｆ（インターフェロンβ－１ａ）、Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（フマル酸ジメチル）、Ｔｙｓａｂｒｉ（ナタリズマブ）、Ｓｏｌｕ－Ｍｅｄｒｏｌ（メチルプレドニゾロン）、高用量経口Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（プレドニゾン）、Ｈ．Ｐ．Ａｃｔｈａｒゲル（ＡＣＴＨ）又はそれらの組合せから選択される少なくとも１つの抗多発性硬化症薬と組み合わせる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、薬剤の副作用を改善又は低減するために別の医薬品との組合せで有用である。例えば、一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、かかる療法に伴う関連炎症応答、例えばサイトカイン放出症候群等のサイトカイン媒介応答を低減するために、養子細胞移入療法と組み合わせて使用することができる。一実施形態では、養子細胞移入療法はキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ Ｔ）の使用を含む。一実施形態では、養子細胞移入療法は、血液系又は固形腫瘍、例えばＢ細胞関連血液癌を治療するためにキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ Ｔ）又は樹状細胞の使用を含む。一実施形態では、血液系又は固形腫瘍は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、膵臓癌、膠芽腫、又はＣＤ１９を発現する癌である。
付加的な代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物はＰＮＨ、ａＨＵＳ、ＳＴＥＣ－ＨＵＳ、ＡＮＣＡ－血管炎、ＡＭＤ、ＣＡＤ、Ｃ３腎症、例えばＤＤＤ若しくはＣ３ＧＮ、慢性溶血、視神経脊髄炎又は移植拒絶の治療のためにエクリズマブと組み合わせて提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ＰＮＨ、ａＨＵＳ、ＳＴＥＣ－ＨＵＳ、ＡＮＣＡ－血管炎、ＡＭＤ、ＣＡＤ、Ｃ３腎症、例えばＤＤＤ若しくはＣ３ＧＮ、慢性溶血、視神経脊髄炎又は移植拒絶の治療のためにコンプスタチン又はコンプスタチン誘導体と組み合わせて提供することができる。一実施形態では、付加的な薬剤は補体成分阻害剤、例えば、限定されるものではないが、Ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ／ＰＯＴ－４（Potentia Pharmaceuticals）；ＡＲＣ１９０５（Archemix）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ－１、ＡＰＬ－２（Appelis）；ＣＰ４０／ＡＭＹ－１０１、ＰＥＧ－Ｃｐ４０（Amyndas）；ＰＤＧＦ阻害剤、例えば、限定されるものではないが、トシル酸ソラフェニブ；メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；リンゴ酸スニチニブ；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；アキシチニブ；イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；ニンテダニブ（ＢＩＢＦ １１２０）；パゾパニブＨＣｌ（ＧＷ７８６０３４ ＨＣｌ）；ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８、ＣＨＩＲ－２５８）；リニファニブ（ＡＢＴ－８６９）；クレノラニブ（ＣＰ－８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；チボザニブ（ＡＶ－９５１）；二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ－７０６）；アムバチニブ（ＭＰ－４７０）；ＴＳＵ－６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）；ＣＰ－６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ；ＰＰ１２１；パゾパニブ；ＫＲＮ ６３３；ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８）二乳酸；ＭＫ－２４６１；チルホスチン（ＡＧ １２９６）；乳酸ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）；センノシドＢ；スニチニブ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジル；抗Ｈ因子剤又は抗Ｂ因子剤、例えば抗ＦＢ ｓｉＲＮＡ（Alnylam）；ＦＣ
ＦＤ４５１４Ｓ（Genentech/Roche）；ＣＦＢ及びＣＦＤに対するＳＯＭＡｍｅｒｓ（SomaLogic）；ＴＡ１０６（Alexion Pharmaceuticals）；５Ｃ６及びＡＭＹ－３０１（Amyndas）；補体Ｃ３又はＣＡＰ Ｃ３転換酵素標的分子、例えば、限定されるものではないが、ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Alexion）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Alexion Pharmaceuticals）；ナファモスタット（ＦＵＴ－１７５、フサン）（鳥居薬品株式会社）；Ｂｉｋａｃｉｏｍａｂ、ＮＭ９３０８（Novelmed）；ＣＶＦ、ＨＣ－１４９６（InCode）；ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Alexion Pharmaceuticals）；ｒ
ＦＨ（Optherion）；Ｈ１７ Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（EluSys Therapeutics）；Ｍｉｎｉ－ＣＦＨ（Amyndas）；Ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ
－１１３５）（Celldex）；ＣＲＩｇ／ＣＦＨ、抗ＣＲ３、抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１ｓ又は
抗Ｃ１ｎ分子、例えば、限定されるものではないが、Ｃｙｎｒｙｚｅ（ViroPharma/Baxter）；ＴＮＴ００３（True North）；ＯＭＳ７２１（Omeros）；ＯＭＳ９０６（Omeros）
；及びＩｍｐｒｉｍｅ ＰＧＧ（Biothera）である。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体媒介障害の治療のためにｒｉｔｕｘａｎと組み合わせて提供することができる。一実施形態では、補体媒介障害は例えば関節リウマチ、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（ウェゲナー肉芽腫症）及び顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）である。一実施形態では、障害はループスである。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体媒介障害の治療のためにシクロフォスファミドと組み合わせて提供することができる。一実施形態では、障害は自己免疫疾患である。一実施形態では、補体媒介障害は例えば関節リウマチ、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（ウェゲナー肉芽腫症）及び顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）である。一実施形態では、障害はループスである。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のために、それを必要とする被験体に従来のＤＬＥ治療と組み合わせて投与される。
従来のＤＬＥ治療の例としては、局所コルチコステロイド軟膏又はクリーム、例えばトリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノリド、吉草酸ベタメタゾン又はジプロピオン酸ベタメタゾンが挙げられる。耐性プラークには皮内コルチコステロイドを注射することができる。他の可能なＤＬＥ治療としては、ピメクロリムスクリーム又はタクロリムス軟膏等のカルシニューリン阻害剤が挙げられる。特に耐性の症例は、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ）等の全身抗マラリア薬で治療することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにメトトレキサートと組み合わせて提供することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにアザチオプリンと組み合わせて提供することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のために非ステロイド性抗炎症薬と組み合わせて提供することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにコルチコステロイドと組み合わせて提供することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ）と組み合わせて提供することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）と組み合わせて提供することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにシファリムマブと組み合わせて提供することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体媒介障害の治療のためにＯＭＳ７２１（Omeros）と組み合わせて提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体媒介障害の治療のためにＯＭＳ９０６（Omeros）と組み合わせて提供することができる。一実施形態では、補体媒介障害は例えば血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）又はａＨＵＳである。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法又はモノクローナル抗体療法等の養子Ｔ細胞療法（ＡＣＴ））に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のために抗炎症剤、免疫抑制剤又は抗サイトカイン剤と組み合わせて提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物はコルチコステロイド、例えばプレドニゾン、デキサメサゾン、ソルメドロール及びメチルプレドニゾロン、及び／又は例えばＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１３及びＴＧＦβを標的とする抗サイトカイン化合物と組み合わせて提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物はアダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、プロトピック、エファリズマブ、アレファセプト、アナキンラ、シルツキシマブ、セクキヌマブ、ウステキヌマブ、ゴリムマブ及びトシリズマブ、又はそれらの組合せを含むが、これらに限定されない抗サイトカイン阻害剤と組み合わせて提供することができる。本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物と組み合わせて使用することができる付加的な抗炎症剤としては、非ステロイド性抗炎症薬（複数の場合もある）（ＮＳＡＩＤ）；サイトカイン抑制性抗炎症薬（複数の場合もある）（ＣＳＡＩＤ）；ＣＤＰ－５７１／ＢＡＹ－１０－３３５６（ヒト化抗ＴＮＦα抗体；Celltech／Bayer）；ｃＡ２／インフリキシマブ（キメラ抗ＴＮＦα抗体；Centocor）；７５ｋｄ Ｔ
ＮＦＲ－ＩｇＧ／エタネルセプト（７５ｋＤ ＴＮＦ受容体－ＩｇＧ融合タンパク質；Immunex）；５５ｋｄ ＴＮＦ－ＩｇＧ（５５ｋＤ ＴＮＦ受容体－ＩｇＧ融合タンパク質
；Hoffmann-LaRoche）；ＩＤＥＣ－ＣＥ９．１／ＳＢ ２１０３９６（非枯渇性霊長類化（primatized）抗ＣＤ４抗体；IDEC／SmithKline）；ＤＡＢ ４８６－ＩＬ－２及び／又はＤＡＢ ３８９－ＩＬ－２（ＩＬ－２融合タンパク質；Seragen）；抗Ｔａｃ（ヒト化
抗ＩＬ－２Ｒα；Protein Design Labs／Roche）；ＩＬ－４（抗炎症性サイトカイン；DNAX／Schering）；ＩＬ－１０（ＳＣＨ ５２０００；組み換えＩＬ－１０、抗炎症性サイトカイン；DNAX／Schering）；ＩＬ－４；ＩＬ－１０及び／又はＩＬ－４アゴニスト（例えばアゴニスト抗体）；ＩＬ－１ＲＡ（ＩＬ－１受容体アンタゴニスト；Synergen／Amgen）；アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（商標）／Amgen）；ＴＮＦ－ｂｐ／ｓ－ＴＮＦ（可溶性ＴＮＦ結合タンパク質）；Ｒ９７３４０１（ホスホジエステラーゼタイプＩＶ阻害剤）；ＭＫ－９６６（ＣＯＸ－２阻害剤）；イロプロスト、レフルノミド（抗炎症及びサイトカイン阻害）；トラネキサム酸（プラスミノーゲン活性化の阻害剤）；Ｔ－６１４（サイトカイン阻害剤）；プロスタグランジンＥ１；テニダップ（非ステロイド性抗炎症薬）；ナプロキセン（非ステロイド性抗炎症薬）；メロキシカム（非ステロイド性抗炎症薬）；イブプロフェン（非ステロイド性抗炎症薬）；ピロキシカム（非ステロイド性抗炎症薬）；ジクロフェナク（非ステロイド性抗炎症薬）；インドメタシン（非ステロイド性抗炎症薬）；スルファサラジン；アザチオプリン；ＩＣＥ阻害剤（酵素インターロイキン－１β変換酵素の阻害剤）；ｚａｐ－７０及び／又はｌｃｋ阻害剤（チロシンキナーゼｚａｐ－７０又はｌｃｋの阻害剤）；ＴＮＦ－転換酵素阻害剤；抗ＩＬ－１２抗体；抗ＩＬ－１８抗体；インターロイキン－１１；インターロイキン－１３；インターロイキン－１７阻害剤；金；ペニシラミン；クロロキン；クロラムブシル；ヒドロキシクロロキン；シクロスポリン；シクロフォスファミド；抗胸腺細胞グロブリン；抗ＣＤ４抗体；ＣＤ５－毒素；経口投与ペプチド及びコラーゲン；ロベンザリット二ナトリウム；サイトカイン調節剤（ＣＲＡＢ）ＨＰ２２８及びＨＰ４６６（Houghten Pharmaceuticals, Inc.）；ＩＣＡＭ－１アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（ＩＳＩＳ ２３０２；Isis Pharmaceuticals, Inc.）；可溶性補体受容体１（ＴＰ１０；T Cell Sciences, Inc
.）；プレドニゾン；オルゴテイン；ポリ硫酸グリコサミノグリカン；ミノサイクリン；
抗ＩＬ２Ｒ抗体；海産及び植物性脂質（魚及び植物種子の脂肪酸）；オーラノフィン；フェニルブダゾン；メクロフェナム酸；フルフェナム酸；静脈内免疫グロブリン；ジレウトン；アザリビン；ミコフェノール酸（ＲＳ－６１４４３）；タクロリムス（ＦＫ－５０６）；シロリムス（ラパマイシン）；アミプリロース（テラフェクチン）；クラドリビン（２－クロロデオキシアデノシン）が挙げられるが、これらに限定されない。
具体的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにコルチコステロイドと組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにエタネルセプトと組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにトシリズマブと組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにエタネルセプト及びトシリズマブと組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにインフリキシマブと組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにゴリムマブと組み合わせて提供することができる。
予防的又は同時の抗菌療法の組合せ
本発明の一態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与前に有効量の予防的抗菌ワクチンを投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療する方法が提供される。本発明の別の態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与前に有効量の予防的抗菌薬、例えば調合薬を投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療する方法が提供される。本発明の一態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与後に有効量の抗菌ワクチンを投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療する方法が提供される。本発明の別の態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与後に有効量の抗菌薬、例えば調合薬を投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療する方法が提供される。一実施形態では、障害はＰＮＨ、Ｃ３Ｇ又はａＨＵＳである。一実施形態では、宿主は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。一実施形態では、宿主にエクリズマブも投与する。
本発明の一態様では、本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物は、細菌感染に対するワクチンの予防的投与後に、被験体と同時に宿主に投与される。一実施形態では、補体媒介障害はＰＮＨ、Ｃ３Ｇ又はａＨＵＳである。一実施形態では、被験体は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。一実施形態では、被験体にエクリズマブも投与する。
本発明の一態様では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、細菌感染に対するワクチンの予防的投与と同時に被験体に投与される。一実施形態では、補体媒介障害はＰＮＨ、Ｃ３Ｇ又はａＨＵＳである。一実施形態では、被験体は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。一実施形態では、被験体にエクリズマブも投与す
る。
本発明の一態様では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を被験体に投与し、化合物又は塩の投与期間にわたって、細菌感染に対するワクチンを被験体に投与する。一実施形態では、補体媒介障害はＰＮＨ、Ｃ３Ｇ又はａＨＵＳである。一実施形態では、被験体は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。一実施形態では、被験体にエクリズマブも投与する。
本発明の一態様では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、Ｄ因子阻害剤の投与期間にわたって抗生物質化合物と組み合わせて被験体に投与する。一実施形態では、補体媒介障害はＰＮＨ、Ｃ３Ｇ又はａＨＵＳである。一実施形態では、被験体は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。一実施形態では、被験体にエクリズマブも投与する。
本発明の一態様では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、細菌感染に対するワクチンの予防的投与の後に、またＤ因子阻害剤の投与期間にわたって抗生物質化合物と組み合わせて被験体に投与する。一実施形態では、補体媒介障害はＰＮＨ又はａＨＵＳである。一実施形態では、被験体は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。一実施形態では、被験体にエクリズマブも投与する。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を与える前に、被験体を細菌の髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）による細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、被験体を細菌のインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）による細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、インフルエンザ菌はインフルエンザ菌血清型Ｂ（Ｈｉｂ）である。一実施形態では、被験体を肺炎レンサ球菌（Streptococcus pneumoniae）による細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、被験体を細菌の髄膜炎菌、インフルエンザ菌若しくは肺炎レンサ球菌、又は髄膜炎菌、インフルエンザ菌若しくは肺炎レンサ球菌の１つ以上の組合せによる細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、被験体を細菌の髄膜炎菌、インフルエンザ菌及び肺炎レンサ球菌による細菌感染に対してワクチン接種する。
他の実施形態では、被験体をグラム陰性菌から選択される細菌による細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、被験体をグラム陽性菌から選択される細菌による細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、被験体を細菌の髄膜炎菌、インフルエンザ菌若しくは肺炎レンサ球菌、又は髄膜炎菌、インフルエンザ菌若しくは肺炎レンサ球菌の１つ以上と、限定されるものではないが、炭疽菌（Bacillus anthracis）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、破傷風菌（Clostridium tetani）、ジフテリア菌、コクシエラ・バーネッティ（Coxiella burnetii）、ヒト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、チフス菌（Salmonella typhi）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、アナプラズマ・ファゴサイトフィルム（Anaplasma phagocytophilum）、エーリキア・エウィンギ（Ehrlichia ewingii）、エーリキア・シャフェンシス（Ehrlichia chaffeensis）、エーリキア・
カニス（Ehrlichia canis）、ネオリケッチア・センネツ（Neorickettsia sennetsu）、
マイコバクテリウム・レプレ（Mycobacterium leprae）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、ボレリア・マヨニイ（Borrelia mayonii）、ボレリア・アフゼリ（Borrelia afzelii）、ボレリア・ガリニ（Borrelia garinii）、ウシ型結核菌（Mycobacterium bovis）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、野兎病菌（Francisella tularensis）、ペスト菌（Yersinia pestis）の１つ以上との組合せによる細菌感染
に対してワクチン接種する。
一実施形態では、限定されるものではないが、腸チフスワクチン、生（Ｖｉｖｏｔｉｆ
Ｂｅｒｎａ Ｖａｃｃｉｎｅ、PaxVax）、腸チフスＶｉ多糖ワクチン（Ｔｙｐｈｉｍ Ｖｉ、Sanofi）、肺炎球菌２３価ワクチン、ＰＣＶ１３（Ｐｎｅｕｍｏｖａｘ ２３、Merck）、肺炎球菌７価ワクチン、ＰＣＶ７（Ｐｒｅｖｎａｒ、Pfizer）、肺炎球菌１３価
ワクチン、ＰＣＶ１３（Ｐｒｅｖｎａｒ １３、Pfizer）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ－ｔ）ワクチン（ＡｃｔＨＩＢ、Sanofi；Ｈｉｂｒｉｘ、GSK）、ヘモフィ
ルスｂ型コンジュゲート（ｈｂｏｃ）ワクチン（ＨｉｂＴＩＴＥＲ、Neuron Biotech）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ－ｏｍｐ）ワクチン（ＰｅｄｖａｘＨＩＢ、Merck）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ－ｔ）ワクチン／髄膜炎菌コンジュゲ
ートワクチン（ＭｅｎＨｉｂｒｉｘ、GSK）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ
－ｔ）ワクチン／髄膜炎菌コンジュゲートワクチン／Ｂ型肝炎ワクチン（Ｃｏｍｖａｘ、Merck）、髄膜炎菌多糖ワクチン（Ｍｅｎｏｍｕｎｅ Ａ／Ｃ／Ｙ／Ｗ－１３５、Sanofi
）、髄膜炎菌コンジュゲートワクチン／ジフテリアＣＲＭ１９７コンジュゲート（Ｍｅｎｖｅｏ、GSK；Ｍｅｎａｃｔｒａ、Sanofi）、髄膜炎菌Ｂ群ワクチン（Ｂｅｘｓｅｒｏ、GSK；Ｔｒｕｍｅｎｂａ、Pfizer）、吸着炭疽ワクチン（Ｂｉｏｔｈｒａｘ、Emergent Biosolutions）、破傷風トキソイド（Ｔｅ Ａｎａｔｏｘａｌ Ｂｅｒｎａ、Hendricks Regional Health）、カルメット・ゲラン桿菌、生、膀胱内（ＴｈｅｒａＣｙｓ、Sanofi；Ｔｉｃｅ ＢＣＧ、Organon）、コレラワクチン、生、経口（Ｖａｃｈｏｒａ、Sanofi；Ｄ
ｕｋｏｒａｌ、SBL Vaccines；ＳｈａｎＣｈｏｌ、Shantha Biotec；Ｍｉｃｒｏｍｅｄｅｘ、Truven Health）、吸着破傷風トキソイド及びジフテリア（Ｔｄａｐ；Ｄｅｃａｖａ
ｃ、Sanofi；Ｔｅｎｉｖａｃ、Sanofi；ｔｄ、Massachusetts Biological Labs）、ジフ
テリア及び破傷風トキソイド及び百日咳（ＤＴａｐ；Ｄａｐｔａｃｅｌ、Sanofi；Ｉｎｆａｎｒｉｘ、GSK；Ｔｒｉｐｅｄｉａ、Sanofi）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び
百日咳／ポリオ（Ｋｉｎｒｉｘ、GSK；Ｑｕａｄｒａｃｅｌ、Sanofi）、ジフテリア及び
破傷風トキソイド及び百日咳破傷風／Ｂ型肝炎／ポリオ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ、GSK）、ジ
フテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳／ポリオ、ヘモフィルス・インフルエンザＢ型（Ｐｅｎｔａｃｅｌ、Sanofi）、及び／又はジフテリア及び百日咳（Ｔｄａｐ；Ｂｏｏｓｔｒｉｘ、GSK；Ａｄａｃｅｌ、Sanofi）、又はそれらの組合せから選択される１つ以上
のワクチンで被験体をワクチン接種する。
上記のように、障害を治療するために本発明の化合物が与えられる被験体に、本明細書に記載のＤ因子阻害剤に加えて抗生物質化合物を予防的に投与する。一実施形態では、細菌感染の発症を低減するために活性化合物の投与期間にわたって抗生物質化合物を被験体に投与する。本明細書に記載のＤ因子阻害剤と同時投与される抗生物質化合物は、細菌感染の予防又はその影響の低減に有用な任意の抗生物質とすることができる。抗生物質は当該技術分野で既知であり、アミカシン（Ａｍｉｋｉｎ）、ゲンタマイシン（Ｇａｒａｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（Ｋａｎｔｒｅｘ）、ネオマイシン（Ｎｅｏ－Ｆｒａｄｉｎ）、ネチルマイシン（Ｎｅｔｒｏｍｙｃｉｎ）、トブラマイシン（Ｎｅｂｃｉｎ）、パロモマイシン（Ｈｕｍａｔｉｎ）、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン（Ｔｒｏｂｉｃｉｎ）、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、リファキシミン（Ｘｉｆａｘａｎ）、ロラカルベフ（Ｌｏｒａｂｉｄ）、エルタペネム（Ｉｎｖａｎｚ）、ドリペネム（Ｄｏｒｉｂａｘ）、イミペネム／シラスタチン（Ｐｒｉｍａｘｉｎ）、メロペネム（Ｍｅｒｒｅｍ）、セファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ）、セファゾリン（Ａｎｃｅｆ）、セファロチン（cefalotin/cefalothin）（Ｋｅｆｌｉｎ）、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ）、セファクロル（Ｄｉｓｔａｃｌｏｒ）、セファマンドール（Ｍａｎｄｏｌ）、セフォキシチン（Ｍｅｆｏｘｉｎ）、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ）、セフロキシム（Ｃｅｆｔｉｎ、Ｚｉｎｎａｔ）、セフィキシム（Ｃｅｆｓｐａｎ）、セフジニル（Ｏｍｎｉｃｅｆ、Ｃｅｆｄｉｅｌ）、セフジトレン（Ｓｐｅｃｔｒａｃｅｆ、Ｍｅｉａｃｔ）、セフォペラゾン（Ｃｅｆｏｂｉｄ）、セフォタキシム（Ｃｌａｆｏｒａｎ）、セフポドキシム（Ｖａｎｔｉｎ）、セフタジジム（Ｆｏｒｔａｚ）、セフチブテン（Ｃｅｄａｘ）、セフチゾキシム（Ｃｅｆｉｚｏｘ）、セフトリアキソン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ）、セフェピム（Ｍａｘｉｐｉｍｅ）
、セフタロリンフォサミル（Ｔｅｆｌａｒｏ）、セフトビプロール（Ｚｅｆｔｅｒａ）、テイコプラニン（Ｔａｒｇｏｃｉｄ）、バンコマイシン（Ｖａｎｃｏｃｉｎ）、テラバンシン（Ｖｉｂａｔｉｖ）、ダルババンシン（Ｄａｌｖａｎｃｅ）、オリタバンシン（Ｏｒｂａｃｔｉｖ）、クリンダマイシン（Ｃｌｅｏｃｉｎ）、リンコマイシン（Ｌｉｎｃｏｃｉｎ）、ダプトマイシン（Ｃｕｂｉｃｉｎ）、アジスロマイシン（Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ、Ｓｕｍａｍｅｄ、Ｘｉｔｈｒｏｎｅ）、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ）、ジリスロマイシン（Ｄｙｎａｂａｃ）、エリスロマイシン（Ｅｒｙｔｈｏｃｉｎ、Ｅｒｙｔｈｒｏｐｅｄ）、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン（Ｔａｏ）、テリスロマイシン（Ｋｅｔｅｋ）、スピラマイシン（Ｒｏｖａｍｙｃｉｎｅ）、アズトレオナム（Ａｚａｃｔａｍ）、フラゾリドン（Ｆｕｒｏｘｏｎｅ）、ニトロフラントイン（Ｍａｃｒｏｄａｎｔｉｎ、Ｍａｃｒｏｂｉｄ）、リネゾリド（Ｚｙｖｏｘ）、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン（Ｎｏｖａｍｏｘ、Ａｍｏｘｉｌ）、アンピシリン（Ｐｒｉｎｃｉｐｅｎ）、アズロシリン、カルベニシリン（Ｇｅｏｃｉｌｌｉｎ）、クロキサシリン（Ｔｅｇｏｐｅｎ）、ジクロキサシリン（Ｄｙｎａｐｅｎ）、フルクロキサシリン（Ｆｌｏｘａｐｅｎ）、メズロシリン（Ｍｅｚｌｉｎ）、メチシリン（Ｓｔａｐｈｃｉｌｌｉｎ）、ナフシリン（Ｕｎｉｐｅｎ）、オキサシリン（Ｐｒｏｓｔａｐｈｌｉｎ）、ペニシリンＧ（Ｐｅｎｔｉｄｓ）、ペニシリンＶ（Ｖｅｅｔｉｄｓ（Ｐｅｎ－Ｖｅｅ－Ｋ））、ピペラシリン（Ｐｉｐｒａｃｉｌ）、ペニシリンＧ（Ｐｆｉｚｅｒｐｅｎ）、テモシリン（Ｎｅｇａｂａｎ）、チカルシリン（Ｔｉｃａｒ）、アモキシシリン／クラブラン酸（Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ）、アンピシリン／スルバクタム（Ｕｎａｓｙｎ）、ピペラシリン／タゾバクタム（Ｚｏｓｙｎ）、チカルシリン／クラブラン酸（Ｔｉｍｅｎｔｉｎ）、バシトラシン、コリスチン（Ｃｏｌｙ－Ｍｙｃｉｎ－Ｓ）、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ、Ｃｉｐｒｏｘｉｎ、Ｃｉｐｒｏｂａｙ）、エノキサシン（Ｐｅｎｅｔｒｅｘ）、ガチフロキサシン（Ｔｅｑｕｉｎ）、ゲミフロキサシン（Ｆａｃｔｉｖｅ）、レボフロキサシン（Ｌｅｖａｑｕｉｎ）、ロメフロキサシン（Ｍａｘａｑｕｉｎ）、モキシフロキサシン（Ａｖｅｌｏｘ）、ナリジクス酸（ＮｅｇＧｒａｍ）、ノルフロキサシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ）、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ、Ｏｃｕｆｌｏｘ）、トロバフロキサシン（Ｔｒｏｖａｎ）、グレパフロキサシン（Ｒａｘａｒ）、スパルフロキサシン（Ｚａｇａｍ）、テマフロキサシン（Ｏｍｎｉｆｌｏｘ）、マフェニド（Ｓｕｌｆａｍｙｌｏｎ）、スルファセタミド（Ｓｕｌａｍｙｄ、Ｂｌｅｐｈ－１０）、スルファジアジン（Ｍｉｃｒｏ－Ｓｕｌｆｏｎ）、スルファジアジン銀（Ｓｉｌｖａｄｅｎｅ）、スルファジメトキシン（Ｄｉ－Ｍｅｔｈｏｘ、Ａｌｂｏｎ）、スルファメチゾール（Ｔｈｉｏｓｕｌｆｉｌ Ｆｏｒｔｅ）、スルファメトキサゾール（Ｇａｎｔａｎｏｌ）、スルファニルアミド、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、スルフィソキサゾール（Ｇａｎｔｒｉｓｉｎ）、トリメトプリム－スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）（ＴＭＰ－ＳＭＸ）（Ｂａｃｔｒｉｍ、Ｓｅｐｔｒａ）、スルホンアミドクリソイジン（Ｐｒｏｎｔｏｓｉｌ）、デメクロサイクリン（Ｄｅｃｌｏｍｙｃｉｎ）、ドキシサイクリン（Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ）、ミノサイクリン（Ｍｉｎｏｃｉｎ）、オキシテトラサイクリン（Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ）、テトラサイクリン（Ｓｕｍｙｃｉｎ、Ａｃｈｒｏｍｙｃｉｎ Ｖ、Ｓｔｅｃｌｉｎ）、クロファジミン（Ｌａｍｐｒｅｎｅ）、ダプソン（Ａｖｌｏｓｕｌｆｏｎ）、カプレオマイシン（Ｃａｐａｓｔａｔ）、サイクロセリン（Ｓｅｒｏｍｙｃｉｎ）、エタンブトール（Ｍｙａｍｂｕｔｏｌ）、エチオナミド（Ｔｒｅｃａｔｏｒ）、イソニアジド（Ｉ．Ｎ．Ｈ．）、ピラジナミド（Ａｌｄｉｎａｍｉｄｅ）、リファンピシン（Ｒｉｆａｄｉｎ、Ｒｉｍａｃｔａｎｅ）、リファブチン（Ｍｙｃｏｂｕｔｉｎ）、リファペンチン（Ｐｒｉｆｔｉｎ）、ストレプトマイシン、アルスフェナミン（Ｓａｌｖａｒｓａｎ）、クロラムフェニコール（Ｃｈｌｏｒｏｍｙｃｅｔｉｎ）、ホスホマイシン（Ｍｏｎｕｒｏｌ、Ｍｏｎｕｒｉｌ）、フシジン酸（Ｆｕｃｉｄｉｎ）、メトロニダゾール（Ｆｌａｇｙｌ）、ムピロシン（Ｂａｃｔｒｏｂａｎ）、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン（Ｓｙｎｅｒｃｉｄ）、チアンフェニコール、チゲサイクリン（Ｔｉｇａｃｙｌ）、チニダゾール（Ｔｉｎｄａｍａｘ、Ｆａｓｉｇｙｎ）、トリメトプリム（Ｐｒ
ｏｌｏｐｒｉｍ、Ｔｒｉｍｐｅｘ）及び／又はテイクソバクチン、又はそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、被験体にセファロスポリン、例えばセフトリアキソン若しくはセフォタキシム、アンピシリン－スルバクタム、ペニシリンＧ、アンピシリン、クロラムフェニコール、フルオロキノロン、アズトレオナム、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、バンコマイシン、クリンダマイシン、セファゾリン、アジスロマイシン、メロペネム、セフタロリン、チゲサイクリン、クラリスロマイシン、モキシフロキサシン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、セフロキシム、アキセチル、シプロフロキサシン、リファンピン、ミノサイクリン、スピラマイシン及びセフィキシム、又はそれらの２つ以上の組合せから選択される予防的抗生物質を投与する。
本発明の化合物の調製プロセス
略語
ＡＣＮ アセトニトリル
Ａｃ アセチル
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
ＡｃＯＥｔ、ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｏｃ２Ｏ ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート
Ｂｕ ブチル
ＣＡＮ 硝酸アンモニウムセリウム
ＣＢｚ カルボキシベンジル
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＣＨ３ＯＨ、ＭｅＯＨ メタノール
ＣｓＦ フッ化セシウム
ＣｕＩ ヨウ化銅
ＤＣＭ、ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＥＤＱ Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン
Ｅｔ エチル
Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＢＴ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｉＢｕ、ｉ－Ｂｕ、ｉｓｏＢｕ イソブチル
ｉＰｒ、ｉ－Ｐｒ、ｉｓｏＰｒ イソプロピル
ｉＰｒ２ＮＥｔ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
Ｍｅ メチル
ＭｅＩ ヨウ化メチル
Ｍｓ メシル
ＭｓＣｌ 塩化メシル
ＭＴＢＥ メチルｔブチルエーテル
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ－ブロモコハク酸塩
ＮＣＳ Ｎ－クロロコハク酸塩
ＮＥｔ３ トリメチルアミン
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＭＢ ４－メトキシベンジルエーテル
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
Ｐｒ プロピル
Ｐｙ、ｐｙ ピリジン
ＲＴ 室温
Ｔ３Ｐ プロパンホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＡＴ テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルケイ酸塩
ｔＢｕ、ｔ－Ｂｕ ｔｅｒｔブチル
ｔＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＴＥＡ トリメチルアミン
Ｔｆ２Ｏ トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ トリメチルシラン
ＴＭＳＢｒ ブロモトリメチルシラン
ｔＲ 保持時間
Ｔｒｏｃ ２，２，２－トリクロロエトキシカルボニルクロリド
Ｚｎ（ＣＮ）２ シアン化亜鉛
一般的方法
全ての非水性反応は乾燥アルゴン又は窒素ガスの雰囲気下において無水溶媒を使用して行った。反応の進行及び標的化合物の純度は、下に挙げる２つの液体クロマトグラフィー（ＬＣ）法の一方を用いて決定した。出発物質、中間体及び最終生成物の構造は、ＮＭＲ
分光法及び質量分析を含む標準分析法によって確認した。
ＬＣ法Ａ
機器：WatersのＡｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＦＡ
流量：０．８ｍＬ／分
勾配：１５％のＢで０．２４分間、勾配（１５％→８５％のＢ）で３．２６分間、次いで８５％のＢで０．５分間
検出：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳ及びＭＳ（ＥＩモードでのＳＱ）
ＬＣ法Ｂ
機器：株式会社島津製作所のＬＣ－２０１０Ａ ＨＴ
カラム：Ａｔｈｅｎａ、Ｃ１８－ＷＰ、５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＦＡ＝９０／１０／０．１；溶媒Ｂ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＦＡ＝１０／９０／０．１
流量：３ｍＬ／分
勾配：３０％のＢで０．４分間、勾配（３０％→１００％のＢ）で３．４分間、次いで１００％のＢで０．８分間
検出：ＵＶ（２２０／２５４ｎｍ）
ＬＣ法Ｃ
機器：ＤＡＤ検出器を備えるAgilentの１１００／１２００シリーズＬＣシステム
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ
カラム温度：周囲
移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：
Figure 0007390449000406
検出：（２１０ｎｍ～４００ｎｍ）
ＬＣ法Ｄ
機器：ＰＤＡ検出器を備える株式会社島津製作所のＬＣ ２０ＡＤシステム
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８（１５０×４．６）ｍｍ、５μｍ
カラム温度：周囲
移動相Ａ：水中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ、移動相Ｂ：アセトニトリル
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：
Figure 0007390449000407
検出：（２１０ｎｍ～４００ｎｍ）
実施例１． 一般的な合成経路
本発明の化合物は、例えば中心コアから調製することができる。一実施形態では、例えば中心コア構造１は、Ｘ１が窒素であり、ＰＧが保護基であるＮ－保護アミノ酸である。一実施形態では、中心コアをアミンとカップリングして、構造２のアミドを生成する（ここでＬ－ＢはＣ（Ｏ）Ｎ部分を含む）。次いで、構造２を脱保護して構造３を生成することができる。構造３を構造４（Ａ－ＣＯＯＨ）とカップリングして、第２のアミド結合を生成し、式Ｉ内の化合物を形成する。その化学反応を経路１に示す。
Figure 0007390449000408
代替的な実施形態では、中心コア構造５を複素環式又はヘテロアリール化合物と反応させて、構造６の化合物を生成する。一実施形態では、構造６を脱保護して、カルボン酸構造７を生成する。一実施形態では、構造７をアミンとカップリングして、式Ｉの化合物を生成する。この化学反応を経路２に示す。
Figure 0007390449000409
代替的な実施形態では、構造８を脱保護して、構造９であるアミンを生成する。次いで、構造９をカップリングして、構造６であるアミドを生成する。次いで、構造６を脱保護して、構造７であるカルボン酸を生成する。次いで、構造７をカップリングして、式Ｉの範囲内のアミドを形成する。その化学反応を経路３に示す。
Figure 0007390449000410
代替的な実施形態では、ヘテロアリール部分又はアリール部分４－１を中心コアとカップリングして、４－２を生成する。その保護された酸４－２を脱ブロック化して、カルボ
ン酸４－３を形成する。次いで該カルボン酸をカップリングして、アミド（Ｌ－Ｂ）を形成し、それが４－４である。そのヘテロアリール部分又はアリール部分Ａ’を次いで更に誘導体化して、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４の位置に置換基を付加して、式Ｉの化合物を生成することができる。この化学反応を経路４に示す。
Figure 0007390449000411
代替的な実施形態では、構造５－１を構造５－２の酸とカップリングして、構造５－３を生成する。その構造５－３のカルボン酸を脱ブロック化して、構造５－４のカルボン酸を生成する。構造５－４のカルボン酸をアミンとカップリングして、式Ｉ内の化合物である生成物のアミド（Ｌ－Ｂ）を形成する。この化学反応を経路５に示す。
Figure 0007390449000412
代替的な実施形態では、構造１０のヘテロアリール化合物をアシル化して、構造１１の
化合物を生成する。ここでＬＧは、脱離基である。一例として、該脱離基はハロゲン化物、例えば臭化物であってよい。構造１１を構造１２とカップリングして、構造１３を生成する。幾つかの実施形態では、ＬＧ１は、脱離基である。幾つかの実施形態では、該ＬＧ１は、ハロゲン化物である。構造１３をアリール化合物、ヘテロアリール化合物又は複素環式化合物とカップリングして、構造１４を生成する。幾つかの実施形態では、構造１３を、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸又は複素環式ボロン酸、有機金属触媒、塩基及び有機溶媒で処理する。幾つかの実施形態では、上記有機金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。幾つかの実施形態では、上記塩基は、炭酸セシウムである。幾つかの実施形態では、上記有機溶媒は、ＤＭＦである。構造１４を、有機酸、例えば限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸で処理して、構造１５を生成する。構造１５を経路１による構造３とカップリングして、式Ｉ内の化合物を生成する。この化学反応を経路６に示す。
Figure 0007390449000413
代替的な実施形態では、構造１７のヘテロアリール化合物をアシル化して、構造１８の化合物を生成する。ここでＬＧは、脱離基である。一例として、該脱離基はハロゲン化物、例えば臭化物であってよい。化合物１８を、経路６による構造１２の活性化エステル（式中、ＬＧ１はハロゲンであってよい）とカップリングして、構造１９を生成する。
構造１９をアリール化合物、ヘテロアリール化合物又は複素環式化合物とカップリングして、構造２０を生成する。幾つかの実施形態では、構造１９は、アリールボロン酸、ヘ
テロアリールボロン酸又は複素環式ボロン酸、有機金属触媒、塩基及び有機溶媒で処理する。幾つかの実施形態では、上記有機金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。幾つかの実施形態では、上記塩基は、炭酸セシウムである。幾つかの実施形態では、上記有機溶媒は、ＤＭＦである。構造２０を、有機酸、例えば限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸で処理して、構造２１を生成する。構造２１を経路１による構造３とカップリングして、式Ｉ内の化合物を生成する。この化学反応を経路７に示す。
Figure 0007390449000414
代替的な実施形態では、構造８－１のヘテロアリール化合物をアシル化して、構造８－２の化合物を生成する。ここでＬＧは、脱離基である。一例として、該脱離基はハロゲン化物、例えば臭化物であってよい。構造８－２を構造８－３とカップリングして、構造８－４を生成する。幾つかの実施形態では、ＬＧ１は、脱離基である。幾つかの実施形態では、該ＬＧ１は、ハロゲン化物である。
構造８－４をアリール化合物、ヘテロアリール化合物又は複素環式化合物とカップリングして、構造８－５を生成する。幾つかの実施形態では、構造８－４は、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸又は複素環式ボロン酸、有機金属触媒、塩基及び有機溶媒で処理する。幾つかの実施形態では、上記有機金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。幾つかの実施形態では、上記塩基は、炭酸セシウムで
ある。幾つかの実施形態では、上記有機溶媒は、ＤＭＦである。構造８－５を、有機酸、例えば限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸で処理して、構造８－６を生成する。構造８－６を経路１による構造３とカップリングして、式Ｉ内の化合物を生成する。この化学反応を経路８に示す。
Figure 0007390449000415
代替的な実施形態では、構造９－１のヘテロアリール化合物をアシル化して、構造９－２の化合物を生成する。ここでＬＧは、脱離基である。一例として、該脱離基はハロゲン化物、例えば臭化物であってよい。化合物９－２を、構造９－３の活性化エステル（式中
、ＬＧ１はハロゲン化物であってよい）とカップリングして、構造９－４を生成する。構造９－４をアリール化合物、ヘテロアリール化合物又は複素環式化合物とカップリングして、構造９－５を生成する。幾つかの実施形態では、構造９－４は、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸又は複素環式ボロン酸、有機金属触媒、塩基及び有機溶媒で処理する。幾つかの実施形態では、上記有機金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。幾つかの実施形態では、上記塩基は、炭酸セシウムである。幾つかの実施形態では、上記有機溶媒は、ＤＭＦである。構造９－５を、有機酸、例えば限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸で処理して、構造９－６を生成する。構造９－６を経路１による構造３とカップリングして、式Ｉ内の化合物が生成される。この化学反応を経路９に示す。
Figure 0007390449000416
代替的な実施形態では、構造１０－１をアミンとカップリングして、アミド（Ｌ－Ｂ）及び構造１０－２を生成する。構造１０－２をアミンとカップリングして、式Ｉ内の化合物を生成する。この化学反応を経路１０に示す。
Figure 0007390449000417
実施例２． 中心シントンの例
Figure 0007390449000418
ＺＡはハロゲンである。
一実施形態では、重水素化Ｌ－プロリンシントンを開示する。重水素化シントンとしては、例えば以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
Figure 0007390449000419
構造Ａを酸化重水素で処理して、構造Ｂを生成することができる。Barraclough, P. et
al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655、Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491、及び国際公開第２０１４／０３７４８０号（１０３頁）を参照されたい。構造Ｂを還元して構造Ｃを生成することができる。Barraclough, P. et al.
Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655、Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491を参照されたい。構造Ｃを光延反応条件で処理して、構造Ｄを生成することができる。構造ＢをＤＡＳＴで処理して、構造Ｅを生成することができる。国際公開第２０１４／０３７４８０号を参照されたい。構造Ａを重水素化ホウ素ナトリウムで処理して、構造Ｆを生成することができる。Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82を参照されたい。化合物Ｆを使用して構造Ｋを生成することができる。Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82を参照されたい。構造Ｂを重水素化還元剤、例えば重水素化ホウ素ナトリウムで処理して、構造Ｇを生成することができる。構造ＧをＤＡＳＴで処理して、構造Ｈを生成することができる。構造Ｆを使用して構造Ｋを生成することができる。Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82を参照されたい。構造Ｇを使用して構造Ｉを生成することができる。構造ＪはHruby, V. J. et al. J. Am.
Chem. Soc. 1979, 101, 202-212に従って調製することができる。構造Ａ～Ｊを使用して式Ｉの化合物を調製することができる。
実施例３． 中央Ｌ－Ｂシントンの調製
Figure 0007390449000420
経路１ａでは、５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４，５－ジカルボン酸，５－（１，１－ジメチルエチル）エステル，（４Ｓ）－、ＣＡＳ ２０９２６９－０８－９を、Tandon, M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1139-1144に記載のように調製す
ることができる。工程２では、保護アザスピロ［２．４］ヘプタンを有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ－Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程３では、保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
経路１ｂでは、（４Ｓ）４－オキサゾリジンカルボン酸のヒドロクロリドをアミン保護試薬で処理する。一実施形態では、アミン保護試薬は二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルである。別の実施形態では、３，４－オキサゾリジンジカルボン酸，３－（１，１－ジメチルエチル）エステル，（４Ｓ）－はJPM2 Pharmaceuticalsから市販されている。一実施形態では、反応は有機溶媒中、塩基の存在下で行う。一実施形態では、有機溶媒はアセトニトリルである。一実施形態では、塩基は４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。工程２では、保護４－オキサゾリジンカルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ－Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程３では、保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
経路１ｃでは、（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸、ＣＡＳ １１２９６３４－４４－１はArk Pharmから
市販されている。工程２では、カルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在
下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ－Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程３では、保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
Figure 0007390449000421
経路２ａでは、市販のＢｏｃ－Ｌ－プロリンを有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ－Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程２では、Ｂｏｃ保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
経路２ｂでは、Enamineから市販されている（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ
－ブトキシ）カルボニル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ－Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程２では、Ｂｏｃ保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
経路２ｃでは、Manchester Organicsから市販されている（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅ
ｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ－Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程２では、Ｂｏｃ保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
経路２ｄでは、Chem-Impexから市販されている（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インドリン－２－カルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ－Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程２では、Ｂｏｃ保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。この化学反応をスキーム２に示す。
中心－Ｌ－Ｂ－シントンへと容易に変換することができる更なる出発物質としては、Ark Pharmから入手可能な（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，３－ジヒ
ドロ－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸、ＣＡＳ ９０１０４－２１－５；Ark Pharmか
ら購入されるシクロペンタ－１－エン－１，２－ジカルボン酸、ＣＡＳ ３１２８－１５－２；FCH Groupから市販されているイミダゾール，１Ｈ－イミダゾール－１，２－ジカ
ルボン酸，１－（１，１－ジメチルエチル）２－エチルエステル、ＣＡＳ ５５３６５０－００－３；Chem Impexから購入することができるＢｏｃ－Ｌ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；国際公開第２００４／１１１０４１号に開示の手順に従って調製することができる化合物：
Figure 0007390449000422
；Aldrich Chemical Co.から入手可能な（Ｓ）－Ｂｏｃ－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸；Ark Pharmから入手可能な（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ
カルボニル）－３－アザビシクロ［３．３．０］ヘキサン－２－カルボン酸；Alfa Aesarから入手可能な（Ｓ）－３－Ｂｏｃ－チアゾリジン－２－カルボン酸；Arch Bioscience
から入手可能な（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－クロロピロリジン－２－カルボン酸；Ark Pharmから入手可能な（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸；国際公開第２００４／００７５０１号に開示のように調製することができる１，２－ピロリジンジカルボン酸，３－［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］－，１－（１，１－ジメチルエチル）エステル，（２Ｓ，３Ｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃｂｚ基を除去することができ、アミノ基をアルキル化して、本発明の中心
コア化合物を生成することができる。
化合物：
Figure 0007390449000423
は、Braun, J.V.; Heymons, Albrecht Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Abteilung] B: Abhandlungen (1930) 63B, 502-7によって開示されているように調製
することができる。
化合物（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－メトキシ－ピロリジン－１，２－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチルエステル及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシ－ピロリジン－１，２－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチルエステルは、Novartisの特許文献２に従って混合物として調製することができ、位置異性体をカップリングした後、最終的に分離して、中心コア－Ｌ－Ｂシントンを生成することができる。化合物（Ｓ）－Ｂｏｃ－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸はAldrich Chemical Co.から入手可能である。
実施例４． Ｌ－Ｂ部分の合成
Figure 0007390449000424
スキーム４－１：
工程１では、適切に置換されたジブロモ種を当該技術分野で既知のように適切なボロン酸とカップリングして、ビアリール及びトリアリール生成物の混合物を形成し、この混合物から所望のビアリール化合物を単離する。工程２では、適切に置換されたビアリール種を、活性マグネシウムを用いてグリニャール試薬へと変換する。工程３では、適切に置換されたアルデヒドを先に調製されたグリニャール試薬で処理することで、アルコールを形成する。工程４では、適切に置換されたアルコールを、当該技術分野で既知のように四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンを用いて臭化物へと変換する。工程５では、適切に置換された臭化物を、活性マグネシウムを用いてグリニャール試薬へと変換する。
実施例５． Ｃ－Ｌ－Ｂ部分の合成
Figure 0007390449000425

Figure 0007390449000426


１．Ｈｅｒｄｅｉｓ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（１９９４） Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ（１１）：１１１７－１１２０
スキーム５－１：
工程１では、適切に置換されたカルボン酸を当該技術分野で既知のように適切に置換されたアミンにカップリングすることで、アミドを形成する。工程２では、適切に置換されたＢｏｃ保護種を酸で脱保護することで、遊離アミンを遊離させる。工程３では、適切に
置換されたアミンを当該技術分野で既知のようにＣｂｚ保護することで、保護されたカルボン酸を形成する。工程４では、適切に置換されたカルボン酸を当該技術分野で既知のようにオルトゴナル保護することで、エステルを形成することができる。工程５では、適切に置換され、保護されたアルケンをカルベンに曝すことで、二環式の環を形成する。工程６では、適切に置換されたエステルを酸で鹸化することで、カルボン酸を遊離させる。工程７では、適切に置換されたＣｂｚ保護種を水素で脱保護することで、遊離アミンを遊離させる。
Figure 0007390449000427
１．Ｖａｓｉｌ‘ｅｖａ，Ｔ．Ｐ．（２００３）Ｒｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂｕｌｌ．５２（４）：９５８－９６０
スキーム５－２：
工程１では、適切に置換された硫化物を当該技術分野で既知のようにスルホキシドへと酸化する。代替的には、工程２において、適切に置換された硫化物を当該技術分野で既知のようにスルホンへと酸化する。工程３では、適切に置換されたカルボン酸を当該技術分野で既知のように適切に置換されたアミンにカップリングすることで、アミドを形成する。工程４では、適切に置換されたＢｏｃ保護種を酸で脱保護することで、遊離アミンを遊離させる。
Figure 0007390449000428
 スキーム５－３：
工程１では、適切に置換されたカルボン酸を当該技術分野で既知のように塩化アシルへと変換する。工程２では、適切に置換された塩化アシルを当該技術分野で既知のようにワインレブアミドへと変換する。工程３では、適切に置換されたワインレブアミドをグリニャール試薬と反応させることで、ケトンを得る。錯体グリニャール試薬の合成を実施例４に記載する。工程４では、適切に置換されたカルバメート保護アミンを脱保護することで、遊離アミンを遊離させる。
Figure 0007390449000429
スキーム５－４：
工程１では、適切に置換されたアミドを、ローソン試薬を用いてチオアミドへと変換する。工程２では、適切に置換されたＢｏｃ保護アミンを酸で脱保護することで、遊離アミンを遊離させる。
Figure 0007390449000430
スキーム５－５：
工程１では、適切に置換されたカルボン酸を、当該技術分野で既知のようにワインレブアミドへと変換する。工程２では、適切に置換されたワインレブアミドを当該技術分野で既知のように還元することで、アルデヒドを得る。工程３では、適切に置換されたアルデヒドをアミンに曝してシッフ塩基を形成し、これを続いて工程４においてクエンチする。工程４では、適切に置換されたシッフ塩基を適切な求核試薬に曝し、アミン錯体を形成する。工程５では、適切に置換されたＢｏｃ保護種を酸で脱保護することで、遊離アミンを遊離させる。
Figure 0007390449000431
１．Ｐｒｏｓｓｅｒ，Ａ．Ｒ．ａｎｄ Ｄ．Ｃ．Ｌｉｏｔｔａ（２０１５） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．５６（２３）：３００５－３００７
スキーム５－６：
工程１では、適切に置換されたアルコールを当該技術分野で既知のようにＴＭＳ－Ｃｌに曝すことで、シリルエーテルを得る。工程２では、適切に置換されたシリルエーテルをシアン化ナトリウムに曝すことで、シアノ種を得る。工程３では、適切に置換されたシアノ種を当該技術分野で既知のように還元することで、アルデヒドを得る。工程４では、適切に置換されたアルデヒドをボランで更に還元することで、アルコールを得る。工程５では、適切に置換されたアルコールを当該技術分野で既知のように酸化することで、カルボン酸を得る。工程６では、適切に置換されたカルボン酸を当該技術分野で既知のように適切に置換されたアミンにカップリングすることで、アミドを形成する。工程７では、適切に置換されたエステルを、その後のメチルグリニャール試薬による攻撃を伴うワインレブアミドのｉｎ ｓｉｔｕ形成によってメチルケトンへと変換する。工程８では、適切に置換されたメチルケトンを臭素に曝すことで、臭化物を得る。適切な出発物質を選ぶことにより、不斉中心の全ての混合物を記載のように調製することができる。
実施例６． Ａ部分の合成
Figure 0007390449000432
１．Ｂａｂｌｅｒ，Ｊ．Ｈ．（１９８７）Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７（１）：７７－８４
２．Ｍａｓ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（２００２）ＡＲＫＩＶＯＣ（Ｇａｉｎｅｓｖｉｌｌｅ，ＦＬ，Ｕ．Ｓ．）（５）：４８－６１
３．Ｌｅｂｅｄｅｖ，Ａ．Ｙ．，ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７０（２）：５９６－６０２
スキーム６－１：
工程１では、適切に置換されたニトロ種を当該技術分野で既知のようにパラジウムで還元することで、アミンを得る。工程２では、適切に置換されたアルケン種を当該技術分野
で既知のようにエタノールの同時添加により臭素化することで、臭化物種を得る。工程３では、適切に置換された互変異性体の混合物を当該技術分野で既知のように先に調製された臭化物種に曝すことで、２つの異性体を得る。各互変異性体に対応する適切に置換された異性体を分離しても、又は後続の反応に混合物として使用し、その後の工程で分離してもよい。工程４では、適切に置換されたケタール種を当該技術分野で既知のように脱保護し、続いて酸の存在下で環化する。工程５では、適切に置換されたシアノ種を強酸に曝すことで、第一級アミドを得る。工程６では、適切に置換された複素環を適切なリンカーの臭化物種に曝すことで、適切に保護された種を得る。この合成プロトコルの若干の修正によって様々な５－５縮合二環系を適切に調製することができ、別の非限定的な例を、第一級アミドの形成及びリンカーの導入について同じ条件を用いる工程５～工程１２に提示する。工程７では、適切に置換されたアリール種を当該技術分野で既知のように臭素化する。工程８では、適切に置換されたエーテル種を当該技術分野で既知のようにパラジウムで脱保護することで、アルコールを得る。工程９では、適切に置換されたアルコールを当該技術分野で既知のように酸化することで、アルデヒドを得る。工程１０では、適切に置換されたアルデヒドをヒドラジンに曝して初めにシッフ塩基を形成し、続いて環化して二環系を得る。工程１１では、適切に置換された二環系を当該技術分野で既知のようにヨウ素化する。工程１２では、適切に置換されたヨウ化物をシアン化ナトリウムに曝すことで、シアノ種を得る。
Figure 0007390449000433
スキーム６－２：
合成プロトコルのロバスト性を実証するアリール置換基の非限定的な例を提示する。ボロン酸１～８を適切に置換されたアリールブロミドに曝すことで、ビアリール系を得る。
Figure 0007390449000434
スキーム６－３：
工程１では、適切に置換され、保護されたアニリンを当該技術分野で既知のようにスルホンアミドへと変換する。工程２では、適切に置換されたアルコールを当該技術分野で既知のようにトリフルオロスルホンアミドへと変換する。工程３では、先に調製された試薬を水素化ナトリウムに曝すことで、それらの付加物を得る。工程４では、適切に置換されたケタールを強ルイス酸に曝すことで、脱保護及びその後のビアリール種への環化をもたらす。工程５では、適切に置換されたスルホンアミドを塩基の存在下で脱保護することで、遊離アミンを得る。代替的な実施形態では、この合成プロトコルを他のアニリン異性体に適用することで、代替的な位置に置換基を生じさせることができる。
Figure 0007390449000435
１．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ａ．Ｌ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４）：５４７－５５０
スキーム６－４：
工程１では、適切に置換されたインドールを当該技術分野で既知のようにアシル化する。工程２では、適切に置換された複素環を適切なリンカーの臭化物種に曝すことで、適切に保護された種を得る。工程３では、適切に置換されたアリールブロミドをボロン酸に曝すことで、アリール種を得る。工程４では、適切に置換されたベンジルアルコールを水素ガス及びパラジウムの存在下で脱保護することで、遊離アルコールを得る。工程５では、適切に置換されたフェノールをスルホン酸無水物に曝すことで、脱離基を得る。工程６では、適切に置換されたアリール種を当該技術分野で既知のようにボロン酸へと変換する。工程７では、適切に置換されたボロン酸を臭化銅に曝すことで、アリールブロミド種を得る。代替的な実施形態では、この合成プロトコルを単に他のインドール異性体に適用することで、代替的な位置に置換基を生じさせることができる。
Figure 0007390449000436
スキーム６－５：
合成プロトコルのロバスト性を実証するアリール置換基の非限定的な例を提示する。ボロン酸１～８を適切に置換されたアリールブロミドに曝すことで、アリール系を得る。
実施例７． Ｌ３－Ａ部分の合成
Figure 0007390449000437
スキーム７－１：
工程１では、適切に置換されたアリール化合物を臭化物に曝すことで、スルホン酸置換種を得る。工程２では、適切に置換されたスルホン酸種を当該技術分野で既知のように塩素化する。
Figure 0007390449000438
スキーム７－２：
工程１では、適切に置換されたアリール化合物を塩化物に曝すことで、ホスホン酸置換種を得る。工程２では、適切に置換されたホスホン酸種を当該技術分野で既知のように塩素化する。
実施例８． 本発明のプロドラッグ化合物の非限定的な合成例
スキーム１． （（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボニル）アミノ）メチル）－ｏ－カルボラン（１）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボニル）アミノ）メチル）－ｎｉｄｏ－ドデカヒドロウンデカボレートのリチウム塩（８）の合成
Figure 0007390449000439
工程１：（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボニル）アミノ）メチル）－ｏ－カルボラン（１）：
ＤＭＦ（１０容量）中の（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－カルボニル）アミノ）メチル）－ｏ－カルボランヒドロクロリド（８－Ｓ１、１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃で２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（８－Ｓ２、１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．８６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．８８～７．８１（ｍ，２Ｈ）、５．８６～５．８２（ｍ，１Ｈ）、５．６１～５．４７（ｍ，２Ｈ）、４．６８～４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５～４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．９２～３．７７（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．３０～１．３０（ｂｒ，１０Ｈ）。
工程２：リチウム（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボニル）アミノ）メチル）－ｎｉｄｏ－ドデカヒドロウンデカボレート（８）：
ＥｔＯＨ（１０容量）中の化合物１（１当量）の溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（０．９当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に
反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ：８．３０（ｓ，２Ｈ）、７．６６～７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．１６～６．９５（ｍ，２Ｈ）、５．４７～４．９９（ｍ，３Ｈ）、４．６７～４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．６２～３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４９～３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．０２～１．３０（ｂｒ，１０Ｈ）。
スキーム２：（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２）の合成
Figure 0007390449000440
工程１：（Ｓ）－メチル４－（メチルチオ）－２－（プロパ－２－イン－１－イルアミノ
）ブタノエート（２－Ｓ２）：
０℃で２０分間撹拌したＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．６ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）、４Å分子篩（３９ｇ）及びＤＭＦ（７０ｍＬ）の混合物に、Ｌ－メチオニンメチルエステルヒドロクロリド（２－Ｓ１、１５．０ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、この混合物に３－ブロモプロパ－１－イン（１０．６ｇ、９０．１）を添加した。得られる混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１５：１で溶出）によって精製することで、２－Ｓ２（８．８ｇ、収率５８．６％）を薄色の（light）油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：
２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－メチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）－４－（メチルチオ）ブタノエート（２－Ｓ３）：
（Ｓ）－メチル４－（メチルチオ）－２－（プロパ－２－イン－１－イルアミノ）ブタノエート（２－Ｓ２、８．８ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８．１ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）の混合物に、ＣｂｚＣｌ（１１．２ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で一晩撹拌した。混合物を、０℃で１０％ＨＣｌ水溶液をｐＨ約３まで添加することによってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出）によって精製することで、２－Ｓ３（１２．９ｇ、収率８７．９％）を薄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（２Ｓ）－メチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）－４－（メチルスルフィニル）ブタノエート（２－Ｓ４）：
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）－４－（メチルチオ）ブタノエート（２－Ｓ３、１２．９ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（８．７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。混合物をこの温度で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させることで、Ｓ４（１２ｇ、収率８８．８％）を黄色の油として得た。この粗生成物を更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｓ）－メチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）ブタ－３－エノエート（２－Ｓ５）：
キシレン（８ｍＬ）中の（２Ｓ）－メチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）－４－（メチルスルフィニル）ブタノエート（２－Ｓ４、２．０ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃で２日間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２５：１→２０：１で溶出）によって精製することで、２－Ｓ５（４８０ｍｇ、収率２３．５％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（１Ｓ）－２－ベンジル１－メチル５－オキソ－１，５，６，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１，２（３Ｈ）－ジカルボキシレート（２－Ｓ６）：
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）ブタ－３－エノエート（２－Ｓ５、４８０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液にＣｏ２（ＣＯ）８（８１．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応混合物をＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）で加圧し、１００℃で一晩混合した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１→２：１で溶出）によって精製することで、２－Ｓ６（１３０ｍｇ、収率１８．８％）を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－ベンジル１－メチル５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１，２（１Ｈ）－ジカルボキシレート（２－Ｓ７）：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の（１Ｓ）－２－ベンジル１－メチル５－オキソ－１，５，６，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１，２（３Ｈ）－ジカルボキシレート（２－Ｓ６、１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１３ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素（バルーン）雰囲気下において０℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させることで、２－Ｓ７（１２０ｍｇ、収率９２．６％）を黄色の油として得た。この粗生成物を更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－ベンジル１－メチル５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１，２（１Ｈ）－ジカルボキシレート（２－Ｓ８）：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－ベンジル１－メチル５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１，２（１Ｈ）－ジカルボキシレート（２－Ｓ７、１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１４．３ｍｇ）を窒素雰囲気下において０℃で添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１→２：１で溶出）によって精製することで、２－Ｓ８（９０ｍｇ、収率７４．４％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－ベンジル１－メチル５－（（（４－フルオロフェノキシ）カルボノチオイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１，２（１Ｈ）－ジカルボキシレート（２－Ｓ９）：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－ベンジル１－メチル５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１，２（１Ｈ）－ジカルボキシレート（２－Ｓ８、１４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、４－フルオロフェニルチオノクロロホルメート（１２７．７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６４．３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブラインで続けて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→４：１）によって精製することで、２－Ｓ９（１１０ｍｇ、収率５１．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程９：（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－ベンジル１－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１，２（１Ｈ）－ジカルボキシレート（２－Ｓ１０）：
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－ベンジル１－メチル５－（（（４－フルオロフェノキシ）カルボノチオイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１，２（１Ｈ）－ジカルボキシレート（２－Ｓ９、１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’－アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（Ｖａｚｏ、１８．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びトリス（トリメチルシリル）シラン（８６．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で４０分間撹拌し
た。反応混合物を濃縮乾固させ、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０：１→１０：１で溶出）によって精製することで、２－Ｓ１０（６８ｍｇ、収率９７．５％）を薄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（２－Ｓ１１）：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－ベンジル１－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１，２（１Ｈ）－ジカルボキシレート（２－Ｓ１０、６８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残りの残渣をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、２－Ｓ１１（４０ｍｇ、収率６１．７％）を薄色の油として得た。この粗生成物を更に精製することなく繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－ベンジル１－（（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２－Ｓ１２）：
ＤＣＥ（４ｍＬ）中の（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（２－Ｓ１１、４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、６－ブロモピリジン－２－アミン（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（６９．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（５４．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下において９０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１０：１で溶出）によって精製することで、２－Ｓ１２（３０ｍｇ、収率４８．４％）を薄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１２：（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２－Ｓ１３）：
ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中の（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－ベンジル１－（（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２－Ｓ１２、３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ溶液（０．３ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、２－Ｓ１３（２５ｍｇ、粗）を褐色の油として得た。この粗生成物を更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１３：（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２－Ｓ１３、２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、２（５ｍｇ、収率１６．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９７（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７～７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９～４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．６７～３．６３（ｍ，１Ｈ）、２．８７～２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、１．９８～１．５８（ｍ，７Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム３：（Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－カルボキサミド（３）の合成
Figure 0007390449000441
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、以下の工程：１）ＥＥＤＱ又はＨＡＴＵ等のカップリング試薬を用いることによるＢ環とＣ環との間のアミド結合の形成、２）酸を用いたＢｏｃ基の除去、及び３）ＨＡＴＵを用いたＣ環（既にＢ環に連結した）とＡ環との間のアミド結合の形成により化合物を合成する非限定的な一方法を示す。Ｃ環及びＢ環の合成中間体を他の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。Ａ環の合成中間体を他の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることも当業者には認識される。
工程１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イルカルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（３－Ｓ２）：
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の３－Ｓ１（２３０ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－アミン（１６９ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（４４６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１０：１で溶出）によって精製することで、３－Ｓ２（１００ｍｇ、収率２６．２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－カルボキサミド（３－Ｓ３）：
ジオキサン（２ｍＬ）中の３－Ｓ２（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍＬ、２Ｍ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて、３－Ｓ３（１０５ｍｇ、収率１００％）を褐色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－カルボキサミド（３）：
ＤＭＦ中の２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（２４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及び３－Ｓ３（２１．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、３（２．５ｍｇ、収率６．２７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｑ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７１～２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，１Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，５Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル）－５－（メトキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４９）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，１Ｈ）、３．７４～３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．１６～１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（２－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホル
ム－ｄ） δ ０．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．２３～７．．２９（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ δ －１１５．９。
（Ｓ）－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド）－４－メチルペンタン酸：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、５．９０～５．９４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３～５．７８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３～４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．４６～３．４４（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，６Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６２～１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）－２－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド）－３－フェニルプロパン酸：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５～７．０４（ｍ，５Ｈ）、５．９５～５．９９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１～５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８～４．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４３～３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、０．９７～１．００（ｍ，１Ｈ）、０．８２～０．８４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド）－４－メチルペンタン酸：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９８（ｓ，２Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６～４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．４６～３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．４８～２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．０９～２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．６１～１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．１２～１．０７（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｍ，１Ｈ）、０．９２～０．８７（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｒ）－２－｛［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチ
ル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］ホルムアミド｝－３－フェニルプロパン酸：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３０～７．１６（ｍ，５Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２～４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．３７～４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．３８～３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２５～３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９７～２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．８１～２．６５（ｍ，９Ｈ）、２．３４～２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．７５～１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．０７～１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．８７～０．８３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－５－（（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７～４．３５（ｍ，３Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．６２～２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－５－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．４２～８．４５（ｔ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４１～７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．１７～７．２０（ｔ，１Ｈ）、７．０４～７．０８（ｔ，１Ｈ）、５．９７～６．０１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７～５．７１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５～４．３３（ｍ，３Ｈ）、３．７３～３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．１５～３．１６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２～３．０６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．４６～２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．０６～２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．２４～１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．０７～１．０９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－［（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３～７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３１～７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｔｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．０４～２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９５～
１．９０（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．８３～０．７９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５’－アセチル－２’－クロロ－２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０４（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０２～８．００（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９７～７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．７６～７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．２８～７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１４～７．１１（ｍ，１Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９～４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．３０～４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．０８～３．９７（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．６１～２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．２６～２．２２（ｍ，１Ｈ）。
スキーム４：（３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（ピペリジン－１－イルメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４）の合成
Figure 0007390449000442
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、Ｃ環上に求核Ｒ２０１基を有する化合物を合成する非限定的な一方法を示す。ピペリジンを他の求核試薬に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。当業者がピペリジンの代わりに使用することができる基の非限定的な例としては、アゼチジン、６－アザスピロ［２．５］オクタン及び２－アザスピロ［３．３］ヘプタンが挙げられる。
工程１：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（ピペリジン－１－イルメチル）－２－アザビシクロ［３．１
．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（４－Ｓ２）：
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の４－Ｓ１（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びＮａＩを０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１→３０：１で溶出）によって精製することで、表題化合物（８ｍｇ、収率３３．３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（３Ｓ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（ピペリジン－１－イルメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４－Ｓ３）：
ジオキサン（１ｍＬ）中の４－Ｓ２（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、表題化合物（１０ｍｇ、収率１００％）を褐色の固体として得た。粗物質を更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（ピペリジン－１－イルメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－Ｓ３（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び４－Ｓ４（７．７５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１７．１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、４（２．１ｍｇ、収率１２．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０２（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５～５．３３（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，４Ｈ）、１．６０（ｓ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３Ｓ）－５－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イルメチル）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（５）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、０．５１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－（アゼチジン－１－イルメチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（６）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２～４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６６～２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．５４～２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．１０～１．０８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３Ｓ）－５－（３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イルメチル）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１３）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．８４～７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２～３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，４Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，１Ｈ）、１．１０～１．０８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２４）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５～４．６１（ｍ，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６～３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，４Ｈ）、２．７５（ｓ，４Ｈ）、２．７２（ｓ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５４～２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．２０～１．０２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（６９）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５０～７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，２Ｈ）、４．８５～５．０３（ｍ，１Ｈ）、３．６３～３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．２９～３．３３（ｍ，５Ｈ）、２．６７～２．９２（ｍ，１７Ｈ）、２．３２～２．４８
（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．７２～１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．０３～１．０６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１４／７１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム５：（３Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－（アゼチジン－１－イルメチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（９）の合成
Figure 0007390449000443
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、ＨＡＴＵ、又はＴＢＴＵ等の別のペプチドカップリング試薬を用いたＣ環（既にＢ環に連結した）とＡ環との間のアミド結合の形成により化合物を合成する非限定的な一方法を示す。Ｃ環及びＢ環の合成中間体を他の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。Ａ環の合成中間体を他の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることも当業者には認識される。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９－Ｓ１（４５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及び９－Ｓ２（２６．７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５８．９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、９（２３ｍｇ、収率４１．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３５（ｓ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６６～２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６Ｈ）、２．４２～２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（キュバン－１－イルメチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（１６）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．０２～８．０
１（ｍ，１Ｈ）、７．８９～７．８２（ｍ，２Ｈ）、５．８２～５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．６１～５．４３（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２～３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．７３～３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．５１～３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１７～３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．１１～１．９８（ｍ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－（フルオロメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３０）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．６８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０～６．０５（ｍ，４Ｈ）、４．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８～２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．１０～１．１６（ｍ，１Ｈ）、１．０１～１．０４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２０／６２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３３）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９２～７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２１～７．１９（ｍ，２Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５７～３．５５（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６３～２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．２８～２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．１５～１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．００～０．９９（ｍ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－フルオロ－４－メチルペンタ－３－エン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３４）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：９．００（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６～４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．４８～３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５０～２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．１２～２．００（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．２２～１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．１０～１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．９２～０．９０（ｍ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３５）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１～４．７６（ｍ，１
Ｈ）、４．５１～４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．５６～３．５４（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６２～２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．２２～２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．２２～１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．１９～１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．９７～０．９９（ｍ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３６）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．４２～８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．９９～７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４～４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．５９～３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６１～２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．２３～２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．１４～１．１１（ｍ，１Ｈ）、１．００～０．９８（ｍ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３７）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：９．０５～９．０２（ｍ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１１～８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．９１～７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５～４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．７４～３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．５７～３．５６（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７４～２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６１～２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．２１～２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．１４～１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．９８～０．９７（ｍ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（２’－クロロ－２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３８）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９．８０（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９５～７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．６１～７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．１３～７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０７～７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５～４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．６３～３．６１（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．１１～２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．２６～１．２４（ｍ，１Ｈ）、０．９４～０．９２（ｍ，１Ｈ）、０．８６～０．８３（ｍ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（２’－クロロ－２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３９）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９．７７（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９１～７．８０（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５～７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．２５～７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０８～７．０６（ｍ，１Ｈ
）、５．９５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８～４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．６２～３．６０（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．４７～２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．１１～２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．０１～１．００（ｍ，１Ｈ）、０．８６～０．８３（ｍ，１Ｈ）。
１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（５５）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．２８（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．８３～７．７６（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９～７．４４（ｍ，２Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１～４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．５８～３．５６（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５７～２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．０３～２．００（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．００～０．９６（ｍ，２Ｈ）。
１－（２－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－オキソエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（５６）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．３１（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７９～７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８～５．４７（ｍ，２Ｈ）、４．５８～４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．０１～４．００（ｍ，１Ｈ）、３．８８～３．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．０２～２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．８９～１．８２（ｍ，１Ｈ）、０．９２～０．６９（ｍ，２Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２，２－ジクロロシクロプロピル）エチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（５２）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５～４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．５２～３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，６Ｈ）、２．４５～２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．９６～１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７４～１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．４５～１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．４１～１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．２７～１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１５～１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．０９～１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．０４～０．８８（ｍ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピラジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（５３）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１１．１８（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５～３．５９（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．６２～２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．０５～２．００（ｍ，１
Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、０．９９～０．９２（ｍ，２Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－５－メチルピラジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（５４）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１１．０６（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５～４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．６５～３．６４（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．６０～２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．０４～２．００（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、０．９９～０．９８（ｍ，２Ｈ）。
１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（５７）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．３３（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４６～７．４２（ｍ，２Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１～４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．６０～３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６６～２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、２．００～１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．０３～１．００（ｍ，１Ｈ）、０．８９～０．８８（ｍ，１Ｈ）。
１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（５８）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．８２（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，２Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４～７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，６Ｈ）、２．００～１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２９～１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．００～０．８４（ｍ，２Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－フルオロ－４－（フルオロメチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（６６）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０２（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４～４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．３５～４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．１７～４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．１０～４．０７（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，６Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．５０～２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．４２～２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリ
ミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３，３－ジメチルブチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（８０）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７５～７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４～４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８６～３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．５０～３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．０６～３．００（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．４９～２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．９０～１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．３０～１．２８（ｓ，５Ｈ）、１．００～０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（８１）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．１５～８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２～４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．５１～３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．３６～３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．４９～２．３３（ｍ，３Ｈ）、１．８９～１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．００～０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．８８～０．８７（ｍ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（８２）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．２０（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６７～７．６１（ｍ，３Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１～４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６３～３．６２（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．０２～１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、０．８８～０．８６（ｍ，３Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－４－フルオロ－Ｎ－（６－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（８３）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．３８（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．８９～７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．５４～７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２５～７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９～４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２８～４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．０６～３．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．１８～２．０４（ｍ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（メトキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（９８）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ） δ ９．００（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７～７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝
１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，６Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．０９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ヒドロキシピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１０５）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．２０（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，２Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５３～７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２１～７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．２７～６．２６（ｍ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７～４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．７７～３．６２（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，９Ｈ）、２．０４～２．００（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．０１～０．９８（ｍ，１Ｈ）、０．８９～０．８８（ｍ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１０６）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．２９（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，２Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．９０～７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２～４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．５９～３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．３２～１．２４（ｍ，５Ｈ）、１．０３～１．００（ｍ，２Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１０８）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．７７（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５～７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．７２～７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３～４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．６７～３．６１（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．００～１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、０．９５～０．８３（ｍ，３Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１０９）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．７９（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，２Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２～７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３～４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．６４～３．６２（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．０１～１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、０．９７～０．８６（ｍ，３Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－７－（メトキシメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（メトキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１１４）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－７－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１２１）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．３２（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，２Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２～４．３８（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．６３～２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．０１～１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．０１～０．９４（ｍ，２Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－４－フルオロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１３０）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ
８．９２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－シクロプロピル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１３１）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３１（ｓ，１Ｈ）、９．０３（Ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２～４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．６１～３．５９（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５８～２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．０４～１．００（ｍ，４Ｈ）、０．９１～０．８９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－
イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１４１）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７３～０．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８８～１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，４Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２～４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５～５．８０（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，２Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル）－５－（メトキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１５２）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６３～２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．１１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（２，２－ジフルオロシクロペンタンカルボキサミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１５９）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９３（ｓ，２Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｍ，１Ｈ）、５．５７（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．６７～３．２９（ｍ，３Ｈ）、３．０５～２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．１８～１．８８（ｍ，６Ｈ）、１．９４～１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．０６～０．９３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１７２）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７４～０．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８８～１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．０２～２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１～４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７～５．８３（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，２Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１８２）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９４～０．９８（ｍ，１Ｈ）、１．０２～１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．９７～２．１４（ｍ，４Ｈ）、２．５４～２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５９～３．６６（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．１４（ｓ，２Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１８３）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７３～０．８１（ｍ，１Ｈ）、０．８２～０．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｓ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５～４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，２Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１８５）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６～１．０８（ｍ，２Ｈ）、１．３１～１．３５（ｍ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，４Ｈ）、２．５３～２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、３．５３～３．６０（ｍ，１Ｈ）、４．３５～４．４３（ｍ，１Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，２Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１９２）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４２（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，２Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、５．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、４．４４～４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．６１～３．６５（ｍ １Ｈ）、３．４２～３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５４～２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．０７～２．１８（ｍ，５Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、０．９９～１．１３（ｍ，２Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－アミノピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１９５）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８～１．０４（ｍ，１Ｈ）、１．０７～１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、２．０１～２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．５４～２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、３．５６～３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．３８～４
．４５（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，２Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１９８）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９～１．０６（ｍ，１Ｈ）、１．０７～１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、２．００～２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．５３～２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５５～３．６３（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．２９～４．４９（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．２０～９．３３（ｍ，３Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３３（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６０～２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．１０～１．９７（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．９１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３４／６３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９７（ｓ，２Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、５．９５～６．００（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６～５．８０（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６～４．５０（ｍ，１Ｈ）、３．５３～３．５５（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５３～２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１５～２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．０８～１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．９４～０．９６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１６／６１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３１（ｓ，２Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、５．９３～５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２～５．７７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８～４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．５４～３．５６（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．５３～２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１５～２．２０（ｍ，１Ｈ）
、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．０８～１．１１（ｍ，１Ｈ）、１．００～１．０２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０３／６０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－（６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．５４～８．４８（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３～４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．５７～３．５２（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５９～２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２１～２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．１０～１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．９９～０．９５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２／６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－４－フルオロピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１４（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，２Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．８４～７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１～７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６～６．２０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ） ５．７５～５．７９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５～４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６６～３．６７（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６４～２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．０２～２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、０．９９～１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．９２～０．９４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２１／６２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３２（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，２Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６６～２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１７／７１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル］アセチル｝－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－フルオロ－４－メチルピロリジン－２－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５１（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４
．６８～４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．３０～４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．９４～３．８３（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．２４～２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．１３～２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－フルオロ－４－メチルピロリジン－２－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５０（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３～７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７～４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．２８～４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．９２～３．８０（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．２４～２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１３～２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９８（ｓ，２Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８～７．４８（ｍ，２Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９～４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．４Ｈｚ，７Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１７／７１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－（フルオロメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３１（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，２Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２～５．９７（ｍ，３Ｈ）、５．６２～５．７０（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９～３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５１～２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．１４～２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．２２～１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．１３～１．２０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１６／７１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－｛２－［３－カルバモイル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル］アセチル｝－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３４
（ｓ，２Ｈ）、９．２１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．００（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０４／６０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル］アセチル｝－Ｎ－［（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３３（ｓ，２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７～５．７０（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｓ，１Ｈ）、０．８１～０．６７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．００（ｓ，２Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）、７．３１～７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９７～６．９１（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８～４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．０５～２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９６～１．９０（ｍ，１Ｈ）、０．８７～０．７８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ）－１－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル］アセチル｝－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－フルオロ－４－（フルオロメチル）ピロリジン－２－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５６（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，２Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１～４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．１４～４．０３（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．３７～２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４１／６４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－｛２－［３－アセチル－７－（フルオロメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－［（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル
］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．６７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１～７．３３（ｍ，１Ｈ）、５．９８～５．６４（ｍ，４Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５～２．６２（ｍ，６Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．１３～１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．６０（ｓ，１Ｈ）、１．４２～１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－（２－（３－シアノ－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３２（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，２Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４～７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１７～７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０～４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．５７～３．５６（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６６～２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．０１～２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．０１～０．９８（ｍ，１Ｈ）、０．９３～０．９２（ｍ，１Ｈ）。
スキーム６：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１０）
Figure 0007390449000444
工程１：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イルカルバモイル）－５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１０－Ｓ２）：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１０－Ｓ１（１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、イソインドリン－１，３－ジオン（５１７ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．２２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（０．９２ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において０℃で滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られる混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１→３：１で溶出）によって精製することで、表題化合物（１．２５ｇ、収率９６．１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５／５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（アミノメチル）－３－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イルカルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１０－Ｓ３）：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１０－Ｓ２（１．２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（１ｍＬ、８５％）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させ、残りの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０：１→５：１で溶出）によって精製することで、１０－Ｓ３（５００ｍｇ、収率５２．４％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ／Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５／４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イルカルバモイル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１０－Ｓ４）：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１０－Ｓ３（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及び１５％ホルムアルデヒド水溶液（０．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１で溶出）によって精製し、続いて分取ＨＰＬＣを行うことで、１０－Ｓ４（９０ｍｇ、収率１６．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３／４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１０－Ｓ５）：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１０－Ｓ４（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮することで、１０－Ｓ５（６５ｍｇ、収率９４．６％）を黄色の固体として得た。粗物質を更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３／３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１０）：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１０－Ｓ５（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製することで、１０（３５ｍｇ、収率２７．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８～５．８２（ｍ，１Ｈ）、５．６２～５．６７（ｍ，１Ｈ）、５．１０～５．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８２～３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．４２～３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．７３～２．８６（ｍ，１０Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．４７～２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．７９～１．８１（ｍ，１Ｈ）、０．８９～０．９２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５／６４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム７：（３Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１１）の合成
Figure 0007390449000445
工程１：（３ａＲ，６ａＳ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（（４－フルオロフェノキシ）カルボノチオイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１１－Ｓ２）：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－３ａ－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１１－Ｓ１、３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、４－フルオロフェニルチオノクロロホルメート（２１３．５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３４４．６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１０：１で溶出）によって精製することで、１１－Ｓ２（３３８ｍｇ、収率９４．３％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２：（３ａＲ，６ａＳ）－ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１１－Ｓ３）：
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（（４－フルオロフェノキシ）カルボノチオイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１１－Ｓ２、３３８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’－アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（Ｖａｚｏ、７３．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びトリス（トリメチルシリル）シラン（３３０．９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で４０分間、室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０：１→１０：１で溶出）によって精製することで、１１－Ｓ３（７３ｍｇ、収率３８．８％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５６（Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
工程３：（３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１１－Ｓ４）：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）－ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１１－Ｓ３、７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させることで、１１－Ｓ４（７０ｍｇ、収率１００％）を得た。この粗物質を更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１１－Ｓ６）：
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１１－Ｓ４、３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７７．４ｍｍｏｌ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（Ｓ５、１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させ、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１→１：１）によって精製することで、１１－Ｓ６（３０ｍｇ、収率２８．９％）を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（３Ｓ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１１－Ｓ７）：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１１－Ｓ６、３０ｍｇ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて１１－Ｓ７（３０ｍｇ、収率１００％）を得て、これを更に精製することなく次の合成工程に使用した。
工程６：（３Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジ
ン－２－イル）－５－（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１１）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（３Ｓ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１１－Ｓ７、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１４．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（１９．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取ＴＬＣによって精製することで、１１（１．１ｍｇ、収率３．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９～７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５８～７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４４～７．３９（ｍ，１Ｈ）、５．８３～５．７９（ｄ，１Ｈ）、５．６９～５．６４（ｓ，１Ｈ）、３．９３～３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．４９～３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．９７～２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０～１．２６（ｍ，１３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム８：（３Ｓ）－５－（３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イルメチル）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１２）の合成
Figure 0007390449000446
工程１：メチル１－ベンジル－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１２－Ｓ２）：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のベンジルアミン（６ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１２－Ｓ１（４．５５ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。塩化アクリロイル（５．５５ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１→３：１で溶出）によって精製することで、表題化合物（３．５ｇ、収率２５．５％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：メチル１－ベンジル－６－オキソピペリジン－３－カルボキシレート（１２－Ｓ３）：
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の１２－Ｓ２（３．５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％、１５１ｍｇ）を添加した。混合物を窒素でパージし、水素でパージし、水素（バルーン）雰囲気下において室温で１．５時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固させることで、表題化合物（３．２ｇ、収率９０．２％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：１－ベンジル－５－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－２－オン（１２－Ｓ４）：
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の１２－Ｓ３（３．２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（５６６ｍｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出）によって精製することで、表題化合物（２．２ｇ、収率７７．３％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：１－ベンジル－５－（ヨードメチル）ピペリジン－２－オン（１２－Ｓ５）：
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の１２－Ｓ４（２．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下においてＥｔ３Ｎ（３．４７ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１．７２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で一晩撹拌した。氷水を添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、アセトン（２５ｍＬ）で希釈した。ＮａＩ（４．５０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を還流で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残りの残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１→３：１で溶出）によって精製することで、表題化合物（１．５ｇ、収率４５．５％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２－オン（１２－Ｓ６）：
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の１２－Ｓ５（１．５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下においてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１３．６８ｍＬ、１３．６８ｍｍｏｌ）を－２０℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において－２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８：１で溶出）によって精製することで、表題化合物（６００ｍｇ、収率６５．５％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（１２－Ｓ７）：
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の１２－Ｓ６（６００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下においてＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、８．９７ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で３時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨにより０℃でクエンチし、濃縮した。残りの残渣をＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈した後、１００℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、
ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出）によって精製することで、表題化合物（３００ｍｇ、収率５３．７％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンヒドロクロリド（１２－Ｓ８）：
ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の化合物１２－Ｓ７（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（０．２７ｍＬ）の溶液にＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。混合物を窒素でパージし、水素（バルーン）雰囲気下において室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させることで、表題化合物（１８０ｍｇ、収率６５．９％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（アゼチジン－１－イルメチル）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１２－Ｓ１０）：
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の１２－Ｓ９（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、１２－Ｓ８（１８．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮａＩを０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残りの残渣をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出）によって精製することで、表題化合物（２１ｍｇ、収率２１．９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：（３Ｓ）－５－（アゼチジン－１－イルメチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１２－Ｓ１１）：
ジオキサン（１ｍＬ）中の１２－Ｓ１０（２１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、表題化合物（２５ｍｇ、収率１００％）を褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：（３Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－（アゼチジン－１－イルメチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１２）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１２－Ｓ１１（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及び１２－Ｓ１２（１３．０２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２８．７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０２９ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、１２（２．１ｍｇ、収率７．２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．５７～２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．３８～２．２７（ｍ，４Ｈ）、２．２２～２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９～１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ，１Ｈ）、１．１０～１．０８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム９． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－イソプロピルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１４）の合成
Figure 0007390449000447
工程１：２－ブロモ－５－イソプロピル－１－（オキシダニル）－ピリジン（１４－Ｓ２）：
ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中の２－ブロモ－５－イソプロピルピリジン（１４－Ｓ１、３ｇ、１当量）の撹拌溶液に３－クロロベンゾペルオキシ酸（１０ｇ、３当量）を添加した。反応混合物を５０℃に完了するまで加熱した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加した。有機層及び水層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮乾固させた。残渣をＳｉＯ２ゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、１４－Ｓ２（２．６ｇ、８０％）を得た。
工程２：５－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－イソプロピルアニリン（１４－Ｓ
３）：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１４－Ｓ２（８１２ｍｇ、１当量）及び２－メチルプロパン－２－アミン（１．９７ｍＬ、５当量）の撹拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ、１．１当量）をアルゴン雰囲気下において０℃～５℃で滴加した。反応混合物を０℃～５℃で１時間撹拌し、ＴＦＡＡ溶液（５ｍＬのＤＣＭ中０．７ｍＬ、Ｉ当量）、続いて２－メチルプロパン－２－アミン（０．４ｍＬ、１当量）を添加した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で中和した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１により溶出）によって精製することで、１４－Ｓ３（３９７ｍｇ、３９％）を得た。
工程３：５－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－イソプロピルアニリン（１４－Ｓ４）：
ＴＦＡ（１０ｍＬ）を１４－Ｓ３（３９７ｍｇ）に添加し、反応混合物を７０℃で加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させることで、１４－Ｓ４（３１６ｍｇ、定量的収率）を得た
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１４－Ｓ５）：
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（１Ｒ、３Ｓ、５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（９９ｍｇ、１当量）、１４－Ｓ４（８９ｍｇ、１当量）の撹拌溶液にピリジン（０．１７ｍＬ、５当量）を添加した。次いで、ＰＯＣｌ３（０．０４ｍＬ、２当量）をアルゴン雰囲気下において０℃～５℃で滴加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で中和し、水層をＤＣＭ（１×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ勾配により溶出）によって精製することで、１４－Ｓ５（１３０ｍｇ、７３％）を得た。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－イソプロピルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（１４－Ｓ６）：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１４－Ｓ５（１３０ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。得られる溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させることで、１４－Ｓ６をＴＦＡ塩（１３５ｍｇ、定量的収率）として得た。
工程６：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－イソプロピルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１４）：
ＤＭＦ（８ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ、５当量）中の１４－Ｓ６（７２ｍｇ、１当量）、２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（５０ｍｇ、１．２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、１．２当量）をアルゴン雰囲気下において０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１
０：１により溶出）によって精製することで、１４（８４ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１１（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、４．４１～４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．１６～３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．８９～２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５４～２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．０１～２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．１６～１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．０３～１．０９（ｍ，６Ｈ）。
スキーム１０． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１５）の合成
Figure 0007390449000448
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、以下の工程：１）初めにＰＯＣｌ３を用いて塩化アシルＢ環を生成することによるＢ環とＣ環との間のアミド結合の形成、２）酸を用いたＢｏｃ基の除去、及び３）ＨＡＴＵを用いたＣ環（既にＢ環に連結した）とＡ環との間のアミド結合の形成により化合物を合成する非限定的な一方法を示す。Ｃ環及びＢ環の合成中間体を他の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。Ａ環の合成中間体を他の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることも当業者には認識される。Ｃ環に連結したＢ環をＨＡＴＵカップリングの前に更に官能基化することができることが当業者には更に認識される。付加的な官能基化としては、スティレクロスカップリング及びウルマンクロスカップリングが挙げられる。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリ
ジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１５－Ｓ３）：
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（１５－Ｓ１、４８３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－アミン（１５－Ｓ２、３７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。反応物を氷浴内で冷却し、乾燥ピリジン（０．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＰＯＣｌ３（２００μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了後に混合物を０℃で４時間撹拌し、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。水相をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、得られる残渣を精製することで、１５－Ｓ３（５９５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：（主回転異性体） δ ０．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．８８～１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．３７～２．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１７（ｓ，１Ｈ） ｐｐｍ。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（１５－Ｓ４）：
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１５－Ｓ３、５９５ｍｇ）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解し、得られる反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後に（ＨＰＬＣによってモニタリングされる）、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣（１５－Ｓ４）を更に精製することなく繰り越し、次の工程に直接使用した。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１５）：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（１５－Ｓ４、８７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）酢酸（１５－Ｓ５、７８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（４．０当量）を室温で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させた。残渣を１０％炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を水、ブラインで続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残渣を精製することで、１５（１３６．１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：（主回転異性体） δ １．０２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．０７～１．１３（ｍ，１Ｈ １．３３（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．０５～２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５４～３．６２（ｍ，１Ｈ）、４．３５～４．４８（ｍ，１Ｈ）、５．７２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，２Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／
ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０５．４４。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－ブロモイソキノリン－１－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（７３）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７５（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８２～７．９６（ｍ，４Ｈ）、７．７４～７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、５．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、４．５１～４．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６４～３．６７（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６１～２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．１４～２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．００～１．１０（ｍ，２Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ０．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．３０～２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６～７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，２Ｈ）。
（１Ｒ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－（（メチルチオ）メチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７～１．０８（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、４．００～４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、５．５９（ｍ，１Ｈ）、５．９２（ｍ，１Ｈ）、７．８５～７．９６（ｍ，３Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－４－フルオロ－Ｎ－（６－ヨードピリジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９５（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．００～８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５～７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．５１～７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２～７．４６（ｔ，１Ｈ）、５．８２～５．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２～５．６６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８～５．６１（ｍ，１Ｈ）、４．６５～４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．１８～４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．９６～４．０８（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．５１～２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．０６～２．２３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１－Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－４－フルオロ－Ｎ－（
ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６６（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２８～８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．０１～８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７２～７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．０６～７．０９（ｍ，１Ｈ）、５．８２～５．８６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３～５．７４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｍ，０．５Ｈ）、５．４９（ｍ，０．５Ｈ）、４．６９～４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．２３～４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．９５～４．０８（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．５３～２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．１１～２．２１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１－Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）４－フルオロ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１２（ｓ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．７７～７．９２（ｍ，３Ｈ）、７．５３～７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５～７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６～５．８１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８～５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９～５．５１（ｍ，１Ｈ）、４．６０～４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．１８～４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．９２～４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，１Ｈ）、２．６３～２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．２０～２．３３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９５／５９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５４（ｓ，２Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．０４～６．０８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４～５．８８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８～４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．５６～３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５５～２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１６～２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．１０～１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．９７～０．９９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７／６１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（５－メチル－［２，２’－ビピリジン］－６－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９６（ｓ，２Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２～８．４９（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７～７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７～４．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５６～３．５２（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．０３～０．９９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリ
ミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（６－（ピリジン－２－イルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４２（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．９１～７．８２（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．８１～６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２～２．６２（ｍ，９Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．８６～０．８２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－｛２－オキソ－［１，２’－ビピリジン］－６’－イル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７０（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８～７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５２～７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３～６．２８（ｍ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８～４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．０５～１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．０２～０．９７（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３２（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，２Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６６～２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１７／７１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－５－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．００（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．８７～３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．４７
（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１８／７２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピラジン－２－イル）－５－（（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８～４．４９（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６７～２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５／６８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ，４Ｓ）－１－｛２－［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－フルオロ－４－（１，２，３－トリアゾール－１－イルメチル）ピロリジン－２－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８２～７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７～５．５５（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１～４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．３８～４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．１６～４．０８（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６７～２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－｛２－［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－アセチル｝－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－［（ジメチルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１９（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．９２～７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０～４．０８（ｍ，２Ｈ）、２．７８～２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４７～２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－フルオロ－４－（フルオロメチル）ピロリジン－２－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３２（ｓ，２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５～４．６８（ｍ，３Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４～４．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、２．３５～２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピラジン－２－イル）－４－フルオロ－４－（フルオロメチル）ピロリジン－２－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，２Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．５６～８．５３（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４～４．７８（ｍ，３Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７～４．０６（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６３～２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．３３～２．２３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｓ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－フルオロ－４－（フルオロメチル）ピロリジン－２－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２８（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８～４．７２（ｍ，３Ｈ）、４．３０～４．１６（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６３～２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．４３～２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１～７．４６（ｍ，２Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．７２～２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１６／７１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－５－（（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，１Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５７～２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１
Ｈ）、１．３４～１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１８／７２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－（（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、６．００（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｍ，１Ｈ）、４．６６～４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，６Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５４～２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，４Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４６（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７～３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．１２～３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．９２～２．５１（ｍ，９Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．２２～２．１１（ｍ，３Ｈ）、２．０３～１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．４８～１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．１６～１．１２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（２－オキソプロピル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２６（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，２Ｈ）、９．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ）、２．６４～２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．１１～２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．２１～１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．１３～１．０８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８７（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．８６～７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３～５．
５３（ｍ，２Ｈ）、４．５９～４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．０５～４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８９～３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．９２～１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．９０～１．８５（ｍ，１Ｈ）、０．８６～０．７５（ｍ，２Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－［（４－エチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．８９（ｓ，２Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，０Ｈ）、５．５８～５．４４（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４～３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，４Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、０．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．２０分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ７２７。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ
１０．５５（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，２Ｈ）、９．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１～７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５３～２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｔ，ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．００（ｓ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９～４．５７（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１～３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．１４～３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６４～２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．６０～２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４８～２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．３０～１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２０～１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．０８～１．００（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１１． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－ｎ－（（ｅ）－２－フルオロ－３－フェニルブタ－２－エン－１－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１７）の合成
下記に示す三部合成及び付随する詳細な説明では、初めにＧｈｏｓｅｚ試薬を用いてアミド結合を生成することにより中間体１７－Ｓ７を生成する、化合物を合成する非限定的な一方法を示す。中間体１７－Ｓ７を、ＨＡＴＵ等のカップリング試薬を用いてＡ環にカップリングする。下記に示すＡ環の合成中間体を他のＡ環の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（（Ｅ）－２－フルオロ－３－フェニルブタ－２－エン－１－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（中間体１７－Ｓ７）の合成
Figure 0007390449000449
工程１：エチル（Ｅ）－２－フルオロ－３－フェニルブタ－２－エノエート（Ｓ２）及びエチル（Ｚ）－２－フルオロ－３－フェニルブタ－２－エノエート（１７－Ｓ３）：
エチル２－（ジエトキシホスホリル）－２－フルオロアセテート（５ｇ）を、ＤＭＥ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（０．９ｇ、鉱油中６０％）の撹拌溶液に０℃で滴加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ベンズアルデヒド（３．６ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の０→０．５％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。エチル（Ｚ）－２－フルオロ－３－フェニルブタ－２－エノエート（１７－Ｓ３）が初めに無色の液体（０．３７ｇ）として溶出し、エチル（Ｅ）－２－フルオロ－３－フェニルブタ－２－エノエート（１７－Ｓ２）が次に淡黄色の液体（１．３ｇ）として溶出した（特許文献６及びJ. Org. Chem. 2009, 74, 4124-4131を参照）。
工程２：（Ｅ）－２－フルオロ－３－フェニルブタ－２－エン－１－オール（１７－Ｓ４）：
エーテル（２０ｍＬ）中のＬＡＨ（０．２２１ｇ）の撹拌溶液に、室温でエーテル（１０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－２－フルオロ－３－フェニルブタ－２－エノエート（１７－Ｓ２）（１．３ｇ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を慎重に添加することによってクエンチした。次いで、この不均一な混合物をエーテル
で抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層の濃縮後に残渣を更に精製することなく繰り越し、次の工程に繰り越した。
工程３：（Ｅ）－２－（２－フルオロ－３－フェニルブタ－２－エン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１７－Ｓ５）：
ＤＥＡＤ（１．５２ｍＬ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－フルオロ－３－フェニルブタ－２－エン－１－オール（１ｇ）、フタルイミド（１．０６ｇ）及びトリフェニルホスフィン（２．４ｇ）の撹拌溶液に滴加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中０→２．５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、１．５ｇの１７－Ｓ５を白色の固体として得た。
工程４：（Ｅ）－２－フルオロ－３－フェニルブタ－２－エン－１－アミンヒドロクロリド（１７－Ｓ６）：
ヒドラジン水和物（０．７４ｍＬ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（２－フルオロ－３－フェニルブタ－２－エン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．７ｇ）の不均一な溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌでトリチュレートし、揮発性物質を減圧下で除去した。得られる白色の固体を高真空下で乾燥させることで、１７－Ｓ６を得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（（Ｅ）－２－フルオロ－３－フェニルブタ－２－エン－１－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１７－Ｓ７）：
６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（１７－Ｓ６ａ）（０．２５ｇ）の氷冷溶液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリチメル－１－プロペニルアミン（０．１６ｍＬ、１．１当量）を撹拌しながら滴加した。同じ温度で３時間撹拌した後、固体（Ｅ）－２－フルオロ－３－フェニルブタ－２－エン－１－アミンヒドロクロリド（１７－Ｓ６）（０．２ｇ、１．０当量）、続いて０．７ｍＬのＤＩＰＥＡ（４当量）を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をＭｅＯＨ（１ｍＬ）と共に同時蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→０．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、０．１８ｇの無色の樹脂を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（中間体１７－Ｓ１２）の合成
Figure 0007390449000450
工程６：７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール（１７－Ｓ９）：
ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の０．５ｇのブロモインダゾール（１当量）、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（０．７８２ｇ、１．５当量）、炭酸セシウム（２．３１５ｇ、３当量）の混合物を圧力容器内において５分間アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５５０ｇ、０．２当量）をアルゴン下において添加し、圧力容器を密閉し、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→３％のＭｅＯＨ）によって精製することで、０．３９５ｇの生成物を白色の固体として得た。
工程７：３－ブロモ－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール（１７－Ｓ１０）：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のインダゾール１７－Ｓ９（１．７５ｇ）の撹拌溶液にＮＢＳ（１．０５ｇ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮＢＳ（０．２０９ｇ）を更に添加し、続いて室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、１７－Ｓ１０を白色の固体として得た。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１７－Ｓ１１）：
無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．２１５ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（１１５μＬ）及び炭酸カリウム（０．１９６ｇ）の混合物を４時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→１％のＭｅＯＨ）によって精製することで、生成物を白色の泡状物質として得た。
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１７－Ｓ１２）：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１７－Ｓ１１）（０．１７０ｇ、１当量）、トリ－ブチル（１－エトキシビニル）スズ（０．２４９ｇ、２当量）及びＰｄＣＩ２（ＰＰｈ３）２（２８ｍｇ、０．１当量）の溶液をアルゴン雰囲気下において８０℃で一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、冷ＨＣＩ水溶液（１Ｎ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→１％ＭｅＯＨ）によって精製することで、黄色の固体を得た。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｅ）－２－フルオロ－３－フェニルブタ－２－エン－１－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１７）の合成
Figure 0007390449000451
工程１０：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－２－フルオロ－３－フェニルブタ－２－エン－１－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（１７－Ｓ１３）：
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（（Ｅ）－２－フルオロ－３－フェニルブタ－２－エン－１－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（０．１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、同量のＴＦＡを添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
工程１１：２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１７－Ｓ１４）：
ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５
－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１７－Ｓ１２、０．１３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中で撹拌した。反応の完了後に（ＨＰＬＣによってモニタリングされる）、溶媒を減圧下で除去し、残りの残渣を精製することなく次の合成工程に使用した。
工程１２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｅ）－２－フルオロ－３－フェニルブタ－２－エン－１－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１７）：
化合物１７－Ｓ１４をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２９７ｍＬ、５当量）を添加し、続いて１７－Ｓ１３を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（０．１５６ｇ、１．２当量）を５℃でゆっくりと添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過によって単離した。固体を乾燥させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→２．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、１７をクリーム色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ０．６５～０．７１（ｍ，１Ｈ）、０．７８（ｓ，０Ｈ）、１．０２～１．０７（ｍ，１Ｈ）、１．１５～１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．８１～１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．０６～２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２３～２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，６Ｈ）、３．７０～３．９３（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０～７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ －１１３．２。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｅ）－２－フルオロ－３－フェニルブタ－２－エン－１－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ
０．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４～２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５～４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８～７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１８～７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ δ －１１５．９。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロｌ［２，３－Ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｅ）－２－フルオロ－３－フェニルブタ－２－エン－１－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．８４～１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２０．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０～７．３５（ｍ，５Ｈ）、８．１７（ｔ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ δ －１１３．６。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｅ）－２－フルオロ－３－フェニルブタ－２－エン－１－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ０．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２０．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，２Ｈ）、６．８１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７～７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．１８～７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ δ －１１５．６。
スキーム１２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－７－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（１９）の合成
Figure 0007390449000452
工程１：２－アミノ－５－ブロモ－３－メチル安息香酸（１９－Ｓ２）：
ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）中の１９－Ｓ１（１５ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（５．１ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ水溶液（４Ｎ）でｐＨ７に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０→５０：１で溶出）によって精製することで、１９－Ｓ２（１２．０ｇ、収率５２．２％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：メチル２－アミノ－５－ブロモ－３－メチルベンゾエート（１９－Ｓ３）：
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の１９－Ｓ２（１２ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５．５ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（７．７９ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１→２０：１で溶出）によって精製することで、１９－Ｓ３（１１．０ｇ、収率８６．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：メチル５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（１９－Ｓ４）：
ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の１９－Ｓ３（１０．９ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（１．３２ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｃ２Ｏ（１０．６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を６０℃に加熱し、ｔ－ＢｕＯＮＯ（１０．２ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）を上記の混合物に添加した。得られる混合物を６０℃で４時間撹拌した。冷却後に混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０→１０：１で溶出）によって精製することで、１９－Ｓ４（８．０ｇ、収率７０．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－７－イル）メタノール（１９－Ｓ５）：
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１９－Ｓ４（５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．４９ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間及び室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を水（１．５ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（３ｇ）及び水（４．５ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０→２０：１で溶出）によって精製することで、１９－Ｓ５（３．３６ｇ、収率７６．１％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（５－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－７－イル）メタノール（１９－Ｓ６）：
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１９－Ｓ５（２．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１．２６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及びＩ２（３．８１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で再結晶化することで、１９－Ｓ６（２．８５ｇ、収率８１．０％）を褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：メチル２－（５－ブロモ－７－（ヒドロキシメチル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１９－Ｓ７）：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１９－Ｓ６（１．９８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びメチル２－ブロモアセテート（９００ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１→３：１で溶出）によって精製することで、１９－Ｓ７（１．３４ｇ、収率５６．４％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：メチル２－（５－ブロモ－７－（クロロメチル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１９－Ｓ８）：
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１９－Ｓ７（４２４ｍｇ、１ｍｏｌ）の混合物にＥｔ３Ｎ（２５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｓＣｌ（１７３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗
生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０→１５：１で溶出）によって精製することで、１９－Ｓ８（３６０ｍｇ、収率８１．１％）を褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：メチル２－（５－ブロモ－７－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１９－Ｓ９）：
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の１９－Ｓ８（３６０ｍｇ、０．８２ｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２４９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミンヒドロクロリド（１３３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１０：１で溶出）によって精製することで、１９－Ｓ９（３２８ｍｇ、収率８８．５％）を褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：２－（３－アセチル－５－ブロモ－７－（（ジメチルアミノ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１９－Ｓ１０）：
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の１９－Ｓ９（６８ｍｇ、０．１５ｍｏｌ）の混合物に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（８２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において９５℃で１６時間撹拌した。冷却後に混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製することで、１９－Ｓ１０（３８ｍｇ、収率７１．７％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：２－（３－アセチル－７－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１９－Ｓ１１）：
１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（７ｍＬ、６：１）中の１９－Ｓ１０（３８ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に、２－メチルピリミジン－５－イルボロン酸（２３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において９０℃で１６時間撹拌した。冷却後に混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）によって精製することで、１９－Ｓ１１（２１ｍｇ、収率５２．０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－７－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（１９）：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１９－Ｓ１１（２１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドヒドロクロリド（１９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（２３ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製することで、１９（６ｍｇ、収率１６．７％）を白色の固体として得
た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１２（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，２Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３～７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５～５．６８（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０～４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．８６～３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．４３～３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５７～２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、２．１３～２．１９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１３：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－７－（フルオロメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（２０）の合成
Figure 0007390449000453
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、１）Ａ環のＲ６位を官能基化する、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナンを用いたスティレカルボニル化クロスカップリング、２）Ａ環のＲ３２を官能基化する鈴木クロスカップリング、及び３）ＨＡＴＵを用いたＣ環（既にＢ環に連結した）とＡ環との間のアミド結合の形成によって化合物を合成する非限定的な一方法を示す。Ｃ環及びＢ環の合成中間体を他の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。Ａ環の合成中間体を他の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることも当業者には認識される。
工程１：メチル２－（５－ブロモ－７－（フルオロメチル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（２０－Ｓ２）：
乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２０－Ｓ１（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を－３０℃で滴加した。得られる混合物を－３０℃～室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１０：１で溶出）によって精製
することで、２０－Ｓ２（７３ｍｇ、収率８５．７％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２－（３－アセチル－５－ブロモ－７－（フルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（２０－Ｓ３）：
乾燥トルエン（８ｍＬ）中の２０－Ｓ２（７３ｍｇ、０．１７１ｍｏｌ）の混合物に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（８７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において９５℃で１６時間撹拌した。冷却後に混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）で抽出し、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製することで、２０－Ｓ３（５０ｍｇ、収率８８．８％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２－（３－アセチル－７－（フルオロメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（２－Ｓ４）及び２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－７－（（２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（２０－Ｓ４Ａ）：
１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（７ｍＬ、６：１）中の２０－Ｓ３（５０ｍｇ、０．１５２ｍｏｌ）の混合物に２－メチルピリミジン－５－イルボロン酸（２６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０１５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において９０℃で１６時間撹拌した。冷却後に混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）によって精製することで、２０－Ｓ４（３０ｍｇ、収率５７．５％）及び２０－Ｓ４Ａ（２５ｍｇ、収率３９．４％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋、４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－７－（フルオロメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（２０）：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２０－Ｓ４（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドヒドロクロリド（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（３６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（５２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製することで、２０（６ｍｇ、収率１１．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０７（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．０６～７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８～５．８８（ｍ，１Ｈ）、５．４７～５．７１（ｍ，３Ｈ）、４．６８～４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．２４～４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．８６～４．０２（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．１８～２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．０７～２．１６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－アセチル－１－（２－（（３Ｓ）－３－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イルカルバモイル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０
］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸（６３）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５３（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２～５．８５（ｍ，１Ｈ）、４．３３～４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．６２～３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．５７～３．６１（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．４０～２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．１７～２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．２１～１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．１０～１．１５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８９／６９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－４－フルオロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１５５）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８４（ｓ，２Ｈ）、７．６１～７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．５９～２．４７（ｍ，３Ｈ）、２．４４（ｍ，６Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－４－フルオロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１５６）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８３（ｓ，２Ｈ）、７．５７～７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，９Ｈ）、１．９９（ｍ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１８１）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９３～０．９９（ｍ，１Ｈ）、１．０２～１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，４Ｈ）、２．５２～２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．１４（ｓ，２Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン－３－カルボキサミド（１８４）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７～１．０７（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、２．００～２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．５３～２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、３．５４～３．６３（ｍ，１Ｈ）、４．３７～４．５０（ｍ，１Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，２Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－１－（２－（３－エチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９８（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０２～８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８～７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５９～７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１～７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５～５．５８（ｍ，１Ｈ）、５．５０～５．５４（ｍ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０～５．３４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１～４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．１３～４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．８８～３．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９４～２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．０７～２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．２９～１．３５（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６／５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－６－フルオロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，２Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（Ｓ，３Ｈ）、２．６４（Ｓ，３Ｈ）、２．０４（Ｓ，３Ｈ）、１．３２（Ｓ，３Ｈ）、１．０８～１．０５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－クロロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５７（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７～４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．６４～３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４１～３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．０４～２．５２（ｍ，６Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０４～１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．１０～１．００（ｍ，１Ｈ）、０．９９～０．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－６－クロロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－｛６－ブロモ－３－［（
ジメチルアミノ）メチル］ピリジン－２－イル｝－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６１（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，１Ｈ）、３．６１～３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．２３～３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．５９～２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．１２～２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，６Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．１１～１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１４：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－７－（（５－メチルピリミジン－２－イル）メチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（２１）の合成
Figure 0007390449000454
表題化合物（２１）をスキーム１３の工程４に記載の手順に従い、適切な出発物質を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，２Ｈ）、８．５５（ｓ，２Ｈ）、８．３７～８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５～５．６１（ｍ，２Ｈ）、４．６７～４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝２０．８，１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４～３．９４（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．１８～２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．０６～２．１５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１５：（３Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２２）
Figure 0007390449000455
工程１：１－アリル４－ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２２－Ｓ２）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２２－Ｓ１（３７５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３２ｍＬ、１０．１０ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸アリル（７２７ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０：１→２０：１で溶出）によって精製することで、表題化合物（４００ｍｇ、収率７３．４％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：アリルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド（２２－Ｓ３）：
ジオキサン（１ｍＬ）中の２２－Ｓ２（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、表題化合物（４５０ｍｇ、収率１００％）を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（４－（（アリルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（２２－Ｓ５）：
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２２－Ｓ４（２８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）、２２－Ｓ３（１７９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＮａＩを０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出）によって精製することで、表題化合物（４５ｍｇ、収率１１．８％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：アリル４－（（（３Ｓ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２－Ｓ６）：
ジオキサン（２ｍＬ）中の２２－Ｓ５（４５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、表題化合物（６５ｍｇ、収率１００％）を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：アリル４－（（（３Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２－Ｓ８）：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２２－Ｓ６（６５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及び２２－Ｓ７（２４．１８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５３．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出）によって精製することで、表題化合物（３０ｍｇ、収率５０．０％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（３Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２２）：
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２２－Ｓ８（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（３３．９３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．３ｍｇ、０．００２０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、２２（３．５ｍｇ、収率１３．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５～４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．６４～３．６６ ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７２～２．６１（ｍ，６Ｈ）、２．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，５Ｈ）、２．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．１０～１．０８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１６． （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（シアノメチル）ピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（２３）の合成
Figure 0007390449000456
工程１：２－（６－ブロモ－１－（１－オキシダニル）－ピリジン－３－イル）アセトニトリル（２３－Ｓ２）：
ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の２－（６－ブロモピリジン－３－イル）アセトニトリル（２３－Ｓ１、１ｇ、１当量）の撹拌溶液に３－クロロベンゾペルオキシ酸（１．７２ｇ、７７％、１．５当量）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で中和した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＣＨ３ＯＨ勾配）によって精製することで、２３－Ｓ２（９９ｍｇ、１０％）を得た。
工程２：２－（６－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピリジン－３－イル）アセトニトリル（２３－Ｓ３）：
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２３－Ｓ２（９９ｍｇ、１当量）及び２－メチルプロパン－２－アミン（０．２４ｍＬ、５当量）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の無水トリフルオロ酢酸（０．０８ｍＬ、１．１当量）溶液をアルゴン雰囲気下において０℃～５℃で滴加した。反応混合物を０℃～５℃で１時間撹拌し、ＴＦＡＡ（０．０７ｍＬ、１当量）、続いて２－メチルプロパン－２－アミン（０．０２ｍＬ、１当量）を添加した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で中和した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１により溶出）によって精製することで、２３－Ｓ３（８０ｍｇ、３０％）を得た。
工程３：２－（２－アミノ－６－ブロモピリジン－３－イル）アセトニトリル（２３－Ｓ４）：
ＴＦＡ（１０ｍＬ）を固体２３－Ｓ３（８０ｍｇ）に添加し、反応混合物を７０℃で加熱した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させることで、２３－Ｓ４（６３ｍｇ、定量的収率）を得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（６－ブロモ－３－（シアノメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（２３－Ｓ５）：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（６９ｍｇ、１当量）及び２３－Ｓ４（６３ｍｇ、１当量）の撹拌溶液にピリジン（０．１２ｍＬ、５当量）を添加した。反応物を０℃～５℃に冷却し、ＰＯＣｌ３（０．０２４ｍＬ、２当量）をアルゴン雰囲気下において滴加した。反応混合物を室温に温め、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で中和した。水層をＤＣＭ（１×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ勾配により溶出）によって精製することで、２３－Ｓ５（５６ｍｇ、２６％）を得た。
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（シアノメチル）ピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドヒドロクロリド（２３－Ｓ６）：
２３－Ｓ５の溶液にジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した後、濃縮乾固させることで、２３－Ｓ６（６１ｍｇ）を得た。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（シアノメチル）ピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（２３）：
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の２３－Ｓ６（６１ｍｇ、１当量）、２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（５０ｍｇ、１．２当量）の溶液及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、５当量）に、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ、１．２当量）をアルゴン雰囲気下において０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１により溶出）によって精製することで、２３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９３（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．７７～７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．５２～５．８９（ｍ，３Ｈ）、４．５７～４．６４（ｍ，１Ｈ）
、４．１９～４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．９５～４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．６１～３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６５～２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．２４～２．３３（ｍ，１Ｈ）、０．８４～０．９０（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１７６．０２（ｓ，１Ｆ）。
スキーム１７． メチル３－アセチル－１－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（２５）の合成
Figure 0007390449000457
工程１：メチル５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（２５－Ｓ２）：
ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（０．９５ｇ）、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１．２３１ｇ、１．
５当量）、炭酸セシウム（３．６４ｇ、３当量）の混合物を、圧力容器内において５分間アルゴンでパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８４２ｇ、０．２当量）をアルゴン下において添加し、圧力容器を密閉し、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→４．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、０．５３８ｇの生成物を白色の固体として得た。
工程２：メチル３－ブロモ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（２５－Ｓ３）：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（０．５３８ｇ）の氷冷溶液に臭素（１１３μＬ）を滴加した。得られるスラリーを室温で２時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液の添加によってクエンチした。固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。物質を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
工程３：メチル３－ブロモ－１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（２５－Ｓ４）：
無水アセトニトリル（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（０．１５０ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（６７μＬ）及び炭酸カリウム（０．０９０ｇ）の混合物を４時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水でトリチュレートし、濾過し、乾燥させた。物質を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
工程４：メチル３－アセチル－１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（２５－Ｓ５）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（０．１００ｇ、１当量）、トリ－ブチル（１－エトキシビニル）スズ（０．１５ｍＬ、２当量）及びＰｄＣＩ２（ＰＰｈ３）２（１５ｍｇ、０．１当量）の溶液をアルゴン雰囲気下において８０℃で一晩加熱した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、冷ＨＣＩ水溶液（１Ｎ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→１．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、黄色の固体を得た。
工程５：２－（３－アセチル－７－（メトキシカルボニル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（２５－Ｓ６）：
メチル３－アセチル－１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（２５－Ｓ５）（０．０８ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中で撹拌した。反応の完了後に（ＨＰＬＣによってモニタリングされる）、溶媒を減圧下で除去し、残りの残渣を精製することなく次の合成工程に直接使用した。
工程６：メチル３－アセチル－１－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（２５）：
上記からの化合物２５－Ｓ６をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１６４ｍＬ、５当量）を添加し、続いて２５－Ｓ７を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ、１．２当量）を５℃でゆっくりと添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過によって単離した。固体を乾燥させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→２．０％のＭｅＯＨ）によって精製することで、２５を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ２．０５～２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．５０～２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、３．８８～４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝５２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，２Ｈ）、１０．９５（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ －１７６．１。
スキーム１８：（３Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－（アミノメチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２６）の合成
Figure 0007390449000458
工程１：（３Ｓ）－３－ベンジル２－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（２６－Ｓ２）：
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２６－Ｓ１（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、イソインドリン－１，３－ジオン（１９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（４５２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（０．３４ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において０℃で滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られる混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６：１で溶出）によって精製することで、２６－Ｓ２（４００ｍｇ、収率９７．１％）を淡黄色の粘性の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋Ｈ－１００）
＋。
工程２：（３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（２６－Ｓ３）：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２６－Ｓ２（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージし、Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ、５ｗｔ％）を添加した。次いで、混合物を水素でパージし、水素（バルーン）雰囲気下において室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１で溶出）によって精製することで、２６－Ｓ３（１７０ｍｇ、収率３２．３％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋Ｈ－１００）＋。
工程３：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イルカルバモイル）－５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（２６－Ｓ４）：
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の２６－Ｓ３（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び６－メチルピリジン－２－アミン（９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（２１７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、高真空下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１で溶出）によって精製することで、２６－Ｓ４（１０３ｍｇ、収率４１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５／５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（３Ｓ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２６－Ｓ５）：
ジオキサン（１ｍＬ）中の２６－Ｓ４（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮することで、２６－Ｓ５（８２ｍｇ、収率１００％）を白色の固体として得た。粗物質を精製することなく次の合成工程に繰り越した。
工程５：（３Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２６－Ｓ６）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２６－Ｓ５（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１で溶出）によって精製することで、２６－Ｓ６（６０ｍｇ、収率４４．７％）をオフホワイト色の固体として得た。
工程６：（３Ｓ）－５－（アミノメチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－（２－（３－（（Ｚ）－１－ヒドラゾノエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２６－Ｓ７）：
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２６－Ｓ６（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジ
ン水和物（０．１ｍＬ、８５％）を添加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させ、残りの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出）によって精製することで、２６－Ｓ７（３０ｍｇ、収率６０．１％）を黄色の油として得た。
工程７：（３Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－（アミノメチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２６）：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）中の２６－Ｓ７（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に硫酸銅（ＩＩ）（３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させ、残りの粗生成物を分取ＴＬＣによって精製することで、２６（３．６ｍｇ、収率１２．４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５～５．７９（ｍ，２Ｈ）、５．１４～５．１９（ｍ，１Ｈ）、３．９０～３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．４０～３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．０１～３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．４７～２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．２９～２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、０．８３～０．９０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１９． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２７）の合成
Figure 0007390449000459
ＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、１．２当量）を、アルゴン雰囲気下において０℃でＤＭＦ（８ｍＬ）中の２７－Ｓ６（１０２ｍｇ、１当量）、２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（９２ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、５当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）によって精製することで、２７（７０ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ
６） δ １０．３１（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、４．３７～４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．５９～３．６２（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，６Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５３～２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０２～２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、０．９３～１．０５（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ －１１９．１２（ｓ，１Ｆ）。
スキーム２０． （１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－（（アリルオキシ）メチル）－Ｎ－（３－（（アリルオキシ）メチル）－６－ブロモピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２９）の合成
Figure 0007390449000460
工程１：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（２９－Ｓ４）：
無水ＤＣＭ（１２．５ｍＬ）を氷浴内で冷却し、フラスコにヘキサン中のＺｎＥｔ２の溶液（１．０Ｍ）（２．２７ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＣＨ２Ｉ２（４．５４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下において慎重に滴加した。添加の完了後に混合物を
０℃で１０分間撹拌し、その時点で白色の沈殿物が現れた。１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル（Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート（２９－Ｓ１、２７９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＬ－ジオキサボロラン２９－Ｓ２（３１６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を迅速に添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）により０℃でクエンチし、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、得られる残渣を精製することで、２９－Ｓ４（１５３ｍｇ）を得た。
工程２：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（アリルオキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（２９－Ｓ５）：
ＴＨＦ中の２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（２９－Ｓ４、１５３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（６０％、２．６５ｍｍｏｌ）をアルゴン下において添加した。混合物を３０分間撹拌し、臭化アリル（３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃に４時間温めた。反応物を氷浴内で冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で慎重にクエンチした。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮し、残渣を精製することで、２９－Ｓ５（１３７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ Ｋ）：δ ０．７７～０．８５（ｍ，１Ｈ）、１．１８～１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、２．０９～２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．５７～２．７１（ｍ，１Ｈ）、３．３３～３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０～４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．５２～４．６４（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝１０．４ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４～５．９３（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ。
工程３：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（アリルオキシ）メチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（２９－Ｓ６）：
化合物２９－Ｓ５（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ－ＴＨＦ－Ｈ２Ｏの混合物（２ｍＬ－２ｍＬ－２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残りの残渣を１０％クエン酸（１０ｍＬ）で酸性化した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮し、残渣２９－Ｓ６（１０８ｍｇ）を乾燥させ、更に精製することなく繰り越した。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９８．４
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（アリルオキシ）メチル）－３－（（３－（（アリルオキシ）メチル）－６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（２９－Ｓ８）：
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（アリルオキシ）メチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（２９－Ｓ６、１０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、３－（（アリルオキシ）メチル）－６－ブロモピリジン－２－アミン（２９－Ｓ７、９７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を予め乾燥させたフラスコ内で無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。氷浴を用いてフラスコを冷却し、乾燥ピリジン（０．２５ｍＬ）一度に添加し、続いてＰＯＣｌ３（１００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了後に混合物を０℃で４時間撹拌し、反応物を水（１５ｍＬ）でクエン
チした。ＤＣＭ層を回収し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、得られる残渣を精製することで、２９－Ｓ８（１２６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ０．７５～０．９２（ｍ，１Ｈ）、１．０２～１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、２．３５～２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２～３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．９０～４．１１（ｍ，４Ｈ）、４．３６～４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．７４～４．８７（ｂｒ，１Ｈ）、５．１８～５．３１（ｍ，４Ｈ）、５．８５～５．９２（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．６８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２４．４４。
工程５：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（アリルオキシ）メチル）－Ｎ－（３－（（アリルオキシ）メチル）－６－ブロモピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（２９－Ｓ９）：
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（アリルオキシ）メチル）－３－（（３－（（アリルオキシ）メチル）－６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（２９－Ｓ８、１０４ｍｇ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残りの物質をトルエンと共に２回同時蒸発させ、残渣（２９－Ｓ９）を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
工程６：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－（（アリルオキシ）メチル）－Ｎ－（３－（（アリルオキシ）メチル）－６－ブロモピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２９）：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（アリルオキシ）メチル）－Ｎ－（３－（（アリルオキシ）メチル）－６－ブロモピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（２９－Ｓ９、０．２ｍｍｏｌ）、２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）酢酸（２９－Ｓ１０、６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（５．０当量）を室温で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、揮発性物質を蒸発させた。残渣を１０％炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を水及びブラインで続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残渣を精製することで、２９（３１．１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：（主回転異性体） δ １．０５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４～１．４６（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，４Ｈ）、３．４１～３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６～５．１３（ｍ，２Ｈ）、５．２０～５．３６（ｍ，２Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９～５．７４（ｍ １Ｈ）、５．９１～５．９８（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５～７．８８（ｍ，３Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．２８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ７１４．４４、７１６．４７。
スキーム２１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－（フルオロメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセ
チル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３１）の合成
Figure 0007390449000461
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－７－（フルオロメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（３１－Ｓ２）：
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３１－Ｓ１（１６３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（１２４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において－３０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３１－Ｓ２（１４０ｍｇ、収率９２％）を白色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２－（３－アセチル－７－（フルオロメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（３１－Ｓ３）：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１ ｖ／ｖ、４ｍＬ）中の３１－Ｓ２（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層を１０％ＨＣｌ水溶液によりｐＨ５に調整し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３１－Ｓ３（３５ｍｇ、収率６３．８％）を白色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－（フルオロメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３１）：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３１－Ｓ３（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水で溶出）によって精製することで、３１（８ｍｇ、収率１２．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３４（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，２Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１～５．９１（ｍ，１Ｈ）、５．７２～５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．６１～５．６９（ｍ，１Ｈ）、４．３８～４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５５～２．６２（ｍ，１Ｈ）、１．９８～２．１３（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、０．９７～１．０６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム２２． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－７－（メトキシメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－５－（メトキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３２）の合成
Figure 0007390449000462
工程１：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（３Ｓ）－５－（メトキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（３２－Ｓ２）：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３２－Ｓ１（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０５．４ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において０℃で添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌した。ヨードメタン（７４０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を窒素雰囲気下において０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出）によって精製することで、３２－Ｓ２（１６０ｍｇ、収率３０．５％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（メトキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（３２－Ｓ３）：
ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の３２－Ｓ２（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ（６２．７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を半量に濃縮し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液によって酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固させることで、３２－Ｓ３（１２０ｍｇ、収率８８．９％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（メトキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（３２－Ｓ４）：
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の３２－Ｓ３（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び６－ブロモピリジン－２－アミン（２４．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（１８３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出）によって精製することで、３２－Ｓ４（１１０ｍｇ、収率６９．８％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（３Ｓ）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－５－（メトキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３２－Ｓ５）：
ジオキサン（２ｍＬ）中の３２－Ｓ４（９５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、２Ｍ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて、３２－Ｓ５（１１４ｍｇ、収率１００％）を褐色のシロップとして得て、これを精製することなく次の合成工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（３Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－７－（メトキシメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－５－（メトキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３２）：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３２－Ｓ５（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２－（３－アセチル－７－（メトキシメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（３９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０７６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、３２（１９ｍｇ、収率５０．４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０２（ｓ，２Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，６Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１５～１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム２３． ３－アセチル－１－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸（４１）の合成
Figure 0007390449000463
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル３－アセチル－１－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（２５、０．１３ｇ）の懸濁液に、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２５ｍｇ）の溶液を添加した。得られる均一な溶液を室温で一晩撹拌した。有機溶媒を除去し、残渣を水（２ｍＬ）で希釈した。２Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いた水溶液の酸性化によって得られた白色の固体を単離し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、４１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ２．０３～２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．５０～２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５６～３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．９１～４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、１０．９６（ｓ，１Ｈ）、１３．７２（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ －１７５．２。
スキーム２４． （３Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（メチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４２）の合成
Figure 0007390449000464
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、Ｃ環上の求核Ｒ２０１基を有する化合物を合成する非限定的な一方法を示す。ＭｅＮＨ２を他の求核試薬に置き換えることで、本発
明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。当業者がＭｅＮＨ２の代わりに使用することができる基の非限定的な例としては、エタンアミン、２－フルオロエタン－１－アミン、２，２，２－トリフルオロエタンアミン、Ｎ－エチルプロパン－１－アミン、シクロプロパンアミン、ピペラジン、アゼチジン、アゼチジン－３－オール、３，３－ジフルオロアゼチジン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－アザスピロ［３．４］オクタン、（３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－アザスピロ［３．４］オクタン、フェニルメタンアミン、（２－フルオロフェニル）メタンアミン及びシアン化ナトリウムが挙げられる。
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の４２－Ｓ１（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）によって精製し、分取ＨＰＬＣによって更に精製することで、４２（１．５ｍｇ、収率３．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．７６～７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５～５．７９（ｍ，２Ｈ）、４．７２～４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．８５～３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６１～２．７９（ｍ，１１Ｈ）、２．５９～２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．２８～１．４５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３１／６３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（８８）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０２（ｓ，２Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６Ｈ）、２．７４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，２Ｈ）、２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イルメチル）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（８９）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０２（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．６４～７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．１６～３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，２Ｈ）、２．６３～２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．９３～１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－
３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（メチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（９４）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０２（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７～７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、６．０３～５．７７（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．７７～２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．７０～２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．６６～２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（２－フルオロエチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１１３）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６６～７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．９９（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．１５～３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，６Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｍ，１Ｈ）、０．９２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ジエチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１１８）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８９（ｓ，２Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．５１～７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，５Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，６Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．４０～１．３６（ｍ，１Ｈ）、０．８２～０．７８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１１９）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９２（ｓ，２Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．４０～３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．０４～３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，４Ｈ）、２．６２～２．５５（ｍ，６Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，４Ｈ）、１．５０（ｓ，２Ｈ）、１．３６～１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．２１～１．１８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１２７）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９８（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４～５．９９（ｍ，１Ｈ）、５．７６～５．８１（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，４Ｈ）、４．６３～４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．０８～４．１５（ｍ，４Ｈ）、３．８１～３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，６Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４９～２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．３０～１．３３（ｍ，１Ｈ）、０．９５～０．９８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１２８）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９８（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５３～７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６～６．０１（ｍ，２Ｈ）、５．７７～５．８１（ｍ，１Ｈ）、４．６６～４．７０（ｍ，１Ｈ）、３．８６～３．８９（ｍ，３Ｈ）、２．６３～２．８９（ｍ，１７Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．５９～１．７６（ｍ，６Ｈ）、１．４３～１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２７～１．３０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イルメチル）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１２９）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９８（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｍ，１Ｈ）、５．７９（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．０７～４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．０３～３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｍ，６Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６１～２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｍ，４Ｈ）、１．６６（ｍ，５Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．２９～１．２０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（エチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１３２）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．００（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．６０～７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８～３．０７（ｍ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，６Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６８～２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イルメチル）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１４２）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７～５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．６２～５．６６（ｍ，１Ｈ）、４．６５～４．６８（ｍ，１Ｈ）、３．９９～４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．８８～３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５７～２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．９１～１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．６３～１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．３７～１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．２３～１．２５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－（アゼチジン－１－イルメチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１４９）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．００（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６～６．０１（ｍ，１Ｈ）、５．７８～５．８３（ｍ，１Ｈ）、４．６４～４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．０４～４．０９（ｍ，４Ｈ）、３．８６～３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．３２～３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．１８～３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，６Ｈ）、２．７１（ｓ，４Ｈ）、２．４４～２．５３（ｍ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．３９～１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．２１～１．２３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１５０）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．５５～７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７～６．０２（ｍ，１Ｈ）、５．７８～５．８３（ｍ，１Ｈ）、４．５９～４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６７～３．８２（ｍ，５Ｈ）、２．７０～２．８１（ｍ，１１Ｈ）、２．５８～２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．２４～１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．０３～１．０５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（シクロプロピルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１５１）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８～４．５７（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，１Ｈ）、３．１６～３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．６６～２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，１Ｈ）、１．１３（ｓ，１Ｈ）、０．５８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．４７（ｓ，２
Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１６０）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５６～７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７～６．０２（ｍ，１Ｈ）、５．８０～５．８５（ｍ，１Ｈ）、４．６１～４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．６６～３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．３２～３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．９４～２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，６Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．５９～２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．２９～１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．０５～１．０８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－（（ベンジルアミノ）メチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１６１）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８５（ｓ，２Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２８～７．４６（ｍ，８Ｈ）、５．８１～５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．６４～５．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５６～４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．０１～４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．７１～３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，６Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．５０～２．５４（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．２９～１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．１４～１．１７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（シアノメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１６２）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５３～７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６～６．００（ｍ，１Ｈ）、５．７７～５．８２（ｍ，１Ｈ）、４．６２～４．６６（ｍ，１Ｈ）、３．８２～３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．０４～３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８７～２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６９～２．７８（ｍ，１０Ｈ）、２．４６～２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４０～１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．２２～１．２５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１６４）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．６３～７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０～４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝２６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．２４～３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（（２－フルオロベンジル）アミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１７０）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．５９～７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．４８～７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２９～７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６～３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６６～２．６３（ｍ，２）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，１Ｈ）、１．２８～１．２６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１～４．５８（ｍ，３Ｈ）、３．７４～３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６３～２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．３８～１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．１０～１．０１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム２５． （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（アセトアミドメチル）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４３）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（アセトアミドメチル）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４４）の合成
Figure 0007390449000465
工程１：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモピリジン－２－イルカルバモイル）－５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（４４－Ｓ２）：
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の４４－Ｓ１（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び６－ブロモピリジン－２－アミン（１２３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（３１９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１で溶出）によって精製することで、４４－Ｓ２（３００ｍｇ、収率８５．９％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１／５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（アミノメチル）－３－（６－ブロモピリジン－２－イルカルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（４４－Ｓ３）：
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の４４－Ｓ２（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（０．３ｍＬ、８５％（ｗ／ｗ））を添加した。反応混合物を７５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させ、残りの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）によって精製することで、４４－Ｓ３（２１０ｍｇ、収率９２．５％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１／４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（アセトアミドメチル）－３－（６－ブロモピリジン－２－イルカルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（４４－Ｓ４）：
乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４４－Ｓ３（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．０２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残りの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１で溶出）によって精製することで、４４－Ｓ４（９４ｍｇ、収率８５．４％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３／４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（３Ｓ）－５－（アセトアミドメチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４４－Ｓ５）：
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の４４－Ｓ４（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、４４－Ｓ５（８０ｍｇ、収率１００．０％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３／３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（アセトアミドメチル）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４３）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（アセトアミドメチル）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４４）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４４－Ｓ５（３５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（４４－Ｓ６、２９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、４３（２５ｍｇ、収率４９．８％）及び４４（２ｍｇ、収率３．９８％）を白色の固体として得た。
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（アセトアミドメチル）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４３）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９１（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．０２～８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．８３～７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６～５．９０（ｍ，１Ｈ）、５．５８～５．６３（ｍ，１Ｈ）、４．９２～４．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７２～３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．３７～３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．６２～２．６８（ｍ，６Ｈ）、２．０１～２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、１．４０～１．４２（ｍ，１Ｈ）、０．８９～１．０１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５／６４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（アセトアミドメチル）－２－（２－（３－アセチル－５－
（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４４）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．００（ｓ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．０８～８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，２Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７～５．８２（ｍ，１Ｈ）、５．６３～５．６８（ｍ，１Ｈ）、４．５７～４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．７０～３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．４６～３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２０～３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．７３～２．７５（ｍ，６Ｈ）、２．３０～２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．２６～１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．０６～１．０８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５／６４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム２６． メチル（２Ｓ）－１－（（（３Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－３－（６－ブロモピリジン－２－イルカルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－５－イル）メチルアミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イルカルバメート（４５）の合成
Figure 0007390449000466
工程１：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモピリジン－２－イルカルバモイル）－５－（（（Ｓ）－２－（メトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（４５－Ｓ２）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４５－Ｓ１（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（メトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタン酸（５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３
０：１で溶出）によって精製することで、４５－Ｓ２（１０５ｍｇ、収率７６．０％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８／５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：メチル（２Ｓ）－１－（（（３Ｓ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イルカルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－５－イル）メチルアミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イルカルバメート（Ｓ３）：
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の４５－Ｓ２（１０５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、４５－Ｓ３（８５ｍｇ、収率１００．０％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８／４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：メチル（２Ｓ）－１－（（（３Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－３－（６－ブロモピリジン－２－イルカルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－５－イル）メチルアミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イルカルバメート（４５）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４５－Ｓ３（３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（４５－Ｓ４、２８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水で溶出）によって精製することで、４５（３９ｍｇ、収率６８．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．０１～８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．７０～７．８９（ｍ，３Ｈ）、７．３０～７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１１～７．２４（ｍ，１Ｈ）、５．８４～５．９１（ｍ，１Ｈ）、５．５７～５．６４（ｍ，１Ｈ）、４．９２～４．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７１～３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，４Ｈ）、３．２９～３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．６５～２．６８（ｍ，７Ｈ）、１．９７～２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．０５～１．３６（ｍ，２Ｈ）、０．８７～０．９５（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６０／７６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム２７． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－エチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４７）の合成
Figure 0007390449000467
工程１：４－ブロモ－２－エチル－６－メチルアニリン（４７－Ｓ２）：
ＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）中の４７－Ｓ１（１２ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（５．１ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄した。固体を水に懸濁し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させることで、４７－Ｓ２（１２．２ｇ、収率５７．０％）を紫色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５－ブロモ－７－エチル－１Ｈ－インダゾール（４７－Ｓ３）：
ＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）中の４７－Ｓ２（６ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３．３ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（８．６ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において０℃で滴加し、得られる混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を６０℃に加熱し、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．８ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残りの残渣をＭｅＯＨ及び６Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、４７－Ｓ３（５．０ｇ、収率７９．２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５（Ｍ＋Ｈ
）＋。
工程３：５－ブロモ－７－エチル－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール（４７－Ｓ４）：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４７－Ｓ３（４．５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（２．５３ｇ、４５．２３ｍｍｏｌ）及びヨウ素（７．６５ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させることで、４７－Ｓ４（６．５６ｇ、収率９３．２％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ブロモ－７－エチル－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（４７－Ｓ５）：
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の４７－Ｓ４（６．５６ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．７６ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（２．７３ｍＬ、１８．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出）によって精製することで、４７－Ｓ５（３．５ｇ、収率４０．２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－５－ブロモ－７－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（４７－Ｓ６）：
トルエン（１５ｍＬ）中の４７－Ｓ５（１．５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１．７５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下において１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。得られる混合物を更に３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６０：１で溶出）によって精製することで、４７－Ｓ６（９７６ｍｇ、収率７９．５％）を褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－７－エチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（４７－Ｓ７）：
ジオキサン（６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中の４７－Ｓ６（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸（１８２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４５５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において９０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、４７－Ｓ７（２１０ｍｇ、収率４０．４％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：２－（３－アセチル－７－エチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（４７－Ｓ８）：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４７－Ｓ７（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、水で希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によって酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を
ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させることで、４７－Ｓ８（１０６ｍｇ、収率７２．９％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－エチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４７）：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４７－Ｓ８（３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、４７－Ｓ９（３２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５０．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下において室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、４７（８ｍｇ、収率１０．７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４～７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．０３～２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，４Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．９３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム２８． メチル５－（３－アセチル－１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イルカルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチルピリミジン１－オキシド（５０）の合成
Figure 0007390449000468
工程１：５－（３－アセチル－１－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）－７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチルピリミジン１－オキシド（５０－Ｓ２）：
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の５０－Ｓ１（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物にｍ－ＣＰＢＡ（６７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ１０に調整した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２０：１で溶出）によって精製することで、表題生成物（７７ｍｇ、収率４９．２％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５－（３－アセチル－１－（カルボキシメチル）－７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチルピリミジン１－オキシド（５０－Ｓ３）：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５０－Ｓ２（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、表題生成物（６０ｍｇ、収率８８．４％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：５－（３－アセチル－１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イルカルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチルピリミジン１－オキシド（５０）：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５０－Ｓ３（６０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水で溶出）によって精製することで、５０（２．２ｍｇ、収率１．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３２（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６～３．６１（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．５３～２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．９７～２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．００～１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．９１～０．９７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３２／６３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム２９． （３Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（５１）の合成
Figure 0007390449000469
工程１：５－ブロモ－７－メチル－１Ｈ－インダゾール（５１－Ｓ２）：
ＣＨＣｌ３（１２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，６－ジメチルアニリン（５１－Ｓ１、１０ｇ、０．０５ｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５．８８ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（１５．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）を窒素雰囲気下において０℃で滴加し、得られる混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を６０℃に加熱し、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．３ｇ、０．１ｍｏｌ）を滴加した。得られる混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をＭｅＯＨ及び６Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）に溶解し、得られる混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、５１－Ｓ２（１０．１ｇ、収率９５．７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５－ブロモ－３－ヨード－７－メチル－１Ｈ－インダゾール（５１－Ｓ３）：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５１－Ｓ２（１０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）の溶液にＫＯＨ（６．６３ｇ、０．１８ｍｏｌ）、続いてＩ２（１８．０６ｇ、０．０７１ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃの混合物（５０ｍＬ、５：１）で洗浄し、真空下で乾燥させることで、５１－Ｓ３（１５．１ｇ、収率９４．６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ブロモ－３－ヨード－７－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（５１－Ｓ４）：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５１－Ｓ３（６．９ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．４８ｇ、０．０６ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（３．９７ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２００：１→７０：１で溶出）によって精製することで、５１－Ｓ４（５．６６ｇ、収率６１．３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－５－ブロモ－７－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（５１－Ｓ５）：
乾燥トルエン（２５ｍＬ）中の５１－Ｓ４（４．６３ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（５．１９ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．８３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で脱ガスし、窒素雰囲気下において１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加した後、室温で２０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残りの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５０：１→６０：１で溶出）によって精製することで、５１－Ｓ５（２．６３ｇ、収率７０．０％）を乳白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（５１－Ｓ６）：
丸底フラスコに５１－Ｓ５（２．６３ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、２－メチルピリミジン－５－イルボロン酸（０．９９ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４８ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）及びジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、ｖ／ｖ＝９：１）を窒素雰囲気下において充填した。この混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を窒素雰囲気下において９０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１→３：１で溶出）によって精製することで、５１－Ｓ６（１．９３ｇ、収率７０．７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（５１－Ｓ７）：
化合物５１－Ｓ６（１．４５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（９ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残りの残渣をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、５１－Ｓ７（１．２３ｇ、収率９９．８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（３Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（５１）：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５１－Ｓ７（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及び５１－Ｓ８（３３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製することで、５１（２ｍｇ、収率３．２８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０２（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．６４～７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，６Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７５～２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２～１．３９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム３０． （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（５９）の合成
Figure 0007390449000470
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（５９－Ｓ３）：
ＤＭＦ（１０容量）中の２－（３－アセチル－５－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（５９－Ｓ１、１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃で（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（５９－Ｓ２、１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物５９－Ｓ３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．４７（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，２Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９～４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．０８～４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６６～２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．２５～２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（５９）：
ＡＣＮ（１０容量）中の化合物５９－Ｓ３（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃でＴＭＳＣｌ（２．５当量）及びＮａＩ（２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を濃縮し、水でクエンチした。得られる固体を濾過し、乾燥させることで、化合物５９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．４７（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，２Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｔ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８～４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．０７～４．０４（ｍ，１Ｈ）、２．５５～２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．３３～２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）。
スキーム３１． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－（（アリル（メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（３－（（アリルオキシ）メチル）－６－ブロモピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（７０）の合成
Figure 0007390449000471
工程１：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（アリル（メチル）アミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（７０－Ｓ２）：
Ｋ２ＣＯ３（１ｇ）をＡＣＮ（８ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（７０－Ｓ１、０．７７ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルプロパ－２－エン－１－アミン（０．６６３ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応物をアルゴン下において４０℃で４時間加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、希釈反応混合物をセライトに通して濾過することで、全ての固体を除去した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０→１０％）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（アリル（メチル）アミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート７０－Ｓ２（０．２１１ｇ）を黄色の無定形固体として得た。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（アリル（メチル）アミノ）メチル）－２－（ｔ
ｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（７０－Ｓ３）：
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（アリル（メチル）アミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（７０－Ｓ２、０．２１１ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ－ＥｔＯＨ－水の混合物（３ｍＬ－０．７５ｍＬ－０．７ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ一水和物（３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で６時間撹拌した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（弱酸性陽イオン交換体Ｈ型、１ｇ）を添加した。２０分間撹拌した後、反応物を濾過し、得られる樹脂をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０→１０％）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（アリル（メチル）アミノ）メチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸７０－Ｓ３（０．１８８ｇ）を無色の無定形固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（アリル（メチル）アミノ）メチル）－３－（（３－（（アリルオキシ）メチル）－６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（７０－Ｓ５）：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７０－Ｓ３（１８８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び７０－Ｓ４（１４８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（０．２４６ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）、続いてＰＯＣｌ３（０．０５７ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）をアルゴン下において０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。ブラインで洗浄した後、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０→１０％）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（アリル（メチル）アミノ）メチル）－３－（（３－（（アリルオキシ）メチル）－６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（７０－Ｓ５、１７３．５ｍｇ）を得た。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（アリル（メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（３－（（アリルオキシ）メチル）－６－ブロモピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（７０－Ｓ６）：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（アリル（メチル）アミノ）メチル）－３－（（３－（（アリルオキシ）メチル）－６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（７０－Ｓ５、２９．５ｍｇ）をＴＦＡ（２ｍＬ）により室温で１時間処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をトルエン（５ｍＬ）と共に２回同時蒸発させることで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（アリル（メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（３－（（アリルオキシ）メチル）－６－ブロモピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩７０－Ｓ６を得た。物質を更に精製することなく繰り越した。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－（（アリル（メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（３－（（アリルオキシ）メチル）－６－ブロモピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（７０）：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（アリル（メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（３－（（アリルオキシ）メチル）－６－ブロモピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩７０－Ｓ６及び２－
（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（７０－Ｓ７、１７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＢＴＵ（２６．５ｍｇ）を室温で添加し、続いてＤＩＥＡ（０．０９６ｍＬ）を撹拌しながら添加した。反応が完了した後にＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加して沈殿物を形成し、これを濾過によって回収し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０→１０％）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、７０（２９ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．８９（ｓ，３Ｈ）、８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｑｄ，Ｊ＝８．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１～５．７６（ｍ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．２５～５．１１（ｍ，４Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、４．４１～４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｄｔ，Ｊ＝６．４，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，６Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３５分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ７２７。
スキーム３２． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－（フルオロメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（７４）及び（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－７－（フルオロメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（７５）の合成
Figure 0007390449000472
工程１：（３Ｓ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド
（７５－Ｓ２）：
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の７５－Ｓ１（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（１．５ｍＬ、２Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０：１）によって精製することで、７５－Ｓ２（１００ｍｇ、収率８６．２％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－（フルオロメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（７４）及び（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－７－（フルオロメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（７５）：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７５－Ｓ２（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、７５－Ｓ３（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、７４（２．０ｍｇ、収率３．４％）及び７５（２．２ｍｇ、収率３．８％）を白色の固体として得た。
化合物７４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３４（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，２Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７～５．９３（ｍ，１Ｈ）、５．８５～５．７６（ｍ，１Ｈ）、５．７５～５．６２（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）、２．４６～２．３１（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，６Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．０９～１．０２（ｍ，２Ｈ）。
化合物７５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４６（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｍ，１Ｈ）、５．７８～５．６５（ｍ，１Ｈ）、５．６４～５．５９（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３～３．６８（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、０．９３（ｍ，１Ｈ）。
スキーム３３． （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－（（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）オキシ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（８４）の合成
Figure 0007390449000473
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（８４－Ｓ３）：
ＤＭＦ（１０容量）中の２－（３－アセチル－５－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（８４－Ｓ１、１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃で（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（８４－Ｓ２、１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物８４－Ｓ３を得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（８４－Ｓ４）：
ＡＣＮ（１０容量）中の化合物８４－Ｓ３（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃でＴＭＳＣｌ（２．５当量）及びＮａＩ（２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を濃縮し、水でクエンチした。得られる固体を濾過し、乾燥させることで、化合物８４－Ｓ４を得た。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－（（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）オキシ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－フルオロピ
ロリジン－２－カルボキサミド（８４）：
ＡＣＮ（１０容量）中の化合物８４－Ｓ４（１当量）の溶液に、炭酸セシウム（３当量）及び３－ブロモチエタン１，１－ジオキシド（８４－Ｓ５、２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を濃縮し、水でクエンチした。得られる固体を濾過し、乾燥させた後、分取精製によって精製することで、化合物８４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．８４（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７８～７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８～５．５０（ｍ，１Ｈ）、５．３０～５．２８（ｍ，１Ｈ）、５．０２～４．９６（ｍ，２Ｈ）、４．６１～４．５５（ｍ，３Ｈ）、４．２８～３．８８（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．３０～２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、０．９８～０．９５（ｍ，１Ｈ）。
スキーム３４． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－（（アリルオキシ）メチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（９３）の合成
Figure 0007390449000474
工程１：２－アミノ－６－ブロモニコチンアルデヒド（９３－Ｓ２）：
（２－アミノ－６－ブロモピリジン－３－イル）メタノール（９３－Ｓ１、１．０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中の活性化ＭｎＯ２（４．２９ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）により室温で一晩処理した。混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去することで、２－アミノ－６－ブロモニコチンアルデヒド９３－Ｓ２（０．９ｇ）を黄色の固体として得た。
工程２：６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－アミン（９３－Ｓ３）：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．２８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２．２５ｍＬ、３．６ｍ
ｍｏｌ）をアルゴン下において０℃で撹拌しながら添加した。１時間後にＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－アミノ－６－ブロモニコチンアルデヒド（９３－Ｓ２、０．１８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を氷浴内で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０→１０％）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－アミン９３－Ｓ３（０．１３ｇ）を白色の固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（（アリルオキシ）メチル）－３－（（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（９３－Ｓ５）：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の９３－Ｓ４（９７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び９３－Ｓ３（６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（０．１３３ｍＬ）、続いてＰＯＣｌ３（０．０３１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）をアルゴン下において０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。ブラインで洗浄した後、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０→５０％）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（（アリルオキシ）メチル）－３－（（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート９３－Ｓ５（８８ｍｇ）を無色の油として得た。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（（アリルオキシ）メチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（９３－Ｓ６）：
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（（アリルオキシ）メチル）－３－（（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（９３－Ｓ５、２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）により室温で処理した。反応物を１時間撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をトルエン（５ｍＬ）と共に２回同時蒸発させることで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（（アリルオキシ）メチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩９３－Ｓ６を得た。粗物質を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－（（アリルオキシ）メチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（９３）：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（（アリルオキシ）メチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩９３－Ｓ６及び２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（Ｓ７、１５．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物にＴＢＴＵ（３２．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（０．０４３５ｍＬ）を室温で撹拌しながら添加した。１時間後にＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加することで、沈殿物を形成した。固体を濾過によって回収し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０→１０％）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、９３（２１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．９０（ｓ，２Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１～７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．３，１０．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、５．３２～５．１５（ｍ，３Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄｑ，Ｊ＝５．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．０１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７０。
スキーム３５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（２－フルオロシクロペンタ－１－エンカルボキサミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（９５）の合成
Figure 0007390449000475
工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イルカルバモイル）－５－（（２－フルオロシクロペンタ－１－エンカルボキサミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（９５－Ｓ２）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９５－Ｓ１（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロシクロペンタンカルボン酸（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機
層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０：１で溶出）によって精製することで、９５－Ｓ２（１５ｍｇ、収率４０．０％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（２－フルオロシクロペンタ－１－エンカルボキサミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（９５－Ｓ３）：
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の９５－Ｓ２（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（２Ｍ、２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、９５－Ｓ３（１５ｍｇ、収率１００％）を白色の固体として得て、これを精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（２－フルオロシクロペンタ－１－エンカルボキサミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（９５）：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の９５－Ｓ３（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１で溶出）によって精製し、分取ＨＰＬＣによって更に精製することで、９５（４．０ｍｇ、収率１５．０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９１（ｓ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｍ，１Ｈ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．６８～３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，６Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．５３～２．３４（ｍ，６Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，７．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム３６． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（アセトアミドメチル）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（９６）の合成
Figure 0007390449000476
工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（アセトアミドメチル）－３－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イルカルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（９６－Ｓ２）：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の９６－Ｓ１（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１で溶出）によって精製することで、９６－Ｓ２（３１ｍｇ、収率９３．９％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（アセトアミドメチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（９６－Ｓ３）：
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の９６－Ｓ２（３１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、９６－Ｓ３（２４ｍｇ、収率１００．０％）を淡黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（アセトアミドメチル）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（９６）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９６－Ｓ３（２４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（２３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、９６（５．５ｍｇ、収率１２．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．５３～７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８～３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム３７． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（２－フルオロベンズアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（９７）の合成
Figure 0007390449000477
工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イルカルバモイル）－５－（（２－フルオロベンズアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（９７－Ｓ２）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９７－Ｓ１（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、２－フルオロ安息香酸（１２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物
を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出）によって精製することで、９７－Ｓ２（３１ｍｇ、収率８０．３％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ：５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（２－フルオロベンズアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（９７－Ｓ３）：
ジオキサン（２ｍＬ）中の９７－Ｓ２（３１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、２Ｍ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて、９７－Ｓ３（２５ｍｇ、収率１００％）を褐色の油として得て、これを精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（２－フルオロベンズアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（９７）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９７－Ｓ３（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、９７（４．２ｍｇ、収率１０．０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７～７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．８５～３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５８～３．４９（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６７～２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム３８：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（メチルスルホンアミドメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１０１）の合成
Figure 0007390449000478
工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（メチルスルホンアミドメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１０１－Ｓ２）：
乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１０１－Ｓ１（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を水（４ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０：１で溶出）によって精製することで、１０１－Ｓ２（３０ｍｇ、収率６２．５％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（メチルスルホンアミドメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１０１－Ｓ３）：
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の１０１－Ｓ２（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、１０１－Ｓ３（２４ｍｇ、収率１００．０％）を黄色の油として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（メチルスルホンアミドメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１０１）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１０１－Ｓ３（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２－（３－アセ
チル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１０１－Ｓ４、２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水で溶出）によって精製することで、１０１（５．３ｍｇ、収率１２．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５２～７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４～５．９９（ｍ，１Ｈ）、５．７８～５．８３（ｍ，１Ｈ）、４．６３～４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．７２～３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．３５～３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，６Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５３～２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．３６～１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．１１～１．１３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム３９：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（３，３，３－トリフルオロプロパンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１０２）の合成
Figure 0007390449000479
工程１：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモピリジン－２－イルカルバモイル）－５－（（（Ｓ）－２－（メトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１０２－Ｓ２）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１０２－Ｓ１（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３，３，３－トリフルオロプロパン酸（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．
３２ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０：１で溶出）によって精製することで、１０２－Ｓ２（７５ｍｇ、収率８５．２％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（３，３，３－トリフルオロプロパンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１０２－Ｓ３）：
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の１０２－Ｓ２（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、１０２－Ｓ３（６１ｍｇ、収率１００．０％）を黄色の油として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（３，３，３－トリフルオロプロパンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１０２）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１０２－Ｓ３（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１０２－Ｓ４、２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水で溶出）によって精製することで、１０２（４．５ｍｇ、収率１２．８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．４５～７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５～５．８９（ｍ，１Ｈ）、５．６９～５．７３（ｍ，１Ｈ）、４．７５～４．７９（ｍ，１Ｈ）、３．６２～３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．２４～３．４６（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３９～２．４７（ｍ，２Ｈ） ，１．２３～１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．００～１．０２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４１（Ｍ＋Ｈ）＋
スキーム４０． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１０３）の合成
Figure 0007390449000480
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－５－（２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１０３－Ｓ３）：
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の（５－ブロモピリミジン－２－イル）メタノール（１０３－Ｓ２、１当量）の溶液に化合物１０３－Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１０３－Ｓ３を得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－５－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１０３－Ｓ４）：
乾燥ＤＣＭ（１０容量）中の化合物１０３－Ｓ３（１当量）の混合物にＥｔ３Ｎ（１当量）を添加し、続いてＭｓＣｌ（１．５当量）を０℃で滴加し、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。ジメチルアミンヒドロクロリド（１．１当量）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することで、化合物１０３－Ｓ４を得た。
工程３：２－（３－アセチル－５－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１０３－Ｓ５）：
化合物１０３－Ｓ４（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下において４ＮジオキサンＨＣｌ（１０容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質を次の合成工程に直接使用した。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１０３）：
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物１０３－Ｓ５（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃で（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、化合物１０３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０５～１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０７～２．１６（ｍ，４Ｈ）、２．５４～２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，６Ｈ）、３．６４～３．７４（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，２Ｈ）、１０．３６（ｓ，１Ｈ）。
スキーム４１． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１０４）の合成
Figure 0007390449000481
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセテート（１０４－Ｓ２）：
ＣＨ３ＣＮ（１０容量）中の５－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１．１当量）及び炭酸カリウム（１．１当量）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下において一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、化合物１０４－Ｓ２を得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセテート（１０４－Ｓ３）：
乾燥ＤＭＦ（１０容量）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセテート（１当量）の溶液に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１．５当量）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０５当量）を添加し、得られる混合物をアルゴン雰囲気下において８０℃で一晩撹拌し、濃縮乾固させた。残りの残渣をＤＣＭで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、化合物１０４－Ｓ３を得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセテート（１０４－Ｓ５）：
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１０４－Ｓ４、１当量）の溶液に化合物１０４－Ｓ３（１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、化合物１０４－Ｓ５を得た。
工程４：２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）酢酸（１０４－Ｓ６）：
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物１０４－Ｓ５（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃でＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質を更に精製することなく繰り越し、次の合成工程に直接使用した。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１０４）：
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物１０４－Ｓ６（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃で（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（Ｓ７、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、化合物１０４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９０～０．９７（ｍ，１Ｈ）、１．００～１．０５（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，４Ｈ）、２．４５～２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，６Ｈ）、３．４７～３．５６（ｍ，１Ｈ）、４．２７～４．３９（ｍ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１～８．５７（ｍ，１Ｈ）、９．２３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，２Ｈ）、１０．２０（ｓ，１Ｈ）。
スキーム４２． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－（（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）オキシ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１０７）の合成
Figure 0007390449000482
工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１０７－Ｓ３）：
ＤＭＦ（１０容量）中の２－（３－アセチル－５－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１０７－Ｓ１、１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃で（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１０７－Ｓ２、１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１０７－Ｓ３を得た。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１０７－Ｓ４）：
ＡＣＮ（１０容量）中の化合物１０７－Ｓ３（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃でＴＭＳＣｌ（２．５当量）及びＮａＩ（２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を濃縮し、水でクエンチした。得られる固体を濾過し、乾燥させることで、化合物１０７－Ｓ４を得た。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－（（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）オキシ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１０７）：
ＡＣＮ（１０容量）中の化合物１０７－Ｓ４（１当量）の溶液に、炭酸セシウム（３当量）及び３－ブロモチエタン１，１－ジオキシド（１０７－Ｓ５、２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を濃縮し、水でクエンチした。得られる固体を濾過し、乾燥させ、分取精製によって精製することで、化合物１０７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．２９（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．８２～７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９～５．２７（ｍ，１Ｈ）、５．０２～４．９７（ｍ，２Ｈ）、４．６２～４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．４２～４．３８（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．０４～１．００（ｍ，２Ｈ）、０．９９～０．８５（ｍ，２Ｈ）。
スキーム４３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－シクロプロピルピリジン－２－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１１２）の合成
Figure 0007390449000483
工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモ－３－シクロプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１１２－Ｓ２）：
乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１１２－Ｓ１（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－３－シクロプロピルピリジン－２－アミン（５５．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（０．１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）、続いてＰＯＣｌ３（３９．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６：１→２：１）によって精製することで、１１２－Ｓ２（１２７ｍｇ、収率８４．２％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（アミノメチル）－３－（（６－ブロモ－３－シクロプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１１２－Ｓ３）：
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の１１２－Ｓ２（１２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（２１．９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１で溶出）によって精製することで、１１２－Ｓ３（７９ｍｇ、収率７９．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモ－３－シクロプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１１２－Ｓ４）：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１１２－Ｓ３（７９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ水溶液（４２．６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、約３７ｗｔ％）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残りの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）によって精製することで、１１２－Ｓ４（５５ｍｇ、収率６３．９％）を薄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－シクロプロピルピリジン－２－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１１２－Ｓ５）：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１１２－Ｓ４（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、１１２－Ｓ５（４３ｍｇ）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－シクロプロピルピリジン－２－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１１２）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１１２－Ｓ５（４３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１１２－Ｓ６、３６．６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６４．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、１１２（６．５ｍｇ、収率８．５７％）を白色の
固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０２（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８～３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．９５～２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６６～２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，６Ｈ）、２．３５～２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．８７～１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．２８～１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．２２～１．２０（ｍ，１Ｈ）、０．８７～０．８４（ｍ，２Ｈ）、０．６０～０．５６８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム４４． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－４－フルオロピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１１６）の合成
Figure 0007390449000484
工程１：２－ブロモ－４－フルオロ－１－オキシダニルピリジン（１１６－Ｓ２）：
ＣＨＣｌ３（１３０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロピリジン（１１６－Ｓ１、２ｇ、１当量）の撹拌溶液に３－クロロベンゾペルオキシ酸（５ｇ、２当量）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱した。反応物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で中和した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＣＨ３ＯＨ勾配により溶出）によって精製することで、１１６－Ｓ２（６２２ｍｇ、３１％）を得た。
工程２：６－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロピリジン－２－アミン（１１６－Ｓ３）：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１１６－Ｓ２（６２２ｍｇ、１当量）、２－メチルプロパン－２－アミン（１．７ｍＬ、５当量）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の無水トリフルオロ酢酸溶液（１．１ｍＬ、１．１当量）をアルゴン雰囲気下において０℃～５℃で滴加した。反応混合物を０℃～５℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＦＡ溶液（１ｍＬ、１当量）、続いて２－メチルプロパン－２－アミン（０．４ｍＬ、１．１当量）を添加した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で中和し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃにより溶出）によって精製することで、１１６－Ｓ３（８１ｍｇ、１０％）を得た。
工程３：６－ブロモ－４－フルオロピリジン－２－アミン（１１６－Ｓ４）：
ＴＦＡ（６ｍＬ）を固体１１６－Ｓ３に添加し、反応混合物を７０℃で完了するまで加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させることで、１１６－Ｓ４（６３ｍｇ）を得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１１６－Ｓ５）：
ＰＯＣｌ３（０．０４ｍＬ、２当量）を、アルゴン雰囲気下において０℃～５℃でＤＣＭ（１５ｍＬ）及びピリジン（０．１３ｍＬ、５当量）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（７９ｍｇ、１当量）及び１１６－Ｓ４（６３ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で中和した。水層をＤＣＭ（１×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ勾配により溶出）によって精製することで、１１６－Ｓ５（９７ｍｇ、７１％）を得た。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－４－フルオロピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（１１６－Ｓ６）：
１１６－Ｓ５（９７ｍｇ）の溶液にジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、得られる溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させることで、１１６－Ｓ６（７５ｍｇ）を得た。
工程６：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－４－フルオロピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１１６）：
ＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、１．２当量）を、アルゴン雰囲気下において０℃でＤＭＦ（８ｍＬ）中の１１６－Ｓ６（７５ｍｇ、１当量）、２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（７８ｍｇ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、５当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｄ
ＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１により溶出）によって精製することで、１１６（８７ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，２Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、５．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、４．３９～４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６２～３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．９８～２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．１７～１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．８６～１．０３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －９８．１１（ｓ，１Ｆ）。
スキーム４５． メチル２－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド）－６－ブロモピリジン－３－イル）アセテート（６１）及び２－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド）－６－ブロモピリジン－３－イル）酢酸（６２）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）ピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（１１７）の合成
Figure 0007390449000485
工程１：メチル２－（６－ブロモ－１－オキシダニル）－ピリジン－３－イル）アセテート（１１７－Ｓ２）：
ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中のメチル２－（６－ブロモピリジン－３－イル）アセテート（１１７－Ｓ１、１ｇ、１当量）の撹拌溶液に３－クロロベンゾペルオキシ酸（１．９３ｇ、２当量）を添加した。反応混合物を完了するまで５０℃に加熱した。反応物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で中和した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＣＨ３ＯＨ勾配）によって精製することで、１１７－Ｓ２（８４８ｍｇ、８０％）を得た。
工程２：メチル２－（６－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピリジン－３－イル）アセテート（１１７－Ｓ３）：
ＤＣＭ（９０ｍＬ）中の１１７－Ｓ２（８４８ｍｇ、１当量）及び２－メチルプロパン－２－アミン（１．８ｍＬ、５当量）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の無水トリフルオロ酢酸溶液（０．８７ｍＬ、１．５当量）をアルゴン雰囲気下において０℃～５℃で滴加した。反応混合物を０℃～５℃で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で中和した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ勾配により溶出）によって精製することで、１１７－Ｓ３（１０４ｍｇ、１０％）を得た。
工程３：メチル２－（２－アミノ－６－ブロモピリジン－３－イル）アセテート（１１７－Ｓ４）：
ＴＦＡ（１０ｍＬ）を固体１１７－Ｓ３（１０４ｍｇ）に添加し、反応混合物を７０℃で加熱した。反応物を濃縮乾固させ、残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で中和した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させることで、１１７－Ｓ４（９６ｍｇ）を得た。
工程－４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（６－ブロモ－３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（１１７－Ｓ５）：
ＰＯＣｌ３（０．０８ｍＬ、２当量）を、アルゴン雰囲気下において０℃～５℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）及びピリジン（０．１６ｍＬ、５当量）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（９１ｍｇ、１当量）及び１１７－Ｓ４（９６ｍｇ、１当量）の溶液に滴加した。反応混合物を室温に温め、完了するまで撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で中和した。水層をＤＣＭ（１×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ勾配により溶出）によって精製することで、１１７－Ｓ５（１４６ｍｇ、８２％）を得た。
工程５：メチル２－（６－ブロモ－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）アセテートヒドロクロリド（１１７－Ｓ６）：
１１７－Ｓ５（１４６ｍｇ）の溶液にジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させることで、１１７－Ｓ６（１１７ｍｇ）を得た。
工程６：メチル２－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド）－６－ブロモピリジン－３－イル）アセテート（６１）：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１１７－Ｓ６（１１７ｍｇ、１当量）、２－（３－アセチル－－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（９２ｍｇ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、５当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、１．２当量）をアルゴン雰囲気下において０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１により溶出）によって精製することで、６１（９９ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５８（ｓ，
１Ｈ）、９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．７９～７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．４９～５．８８（ｍ，３Ｈ）、４．５６～４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．１９～４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．９４～４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．０７～２．３４（ｍ，１Ｈ）、０．８５～０．９２（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１７６．０７（ｓ，１Ｆ）。
工程７：２－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド）－６－ブロモピリジン－３－イル）酢酸（６２）：
メタノール（６ｍＬ）中の６１（４５ｍｇ、１当量）の溶液にＬｉＯＨ水溶液（３ｍＬ、１Ｍ、１．２当量）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。反応の完了後に反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させることで、６２（１５ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４８（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，２Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．６９～７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．４２～５．７７（ｍ，３Ｈ）、４．５２～４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．１１～４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．８６～４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．４６～２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．０１～２．２１（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１７６．１２（ｓ，１Ｆ）。
工程－８：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）ピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（１１７）：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６２（４４ｍｇ、１．２当量）、ジメチルアミンヒドロクロリド（３３ｍｇ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、５当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３２ｍｇ、１．２当量）をアルゴン雰囲気下において０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１により溶出）によって精製することで、１１７（３２ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，２Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．７０～７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．４２～５．８１（ｍ，３Ｈ）、４．４６～４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．１１～４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．８９～４．０４（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．９６～２．１５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１７５．８９（ｓ，１Ｆ）。
スキーム４６． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－（メチルアミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１２０）の合成
Figure 0007390449000486
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、Ａ環をボロン酸エステルで官能基化する鈴木クロスカップリング反応によってＲ３２位に置換ピリミジンを有する化合物を合成する非限定的な一方法を示す。上記に示すハロゲン化アリールである５－ブロモ－Ｎ－メチルピリミジン－２－アミンを他のハロゲン化アリールに置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。当業者が使用することができるハロゲン化アリールの非限定的な例としては、５－ブロモ－２－メチルピリミジンが挙げられ得る。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－５－（２－（メチルアミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１２０－Ｓ３）：
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の５－ブロモ－Ｎ－メチルピリミジン－２－アミン（１２０－Ｓ２、１当量）の溶液に化合物１２０－Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、化合物１２０－Ｓ３を得た。
工程２：２－（３－アセチル－５－（２－（メチルアミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１２０－Ｓ４）：
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物１２０－Ｓ３（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃でＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質を次の合成工程に直接使用した。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－（メチルアミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１２０）：
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物１２０－Ｓ４（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃で（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、化合物１２０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７～１．０６（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，４Ｈ）、２．５３～２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．５５～３．６４（ｍ，１Ｈ）、４．３３～４．４７（ｍ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９～７．８０（ｍ，２Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，２Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８６～０．８８（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ） ２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，２Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６０～２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．１１～１．９９（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．０７～０．９６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８７／５８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（５－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．５８～２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．１８～１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．０４～１．００（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０１／６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム４７． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）－５－（（ヘキサ－５－エン－１－イル（メチル）アミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１２３）の合成
Figure 0007390449000487
工程１：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（ヘキサ－５－エン－１－イル（メチル）アミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（１２３－Ｓ２）：
Ｃｓ２ＣＯ３（０．８ｇ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（１２３－Ｓ１、０．８０７ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルヘキサ－５－エン－１－アミンＨＣｌ塩（０．１４５ｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を加熱し、アルゴン下において５０℃で一晩撹拌した。ＥｔＯＡＣを添加し、希釈した反応混合物をセライトに通して濾過することで、固体を除去した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０→１０％）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（ヘキサ－５－エン－１－イル（メチル）アミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート１２３－Ｓ２（０．１９３ｇ）を黄色がかった油として得た。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（ヘキサ－５－エン－１－イル（メチル）アミノ）メチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（１２３－Ｓ３）：
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（ヘキサ－５－エン－１－イル（メチル）アミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（１２３－Ｓ２、０．１９３ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ－ＥｔＯＨ－水（３ｍＬ－０．５ｍＬ－０．５ｍＬ）の混合物に溶解し、ＬｉＯＨ一水和物（２５．６ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で２４時間撹拌した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（弱酸性陽イオン交換体Ｈ型、１ｇ）を添加した。５分間撹拌した後、反応物を濾過し、得られる樹脂をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮することで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（ヘキサ－５－エン－１－イル（メチル）アミノ）メチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸１２３－Ｓ３（０．１７１ｇ）を無色の無定形固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（（ヘキサ－５－エン－１－イル（メチル）アミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１２３－Ｓ５）：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１２３－Ｓ３（１７１ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及び１２３－Ｓ４（７７ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（０．１９６ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）、続いてＰＯＣｌ３（０．０４５ｍＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）をアルゴン下において０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。ブラインで洗浄した後、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０→１０％）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（（ヘキサ－５－エン－１－イル（メチル）アミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート１２３－Ｓ５（９９ｍｇ）を得た。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）－５－（（ヘキサ－５－エン－１－イル（メチル）アミノ）メチル）－２－アザビシクロ［
３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（１２３－Ｓ６）：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（（ヘキサ－５－エン－１－イル（メチル）アミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１２３－Ｓ５、５．７ｍｇ）をＴＦＡ（１ｍＬ）により室温で処理した。反応物を１時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をトルエン（５ｍＬ）と共に２回同時蒸発させることで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）－５－（（ヘキサ－５－エン－１－イル（メチル）アミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩１２３－Ｓ６を得た。物質を更に精製することなく繰り越した。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）－５－（（ヘキサ－５－エン－１－イル（メチル）アミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１２３）：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）－５－（（ヘキサ－５－エン－１－イル（メチル）アミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩１２３－Ｓ６及び２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１２３－Ｓ７、３．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物にＴＢＴＵ（７．１ｍｇ）、続いてＤＩＥＡ（０．００９６ｍＬ）を撹拌しながら添加した。反応が完了した後に、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加して沈殿物を形成し、これを濾過によって回収し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０→１０％）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）－５－（（ヘキサ－５－エン－１－イル（メチル）アミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１２３）（６．２ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．９０（ｓ，２Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９～７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄｄｔ，Ｊ＝６．７，１０．２，１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５～４．９１（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｔｔ，Ｊ＝５．７，１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，４Ｈ）、２．１１～２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．５４～１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｓ，０Ｈ）、１．０２（ｄｔ，Ｊ＝２．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、０．９３～０．７６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ７２５。
スキーム４８． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－シアノ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１２４）の合成
Figure 0007390449000488
工程１：５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（１２４－Ｓ２）：
５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸（１ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３．４２ｍＬ、５当量）を添加し、続いてＮＨ４Ｃｌ（１．２ｇ）を５℃で添加した。ＨＡＴＵ（１．８ｇ、１．２当量）を５℃でゆっくりと添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過によって単離した。白色の固体を乾燥させ、更に精製することなく次の工程に繰り越した。
工程２：５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボニトリル（１２４－Ｓ３）：
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）及びピリジン（６ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール
－７－カルボキサミド（０．６ｇ）の不均一な混合物にＴＦＡＡ（０．８７ｍＬ）を滴加した。得られる均一な溶液を室温で１０分間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を水（６０ｍＬ）中に注いだ。沈殿した白色の生成物を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。固体を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
工程３：５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボニトリル（１２４－Ｓ４）：
ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボニトリル（０．３２ｇ）、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（０．７０８ｇ）、炭酸セシウム（１．４ｇ）の混合物を圧力容器内において５分間アルゴンでパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４ｇ）をアルゴン下において添加し、圧力容器を密閉し、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→３０％のＭｅＯＨ）によって精製することで、０．２４ｇの１２４－Ｓ４を白色の固体として得た。
工程４：３－ブロモ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボニトリル（１２４－Ｓ５）：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボニトリル（０．２４ｇ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（０．２ｇ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。固体を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－７－シアノ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１２４－Ｓ６）：
無水アセトニトリル（５ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボニトリル（０．３ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（１４８μｌ）及び炭酸カリウム（０．２６４ｇ）の混合物を２時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→１．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、１２４－Ｓ６を白色の泡状物質として得た。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－７－シアノ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１２４－Ｓ７）：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－７－シアノ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（０．０６ｇ、１当量）、トリ－ブチル（１－エトキシビニル）スズ（０．１０１ｇ、２当量）及びＰｄＣＩ２（ＰＰｈ３）２（１０ｍｇ、０．１当量）の溶液をアルゴン雰囲気下において８０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、冷ＨＣＩ水溶液（１Ｎ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→１．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、表題化合物を得た。
工程７：２－（３－アセチル－７－シアノ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１２４－Ｓ８）：
ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－７－シアノ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１２４－Ｓ７、４５ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中で撹拌した。反応の完了後に（ＨＰＬＣによってモニタリングされる）、溶媒を減圧下で除去し、残りの残渣を更に精製するこ
となく次の合成工程に繰り越した。
工程８：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－シアノ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１２４）：
化合物１２４－Ｓ８をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ｉＰｒ２ＮＥｔ（６０μＬ、３当量）を添加し、続いて（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩（０．５ｍＬのＴＦＡ及び０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４７ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートを室温で１５分間撹拌し、揮発性物質を蒸発させることによって得られる１２４－Ｓ９）を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（４８ｍｇ、１．２当量）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過によって単離した。固体を乾燥させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→２．０％のＭｅＯＨ）によって精製することで、１２４を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０１～１．０６（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１～２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，２Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）。
スキーム４９． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１２５）の合成
Figure 0007390449000489
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－５－（２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１２５－Ｓ３）：
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－２－アミン（１２５－Ｓ２、１当量）の溶液に化合物（１２５－Ｓ１、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、化合物１２５－Ｓ３を得た。
工程２：２－（３－アセチル－５－（２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１２５－Ｓ４）：
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物１２５－Ｓ３（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃でＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質を更に精製することなく繰り越し、次の合成工程に直接使用した。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－（ジメチルアミ
ノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１２５）：
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物１２５－Ｓ４（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃で（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、化合物１２５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７～１．０５（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，４Ｈ）、２．５３～２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，６Ｈ）、３．５４～３．６２（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１～７．８１（ｍ，２Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，２Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）。
スキーム５０：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１３３）の合成
Figure 0007390449000490
工程１：４－ブロモ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）アニリン（１３３－Ｓ２）：
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の１３３－Ｓ１（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥで溶出）によって精製することで、１３３－Ｓ２（１．３ｇ、収率９０．３％）を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５－ブロモ－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（１３３－Ｓ３）：
ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の１３３－Ｓ２（７００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３２５．８ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、無水酢酸（８４６．６ｍｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られる混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を６０℃に加熱し、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７０．６ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で４時間撹拌し、１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１→３：１）によって精製することで、１３３－Ｓ３（４２０ｍｇ、収率５７．５％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：５－ブロモ－３－ヨード－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（１３３－Ｓ４）：
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の１３３－Ｓ３（４２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＨ（２０１．６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、続いてＩ２（６０５．７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。得られる混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１３３－Ｓ４（６１０ｍｇ、収率９７．７％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ブロモ－３－ヨード－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１３３－Ｓ５ａ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ブロモ－３－ヨード－７－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテート（１３３－Ｓ５ｂ）：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１３３－Ｓ４（６１０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（５４１．７ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（３９９．８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０→５０：１→３０：１）によって精製することで、１３３－Ｓ５ａ（１７３ｍｇ、収率２１．８％）及び１３３－Ｓ５ｂ（４３３ｍｇ、収率５４．７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－５－ブロモ－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１３３－Ｓ６）：
乾燥トルエン（９ｍＬ）中の１３３－Ｓ５ａ（１４４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を窒素雰囲気下において１００℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残りの粗生成物をＴＨＦ（０．５ｍＬ）及び０．５Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１→３０：１）によって精製することで、１３３－Ｓ６（８６ｍｇ、収率７１．４％）を褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１３３－Ｓ７）：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の１３３－Ｓ６（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において９０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１→１：１）によって精製することで、１３３－Ｓ７（６７ｍｇ、収率７５．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１３３－Ｓ８）：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１３３－Ｓ７（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、１３３－Ｓ８（３１ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１３３）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１３３－Ｓ８（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び１３３－Ｓ９（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（４１．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製することで、１３３（１１．０ｍｇ、収率３．２８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２７（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，２Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４～４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．５９～３．５５（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６Ｈ）、２．５９～２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．０９～２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．０９～１．０６（ｍ，１Ｈ）、０．８５～０．８３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム５１． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－（（アリルオキシ）メチル）－６－ブロモピリジン－２－イル）－５－ビニル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１３４）の合成
Figure 0007390449000491
工程１：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－ホルミル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（１３４－Ｓ２）：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（１３４－Ｓ１、６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチン試薬（０．３１ｍｍｏｌ）をアルゴン下において０℃で添加した。混合物を更に３時間撹拌し、反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０％、１５ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ層を回収し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。ＤＣＭ相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して粗生成物１３４－Ｓ２（６２ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。
工程２：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（１３４－Ｓ３）：
５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１１１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢｕＬｉ（０．３１ｍｍｏｌ）をアルゴン下において０℃で滴加した。混合物を１時間撹拌し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のアルデヒド１３４－Ｓ２（６２ｍｇ）の溶液を滴加した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、精製することで、１３４－Ｓ３（３１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．８９～０．９４（ｍ，１Ｈ）、１．０４～１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．０Ｈｚ，１
Ｈ）、２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，１Ｈ）、３．９７～４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．１６～４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．７Ｈｚ，１Ｈ） ｐｐｍ。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－ビニル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（１３４－Ｓ４）：
化合物１３４－Ｓ３（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ－ＴＨＦ－Ｈ２Ｏ（２ｍＬ－２ｍＬ－２ｍＬ）の混合物に溶解し、ＬｉＯＨ（２４ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残りの残渣を１０％クエン酸（１０ｍＬ）で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮し、残渣（１３４－Ｓ４、２６ｍｇ）を乾燥させ、更に精製することなく繰り越した。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（３－（（アリルオキシ）メチル）－６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－ビニル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１３４－Ｓ５）：
予め乾燥させたフラスコ内で（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－ビニル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（１３４－Ｓ４、２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び３－（（アリルオキシ）メチル）－６－ブロモピリジン－２－アミン（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。フラスコを氷浴内で冷却し、乾燥ピリジン（０．２５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＰＯＣｌ３（１００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了後に混合物を０℃で４時間撹拌し、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ層を回収し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、得られる残渣を精製することで、１３４－Ｓ５（３５ｍｇ）を得た。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３－（（アリルオキシ）メチル）－６－ブロモピリジン－２－イル）－５－ビニル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（１３４－Ｓ６）：
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（３－（（アリルオキシ）メチル）－６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－ビニル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１３４－Ｓ５、２８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（２．０ｍＬ）に取り、得られる反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後に（ＨＰＬＣによってモニタリングされる）、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣１３４－Ｓ６を更に精製することなく繰り越した。
工程６：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－（（アリルオキシ）メチル）－６－ブロモピリジン－２－イル）－５－ビニル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１３４）：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３－（（アリルオキシ）メチル）－６－ブロモピリジン－２－イル）－５－ビニル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（１３４－Ｓ６、０．０５８ｍｍｏｌ）及び２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）酢酸（１３４－Ｓ７、１８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（５．０当量）を室温で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させた。残渣を１０％炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機溶液を水及びブラインで続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残渣を精製することで、１３４（８．１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：（主回転異性体） δ １．２１～１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．３５～１．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３７～２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．５２～２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６２～３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．８７～３．９３（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４２～４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．９６～５．２３（ｍ，４Ｈ）、５．６０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５～５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、１０．４８（ｓ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．１５分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７０．２０、６７２．１６
スキーム５２． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－ブロモイソキノリン－１－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（９１）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－クロロ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１３５）の合成
Figure 0007390449000492
工程１：６－ブロモ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（１３５－Ｓ２）：
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－３－（クロロメチル）ピリジン－２－アミン（１３３ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、３当量）及びジメチルアミンヒドロクロリド（８４ｍｇ、２当量）をアルゴン雰囲気下において０℃～５℃で添加した。反応混合物を室温で撹拌した後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で塩基性化した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させることで、１３５－Ｓ２（１００ｍｇ、９９％）を得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１３５－Ｓ３）：
ＰＯＣｌ３（０．０８ｍＬ、２当量）を、アルゴン雰囲気下において０℃～５℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）及びピリジン（０．１８ｍＬ、５当量）
中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（１０６ｍｇ、１当量）及び１３５－Ｓ２（１００ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を室温で完了するまで撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で中和した。水層をＤＣＭ（１×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ勾配により溶出）によって精製することで、１３５－Ｓ３（１６９ｍｇ、８５％）を得た。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（１３５－Ｓ４）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－クロロ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（１３６－Ｓ５）： １３５－Ｓ３（１６９ｍｇ）の溶液にジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、得られる溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させることで、１３５－Ｓ４（１３３ｍｇ）を得た。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－ブロモイソキノリン－１－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（９１）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－クロロ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１３５）：
ＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、１．２当量）を、アルゴン雰囲気下において０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１３５－Ｓ４及び１３５－Ｓ５（１３３ｍｇ、１当量）、２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１５８ｍｇ、１．２当量）、並びにＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、５当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（ＹＭＣ ｐａｃｋ、アセトニトリル及び水で溶出）によって精製することで、９１（６０ｍｇ、２４％）及び１３５（１５ｍｇ）を得た。
化合物９１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８６（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．８６～７．９１（ｍ，３Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、４．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．９２～４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．７０～３．７４（ｍ １Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５４～２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．９８～２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、０．９６～１．０７（ｍ，２Ｈ）。
化合物１３５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８１（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｓ，２Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８７～７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．９４～４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．６９～３．７４（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５４～２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．９８～２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、０．９５～１．０７（ｍ，２Ｈ）。
スキーム５３． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１３６）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－クロロ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１３７）の合成
Figure 0007390449000493
工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メ
チルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１３６）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－クロロ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１３７）：
ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、１．２当量）を、アルゴン雰囲気下において０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１３６－Ｓ１及び１３７－Ｓ２（８４ｍｇ、１当量）、２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（７１ｍｇ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、５当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８ ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水／ＴＦＡ＝２０：８０：０．１により溶出）によって精製することで、１３６（４８ｍｇ）及び１３７（３２ｍｇ）を得た。
化合物１３６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８９（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、６．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ）、５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ）、４．２６～４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．９１～４．０３（ｍ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５４～２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．９７～２．００（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、０．９６～１．００（ｍ，２Ｈ）。
化合物１３７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．８５（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ）、５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ）、４．２５～４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．９４～４．０３（ｍ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５５～２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．９６～２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、０．９７～１．０３（ｍ，２Ｈ）。
スキーム５４． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１３８）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－クロロ－３－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１３９）の合成
Figure 0007390449000494
工程１：６－ブロモ－３－（モルホリノメチル）ピリジン－２－アミン（１３９－Ｓ２）：
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－３－（クロロメチル）ピリジン－２－アミン（２４１ｍｇ、１当量）及びトリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３当量）の撹拌溶液に、モルホリン（１６２ｍｇ、２当量）をアルゴン雰囲気下において０℃～５℃で添加した。反応混合物を室温で完了するまで撹拌した。反応物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で塩基性化した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ勾配により溶出）によって精製することで、１３９－Ｓ２（２１５ｍｇ、８５％）を得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１３９－Ｓ３）：
ＰＯＣｌ３（０．０３ｍＬ、２当量）を、アルゴン雰囲気下において０℃～５℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）及びピリジン（０．１２ｍＬ、５当量）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（６９ｍｇ、１当量）及び１３９－Ｓ２（７８ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を室温で完了するまで撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で中和した。水層をＤＣＭ（１
×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ勾配により溶出）によって精製することで、１３９－Ｓ３（８７ｍｇ、７０％）を得た。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（１３８－Ｓ４）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－クロロ－３－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（１３９－Ｓ５）：
１３９－Ｓ３（８７ｍｇ）の溶液にジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、得られる溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させることで、１３８－Ｓ４及び１３９－Ｓ５を得た。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１３８）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－クロロ－３－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１３９）：
ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、１．２当量）を、アルゴン雰囲気下において０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１３８－Ｓ４及び１３９－Ｓ５（６５ｍｇ、１当量）、２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（４７ｍｇ、１．０５当量）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、５当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８ ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水／ＴＦＡ＝２０／８０／０．１で溶出）によって精製することで、１３８（３０ｍｇ）及び１３９（１２ｍｇ）を得た。
化合物１３８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．７２（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，２Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．７０～７．８９（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、４．１３～４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．８６～４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．６３～３．７３（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．４６～２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，２Ｈ）、２．１１～２．２４（ｍ，４Ｈ）、１．８９～２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、０．８７～０．９９（ｍ，２Ｈ）。
化合物１３９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．６９（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，２Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．７９～７．９３（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、４．１４～４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．８０～４．０２（ｍ １Ｈ）、３．５７～３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．０６（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．４７～２．５２（ｍ，１Ｈ）、１．９２～２．１３（ｍ，５Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、０．８９～０．９９（ｍ，２Ｈ）。
スキーム５５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－シアノ－５－（
２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１４３）及び（１Ｓ，３Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－７－シアノ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１４４）の合成
Figure 0007390449000495
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－７－シアノ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１４４－Ｓ２）：
密閉可能なバイアルに１４４－Ｓ１（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５３ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）を窒素雰囲気下において充填した。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器内において１５０℃で２時間照射した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残りの残渣を分取ＴＬＣによって精製することで、１４４－Ｓ２（４２ｍｇ、収率９５．９％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２－（３－アセチル－７－シアノ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１４４－Ｓ３）：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１４４－Ｓ２（４２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られる混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して、１４４－Ｓ３（３６ｍｇ、収率１００％）を白色の固体として得て、これを精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－シアノ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１４３）及び（１Ｓ，３Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－７－シアノ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－
１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１４４）：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１４４－Ｓ３（３５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、１４４－Ｓ４（３７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（７９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、１４３（３ｍｇ、収率４．８％）及び１４４（１ｍｇ、収率１．６％）を白色の固体として得た。
化合物１４３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、３．８９～３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，６Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１４４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０７（ｓ，２Ｈ）、８．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７０ ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２１～３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，６Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．１９～２．０８（ｍ，３Ｈ）、１．９０（ｓ，１Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム５６：１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－４－フルオロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（１４５）の合成
Figure 0007390449000496
工程１：５－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル（１４５－Ｓ２）：
ＤＭＡ（８ｍＬ）中の１４５－Ｓ１（８００ｍｇ、２．３４６ｍｍｏｌ）の溶液にＺｎ粉末（１８ｍｇ、０．２８２００ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１３８ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３ｍｇ、０．０４６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージした。反応混合物を窒素雰囲気下において１００℃で一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を２回、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出）によって精製することで、１４５－Ｓ２（４６９ｍｇ、収率８３．３％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（１４５－Ｓ３）：
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の１４５－Ｓ２（４６９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ、１９．５４ｍｍｏｌ）中の尿素・過酸化水素（１．８ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を半量に濃縮し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させることで、１４５－Ｓ３（２７０ｍｇ、収率５４％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ブロモ－３－カルバモイル－４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１４５－Ｓ４）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１４５－Ｓ３（２７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（０．１８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３６３ｍｇ、２．６２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出）によって精製することで、１４５－Ｓ４（２１０ｍｇ、収率５３．７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－カルバモイル－４－フルオロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１４５－Ｓ５）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１４５－Ｓ４（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び２－メチルピリミジン－５－イルボロン酸（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（０．１７ｍＬ、２Ｎ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を更に窒素でパージし、１００℃で３時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出）によって精製することで、１４５－Ｓ５（３２ｍｇ、収率７６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：２－（３－カルバモイル－４－フルオロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１４５－Ｓ６）：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１４５－Ｓ５の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させて１４５－Ｓ６（３２ｍｇ、収率１００％）を得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－４－フルオロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（１４５）：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１４５－Ｓ６（３２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、１４５－Ｓ７（５２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、１４５（７ｍｇ、収率１２％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９３（ｓ，２Ｈ）、７．６４～７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６～５．５９（ｍ，２Ｈ）、４．５４～４．５０（ｍ，１Ｈ）、３．５３～５．５０（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６５～２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．３２～２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．９７～０．９５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム５７：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－（ジフルオロメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１４６）の合成
Figure 0007390449000497
工程１：メチル５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（１４６－Ｓ２）：
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１４６－Ｓ１（７６５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１４４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散液）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＳＥＭＣｌ（６４８ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を上記の混合物に添加し、得られる混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮
して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０→７：１で溶出）によって精製することで、１４６－Ｓ２（７５０ｍｇ、収率６５．１％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）メタノール（１４６－Ｓ３）：
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１４６－Ｓ２（７５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１４８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温に１時間温めた。次いで、混合物を水（０．７５ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）及び水（２．２５ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。得られる混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１→５：１で溶出）によって精製することで、１４６－Ｓ３（４９４ｍｇ、収率７１．１％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）メタノール（１４６－Ｓ４）：
１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２８ｍＬ、６：１）中の１４６－Ｓ３（４９４ｍｇ、１．３８４ｍｏｌ）の溶液に２－メチルピリミジン－５－イルボロン酸（２１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７３ｍｇ、４．１５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において９５℃で１６時間撹拌した。冷却後に混合物を水で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０→５０：１で溶出）によって精製することで、１４６－Ｓ４（２８８ｍｇ、収率５６．２％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルバルデヒド（１４６－Ｓ５）：
ＣＨＣｌ３（１２ｍＬ）中の１４６－Ｓ４（２４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液にＭｎＯ２（５６５ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１→８：１で溶出）によって精製することで、１４６－Ｓ５（１５０ｍｇ、収率６２．７％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：７－（ジフルオロメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（１４６－Ｓ６）：
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１４６－Ｓ５（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１９８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において０℃でゆっくりと添加した。得られる混合物を０℃～室温で１時間撹拌した後、４０℃に２４時間加熱した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出）によって精製することで、１４６－Ｓ６（９２ｍｇ、収率５８．２％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：７－（ジフルオロメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール（１４６－Ｓ７）：
乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１４６－Ｓ６（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を窒素雰囲気下において室温で添加した。得られる混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮することで、１４６－Ｓ７（６２ｍｇ、収率６８．８％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：７－（ジフルオロメチル）－３－ヨード－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール（１４６－Ｓ８）：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１４６－Ｓ７（６２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（４１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＩ２（９２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮することで、１４６－Ｓ８（８５ｍｇ、収率９１．７％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル２－（７－（ジフルオロメチル）－３－ヨード－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１４６－Ｓ９）：
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の１４６－Ｓ８（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０→４：１で溶出）によって精製することで、１４６－Ｓ９（６６ｍｇ、収率６０．０％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－７－（ジフルオロメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１４６－Ｓ１０）：
乾燥トルエン（８ｍＬ）中の１４６－Ｓ９（６６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（６７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において１００℃で１６時間撹拌した。冷却後に混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０→５０：１で溶出）によって精製することで、１４６－Ｓ１０（５２ｍｇ、収率９２．８％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：２－（３－アセチル－７－（ジフルオロメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１４６－Ｓ１１）：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ、３：１、ｖ／ｖ）中の１４６－Ｓ１０（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、エーテルで洗浄し、水層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ５に酸性化した。得られる混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ×２、１０：１ ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、１４６－Ｓ１１（３６ｍｇ、収率７６．９％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－（ジフルオロメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチ
ル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１４６）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１４６－Ｓ１１（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１４６－Ｓ１２（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製することで、１４６（１５ｍｇ、収率２３．０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２９（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，２Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７～７．５５（ｍ，２Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３～３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５３～２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９６～２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．０２～１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．８７～０．９４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム５８． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－フルオロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１４７）の合成
Figure 0007390449000498
工程１：７－フルオロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール（１４７－Ｓ２）：
ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中の５－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（０．３２ｇ）、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（０．３８４ｇ）、炭酸セシウム（１．１４ｇ）の混合物を圧力容器内において５分間アルゴンでパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１９０ｇ）をアルゴン下において添加し、圧力容器を密閉し、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水中に注いだ。沈殿した生成物を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。物質を更に精製することなく繰り越し、次の工程に直接使用した。
工程２：３－ブロモ－７－フルオロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール（１４７－Ｓ３）：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７－フルオロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ
－インダゾール（０．３９ｇ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（０．３３５ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。物質を更に精製することなく繰り越し、次の工程に直接使用した。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－７－フルオロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１４７－Ｓ４）：
無水アセトニトリル（５ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－ブロモ－７－フルオロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．３６ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（１８１μＬ）及び炭酸カリウム（０．３２３ｇ）の混合物を１時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→１．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、１４７－Ｓ４を白色の固体として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－７－フルオロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１４７－Ｓ５）：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－７－フルオロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（０．２５ｇ、１当量）、トリ－ブチル（１－エトキシビニル）スズ（０．４２９ｇ、２当量）及びＰｄＣＩ２（ＰＰｈ３）２（４２ｍｇ、０．１当量）の溶液をアルゴン雰囲気下において８０℃で一晩加熱した。次いで、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、冷ＨＣＩ水溶液（１Ｎ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→１．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、１４７－Ｓ５を得た。
工程６：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－フルオロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１４７）：
ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－７－フルオロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（７０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ）中で撹拌した。反応の完了後に（ＨＰＬＣによってモニタリングされる）、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ｉＰｒ２ＮＥｔ（９５μＬ、３当量）を添加し、続いて（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（１ｍＬのＴＦＡ及び１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の７４ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートを室温で１５分間撹拌し、揮発性物質を蒸発させることによって得られる）を５℃で添加した。ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、１．２当量）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過によって単離した。固体を乾燥させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→２．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、１４７を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８４～０．９１（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０３～２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．５２～２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１２．
７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，２Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ －１３１．６。
スキーム５９． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１４８）の合成
Figure 0007390449000499
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－５－（２－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１４８－Ｓ３）：
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中のメチル２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）アセテート（１４８－Ｓ２、１当量）の溶液に化合物１４８－Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、
化合物１４８－Ｓ３を得た。
工程２：２－（３－アセチル－５－（２－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１４８－Ｓ４）：
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物１４８－Ｓ３（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃でＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質を更に精製することなく繰り越し、次の合成工程に直接使用した。
工程３：メチル２－（５－（３－アセチル－１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）アセテート（１４８－Ｓ６）：
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物１４８－Ｓ４（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃で（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１４８－Ｓ５、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、化合物１４８－Ｓ６を得た。
工程４：２－（５－（３－アセチル－１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）酢酸（１４８－Ｓ７）：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１、１０容量）中のメチル２－（５－（３－アセチル－１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）アセテート（１４８－Ｓ６、１当量）の溶液にＬｉＯＨ（２．１当量）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。２Ｎ ＨＣｌを用いて残りの残渣を中和し、沈殿した固体を濾過し、乾燥させ、次の合成工程に直接使用した。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１４８）：
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物１４８－Ｓ７（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃でジメチルアミンヒドロクロリド（１．２当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、化合物１４８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８～１．０６（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，４Ｈ）、２．５３～２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．５５～３．６８（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、４．３７～４．４７（ｍ，１Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，２Ｈ）、１０．２
６（ｓ，１Ｈ）。
スキーム６０：メチル（（Ｓ）－１－（（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－３－（（６－ブロモ－３－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－５－イル）メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（１５３）の合成
Figure 0007390449000500
工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモ－３－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１５３－Ｓ２）：
乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１５３－Ｓ１（２９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－３－（メトキシメチル）ピリジン－２－アミン（１６２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（０．３ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）、続いてＰＯＣｌ３（１１４．７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混
合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６：１→２：１）によって精製することで、１５３－Ｓ２（１８０ｍｇ、収率４１．０％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（アミノメチル）－３－（（６－ブロモ－３－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１５３－Ｓ３）：
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の１５３－Ｓ２（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（７２．５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１で溶出）によって精製することで、１５３－Ｓ３（１３０ｍｇ、収率９２．２％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５／（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモ－３－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（（（Ｓ）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１５３－Ｓ４）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１５３－Ｓ３（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（メトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタン酸（１３．９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３７．６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１→０：１）によって精製することで、１５３－Ｓ４（２９ｍｇ、収率７２．０％）を薄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：メチル（（Ｓ）－１－（（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－５－イル）メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（１５３－Ｓ５）：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１５３－Ｓ４（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、１５３－Ｓ５（２５．６ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：メチル（（Ｓ）－１－（（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－３－（（６－ブロモ－３－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－５－イル）メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（１５３）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１５３－Ｓ５（２５．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１５３－Ｓ６、１６．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分
取ＨＰＬＣによって精製することで、１５３（５．２ｍｇ、収率１２．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４３（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４～４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，１Ｈ）、３．８５～３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７６～３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．６５～３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、３．０７～３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６８～２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．２０～２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．９７～１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｓ，１Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．０８（ｓ，１Ｈ）、０．９４～０．８１（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム６１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１５７）の合成
Figure 0007390449000501
工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル５－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（１５７－Ｓ２）：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１５７－Ｓ１（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５６ｍｇ、鉱油中の６０％分散液、１．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、５分後に２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２３２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を氷水及びＥｔＯＡｃで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、１５７－Ｓ２（１１０ｍｇ、収率４２．５％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（１５７－Ｓ３）：
ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の１５７－Ｓ２（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を半量に濃縮し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固させることで、１５７－Ｓ３（８５ｍｇ、収率８３．３％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－ベンジル２－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（１５７－Ｓ４）：
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の１５７－Ｓ３（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（５８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶出）によって精製することで、１５７－Ｓ４（９５ｍｇ、収率８８．０％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－ベンジル２－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（１５７－Ｓ５）：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１５７－Ｓ４（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＢＨ３・ＴＨＦ（０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加した。反応混合物を還流で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮乾固させた。残りの残渣をＥｔＯＨ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、混合物を還流で４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１で溶出）によって精製することで、１５７－Ｓ５（９０ｍｇ、収率９７．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（１５７－Ｓ６）：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１５７－Ｓ５（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮乾固させることで、１５７－Ｓ６（６５ｍｇ、収率９４．３％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イルカルバモイル）－５－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１５７－Ｓ７）：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１５７－Ｓ６（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－アミン（２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてＰＯＣｌ３（０．０２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出）によって精製することで、１５７－Ｓ７（８０ｍｇ、収率６７．２％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－
５－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１５７－Ｓ８）：
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の１５７－Ｓ７（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、１５７－Ｓ８（８０ｍｇ、収率１００．０％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１５７）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１５７－Ｓ８（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１５７－Ｓ９、２８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、１５７（２．９ｍｇ、収率５．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．８５～７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、３．９８～３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８７～３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，６Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｍ，１Ｈ）、０．９１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム６２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（２，２－ジフルオロシクロペンタンカルボキサミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１５８）の合成
Figure 0007390449000502
工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イルカルバモイル）－５－（（２，２－ジフルオロシクロペンタンカルボキサミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１５８－Ｓ２）：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１５８－Ｓ１（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２，２－ジフルオロシクロペンタンカルボン酸（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＣ（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残りの残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０：１）によって精製することで、１５８－Ｓ２（６０ｍｇ、収率８９．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（２，２－ジフルオロシクロペンタンカルボキサミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１５８－Ｓ３）：
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の１５８－Ｓ２（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（２Ｍ、０．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、１５８－Ｓ３（６０ｍｇ、収率１００％）を白色の固体として得て、これを精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（２，２－ジフルオロシクロペンタン
カルボキサミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１５８）：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１５８－Ｓ３（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＣ（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残りの残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、１５８（１０．１ｍｇ、収率１６．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６１～７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｍ，１Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．１３～３．００（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，６Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６２～２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２１～２．０６（ｍ，６Ｈ）、１．９９～１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム６３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（フルオロメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１６３）の合成
Figure 0007390449000503
ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（３ｍＬ、１Ｍ）中の１６３－Ｓ１（４０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、１６３（５ｍｇ、収率１３．８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９８（ｓ，２Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５２～７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４～５．９９（ｍ，１Ｈ）、５．７８～５．８３（ｍ，１Ｈ）、４．６４～４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，１Ｈ）、３．８１～３．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，６Ｈ）、２．６９（ｓ，４Ｈ）、２．５６～２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．３８～１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．１８～１．２０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム６４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（アセトアミドメチル）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）
アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１６５）の合成
Figure 0007390449000504
工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（アセトアミドメチル）－３－（（６－ブロモ－３－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１６５－Ｓ２）：
乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１６５－Ｓ１（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アセチル（８．３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２４０：１で溶出）によって精製することで、１６５－Ｓ２（４０ｍｇ、収率９１．７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（アセトアミドメチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１６５－Ｓ３）：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１６５－Ｓ２（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、１６５－Ｓ３（３５．６ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（アセトアミドメチル）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１６５）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１６５－Ｓ３（３５．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（２６．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４９．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、１６５（１５．５ｍｇ、収率２５．０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３９（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４～４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．２１～４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７１～３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．３４～３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２５～３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４７～２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．２４～２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、１．１６～１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．０９～１．０７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム６５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１６６）の合成
Figure 0007390449000505
工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモ－３－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１６６－Ｓ２）：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１６６－Ｓ１（６７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ水溶液（１３．３ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１８．５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出）によって精製することで、１６６－Ｓ２（６０ｍｇ、収率８４．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１６６－Ｓ３）：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１６６－Ｓ２（３８．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、１６６－Ｓ３（３８ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１６６）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１６６－Ｓ３（３０．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（２５．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４４．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、１６６（６．５ｍｇ、収率１２．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０～４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，６Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，１Ｈ）、２．５９～２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４６～１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．３７～１．３５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム６６：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１６７）の合成
Figure 0007390449000506
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－７－（ヒドロキシメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１６７－Ｓ２）：
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の１６７－Ｓ１（１．１９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及び２－メチルピリミジン－５－イルボロン酸（４７０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、窒素雰囲気下において９０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、１６７－Ｓ２（４００ｍｇ、収率３２．５％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－７－（（メチルスルホニルオキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１６７－Ｓ３）：
乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）中の１６７－Ｓ２（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１２８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｓＣｌ（８８ｍｇ、０．７
７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１６７－Ｓ３（２２０ｍｇ、収率９０．８％）を白色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－７－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１６７－Ｓ４）：
乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）中の１６７－Ｓ３（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びジメチルアミンヒドロクロリド（６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出）によって精製することで、１６７－Ｓ４（６２ｍｇ、収率４８．７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：２－（３－アセチル－７－（メトキシカルボニル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１６７－Ｓ５）：
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１：１、４ｍＬ）中の１６７－Ｓ４（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層を１０％ＨＣｌ水溶液によりｐＨ５に調整し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１６７－Ｓ５（５０ｍｇ、収率９０．６％）を白色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１６７）：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１６７－Ｓ５（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水で溶出）によって精製することで、１６７（１０ｍｇ、収率１８．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３４（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６～３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５４～２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．９７～２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、０．９６～１．０４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム６７：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１６８）の合成
Figure 0007390449000507
工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１６８－Ｓ２）：
乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１６８－Ｓ１（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１ｍｇ、触媒量）の混合物に、２，２，２－トリフルオロ酢酸無水物（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１→５：１→４：１）によって精製することで、１６８－Ｓ２（３５ｍｇ、収率７１．５％）を薄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：３－（６－ブロモ－３－メチル－ピリジン－２－イルカルバモイル）－５－［（２，２，２－トリフルオロ－アセチルアミノ）－メチル］－２－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１６８－Ｓ３）：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１６８－Ｓ２（３５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１６８－Ｓ３（２８ｍｇ、収率９９．５％）を薄色の油として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチル－ピリミジン－５－
イル）－インダゾール－１－イル］－アセチル｝－５－［（２，２，２－トリフルオロ－アセチルアミノ）－メチル］－２－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（６－ブロモ－３－メチル－ピリジン－２－イル）－アミド（１６８）：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１６８－Ｓ３（２８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、１６８－Ｓ４（２２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製することで、１６８（５．５ｍｇ、収率１１．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３４（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，６Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７～１．０４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム６８：２－｛２－［３－アセチル－７－メトキシメチル－５－（２－メチル－ピリミジン－５－イル）－インダゾール－１－イル］－アセチル｝－５－メチル－２－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（６－ブロモ－３－メトキシメチル－ピリジン－２－イル）－アミド（１６９）の合成
Figure 0007390449000508
工程１：２－ブロモ－５－ブロモメチル－ピリジン（１６９－Ｓ２）：
ＣＣｌ４（４０ｍＬ）中の１６９－Ｓ１（５．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５．２２ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において８０℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１２０：１で溶出）によって精製することで、１６９－Ｓ２（３．８１ｇ、収率５２．６％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２－ブロモ－５－メトキシメチル－ピリジン（１６９－Ｓ３）：
ＭｅＯＨ（３８ｍＬ）中の１６９－Ｓ２（３．８１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（４．１ｍＬ、ＭｅＯＨ中３０ｗｔ％）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１で溶出）によって精製することで、１６９－Ｓ３（２．７ｇ、収率８７．８％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２－ブロモ－５－メトキシメチル－ピリジン１－オキシド（１６９－Ｓ４）：
ＤＣＭ（２３ｍＬ）中の１６９－Ｓ３（２．７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液にｍ－ＣＰＢＡ（３．４７ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１で溶出）によって精製することで、１６９－Ｓ４（２．５ｇ、収率８６．２％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（６－ブロモ－３－メトキシメチル－ピリジン－２－イル）－ｔｅｒｔ－ブチル－アミン（１６９－Ｓ５）：
ＤＣＭ／トルエン（２０ｍＬ、ｖ／ｖ＝５／２）中の１６９－Ｓ４（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチルアミン（２．４２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ／トルエン（２４０ｍＬ、ｖ／ｖ＝５／２）中のｐ－トルエンスルホン酸無水物（４．９６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を－１５℃で４時間滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４００：１で溶出）によって精製することで、１６９－Ｓ５（４２５ｍｇ、収率３４．０％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：６－ブロモ－３－メトキシメチル－ピリジン－２－イルアミン（１６９－Ｓ６）：
クロロホルム（３ｍＬ）中の１６９－Ｓ５（２１４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内において９０℃で２０分間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、ＤＣＭで希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６：１で溶出）によって精製することで、１６９－Ｓ６（６５ｍｇ、収率３８．４％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：３－（６－ブロモ－３－メトキシメチル－ピリジン－２－イルカルバモイル）－５－メチル－２－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１６９－Ｓ８）：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１６９－Ｓ６（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１６９－Ｓ７（４５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（０．０８ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（０．０２ｍＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において０℃で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶出）によって精製することで、１６９－Ｓ８（３８ｍｇ、収率４６．９％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：５－メチル－２－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（６－ブロモ－３－メトキシメチル－ピリジン－２－イル）－アミド（１６９－Ｓ９）：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１６９－Ｓ８（３８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦ
Ａ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１６９－Ｓ９（２９ｍｇ、収率９９．５％）を薄色の油として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：２－｛２－［３－アセチル－７－メトキシメチル－５－（２－メチル－ピリミジン－５－イル）－インダゾール－１－イル］－アセチル｝－５－メチル－２－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（６－ブロモ－３－メトキシメチル－ピリジン－２－イル）－アミド（１６９）：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１６９－Ｓ９（２９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、１６９－Ｓ１０（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製することで、１６９（５．３ｍｇ、収率９．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４８（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．３４～３．３３（ｍ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５８～２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．０４～０．９９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム６９． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）－５－（（ブタ－３－エン－１－イルスルホンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１７１）
Figure 0007390449000509
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（アジドメチル）－３－（（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１７１－Ｓ３）：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１７１－Ｓ１（１３５ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）及び１７１－Ｓ２（９５．３ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（０．１９３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、続いてＰＯＣｌ３（０．０４５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）をアルゴン下において０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。ブラインで洗浄した後、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去することで、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（アジドメチル）－３－（（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート１７１－Ｓ３（０．２３ｇ）を泡状物質として得た。物質を更に精製することなく繰り越した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（アミノメチル）－３－（（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１７１－Ｓ４）：
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（アジドメチル）－３－（（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１７１－Ｓ３、０．２３ｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリメチルホスファン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．９５８ｍＬ、０．９５８ｍｍｏｌ）に
より水（０．０１７ｍＬ、０．９５８ｍｍｏｌ）の存在下、室温で一晩処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することで、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（アミノメチル）－３－（（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート１７１－Ｓ４（０．２２１ｇ）を淡黄色のシロップとして得た。物質を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（（ブタ－３－エン－１－イルスルホンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１７１－Ｓ５）：
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（アミノメチル）－３－（（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１７１－Ｓ４、０．２２１ｇ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のブタ－３－エン－１－スルホニルクロリド（４６．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）によりＤＩＥＡ（０．０６６ｍＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）の存在下で処理した。反応物を室温で３０分間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することで、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（（ブタ－３－エン－１－イルスルホンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート１７１－Ｓ５（０．１５８ｇ）を淡黄色のシロップとして得た。物質を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）－５－（（ブタ－３－エン－１－イルスルホンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（１７１－Ｓ６）：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（（ブタ－３－エン－１－イルスルホンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１７１－Ｓ５、１９．８ｍｇ）をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をトルエン（５ｍＬ）と共に２回同時蒸発させることで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）－５－（（ブタ－３－エン－１－イルスルホンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩１７１－Ｓ６を次の工程のために得た。物質を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）－５－（（ブタ－３－エン－１－イルスルホンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１７１）：
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）－５－（（ブタ－３－エン－１－イルスルホンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（１７１－Ｓ６、０．０３５６ｍｍｏｌ）及び２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１７１－Ｓ７、１１ｍｇ）の混合物にＴＢＴＵ（２３ｍｇ）、続いてＤＩＥＡ（０．０３１ｍＬ）を撹拌しながら添加した。反応が完了した後に、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加して沈殿物を形成し、これを濾過によって回収し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０→１０％）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３
－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）－５－（（ブタ－３－エン－１－イルスルホンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１７１）（１７ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．９０（ｓ，２Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９～７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄｄｔ，Ｊ＝６．５，１０．２，１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８～５．０６（ｍ，２Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６～３．０８（ｍ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，４Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８５分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ７４７。
スキーム７０． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１７７）の合成
Figure 0007390449000510
工程１：６－ブロモ－３－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－アミン（１７７－Ｓ２）：
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－３－（クロロメチル）ピリジン－２－アミン（２０４ｍｇ、１当量）及びトリエチルアミン（０．４、３当量）の撹拌溶液に、３，３－ジフルオロアゼチジンヒドロクロリド（２３０ｍｇ、２当量）をアルゴン雰囲気下において０℃～５℃で添加した。反応混合物を室温で完了するまで撹拌した。反応物をＤ
ＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で塩基性化した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させることで、１７７－Ｓ２（９６ｍｇ、４０％）を得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１７７－Ｓ３）：
ＰＯＣｌ３（０．０４ｍＬ、２当量）を、アルゴン雰囲気下において０℃～５℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）及びピリジン（０．１ｍＬ、５当量）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（８３ｍｇ、１当量）及び１７７－Ｓ２（９６ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を室温で完了するまで撹拌した。反応物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で塩基性化した。水層をＤＣＭ（１×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ勾配により溶出）によって精製することで、１７７－Ｓ３（１４７ｍｇ、８５％）を得た。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）（１７７－Ｓ４）：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１７７－Ｓ３（１４７ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。得られる溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させることで、１７７－Ｓ４を得た。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１７７）：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１７７－Ｓ４（１３５ｍｇ、１当量）、２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１００ｍｇ、１．０５当量）及びＤＩＰＥＡ（０．２６、５当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４６ｍｇ、１．２当量）をアルゴン雰囲気下において０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１により溶出）によって精製することで、１７７（２５ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３０（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，２Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、４．２９～４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２２～３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．３７～３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２５～３．３３（ｍ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，１Ｈ）、１．９９～２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）、０．９１～０．９９（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －９７．８９（２Ｆ）。
スキーム７１． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチル
ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１７８）の合成
Figure 0007390449000511
工程１：２－ブロモ－３－フルオロ－５－メチル－（１－オキシダニル）－ピリジン（１７８－Ｓ２）：
ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－５－メチルピリジン（１７８－Ｓ１、１０ｇ、１当量）の撹拌溶液に３－クロロベンゾペルオキシ酸（２４ｇ、２当量）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱した。反応物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で中和した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＣＨ３ＯＨ勾配）によって精製することで、１７８－Ｓ２（９．４ｇ、８７％）を得た。
工程２：６－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－アミン（１７８－Ｓ３）：
０℃～５℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１７８－Ｓ２（３．２ｇ、１当量）及び２－メチルプロパン－２－アミン（８．１ｍＬ、５当量）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ、２．７ｍＬ、１．１当量）溶液を、滴下漏斗（additional funnel）を用い、４０分かけてアルゴン雰囲気下において０℃～５℃でゆっくり
と滴加した。反応混合物を０℃～５℃で１時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングした（１時間後に反応が完了しなかった場合、ＤＣＭ中のＴＦＡＡ（２．５ｍＬ、１当量）溶液（２０ｍＬ、１５分～２０分かけて添加）及び２－メチルプロパン－２－アミン（
１．６ｍＬ、１当量、一度に添加）を添加した）。反応物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）で中和した。有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１により溶出）によって精製することで、１７８－Ｓ３を得た。
工程３：６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－アミン（１７８－Ｓ４）：
ＴＦＡ（２０ｍＬ）を固体１７８－Ｓ３に添加し、反応混合物を７０℃で完了するまで加熱した。反応物を濃縮乾固させ、残渣をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ×２）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、１７８－Ｓ４（８３８ｍｇ、２６％）を得た。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（１７８－Ｓ５）：
ＰＯＣｌ３（０．１ｍＬ、２当量）を、アルゴン雰囲気下において０℃～５℃で冷却したＤＣＭ（８ｍＬ）及びピリジン（０．２ｍＬ、５当量）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（１２１ｍｇ、１当量）及び１７８－Ｓ４（１０１ｍｇ、１当量）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で完了するまで撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で中和した。水層をＤＣＭ（１x
ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ勾配により溶出）によって精製することで、１７８－Ｓ５（１３１ｍｇ、６２％）を得た。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（１７８－Ｓ６）：
１７８－Ｓ５（１３１ｍｇ）の溶液にジオキサン（８ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させることで、１７８－Ｓ６を得た。
工程６：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１７８）：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１７８－Ｓ６（１３７ｍｇ、１当量）、２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１１５ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、５当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４１ｍｇ、１．２当量）をアルゴン雰囲気下において０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１により溶出）によって精製することで、１７８（７９ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１１（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８１～７．８７（ｍ，２Ｈ）、５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、４．３７～４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ
）、２．５４～２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０２～２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、０．９９～１．０６（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１８．９５（ｓ，１Ｆ）。
スキーム７２． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１８０）の合成
Figure 0007390449000512
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（１８０－Ｓ３）：
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の６－ブロモ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１８０－Ｓ２、１当量）の溶液に化合物１８０－Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、化合物１８０－Ｓ３を得た。
工程２：２－（３－アセチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１８０－Ｓ４）：
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物１８０－Ｓ３（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃でＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質を次の合成工程に直接使用した。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１８０）：
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物１８０－Ｓ４（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃で（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、化合物１８０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８～１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，４Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．５２～２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、３．５６～３．６３（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）。
スキーム７３． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－４－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１８７）の合成
Figure 0007390449000513
工程１：２－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－４－メチル－１－オキシダニル）ピリジン（１８７－Ｓ２）：
ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－４－メチルピリジン（１８７－Ｓ１、１ｇ、１当量）の撹拌溶液に３－クロロベンゾペルオキシ酸（２．１ｇ、２当量）を添加した。反応混合物を５０℃に完了するまで加熱した。反応物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）で中和した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＣＨ３ＯＨ勾配により溶出）によって精製することで、１８７－Ｓ２（８５１ｍｇ、８０％）を得た。
工程２：６－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（ジフルオロメチル）－４－メチルピリジン－２－アミン（１８７－Ｓ３）：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１８７－Ｓ２（２２２ｍｇ、１当量）及び２－メチルプロパン－２－アミン（０．４９ｍＬ、５当量）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の無水トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、２当量）溶液をアルゴン雰囲気下において０℃～５℃で滴加した。反応混合物を０℃～５℃で２時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で中和した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃにより溶出）によって精製することで、１８７－Ｓ３（１３０ｍｇ、４８％）を得た。
工程３：６－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－４－メチルピリジン－２－アミン（１８７－Ｓ４）：
ＴＦＡ（８ｍＬ）を固体１８７－Ｓ３（１３０ｍｇ）に添加し、反応混合物を７０℃で完了するまで加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で中和した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させることで、１８７－Ｓ４（９２ｍｇ、８７％）を得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１８７－Ｓ５）：
ＰＯＣｌ３（０．０５ｍＬ、２当量）を、アルゴン雰囲気下において０℃～５℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）及びピリジン（０．１ｍＬ、５当量）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（９４ｍｇ、１当量）及び１８７－Ｓ４（９２ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を室温で完了するまで撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で中和した。水層をＤＣＭ（１×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ勾配により溶出）によって精製することで、１８７－Ｓ５（１０９ｍｇ、６１％）を得た。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－４－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）（１８７－Ｓ６）：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＳ５（１０９ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。得られる溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させることで、１８７－Ｓ６（６５ｍｇ）を得た。
工程６：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－４－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１８７）：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１８７－Ｓ６（６５ｍｇ、１当量）、２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（４４ｍｇ、１．０５当量）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、５当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（６４ｍｇ、１．２当量）をアルゴン雰囲気下において０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１により溶出）によって精製することで、１８７（６７ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７０（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（Ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｍ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ）、５．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ）、４．２８～４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．６２～３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．５３～２．５８（ｍ，１Ｈ）、１．９９～２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、０．９３～１．０５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１２．３５（１Ｆ）、－１１３．２４（１Ｆ）。
スキーム７４． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロ
モ－３－ビニルピリジン－２－イル）－５－（（Ｎ－メチルブタ－３－エン－１－イルスルホンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１８８）の合成
Figure 0007390449000514
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（（メチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１８８－Ｓ２）：
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（アミノメチル）－３－（（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１８８－Ｓ１、０．１０４ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール中のメチルトリフレート（０．０３２ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）により室温で処理した。反応物を室温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃを添加して反応物を希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去することで、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（（メチルアミノ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート１８８－Ｓ２を得た。物質を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（（Ｎ－メチルブタ－３－エン－１－イルスルホンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１８８－Ｓ３）：
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（メチルアミノ）アミノメチル）－３－（（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート１８８－Ｓ２をＤＣＭ（５ｍＬ）中のブタ－３－エン－１－スルホニルクロリド（４４ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）によりＤＩＥＡ（０．０６２ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）の存在下で処理した。反応物を室温で３０分間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することで、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（（Ｎ－メチルブタ－３－エン－１－イルスルホンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート１８８－Ｓ３を含有する混合物を得た。物質を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）－５－（（Ｎ－メチルブタ－３－エン－１－イルスルホンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（１８８－Ｓ４）：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（（Ｎ－メチルブタ－３－エン－１－イルスルホンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート１８８－Ｓ３をＴＦＡ（３ｍＬ）により室温で１時間処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をトルエン（５ｍＬ）と共に２回同時蒸発させることで、混合物（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）－５－（（Ｎ－メチルブタ－３－エン－１－イルスルホンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩１８８－Ｓ４を得た。物質を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）－５－（（Ｎ－メチルブタ－３－エン－１－イルスルホンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１８８）：
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）－５－（（Ｎ－メチルブタ－３－エン－１－イルスルホンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩１８８－Ｓ４及び２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１８８－Ｓ５、７４ｍｇ）の混合物にＴＢＴＵ（１１５ｍｇ）、続いてＤＩＥＡ（０．４１４ｍＬ）を撹拌しながら添加した。反応が完了した後に、混合物をＨＰＬＣによって精製することで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ビニルピリジン－２－イル）－５－（（Ｎ－メチルブタ－３－エン－１－イルスルホンアミド）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１８８、２５．５ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．９０（ｓ，２Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．７１～７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１～５．７０（ｍ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｓ，２Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９～５．０２（ｍ，２Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，５Ｈ）、２．８０（ｓ，４Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．０１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ７６１。
スキーム７５． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１９３）の合成
Figure 0007390449000515
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、鈴木クロスカップリングにおいてボロン酸エステルを用いてＲ３２位に置換ピリミジンを有する化合物を合成する非限定的な一方法を示す。上記に示すボロン酸エステルを他のボロン酸エステル又はボロン酸に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。示されるＡ環を他のＡ環に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることも当業者には認識される。当業者が使用することができるボロン酸エステルの非限定的な例としては、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－アミン及び２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジンが挙げられる。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－５－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセテート（１９３－Ｓ３）：
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１９３－Ｓ２、１当量）の溶液に化合物１９３－Ｓ１（１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、化合物１９３－Ｓ３を得た。
工程２：２－（３－アセチル－５－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）酢酸（１９３－Ｓ４）：
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物１９３－Ｓ３（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃でＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質を更に精製することなく繰り越し、次の合成工程に直接使用した。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１９３）：
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物１９３－Ｓ４（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃で（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１９３－Ｓ５、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、化合物１９３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０１～２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５８～３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．３５～４．５２（ｍ，１Ｈ）、５．７２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．２２～９．３０（ｍ，３Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－アミノピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１９４）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８～１．０４（ｍ，１Ｈ）、１．０６～１．１１（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．９８～２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．５４～２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、３．５５～３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．３８～４．４６（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，２Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）。
１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９９）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８９～０．９８（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．９３～２．０２（ｍ，４Ｈ）、２．４７～２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、３．４７～３．５４（ｍ，１Ｈ）、４．２７～４．４０（ｍ，１Ｈ）、５．５７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，２Ｈ）、１０．１９（ｓ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．
９１～０．９３（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，２Ｈ）。
（（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－フルオロ－１－（２－（５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，２Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５４～７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９～５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ）、４．８１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３～３．９５（ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２～３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．５１～２．４５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－（２－（５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２９（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，２Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．７３～７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．６１～７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３～７．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７～５．７１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４～５．４８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７～４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．５７～３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９５～２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、０．９８～１．０５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９７（ｓ，２Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．５５～７．５８（ｍ，３Ｈ）、５．４５～５．４８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４～５．３９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８～４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．５１～３．５３（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６０～２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．２８～２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．０８～１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．９７～０．０９９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１９／６２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－（２－（５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２９（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，２Ｈ）、９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．６
３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１～４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５２～２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．０３～２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－２－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２６（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６７～７．４１（ｍ，４Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．０４～２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１５／６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２７（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，２Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．５９～３．５５（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５３～２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．０２～２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２／６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－６－フルオロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，２Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．２５～８．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，９．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．５６～３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３３～２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．０７～２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．０５～０．９５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１９／６２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［１－アセチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－イル］アセチル｝－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．９７～７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．６９～７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ
，１Ｈ）、４．５４～４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．４２～４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．５６～３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６３～２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．３２～２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．０２～０．９７（ｍ，１Ｈ）、０．８８～０．８３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２／６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－５－（｛２－オキソ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル｝アミノ）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６４～８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５～８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９～７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．３９～７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２８～７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２４～７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．４４～６．４０（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０～４．５１（ｍ，２Ｈ）、３．５２～３．４９（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６４～２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．３３～２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．０８～１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．９８～０．９５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム７６． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１９６）の合成
Figure 0007390449000516
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、Ｔｏｇｎｉ試薬を用いてＢ環合成中間体を生成することによってＢ環上にトリフルオロメチル基を有する化合物を合成する非限定的な一方法を示す。トリフルオロメチル官能基を有する他のＢ環を作製することで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。他のＡ環を上記に示すＣ環及びＢ環とカップリングすることで、本発明の化合物を得ることができることも当業者には認識される。
工程１：５－メチル－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（１９６－Ｓ２）：
乾燥させたグラスにニトロメタン（１０ｍＬ）中の５－メチル－ピリジン－２－オール（０．５１８ｇ）及びＴｏｇｎｉ試薬（０．５ｇ）を充填した。反応混合物を空気の存在下において１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、反応物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して１９６－Ｓ２を得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。
工程２：２－トリフルオロメトキシ－２－メチル－ピリジン－Ｎ－オキシド（１９６－Ｓ３）：
ＣＨ２Ｃｌ２中の粗５－メチル－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（１９６－Ｓ２）を氷浴内で冷却し、固体過酸化水素尿素複合体（０．６８８ｇ）を添加し、続いてＴＦＡＡ（１．７ｍＬ）を滴加した。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応混合物を
室温で一晩撹拌した。付加的な過酸化水素尿素複合体（０．６８８ｇ）及びＴＦＡＡ（１．７ｍＬ）を添加し、反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を水、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。有機層を濾過し、濃縮して１９６－Ｓ３を得て、これを更に精製することなく繰り越し、次の工程にそのまま使用した。
工程３． Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（１９６－Ｓ４）：
－２０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１９６－Ｓ３（０．４６ｇ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチルアミン（１．２５ｍＬ）を添加し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２ｍＬ）を滴加した。－２０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を水の添加によってクエンチした。層を分離し、有機層を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン）によって精製することで、１９６－Ｓ４を無色の液体として得た。
工程４． ３－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミンＴＦＡ塩（１９６－Ｓ５）：
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）中の１９６－Ｓ４（５０ｍｇ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を更に精製することなく次の工程に繰り越した（１９６－Ｓ５）。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（（３－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１９６－Ｓ７）：
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）中の１９６－Ｓ５（５０ｍｇ）及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（１９６－Ｓ６、５３ｍｇ）の氷冷溶液にピリジン（８２μＬ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（２０μＬ）を５℃でゆっくりと滴加し、反応混合物を３時間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中０→２％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、１９６－Ｓ７を得た。
工程６：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（１９６－Ｓ８）：
化合物１９６－Ｓ７（１１ｍｇ）をＴＦＡ（０．２５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．２５ｍＬ）中において室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残りの残渣を更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。
工程７：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１９６）：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１２ｍｇ）の溶液にｉＰｒ２ＮＥｔ（３５μＬ、５当量）を添加し、続いて１９６－Ｓ７（上記から）を５℃で添加した。ＨＡＴＵ（１６ｍｇ、１．１当量）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を乾固させ（taken to dryness）、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層を１％ＬｉＯＨ水溶液及び水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過
後に濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→２．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、１９６を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ０．７７～０．９６（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６６～２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３～７．６６（ｍ，３Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ－ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）：δ －５６．６。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８４～０．９０（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ（ＣＤＣｌ３）：δ －５６．５。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ０．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．３６～２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ：δ －６７．６。
スキーム７７． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（オキサゾール－５－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１９７）の合成
Figure 0007390449000517
工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（オキサゾール－５－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（１９７－Ｓ２）：
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－ホルミル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（１９７－Ｓ１、１４２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１４６．４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に固体Ｋ２ＣＯ３（１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン下において一晩還流させた。反応物を室温に冷却し、揮発性物質を蒸発させた。残渣をシリカゲルパッド上にロードし、精製することで、１９７－Ｓ２（７２ｍｇ）を得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（オキサゾール－５－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１９７－Ｓ３）：
予め乾燥させたフラスコ内で（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（オキサゾール－５－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（１９７－Ｓ１、７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－アミン（１９７－Ｓ２、４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（６．０ｍＬ）に溶解した。フラスコを氷浴内で冷却し、乾燥ピリジン（０．２５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＰＯＣｌ３（１００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了後に混合物を０℃で４時間撹拌した後、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ層を回収し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、得られる残渣を精製することで、１９７－Ｓ３（５９．３ｍｇ）を得た。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（オキサゾール－５－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（１９７－Ｓ４）：
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－
２－イル）カルバモイル）－５－（オキサゾール－５－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１９７－Ｓ３、５９．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（２．０ｍＬ）に取り、得られる反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後に（ＨＰＬＣによってモニタリングされる）、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣１９７－Ｓ４を更に精製することなく繰り越した。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（オキサゾール－５－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１９７）：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（オキサゾール－５－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（１９７－Ｓ４、０．１３ｍｍｏｌ）及び２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）酢酸（１９７－Ｓ５、４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１．５当量、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（５．０当量）を室温で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させた。残渣を１０％炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を水及びブラインで続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残渣を精製することで、１９７（２９．２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：（主回転異性体） δ １．７１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，２Ｈ）、１０．３８（ｓ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５５分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５５．０７、６５７．１６
スキーム７８． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２０８）の合成
Figure 0007390449000518
ＤＭＦ（１０容量）中の１２１（１当量）の溶液に、炭酸カリウム（３当量）及びオキ
セタン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（２当量）を添加した。反応混合物を１００℃に１２時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取精製によって精製することで、２０８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３３（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１～５．３８（ｍ，１Ｈ）、４．９３～４．８４（ｍ，４Ｈ）、４．３４～４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．５９～３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６４～２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．０１～１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．０１～０．９４（ｍ，２Ｈ）。
スキーム７９． １－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２１１）の合成
Figure 0007390449000519
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－カルバモイル－５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート（２１１－Ｓ３）：
ＣＨ３ＣＮ（１０容量）中の５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２１１－Ｓ１、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（２１１－Ｓ２、１．１当量）及び炭酸カリウム（１．１当量）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下において一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することで、化合物２１１－Ｓ３を得た。
工程２：２－（３－カルバモイル－５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（２１１－Ｓ４）：
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物２１１－Ｓ３（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃でＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質（２１１－Ｓ４）を更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。
工程３：１－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２１１）：
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物２１１－Ｓ４（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃で（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、化合物２１１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．０２～２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．５４～２．６１（ｍ，１Ｈ）、３．７３～３．８９（ｍ，１Ｈ）、４．００～４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２～４．７１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３～５．１３（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４～５．５８（ｍ，２Ｈ）、６．８１～６．９２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６～７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．３３～７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６～７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．７１～７．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４～７．８９（ｍ，１Ｈ）、８．０３～８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７～８．７５（ｍ，２Ｈ）、１０．１８～１１．７０（ｓ，１Ｈ）。
スキーム８０． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－（２－（３－カルバモイル－５－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２１２）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－（２－（５－カルバモイル－３－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２１３）の合成
Figure 0007390449000520
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－カルバモイル－５－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート及びｔｅｒｔ－ブチル２－（５－カルバモイル－３－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート（２１２－Ｓ３及び２１３－Ｓ４）：
ＣＨ３ＣＮ（１０容量）中の５－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２１３－Ｓ１、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（２１３－Ｓ２、１．１当量）及び炭酸カリウム（１．１当量）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下において一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出）によって精製することで、化合物２１２－Ｓ３及び２１３－Ｓ４の混合物を得た。この混合物を更に精製することなく混合物として繰り越した。
工程２：２－（３－カルバモイル－５－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸及び２－（５－カルバモイル－３－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（２１２－Ｓ５及び２１３－Ｓ６）：
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物２１２－Ｓ３及び２１３－Ｓ４（１当量、混合物）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃でＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質（２１２－Ｓ５及び２１３－Ｓ６の混合物）を更に精製することなく混合物として繰り越した。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－（２－（３－カルバモイル－５－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２１２）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－（２－（５－カルバモイル－３－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２１３）：
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物２１２－Ｓ５及び２１３－Ｓ６（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃で（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２１３－Ｓ７、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、化合物２１２及び２１３を得た。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－（２－（３－カルバモイル－５－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２１２）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１～１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．９４～２．０８（ｍ，４Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２８（ｓ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－（２－（５－カルバモイル－３－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２１３）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８３～０．９３（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０～１．３２（ｍ，４Ｈ）、１．９８～２．１０（ｍ，４Ｈ）、３．３７～３．４３（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．４２～７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）。
スキーム８１． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－（２－（３－カルバモイル－５－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２１４）の合成
Figure 0007390449000521
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－カルバモイル－５－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート（２１４－Ｓ３）：
ＣＨ３ＣＮ（１０容量）中の５－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２１４－Ｓ１、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（２１４－Ｓ２、１．１当量）及び炭酸カリウム（１．１当量）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下において一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することで、化合物２１４－Ｓ３を得た。
工程２：２－（３－カルバモイル－５－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（２１４－Ｓ４）：
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物２１４－Ｓ３（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃でＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質（２１４－Ｓ４）を更に精製することなく次の合成工程に直接使用した。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－（２－（３－カルバモイル－５－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２１４）：
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物２１４－Ｓ４（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃で（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル
）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２１４－Ｓ５、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、化合物２１４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．０９～１．３２（ｍ，４Ｈ）、１．９８～２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４～７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）
スキーム８２． １－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２１５）の合成
Figure 0007390449000522
Figure 0007390449000523

工程１：エチル５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２１５－Ｓ３）：
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中のエチル５－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２１５－Ｓ１、１当量）の溶液に化合物２１５－Ｓ２（１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、化合物２１５－Ｓ３を得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－カルバモイル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート及びエチル１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（２１５－Ｓ５及び２１５－Ｓ６）：
ＣＨ３ＣＮ（１０容量）中のエチル５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２１５－Ｓ３、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（２１５－Ｓ２、１．１当量）及び炭酸カリウム（１．１当量）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下において一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することで、化合物２１５－Ｓ５及び２１５－Ｓ６の混合物を得た。混合物を更に精製することなく繰り越した。
工程３：２－（３－（エトキシカルボニル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸及び２－（５－（エトキシカルボニル）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（２１５－Ｓ７及び２１５－Ｓ８）：
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物２１５－Ｓ５及び２１５－Ｓ６（１当量、混合物）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃でＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質（２１５－Ｓ７及び２１５－Ｓ８の混合物）を更に精製することなく繰り越した。
工程４：エチル１－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２１５－Ｓ１０）及びエチル１－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２１５－Ｓ１１）：
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物２１５－Ｓ７及び２１５－Ｓ８（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃で（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドヒドロクロリド（２１５－Ｓ９、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、別個の純粋な化合物２１５－Ｓ１０及び２１５－Ｓ１１を得た。
工程５：１－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２１５－Ｓ１２）：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１、１０容量）中のエチル１－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２１５－Ｓ１０、１当量）の溶液にＬｉＯＨ（２．１当量）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。２Ｎ ＨＣｌを用いて残りの水を中和した後、固体を濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、化合物２１５－Ｓ１２を得た。
工程６：１－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２１５）：
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物２１５－Ｓ１２（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃でＮＨ４Ｃｌ（３当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、化合物２１５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．０３～２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．５２～２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、３．８１～３．９８（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１～５．５７（ｍ，１Ｈ）、５．７
３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７～８．０６（ｍ，２Ｈ）、９．００（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）、１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
スキーム８３． １－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２１６）の合成
Figure 0007390449000524
工程１：１－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２１６－Ｓ２）：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１、１０容量）中のエチル１－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２１６－Ｓ１、１当量）の溶液にＬｉＯＨ（２．１当量）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。２Ｎ ＨＣｌを用いて残りの水を中和した後、固体を濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、化合物２１６－Ｓ２を得た。
工程２：１－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２１６）：
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物２１６－Ｓ２（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下に
おいて０℃でＮＨ４Ｃｌ（３当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、化合物２１６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．９２～２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．４５～２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．６４～３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．９４～４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１～５．５０（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、７．１９～７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．６２～７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，２Ｈ）、１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
スキーム８４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－（１－フルオロエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２２０）の合成
Figure 0007390449000525
工程１：４－ブロモ－２－ヨード－６－メチルアニリン（２２０－Ｓ２）：
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物２２０－Ｓ１（５ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（６．８２８ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）及びＡｇ２ＳＯ４（８．３８２ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２２０－Ｓ２（６．３１ｇ、７５．５％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５－ブロモ－７－ヨード－１Ｈ－インダゾール（２２０－３）：
ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の化合物２２０－Ｓ２（６．３１ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．３８６ｇ、２４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（６．２０９ｇ、６０．８７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において０℃で滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を６０℃に加熱し、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．３ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ及び６Ｎ ＨＣｌ（ｖ／ｖ＝１：１）に溶解し、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：１→８：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２２０－Ｓ３（３．７３ｇ、５７．１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：５－ブロモ－７－ビニル－１Ｈ－インダゾール（２２０－Ｓ４）：
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ、ｖ／ｖ＝３／１）中の化合物２２０－Ｓ３（１．９ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムトリフルオロ（ビニル）ボレート（０．７９３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９８０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６８４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下において３回脱ガスし、Ｎ２雰囲気下において８５℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：１→８：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２２０－Ｓ４（０．７８ｇ、５９．４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：１－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－７－イル）エタノール（２２０－Ｓ５）：
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２２０－Ｓ４（０．７８ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３－ＴＨＦ（１．１３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）をＮ２雰囲気下において０℃で滴加し、混合物を還流で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、３Ｎ ＮａＯＨ水溶液、続いて３０％Ｈ２Ｏ２を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭに溶解した。混合物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：１→６：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２２０－Ｓ５（１７０ｍｇ、２０．１％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：５－ブロモ－７－（１－フルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール（２２０－Ｓ６）：
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２２０－Ｓ５（０．１６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（０．２２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において－７０℃で滴加した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液により０℃でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：１→６：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２２０－Ｓ６（７０ｍｇ、収率４３．５％）を明るい（light）白色の固体として得
た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：５－ブロモ－７－（１－フルオロエチル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール（２２０－Ｓ７）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２２０－Ｓ６（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ
ＯＨ（４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、続いてＩ２（１１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（８０：１→６：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２２０－Ｓ７（８０ｍｇ、収率７５．５％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ブロモ－７－（１－フルオロエチル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（２２０－Ｓ８）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２２０－Ｓ７（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：１→２０：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２２０－Ｓ８（５０ｍｇ、収率４７．７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－５－ブロモ－７－（１－フルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（２２０－Ｓ９）：
乾燥トルエン（３ｍＬ）中の化合物２２０－Ｓ８（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下において１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（８０：１→８：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２２０－Ｓ９（３０ｍｇ、収率７３．２％）を乳白色の固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－７－（１－フルオロエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（２２０－Ｓ１０）：
丸底フラスコにジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、ｖ／ｖ＝５：１）中の化合物２２０－Ｓ９（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、２－メチルピリミジン－５－イルボロン酸（１１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を充填した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において混合物に添加し、反応物をＮ２雰囲気下において９０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５０：１→３：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２２０－Ｓ１０（１８ｍｇ、収率５８．１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：２－（３－アセチル－７－（１－フルオロエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（２２０－Ｓ１１）：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物２２０－Ｓ１０（１８ｍｇ、０．０４４ｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、化合物２２０－Ｓ１１（１０ｍｇ、
収率６４．３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－（１－フルオロエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２２０）：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物２２０－Ｓ１１（９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び化合物２２０－Ｓ１２（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製することで、２２０（２ｍｇ、１２．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．６８～８．６２（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４～６．０５（ｍ，１Ｈ）、６．０３～５．７８（ｍ，２Ｈ）、４．５８～４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５～２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．９６～１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．１６～１．１０（ｍ，１Ｈ）、１．０３～０．９７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム８５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ３－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３，５－ジカルボキサミド（２２１）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２２２）の合成
Figure 0007390449000526
工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－５－カルボン酸（２２２－Ｓ２）：
ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２２２－Ｓ１（３８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＨ水溶液（３．１２ｍＬ、１Ｍ、３．１２ｍｍｏｌ）、続いて水（２０ｍＬ）に溶解した過マンガン酸カリウム（２８１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を３０℃で一晩撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を２Ｎ ＨＣｌ水溶液によって酸性化し、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（３／１、ｖ／ｖ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１で溶出）によって精製することで、化合物２２２－Ｓ２（２２０ｍｇ、収率５７．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０／４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－カルバモイル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（２２２－Ｓ３）：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物２２２－Ｓ２（２２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＢＴＵ（３７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応
物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０／１で溶出）によって精製することで、化合物２２２－Ｓ３（２００ｍｇ、収率９０．１％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９／４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ３－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３，５－ジカルボキサミド（２２２－４）：
ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物２２２－Ｓ３（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、化合物２２２－Ｓ４（８０ｍｇ、収率１００％）を白色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９／３４１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ３－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３，５－ジカルボキサミド（２２１）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２２２－Ｓ４（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０／１で溶出）によって精製することで、２２１（３０ｍｇ、収率２５．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、３．２９～３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．６７～２．８０（ｍ，１０Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、０．８５～０．８９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５／６４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－シアノ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２２２）：
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２２１（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡＡ（３１．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製することで、２２２（３．５ｍｇ、収率１７．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、３．４６～３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．６７～２．８０（ｍ，９Ｈ）、２．０１～２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、０．８５～０．８９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２７／６２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム８６：（２Ｓ，４Ｓ）－１－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２２３）の合成
Figure 0007390449000527
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－
１，２－ジカルボキシレート（２２３－Ｓ２）：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物２２３－Ｓ１（１０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１８．１ｇ、１３１．３ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＩ（９．３１ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１→２：１で溶出）によって精製することで、化合物２２３－Ｓ２（１０．１ｇ、収率９４．４％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２２３－Ｓ３）：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物２２３－Ｓ２（１０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＣＣＡ（１０．０４ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＭＰＯ（６４．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和炭酸カリウム溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製することで、化合物２２３－Ｓ３（８ｇ、収率８０．７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２２３－Ｓ４）：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物２２３－Ｓ３（６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳＣＦ３（５．２６ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＡＦ（０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製することで、化合物２２３－Ｓ４（４．４ｇ、収率５６．８％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２２３－Ｓ５）：
ＴＨＦ（５６ｍＬ）中の化合物２２３－Ｓ４（４．４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＣｌ（１．３１ｇ、３０．９１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（１．３３ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥｔＯＨ（１１２ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を０℃で冷却し、１０％クエン酸水溶液でｐＨ＝４に酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）によって精製することで、化合物２２３－Ｓ５（３．４ｇ、収率８５．０％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２２３－Ｓ６）：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物２２３－Ｓ５（３．４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（２．１５ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物をＮ２雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１）によって精製することで、化合物２２３－Ｓ６（４．２ｇ、収率８８．３％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（トシルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２２３－Ｓ７）：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物２２３－Ｓ６（４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８０２ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、塩化トシル（３．８２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８０：１）によって精製することで、化合物２２３－Ｓ７（４．９ｇ、８８．５％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（２２３－Ｓ８）：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物２２３－Ｓ７（４．２ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．７０ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、反応物をＮ２雰囲気下において室温で２時間撹拌した。反応物を冷水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８０：１）によって精製することで、化合物２２３－Ｓ８（１．６ｇ、収率５５．３％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２２３－Ｓ９）：
ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中の化合物２２３－Ｓ８（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。反応混合物をＨ２バルーン下において室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮乾固させることで、化合物２２３－Ｓ９（２８０ｍｇ、９３．３％）を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２２３－Ｓ１０）：
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物２２３－Ｓ９（２８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１ｍｏｌ／Ｌ）（３．６５ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製することで、化合物２２３－Ｓ１０（２００ｍｇ、収率９６．６％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－カルボン酸（２２３－Ｓ１１）：
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物２２３－Ｓ１０（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（８４２ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）及びＴＰＡＰ（２５．２ｍｇ、０．０７３
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ＋ＯＨ＝５０：１）によって精製することで、化合物２２３－Ｓ１１（１５０ｍｇ、７１．４％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２２３－Ｓ１２）：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物２２３－Ｓ１１（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－アミン（３３．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（７１．１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてＰＯＣｌ３（２７．５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１で溶出）によって精製することで、化合物２２３－Ｓ１２（４５ｍｇ、５７．０％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２／４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１２：（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（２２３－Ｓ１３）：
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の化合物２２３－Ｓ１２（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、化合物２２３－Ｓ１３（５０ｍｇ、収率１００．０％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程に直接繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２／３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１３：（２Ｓ，４Ｓ）－１－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２２３）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２２３－Ｓ１３（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、化合物２２３－Ｓ１４（３２．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７６．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、２３３（５．２ｍｇ、収率７．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７～４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，７Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５８／６６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム８７：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－（（ビス（２－フルオロエチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２２７）の合成
Figure 0007390449000528
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロエチルカルバメート（２２７－Ｓ２）：
ＴＨＦ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の２２７－Ｓ１（５００ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．６９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．３１ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１０：１で溶出）によって精製することで、化合物２２７－Ｓ２（４００ｍｇ、４８．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０８（Ｍ－５６＋Ｈ）＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルビス（２－フルオロエチル）カルバメート（２２７－Ｓ３）：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２２７－Ｓ２（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で３０分間撹拌した後、１－フルオロ－２－ヨードエタン（２３５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０℃でＨ２Ｏにより希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１→２０：１で溶出）によって精製することで、化合物２２７－Ｓ３（１３０ｍｇ、５０．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５４（Ｍ－５６＋Ｈ）＋。
工程３：ビス（２－フルオロエチル）アミン（２２７－Ｓ４）：
ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物２２７－Ｓ３（１３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶
液にＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、４Ｍ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて、化合物２２７－Ｓ４（１２０ｍｇ、１００％）を白色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－（（ビス（２－フルオロエチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２２７）：
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の化合物２２７－Ｓ５（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び化合物２２７－Ｓ４（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出）によって精製し、分取ＨＰＬＣによって更に精製することで、２２７（１．３ｍｇ、３．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９７（ｓ，２Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８～７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，３Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．１０～２．８７（ｍ，５Ｈ）、２．７４（ｓ，７Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６４～２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２３／７２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム８８：５－（３－アセチル－１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イルカルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－２－メチルピリミジン１－オキシド（２２８）の合成
Figure 0007390449000529
工程１：４－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピリジン－３－アミン（２２８－Ｓ３）：
ジオキサン（１８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物２２８－Ｓ１（１．６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸（２．１４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．９９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下において８０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃから再結晶化することで、化合物２２８－Ｓ３（７５０ｍｇ、４３．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（２２８－Ｓ４）：
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の化合物２２８－Ｓ３（７５０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１０７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、無水酢酸（８６９ｍｇ、
８．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、６０℃に加熱した。亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（８３１ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃから再結晶化することで、化合物２２８－Ｓ４（３００ｍｇ、４０．１％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：３－ヨード－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（２２８－Ｓ５）：
ＤＭＦ中の化合物２２８－Ｓ４（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＨ（１７９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びＩ２（５４１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、化合物２２８－Ｓ５（３５０ｍｇ、７３．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ヨード－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセテート（２２８－Ｓ６）：
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物２２８－Ｓ５（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（３０４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３（２８７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１→１：１で溶出）で精製することで、化合物２２８－Ｓ６（３５０ｍｇ、８２．２％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ヨード－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセテート（２２８－Ｓ８）：
トルエン（１５ｍＬ）中の化合物２２８－Ｓ６（３５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（３３６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下において１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｎヒドロクロリド（１０ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１→１：１で溶出）で精製することで、化合物２２８－Ｓ８（２７０ｍｇ、９４．３％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：５－（３－アセチル－１－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－２－メチルピリミジン１－オキシド（２２８－Ｓ９）：
化合物２２８－Ｓ８（２７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液にｍ－ＣＰＢＡ（１６５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０→８０：１で溶出）によって精製することで、化合物２２８－Ｓ９（１１０ｍｇ、３９．３％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：５－（３－アセチル－１－（カルボキシメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ
］ピリジン－５－イル）－２－メチルピリミジン１－オキシド（２２８－Ｓ１０）：
１ｍＬの水中のＮａＯＨ（３４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物２２８－Ｓ９（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテル（２０ｍＬ）及び付加的な水（１０ｍＬ）に取った。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで希釈した後、１Ｎ ＨＣ１でｐＨおよそ５に酸性化した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することで、化合物２２８－Ｓ１０（８０ｍｇ、８４．２％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：５－（３－アセチル－１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イルカルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－２－メチルピリミジン１－オキシド（２２８）：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物２２８－Ｓ１０（８０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、化合物２２８－Ｓ１１（７５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３９ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１２７ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＣＬによって精製することで、化合物２２８（１４ｍｇ、９．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３０（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．５３～２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．０５～２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．０７～１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．９８～１．０４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１９／６２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム８９：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－７－アリル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－（アリルオキシメチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２２９）の合成
Figure 0007390449000530
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－７－アリル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（２２９－３）：
トルエン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物２２９－Ｓ１（２６７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び化合物２２９－Ｓ２（２２２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物にＫ３ＰＯ４（３８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下において１００℃で１６
時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１→２：１で溶出）によって精製することで、化合物２２９－Ｓ３（１９４ｍｇ、７９．５％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２－（３－アセチル－７－アリル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（２２９－Ｓ４）：
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４ｍＬ、１：１）中の化合物２２９－Ｓ３（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＨ水溶液（３９ｍｇ、２ｍＬの水中０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した後、水（３ｍＬ）で希釈し、エーテルで抽出した。水層を回収し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨおよそ５に酸性化した。得られる混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２、１０：１、Ｖ／Ｖ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、化合物２２９－Ｓ４（７３ｍｇ、６５．２％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル５－（アリルオキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（２２９－Ｓ７）：
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物２２９－Ｓ５（１．３７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（３８４ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において０℃で添加し、混合物を室温で４０分間撹拌した後、化合物２２９－Ｓ６（３．２４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応物をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮して、粗化合物２２９－Ｓ７（１．５６ｇ、収率９９．９％）を無色の油として得て、これを更に精製することなく繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（アリルオキシメチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（２２９－Ｓ８）：
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２０ｍＬ、１：１）中の化合物２２９－Ｓ７（１．５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＨ水溶液（３８４ｍｇ、１０ｍＬの水中９．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）で希釈した。反応物をエーテルで抽出し、水層を回収し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨおよそ５に酸性化した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２、１０：１、Ｖ／Ｖ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、化合物２２９－Ｓ８（６３０ｍｇ、４４．０％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（アリルオキシメチル）－３－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イルカルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（２２９－Ｓ１０）：
乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中の化合物２２９－Ｓ８（２１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－アミン（１３３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２８０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてＰＯＣｌ３（１２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、氷冷水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１２：１で溶出）によって精製することで、化合物２２９－Ｓ１０（１５０ｍｇ
、６７．２％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６／４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（アリルオキシメチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２２９－Ｓ１１）：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物２２９－Ｓ１０（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）をＮ２雰囲気下において室温で添加した。得られる混合物を室温で２時間撹拌し、混合物を濃縮して、化合物２２９－Ｓ１１（１００ｍｇ、８５．５％）を無色の油として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－７－アリル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－（アリルオキシメチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２２９）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２２９－Ｓ１１（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、化合物２２９－Ｓ４（７３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０→８０：１で溶出）によって精製することで、化合物２２９（１３０ｍｇ、８８．４％）を白色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６～７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７～６．２６（ｍ，１Ｈ）、５．８６～５．９７（ｍ，２Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８～３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．６７～３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．２４～２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．１７～１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．０３～１．０８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９８／７００（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム９０：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチルスルホニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（２３０）の合成
Figure 0007390449000531
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－７－（ブタ－３－エニル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（２３０－３）：
トルエン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の化合物２３０－Ｓ１（４４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び化合物２３０－Ｓ２（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物にＫ３ＰＯ４（６３７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下において１００℃で１６時間撹拌した後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（ＰＥ：アセトン＝２０：１→１２：１で溶出）によって精製することで、化合物２３０－Ｓ３（３５４ｍｇ、８４．１％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２－（３－アセチル－７－アリル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（２３０－Ｓ４）：
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１２ｍＬ、１：１）中の化合物２３０－Ｓ３（３５４ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）の混合物に３ｍＬのＮａＯＨ水溶液（１０１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した後、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、エーテルで抽出した。水層を回収し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨおよそ５に酸性化した。得られる混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２、１０：１、Ｖ／Ｖ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、化合物２３０－Ｓ４（２８０ｍｇ、９０．９％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－７－（ブタ－３－エニル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－（アリルオキシメチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）
－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２３０）：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物２３０－Ｓ４（２１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、化合物２３０－Ｓ５（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３３４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２８６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０→８０：１で溶出）によって精製することで、化合物２３０（２５０ｍｇ、７９．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．９５～９．１０（ｍ，２Ｈ）、８．３６～８．４０（ｍ，１Ｈ）、７．５６～７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９～６．３２（ｍ，１Ｈ）、５．８４～６．００（ｍ，２Ｈ）、５．６３～５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．２６～５．３５（ｍ，１Ｈ）、５．０６～５．１８（ｍ，２Ｈ）、４．８７～４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．４４～４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．９３～４．０６（ｍ，３Ｈ）、３．７２～３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６～３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．１９～２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．６３～１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４１～１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．１６～１．２５（ｍ，１Ｈ）、０．９２～１．０６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１２／７１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム９１． メチル１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキシレート（４６７）、１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボン酸（４６９）及びメチル１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキシレート（４７４）の合成
Figure 0007390449000532
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、Ｒ６位のカルボン酸がＨＡＴＵを用いたアミンとのカップリングによって官能基化される化合物を合成する非限定的な一方法を示す。エチルアミンを他のアミンに置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。アミンの非限定的な例としては、メチルアミン、２，２，２－トリフルオロエチルアミン、イソブチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、シクロプロピルメタンアミン、シクロブチルメタンアミン、２，２－ジメチル－１－プロピルアミン、エチレンジアミン、Ｎ１－メチルエタン－１，２－ジアミン、（２－アミノエチル）ジメチルアミン、アミノシクロプロパン、イソプロピルアミン、アリルアミン、プロパルギルアミン、１－シクロプロピルエタンアミン、２－シク
ロプロピルプロパン－２－アミン、２－メチルペンタ－３－イン－２－アミン及びブタ－３－イン－２－アミンが挙げられる。
工程１：メチル５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキシレート（２）：
メタノール（８４ｍＬ、２．０ｍｏｌ、１００当量）中の５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に硫酸（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌し、その時点で所望の生成物への定量的変換がＬＣＭＳにより示された。次いで、混合物を残渣へと濃縮し、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に取り、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を飽和重炭酸ナトリウムで中和した後、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸塩水溶液、ブラインで洗浄し、ＮａｓＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物２を黄褐色の固体として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
工程２：メチル５－ブロモ－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］インダゾール－３－カルボキシレート（４）：
ジメチルホルムアミド（２３ｍＬ、０．１Ｍ、３９容量）中のメチル５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキシレート（０．６０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温でｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（０．５１ｇ、０．３８ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）及び炭酸カリウム（０．３６ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下において室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、セライトパッドに通して濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０→１００％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）によって精製することで、４を得た。
工程３：メチル１－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキシレート（６）：
５－ブロモ－２－メチルピリミジン（２５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．３８５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０５当量）、酢酸カリウム（０．４２５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、３当量）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－ジクロロパラジウム（１：１）（０．１０６ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、０．１当量）を密閉反応容器内で合わせ、排気し、Ａｒガスを充填した。次いで、混合物を１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ、０．２９Ｍ、２０容量）で希釈し、９０℃に３時間加熱し、その時点で所望のボロネートへの変換がＬＣＭＳにより示された。この混合物に炭酸カリウム（０．６６５ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、３当量）、続いてメチル５－ブロモ－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］インダゾール－３－カルボキシレート（０．５９２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１当量）及び水（０．３ｍＬ）を添加した。この橙色の混合物を１００℃で２時間撹拌し、その時点で所望の生成物に対応する質量を有するピークへの変換がＬＣＭＳにより示された。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で一度抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、橙色の固体を得た。次いで、この固体を、１５ＣＶにわたってヘキサン中の０→１００％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、６を無色の固体として得た。
工程４：［３－（メトキシカルボニル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］酢酸（７）：
１，２－ジクロロエタン（６．５４ｍＬ、０．１Ｍ、２６容量）中のメチル１－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ、１当量）の
撹拌溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。溶液を室温で２４時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、トルエン（２×１５ｍＬ）及びＤＣＭ（２×１５ｍＬ）と共沸させることで、７を黄色の固体として得た。この物質を更に精製することなく引き継いだ。
代替的には、［３－（メトキシカルボニル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］酢酸（７）を以下のようにして形成した。分子ヨウ素（１４ｇ、５６ｍｍｏｌ、３．５当量）をメタノール（１６０ｍＬ、０．１Ｍ、３２容量）に取り、［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］酢酸（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次に、ナトリウムメトキシド（５．０ｇ、９７ｍｍｏｌ、６当量）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液として添加した。得られるスラリーを室温で１時間激しく撹拌した。混合物を濃縮した後、アセトニトリル及び２－プロパノールの３：１混合物（１００ｍＬ）に取った。混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、層を分離した。水層をアセトニトリル及び２－プロパノールの３：１混合物（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、所望の生成物７を黄褐色の固体として得た。この物質を更に精製することなく引き継いだ。
工程５：メチル１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキシレート（４６７）：
ジメチルホルムアミド（０．５８ｍＬ、０．１Ｍ、３０容量）中の［３－（メトキシカルボニル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］酢酸（０．０１９ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１当量）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（０．０２２ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に（２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（０．０５５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２．５当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０２３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３当量）を続けて添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その時点で所望の生成物に対応するピークへの定量的変換がＬＣＭＳにより示された。反応溶液を逆相ＨＰＬＣによって直接精製し、濃縮することで、メチル１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキシレート（４６７）を白色のフィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２５（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．０９～１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３０～１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）。
工程６：１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボン酸（４６９）：
水酸化ナトリウム（０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ、１０当量）（１Ｍ水溶液）を、
メタノール（１．０ｍＬ、０．０２３Ｍ、６９容量）中のメチル１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、混合物が溶液となり、出発物質がないことがＬＣＭＳにより示された。溶液を逆相ＨＰＬＣによって直接精製することで、１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボン酸（４６９）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１８（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６０～２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）。
工程７：１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－Ｎ－エチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキサミド（４７４）：
ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボン酸（２１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド（０．０２６ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した後、エチルアミン（０．１７ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で更に２時間撹拌し、その時点で所望の質量を有するピークへの変換がＬＣＭＳにより示された。溶液を濾過し、逆相ＨＰＬＣによって直接精製することで、１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－Ｎ－エチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率４６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．８４～７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，６．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，１Ｈ）、２．６７～２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル
］－２－オキソエチル｝－Ｎ－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，３Ｈ）、７．７９（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，１Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．３７～２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，１Ｈ）、０．９４（ｓ，１Ｈ）。
１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－Ｎ－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．８６～７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７０～２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．３８～２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．９６（ｓ，１Ｈ）。
１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－Ｎ－（２－メチルプロピル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２～７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７０～２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．１１～０．９８（ｍ，７Ｈ）、０．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－Ｎ－プロピルインダゾール－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ
９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８４～７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７～３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４８～３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７０～２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．１１～０．９２（ｍ，５Ｈ）。
１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イ
ル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－Ｎ－ブチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８４～７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７～３．４２（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｄｔ，Ｊ＝３４．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７４～２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３８～２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０～１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．１１～０．９０（ｍ，６Ｈ）。
１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－Ｎ－ペンチルインダゾール－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ
９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８４～７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６～３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７０～２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，１Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．００～０．９２（ｍ，４Ｈ）。
１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８４～７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７０～２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｑ，Ｊ＝６．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．６１～０．５１（ｍ，２Ｈ）、０．３４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。
１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－Ｎ－（シクロブチルメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３～７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５
５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７～３．４５（ｍ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７４～２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．１９～２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．０２～１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．５８～８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４～７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７０～２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，１Ｈ）、１．０２（ｓ，８Ｈ）、１．００～０．９０（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ－（２－アミノエチル）－１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，２Ｈ）、７．８８～７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０～４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９～３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７４～２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．００～０．９１（ｍ，１Ｈ）。
１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，２Ｈ）、７．８７～７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９～３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６Ｈ）、２．７４～２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－５－（２－メチルピ
リミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，２Ｈ）、７．８６～７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，６Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７４～２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－Ｎ－シクロプロピル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ １０．２４（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６～７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，４Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．０４～０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．６８（ｔｔ，Ｊ＝７．１，２．２Ｈｚ，４Ｈ）。
１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－Ｎ－イソプロピル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２５（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９～７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，０Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６０～２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．０６～０．９４（ｍ，２Ｈ）。
１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－Ｎ－（プロパ－２－エン－１－イル）インダゾール－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２５（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９～７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．００～５．７３（ｍ，２Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９～３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９
（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．０５～０．９３（ｍ，２Ｈ）。
１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）インダゾール－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２５（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９～７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄｔ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６０～２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．１０～１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．０５～０．９３（ｍ，２Ｈ）。
１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２６（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８～７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，０Ｈ）、５．５２（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６１～２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．３１，（ｓ，３Ｈ）、１．３２～１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．２６～１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．０８～０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．４９（ｍ，１Ｈ）、０．４１（ｍ，１Ｈ）、０．２９（ｄｄｔ，Ｊ＝２９．４，９．４，４．５Ｈｚ，２Ｈ）。
１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－Ｎ－（２－メチルブタ－３－イン－２－イル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２５（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８９～７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６０～２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｓ，６Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．０６～０．９６（ｍ，２Ｈ）。
１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－Ｎ－（２－シクロプロピルプロパン－２－イル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２６（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７～７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６０～２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｄｑ，Ｊ＝１０．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．４５～０．３７（ｍ，４Ｈ）。
１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）インダゾール－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２５（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７～７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６０～２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．３２～１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６～０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ，３Ｈ）。
１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２５（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７～７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１～３．５４（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６０～２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．０５～０．９８（ｍ，２Ｈ）。
１－｛２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－オキソエチル｝－Ｎ－（ブタ－３－イン－２－イル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２５（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８９～７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５～４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１～３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６０～２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．０６～０．９５（ｍ，２Ｈ）。
スキーム９２． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－エチル－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（５０６）の合成
Figure 0007390449000533
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、Ｃ環上のカルボン酸がプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）を用いたアミンとのカップリングによって官能基化される化合物を合成する非限定的な一方法を示す。エチルアミンを他のアミンに置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。アミンの非限定的な例としては、プロピルアミン、ブチルアミン、アリールアミン、シクロプロピルメタンアミン、２，２－ジメチル－１－プロピルアミン、イソブチルアミン、メチルアミン、１，３－プロパンジアミン、ジメチルアミノプロピルアミン、アミルアミン、ベンジルアミン、ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミン及び２－フェニルエチルアミンが挙げられる。
ＤＣＭ（１０容量）中の１（１当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下において０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（３当量）及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（１．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。エチルアミンを反応混合物に０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって直接精製することで、化合物５０６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１～２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－プロピル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１
Ｈ）、３．００（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８６（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－ブチル－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１～１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２７～１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－ペンチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１～１．１４（ｍ，７Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．８９～０．７８（ｍ，４Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４～２．６３（ｍ，９Ｈ）、２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．８９（ｄｑ，Ｊ＝６．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、０．３８（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ）、０．１６（ｐ，Ｊ＝３．９，３．３Ｈｚ，２Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ
，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２～２．５９（ｍ，９Ｈ）、２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．９４～０．７２（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｓ，８Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２～２．６０（ｍ，９Ｈ）、２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．９４～０．７７（ｍ，７Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．９７（ｓ，２Ｈ）、８．４１～８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８～２．６５（ｍ，１２Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－（３－アミノプロピル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ） ３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，７Ｈ）、２．４０（ｄｔ，Ｊ＝１６．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５３～１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｐ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルアミノ）プロピル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，２Ｈ）、５．８９（ｄ，
Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５８～２．６１（ｍ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６０（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，２Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，６Ｈ）、１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．０３～０．９４（ｍ，２Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－プロピル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３９（ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．０３～０．８５（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－ブチル－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，６Ｈ）、２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０～１．１８（ｍ，５Ｈ）、０．９８（ｄｔ，Ｊ＝７．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－ペンチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．５Ｈｚ
，１Ｈ）、３．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，１１．７，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３～１．１６（ｍ，７Ｈ）、１．０６～０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，２Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，２Ｈ）、１．０３～０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｓ，９Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－ベンジル－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．４８～８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｓ，２Ｈ）、７．３９～７．１６（ｍ，５Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，３Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－ヘキシル－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２９～１．２１（ｍ，６Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８８～０．７７（ｍ，４Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－ヘプチル－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．３Ｈｚ，１
Ｈ）、３．０２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｍ，８Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８８～０．７７（ｍ，４Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－オクチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ） ２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｍ，１０Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．８３（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，５．９Ｈｚ，４Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－ノニル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２８～１．１６（ｍ，１２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８３（ｑ，Ｊ＝７．８，７．０Ｈｚ，４Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－デシル－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２８～１．１６（ｍ，１４Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８３（ｑ，Ｊ＝７．８，７．０Ｈｚ，４Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－（２－フェニルエチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ
ｄ，Ｊ＝２５．８，７．１Ｈｚ，５Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．７３～２．６３（ｍ，１１Ｈ）、２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－（３－フェニルプロピル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，５Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４～２．５７（ｍ，１１Ｈ）、２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－（４－フェニルブチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．２３～７．０９（ｍ，５Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１～２．５７（ｍ，１１Ｈ）、２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２（ｔｔ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－（５－フェニルペンチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３０～７．０９（ｍ，５Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１～２．５３（ｍ，１１Ｈ）、２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｍ，５Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－（６－フェニルヘキシル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０２（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３１～７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，３Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３～３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１～２．５４（ｍ，１１Ｈ）、２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，２Ｈ）、１．３６～１．１８（ｍ，７Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－ベンジル－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．４２～８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３２～７．１９（ｍ，５Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８～５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，３Ｈ）、３．５５～３．４９（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５０～２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．９１～０．８５（ｍ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－［（２－メトキシフェニル）メチル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３０～６．８６（ｍ，４Ｈ）、６．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９～４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．５６～３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，１Ｈ）、２．７２～２．６１（ｍ，９Ｈ）、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，１Ｈ）、１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－［（３－メトキシフェニル）メチル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．４３～８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１～６．７０（ｍ，３Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９～４．１７（ｍ，３Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－［（４－メトキシフェニ
ル）メチル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．３６～８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１ （ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，６Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝２２．３，５．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，１Ｈ）、２．７２～２．６１（ｍ，９Ｈ）、２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，２Ｈ）、１．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，０Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１～７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２～７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．２２～７．１３（ｍ，１Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０～１．１４（ｍ，６Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－［（２－フルオロフェニル）メチル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．４２～８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４～７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１５～７．０２（ｍ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ） ４．３９～４．２４（ｍ，３Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、
１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－［（３－フルオロフェニル）メチル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０～６．９８（ｍ，３Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３～４．２４（ｍ，３Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４９～２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．４４～８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．２９～７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１２～７．０２（ｍ，２Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－［（２－メチルフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．１９～７．０２（ｍ，４Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４～４．１６（ｍ，３Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－［（３－メチルフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．３９～８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．６Ｈｚ，３Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０ （ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２～４．１６（ｍ，３Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）
、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－［（４－メチルフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．３６～８．２９（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，３Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イルメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．７９～８．６９（ｍ，２Ｈ）、８．４１～８．３０（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４２～７．３６（ｍ，１Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９～４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５～２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．９３～０．８２（ｍ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－（ピリミジン－４－イルメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０６（ｍ，３Ｈ）、８．５９（ｍ，２Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，３Ｈ）、３．５６～３．５０（ｍ，１Ｈ）、２．７７～２．６３（ｍ，９Ｈ）、２．４３～２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．０４～１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．９３～０．９１（ｍ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－（ピリミジン－５－イルメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ）、８．６４（ｓ，２Ｈ）、８．５３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２（ｄｄ，Ｊ＝
１３．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．６０～８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４１～７．３１（ｍ，２Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０ （ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５０～２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．０Ｈｚ，３Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．５０～２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．７４～８．５９（ｍ，３Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５～７．５８（ｍ，３Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、２．７２～２．６２（ｍ，９Ｈ）、２．４８（ｓ，０Ｈ）、１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－（ピリダジン－３－イルメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．
５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．５０～２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－イソペンチル－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、７．８１（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１７．３６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝１７．０８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７～３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．４０～２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．９２～１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．５５～１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．３０～１．２４（ｍ，５Ｈ）、０．９９～０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．８８～０．８２（ｍ，６Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチルブタン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０７（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１７．３６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝１７．２４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９～４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．５７～３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．４１～２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．９０～１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．６０～１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）、０．９７～０．９１（ｍ，５Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，６Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｓ）－３，３－ジメチルブタン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１７．３２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝１７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｑ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５～３．５４（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．３８～２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）、０．９３～０．９２（ｍ，４Ｈ）、０．７９（ｓ，９Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ペンタン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１７．１６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝１７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｑ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２～３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．３９～２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０～１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．３５～１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）、１．２７～１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．１７～０．９７（ｍ，４Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝７．１
６Ｈｚ，３Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｓ）－ヘキサン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝１７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３～３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５２～３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．４１～２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７～１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）、１．２５～１．２１（ｍ，４Ｈ）、１．１９～０．９９（ｍ，４Ｈ）、０．７７（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｓ）－ヘプタン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１７．３６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝１６．８８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３～３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５６～３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．４１～２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝４．５６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４～１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）、１．２４～１．１０（ｍ，６Ｈ）、１．００～０．９６（ｍ，４Ｈ）、０．７７（ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、７．３０～７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１７．２４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝１７．１６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．４２～２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、０．９７～０．９６（ｍ，２Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２，３－ジメチルフェニル）エチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０７（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、７．１２～７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．０１～６．９９（ｍ，２Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝１７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２～３．５２（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．４０～２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、１．２６～１．２３（ｍ，４Ｈ）、１．１７～１．
１４（ｍ，１Ｈ）、０．９７～０．８８（ｍ，２Ｈ）。
スキーム９３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－４－カルバモイルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（５０３）の合成
Figure 0007390449000534
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、Ｃ環上のカルボン酸がＨＡＴＵ及び塩化アンモニウムを用いて官能基化される化合物を合成する非限定的な一方法を示す。Ａ環を他のＡ環に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。ＨＡＴＵ以外のカップリング試薬を用いてＣ環を官能基化することができることも当業者には認識される。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物４９３（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（０．０１６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０１２ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物５０３（６．５ｍｇ、収率３２．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．５２～７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｄｄ，Ｊ＝３８．５，１６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．９１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３１／６３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）－６－ブロモピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６３～２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．２０～２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５／６４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ｐ－トリル）エチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．０７（ｓ，２Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝１７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝１７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５～４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．３７～４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．４９～３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．５１～２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．０１～１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ）、０．９５～０．９３（ｍ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）エチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．０７（ｓ，２Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．８４～７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．３１～７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２５～７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝１７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５～４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．３７～４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．５０～３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．５４～２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．０８～１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．９７～０．９６（ｍ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０７（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，２Ｈ）、７．３２～７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１２～７．０４（ｍ，２Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝１７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝１７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝４．７２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３～３．４３（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．４３～２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．８５～１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ，２Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，２Ｈ）、７．３０～７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．２９～７．１８（ｍ，１Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝１７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝１７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２～５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．３８～４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．４９～３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｑ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９（ｑ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．０７～１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．９５～０．９３（ｍ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－
イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、７．３０～７．１９（ｍ，５Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１７．２４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝１７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．４４～２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝４．７２Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６～１．２４（ｍ，６Ｈ）、１．００～０．９８（ｍ，２Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３，３－ジメチルブチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝０．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１７．３２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝１７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７～４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，１Ｈ）、３．０５（ｑ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．３９～２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．０９～２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．３１～１．２６（ｍ，４Ｈ）、０．９９～０．９７（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｓ，１Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）。
スキーム９４． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３１０）の合成
Figure 0007390449000535
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、Ｃ環上に求核Ｒ２０１基を有する化合物を合成する非限定的な一方法を示す。ピラゾールを他の求核試薬に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。当業者がピラゾー
ルの代わりに使用することができる基の非限定的な例としては、トリアゾール、イミダゾール、アゼチジン等が挙げられる。
工程１：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（２）：
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のピラゾール（０．０３５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（０．０２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。室温で２０分後に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート１（０．１２４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌することで、ラセミ混合物を得た。生じた固体を濾過によって除去し、濾液をＨＰＬＣによって精製することで、２－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート２（２４ｍｇ）を得た。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（３）：
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート２（２４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）及びエタノール（０．１ｍＬ）中の水酸化リチウム（１．５Ｎ、０．０７２ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）により室温で一晩処理した。反応が完了した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＣＧ－５０（０．１ｇ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で除去することで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸３（２５ｍｇ）を得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（４）：
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸３（２５ｍｇ）及び６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－アミン（１５．２ｍｇ）の混合物にピリジン（０．０３３ｍＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）、続いて塩化ホスホリル（７．６μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。２時間後にＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０→１０％）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートＳ４（２３ｍｇ）を得た。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（５）：
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート４（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中のＴＦＡ（１．０ｍＬ）により室温で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（５ｍｌ×２）と共に同時蒸発させることで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩５を次の工程のために得た。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３１０）：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（ピラゾール－１－イルメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩５（０．０４８ｍｍｏｌ）及び［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］酢酸６（０．０１５ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の混合物にＴＢＴＵ（０．０２３ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６２ｇ、０．０８４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。反応が完了した後に、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０→１０％）によって精製することで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３１０）（２５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．９３～８．８６（ｍ，２Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５９～８．５２（ｍ，１Ｈ）、７．７０～７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．５５～７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｑ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｐ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７～５．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２６（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６８。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．９０（ｓ，２Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０～７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３９～７．１９（ｍ，４Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，４Ｈ）、２．７０（ｓ，４Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，４Ｈ）、１．９９（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）、１．２０～１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．２２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋
７２４。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７～７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３８～７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１～５．４１（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．２１（ｑ，Ｊ＝１５．８，１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６９。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．２８（ｓ，２Ｈ）、９．１０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３～５．５０（ｍ，２Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．２７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７０。
スキーム９５． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３１４）及び（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３１５）の合成
Figure 0007390449000536
工程１：２－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（１Ｒ，５Ｒ）－５－［（４－メチルイミダゾール－１－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（２）：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．０４２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（０．０２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら添加した。１５分後にＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート１（０．１２４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌することで、ラセミ混合物を得た。固体を濾過によって除去し、濾液をＨＰＬＣによって精製することで、２－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（１Ｒ，５Ｒ）－５－［（４－メチルイミダゾール－１－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート２（５９ｍｇ）を得た。
工程２：（１Ｒ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－［（４－メチルイミダゾール－１－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（３）：
２－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（１Ｒ，５Ｒ）－５－［（４－メチルイミダゾール－１－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレートＳ２（５７．４ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）、エタノール（０．１５ｍＬ）及び水（
０．１５ｍＬ）中の水酸化リチウム（１０ｍｇ）により室温で４日間処理した。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＣＧ－５０（０．２ｇ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で除去することで、（１Ｒ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－［（４－メチルイミダゾール－１－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸３（５９ｍｇ）を得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－［（４－メチルイミダゾール－１－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（４）：
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－［（４－メチルイミダゾール－１－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸Ｓ３（５３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－アミン（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（０．０６６ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）、続いて塩化ホスホリル（１５μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら添加した。室温で２時間後にＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０→１０％）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－［（４－メチルイミダゾール－１－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート４（３５ｍｇ）を白色の固体として得た。
工程４：（１Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－［（４－メチルイミダゾール－１－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（５）：
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－［（４－メチルイミダゾール－１－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート４（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（２．０ｍＬ）により室温で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（５ｍｌ×２）と共に同時蒸発させることで、（１Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－［（４－メチルイミダゾール－１－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩Ｓ５を次の工程のために得た。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３１４）及び（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３１５）：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－［（４－メチルイミダゾール－１－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩Ｓ５（０．０６５ｍｍｏｌ）及び［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］酢酸Ｓ６（０．０２０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の混合物にＴＢＴＵ（０．０４ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９１ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。反応が完了した後に、混合物をＨＰＬＣにより精製す
ることで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３１４）（１７ｍｇ）及び（３１５）（１８ｍｇ）を得た。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３１４）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．９０（ｓ，２Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄｔ，Ｊ＝０．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１～７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５３～７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２８～７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．８４～６．６４（ｍ，１Ｈ）、５．５９～５．３８（ｍ，２Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，３７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１～３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．２２（ｄｄ，Ｊ＝０．９，２．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．０５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．０４～１．９７（ｍ，４Ｈ）、１．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１３（ｔｄ，Ｊ＝２．７，６．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．１２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８２。
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３１５）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．８９（ｓ，３Ｈ）、８．５６（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９～７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．５３～７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３～５．３７（ｍ，３Ｈ）、５．１４（ｔ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，６．４，１６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，４Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．４９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，４Ｈ）、２．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，９Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．１９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８２。
スキーム９６． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３３８）の合成
Figure 0007390449000537
工程１：２－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（シアノメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（２）：
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の２－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート１（０．１２４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、シアン化ナトリウム（０．０８３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。固体を濾過によって除去した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０→５０％）によって精製することで、２－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（シアノメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート２（８１ｍｇ）を無色の油として得た。
工程２：２－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（カルバモチオイルメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（３）：
２－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（シアノメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（４０ｍｇ、０．１
３６ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．３４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）中の４Ｎ塩酸に溶解し、ジエチルホスホロジチオ酸（０．０３４ｍＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）により室温で１日処理した。水（１０ｍＬ）、続いて１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、ｐＨをおよそ９に調整した。混合物に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２９７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を１５分間激しく撹拌しながら添加した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０→５０％）によって精製することで、２－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（カルバモチオイルメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート３（２４ｍｇ）を得た。
工程３：２－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（４）：
２－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（カルバモチオイルメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（２４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、１－ブロモピナコロン（０．０１５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒ下において１時間エタノール（５ｍＬ）中で還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、中間体を得た。水和物中間体を更に２時間トルエン（５ｍＬ）中で還流させた。溶媒を減圧下で除去することで、２－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート４（２３ｍｇ）を得た。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（５）：
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及びエタノール（０．０５ｍＬ）中の２－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（２３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（１．５Ｎ、０．０５６ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）により室温で一晩処理した。反応が完了した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＣＧ－５０（０．１ｇ、１当量）を添加し、１０分間撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をトルエンと共に同時蒸発させることで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸５（２１ｍｇ）を次の工程のために得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（６）：
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－アミン（０．０１１ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の混合物をピリジン（０．０２２ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）、続いて塩化ホスホリル（０．００５ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。反応物を室温で２時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート６（８．５ｍｇ）を得た。
工程６：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（７）：
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（８．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）により室温で９０分間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンと共に同時蒸発させることで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド７をＴＦＡ塩として次の工程のために得た。
工程７：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３３８）：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩７（０．０１５ｍｍｏｌ）及び［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］酢酸８（４．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物にＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．００７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｇ、０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。反応が完了した後に、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０→１０％）によって精製することで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３３８）（８．２ｍｇ）を得た。１Ｈ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．９１（ｓ，２Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１～７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３９～７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，２Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，１０Ｈ）、１．００（ｄｄ，Ｊ＝２．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．９２～０．７９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．４０分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ７４１。
スキーム９７：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－（ヒドロキシメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ア
セチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（５２６）：
Figure 0007390449000538
工程１． ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－７－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（２）：
ジクロロメタン（９００ｍＬ）及び水（９０ｍＬ）中の５－ブロモ－７－メチル－１Ｈ－インダゾール（４５ｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（５５．８ｇ）、炭酸カリウム（５．９ｇ）及びＤＭＡＰ（０．２６ｇ）の溶液を室温で一晩撹拌した。層を分離し、有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物を得た。
工程２． ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－７－（ブロモメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３）：
四塩化炭素中のｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－７－メチルインダゾール－１－カルボキシレート（０．２ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＢＳ（０．１１４ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ、０．９９７当量）及びＡＩＢＮ（０．０１７ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、０．１６１当量）の不均一な混合物を４時間還流させた。出発物質（Ｓ２の１５％）が残存したため、０．１当量のＮＢＳ及びＡＩＢＮの結晶を添加し、反応物を１時間還流させた。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中０→５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、所望の生成物を白色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．７２（ｓ，９Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）。
工程３． ｔｅｒｔ－ブチル７－（アセトキシメチル）－５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（４）：
ＤＭＦ（４１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－７－（ブロモメチル）インダゾール－１－カルボキシレート（４１．４３ｇ、１０６．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温で酢酸カリウム（３１．２７ｇ）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を４０℃の浴内に入れ、１．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中０→１％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、表題化合物を黄色の固体として得た。
工程４． ｔｅｒｔ－ブチル７－（アセトキシメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（５）：
ジオキサン中の５－ブロモ－２－メチルピリミジン（２３．９１ｇ、１３８．１９８ｍｍｏｌ、１．５０１当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３８．４７ｇ、１５２．０３１ｍｍｏｌ、１．６５１当量）、酢酸カリウム（２７．１３ｇ、２７６．４１４ｍｍｏｌ、３．００２当量）及びジクロロ１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５．６４ｇ、６．９０６ｍｍｏｌ、０．０７５当量）の不均一な混合物をアルゴンで脱ガスし、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル７－［（アセチルオキシ）メチル］－５－ブロモインダゾール－１－カルボキシレート（３４ｇ、９２．０８７ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（３８．２ｇ、２７６．３９１ｍｍｏｌ、３．００１当量）及び水を充填した。反応混合物を再び脱ガスし、１００℃で１．５時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中０→５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、表題化合物をクリーム色の固体として得た。
工程５． （５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）メチルアセテート（６）：
微粉状のｔｅｒｔ－ブチル７－［（アセチルオキシ）メチル］－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－カルボキシレート（２０．８ｇ、５４．３９ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン（２１０ｍＬ、５４．３９ｍｍｏｌ、１当量）中の４Ｎ ＨＣｌに懸濁し、頻繁に超音波処理を行いながら室温で１時間撹拌した。反応が完了した後に、固体を濾過によって単離した。固体をクロロホルム（１Ｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮することで、表題化合物をクリーム色の固体として得た。
工程６． （３－ブロモ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）メチルアセテート（７）：
［５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－イル］メチルアセテート（２０ｇ、７０．８４６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に懸濁し、混合物を溶液が均一となるまで温めた。次いで、この溶液を撹拌しながら室温にした。溶液を室温に冷却した後、ＮＢＳ（１３．８８ｇ）を少量ずつ室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、２Ｌの水中に撹拌しながら注いだ。固体を濾過によって単離し、１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥させることで、
表題化合物をクリーム色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｓ，２Ｈ）、１３．７５（ｓ，１Ｈ）。
工程７． （３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）メチルアセテート（８）：
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の［３－ブロモ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－イル］メチルアセテート（１０ｇ、２７．６８６ｍｍｏｌ、１当量）及びトランス－ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．９４ｇ、２．７６４ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液をアルゴンでパージし、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（１４．９９ｇ、１４．０３ｍＬ、４１．５０６ｍｍｏｌ、１．４９９当量）を、アルゴンでのパージを更に５分間続けながら添加した。次いで、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した。クロロホルム（２００ｍＬ）及び冷２Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物を氷浴内で１０分間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を慎重に添加することによって反応混合物を塩基性にした。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を乾固させた。残渣を次の工程にそのまま使用した。
工程８． ｔｅｒｔ－ブチル２－（７－（アセトキシメチル）－３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（９）：
［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－イル］メチルアセテート（上記から）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に取り、炭酸カリウム（７．６５ｇ、５５．３５１ｍｍｏｌ、２当量）、続いてｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（６．５ｇ、４．９２１ｍＬ、３３．３２５ｍｍｏｌ、１．２０４当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をフリット漏斗に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０→５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、表題化合物をクリーム色の固体として得た。
工程９． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－（ヒドロキシメチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（５２６）：
ジクロロメタン（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中の｛３－アセチル－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－７－イル｝メチルアセテート（Ｓ９、０．０５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で３時間撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。別に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（０．０４７ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１当量）Ｓ１０、１ｍＬのＴＦＡ及び１ｍＬのジクロロメタンを室温で３０分間撹拌した。溶媒の蒸発後に、Ｓ１０混合物をＳ９残渣（reside）と混合した。反応混合物を氷浴内で冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）及びＨＡＴＵ（０．０４８ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１．１０２当量）を続けて添加した後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を１０ｍＬの１％ＬｉＯＨ水溶液中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中０→４％のＭｅＯＨ）によって精製することで、化合物５２６を白色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ） δ ０．９７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０８～２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．７２～２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，１Ｈ）、５．１４～５．２４（ｍ，２Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，２Ｈ）、９．１９（ｓ，１Ｈ）。
（３－アセチル－１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）メチルアセテート（５２９）：
化合物５２９を、工程８以外は化合物５２６と同様の方法で調製した。ＴＦＡ（１ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）中の｛３－アセチル－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－７－イル｝メチルアセテート（Ｓ９、０．０５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣に（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（０．０３５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。溶液を氷浴内で冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）、続いてＴＢＴＵ（０．０４ｇ）をこの冷却溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０→２．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、化合物５２９を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ０．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９ （ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０～２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６～５．６０（ｍ，２Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，２Ｈ）。
スキーム９８：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４７２）の合成
Figure 0007390449000539
工程１：５－ブロモ－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（２）：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１（１．５ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮ２雰囲気下において－７８℃でブロモ（エテニル）マグネシウム（２０．７ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ、１Ｍ）により処理し、混合物を－４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０→１：１で溶出）によって精製することで、化合物２（０．４５ｇ、収率３０．８５％）を橙色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１１／２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：１－（５－ブロモ－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３－イル）エタノン（３）：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物２（４６４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（０．３４５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（０．５９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を常温で３時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１で溶出）によって精製し、化合物３（０．２２ｇ、収率３９．５％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３／２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－５－ブロモ－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アセテート（４）：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物３（２２０ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．２４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（
０．２０３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、化合物４（０．２１ｇ、収率６５．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７／３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アセテート（５）：
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の化合物４（２１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－メチルピリミジン－５－イルボロン酸（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１５８ｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下において３回脱ガスし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２雰囲気下において１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０→１：１で溶出）によって精製することで、化合物５（０．１５ｇ、収率６８．９％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１／３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）酢酸（６）：
ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の化合物５（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（０．０１９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、エーテルで２回洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨおよそ３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させることで、化合物６（７５ｍｇ、収率５８．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４７２）：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物６（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（２５．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を常温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、４７２（４．５ｍｇ、収率１１．８％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３３（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，２Ｈ）、８．４８（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．５８～３．５５（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．０９～１．９６（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．９１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１６／６１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム９９：２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル
－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド）－６－ブロモイソニコチン酸（４９３）の合成
Figure 0007390449000540
工程１：２－ブロモ－６－フルオロイソニコチン酸（２）：
硫酸（３ｍＬ）中の化合物１（４００ｍｇ、２．１０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三酸化クロム（０．６３１ｇ、６．３１５ｍｍｏｌ）を水浴内において温度を２０℃～５０℃に維持しながら少量ずつ添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水中にゆっくりと注ぎ、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥させることで、化合物２（４００ｍｇ、収率８６．４％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２０／２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：メチル２－ブロモ－６－フルオロピリジン－４－カルボキシレート（３）：
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物２（４００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を６０℃に一晩加熱した。次いで、混合物を濃縮乾固させ、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、化合物３（３８０ｍｇ、収率８９．２％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３４／２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：メチル２－ブロモ－６－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピリジン－４－カルボキシレート（４）：
化合物３（２００ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）及びエルブミン（０．６３ｇ、８．５５
ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物を封管内において１００℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出）によって精製することで、化合物４（１５０ｍｇ、収率６１．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７／２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：メチル２－アミノ－６－ブロモピリジン－４－カルボキシレート（５）：
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の化合物４（１５０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下において７０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９：１→５：１で溶出）によって精製することで、化合物５（８１ｍｇ、収率６７．１％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１／２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－｛［６－ブロモ－４－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル］カルバモイル｝－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（６）：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物５（７１ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１４６ｇ、１．８４４ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルピロリジン－２－カルボン酸（７４ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（０．０６１ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物をＮ２雰囲気下において２０℃で５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９：１→５：１で溶出）によって精製することで、化合物６（１００ｍｇ、収率７１．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４／４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：メチル２－ブロモ－６－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－アミド］ピリジン－４－カルボキシレート（７）：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物６（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、化合物７（９５ｍｇ、収率１００％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４／３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：メチル２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－アミド］－６－ブロモピリジン－４－カルボキシレート（８）：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物７（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］酢酸（７５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（０．１６７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１４ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１→５：１で溶出）によって精製することで、化合物８（１１０ｍｇ、収率７７．３％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４６／６４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－アミド］－６－ブロモピリジン－４－カルボン酸（４９３）：
ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の化合物８（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムオール（１６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加することによって酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物４９３（８０ｍｇ、収率７４．３４％）を白色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．００（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．６６～３．６２（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３２／６３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１００：２－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド）－６－ブロモピリジン－４－イル）酢酸（５１４）の合成
Figure 0007390449000541
工程１：２－（２－ブロモ－６－フルオロピリジン－４－イル）酢酸（２）：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（０．２３１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（０．１ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮乾固させた。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳＣＨＮ２（０．１１４ｇ、１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、室温まで温めた。反応物を酢酸により０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解し、ＡｇＯＡｃ（０．０１５ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させることで、化合物２（１５０ｍｇ、収率７０．５％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３４／２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：メチル２－（２－ブロモ－６－フルオロピリジン－４－イル）アセテート（３）：
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の化合物２（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、化合物３（１３０ｍｇ、収率８１．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８／２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：メチル２－（２－ブロモ－６－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピリジン－４－イル）アセテート（４）：
化合物３（１３０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）及びエルブミン（０．４６ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４ｍＬ）に溶解し、反応混合物を封管内において１００℃で２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出）によって精製することで、化合物４（４８ｍｇ、収率３０．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１／３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：メチル２－（２－アミノ－６－ブロモピリジン－４－イル）アセテート（５）：
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の化合物４（４８ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下において７０℃に２時間加熱した。混合物を濃縮乾固させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、有機層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９：１→５：１で溶出）によって精製することで、化合物５（３０ｍｇ、収率７６．７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５／２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモ－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（６）：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物５（４０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、ピリジン（７７ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（３９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（３８ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を２０℃で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶出）によって精製することで、化合物６（２６ｍｇ、収率３４．０％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８／４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：メチル２－（２－ブロモ－６－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）アセテート（７）：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物６（２６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、化合物７（２５ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８／３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：メチル２－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド）－６－ブロモピリジン－４－イル）アセテート（８）：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物７（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及び［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］酢酸（２１ｍｇ、
０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．０４３ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０２９ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を常温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１→１：１で溶出）によって精製することで、化合物８（２５ｍｇ、収率６６．４％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６０／６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：２－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド）－６－ブロモピリジン－４－イル）酢酸（５１４）：
ＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の化合物８（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムオール（３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加することによって混合物を酸性化し、有機層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物５１４（２０ｍｇ、収率８１．７％）を白色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．１７～２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４６／６４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１０１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－｛２－オキソ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４６０）の合成
Figure 0007390449000542
工程１：ベンジルＮ－（２－ヒドロキシピリジン－３－イル）カルバメート（２）：
ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の３－アミノ－１，２－ジヒドロピリジン－２－オール（４．９７ｇ、４４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に水（６０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（５．１６ｇ、４８．７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＣｂｚＣｌ（８．３１ｇ、４８．７５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、得られるスラリーを濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥させることで、ベンジルＮ－（２－ヒドロキシピリジン－３－イル）カルバメート（６．５１ｇ、収率６０．１３％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ベンジルＮ－｛２－オキソ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル｝カルバメート（３）：
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のベンジルＮ－（２－ヒドロキシピリジン－３－イル）カルバメート（０．５１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に２－ブロモピリジン（０．４２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．０７４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．５７ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下において３回脱ガスした。反応物を封管内において１１５℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶出）によって精製することで、ベンジルＮ－｛２－オキソ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル｝カルバメート（０．１９ｇ、収率２８．３％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：３－アミノ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン（４）：
メタノール（６ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中のベンジルＮ－｛２－オキソ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル｝カルバメート（０．１９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加し、混合物をＮ２下において３回脱ガスした。反応物をＨ２バルーン下において室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させることで、３－アミノ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン（０．１１ｇ、収率９９．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（｛２－オキソ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル｝カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（５）：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－アミノ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン（０．０５１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（０．０６６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（０．１１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、続いてＰＯＣｌ３（０．０６３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（｛２－オキソ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル｝カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（０．１１ｇ、収率９８．４％）を淡黄色の固体として得て、これを直接次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－Ｎ－｛２－オキソ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（６）：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（｛２－オキソ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル｝カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、ＤＣＭと共に２回同時蒸発させ、真空下で乾燥させることで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－Ｎ－｛２－オキソ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（１０５ｍｇ、収率１００％）を黄色の油として得て、これを直接次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－５－メチル－Ｎ－｛２－オキソ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４６０）：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－Ｎ－｛２－オキソ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び［３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］酢酸（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、４６０（３
１ｍｇ、収率３８．８％）を白色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９５（ｓ，２Ｈ）、８．５９～８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．４２～８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．９８～７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７～７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．５１～７．４４（ｍ，２Ｈ）、６．４７～６．４２（ｍ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８～４．５３（ｍ，２Ｈ）、３．５５～３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５７～２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．３０～２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．１４～１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．００～０．９６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１０２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－４－プロピルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（５１６）の合成
Figure 0007390449000543
工程１：２－ブロモ－４－（プロパ－２－エン－１－イル）ピリジン（２）：
トルエン（２０ｍＬ）中の化合物１（２．０ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）及びトリブチル（プロパ－２－エン－１－イル）スタンナン（２．３３ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（８１４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下において１００℃で２０時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７５：１）によって精製することで、化合物２（１．０ｇ、収率７１．７％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９８／２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２－ブロモ－４－プロピルピリジン（３）：
ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中の化合物２（１．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（１２０ｍｇ）を０℃で添加し、混合物をＮ２雰囲気下において３回脱ガスし、Ｈ２バルーン下において室温で１０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させて、化合物３（９９０ｍｇ、収率９８．０％）を白色の固体として得て、これを直接次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２００／２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２－ブロモ－４－プロピルピリジン１－オキシド（４）：
クロロホルム（１０ｍＬ）中の化合物３（９９０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液にｍ－ＣＰＢＡ（１．３７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下において室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製することで、化合物４（８００ｍｇ、収率７４．１％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１６／２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：６－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－プロピルピリジン－２－アミン（５）：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物４（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に２－メチルプロパン－２－アミン（１．３４ｇ、１８．３ｍｍｏＬ）を添加し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物をＮ２雰囲気下において０℃で３０分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製することで、化合物５（８００ｍｇ、収率８０．４％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１／２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：６－ブロモ－４－プロピルピリジン－２－アミン（６）：
ＴＦＡ（８ｍＬ）中の化合物５（８００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出）によって精製することで、化合物６（１４４ｍｇ、収率２２．７％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５／２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－４－プロピルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（７）：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物６（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（７６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１２５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（５３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、化合物７（１３９ｍｇ、収率１００．０％）を黄色の固体として得て、これを直接次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８／４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－４－プロピルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（８）：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物７（１３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、化合物８（１３０ｍｇ、収率１００％）を褐色のシロップとして得て、これを精製することなく直接次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８／３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－４－プロピルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（５１６）：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物８（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］酢酸（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（９６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物５１６（１２ｍｇ、収率１２．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７３（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６３～２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２～１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．９０～０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３０／６３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１０３：（２Ｓ，４Ｒ）－１－｛２－［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－フルオロ－４－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（４３０）の合成
Figure 0007390449000544
工程１：２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－４－｛［（４－フルオロフェノキシメタンチオイル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２）：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１（０．４１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び４－フルオロフェニルクロロメタンチオエート（０．３３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＡＰ（０．４２ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１日撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１→２０：１で溶出）によって精製することで、化合物２（０．１９ｇ、収率３２％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－４－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３）：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物２（０．１９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（トリメチルシリル）シラン（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＶＡＺＯ（０．０３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精製して、化合物３（８４ｍｇ、収率９４．６０％）を淡黄色の油として得て、これを直接次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロ－４－メチルピロリジン－２－カルボン酸（４）：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物３（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１７ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加し、混合物をＮ２下において３回脱ガスし、Ｈ２バルーン下において室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させることで、化合物４（６０ｍｇ、収率９７．４６％）を薄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－［（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－４－フルオロ－４－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（５）：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物４（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－アミン（０．０４５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（０．０９６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、続いてＰＯＣｌ３（０．０４１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を氷水によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させることで、化合物５（８７ｍｇ、収率８６．１３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－フルオロ－４－メチルピロリジン－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（６）：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物５（８７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、エーテルで洗浄して、化合物６（９０ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これを直接次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）－１－｛２－［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－フルオロ－４－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（４３０）：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物６（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］酢酸（２５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、４３０（８ｍｇ、収率１７．０４％）を白色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４６（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．８７～７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４～４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．２７～４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．９４～３．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．２０～２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１０４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－６－フルオロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（５０５）の合成
Figure 0007390449000545
工程１：１，３－ジフェニルプロパン－２－アミン（２）：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のジベンジルケトン（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（１．８３ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１→２０：１で溶出）によって精製することで、化合物２（３４０ｍｇ、収率６７．７％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（１，３－ジフェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（３）：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（８８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１→１：１で溶出）によって精製することで、化合物３（１１０ｍｇ、収率７６．４％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（１，３－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４）：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物３（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣をＤＣＭと共に２回同時蒸発させ、真空下で乾燥させることで、４（５５ｍｇ、収率１００％）を褐色の油として得て、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（１，３－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（５０５）：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物４（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、５０５（１．９ｍｇ、収率６．４４％）を白色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．５８～７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．１３～７．３０（ｍ，１０Ｈ）、５．９２～５．９６（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３～５．６７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０～４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．１０～３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．６３～２．７２（ｍ，１３Ｈ）、２１．３～２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、０．９３～０．９５（ｍ，１Ｈ）、０．７６～０．７８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１０５：（２Ｓ，４Ｓ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－フルオロ－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４２１）の合成
Figure 0007390449000546
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（ｔｅｒｔ－ブチ
ルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２）：
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物１（１．８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（０．７８ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において－６５℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させて、化合物２（１．６ｇ、粗）を黄色の油として得て、これを更に精製することなく直接次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３）：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物２（１．６ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（４．３ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１→２：１で溶出）によって精製することで、化合物３（７００ｍｇ、収率５７．９％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（２Ｓ，４Ｓ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（メトキシメチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４）：
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物３（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇＯＴｆ（１１６．４ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、続いて２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン（０．１３ｍＬ、０．５６６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を０℃（外部温度、氷浴）に冷却し、ＭｅＩ（０．０４ｍＬ、０．５６７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られるスラリーを０℃で１．５時間、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１→５：１で溶出）によって精製することで、化合物４（３０ｍｇ、収率２８．９％）を薄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロ－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－カルボン酸（５）：
メタノール（２ｍＬ）中の化合物４（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加し、反応混合物をＨ２バルーン下において室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させることで、化合物５（２２ｍｇ、収率９７．２％）を薄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－４－フルオロ－４－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７）：
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物５（２２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及び化合物６（１４．７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（３１．２ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、続いてＰＯＣｌ３（１３．３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において０℃で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させて、化合物７（３０ｍｇ、粗）を淡黄色の固体として得て、これを更に精製することなく直接次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－フルオロ－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（８）：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物７（３０ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させることで、化合物８（３０ｍｇ、粗）を黄色の油として得て、これを更に精製することなく直接次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－フルオロ－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４２１）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物８（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び化合物９（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物４２１（８ｍｇ、収率１４．４８％）を白色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２２（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．９１～７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝２７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５～３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．３６～２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１０６：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３５９）の合成
Figure 0007390449000547
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、－ＣＨ２－オキサジアゾールをＲ２０１位に有する化合物を合成する非限定的な一方法を示す。ホルモヒドラジドを他のヒドラジド試薬に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。例えば、アセトヒドラジンをホルモヒドラジドの代わりに用いることで、置換－ＣＨ２－オキサジアゾールをＲ２０１位に生成することがあり得る。
工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－ベンジル２－ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－（２－ホルミルヒドラジニル）－２－オキソエチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（２）：
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物１（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＮ－ホルミルヒドラジン（０．０６４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（０．１２４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１０８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１→１０：１で溶出）によって精製することで、化合物２（０．１２ｇ、収率５３．９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－ベンジル２－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１，３，４
－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（３）：
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の化合物２（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ａ１）バージェス試薬（０．０８２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において一度に添加し、反応物をＮ２雰囲気下において７５℃で４時間撹拌し、その時点でＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により約３０％の変換が示された。付加的なバージェス試薬（０．０８９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２雰囲気下において１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１→１５：１で溶出）によって精製することで、化合物３（０．０８９ｇ、収率６２％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（４）：
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の化合物３（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムオール（０．０１２ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、０．５Ｎ ＨＣｌを添加することによって水層をｐＨおよそ３に酸性化した。混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、化合物４（０．０３５ｇ、収率７０．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（５）：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物４（０．０３５ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－アミン（０．０２１ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（０．０５４ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。ＰＯＣｌ３（０．０３５ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で滴加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、氷冷０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、化合物５（０．０３３ｇ、収率６１％）を淡黄色の固体として得て、これを精製することなく直接次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（６）：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物５（０．０３３ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて、化合物６（０．０４ｇ、収率９５．６％）を黄色のシロップとして得て、これを精製することなく直接次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３５９）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物６（０．０４ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及び［３－アセチ
ル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］酢酸（０．０２９ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０５３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてＨＡＴＵ（０．０４６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで続けて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取（preparatory）ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１で溶出）に
よって精製することで、化合物３５９（６ｍｇ、収率１０．８％）を白色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９７（ｓ，２Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５１～７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３５～７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５～６．００（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８～５．８２（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９～４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．８４～３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．３７～３．４１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８～３．２２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６９～２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．４４～２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．２８～１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．１８～１．２０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８４／６８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９７（ｓ，２Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５２～７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、５．９７～６．０１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９～５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０～４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．８３～３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．２３～３．２７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４～３．１８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．７０～２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．４３～２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．２８～１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．１７～１．１９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９８／７００（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１０７：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）－６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３９７）の合成
Figure 0007390449000548
工程１：６－ブロモ－２－フルオロニコチン酸（２）：
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の化合物１（５ｇ、２８．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（１５．６ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）をＮ２雰囲気下において－７８℃で滴加し、混合物を－７８℃で３時間撹拌した。乾燥ＣＯ２蒸気を溶液に通し、混合物を－７８℃で更に３０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物２（２．８５ｇ、収率４５．６０％）を黄色の固体として得て、これを直接次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）メタノール（３）：
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の化合物２（２．８５ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン－テトラヒドロフラン錯体（３２．３ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴加し、混合物をＮ２雰囲気下において室温で一晩撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１→１０：１で溶出）によって精製することで、化合物３（１ｇ、収率３７．４７％）を白
色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：６－ブロモ－３－（クロロメチル）－２－フルオロピリジン（４）：
塩化チオニル（８ｍＬ）中の化合物３（５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．０２ｍＬ）をＮ２雰囲気下において０℃添加し、混合物をＮ２雰囲気下において室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣をＤＣＭに溶解した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによって混合物を塩基性化し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、化合物４（５２ｍｇ、収率９０．０７％）を黄色の油として得て、これを直接次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：２－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）アセトニトリル（５）：
粉末シアン化ナトリウム（０．２２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の化合物４（０．５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液を上記の混合物に１０分かけて滴加した。得られる混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水を混合物にゆっくりと添加した。得られる混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１→４０：１で溶出）によって精製することで、化合物５（０．１７ｇ、収率３４．６６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：２－（６－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピリジン－３－イル）アセトニトリル（６）：
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の化合物５（０．１７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物にエルブミン（０．２８ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を封管内において４０℃で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１→６０：１）によって精製することで、化合物６（０．１１ｇ、収率５３．１３％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：２－（２－アミノ－６－ブロモピリジン－３－イル）アセトニトリル（７）：
丸底フラスコに化合物６（０．１１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を充填し、混合物を７０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１→８：１）によって精製することで、化合物７（６９ｍｇ、収率７９．３１％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－３－（シアノメチル）ピリジン－２－イルカルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（８）：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物７（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（８１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（１２１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、続いて塩化ホスホリル（５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物をＮ２雰囲気下において室温で０．５時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１→８：１）によって精製することで、化合物８（４５ｍｇ、収率３３．７２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（シアノメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（９）：
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の化合物８（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、化合物９（３０ｍｇ、収率８６．５８％）を黄色の固体として得て、これを直接次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（シアノメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１１）：
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の化合物９（３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及び化合物１０（２８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１→５０：１）によって精製することで、化合物１１（３８ｍｇ、収率６７．５６％）を濃緑色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）－６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３９７）：
封管に化合物１１（３４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）及びアジドトリメチルシラン（１ｍＬ）を充填し、反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物３９７（５ｍｇ、収率２７．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２１（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，２Ｈ）、９．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３～３．５０（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）、２．１６～１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．１０～１．０５（ｍ，１Ｈ）、１．０５～１．００（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１０８：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（３－モルホリノプロピル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４００）の合成
Figure 0007390449000549
工程１：（Ｅ）－エチル３－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）アクリレート（２）：
トルエン（６ｍＬ）中の化合物１（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２－（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（９３７．９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）によって精製することで、化合物２（５２３ｍｇ、収率７８．４％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：エチル３－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）プロパノエート（３）：
ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中の化合物２（５２３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｔＯ２（５３ｍｇ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下において３回脱ガスし、Ｈ２バルーン下において室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させることで、化合物３（５００ｍｇ、収率９４．７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：エチル３－（６－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピリジン－３－イル）プロパノエート（４）：
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の化合物３（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－アミン（６６４ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（７０４ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を封管内において７５℃で４８時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０→１００：１で溶出）によって精製することで、化合物４（１０４ｍｇ、収率１７．４％）を薄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：３－（６－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オール（５）：
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物４（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ
ＬｉＢＨ４ ＴＨＦ溶液（０．６４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において０℃で添加し、反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物５（７０ｍｇ、収率７６．５％）を黄色の油として得て、これを更に精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：３－（６－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピリジン－３－イル）プロピルメタンスルホネート（６）：
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物５（６９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＭｓＣｌ（４１．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下において０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物６（８５ｍｇ、収率９７．２％）を黄色の油として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：６－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（３－モルホリノプロピル）ピリジン－２－アミン（７）：
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の化合物６（８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－アミン（０．１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、続いてＮａＩ（２６．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、化合物７（７５ｍｇ、粗）を黄色の油として得て、これを更に精製することなく直接次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：６－ブロモ－３－（３－モルホリノプロピル）ピリジン－２－アミン（８）：
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の化合物７（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した（portioned）。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１→０：１で溶出）によって精製することで、化合物８（４４ｍｇ、収率６１．３％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモ－３－（３－モルホリノプロピル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１０）：
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物８（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び化合物９（３５．５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（０．０６ｍＬ、０．７３５ｍｍｏｌ）、続いてＰＯＣｌ３（０．０２ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１→０：１で溶出）によって精製することで、化合物１０（２７ｍｇ、収率３４．６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモ－３－（３－モルホリノプロピル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１１）：
４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２ｍＬ）を、化合物１０（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）にＮ２雰囲気下において０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて、化合物１１（２０ｍｇ、収率１００％）を褐色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－（３－モルホリノプロピル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４００）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１１（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及び化合物１２（１７．７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（２９．６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、４００（７ｍｇ、収率１８．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２２（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，２Ｈ）、９．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０～３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，６Ｈ）、２．６０～２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．４１～２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，４Ｈ）、１．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４～１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１０９：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３８４）の合成
Figure 0007390449000550
工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル５－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（２）：
無水ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の化合物１（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（５１３ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において室温で添加し、得られる混合物をＮ２雰囲気下において４５℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１で溶出）によって精製することで、化合物２（３５０ｍｇ、収率６１．４％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（３）：
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の化合物２（３５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に４ｍＬのＬｉＯＨ水溶液（４ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、エーテルで抽出し、水層を回収し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ５に酸性化した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２、１５：１、ｖ／ｖ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、化合物３（２４０ｍｇ、収率８８．９％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（４）：
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物３（１３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－アミン（８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１７８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（７７ｍｇ、０．５ｍｍ
ｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１で溶出）によって精製することで、化合物４（１３１ｍｇ、収率６１．２％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６／４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（５）：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物４（５５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）をＮ２雰囲気下において０℃で滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて、化合物５（６０ｍｇ、収率９５．９％）を暗褐色の油として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６／３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３８４）：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物５（６０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、化合物６（３６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（７６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物３８４（２５ｍｇ、収率３２．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３０（ｓ，１Ｈ）、９．２５～９．４２（ｍ，３Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝２５．７，１０．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５３～２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．２５～２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．３１～１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６９／６７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１１０：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－（１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３８９）の合成
Figure 0007390449000551
工程１：５－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（２）：
ＴＨＦ（１０容量）中の５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃でＤＭＡＰ（０．１当量）及びトリエチルアミン（３当量）を添加した。Ｂｏｃ無水物（１当量）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に水を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物２を得て、これを次の工程にそのまま使用した。
工程２：５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（３）：
１，４－ジオキサン（２０容量）及び水（２容量）中の化合物２（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃で２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１．５当量）、炭酸カリウム（３当量）を添加した。窒素で脱ガスした後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１当量）を反応混合物に添加した。反応混合物を密閉し、マイクロ波中に１００℃で１時間維持した。反応の完了後に、反応混合物を濃縮して化合物３を得て、得られる残渣を次の工程にそのまま使用した。
工程３：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（４）：
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物３（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃でＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．５当量）、ＥＤＣＩ－ＨＣｌ（１．５当量）及びＤＭＡＰ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物４を得て、得られる残渣を次の工程にそのまま使用した。
工程４：（５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノン（５）：
ＴＨＦ（１０容量）中の化合物４（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において－４０℃でｎ－ＢｕＬｉ（５当量）を添加した。反応混合物を－４０℃で１時間撹拌した。１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（５当量）を反応混合物に添加し、－４０℃で３時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を氷水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取精製によって精製することで、化合物５を得た。
工程５：メチル２－（５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（６）：
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物５（１当量）の溶液に、炭酸カリウム（１．５当量）及びメチル２－ブロモアセテート（１．１当量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる固体を濾過し、ＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌し、濾過し、乾燥させることで、化合物６を得た。
工程６：２－（５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（７）：
ＴＨＦ／水（１０容量／２容量）中の化合物６（１当量）の溶液にＬｉＯＨ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。水を残渣に添加し、酢酸エチル（３回）で洗浄した。水層を１．５Ｎ ＨＣｌで酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、化合物７を得た。
工程７：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－（２－（５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（８）：
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物７（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃で（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取精製によって精製することで、化合物８を得た。
工程８：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－（１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセ
チル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３８９）：
ＴＦＡ（５容量）中の化合物８（１当量）の溶液を室温で４時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取精製によって精製することで、化合物３８９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０８（ｓ，２Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５～３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．６１～３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．２１～１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．１１～１．１０（ｍ，１Ｈ）。
スキーム１１１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－（２－（７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３９０）の合成
Figure 0007390449000552
工程１：７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル（２）：
ＤＭＦ（１０容量）及び水（１容量）中の３－ヨード－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール（１当量）の溶液に、室温でＺｎ（ＣＮ）２（１．１当量）を添加した。窒素で脱ガスした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）を添加し、混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２を得た。
工程２：７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（３）：
ジオキサン（５容量）中の化合物２（１当量）の溶液に、０℃で６Ｎ ＨＣｌ（２０容量）を添加した。反応混合物を封管内において９０℃で３時間撹拌した後、濃縮した。１０％ＮａＨＣＯ３を添加し、得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、化合物３を得た。
工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（４）：
ジオキサン（１０容量）及び水（３容量）中の化合物３（１当量）の溶液に、０℃で２Ｍ ＮａＯＨ（３当量）を添加した。Ｂｏｃ無水物（１．５当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に水を添加し、得られる混合物を１Ｍクエン酸溶液で酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物４を得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（５）：
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物４（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃で２－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物５を得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル２－（７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（６）：
１，４－ジオキサン（３容量）中の化合物５（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃で１，４－ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られる残渣を次の工程にそのまま使用した。
ＤＭＦ（１０容量）中の上記の残渣の溶液に、炭酸カリウム（３当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１．５当量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応の完了後に混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物６を得た。
工程６：２－（７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（７）：
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物６（１当量）の溶液に、０℃でＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して化合物７を得て、得られる残渣を次の工程にそのまま使用した。
工程７：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－（２－（７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３９０）：
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物７（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃で（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取精製によって精製することで、化合物３９０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５７～７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５～４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．１９～４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．６５～３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５６～３．５５（ｍ ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２７～２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９２～１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．４３～１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、０．９７～０．９１（ｍ，２Ｈ）。
スキーム１１２：（１Ｒ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－（（メチルチオ）メチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４３８）の合成
Figure 0007390449000553
工程１：Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）－１，１－ジメチル－ｌ４－スルファンイミン（２）：
ジクロロメタン（５ｍＬ、１．０１６Ｍ、５．１５５容量）中の６－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－アミン（０．９７ｇ、５．０７８ｍｍｏｌ、１当量）を－６０℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ－クロロスクシンイミド（０．７１２ｇ、０．４３２ｍＬ、５．３３２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を－６０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、メチルスルフィド（０．９４７ｇ、１．１１９ｍＬ、１５．２３５ｍｍｏｌ、３当量）をゆっくりと添加し、反応物を１時間撹拌した。ナトリウムメトキシド（０．３２９ｇ、１２．１８８ｍＬ、６．０９４ｍｍｏｌ、１．２当量）を－６０℃でゆっくりと添加し、反応物を－６０℃で１時間撹拌した後、反応物を室温まで温めた。溶媒の蒸発後に、粗物質をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製することで、Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｓ，Ｓ－ジメチル－λ４－スルファンイミン（０．９８ｇ、３．９０３ｍｍｏｌ、収率７６．８４５％）を得た。
工程２：６－ブロモ－５－フルオロ－３－（（メチルチオ）メチル）ピリジン－２－アミン（３）：
Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｓ，Ｓ－ジメチル－λ４－スルファンイミン（０．９８ｇ、３．９０３ｍｍｏｌ）にｔｅｒｔ－ブチルアルコール（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間
還流させた。溶媒を除去し、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製することで、６－ブロモ－５－フルオロ－３－（（メチルチオ）メチル）ピリジン－２－アミン（０．５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－５－フルオロ－３－（（メチルチオ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（４）：
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（０．０５ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び６－ブロモ－５－フルオロ－３－［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン－２－アミン（０．０５ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０．０７９ｇ、０．０８ｍＬ、０．９９６ｍｍｏｌ、５当量）、続いて塩化ホスホリル（０．０３１ｇ、０．０１９ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水、続いてＫ２ＣＯ３を添加して反応物を塩基性化した。有機層を分離し、溶媒を除去した。粗物質をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（｛６－ブロモ－５－フルオロ－３－［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン－２－イル｝カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（０．０９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率９５．２８４％）を得た
工程４：（１Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－（（メチルチオ）メチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（５）：
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（｛６－ブロモ－５－フルオロ－３－［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン－２－イル｝カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（０．０９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）にジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ塩酸を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を次の工程に使用した。
工程５：（１Ｒ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－（（メチルチオ）メチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４３８）：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５６ｍＬ、０．１２２Ｍ、２０容量）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－｛６－ブロモ－５－フルオロ－３－［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン－２－イル｝－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（０．０７８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）及び［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］酢酸（０．０６２ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液にヒューニッヒ塩基（０．１２３ｇ、０．１６５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応物を０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（０．０６７ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応物を１時間撹拌した。過剰な溶媒を除去し、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製することで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－［３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）インダゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－｛６－ブロモ－５－フルオロ－３－［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン－２－イル｝－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド４３８（０．０５ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率３３．７２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７～１．０８（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３
Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、４．００～４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、５．５９（ｍ，１Ｈ）、５．９２（ｍ，１Ｈ）、７．８５～７．９６（ｍ，３Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
スキーム１１３：（Ｓ）－１－（５－（３－アセチル－１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）－２４－カルボキシ－３，１２，２１，２６－テトラオキソ－５，８，１４，１７－テトラオキサ－２，１１，２０，２５－テトラアザトリテトラコンタン－４３－酸（２３３）の合成
Figure 0007390449000554

Figure 0007390449000555


Figure 0007390449000556


上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、カップリング試薬ＨＡＴＵを用いたアミド結合の形成によりＲ３２位に脂肪酸を有する化合物を合成する非限定的な一方法を示す。上記に示すＡ環を他のＡ環に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。上記に示すＲ３２の脂肪酸を他の脂肪酸に置き換えることができることも当業者には認識される。
工程１：メチル２－（３－アセチル－５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（２３３－Ｓ２）：
ＤＭＦ（１０容量）中の１－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）エタン－１－オン（１当量）の溶液に、炭酸カリウム（２．５当量）及びブロモ酢酸メチル（１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水でクエンチした。得られる固体を濾過し、ＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌し、濾過し、乾燥させることで、化合物２３３－Ｓ２を得た。
工程－２：メチル２－（３－アセチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（２３３－Ｓ３）：
１，４－ジオキサン（１０容量）中の化合物２３３－Ｓ３２（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃で４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン（１．５当量）、酢酸カリウム（３当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２３３－Ｓ３を得た。
工程－３：メチル２－（３－アセチル－５－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（２３３－Ｓ４）：
１，４－ジオキサン（１０容量）中の化合物２３３－Ｓ３（１．２当量）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃でｔｅｒｔ－ブチル（（５－ブロモピリミジン－２－イル）メチル）カルバメート（１当量）、酢酸カリウム（３当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２３３－Ｓ４を得た。
工程４：２－（３－アセチル－５－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（２３３－Ｓ５）：
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：１：１）中の化合物２３３－Ｓ４（１当量）の溶液にＬｉＯＨ（１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、濃縮した。水を残渣に添加し、溶液を酢酸エチル（３回）で洗浄した。水層を１．５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、化合物２３３－Ｓ５を得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（３－アセチル－１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）カルバメート（６）：
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物２３３－Ｓ５（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃で（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（１当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮
した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２３３－Ｓ６を得た。
工程６：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（２－（２－（２－（（（５－（３－アセチル－１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（２３３－Ｓ７）：
１，４－ジオキサン（２容量）中の化合物２３３－Ｓ６（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃で１，４－ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ（１０容量）に溶解した。１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３－オキソ－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－酸（１．２当量）、ＥＤＣＩ－ＨＣｌ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を窒素雰囲気下において０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２３３－Ｓ７を得た。
工程７：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１－（５－（３－アセチル－１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）－３，１２－ジオキソ－５，８，１４，１７－テトラオキサ－２，１１－ジアザノナデカン－１９－イル）カルバメート（２３３－Ｓ８）：
ＤＭＦ（２０容量）中の２０％ピペリジン中の化合物２３３－Ｓ７（１当量）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ（１０容量）に溶解した。１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３－オキソ－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－酸（１．２当量）、ＥＤＣＩ－ＨＣｌ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を窒素雰囲気下において０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２３３－Ｓ８を得た。
工程８：メチル（Ｓ）－１－（５－（３－アセチル－１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）－２４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，１２，２１－トリオキソ－５，８，１４，１７－テトラオキサ－２，１１，２０－トリアザペンタコサン－２５－オエート（２３３－Ｓ９）：
ＤＭＦ（２０容量）中の２０％ピペリジン中の化合物２３３－Ｓ８（１当量）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、０℃でＤＭＦ（１０容量）に溶解した。（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メトキシ－５－オキソペンタン酸（６当量）、ＥＤＣＩ－ＨＣｌ（６当量）、ＨＯＢｔ（１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（７．５当量）を窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する
ことで、化合物２３３－Ｓ９を得た。
工程９：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（２－（２－（２－（（（５－（３－アセチル－１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（２３３－Ｓ７）：
１，４－ジオキサン（２容量）中の化合物２３３－Ｓ９（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃で１，４－ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、０℃でＤＭＦ（１０容量）に溶解した。１８－メトキシ－１８－オキソオクタデカン酸（１．２当量）、ＥＤＣＩ－ＨＣｌ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２３３－Ｓ１０を得た。
工程１０：（Ｓ）－１－（５－（３－アセチル－１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）－２４－カルボキシ－３，１２，２１，２６－テトラオキソ－５，８，１４，１７－テトラオキサ－２，１１，２０，２５－テトラアザトリテトラコンタン－４３－酸（２３３）：
ＴＨＦ／水（８：２）中の化合物２３３－Ｓ１０（１当量）の溶液にＬｉＯＨ（４当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、１Ｍクエン酸でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、２３３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０７～８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８３～７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６５～７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５２～７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４２～７．３５（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７～５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．７８～４．７７（ｍ ，１Ｈ）、４．６０～４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．３８～４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１５～４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．００～３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８２～３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７３～３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６７～３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．５２～３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．０１～２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．８２～２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６５～２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．３５～２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．１５～２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１１～２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．００～１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．７０～１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．５０～１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３９～１．２４（ｍ，２３Ｈ）、０．９３～０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．９０～０．８７（ｍ，３Ｈ）、０．８５～０．８１（ｍ，１Ｈ）。
メチル（Ｓ）－１－（５－（３－アセチル－１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）－２４－（メトキシカルボニル）－３，１２，２１，２６－テトラオキソ－５，８，１４，１７－テトラオキサ－２，１１，２０，２５－テトラアザトリテトラコンタン－４３－オエート：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０８（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５６～７
．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５～４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．５５～４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．３４～４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．８５～３．４３（ｍ，２５Ｈ）、２．８２～２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．３２～１．８５（ｍ，１５Ｈ）、１．５５～１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．２８～１．１９（ｍ，２８ Ｈ）、１．１１～０．９８（ｍ，２Ｈ）。
（Ｓ）－１－（５－（３－アセチル－１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）－２４－カルボキシ－３，１２，２１，２６－テトラオキソ－５，８，１４，１７－テトラオキサ－２，１１，２０，２５－テトラアザトリテトラコンタン－４３－酸：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０８（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５７～７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，２Ｈ）、４．５７～４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．３２～４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．８２～３．４１（ｍ，１３Ｈ）、２．８１～２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．７５～２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．４１～１．９９（ｍ，１０Ｈ）、１．６１～１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３５～１．３１（ｍ，２９Ｈ）、１．１１～１．１０（ｍ，２Ｈ）。
メチル（Ｓ）－１－（５－（３－アセチル－１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル）－２４－（メトキシカルボニル）－３，１２，２１，２６－テトラオキソ－５，８，１４，１７－テトラオキサ－２，１１，２０，２５－テトラアザトリテトラコンタン－４３－オエート：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４１（ｓ，２Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７～４．７５（ｍ，２Ｈ）、４．５６～４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．３５～４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．８２～３．４１（ｍ，２５Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．３３～２．２２（ｍ，７Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．１３～２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．５１～１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．２６～１．２３（ｍ，２６Ｈ）、１．１１～１．１０（ｍ，２Ｈ）。
（Ｓ）－１－（５－（３－アセチル－１－（２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル）－２４－カルボキシ－３，１２，２１，２６－テトラオキソ－５，８，１４，１７－テトラオキサ－２，１１，２０，２５－テトラアザトリテトラコンタン－４３－酸：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ ９．４４（ｓ，２Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、４．５５～４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．３１～４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．８２～３．２１（ｍ，１８Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．７３～２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．３３～２．１２（ｍ，１０Ｈ）、
２．０２～１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．６１～１．６０（ｍ，８Ｈ）、１．４２～１．２８（ｍ，２２Ｈ）、１．１１～１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．９８～０．９７（ｍ，１Ｈ）。
スキーム１１４：メチル（Ｓ）－１－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－５－イル）－２４－（メトキシカルボニル）－３，１２，２１，２６－テトラオキソ－５，８，１４，１７－テトラオキサ－２，１１，２０，２５－テトラアザトリテトラコンタン－４３－オエート（３９１）＆（Ｓ）－１－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－５－イル）－２４－カルボキシ－３，１２，２１，２６－テトラオキソ－５，８，１４，１７－テトラオキサ－２，１１，２０，２５－テトラアザトリテトラコンタン－４３－酸（３９２）の合成
Figure 0007390449000557
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、ＨＡＴＵを用いたアミド結合の形成によりＲ３０１位に脂肪酸を有する化合物を合成する非限定的な一方法を示す。上記に示すＡ環を他のＡ環に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。
工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－
ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２）：
ＤＭＦ（１０容量）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（１．２当量）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃で２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（１当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２を得た。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－（アミノメチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３）：
ＭｅＯＨ（１０容量）中の化合物２（１当量）の溶液に、－３０℃で飽和メタノールアンモニア溶液（５０容量）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応の完了後に溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取精製によって精製することで、化合物３を得た。
工程３：メチル（Ｓ）－１－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－５－イル）－２４－（メトキシカルボニル）－３，１２，２１，２６－テトラオキソ－５，８，１４，１７－テトラオキサ－２，１１，２０，２５－テトラアザトリテトラコンタン－４３－オエート（３９１）：
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物３（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃で（Ｓ）－２２－（メトキシカルボニル）－３，２０，２５，３４－テトラオキソ－２，２９，３２，３８，４１－ペンタオキサ－２１，２６，３５－トリアザトリテトラコンタン－４３－酸（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取精製によって精製することで、化合物３９１を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．００（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５４～７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３～４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．４４～４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．０８～４．０１（ｍ，４Ｈ）、３．８９～３．４５（ｍ，１７Ｈ）、３．３１～３．２９（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．５６～２．５５（ｍ，３Ｈ）、２．３２～２．１２（ｍ，８Ｈ）、２．５５～２．５３（ｍ，４Ｈ）、１．３２～１．２１（ｍ，３３Ｈ）、１．１１～１．１０（ｍ，２Ｈ）。
工程４：（Ｓ）－１－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－５－イル）－２４－カルボキシ－３，１２，２１，２６－テトラオキソ－５，８，１４，１７－テトラオキサ－２，１１，２０，２５－テトラア
ザトリテトラコンタン－４３－酸（３９２）：
ＴＨＦ／水（８：２）中の化合物３９１（１当量）の溶液にＣｓＯＨ（２当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、１Ｍクエン酸でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取精製によって精製することで、化合物３９２を得る：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５７～７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５～４．６３（ｍ，３Ｈ）、４．１２～４．００（ｍ，４Ｈ）、３．８１～３．５３（ｍ，１３Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．５６～２．５５（ｍ，３Ｈ）、２．３２～２．２９（ｍ，６Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．６１～１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．４２～１．３９（ｍ，３３Ｈ）、０．８９～０．８５（ｍ，２Ｈ）。
メチル（Ｓ）－１－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－５－イル）－２４－（メトキシカルボニル）－３，１２，２１，２６－テトラオキソ－５，８，１４，１７－テトラオキサ－２，１１，２０，２５－テトラアザトリテトラコンタン－４３－オエート：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３６（ｓ，２Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５～４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．４５～４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．１２～４．１１（ｍ，４Ｈ）、３．８５～３．４１（ｍ，１９Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．５５～２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．３２～２．２２（ｍ，６Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．６１～１．５９（ｍ，５Ｈ）、１．２９～１．２７（ｍ，３１Ｈ）、１．１１～０．９８（ｍ，２Ｈ）。
スキーム１１５：（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１９Ｓ，２２Ｓ）－２２－アセトアミド－４－（（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－５－イル）メチル）カルバモイル）－１０，１６－ビス（２－カルボキシエチル）－７，１９－ビス（４－ヒドロキシベンジル）－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキソ－１３－（４－パルミタミドブチル）－５，８，１１，１４，１７，２０－ヘキサアザペンタコサン二酸（４４３）
Figure 0007390449000558
工程－１：２－クロロトリチルクロリドのローディング：
ＤＣＭ（１０容量）中の２－クロロトリチルクロリド（１当量）の溶液を密閉シリンジフィルター内で１５分間膨潤させ、濾過した。ＤＣＭ（１０容量）及びＤＩＰＥＡ（４当量）中のＦｍｏｃＧｌｕＯＡｌｌ（１．５当量）の混合物を樹脂に添加した。得られる混合物を１６時間振盪し、濾過した。樹脂をＤＭＦ（５回）、ＤＣＭ（５回）、再びＤＭＦ
（５回）で洗浄した。得られる樹脂を１５分間乾燥させた。
キャッピング：
キャッピング溶液（ＤＣＭ、ＭｅＯＨ及びＤＩＰＥＡ；１７：２：１）を上記の樹脂に添加し、混合物を室温で１時間振盪した。キャッピング溶液を窒素で押し出し、樹脂をＤＭＦ（５回）、ＤＣＭ（５回）、再びＤＭＦ（５回）で洗浄した。得られる樹脂を１５分間乾燥させることで、化合物２を得た。
工程－２：Ｆｍｏｃの脱保護：
樹指（２）をＤＭＦ（５容量）中の２０％ピペリジン溶液で処理し、１５分間振盪した。ピペリジン溶液を窒素で押し出し、プロセスをもう一度繰り返した。樹脂をＤＭＦ（５回）、ＤＣＭ（５回）、再びＤＭＦ（５回）で洗浄した。得られる樹脂を１５分間乾燥させた。
アミノ酸のマニュアルカップリング：
ＦｍｏｃＴｙｒ（ＯｔＢｕ）ＯＨ（３当量）、ＤＭＦ（１０容量）、ＨＡＴＵ（３当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）の混合物を上記の樹脂に添加し、室温で６時間振盪した。反応混合物を窒素で押し出し、樹脂をＤＭＦ（５回）、ＤＣＭ（５回）、再びＤＭＦ（５回）で洗浄した。得られる樹脂を１５分間乾燥させた。同じプロセスを全てのＦｍｏｃ－脱保護及びアミノ酸カップリング（ＦｍｏｃＧｌｕ（ＯｔＢｕ）ＯＨ、ＦｍｏｃＬｙｓ（ｉｖＤｄｅ）ＯＨ、ＦｍｏｃＧｌｕ（ＯｔＢｕ）ＯＨ、ＦｍｏｃＴｙｒ（ＯｔＢｕ）ＯＨ及びＡｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ）について繰り返すことで、化合物３を得た。
工程－３：ｉｖＤｄｅの脱保護：
樹指をＤＭＦ（５容量）中の５％ヒドラジンで処理し、１５分間振盪した。ヒドラジン溶液を窒素で押し出し、プロセスをもう一度繰り返した。樹脂をＤＭＦ（５回）、ＤＣＭ（５回）、再びＤＭＦ（５回）で洗浄した。得られる樹脂を１５分間乾燥させた。
パルミチン酸のカップリング：
パルミチン酸（３当量）、ＤＭＦ（１０容量）、ＨＡＴＵ（３当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）の混合物を上記の樹脂に添加し、室温で６時間振盪した。反応混合物を窒素で押し出し、樹脂をＤＭＦ（５回）、ＤＣＭ（５回）、再びＤＭＦ（５回）で洗浄した。得られる樹脂を１５分間乾燥させることで、化合物４を得た。
工程－４：Ａｌｌｏｃの脱保護：
ＤＣＭ（１０容量）中の樹脂化合物４の溶液に、テトラキス（０．５当量）及びフェニルシラン（２０当量）を添加し、混合物を１５分間振盪し、窒素で脱ガスした。反応混合物を窒素で押し出し、プロセスをもう一度繰り返した。樹脂をＤＭＦ（５回）、ＤＣＭ（５回）、再びＤＭＦ（５回）で洗浄した。得られる樹脂を１５分間乾燥させた。
ＡＰＩのカップリング：
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－（アミノメチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（３当量）、ＤＭＦ（１０容量）、ＤＩＰＣ（３当量）及びＨＯＢｔ（３当量）の混合物を添加し、樹脂を室温で６時間振盪した。反応混合物を窒素で押し出し、樹脂をＤＭＦ（５回）、ＤＣＭ（５回）、再びＤＭＦ（５回）で洗浄した。得られる樹脂を１５分間乾燥させることで、化合物５を得た。
工程－５：樹脂の切断：
樹指（化合物５）をスカベンジャー（scavenger）溶液（ＴＦＡ：ＴＩＰＳ：Ｈ２Ｏ；
９．５：０．２５：０．２５、１０容量）で処理し、４時間振盪した。スカベンジャー溶液を濾過し、樹脂をＴＦＡ（２容量）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取精製によって精製することで、化合物４４３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ １２．０８（ｓ，２Ｈ）、１０．３１（ｓ，１Ｈ）、９．２１～９．２０（ｍ，１Ｈ）、９．００（ｓ，２Ｈ）、８．１２～８．００（ｍ，４Ｈ）、７．９８～７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．５６～７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４２～７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．００～６．９８（ｍ，３Ｈ）、６．５５～６．５４（ｍ，３Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４～４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．２１～４．２０（ｍ，４Ｈ）、３．６３～３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．００～２．９８（ｍ，４Ｈ）、２．８１～２．８０（ｍ，１０Ｈ）、２．３２～２．３１（ｍ，１０Ｈ）、１．９８～１．９７（ｍ，１０Ｈ）、１．５６～１．５５（ｍ，１２Ｈ）、１．２１～１．１０（ｍ，３７Ｈ）、１．１１～１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．９８～０．９７（ｍ，１Ｈ）。
スキーム１１６：（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１９Ｓ，２２Ｓ）－２２－アセトアミド－４－（（１－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－５－イル）－３－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７，６０，６３，６６，６９，７２，７５－テトラコサオキサ－２－アザヘプタヘプタコンタン－７７－イル）カルバモイル）－１０，１６－ビス（２－カルボキシエチル）－７，１９－ビス（４－ヒドロキシベンジル）－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキソ－１３－（４－パルミタミドブチル）－５，８，１１，１４，１７，２０－ヘキサアザペンタコサン二酸（５３５）の合成
Figure 0007390449000559
工程－１：ペルフルオロフェニル２，２，２－トリフルオロアセテートのカップリング：
化合物１（１当量）、ＤＭＦ（１０容量）、ピリジン（５当量）及びペルフルオロフェニル２，２，２－トリフルオロアセテート（１．２当量）の混合物を添加し、樹脂を室温で１６時間振盪した。反応混合物を窒素で押し出し、樹脂をＤＭＦ（５回）、ＤＣＭ（５回）及びＤＭＦ（５回）で洗浄した。得られる樹脂を１５分間乾燥させることで、化合物２を得た。
工程－２：ＡＰＩのカップリング：
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－５－（７７－アミノ－３－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７，６０，６３，６６，６９，７２，７５－テト
ラコサオキサ－２－アザヘプタヘプタコンチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（１．２当量）、ＤＭＦ（１０容量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）の混合物を上記の樹脂（化合物２）に添加し、樹脂を室温で１６時間振盪した。反応混合物を窒素で押し出し、樹脂をＤＭＦ（５回）、ＤＣＭ（５回）及びＤＭＦ（５回）で洗浄した。得られる樹脂を１５分間乾燥させることで、化合物３を得た。
工程－３：樹脂の切断：
樹指（化合物３）をスカベンジャー溶液（ＴＦＡ：ＴＩＰＳ：Ｈ２Ｏ；９．５：０．２５：０．２５、１０容量）で処理し、４時間振盪した。スカベンジャー溶液を濾過し、樹脂をＴＦＡ（２容量）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取精製によって精製することで、化合物５３５を得た。
実施例９． 本発明の化合物の非限定的な例Ｉ
表６、表７及び表８に例示的なＤ因子阻害剤を特性データと共に示す。実施例１０のアッセイを使用して、該化合物のＩＣ５０を求めた。他の標準的なＤ因子阻害アッセイを利用することもできる。３連の＊＊＊は、１マイクロモル未満のＩＣ５０を有する化合物を示すために使用され、２連の＊＊は、１マイクロモルから１０マイクロモルの間のＩＣ５０を有する化合物を示し、１連の＊は、１０マイクロモルより大きいＩＣ５０を有する化合物を示している。


Figure 0007390449000561

Figure 0007390449000562

Figure 0007390449000563

Figure 0007390449000564

Figure 0007390449000565

Figure 0007390449000566

Figure 0007390449000567

Figure 0007390449000568

Figure 0007390449000569

Figure 0007390449000570

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実施例１０． ヒトＤ因子アッセイ
最終濃度８０ｎＭのヒトＤ因子（ヒト血清から精製、Complement Technology, Inc.）
を様々な濃度の試験化合物と共に５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１Ｍ ＮａＣｌ（ｐＨ７．５）中、室温で５分間インキュベートする。合成基質Ｚ－Ｌ－Ｌｙｓ－ＳＢｚｌ及びＤＴＮＢ（エルマン試薬）を各々１００μＭの最終濃度まで添加する。４０５ｎｍでの吸光度（Ａ４０５）を、マイクロプレート分光光度計を用いて３０秒間隔で３０分間記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度に応じた補体Ｄ因子反応速度の非線形回帰により算出する。
実施例１１． 溶血アッセイ
溶血アッセイは、以前にG. Ruiz-Gomez, et al., J. Med. Chem. (2009) 52: 6042-6052によって記載されている。アッセイの前に、ウサギ赤血球（ＲＥ）の１００％溶解を達
成するのに必要とされる正常ヒト血清（ＮＨＳ）の最適濃度を滴定によって決定する。アッセイにおいては、ＮＨＳ（Complement Technology）をＧＶＢ０バッファー（０．１％
ゼラチン、５ｍＭ Ｖｅｒｏｎａｌ、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２５％ＮａＮ３、ｐＨ７．３、Complement Technology）＋１０ｍＭ Ｍｇ－ＥＧＴＡ中で希釈し、様々な濃
度の試験化合物と共に３７℃で１５分間インキュベートする。ＧＶＢ０＋１０ｍＭ Ｍｇ－ＥＧＴＡ中に新たに懸濁したＲＥ（Complement Technology）を１×１０８細胞／ｍＬ
の最終濃度まで添加し、反応物を３７℃で３０分間インキュベートする。陽性対照反応物（１００％の溶解）は、ＮＨＳ及びＲＥを含むが、試験化合物を含まないＧＶＢ０＋１０ｍＭ Ｍｇ－ＥＧＴＡからなる。陰性対照反応物（０％の溶解）は、ＲＥのみを含むＧＶＢ０＋１０ｍＭ Ｍｇ－ＥＧＴＡからなる。サンプルを２０００ｇで３分間遠心分離し、上清を回収する。マイクロプレート分光光度計を用いて４０５ｎｍでの吸光度（Ａ４０５）を記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度に応じた溶血のパーセンテージからの非線形回帰により算出する。
本明細書は本発明の実施形態を参照して記載されている。しかしながら、添付の特許請求の範囲に記載されるような本発明の範囲を逸脱することなく、様々な修正及び変更を行うことができることが当業者には理解される。したがって、本明細書は限定的意味ではなく例示的意味で考えられ、全てのかかる修正が本発明の範囲に含まれることが意図される。
項１
任意に薬学的に許容可能な担体中の式：

の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ、プロドラッグ若しくは単離異性体（式中、
ＡはＡ１及びＡ３から選択され、
ＢはＢ１、Ｂ２及びＢ３から選択され、
Ｃ５は、
から選択され、
Ｌは、
であり、
Ｌ３は－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ａ１は、
から選択され、
Ａ３は、
から選択され、
Ｘ ５１ 、Ｘ ５２ 及びＸ ５３ は独立してＮ、ＣＲ ３１ 及びＣＲ ２０１ から選択され、
ここで、Ｘ ５１ 、Ｘ ５２ 及びＸ ５３ の少なくとも１つがＣＲ ２０１ から選択され、
Ｘ ５４ 、Ｘ ５５ 及びＸ ５６ は独立してＮ、ＣＲ ３１ 及びＣＲ ２０１ から選択され、
Ｒ ２０１ はアミノアルキル－、アルキルアミノアルキル－、ヘテロシクロアルキル－及びヒドロキシアルキル、－アルキル－Ｏ－アルキル、－アルキル－Ｓ－アルキル、－アルキル－Ｎ（アルキル）－アルキル、－アルキル－ＮＨ－アルキル、－脂肪族－Ｏ－脂肪族、－脂肪族－Ｓ－脂肪族、－脂肪族－Ｎ（脂肪族）－脂肪族、－脂肪族－ＮＨ－脂肪族、－脂肪族－Ｏ－複素環、－脂肪族－Ｓ－複素環、－脂肪族－Ｎ（脂肪族）－複素環、－脂肪族－ＮＨ－複素環、－アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）ハロアルキル、－アルキル－ＮＲ ９ Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨハロアルキル、－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ９ ハロアルキル、－アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）ハロアルキル、－アルキル－ＮＲ ９ Ｃ（Ｏ）脂肪族、－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ脂肪族、－アルキル－ＮＲ ９ Ｃ（Ｏ）脂肪族、－アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）脂肪族、－置換アルキル－Ｎ（Ｒ ９ ）－置換アルキル、アルキル－ヘテロアリール、－アルキル－Ｏ－ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキル－複素環及び－Ｎ（脂肪族） ２ から選択され、
Ｒ ２０２ はアリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール及びヘテロアリール基はＲ ２０１ で置換され、
Ｒ ４ 、Ｒ ５ 及びＲ ６ は独立して水素、ハロゲン、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルカノイル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ３ ）、－ＣＯＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ９ ） ２ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ９ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ 、ニトロ、ヒドロキシル、フェニル、５員又は６員のヘテロアリール、シアノ、アミノ及びＣ １ ～Ｃ ６ アルキルから選択され、
Ｒ ８ 及びＲ ８’ は水素であり、
Ｒ ９ 及びＲ １０ は独立して水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）及び－Ｏ－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）から選択され、
Ｘ １１ はＮ又はＣＲ １１ であり、
Ｘ １２ はＮ又はＣＲ １２ であり、
Ｘ １３ はＮ又はＣＲ １３ であり、
Ｘ １４ はＮ又はＣＲ １４ であり、
ここで、Ｘ １１ 、Ｘ １２ 、Ｘ １３ 及びＸ １４ のうち２つ以下がＮであり、
Ｒ １２ 及びＲ １３ の一方がＲ ３２ であり、他方がＲ ３１ 又はＲ ３２ であり、
Ｒ １３ 及びＲ ３２ がＡ環上に存在しない場合、Ｒ １２ はＲ ３２ であり、
Ｒ １２ 及びＲ ３２ がＡ環上に存在しない場合、Ｒ １３ はＲ ３２ であり、
Ｒ ３１ は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、－ＣＯＯＨ、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルカノイル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルオキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ チオアルキル、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキルＮＲ ９ Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ９ Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ Ｒ ９ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ９ Ｒ １０ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ９ 及び－Ｃ（ＮＲ ９ ）ＮＲ ９ Ｒ １０ から独立して選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル及びＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシ以外のＲ ３１ はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ９ Ｒ １０ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシ、フェニル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４員～７員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、いずれの場合もフェニル又は４員～７員の複素環はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルカノイル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、（モノ－及びジ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルアミノ）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルエステル、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル及びＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ ３２ はアリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリール基はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルカノイル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルエステル、（モノ－及びジ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルアミノ）Ｃ ０ ～Ｃ ２ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、ヒドロキシＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキル－複素環、－Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキル－ヘテロアリール、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシ及びＲ ２０１ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、
Ｒ １１ 、Ｒ １４ 及びＲ １５ は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、－Ｏ（ＰＯ）（ＯＲ ９ ） ２ 、－（ＰＯ）（ＯＲ ９ ） ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル（アリール）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル（シクロアルキル）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル（複素環）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル（ヘテロアリール）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル（アリール）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル（シクロアルキル）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル（複素環）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル（ヘテロアリール）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ６ チオアルキルを含むチオアルキル、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（モノ－及びジ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルアミノ）、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルコキシ（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル及びＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシから選択され、
Ｂ１はヘテロアリール、アリール、ビフェニル、単環式若しくは二環式の炭素環、ホウ素、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を有し、１つの環当たり４個～８個の環原子からなる単環式、二環式若しくは三環式の複素環基、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル又はＣ ２ ～Ｃ ６ アルキニルであり、いずれの場合もＢ１はＲ ３３ 、Ｒ ３４ 、Ｒ ３５ 及びＲ ３６ から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ ３３ はハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルカノイル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキルＮＲ ９ Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ Ｒ ９ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）＝ＮＨＲ ２１ 、ＳＦ ５ 、ＪＣ（Ｒ ９ ）＝ＮＲ ２１ 及びＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシから独立して選択され、
Ｒ ３４ はニトロ、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ ～Ｃ ６ チオアルキル、－ＪＣ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル、－ＪＢ（ＯＨ） ２ 、－ＪＣ（Ｏ）ＮＲ ９ Ｒ ２３ 、－ＪＯＳＯ ２ ＯＲ ２１ 、－ＪＣ（Ｏ）（ＣＨ ２ ） １～４ Ｓ（Ｏ）Ｒ ２１ 、－Ｏ（ＣＨ ２ ） １～４ Ｓ（Ｏ）ＮＲ ２１ Ｒ ２２ 、－ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ２１ ）（ＯＲ ２２ ）、－ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ ２１ ）（ＯＲ ２２ ）、－ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ２１ ）Ｒ ２２ 、－ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ ２１ ）Ｒ ２２ 、－ＪＯＰ（Ｏ）Ｒ ２１ Ｒ ２２ 、－ＪＰ（Ｏ）Ｒ ２１ Ｒ ２２ 、－ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ ２１ ）（ＯＲ ２２ ）、－ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ ２１ ）（Ｒ ２２ ）、－ＪＳＰ（Ｏ）（Ｒ ２１ ）（Ｒ ２２ ）、－ＪＮＲ ９ Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ ２１ ）（ＮＨＲ ２２ ）、－ＪＮＲ ９ Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ２１ ）（ＮＨＲ ２２ ）、－ＪＮＲ ９ Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ２１ ）（ＯＲ ２２ ）、－ＪＣ（Ｓ）Ｒ ２１ 、－ＪＮＲ ２１ ＳＯ ２ Ｒ ２２ 、－ＪＮＲ ９ Ｓ（Ｏ）ＮＲ １０ Ｒ ２２ 、－ＪＮＲ ９ ＳＯ ２ ＮＲ １０ Ｒ ２２ 、－ＪＳＯ ２ ＮＲ ９ ＣＯＲ ２２ 、－ＪＳＯ ２ ＮＲ ９ ＣＯＮＲ ２１ Ｒ ２２ 、－ＪＮＲ ２１ ＳＯ ２ Ｒ ２２ 、－ＪＣ（Ｏ）ＮＲ ２１ ＳＯ ２ Ｒ ２２ 、－ＪＣ（ＮＨ ２ ）＝ＮＲ ２２ 、－ＪＣＨ（ＮＨ ２ ）ＮＲ ９ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２２ 、－ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ ２１ Ｒ ２２ 、－ＪＮＲ ２１ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２２ 、－ＪＮＲ ２１ ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２２ 、－（ＣＨ ２ ） １～４ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２１ Ｒ ２２ 、－ＪＣ（Ｏ）Ｒ ２４ Ｒ ３０ 、－ＪＮＲ ９ Ｃ（Ｏ）Ｒ ２１ 、－ＪＣ（Ｏ）Ｒ ２１ 、－ＪＮＲ ９ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １０ Ｒ ２２ 、－ＣＣＲ ２１ 、－（ＣＨ ２ ） １～４ ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ ＯＲ ２１ 及び－ＪＣ（Ｏ）ＯＲ ２３ から独立して選択され、いずれの場合もＲ ３４ は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、－Ｂ（ＯＨ） ２ 、－Ｓｉ（ＣＨ ３ ） ３ 、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＲ ９ Ｒ １０ 、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ） ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、－Ｃ ０ ～Ｃ ２ アルキル（モノ－及びジ－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルアミノ）、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルエステル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルアミノ、Ｃ １ ～Ｃ ４ ヒドロキシルアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル及びＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ ３５ はナフチル、ナフチルオキシ、インダニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する（４員～７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有し、各環中に４個～８個の環原子を含有する二環式複素環から独立して選択され、いずれの場合もＲ ３５ はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルを含むアルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルエステル、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）、－ＳＯ ２ Ｒ ９ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ ３６ はテトラゾリル、（フェニル）Ｃ ０ ～Ｃ ２ アルキル、（フェニル）Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、フェノキシ、並びにＮ、Ｏ、ホウ素、Ｓｉ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロアリールから独立して選択され、いずれの場合もＲ ３６ はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルを含むアルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルを含むアルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルエステル、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）、－ＳＯ ２ Ｒ ９ 、－ＯＳｉ（ＣＨ ３ ） ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、－Ｓｉ（ＣＨ ３ ） ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｊは共有結合、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキレン、－ＯＣ １ ～Ｃ ４ アルキレン、Ｃ ２ ～Ｃ ４ アルケニレン及びＣ ２ ～Ｃ ４ アルキニレンから独立して選択され、
Ｒ ２１ 及びＲ ２２ は独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、（フェニル）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員～８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキルから選択され、各Ｒ ２１ 及びＲ ２２ は任意に置換されてもよく、
又はＲ ２１ 及びＲ ２２ が共に炭素環若しくは複素環を形成してもよく、
Ｒ ２３ は、いずれの場合にもＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、（アリール）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、（フェニル）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員～８員の複素環）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ ２３ は任意に置換されてもよく、
Ｒ ２４ 及びＲ ３０ は、それらが付着する窒素と共に４員～７員の単環式複素環、又は縮合環、スピロ環若しくは架橋環を有する６員～１０員の二環式複素環基を形成し、ここで、各環は任意に置換されてもよく、
Ｂ２は、
ａ． Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員のヘテロアリールに縮合した４員の炭素環（ここで、４－５又は４－６環系は任意に置換されてもよい）、
ｂ． （任意に置換されたアルキル）－（任意に置換されたシクロアルキル）、（任意に置換されたアルケニル）－（任意に置換されたシクロアルキル）又は（任意に置換されたアルキニル）－（任意に置換されたシクロアルキル）、
ｃ． ６員のアリール環に縮合した４員の炭素環（ここで、４－６環系は任意に置換されてもよい）、
ｄ． （シクロアルキル）－（任意に置換されたアリール）、（シクロアルキル）－（任意に置換されたヘテロアリール）、（シクロアルキル）－（任意に置換された複素環）、（アルキル）－アルケニル）、シクロアルキル－アルケニル、
ｅ． アルキル、アルキル（アルキニル）（いずれの場合も任意に置換されてもよい）、
から選択され、
ここで、Ｂ２はＲ ３３ 、Ｒ ３４ 、Ｒ ３５ 及びＲ ３６ から独立して選択される置換基で１回、２回、３回若しくは４回、又はそれ以上更に置換されてもよく、
Ｂ３は、単環式若しくは二環式の炭素環、ホウ素、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を有し、１つの環当たり４個～８個の環原子からなる単環式、二環式若しくは三環式の複素環基、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、－（Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル）（アリール）、－（Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル）（ヘテロアリール）又は－（Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル）（ビフェニル）であり、いずれの場合もＢ３は少なくとも１つのＲ ２０１ で置換され、Ｒ ３３ 、Ｒ ３４ 、Ｒ ３５ 及びＲ ３６ から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される）。
項２
Ｂ１が、
から選択され、
ここで、Ｒ ２５ 、Ｒ ２６ 、Ｒ ２７ 及びＲ ２８ は独立してハロゲン及びＣ １ ～Ｃ ６ アルキルから選択される、項１に記載の化合物。
項３
式：
の化合物（式中、
Ｂ４は、
から選択され、
ＡはＡ１及びＡ３から選択され、
ＣはＣ１及びＣ４から選択され、
Ｃ１は、
であり、
Ｑ １ はＣ（Ｒ １ Ｒ １’ ）であり、
Ｑ ２ はＣ（Ｒ ２ Ｒ ２’ ）であり、
Ｑ ３ はＣ（Ｒ ３ Ｒ ３’ ）であり、
Ｘ １ はＮ、ＣＨ又はＣＺであり、
Ｘ ２ はＣＨ又はＣＺであり、
ここで、Ｘ １ はＬ３に直接結合し、Ｘ ２ はＬに直接結合し、
ＺはＦ、Ｃｌ、ＮＨ ２ 、ＣＨ ３ 、ＣＨ ２ Ｄ、ＣＨＤ ２ 又はＣＤ ３ であり、
Ｃ４は、
から選択され、
ｑは０、１、２又は３であり、
ｒは１、２又は３であり、
Ｒ １ 、Ｒ １’ 、Ｒ ２ 、Ｒ ２’ 、Ｒ ３ 及びＲ ３’ は独立して水素、Ｒ ２０１ 、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルカノイル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルチオ－、ヒドロキシＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アミノＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキルＮＲ ９ Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ９ 、－ＮＲ ９ Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ９ Ｒ １０ 、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ９ Ｒ １０ 、－ＮＲ ９ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、－ＯＲ’、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル及びＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシから選択され、
又はＲ １ 及びＲ ２ が共に３員の炭素環、４員～６員の炭素環若しくはアリール環、若しくはＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４員～６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し、
又はＲ ２ 及びＲ ３ が共に３員～６員の炭素環若しくはアリール環、若しくは３員～６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し、
ここで、いずれの場合も縮合したＲ １ 及びＲ ２ 若しくはＲ ２ 及びＲ ３ の環、又はＲ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ １’ 、Ｒ ２’ 若しくはＲ ３’ はＲ ２０１ 、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯＯＨ、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ４ アルキニル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ ２ ～Ｃ ４ アルカノイル、ヒドロキシＣ １ ～Ｃ ４ アルキル、（モノ－及びジ－アルキルアミノ）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル及びＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ及びＲ’は独立してＨ、Ｒ ２０１ 、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ ９ 及びＲ １０ は独立して水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）及び－Ｏ－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）から選択され、
Ａ１は、
から選択され、
Ａ３は、
から選択され、
Ｘ ５１ 、Ｘ ５２ 及びＸ ５３ は独立してＮ、ＣＲ ３１ 及びＣＲ ２０１ から選択され、
ここで、Ｘ ５１ 、Ｘ ５２ 及びＸ ５３ の少なくとも１つがＣＲ ２０１ から選択され、
Ｘ ５４ 、Ｘ ５５ 及びＸ ５６ は独立してＮ、ＣＲ ３１ 及びＣＲ ２０１ から選択され、
Ｒ ２０１ はアミノアルキル－、アルキルアミノアルキル－、ヘテロシクロアルキル－及びヒドロキシアルキル、－アルキル－Ｏ－アルキル、－アルキル－Ｓ－アルキル、－アルキル－Ｎ（アルキル）－アルキル、－アルキル－ＮＨ－アルキル、－脂肪族－Ｏ－脂肪族、－脂肪族－Ｓ－脂肪族、－脂肪族－Ｎ（脂肪族）－脂肪族、－脂肪族－ＮＨ－脂肪族、－脂肪族－Ｏ－複素環、－脂肪族－Ｓ－複素環、－脂肪族－Ｎ（脂肪族）－複素環、－脂肪族－ＮＨ－複素環、－アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）ハロアルキル、－アルキル－ＮＲ ９ Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨハロアルキル、－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ９ ハロアルキル、－アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）ハロアルキル、－アルキル－ＮＲ ９ Ｃ（Ｏ）脂肪族、－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ脂肪族、－アルキル－ＮＲ ９ Ｃ（Ｏ）脂肪族、－アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）脂肪族、－置換アルキル－Ｎ（Ｒ ９ ）－置換アルキル、アルキル－ヘテロアリール、－アルキル－Ｏ－ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキル－複素環及び－Ｎ（脂肪族） ２ から選択され、
Ｒ ２０２ はアリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール及びヘテロアリール基はＲ ２０１ で置換され、
Ｒ ４ 、Ｒ ５ 及びＲ ６ は独立して水素、ハロゲン、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルカノイル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ３ ）、－ＣＯＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ９ ） ２ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ９ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ 、ニトロ、ヒドロキシル、フェニル、５員又は６員のヘテロアリール、シアノ、アミノ及びＣ １ ～Ｃ ６ アルキルから選択され、
Ｒ ８ 及びＲ ８’ は水素であり、
Ｘ １１ はＮ又はＣＲ １１ であり、
Ｘ １２ はＮ又はＣＲ １２ であり、
Ｘ １３ はＮ又はＣＲ １３ であり、
Ｘ １４ はＮ又はＣＲ １４ であり、
ここで、Ｘ １１ 、Ｘ １２ 、Ｘ １３ 及びＸ １４ のうち２つ以下がＮであり、
Ｒ １２ 及びＲ １３ の一方がＲ ３２ であり、他方がＲ ３１ 又はＲ ３２ であり、
Ｒ １３ 及びＲ ３２ がＡ環上に存在しない場合、Ｒ １２ はＲ ３２ であり、
Ｒ １２ 及びＲ ３２ がＡ環上に存在しない場合、Ｒ １３ はＲ ３２ であり、
Ｒ ３１ は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、－ＣＯＯＨ、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルカノイル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルオキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ チオアルキル、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキルＮＲ ９ Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ９ Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ Ｒ ９ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ９ Ｒ １０ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ９ 及び－Ｃ（ＮＲ ９ ）ＮＲ ９ Ｒ １０ から独立して選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル及びＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシ以外のＲ ３１ はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ９ Ｒ １０ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシ、フェニル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４員～７員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、いずれの場合もフェニル又は４員～７員の複素環はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルカノイル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、（モノ－及びジ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルアミノ）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルエステル、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル及びＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ ３２ はアリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリール基はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルカノイル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルエステル、（モノ－及びジ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルアミノ）Ｃ ０ ～Ｃ ２ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、ヒドロキシＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキル－複素環、－Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキル－ヘテロアリール、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシ及びＲ ２０１ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、
Ｒ １１ 、Ｒ １４ 及びＲ １５ は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、－Ｏ（ＰＯ）（ＯＲ ９ ） ２ 、－（ＰＯ）（ＯＲ ９ ） ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル（アリール）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル（シクロアルキル）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル（複素環）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル（ヘテロアリール）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル（アリール）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル（シクロアルキル）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル（複素環）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル（ヘテロアリール）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ６ チオアルキルを含むチオアルキル、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（モノ－及びジ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルアミノ）、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルコキシ（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル及びＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシから選択され、
Ｌは、
であり、
Ｌ３は－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｒ ２５ 、Ｒ ２６ 、Ｒ ２７ 及びＲ ２８ は独立してハロゲン及びＣ １ ～Ｃ ６ アルキルから選択される）。
項４
任意に薬学的に許容可能な担体中の式：
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ、プロドラッグ若しくは単離異性体（式中、
ＡはＡ１及びＡ３から選択され、
ＢはＢ１、Ｂ２及びＢ３から選択され、
ＣはＣ１及びＣ４から選択され、
ここで、ＡがＡ３であるか、又はＣがＣ４であり、
Ｃ１は、
であり、
Ｑ １ はＣ（Ｒ １ Ｒ １’ ）であり、
Ｑ ２ はＣ（Ｒ ２ Ｒ ２’ ）であり、
Ｑ ３ はＣ（Ｒ ３ Ｒ ３’ ）であり、
Ｘ １ はＮ、ＣＨ又はＣＺであり、
Ｘ ２ はＣＨ又はＣＺであり、
ここで、Ｘ １ はＬ３に直接結合し、Ｘ ２ はＬに直接結合し、
ＺはＦ、Ｃｌ、ＮＨ ２ 、ＣＨ ３ 、ＣＨ ２ Ｄ、ＣＨＤ ２ 又はＣＤ ３ であり、
Ｃ４は、
から選択され、
ｑは０、１、２又は３であり、
ｒは１、２又は３であり、
Ｒ １ 、Ｒ １’ 、Ｒ ２ 、Ｒ ２’ 、Ｒ ３ 及びＲ ３’ は独立して水素、Ｒ ２０１ 、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルカノイル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルチオ－、ヒドロキシＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アミノＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキルＮＲ ９ Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ９ 、－ＮＲ ９ Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ９ Ｒ １０ 、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ９ Ｒ １０ 、－ＮＲ ９ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、－ＯＲ’、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル及びＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシから選択され、
又はＲ １ 及びＲ ２ が共に３員の炭素環、４員～６員の炭素環若しくはアリール環、若しくはＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４員～６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し、
又はＲ ２ 及びＲ ３ が共に３員～６員の炭素環若しくはアリール環、若しくは３員～６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し、
ここで、いずれの場合も縮合したＲ １ 及びＲ ２ 若しくはＲ ２ 及びＲ ３ の環、又はＲ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ １’ 、Ｒ ２’ 若しくはＲ ３’ はＲ ２０１ 、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯＯＨ、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ４ アルキニル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ ２ ～Ｃ ４ アルカノイル、ヒドロキシＣ １ ～Ｃ ４ アルキル、（モノ－及びジ－アルキルアミノ）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル及びＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ及びＲ’は独立してＨ、Ｒ ２０１ 、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ ９ 及びＲ １０ は独立して水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）及び－Ｏ－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）から選択され、
Ａ１は、
から選択され、
Ａ３は、
から選択され、
Ｘ ５１ 、Ｘ ５２ 及びＸ ５３ は独立してＮ、ＣＲ ３１ 及びＣＲ ２０１ から選択され、
ここで、Ｘ ５１ 、Ｘ ５２ 及びＸ ５３ の少なくとも１つがＣＲ ２０１ から選択され、
Ｒ ２０１ はアミノアルキル－、アルキルアミノアルキル－、ヘテロシクロアルキル－及びヒドロキシアルキル、－アルキル－Ｏ－アルキル、－アルキル－Ｓ－アルキル、－アルキル－Ｎ（アルキル）－アルキル、－アルキル－ＮＨ－アルキル、－脂肪族－Ｏ－脂肪族、－脂肪族－Ｓ－脂肪族、－脂肪族－Ｎ（脂肪族）－脂肪族、－脂肪族－ＮＨ－脂肪族、－脂肪族－Ｏ－複素環、－脂肪族－Ｓ－複素環、－脂肪族－Ｎ（脂肪族）－複素環、－脂肪族－ＮＨ－複素環、－アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）ハロアルキル、－アルキル－ＮＲ ９ Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨハロアルキル、－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ９ ハロアルキル、－アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）ハロアルキル、－アルキル－ＮＲ ９ Ｃ（Ｏ）脂肪族、－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ脂肪族、－アルキル－ＮＲ ９ Ｃ（Ｏ）脂肪族、－アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）脂肪族、－置換アルキル－Ｎ（Ｒ ９ ）－置換アルキル、アルキル－ヘテロアリール、－アルキル－Ｏ－ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキル－複素環及び－Ｎ（脂肪族） ２ から選択され、
Ｒ ４ 、Ｒ ５ 及びＲ ６ は独立して水素、ハロゲン、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルカノイル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ３ ）、－ＣＯＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ９ ） ２ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ９ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ 、ニトロ、ヒドロキシル、フェニル、５員又は６員のヘテロアリール、シアノ、アミノ及びＣ １ ～Ｃ ６ アルキルから選択され、
Ｒ ８ 及びＲ ８’ は水素であり、
Ｘ １１ はＮ又はＣＲ １１ であり、
Ｘ １２ はＮ又はＣＲ １２ であり、
Ｘ １３ はＮ又はＣＲ １３ であり、
Ｘ １４ はＮ又はＣＲ １４ であり、
ここで、Ｘ １１ 、Ｘ １２ 、Ｘ １３ 及びＸ １４ のうち２つ以下がＮであり、
Ｒ １２ 及びＲ １３ の一方がＲ ３２ であり、他方がＲ ３１ 又はＲ ３２ であり、
Ｒ １３ 及びＲ ３２ がＡ環上に存在しない場合、Ｒ １２ はＲ ３２ であり、
Ｒ １２ 及びＲ ３２ がＡ環上に存在しない場合、Ｒ １３ はＲ ３２ であり、
Ｒ ３１ は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、－ＣＯＯＨ、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルカノイル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルオキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ チオアルキル、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキルＮＲ ９ Ｒ １０ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ９ Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ Ｒ ９ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ９ Ｒ １０ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ９ 及び－Ｃ（ＮＲ ９ ）ＮＲ ９ Ｒ １０ から独立して選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル及びＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシ以外のＲ ３１ はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ９ Ｒ １０ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシ、フェニル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４員～７員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、いずれの場合もフェニル又は４員～７員の複素環はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルカノイル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、（モノ－及びジ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルアミノ）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルエステル、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル及びＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ ３２ はアリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリール基はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルカノイル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルエステル、（モノ－及びジ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルアミノ）Ｃ ０ ～Ｃ ２ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、ヒドロキシＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキル－複素環、－Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキル－ヘテロアリール、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシ及びＲ ２０１ から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、
Ｒ １１ 、Ｒ １４ 及びＲ １５ は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、－Ｏ（ＰＯ）（ＯＲ ９ ） ２ 、－（ＰＯ）（ＯＲ ９ ） ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル（アリール）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル（シクロアルキル）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル（複素環）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル（ヘテロアリール）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル（アリール）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル（シクロアルキル）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル（複素環）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル（ヘテロアリール）、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ６ チオアルキルを含むチオアルキル、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（モノ－及びジ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルアミノ）、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルコキシ（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル及びＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシから選択され、
Ｌは、
であり、
Ｒ １７ は水素であり、
Ｒ １８ 及びＲ １８’ は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル及びメチルから選択され、
ｍは０、１、２又は３であり、
Ｌ３は－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｂ１はヘテロアリール、アリール、ビフェニル、単環式又は二環式の炭素環、ホウ素、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有し、１つの環当たり４個～８個の環原子からなる単環式、二環式又は三環式の複素環基、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル又はＣ ２ ～Ｃ ６ アルキニルであり、いずれの場合もＢ１はＲ ３３ 、Ｒ ３４ 、Ｒ ３５ 及びＲ ３６ から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ ３３ はハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルカノイル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキルＮＲ ９ Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ Ｒ ９ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）＝ＮＨＲ ２１ 、ＳＦ ５ 、ＪＣ（Ｒ ９ ）＝ＮＲ ２１ 及びＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシから独立して選択され、
Ｒ ３４ はニトロ、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ ～Ｃ ６ チオアルキル、－ＪＣ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル、－ＪＢ（ＯＨ） ２ 、－ＪＣ（Ｏ）ＮＲ ９ Ｒ ２３ 、－ＪＯＳＯ ２ ＯＲ ２１ 、－ＪＣ（Ｏ）（ＣＨ ２ ） １～４ Ｓ（Ｏ）Ｒ ２１ 、－Ｏ（ＣＨ ２ ） １～４ Ｓ（Ｏ）ＮＲ ２１ Ｒ ２２ 、－ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ２１ ）（ＯＲ ２２ ）、－ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ ２１ ）（ＯＲ ２２ ）、－ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ２１ ）Ｒ ２２ 、－ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ ２１ ）Ｒ ２２ 、－ＪＯＰ（Ｏ）Ｒ ２１ Ｒ ２２ 、－ＪＰ（Ｏ）Ｒ ２１ Ｒ ２２ 、－ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ ２１ ）（ＯＲ ２２ ）、－ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ ２１ ）（Ｒ ２２ ）、－ＪＳＰ（Ｏ）（Ｒ ２１ ）（Ｒ ２２ ）、－ＪＮＲ ９ Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ ２１ ）（ＮＨＲ ２２ ）、－ＪＮＲ ９ Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ２１ ）（ＮＨＲ ２２ ）、－ＪＮＲ ９ Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ２１ ）（ＯＲ ２２ ）、－ＪＣ（Ｓ）Ｒ ２１ 、－ＪＮＲ ２１ ＳＯ ２ Ｒ ２２ 、－ＪＮＲ ９ Ｓ（Ｏ）ＮＲ １０ Ｒ ２２ 、－ＪＮＲ ９ ＳＯ ２ ＮＲ １０ Ｒ ２２ 、－ＪＳＯ ２ ＮＲ ９ ＣＯＲ ２２ 、－ＪＳＯ ２ ＮＲ ９ ＣＯＮＲ ２１ Ｒ ２２ 、－ＪＮＲ ２１ ＳＯ ２ Ｒ ２２ 、－ＪＣ（Ｏ）ＮＲ ２１ ＳＯ ２ Ｒ ２２ 、－ＪＣ（ＮＨ ２ ）＝ＮＲ ２２ 、－ＪＣＨ（ＮＨ ２ ）ＮＲ ９ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２２ 、－ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ ２１ Ｒ ２２ 、－ＪＮＲ ２１ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２２ 、－ＪＮＲ ２１ ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２２ 、－（ＣＨ ２ ） １～４ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２１ Ｒ ２２ 、－ＪＣ（Ｏ）Ｒ ２４ Ｒ ３０ 、－ＪＮＲ ９ Ｃ（Ｏ）Ｒ ２１ 、－ＪＣ（Ｏ）Ｒ ２１ 、－ＪＮＲ ９ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １０ Ｒ ２２ 、－ＣＣＲ ２１ 、－（ＣＨ ２ ） １～４ ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ ＯＲ ２１ 及び－ＪＣ（Ｏ）ＯＲ ２３ から独立して選択され、いずれの場合もＲ ３４ は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、－Ｂ（ＯＨ） ２ 、－Ｓｉ（ＣＨ ３ ） ３ 、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＲ ９ Ｒ １０ 、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ） ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、－Ｃ ０ ～Ｃ ２ アルキル（モノ－及びジ－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルアミノ）、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルエステル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルアミノ、Ｃ １ ～Ｃ ４ ヒドロキシルアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル及びＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ ３５ はナフチル、ナフチルオキシ、インダニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する（４員～７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有し、各環中に４個～８個の環原子を含有する二環式複素環から独立して選択され、いずれの場合もＲ ３５ はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルを含むアルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルエステル、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）、－ＳＯ ２ Ｒ ９ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ ３６ はテトラゾリル、（フェニル）Ｃ ０ ～Ｃ ２ アルキル、（フェニル）Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、フェノキシ、並びにＮ、Ｏ、ホウ素、Ｓｉ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロアリールから独立して選択され、いずれの場合もＲ ３６ はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルを含むアルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルを含むアルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルエステル、－Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）、－ＳＯ ２ Ｒ ９ 、－ＯＳｉ（ＣＨ ３ ） ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、－Ｓｉ（ＣＨ ３ ） ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｊは共有結合、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキレン、－ＯＣ １ ～Ｃ ４ アルキレン、Ｃ ２ ～Ｃ ４ アルケニレン及びＣ ２ ～Ｃ ４ アルキニレンから独立して選択され、
Ｒ ２１ 及びＲ ２２ は独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、（フェニル）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員～８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキルから選択され、各Ｒ ２１ 及びＲ ２２ は任意に置換されてもよく、
又はＲ ２１ 及びＲ ２２ が共に炭素環若しくは複素環を形成してもよく、
Ｒ ２３ は、いずれの場合にもＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、（アリール）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、（フェニル）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員～８員の複素環）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ ２３ は任意に置換されてもよく、
Ｒ ２４ 及びＲ ３０ は、それらが付着する窒素と共に４員～７員の単環式複素環、又は縮合環、スピロ環若しくは架橋環を有する６員～１０員の二環式複素環基を形成し、ここで、各環は任意に置換されてもよく、
Ｂ２は、
ａ． Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員のヘテロアリールに縮合した４員の炭素環（ここで、４－５又は４－６環系は任意に置換されてもよい）、
ｂ． （任意に置換されたアルキル）－（任意に置換されたシクロアルキル）、（任意に置換されたアルケニル）－（任意に置換されたシクロアルキル）又は（任意に置換されたアルキニル）－（任意に置換されたシクロアルキル）、
ｃ． ６員のアリール環に縮合した４員の炭素環（ここで、４－６環系は任意に置換されてもよい）、
ｄ． （シクロアルキル）－（任意に置換されたアリール）、（シクロアルキル）－（任意に置換されたヘテロアリール）、（シクロアルキル）－（任意に置換された複素環）、（アルキル）－アルケニル）、シクロアルキル－アルケニル、
ｅ． アルキル、アルキル（アルキニル）（いずれの場合も任意に置換されてもよい）、
から選択され、
ここで、Ｂ２はＲ ３３ 、Ｒ ３４ 、Ｒ ３５ 及びＲ ３６ から独立して選択される置換基で１回、２回、３回若しくは４回、又はそれ以上更に置換されてもよく、
Ｂ３は単環式又は二環式の炭素環、ホウ素、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有し、１つの環当たり４個～８個の環原子からなる単環式、二環式又は三環式の複素環基、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、－（Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル）（アリール）、－（Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル）（ヘテロアリール）又は－（Ｃ ０ ～Ｃ ４ アルキル）（ビフェニル）であり、いずれの場合もＢ３は少なくとも１つのＲ ２０１ で置換され、Ｒ ３３ 、Ｒ ３４ 、Ｒ ３５ 及びＲ ３６ から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される）。
項５
Ｂ１又はＢ４が、
から選択される、項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
項６
Ａ３が、
から選択される、項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
項７
Ｒ ３２ が、
から選択される、項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
項８
Ｒ ２０１ が－（ＣＨ ２ ） ｍ －Ｏ－複素環、－（ＣＨ ２ ） ｍ －ＮＨ－複素環及び－（ＣＨ ２ ） ｍ －ＮＲ ９ －複素環から選択され、ここで、ｍは０、１、２又は３である、項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
項９
Ｃ１及びＣ５が、
から選択される、項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
項１０
Ｃ４が、
から選択される、項３～８のいずれか一項に記載の化合物。
項１１
から選択される化合物。
項１２
項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
項１３
補体Ｄ因子媒介障害を治療する方法であって、治療有効量の項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその医薬組成物、又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
項１４
前記被験体がヒトである、項１３に記載の方法。
項１５
補体Ｄ因子媒介障害を治療する治療的使用のための薬剤を製造する方法であって、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬組成物を製造に使用することを特徴とする、方法。
項１６
前記被験体がヒトである、項１５に記載の方法。
項１７
補体Ｄ因子媒介障害の治療のための薬剤の調製への項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬組成物の使用。
項１８
前記被験体がヒトである、項１７に記載の使用。

Claims (21)

  1. 式：
    Figure 0007390449000760
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩
    （式中、
    Ａは、
    Figure 0007390449000761
     であり、
    Ｂは、
    Figure 0007390449000762
     であり、
    Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は、独立して、ハロゲン、任意にハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、及びハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシから選択され、
    Ｃ５は、
    Figure 0007390449000763
     であり、
    Ｌは、
    Figure 0007390449000764
     であり、
    Ｌ３は－Ｃ（Ｏ）－であり、
    Ｒ５は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ６は、任意にハロゲンで置換された－Ｃ２～Ｃ６アルカノイルであり、
    Ｒ８及びＲ８’は、水素であり、
    Ｘ１１は、ＣＲ１１であり、
    Ｘ１２は、ＣＲ１２であり、
    Ｘ１３は、ＣＲ１３であり、
    Ｘ１４は、ＣＲ１４であり、
    Ｒ １３ は、水素又はハロゲンであり、
    Ｒ１２は、
    Figure 0007390449000765
     であり、
    Ｒ１１は、水素であり、
    Ｒ１４は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである）。
  2. Ｂが、
    Figure 0007390449000766
     である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｂが、
    Figure 0007390449000767
     である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ１４が、水素である、請求項１～３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ１４が、メチルである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ１３が、水素である、請求項１～５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
  8. 補体Ｄ因子媒介障害を治療するための、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 該障害が、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、加齢黄斑変性、関節炎、喘息、アルツハイマー型認知症、筋萎縮性側索硬化症、抗体媒介性移植片拒絶反応、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、抗リン脂質症候群、非典型または典型的な溶血性尿毒症症候群、心血管疾患、寒冷凝集素症、補体３糸球体症、慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、クローン病、Ｃ３糸球体腎炎、糖尿病性網膜症、デンスデポジット病、皮膚筋炎、皮膚炎、表皮水疱症、脂肪肝、巣状分節性糸球体硬化症、地図状萎縮、糸球体腎炎、移植片対宿主病、ギランバレー症候群、溶血性貧血、化膿性汗腺炎、ＩｇＡ腎症、虚血／再灌流傷害、肝不全、肝炎、ループス腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、重症筋無力症、視神経脊髄炎、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、眼疾患、膵炎、発作性夜間血色素尿症、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、子癇前症、糸球体濾過量の低下、腎血管障害、呼吸器疾患、網膜剥離、関節リウマチ、強皮症、敗血症、志賀毒素大腸菌関連溶血性尿毒症症候群、脊髄損傷、鎌状赤血球病、外傷性脳損傷、および潰瘍性大腸炎から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 該疾障害が、ＩｇＡ腎症である、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
  11. 該障害が、加齢黄斑変性又は地図状萎縮である、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
  12. 該障害が、ループス腎炎である、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
  13. 該障害が、重症筋無力症である、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
  14. 該障害が、糸球体濾過量の低下である、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
  15. 該障害が、腎血管障害である、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
  16. 該障害が、鎌状赤血球病である、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
  17. 該障害が、補体３糸球体症である、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
  18. 該障害が、Ｃ３糸球体腎炎又はデンスデポジット病である、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
  19. 該障害が、視神経脊髄炎である、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
  20. 該障害が、非典型溶血性尿毒症症候群である、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
  21. 該障害が、発作性夜間血色素尿症である、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
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