CN111592557A - 一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的一步法环保制备方法 - Google Patents

一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的一步法环保制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种7‑氨基‑3‑乙烯基头孢烷酸的一步法环保制备方法，包括如下步骤：A、取非质子性有机溶剂与水混匀，加入D‑7‑ACA和碱剂A，溶解后加入氯铬酸吡啶或戴斯马丁高碘喃；B、取甲基三苯基溴化膦添加到非质子性有机溶剂中，溶解后加入上步所得反应溶液，缓慢滴加碱剂B，反应得含有目标产物盐的溶液；C、上步所得反应体系调节pH至3.5～4.5，析出固体，过滤，洗涤，干燥，即得。本发明研发的制备工艺具有对环境友好、原子利用率高、副产物少、生产效率高、生产成本低等诸多技术优势。

Description

一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的一步法环保制备方法
技术领域
本发明涉及化工合成相关技术，属于头孢类抗生素中间体的医药合成领域。
背景技术
目前文献与专利报道合成7-AVCA的方法，主要是有如下3种工艺路线：(1)以青霉素G钾盐为原料,经酯化、开环、扩环、Wittig反应等系列反应合成；(2)以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料,经硅烷化保护、碘代、无水条件下进行Wittig反应合成:(3)以7-苯乙酰氨基-3氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料,经季膦化Wittig反应制得7-苯乙酰氨基-3乙烯基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GVNE)，GVNE脱除羧基和氨基保护基制得。
路线(1)尽管原料便宜易得,但是步骤多、收率低、环境污染严重。路线(2)反应条件苛刻、工业操作不宜控制,两条路线都难以实现产业化。路线(3)以GCLE为起始原料条件温和，是目前我国已经工业化的合成路线，然而由于GCLE分子量较7-AVCA大很多，制备时会有两个较大基团脱去，生成大量副产物，原子利用率低，质量收率很低，导致了生产成本的增加。另外，用GCLE制得中间体GVNE再水解侧链生成7-AVCA，需经过卤代、季膦化、乙烯基化、酸解、酶解等工序，工艺操作复杂，废水废液产生量大。
Yamanaka报道了以7-ACA为起始原料合成7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸二苯甲酯的2条途径。(1)7-ACA在低温强碱作用下,将C-3位乙酰氧甲基水解，得到去乙酰7-ACA。去乙酰7-ACA与水杨醛和Ph2CN2反应保护C-7位氨基和C-4位羧基后,C-3位羟基进行氯代，再与NaI、三苯基磷和甲醛等在碱性条件下进行Wittig反应，在C-3位生成乙烯基。然后在浓盐酸作用下,亚胺键断裂脱除C-7位上的邻羟基苯亚胺侧链保护基，得到7-AVCA的二苯甲酯，而后水解生成7-AVCA。(2)7-ACA在低温下碱解制备成去乙酰7-ACA，然后分别与苯乙酸、三氯氧膦和Ph2CN2反应，采用苯乙酰基和二苯甲基分别保护去乙酰7-ACA的C-7位氨基和C-4位羧基。然后将C-3位上羟基溴代，再经Wittig反应生成双键。利用亚胺-氯法脱除C-7位苯乙酰基保护后生成7-AVCA二苯甲酯，而后水解生成7-AVCA。以7-ACA为起始原料的合成路线操作步骤较多，方法较复杂，试剂毒性较大，易造成环境污染，因此该合成路线目前的实际应用价值不大，无法工业生产。
以青霉素G钾盐为原料，首先对其羧基保护后，用过氧乙酸氧化形成青霉素亚枫酯，经开环、扩环、Wittig反应等系列反应合成中间物，经氯化、醚化裂解后得到7-氨基-3-乙烯基头孢烷酯，最后还原为氨基水解制得7-AVCA。此方法合成路线长，操作步骤多，产品纯度不高，难以工业化使用。
专利W02007013043A2公开了一种以GCLE为起始原料制备7-AVCA的方法,分两大步进行:步骤1,在丙酮溶剂中GCLE与碘化钠和三苯基磷反应制备膦盐,然后加入二氯甲烷溶剂、甲醛溶液,在碱作用下生成7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯(GVNE),加甲醇结晶得到GVNE中间体,摩尔收率约74％；步骤2,GVNE在苯酚作用下脱去4位羧基保护，再在水溶液中用青霉素酰化酶裂解脱去7位的苯乙酰基得到7-AVCA,纯度99.4％，摩尔收率约85％，两步总摩尔收率约63％，该过程基本代表了一种当前众所周知的合成路线。膦盐与甲醛在碱的作用下乙烯基化制备GVNE,但是该过程一直在强碱环境下进行,β内酰胺环易水解，选择性差，副产物多，反应转化率低，生成的GVNE纯度差,必须要经过一-步结晶提纯才能用于制备质量合格的7-AVCA:该工艺的另一个缺点是使用到的昂贵的碘化钠与过量甲醛无法回收利用，而且仅GVNE制备过程中就需要使用到三种有机溶剂，容易造成浪费及环境污染。
专利CN103923104公开了一种由GCLE为起始原料制备7-AVCA的方法，它是GCLE、碘化钠、三苯基磷、甲醛溶液在二氯甲烷、丙酮和水的混合体系中，同时发生季膦化和乙烯基化生成GVNE，反应结束后分离得到含有碘化钠和甲醛的水相可以用于下批次的重复套用。该工艺虽然解决了碘化钠、甲醛回收利用的问题，但是随着套用的次数增大，副反应逐渐增多，产品纯度差，结晶得到的GVNE纯度不到98％，水相套用5次后得到GVNE纯度更是降低到了96％。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的一步法环保制备方法。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下。
一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的一步法环保制备方法，该方法包括如下步骤：
A、取6-10重量份非质子性有机溶剂与1～1.2重量份水混匀，加入1重量份D-7-ACA和碱剂A，溶解后加入氯铬酸吡啶或戴斯马丁高碘喃，控温-30～30℃，反应1～5小时，备用；其中，氯铬酸吡啶或戴斯马丁高碘喃的摩尔用量为D-7-ACA的1～3倍；
B、取甲基三苯基溴化膦添加到非质子性有机溶剂中，溶解后加入上步所得反应溶液，然后控温-30～30℃控时1～3小时缓慢滴加碱剂B，反应得含有目标产物盐的溶液；其中，碱剂B的摩尔用量为D-7-ACA的1～1.3倍；
C、上步所得反应体系调节pH至3.5～4.5，析出固体，过滤，洗涤，干燥，即得。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤A中，所述非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲苯。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤A中，所述非质子性有机溶剂为乙腈，其用量为8重量份。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤A中，所述碱剂A为二乙胺、三乙胺、四甲基胍、乙醇钠、氢氧化钠中的一种或几种，其摩尔用量比为D-7-ACA的1～1.5倍。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤B中，所述甲基三苯基溴化膦的摩尔用量比为D-7-ACA的1～5倍。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤B中，所述非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲苯，其重量用量比例是甲基三苯基溴化膦的1～5倍。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤B中，所述碱剂B选自K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH，其重量用量比例为D-7-ACA的1～1.3倍。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤C中，体系酸碱度调节采用浓度为0.5～1.5mol/L的盐酸。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤C中，洗涤操作采用甲醇溶液，其中甲醇与水的体积比例为1/1～3/1。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明提供的7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸制备工艺具有对环境友好、原子利用率高、副产物少、生产效率高、生产成本低等诸多实质技术进步性。
本发明采用一步法合成工艺，无需基团保护和脱保护等步骤，较现有多步法合成工艺简单；本发明通过改造D-7-ACA合成7-AVCA的方法，原子利用率高，符合绿色化学的需要；本发明的制备路线转化率高，目标产物纯度高；本发明使用溶剂单一，利于回收利用，产生的废水量少，降低了三废处理难度；本发明研发的合成路线在国内外没有相关专利及文献报道，具有开拓性的技术创新价值。
附图说明
图1是本发明的反应原理示意图。
具体实施方式
以下实施例详细说明了本发明。本发明所使用的各种原料及各项设备均为常规市售产品，均能够通过市场购买直接获得。
在以下实施例的描述中，为了说明而不是为了限定，提出了诸如特定系统结构、技术之类的具体细节，以便透彻理解本申请实施例。然而，本领域的技术人员应当清楚，在没有这些具体细节的其它实施例中也可以实现本申请。在其它情况中，省略对众所周知的系统、装置、电路以及方法的详细说明，以免不必要的细节妨碍本申请的描述。
应当理解，当在本申请说明书和所附权利要求书中使用时，术语“包括”指示所描述特征、整体、步骤、操作、元素和/或组件的存在，但并不排除一个或多个其它特征、整体、步骤、操作、元素、组件和/或其集合的存在或添加。
还应当理解，在本申请说明书和所附权利要求书中使用的术语“和/或”是指相关联列出的项中的一个或多个的任何组合以及所有可能组合，并且包括这些组合。
如在本申请说明书和所附权利要求书中所使用的那样，术语“如果”可以依据上下文被解释为“当...时”或“一旦”或“响应于确定”或“响应于检测到”。类似地，短语“如果确定”或“如果检测到[所描述条件或事件]”可以依据上下文被解释为意指“一旦确定”或“响应于确定”或“一旦检测到[所描述条件或事件]”或“响应于检测到[所描述条件或事件]”。
另外，在本申请说明书和所附权利要求书的描述中，术语“第一”、“第二”、“第三”等仅用于区分描述，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
在本申请说明书中描述的参考“一个实施例”或“一些实施例”等意味着在本申请的一个或多个实施例中包括结合该实施例描述的特定特征、结构或特点。由此，在本说明书中的不同之处出现的语句“在一个实施例中”、“在一些实施例中”、“在其他一些实施例中”、“在另外一些实施例中”等不是必然都参考相同的实施例，而是意味着“一个或多个但不是所有的实施例”，除非是以其他方式另外特别强调。术语“包括”、“包含”、“具有”及它们的变形都意味着“包括但不限于”，除非是以其他方式另外特别强调。
本发明涉及的氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVCA)，其化学名称：7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸；7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；7-AVCA；7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸。其英文名为：7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylicacid；(6R,7R)-7-ammonio-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate；(6R,7R)-7-Amino-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid。其化学式为：
Figure BDA0002484386890000061
7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸是合成第三代头孢菌素头孢克圬、头孢地尼的关键中间体，头孢克肟、头孢地尼均为口服用头孢抗生素，抗菌活性强，抗菌范围广，拥有良好的市场需求。
实施例1
A液：250ml四口瓶加入D-7-ACA11.51g，加入乙腈80ml，水11.5ml，控温25℃，加入四甲基胍6.33g溶解，溶清后加入P.C.C 10.78g常温反应2h，留存备用。
B液：250ml四口瓶加入甲基三苯基溴化膦35.72g，加入100ml乙腈，25℃搅拌溶解，留存备用。
合料：控温25℃，将B液缓慢加入A液中，滴加1mol/L碳酸钾溶液50ml，控制pH 7-9，加完后反应1.5h。反应完毕用1mol/L盐酸调节pH＝4左右，用时2h，降温析晶，过滤，滤饼用60％甲醇水冲洗，40℃真空干燥，得白色固体11.00g，收率95.6％，纯度99.5％(HPLC)。
实施例2
A液：250ml四口瓶加入D-7-ACA11.51g，加入乙腈100ml，水12ml，控温-25℃，加入乙醇钠3.50g溶解，溶清后加入P.C.C 11.00g常温反应2h，留存备用。
B液：250ml四口瓶加入甲基三苯基溴化膦39.29g，加入100ml乙腈，25℃搅拌溶解，留存备用。
合料：控温-25℃，将B液缓慢加入A液中，滴加1mol/L氢氧化钠溶液50ml，控制pH7-9，加完后反应1.5h。反应完毕用1.5mol/L盐酸调节pH＝4左右，40℃减压蒸馏，除去部分溶剂，加70％甲醇水50ml，降温析晶2h，过滤，滤饼用60％甲醇水冲洗，40℃真空干燥，得白色固体10.86g，收率94.35％，纯度99.4％(HPLC)。
实施例3
A液：250ml四口瓶加入D-7-ACA11.51g，加入二氯甲烷70ml，水11.5ml，控温10℃，加入四甲基胍6.33g溶解，溶清后加入DMP21.21 g常温反应2h，留存备用。
B液：250ml四口瓶加入甲基三苯基溴化膦35.72g，加入120二氯甲烷，10℃搅拌溶解，留存备用。
合料：控温10℃，将B液缓慢加入A液中，滴加1mol/L氢氧化钾溶液50ml，控制pH 7-9，加完后反应1.5h。反应完毕用0.5mol/L盐酸调节pH＝4左右，40℃减压蒸馏，除去部分溶剂，加入60％甲醇水50ml，降温析晶2h，过滤，滤饼用60％甲醇水冲洗，40℃真空干燥，得白色固体10.88g，收率94.53％，纯度99.1％(HPLC)。
实施例4
A液：250ml四口瓶加入D-7-ACA11.51g，加入二氯甲烷110ml，水13.8ml，控温-10℃，加入三乙胺5.16g溶解，溶清后加入P.C.C 10.78g常温反应2h，留存备用。
B液：250ml四口瓶加入甲基三苯基溴化膦35.72g，加入130ml二氯甲烷，-10℃搅拌溶解，留存备用。
合料：控温-10℃，将B液缓慢加入A液中，滴加1mol/L碳酸钾溶液65ml，控制pH7-9，加完后反应1.5h。反应完毕用1.2mol/L盐酸调节pH＝3.5左右，40℃减压蒸馏，除去部分溶剂，加入60％甲醇水50ml，降温析晶2h，过滤，滤饼用75％甲醇水冲洗，40℃真空干燥，得白色固体10.61g，收率92.18％，纯度99.6％(HPLC)。
实施例5
A液：250ml四口瓶加入D-7-ACA11.51g，加入甲苯110ml，水12ml，控温25℃，加入四甲基胍6.65g溶解，溶清后加入P.C.C 11.858g常温反应2h，留存备用。
B液：250ml四口瓶加入甲基三苯基溴化膦35.72g，加入100ml乙腈，25℃搅拌溶解，留存备用。
合料：控温25℃，将B液缓慢加入A液中，滴加1mol/L碳酸钾溶液50ml，控制pH 7-9，加完后反应1.5h。反应完毕用1mol/L盐酸调节pH＝4.5左右，40℃减压蒸馏，除去部分溶剂，加入60％甲醇水50ml，降温析晶2h，过滤，滤饼用50％甲醇水冲洗，40℃真空干燥，得白色固体11.06g，收率96.1％，纯度99.4％(HPLC)。
以上所述实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的一步法环保制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
A、取6～10重量份非质子性有机溶剂与1～1.2重量份水混匀，加入1重量份D-7-ACA和碱剂A，溶解后加入氯铬酸吡啶或戴斯马丁高碘喃，控温-30～30℃，反应1～5小时，备用；其中，氯铬酸吡啶或戴斯马丁高碘喃的摩尔用量为D-7-ACA的1～3倍；
B、取甲基三苯基溴化膦添加到非质子性有机溶剂中，溶解后加入上步所得反应溶液，然后控温-30～30℃控时1～3小时缓慢滴加碱剂B，反应得含有目标产物盐的溶液；其中，碱剂B的摩尔用量为D-7-ACA的1～1.3倍；
C、上步所得反应体系调节pH至3.5～4.5，析出固体，过滤，洗涤，干燥，即得。
2.根据权利要求1所述的一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的一步法环保制备方法，其特征在于：步骤A中，所述非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲苯。
3.根据权利要求1所述的一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的一步法环保制备方法，其特征在于：步骤A中，所述非质子性有机溶剂为乙腈，其用量为8重量份。
4.根据权利要求1所述的一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的一步法环保制备方法，其特征在于：步骤A中，所述碱剂A为二乙胺、三乙胺、四甲基胍、乙醇钠、氢氧化钠中的一种或几种，其摩尔用量比为D-7-ACA的1～1.5倍。
5.根据权利要求1所述的一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的一步法环保制备方法，其特征在于：步骤B中，所述甲基三苯基溴化膦的摩尔用量比为D-7-ACA的1～5倍。
6.根据权利要求1所述的一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的一步法环保制备方法，其特征在于：步骤B中，所述非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲苯，其重量用量比例是甲基三苯基溴化膦的1～5倍。
7.根据权利要求1所述的一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的一步法环保制备方法，其特征在于：步骤B中，所述碱剂B选自K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH，其重量用量比例为D-7-ACA的1～1.3倍。
8.根据权利要求1所述的一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的一步法环保制备方法，其特征在于：步骤C中，体系酸碱度调节采用浓度为0.5～1.5mol/L的盐酸。
9.根据权利要求1所述的一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的一步法环保制备方法，其特征在于：步骤C中，洗涤操作采用甲醇溶液，其中甲醇与水的体积比例为1/1～3/1。
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