CN104844623A - 一种高纯度7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的合成方法 - Google Patents

一种高纯度7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种高纯度7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的合成方法，该方法以脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)为起始原料，经过氧化、与乙基三苯基溴化磷反应生成7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸。本发明工艺简单、成本低、产品收率高且纯度在99％以上，适合工业化生产。

Description

一种高纯度7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种高纯度7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的合成方法。
背景技术
头孢丙烯(Cefprozil)为第二代新型头孢菌素类抗生素，由美国百时美施贵宝公司研制，与1992年12月获得FDA批准上市。头孢丙烯是FDA批准的第一个用于儿童治疗的口服头孢菌素抗生素。头孢丙烯由于安全性好，近年来市场份额在不断增长。7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸是头孢丙烯制备时最关键的中间体，一直以来制约着头孢丙烯的产量和成本。
结合国内外文献资料和专利报道，合成7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸工艺路线有两种起始原料，7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸(GCLE)和7-氨基头孢烷酸(7-ACA)。专利文献一种头孢丙烯的制备方法(CN201010568994.9)中描述了以GCLE为起始原料，经碘代、witting反应生成GPRE，在五氯化磷、吡啶条件下脱保护生成APRE，然后在三氯化铝或三氟乙酸的作用下脱保护生成头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸，从GCLE到头孢丙烯母核收率在65％左右。反应路线(1)如下：
一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法(CN200710093818.2)中记载了以7-ACA为起始原料，经硅烷化保护、碘代、witting反应、脱保护生成头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸，收率在77～80％，产品纯度在95％左右。反应路线(2)如下：
路线(1)和路线(2)都需大量有机溶剂，废液难回收、污染大；路线(1)操作复杂，收率低，路线(2)需无水反应操作条件苛刻，且所得产品纯度较差，只有95％。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种采用脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)为原料制备高纯度7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的方法，该方法工艺简单、成本低、适宜工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种高纯度7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的合成方法，步骤如下：
(1)在水中，于0～20℃温度下将脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)加碱溶解，加入适量助催化剂，在催化量的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)作用下与氧化试剂反应，反应完成后，加酸调pH至3～4，结晶得式(I)所示化合物；
(2)式(I)所示化合物在溶剂中、经过硅烷化保护后与乙基三苯基溴化磷反应，之后经脱保护得到头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸；
根据本发明优选的，步骤(1)中：溶解脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)所用的溶剂为水，水与脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)的用量比(v/m)为(1～40):1，优选为(4～10)：1；
根据本发明优选的，步骤(1)中：溶解脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)所用碱为溶解量的氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或其所配制的溶液，特别优选质量分数5～10％的碳酸氢钠溶液；
根据本发明优选的，步骤(1)中所述脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)溶解温度为0～20℃；进一步优选0～10℃；
根据本发明优选的，步骤(1)中所述助催化剂为溴化钠或溴化钾；其用量与脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)的摩尔比为(0.1～10)：1；
根据本发明优选的，步骤(1)中所述氧化试剂为次氯酸钙、次氯酸钾或次氯酸钠，优选次氯酸钠；其用量与脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)的摩尔比为(1～10):1，优选为(1～2):1；
根据本发明优选的，步骤(1)中调节pH所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸或甲酸，特别优选质量分数6～18％盐酸。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述的溶剂为二氯甲烷；所述硅烷化保护所用试剂为六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷或N,O-双三甲基硅基乙酰胺；所述脱保护所用试剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
根据本发明优选的，步骤(2)中，式(I)所示化合物进行硅烷化保护反应1～10小时后，降温至0～5℃，再与乙基三苯基溴化磷反应1～5小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中二氯甲烷与式(I)所示化合物的用量比(v/m)为(1～40):1，硅烷化保护所用试剂与式(I)所示化合物的摩尔比为(1～4)：1，乙基三苯基溴化磷与式(I)所示化合物的摩尔比为(1～2)：1，所用脱保护试剂为二氯甲烷用量的0.5～5倍(v/v)。
根据本发明，一个更为优选的方案如下：
一种高纯度7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的合成方法，步骤如下：
(1)式(I)化合物的制备：
向温度0～20℃的水中，加入脱乙酰-7-氨基头孢烷酸，脱乙酰-7-氨基头孢烷酸与水的质量体积比为10～25g:100mL，滴加碳酸氢钠溶液，搅拌至澄清，加入1g～11g助催化剂，0.1g～2g的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)，再加入用量与脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)的摩尔比为(1～10):1的氧化试剂，反应1～3小时，加酸溶液调pH至3～4，得式(I)所示化合物；
(2)7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的制备
将15g式(I)化合物加入60-150mL二氯甲烷中、加入与式(I)所示化合物的摩尔比为(1～4)：1的硅烷化保护试剂，反应1～10小时，降温至0～5℃，再加入25～49g乙基三苯基溴化膦，反应1～5小时后，加入30～750mL脱保护所用试剂析晶，即得。
本发明方法以脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)为起始原料，经过氧化生成式(Ⅰ)，式(Ⅰ)在溶剂中经过硅烷化保护后与乙基三苯基溴化磷反应生成头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸。反应路线如下：
与现有技术相比本发明的技术特点及优良效果如下：
1、工艺简单，步骤短；所用溶剂、试剂少，且安全环保易回收；
2、如CN2010105689949所述，从GCLE为原料合成头孢丙烯母核的摩尔收率在65％；如CN201010568994.9所述，从7-ACA为原料合成头孢丙烯母核的摩尔收率在77％，产品纯度在95％；而本发明收率高且纯度高，从D-7-ACA为原料合成头孢丙烯母核的摩尔收率在80％以上，纯度在99％以上，且原材料便宜，成本更低廉。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应该被理解为对本发明保护范围构成限制。所述的室温是指10℃～30℃，所述浓度％是指质量百分比。
实施例1、
(1)式(I)化合物的制备：
水100mL，降温至0～10℃，搅拌下加入脱乙酰-7-氨基头孢烷酸20g，滴加质量分数10％碳酸氢钠溶液，搅拌至澄清，加入4.5g溴化钠，0.9g 2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)，滴加质量分数10.2％次氯酸钠溶液66ml，反应2小时，加入质量分数9％盐酸溶液调pH至3.2，得产品18.4g；
(2)7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的制备
15g式(I)化合物投入60mL二氯甲烷中，搅拌下加入16.6mL六甲基二硅氮烷，回流反应8小时，降温至0～5℃，加入27.1g乙基三苯基溴化膦，反应2小时，加入180mL甲醇析晶，得产品14.4g。总摩尔收率84.5％，纯度99.6％，其中反式异构体占7.2％。
实施例2、
(1)式(I)化合物的制备：
水80mL，降温至0～10℃，搅拌下加入脱乙酰-7-氨基头孢烷酸20g，滴加质量分数5％氢氧化钠溶液，搅拌至澄清，加入2g溴化钾，0.5g 2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)，滴加质量分数10.2％次氯酸钠溶液69mL，反应3小时，加入质量分数40％硫酸溶液调pH至3.5，得产品18.2g；
(2)7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的制备
15g式(I)化合物投入80mL二氯甲烷中，搅拌下加入32mL N,O-双三甲基硅基乙酰胺，室温反应3小时，降温至0～5℃，加入27.3g乙基三苯基溴化膦，反应3小时，加入200mL乙醇析晶，得产品14.6g。总摩尔收率84.8％，纯度99.7％，其中反式异构体占6.9％。
实施例3、
(1)式(I)化合物的制备：
水120mL，降温至0～10℃，搅拌下加入脱乙酰-7-氨基头孢烷酸20g，滴加质量分数8％碳酸钠溶液，搅拌至澄清，加入1g溴化钠，0.7g2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)，滴加质量分数8％次氯酸钙溶液80mL，反应2.5小时后，加入质量分数85％磷酸溶液调pH至3.5，得产品18g；
(2)7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的制备
15g式(I)化合物投入100mL二氯甲烷中，搅拌下加入25mL三甲基氯硅烷，回流反应7小时，降温至0～5℃，加入27.5g乙基三苯基溴化膦，反应3小时，加入150mL异丙醇析晶，得产品14.2g。总摩尔收率81.6％，纯度99.5％，其中反式异构体占7.0％。
实施例4、
(1)式(I)化合物的制备：
水150mL，降温至0～10℃，搅拌下加入脱乙酰-7-氨基头孢烷酸20g，滴加质量分数10％碳酸钾溶液，搅拌至澄清，加入8g溴化钾，1.2g 2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)，滴加浓度为质量分数9％次氯酸钾溶液75ml，反应2.5小时后，加入质量分数88％甲酸溶液调pH至3.7，得产品17.9g；
(2)7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的制备
15g式(I)化合物投入150mL二氯甲烷中，搅拌下加入42mL N,O-双三甲基硅基乙酰胺，室温反应2.5hr，降温至0～5℃，加入27.1g乙基三苯基溴化膦，反应2小时后，加入180mL甲醇析晶，得产品14.7g。总摩尔收率84.1％，纯度99.6％，其中反式异构体占6.8％。

Claims (10)

1.一种高纯度7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的合成方法，步骤如下：
(1)在水中，于0～20℃温度下将脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)加碱溶解，加入适量助催化剂，在催化量的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)作用下与氧化试剂反应，反应完成后，加酸调pH至3～4，结晶得式(I)所示化合物；
(2)式(I)所示化合物在溶剂中、经过硅烷化保护后与乙基三苯基溴化磷反应，之后经脱保护得到头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸；
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中：溶解脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)所用的溶剂为水，水与脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)的用量比(v/m)为(1～40):1，优选为(4～10)：1。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中：溶解脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)所用碱为溶解量的氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或其所配制的溶液，特别优选质量分数5～10％的碳酸氢钠溶液；所述脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)溶解温度为0～20℃；进一步优选0～10℃。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述助催化剂为溴化钠或溴化钾；其用量与脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)的摩尔比为(0.1～10)：1。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述氧化试剂为次氯酸钙、次氯酸钾或次氯酸钠，优选次氯酸钠；其用量与脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)的摩尔比为(1～10):1，优选为(1～2):1。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中调节pH所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸或甲酸，特别优选质量分数6～18％盐酸。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的溶剂为二氯甲烷；所述硅烷化保护所用试剂为六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷或N,O-双三甲基硅基乙酰胺；所述脱保护所用试剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，式(I)所示化合物进行硅烷化保护反应1～10小时后，降温至0～5℃，再与乙基三苯基溴化磷反应1～5小时。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中二氯甲烷与式(I)所示化合物的用量比(v/m)为(1～40):1，硅烷化保护所用试剂与式(I)所示化合物的摩尔比为(1～4)：1，乙基三苯基溴化磷与式(I)所示化合物的摩尔比为(1～2)：1，所用脱保护试剂为二氯甲烷用量的0.5～5倍(v/v)。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤如下：
(1)式(I)化合物的制备：
向温度0～20℃的水中，加入脱乙酰-7-氨基头孢烷酸，脱乙酰-7-氨基头孢烷酸与水的质量体积比为10～25g:100mL，滴加碳酸氢钠溶液，搅拌至澄清，加入1g～11g助催化剂，0.1g～2g的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)，再加入用量与脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)的摩尔比为(1～10):1的氧化试剂，反应1～3小时，加酸溶液调pH至3～4，得式(I)所示化合物；
(2)7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的制备
将15g式(I)化合物加入60～150mL二氯甲烷中、加入与式(I)所示化合物的摩尔比为(1～4)：1的硅烷化保护试剂，反应1～10小时，降温至0～5℃，再加入25～49g乙基三苯基溴化膦，反应1～5小时后，加入30～750mL脱保护所用试剂析晶，即得。
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