CN105693748A - 一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的合成方法 - Google Patents

一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的合成方法，属于化合物的合成领域。该方法以噻唑啉烯醇酯为原料，包括以下步骤：①一锅法，经酰化、烯胺化、溴代、环合，得7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄酯的合成方法，②一锅法，经氯代、脱C-7位的苯乙酰基，得7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄酯盐酸盐，③还原，脱除C-4位的对硝基苄基，得7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸，本发明操作简单，成本低，产品质量好，收率高，总收率达81％，适合工业化生产。

Description

一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的合成方法
技术领域
本发明属于化合物合成方法领域，具体涉及一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的合成方法。
背景技术
7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸是制备抗生素头孢克洛的关键母核，简称7-ACCA，但目前我国生产7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的工艺尚不成熟，收率低，成本高，使头孢克洛的生产受到制约。在申请公布号为CN102220403B的专利中所述的工艺路线中，所用起始原料价格贵，收率低，成本高。在申请公布号为CN103387584A、CN103694257A的专利中所述的制备方法中，所用原料贵，成本高。在申请专利号为US4064343的专利中收率低，成本高。在申请专利号为US4079181的专利中虽已公开了采用一锅法由化合物A合成化合物B，但其收率偏低，只有71％。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于提供了一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的合成方法。
本发明所采用的技术方案为：一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的合成方法，具体包括以下步骤：①一锅法：以化合物A为原料，通过酰化、烯胺化、溴代、环合，一锅法得化合物B:
②一锅法：以化合物B为原料，通过氯代、脱C-7位的苯乙酰基得化合物C:
③还原：以化合物C为原料，通过脱C-4位的对硝基苄基得化合物D:
其中，步骤①酰化反应中选用的碱为有机碱三乙胺，N-甲基吗啉，吡啶中的任意一种，优选三乙胺。
所述步骤①中化合物A：吗啉(morpholine)摩尔比为1：1～1.5，优选为1：1.1。
所述步骤①酰化反应中选用化合物A：对甲苯磺酰氯(TsCl)：三乙胺的摩尔比为1：1～1.5：1～5，优选为1：1.1：2.5。
所述步骤①溴代反应中选用的碱为N-甲基吗啉，吡啶，吗啉，优选为吗啉。
所述步骤①溴代反应中选用化合物A：溴素：吗啉为1：1～1.5：1～2，优选为1：1：1.1。
所述步骤①反应中选用的季铵盐(quaternary-N)催化剂为十二烷基三甲基氯化铵，其用量为化合物A质量的0.04～0.08倍，优选为0.06倍。
所述步骤②反应中选用的氯代和脱C-7位的苯乙酰基试剂二氯亚磷酸三苯酯。
所述步骤③反应中选用的还原剂为锌粉与混合液，化合物C与锌粉摩尔比为1：4～9，优选为1：7。
所述步骤③反应中选用的锌粉质量g：混合液体积mL比为1：1.85～2.90，优选为1：2.6。
所述步骤③混合液按体积比浓盐酸：甲醇：水为1：0.5～2：0.3～2组成，优选为浓盐酸：甲醇：水＝1:0.8:0.5。
本发明与现有技术相比优点在于：本发明操作简单，特别在B合成C的工艺中，没有废水排放，同时C合成D时生成的盐易分离回收，大大减少了“三废排放”，工艺更环保，安全系数高，成本低，产品质量好，收率高，总收率达81％，适合工业化生产。
具体实施方案
下面通过实施例对本发明内容进一步说明，但所提供的实施例不应理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例1
化合物B的合成
向500mL的四口烧瓶中加入二氯甲烷150mL，噻唑啉烯醇酯22.7g，十二烷基三甲基氯化铵1.4g，降温到-10℃，10分钟内分批加入对甲苯磺酰氯10.5g，然后30分钟内滴加三乙胺12.7g，滴加完毕30分钟后，TLC监测，再加入吗啉4.8g，10分钟滴完，TLC监测，10分钟内加入吗啉4.9g，然后滴加Br28g，30分钟滴完，TLC监测，用8％的硫酸水溶液调pH＝0.8～1.0，加入甲醇160mL，升温到20℃反应15小时，TLC监测，加入水32mL，充分搅拌10分钟，分液，有机相用2％碳酸氢钠调pH＝7，有机相再用100mL水，分两次洗涤，合并水相，用50mL二氯甲烷萃取，合并有机相，再用50mL饱和食盐水洗涤，35℃浓缩二氯甲烷，待内物发粘后，加入甲醇85mL，升温溶解，降温析晶，0～5℃下搅拌1小时，抽滤，滤饼用冰甲醇40mL淋洗，烘干得淡黄色固体化合物B21.2g，熔点198.5～200.8℃，收率90.2％，含量99％。
化合物C的合成
向500mL四口烧瓶中加入250mL二氯甲烷，氮气保护下，降温到-15℃先加入二氯亚磷酸三苯酯50g，然后加入化合物B23.5g，再滴加吡啶11.9g，30分钟滴完后反应2小时，TLC监测，滴加25％的氯化氢甲醇溶液25g，滴加完毕后，升温到35℃，搅拌3小时，抽滤，滤饼用100mL二氯甲烷分两次洗涤，固体于45℃下烘干得化合物C19.6g，熔点166.4～168℃，收率96.6％，含量99.4％。
化合物D的合成
向500mL四口烧瓶中依次加入化合物C20.3g，甲醇220mL，水25mL，搅拌下加入锌粉22.7g，然后滴加由浓盐酸26.0mL、甲醇20.8mL、水13mL组成的混合液，30分钟滴完，反应2小时，TLC监测，降温到10～15℃，滴加5％的氨水，使pH＝7.8～8，加入活性炭4.0g，搅拌30分钟，过滤，滤液用7.5％的盐酸调pH＝3.8～4.0，搅拌1小时，过滤，滤饼用100mL水分两次洗涤，丙酮100mL分两次洗涤，45℃下得白色或类白色固体化合物D10.9g，收率93％，含量99.1％。
实施例2
化合物B的合成
向500mL的四口烧瓶中加入二氯甲烷150mL，噻唑啉烯醇酯22.7g，十二烷基三甲基氯化铵1.4g，降温到-10℃，10分钟内分批加入对甲苯磺酰氯10.5g，然后30分钟内滴加三乙胺12.7g，滴加完毕30分钟后，TLC监测，再加入吗啉4.4g，10分钟滴完，TLC监测，10分钟内加入吗啉4.4g，然后滴加Br28g，30分钟滴完，TLC监测，用8％的硫酸水溶液调pH＝0.8～1.0，加入甲醇160mL，升温到20℃反应15小时，TLC监测，加入水32mL，充分搅拌10分钟，分液，有机相用2％碳酸氢钠调pH＝7，有机相再用100mL水，分两次洗涤，合并水相，用50mL二氯甲烷萃取，合并有机相，再用50mL饱和食盐水洗涤，35℃浓缩二氯甲烷，待内物发粘后，加入甲醇85mL，升温溶解，降温析晶，05℃下搅拌1小时，抽滤，滤饼用冰甲醇40mL淋洗，烘干得淡黄色固体化合物B20g，熔点198.5～200.8℃，收率85.2％，含量99.1％。
化合物C的合成
向500mL四口烧瓶中加入250mL二氯甲烷，氮气保护下，降温到-15℃先加入二氯亚磷酸三苯酯50g，然后加入化合物B23.5g，再滴加吡啶11.9g，30分钟滴完后反应2小时，TLC监测，滴加25％的氯化氢甲醇溶液25g，滴加完毕后，升温到35℃，搅拌3小时，抽滤，滤饼用100mL二氯甲烷分两次洗涤，固体于45℃下烘干得化合物C19.6g，熔点166.4～168℃，收率96.6％，含量99.4％。
化合物D的合成
向500mL四口烧瓶中依次加入化合物C20.3g，甲醇220mL，水25mL，搅拌下加入锌粉13g，然后滴加由浓盐酸22mL、甲醇11mL、水6mL组成的混合液，30分钟滴完，反应2小时，TLC监测，降温到10～15℃，滴加5％的氨水，使pH＝7.8～8，加入活性炭4.0g，搅拌30分钟，过滤，滤液用7.5％的盐酸调pH＝3.8～4.0，搅拌1小时，过滤，滤饼用100mL水分两次洗涤，丙酮100mL分两次洗涤，45℃下得白色或类白色固体化合物D8.5g，收率73％，含量98.5％。
实施例3
化合物B的合成
向500mL的四口烧瓶中加入二氯甲烷150mL，噻唑啉烯醇酯22.7g，十二烷基三甲基氯化铵1.4g，降温到-10℃，10分钟内分批加入对甲苯磺酰氯11.5g，然后30分钟内滴加三乙胺25.4g，滴加完毕30分钟后，TLC监测，再加入吗啉5.2g，10分钟滴完，TLC监测，10分钟内加入吗啉5.2g，然后滴加Br29.6g，30分钟滴完，TLC监测，用8％的硫酸水溶液调pH＝0.8～1.0，加入甲醇160mL，升温到20℃反应15小时，TLC监测，加入水32mL，充分搅拌10分钟，分液，有机相用2％碳酸氢钠调pH＝7，有机相再用100mL水，分两次洗涤，合并水相，用50mL二氯甲烷萃取，合并有机相，再用50mL饱和食盐水洗涤，35℃浓缩二氯甲烷，待内物发粘后，加入甲醇85mL，升温溶解，降温析晶，05℃下搅拌1小时，抽滤，滤饼用冰甲醇40mL淋洗，烘干得淡黄色固体化合物B16.8g，熔点198.5～200.8℃，收率71.5％，含量98.8％。
化合物C的合成
向500mL四口烧瓶中加入250mL二氯甲烷，氮气保护下，降温到-15℃先加入二氯亚磷酸三苯酯50g，然后加入化合物B23.5g，再滴加吡啶11.9g，30分钟滴完后反应2小时，TLC监测，滴加25％的氯化氢甲醇溶液25g，滴加完毕后，升温到35℃，搅拌3小时，抽滤，滤饼用100mL二氯甲烷分两次洗涤，固体于45℃下烘干得化合物C19.6g，熔点166.4～168℃，收率96.6％，含量99.4％。
化合物D的合成
向500mL四口烧瓶中依次加入化合物C20.3g，甲醇220mL，水25mL，搅拌下加入锌粉29.3g，然后滴加由浓盐酸10.8mL、甲醇21.6mL、水21.6mL组成的混合液，30分钟滴完，反应2小时，TLC监测，降温到10～15℃，滴加5％的氨水，使pH＝7.8～8，加入活性炭4.0g，搅拌30分钟，过滤，滤液用7.5％的盐酸调pH＝3.8～4.0，搅拌1小时，过滤，滤饼用100mL水分两次洗涤，丙酮100mL分两次洗涤，45℃下得白色或类白色固体化合物D9.9g，收率84.6％，含量98.9％。
实施例4
化合物B的合成
向500mL的四口烧瓶中加入二氯甲烷150mL，噻唑啉烯醇酯22.7g，十二烷基三甲基氯化铵1.4g，降温到-10℃，10分钟内分批加入对甲苯磺酰氯10.5g，然后30分钟内滴加N-甲基吗啉5.6g，滴加完毕30分钟后，TLC监测，再加入吗啉4.8g，10分钟滴完，TLC监测，10分钟内加入吡啶4.4g，然后滴加Br28g，30分钟滴完，TLC监测，用8％的硫酸水溶液调pH＝0.8～1.0，加入甲醇160mL，升温到20℃反应15小时，TLC监测，加入水32mL，充分搅拌10分钟，分液，有机相用2％碳酸氢钠调pH＝7，有机相再用100mL水，分两次洗涤，合并水相，用50mL二氯甲烷萃取，合并有机相，再用50mL饱和食盐水洗涤，35℃浓缩二氯甲烷，待内物发粘后，加入甲醇85mL，升温溶解，降温析晶，0～5℃下搅拌1小时，抽滤，滤饼用冰甲醇40mL淋洗，烘干得淡黄色固体化合物B16g，熔点198.5～200.8℃，收率68％。
化合物C的合成
向500mL四口烧瓶中加入250mL二氯甲烷，氮气保护下，降温到-15℃先加入二氯亚磷酸三苯酯50g，然后加入化合物B23.5g，再滴加吡啶11.9g，30分钟滴完后反应2小时，TLC监测，滴加25％的氯化氢甲醇溶液25g，滴加完毕后，升温到35℃，搅拌3小时，抽滤，滤饼用100mL二氯甲烷分两次洗涤，固体于45℃下烘干得化合物C19.6g，熔点166.4～168℃，收率96.6％，含量99.4％。
化合物D的合成
向500mL四口烧瓶中依次加入化合物C20.3g，甲醇220mL，水25mL，搅拌下加入锌粉22.7g，然后滴加由浓盐酸26.0mL、甲醇20.8mL、水13mL组成的混合液，30分钟滴完，反应2小时，TLC监测，降温到10～15℃，滴加0.5％的氨水，使pH＝7.8～8，加入活性炭4.0g，搅拌30分钟，过滤，滤液用7.5％的盐酸调pH＝3.8～4.0，搅拌1小时，过滤，滤饼用100mL水分两次洗涤，丙酮100mL分两次洗涤，45℃下得白色或类白色固体化合物D9.4g，收率80.1％。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
①一锅法：以噻唑啉烯醇酯化合物A为原料，经酰化、烯胺化、溴代、环合一锅法得化合物B:
②一锅法：以化合物B为原料，通过氯代、脱C-7位的苯乙酰基得化合物C：
③还原：以化合物C为原料，通过脱C-4位的对硝基苄基，得化合物D:
2.根据权利要求1所述的7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的合成方法，其特征在于：步骤①酰化反应中选用的碱为有机碱三乙胺，N-甲基吗啉，吡啶中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的合成方法，其特征在于：步骤①酰化反应中选用化合物A：对甲苯磺酰氯：三乙胺的摩尔比为1：1～1.5：1～5。
4.根据权利要求1所述的7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的合成方法，其特征在于：步骤①烯胺化反应中化合物A：吗啉的摩尔比为1：1～1.5。
5.根据权利要求1所述的7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的合成方法，其特征在于：步骤①溴代反应中选用的碱为N-甲基吗啉，吡啶，吗啉中的任意一种。
6.根据权利要求6所述的7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的合成方法，其特征在于：步骤①溴代反应中选用化合物A：溴素：吗啉的摩尔比为1：1～1.5：1～2。
7.根据权利要求1所述的7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的合成方法，其特征在于：步骤①环合反应中选用的季铵盐催化剂为十二烷基三甲基氯化铵，其用量为化合物A质量的0.04～0.08倍。
8.根据权利要求1所述的7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的合成方法，其特征在于：步骤②反应中选用的氯代和脱C-7位的苯乙酰基试剂为二氯亚磷酸三苯酯。
9.根据权利要求1所述的7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的合成方法，其特征在于：步骤③反应中选用的还原剂为锌粉与混合液，化合物C与锌粉摩尔比为1：4～9，锌粉质量g：混合液体积mL比为1：1.85～2.90，所述混合液按体积比浓盐酸：甲醇：水为1：0.5～2：0.3～2组成。
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