CN107778179A - 一种4‑氯丁酸甲酯的制备方法 - Google Patents

一种4‑氯丁酸甲酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4‑氯丁酸甲酯的制备方法，属于化合物的合成领域。该方法以γ‑丁内酯为原料，包括以下步骤：首先把γ‑丁内酯加入到二氯代磷酸三苯酯的二氯甲烷混合液中进行氯化反应；然后加入甲醇进行酯化得到4‑氯丁酸甲酯，该工艺操作简单，产品质量好，收率高，绿色环保，几乎无“三废”产生，适合工业化生产。

Description

一种4-氯丁酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明属于化合物制备方法领域，具体涉及一种4-氯丁酸甲酯的制备方法；
背景技术
环丙胺(Cyclopropylamine，简称CPA)，是合成喹诺酮类抗菌新药环丙沙星(Ciprofloxacin)、斯帕沙星(Sparfloxacin)、妥美沙星(Tomefloxacin)和巴罗沙星(Balofloxacin)的重要中间体和原料。另外，除草剂6-环丙胺基-2-氯均三嗪、环丙草胺、环丙津、环丙氰津，抗寄生虫药N-环丙基-1，3，5-三嗦-2，4，6-三胺及杀虫剂2-环丙胺基-4，6-二氨基-三喃的合成也需要使用环丙胺作为重要的中间体，而4-氯丁酸甲酯是合成环丙胺的重要中间体。
目前4-氯丁酸甲酯一般的合成方法是以氯化锌为催化剂，氯化亚砜氯化γ-丁内酯，在20-50℃下反应3-6小时，再加入甲醇酯化得到目标产物。收率在70～95％左右。如牛宇岚等.4-氯丁酰氯的合成研究.精细化工中间体，2006，36(3)：21-22；WO2005040109；以及CN1125715A；CN1172798所报道的。此工艺操作简单，原料易得，成本低，但产生大量二氧化硫和盐酸混合废气，难以处理，环境危害大。
CN102898307B报道了一种方法，以三氯化磷为原料替代氯化亚砜为氯化试剂，在催化剂的作用下，氯化γ-丁内酯合成4-氯丁酸甲酯，该工艺虽然没有产生大量废气，但所用氯化试剂三氯化磷为管制剧毒品，因此也不适合大工业生产。
CN101445447和CN101624340报道了一种方法，以光气或者固体光气为原料替代氯化亚砜为氯化试剂，氯化γ-丁内酯合成4-氯丁酰氯，反应温度在50-180℃，反应时间4-40小时。氯化完毕再进行酯化，收率70％～90％。此法工艺简单、收率高、三废较少，但光气是剧毒气体，大大限制了其工业化应用。
此外，专利US3711549A报道了一种以氯化氢为氯化试剂的方法，以氯化锌为催化剂，在压力2MPa下，120℃下，连续通入干燥氯化氢反应两小时。该方法需要使用干燥氯化氢以及在加压条件下反应，收率为60～95％左右。该方法存在反应条件苛刻，废气难以处理。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、后处理方便、环境友好的4-氯丁酸甲酯的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的一种技术方案是：提供一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，依次包括如下：
在-25～15℃把二氯代磷酸三苯酯与反应溶剂混合，再加入γ-丁内酯，搅拌反应；然后加入甲醇，升温进行回流反应，反应完毕后经后处理得到4-氯丁酸甲酯，反应方程式如下：
进一步地，反应a中所选用的反应温度，优选为-5～0℃；
进一步地，反应a中所选用的反应溶剂，优选为二氯甲烷；其用量为：二氯代磷酸三苯酯与二氯甲烷的质量比，优先为1∶10；
进一步地，反应a中所选用的γ-丁内酯与二氯代磷酸三苯酯的摩尔比，优选为1∶0.6；
进一步地，反应b中所选用的γ-丁内酯与甲醇的摩尔比，优选为1∶1.2；
进一步地，反应b中所选用的反应温度，优选为45～50℃；
进一步地，该方法具体包括如下：
在-5～0℃下，把γ-丁内酯滴加到二氯代磷酸三苯酯和二氯甲烷混合液中，搅拌反应1.5～2小时；然后加入甲醇，升温到45～50℃进行回流反应1～1.5小时，反应完毕后，先常压蒸馏回收二氯甲烷及过量的甲醇，然后再减压蒸馏，在25mmHg的压力下，收集80～85℃下的馏分，得到4-氯丁酸甲酯。
本发明的有益效果是：反应时间短，工艺操作简单，且安全环保，基本无“三废”产生，收率高，产品质量好，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明内容进一步说明，但所提供的实施例不应理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例1
在反应器中加入二氯甲烷430g，降温到-5～0℃，加入到二氯代磷酸三苯酯115g，然后控温在-5～0℃之间，滴加γ-丁内酯43g，滴毕搅拌反应1.5～2小时；中控检测，原料反应完毕后，加入甲醇19.2g，升温到45～50℃进行回流反应1～1.5小时，中控检测，反应完毕后，先常压蒸馏回收二氯甲烷及过量的甲醇，然后再减压蒸馏，在25mmHg的压力下，收集80～85℃下的馏分，得到4-氯丁酸甲酯63.5g，收率93.1％，含量99.4％。
实施例2
在反应器中加入二氯甲烷430g，降温到-25℃，加入到二氯代磷酸三苯酯115g，然后控温在-25℃左右，滴加γ-丁内酯43g，滴毕搅拌反应1.5～2小时；中控检测，原料反应完毕后，加入甲醇19.2g，升温到45～50℃进行回流反应1～1.5小时，中控检测，反应完毕后，先常压蒸馏回收二氯甲烷及过量的甲醇，然后再减压蒸馏，在25mmHg的压力下，收集80～85℃下的馏分，得到4-氯丁酸甲酯61.4g，收率90％，含量99.0％。
实施例3
在反应器中加入二氯甲烷430g，降温到15℃，加入到二氯代磷酸三苯酯115g，然后控温在15℃之间，滴加γ-丁内酯43g，滴毕搅拌反应1.5～2小时；中控检测，原料反应完毕后，加入甲醇19.2g，升温到45～50℃进行回流反应1～1.5小时，中控检测，反应完毕后，先常压蒸馏回收二氯甲烷及过量的甲醇，然后再减压蒸馏，在25mmHg的压力下，收集80～85℃下的馏分，得到4-氯丁酸甲酯58g，收率85％，含量98.5％。
实施例4
在反应器中加入二氯甲烷430g，降温到-5～0℃，加入到二氯代磷酸三苯酯95.3g，然后控温在-5～0℃之间，滴加γ-丁内酯43g，滴毕搅拌反应1.5～2小时；中控检测，原料反应完毕后，加入甲醇19.2g，升温到45～50℃进行回流反应1～1.5小时，中控检测，反应完毕后，先常压蒸馏回收二氯甲烷及过量的甲醇，然后再减压蒸馏，在25mmHg的压力下，收集80～85℃下的馏分，得到4-氯丁酸甲酯62.4g，收率91.4％，含量99.2％。
实施例5
在反应器中加入二氯甲烷430g，降温到-5～0℃，加入到二氯代磷酸三苯酯115g，然后控温在-5～0℃之间，滴加γ-丁内酯43g，滴毕搅拌反应1.5～2小时；中控检测，原料反应完毕后，加入甲醇16g，升温到45～50℃进行回流反应1～1.5小时，中控检测，反应完毕后，先常压蒸馏回收二氯甲烷及过量的甲醇，然后再减压蒸馏，在25mmHg的压力下，收集80～85℃下的馏分，得到4-氯丁酸甲酯61.8g，收率90.6％，含量98.2％。

Claims (6)

1.一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，主要包括如下几个步骤：
a.把二氯代磷酸三苯酯与反应溶剂混合，再加入γ-丁内酯，然后搅拌反应。
b.然后加入甲醇，升温到回流反应，反应完毕后经后处理得到4-氯丁酸甲酯；
2.根据权利要求1所述的一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，其特征在于：反应a中所选用的搅拌反应温度为-25～15℃。
3.根据权利要求1所述的一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，反应a中所选用的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷，甲苯，其用量为：二氯代磷酸三苯酯与二氯甲烷的质量比为1∶5～30。
4.根据权利要求1所述的一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，反应a中所选用的γ-丁内酯与二氯代磷酸三苯酯的摩尔比为1∶0.5～1。
5.根据权利要求1所述的一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，反应b中所选用的γ-丁内酯与甲醇的摩尔比为1∶1～2。
6.根据权利要求1所述的一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，反应b中所选用的反应温度为25～50℃。
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