CN117510328B - 一种4-氯丁酸甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种4‑氯丁酸甲酯的制备方法，其解决了现有制备4‑氯丁酸甲酯的方法安全性差，环境危害大，不适合大工业生产的技术问题，属于生物医药技术领域。该方法包括如下步骤：在路易斯酸的催化作用下，在氮气或惰性气体保护下，γ‑丁内酯与过量的氯化钠发生开环反应，反应温度为220℃～300℃，反应压力为4～8MPa，反应完毕后，向反应液内加入有机溶剂，用酸调至酸性，经后处理，得到4‑氯丁酸；在酸催化剂作用下，将酸化得到的4‑氯丁酸与过量的甲醇发生酯化反应，反应完毕，反应液经后处理，得到4‑氯丁酸甲酯。
Description
技术领域
本申请涉及生物医药技术领域，特别涉及一种4-氯丁酸甲酯的制备方法。
背景技术
在医药领域，环丙胺是环丙沙星、斯帕沙星、妥美沙星和巴罗沙星等喹诺酮类抗菌药物的重要中间体，同时也是N-环丙基-1，3，5-三嗦-2，4，6-三胺等抗寄生虫药、2-环丙胺基-4,6-二氨基-三喃等杀虫剂、以及环丙草胺、环丙津、6-环丙胺基-2-氯均三嗪、环丙氰津等除草剂等重要中间体，而4-氯丁酸甲酯是合成环丙胺的重要中间体，4-氯丁酸甲酯为无色透明液体，分子式为C5H9ClO2，CAS号为3153-37-5，结构式如下：
公开号为CN102898307A的中国专利公开一种4-氯丁酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：向反应器中加入γ-丁内酯、甲醇和酸性催化剂，在常压和30~60℃的温度下，滴加三氯化磷；滴加完毕，保温继续反应0.5~2h，反应完毕，反应液经后处理得到4-氯丁酸甲酯。该方法合成4-氯丁酸甲酯，具有反应条件温和、工艺简洁、原料环境友好、三废少、后处理简单等特点；但是，以管制剧毒品三氯化磷为原料替代氯化亚砜为氯化试剂，在催化剂的作用下，氯化Y-丁内酯合成4-氯丁酸甲酯，安全性差，环境危害大，不适合大工业生产。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述技术的不足，提供一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，使反应更加清洁、安全性更好，后处理过程简单，有利于工业化生产。
为此，本发明提供一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：
在路易斯酸的催化作用下，在氮气或惰性气体保护下，γ-丁内酯与过量的氯化钠发生开环反应，反应温度为220℃～300℃，反应压力为4～8MPa，反应完毕，此时反应液内包含有开环反应产物4-氯丁酸钠；向反应液内加入有机溶剂，用酸调至酸性（即酸化），经后处理，得到4-氯丁酸；
该反应化学方程式如下：
在酸催化剂作用下，将酸化得到的4-氯丁酸与甲醇发生酯化反应，反应完毕，反应液经后处理，得到4-氯丁酸甲酯；该反应化学方程式如下：
优选的，在开环反应中，加入的γ-丁内酯与氯化钠的摩尔比为1: （3.2～5）。
优选的，在开环反应中，加入的γ-丁内酯与路易斯酸的摩尔比为1 : （0.2～0.5）。
优选的，在开环反应中，路易斯酸为氯化锌或氯化铝。
优选的，无机酸的水溶液为稀硫酸或稀盐酸；分去水相，利用沸点差异常压回收有机溶剂后，得到4-氯丁酸。
优选的，有机溶剂为二氯甲烷或甲苯。
优选的，在酯化反应中，酸催化剂为浓硫酸、无水硫酸、三氧化硫、磷酸、对甲苯磺酸中的一种。
优选的，在酯化反应中，后处理方法包括：将反应液内多余的甲醇除去，再减压蒸馏。
优选的，在酯化反应中，在浓硫酸催化作用下，4-氯丁酸与过量的甲醇加热至60℃，完成反应后，将反应液内多余的甲醇除去，再减压蒸馏得到4-氯丁酸甲酯。
本发明的有益效果是：本发明提供一种制备4-氯丁酸甲酯的方法，以γ-丁内酯和氯化钠为原料，在路易斯酸催化剂存在下，经过一步反应得到4-氯丁酸钠，再经过酯化得到4-氯丁酸甲酯。本发明以γ-丁内酯和氯化钠为反应原料，所需反应物廉价易得，尤其氯化钠作为化工产品，原料来源广，价格便宜，加之工艺路线成熟简单，从而降低生产成本；同时避免会产生酸性气体的氯化氢、氯化亚砜、光气、三光气等，使反应更加清洁、安全性更好，后处理过程简单，有利于工业化生产。本发明通过更加清洁环保的方法制备得到转化率和收率良好的4-氯丁酸甲酯，是一种主流的创新发展方向。
尤其，反应原料氯化钠是一种性能非常稳定的盐，廉价易得，运输、储存、使用安全性高；氯化钠在常压下的熔点801℃，沸点1465℃；在高压下氯化钠的熔点会随之降低，同时路易斯酸对氯化钠起到助熔作用，从而实现了氯化钠在压力4～8MPa，温度220℃～300℃由固态变成熔融态，与γ-丁内酯发生开环反应，生成4-氯丁酸钠。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为实施例1制备的4-氯丁酸甲酯的气相谱图；
图2为溶解于甲醇的4-氯丁酸甲酯标品的气相谱图。
具体实施方式
为了使本申请所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。本发明中所使用的方法如无特殊规定，均为常规的方法；所使用的原料和装置，如无特殊规定，均为常规的市售产品。
实施例1
在500 ml的高压釜中，加入1 mol的γ-丁内酯，加入3.2 mol的氯化钠，加入0.33mol的氯化锌，用氮气置换空气3次后，搅拌，保持温度260℃，压力不超过6 MPa，不低于4MPa，保持8 h，反应结束后，泄压至0 MPa，将反应液转移反应瓶中，加入860 g二氯甲烷，用稀硫酸调节pH至2，分去水相，常压回收二氯甲烷，然后加入400 g甲醇及10 g浓硫酸，升温至60 ℃，保温4 h，毕常压浓缩掉甲醇，再进行减压蒸馏，收集4-氯丁酸甲酯132.0 g，收率96.6％。
实施例2
在500 ml的高压釜中，加入1 mol的γ-丁内酯，加入4.2 mol的氯化钠，加入0.33mol的氯化锌，用氮气置换空气3次后，搅拌，保持温度220℃，压力不超过8MPa，不低于4MPa，保持8 h，反应结束后，泄压至0 MPa，将反应液转移反应瓶中，加入860 g二氯甲烷，用稀硫酸调节pH至2，分去水相，常压回收二氯甲烷，然后加入400 g甲醇及10 g浓硫酸，升温至60 ℃，保温4 h，毕常压浓缩掉甲醇，再进行减压蒸馏，收集4-氯丁酸甲酯123.2 g，收率90.2％。
实施例3
在500 ml的高压釜中，加入1 mol的γ-丁内酯，加入3.2 mol的氯化钠，加入0.33mol的氯化锌，用氮气置换空气3次后，搅拌，保持温度300 ℃，压力不超过8 MPa，不低于4MPa，保持8 h，反应结束后，泄压至0 MPa，将反应液转移反应瓶中，加入860 g二氯甲烷，用稀硫酸调节pH至2，分去水相，常压回收二氯甲烷，然后加入400 g甲醇及10 g浓硫酸，升温至60 ℃，保温4 h，毕常压浓缩掉甲醇，再进行减压蒸馏，收集4-氯丁酸甲酯126.9 g，收率92.9％。
实施例4
在500 ml的高压釜中，加入1 mol的γ-丁内酯，加入5 mol的氯化钠，加入0.33 mol的氯化锌，用氮气置换空气3次后，搅拌，保持温度260 ℃，压力不超过6 MPa，不低于4 MPa，保持8 h，反应结束后，泄压至0 MPa，将反应液转移反应瓶中，加入860 g二氯甲烷，用稀硫酸调节pH至2，分去水相，常压回收二氯甲烷，然后加入400 g甲醇及10 g浓硫酸，升温至60℃，保温2 h，毕常压浓缩掉甲醇，再进行减压蒸馏，收集4-氯丁酸甲酯127.1 g，收率93.0％。
实施例5
在500 ml的高压釜中，加入1 mol的γ-丁内酯，加入3.2 mol的氯化钠，加入0.2mol的氯化锌，用氮气置换空气3次后，搅拌，保持温度260 ℃，压力不超过6 MPa，不低于4MPa，保持8 h，反应结束后，泄压至0 MPa，将反应液转移反应瓶中，加入860 g二氯甲烷，用稀硫酸调节pH至2，分去水相，常压回收二氯甲烷，然后加入400 g甲醇及10 g浓硫酸，升温至60 ℃，保温4 h，毕常压浓缩掉甲醇，再进行减压蒸馏，收集4-氯丁酸甲酯123.1 g，收率90.1％。
实施例6
在500 ml的高压釜中，加入1 mol的γ-丁内酯，加入3.2 mol的氯化钠，加入0.5mol的氯化锌，用氮气置换空气3次后，搅拌，保持温度260 ℃，压力不超过6 MPa，不低于4MPa，保持8 h，反应结束后，泄压至0 MPa，将反应液转移反应瓶中，加入860 g二氯甲烷，用稀硫酸调节pH至2，分去水相，常压回收二氯甲烷，然后加入400 g甲醇及10 g浓硫酸，升温至60 ℃，保温4 h，毕常压浓缩掉甲醇，再进行减压蒸馏，收集4-氯丁酸甲酯127.2 g，收率93.1％。
实施例7
在500 ml的高压釜中，加入1 mol的γ-丁内酯，加入3.2 mol的氯化钠，加入0.3mol的氯化铝，用氮气置换空气3次后，搅拌，保持温度260 ℃，压力不超过6 MPa，不低于4MPa，保持8 h，反应结束后，泄压至0 MPa，将反应液转移反应瓶中，加入860 g二氯甲烷，用稀硫酸调节pH至2，分去水相，常压回收二氯甲烷，然后加入400 g甲醇及10 g浓硫酸，升温至60 ℃，保温6 h，毕常压浓缩掉甲醇，再进行减压蒸馏，收集4-氯丁酸甲酯126.5 g，收率92.6％。
取实施例1制备得到的4-氯丁酸甲酯进行气相色谱检测，气相色谱图结果如图1所示。再将溶解于甲醇的4-氯丁酸甲酯的标品进相同的气相色谱仪检测，其谱图如图2所示，4-氯丁酸甲酯为7.16分钟出峰。从图1可以看出，7.16分钟物质出峰保留时间与图2的4-氯丁酸甲酯的出峰保留时间相同，证明本发明合成的最终产品即为4-氯丁酸甲酯。
本发明提供一种制备4-氯丁酸甲酯的方法，以γ-丁内酯和氯化钠为原料，在路易斯酸催化剂存在下，经过一步反应得到4-氯丁酸钠，再经过酯化得到4-氯丁酸甲酯。本发明以γ-丁内酯和氯化钠为反应原料，所需反应物廉价易得，尤其氯化钠作为化工产品，原料来源广，价格便宜，加之工艺路线成熟简单，从而降低生产成本；同时避免会产生酸性气体的氯化氢、氯化亚砜、光气、三光气等，使反应更加清洁、安全性更好，后处理过程简单，有利于工业化生产。本发明通过更加清洁环保的方法制备得到转化率和收率良好的4-氯丁酸甲酯，是一种主流的创新发展方向。
其中，反应原料氯化钠是一种性能非常稳定的盐，廉价易得，运输、储存、使用安全性高；氯化钠在常压下的熔点801℃，沸点1465℃；在高压下氯化钠的熔点会随之降低，同时路易斯酸为氯化物，与氯化钠是同系物，对氯化钠起到助熔作用，从而实现了氯化钠在压力4～8MPa，温度220℃～300℃由固态变成熔融态，与γ-丁内酯发生开环反应，生成4-氯丁酸钠。
需要说明的是：
（1）本申请在开环反应中，反应时间根据实际情况而定，在实际生产过程中，通常设置在2～25小时。
（2）在上述实施例中，开环反应采用氯化锌或氯化铝作为催化剂，其他路易斯酸也可以代替。
（3）在上述实施例中，开环反应除了可以采用氮气对反应环境进行保护，还可以采用氩气等惰性气体代替。
（4）在上述实施例中，有机溶剂为二氯甲烷，也可以用甲苯等其他有机溶剂代替。
（5）在上述实施例中，4-氯丁酸钠除了可以采用稀硫酸酸化得到4-氯丁酸，还可以采用稀盐酸等酸对4-氯丁酸钠进行酸化。
（6）在上述实施例中，酯化反应中，酸催化剂除了可以采用浓硫酸，无水硫酸、三氧化硫、磷酸、对甲苯磺酸等酸催化剂也可以代替。
（7）目标产物4-氯丁酸甲酯的减压蒸馏方法为现有技术，其条件为：在25毫米汞柱压力下，收集80-85℃下的馏分。
（8）在酸催化剂作用下，4-氯丁酸与甲醇发生酯化反应，反应完毕后经后处理，得到4-氯丁酸甲酯。其酯化温度优选为60℃，在实际生产中，可根据实际情况调整酯化温度和酯化时间，以实现酯化反应的完成。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在路易斯酸的催化作用下，在氮气或惰性气体保护下，γ-丁内酯与过量的氯化钠发生开环反应，其中，路易斯酸为氯化锌或氯化铝，加入的γ-丁内酯与氯化钠的摩尔比为1:（3.2～5），加入的γ-丁内酯与路易斯酸的摩尔比为1 : （0.2～0.5），反应温度为220℃～300℃，反应压力为4～8MPa；反应完毕后，向反应液内加入有机溶剂，用无机酸的水溶液调至酸性，其中，所述无机酸的水溶液为稀硫酸或稀盐酸；经后处理，得到4-氯丁酸；
在酸催化剂作用下，将酸化得到的4-氯丁酸与过量的甲醇发生酯化反应，反应完毕，反应液经后处理，得到4-氯丁酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，采用无机酸的水溶液调至酸性后，分去水相，常压回收所述有机溶剂后，得到4-氯丁酸。
3.根据权利要求1所述的一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷或甲苯。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，在所述酯化反应中，酸催化剂为浓硫酸、无水硫酸、三氧化硫、磷酸、对甲苯磺酸中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，在所述酯化反应中，后处理方法包括：将反应液内多余的甲醇除去，再减压蒸馏。
6.根据权利要求1所述的一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，在所述酯化反应中，在浓硫酸催化作用下，所述4-氯丁酸与过量的甲醇加热至60℃，完成反应后，将反应液内多余的甲醇除去，再减压蒸馏得到所述4-氯丁酸甲酯。
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