CN104557744A - 一种三氮唑化合物的制备方法 - Google Patents

一种三氮唑化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种三氮唑化合物的制备方法，属于制药技术领域。所述制备方法包括：原料在酮类反应溶剂中，在碱和碘化亚铜存在下，在溶剂回流温度反应，反应完毕后，经过后处理，制得目标产物；所述酮类溶剂为丙酮，丁酮，3-戊酮，或其组合。通过对反应的反应溶剂，反应温度等条件的选择和控制，能够获得异构体杂质含量低的产物，并且方法操作简便，适于工业化生产。

Description

一种三氮唑化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种三氮唑化合物的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
Suvorexant(商品名Belsomra)，是一种Orexin(食欲素)受体拮抗剂，可影响Orexin通路的信号传导，临床用于治疗失眠等疾病；其结构如下式所示：
在Suvorexant的制备过程中，需要先制备中间体化合物(1)，而现有技术中，如专利申请WO2013169610等公开的方法操作复杂繁琐，易生成其同分异构体杂质化合物(2)，导致产物的收率较低，成本高，不利于工业化生产，
为了解决上述问题，本发明人经过研究，开发了一种新的制备化合物(1)的方法，所述方法能够简便地获得高纯度的化合物(1)，高收率，可以用于工业化生产中。
发明内容
发明概述
本发明提供了一种制备化合物(1)的方法，所述方法通过反应溶剂的选择和反应温度的控制等反应条件的控制，能够简便地获得高纯度的化合物(1)，收率高，可以用于工业化生产中。
发明详述
本发明提供了一种制备化合物(1)的方法，其包括：化合物(01)与1,2,3-三氮唑在酮类溶剂中，在加入碱和碘化亚铜条件下，形成反应体系；然后反应体系在一定反应温度反应，反应完毕后，经过后处理，制得化合物(1)，
发明人通过研究发现，以酮类溶剂为反应溶剂，有利于反应的进行和后处理获得产物，且能够降低杂质的产生；所述酮类溶剂为丙酮，丁酮，3-戊酮，或其组合。
所述制备化合物(1)的方法中，在反应器中加入所有反应物料后形成反应体系，反应体系中可含有0-10％的水分(体积分数)。在一些实施方式中，所述反应体系中含有0-5％的水分(体积分数)。在一些实施方式中，所述酮类溶剂中含有0-10％的水分(体积分数)。在一些实施方式中，所述酮类溶剂中含有0-5％的水分(体积分数)。
所述酮类溶剂的用量，按照化合物(01)的质量计算，每一克化合物(01)，酮类溶剂用量为5mL-15mL。在一些实施方式中，每一克化合物(01)，酮类溶剂用量为7mL-12mL。
在一些实施方式中，所述酮类溶剂为丙酮。
所述碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，或其水合物，或其组合。
所述碱与化合物(01)的投料摩尔比为2:1-3:1。在一些实施方式中，所述碱与化合物(01)的投料摩尔比为2.5:1。
在一些实施方式中，所述碱为碳酸钾。在一些实施方式中，所述碱为碳酸钾的水合物。
在一些实施方式中，化合物(01)与碘化亚铜的投料摩尔比为1:0.01-1:0.03。
在一些实施方式中，化合物(01)与1,2,3-三氮唑的投料摩尔比为1:1.05-1:1.3。
所述反应温度为50℃-105℃，或者为溶剂回流的温度。在一些实施方式中，所述反应温度为丙酮的回流温度。在一些实施方式中，所述反应温度为55℃-85℃。
化合物(01)与1,2,3-三氮唑反应，反应为4小时-6小时，反应完毕。在反应完毕后，需要对反应进行后处理以获得产物，所述后处理包括：将反应液浓缩除去酮类溶剂，浓缩剩余物中加入水溶解，然后加入酸调节混合液的pH为1-3，然后固液分离，得到产物；所述酸为盐酸，磷酸，硫酸，三氟乙酸，或其组合。
除去酮类溶剂时，可以采用气相检测确认溶剂是否完全除去，当检测无酮类溶剂或其酮类溶剂含量或不超过5％或不超过2％时视为完全除去。
在一些实施方式中，所述后处理包括：反应完毕后，将反应液浓缩除去酮类溶剂，浓缩剩余物中加入水，然后加入盐酸调节混合液的pH为1-2，然后固液分离，所得固体用水洗涤或打浆后干燥，得到化合物(1)产物。
在一些实施方式中，所述后处理包括：反应完毕后，将反应液浓缩去除反应有机溶剂，浓缩剩余物中加入水，室温下滴加盐酸调节pH为1-3，然后过滤，水洗涤所得固体，干燥，得到化合物(1)产物；加入的水与化合物(01)的质量比为8:1-12:1。
在一些实施方式中，制备化合物(1)的方法包括：在反应器中，先加入酮类溶剂，然后加入化合物(01)，1,2,3-三氮唑，碳酸钾或其水合物和碘化亚铜等全部反应物料形成反应体系，反应体系中含有0-10％的水(体积分数)；形成的反应体系在酮类溶剂回流温度反应4小时-6小时；然后将反应液浓缩去除酮类溶剂，浓缩剩余物中加入水，室温下滴加盐酸溶液调节pH至1-2；然后过滤，所得固体水洗涤后干燥，得到化合物(1)产物；其中，酮类溶剂为丙酮，丁酮，3-戊酮，或其组合，每一克化合物(01)，酮类溶剂用量为7mL-12mL。
在一些实施方式中，制备化合物(1)的方法包括：在反应器中，先加入丙酮，然后加入化合物(01)，1,2,3-三氮唑，碳酸钾或其水合物和碘化亚铜等全部反应物料形成反应体系，反应体系中含有0-5％的水；形成的反应体系在丙酮回流温度反应4小时-6小时；然后将反应液浓缩去除丙酮，浓缩剩余物中加入水，室温下滴加盐酸溶液调节pH至1-2；然后过滤，所得固体水洗涤后干燥，得到化合物(1)产物；其中，每一克化合物(01)，酮类溶剂用量为7mL-12mL。
通过本发明所述的方法，制得的化合物(1)异构体杂质化合物(2)含量低于10％，有利于获得纯度更高的产物，并且所述方法操作简便，适于工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g表示克，mL表示毫升，rpm表示转/分钟，mol/L表示摩尔/升。
实施例1
反应器中，加入250mL丙酮，搅拌，加入26.2g化合物(01)，然后加入35.0g碳酸钾，0.38g碘化亚铜(CuI)，1,2,3-三氮唑7.6g和200mL丙酮。外温升温至70℃，升温过程中大量气体生成，反应液回流反应5小时。然后将反应液减压蒸馏，反应体系较黏稠时，加入30mL水，继续减蒸至馏分无丙酮(气相检测无丙酮)。蒸馏后的剩余物中加入300mL水，室温下滴加6mol/L盐酸调节体系pH为1-2，得土黄色悬浊液。搅拌15分钟，过滤，固体用水洗涤3次，每次50mL。所得固体在70℃真空干燥至干，得淡绿色固体19.45g，为化合物(1)，纯度95.01％；核磁氢谱(氘代DMSO，400MHz)：δ8.01(s,2H)，7.59(d,J＝5.2Hz,1H)，7.55(s,1H)，7.49(dd,J＝5.6,0.8Hz,1H)，2.39(s,3H)。
实施例2
反应器中，加入350mL丁酮，搅拌，加入26.2g化合物(01)，然后加入44.15g三水合碳酸钾，0.38g碘化亚铜(CuI)，1,2,3-三氮唑7.6g。外温升温至85℃，升温过程中大量气体生成，反应液回流反应5小时。然后将反应液在40℃减压蒸馏，反应体系较黏稠时，加入50mL水，继续减蒸至馏分无丁酮(气相检测无丁酮)。蒸馏后的剩余物中加入300mL水，室温下滴加浓盐酸调节体系pH为1-2，得黄色悬浊液。搅拌30分钟，过滤，固体用水洗涤3次，每次60mL。所得固体在60℃真空干燥至干，得淡绿色固体19.29g，为化合物(1)，纯度95.03％。
实施例3
反应器中，加入95％丙酮(体积分数)400mL，搅拌，加入26.2g化合物(01)，然后加入34.5g碳酸钾粉末，0.38g碘化亚铜(CuI)，1,2,3-三氮唑7.6g。外温升温至70℃，升温过程中大量气体生成，回流搅拌反应5小时。然后将反应液在40℃减压蒸馏，反应体系较黏稠时，加入40mL水，继续减蒸至馏分无丙酮(气相检测无丙酮)。蒸馏后的剩余物中加入250mL水，室温下滴加4mol/L盐酸调节pH为2-3，得黄色悬浊液。搅拌30分钟，过滤，固体用水洗涤3次，每次60mL。所得固体在70℃真空干燥至干，得淡绿色固体19.38g，为化合物(1)，纯度95.08％。
实施例4
反应器中，加入90％丙酮(体积分数)400mL，搅拌，加入26.2g化合物(01)，然后加入34.5g碳酸钾粉末，0.38g碘化亚铜(CuI)，1,2,3-三氮唑7.6g。外温升温至70℃，升温过程中大量气体生成，回流搅拌反应5小时。然后将反应液在40℃减压蒸馏，反应体系较黏稠时，加入45mL水，继续减蒸至馏分无丙酮(气相检测无丙酮)。蒸馏后的剩余物中加入300mL水，室温下滴加25％硫酸调节pH为1-2，得黄色悬浊液。搅拌30分钟，过滤，固体用水洗涤3次，每次60mL。所得固体在70℃真空干燥至干，得淡绿色固体19.48g，为化合物(1)，纯度95.06％。
实施例5
开启搅拌，向反应釜中依次加入1.39kg化合物(01)，8.75kg丙酮，1.83kg碳酸钾，0.02kg碘化亚铜和0.41kg 1,2,3-三氮唑，投料结束，设定搅拌转速为220rpm。外温升温至75℃，回流反应4小时-5小时。然后降温至45℃开始减压蒸馏，当体系变得粘稠时加入水4.17kg，继续蒸馏，减压至无馏分，蒸馏结束降温至25℃，加入水6.93kg，搅拌至澄清。向反应釜中滴加4mol/L盐酸溶液调节pH为1-2，离心，滤饼用水洗涤3次，每次3kg；所得湿品70℃真空干燥至干，得淡绿色固体0.98kg，为化合物(1)，纯度为94.78％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (8)

1.一种制备化合物(1)的方法，包括：化合物(01)与1,2,3-三氮唑在酮类溶剂中，在加入碱和碘化亚铜条件下，形成反应体系；然后反应体系在酮类溶剂回流的温度反应，反应完毕后，经过后处理，制得化合物(1)，
其中，所述酮类溶剂为丙酮，丁酮，3-戊酮，或其组合；所述碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，或其水合物，或其组合。
2.根据权利要求1所述的方法，所述后处理包括：将反应液浓缩除去酮类溶剂，浓缩剩余物中加入水，然后加入酸调节混合液的pH为1-3，然后固液分离，得到产物；所述酸为盐酸，磷酸，硫酸，三氟乙酸，或其组合。
3.根据权利要求1所述的方法，每一克化合物(01)，酮类溶剂用量为5mL-15mL。
4.根据权利要求1所述的方法，所述反应体系中含有0-10％的水。
5.根据权利要求1所述的方法，所述酮类溶剂中含有0-10％的水。
6.根据权利要求1所述的方法，所述碱与化合物(01)的投料摩尔比为2:1-3:1。
7.根据权利要求1所述的方法，化合物(01)与碘化亚铜的投料摩尔比为1:0.01-1:0.03；化合物(01)与1,2,3-三氮唑的投料摩尔比为1:1.05-1:1.3。
8.根据权利要求1-7任一所述的方法，在反应器中，先加入丙酮，然后加入化合物(01)，1,2,3-三氮唑，碳酸钾或其水合物和碘化亚铜形成反应体系，反应体系中含有0-5％的水；反应体系在丙酮回流温度反应4小时-6小时；然后将反应液浓缩去除丙酮，浓缩剩余物中加入水，室温下滴加盐酸溶液调节pH至1-2；然后过滤，所得固体水洗涤后干燥，得到化合物(1)产物；其中，每一克化合物(01)，丙酮用量为7mL-12mL。
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