CN109810067B - 一种苏沃雷生中间体的制备方法 - Google Patents

一种苏沃雷生中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苏沃雷生中间体的制备方法，包括如下步骤：以微量碘化亚铜为催化剂，以无水碳酸钾为碱和三类溶剂丙酮为溶剂，2‑碘‑5甲基苯甲酸和1,2,3‑三氮唑发生乌尔曼反应，经过一次乙醇和水混合溶剂精制后即能得到高纯度的苏沃雷生中间体。本发明的制备方法，充分利用原子经济理论，易操作、低成本、无污染。适用于大批量工业化生产；而且仅经过一次精制，色谱纯度可达到99.8％以上，异构体小于0.1％，收率90％以上。

Description

一种苏沃雷生中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种苏沃雷生中间体的制备方法。
背景技术
苏沃雷生(商品名：Belsomra)，是一种Orexin(食欲素)受体拮抗剂，作用机制新颖，可明显缩短失眠症患者的入睡前所需时间(sTSO)，缩短第二天睡眠后的清醒时间(WASO)，由于靶向性强，副作用少于传统的GABA激动剂，没有停药后的反跳性失眠，且无中枢神经系统、呼吸功能抑制作用。它是首个获批的Orexin受体拮抗剂，临床上用于治疗失眠等疾病；其结构式如下式所示：
Figure BDA0001474884620000011
在苏沃雷生的制备过程中，需要制备中间体5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(以下简称化合物1)，而现有技术中，如原研专利WO2013169610A1等公开的制备方法操作繁琐，易生成同分异构体杂质化合物2，除杂困难，导致产物收率低下，成本高，不利于工业化生产。
Figure BDA0001474884620000012
爱泰隆公司专利WO2014141065A1等公开的中间体1的制备方法：用碘化亚铜做为催化剂，碳酸铯做碱，N,N’-二甲基甲酰胺做溶剂，2-碘-5甲基苯甲酸和1,2,3-三氮唑在120℃发生乌尔曼反应。该反应温度高，且需要柱层析来除去异构体化合物2，不适合工业化生产。
中国专利CN104557744A公开了中间体化合物1的制备方法，操作相对简单，但产物性状差(淡绿色固体)，纯度低(94％～95％)，异构体化合物2含量高(4％～5％)，同时，催化剂碘化亚铜难以去除，产品达不到医药中间体的质量标准。
为了解决上述问题，本发明人开发了一种新的制备化合物1的方法，所述的方法能够简便地获得高纯度的化合物1，满足医药中间体质量标准，适合于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种反应条件温和(55-60℃)，重金属含量低，产品纯度和收率高、可操作性强更适用于工业化大批量生产苏沃雷生中间体化合物1的方法。
本发明的目的是提供一种改进的苏沃雷生中间体化合物1的制备方法，该方法以微量碘化亚铜为催化剂，以无水碳酸钾为碱和三类溶剂丙酮为溶剂，2-碘-5甲基苯甲酸和1,2,3-三氮唑在55-60℃发生乌尔曼反应。即制得化合物1，其经过一次乙醇和水混合溶剂精制后即能得到高纯度化合物1。该方法克服了现有技术存在的不足。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种改进的苏沃雷生中间体化合物1的制备方法，包括如下步骤：
Figure BDA0001474884620000021
(1)在反应釜加入丙酮和2-碘-5-甲基苯甲酸，搅拌溶解，加入无水碳酸钾，升温至回流；
(2)加入1,2,3-三氮唑和碘化亚铜；保温回流反应，每隔1h取样检测1次，反应完毕后冷却至室温过滤，滤饼用丙酮洗涤得白色固体化合物1的钾盐；
(3)将白色固体化合物1的钾盐溶于纯化水搅拌，室温滴加盐酸调节体系pH，搅拌析晶；过滤，滤饼用纯化水洗涤；所得固体经干燥至干，得化合物1粗品；
(4)在反应釜中加入步骤(3)所得化合物1粗品、无水乙醇和纯化水，升温至溶清，保温，降温至0-5℃，析晶，过滤，滤饼用冷的乙醇溶液淋洗，得化合物1精品；将化合物1精品置于鼓风干燥箱中干燥；取样，每隔2h取样检测1次，直至检测干燥失重≤0.5％，得苏沃雷生中间体-化合物1精品的白色结晶性固体。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种改进的苏沃雷生中间体化合物1制备方法，其中，步骤(1)中丙酮与2-碘-5-甲基苯甲酸的重量比为5～10：1，优选为7～8：1；所述升温至回流的温度为20～60℃，优选55～60℃；无水碳酸钾：2-碘-5-甲基苯甲酸的摩尔比为1～3:1，优选2:1；回流时间为0.5-2小时，优选0.5小时。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种改进的苏沃雷生中间体化合物1制备方法，其中，1,2,3-三氮唑：2-碘-5-甲基苯甲酸的摩尔比为1～3:1，优选1.2～2:1；碘化亚铜：2-碘-5-甲基苯甲酸的摩尔比为0.005～0.1:1，优选0.01～0.05:1；步骤(2)的保温回流反应温度为40～60℃，优选55～60℃，反应时间为4～12小时，优选6～8小时。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种改进的苏沃雷生中间体化合物1制备方法，其中，步骤(3)中用于溶解白色固体化合物1的钾盐的纯化水：白色固体化合物1的钾盐的重量比为5～15：1，优选10:1；调节PH值为1～4，优选1.5～2；搅拌析晶时间为0.5～3小时，优选1～2小时。所述干燥至干的温度为50±5℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种改进的苏沃雷生中间体化合物1制备方法，其中，步骤(4)中无水乙醇：化合物1粗品的重量比为6～15:1，优选6～10:1；纯化水：化合物1粗品的重量比为5～15:1，优选6～10:1；升温至溶清的温度为60～80℃，优选75～80℃；析晶时间为0.5～8小时，优选1～2小时。所述干燥的控制温度为55±5℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种改进的苏沃雷生中间体化合物1制备方法，其中，步骤(4)中检测干燥失重所用的仪器为快速水分测定仪：105℃，10min。
本发明的苏沃雷生中间体化合物1制备方法采用了全新的反应和后处理方式，即用三类溶剂丙酮作为溶剂，反应温度降低至55-60℃，后处理用过滤的方式除铜。提高了劳动保护，降低了环境污染，反应易操作尤其适用于大批量工业化生产。
本发明只需用乙醇和水一次重结晶就可制备出高纯度苏沃雷生中间体化合物1精品，减少了重结晶损失，提高了收率，降低了环境污染。
本发明制备出的苏沃雷生中间体化合物1单个杂质小于0.1％、总杂质小于0.2％，纯度达到99.8％以上，铜离子含量在5ppm以下。
本发明制备方法反应条件温和、环境污染小、收率及产品纯度均较高、尤其适用于大批量工业化生产。
具体实施方式
下面采用实施例来更具体地说明本发明的实施方案，对于本领域普通技术人员而言，在本发明的教导下，根据现有技术进行相应的改进和替换，仍属于本发明请求保护的范围。
实施例1
在250ML反应瓶中加入66g丙酮，8.4g 2-碘-5-甲基苯甲酸，搅拌溶解，加入8.9g无水碳酸钾，升温至回流(55-60℃)半小时后加入2.9g 1,2,3-三氮唑，0.061g碘化亚铜。保温回流(55-60℃)反应8小时，取样，每隔1h取样检测1次，反应完毕后冷却至室温过滤，滤饼用3g丙酮洗涤两次得白色固体，常温(20-30℃)条件下将白色固体溶于84g纯化水搅拌30min，室温滴加盐酸调节体系pH为1.5-2.0，得大量白色固体。过滤，滤饼用纯化水洗涤2次。所得固体在50±5℃干燥至干，得化合物1粗品。
在50ML反应瓶中加入上步所得化合物1粗品、10g无水乙醇和10g纯化水，升温至75-80℃溶清，保温半小时，梯度降温至0-5℃，保温1-2h，过滤，滤饼用冷的乙醇溶液淋洗，得白色固体化合物1精品。将化合物1精品置于鼓风干燥箱中，控制温度55℃±5℃，干燥5h。取样，每隔2h取样检测1次，直至检测(快速水分测定仪：105℃，10min)干燥失重≤0.5％，得苏沃雷生中间产品-化合物1精品白色结晶性固体4.4g，收率：92％。纯度：99.91％，Cu<5ppm。
实施例2
在5L反应瓶中加入1.1kg丙酮，131g 2-碘-5-甲基苯甲酸，搅拌溶解，加入350g无水碳酸钾，升温至回流(55-60℃)半小时后加入114g 1,2,3-三氮唑，2.4g碘化亚铜。保温回流(55-60℃)反应8小时，取样，每隔1h取样检测1次，反应完毕后冷却至室温过滤，滤饼用120g丙酮洗涤两次得白色固体，常温(20-30℃)条件下将白色固体溶于1.3kg纯化水搅拌30min，室温滴加盐酸调节体系pH为1.5-2.0，得大量白色固体。搅拌1-2小时，过滤，滤饼用纯化水洗涤2次。所得固体在50±5℃干燥至干，得化合物1粗品。
在1L反应瓶中加入化合物1粗品、0.2kg无水乙醇和0kg纯化水，升温至75-80℃溶清，保温半小时，降温至0-5℃，过滤，滤饼用冷的乙醇溶液淋洗，得白色固体化合物1精品。将化合物1精品置于鼓风干燥箱中，控制温度55℃±5℃，干燥5h。取样，每隔2h取样检测1次，直至检测(快速水分测定仪：105℃，10min)干燥失重≤0.5％，得苏沃雷生中间产品-化合物1精品白色结晶性固体86g，收率：93％。纯度：99.91％，Cu<5ppm。
实施例3
在5L反应瓶中加入2.5kg丙酮，314g 2-碘-5-甲基苯甲酸，搅拌溶解，加入332g无水碳酸钾，升温至回流(55-60℃)半小时后加入108g 1,2,3-三氮唑，2.28g碘化亚铜。保温回流(55-60℃)反应8小时，取样，每隔1h取样检测1次，反应完毕后冷却至室温过滤，滤饼用250g丙酮洗涤两次得白色固体，常温(20-30℃)条件下将白色固体溶于3.1kg纯化水搅拌30min，室温滴加盐酸调节体系pH为1.5-2.0，得大量白色固体。搅拌1-2小时，过滤，滤饼用纯化水洗涤2次。所得固体在50±5℃干燥至干，得化合物1粗品。
在2L反应瓶中加入化合物1粗品、0.5kg无水乙醇和0.5kg纯化水，升温至75-80℃溶清，保温半小时，降温至0-5℃，过滤，滤饼用冷的乙醇溶液淋洗，得白色固体化合物1精品。将化合物1精品置于鼓风干燥箱中，控制温度55℃±5℃，干燥5h。取样，每隔2h取样检测1次，直至检测(快速水分测定仪：105℃，10min)干燥失重≤0.5％，得苏沃雷生中间产品-化合物1精品白色结晶性固体174g，收率：92％。纯度：99.84％，Cu<5ppm。
实施例4
在10L反应瓶中加入6.2kg丙酮，800g 2-碘-5-甲基苯甲酸，搅拌溶解，加入844g无水碳酸钾，升温至回流(55-60℃)半小时后加入274g 1,2,3-三氮唑，5.8g碘化亚铜。保温回流(55-60℃)反应8小时，取样，每隔1h取样检测1次，反应完毕后冷却至室温过滤，滤饼用300g丙酮洗涤两次得白色固体，常温(20-30℃)条件下将白色固体溶于8.0kg纯化水搅拌30min，室温滴加盐酸调节体系pH为1.5-2.0，得大量白色固体。搅拌1-2小时，过滤，滤饼用纯化水洗涤2次。所得固体在50±5℃干燥至干，得化合物1粗品。
在5L反应瓶中加入化合物1粗品、1.0kg无水乙醇和1.0kg纯化水，升温至75-80℃溶清，保温半小时，降温至0-5℃，过滤，滤饼用冷的乙醇溶液淋洗，得白色固体化合物1精品。将化合物1精品置于鼓风干燥箱中，控制温度55℃±5℃，干燥5h。取样，每隔2h取样检测1次，直至检测(快速水分测定仪：105℃，10min)干燥失重≤0.5％，得苏沃雷生中间产品-化合物1精品白色结晶性固体380g，收率：91％。纯度：99.92％，Cu<5ppm。
实施例5
在200L搪玻璃反应罐(或100L双层玻璃反应釜)中加入66kg丙酮，8.4kg 2-碘-5-甲基苯甲酸，搅拌溶解，加入8.9kg无水碳酸钾，升温至回流(55-60℃)半小时后加入2.9kg1,2,3-三氮唑，0.061kg碘化亚铜。保温回流(55-60℃)反应8小时，取样，每隔1h取样检测1次，反应完毕后冷却至室温过滤，滤饼用3kg丙酮洗涤两次得白色固体，常温(20-30℃)条件下将白色固体溶于84kg纯化水搅拌30min，室温滴加盐酸调节体系pH为1.5-2.0，得大量白色固体。过滤，滤饼用纯化水洗涤2次。所得固体在50±5℃干燥至干，得化合物1粗品。
在50L双层玻璃反应釜中加入上步所得化合物1粗品、10kg无水乙醇和10kg纯化水，升温至75-80℃溶清，保温半小时，梯度降温至0-5℃，保温1-2h，过滤，滤饼用冷的乙醇溶液淋洗，得白色固体化合物1精品。将化合物1精品置于鼓风干燥箱中，控制温度55℃±5℃，干燥5h。取样，每隔2h取样检测1次，直至检测(快速水分测定仪：105℃，10min)干燥失重≤0.5％，得苏沃雷生中间产品-化合物1精品白色结晶性固体4.2kg，收率：90％。纯度：99.95％，Cu<5ppm。
对比试验例
本发明和东阳光专利CN104557744A产品理化性质对比
Figure BDA0001474884620000071
Figure BDA0001474884620000081

Claims (6)

1.一种改进的苏沃雷生中间体的制备方法，所述中间体为如下所示的化合物1，所述制备方法包括如下步骤：
Figure FDA0003544964370000011
(1)在反应釜加入丙酮和2-碘-5-甲基苯甲酸，搅拌溶解，加入无水碳酸钾，升温至回流，其中，步骤(1)丙酮与2-碘-5-甲基苯甲酸的重量比为5～10：1；所述升温至回流的温度为20～60℃；无水碳酸钾：2-碘-5-甲基苯甲酸的摩尔比为1～3:1；回流时间为0.5-2小时；
(2)加入1,2,3-三氮唑和碘化亚铜；保温回流反应，每隔1h取样检测1次，反应完毕后冷却至室温过滤，滤饼用丙酮洗涤得白色固体化合物1的钾盐，其中，1,2,3-三氮唑：2-碘-5-甲基苯甲酸的摩尔比为1～3:1；碘化亚铜：2-碘-5-甲基苯甲酸的摩尔比为0.005～0.1:1；步骤(2)的反应温度为40～60℃，反应时间为4～12小时；
(3)将白色固体化合物1的钾盐溶于纯化水搅拌，室温滴加盐酸调节体系pH，搅拌析晶；过滤，滤饼用纯化水洗涤；所得固体干燥至干，得化合物1粗品，其中，用于溶解白色固体化合物1的钾盐的纯化水：白色固体化合物1的钾盐的重量比为5～15：1；调节pH值为1～4；搅拌析晶时间为0.5～3小时；
(4)在反应釜中加入步骤(3)所得化合物1粗品、无水乙醇和纯化水，升温至溶清，保温，降温至0-5℃，析晶，过滤，滤饼用冷的乙醇溶液淋洗，得化合物1精品；将化合物1精品置于鼓风干燥箱中，干燥；取样，每隔2h取样检测1次，直至检测干燥失重≤0.5％，得苏沃雷生中间体-化合物1精品的白色结晶性固体，其中，无水乙醇：化合物1粗品的重量比为6～15:1；纯化水：化合物1粗品的重量比为5～15:1；升温至溶清的温度为60～80℃；析晶时间为0.5～8小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)丙酮与2-碘-5-甲基苯甲酸的重量比为7～8：1；所述升温至回流的温度为55～60℃；无水碳酸钾：2-碘-5-甲基苯甲酸的摩尔比为2:1；回流时间为0.5小时。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，1,2,3-三氮唑：2-碘-5-甲基苯甲酸的摩尔比为1.2～2:1；碘化亚铜：2-碘-5-甲基苯甲酸的摩尔比为0.01～0.05:1；步骤(2)的反应温度为55～60℃，反应时间为6～8小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(3)用于溶解白色固体化合物1的钾盐的纯化水：白色固体化合物1的钾盐的重量比为10:1；调节pH值为1.5～2；搅拌析晶时间为1～2小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(4)无水乙醇：化合物1粗品的重量比为6～10:1；纯化水：化合物1粗品的重量比为6～10:1；升温至溶清的温度为75～80℃；析晶时间为1～2小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(4)所述干燥的控制温度为55±5℃。
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