CN108069900B

CN108069900B - 阿立哌唑盐酸盐的制备方法和用途

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Publication number: CN108069900B
Application number: CN201610981148.7A
Authority: CN
Inventors: 林栋�; 冷传新; 王玉兵; 范传文; 蔡文亮; 刘培元
Original assignee: Qilu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Qilu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-11-08
Filing date: 2016-11-08
Publication date: 2022-09-23
Anticipated expiration: 2036-11-08
Also published as: CN108069900A

Abstract

本发明名称为阿立哌唑盐酸盐的制备方法和用途，属于药物化学技术领域，具体涉及一种制备阿立哌唑盐酸盐的方法，以及采用该阿立哌唑盐酸盐制备高纯度阿立哌唑的方法和用途；本发明提供的方法操作简单，稳定性好，能够有效去除特定杂质，所得产品纯度高，适于工业化生产。

Description

阿立哌唑盐酸盐的制备方法和用途

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种阿立哌唑盐酸盐的制备方法以及用于制备高纯度阿立哌唑的方法和用途。

背景技术

阿立哌唑（Aripiprazole），化学名称为7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，具有式I所示的化学结构，是日本大冢公司发明，后与美国百时美施贵宝公司联合开发的一种用于治疗精神分裂症的非典型的精神病的喹啉酮类衍生物，其具有式I所示的化学结构。专利CN89108934.9公开了阿立哌唑盐酸盐（即式II化合物），并公开了如下制备方法：

该方法需要单独分离出阿立哌唑，并采用饱和氯化氢乙醇溶液进行成盐，工艺复杂，对主要杂质S无明显去除效果（参见本专利对比例1），因此只能先行将中间体进行柱层析去除杂质S及其它杂质，但柱层析纯化存在规模难以放大，成本高，溶剂、硅胶用量大，环境不友好等缺陷，不适宜工业化生产。因此提供一种操作简单、周期短、杂质S能够有效去除、适于大规模工业化生产、产品质量符合临床用药要求的阿立哌唑制备方法仍然是本领域技术人员亟待解决的技术问题。本发明正是针对该问题而提供一种有效的解决方案。

发明内容

本发明第一方面提供一种制备阿立哌唑盐酸盐的方法，该方法是在7-(4-卤代丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（即化合物III）与2,3-二氯苯基哌嗪或其盐（即化合物IV）反应完毕后加入盐酸进行成盐，其具体包括以下步骤：

将化合物III、化合物IV、无机碱、碘化钠加入反应溶剂中，加热搅拌至反应结束，降温，过滤，滤液加入浓盐酸和析晶溶剂，搅拌析晶，过滤，干燥，得到阿立哌唑盐酸盐。

其中，R选自氯、溴、碘；n为0、0.5、1或2，优选0或1；X选自盐酸、硫酸、硫酸磷酸、马来酸、富马酸、乙酸、草酸、甲磺酸、苯甲酸、苹果酸、对甲苯磺酸，优选盐酸；

所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等溶剂的一种或多种；所述析晶溶剂选自丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾，优选碳酸钾或碳酸钠；

优选地，反应温度80~110℃，或者85~105℃，或者90~100℃；

优选地，搅拌析晶的温度为0~20℃，或者0~15℃，或者0~10℃，或者0~5℃；

反应溶剂和析晶溶剂的用量均为本领域的常规用量，优选地，反应溶剂与化合物III的体积质量比为1：5~30，优选1：10~20，单位ml/g；析晶溶剂与反应溶剂的体积比为1：0.5~2，优选0.5~1；

化合物III与浓盐酸的质量比为1：0.5~1.2，优选1：0.6~1.1，更有选1：0.8~1.0 ；所述浓盐酸为市售浓盐酸，浓度一般为11~12mol/L；

化合物IV与化合物III的质量比为1：0.8~1.2，优选1：0.9~1.2，更优选1：1~1.2；

化合物III与无机碱的投料质量比为1：0.2~1.0，优选1：0.3~0.8，更优选1：0.4~0.7；

化合物III与碘化钠的投料质量比为1：0.2~1.0，优选1：0.3~0.8，更优选1：0.4~0.7；

在本发明的一个优选技术方案中，本发明第一方面所述的阿立哌唑制备方法包括如下步骤：将7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮、2,3-二氯苯基哌嗪盐酸盐、碳酸钾、碘化钠加入N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺中，升温至95~105℃反应4h，降温至室温，过滤，滤液于室温搅拌下加入浓盐酸，加入150L丙酮搅拌降温至0~10℃，过滤，干燥，得到阿立哌唑盐酸盐。

在本发明的另一个优选技术方案中，本发明第一方面所述的阿立哌唑制备方法包括如下步骤：将7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮、2,3-二氯苯基哌嗪盐酸盐、碳酸钾、碘化钠加入N-甲基吡咯烷酮中，搅拌升温至95~105℃反应4h，降温至室温，过滤，滤液于室温搅拌下加入浓盐酸，加入乙腈搅拌降温至0~10℃，过滤，干燥，得到阿立哌唑盐酸盐。

本发明第二方面提供一种制备高纯度阿立哌唑的方法，具体步骤如下：将本发明第一方面所述制备方法得到的阿立哌唑盐酸盐加入到无水乙醇中搅拌，加入有机碱，加热回流，降温，过滤，干燥，得到阿立哌唑；

其中，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基乙二胺中的一种或多种；

在本发明的一个技术方案中，第二方面所述的制备高纯度阿立哌唑方法包括以下步骤：将本发明第一方面所述制备方法得到的阿立哌唑盐酸盐加入到无水乙醇中搅拌，加入二异丙基乙基胺，加热回流，降温，过滤，滤饼干燥得到阿立哌唑；

在本发明另一个技术方案中，第二方面所述的制备高纯度阿立哌唑方法包括以下步骤：将本发明第一方面所述制备方法得到的阿立哌唑盐酸盐加入到无水乙醇中搅拌，加入三乙胺，加热回流，降温，过滤，滤饼干燥得到阿立哌唑。

本发明第三方面请求保护阿立哌唑盐酸盐在制备高纯度阿立哌唑中的应用，所述高纯度是指HPLC纯度≥99.9%，优选HPLC纯度≥99.93%。

需要指出的是，在本发明中，如未作特殊说明，所述反应溶剂及相关试剂的用量为反应的常规用量，本领域的技术人员根据现有技术即可确定；本发明使用的试剂为常规试剂，可以通过市场购买得到，所用起始原料和反应物均可以通过现有技术或公开的现有文献制备得到。虽然本发明对反应物投料比及反应溶剂/析晶溶剂的用量进行了适当限定，但这些限定范围仍然属于本领域的常规用量，限定用量范围并非说明范围之外的用量不能实现本发明或者进行化学制备反应，而是发明人在综合反应条件、后处理操作，反应成本等因素后在常规用量的范围内明确了更为适合本发明或本反应的用量范围。本领技术人员仍然可以根据本领域公知常识基本化学原理在本发明记载的反应物和溶剂用量范围之外适量确定用量。

本发明所述的阿立哌唑盐酸盐具有以下有益效果：（1）第一方面所述方法通过在反应体系中直接加入浓盐酸进行成盐，有效去除了杂质S，且该方法易于工业化、操作简单，安全性好，所得阿立哌唑盐酸盐纯度大于98%，杂质S不超过0.1%，克服了现有技术的缺陷，具有意料不到的技术效果。（2）本发明第二方面所述阿立哌唑的制备方法得到的阿立哌唑HPLC纯度大于99.9%，稳定性好，纯度高，操作简单，适于工业化生产。

具体实施方式

以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所进行的操作是本领域常规的室温条件下进行，所述室温具有本领域公知的技术含义，一般是指10～30℃，优选15～25℃，更优选20～25℃。

制备例1：7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成

将7-羟基-3,4-二氢喹啉酮 12kg、 1,4-二溴丁烷 48kg、碳酸钾20kg、水120L投入200L反应罐中，加热回流10小时，过滤，干燥得7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，纯度90.56%，杂质S：8.52%。

制备例2：7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成

将7-羟基-3,4-二氢喹啉酮 12kg、 1-溴-4-氯丁烷 48kg、碳酸钾20kg、水120L投入200L反应罐中，加热回流24小时，过滤，干燥得7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，纯度89.69%，7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，纯度5.21%，杂质S：4.53%。

制备例3： 7-(4-碘丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成

将7-羟基-3,4-二氢喹啉酮 12kg、 1,4-碘丁烷 48kg、碳酸钾20kg、水120L投入200L反应罐中，加热回流5小时，过滤，干燥得7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，纯度81.57%，杂质S ：16.25%。

实施例1 阿立哌唑盐酸盐的制备

将7.40kg 制备例2中得到的7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮、8.58kg2,3-二氯苯基哌嗪盐酸盐、4.44kg碳酸钾、5.24kg碘化钠加入74L N,N-二甲基乙酰胺中，搅拌升温至95~105℃反应4h，降温至室温，过滤，滤液于室温搅拌下加入7.42kg浓盐酸，加入150L丙酮搅拌降温至0~10℃，过滤，干燥，得到阿立哌唑盐酸盐12.45kg，收率88.04%，纯度99.05%，杂质S含量0.02%。

实施例2阿立哌唑盐酸盐的制备

将700g制备例2中得到的7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮、812g 2,3-二氯苯基哌嗪盐酸盐、420g碳酸钾、496g碘化钠加入7L N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌升温至95~105℃反应4h，降温至室温，过滤，滤液于室温搅拌下加入700g浓盐酸，加入7L乙酸乙酯和7L乙酸异丙酯搅拌降温至0~10℃，过滤，干燥得到阿立哌唑盐酸盐1150g，收率85.97%，纯度99.00%，杂质S含量0.02%。

实施例3阿立哌唑盐酸盐的制备

将7g制备例2得到的 7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮、8.1g 2,3-二氯苯基哌嗪盐酸盐、4.2g碳酸钾、5g碘化钠加入70mL N,N-二甲基乙酰胺中，搅拌升温至95~105℃反应4h，降温至室温，过滤，滤液于室温搅拌下加入7g浓盐酸，降温至0~10℃，过滤干燥得到阿立哌唑盐酸盐11g，收率82.23%，纯度98.58%，杂质S含量0.01%。

实施例4阿立哌唑盐酸盐的制备

将8.2g制备例1得到的 7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮、8.1g 2,3-二氯苯基哌嗪盐酸盐、4.2g碳酸钾、5g碘化钠加入70mL N-甲基吡咯烷酮中，搅拌升温至95~105℃反应4h，降温至室温，过滤，滤液于室温搅拌下加入7g浓盐酸，加入100mL乙腈搅拌降温至0~10℃，过滤干燥得到阿立哌唑盐酸盐11.3g，收率84.75%，纯度98.94%，杂质S含量0.03%。

实施例5阿立哌唑盐酸盐的制备

将9.5g制备例3得到的 7-(4-碘丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮、8.1g 2,3-二氯苯基哌嗪盐酸盐、4.2g碳酸钾、5g碘化钠加入70mL N,N-二甲基乙酰胺中，搅拌升温至95~105℃反应4h，降温至室温，过滤，滤液于室温搅拌下加入8.8g浓盐酸，加入285mL四氢呋喃搅拌降温至0~10℃，过滤，干燥得到阿立哌唑盐酸盐11.5g，收率86.18%，纯度98.38%，杂质S含量0.07%。

实施例6阿立哌唑的制备

将实施例1中得到阿立哌唑盐酸盐加入到250L无水乙醇中搅拌，加入6.66kg二异丙基乙基胺，加热回流，降温，过滤，滤饼干燥得到阿立哌唑10.20kg，收率88.59%，纯度99.93%，杂质S未检测到。

实施例7阿立哌唑的制备

将11 g阿立哌唑盐酸盐加入到220mL无水乙醇中搅拌，加入4.9g三乙胺，加热回流，降温，过滤，滤饼干燥得到阿立哌唑9.3g，收率91.42%，纯度99.91%，杂质S未检测到。

对比例1：参照专利CN89108934.9实施例1进行实验

将47g 制备例1得到的7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮、35g碘化钠和600ml乙腈的悬浮于回流30分钟，向悬浮液中加入40g 2,3-二氯苯基哌嗪和33ml三乙胺，搅拌回流3h，减蒸去除溶剂后，把所得的残留物溶于氯仿中，用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂后将滤液中的溶剂蒸除，残留物用乙醇重结晶两次，得到22.6g 7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，即阿立哌唑。收率32%，纯度92.07%，杂质S含量7.92%.

取上述得到的阿立哌唑1g加入溶于20ml乙醇中，在搅拌下加入饱和氯化氢的乙醇溶液，过滤收集沉淀的结晶，再用乙醇重结晶，得到阿立哌唑盐酸盐0.74g，收率74%，纯度94.15%，杂质S含量5.85%。

数据对比：

样品	结晶次数	HPLC纯度	杂质S
				对比例1	共4次：阿立哌唑游离碱结晶2次，阿立哌唑盐酸盐成盐结晶2次；	94.15%	5.85%
实施例4	1次：反应体系直接成盐结晶	98.94%	0.03
				实施例1	1次：反应体系直接成盐结晶	99.00%	0.02%

上述数据表明，本发明相比于专利CN89108934.9实施例1，能有效去除杂质S。

Claims

1.一种制备阿立哌唑盐酸盐的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

将7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮、2,3-二氯苯基哌嗪盐酸盐、碳酸钾、碘化钠加入N-甲基吡咯烷酮中，搅拌升温至95~105℃反应4h，降温至室温，过滤，滤液于室温搅拌下加入浓盐酸，加入乙腈搅拌降温至0~10℃，过滤，干燥，得到阿立哌唑盐酸盐。