CN101323590A - 阿立哌唑的合成新方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及阿立哌唑的合成新方法及其中间体。本发明采用6－羟基－1－茚酮为原料，依次与1，4－二溴丁烷，1－(2，3－二氯苯基)哌嗪或其盐酸盐反应，然后肟化，生成中间体，再经贝克曼重排生成目标化合物阿立哌唑。该方法合成路线短，反应条件温和，操作简单，反应迅速，收率高，有利于工业化大生产。本发明的制备阿立哌唑的中间体，具体为：6－[4’－[4”－(2”’，3”’－二氯苯基)－1”－哌嗪]－丁氧基]－1－茚肟。

Description

阿立哌唑的合成新方法及其中间体
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的是抗精神病药物——阿立哌唑(Aripiprazole)的合成新方法。
背景技术
阿立哌唑，7-{4’-〔4”-(2”’，3”’-二氯苯基)-1”-哌嗪〕丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮的结构式为：
阿立哌唑属于非典型抗精神病药，用于治疗各种急性和慢性精神分裂症和双极情感性精神障碍，由日本Otsuka制药公司研制。阿立哌唑已于2002年再美国上市，用于治疗精神分裂症。根据中国专利申请CN1450056A，该申请涉及的制备阿立哌唑的方法反应时间长、收率不高、后处理烦琐，并且要用到氯仿这种毒性较大的溶剂，不利于工业化生产。国内近期对阿立哌唑的研究较多，其中中国专利申请CN1304373C公开了一种阿立哌唑的合成新方法。但在该发明的最后一步使用了F-C烷基化反应，反应条件剧烈，且使用大量三氯化铝。
为了克服上述阿立哌唑制备方法的缺点，本发明提供一种阿立哌唑的合成新方法。该方法使用的溶剂毒性较小，反应时间短，条件温和，操作简单，满足工业化大生产的需要。
发明内容
本发明一方面提供了一种阿立哌唑的合成新方法，该方法使用的溶剂毒性较小，反应时间短，条件温和，操作简单，满足工业化大生产的需要；另一方面本发明提供该制备方法中的关键中间体式(III)化合物6-[4′-[4″-(2″′，3″′-二氯苯基)-1″-哌嗪]-丁氧基]-1-茚肟，其结构式为
Figure A20071004930900051
作为本发明的阿立哌唑的合成新方法，其具体技术方案为，以6-羟基-1-茚酮为起始原料，通过贝克曼重排制备阿立哌唑。合成路线如下：
具体步骤为：
步骤一，6-羟基-1-茚酮和1，4-二溴丁烷在有机溶剂和碱存在下进行反应，制得式(I)化合物；
Figure A20071004930900053
步骤二，式(I)化合物和1-(2′，3′)-二氯苯基哌嗪在有机溶剂、碱和催化剂存在下进行反应，制得式(II)化合物
Figure A20071004930900061
其中催化剂选自KI或NaI；
步骤三，式(II)化合物和盐酸羟胺、三水合醋酸钠在有机溶剂中反应制得式(III)化合物
Figure A20071004930900062
其中有机溶剂选自含水甲醇或乙醇；
步骤四，式(III)化合物在五氯化磷催化下经贝克曼重排得到阿立哌唑。
步骤一、步骤二中所述的有机溶剂可以选自乙醇、乙腈或丙酮，碱可以是无机碱，如K2CO3、Na2CO3、KOH、NaOH，也可以是有机碱，如三乙胺、吡啶；步骤三中甲醇或乙醇的含水量可以为5％~30％，优选含水量为10％；步骤四中贝克曼重排反应温度优选为0℃~30℃。
作为本发明的另一方面，本发明提供了上述制备方法的关键中间体式(III)化合物：6-[4′-[4″-(2″′，3″′-二氯苯基)-1″-哌嗪]-丁氧基]-1-茚肟，结构如下式：
Figure A20071004930900063
熔点：173-174℃，核磁共振氢谱：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77～1.86(br，4H)，2.56(t，J＝7.4Hz，2H)，2.74(br，4H)，2.96～2.97(br，4H)，3.13(m，4H)，4.00(t，J＝5.8Hz，2H)，6.90～6.93(m，1H)，6.95～6.98(m，1H)，7.11～7.20(m，4H)，8.12(br，1H).
本发明的有益效果为：本发明以6-羟基-1-茚酮为起始原料，最终经贝克曼重排得到阿立哌唑。贝克曼重排较F-C烷基化反应更易进行，且每一步反应速度都较快，条件温和，收率高，溶剂可回收利用，适用于工业化大生产。
附图说明
图1是步骤一制得的式(I)化合物的核磁共振氢谱。
图2是步骤二制得的式(II)化合物的核磁共振氢谱。
图3是步骤三制得的中间体式(III)化合物的核磁共振氢谱。
具体实施方式
现结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明不限于以下实施例。
实施例1.
(1)制备式(I)化合物6-(4′-溴丁氧基)-1-茚酮
将20g 6-羟基-1-茚酮、58g 1，4-二溴丁烷、18.4g碳酸钾、200ml乙醇加入500ml三口烧瓶中，回流搅拌反应3hr，TLC检测反应完毕，蒸出乙醇，加入200ml石油醚，搅拌析晶3小时，滤出固体，并用大量水洗涤，尽量抽干，40℃干燥，得式(I)化合物6-(4′-溴丁氧基)-1-茚酮30.0g，收率79％。式(I)化合物的核磁共振氢谱如图1所示。
熔点：56-57℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.92～1.97(m，2H)，2.02～2.10(m，2H)，2.67～2.71(m，2H)，3.05(t，J＝6.0Hz，2H)，3.47(t，J＝6.4Hz，2H)，4.00(t，J＝5.9Hz，2H)，7.14～7.18(m，2H)，7.33～7.36(m，1H).
(2)制备式(II)化合物6-[4′-[4″-(2″′，3″′-二氯苯基)-1″-哌嗪]-丁氧基-1-茚酮
(1)中制备的式(I)化合物22.2g，碳酸钾17.5g，碘化钠7.4g投入500ml三口烧瓶中，加入300ml乙腈，搅拌回流反应3hr，TLC检测反应完毕，蒸出乙腈，残余物加入400ml水洗，过滤，将得到的固体80℃干燥，得式(II)化合物6-[4′-[4″-(2″′，3″′-二氯苯基)-1″-哌嗪]-丁氧基]-1-茚酮37.7g，收率89％。式(II)化合物的核磁共振氢谱如图2所示。
熔点：92-93℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.67～1.76(m，2H)，1.76～1.89(m，2H)，2.49(t，J＝7.2Hz，2H)，2.47～2.70(br，4H)，2.68～2.72(m，2H)，3.03～3.07(br，6H)，4.01(t，J＝6Hz，2H)，6.92～6.98(m，1H)，7.09～7.19(m，4H)，7.34～7.37(m，1H).
(3)制备式(III)化合物6-[4′-[4″-(2″′，3″′-二氯苯基)-1″-哌嗪]-丁氧基]-1-茚肟
(2)得到的式(II)化合物37.7g，盐酸羟胺13.9g，三水合醋酸钠29.5g，甲醇450ml，水50ml投入1000ml三口烧瓶中，搅拌回流反应2小时，TLC检测反应完毕，加入适量碳酸钾调至pH＝8左右，析出大量类白色固体，过滤，滤饼用大量水洗，干燥，得式(III)化合物6-[4′-[4″-(2″′，3″′-二氯苯基)-1″-哌嗪]-丁氧基]-1-茚肟37.0g，收率95％.式(III)化合物的核磁共振氢谱如图3所示。
熔点：173-174℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77～1.86(br，4H)，2.56(t，J＝7.4Hz，2H)，2.74(br，4H)，2.96～2.97(br，4H)，3.13(m，4H)，4.00(t，J＝5.8Hz，2H)，6.90～6.93(m，1H)，6.95～6.98(m，1H)，7.11～7.20(m，4H)，8.12(br，1H).
(4)制备阿立哌唑
(3)中制备的式(III)化合物6-[4′-[4″-(2″′，3″′-二氯苯基)-1″-哌嗪-丁氧基]-1-茚肟20.0g，乙腈200ml投入到500ml反应瓶中，冰水浴降温至10℃左右，剧烈搅拌下，快速投入五氯化磷28.0g，5min后TLC检测反应完毕，缓慢加入含有70g碳酸钾的水300ml，充分搅拌后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，残余物用乙醇重结晶，得阿立哌唑片状结晶14.0g，收率70％。
熔点：138-139℃，
1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ1.56～162(m，2H)，1.69～1.76(m，2H)，2.34～2.41(m，4H)，2.50～2.53(m，4H)，2.78(m，2H)，2.97(t，J＝4.6Hz，4H)，3.92(t，J＝6.3Hz，2H)，6.46(d，J＝2.4hz，1H)，6.48(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11～7.17(m，1H)，7.28～7.32(m，2H)，9.89(s，1H)

Claims (6)

1、一种阿立哌唑的合成新方法，其特征在于：
步骤一，6-羟基-1-茚酮和1，4-二溴丁烷在有机溶剂和碱存在下进行反应，制得式(I)化合物；
Figure A2007100493090002C1
步骤二，式(I)化合物和1-(2′，3′)-二氯苯基哌嗪在有机溶剂、碱和催化剂存在下进行反应，制得式(II)化合物
其中催化剂选自KI或NaI；
步骤三，式(II)化合物和盐酸羟胺、三水合醋酸钠在有机溶剂中反应制得式(III)化合物
Figure A2007100493090002C3
其中有机溶剂选自含水甲醇或乙醇；
步骤四，式(III)化合物在五氯化磷催化下经贝克曼重排得到阿立哌唑。
2、根据权利要求1的阿立哌唑的合成新方法，其中步骤一、步骤二中所述的有机溶剂选自乙醇、乙腈或丙酮。
3、根据权利要求1的阿立哌唑的合成新方法，其中所述步骤三中甲醇或乙醇的含水量为5％-30％。
4、根据权利要求3的阿立哌唑的合成新方法，其中所述含水量为10％。
5、根据权利要求1的阿立哌唑的合成新方法，其中所述步骤四中贝克曼重排反应温度为0℃~30℃。
6、一种合成阿立哌唑的中间体，结构式为：
Figure A2007100493090003C1
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