EA012180B1 - Способ получения арипипразола и соответствующие промежуточные продукты и их получение - Google Patents

Способ получения арипипразола и соответствующие промежуточные продукты и их получение Download PDF

Info

Publication number
EA012180B1
EA012180B1 EA200700816A EA200700816A EA012180B1 EA 012180 B1 EA012180 B1 EA 012180B1 EA 200700816 A EA200700816 A EA 200700816A EA 200700816 A EA200700816 A EA 200700816A EA 012180 B1 EA012180 B1 EA 012180B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
temperature
aripiprazole
intermediate product
sodium
Prior art date
Application number
EA200700816A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700816A1 (ru
Inventor
Раджендиран Чиннапиллай
Веера Редди Арава
Венката Субба Рао Атхукуру
Венкатесварлу Джасти
Original Assignee
Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед filed Critical Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Publication of EA200700816A1 publication Critical patent/EA200700816A1/ru
Publication of EA012180B1 publication Critical patent/EA012180B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
    • B01J31/0239—Quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения арипипразола (1), включающему: (i) взаимодействие 6-гидрокси-1-инданона (11) с 1,4-дигалогенбутаном (12) в присутствии основания и растворителя при температуре в диапазоне 90-110°С с образованием нового промежуточного продукта, 6-(4-галогенбутокси)индан-1-она (3), (ii) взаимодействие нового промежуточного продукта с 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазином (9) с образованием другого нового промежуточного продукта, 6-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]индан-1-она (2) и (iii) взаимодействие образовавшегося нового соединения с азидом натрия. Изобретение относится также к новым промежуточным продуктам формул (2) и (3) и способам их получения.

Description

Настоящее изобретение относится к новым промежуточным продуктам, пригодным для получения арипипразола, и способам получения новых промежуточных продуктов и арипипразола. Арипипразол, который является 7-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]-3,4-дигидрокарбостирилом, имеет формулу (1), представленную ниже
Изобретение относится также к новым промежуточным продуктам формул (2) и (3), которые являются пригодными для получения арипипразола формулы (1). Настоящее изобретение относится также к способу получения указанного нового промежуточного продукта формулы (2). Настоящее изобретение относится также к усовершенствованному способу получения арипипразола формулы (1) с применением
Арипипразол, 7-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил или 7-[4[4-(2,3-дихлорфенил)-1 -пиперазинил]бутокси]-3,4-дигидро-1 (Н)-хинолин-2-он, представляет собой имеющееся в продаже фармацевтически активное соединение для приготовления атипичных антипсихотических лекарственных средств, пригодных для лечения шизофрении. Пригодность арипипразола в качестве атипичного антипсихотического агента указывается в 1. Меб. Сйет., (1998), 4, 658-667.
Способ получения и свойства антипсихотического лекарственного средства, арипипразола, 7-[4-[4(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]-3,4-дигидрокарбостирила формулы (1) описаны в патенте США № 5006528, который соответствует ЕР № 367141, и это средство выпущено в США в ноябре 2002 фирмой Вп81о1-Маует Бс.|шЬЬ/015ика для лечения шизофрении.
К настоящему времени обнаружено, что в патенте США № 5006528 описан способ получения арипипразола с применением различных путей, как описано на схеме 1
Схема 1
- 1 012180
Далее в патентной заявке \¥О № 2003/026659 описан способ получения арипипразола с низкой гигроскопичностью и в патентной заявке \¥О № 2004/0663162 описан способ получения арипипразола с высокой чистотой с применением того же пути, как указан в пути 1 (схема 1), и проведением реакции в среде воды.
Все указанные выше способы «вращаются» вокруг того же самого типа промежуточных продуктов, указанных выше. Основной промежуточный продукт 7-гидрокси-2,3-дигидрокарбостирил формулы (5) получают из 3-гидроксианилина формулы (6) и 3-хлорпропионилхлорида формулы (7), как указано на схеме 2.
В этом способе помимо целевого продукта формулы (5) образуется также другой, нежелательный изомер формулы (8), который очень трудно удалить, и эта примесь продолжает присутствовать в конечном лекарственном средстве, арипипразоле, и во время процесса его удаления выход целевого продукта становится очень низким.
Это привело к необходимости дальнейших исследований с целью разработки нового пути, чтобы исключить образование примеси и максимизировать выход. Далее, для повышения терапевтической эффективности арипипразола, автор изобретения сам прилагал усилия для проведения объективных и предпринимательских исследований с целью разработки нового синтетического пути получения 7-[4-[4(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]-3,4-дигидрокарбостирила, который мог сделать возможным получение данного соединения с достаточной чистотой и экономически приемлемым выходом.
Следовательно, основной задачей настоящего изобретения является создание усовершенствованного способа получения арипипразола, лишенного недостатков известных до настоящего времени способов.
Еще одной задачей настоящего изобретения является предложение новых промежуточных продуктов формул (2) и (3), пригодных для получения арипипразола.
Еще одной задачей настоящего изобретения является разработка способов получения новых промежуточных продуктов формул (2) и (3), пригодных для получения арипипразола.
Этот способ настоящего изобретения иллюстрируется на схеме 3, показанной ниже
Схема 3
яо—
1
В соответствии с этим настоящее изобретение предлагает новые промежуточные продукты 6-[4-[4(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутокси]индан-1-он формулы (2) и 6-(4-галогенбутокси)индан-1-он формулы (3), которые являются пригодными для получения арипипразола формулы (1).
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения предложены способы получения новых промежуточных продуктов 6-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутокси]индан-1-она формулы (2) и 6-(4-галогенбутокси)индан-1-она формулы (3), которые являются пригодными для получения арипипразола формулы (1).
В соответствии с этим настоящее изобретение предлагает способ получения нового промежуточного продукта формулы (3), используемого для получения арипипразола формулы (1), который включает в себя взаимодействие соединения формулы (11)
- 2 012180
с 1,4-дигалогенбутаном формулы (12) где X представляет собой С1 или Вг, в присутствии основания и растворителя при температуре в интервале 90-110°С с образованием нового промежуточного продукта формулы (3).
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, предложен также способ получения другого нового промежуточного продукта формулы (2), используемого для получения арипипразола формулы (1), включающий:
(I) взаимодействие соединения формулы (11) с 1,4-дигалогенбутаном формулы (12), где X представляет собой С1 или Вг, в присутствии основания и растворителя при температуре в диапазоне 90110°С с образованием нового промежуточного продукта формулы (3) и (II) взаимодействие нового соединения формулы (3), полученного на стадии (I), с 1-(2,3дихлорфенил)пиперазином формулы (9)
в присутствии основания и межфазного катализатора и растворителя при температуре в диапазоне
80-120°С с образованием нового промежуточного продукта формулы (2).
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения предложен усовершенствованный способ получения арипипразола формулы (1), включающий:
(I) взаимодействие соединения формулы (11) с 1,4-дигалогенбутаном формулы (12), где X представляет собой С1 или Вг, в присутствии основания и растворителя при температуре в диапазоне 90110°С с образованием нового промежуточного продукта формулы (3), (II) взаимодействие нового соединения формулы (3), полученного на стадии (I), с соединением формулы (9) в присутствии основания и межфазного катализатора и растворителя при температуре в диапазоне 80-120°С с образованием нового промежуточного продукта формулы 2 и (III) взаимодействие образовавшегося нового соединения формулы (2) с азидом натрия или триметилсилилазидом в присутствии кислот (реакция Шмидта) при температуре между 50 и 90°С с получением соединения формулы (1).
На стадии (I) можно применять основание, такое как гидрид натрия, метоксид натрия, триэтиламин, карбонат калия, бикарбонат натрия и карбонат калия, предпочтительно триэтиламин, наиболее предпочтительно карбонат калия. Применяемые растворители можно выбрать из ацетона, хлороформа, метиленхлорида, этилендихлорида, диметилформамида, диметилсульфоксида, ацетонитрила и тому подобное, причем предпочтительным растворителем является ацетон и наиболее предпочтительным является сам 1,4-дигалогенбутан в качестве растворителя. 1,4-Дигалогенбутан можно применять в количестве 1-6 эквивалентов относительно 6-гидроксииндан-1-она.
Предпочтительным молярным эквивалентом является 4-6 эквивалентов. Температура реакции может быть предпочтительно между 90 и 110°С и наиболее предпочтительно между 100 и 110°С.
Межфазным катализатором, применяемым на стадии (I), является хлорид тетрабутиламмония, бромид тетрабутиламмония, хлорид бензилтриэтиламмония, хлорид фенилтриметиламмония.
Основание, применяемое на стадии (II), включает в себя карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия и триэтиламин, наиболее предпочтительно карбонат натрия. Растворители, применяемые для реакции на стадии (II), можно выбрать из ацетонитрила, ацетона, диметилформамида, диметилсульфоксида, этанола, метанола, н-бутанола и воды, предпочтительным растворителем является ацетон и вода и наиболее предпочтительной является вода. Температура для взаимодействия на стадии (II) может быть в диапазоне 80-120°С и наиболее предпочтительно в диапазоне 100-120°С. Применяемым межфазным катализатором является хлорид тетрабутиламмония, бромид тетрабутиламмония, хлорид бензилтриэтиламмония, хлорид фенилтриметиламмония.
Кислоты, применяемые на стадии (III), включают в себя серную кислоту, хлорид алюминия, эфират трифторида бора, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, хлоруксусную кислоту, дихлоруксусную кислоту, трихлоруксусную кислоту и трифторметансульфоновую кислоту. Предпочтительными кислотами являются трифторуксусная кислота и метансульфоновая кислота, наиболее предпочтительной кислотой является трифторуксусная кислота. Температура реакции может быть в диапазоне 50-90°С и наиболее предпочтительно в диапазоне 50-70°С. Используемыми в реакции азидами являются азид натрия и триметилсилилазид, наиболее предпочтительно, азид натрия. Количество азида натрия может составлять 1-5 молей, предпочтительно 1,5-4 молярных эквивалентов относительно приме
- 3 012180 няемого соединения формулы (2). Кристаллизацию можно проводить с применением ацетона, метанола, толуола, этилацетата, метиленхлорида, диметилформамида, диметилсульфоксида и их смеси. Предпочтительным растворителем является ацетон и наиболее предпочтительным растворителем является метанол.
Соединение 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазин формулы (9) можно получить по методикам, обычно известным в данной области и описанным в патенте Великобритании 850663, и 6-гидроксииндан-1-он формулы (11) можно получить способом, описанным в 1. Ат. Сйст. 8ое, (1960), 21, 5202.
Настоящее изобретение более конкретно описывается и объясняется в нижеследующих примерах. Должно быть понятно, однако, что настоящее изобретение не ограничивается этими примерами, которые приводятся только для иллюстрации изобретения. Следовательно, могут быть сделаны различные изменения и модификации, не выходящие за пределы объема настоящего изобретения. В этих примерах точки плавления определяли прибором ΡΕΚΚΙΝ ΕΕΜΕΚ-ΡΥΚΙ8, ИК-спектры регистрировали на инструменте ΕΤΙΚ ΡΕΚΚΙΝ ΕΕΜΕΚ, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) проводили с градиентом температуры 40°С/мин. Масс-спектры регистрировали прибором ЖХ-МС/АР1 4000. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали прибором Брукер 400 Гц в ТМС в качестве внутреннего стандарта. Химический сдвиг указывается в 5 (м.д.). Буквы, обозначенные с, д, дд, т, кв и м, соответственно означают синглет, дублет, дублет дублета, триплет, квартет и мультиплет.
Пример 1.
Стадия 1. Способ получения нового промежуточного продукта 6-(4-хлорбутокси)индан-1-она формулы (3)
Смесь 6-гидроксииндан-1-она формулы (11) (20 г, 0,135 моль), карбоната калия (40 г, 0,289 моль), 1,4-дихлорбутана (80 мл, 0,73 моль) и бромида тетрабутиламмония (2 г) перемешивают в течение 1-3 ч при 95°С, затем отгоняют избыток 1,4-дихлорбутана, остаток разбавляют водой (80 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении досуха. Остаток после упаривания очищают кристаллизацией с применением изопропилового простого эфира в качестве растворителя, получая при этом 29,5 г нового 6-(4-хлорбутокси)индан-1-она формулы (3).
Т. пл.: 58,19°С.
ИК (см-1): 1697,88, 1616,31, 1492,71, 1296,57, 1055,33, 837,51, 720,75.
ПМР: δ 1,96 (м, 4Н), 2,70 (м, 2Н), 3,06 (т, 2Н), 3,61 (т, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 7,36 (д, 1Н).
13С ЯМР: δ 24,99 (т), 26,45 (т), 29,19 (т), 36,87 (т), 44,54 (т), 67,31 (т), 105,56 (д), 124,12 (д), 127,30 (д), 138,11 (с), 147,84 (с), 158,49 (с), 206,75 (с).
Масс-спектр: т/ζ (%) = [М+1] 239 (100), 197,1 (15,7), 161,2 (48,8), 149,0 (22,8), 107,1 (27,8).
Стадия 2. Способ получения нового 6-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]индан-1-она формулы (2)
6-(4-Хлорбутокси)индан-1-он формулы (3), полученный способом, описанным на стадии (1) (20 г, 0,0838 моль), карбонат натрия (40 г, 0,377 моль), бромид тетрабутиламмония (4 г) и гидробромид 1-(2,3дихлорфенил)пиперазина (28 г, 0,0897 моль) в воде перемешивают в течение 4-6 ч при 95°С. После завершения реакции осажденный продукт отделяют фильтрованием и промывают водой, получая при этом продукт, который при обработке хлороформом и хлористо-водородной кислотой дает 30 г гидрохлорида 6-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]индан-1-она. Продукт при подщелачивании водным аммиаком и экстракции хлороформом с последующей дистилляцией дает 22 г нового 6-[4-[4-(2,3дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]индан-1-она формулы (2).
Т.пл.: 95,39°С.
ИК (см-1): 1711,81, 1576,39, 1474,07, 1448,34, 1292,80, 1274,96, 1240,72, 994,75, 963,85, 775,15, 712,75.
МР: δ: 1,72 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 2,48 (т, 2Н), 2,65 (м, 2Н), 2,71 (т, 2Н) 3,06 (м, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 6,95 (кв., 2Н), 7,14-7,37 (м, 5Н).
13С ЯМР: δ: 23,16 (т), 24,86 (т), 26,89 (т), 36,74 (т), 51,09 (т), 53,05 (т), 57,88 (т), 67,82 (т), 105,32 (д), 118,36 (т), 124,06 (д), 124,21 (д), 127,11 (д), 127,22 (д), 133,69 (с), 137,93 (с), 147,54 (с), 151,07 (с), 158,49 (с), 206,62 (с).
Масс-спектр: т/ζ (%): [т+1]=433,5 (36,7), 285,3 (20,5), 161,6 (100).
- 4 012180
Стадия 3. Способ получения 7-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]-3,4-дигидро-1(Н)хинолин-2-она (арипипразола) формулы 1
Добавляют 6-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]индан-1-он, полученный на стадии (2) (15 г, 34,63 ммоль), и 90 мл трифторуксусной кислоты и порциями добавляют азид натрия (9 г, 138,46 ммоль) при 65°С. Реакционную смесь выдерживают при 65°С в течение 8-10 ч. После такого периода выдерживания реакционную смесь гасят в 100 г измельченного льда, экстрагируют хлороформом и слой хлороформа подщелачивают водным раствором аммиака, и органический слой отделяют. Органический слой сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 19 г остатка. Остаток при кристаллизации с применением смеси метанол/толуол и ацетона дает чистый арипипразол формулы 1.
Т. пл.: 136,02°С.
ИК (см-1): 1677,95, 1626,97, 1595,06, 1521,51, 1447,24, 1376,84, 1172,27, 960,70, 778,54.
ПМР: δ: 1,69 (м, 2Н), 1,81 (м, 2Н), 2,48 (т, 2Н), 2,62 (м, 6Н), 2,89 (т, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 3,95 (т, 2Н), 6,31 (д, 1Н), 6,53 (дд, 1Н), 6,96 (кв., 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 8,00 (с, 1Н).
13С ЯМР: δ: 23,34 (т), 24,49 (т), 27,20 (т), 31,00 (т), 51,26 (т), 53,20 (т), 58,10 (т), 67,81 (т), 102,25 (д), 108,68 (д), 115,55 (с), 118,50 (д), 124,41 (д), 127,34 (д), 127,40 (д), 128,45 (д), 133,91 (с), 138,21 (с), 151,25 (с), 158,62 (с), 172,31 (с).
Масс-спектр: т/ζ (%): [М+1]=448,2 (100), 285,5 (74,2), 218,5 (22,8), 176,5 (20,0).
Пример 2.
Стадия 1. Способ получения 6-(4-бромбутокси)индан-1-она формулы (3)
Смесь 6-гидроксииндан-1-она (100 г, 0,675 моль), карбоната калия (96 г, 0,695 моль), 1,4дибромбутана (365 г, 1,69 моль) и бромида тетрабутиламмония в ацетоне вводят в трехгорлую круглодонную колбу, снабженную водяным конденсатором и механической мешалкой. Смесь нагревают до температуры 65°С и выдерживают при 65°С в течение девяти часов и затем из нее отгоняют растворитель, остаток разбавляют водой (400 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают водой, сушат и упаривают в роторном испарителе при пониженном давлении, получая при этом остаток, который при кристаллизации из изопропилового простого эфира дает 125 г 6-(4-бромбутокси)индан1-она формулы 3.
Т. пл.: 60,59°С.
ИК: (см-1): 1705,61, 1610,51, 1488,19, 1294,21, 1021,54, 836,60, 558,98.
ПМР: δ: 1,94 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 2,71 (м 2Н), 3,06 (т, 2Н), 3,47 (т, 2Н) 4,01 (т, 2Н), 7,17 (м, 2Н), 7,36 (д, 1Н).
13С ЯМР: δ: 25,01 (т), 27,69 (т), 29,35 (т), 33,18 (т), 36,01 (т), 67,19 (т), 105,57 (д), 124,16 (д), 127,31 (д), 138,13 (с), 147,87 (с), 158,50 (с) 206,77 (с).
Масс-спектр: т/ζ (%) = [М+1] 283,4 (55,1), 161,1 (66,1), 149,4 (40,4), 135,4 (100), 106,9 (38,2).
Стадия 2. Способ получения 6-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]индан-1-она
Смесь 6-(4-бромбутокси)индан-1-она, полученного способом, описанным на указанной выше стадии (1) (100 г, 0,282 моль, чистота 80%) и иодида натрия (42 г, 0,28 моль) в ацетонитриле кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют гидрохлорид 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазина (68 г, 0,294 моль) и триэтиламин (77 г, 0,761 моль) и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4-6 ч. После удаления растворителя полученный таким образом остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают водой, обрабатывают хлороформом и хлористоводородной кислотой, получая при этом 140 г гидрохлорида 6-[4-[4-(2,3дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]индан-1-она. Раствор его в хлороформе подщелачивают гидроксидом аммония до рН 9,5 и экстрагируют дважды хлороформом 2x500 мл. Объединенный слой хлороформа концентрируют с применением роторного испарителя при пониженном давлении, получая при этом остаток, который при очистке метанолом дает 85 г 6-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1пиперазинил]бутокси]индан-1-она формулы 2, который имеет характеристики, идентичные характеристикам продукта, полученного на стадии 2 примера 1.
Стадия 3. Способ получения 7-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]-3,4-дигидро-1(Н)хинолин-2-она (арипипразола)
Добавляют 6-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]индан-1-он, полученный на стадии (2) (15 г, 34,63 ммоль) и 90 мл трифторуксусной кислоты и порциями при 65°С добавляют азид натрия (9
- 5 012180 г, 138,46 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при 65°С в течение 8-10 ч. После выдерживания в течение указанного периода реакционную смесь гасят в 100 г измельченного льда, экстрагируют хлороформом и экстракт в хлороформе подщелачивают водным раствором аммиака и органический слой отделяют. Органический слой сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 19 г остатка, который перекристаллизовывают с применением смеси метанол/толуол и ацетона с получением чистого арипипразола формулы 1.
Преимущества изобретения
1. Полученный арипипразол имеет высокую чистоту - выше, чем 99%.
2. Предотвращается образование создающей проблемы неудаляемой примеси.
3. Обеспечивается образование новых промежуточных продуктов формул 2 и 3.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Промежуточный продукт, 6-(4-галогенбутокси)индан-1-он формулы 3 предназначенный для получения арипипразола формулы 1
  2. 2. Промежуточный продукт, 6-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]индан-1-он формулы (2) предназначенный для получения арипипразола формулы 1.
  3. 3. Способ получения промежуточного продукта формулы (3), предназначенного для получения арипипразола формулы (1), включающий взаимодействие соединения формулы (11) с 1,4-дигалогенбутаном формулы (12) где X представляет собой С1 или Вг, в присутствии основания и растворителя при температуре в диапазоне 90-110°С с образованием промежуточного продукта формулы (3).
  4. 4. Способ получения промежуточного продукта формулы (2), предназначенного для получения арипипразола формулы 1, включающий:
    (I) взаимодействие соединения формулы (11) с 1,4-дигалогенбутаном формулы (12) где X представляет собой С1 или Вг, в присутствии основания и растворителя при температуре в диапазоне 90-110°С с образованием промежуточного продукта формулы (3) и (II) взаимодействие соединения формулы 3, полученного на стадии (1), с соединением формулы (9) в присутствии основания и межфазного катализатора и растворителя при температуре в диапазоне
    - 6 012180
    80-120°С с получением промежуточного продукта формулы 2.
  5. 5. Способ получения арипипразола формулы 1, включающий:
    (I) взаимодействие соединения формулы (11) с 1,4-дигалогенбутаном формулы (12), где X представляет собой С1 или Вг, в присутствии основания и растворителя при температуре в диапазоне 90110°С с образованием промежуточного продукта формулы (3), (II) взаимодействие соединения формулы (3), полученного на стадии (I), с соединением формулы (9) в присутствии основания и межфазного катализатора и растворителя при температуре в диапазоне 80120°С с образованием промежуточного продукта формулы 2 и (III) взаимодействие образовавшегося соединения формулы (2) с азидом натрия или триметилсилилазидом в присутствии кислоты при температуре в диапазоне 50-90°С с получением соединения формулы (1) и, в случае необходимости, перекристаллизацию соединения формулы (1).
  6. 6. Способ получения по пп.3-5, где на стадии (I) применяют основание, такое как гидрид натрия, метоксид натрия, триэтиламин, карбонат калия, бикарбонат натрия и карбонат натрия, предпочтительно триэтиламин, наиболее предпочтительно карбонат калия.
  7. 7. Способ получения по пп.3-6, где применяемый на стадии (I) растворитель выбран из ацетона, хлороформа, метиленхлорида, этилендихлорида, диметилформамида, диметилсульфоксида и ацетонитрила, предпочтительно ацетона и наиболее предпочтительно 1,4-дигалогенбутана.
  8. 8. Способ по пп. 3-7, где температура на стадии (I) составляет 90-110°С и наиболее предпочтительно 100-110°С.
  9. 9. Способ по пп.3-8, где применяемое на стадии (II) основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия и триэтиламин, наиболее предпочтительно карбонат натрия.
  10. 10. Способ по пп.3-9, где применяемый на стадии (II) растворитель выбран из ацетонитрила, ацетона, диметилформамида, диметилсульфоксида, этанола, метанола, н-бутанола и воды, предпочтительно ацетона и воды и наиболее предпочтительно воды.
  11. 11. Способ по пп.3-10, где температура на стадии (II) составляет 80-120°С и наиболее предпочтительно составляет 100-120°С.
  12. 12. Способ по пп.3-11, где применяемый на стадиях (I) и (II) межфазный катализатор представляет собой хлорид тетрабутиламмония, бромид тетрабутиламмония, хлорид бензилтриэтиламмония, хлорид фенилтриметиламмония.
  13. 13. Способ по пп.3-12, где кислота, применяемая на стадии (III), представляет собой серную кислоту, хлорид алюминия, эфират трифторида бора, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, хлоруксусную кислоту, дихлоруксусную кислоту и трифторметансульфоновую кислоту, предпочтительно трифторуксусную кислоту и метансульфоновую кислоту, наиболее предпочтительно трифторуксусную кислоту.
  14. 14. Способ по пп.3-13, где азидный реагент, применяемый на стадии (III), представляет собой триметилсилилазид и азид натрия, предпочтительно азид натрия.
  15. 15. Способ по пп.3-14, где температура на стадии (III) составляет 50-90°С и наиболее предпочтительно 60-70°С.
  16. 16. Способ по пп.3-15, где количество азида натрия, применяемого на стадии (III), составляет 1-5 моль.экв., предпочтительно 1,5-4 моль.экв. относительно применяемого количества соединения формулы (2).
  17. 17. Способ по пп.3-16, где растворитель, применяемый для перекристаллизации на стадии (III), выбран из ацетона, хлороформа, метиленхлорида, этилендихлорида, диметилформамида, диметилсульфоксида и ацетонитрила, предпочтительно ацетона и наиболее предпочтительно метанола.
EA200700816A 2004-10-08 2004-10-08 Способ получения арипипразола и соответствующие промежуточные продукты и их получение EA012180B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IN2004/000316 WO2006038220A1 (en) 2004-10-08 2004-10-08 Novel intermediates useful for the preparation of aripiprazole and methods for the preparation of the novel intermediates and aripiprazole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700816A1 EA200700816A1 (ru) 2007-10-26
EA012180B1 true EA012180B1 (ru) 2009-08-28

Family

ID=34959292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700816A EA012180B1 (ru) 2004-10-08 2004-10-08 Способ получения арипипразола и соответствующие промежуточные продукты и их получение

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7872132B2 (ru)
EP (1) EP1812395B1 (ru)
JP (1) JP4819818B2 (ru)
KR (1) KR101041551B1 (ru)
CN (1) CN101068789B (ru)
AT (1) ATE396178T1 (ru)
AU (1) AU2004323810B2 (ru)
CA (1) CA2584789C (ru)
DE (1) DE602004014041D1 (ru)
EA (1) EA012180B1 (ru)
IL (1) IL182439A (ru)
NZ (1) NZ554731A (ru)
WO (1) WO2006038220A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008026220A1 (en) * 2006-08-28 2008-03-06 Lupin Limited A process for purification of 7-(4-bromobutoxy)-3,4 dihydrocarbostyril, an intermediate for manufacture of aripirazole
RU2497819C2 (ru) 2007-05-21 2013-11-10 Ривайва Фармасьютикалс, Инк. Композиции, синтез и способы применения атипичных нейролептиков на основе хинолина
CN101323590B (zh) * 2007-06-15 2011-07-20 成都弘达药业有限公司 阿立哌唑的合成方法及其中间体
KR101340214B1 (ko) * 2011-03-31 2013-12-10 주식회사 대웅제약 무수 아리피프라졸 ⅱ형 결정의 제조방법
KR101251561B1 (ko) 2012-08-13 2013-04-08 주식회사 삼오제약 아리피프라졸의 제조에 유용한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 아리피프라졸의 제조 방법
US10882816B2 (en) * 2017-08-09 2021-01-05 Lonza Ltd Method for the preparation of 4-(heptafluoro-2-propyl) anilines

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0043971A1 (de) * 1980-07-11 1982-01-20 BASF Aktiengesellschaft Indanon-oxyalkyl-piperazinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US5006528A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB850663A (en) 1956-10-22 1960-10-05 Parke Davis & Co Substituted piperazines and process for their production
ES8601148A1 (es) * 1984-12-10 1985-11-16 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevos derivados imidazoliletoxiindanicos.
JP2608788B2 (ja) * 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
JP4902945B2 (ja) * 2003-01-09 2012-03-21 大塚製薬株式会社 アリピプラゾールの製造法
CA2458929C (en) 2003-01-09 2009-09-08 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Process for preparing aripiprazole
US20080299216A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Protia, Llc Deuterium-enriched aripiprazole

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0043971A1 (de) * 1980-07-11 1982-01-20 BASF Aktiengesellschaft Indanon-oxyalkyl-piperazinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US5006528A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TOMITA M. ET AL.: "Schmidt reaction with benzocycloalkenones", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, SECTION C: ORGANIC CHEMISTRY., no. 2, 1969, pages 183-188, XP009049130, GB, CHEMICAL SOCIETY. LETCHWORTH, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004323810A1 (en) 2006-04-13
DE602004014041D1 (de) 2008-07-03
EA200700816A1 (ru) 2007-10-26
EP1812395A1 (en) 2007-08-01
CA2584789A1 (en) 2006-04-13
ATE396178T1 (de) 2008-06-15
CN101068789B (zh) 2010-12-15
KR101041551B1 (ko) 2011-06-15
KR20070073878A (ko) 2007-07-10
CN101068789A (zh) 2007-11-07
JP4819818B2 (ja) 2011-11-24
JP2008515879A (ja) 2008-05-15
NZ554731A (en) 2009-12-24
AU2004323810B2 (en) 2011-11-17
US20090203907A1 (en) 2009-08-13
IL182439A0 (en) 2007-07-24
IL182439A (en) 2011-04-28
EP1812395B1 (en) 2008-05-21
US7872132B2 (en) 2011-01-18
WO2006038220A1 (en) 2006-04-13
CA2584789C (en) 2010-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8518936B2 (en) Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds
HU220592B1 (hu) Eljárás diaminszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
PL205637B1 (pl) Sposób wytwarzania kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo] propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli
RU2384572C2 (ru) Соли арипипразола
IL182439A (en) Intermediates useful for the preparation of aripiprazole and methods for the preparation of the intermediates and aripiprazole
JPH0240066B2 (ru)
PL208363B1 (pl) Sposób wytwarzania mezylanów pochodnych piperazyny i mezylany pochodnych piperazyny
JP4083803B2 (ja) 抗マラリヤ薬の製法
EP3397636B1 (en) Process for the preparation of quinoline-2(1h)-one derivatives
US20080058523A1 (en) Processes for synthesizing piperazine-piperidine compounds
NO147838B (no) Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin
JPS6355512B2 (ru)
EP0468445A1 (en) Process for preparation of 6-(substituted-aminopropionyl)-derivates of forskolin
JPH04169583A (ja) フェノチアジン誘導体およびその製造方法
EP4063351A1 (en) Preparation method of quinoline derivative compounds
KR101251561B1 (ko) 아리피프라졸의 제조에 유용한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 아리피프라졸의 제조 방법
US4048177A (en) Certain 2-substituted 4-phenylquinoline-4-ols
JP2657150B2 (ja) ベンジルピリミジン誘導体
EP0551518A1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivative
CS197312B2 (en) Method of producing 3,4-dimethoxy-6-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl-thiocarbamido/benzonitrile
JP2002537389A (ja) ベンゾチアゾロン化合物を製造する新規方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU