KR20070073878A - 아리피프라졸 제조를 위해 유용한 신규 중간체와 신규중간체 및 아리피프라졸 제조 방법 - Google Patents

아리피프라졸 제조를 위해 유용한 신규 중간체와 신규중간체 및 아리피프라졸 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 출원에서 개시된 발명은 (i) 염기와 용매 존재 하에서 및 90 내지 110℃의 범위의 온도에서, 6-하이드록시-1-인다논 (11)과 1,4-디할로부탄 (12)을 반응시켜 신규 중간체 6-(4-할로 부톡시)-인단-1-온 (3)을 형성하는 단계, (ii) 상기 신규 중간체와 1-(2,3-디클로로페닐)-피페라진 (9)을 반응시켜 또 다른 신규 중간체 6-[4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시]-인단-1-온 (2)을 얻는 단계 및 (iii) 결과로 생성된 신규 화합물과 소듐 아자이드를 반응시키는 단계를 포함하는, 아리피프라졸 (1) 제조를 위한 개선된 방법에 관련된다. 본원 발명은 또한 식 (2)와 식 (3)의 신규 중간체와 이들의 제조 방법과 관련된다.
아리피프라졸, 중간체

Description

아리피프라졸 제조를 위해 유용한 신규 중간체와 신규 중간체 및 아리피프라졸 제조 방법{Novel intermediates useful for the preparation of aripiprazole and methods for the preparation of the novel intermediates and aripiprazole}
본원 발명은 아리피프라졸(Aripiprazole) 제조를 위해 유용한 신규 중간체와 상기 신규 중간체 및 아리피프라졸의 제조 방법과 관련된 것이다. 7-[4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시]-3,4-디하이드로카보스티릴인 아리피프라졸은 하기 식 (1)을 갖는다.
Figure 112007033463707-PCT00001
본원 발명은 또한 식 (1)의 아리피프라졸 제조를 위해 유용한 식 (2)와 식 (3)의 신규 중간체와 관련된 것이다. 본원 발명은 또한 상기 식 (2)의 신규 중간체의 제조 방법과 관련된 것이다. 본원 발명은 또한 상기 식 (2)의 신규 중간체를 사용하는 식 (1)의 아리피프라졸 제조를 위한 개선된 방법과 관련된다.
Figure 112007033463707-PCT00002
아리피프라졸, 7-[4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시]-3,4-디하이드로카보스티릴 또는 7-[4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시]-3,4-(2H)-퀴놀리논은 정신분열병 치료에 유용한 대표적인 항정신병 약물로 상업적으로 판매되는 약학적 활성 물질이다. 대표적인 항정신병 약물로서 아리피프라졸의 유용함은 J. Med. Chem., (1998), 4, 658-667에서 언급되어 있다.
항정신병 약물 아리피프라졸인 식 (1)의 7-[4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시]-3,4-디하이드로카보스티릴의 제조 방법 및 특징은 정신분열병 치료를 위한 브리스톨-메이어 스퀴브/오츠카(Bristol-Mayer Squibb/Otsuka)에 의해 2002년 11월에 미국에 진입되었고 유럽 특허 제367141호에 대응되는 미국 등록 특허 제5,006,528호에 개시되어 있다.
지금까지, 미국 등록 특허 제5,006,528호는 반응식-1에서 개시된 바와 같은 다섯 개의 서로 다른 루트를 사용하는 아리피프라졸 제조 방법을 개시하고 있음이 밝혀졌다.
Figure 112007033463707-PCT00003
Figure 112007033463707-PCT00004
추가적으로, 국제특허공개공보 제2003026659호에는, 흡습성이 낮은 아리피프라졸 제조 방법을 개시하고 있고, 국제특허공개공보 제20040663162호에는, 루트-1(반응식-1)에서 언급된 것과 동일한 루트를 사용하고 물 매질에서 반응을 수행함으로써 고 순도의 아리피프라졸 제조 방법을 개시하고 있다.
상기에서 언급된 모든 방법들은 상기에서 개시된 동일한 형태의 중간체에 초점을 맞추고 있다. 주요 중간체인 식 (5)의 7-하이드록시-2,3-디하이드로카보스티 릴은 반응식-2에서 개시된 바와 같이 식 (6)의 3-하이드록시 아닐린과 식 (7)의 3-클로로프로피오닐클로라이드로부터 제조된다.
이 방법에서는 식 (5)의 필요한 생성물뿐만 아니라 식 (8)의 다른 원하지 않는 아이소머(isomer)가 또한 형성되는데, 이것은 제거하기에 매우 어려우며, 이 불순물은 최종 약물에서도 계속해서 존재하고, 제거 과정 동안에 수득율은 매우 낮아지게 된다.
Figure 112007033463707-PCT00005
상기 불순물의 형성을 피하고 수득률을 최대화하기 위한 신규 루트를 개발하기 위한 시도에서, 이것은 부가적인 연구를 촉구하였고 필요하게 만들었다. 추가적으로, 아리피프라졸의 증가하는 치료 가치를 주면서, 본원 출원인은 충분한 순도와 경제적으로 허용가능한 수득률로 이 화합물 제조를 가능하게 하는, 7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시}-3,4-디하이드로카보스티릴을 제조하는 신규 합성 루트를 개발하는 목적으로 목표를 설정하고 연구 스터디를 수행하였다.
그러므로, 본원 발명의 주요 목적은 지금까지 공지된 제조방법의 결점을 피하게 하는 아리피프라졸 제조를 위한 개선된 방법을 제공하는 것이다.
본원 발명의 또 다른 목적은 아리피프라졸 제조를 위해 유용한 식 (2)와 식 (3)의 신규 중간체를 제공하는 것이다.
본원 발명의 또 다른 목적은 아리피프라졸 제조를 위해 유용한 식 (2)와 식 (3)의 신규 중간체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본원 발명의 이러한 제조방법은 하기에서 보여지는 반응식-3에서 설명된다.
Figure 112007033463707-PCT00006
따라서, 본원 발명은 식 (1)의 아리피프라졸 제조에 유용한 신규 중간체인 식 (2)의 6-[4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-부톡시]-인단-1-온과 식 (3)의 6-(4-할로부톡시)-인단-1-온을 제공한다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 식 (1)의 아리피프라졸 제조에 유용한 신규 중간체인 식 (2)의 6-[4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-부톡시]-인단-1-온과 식 (3)의 6-(4-할로부톡시)-인단-1-온의 제조 방법이 제공된다.
따라서, 본원 발명은 90 내지 110℃ 범위의 온도에서 및 염기와 용매 존재하에서, X가 Cl 또는 Br을 나타내는 하기 식 (12)
Figure 112007033463707-PCT00007
의 1,4-디할로부탄과 하기 식 (11)
Figure 112007033463707-PCT00008
의 화합물과 반응시켜 상기 식 (3)의 신규 중간체를 생성하는 단계를 포함하는 상기 식 (1)의 아리피프라졸 제조를 위해 유용한 상기 식 (3)의 신규 중간체의 제조 방법을 제공한다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 또한 (i) 90 내지 110℃ 범위의 온도에서 및 염기와 용매 존재 하에서, X가 Cl 또는 Br을 나타내는 상기 식 (12)의 1,4-디할로부탄과 상기 식 (11)의 화합물을 반응시켜 상기 식 (3)의 신규 중간체를 생성하는 단계, 및
(ii) 80 내지 120℃ 범위의 온도에서 및 염기, 상 전이 촉매(phase transfer catalyst) 및 용매 존재 하에서, 하기 식 (9)
Figure 112007033463707-PCT00009
의 1-(2,3-디클로로페닐)-피페라진과 단계 (i)에서 얻은 상기 식 (3)의 신규 화합물을 반응시켜 상기 식 (2)의 신규 중간체를 생성하는 단계를 포함하는, 상기 식 (1)의 아리피프라졸 제조를 위해 유용한 식 (2)의 또 다른 신규 중간체의 제조 방법이 제공된다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면,
(i) 90 내지 110℃ 범위의 온도에서 및 염기와 용매 존재 하에서, X가 Cl 또는 Br을 나타내는 상기 식 (12)의 1,4-디할로부탄과 상기 식 (11)의 화합물을 반응시켜 상기 식 (3)의 신규 중간체를 생성하는 단계,
(ii) 80 내지 120℃ 범위의 온도에서 및 염기, 상 전이 촉매 및 용매 존재 하에서, 단계 (i)에서 얻은 상기 식 (3)의 신규 화합물과 상기 식 (9)의 화합물을 반응시켜 상기 식 (2)의 신규 중간체를 생성하는 단계,및
(iii) 50 내지 90℃의 온도에서 및 산 존재 하에서, 결과물인 상기 식 (2)의 신규 화합물과 소듐 아자이드 또는 트리메틸실릴아자이드와 반응시켜(스크미드트 반응, Schmidt reaction) 상기 식 (1)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 상기 식 (1)의 아리피프라졸 제조를 위한 개선된 방법이 제공된다.
소듐 하이드라이드, 소듐 메톡사이드, 트리에틸아민, 포타슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트 및 소듐 카보네이트와 같은 염기, 바람직하게는 트리에틸아민, 가장 바람직하게는 포타슘 카보네이트가 단계 (i)에서 사용될 수 있다. 사용되는 용매는 아세톤, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 디메틸 포름아미드, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴 및 그 등가물로부터 선택될 수 있고, 바람직한 용매는 아세톤이고, 가장 바람직하게는 용매는 1,4-디할로부탄 그 자체가 된다. 1,4-디할로부탄은 6-하이드록시인단-1-온에 대하여 1-6 당량으로 사용될 수 있다. 바람직한 몰 당량은 4-6 당량이다. 반응 온도는 바람직하게는 90-110℃, 가장 바람직하게는 100-110℃가 될 수 있다.
상기 단계 (i)에서 사용되는 상 전이 촉매는 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 페닐트리메틸암모늄 클로라이드이다.
상기 단계 (ii)에서 사용되는 염기는 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드 및 트리에틸아민을 포함하고, 가장 바람직하게는 소듐 카보네이트이다. 단계 (ii)에서 반응에 사용되는 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭사이드, 에탄올, 메탄올, n-부탄올 및 물로부터 선택될 수 있고, 바람직한 용매는 아세톤과 물이고, 가장 바람직한 용매는 물이다. 단계 (ii)에서 반응 온도는 80 - 120 ℃가 될 수 있고, 가장 바람직하게는 100 - 120 ℃가 될 수 있다. 사용되는 상 전이 촉매는 테트라 부틸암모늄 클로라이드, 테트라 부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드, 페닐트리메틸 암모늄 클로라이드이다.
상기 단계 (iii)에서 사용되는 산은 황산, 알루미늄 클로라이드, 보론 트리플루오로 에테레이트(etherate), 트리플루오로 아세트산, 메탄 술폰산, 클로로아세트 산, 디클로로아세트 산, 트리클로로아세트 산 및 트리플루오로 메탄 술폰산을 포함한다. 바람직한 산은 트리플루오로 아세트산 및 메탄 술폰산이고, 가장 바람직한 산은 트리플루오로 아세트산이다. 반응의 온도는 50 - 90℃가 될 수 있고, 가장 바람직하게는 50 - 70℃가 될 수 있다. 반응에서 사용되는 아자이드는 소듐 아자이드와 트리메틸실릴아자이드이고, 소듐 아자이드가 가장 바람직하다. 소듐 아자이드의 양은 사용되는 식 (2)의 화합물에 대하여 1-5 몰 당량이 될 수 있고 바람직하게는 1.5-4 몰 당량이 될 수 있다. 결정화는 아세톤, 메탄올, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭사이드 및 이들의 혼합물을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 아세톤이고, 가장 바람직한 용매는 메탄올이다.
식 (9)의 화합물 1-(2,3-디클로로페닐)-피페라진은 영국 특허 제850663호에서 개시된 당해 분야에서 통상적으로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있고, 식 (11)의 6-하이드록시인단-1-온은 J. Am. Chem. Soc., (1960), 21, 5202에서 개시된 방법에 의해 얻어질 수 있다.
본원 발명은 하기 실시예에서 더 구체적으로 기재되고 설명된다. 그러나, 본원 발명은 이러한 실시예로 제한되지 않으며, 이러한 실시예는 단지 본원 발명을 설명하기 위한 것임이 이해되어야 한다. 그러므로 본원 발명의 범위를 벗어남이 없다면, 다양한 변경 및 개조는 행해질 수 있다. 이러한 실시예에서 융점은 PERKIN ELMER-PYRIS에 의해 결정되었고, IR 스펙트라는 FTIR PERKIN ELMER Instrument, 및 20℃/분의 온도 구배를 갖는 시차 주사 열량계(Differential scanning calorimetry, DSC)에서 기록되었다. 질량 스펙트라는 LC-MS /API 4000으로 기록되었다. 핵 자기 공명(Nuclear magnetic resonance, NMR) 스펙트라는 내부 표준 물질인 TMS에서 BRUKER 400Hz로 기록되었다. 화학적 이동(chemical shift)은 δ(ppm)으로 기재된다. s, d, dd, t, q 및 m으로 기재된 문자는 각각 싱글렛, 더 블렛, 더블렛의 더블렛, 트리플렛, 쿼텟 및 멀티플렛을 나타낸다.
실시예 -I
단계 - 1
신규 중간체인 식 ( 3 )의 6-(4- 클로로 부톡시 )-인단-1-온의 제조 방법
Figure 112007033463707-PCT00010
식 (11)의 6-하이드록시인단-1-온 (20 gm, 0.135 mol), 포타슘 카보네이트 (40 gm, 0.289 mol), 1,4-디클로로부탄 (80 ml, 0.73 mol) 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (2g)의 혼합물을 95℃에서 1 - 3 시간 동안 교반하였고, 그런 다음 초과량의 1,4-디클로로 부탄을 증발시켜 제거하였고, 물 (80 ml)로 희석시켰다. 수용액 층을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 추출액을 물로 세척하였고, 건조시켰고, 감압 하에서 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 증발된 잔류물을 이소프로필 에테르를 용매로 사용하여 결정화에 의해 정제하여 식 (3)의 신규 6-(4-클로로 부톡시)-인단-1-온 29.5 gm을 제조하였다.
MR = 58.19℃,
IR (cm-1): 1697.88 , 1616.31 , 1492.71 , 1296.57, 1055.33, 837.51 , 720.75.
PMR: δ : 1.96 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 3.06(t, 2H), 3.61(t, 2H), 4.02 (t, 2H), 7.18 (m,2H), 7.36 (d, 1H).
CMR: δ : 24.99 (t), 26.45 (t), 29.19 (t), 36.87 (t), 44.54 (t), 67.31 (t), 105.56 (d), 124.12 (d), 127.30 (d), 138.11 (s), 147.84 (s), 158.49( s) 206.75 (s).
질량 스펙트럼: m/z (％) = [M+1] 239 (100 ), 197.1 (15.7 ), 161.2 (48.8 ), 149.0 ( 22.8 ), 107.1 ( 27.8 ).
단계 - 2
식 ( 2 )의 신규 6-[4-[4-(2,3- 디클로로페닐 )-1- 피페라지닐 ] 부톡시] -인단-1-온의 제조 방법
Figure 112007033463707-PCT00011
단계 (1)에서 개시된 제조 방법에 의해 얻어진 식 (3)의 6-(4-클로로 부톡시)-인단-1-온 (20 gm, 0.0838 mol), 소듐 카보네이트 (40 gm, 0.377 mol), 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (4 gm) 및 1-(2,3-디클로로페닐)-피페라진 하이드로브로마이드 (28 gm, 0.0897)를 물에서 95℃로 4 - 6 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 침전된 생성물을 여과하였고, 물로 세척하였고, 얻은 생성물을 클로로포름과 염산을 처리하여 6-[4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부톡시]-인단-1-온 하이드로클로라이드 30g을 얻었다. 이것을 수성 암모니아로 염기성화하고(basification), 클로로포름으로 추출하고, 그 다음에 증류시켜 식 (2)의 신규 6-[4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐] 부톡시]-인단-1-온 22 gm을 얻었다.
MR: 95.39℃, IR (cm-1): 1711.81, 1576.39, 1474.07, 1448.34, 1292.80 , 1274.96, 1240.72, 994.75, 963.85, 775.15 , 712.75, MR: δ : 1.72 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.65( m, 2H), 2.71 (t, 2H) 3.06 (m,2H), 4.02 (t,2H), 6.95 (q,2H), 7.14-7.37 (m, 5H). CMR: δ : 23.16( t), 24.86 (t), 26.89 (t), 36.74 (t), 51.09 (t),53.05 (t), 57.88 (t), 67.82 (t), 105.32 (d ), 118.36 (t), 124.06 (d), 124.21 (d), 127.11 (d), 127.22 (d), 133.69 (s), 137.93 (s), 147.54 (s), 151 .07 (s), 158.49 (s), 206.62 (s), 질량 스펙트럼: m/z (％): [m+1]= 433.5 ( 36.7 ), 285.3 ( 20.5 ), 161.6 ( 100).
단계 3
식 ( 1 )의 7-[4-[4-(2,3- 디클로로페닐 )-1- 피페라지닐 ] 부톡시] -3,4 디하이드로 -1(H)-퀴놀린-2-온( 아리피프라졸 )의 제조 방법
Figure 112007033463707-PCT00012
단계 (2)에 의해 제조된 6-[4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐] 부톡시]-인단-1-온 (15gm, 34.63 mmol ) 및 트리플루오로 아세트산 90 ml를 첨가하였고, 소듐 아자이드 (9gm, 138.46 mmol)를 65℃에서 부분으로 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 8 - 10 시간 동안 유지시켰다. 유지 기간이 종료된 후에, 부순 얼음 100 gm으로 반응 혼합물의 반응을 중지시켰고, 클로로포름으로 추출하였고, 클로로포름을 수성 암모니아 용액으로 염기화시켰고, 유기층을 분리하였다. 무수 소듐 술페이트로 유기층에서 물을 제거하였고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물 19g을 얻었다. 메탄올/톨루엔 및 아세톤으로 결정화하여 순수한 식 (1)의 아리피프라졸을 얻었다.
MR: 136.02℃:
IR (cm-1): 1677.95, 1626.97, 1595.06, 1521.51, 1447.24 , 1376.84 , 1172.27, 960.70, 778.54.
PMR : δ: 1.69(m, 2H), 1.81(m, 2H), 2.48 (t, 2H ), 2.62 (m, 6H), 2.89(t, 2H), 3.07(m, 4H ), 3.95 (t, 2H ), 6.31 (d, 1H ), 6.53 (dd, 1H ), 6.96 (q, 1H), 7.02(d, 1H), 7.14 (m, 2H ), 8.00 (s, 1H).
CMR: δ: 23.34 (t), 24.49 (t), 27.20 (t). 31.00 (t), 51.26 (t), 53.20 (t), 58.10 (t), 67.81 (t), 102.25 (d), 108.68 (d), 115.55 (s), 118.50 (d), 124.41 (d), 127.34 (d), 127.40(d), 128.45 (d), 133.91 (s), 138.21(s), 151.25 (s), 158.62 (s), 172.31 (s).
질량 스펙트럼: m/z(％):[M+1]= 448.2 (100), 285.5 (74.2) , 218.5 (22.8), 176.5 (20.0).
실시예 2
단계 1
식 ( 3 )의 6-(4- 브로모 부톡시 )-인단-1-온의 제조 방법
Figure 112007033463707-PCT00013
6-하이드록시인단-1-온 (100 gm, 0.675 mol), 포타슘 카보네이트 (96 gm, 0.695 mol), 1,4-디브로모 부탄 (365 gm, 1.69 mol) 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 아세톤에 넣은 혼합물을 물 콘덴서와 기계식 교반기가 있는 목이 세 개인 둥근 바닥 플라스크에 주입하였다. 혼합물을 온도 65℃까지 높였고, 65℃에서 9 시간 동안 유지시켰고, 그런 다음 용매를 증류시켜 제거하였고, 물 (400 ml)로 희석시켰다. 수용액 층을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 추출액을 물로 세척하였고, 물을 제거하였고 감압 하에서 회전식 증발기에서 증발시켜 잔류물을 얻었으며, 이소프로필 에테르로 결정화하여 식 (3)의 6-(4-브로모 부톡시)-인단-1-온 125 gm을 얻었다.
MR: 60.59℃.
IR: (cm-1) 705.61 , 1610.51, 1488.19, 1294.21, 1021.54, 836.60 , 558.98.
MR: δ: 1.94 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.71 (m 2H), 3.06 (t, 2H), 3.47 (t, 2H) 4.01 (t, 2H), 7.17 (m,2H), 7.36 (d, 1H).
CMR: δ : 25.01 (t), 27.69 (t), 29.35 (t), 33.18 (t), 36.01 (t), 67.19 (t), 105.57 (d), 124.16 (d), 127.31 (d), 138.13 (s), 147.87 (s), 158.50 ( s) 206.77 (s).
질량 스펙트럼: m/z (%)= [M+1] 283.4 (55.1), 161.1 (66.1), 149.4 (40.4), 135.4 (100), 106.9 (38.2),
단계 - 2
6-[4-[4-(2,3- 디클로로페닐 )-1- 피페라지닐 ] 부톡시] -인단-1-온의 제조 방법
상기 단계 (1)에서 기재된 방법에 의해 제조된 6-(4-브로모부톡시)-인단-1-온(100 gm, 0.282 mol, 80％ 순도) 및 소듐 아자이드 (42 gm, 0.28 mol)를 아세토니트릴에 넣은 혼합물을 30분 동안 환류시켰고, 그런 다음 상온까지 냉각시켰다. 1-(2,3-디클로로페닐)-피페라진 하이드로클로라이드 (68 gm, 0.294 mol)와 트리에틸아민 (77gm, 0.761 mol)을 상기 혼합물에 첨가하였고, 그 결과 생성된 혼합물을 4 - 6 시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거한 후에, 얻은 잔여물을 클로로포름에 녹였고, 물로 세척하였고, 클로로포름과 염산을 처리하여 6-[4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐] 부톡시]-인단-1-온 하이드로클로라이드 140g을 얻었다. 클로로포름 용액에 넣은 이것을 암모늄 하이드록사이드로 pH 9.5까지 염기화시켰고, 클로로포름으로 2회 2 x 500ml로 추출하였다. 합한 클로로포름 층을 감압 하에서 회전식 증발기를 사용하여 농축시켜 잔류물을 얻었고 메탄올로 정제하여, 실시예 1, 단계-2에서 얻어진 생성물과 동일한 특징을 갖는 식 2의 6-[4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시]-인단-1-온 85gm을 얻었다.
단계 - 3
7-[4-[4-(2,3- 디클로로페닐 )-1- 피페라지닐 ] 부톡시] -3,4 디하이드로 -1(H)-퀴 놀린-2-온( 아리피프라졸 )의 제조 방법
단계 (2)에 의해 제조된 6-[4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐] 부톡시]-인단-1-온 (15gm, 34.63 mmol ) 및 트리플루오로 아세트산 90 ml를 첨가하였고, 소듐 아자이드 (9gm, 138.46 mmol)를 65℃에서 부분으로 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 8 - 10 시간 동안 유지하였다. 유지 기간이 끝난 후에, 부순 얼음 100 gm으로 반응 혼합물의 반응을 중지시켰고, 클로로포름으로 추출하였고, 클로로포름을 수성 암모니아 용액으로 염기화시켰고, 유기층을 분리하였다. 무수 소듐 술페이트로 유기층에서 수분을 제거하였고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물 19g을 얻었다. 메탄올/톨루엔 및 아세톤으로 결정화시켜 식 (1)의 순수한 아리피프라졸을 얻었다.
본원 발명의 장점
1. 제조된 아리피프라졸은 99％ 이상의 높은 순도가 된다.
2. 문제가 된 제거불능의 불순물의 형성을 피하게 한다.
3. 식 (2) 및 (3)의 신규 중간체를 제공한다.

Claims (17)

  1. 하기 식 1
    Figure 112007033463707-PCT00014
    의 아리피프라졸 제조에 유용한 하기 식 (3)
    Figure 112007033463707-PCT00015
    의 신규 중간체 6-(4-할로 부톡시)-인단-1-온.
  2. 상기 식 1의 아리피프라졸 제조에 유용한 하기 식 (2)
    Figure 112007033463707-PCT00016
    의 신규 중간체 6-[4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐] 부톡시]-인단-1 -온.
  3. 염기와 용매 존재 하에서 및 90 내지 110℃ 범위의 온도에서, X가 Cl 또는 Br을 나타내는 하기 식 (12)
    Figure 112007033463707-PCT00017
    의 1,4-디할로부탄과 하기 식 (11)
    Figure 112007033463707-PCT00018
    의 화합물을 반응시켜 상기 식 (3)의 신규 중간체를 형성하는 단계를 포함하는 상기 식 (1)의 아리피프라졸 제조에 유용한 상기 식 (3)의 신규 중간체 제조 방법.
  4. (i) 염기와 용매 존재 하에서 및 90 내지 110℃ 범위의 온도에서, X가 Cl 또는 Br을 나타내는 하기 식 (12)
    Figure 112007033463707-PCT00019
    의 1,4-디할로부탄과 하기 식 (11)
    Figure 112007033463707-PCT00020
    의 화합물을 반응시켜 상기 식 (3)의 신규 중간체를 형성하는 단계 및
    (ii) 염기, 상 전이 촉매 및 용매 존재 하에서 및 80 내지 120℃ 범위의 온도에서, 단계 (i)에서 얻어진 상기 식 3의 신규 화합물과 하기 식 (9)
    Figure 112007033463707-PCT00021
    의 화합물을 반응시켜 상기 식 2의 신규 중간체를 얻는 단계를 포함하는 상기 식 1의 아리피프라졸 제조에 유용한 상기 식 (2)의 신규 중간체 제조 방법.
  5. (i) 염기와 용매 존재 하에서 및 90 내지 110℃ 범위의 온도에서, X가 Cl 또는 Br을 나타내는 상기 식 (12)의 1,4-디할로부탄과 상기 식 (11)의 화합물을 반응시켜 상기 식 (3)의 신규 중간체를 형성하는 단계,
    (ii) 염기, 상 전이 촉매 및 용매 존재 하에서 및 80 내지 120℃ 범위의 온도에서, 단계 (i)에서 얻어진 상기 식 (3)의 신규 화합물과 상기 식 9의 화합물을 반응시켜 상기 식 2의 신규 중간체를 얻는 단계 및
    (iii) 산 존재 하에서 및 50 내지 70℃ 온도에서, 결과물인 상기 식 (2)의 신규 화합물과 소듐 아자이드 또는 트리메틸실릴아자이드를 반응시켜 상기 식 (1)의 화합물을 얻고, 바람직하다면 상기 식 (1)의 화합물을 재결정화시키는 단계를 포함하는 상기 식 1의 아리피프라졸 제조를 위한 개선된 제조 방법.
  6. 제3항 내지 제5항에 있어서, 소듐 하이드라이드, 소듐 메톡사이드, 트리에틸아민, 포타슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트 및 소듐 카보네이트와 같은 염기, 바람직하게는 트리에틸아민, 가장 바람직하게는 포타슘 카보네이트가 단계 (i)에서 사용되는 것인 방법.
  7. 제3항 내지 제6항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 사용되는 용매는 아세톤, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 디메틸 포름아미드, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴 및 그의 등가물로부터 선택되고, 바람직하게는 아세톤 및 가장 바람직하게는 1,4-디할로부탄인 것인 방법.
  8. 제3항 내지 제7항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 사용되는 온도는 90-110℃이고 가장 바람직하게는 100-110℃인 것인 방법.
  9. 제3항 내지 제8항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 사용되는 염기는 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드 및 트리에틸아민을 포함하고, 가장 바람직하게는 소듐 카보네이트인 것인 방법.
  10. 제3항 내지 제9항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 사용되는 염기는 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭사이드, 에탄올, 메탄올, n-부탄올 및 물로부터 선택되고, 바람직하게는 아세톤과 물, 가장 바람직하게는 물인 것인 방법.
  11. 제3항 내지 제10항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 사용되는 온도는 80-120℃이고 가장 바람직하게는 100-120℃인 것인 방법.
  12. 제3항 내지 제11항에 있어서, 상기 단계 (i)과 단계 (ii)에서 사용되는 상기 상 전이 촉매는 테트라 부틸암모늄 클로라이드, 테트라 부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 페닐트리메틸 암모늄 클로라이드인 것인 방법.
  13. 제3항 내지 제12항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 사용되는 산은 황산, 알루미늄 클로라이드, 보론 트리플루오로 에테레이트, 트리플루오로 아세트산, 메탄 술폰 산, 클로로아세트 산, 디클로로아세트 산 및 트리플루오로 메탄 술폰산을 포함하고, 바람직하게는 트리플루오로 아세트 산과 메탄 술폰 산이고, 가장 바람직하게는 트리플루오로 아세트 산인 것인 방법.
  14. 제3항 내지 제13항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 사용되는 반응물인 아자이드는 트리메틸실릴아자이드와 소듐 아자이드이고 바람직하게는 소듐 아자이드인 것인 방법.
  15. 제3항 내지 제14항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 사용되는 온도는 50 - 90℃이고 가장 바람직하게는 60 - 70℃인 것인 방법.
  16. 제3항 내지 제15항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 사용되는 소듐 아자이드의 양은 사용된 상기 식 (2)의 화합물에 대하여 1-5 몰 당량이고, 바람직하게는 1.5-4 몰 당량인 것인 방법.
  17. 제3항 내지 제16항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 재결정화에 사용되는 용매는 아세톤, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 디메틸 포름아미드, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴 및 그 등가물로부터 선택되고, 바람직하게는 아세톤이고, 가장 바람직하게는 메탄올인 것인 방법.
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