KR101146009B1 - 광학 분리에 의한 활성 피페리딘 화합물의 제조방법 - Google Patents

광학 분리에 의한 활성 피페리딘 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기화학식 (Ⅱ)의 (S)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]피페리딘의 제조 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 (±)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]피페리딘-1-일-R(Ⅲ)화합물을 종전의 공지 방법과는 다른 방법으로 제조하여 이를 광학 활성 분리제를 이용 고순도, 고수율로 광학 분리를 한 후, 일반적인 방법으로 보호기 (R)을 제거하여 고 광학 순도의 목적화합물 (Ⅱ)을 얻는 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112009060564329-pat00001
Figure 112009060564329-pat00002
상기 식에서,
R은 아세틸기, 벤조일기, 벤질기 등의 아미노 보호기이다.
피페리딘 화합물, 광학 분리

Description

광학 분리에 의한 활성 피페리딘 화합물의 제조방법{Process for the preparation of active piperidine compounds by optical isolation}
본 발명은 항히스타민 활성 및 항알레르기 활성이 우수한 (S)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]피페리디노 부탄산 (Ⅰ)의 벤젠 설폰산 염 또는 벤조산 염의 핵심 중간체인 (S)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]피페리딘(Ⅱ)의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 공지된 제조방법보다 화학식 (Ⅱ) 화합물을 고순도로 보다 용이하게 제조할 수 있음을 특징으로 한다.
Figure 112009060564329-pat00003
상기화학식 (Ⅰ)로 표시되는 베포타스틴(bepotastine)은 화학명이 (S)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]피페리디노 부탄산의 벤젠 설폰산 염 또는 벤조산 염이며, 강력한 항히스타민 활성 및 항알레르기 활성을 나타낸다.
종전의 제조방법으로는 미국특허 제4929638호, 유럽특허 제335586, 949260호 등이 있으며, 특히, 일본 공개특허 평 2-25465호는 베포타스틴을 라세믹체 화합물로서 최초로 개시하였으며 일본 특허 공개 제2000-198784호에는 라세믹체 화합물 (Ⅱ)를 광학활성 프로피온산 화합물 (Ⅳ) 또는 광학활성 N-아실-아미노산을 작용시키고 생성된 2 종의 부분입체 이성질체 염을 용해도 차이를 이용하여 난용성의 부분입체 이성질체 염을 분리 채취하고, 이어서 이 염을 분해하여 얻어진 (S)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]피페리딘에 화학식 (Ⅴ)로 표시되는 할로겐산 에스터를 작용시켜 유리 베포타스틴 (Ⅵ)을 얻고, 이를 가수분해하여 (Ⅰ) 화합물을 얻은 후, 다시 벤젠설폰산 또는 벤조산과 염 형성 반응을 시켜 상기화학식 (Ⅰ)로 표시되는 광학활성 피페리딘 화합물 (Ⅰ)의 벤젠설폰산 염 또는 벤조산 염의 제조방법 에 관한 것이다.
Figure 112009060564329-pat00004
Figure 112009060564329-pat00005
Figure 112009060564329-pat00006
상기 식중 R은 메틸기, 에틸기 등의 저급 알킬기를 나타내고, W는 할로겐 원 자 등의 이탈기 또는 메탄술포닐 옥시기, p-톨루엔 술포닐옥시기 등의 반응성 에스터기를 나타내며, Y는 수소원자 또는 할로겐 원자이고, Z는 저급알콕시기를 나타낸다.
그러나 상기와 같은 종래방법은 반응공정이 까다롭고, 복잡하며 순도 또한 바람직하지 못하였다.
본 발명은 반응공정을 더욱 간소화하고 고순도의 목적물 (Ⅱ) 화합물을 얻기 위함이다.
본 발명자들은 공지된 방법에 의해 광학적으로 분할된 화학식 (Ⅶ) 화합물을 화학식 (Ⅷ) 화합물과 축합시켜 광학활성체인 화학식 (Ⅲ) 화합물을 얻거나 화학식 (Ⅶ)의 라세믹 중간체를 화학식 (Ⅷ) 화합물과 축합시켜 화학식 (Ⅲ) 라세믹 화합물을 얻은 후, 이 화합물을 광학활성 분리제인 R-(-)-10-캄포설폰산 또는 (-)-디벤조일-D-타르타릭산을 이용하여 디아스테레오머성 염을 형성한 후, 적절한 용매를 이용하여 광학 분리하는 방법에 의해 광학 순도 및 화학적 순도가 높은 화학식 (Ⅱ)의 (S)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]피페리딘을 간편하게 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기의 본 발명은 반응공정이 매우 간편하고, 고순도로 목적물을 얻을 수 있다는 장점이 있다.
본 발명은 하기 반응공정 1에 나타낸 바와 같이, 공지의 방법, Tetrahedron Letters vol 37, No 32, pp 5675-5678 (1996): (S)-"Carbinoxamine의 부제합성"과 Bull.Chem.Soc.Jpn,. Vol 60, pp 2651-2655 (1987) "알파-아릴-2-피리딜메탄올의 제조"에서 제시한 바와 같이 화학식 (Ⅶ) 화합물을 제조한 후, (Ⅶ) 화합물을 화학식 (Ⅷ) 화합물과 축합시켜 화학식 (Ⅲ) 화합물을 제조하고 일반적인 방법에 의해 보호기를 제거하여 목적하는 중간체 (Ⅱ) 화합물을 제조한다.
[반응공정 1]
Figure 112009060564329-pat00007
상기 식에서, R은 아세틸, 벤조일, 벤질기이며,
X는 할로겐 즉 불소, 염소, 취소, 요오드이거나 알킬 혹은 아릴설포닐옥시기이다.
좀더 상세하게 설명을 하면 화학식 (Ⅶ) 화합물을 화학식 (Ⅷ) 화합물과 반응시 톨루엔, 디옥산, 크실렌, 메틸이소부틸케톤 혹은 디메틸포름아미드 등과 같은 유기용매를 사용하여 80-140 ℃ 온도, 바람직하게는 100-140 ℃, 더욱 바람직 하기로는 120-140 ℃에서, 예를 들면 소디움카보네이트, 포타시움카보네이트, 중조, 소디움바이카보네이트 등과 같은 알카리금속카보네이트나 바이카보네이트의 산수용체 존재하 축합 반응을 진행시켜 화합물 (Ⅲ)을 얻고, 하기와 같은 일반적인 방법으로 보호기 (R)을 제거하여 화합물 (Ⅱ)를 얻는다.
즉, 이렇게 얻은 (Ⅲ) 화합물의 R이 벤질일 경우, 접촉환원법에 의해 벤질기를 절단한다.
이때 사용하는 촉매는 팔라디움, 풀라티늄 등의 금속 촉매를 사용하거나 일반적인 벤질기 제거방법을 사용하여 보호기를 제거한다.
R이 아세틸 혹은 벤조일일 경우, 염산 혹은 황산과 같은 무기산 수용액 6-10 N농도를 이용하여 환류하에 2-20 시간 동안, 바람직하기로는 6-14 시간 동안 환류하여 보호기를 제거한다.
반응액을 유기용매 즉 에테르, 에틸아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 유기용매로 세척해준 후 진한 암모니아수, 소디움 혹은 포타시움 하이드록사이드 같은 강알카리 용액으로 알카리화 한 후 유기 용매로 추출해준다.
이때 유기용매는 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 에틸아세테이트 등의 용매로 추출하여 화합물 (Ⅱ)를 얻는다.
또 다른 공정으로, 하기 반응공정 2에 나타낸 바와 같이, 상기 화학식 1 화합물의 공지 출발물질 제조방법의 참고문헌에서 제조방법을 제시한 하기 화학식 (Ⅶ) 화합물의 라세믹체 (Ⅶ') 화합물을 염화티오닐 클로라이드로 염소화시킨 후, 얻어진 화학식 (Ⅸ) 화합물에 화학식 (Ⅷ) 화합물을 축합시킨 다음, 얻어진 (±)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]피페리딘-1-일-R(Ⅲ) 라세믹 혼합물을 광학 활성 분리제인 R-(-)-10-캄포설폰산 또는 (-)-디벤조일 타르타릭산을 반응시켜 고수율, 고순도로 라세믹체 혼합물 중에서 (S)체만을 광학 분리한 후, 일반적인 방법으로 보호기 (R)을 제거하여 구조식 (Ⅱ) 화합물을 제조한다.
[반응공정 2]
Figure 112009060564329-pat00008
상기 식에서, R은 위에서 정의한 바와 같으며, X는 하이드록실기이다.
상기 반응공정 2를 좀더 상세히 설명하면, 화학식 (Ⅶ)의 라세믹 화합물(Ⅶ')을 티오닐클로라이드, 삼브롬화인, 오브롬화인, 포스포러스옥시클로라이드 등의 할로겐화제로 할로겐화한 후, 얻어진 (Ⅶ) 화합물을 (Ⅷ) 화합물과 축합 시킨다.
본 반응시 톨루엔, 디옥산, 크실렌, 메틸이소부틸케톤 혹은 디메틸포름아미드 등과 같은 유기용매를 사용하거나 용매 없이 80-140 ℃, 바람직하기로는 100-140 ℃, 더욱 바람직하기로는 120-140 ℃에서, 예를 들면 소디움카보네이트, 포타시움카보네이트, 중조, 소디움바이카보네이트 등과 같은 알카리금속카보네이트나 바이카보네이트의 산수용체 존재하 축합 반응을 진행시켜 화합물 (Ⅱ)를 얻는다.
이렇게 얻은 화합물 (Ⅱ)를 아세톤 용매하에서 R-(-)-10-캄포설폰산 또는 (-)-디벤조일 타르타릭산과 같은 광학적 활성을 갖는 산으로 라세믹 화합물을 염화 시킨 후, 일정한 광학적 회전을 나타내는 생성물이 얻어질 때까지 상기 염을 연속적으로 재결정화 하고 염기에 의해 그 염으로부터 좌회전성 이성질체를 방출시킴으로써, 목적화합물로 우수한 순도를 갖는 화학식 (Ⅱ) 화합물을 얻는다.
이렇게 얻어진 화학식 (Ⅱ) 염 화합물을 적절한 유기용매 중에서 추가로 재결정화시켜 바람직하게는 수율이 60-80 %이고, 광학 순도가 높은 화합물 (Ⅱ)의 R-(-)-10-캄포설폰산 염 또는 (-)-디벤조일 타르타릭산 염을 제조한다.
광학적 순도는 적어도 약 95-99.9 %, 바람직하게는 약 98-99.9 %이다.
바람직한 공용매는 디메틸 포름 아미드, 디메틸설폭시드, 톨루엔, 헵탄, 디메틸아세트아미드로 구성된 군에서 선택된다.
바람직한 산수용체는 염기이다.
그 정의는 상기에서 제시한 바와 같으며 사용몰수는 1-4 배몰수이다.
이상에서 설명한 바를, 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
( 실시예 1) 4-하이드록시-1-벤조일 피페리딘의 제조
디클로로메탄 1,200 ml에 소디움보로하이드라이드 5.5 g을 가하고 실온에서 교반하면서 1-벤조일-4-피페리딘 24 g을 디클로로메탄 80 ml에 가해 용해한 후, 상기온도를 유지하면서 서서히 적가한다.
완전히 가하고 나서 실온으로 온도를 상승시킨 후, 동일 온도에서 6 시간 동안 교반한다.
반응이 완료된 것을 확인한 후 포화 중조수용액 1,200 ml에 서서히 가해주고나서 동일 온도에서 10 분간 교반한다.
층분리를 하여 유기층을 증류수 500 ml로 세척하고 무수 황산 마그네슘 5 g으로 건조한 후 여과한다.
여액을 감압에 이해 제거하면 오일상의 표제 목적화합물 20 g (수율 82 %)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : δ 1.96(4H, -CH2-), 2.24(4H, -CH2-), 3.44(1H), 7.44(2H, 방향핵), 7.51(1H, 방향핵), 7.95(2H, 방향핵)
( 실시예 2) 4-하이드록시-1-아세틸 피페리딘의 제조
디클로로메탄 50 ml에 소디움보로하이드라이드 0.69 g을 가하고 실온에서 1-아세틸-4-피리돈 0.9 ml을 가하고 약 10 시간 동안 교반한다.
반응이 완료된 후 반응액을 포화 중조수용액 50 ml에 가하고 10 분간 교반한다.
디클로로메탄 100 ml로 2 회 추출한다.
유기층을 정제수 50 ml로 2 회 세척한 후 무수 망초 5 g으로 건조한다.
여과를 하고 여액을 감압에 의해 제거하여 상기 표제 목적화합물 0.8 g (수율 86.8 %)를 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : δ 1.65(4H, -CH2-), 2.0(1H, -OH), 2.02(3H, -CH3), 3.34(4H, -CH2-)
( 실시예 3) 4-브로모-1-벤조일 피페리딘의 제조
4-하이드록시-1-벤조일 피페리딘 20 g을 벤젠 80 ml에 가해 용해한다.
삼브롬화 인 11 ml을 서서히 가하고 가열하여 3 시간 동안 환류한다.
반응이 완료된 것을 확인하고 실온으로 냉각한다.
반응액에 정제수 200 ml을 가하고 실온에서 10 분간 교반한 후 층분리를 한 다음, 유기층을 취하여 정제수 50 ml로 2 회 세척한다.
유기층을 무수 망초로 건조한 후 여과한다.
여액을 진공으로 제거하여 오일상의 상기 표제 목적화합물 11.6 g(수율 45 %)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : δ 1.96(4H, -CH2-), 3.34(4H, -CH2-), 3.44(1H), 7.44(2H, 방향핵), 7.51(1H), 7.95(2H)
( 실시예 4) 4-브로모-1-벤질피페리딘의 제조
4-하이드록시-1-벤질피페리딘 0.83 g을 벤젠 4 ml에 가해 용해한 후 삼브로모인 1.43 g을 가한다.
가온하여 5 시간 동안 환류한 다음 실온으로 냉각한다.
반응액에 냉수 5 ml을 가하고 5 분간 교반한 다음 진한 암모니아수로 강하게 알카리화한다.
층분리를 하여 유기층을 취하고 정제수 2 ml로 2 회 세척한다.
유기층을 무수 망초로 건조하고 여과 후 여액을 감압에 의해 제거하여 상기 표제 목적화합물 0.35 g (수율 32 %)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : δ 1.96(4H, -CH2-), 3.24(4H, -CH2-), 3.44(1H), 3.62(2H, -CH2-), 7.06(2H, 방향핵), 7.07(1H, 방향핵), 7.14(2H, 방향핵)
( 실시예 5) 4-브로모-1-아세틸피페리딘의 제조
4-하이드록시-1-아세틸피페리딘 0.83 g을 벤젠 4 ml에 가해 용해한 후 삼브로모인 1.43 g을 가한다.
가온하여 5 시간 동안 환류한 다음 실온으로 냉각한다.
반응액에 냉수 5 ml을 가하고 5 분간 교반한 다음 진한 암모니아수로 강하게 알카리화한다.
층분리를 하여 유기층을 취하고 정제수 2 ml로 2 회 세척한다.
유기층을 무수 망초로 건조하고 여과 후 여액을 감압에 의해 제거하여 상기 표제 목적화합물 0.42 g (수율 35 %)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : δ 1.96(4H, -CH2-), 2.03(3H), 3.24(4H, -CH2-), 3.44(1H)
( 실시예 6) 알파-p-클로로페닐-2-피리딘 클로로 메탄의 제조
알파-p-클로로페닐-2-피리딘 메탄올 8 g을 벤젠 54 ml에 가하고 용해한 다음 냉각한다.
이용액에 티오닐클로라이드 6 ml을 가하고 상온에서 하룻밤 교반한다.
반응이 완료된 후 10 % 암모니아수 50 ml을 가해 알카리화 한 다음 층분리를 한다.
유기층을 무수 망초로 건조하고 여과하여 여액을 감압에 의해 제거한다.
상기 표제 목적화합물 6 g (수율 70 %)를 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : δ 6.04(1H), 7.18(1H), 7.20(2H), 7.27(2H), 7.50(1H), 7.67(1H), 8.61(1H)
( 실시예 7) 알파-[(p-클로로페닐-2-피리딘)메톡시]-1-벤조일-4-피페리딘의 제조
4-하이드록시-1-벤조일 피페리딘 0.55 g을 톨루엔 3 ml에 가하고 금속 소디움 62 mg을 실온에서 조심스럽게 가한다.
완전히 가하고 나서 금속소디움이 모두 용해될 때까지 가열 교반한다.
그리고나서 알파-p-클로로페닐-2-피리딘 클로로 메탄 0.74 g을 톨루엔 3 ml에 용해하여 60 분간에 걸쳐 조심스럽게 서서히 가해준다.
모두 가하고 나서 36 시간 동안 환류 교반한 다음 실온으로 냉각한다.
정제수 5 ml을 가하고 희염산 3 ml를 가해 세척해 준다.
층분리를 하여 유기층을 취하고, 무수 망초 0.1 g으로 건조하고 여과하여 유기용매를 감압에 의해 제거한다.
상기 표제 목적화합물 0.9 g (수율 82.6 %)를 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : δ 1.63(4H, -CH2-), 2.85(1H), 3.34(4H, -CH2-), 5.41(1H), 7.13(2H, 방향핵), 7.18(1H, 방향핵), 7.20(2H, 방향핵), 7.44(2H, 방향핵), 7.50(1H, 방향핵), 7.51(1H), 7.67(1H), 7.95(2H), 8.61(1H)
( 실시예 8) (±)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-벤질 피페리딘의 제조
4-하이드록시-1-벤질피페리딘 2.4 g, 소디움 카보네이트 2.7 g, 메틸이소부틸케톤 32 ml을 가하고 1 시간 동안 환류한다.
알파-p-클로로페닐-2-피리딘 클로로메탄 6 g을 메틸이소부틸 케톤 5 ml에 가해 용해 후 상기 혼합액에 90 분간에 걸쳐 적가해 준다.
적가가 끝난 후 36 시간 동안 환류한다.
실온으로 냉각 후 용매를 감압으로 제거하고 디클로로메탄 50 ml을 가하고 정제수 30 ml로 세척한다.
무수 망초로 건조한 후 여과하고 여액을 감압에 의해 제거한다.
상기 표제 목적화합물 4 g (수율 80 %)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : δ 1.63(4H, -CH2-), 2.85(1H), 2.24(4H, -CH2-), 5.41 (1H), 7.06(2H, 방향핵), 7.14(1H, 방향핵), 7.20(2H, 방향핵), 7.44(2H, 방향핵), 7.50(1H, 방향핵), 7.51(1H), 7.67(1H), 7.95(2H), 8.61(1H)
( 실시예 9) (±)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-아세틸 피페리딘의 제조
4-하이드록시-1-아세틸피페리딘 2.4 g, 소디움 카보네이트 2.7 g, 메틸이소부틸케톤 32 ml을 가하고 1 시간 동안 환류한다.
알파-p-클로로페닐-2-피리딘 클로로메탄 6 g을 메틸이소부틸 케톤 5 ml에 가해 용해 후 상기 혼합액에 90 분간에 걸쳐 적가해 준다.
적가가 끝난 후 36 시간 동안 환류한다.
실온으로 냉각 후 용매를 감압으로 제거하고 디클로로메탄 50 ml을 가하고 정제수 30 ml로 세척한다.
무수 망초로 건조한 후 여과하고 여액을 감압에 의해 제거한다.
상기 표제 목적화합물 4.6 g (수율 80 %)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : δ 1.63(4H, -CH2-), 2.3(3H), 2.85(1H), 3.24(4H, -CH2-), 5.41(1H), 7.06(2H, 방향핵), 7.50(1H, 방향핵), 7.51(1H), 7.67(1H), 7.95(2H), 8.61(1H)
( 실시예 10) (s)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-벤조일 피페리딘의 제조
(s)-4-클로로페닐-2-피리딜 메탄올 5.6 g, 소디움 카보네이트 2.7 g, 메틸이소부틸케톤 16 ml을 가하고 30 분간 환류한 다음, 4-브로모-1-벤조일 피페리딘 3.4 g을 메틸이소부틸케톤 4 ml에 가해 용해시킨 후 상기용액에 90 분간에 걸쳐 적가해 준다.
완전히 가하고나서 12 시간 동안 환류한다.
실온으로 냉각 후 디클로로메탄 32 ml을 가하고 10 분간 교반 후 정제수 20 ml로 세척한다.
층분리를 하여 유기층을 취하고 무수 망초 0.5 g으로 건조한 다음 여과하고 여액을 감압에 의해 제거한다.
상기 표제 목적화합물 7.3 g (수율 70 %)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : δ 1.63(4H, -CH2-), 2.85(1H), 3.34(4H, -CH2-), 5.41(1H), 7.13(2H, 방향핵), 7.18(1H, 방향핵), 7.20(2H, 방향핵), 7.44(2H, 방향핵), 7.50(1H, 방향핵), 7.51(1H), 7.67(1H), 7.95(2H), 8.61(1H)
( 실시예 11) (s)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-벤질 피페리딘의 제조
(s)-4-클로로페닐-2-피리딜 메탄올 5.6 g, 소디움 카보네이트 2.7 g, 메틸이소부틸케톤 16 ml을 가하고 30 분간 환류한 다음, 4-브로모-1-벤질 피페리딘 3.2 g을 메틸이소부틸 4 ml에 가해 용해시킨 후 상기용액에 서서히 가해준다.
완전히 가하고 나서 12 시간 동안 환류한다.
실온으로 냉각 후 디클로로메탄 32 ml을 가하고 10 분간 교반한 후 정제수 20 ml을 가한다.
실온에서 10 분간 교반 후 층분리를 하여 유기층을 취한다.
무수 망초 0.5 g으로 건조 후 여과하여 여액을 감압에 의해 제거한다.
상기 표제 목적화합물 8.0 g (수율 80 %)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : δ 1.63(4H, -CH2-), 2.85(1H), 2.24(4H, -CH2-), 5.41(1H), 7.06(2H, 방향핵), 7.14(1H, 방향핵), 7.20(2H, 방향핵), 7.44(2H, 방향핵), 7.50(1H, 방향핵), 7.51(1H), 7.67(1H), 7.95(2H), 8.61(1H)
( 실시예 12) (s)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-아세틸 피페리딘의 제조
(s)-4-클로로페닐-2-피리딜 메탄올 5.6 g, 소디움 카보네이트 2.7 g, 메틸이소부틸케톤 16 ml을 가하고 30 분간 환류한 다음, 4-브로모-1-아세틸 피페리딘 5.2 g을 메틸이소부틸 4 ml에 가해 용해시킨 후 상기용액에 서서히 가해준다.
완전히 가하고 나서 12 시간 동안 환류한다.
실온으로 냉각 후 디클로로메탄 32 ml을 가하고 10 분간 교반한 후 정제수 20 ml을 가한다.
실온에서 10 분간 교반 후 층분리를 하여 유기층을 취한다.
무수 망초 0.5 g으로 건조 후 여과하여 여액을 감압에 의해 제거한다.
상기 표제 목적화합물 7.0 g (수율 80 %)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : δ 1.63(4H, -CH2-), 2.3(3H), 2.85(1H), 3.24(4H, -CH2-), 5.41(1H), 7.44(2H, 방향핵), 7.50(1H, 방향핵), 7.51(1H), 7.67(1H), 7.95(2H), 8.61(1H)
( 실시예 13) (s)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-벤질 피페리딘의 제조
(±)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-벤질 피페리딘 44 g을 아세톤 184 ml에 가하고 실온에서 교반한다.
R-(-)-10-캄포설폰산 15.4 g을 아세톤 용액 62 ml에 가해 용해시킨 후, 20-25 ℃에서 첨가한다.
실온에서 1 시간가량 교반한 후 생성된 (S)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-벤질 피페리딘 캄포설폰산 염을 냉각하고 결정화한다.
필요하다면 씨딩을 행한다.
결정화가 많을 경우 혼합물을 환류하에 가열하고 이어서 25 ℃까지 냉각한다.
이어서 결정을 여과하고 아세톤으로 세척하고 이어서 감압하에 건조한다. 상기 표제 목적화합물 23 g (수율 33 %)을 얻는다.
이렇게 얻은 (S)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-벤질 피페리딘 캄포설폰산 염 56.3 g을 100 ml의 디클로로메탄에 가하고 반응혼합물을 10 분 동안 교반한다.
이어서 70 ml의 정제수에 탄산 칼륨 9.1 g을 녹인 용액을 가한다.
층분리를 하여 유기층을 취하고 수층을 디클로로메탄으로 여러 번에 걸쳐 추출한다.
유기층을 합하고 진공하에서 농축한다.
이렇게 하여 상기 표제 목적물을 유상으로 34 g (수율 96 %)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : δ 1.63(4H, -CH2-), 2.85(1H), 2.24(4H, -CH2-), 5.41(1H), 7.06(2H, 방향핵), 7.14(1H, 방향핵), 7.20(2H, 방향핵), 7.44(2H, 방향핵), 7.50(1H, 방향핵), 7.51(1H), 7.67(1H), 7.95(2H), 8.61(1H)
( 실시예 14) (s)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-벤조일 피페리딘의 제조
(±)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-벤조일 피페리딘 45.5 g을 아세톤 184 ml에 가하고 실온에서 교반한다.
R-(-)-10-캄포설폰산 15.4 g을 아세톤 용액 62 ml에 가해 용해시킨 후, 20-25 ℃에서 첨가한다.
실온에서 1 시간가량 교반한 후 생성된 (S)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-벤조일 피페리딘 캄포설폰산 염을 냉각하고 결정화한다.
필요하다면 씨딩을 행한다.
결정화가 많을 경우 혼합물을 환류하에 가열하고 이어서 25 ℃까지 냉각한다.
이어서 결정을 여과하고 아세톤으로 세척하고 이어서 감압하에 건조한다. 상기 표제 목적화합물 23.6 g (수율 33 %)을 얻는다.
이렇게 얻은 (S)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-벤조일 피페리딘 캄포설폰산 염 57.5 g을 100 ml의 디클로로메탄에 가하고 반응혼합물을 10 분 동안 교반한다.
이어서 70 ml의 정제수에 탄산 칼륨 9.1 g을 녹인 용액을 가한다.
층분리를 하여 유기층을 취하고 수층을 디클로로메탄으로 여러 번에 걸쳐 추출한다.
유기층을 합하고 진공하에서 농축한다.
이렇게 하여 상기 표제 목적물을 유상으로 35 g (수율 96 %)을 얻는다.
( 실시예 15) (s)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-아세틸 피페리딘의 제조
(±)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-아세틸 피페리딘 38.6 g을 아세톤 184 ml에 가하고 실온에서 교반한다.
R-(-)-10-캄포설폰산 15.4 g을 아세톤 용액 62 ml에 가해 용해시킨 후, 20-25 ℃에서 첨가한다.
실온에서 1 시간가량 교반한 후 생성된 (S)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-아세틸 피페리딘 캄포설폰산 염을 냉각하고 결정화한다.
필요하다면 씨딩을 행한다.
결정화가 많을 경우 혼합물을 환류하에 가열하고 이어서 25 ℃까지 냉각한다.
이어서 결정을 여과하고 아세톤으로 세척하고 이어서 감압하에 건조한다. 상기 표제 목적화합물 25.8 g (수율 40 %)을 얻는다.
이렇게 얻은 (S)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-아세틸 피페리딘 캄 포설폰산 염 25.8 g을 100 ml의 디클로로메탄에 가하고 반응혼합물을 10 분 동안 교반한다.
이어서 70 ml의 정제수에 탄산 칼륨 9.1 g을 녹인 용액을 가한다.
층분리를 하여 유기층을 취하고 수층을 디클로로메탄으로 여러 번에 걸쳐 추출한다.
유기층을 합하고 진공하에서 농축한다.
이렇게 하여 상기 목적물을 유상으로 24 g (수율 93 %)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : δ 1.63(4H, -CH2-), 2.3(3H), 2.85(1H), 3.34(4H, -CH2-), 5.41(1H), 7.44(2H, 방향핵), 7.50(1H, 방향핵), 7.51(1H), 7.67(1H), 7.95(2H), 8.61(1H)
( 실시예 16) (s)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-벤질 피페리딘의 제조
(±)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-벤질 피페리딘 45.5 g을 아세톤 184 ml에 가하고 실온에서 교반한다.
(-)-디벤조일-L-타르타르산-수화물 42 g을 아세톤 용액 62 ml에 가해 용해시킨 후, 20-25 ℃에서 첨가한다.
실온에서 1 시간가량 교반한 후 생성된 (S)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-벤질 피페리딘 (-)-디벤조일-L-타르타르산 염을 냉각하고 결정화한다.
필요하다면 씨딩을 행한다.
결정화가 많을 경우 혼합물을 환류하에 가열하고 이어서 25 ℃까지 냉각한다.
이어서 결정을 여과하고 아세톤으로 세척하고 이어서 감압하에 건조한다. 상기 표제 목적화합물 30 g (수율 35 %)을 얻는다.
이렇게 얻은 (S)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-벤질 피페리딘 (-)-디벤조일-L-타르타르산 염 69.2 g을 100 ml의 디클로로메탄에 가하고 반응혼합물을 10 분 동안 교반한다.
이어서 70 ml의 정제수에 탄산 칼륨 9.1 g을 녹인 용액을 가한다.
층분리를 하여 유기층을 취하고 수층을 디클로로메탄으로 여러 번에 걸쳐 추출한다.
유기층을 합하고 진공하에서 농축한다.
이렇게 하여 상기 표제 목적물을 유상으로 34.7 g (수율 98 %)을 얻는다.
( 실시예 17) (s)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-벤조일 피페리딘의 제조
(±)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-벤조일 피페리딘 45.5 g을 아세톤 184 ml에 가하고 실온에서 교반한다.
(-)-디벤조일-L-타르타르산-수화물 42 g을 아세톤 용액 62 ml에 가해 용해시킨 후, 20-25 ℃에서 첨가한다.
실온에서 1 시간가량 교반한 후 생성된(S)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-벤조일 피페리딘 (-)-디벤조일-L-타르타르산-염을 냉각하고 결정화한다.
필요하다면 씨딩을 행한다.
결정화가 많을 경우 혼합물을 환류하에 가열하고 이어서 25 ℃까지 냉각한다.
이어서 결정을 여과하고 아세톤으로 세척하고 이어서 감압하에 건조한다. 상기 표제 목적화합물 30.6 g (수율 35 %)을 얻는다.
이렇게 얻은 (S)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-벤조일 피페리딘 (-)-디벤조일-L-타르타르산 염 70.5 g을 100 ml의 디클로로메탄에 가하고 반응혼합물을 10 분 동안 교반한다.
이어서 70 ml의 정제수에 탄산 칼륨 9.1 g을 녹인 용액을 가한다.
층분리를 하여 유기층을 취하고 수층을 디클로로메탄으로 여러 번에 걸쳐 추출한다.
유기층을 합하고 진공하에서 농축한다.
이렇게 하여 상기 표제 목적물을 유상으로 34.8 g (수율 95 %)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : δ 1.63(4H, -CH2-), 2.85(1H), 3.34(4H, -CH2-), 5.41(1H), 7.13(2H, 방향핵), 7.18(1H, 방향핵), 7.20(2H, 방향핵), 7.44(2H, 방향핵), 7.50(1H, 방향핵), 7.51(1H), 7.67(1H), 7.95(2H), 8.61(1H)
( 실시예 18) (s)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-아세틸 피페리딘의 제조
(±)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-아세틸 피페리딘 38.6 g을 아세 톤 184 ml에 가하고 실온에서 교반한다.
(-)-디벤조일-L-타르타르산-수화물 42 g을 아세톤 용액 62 ml에 가해 용해시킨 후, 20-25 ℃에서 첨가한다.
실온에서 1 시간가량 교반한 후 생성된 (S)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-아세틸 피페리딘 (-)-디벤조일-L-타르타르산-염을 냉각하고 결정화한다.
필요하다면 씨딩을 행한다.
결정화가 많을 경우 혼합물을 환류하에 가열하고 이어서 25 ℃까지 냉각한다.
이어서 결정을 여과하고 아세톤으로 세척하고 이어서 감압하에 건조한다. 상기 표제 목적화합물 31 g (수율 40 %)을 얻는다.
이렇게 얻은 (S)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-아세틸 피페리딘 (-)-디벤조일-L-타르타르산 염 31 g을 100 ml의 디클로로메탄에 가하고 반응혼합물을 10 분 동안 교반한다.
이어서 70 ml의 정제수에 탄산 칼륨 9.1 g을 녹인 용액을 가한다.
층분리를 하여 유기층을 취하고 수층을 디클로로메탄으로 여러 번에 걸쳐 추출한다.
유기층을 합하고 진공하에서 농축한다.
이렇게 하여 상기 표제 목적물을 유상으로 30 g (수율 96.7 %)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : δ 1.63(4H, -CH2-), 2.3(3H), 2.85(1H), 3.34(4H, -CH2- ), 5.41(1H), 7.44(2H, 방향핵), 7.50(1H, 방향핵), 7.51(1H), 7.67(1H), 7.95(2H), 8.61(1H)
( 실시예 19) (S)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시] 피페리딘의 제조
(s)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-벤질 피페리딘 39.3 g을 메탄올 300 ml에 가하고 팔라디움 차콜 3 g을 가한다.
빙초산 5 ml을 같이 혼합하여 교반하면서 수소 가스를 주입시켜 상압정도를 유지하면서 12 시간 교반한다.
반응이 종료되었음을 확인한 후 여과를 하고 여액을 감압에 의해 제거해 준다.
상기 표제 목적화합물 36.6 g (수율 93 %)을 얻는다.
키랄순도 : 100 %
1H NMR (CDCL3) : δ 1.63(4H, -CH2-), 2.74(4H, -CH2-), 2.85(1H), 5.41(1H), 7.13(2H), 7.18(1H), 7.20(2H), 7.50(1H), 7.67(1H), 8.61(H)
( 실시예 20) (S)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시] 피페리딘의 제조
(s)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]-N-벤조일 피페리딘 40.7 g을 6 N- 염산 300 ml에 가하고 24 시간 동안 환류 교반한다.
반응이 종료된 후 진한 암모니아수로 반응액을 알카리화 한 후 클로로포름 500 ml로 3 회 추출한다.
추출액을 무수 망초로 건조하고 여과한 후 여액을 감압에 의해 제거한다.
상기 표제 목적화합물 36.6 g (수율 90 %)을 얻는다.
키랄순도 : 100 %
1H NMR (CDCL3) : δ 1.63(4H, -CH2-), 2.74(4H, -CH2-), 2.85(1H), 5.41(1H), 7.13(2H), 7.18(1H), 7.20(2H), 7.50(1H), 7.67(1H), 8.61(H)
( 실시예 21) (S)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시] 피페리딘의 제조
(s)-4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜 메톡시]-N-아세틸 피페리딘 34.5 g을 6 N- 염산 300 ml에 가하고 48 시간 동안 환류 교반한다.
반응이 종료된 후 진한 암모니아수로 반응액을 알카리화 한 후 클로로포름 500 ml로 3 회 추출한다.
추출액을 무수 망초로 건조하고 여과한 후 여액을 감압에 의해 제거한다.
상기 표제 목적화합물 27.3 g (수율 90 %)을 얻는다.
키랄순도 : 100 %
1H NMR (CDCL3) : δ 1.63(4H, -CH2-), 2.74(4H, -CH2-), 2.85(1H), 5.41(1H), 7.13(2H), 7.18(1H), 7.20(2H), 7.50(1H), 7.67(1H), 8.61(H)

Claims (2)

  1. 하기 화학식 (Ⅶ) 화합물을 하기 화학식 (Ⅷ) 화합물과 톨루엔 또는 메틸이소부틸케톤 중에서 선택된 유기용매 및 소디움카보네이트의 산수용체 존재하 80-140 ℃에서 축합반응 시켜 하기 화학식 (Ⅲ) 화합물을 얻고, 얻은 (Ⅲ) 화합물의 보호기 (R)이 벤질인 경우 접촉환원 반응시키거나 보호기 (R)이 아세틸 또는 벤조일인 경우 염산 또는 황산 중에서 선택된 무기산의 산수용액 중에서 가수분해시켜 하기 화학식 (Ⅲ) 화합물의 보호기 (R)을 제거함을 특징으로 하는 하기 화학식 (Ⅱ) 화합물의 제조방법.
    Figure 112011093550110-pat00009
    상기 식에서, R은 아세틸, 벤조일, 벤질기이며,
    X는 할로겐 즉 불소, 염소, 취소, 요오드이다.
  2. 하기 화학식 (Ⅶ) 화합물의 라세믹 화합물 (Ⅶ') 화합물을 할로겐 화합물과 반응시켜 화합물 (Ⅸ)을 얻고, 얻은 (Ⅸ) 화합물을 하기 화학식 (Ⅷ) 화합물과 톨루엔 또는 메틸이소부틸케톤 중에서 선택된 유기용매 및 소디움카보네이트의 산수용체 존재하 80-140 ℃에서 축합 반응시켜 하기 화학식 (Ⅲ)의 라세믹 화합물을 얻은 다음,
    얻어진 (±)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]피페리딘-1-일-R(Ⅲ) 혼합물을 광학 활성 분리제로 R-(-)-10-캄포설폰산 또는 (-)-디벤조일 타르타릭산을 이용하여 라세믹체 혼합물 중에서 (S)체만을 광학 분리를 한 후, 얻은 (Ⅲ) 화합물의 보호기 (R)이 벤질인 경우 접촉환원 반응시키거나 보호기 (R)이 아세틸 또는 벤조일인 경우 염산 또는 황산 중에서 선택된 무기산의 산수용액 중에서 가수분해시켜 보호기 (R)을 제거하는 구조식 (Ⅱ) 화합물의 제조방법.
    Figure 112011093550110-pat00010
    상기 식에서, R은 아세틸, 벤조일기, 벤질기 등의 아미노 보호기이고, X는 하이드록실기이다.
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