TW202229290A

TW202229290A - 八氫噻吩并喹啉化合物之製造方法及其製造中間體

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Publication number: TW202229290A
Application number: TW110137109A
Authority: TW
Inventors: 寺西弘孝; 河西潔; 上野康徳; 平林明仁; 西村俊洋; 吉田正子; 菊池紀彦; 鈴木律; 小林眞; 相内孝幸; 西村政幸
Original assignee: 日商橘生藥品工業股份有限公司
Priority date: 2020-10-07
Filing date: 2021-10-06
Publication date: 2022-08-01
Also published as: WO2022075347A1; JPWO2022075347A1; CN116348470A

Abstract

本發明係提供適於工業性製造能有效使用為多巴胺D ₂受體促效劑之化合物(P)或其藥學上容許的鹽之新穎製造方法及新穎製造中間體。本發明係提供從1,4-環己二酮單乙二縮酮(2)經由製造中間體之化合物(AA)等，而製造化合物(P)或其藥學上容許的鹽之方法[式中，TA係光學活性酒石酸衍生物，較佳係L-酒石酸]。

Description

八氫噻吩并喹啉化合物之製造方法及其製造中間體

本發明係關於具有多巴胺D ₂受體促效作用的光學活性八氫噻吩并喹啉化合物之製造方法、暨有效使用為製造中間體的光學活性化合物及其製造方法。

式(P)： [化1]

化1所示之化合物(以下亦稱為「化合物(P)」)或其藥學上容許的鹽，因為具有優異的多巴胺D ₂受體促效作用，有報告指出可有效使用為例如：帕金森氏症、不寧腿症候群(restless legs syndrome：RLS)或高乳促素血症(hyperprolactinemia)等的治療或預防藥(例如參照專利文獻1、2)。

化合物(P)之製造方法已在專利文獻1~3中被報告。例如專利文獻3已記載：以化合物(II)為起始原料製造化合物(IV)，並施行還原，再實施使用掌性管柱色層分析儀(chiral column chromatography)的直接光學分割，便可將化合物(V)分離為光學活性體，然後使用所獲得的光學活性化合物(V)，便可製造相當於本發明化合物(P)的化合物(XIII)(參照機制1與2)。 [化2]

[化3]

(式中，R ¹、R ²、R ¹⁰、R ¹¹、X ¹及X ²係同專利文獻3所記載之定義) [先前技術文獻] [專利文獻]

專利文獻1：國際公開第2012/124649號公報專利文獻2：日本專利特開2014-74013號說明書專利文獻3：日本專利特開2014-88362號說明書

(發明所欲解決之問題)

專利文獻1~3所記載之化合物(P)的製造方法，係除使用掌性管柱色層分析儀將化合物(V)施行直接光學分割之外，多數尚需利用管柱色層分析儀施行精製等煩雜之操作步驟等，導致化合物(P)或其藥學上容許的鹽在工業上製造會有問題。本發明之目的在於提供：適於工業性製造化合物(P)或其藥學上容許的鹽之新穎製造方法及新穎製造中間體。 (解決問題之技術手段)

本發明者等為解決上述問題，針對其製造方法進行深入鑽研，結果發現以化合物(2)為起始原料，製造含後述化合物(6B)的化合物(6)後，再離析為式(AA)： [化4]

(式中，TA係光學活性酒石酸衍生物、較佳係L-酒石酸)所示化合物(光學活性酒石酸鹽、較佳係L-酒石酸鹽)，藉由將式(AA)所示之化合物使用為製造中間體，便不需要掌性管柱精製或管柱精製等煩雜操作，適於工業性製造的式(P)所示之化合物或其藥學上容許的鹽之製造方法，遂完成本發明。

即，本發明係關於以下[1]~[17]等。 [1]一種式(AA)所示化合物的製造方法，式(AA)： [化5]

[式中，TA係光學活性酒石酸衍生物]該方法係包括以下步驟：步驟1：藉由使式(2)： [化6]

所示化合物，與甲胺及式(3)： [化7]

[式中，X ¹係脫離基，R ¹係C _1-6烷基]所示化合物進行反應，而製造式(4)： [化8]

[式中，R ¹係與上述定義相同]所示化合物的步驟；步驟2：藉由將上述式(4)所示化合物在酸存在下，使用還原劑進行還原，而製造式(5)： [化9]

[式中，R ¹係與上述定義相同]所示化合物的步驟；步驟3：藉由將上述式(5)所示化合物在鹼存在下，與正丙胺進行反應，而製造式(6)： [化10]

所示化合物的步驟；以及步驟4：藉由將上述式(6)所示化合物，與光學活性酒石酸衍生物進行反應，而製造上述式(AA)所示化合物的步驟。

[2]如上述[1]所記載之製造方法，其中，更進一步包括有步驟4P：視需要將上述式(AA)所示化合物利用再結晶施行精製的步驟。 [3]如上述[1]或[2]所記載之製造方法，其中，上述式(AA)所示化合物係式(6A)： [化11]

所示化合物；上述光學活性酒石酸衍生物係L-酒石酸。 [4]如上述[1]~[3]中任一項所記載之製造方法，其中，X ¹係鹵原子。 [5]如上述[1]~[4]中任一項所記載之製造方法，其中，上述步驟2中的酸係甲磺酸；還原劑係硼氫化鈉。 [6]如上述[1]~[5]中任一項所記載之製造方法，其中，上述步驟3中的鹼係甲氧化鈉。 [7]一種式(AA)所示化合物，式(AA)： [化12]

[式中，TA係光學活性酒石酸衍生物]。 [8]一種式(6A)所示化合物，式(6A)： [化13]

。

[9]一種式(P)所示化合物或其藥學上容許的鹽之製造方法，式(P)： [化14]

該方法係使用式(AA)： [化15]

[式中，TA係光學活性酒石酸衍生物]所示化合物。 [10]一種式(P)所示化合物或其藥學上容許的鹽之製造方法，式(P)： [化16]

該方法係使用式(6A)： [化17]

所示化合物。

[11]一種式(P)所示化合物或其藥學上容許的鹽之製造方法，式(P)： [化18]

該方法係包括有以下步驟：步驟5：藉由使式(AA)： [化19]

[式中，TA係光學活性酒石酸衍生物]所示化合物、與鹼進行反應，而製造式(6B)： [化20]

所示化合物的步驟；以及步驟9：藉由使式(10)： [化21]

所示化合物、與硫及丙二腈進行反應，而製造上述式(P)所示化合物，再依固體狀態施行離析的步驟。 [12]一種式(P)所示化合物或其藥學上容許的鹽之製造方法，式(P)： [化22]

該方法係包括有以下步驟：步驟5：藉由使式(6A)： [化23]

所示化合物、與鹼進行反應，而製造式(6B)： [化24]

所示化合物的步驟；以及步驟9：藉由使式(10)： [化25]

所示化合物、與硫及丙二腈進行反應，而製造上述式(P)所示化合物，再依固體狀態施行離析的步驟。

[13]如上述[11]或[12]所記載之製造方法，其中，更進一步包括有步驟6：藉由使上述式(6B)所示化合物、與式(7)： R ²-OC(O)-X ²(7) [式中，X ²係氯原子或溴原子；R ²係被從非取代、或鹵原子及硝基所構成之群組中獨立選擇1~3個基取代的苯基]所示化合物進行反應，而製造式(8)： [化26]

[式中，R ²係與上述定義相同]所示化合物的步驟。 [14]如上述[13]所記載之製造方法，其中，更進一步包括有步驟7：藉由使上述式(8)所示之化合物、與N,N-二甲基伸乙二胺進行反應，而製造式(9)： [化27]

所示化合物的步驟。 [15]如上述[14]所記載之製造方法，其中，更進一步包括有步驟8：藉由將上述式(9)所示化合物施行水解，而製造式(10)： [化28]

所示化合物的步驟。 [16]如上述[15]所記載之製造方法，其中，更進一步包括有步驟9P：視需要將上述式(P)所示化合物利用再結晶進行精製的步驟。 [17]如上述[16]所記載之製造方法，其中，更進一步包括有步驟10：視需要將上述式(P)所示化合物，轉換為式(P)所示化合物之藥學上容許的鹽之步驟。 (對照先前技術之功效)

根據本發明的製造方法，可提供在不需要掌性管柱精製與管柱精製等煩雜操作之情況下，適於工業性製造的式(P)所示化合物或其藥學上容許的鹽之新穎製造方法、及其製造中間體。

本說明書中，下述用語在無特別聲明之前提下係具有以下含義。

所謂「光學活性酒石酸衍生物」係可舉例如：二(p-甲苯醯基)-L-酒石酸、二苯甲醯基-L-酒石酸或L-酒石酸等。較佳係L-酒石酸。

所謂「C _1-6烷基」係指直鏈或分支鏈狀、碳數1~6之烷基，例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、異己基等。

所謂「脫離基」係可舉例如：C _1-6烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基或鹵原子等。較佳係鹵原子。所謂「鹵原子」係表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。所謂「C _1-6烷基磺醯氧基」係指C _1-6烷基-SO ₂-O-所示基，例如：甲磺醯氧基等。所謂「芳基磺醯氧基」係苯基-SO ₂-O-所示基，該苯基係指被從無取代、或C _1-6烷基、鹵原子及硝基所構成之群組中選擇的基取代之苯基，例如：甲苯磺醯氧基、苯磺醯氧基等。

所謂「被從鹵原子及硝基所構成之群組中獨立選擇1~3個基取代的苯基」，係指被從鹵原子或硝基中獨立選擇的1~3個基取代之苯基，例如：對氯苯基、對硝化苯基等。本說明書中使用下述縮寫。 n-係指「正-」，tert-係指「第三-」。 Me係指甲基，Pr係指丙基。 TMPMgCl・LiCl係指2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂-氯化鋰錯合物。

式(AA)、(5)、(5B)、(6)、(6A)、(6B)、(8)、(9)及(10)所示化合物中，環原子的位置編號係如下標示： [化29]

式(P)所示化合物中，環原子的位置編號係如下標示： [化30]

式(5)及(6)所示化合物係包括以十氫喹啉環上的3位、4a位及8a位非對稱碳原子為基礎的最大8個非鏡像異構物之混合物。式(5)及(6)所示化合物係分別包括有例如下述式(5B)及(6B)所示化合物： [化31]

[式中，R ¹係與上述定義相同]

式(4)及(5)所示化合物中，當R ¹中存在非對稱碳原子的情況，本發明亦包括非對稱碳原子為R配置的化合物、S配置的化合物、及該等任意組合的化合物中之任一者。式(AA)及式(6A)所示化合物分別亦包括與水合物或乙醇等溶劑的溶劑合物。式(P)所示化合物或其藥學上容許的鹽亦包括與水合物或乙醇等醫藥品上容許溶劑的溶劑合物。

針對本發明的製造方法說明如下。當各步驟的原料或試劑化合物已有市售的情況，可直接使用市售物。式(P)所示化合物或其藥學上容許的鹽係利用下述機制3與機制4所示步驟便可製造。

[化32]

(式中，X ¹係脫離基，R ¹係C _1-6烷基，TA係光學活性酒石酸衍生物)

(步驟1) 藉由使1,4-環己二酮單乙二縮酮(2)與甲胺及化合物(3)，在惰性溶劑中進行脫水縮合獲得化合物(4)。本反應較佳係使用Dean-Stark裝置等進行共沸脫水。惰性溶劑係可舉例如：甲苯、二甲苯等烴系溶劑；醋酸異丙酯等羧酸酯系溶劑等。所使用的甲胺較佳係甲醇溶液。甲胺量通常相對於化合物(2)係約2~約4當量。化合物(3)量通常相對於化合物(2)係約1~約2當量。反應溫度通常係-10℃~回流溫度。反應時間係依照所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而有所不同，通常係1小時~24小時。化合物(3)係可舉例如：2-[[[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基]甲基]-2-丙烯酸乙酯、2-[[(甲磺醯基)氧基]甲基]-2-丙烯酸乙酯、2-(溴甲基)-2-丙烯酸乙酯、2-(氯甲基)-2-丙烯酸乙酯等。

(步驟2) 藉由使化合物(4)在惰性溶劑中，於酸存在下，使用氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉等還原劑進行還原，便可獲得含有化合物(5B)的化合物(5)。還原劑量通常相對於化合物(4)係約1~約2當量。惰性溶劑係可舉例如：四氫呋喃、甲醇、乙醇、醋酸乙酯、1,4-二㗁烷及該等的混合溶劑等。酸係可舉例如：氯化氫、硫酸、甲磺酸、三氟醋酸、醋酸、蟻酸等。酸量通常相對於化合物(4)係約1~約2當量。反應溫度通常係-50℃~50℃、較佳係-10℃~30℃。反應時間係依照所使用原料物質、溶劑、反應溫度等而有所不同，通常係10分鐘~12小時。

(步驟3) 藉由使含有化合物(5B)的化合物(5)在惰性溶劑中，於鹼存在下，與正丙胺進行反應，便可獲得含有化合物(6B)的化合物(6)。本反應所使用的惰性溶劑係可例如：四氫呋喃、二異丙醚、第三丁基甲醚、環戊基甲醚、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲苯、二甲苯等烴系、及該等的混合溶劑等。正丙胺量通常相對於化合物(5)係約1~約6當量。鹼係可舉例如：甲氧化鈉等鹼金屬烷氧化物。鹼量通常相對於化合物(5)係約0.2~約0.5當量。反應溫度通常係0℃~100℃、較佳係0℃~30℃。反應時間係依照所使用原料物質、溶劑、反應溫度等而有所不同，通常係1~24小時。本步驟中亦可對十氫喹啉環上的3位施行表異構化。待反應結束後，化合物(6B)亦可在施行下一步驟之前便施行離析・精製，但亦可在通常的後處理後，將含有化合物(6B)的化合物(6)混合物於未施行離析狀態下直接使用於下一步驟。

(步驟4) 化合物(6B)係利用常法藉由與光學活性酒石酸衍生物形成鹽，便可從含有化合物(6B)的化合物(6)進行光學分割。例如使含有化合物(6B)的化合物(6)，在惰性溶劑中，藉由與L-酒石酸等光學活性酒石酸衍生物進行反應而形成鹽，便可獲得光學活性化合物(AA)。步驟4的較佳態樣係使含有化合物(6B)的化合物(6)在惰性溶劑中，與光學活性酒石酸衍生物進行反應而形成光學活性化合物(AA)後，將反應混合物冷卻至25℃，添加貧溶劑便可依固體狀態離析出化合物(AA)。所獲得固體利用惰性溶劑與貧溶劑的混合物進行洗淨，再於減壓下施行乾燥，便可獲得化合物(AA)。光學活性酒石酸衍生物的當量相對於化合物(6)係約1.0當量。惰性溶劑係只要不致妨礙鹽形成的溶劑便可，可使用例如：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等醯胺系溶劑；水、及該等的混合溶劑等。反應溫度通常係0℃至回流溫度，較佳係20℃~65℃、更佳係55℃~65℃。貧溶劑係可使用例如：甲醚、環戊基甲醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷等醚系溶劑；丙酮、甲乙酮等酮系溶劑；醋酸乙酯、醋酸異丙酯等羧酸酯系溶劑；乙腈等腈系溶劑；己烷、庚烷、甲苯等烴系溶劑或該等的混合溶劑等。冷卻溫度通常係0℃~室溫，冷卻時間係依照所使用溶劑、冷卻溫度等而有所差異，通常係1小時~24小時。作為本發明之另一態樣，光學活性酒石酸衍生物係可舉例如：二(p-甲苯醯基)-L-酒石酸、二苯甲醯基-L-酒石酸、或L-酒石酸等。較佳係L-酒石酸。當光學活性酒石酸衍生物係L-酒石酸時，化合物(AA)便係化合物(6A)，在化合物(AA)與化合物(6A)中分別亦含有水合物、或與乙醇等溶劑的溶劑合物。

(步驟4P) 步驟4所獲得之化合物(AA)視需要亦可藉由再結晶進行精製。再結晶溶劑係可舉例如上述步驟4的惰性溶劑與貧溶劑。

[化33]

(式中，TA係與前述相同，X ²係氯原子或溴原子，R ²係被從非取代、或鹵原子及硝基所構成之群組中獨立選擇之1~3個基取代的苯基)

(步驟5) 藉由使化合物(AA)在水與惰性溶劑的混合溶劑中，與鹼進行反應便可獲得化合物(6B)。惰性溶劑係可舉例如：甲苯、二甲苯等烴系溶劑；醋酸乙酯、醋酸異丙酯、醋酸丁酯等羧酸酯系溶劑；二異丙醚、第三丁基甲醚、環戊基甲醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷等醚系溶劑；及該等的混合溶劑等。鹼係可舉例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物；氫氧化鈣等鹼土族金屬氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽；碳酸鈣等鹼土族金屬碳酸鹽；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽等。鹼使用量相對於化合物(AA)係可使用0.5~5當量範圍，較佳係1~3當量範圍、更佳係1~2當量範圍。反應溫度通常係0℃~40℃、較佳係0~30℃之範圍。待反應結束後，化合物(6B)亦可在施行下一步驟之前便施行離析・精製，但亦可在通常的後處理後，於未施行精製情況下直接使用於下一步驟。

(步驟6) 藉由使化合物(6B)與鹵甲酸芳酯化合物(7)在惰性溶劑中，於鹼存在下進行反應，便可獲得胺甲酸芳酯化合物(8)。惰性溶劑係可舉例如：甲苯、二甲苯等烴系溶劑；四氫呋喃、二異丙醚、第三丁基甲醚、環戊基甲醚、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑、及該等的混合溶劑等。鹵甲酸芳酯化合物(7)係可舉例如：氯甲酸-4-硝化苯酯、氯甲酸-2-氯苯酯、氯甲酸苯酯等。鹵甲酸芳酯化合物(7)之量通常相對於化合物(6B)係約1~約5當量。鹼係可舉例如：六甲基二矽氮烷鈉、六甲基二矽氮烷鋰、異丙基溴化鎂、TMPMgCl・LiCl等。鹼量通常相對於化合物(6B)係約1~約5當量。反應溫度通常係-78℃~50℃、較佳係-40℃~20℃。反應時間係依照所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而有所不同，通常係15分鐘~24小時。

(步驟7) 藉由使胺甲酸芳酯化合物(8)在惰性溶劑中，於鹼存在下或不存在下，與N,N-二甲基伸乙二胺或其鹽進行反應便可獲得醯脲化合物(9)。惰性溶劑係可舉例如：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇等醇類；四氫呋喃、二異丙醚、第三丁基甲醚、環戊基甲醚、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑、及該等的混合溶劑等。 N,N-二甲基伸乙二胺之量通常相對於化合物(8)係約1~約5當量。鹼係可舉例如：碳酸鉀等無機鹼；三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基

啉、N,N-二甲基苯胺等有機胺。該等鹼中，較佳係使用三乙胺或N,N-二異丙基乙胺。鹼量通常相對於化合物(8)係0~約10當量。反應溫度通常係0℃~150℃、較佳係0℃~60℃。反應時間係依照所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而有所不同，通常係15分鐘~24小時。

(步驟8) 藉由將醯脲化合物(9)在惰性溶劑中施行酸水解，便可獲得6-氧基十氫喹啉化合物(10)。惰性溶劑係可舉例如：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇等醇類；四氫呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二㗁烷、水、及該等的混合溶劑等。酸係可舉例如：硫酸、鹽酸、磷酸、醋酸、甲磺酸、苯磺酸等。該等酸中，較佳係使用鹽酸。酸量通常相對於化合物(9)係約5~約15當量。反應溫度通常係-10℃~100℃、較佳係0℃~40℃。反應時間係依照所使用原料物質、溶劑、反應溫度等而有所不同，通常係10分鐘~24小時。待反應結束後，化合物(10)亦可在施行下一步驟之前便施行離析・精製，但亦可在通常的後處理後，於未施行精製之情況下直接使用於下一步驟。

(步驟9) 在惰性溶劑中，於鹼存在下或不存在下，藉由使6-氧基十氫喹啉化合物(10)、與硫及丙二腈進行反應，便可獲得八氫噻吩并喹啉化合物(P)。惰性溶劑係可例如：2-丙醇、乙醇、甲醇等。硫量通常相對於化合物(10)係約1~約2當量。丙二腈之量通常相對於化合物(10)係約1~約3當量。鹼係可舉例如：

啉、哌啶、三乙胺等有機胺。鹼量通常相對於化合物(10)係0~約3當量。反應溫度通常係0℃~回流溫度，反應時間係依照所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而有所不同，通常係15分鐘~24小時。所獲得之化合物(P)藉由常法使其固化便可進行離析。例如待反應結束後，將反應混合物冷卻，藉由添加貧溶劑便可將化合物(P)依固體狀態進行離析。所獲得之固體利用惰性溶劑與貧溶劑的混合物進行洗淨，便可獲得化合物(P)。貧溶劑係可舉例如：己烷、庚烷等烴系溶劑；水等。冷卻溫度通常係0℃~室溫，冷卻時間係依照所使用之溶劑、冷卻溫度等而有所差異，通常係1小時~24小時。

(步驟9P) 視需要，步驟9所獲得之化合物(P)亦可利用施行再結晶而進行精製。再結晶時的良溶劑係可舉例如上述步驟9的惰性溶劑，此外尚可例如：丙酮、甲乙酮等酮系溶劑等。再結晶時的貧溶劑係可舉例如上述步驟9的貧溶劑。

(步驟10) 化合物(P)係視需要利用常法或國際公開第2012/124649號公報所記載之方法，在惰性溶劑中，藉由與無機酸或有機酸進行反應，便可成為其藥學上容許的鹽。此種鹽係可舉例如：與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸的酸加成鹽；以及與蟻酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、反丁烯二酸、丁酸、草酸、丙二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、麩胺酸、天冬胺酸等有機酸的酸加成鹽。化合物(P)藥學上容許的鹽亦包含水合物、以及與乙醇等醫藥品上容許溶劑的溶劑合物。

(步驟10P) 視需要，依步驟10所獲得之化合物(P)之藥學上容許的鹽，亦可藉由施行再結晶進行精製。再結晶溶劑係可舉例如：丙酮-水混合溶劑、甲醇-水混合溶劑、乙醇-水混合溶劑等。

針對本發明之內容利用以下實施例進行更詳細之說明。本發明並不僅侷限於該等內容，且在不超出本發明範圍之範疇內均可進行變更。 [實施例]

¹H-NMR係利用傅立葉轉換式NMR進行測定。實施例的化學純度，實施例4與5係利用氣相色層分析儀施行試驗，實施例10與11係利用液相色層分析儀施行試驗，再從各自的尖峰面積計算出。實施例的光學純度係利用液相色層分析儀施行試驗，再從各自的尖峰面積計算出。

[實施例1] 1'-甲基-2',3',4',5',7',8'-六氫-1'H-螺[1,3-二氧雜戊環烷-2,6'-喹啉]-3'-羧酸乙酯(化合物(4-1)) 在2-(溴甲基)丙烯酸乙酯(81.6g)與甲苯(660g)的混合物中，於1~20℃下滴下40%甲胺-甲醇溶液(89.4g)與甲苯(156g)的混合物，於2~8℃下攪拌1小時。在反應混合物中，於2~4℃下依序添加1,4-環己二酮單乙二縮酮(60.0g)與甲苯(24g)，再依約110℃進行9小時共沸脫水。反應混合物冷卻至30℃以下後，靜置一晩。在反應混合物添加水(140g)，除去水層。有機層利用水(140g)洗淨後，於50℃、減壓下施行濃縮。殘渣冷卻至30℃以下後，添加甲醇(30g)獲得標題化合物的甲醇溶液(168g、產率100%而進行下一步驟)。

[實施例2] 1'-甲基八氫-1'H-螺[1,3-二氧雜戊環烷-2,6'-喹啉]-3'-羧酸乙酯(化合物(5-1)) 在實施例1所獲得之1'-甲基-2',3',4',5',7',8'-六氫-1'H-螺[1,3-二氧雜戊環烷-2,6'-喹啉]-3'-羧酸乙酯的甲醇溶液中，添加四氫呋喃(300g)與甲醇(62g)，於1~7℃下依序滴下甲磺酸(38.8g)與四氫呋喃(8.4g)，於冰鎮下攪拌30分鐘。接著，於1~10℃下依序滴下硼氫化鈉(10.9g)與0.1M氫氧化鈉水溶液(130g)的混合液、以及水(12g)，再於5~16℃下攪拌2小時。在反應混合物中，於5~11℃添加20%碳酸鉀水溶液(240g)，再於11~14℃下攪拌30分鐘。反應混合物經靜置一晩後，除去水層。有機層利用甲苯(480g)稀釋，在室溫中攪拌30分鐘後，除去水層。有機層依序利用水(170g)、16%鹽水(170g)施行洗淨後，於50℃、減壓下施行濃縮。殘渣冷卻至30℃以下後，添加甲苯(90g)，獲得標題化合物的甲苯溶液(225g、產率100%而進行下一步驟)。

[實施例3] 1'-甲基-N-丙基八氫-1'H-螺[1,3-二氧雜戊環烷-2,6'-喹啉]-3'-羧醯胺(化合物(6)) 在實施例2所獲得之1'-甲基八氫-1'H-螺[1,3-二氧雜戊環烷-2,6'-喹啉]-3'-羧酸乙酯的甲苯溶液中，於22~25℃下添加1-丙胺(136g)與甲苯(30g)，接著，於2~5℃下依序滴下28%甲氧化鈉的甲醇溶液(37.1g)與四氫呋喃(6.0g)。反應混合物在19~23℃下攪拌4小時後，靜置一晩。在反應混合物中，於17~20℃下依序滴下醋酸(11.5g)與醋酸異丙酯(6.0g)後，再於18~27℃下依序添加16%鹽水(360g)與醋酸異丙酯(350g)，分離水層。在水層中添加醋酸異丙酯(210g)施行萃取。與有機層一起靜置一晩後，於50℃、減壓下施行濃縮。在殘渣中添加1-丙醇(190g)，於60℃、減壓下施行濃縮。在殘渣中添加1-丙醇(60g)，過濾不溶物，利用1-丙醇(99g)沖洗，獲得標題化合物的1-丙醇溶液(251g、產率100%而進行下一步驟)。

[實施例4] (3'R,4'aR,8'aR)-1'-甲基-N-丙基八氫-1'H-螺[1,3-二氧雜戊環烷-2,6'-喹啉]-3'-羧醯胺 L-酒石酸鹽(粗化合物(6A)) 在實施例3所獲得之1'-甲基-N-丙基八氫-1'H-螺[1,3-二氧雜戊環烷-2,6'-喹啉]-3'-羧醯胺的1-丙醇溶液中，添加1-丙醇(30g)後，加熱至60℃。於61~64℃下添加L-酒石酸(28.8g)，於同溫度中攪拌5分鐘後，更進一步在59~60℃下添加L-酒石酸(28.8g)，於59~61℃下攪拌30分鐘。在反應混合物中，於56~59℃下滴下丙酮(100g)後，歷時20分鐘冷卻至45℃。接著，反應混合物歷時100分鐘冷卻至25℃後，於24~25℃下滴下丙酮(490g)。更進一步將反應混合物在24~25℃下攪拌1小時後，靜置一晩。將懸浮液加熱至50℃後，於49~52℃下攪拌30分鐘。接著，將懸浮液冷卻至29℃後，於27~29℃下攪拌1.5小時。懸浮液經過濾後，所獲得之固體利用1-丙醇(12g)與丙酮(36g)的混合液施行2次洗淨後，依外溫70℃施行減壓乾燥，獲得標題化合物(26.7g)(產率16%、光學純度98.3%ee、化學純度97.6%)。

[實施例5] (3'R,4'aR,8'aR)-1'-甲基-N-丙基八氫-1'H-螺[1,3-二氧雜戊環烷-2,6'-喹啉]-3'-羧醯胺 L-酒石酸鹽(化合物(6A)) 在實施例4所獲得之(3'R,4'aR,8'aR)-1'-甲基-N-丙基八氫-1'H-螺[1,3-二氧雜戊環烷-2,6'-喹啉]-3'-羧醯胺 L-酒石酸鹽(20.0g)中添加甲醇(48g)後，加熱至60℃。於60~62℃下攪拌30分鐘後，施行熱過濾，再將不溶物利用甲醇(16g)洗淨。濾液在26~30℃下攪拌1小時後，於22~26℃下添加丙酮(260g)。懸浮液加熱至50℃後，於51~53℃下攪拌30分鐘。更進一步將懸浮液歷時30分鐘冷卻至26℃後，於同溫度中攪拌30分鐘，靜置一晩。懸浮液冷卻至0~10℃後，於3~6℃下攪拌1小時。懸浮液經過濾後，所獲得之固體利用甲醇(14g)與丙酮(28g)的混合液洗淨2次後，於外溫70℃下施行減壓乾燥，獲得標題化合物(15.8g)(產率79%、光學純度＞99.8%ee、化學純度99.5%)。 ¹H-NMR(CD ₃OD)δ ppm：0.91 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.38-1.94 (9H, m), 1.95-2.12 (1H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 2.86 (3H, s), 2.90-3.00 (1H, m), 3.01-3.19 (3H, m), 3.48-3.57 (1H, m), 3.88-3.98 (4H, m), 4.43 (2H, s)

[實施例6] (3'R,4'aR,8'aR)-1'-甲基-N-丙基八氫-1'H-螺[1,3-二氧雜戊環烷-2,6'-喹啉]-3'-羧醯胺(化合物(6B)) 在(3'R,4'aR,8'aR)-1'-甲基-N-丙基八氫-1'H-螺[1,3-二氧雜戊環烷-2,6'-喹啉]-3'-羧醯胺 L-酒石酸鹽(130g、光學純度97.3%ee、化學純度97.4%)、甲苯(1300g)及水(250g)的混合物中，於25~30℃下添加碳酸鉀(130g)與水(39g)。經除去反應混合物的水層後，於外溫60℃、減壓下施行濃縮。殘渣冷卻至30℃以下後，添加四氫呋喃(770g)與甲苯(86g)，獲得標題化合物的四氫呋喃-甲苯溶液(923g、產率100%係依下一步驟實施)。

[實施例7] N-{[(3'R,4'aR,8'aR)-1'-甲基八氫-1'H-螺[1,3-二氧雜戊環烷-2,6'-喹啉]-3'-基]羰基}-N-丙基胺甲酸苯酯(化合物(8-1)) 在實施例6所獲得之(3'R,4'aR,8'aR)-1'-甲基-N-丙基八氫-1'H-螺[1,3-二氧雜戊環烷-2,6'-喹啉]-3'-羧醯胺的四氫呋喃-甲苯溶液(815g、含有化合物(6B)76.3g)中，於惰性氣體環境、-13~-10℃下，滴下TMPMgCl・LiCl的四氫呋喃・甲苯溶液(TMPMgCl：17.5%、471g)，再於-15~-10℃下攪拌20分鐘。在反應混合物中，於-15~-10℃下添加氯甲酸苯酯(52.4g)，依同溫度攪拌30分鐘。在反應混合物中，於-15~16℃下添加20%氯化銨水溶液(840g)，升溫至室溫。在反應混合物中添加第三丁基甲醚(730g)，分離水層。有機層利用水(660g)洗淨後，在外溫50℃、減壓下施行濃縮。在殘渣中添加2-丙醇(1200g)，於外溫為50℃、減壓下施行濃縮直到混合物內容量成為485g為止，獲得標題化合物的2-丙醇溶液(產率88%、標題化合物93.9g)。

[實施例8] 1-{[(3'R,4'aR,8'aR)-1'-甲基八氫-1'H-螺[1,3-二氧雜戊環烷-2,6'-喹啉]-3'-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙脲(化合物(9)) 在實施例7所獲得之N-{[(3'R,4'aR,8'aR)-1'-甲基八氫-1'H-螺[1,3-二氧雜戊環烷-2,6'-喹啉]-3'-基]羰基}-N-丙基胺甲酸苯酯的2-丙醇溶液中，添加2-丙醇(248g)。在該混合物中，於57~60℃下添加N,N-二甲基伸乙二胺(87.4g)，再於55~57℃下攪拌4小時。反應混合物經冷卻至室溫後，以產率100%直接使用於下一步驟。

[實施例9] 1-{[(3R,4aR,8aR)-1-甲基-6-氧基十氫喹啉-3-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙脲(化合物(10)) 在實施例8的反應混合物(含有1-{[(3'R,4'aR,8'aR)-1'-甲基八氫-1'H-螺[1,3-二氧雜戊環烷-2,6'-喹啉]-3'-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙脲)中，於20~39℃下添加2mol/L鹽酸(1100mL)，於50~59℃下攪拌3小時。反應混合物冷卻至室溫後，於反應混合物中添加第三丁基甲醚(630g)，分離有機層。在水層中添加第三丁基甲醚(630g)，施行洗淨。於水層中添加40%碳酸鉀水溶液(850g)後，再添加甲苯(820g)，分離水層。有機層於外溫60℃、減壓下施行濃縮，直到混合物的內容量成為146g為止。在殘渣中添加2-丙醇(1500g)，於外溫60℃、減壓下施行濃縮，獲得標題化合物的2-丙醇溶液(278g)(產率64%、標題化合物52.8g)。

[實施例10] 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙脲(粗化合物(P)) 在實施例9所獲得之1-{[(3R,4aR,8aR)-1-甲基-6-氧基十氫喹啉-3-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙脲的2-丙醇溶液(25.1g、含化合物(10)：4.77g)中，於室溫中依序添加硫(438mg)、丙二腈(919mg)及2-丙醇(6.37g)，再於50℃下攪拌2.5小時。反應混合物經冷卻至室溫後，靜置一晩。反應混合物加熱至外溫56℃，使固態物溶解。反應混合物經冷卻至22℃後，於22~23℃下攪拌1小時。在反應混合物中，於23~24℃下滴下水(33g)後，於24℃下攪拌2小時。在同溫度中，於混合物中滴下水(33g)後，再於同溫度下攪拌1小時，再於冰鎮下攪拌1.5小時。懸浮液經過濾後，所獲得之固態物利用冰鎮的2-丙醇(2.5g)與水(6.2g)之混合物施行4次洗淨後，再於外溫50℃以下、減壓下施行乾燥，獲得標題化合物(4.09g)(產率70%、光學純度99.7%ee、化學純度97.6%)。

[實施例11] 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙脲(化合物(P)) 在1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙脲(4.00g、光學純度98.6%ee、化學純度98.4%)中，於室溫中添加丙酮(22g)，於50℃下攪拌至溶解為止。混合物經冷卻至20℃後，滴下水(28g)。混合物在20℃下攪拌1小時後，於同溫度下滴下水(28g)。混合物在20℃下攪拌1小時，再於冰鎮下攪拌1小時。懸浮液經過濾後，所獲得固態物利用冰鎮的丙酮(3.2g)與水(8.0g)之混合物施行洗淨後，於外溫50℃、減壓下施行乾燥，獲得標題化合物(3.70g)(產率93%、光學純度＞99.8%ee、化學純度99.4%)。 (產業上之可利用性)

利用本發明可在不需要掌性管柱精製、管柱精製等煩雜操作之情況下，工業性製造能有效使用為帕金森氏症、不寧腿症候群或高乳促素血症的治療或預防劑之化合物(P)或其藥學上容許的鹽。

Claims

一種式(6A)所示化合物之製造方法，式(6A)： [化1]
該方法係包括有以下步驟：步驟1：藉由使式(2)： [化2]
所示化合物，與甲胺及式(3)： [化3]
[式中，X ¹係脫離基，R ¹係C _1-6烷基]所示化合物進行反應，而製造式(4)： [化4]
[式中，R ¹係與上述定義相同]所示化合物的步驟；步驟2：藉由將上述式(4)所示化合物在酸存在下，使用還原劑進行還原，而製造式(5)： [化5]
[式中，R ¹係與上述定義相同]所示化合物的步驟；步驟3：藉由將上述式(5)所示化合物在鹼存在下，與正丙胺進行反應，而製造式(6)： [化6]
所示化合物的步驟；以及步驟4：藉由將上述式(6)所示化合物，與L-酒石酸反應，而製造上述式(6A)所示化合物，再依固體狀態施行離析的步驟。
如請求項1之製造方法，其中，更進一步包括有步驟4P：視需要將上述式(6A)所示化合物利用再結晶施行精製的步驟。
如請求項1或2之製造方法，其中，X ¹係鹵原子。
如請求項1至3中任一項之製造方法，其中，上述步驟2中的酸係甲磺酸；還原劑係硼氫化鈉。
如請求項1至4中任一項之製造方法，其中，上述步驟3中的鹼係甲氧化鈉。
一種式(6A)所示化合物，式(6A)： [化7]
。
一種式(P)所示化合物或其藥學上容許的鹽之製造方法，式(P)： [化8]
該方法係使用式(6A)： [化9]
所示化合物。
一種式(P)所示化合物或其藥學上容許的鹽之製造方法，式(P)： [化10]
該方法係包括有：步驟5：藉由使式(6A)： [化11]
所示化合物、與鹼進行反應，而製造式(6B)： [化12]
所示化合物的步驟；以及步驟6：藉由使上述式(6B)所示化合物、與式(7)： R ²-OC(O)-X ²(7) [式中，X ²係氯原子或溴原子；R ²係被從非取代、或鹵原子及硝基所構成之群組中獨立選擇之1~3個基取代的苯基]所示化合物進行反應，而製造式(8)： [化13]
[式中，R ²係與上述定義相同]所示化合物的步驟；步驟7：藉由使上述式(8)所示化合物、與N,N-二甲基伸乙二胺進行反應，而製造式(9)： [化14]
所示化合物的步驟；步驟8：藉由將上述式(9)所示化合物施行水解，而製造式(10)： [化15]
所示化合物的步驟；步驟9：藉由使上述式(10)所示化合物、與硫及丙二腈進行反應，而製造上述式(P)所示化合物，再依固體狀態施行離析的步驟；步驟9P：視需要將上述式(P)所示化合物利用再結晶施行精製的步驟；以及步驟10：更進一步視需要將上述式(P)所示化合物，轉換為式(P)所示化合物的藥學上容許之鹽之步驟。