JP2788548B2 - 置換インドロン誘導体の改良製造方法 - Google Patents
置換インドロン誘導体の改良製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は置換インドロン誘導体の改良された製造方法
に関する。このような化合物は、特に、EP−0113964−
Ｂにて、心臓血管の治療に有用であり、EP−299602−Ａ
にて、パーキンソン病の治療において有用な薬剤である
と記載されている。
に関する。このような化合物は、特に、EP−0113964−
Ｂにて、心臓血管の治療に有用であり、EP−299602−Ａ
にて、パーキンソン病の治療において有用な薬剤である
と記載されている。
置換インドロン誘導体の製造方法が、例えば、EP−11
3964−ＢおよびEP−300614−A1にて記載されている。と
りわけ、EP−300614−A1は、その最終工程が、式： ［式中、Ｘはハロゲンを意味する］ で示される先駆体化合物から、ハロゲン脱離基をアミン
で置換することからなる、式： ［式中、Ｒは、なかんずく、水素またはC1-4アルキル、
およびｎは１〜３を意味する］ で示される化合物を製造する一連の工程を記載してい
る。
3964−ＢおよびEP−300614−A1にて記載されている。と
りわけ、EP−300614−A1は、その最終工程が、式： ［式中、Ｘはハロゲンを意味する］ で示される先駆体化合物から、ハロゲン脱離基をアミン
で置換することからなる、式： ［式中、Ｒは、なかんずく、水素またはC1-4アルキル、
およびｎは１〜３を意味する］ で示される化合物を製造する一連の工程を記載してい
る。
本発明は、EP−300614−A1に開示されている反応式に
対して改良を提供するものであり、第１の態様におい
て、式（II）： ［式中、ｎは１〜３、およびR1はC1-4アルキル、フェニ
ルまたは置換フェニルを意味する］ で示される化合物を、式:HNR2（ここで、Ｒは式（Ｉ）
の記載と同じ）で示されるアミンと反応させ、その後、
所望により、塩を形成させることからなる、式（Ｉ）： ［式中、ｎは１〜３、Ｒ基は、各々、水素またはC1-4ア
ルキルを意味する］ で示される化合物の製造方法を提供する。
対して改良を提供するものであり、第１の態様におい
て、式（II）： ［式中、ｎは１〜３、およびR1はC1-4アルキル、フェニ
ルまたは置換フェニルを意味する］ で示される化合物を、式:HNR2（ここで、Ｒは式（Ｉ）
の記載と同じ）で示されるアミンと反応させ、その後、
所望により、塩を形成させることからなる、式（Ｉ）： ［式中、ｎは１〜３、Ｒ基は、各々、水素またはC1-4ア
ルキルを意味する］ で示される化合物の製造方法を提供する。
適当には、Ｒ基の一方は水素であり、他方は水素また
はC1-4アルキルであって；好ましくは、両方のＲ基はC
1-4アルキル、特にプロピルである。適当には、ｎは１
〜3;好ましくは、ｎは２である。
はC1-4アルキルであって；好ましくは、両方のＲ基はC
1-4アルキル、特にプロピルである。適当には、ｎは１
〜3;好ましくは、ｎは２である。
適当には、R1は、メチルのようなC1-4アルキル、フェ
ニルまたは置換フェニル、例えば、ｐ−メチルフェニル
であり；好ましくは、R1はｐ−メチルフェニルである。
ニルまたは置換フェニル、例えば、ｐ−メチルフェニル
であり；好ましくは、R1はｐ−メチルフェニルである。
適当には、この反応を、種々の溶媒中、高温にて、好
ましくは、水中、約80℃と90℃の間の温度にて実施す
る。
ましくは、水中、約80℃と90℃の間の温度にて実施す
る。
式（II）の化合物は新規であり、その物が本発明のも
う一つ別の態様を形成する。
う一つ別の態様を形成する。
意外にも、本明細書に記載の反応が、以前に、ハロゲ
ン脱離基をアミンで置換する、EP−300614−Ａに記載さ
れている先行技法を用いて得られるよりも、非常に高い
収率で所望の生成物を付与することが判明した。
ン脱離基をアミンで置換する、EP−300614−Ａに記載さ
れている先行技法を用いて得られるよりも、非常に高い
収率で所望の生成物を付与することが判明した。
さらに詳しくは、例えば、脱離基が、OSO2R1であるよ
りもむしろ臭素である対応する先駆体（II）から、化合
物、４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−
1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン塩酸塩（式
（Ｉ）中、ｎが２、Ｒがｎ−プロピル）を製造するのに
用いた場合、約60％の単離収率が得られるのに対して、
酸素脱離基が存在する式（II）の化合物から、87％まで
の収率を得ることが判明した。
りもむしろ臭素である対応する先駆体（II）から、化合
物、４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−
1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン塩酸塩（式
（Ｉ）中、ｎが２、Ｒがｎ−プロピル）を製造するのに
用いた場合、約60％の単離収率が得られるのに対して、
酸素脱離基が存在する式（II）の化合物から、87％まで
の収率を得ることが判明した。
この収率の有意な増加は、EP−300614−Ａの先行技術
の開示から、または一般的先行技術の知識から予測する
ことができなかった。
の開示から、または一般的先行技術の知識から予測する
ことができなかった。
前記のように、この方法は、特に、化合物、４−［２
−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−1,3−ジヒド
ロ−2H−インドール−２−オン塩酸塩（INN:ロピニロー
ル（ropinirole））、パーキンソン病の治療用の有用な
化合物（EP−299602−Ａ）の製造に有用である。加え
て、本発明の化合物（特に、ロピニロール）を製造する
のに用いる、化合物（II）を製造するのに用いる方法
は、それ自体が本発明のさらなる態様を形成する重要な
中間体を介して進行する。特に、化合物（II）は、以下
の経路を介して製造することができる： （ａ）R2COCl,ZnCl2,CH2Cl2、−10〜０℃;C6H12N4,IMS,
△;50％水性AcOH,△;Na2S2O5,IMS,H2O,CH2Cl2,NaHCO3,5
〜12℃； （ｂ）NaOMe,MeNO2,MeOH,0℃;MeOH/H2O,HCl; （ｃ）FeCl3,AcCl,CH2Cl2; （ｄ）NaH2PO2,10％Pd/C,EtOAc/H2O; （ｅ）NaOH,MeOH/H2O,△； （ｆ）R1SO2Cl/ピリジン 前記の経路において、R1およびｎは式（II）の記載と
同じ、R2は、例えば、C1-4アルキル、特に、メチル、フ
ェニルまたは置換フェニルとすることができる。出発化
合物（ｃ）は公知であるが、または標準方法により製造
することができる。例えば、ｎが２である式（II）の好
ましい化合物を製造するのに用いる場合、ｎが２である
出発物質（ｃ）、すなわち、イソクロマン（isochroma
n）は、商業的に入手可能である。
−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−1,3−ジヒド
ロ−2H−インドール−２−オン塩酸塩（INN:ロピニロー
ル（ropinirole））、パーキンソン病の治療用の有用な
化合物（EP−299602−Ａ）の製造に有用である。加え
て、本発明の化合物（特に、ロピニロール）を製造する
のに用いる、化合物（II）を製造するのに用いる方法
は、それ自体が本発明のさらなる態様を形成する重要な
中間体を介して進行する。特に、化合物（II）は、以下
の経路を介して製造することができる： （ａ）R2COCl,ZnCl2,CH2Cl2、−10〜０℃;C6H12N4,IMS,
△;50％水性AcOH,△;Na2S2O5,IMS,H2O,CH2Cl2,NaHCO3,5
〜12℃； （ｂ）NaOMe,MeNO2,MeOH,0℃;MeOH/H2O,HCl; （ｃ）FeCl3,AcCl,CH2Cl2; （ｄ）NaH2PO2,10％Pd/C,EtOAc/H2O; （ｅ）NaOH,MeOH/H2O,△； （ｆ）R1SO2Cl/ピリジン 前記の経路において、R1およびｎは式（II）の記載と
同じ、R2は、例えば、C1-4アルキル、特に、メチル、フ
ェニルまたは置換フェニルとすることができる。出発化
合物（ｃ）は公知であるが、または標準方法により製造
することができる。例えば、ｎが２である式（II）の好
ましい化合物を製造するのに用いる場合、ｎが２である
出発物質（ｃ）、すなわち、イソクロマン（isochroma
n）は、商業的に入手可能である。
したがって、さらなる態様において、本発明は、前記
の反応経路に記載の式（III）、（IV）、（Ｖ）、（V
I）および（VII）の化合物を提供するものである。
の反応経路に記載の式（III）、（IV）、（Ｖ）、（V
I）および（VII）の化合物を提供するものである。
式（Ｖ）および（VI）の化合物は、以下の併用式（VI
A）： ［式中、ｎは１〜３、R2はC1-4アルキル、フェニルまた
は置換フェニル、およびR3′は水素またはハロゲンを意
味する］ で表すことができる。
A）： ［式中、ｎは１〜３、R2はC1-4アルキル、フェニルまた
は置換フェニル、およびR3′は水素またはハロゲンを意
味する］ で表すことができる。
式（III）および（IV）の化合物は、以下の併用式（I
V A）： ［式中、ｎおよびR2は式（VI A）の記載と同じ、および
R4はCHOまたはCH＝CHNO2を意味する］ で表すことができる。
V A）： ［式中、ｎおよびR2は式（VI A）の記載と同じ、および
R4はCHOまたはCH＝CHNO2を意味する］ で表すことができる。
次の実施例を用いて本発明を説明する。温度は摂氏度
にて記録する。
にて記録する。
実施例１ ４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−1,3
−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン塩酸塩の製造 A.2−ホルミルフェネチルベンゾエートの製造 ５℃のCH2Cl2250ml中、ZnCl261g（1.2当量）の撹拌懸
濁液に、CH2Cl250ml中、PhCOCl63g（1.2当量）の溶液
を、つづいてインクロマン50g（１当量）を加えた。
［添加の間の最大温度＠12℃］。得られた混合物を５℃
にて１時間混合し、その間に、すべてのイソクロマンを
消費した。
−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン塩酸塩の製造 A.2−ホルミルフェネチルベンゾエートの製造 ５℃のCH2Cl2250ml中、ZnCl261g（1.2当量）の撹拌懸
濁液に、CH2Cl250ml中、PhCOCl63g（1.2当量）の溶液
を、つづいてインクロマン50g（１当量）を加えた。
［添加の間の最大温度＠12℃］。得られた混合物を５℃
にて１時間混合し、その間に、すべてのイソクロマンを
消費した。
反応混合物を氷300g上に注ぎ、有機層を取り出し、水
（２×300ml）で洗浄した。
（２×300ml）で洗浄した。
ついで、該有機層を、94％IMS375ml中のヘキサメチレ
ンテトラミン105g（２当量）に加え、CH2Cl2を除去する
のに、蒸留を介して該反応混合物を加熱した（約90分
間）。ついで、50％水性酢酸375mlを加え、存在するIMS
を除去するのに、蒸留を介して該反応物をさらに加熱し
た。ついで、反応混合物を冷却し、CH2Cl2375mlで抽出
した。有機層を水300ml、７％炭酸水素ナトリウム水溶
液300mlで洗浄し、再度、水300mlで洗浄した。
ンテトラミン105g（２当量）に加え、CH2Cl2を除去する
のに、蒸留を介して該反応混合物を加熱した（約90分
間）。ついで、50％水性酢酸375mlを加え、存在するIMS
を除去するのに、蒸留を介して該反応物をさらに加熱し
た。ついで、反応混合物を冷却し、CH2Cl2375mlで抽出
した。有機層を水300ml、７％炭酸水素ナトリウム水溶
液300mlで洗浄し、再度、水300mlで洗浄した。
粗製生成物含有の塩化メチレン層に、メタ重亜硫酸ナ
トリウム77g、IMS65mlおよび水110mlを加えた。つい
で、反応混合物をCH2Cl2を除去するのに加熱し［最大ポ
ット温度＠50℃、最大蒸留物温度＠45℃］、ついで−10
℃に冷却し、その間に濁った白色沈澱物が得られた。つ
いで、CH2Cl2375mlを加え、白色固体をポンプで収集
し、冷たい、新たなCH2Cl275mlで洗浄した。
トリウム77g、IMS65mlおよび水110mlを加えた。つい
で、反応混合物をCH2Cl2を除去するのに加熱し［最大ポ
ット温度＠50℃、最大蒸留物温度＠45℃］、ついで−10
℃に冷却し、その間に濁った白色沈澱物が得られた。つ
いで、CH2Cl2375mlを加え、白色固体をポンプで収集
し、冷たい、新たなCH2Cl275mlで洗浄した。
湿った重硫酸塩の付加複合体を20〜25℃にて７％炭酸
水素ナトリウム水溶液1000mlに少しずつ加えた。つい
で、この純粋なアルデヒドをCH2Cl2375ml中に抽出し、
ついで有機層を水（２×300ml）で洗浄した。乾燥（MgS
O4）および濾過後、その有機溶液を、真空下、70℃の温
度にて濃縮し、淡緑色流動油61g（64％）を得た。
水素ナトリウム水溶液1000mlに少しずつ加えた。つい
で、この純粋なアルデヒドをCH2Cl2375ml中に抽出し、
ついで有機層を水（２×300ml）で洗浄した。乾燥（MgS
O4）および濾過後、その有機溶液を、真空下、70℃の温
度にて濃縮し、淡緑色流動油61g（64％）を得た。
パイロット−プラント設備（20kg規模）を用いる、こ
の反応に関して、26.6kg（収率70％）の２−ホルミルフ
ェネチルベンゾエートを得た。
の反応に関して、26.6kg（収率70％）の２−ホルミルフ
ェネチルベンゾエートを得た。
B.2−（２′−ベンゾイルオキシエチル）−β−ニトロ
スチレンの製造 少量の30％wt/wtのナトリウムメトキシド／メタノー
ル溶液（0.5g）含有のメタノール40ml中、２−ホルミル
フェネチルベンゾエート10g（１当量）の撹拌溶液に、
−10℃にて、ニトロメタン3.6g（1.5当量）およびナト
リウムメトキシド／メタノール（30％wt/wt、8.85g、合
計1.2当量）を、−10〜０℃の温度範囲にわたって加え
た。
スチレンの製造 少量の30％wt/wtのナトリウムメトキシド／メタノー
ル溶液（0.5g）含有のメタノール40ml中、２−ホルミル
フェネチルベンゾエート10g（１当量）の撹拌溶液に、
−10℃にて、ニトロメタン3.6g（1.5当量）およびナト
リウムメトキシド／メタノール（30％wt/wt、8.85g、合
計1.2当量）を、−10〜０℃の温度範囲にわたって加え
た。
ついで、−10〜０℃の温度範囲にわたって迅速に撹拌
したメタノール／濃塩酸（60/60ml）溶液に10分間にわ
たって添加する前に、該反応混合物を10℃にて50分間撹
拌した。30℃まで加温する前に、クエンチした反応混合
物を０℃にて10分間撹拌し、水60mlを30分間にわたって
ゆっくりと加えた。形成した黄色固体をポンプで収集
し、50％水性メタノール50mlで洗浄し、40〜50℃にて一
夜乾燥させた。この方法を用い、１〜４％wt/wtの範囲
にて不純物を含有する標記化合物を収率85〜88％の範囲
にて得た。イソプラパノールから再結晶し（3ml溶媒/g
生成物、回収率＠80％）、純粋な標記化合物を得た。
したメタノール／濃塩酸（60/60ml）溶液に10分間にわ
たって添加する前に、該反応混合物を10℃にて50分間撹
拌した。30℃まで加温する前に、クエンチした反応混合
物を０℃にて10分間撹拌し、水60mlを30分間にわたって
ゆっくりと加えた。形成した黄色固体をポンプで収集
し、50％水性メタノール50mlで洗浄し、40〜50℃にて一
夜乾燥させた。この方法を用い、１〜４％wt/wtの範囲
にて不純物を含有する標記化合物を収率85〜88％の範囲
にて得た。イソプラパノールから再結晶し（3ml溶媒/g
生成物、回収率＠80％）、純粋な標記化合物を得た。
C.4−（２′−ベンゾイルオキシエチル）−３−クロロ
−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オンの製造 ５℃のCH2Cl2250ml中、塩化第二鉄54.6g（４当量）の
撹拌懸濁液に、塩化アセチル13.2g（２当量）を、つい
でCH2Cl2125ml中、（Ｂ）の生成物25g（１当量）の溶液
を５〜10℃の温度範囲にわたって加えた。ついで、冷却
源を取り外し、反応温度を30分間にわたって27℃に昇温
し、さらに30分後、23℃の反応温度を得た。
−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オンの製造 ５℃のCH2Cl2250ml中、塩化第二鉄54.6g（４当量）の
撹拌懸濁液に、塩化アセチル13.2g（２当量）を、つい
でCH2Cl2125ml中、（Ｂ）の生成物25g（１当量）の溶液
を５〜10℃の温度範囲にわたって加えた。ついで、冷却
源を取り外し、反応温度を30分間にわたって27℃に昇温
し、さらに30分後、23℃の反応温度を得た。
反応混合物を５℃に冷却し、温度が15℃以下に保持さ
れるような速度にて、水375mlを加えた。水の添加が完
了した後、クエンチした混合物を30℃に加熱し、有機層
を単離した。ついで、該有機層を、各洗浄で30℃の温度
にて、水（３×300ml）で洗浄した。該有機層を濾過
し、ついで＠150mlの容量まで濃縮し、その間に生成物
の沈澱が起こり始めた。ついで、軽油（light petroleu
m）（60/80）100mlを該熱CH2Cl2混合物に加え、得られ
た沈澱物を５℃にて30分間冷却した。生成物をポンプで
収集し、CH2Cl2/ペトロール（60/80）（3:2.50ml）で洗
浄し、ついで乾燥させた。これにより、灰白色固体の形
態にて標記化合物16.12g、収率61％を得た。
れるような速度にて、水375mlを加えた。水の添加が完
了した後、クエンチした混合物を30℃に加熱し、有機層
を単離した。ついで、該有機層を、各洗浄で30℃の温度
にて、水（３×300ml）で洗浄した。該有機層を濾過
し、ついで＠150mlの容量まで濃縮し、その間に生成物
の沈澱が起こり始めた。ついで、軽油（light petroleu
m）（60/80）100mlを該熱CH2Cl2混合物に加え、得られ
た沈澱物を５℃にて30分間冷却した。生成物をポンプで
収集し、CH2Cl2/ペトロール（60/80）（3:2.50ml）で洗
浄し、ついで乾燥させた。これにより、灰白色固体の形
態にて標記化合物16.12g、収率61％を得た。
D.4−（２′−ベンゾイルオキシエチル）−1,3−ジヒド
ロ−2H−インドール−２−オンの製造 Ｃの生成物46.7g（１当量）および10％Pd/C（60％wt/
wtH2O,0.011当量Pd）を、酢酸エチル600ml中に撹拌して
加熱還流した。この混合物に、水100ml中、次亜リン酸
ナトリウム・水和物40g（2.55当量）の水溶液を20分間
にわたって加えた。反応混合物をさらに30分間加熱し、
ついで該熱混合物をセライトを介して濾過し、熱水100m
lで希釈した。得られた水層を除去し、該酢酸エチル溶
液を＠250mlの容量まで濃縮し、０℃に冷却した。得ら
れた沈澱物をポンプで収集し、60℃にて一夜乾燥させ
た。これにより、白色固体形にて標記化合物36g、86％
を得た。
ロ−2H−インドール−２−オンの製造 Ｃの生成物46.7g（１当量）および10％Pd/C（60％wt/
wtH2O,0.011当量Pd）を、酢酸エチル600ml中に撹拌して
加熱還流した。この混合物に、水100ml中、次亜リン酸
ナトリウム・水和物40g（2.55当量）の水溶液を20分間
にわたって加えた。反応混合物をさらに30分間加熱し、
ついで該熱混合物をセライトを介して濾過し、熱水100m
lで希釈した。得られた水層を除去し、該酢酸エチル溶
液を＠250mlの容量まで濃縮し、０℃に冷却した。得ら
れた沈澱物をポンプで収集し、60℃にて一夜乾燥させ
た。これにより、白色固体形にて標記化合物36g、86％
を得た。
E.4−（２′−ヒドロキシエチル）−1,3−ジヒドロ−2H
−インドール−２−オンの製造 Ｄの生成物10.25g（１当量）および水酸化ナトリウム
固体1.56gを水50mlおよびメタノール20ml中にて撹拌
し、２時間加熱還流した。ついで、メタノールを蒸留を
介して除去し、ついで反応混合物を冷却した。該反応混
合物のpHを７に調整し、クリーム状白色沈澱物をポンプ
で収集し、水120mlで洗浄し、80℃にて一夜乾燥させて
標記化合物5.56g（89％）を得た。
−インドール−２−オンの製造 Ｄの生成物10.25g（１当量）および水酸化ナトリウム
固体1.56gを水50mlおよびメタノール20ml中にて撹拌
し、２時間加熱還流した。ついで、メタノールを蒸留を
介して除去し、ついで反応混合物を冷却した。該反応混
合物のpHを７に調整し、クリーム状白色沈澱物をポンプ
で収集し、水120mlで洗浄し、80℃にて一夜乾燥させて
標記化合物5.56g（89％）を得た。
F.2−（２′−オキソ−2,3−ジヒドロ−４−インドリ
ル）エチルトルエンスルホネートの製造 ５〜10℃のピリジン90ml（10当量）中、Ｅの生成物20
g（１当量）の撹拌溶液に、反応温度が10℃以下に維持
されるような速度にて、CH2Cl290ml中、ｐ−トルエンス
ルホニルクロリド30.2g（1.4当量）の溶液を加えた。つ
いで、15℃以下の温度の濃塩酸110mlと、水100mlと、CH
2Cl290mlとからなる撹拌溶液に添加する前に、該混合物
を５〜10℃にて２時間撹拌した。その有機層を除去し、
水相をCH2Cl250mlで抽出した。合した有機抽出液を水
（２×100ml）で洗浄し、ついで濾過した。CH2Cl2150ml
を蒸留を介して除去し、残りの溶液を94％IMS100mlで希
釈した。蒸留を続け、CH2Cl2を完全に除去した。つい
で、水50mlを加え、ついで該溶液を０℃に冷却した。生
成物をポンプで収集し、冷33％水性IMS60mlで洗浄し、
灰白色固体として標記化合物34g、収率91％を得た。
ル）エチルトルエンスルホネートの製造 ５〜10℃のピリジン90ml（10当量）中、Ｅの生成物20
g（１当量）の撹拌溶液に、反応温度が10℃以下に維持
されるような速度にて、CH2Cl290ml中、ｐ−トルエンス
ルホニルクロリド30.2g（1.4当量）の溶液を加えた。つ
いで、15℃以下の温度の濃塩酸110mlと、水100mlと、CH
2Cl290mlとからなる撹拌溶液に添加する前に、該混合物
を５〜10℃にて２時間撹拌した。その有機層を除去し、
水相をCH2Cl250mlで抽出した。合した有機抽出液を水
（２×100ml）で洗浄し、ついで濾過した。CH2Cl2150ml
を蒸留を介して除去し、残りの溶液を94％IMS100mlで希
釈した。蒸留を続け、CH2Cl2を完全に除去した。つい
で、水50mlを加え、ついで該溶液を０℃に冷却した。生
成物をポンプで収集し、冷33％水性IMS60mlで洗浄し、
灰白色固体として標記化合物34g、収率91％を得た。
G.4−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−1,3
−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン塩酸塩の製造 水420mlおよびジ−ｎ−プロピルアミン124mlを混合
し、40℃にて10分間、N2で完全にパージした。ついで、
Ｆの生成物30gを加え、その混合物を、N2雰囲気下、80
−５℃にて２時間加熱した。これより、２相混合物を分
離し、水層を除去し、室温にて10分間窒素パージした新
たな水210mlと置き換えた。該混合物を冷却する前に、
過剰のジ−ｎ−プロピルアミンを真空共沸蒸留を介して
除去し、濃塩酸22mlで酸性化した。酸性水相をCH2Cl
2（100mlと50ml）で２回抽出し、これらの抽出液を捨て
た。
−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン塩酸塩の製造 水420mlおよびジ−ｎ−プロピルアミン124mlを混合
し、40℃にて10分間、N2で完全にパージした。ついで、
Ｆの生成物30gを加え、その混合物を、N2雰囲気下、80
−５℃にて２時間加熱した。これより、２相混合物を分
離し、水層を除去し、室温にて10分間窒素パージした新
たな水210mlと置き換えた。該混合物を冷却する前に、
過剰のジ−ｎ−プロピルアミンを真空共沸蒸留を介して
除去し、濃塩酸22mlで酸性化した。酸性水相をCH2Cl
2（100mlと50ml）で２回抽出し、これらの抽出液を捨て
た。
ついで、CH2Cl2（100mlと50ml）で抽出する前に、こ
の水相を50％水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH12〜14
に塩基性化した。有機層を水（２×100ml）で２回洗浄
し、ついでイソプロパノール240mlで希釈し、濃塩酸17.
5mlを用いて酸性化した。ついで、75℃の最大蒸気温度
での常圧蒸留を介してCH2Cl2を除去した。冷却後、灰白
色沈澱物が形成し、該固体をポンプで収集する前に、こ
れを０℃に冷却し、冷イソプロパノールで洗浄した。乾
燥後、灰白色固体して、標記化合物23.3g、収率87％を
単離した。
の水相を50％水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH12〜14
に塩基性化した。有機層を水（２×100ml）で２回洗浄
し、ついでイソプロパノール240mlで希釈し、濃塩酸17.
5mlを用いて酸性化した。ついで、75℃の最大蒸気温度
での常圧蒸留を介してCH2Cl2を除去した。冷却後、灰白
色沈澱物が形成し、該固体をポンプで収集する前に、こ
れを０℃に冷却し、冷イソプロパノールで洗浄した。乾
燥後、灰白色固体して、標記化合物23.3g、収率87％を
単離した。
実施例2:メタンスルホン酸２−（２′−オキソ−2,3−
ジヒドロ−４−インドリル）エチルからの４−［２−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−1,3−ジヒドロ
−2H−インドール−２−オン塩酸塩の製造 （Ａ）メタンスルホン酸２−（２′−オキソ−2,3−ジ
ヒドロ−４−インドリル）エチルの製造 ０℃のピリジン60ml中、１（Ｅ）の生成物10g（１当
量）の懸濁液に、温度を確実に５℃以上に昇温させるこ
となく、塩化メタンスルホニル7.1g（1.1当量）を少し
ずつ加えた。ついで、この混合物を０℃にて１時間撹拌
した。T.l.c.分析は、この反応がすでに完了したことを
示した。
ジヒドロ−４−インドリル）エチルからの４−［２−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−1,3−ジヒドロ
−2H−インドール−２−オン塩酸塩の製造 （Ａ）メタンスルホン酸２−（２′−オキソ−2,3−ジ
ヒドロ−４−インドリル）エチルの製造 ０℃のピリジン60ml中、１（Ｅ）の生成物10g（１当
量）の懸濁液に、温度を確実に５℃以上に昇温させるこ
となく、塩化メタンスルホニル7.1g（1.1当量）を少し
ずつ加えた。ついで、この混合物を０℃にて１時間撹拌
した。T.l.c.分析は、この反応がすでに完了したことを
示した。
該反応混合物を、０〜10℃にて2.4M塩酸250ml中にク
エンチし、ついで酢酸エチル（２×200ml）で抽出し
た。ついで、合した抽出液を水（２×100ml）で洗浄
し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、白色固体とし
て標記化合物を得た。これを94％IMSから再結晶し、9.5
g、66％の単離体を得た。
エンチし、ついで酢酸エチル（２×200ml）で抽出し
た。ついで、合した抽出液を水（２×100ml）で洗浄
し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、白色固体とし
て標記化合物を得た。これを94％IMSから再結晶し、9.5
g、66％の単離体を得た。
（Ｂ）４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］
−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン塩酸塩の
製造 （Ａ）のメタンスルホン酸エステル誘導体8.3g（１当
量）をジ−ｎ−プロピルアミン32.4g（10当量）および
水120mlと一緒に、80℃にて２時間撹拌した。HPLC分析
は、反応がすでに完了したことを示した。
−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン塩酸塩の
製造 （Ａ）のメタンスルホン酸エステル誘導体8.3g（１当
量）をジ−ｎ−プロピルアミン32.4g（10当量）および
水120mlと一緒に、80℃にて２時間撹拌した。HPLC分析
は、反応がすでに完了したことを示した。
過剰のジ−ｎ−プロピルアミンを真空共沸蒸留により
除去した。ついで、該混合物を冷却し、水酸化ナトリウ
ム固体を用いてpH14に塩基性化した。ついで、該塩基性
水性混合物をジクロロメタン（３×50ml）で抽出し、合
した抽出液を水（２×100ml）で洗浄した。乾燥および
濾過後、有機溶液を真空下にて濃縮し、紫色油を得た。
除去した。ついで、該混合物を冷却し、水酸化ナトリウ
ム固体を用いてpH14に塩基性化した。ついで、該塩基性
水性混合物をジクロロメタン（３×50ml）で抽出し、合
した抽出液を水（２×100ml）で洗浄した。乾燥および
濾過後、有機溶液を真空下にて濃縮し、紫色油を得た。
該油をイソプロパノール200mlに溶かし、濃塩酸を加
える前に０℃に冷却した。得られた沈澱物を濾過により
収集し、冷イソプロパノール10mlで洗浄し、乾燥させて
標記化合物7.1g、75％を得た。
える前に０℃に冷却した。得られた沈澱物を濾過により
収集し、冷イソプロパノール10mlで洗浄し、乾燥させて
標記化合物7.1g、75％を得た。
実施例3:ベンゼンスルホン酸２−（２′−オキソ−2,3
−ジヒドロ−４−インドリル）エチルからの４−［２−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−1,3−ジヒドロ
−2H−インドール−２−オン塩酸塩の製造 （Ａ）ベンゼンスルホン酸２−（２′−オキソ−2,3−
ジヒドロ−４−インドリル）エチルの製造 −30℃のピリジン30ml中、１（Ｅ）の生成物5g（１当
量）の懸濁液に、温度を−20℃以下に保持しながら、塩
化ベンゼンスルホニル5.5g（1.1当量）を加えた。つい
で、混合物を−30℃にて５時間撹拌した。
−ジヒドロ−４−インドリル）エチルからの４−［２−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−1,3−ジヒドロ
−2H−インドール−２−オン塩酸塩の製造 （Ａ）ベンゼンスルホン酸２−（２′−オキソ−2,3−
ジヒドロ−４−インドリル）エチルの製造 −30℃のピリジン30ml中、１（Ｅ）の生成物5g（１当
量）の懸濁液に、温度を−20℃以下に保持しながら、塩
化ベンゼンスルホニル5.5g（1.1当量）を加えた。つい
で、混合物を−30℃にて５時間撹拌した。
反応混合物を−10ないし−５℃で2.4M塩酸125ml中に
クエンチし、ついで酸性水相を、酢酸エチル（200mlと1
00ml）中に抽出した。合した有機抽出液を水150mlで洗
浄し、乾燥させ、濾過し、ついで真空下にて濃縮してベ
ージュ色固体を得た。これをIMSから再結晶し、標記化
合物6.1g、69％を得た。
クエンチし、ついで酸性水相を、酢酸エチル（200mlと1
00ml）中に抽出した。合した有機抽出液を水150mlで洗
浄し、乾燥させ、濾過し、ついで真空下にて濃縮してベ
ージュ色固体を得た。これをIMSから再結晶し、標記化
合物6.1g、69％を得た。
（Ｂ）４−［２−（ジ−ｎ−プロミルアミノ）エチル］
−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン塩酸塩の
製造 （Ａ）のベンゼンスルホニル誘導体5g（１当量）を、
ジ−ｎ−プロピルアミン16g（10当量）および水100mlと
一緒に、80℃にて2.5時間撹拌した。過剰のジ−ｎ−プ
ロピルアミンを、真空共沸蒸留を介して除去した。つい
で、残りの水相を水酸化ナトリウム固体を用いpH14まで
塩基性化し、ついでジクロロメタン（２×50ml）を用い
て抽出した。合した抽出物を水（２×100ml）で洗浄
し、乾燥させ、真空下で濃縮して紫色油を得た。
−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン塩酸塩の
製造 （Ａ）のベンゼンスルホニル誘導体5g（１当量）を、
ジ−ｎ−プロピルアミン16g（10当量）および水100mlと
一緒に、80℃にて2.5時間撹拌した。過剰のジ−ｎ−プ
ロピルアミンを、真空共沸蒸留を介して除去した。つい
で、残りの水相を水酸化ナトリウム固体を用いpH14まで
塩基性化し、ついでジクロロメタン（２×50ml）を用い
て抽出した。合した抽出物を水（２×100ml）で洗浄
し、乾燥させ、真空下で濃縮して紫色油を得た。
該油をイソプロパノール100mlに溶かし、濃塩酸5mlを
加える前に、その溶液を０℃に冷却した。ついで、この
混合物を０℃に冷却する前に、イソプロパノール40mlを
常圧蒸留を介して除去し、細沈澱物を得た。
加える前に、その溶液を０℃に冷却した。ついで、この
混合物を０℃に冷却する前に、イソプロパノール40mlを
常圧蒸留を介して除去し、細沈澱物を得た。
所望の生成物を濾過を介して収集し、冷イソプロパノ
ール10mlで洗浄し、乾燥させて所望の生成物3.3g（70
％）を得た。
ール10mlで洗浄し、乾燥させて所望の生成物3.3g（70
％）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウォルスグローブ，ティモシー・チャー ルズ イギリス国ケント・ティーエヌ11・９エ イエヌ、タンブリッジ、ノース・リー、 オールド・パウダー・ミルズ （番地の 表示なし） スミスクライン・ビーチャ ム・ファーマシューティカルズ内 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 209/34 ＣＡ ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】式（II）： ［式中、R1はC1-4アルキル、フェニルまたは置換フェニ
ル、およびｎは１〜３を意味する］ で示される化合物を、HNR2（ここで、Ｒは式（Ｉ）の記
載と同じ）で示されるアミンと反応させ、その後、所望
により、塩を形成させることからなることを特徴とす
る、式（Ｉ）： ［式中、ｎは１〜３、Ｒ基は、各々、水素またはC1-4ア
ルキルを意味する］ で示される化合物の製造方法。 - 【請求項２】R1がｐ−メチルフェニルである請求項１記
載の方法。 - 【請求項３】両方のＲ基がC1-4アルキルで、ｎが２であ
る請求項２記載の方法。 - 【請求項４】製造する式（Ｉ）の化合物が、４−［２−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−1,3−ジヒドロ
−2H−インドール−２−オン塩酸塩（INN:ロピニロー
ル）である請求項１記載の方法。 - 【請求項５】製造する式（Ｉ）の化合物が、４−［２−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−1,3−ジヒドロ
−2H−インドール−２−オン塩酸塩（INN:ロピニロー
ル）である請求項２記載の方法。 - 【請求項６】式（II）： ［式中、ｎは１〜３、R1はC1-4アルキル、フェニルまた
は置換フェニルを意味する］ で示される化合物。 - 【請求項７】式（VII）： ［式中、ｎは１〜３を意味する］ で示される化合物。
- 【請求項８】式（VI A）： ［式中、ｎは１〜３、R2はC1-4アルキル、フェニルまた
は置換フェニル、およびR3′は水素またはハロゲンを意
味する］ で示される化合物。
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|---|---|---|---|
| GB9008605.9 | 1990-04-17 | ||
| GB909008605A GB9008605D0 (en) | 1990-04-17 | 1990-04-17 | Process |
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|---|---|
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| JP10037427A Expired - Lifetime JP3044013B2 (ja) | 1990-04-17 | 1998-02-19 | 新規化合物 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| GB9300309D0 (en) * | 1993-01-08 | 1993-03-03 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| US6218421B1 (en) * | 1999-07-01 | 2001-04-17 | Smithkline Beecham P.L.C. | Method of promoting smoking cessation |
| AR030557A1 (es) | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
| WO2005074387A2 (en) * | 2003-12-30 | 2005-08-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel crystal forms of 4-[2-di-n-propylamino)ethyl]-2 (3h)- indolone hydrochloride |
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| WO2005105741A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-11-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Substantially pure 4-[2-(di-n-propylamino)ethyl]-2(3h)-indolone hydrochloride |
| WO2005080333A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Process for purification of ropinirole |
| US20070254941A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Subtantially pure ropinirole hydrochloride, polymorphic form of ropinirole and process for their preparation |
| CN103130704B (zh) * | 2013-03-11 | 2019-03-22 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种制备4-(2-羟乙基)-1，3-二氢-2h-吲哚-2-酮的新方法 |
| CN103145604A (zh) * | 2013-03-19 | 2013-06-12 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种制备罗匹尼罗关键中间体的方法 |
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| CN108440376B (zh) * | 2018-05-08 | 2020-06-05 | 中国科学院成都生物研究所 | 一种盐酸罗匹尼罗的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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