JPH1053587A - ジオキソテトラヒドロインドリジン誘導体の製造法 - Google Patents

ジオキソテトラヒドロインドリジン誘導体の製造法

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JPH1053587A
JPH1053587A JP9109278A JP10927897A JPH1053587A JP H1053587 A JPH1053587 A JP H1053587A JP 9109278 A JP9109278 A JP 9109278A JP 10927897 A JP10927897 A JP 10927897A JP H1053587 A JPH1053587 A JP H1053587A
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JP
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compound
group
acid
formula
alkyl
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JP9109278A
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Shinji Kanbara
新治 神原
Kazuaki Kanai
和昭 金井
Shigeru Noguchi
滋 野口
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 化合物（４）の工業的製法の提供。 【解決手段】 次の反応式に従い、化合物（１）に酸触
媒の存在下オルトギ酸エステルを反応させて化合物
（２）とした後、極性溶媒中塩基の存在下α−シアノア
セトアミドを反応させ、次いでアクリル酸エステルを反
応させて化合物（４）を製造する方法（Ｒ1 〜Ｒ4 はＣ
1-6アルキル基等）。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗腫瘍剤として有用
なカンプトテシン誘導体（特開平６−８７７４６号参
照）を製造するための中間体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般式（ａ）に示す化合物（以下、化合
物（ａ）と省略する。また他の番号の式の化合物につい
ても同様に省略する。）である、（１Ｓ，９Ｓ）−１−
アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ
［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ
［１，２−ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）
−ジオンは優れた抗腫瘍作用を有し、抗腫瘍剤として有
用な化合物である（特開平６−８７７４６号参照）。
【０００３】
【化５】
【０００４】この化合物は、例えば、８−アミノ−６−
フルオロ−５−メチル−２−トリフルオロアセチルアミ
ノ−１−テトラロンと（４Ｓ）−４−エチル−７，８−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−
ｆ］インドリジン−３，６，１０−（４Ｈ）トリオンと
の反応を経由する下記の合成経路により得ることができ
る（特開平６−８７７４６号参照）。
【０００５】
【化６】
【０００６】そして、この重要な製造中間体の一つであ
る（４Ｓ）−４−アルキル−７，８−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｆ］インドリジン−
３，６，１０−（４Ｈ）−トリオンは、例えば次の反応
式に従って製造できることが知られている（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，５５４（１９８０）、）。
【０００７】
【化７】
【０００８】（式中、Ｒ1 は炭素数１〜６のアルキル基
を示し、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ6 はそれぞれ炭素数１
〜６のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示
し、Ｒ5は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示
し、Ｒ5aは炭素数１〜５のアルキル基を示す。また、式
中、括弧内の反応は、化合物（７）においてＲ5 が水素
原子のときにアルキル化して化合物（７ａ）を得る反応
である。）
【０００９】上記の反応式中、２−（アルコキシカルボ
ニル）−６−シアノ−７−アルキル− １，５−ジオキ
ソ−Δ６（８）−テトラヒドロインドリジン（４）の製
造法は、Ｗａｎｉ等（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５５４
（１９８０））によって報告されている。しかしこの方
法は反応時間が長く、また操作性が悪い等の難点があ
り、工業的に優れた製法の開発が望まれていた。すなわ
ち、化合物（１）から化合物（２）を得るエノールエー
テル化反応は、触媒として塩化アンモニウムを用いてお
り、反応完結までに７日間を要していた。更にそれに続
く化合物（２）から化合物（３）を得る環化反応は、ア
セトンを溶媒として行なわれており、およそ１４時間程
度を要していた。また、次の化合物（３）から化合物
（４）を得る環化反応工程でも、ジメチルホルムアミド
を溶媒として使用しており、４０時間と長時間を要して
いた。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】したがって本発明は、
カンプトテシン誘導体及びその関連化合物の工業的製法
に有用な合成中間体である、２−（アルコキシカルボニ
ル）−６−シアノ−７−アルキル−１，５−ジオキソ−
Δ６（８）−テトラヒドロインドリジン（４）を短時間
かつ簡便で得る方法を提供することを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者は化合物（４）の工業的製造法を鋭意検討した結
果、化合物（１）から化合物（４）に至る反応をある特
定の条件下で行なうことにより、短期間かつ簡便に目的
化合物（４）が製造できることを見いだし本発明を完成
した。
【００１２】すなわち、エノールエーテル化反応を塩化
アンモニウム以外の酸触媒によって実施することを検討
した結果、酸触媒を使用すれば、約１時間程度で反応が
完結することが見いだされ、反応時間の大幅な短縮が可
能となった。更に環化反応の溶媒をジメチルスルホキシ
ド等の極性溶媒に変更すれば、化合物（３）又はその塩
を単離することなく、化合物（２）から目的とする化合
物（４）を同一溶媒中で、しかも短時間に得られること
を見い出し、反応時間の大幅短縮を達成できることが判
明した。
【００１３】本発明方法は次の反応式で表される。
【００１４】
【化８】
【００１５】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は前記
と同じ。）
【００１６】すなわち、本発明は式（１）で表される化
合物に、酸触媒の存在下にオルトギ酸エステルを反応さ
せて式（２）で表される化合物とした後、極性溶媒中、
塩基の存在下にα−シアノアセトアミドを反応させて式
（３）で表される化合物又はその塩、次いでアクリル酸
エステルを反応させることを特徴とする、式（４）で表
される化合物の製造方法を提供するものである。
【００１７】
【発明の実施の形態】上記反応式中、Ｒ1 は炭素数１〜
６のアルキル基を示し、その例としてはメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基
等が挙げられる。
【００１８】また、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 はそれぞれ炭素
数１〜６のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を
示すが、そのアルキル基の例としては、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基
等が挙げられる。アリール基としてはフェニル基が挙げ
られるが、このフェニル基はハロゲン原子、炭素数１〜
６のアルキル基及びニトロ基よりなる群から選ばれる１
又は２以上の置換基を有していてもよい。アラルキル基
としては先に例示したアルキル基が上記のフェニル基で
置換されたものでよく、例えばベンジル基、置換ベンジ
ル基、フェネチル基、置換フェネチル基等を挙げること
ができる。
【００１９】このうち、Ｒ1 としては、メチル基又はｎ
−プロピル基がより好ましく、特にメチル基が好まし
い。またＲ2 、Ｒ3 及びＲ4 としてはメチル基又はエチ
ル基がより好ましい。
【００２０】本発明方法の原料として使用する化合物
（１）は、Ｏ．Ｓ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１，２３８
（１９５８）に記載されている方法、例えばアセトン等
のケトン類にシュウ酸ジエステルを反応させることによ
り製造できる。
【００２１】この化合物（１）を先ずエノールエーテル
化して化合物（２）とするのであるが、このエノールエ
ーテル化は化合物（１）に酸触媒の存在下オルトギ酸エ
ステルを反応させることにより行なわれる。ここで使用
される酸触媒としては、塩化アンモニウムよりも強い酸
が好ましく、かかる酸を用いることにより反応が速やか
に終了し、反応時間が短縮される。より好ましい酸とし
ては水を含まないものであり、メタンスルホン酸やトル
エンスルホン酸程度及びこれ以上の強さの酸が更に好ま
しい。具体的には、硫酸；メタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸のスルホン酸類；三フッ化ホウ素エーテ
ル錯体、塩化アルミニウム等のルイス酸類；塩化カルシ
ウム等の酸性無機塩類；アンバーリスト等の酸性樹脂；
モントモリロナイトに代表される珪藻土類等を使用する
ことができる。このうち、メタンスルホン酸及びｐ−ト
ルエンスルホン酸が更に好ましく、ｐ−トルエンスルホ
ン酸が特に好ましい。これら酸触媒の使用量は、化合物
（１）に対して０．００５〜０．１当量（モル）の範囲
が好ましく、０．０１当量程度がより好ましい。
【００２２】用いられるオルトギ酸エステルとしてはオ
ルトギ酸Ｃ1-6アルキルエステル、オルトギ酸アリール
エステル、オルトギ酸アラルキルエステル、例えばオル
トギ酸メチル、オルトギ酸エチル、オルトギ酸ｎ−プロ
ピル、オルトギ酸イソプロピル、オルトギ酸ｎ−ブチル
等が挙げられるが、特にオルトギ酸エチルが好ましい。
オルトギ酸エステルの使用量は、化合物（１）に対して
１〜１０当量（モル）の範囲が好ましく、１．１当量程
度が特に好ましい。
【００２３】この反応はアルコール溶媒中で行なうのが
好ましく、エタノール溶媒中で行なうのが特に好まし
い。溶媒の使用量は、化合物（１）に対して１倍〜５０
倍（体積／重量）の範囲が好ましく、特に２倍程度が好
ましい。反応温度は、室温〜６０℃の範囲でよいが、４
５℃程度で行なうのが特に好ましい。エノールエーテル
化は０．５時間〜数日間で進行するが、通常は１時間程
度で完結する。
【００２４】得られた化合物（２）の環化反応は、化合
物（２）に極性溶媒中、塩基の存在下でα−シアノアセ
トアミドを反応させることにより行なわれる。
【００２５】ここで使用される極性溶媒は、反応に不活
性な極性溶媒であれば特に制限はないが、好ましくは水
を含まないものである。例えば、ジメチルスルホキシ
ド、スルホラン等のスルホキシド類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等
のアミド類；ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の
リン酸アミド類を使用すればよい。このうち、ジメチル
スルホキシドが特に好ましい。溶媒の使用量は、化合物
（２）に対して５倍〜５０倍（体積／重量）の範囲が好
ましく、１０倍程度が特に好ましい。
【００２６】使用される塩基は、特に制限はないが、例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム等の水酸化アルカリ化合物；炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の炭酸アルカリ化合物が好ましい。このう
ち、炭酸カリウムが特に好ましい。塩基の使用量は、化
合物（２）に対して１〜５当量が好ましいが、より好ま
しくは１．５〜２当量である。
【００２７】この反応は室温〜９５℃までの温度、より
好ましくは７０℃程度で、１〜２４時間、より好ましく
は３時間程度で充分である。
【００２８】生成する化合物（３）は、反応液中に遊離
塩基の形態及び／又は塩の形態で存在する。化合物
（３）を単離する場合には、アクリル酸エステルによる
環化反応を進行させるために塩基を添加する必要があ
る。しかし、化合物（３）を単離することなくアクリル
酸エステルを反応させる場合には、反応液中に塩基が共
存するか又は化合物（３）が塩の形態で存在するので、
新たに塩基を添加することなくアクリル酸エステルのみ
を添加して反応させればよい。すなわち化合物（２）と
α−シアノアセトアミドとの反応混合液にアクリル酸エ
ステルを添加し、反応温度や反応時間は先と同様にして
反応を継続するのが好ましい。従って、反応温度は室温
〜９５℃、特に７０℃程度が好ましく、反応時間は３〜
２４時間、特に６時間程度が好ましい。なお、ここで用
いられるアクリル酸エステルとしては、アクリル酸Ｃ
1-6アルキルエステル、アクリル酸アリールエステル、
アクリル酸アラルキルエステル、例えばアクリル酸メチ
ル、アクリル酸エチル、アクリル酸イソプロピル、アク
リル酸ｎ−プロピル、アクリル酸ｎ−ブチル等が挙げら
れ、アクリル酸メチルが特に好ましい。アクリル酸エス
テルの使用量は、化合物（２）に対して３〜２０当量
（モル）の範囲が好ましく、６当量程度が特に好まし
い。
【００２９】また、本発明方法における化合物（１）か
ら化合物（４）を得るすべての反応工程は連続的に実施
することができ、いわゆるワンポットの反応として実施
できる。すなわち、各段階で生成する化合物を単離する
ことなく単一の反応容器内において連続的な処理を行な
うことができる。したがって、各段階の生成物は単にそ
の生成が確認されればよく、その生成の確認と原料の消
失とが確認ができ次第、次の工程の変換を開始すること
ができる。したがって本発明の方法は単に反応時間が短
縮されることや収率が向上するだけではなく反応操作の
点においても非常に簡便であり、工業的に優れた方法で
ある。なお、各段階の生成物をその都度単離して実施す
ることができることはいうまでもない。
【００３０】
【実施例】次に、本発明を実施例によって詳細に説明す
るが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３１】［実施例１］エチル（２−エトキシ−４−
オキソ）−ペント−２−エノレート アセトピルビン酸エチル（１）は、文献記載の方法
（Ｏ．Ｓ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１，２３８（１９５
８））に従って製造した。アセトピルビン酸エチル
（１）１００ｍｇにエタノール０．２ｍｌ、オルトギ酸
エチル１０７ｍｇを加え、ついで、メタンスルホン酸
０．００１ｍｌを加え、外温５５℃にて２時間撹拌し、
標記の化合物を得た。本品は単離精製はしていないが、
ガスクロマトグラフィーで９３％の純度を示した。
【００３２】［実施例２］エチル（２−エトキシ−４−
オキソ）−ペント−２−エノレート アセトピルビン酸エチル（１）１００ｍｇにエタノール
０．２ｍｌ、オルトギ酸エチル１０７ｍｇを加え、つい
で、硫酸０．００１ｍｌを加え、外温５５℃にて１時間
撹拌し、標記の化合物を得た。本品は単離精製はしてい
ないが、ガスクロマトグラフィーで８９％の純度を示し
た。
【００３３】［実施例３］エチル（２−エトキシ−４−
オキソ）−ペント−２−エノレート アセトピルビン酸エチル（１）１００ｍｇにエタノール
０．２ｍｌ、オルトギ酸エチル１０７ｍｇを加え、つい
で、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸２ｍｇを加
え、外温５５℃にて６時間撹拌し、標記の化合物を得
た。本品は単離精製はしていないが、ガスクロマトグラ
フィーで９９％の純度を示した。
【００３４】［実施例４］エチル（２−エトキシ−４−
オキソ）−ペント−２−エノレート アセトピルビン酸エチル（１）１００ｍｇにエタノール
０．２ｍｌ、オルトギ酸エチル１０７ｍｇを加え、つい
で、三フッ化ホウ素エーテル錯塩０．００１ｍｌを加
え、外温５５℃にて０．５時間撹拌し、標記の化合物を
得た。本品は単離精製はしていないが、ガスクロマトグ
ラフィーで９９％の純度を示した。
【００３５】［実施例５］エチル（２−エトキシ−４−
オキソ）−ペント−２−エノレート アセトピルビン酸エチル（１）１００ｍｇにエタノール
０．２ｍｌ、オルトギ酸エチル１０７ｍｇを加え、つい
で、塩化カルシウム１ｍｇを加え、外温５５℃にて１時
間撹拌し、標記の化合物を得た。本品は単離精製はして
いないが、ガスクロマトグラフィーで９６％の純度を示
した。
【００３６】［実施例６］エチル（２−エトキシ−４−
オキソ）−ペント−２−エノレート アセトピルビン酸エチル（１）１００ｍｇにエタノール
０．２ｍｌ、オルトギ酸エチル１０７ｍｇを加え、つい
で、アンバーリスト１５（酸性樹脂）５ｍｇを加え、外
温５５℃にて２時間撹拌し、標記化合物を得た。本品は
単離精製はしていないが、ガスクロマトグラフィーで９
７％の純度を示した。
【００３７】［実施例７］２−（メトキシカルボニル）
−６−シアノ−７−メチル−１，５−ジオキソ−Δ６
（８）−テトラヒドロインドリジン エタノール１２５ｍｌにナトリウムエトキシド１４．２
ｇを溶解させ、シュウ酸ジエチル２５ｍｌとアセトン１
３．５ｍｌの混液を２０分かけて滴下後、室温にて３時
間撹拌した。反応終了後、水を加え、エタノールを減圧
下留去し、クロロホルムにて抽出。クロロホルム層は、
水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒
を留去しアセトピルビン酸エチル（１）を得た（Ｏ．
Ｓ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１，２３８（１９５８））。
得られたアセトピルビン酸エチル（１）にオルトギ酸エ
チル３３．７ｍｌ、エタノール５０ｍｌ、ｐ−トルエン
スルホン酸０．４ｇを加え、内温４２から４４℃にて１
時間撹拌したのち、α−シアノアセトアミド１５．６
ｇ、炭酸カリウム２５．４ｇ、ジメチルスルホキシド２
５０ｍｌを加え、内温６８から７１℃にて３時間撹拌
後、アクリル酸メチル９９ｍｌを加え、内温６８から７
０℃にて更に６時間撹拌した。反応終了後、反応液を水
２リットルに注加し、よく撹拌した後、濃塩酸３５ｍｌ
にて酸性とした。析出した結晶を濾過したのち、水、次
いでメタノールにて洗浄し、得られた粗晶をメタノール
２００ｍｌにて加熱下にスラリーとして撹拌した後濾過
し、減圧乾燥を行って標記の化合物１７．６ｇを得た。
【００３８】
【発明の効果】本発明によれば抗腫瘍剤として有用なカ
ンプトテシン誘導体（５）の製造中間体である化合物
（４）が簡便な操作で短時間で収率良く得られる。

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ2
    は炭素数１〜６のアルキル基、アリール基又はアラルキ
    ル基を示す。）で表される化合物に、酸触媒の存在下に
    オルトギ酸エステルを反応させて式（２） 【化２】 （式中、Ｒ3 は炭素数１〜６のアルキル基、アリール基
    又はアラルキル基を示し、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同
    じ。）で表される化合物とした後、極性溶媒中、塩基の
    存在下にα−シアノアセトアミドを反応させて式（３） 【化３】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ。）で表される化合
    物又はその塩とし、次いでアクリル酸エステルを反応さ
    せることを特徴とする、式（４） 【化４】 （式中、Ｒ4 は炭素数１〜６のアルキル基、アリール基
    又はアラルキル基を示し、Ｒ1 は前記と同じ。）で表さ
    れる化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】 式（１）の化合物から式（４）の化合物
    の製造までのすべての工程が、単一の反応容器内で行な
    われる請求項１に記載の製造方法。
  3. 【請求項３】 酸触媒が、スルホン酸化合物及びルイス
    酸化合物よりなる群から選ばれる酸である請求項１又は
    ２記載の製造方法。
  4. 【請求項４】 酸触媒が、スルホン酸化合物から選ばれ
    る酸である請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方
    法。
  5. 【請求項５】 酸触媒が、メタンスルホン酸又はｐ−ト
    ルエンスルホン酸である請求項１〜４のいずれか１項記
    載の製造方法。
  6. 【請求項６】 酸触媒がｐ−トルエンスルホン酸であ
    る、請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。
  7. 【請求項７】 極性溶媒が、スルホキシド化合物、アミ
    ド化合物及びリン酸アミド化合物よりなる群から選ばれ
    る化合物である請求項１〜６のいずれか１項記載の製造
    方法。
  8. 【請求項８】 極性溶媒が、ジメチルスルホキシドであ
    る、請求項１〜７のいずれか１項記載の製造方法。
  9. 【請求項９】 塩基が、水酸化アルカリ化合物及び炭酸
    アルカリ化合物よりなる群から選ばれる化合物である請
    求項１〜８のいずれか１項記載の製造方法。
  10. 【請求項１０】 塩基が、炭酸アルカリ化合物から選ば
    れる化合物である請求項１〜９のいずれか１項記載の製
    造方法。
  11. 【請求項１１】 塩基が炭酸カリウムである、請求項１
    〜１０のいずれか１項記載の製造方法。
  12. 【請求項１２】 アクリル酸エステルがアクリル酸メチ
    ルエステルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載
    の製造方法。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1 がメチル基で、Ｒ2 及びＲ3 がエ
    チル基で、Ｒ4 がメチル基である、請求項１〜１２のい
    ずれか１項記載の製造方法。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1 がプロピル基で、Ｒ2 及びＲ3 が
    エチル基で、Ｒ4 がメチル基である、請求項１〜１３の
    いずれか１項記載の製造方法。
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