JPH1045762A - オキソテトラヒドロインドリジン誘導体の製造法 - Google Patents
オキソテトラヒドロインドリジン誘導体の製造法Info
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- JPH1045762A JPH1045762A JP9109279A JP10927997A JPH1045762A JP H1045762 A JPH1045762 A JP H1045762A JP 9109279 A JP9109279 A JP 9109279A JP 10927997 A JP10927997 A JP 10927997A JP H1045762 A JPH1045762 A JP H1045762A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 化合物（７）の工業的製法の提供。
【解決手段】 次の反応式に従い、化合物（５）に溶媒
中ルイス酸の存在下にエチレングリコールを反応させて
化合物（６）を得、次いでこれに溶媒中金属アルコキシ
ドの存在下に炭酸ジエステルを反応させて化合物（７）
を製造する方法（Ｒ1 、Ｒ6 はＣ1-6アルキル基等、Ｒ
5 はＨ又はＣ1-5アルキル基）。 【化１】
中ルイス酸の存在下にエチレングリコールを反応させて
化合物（６）を得、次いでこれに溶媒中金属アルコキシ
ドの存在下に炭酸ジエステルを反応させて化合物（７）
を製造する方法（Ｒ1 、Ｒ6 はＣ1-6アルキル基等、Ｒ
5 はＨ又はＣ1-5アルキル基）。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗腫瘍剤として有用
なカンプトテシン誘導体（特開平６−８７７４６号参
照）を製造するための中間体の製造方法に関する。
なカンプトテシン誘導体（特開平６−８７７４６号参
照）を製造するための中間体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般式（ａ）に示す化合物（以下、化合
物（ａ）と省略する。また他の番号の式の化合物につい
ても同様に省略する。）である、（１Ｓ，９Ｓ）−１−
アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ
［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ
［１，２−ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）
−ジオンは優れた抗腫瘍作用を有し、抗腫瘍剤として有
用な化合物である（特開平６−８７７４６号参照）。
物（ａ）と省略する。また他の番号の式の化合物につい
ても同様に省略する。）である、（１Ｓ，９Ｓ）−１−
アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ
［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ
［１，２−ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）
−ジオンは優れた抗腫瘍作用を有し、抗腫瘍剤として有
用な化合物である（特開平６−８７７４６号参照）。
【０００３】
【化４】
【０００４】この化合物は、例えば、８−アミノ−６−
フルオロ−５−メチル−２−トリフルオロアセチルアミ
ノ−１−テトラロンと（４Ｓ）−４−エチル−７，８−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−
ｆ］インドリジン−３，６，１０−（４Ｈ）トリオンと
の反応を経由する下記の合成経路により得ることができ
る（特開平６−８７７４６号参照）。
フルオロ−５−メチル−２−トリフルオロアセチルアミ
ノ−１−テトラロンと（４Ｓ）−４−エチル−７，８−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−
ｆ］インドリジン−３，６，１０−（４Ｈ）トリオンと
の反応を経由する下記の合成経路により得ることができ
る（特開平６−８７７４６号参照）。
【０００５】
【化５】
【０００６】そして、この重要な製造中間体の一つであ
る（４Ｓ）−４−アルキル−７，８−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｆ］インドリジン−
３，６，１０−（４Ｈ）−トリオン（化合物（１０））
は、例えば次の反応式に従って製造できることが知られ
ている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５５４（１９８
０））。
る（４Ｓ）−４−アルキル−７，８−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｆ］インドリジン−
３，６，１０−（４Ｈ）−トリオン（化合物（１０））
は、例えば次の反応式に従って製造できることが知られ
ている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５５４（１９８
０））。
【０００７】
【化６】
【０００８】（式中、Ｒ1 は炭素数１〜６のアルキル基
を示し、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ6 はそれぞれ炭素数１
〜６のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示
し、Ｒ5は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示
し、Ｒ5aは炭素数１〜５のアルキル基を示す。また、式
中、括弧内の反応は、化合物（７）においてＲ5 が水素
原子のときにアルキル化して化合物（７ａ）を得る反応
である。）
を示し、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ6 はそれぞれ炭素数１
〜６のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示
し、Ｒ5は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示
し、Ｒ5aは炭素数１〜５のアルキル基を示す。また、式
中、括弧内の反応は、化合物（７）においてＲ5 が水素
原子のときにアルキル化して化合物（７ａ）を得る反応
である。）
【０００９】上記の反応式中、６−シアノ−１，１−
（エチレンジオキシ）−７−［（アルコキシカルボニ
ル）−アルキル］−５−オキソ−Δ６（８）−テトラヒ
ドロインドリジン（７）の製造法はＷａｎｉ等（Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５５４（１９８０））によって報告
されている。
（エチレンジオキシ）−７−［（アルコキシカルボニ
ル）−アルキル］−５−オキソ−Δ６（８）−テトラヒ
ドロインドリジン（７）の製造法はＷａｎｉ等（Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５５４（１９８０））によって報告
されている。
【００１０】Ｗａｎｉ等の方法のケタール化反応は、ｐ
−トルエンスルホン酸を触媒とし、溶媒にトルエンを使
用してエチレングリコールと共沸脱水下に行なわれてい
る。しかしこの反応では、溶媒の使用量がケトン体
（５）に対し、８０倍量程度を２回使用し、更に反応時
間は２０時間を要しており、操作性も煩雑である。更
に、カルボニル化反応では、溶媒にトルエンを用い、塩
基として危険試薬とされる水素化金属を用いている。更
に、工程中に滴下工程があり、また、反応中に結晶が析
出し、撹拌が困難になるという問題もあった。この様に
Ｗａｎｉ等の方法は反応時間が長い、操作性が悪い、危
険試薬を使用する等の問題点があり、より工業的に優れ
た製法の開発が望まれていた。
−トルエンスルホン酸を触媒とし、溶媒にトルエンを使
用してエチレングリコールと共沸脱水下に行なわれてい
る。しかしこの反応では、溶媒の使用量がケトン体
（５）に対し、８０倍量程度を２回使用し、更に反応時
間は２０時間を要しており、操作性も煩雑である。更
に、カルボニル化反応では、溶媒にトルエンを用い、塩
基として危険試薬とされる水素化金属を用いている。更
に、工程中に滴下工程があり、また、反応中に結晶が析
出し、撹拌が困難になるという問題もあった。この様に
Ｗａｎｉ等の方法は反応時間が長い、操作性が悪い、危
険試薬を使用する等の問題点があり、より工業的に優れ
た製法の開発が望まれていた。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明
は、カンプトテシン誘導体（ａ）の工業的製法に有用な
合成中間体である６−シアノ−１，１−（エチレンジオ
キシ）−７−［（アルコキシカルボニル）−アルキル］
−５−オキソ−Δ６（８）−テトラヒドロインドリジン
（７）を短時間かつ簡便で得る方法を提供することを目
的とする。
は、カンプトテシン誘導体（ａ）の工業的製法に有用な
合成中間体である６−シアノ−１，１−（エチレンジオ
キシ）−７−［（アルコキシカルボニル）−アルキル］
−５−オキソ−Δ６（８）−テトラヒドロインドリジン
（７）を短時間かつ簡便で得る方法を提供することを目
的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者はこれらの問題点を解決すべく鋭意検討した結
果、ケタール化反応においては触媒にルイス酸を用いる
ことにより、溶媒の使用量が減少し、また、反応時間も
１時間程度で完結すること、また、ケタール化反応に続
くカルボニル化反応では、塩基としてより安全性の高い
金属アルコキシドを用いることにより、滴下工程を省略
することができ、安全性、操作性を大幅に改善できるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。
発明者はこれらの問題点を解決すべく鋭意検討した結
果、ケタール化反応においては触媒にルイス酸を用いる
ことにより、溶媒の使用量が減少し、また、反応時間も
１時間程度で完結すること、また、ケタール化反応に続
くカルボニル化反応では、塩基としてより安全性の高い
金属アルコキシドを用いることにより、滴下工程を省略
することができ、安全性、操作性を大幅に改善できるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】本発明方法は次の反応式で表される。
【００１４】
【化７】
【００１５】（式中、Ｒ1 、Ｒ5 及びＲ6 は前記と同
じ。）
じ。）
【００１６】すなわち、本発明は式（５）で表される化
合物に溶媒中、ルイス酸の存在下エチレングリコールを
反応させて式（６）で表される化合物を得、次いでこれ
に溶媒中金属アルコキシドの存在下に炭酸ジエステルを
反応させることを特徴とする式（７）で表される化合物
の製造方法を提供するものである。
合物に溶媒中、ルイス酸の存在下エチレングリコールを
反応させて式（６）で表される化合物を得、次いでこれ
に溶媒中金属アルコキシドの存在下に炭酸ジエステルを
反応させることを特徴とする式（７）で表される化合物
の製造方法を提供するものである。
【００１７】
【発明の実施の形態】本発明において原料として用いら
れる化合物（５）は、前記の方法によって製造してもよ
いが、次の反応式で示される方法によって製造するの
が、反応時間が大幅に短縮され、かつそのほとんどをワ
ンポットで反応させることも可能であることから工業的
に有利である。
れる化合物（５）は、前記の方法によって製造してもよ
いが、次の反応式で示される方法によって製造するの
が、反応時間が大幅に短縮され、かつそのほとんどをワ
ンポットで反応させることも可能であることから工業的
に有利である。
【００１８】
【化８】
【００１９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は前記
と同じ。）
と同じ。）
【００２０】すなわち、化合物（５）は、化合物（１）
に、酸触媒の存在下にオルトギ酸エステルを反応させて
化合物（２）とした後、極性溶媒中、塩基の存在下にα
−シアノアセトアミドを反応させて化合物（３）又はそ
の塩とし、次いでアクリル酸エステルを反応させて化合
物（４）を得、次いで脱炭酸することにより得られる。
に、酸触媒の存在下にオルトギ酸エステルを反応させて
化合物（２）とした後、極性溶媒中、塩基の存在下にα
−シアノアセトアミドを反応させて化合物（３）又はそ
の塩とし、次いでアクリル酸エステルを反応させて化合
物（４）を得、次いで脱炭酸することにより得られる。
【００２１】上記２つの反応式中、Ｒ1 は炭素数１〜６
のアルキル基を示し、その例としてはメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等
が挙げられる。また、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ6 はそれ
ぞれ炭素数１〜６のアルキル基、アリール基又はアラル
キル基を示すが、そのアルキル基の例としては、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基等が挙げられる。アリール基としてはフェニル
基が挙げられるが、このフェニル基はハロゲン原子、炭
素数１〜６のアルキル基及びニトロ基よりなる群から選
ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよい。アラ
ルキル基としては先に例示したアルキル基が上記のフェ
ニル基で置換されたものでよく、例えばベンジル基、置
換ベンジル基、フェネチル基、置換フェネチル基等を挙
げることができる。
のアルキル基を示し、その例としてはメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等
が挙げられる。また、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ6 はそれ
ぞれ炭素数１〜６のアルキル基、アリール基又はアラル
キル基を示すが、そのアルキル基の例としては、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基等が挙げられる。アリール基としてはフェニル
基が挙げられるが、このフェニル基はハロゲン原子、炭
素数１〜６のアルキル基及びニトロ基よりなる群から選
ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよい。アラ
ルキル基としては先に例示したアルキル基が上記のフェ
ニル基で置換されたものでよく、例えばベンジル基、置
換ベンジル基、フェネチル基、置換フェネチル基等を挙
げることができる。
【００２２】このうち、Ｒ1 としては、メチル基又はｎ
−プロピル基がより好ましく、特にメチル基が好まし
い。またＲ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ6 としてはメチル基又
はエチル基がより好ましい。
−プロピル基がより好ましく、特にメチル基が好まし
い。またＲ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ6 としてはメチル基又
はエチル基がより好ましい。
【００２３】ここで化合物（１）は、Ｏ．Ｓ．，Ｃｏｌ
ｌ．Ｖｏｌ．１，２３８（１９５８）に記載されている
方法、例えばアセトン等のケトン類にシュウ酸ジエステ
ルを反応させることにより製造できる。
ｌ．Ｖｏｌ．１，２３８（１９５８）に記載されている
方法、例えばアセトン等のケトン類にシュウ酸ジエステ
ルを反応させることにより製造できる。
【００２４】この化合物（１）を先ずエノールエーテル
化して化合物（２）とするのであるが、このエノールエ
ーテル化は化合物（１）に酸触媒の存在下オルトギ酸エ
ステルを反応させることにより行なわれる。ここで使用
される酸触媒としては、塩化アンモニウムよりも強い酸
が好ましく、かかる酸を用いることにより反応が速やか
に終了し、反応時間が短縮される。より好ましい酸とし
ては水を含まないものであり、メタンスルホン酸やトル
エンスルホン酸程度及びこれ以上の強さの酸が更に好ま
しい。具体的には、硫酸；メタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸のスルホン酸類；三フッ化ホウ素エーテ
ル錯体、塩化アルミニウム等のルイス酸類；塩化カルシ
ウム等の酸性無機塩類；アンバーリスト等の酸性樹脂；
モントモリロナイトに代表される珪藻土類等を使用する
ことができる。このうち、メタンスルホン酸及びｐ−ト
ルエンスルホン酸が更に好ましく、ｐ−トルエンスルホ
ン酸が特に好ましい。これら酸触媒の使用量は、化合物
（１）に対して０．００５〜０．１当量（モル）の範囲
が好ましく、０．０１当量程度がより好ましい。
化して化合物（２）とするのであるが、このエノールエ
ーテル化は化合物（１）に酸触媒の存在下オルトギ酸エ
ステルを反応させることにより行なわれる。ここで使用
される酸触媒としては、塩化アンモニウムよりも強い酸
が好ましく、かかる酸を用いることにより反応が速やか
に終了し、反応時間が短縮される。より好ましい酸とし
ては水を含まないものであり、メタンスルホン酸やトル
エンスルホン酸程度及びこれ以上の強さの酸が更に好ま
しい。具体的には、硫酸；メタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸のスルホン酸類；三フッ化ホウ素エーテ
ル錯体、塩化アルミニウム等のルイス酸類；塩化カルシ
ウム等の酸性無機塩類；アンバーリスト等の酸性樹脂；
モントモリロナイトに代表される珪藻土類等を使用する
ことができる。このうち、メタンスルホン酸及びｐ−ト
ルエンスルホン酸が更に好ましく、ｐ−トルエンスルホ
ン酸が特に好ましい。これら酸触媒の使用量は、化合物
（１）に対して０．００５〜０．１当量（モル）の範囲
が好ましく、０．０１当量程度がより好ましい。
【００２５】用いられるオルトギ酸エステルとしてはオ
ルトギ酸Ｃ1-6アルキルエステル、オルトギ酸アリール
エステル、オルトギ酸アラルキルエステル、例えばオル
トギ酸メチル、オルトギ酸エチル、オルトギ酸ｎ−プロ
ピル、オルトギ酸イソプロピル、オルトギ酸ｎ−ブチル
等が挙げられるが、特にオルトギ酸エチルが好ましい。
オルトギ酸エステルの使用量は、化合物（１）に対して
１〜１０当量（モル）の範囲が好ましく、１．１当量程
度が特に好ましい。
ルトギ酸Ｃ1-6アルキルエステル、オルトギ酸アリール
エステル、オルトギ酸アラルキルエステル、例えばオル
トギ酸メチル、オルトギ酸エチル、オルトギ酸ｎ−プロ
ピル、オルトギ酸イソプロピル、オルトギ酸ｎ−ブチル
等が挙げられるが、特にオルトギ酸エチルが好ましい。
オルトギ酸エステルの使用量は、化合物（１）に対して
１〜１０当量（モル）の範囲が好ましく、１．１当量程
度が特に好ましい。
【００２６】この反応はアルコール溶媒中で行なうのが
好ましく、エタノール溶媒中で行なうのが特に好まし
い。溶媒の使用量は、化合物（１）に対して１倍〜５０
倍（体積／重量）の範囲が好ましく、特に２倍程度が好
ましい。反応温度は、室温〜６０℃の範囲でよいが、４
５℃程度で行なうのが特に好ましい。エノールエーテル
化は０．５時間〜数日間で進行するが、通常は１時間程
度で完結する。
好ましく、エタノール溶媒中で行なうのが特に好まし
い。溶媒の使用量は、化合物（１）に対して１倍〜５０
倍（体積／重量）の範囲が好ましく、特に２倍程度が好
ましい。反応温度は、室温〜６０℃の範囲でよいが、４
５℃程度で行なうのが特に好ましい。エノールエーテル
化は０．５時間〜数日間で進行するが、通常は１時間程
度で完結する。
【００２７】得られた化合物（２）の環化反応は、化合
物（２）に極性溶媒中、塩基の存在下でα−シアノアセ
トアミドを反応させることにより行なわれる。
物（２）に極性溶媒中、塩基の存在下でα−シアノアセ
トアミドを反応させることにより行なわれる。
【００２８】ここで使用される極性溶媒は、反応に不活
性な極性溶媒であれば特に制限はないが、好ましくは水
を含まないものである。例えば、ジメチルスルホキシ
ド、スルホラン等のスルホキシド類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等
のアミド類；ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の
リン酸アミド類を使用すればよい。このうち、ジメチル
スルホキシドが特に好ましい。溶媒の使用量は、化合物
（２）に対して５倍〜５０倍（体積／重量）の範囲が好
ましく、１０倍程度が特に好ましい。
性な極性溶媒であれば特に制限はないが、好ましくは水
を含まないものである。例えば、ジメチルスルホキシ
ド、スルホラン等のスルホキシド類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等
のアミド類；ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の
リン酸アミド類を使用すればよい。このうち、ジメチル
スルホキシドが特に好ましい。溶媒の使用量は、化合物
（２）に対して５倍〜５０倍（体積／重量）の範囲が好
ましく、１０倍程度が特に好ましい。
【００２９】使用される塩基は、特に制限はないが、例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム等の水酸化アルカリ化合物；炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の炭酸アルカリ化合物が好ましい。このう
ち、炭酸カリウムが特に好ましい。塩基の使用量は、化
合物（２）に対して１〜５当量が好ましいが、より好ま
しくは１．５〜２当量である。
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム等の水酸化アルカリ化合物；炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の炭酸アルカリ化合物が好ましい。このう
ち、炭酸カリウムが特に好ましい。塩基の使用量は、化
合物（２）に対して１〜５当量が好ましいが、より好ま
しくは１．５〜２当量である。
【００３０】この反応は室温〜９５℃までの温度、より
好ましくは７０℃程度で、１〜２４時間、より好ましく
は３時間程度で充分である。
好ましくは７０℃程度で、１〜２４時間、より好ましく
は３時間程度で充分である。
【００３１】生成する化合物（３）は、反応液中に遊離
塩基の形態及び／又は塩の形態で存在する。化合物
（３）を単離する場合には、アクリル酸エステルによる
環化反応を進行させるために塩基を添加する必要があ
る。しかし、化合物（３）を単離することなくアクリル
酸エステルを反応させる場合には、反応液中に塩基が共
存するか又は化合物（３）が塩の形態で存在するので、
新たに塩基を添加することなくアクリル酸エステルのみ
を添加して反応させればよい。すなわち化合物（２）と
α−シアノアセトアミドとの反応混合液にアクリル酸エ
ステルを添加し、反応温度や反応時間は先と同様にして
反応を継続するのが好ましい。従って、反応温度は室温
〜９５℃、特に７０℃程度が好ましく、反応時間は３〜
２４時間、特に６時間程度が好ましい。なお、ここで用
いられるアクリル酸エステルとしては、アクリル酸Ｃ
1-6アルキルエステル、アクリル酸アリールエステル、
アクリル酸アラルキルエステル、例えばアクリル酸メチ
ル、アクリル酸エチル、アクリル酸イソプロピル、アク
リル酸ｎ−プロピル、アクリル酸ｎ−ブチル等が挙げら
れ、アクリル酸メチルが特に好ましい。アクリル酸エス
テルの使用量は、化合物（２）に対して３〜２０当量
（モル）の範囲が好ましく、６当量程度が特に好まし
い。
塩基の形態及び／又は塩の形態で存在する。化合物
（３）を単離する場合には、アクリル酸エステルによる
環化反応を進行させるために塩基を添加する必要があ
る。しかし、化合物（３）を単離することなくアクリル
酸エステルを反応させる場合には、反応液中に塩基が共
存するか又は化合物（３）が塩の形態で存在するので、
新たに塩基を添加することなくアクリル酸エステルのみ
を添加して反応させればよい。すなわち化合物（２）と
α−シアノアセトアミドとの反応混合液にアクリル酸エ
ステルを添加し、反応温度や反応時間は先と同様にして
反応を継続するのが好ましい。従って、反応温度は室温
〜９５℃、特に７０℃程度が好ましく、反応時間は３〜
２４時間、特に６時間程度が好ましい。なお、ここで用
いられるアクリル酸エステルとしては、アクリル酸Ｃ
1-6アルキルエステル、アクリル酸アリールエステル、
アクリル酸アラルキルエステル、例えばアクリル酸メチ
ル、アクリル酸エチル、アクリル酸イソプロピル、アク
リル酸ｎ−プロピル、アクリル酸ｎ−ブチル等が挙げら
れ、アクリル酸メチルが特に好ましい。アクリル酸エス
テルの使用量は、化合物（２）に対して３〜２０当量
（モル）の範囲が好ましく、６当量程度が特に好まし
い。
【００３２】また、この反応における化合物（１）から
化合物（４）を得るすべての反応工程は連続的に実施す
ることができ、いわゆるワンポットの反応として実施で
きる。
化合物（４）を得るすべての反応工程は連続的に実施す
ることができ、いわゆるワンポットの反応として実施で
きる。
【００３３】化合物（５）をエチレンケタール化して化
合物（６）とする反応は、例えば化合物（５）を溶媒及
びルイス酸と混合して行なえばよい。
合物（６）とする反応は、例えば化合物（５）を溶媒及
びルイス酸と混合して行なえばよい。
【００３４】ここで使用される溶媒は、アルコール類を
除き、特に制限はないが、好ましくは水と混和しないも
のである。例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等の
塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、
アセトニトリル、ニトロメタン等の溶媒を使用すればよ
が、アセトニトリルが特に好ましい。溶媒の使用量は化
合物（５）に対して１０倍〜１００倍（体積／重量）の
範囲が好ましく、１５倍程度が特に好ましい。
除き、特に制限はないが、好ましくは水と混和しないも
のである。例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等の
塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、
アセトニトリル、ニトロメタン等の溶媒を使用すればよ
が、アセトニトリルが特に好ましい。溶媒の使用量は化
合物（５）に対して１０倍〜１００倍（体積／重量）の
範囲が好ましく、１５倍程度が特に好ましい。
【００３５】使用されるルイス酸は、特に制限はないが
例えば、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化チ
タン、四塩化スズ等が好ましく、三フッ化ホウ素がより
好ましい。三フッ化ホウ素はエーテル錯体として用いる
のが特に好ましい。ルイス酸の使用量は、化合物（５）
に対して５〜５０当量（モル）の範囲が好ましく、２０
当量程度が特に好ましい。
例えば、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化チ
タン、四塩化スズ等が好ましく、三フッ化ホウ素がより
好ましい。三フッ化ホウ素はエーテル錯体として用いる
のが特に好ましい。ルイス酸の使用量は、化合物（５）
に対して５〜５０当量（モル）の範囲が好ましく、２０
当量程度が特に好ましい。
【００３６】反応温度は、室温〜８０℃の範囲が好まし
いが、通常は５０℃程度で反応は進行する。反応時間
は、０．５〜５時間でよいが、通常は１時間程度で反応
は完結する。
いが、通常は５０℃程度で反応は進行する。反応時間
は、０．５〜５時間でよいが、通常は１時間程度で反応
は完結する。
【００３７】得られた化合物（６）をカルボニル化して
化合物（７）とする反応は、例えば化合物（６）を溶
媒、金属アルコキシド、及びと炭酸エステルと混合して
行なえばよい。
化合物（７）とする反応は、例えば化合物（６）を溶
媒、金属アルコキシド、及びと炭酸エステルと混合して
行なえばよい。
【００３８】用いられる炭酸ジエステルとしては炭酸ジ
Ｃ1-6アルキルエステル、炭酸ジアリールエステル、炭
酸ジアラルキルエステルが挙げられ、具体的には炭酸ジ
メチル、炭酸ジエチル、炭酸ジプロピル、炭酸ジイソプ
ロピル、炭酸ジブチル等が挙げられるが、炭酸ジエチル
が特に好ましい。
Ｃ1-6アルキルエステル、炭酸ジアリールエステル、炭
酸ジアラルキルエステルが挙げられ、具体的には炭酸ジ
メチル、炭酸ジエチル、炭酸ジプロピル、炭酸ジイソプ
ロピル、炭酸ジブチル等が挙げられるが、炭酸ジエチル
が特に好ましい。
【００３９】ここで使用される溶媒は、反応に対して不
活性であれば特に制限はないが、好ましくは水を含まな
いものである。例えば、ベンゼン、トルエン等の炭化水
素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シメタン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジグ
ライム、トリグライム等のエーテル系溶媒が挙げられ、
このうちエーテル系溶媒がより好ましく、ジオキサン又
はジメトキシエタンが特に好ましい。溶媒の使用量は化
合物（６）に対して５倍〜５０倍（体積／重量）の範囲
が好ましく、１０倍程度が特に好ましい。
活性であれば特に制限はないが、好ましくは水を含まな
いものである。例えば、ベンゼン、トルエン等の炭化水
素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シメタン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジグ
ライム、トリグライム等のエーテル系溶媒が挙げられ、
このうちエーテル系溶媒がより好ましく、ジオキサン又
はジメトキシエタンが特に好ましい。溶媒の使用量は化
合物（６）に対して５倍〜５０倍（体積／重量）の範囲
が好ましく、１０倍程度が特に好ましい。
【００４０】使用される金属アルコキシドは、特に制限
はないが、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシ
ド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシ
ド等のアルカリ金属アルコキシド類を例示することがで
き、このうちカリウムｔ−ブトキシド又はナトリウムエ
トキシドが特に好ましい。金属アルコキシドの使用量
は、化合物（６）に対して１〜５当量（モル）が好まし
く、１．５当量程度が特に好ましい。
はないが、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシ
ド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシ
ド等のアルカリ金属アルコキシド類を例示することがで
き、このうちカリウムｔ−ブトキシド又はナトリウムエ
トキシドが特に好ましい。金属アルコキシドの使用量
は、化合物（６）に対して１〜５当量（モル）が好まし
く、１．５当量程度が特に好ましい。
【００４１】炭酸ジエステルの使用量は、化合物（６）
に対して１〜１０当量（モル）の範囲が好ましく、３当
量程度が特に好ましい。
に対して１〜１０当量（モル）の範囲が好ましく、３当
量程度が特に好ましい。
【００４２】反応温度は、５０〜１２０℃で進行する
が、通常は９５℃で充分に進行する。反応時間は、１〜
１０時間で進行するが、通常は２時間程度で充分に完結
する。
が、通常は９５℃で充分に進行する。反応時間は、１〜
１０時間で進行するが、通常は２時間程度で充分に完結
する。
【００４３】
【実施例】次に、本発明を実施例によって詳細に説明す
るが、本発明はこれに限定されるものではない。
るが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００４４】［製造例１］ エチル（２−エトキシ−４
−オキソ）−ペント−２−エノレート アセトピルビン酸エチル（１）は、文献記載の方法
（Ｏ．Ｓ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１，２３８（１９５
８））に従って製造した。アセトピルビン酸エチル
（１）１００ｍｇにエタノール０．２ｍｌ、オルトギ酸
エチル１０７ｍｇを加え、ついで、メタンスルホン酸
０．００１ｍｌを加え、外温５５℃にて２時間撹拌し、
標記の化合物を得た。本品は単離精製はしていないが、
ガスクロマトグラフィーで９３％の純度を示した。
−オキソ）−ペント−２−エノレート アセトピルビン酸エチル（１）は、文献記載の方法
（Ｏ．Ｓ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１，２３８（１９５
８））に従って製造した。アセトピルビン酸エチル
（１）１００ｍｇにエタノール０．２ｍｌ、オルトギ酸
エチル１０７ｍｇを加え、ついで、メタンスルホン酸
０．００１ｍｌを加え、外温５５℃にて２時間撹拌し、
標記の化合物を得た。本品は単離精製はしていないが、
ガスクロマトグラフィーで９３％の純度を示した。
【００４５】［製造例２］ エチル（２−エトキシ−４
−オキソ）−ペント−２−エノレート アセトピルビン酸エチル（１）１００ｍｇにエタノール
０．２ｍｌ、オルトギ酸エチル１０７ｍｇを加え、つい
で、硫酸０．００１ｍｌを加え、外温５５℃にて１時間
撹拌し、標記の化合物を得た。本品は単離精製はしてい
ないが、ガスクロマトグラフィーで８９％の純度を示し
た。
−オキソ）−ペント−２−エノレート アセトピルビン酸エチル（１）１００ｍｇにエタノール
０．２ｍｌ、オルトギ酸エチル１０７ｍｇを加え、つい
で、硫酸０．００１ｍｌを加え、外温５５℃にて１時間
撹拌し、標記の化合物を得た。本品は単離精製はしてい
ないが、ガスクロマトグラフィーで８９％の純度を示し
た。
【００４６】［製造例３］ エチル（２−エトキシ−４
−オキソ）−ペント−２−エノレート アセトピルビン酸エチル（１）１００ｍｇにエタノール
０．２ｍｌ、オルトギ酸エチル１０７ｍｇを加え、つい
で、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸２ｍｇを加
え、外温５５℃にて６時間撹拌し、標記の化合物を得
た。本品は単離精製はしていないが、ガスクロマトグラ
フィーで９９％の純度を示した。
−オキソ）−ペント−２−エノレート アセトピルビン酸エチル（１）１００ｍｇにエタノール
０．２ｍｌ、オルトギ酸エチル１０７ｍｇを加え、つい
で、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸２ｍｇを加
え、外温５５℃にて６時間撹拌し、標記の化合物を得
た。本品は単離精製はしていないが、ガスクロマトグラ
フィーで９９％の純度を示した。
【００４７】［製造例４］ エチル（２−エトキシ−４
−オキソ）−ペント−２−エノレート アセトピルビン酸エチル（１）１００ｍｇにエタノール
０．２ｍｌ、オルトギ酸エチル１０７ｍｇを加え、つい
で、三フッ化ホウ素エーテル錯塩０．００１ｍｌを加
え、外温５５℃にて０．５時間撹拌し、標記の化合物を
得た。本品は単離精製はしていないが、ガスクロマトグ
ラフィーで９９％の純度を示した。
−オキソ）−ペント−２−エノレート アセトピルビン酸エチル（１）１００ｍｇにエタノール
０．２ｍｌ、オルトギ酸エチル１０７ｍｇを加え、つい
で、三フッ化ホウ素エーテル錯塩０．００１ｍｌを加
え、外温５５℃にて０．５時間撹拌し、標記の化合物を
得た。本品は単離精製はしていないが、ガスクロマトグ
ラフィーで９９％の純度を示した。
【００４８】［製造例５］ エチル（２−エトキシ−４
−オキソ）−ペント−２−エノレート アセトピルビン酸エチル（１）１００ｍｇにエタノール
０．２ｍｌ、オルトギ酸エチル１０７ｍｇを加え、つい
で、塩化カルシウム１ｍｇを加え、外温５５℃にて１時
間撹拌し、標記の化合物を得た。本品は単離精製はして
いないが、ガスクロマトグラフィーで９６％の純度を示
した。
−オキソ）−ペント−２−エノレート アセトピルビン酸エチル（１）１００ｍｇにエタノール
０．２ｍｌ、オルトギ酸エチル１０７ｍｇを加え、つい
で、塩化カルシウム１ｍｇを加え、外温５５℃にて１時
間撹拌し、標記の化合物を得た。本品は単離精製はして
いないが、ガスクロマトグラフィーで９６％の純度を示
した。
【００４９】［製造例６］ エチル（２−エトキシ−４
−オキソ）−ペント−２−エノレート アセトピルビン酸エチル（１）１００ｍｇにエタノール
０．２ｍｌ、オルトギ酸エチル１０７ｍｇを加え、つい
で、アンバーリスト１５（酸性樹脂）５ｍｇを加え、外
温５５℃にて２時間撹拌し、標記化合物を得た。本品は
単離精製はしていないが、ガスクロマトグラフィーで９
７％の純度を示した。
−オキソ）−ペント−２−エノレート アセトピルビン酸エチル（１）１００ｍｇにエタノール
０．２ｍｌ、オルトギ酸エチル１０７ｍｇを加え、つい
で、アンバーリスト１５（酸性樹脂）５ｍｇを加え、外
温５５℃にて２時間撹拌し、標記化合物を得た。本品は
単離精製はしていないが、ガスクロマトグラフィーで９
７％の純度を示した。
【００５０】［製造例７］ ２−（メトキシカルボニ
ル）−６−シアノ−７−メチル−１，５−ジオキソ−Δ
６（８）−テトラヒドロインドリジン エタノール１２５ｍｌにナトリウムエトキシド１４．２
ｇを溶解させ、シュウ酸ジエチル２５ｍｌとアセトン１
３．５ｍｌの混液を２０分かけて滴下後、室温にて３時
間撹拌した。反応終了後、水を加え、エタノールを減圧
下留去し、クロロホルムにて抽出。クロロホルム層は、
水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒
を留去しアセトピルビン酸エチル（１）を得た（Ｏ．
Ｓ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１，２３８（１９５８））。
得られたアセトピルビン酸エチル（１）にオルトギ酸エ
チル３３．７ｍｌ、エタノール５０ｍｌ、ｐ−トルエン
スルホン酸０．４ｇを加え、内温４２から４４℃にて１
時間撹拌したのち、α−シアノアセトアミド１５．６
ｇ、炭酸カリウム２５．４ｇ、ジメチルスルホキシド２
５０ｍｌを加え、内温６８から７１℃にて３時間撹拌
後、アクリル酸メチル９９ｍｌを加え、内温６８から７
０℃にて更に６時間撹拌した。反応終了後、反応液を水
２リットルに注加し、よく撹拌した後、濃塩酸３５ｍｌ
にて酸性とした。析出した結晶を濾過したのち、水、次
いでメタノールにて洗浄し、得られた粗晶をメタノール
２００ｍｌにて加熱下にスラリーとして撹拌した後濾過
し、減圧乾燥を行なって標記の化合物１７．６ｇを得
た。
ル）−６−シアノ−７−メチル−１，５−ジオキソ−Δ
６（８）−テトラヒドロインドリジン エタノール１２５ｍｌにナトリウムエトキシド１４．２
ｇを溶解させ、シュウ酸ジエチル２５ｍｌとアセトン１
３．５ｍｌの混液を２０分かけて滴下後、室温にて３時
間撹拌した。反応終了後、水を加え、エタノールを減圧
下留去し、クロロホルムにて抽出。クロロホルム層は、
水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒
を留去しアセトピルビン酸エチル（１）を得た（Ｏ．
Ｓ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１，２３８（１９５８））。
得られたアセトピルビン酸エチル（１）にオルトギ酸エ
チル３３．７ｍｌ、エタノール５０ｍｌ、ｐ−トルエン
スルホン酸０．４ｇを加え、内温４２から４４℃にて１
時間撹拌したのち、α−シアノアセトアミド１５．６
ｇ、炭酸カリウム２５．４ｇ、ジメチルスルホキシド２
５０ｍｌを加え、内温６８から７１℃にて３時間撹拌
後、アクリル酸メチル９９ｍｌを加え、内温６８から７
０℃にて更に６時間撹拌した。反応終了後、反応液を水
２リットルに注加し、よく撹拌した後、濃塩酸３５ｍｌ
にて酸性とした。析出した結晶を濾過したのち、水、次
いでメタノールにて洗浄し、得られた粗晶をメタノール
２００ｍｌにて加熱下にスラリーとして撹拌した後濾過
し、減圧乾燥を行なって標記の化合物１７．６ｇを得
た。
【００５１】［製造例８］ ６−シアノ−７−メチル−
１，５−ジオキソ−Δ６（８）−テトラヒドロインドリ
ジン 製造例７で得られた化合物１０．０ｇに酢酸９０ｍｌと
濃塩酸９０ｍｌを加え、外温１２０℃にて２．５時間攪
拌した。反応終了後、溶媒を減圧下に留去し、残留物に
水を加えて析出した結晶を濾取して集め、これを水洗し
て乾燥し、標記の化合物６．８ｇを得た。更に濾過母液
を減圧留去し、析出した結晶を濾取して集めて水洗を行
い、乾燥して標記の化合物０．７ｇ（合計７．５ｇ）を
得た。
１，５−ジオキソ−Δ６（８）−テトラヒドロインドリ
ジン 製造例７で得られた化合物１０．０ｇに酢酸９０ｍｌと
濃塩酸９０ｍｌを加え、外温１２０℃にて２．５時間攪
拌した。反応終了後、溶媒を減圧下に留去し、残留物に
水を加えて析出した結晶を濾取して集め、これを水洗し
て乾燥し、標記の化合物６．８ｇを得た。更に濾過母液
を減圧留去し、析出した結晶を濾取して集めて水洗を行
い、乾燥して標記の化合物０．７ｇ（合計７．５ｇ）を
得た。
【００５２】［実施例１］ ６−シアノ−１，１−（エ
チレンジオキシ）−７−メチル−５−オキソ−Δ６
（８）−テトラヒドロインドリジン 製造例８で得られたケトン（５）７．５ｇにアセトニト
リル１００ｍｌ、エチレングリコール３０ｍｌを加え、
溶解した後、三フッ化ホウ素エーテル錯塩１０ｍｌを加
え、外温５０℃にて１時間撹拌した。反応終了後、活性
炭１．０ｇを加え、３０分撹拌した後、活性炭を濾過し
た。濾液は減圧留去し，析出した結晶にメタノールとイ
ソプロピルエーテルの混液を加え、スラリー撹拌を行な
って結晶を濾取した後乾燥し標記物質６．４ｇを得た。
チレンジオキシ）−７−メチル−５−オキソ−Δ６
（８）−テトラヒドロインドリジン 製造例８で得られたケトン（５）７．５ｇにアセトニト
リル１００ｍｌ、エチレングリコール３０ｍｌを加え、
溶解した後、三フッ化ホウ素エーテル錯塩１０ｍｌを加
え、外温５０℃にて１時間撹拌した。反応終了後、活性
炭１．０ｇを加え、３０分撹拌した後、活性炭を濾過し
た。濾液は減圧留去し，析出した結晶にメタノールとイ
ソプロピルエーテルの混液を加え、スラリー撹拌を行な
って結晶を濾取した後乾燥し標記物質６．４ｇを得た。
【００５３】［実施例２］ ６−シアノ−１，１−（エ
チレンジオキシ）−７−［（エトキシカルボニル）−メ
チル］−５−オキソ−Δ６（８）−テトラヒドロインド
リジン 実施例１で得られた化合物（６）３００ｍｇにジメトキ
シエタン３ｍｌ、炭酸ジエチル０．４ｍｌを加え、つい
で、カリウムｔ−ブトキシド２２０ｍｇを加え、窒素気
流下、外温９５℃にて２時間撹拌した。反応終了後、反
応液を水に注加し、酢酸を加え、クロロホルムにて抽出
した。クロロホルム層は飽和重曹水に洗浄後、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、減圧留去した。得られた残査をク
ロロホルム−イソプロピルエーテルにて再結晶し、標記
の化合物３３０ｍｇを得た。
チレンジオキシ）−７−［（エトキシカルボニル）−メ
チル］−５−オキソ−Δ６（８）−テトラヒドロインド
リジン 実施例１で得られた化合物（６）３００ｍｇにジメトキ
シエタン３ｍｌ、炭酸ジエチル０．４ｍｌを加え、つい
で、カリウムｔ−ブトキシド２２０ｍｇを加え、窒素気
流下、外温９５℃にて２時間撹拌した。反応終了後、反
応液を水に注加し、酢酸を加え、クロロホルムにて抽出
した。クロロホルム層は飽和重曹水に洗浄後、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、減圧留去した。得られた残査をク
ロロホルム−イソプロピルエーテルにて再結晶し、標記
の化合物３３０ｍｇを得た。
【００５４】［実施例３］ ６−シアノ−１，１−（エ
チレンジオキシ）−７−［（エトキシカルボニル）−メ
チル］−５−オキソ−Δ６（８）−テトラヒドロインド
リジン 実施例１で得られた化合物（６）３００ｍｇにジメトキ
シエタン３ｍｌ、炭酸ジエチル０．４ｍｌを加え、つい
で、ナトリウムエトキシド１３０ｍｇを加え、窒素気流
下、外温９５℃にて４時間撹拌した。反応終了後、反応
液を水に注加して酢酸を加え、クロロホルムにて抽出し
た。クロロホルム層は飽和重曹水に洗浄後、硫酸マグネ
シウムにて乾燥して減圧留去した。得られた残査をクロ
ロホルム−イソプロピルエーテルにて再結晶し、標記の
化合物２１０ｍｇを得た。
チレンジオキシ）−７−［（エトキシカルボニル）−メ
チル］−５−オキソ−Δ６（８）−テトラヒドロインド
リジン 実施例１で得られた化合物（６）３００ｍｇにジメトキ
シエタン３ｍｌ、炭酸ジエチル０．４ｍｌを加え、つい
で、ナトリウムエトキシド１３０ｍｇを加え、窒素気流
下、外温９５℃にて４時間撹拌した。反応終了後、反応
液を水に注加して酢酸を加え、クロロホルムにて抽出し
た。クロロホルム層は飽和重曹水に洗浄後、硫酸マグネ
シウムにて乾燥して減圧留去した。得られた残査をクロ
ロホルム−イソプロピルエーテルにて再結晶し、標記の
化合物２１０ｍｇを得た。
【００５５】
【発明の効果】本発明によれば抗腫瘍剤として有用なカ
ンプトテシン誘導体（ａ）の製造中間体として有用な化
合物（７）が安全かつ容易に製造できる。
ンプトテシン誘導体（ａ）の製造中間体として有用な化
合物（７）が安全かつ容易に製造できる。
Claims (10)
- 【請求項１】 式（５） 【化１】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で
表される化合物に溶媒中、ルイス酸の存在下エチレング
リコールを反応させて式（６） 【化２】 （式中、Ｒ1 は前記と同じ。）で表される化合物を得、
次いでこれに溶媒中、金属アルコキシドの存在下炭酸ジ
エステルを反応させることを特徴とする式（７） 【化３】 （式中、Ｒ5 は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基
を示し、Ｒ6 は炭素数１〜６のアルキル基、アリール基
又はアラルキル基を示す。）で表される化合物の製造方
法。 - 【請求項２】 ルイス酸が三フッ化ホウ素である請求項
１記載の製造方法。 - 【請求項３】 式（５）で表される化合物を溶解する溶
媒がアセトニトリルである請求項１記載の製造方法。 - 【請求項４】 金属アルコキシドがカリウムｔ−ブトキ
シド又はナトリウムエトキシドである請求項１〜３のい
ずれか１項記載の製造方法。 - 【請求項５】 式（６）で表される化合物を溶解する溶
媒がエーテル系溶媒である請求項１〜４のいずれか１項
記載の製造方法。 - 【請求項６】 式（６）で表される化合物を溶解する溶
媒がジオキサン又はジメトキシエタンである請求項１〜
５のいずれか１項記載の製造方法。 - 【請求項７】 Ｒ1 がメチル基である請求項１〜６のい
ずれか１項記載の製造方法。 - 【請求項８】 Ｒ1 がプロピル基である請求項１〜６の
いずれか１項記載の製造方法。 - 【請求項９】 Ｒ5 が水素原子である請求項１〜８のい
ずれか１項記載の製造方法。 - 【請求項１０】 Ｒ5 がエチル基である請求項１〜８の
いずれか１項記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9109279A JPH1045762A (ja) | 1996-04-26 | 1997-04-25 | オキソテトラヒドロインドリジン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8-107252 | 1996-04-26 | ||
| JP10725296 | 1996-04-26 | ||
| JP9109279A JPH1045762A (ja) | 1996-04-26 | 1997-04-25 | オキソテトラヒドロインドリジン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1045762A true JPH1045762A (ja) | 1998-02-17 |
Family
ID=26447291
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9109279A Pending JPH1045762A (ja) | 1996-04-26 | 1997-04-25 | オキソテトラヒドロインドリジン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1045762A (ja) |
-
1997
- 1997-04-25 JP JP9109279A patent/JPH1045762A/ja active Pending
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